CN104159895A - 用于治疗血脂异常及相关疾病的新化合物 - Google Patents

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哈里基肖尔·彭格利
潘卡伊·马卡迪亚
弗拉杰什·潘德亚
塞伊拉姆·V·V·M·卡拉帕塔普
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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其可药用盐、包含它们的药物组合物、其制备方法、这些化合物在医学中的用途以及参与其制备的中间体。本发明涉及适用于治疗疾病状况(例如高脂血症)的化合物。

Description

用于治疗血脂异常及相关疾病的新化合物
技术领域
本发明涉及通式(I)化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其可药用盐、包含它们的药物组合物、其制备方法、这些化合物在医学中的用途以及参与其制备的中间体。
本发明涉及适用于治疗疾病状况(例如高脂血症)的化合物。本发明的化合物还降低LDL-c。
通式(I)化合物降低或调节胆固醇水平和/或低密度脂蛋白(LDL)和/或甘油三酯水平并且提高血浆高密度脂蛋白(HDL)水平，因此可用于对抗不同的医学病症(其中这样的降低(和升高)是有益的)。因此，其可用于治疗和/或预防肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、动脉粥样硬化性疾病事件、血管再狭窄、糖尿病以及许多其他相关病症。
通式(I)化合物可用于防止或降低发生动脉粥样硬化的风险，动脉粥样硬化导致疾病和病症如动脉粥样硬化性心血管疾病、卒中、冠心病、脑血管疾病、周围血管疾病及相关病症。
这些通式(I)化合物可用于治疗和/或预防宽泛定义为综合征X(Syndrome X)的代谢紊乱。综合征X的特征性特征包括最初的胰岛素抵抗，然后是高胰岛素血症、血脂异常以及糖耐量减低。葡萄糖耐受不良可导致非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，2型糖尿病)，其以高血糖为特征，如果不对其进行控制，可导致由胰岛素抵抗引起的糖尿病并发症或代谢紊乱。糖尿病不再被认为仅与葡萄糖代谢有关，其还影响解剖学和生理学参数，其影响强度根据糖尿病状态的阶段/持续时间和严重程度而不同。本发明的化合物还可用于预防、终止或延缓上述病症以及所导致的继发性疾病的进展或降低其风险，所述继发性疾病例如：心血管疾病，如动脉硬化、动脉粥样硬化；糖尿病性视网膜病；糖尿病性神经病；以及肾病，包括糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化和末期肾病(如微量白蛋白尿和白蛋白尿)，这些疾病可由高血糖症或高胰岛素血症导致。
本发明的化合物可用作醛糖还原酶抑制剂；用于改善痴呆症的认知功能，以及用于治疗和/或预防例如以下的病症：银屑病、多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)、癌症、骨质疏松、瘦素抵抗、炎症和炎性肠疾病、创口愈合、黄瘤(xanthoma)、胰腺炎、肌强直性营养不良、内皮细胞功能障碍和高脂血症。
背景技术
较高的血浆LDL胆固醇水平使心血管疾病的风险升高，而降低LDL水平会以相当的百分比降低CVD风险(PNAS，2009，106，9546-9547)。从血浆中清除LDL胆固醇是通过肝脏中LDL受体的作用进行的，LDL受体是细胞表面糖蛋白，其以高亲和力与LDL颗粒上的载脂蛋白B100(apoB100)结合并且介导它们的内吞摄取(Journal of BiologicalChemistry，2009，284，10561-10570)。肝脏胆固醇清除缺陷以及由突变导致的升高的血浆LDL胆固醇水平引起家族性高胆固醇血症。在人类LDL受体中鉴定了这样的突变，并且后来在载脂蛋白-B中也鉴定了这样的突变(Nature Structural and Molecular Biology，2007，14，413-419)。最近，发现前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin亚型9(pro-protein convertasesubtilisin/kexin of the subtype 9，PCSK 9)基因中的突变代表了与常染色体显性高胆固醇血症(autosomal dominant hypercholesterolemia，ADH)相关的第三类突变。Abifadel等在2003年发现，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin亚型9作为第三基因参与常染色体显性高胆固醇血症(ADH)(Nature Genetics，2003，34，154-156，Trends in BiochemicalSciences，2008，33，426-434)。若干种错义突变(S127R、D129G、F216L、D374H、D374Y)与高胆固醇血症和早发性动脉粥样硬化(prematureatherosclerosis)相关(J Lipid Res.2008，49，1333-1343)。功能丧失突变(R46L、L253F、A433T)导致升高的受体丰度，增强LDL胆固醇从循环中清除，并且降低心血管风险(Nature Structural and Molecular Biology，2007，14，413-419)。
前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin亚型9属于丝氨酸蛋白酶的枯草杆菌蛋白酶家族，并且其蛋白结构由前结构域(pro-domain)、催化结构域和富含半胱氨酸/组氨酸的C-末端结构域组成(Structure，2007，15，545-552)。与其他前蛋白转化酶的前结构域还通过蛋白水解的方式被加工以活化丝氨酸蛋白酶不同，分泌亚型的前结构域仍然保持完整而紧密地结合。在内质网中，该酶经历自催化过程，导致释放仍然与催化/C-末端结构域结合的约14kDa的前结构域，其中所述前结构域充当折叠伴侣和酶活性抑制剂二者(Journal of Biological Chemistry，2009，284，10561-10570)。
公知的是，LDLR的表皮生长因子样重复A(EGF-A)主要通过残基367至381来与该前蛋白亚型相互作用。该EGF-A相互作用位点位于距离该前蛋白亚型的催化位点处。当EGF-A与该前蛋白亚型相互作用后，它们与LDLR形成复合物，进入内体途径(endosomal pathway)，从而阻止了LDLR循环，导致LDLR降解。解释LDLR和该前蛋白亚型与LDLR降解的关系的具体分子机制尚不十分明了(Drug NewsPerspectives，2008，21，323-330)。因为LDLR循环受到抑制，所以细胞表面上的LDL受体数目降低，这使血浆LDL水平升高(PNAS，2009，106，9546-9547)。
报道了多种用于抑制该前蛋白亚型的方法，包括通过siRNA或反义寡核苷酸、破坏mAb蛋白-蛋白相互作用或通过肽来沉默基因；所有上述策略都示出了LDL胆固醇的降低，这对于治疗高胆固醇血症可以是有效的治疗(Biochemical Journal，2009，419，577-584；PNAS，2008，105，11915-11920；Journal of Lipid Research，2007，48，763-767；PNAS，2009，106，9820-9825)。然而，在通过使用小分子来视图抑制该前蛋白亚型方面的成功的报道非常少。相比于上述其他用于抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin亚型9的方法，该前蛋白亚型的小分子抑制剂具有其明显的临床和治疗益处。该亚型的小分子抑制剂已经在我们的申请no.3556/MUM/2010和no.2292/MUM/2009中公开。本文公开了新的小分子，其在体外研究中表现为抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin亚型9，并因此提供了用于治疗需要此类治疗的患者的替选有益方法。
本发明的优选实施方案
本发明的主要目的是提供由通式(I)表示的新化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其可药用盐，以及包含它们或它们的混合物的药物组合物。
在本发明的一个实施方案中，提供了用于制备由通式(I)表示的新化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其可药用盐的方法。
在本发明的另一个实施方案中，提供了药物组合物，所述组合物包含与合适的载体、溶剂、稀释剂以及通常用于制备此类组合物的其他介质相组合的通式(I)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其可药用盐或其混合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于通过提供治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐或其合适的药物组合物来治疗由前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin亚型9介导之疾病的方法。
上述实施方案和另一些实施方案将在下文中描述。
发明详述
因此，本发明涉及通式(I)化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其可药用盐，以及包含它们的药物组合物，
其中
“ZA”表示任选取代的选自芳基、杂环基或环烷基的单一或稠合基团；
“X”和“Z”各自独立地表示任选取代的选自芳基、杂环基或环烷基的单一或稠合基团；
在一个优选实施方案中，“X”选自任选取代的芳基或杂环基；
在另一个优选实施方案中，所述芳基可选自经取代的或未经取代的单环或双环芳族基团；
在另一个优选实施方案中，所述芳基是任选取代的苯基。
在一个实施方案中，当“X”表示杂环基时，所述杂环基可选自包含一个或更多个选自O、N或S的杂原子的单一或稠合的单环、双环或三环的芳族或者非芳族基团；
在一个优选实施方案中，所述杂环基可选自：吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、吡唑并嘧啶基、氮杂喹唑啉基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、哒嗪基、三嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、酞嗪基(phthalazynil)、萘啶基(naphthylidinyl)、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、吩嗪基、苯并唑基、苯并噻唑基、硫氮杂基(thiazepinyl)、唑烷基、噻唑烷基、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢噻吩基、吡唑并吡啶酮基、氮杂喹唑啉酰基(azaquinazolinoyl)、噻吩并嘧啶酮基、喹唑酮基(quinazolonyl)、嘧啶酮基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并噻嗪基、苯并噻嗪酮基、噻吩并哌啶基等；
在一个优选实施方案中，“Z”和“ZA”中任一种或二者独立地选自任选取代的芳基或杂环基；
在另一个优选实施方案中，当“Z”和“ZA”中任一种独立地表示芳基时，所述芳基可选自经取代的或未经取代的单环或双环芳族基团；
在另一个优选实施方案中，这样的芳基是任选取代的苯基。
在另一个实施方案中，当“Z”和“ZA”中任一种独立地表示杂环基时，所述杂环基可选自包含一个或更多个选自O、N或S的杂原子的单一或稠合的单环或双环的芳族或非芳族基团；
在另一个优选实施方案中，当“Z”和“ZA”中任一种独立地表示杂芳族基团时，所述杂芳族基团可选自：吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、吡唑并嘧啶基、氮杂喹唑啉基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、哒嗪基、三嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、吩嗪基、苯并唑基、苯并噻唑基。
或者，Z-X-ZA可一起形成包含1至4个选自N、O或S的杂原子的8至15元三环稠环体系。
在每次出现时，R1、R2和R3独立地表示H、(C1-C6)直链或支链烷基、(C1-C6)直链或支链烯基、(C1-C6)直链或支链炔基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烯氧基、羟基(C1-C6)烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、(C3-C6)环烷基、硫代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤素、氧代、亚氨基、硝基、芳基、杂环基，任选取代的氨基、氨基(C1-C6)烷基、烷基氨基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基或选自羧酸及其衍生物(例如酯和酰胺)的基团、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基氧基，其各自可任选地被取代；
“m”、“n”和“o”独立地表示0至5的整数；
“Y”表示键或者O、S(O)p或-NR4，其中R4表示H、(C1-C6)直链或支链烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、杂环基烷基、环烷基烷基，并且“p”表示0至2的整数；
“W”表示(C1-C6)直链或支链烷基，或(C3-C6)直链或支链环烷基；
“V”表示O或S；
当R1、R2或R3中的任一个被取代时，这样的取代基可选自：氢、羟基、氧代、卤素、巯基、硝基、氨基、氰基、甲酰基，或者经取代的或未经取代的选自以下的基团：脒基(amidino)、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、二环烷基、二环烯基、烷氧基、烯氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂环基烷氧基酰基、酰基、酰氧基、酰氨基(acylamino)、单取代或双取代的氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物(例如，酯和酰胺)、羰基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基、硫代烷基、环烷基硫基、芳基硫基、杂环基硫基、烷基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基磺酰基氨基、环烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、烷基磺酰基氧基、环烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、杂环基磺酰基氧基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基氨基、羟基氨基、磺酸及其衍生物；
当所述酰基在任意出现时被进一步取代时，取代基选自：卤素、巯基、硝基、氨基、氰基、甲酰基，或者经取代的或未经取代的选自以下的基团：脒基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、二环烷基、二环烯基、烷氧基、烯氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂环基烷氧基酰基、酰基、酰氧基、酰氨基、单取代或双取代的氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物(例如，酯和酰胺)、羰基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基、硫代烷基、环烷基硫基、芳基硫基、杂环基硫基；
当在所述杂芳基在任意出现时被进一步取代时，取代基选自：卤素、巯基、硝基、氨基、氰基、甲酰基，或者经取代的或未经取代的选自以下的基团：烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烯氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、酰基、酰氨基、单取代或双取代的氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物(例如，酯和酰胺)；
当所述杂环基在任意出现时被进一步取代时，取代基选自：卤素、氨基、氰基、甲酰基，或者经取代的或未经取代的选自以下的基团：脒基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、烯氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂环基烷基、酰基、酰氧基、酰氨基、单取代或双取代的氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物(例如，酯和酰胺)、羰基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基、硫代烷基、环烷基硫基、芳基硫基、杂环基硫基。
在下面的段落中描述了在本说明书中的任何地方所用的多种基、基团和取代基。
在另一个优选实施方案中，上文所述的基、基团可选自：
-单独使用或与其他基团组合使用的“烷基”表示包含1至6个碳的直链或支链基团，选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、正戊基、正己基等；
-单独使用或与其他基团组合使用的“烯基”选自包含2至6个碳的基团，更优选地选自以下基团：乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基等；所述“烯基”包括直链和支链的二烯和三烯；
-单独使用或与其他基团组合使用的“炔基”选自包含2至6个碳原子的直链或支链基团，更优选乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基等。术语“炔基”包括任何适用的二炔和三炔；
-单独使用或与其他基团组合使用的“环烷基”或“脂环基”选自包含3至6个碳的环状基团，更优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；术语“二环烷基”意为稠合在一起的多于一个的环烷基；
-单独使用或与其他基团组合使用的“环烯基”优选地选自环丙烯基、1-环丁烯基、2-环丁烯基、1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基等；术语“二环烯基”意为稠合在一起的多于一个的环烯基；
-单独使用或与其他基团组合使用的“烷氧基”选自包含与氧原子直接连接的上文定义的烷基基团，更优选为选自以下的基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基等；
-单独使用或与其他基团组合使用的“环烷氧基”选自包含3至7个碳的环状基团，更优选环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等；术语“二环烷氧基”意为稠合在一起的多于一个的环烷基；
-单独使用或与其他基团组合使用的“烯氧基”选自包含与氧原子连接的上文定义的烯基基团，更优选地选自：乙烯氧基、烯丙氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基等；
-“卤代烷基”选自被一个或更多个卤素适当取代的上文定义的烷基基团；例如全卤代烷基，更优选全氟(C1-C6)烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基，经单个或多个卤素取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；
-“卤代烷氧基”选自与氧原子直接连接的上文定义的合适的卤代烷基，更优选为选自氟甲氧基、氯甲氧基、氟乙氧基、氯乙氧基等的基团；
-“全卤代烷氧基”选自与氧原子直接连接的上文所定义的合适全卤代烷基基团，更优选为选自三氟甲氧基、三氟乙氧基等的基团；
-单独使用或与其他基团组合使用的“芳基”或“芳族”基团选自包含一个、两个或三个环的合适的芳族体系，其中这样的环可通过垂悬(pendant)的方式连接在一起，或者可以稠合，更优选地，所述基团选自苯基、萘基、四氢萘基、二氢化茚(indane)、联苯等；
-单独使用或与其他基团组合使用的“芳氧基”选自包含与氧原子直接连接的上文定义的芳基基团，更优选为选自以下的基团：苯氧基、萘氧基、四氢萘基氧基、联苯氧基等；
-“芳烷基”选自与上文定义的烷基连接的上文定义的合适的芳基，更优选选自苄基、苯乙基、萘基甲基等；
-“芳烷氧基”选自与氧原子连接的如上文定义的合适的芳烷基，更优选为选自以下的基团：苄氧基、苯乙氧基、萘基甲氧基、苯基丙氧基等，其可被取代；
-单独使用或与其他基团组合使用的“杂环基”或“杂环”基团选自包含一个或更多个选自O、N或S的杂原子的合适的芳族或非芳族基团。所述非芳族基团可以是包含一个或更多个选自氮、硫和氧的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环、双环或三环基团，更优选地选自：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基、2-氧代哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-氧代吗啉基、氮杂基、二氮杂基、oxapinyl、硫氮杂基、唑烷基、噻唑烷基、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢噻吩基、吡唑并吡啶酮基、氮杂喹唑啉酰基(azaquinazolinoyl)、噻吩并嘧啶酮基、喹唑酮基、嘧啶酮基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并噻嗪基、苯并噻嗪酮基、噻吩并哌啶基等；所述芳族基团可选自包含一个或更多个选自O、N或S的杂原子的合适的单一或稠合的单环、双环或三环的芳族杂环基团，更优选为选自以下的基团：吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、吡唑并嘧啶基、氮杂喹唑啉基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、哒嗪基、三嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、吩嗪基、苯并唑基、苯并噻唑基等；
-基团“杂环基氧基”“杂环基烷氧基”分别选自与氧原子连接的上文定义的合适杂环基、杂环基烷基；
-单独使用或与其他基团组合使用的“酰基”选自包含1至8个碳的基团，更优选地选自：甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、苯甲酰基等，其可被取代；
-单独使用或与其他基团组合使用的“酰氧基”选自与氧原子直接连接的上文定义的合适酰基，更优选为选自以下的基团：乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、苯甲酰氧基等；
-单独使用或与其他基团组合使用的“酰氨基”选自与氨基基团连接的之前定义的合适的酰基，更优选地，这样的基团选自：CH3CONH、C2H5CONH、C3H7CONH、C4H9CONH、C6H5CONH等，其可被取代；
-单独使用或与其他基团组合使用的“单取代氨基”表示用选自以下的一个基团取代的氨基：之前定义的(C1-C6)烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基或芳烷基，更优选地，这样的基团选自甲胺、乙胺、正丙胺、正丁胺、正戊胺等；
-单独使用或与其他基团组合使用的“双取代氨基”表示用两个可以相同或不同的基团取代的氨基，所述基团可选自上文所定义的(C1-C6)烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基或芳烷基，更优选地该基团选自二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、苯基甲基氨基等；
-单独使用或与其他基团组合使用的“芳基氨基”表示通过具有来自氮原子的自由价键的氨基连接的上文定义的芳基，更优选地，该基团选自苯基氨基、萘基氨基、N-甲基苯胺基等；
-单独使用(-C＝O-)或与其他基团(例如，上述烷基)组合使用的“氧代”或“羰基”(例如“烷基羰基”)表示用上述的烷基基团取代的羰基基团(-C＝O-)，例如酰基和烷酰基；
-单独使用或与其他基团组合使用的“羧酸”基团表示-COOH基团，并且包括羧酸的衍生物，例如酯和胺；
-单独使用或与其他基团组合使用的“酯”基表示-COO-基团，并且包括羧酸衍生物，更优选地所述酯部分选自：烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等，其可任选地被取代；芳氧基羰基，例如苯氧基羰基、萘基氧基羰基等，其可任选地被取代；芳烷氧基羰基，例如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘基甲氧基羰基等，其可任选地被取代；杂芳氧基羰基、杂芳烷氧基羰基，其中所述杂芳基如上文定义，其可任选地被取代；杂环基氧基羰基，其中杂环基如之前定义，其可任选地被取代；
-单独使用或与其他基团组合使用的“酰胺”基团表示氨基羰基基团(H2N-C＝O)，其中所述氨基是单取代或双取代的或未取代的，更优选地，该基团选自甲基酰胺、二甲基酰胺、乙基酰胺、二乙基酰胺等；
-单独使用或与其他基团组合使用的“氨基羰基”可选自“氨基羰基”、“氨基羰基烷基”、“正烷基氨基羰基”、“N-芳基氨基羰基”、“N，N-二烷基氨基羰基”、“N-烷基-N-芳基氨基羰基”、“N-烷基-N-羟基氨基羰基”和“N-烷基-N-羟基氨基羰基烷基”，其各自均可任选地被取代。术语“N-烷基氨基羰基”和“N，N-二烷基氨基羰基”表示分别被一个烷基基团和被两个烷基基团取代的如上文定义的氨基羰基基团。优选“低级烷基氨基羰基”，其具有与氨基羰基基团连接的的如上文所述低级烷基基团。术语“N-芳基氨基羰基”和“N-烷基-N-芳基氨基羰基”分别表示用一个芳基基团或一个烷基和一个芳基基团取代的氨基羰基基团。术语“氨基羰基烷基”包括用氨基羰基基团取代的烷基基团；
-单独使用或与其他基团组合使用的“羟基烷基”选自用一个或更多个羟基基团取代的如上文定义的烷基，更优选地，该基团选自羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基、羟己基等；
-单独使用或与其他基团组合使用的“氨基烷基”表示与上文定义的烷基基团连接的氨基(-NH2)部分，其可被取代，例如单取代或双取代的氨基烷基。本文中单独使用或与其他基团组合使用的术语“烷基氨基”表示与氨基连接的如上文定义的烷基基团，其可被取代，例如单取代和双取代的烷基氨基。
-单独使用或与其他基团组合使用的“烷氧基烷基”表示与如上文定义的烷基连接的如上文定义的烷氧基，更优选地，该基团可选自甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等；
-单独使用或与其他基团组合使用的“烷基硫基”表示与具有来自硫原子的自由价键的二价硫原子连接的直链或支链或环状的单价取代基，包括如上文定义的烷基，更优选地，该基团可选自甲硫基、乙硫基、丙硫基，
-单独使用或与其他基团组合使用的“硫基烷基”表示与式-SR’基团连接的如上文定义的烷基，其中R’表示氢、烷基或芳基，例如，硫基甲基、甲基硫基甲基、苯基硫基甲基等，其可任选地被取代。
-单独使用或与其他基团组合使用的“烷氧基羰基氨基”选自与氨基连接的如上文定义的合适烷氧羰基，更优选甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基等；
-单独使用或与其他基团组合使用的“芳基硫基”表示包含与具有来自硫原子的自由价键的二价硫原子连接的如上文定义的芳基的基团，更优选地，该基团可选自苯硫基、萘基硫基、四氢萘基硫基、二氢化茚硫基、联苯硫基等；
-单独使用或与其他基团组合使用的“杂环基硫基”表示包含与具有来自硫原子的自由价键的二价硫原子的连接的如上文定义的杂环基的基团；
-单独使用或与其他基团组合使用的“烷氧基羰基氨基”选自与氨基连接的如上文定义的合适的烷氧羰基，更优选甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基等；
-单独使用或与其他基团组合使用的“氨基羰基氨基”、“烷基氨基羰基氨基”、“二烷基氨基羰基氨基”是分别与氨基(NH2)、烷基氨基或二烷基氨基连接的羰基氨基(-CONH2)，其中烷基如上文定义；
-单独使用或与其他基团组合使用的“脒基”表示-C(＝NH)-NH2基团；“烷基脒基”表示与脒基连接的如上所述的烷基基团；
-单独使用或与其他基团组合使用的“烷氧基氨基”表示与氨基连接的如上文定义的合适的烷氧基；
-单独使用或与其他基团组合使用的“羟基氨基”表示-NHOH部分，并且可任选地被选自上述那些的合适基团取代；
-单独使用或与其他基团组合使用的“亚磺酰基(sulfenyl)”或“亚磺酰基衍生物”表示二价基团-SO-或RxSO，其中Rx是任选地取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环基、选自上述那些的基团；
-单独使用或与其他基团组合使用的“磺酰基”或“砜类衍生物”(换言之，例如烷基磺酰基)，表示二价基团-SO2-或RxSO2-，其中Rx如上文定义。更优选，该基团可选自“烷基磺酰基”、“芳基磺酰基”，在“烷基磺酰基”中选自如上文定义那些的合适烷基基团与磺酰基基团相连接，例如，甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等，在“芳基磺酰基”中如上文定义的芳基基团与磺酰基基团连接，例如苯磺酰基等。
合适基团和基团上的取代基可选自在本说明书中任何地方描述的那些。
本文所用术语“取代”，意为指定原子上的任意一个或更多个氢被选自指定基团的基团所替换，前提条件是不超过所指定原子的正常价态，并且取代产生了稳定的化合物。本文所用术语“取代”，意为指定原子上的任意一个或更多个氢被选自指定基团的基团所替换，前提条件是不超过所指定原子的正常价态，并且取代产生了稳定的化合物。
“可药用盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过制成其酸式盐或碱式盐来修饰母化合物。可药用盐的实例包括但不限于，碱性残基的矿物酸盐或有机酸盐。可药用盐包括母化合物由例如无毒的无机酸或有机酸形成的常规季铵盐。
术语“组合治疗”意为施用两种或更多种治疗剂来治疗本公开内容中描述的治疗性病症或紊乱。这样的施用涵盖以基本同时的方式来共施用这些治疗剂，例如，在具有固定比率的活性成分的单一胶囊中或在每种活性成分分开的多个胶囊中。此外，这样的施用还涵盖以序贯的方式来施用每种类型的治疗剂。在任一种情况下，治疗方案将在本文中所述病症或紊乱的治疗中提供药物组合的有益效果。
-短语“治疗有效性”旨在限定在疾病或病症治疗过程中使用的活性成分的量。该量将实现减轻或消除所述疾病或病症的目的。
-术语“治疗上可接受的”是指适合用于与患者的组织相接触而无过度的毒性、剌激性和变态反应的那些化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等)，其具有相称的合理的益处/风险比，并且对它们的预期用途有效。
-在本文中所指的对患者的“治疗”旨在包括预防。术语“患者”意指包括人的所有哺乳动物。患者的实例包括，人、牛、狗、猫、山羊、绵羊、猪和兔。优选地，患者是人。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可发生或可不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情况以及其中所述事件或情况不发生的情况。例如，“任选取代的烷基”意指“烷基”或“经取代的烷基”。此外，任选取代的基团还包括未经取代的基团。
除非在本说明书中另有说明，否则本文描述的结构还旨在包括仅因一种或更多种富同位素原子的存在而不同的化合物。例如，其中氢被氘或氚代替或者其中碳原子被富13C-或14C-碳代替的具有本发明结构的化合物落在本发明的范围内。
特别有用的化合物选自：
2-(4-(4-甲基-5-苯基异唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-甲基-4-苯基异唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-(4-氟苯基)-4-甲基异唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基异唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-甲基-5-(对甲苯基)异唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-甲基-5-苯基异噻唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(2-(4-氟苯基)-4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(2-(4-溴苯基)-4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-甲基-2-(对甲苯基)噻唑-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)唑-4-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(2-(4-氟苯基)-5-甲基唑-4-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(2-(4-溴苯基)-5-甲基唑-4-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(2-(4-氯苯基)-5-甲基唑-4-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-甲基-2-(对甲苯基)唑-4-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基唑-4-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-甲基-2-(吡啶-3-基)唑-4-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-3-基)苯氧基)乙酰胺；
2-(4-(5-(4-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-(4-溴苯基)-1，2，4-二唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-(4-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(5-(对甲苯基)-1，2，4-二唑-3-基)苯氧基)乙酰胺；
2-(4-(5-(4-氟苯基)-1，3，4-二唑-2-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-二唑-2-基)苯氧基)乙酰胺；
2-(4-(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-二唑-2-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-(4-氯苯基)-1，3，4-二唑-2-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-苯基-1，3，4-二唑-2-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(3-(4-氟苯基)-2-氧代唑烷-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代唑烷-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4，5-二甲基唑-2-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-(4-溴苯基)-4-甲基异唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基异唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-(4-氟苯基)-4-甲基异噻唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基异噻唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-(4-溴苯基)-4-甲基异噻唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-甲基-5-(对甲苯基)异噻唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噻唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基异噻唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噻唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(1-(4-氯苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(1-(4-溴苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-甲氧基-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(3-(4-氯苯基)-2-氧代唑烷-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)唑烷-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)唑烷-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(3-(4-溴苯基)-2-氧代唑烷-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(2-氧代-3-(对甲苯基)唑烷-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-(4-氯苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯氧基)乙酰胺；
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯氧基)乙酰胺；
2-(4-(4-(4-溴苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(4-(对甲苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯氧基)乙酰胺；
2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑小基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺。{其包括在文末的化合物清单么(没有数据？)}
2-(4-(3-(4-氯苯基)-2-亚氨基唑烷-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-((8-(4-氯苯基)二苯并[b，d]噻吩-3-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(7-氯代二苯并[b，d]噻吩-2-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺。
本发明的新化合物可使用如以下方案示出的并且在本部分或说明书的其他地方描述的反应和技术来制备。该反应在适于所使用的试剂和材料的溶剂中进行，并且该反应适于影响转变。本领域技术人员应理解，可改变所提供的合成步骤的性质和顺序以优化本发明化合物形成。还应理解，可对一种或更多种反应剂进行保护和去保护，以利于通过本领域技术人员已知的技术来合成。还应领会，本发明的一种或更多种化合物可以立体异构和/或非对映体形式存在。这样的立体异构体和/或非对映异构体及其旋光对映体被解释为落在本发明范围内。还应理解，一种或更多种这样的化合物可基于存在该化合物上的特定基团转化为他们的盐和其他衍生物，这是可被本领域技术人员理解的。在这种情况下，这样的盐和/或其他衍生物也应被解释为落在本发明的范围内。
方案1：可通过在下面的方案1中概括的反应来制备通式(I)化合物，其中所有符号都如上文所定义，所述方案1包括：
方法A：通过使用合适的无机碱(例如，NaOH、KOH、K2CO3、Cs2CO3等)或有机碱(例如，吡啶、三乙基胺、二异丙基乙胺等)进行通式II化合物与通式III化合物的亲核取代反应来制备式IV化合物，在式IV中，R5表示C1-C6直链或支链烷基或芳烷基，并且所有其他符号如之前定义，在式III中，“L”表示合适的离去基团，并且所有其他符号如之前定义。该反应可在纯净的情况下进行，或在合适的质子溶剂(例如，甲醇、乙醇、丁醇等)或合适的非质子溶剂(例如，二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等)或其合适的混合物的存在下进行。该反应在0℃至所使用溶剂的回流温度的温度范围下进行，并且反应时间可以是1小时至48小时。
方法B：可使用合适的碱(例如，NaOH、LiOH、KOH等)使式IV化合物水解为式V化合物，在式IV和式V中，所有符号都如之前定义。反应可在合适的溶剂中进行，例如，醇类(如甲醇、乙醇等)、THF、水或其混合物。该反应在20℃至所使用溶剂的回流温度的温度范围下进行，并且反应时间可以是1小时至24小时。
方法C：在合适条件下，例如具有本领域技术人员公知的适当修改和变化的在Tetrahedron，2005，61(46)，10827-10852中所描述的那些条件，通过通式V化合物的相应酸与在方案1中描述的(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺的偶联反应来制备式(I)化合物，在式I和通式V中，所有符号如之前定义。该反应可在例如N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和1-羟基苯并三唑(HOBT)等试剂的存在下进行。该反应可在在合适的溶剂(例如，二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等)或其混合物中进行。该反应可在0℃至所使用的溶剂的回流温度的温度范围下进行，并且反应时间可以是1小时至48小时。
通过采用常规技术来提供药物组合物。优选地，所述组合物是包含有效量活性组分(即，根据本发明的式(I)化合物)的单元剂型。
活性组分(即，根据本发明的式(I)化合物)在药物组合物及其单元剂型中的量可根据特定的施用方法、特定化合物的效价以及所期望的浓度而宽幅地变化或调整。一般来说，活性组分的量将为组合物质量计的0.5％至90％。
本发明的化合物可单独使用或与一种或更多种选自以下的治疗剂组合使用：胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物、胰岛素促分泌素、胰岛素增敏剂、双胍剂、α-葡糖苷酶抑制剂、促胰岛素性磺酰脲受体配体、美格列奈类(meglitinides)、GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物、DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂、GPR-119活化剂、钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白(sodium-dependent glucose co-transporter，SGLT2)抑制剂、PPAR调节剂、非格列酮型PPARδ激动剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、降胆固醇药物、凝乳酶抑制剂、抗血栓剂和抗血小板剂以及抗肥胖剂，或者其可药用盐。
通过下面给出的实施例更详细地解释了本发明，这些实施例仅以举例说明的方式提供，因此不应被解释为限制本发明的范围。
在实施例(参见下文)中给出的1H NMR谱数据使用400MHz谱仪(BrukerAVANCE-400)记录，并且以δ标度记录。除非另有说明，否则用于NMR的溶剂为CDCl3，使用四甲基硅烷作为内标。
实施例1
2-(4-(4-甲基-5-苯基异唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
步骤1：2-(4-(4-甲基-5-苯基异 唑-3-基)苯氧基)乙酸乙酯
在室温下，向4-(4-甲基-5-苯基异唑-3-基)苯酚(1.1gm，4.38mmol)在DMF(10ml)中的溶液中添加K2CO3(1.2gm，5.26mmol)，然后添加氯乙酸乙酯(0.64gm，5.26mmol)，然后在室温下搅拌反应混合物18小时。将反应混合物倒入冰水中，过滤分离的固体，用水洗涤，并在真空下用P2O5干燥，得到1.4gm作为灰白色固体的标题产物。
1H NMR：1.31(t，J＝5.6Hz，3H)，2.31(s，3H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，4.68(s，2H)，7.01-7.05(m，2H)，7.42-7.53(m，3H)，7.61-7.65(m，2H)，7.73-7.76(m，2H).
步骤2：2-(4-(4-甲基-5-苯基异 唑-3-基)苯氧基)乙酸
向步骤1的产物(1.4gm，4.15mmol)在甲醇(10ml)、THF(30ml)和H2O(10ml)的混合物中的溶液中添加氢氧化锂(0.35gm，8.30mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物4小时。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于水中，并用1N HCl酸化。将过滤分离的固体用水洗涤，并在真空下用P2O5干燥，得到1.25g作为浅棕色固体的标题产物。
1H NMR：2.31(s，3H)，4.75(s，2H)，7.05-7.07(m，2H)，7.45-7.53(m，3H)，7.65(dd，J＝7.0&2.2Hz，2H)，7.74-7.76(m，2H).
步骤3：2-(4-(4-甲基-5-苯基异 唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基) 甲基)乙酰胺
向步骤2的产物(309mg，1.00mmol)在DMF(3mL)的溶液添加(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(126mg，1.10mmol)、HOBT(202mg，1.50mmol)、EDC.HCl(230mg，1.20mmol)和N-乙基吗啉(345mg，3.00mmol)，并且在氮气氛下于室温搅拌反应混合物20小时。将反应混合物倒入冰水中，过滤分离的固体，用水洗涤，并在真空下用P2O5干燥，得到260mg作为淡黄色固体的标题产物。
1H NMR：1.28-1.39(m，2H)，1.61-1.62(m，2H)，1.76-1.85(m，1H)，2.31(s，3H)，3.26(t，J＝6.6Hz，2H)，3.33(t，J＝11.8Hz，2H)，3.95(dd，J＝11.0&3.4Hz，2H)，4.57(s，2H)，6.65(bs，NH)，7.03-7.07(m，2H)，7.43-7.53(m，3H)，7.65-7.68(m，2H)，7.73-7.76(m，2H).
下面的实施例按照实施例1所给的一般方法结合本领域技术人员范围内的合适的改造、改变以及另一些方法变化形式来制备。
实施例2
2-(4-(5-甲基-4-苯基异唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1HNMR(DMSO-d6)：1.30-1.36(m，2H)，1.55-1.59(m，2H)，1.73-1.81(m，1H)，2.43(s，3H)，3.24(t，J＝6.6Hz，2H)，3.32(t，J＝11.8，2H)，3.94(dd，J＝11.0&3.0Hz，2H)，4.48(s，2H)，6.83-6.87(m，2H)，7.15-7.18(m，2H)，7.33-7.42(m，5H).
实施例3
2-(4-(5-(4-氟苯基)-4-甲基异唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR：1.28-1.39(m，2H)，1.61-1.62(m，2H)，1.76-1.85(m，1H)，2.29(s，3H)，3.26(t，J＝6.6Hz，2H)，3.33(t，J＝11.0Hz，2H)，3.95(dd，J＝11.2&3.6Hz，2H)，4.57(s，2H)，6.65(bs，NH)，7.03-7.07(m，2H)，7.18-7.24(m，2H)，7.63-7.67(m，2H)，7.72-7.76(m，2H).
实施例4
2-(4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基异唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：1.07-1.18(m，2H)，1.48-1.51(dd，J＝1.6&12.8Hz，2H)，1.64-1.71(m，1H)，2.26(s，3H)，3.03(t，J＝6.4Hz，2H)，3.17-3.27(m，2H)，3.79-3.82(dd，J＝2.4&11.2Hz，2H)，4.58(s，2H)，7.12(d，J＝6.8Hz，2H)，7.62-7.68(m，4H)，7.80(d，J＝6.4Hz，2H)，8.17(t，J＝6.0Hz，1H).
实施例5
2-(4-(4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR：1.29-1.59(m，2H)，1.61-1.63(m，2H)，1.77-1.86(m，1H)，2.34(s，3H)，3.26(t，J＝6.6Hz，2H)，3.34(t，J＝11.8Hz，2H)，3.95(dd，J＝11.2&3.6Hz，2H)，4.57(s，2H)，6.65(bs，NH)，7.05-7.08(m，2H)，7.64-7.68(m，2H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H).
实施例6
2-(4-(4-甲基-5-(对甲苯基)异唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR：1.25-1.38(m，2H)，1.58-1.62(m，2H)，1.76-1.85(m，1H)，2.29(s，3H)，2.43(s，3H)，3.3(t，J＝6.6Hz，2H)，3.33-3.39(m，2H)，3.95-3.99(m，2H)，4.57(s，2H)，6.66(bs，NH)，7.03-7.06(m，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.63-7.68(m，4H).
实施例7
2-(4-(4-甲基-5-苯基异噻唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：1.07-1.18(m，2H)，1.48-1.52(m，2H)，1.65-1.71(m，1H)，2.32(s，3H)，3.02(t，J＝6.4Hz，2H)，3.18-3.25(m，2H)，3.79-3.82(m，2H)，4.57(s，2H)，7.07-7.10(m，2H)，7.49-7.59(m，5H)，7.64-7.67(m，2H)，8.14(t，J＝6.0Hz，NH).
实施例8
2-(4-(5-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：1.08-1.18(m，2H)，1.49(dd，J＝12.8&1.6Hz，2H)，1.63-1.73(m，1H)，3.04(t，J＝6.4Hz，2H)，3.19-3.25(m，2H)，3.79-3.87(m，2H)，4.05(s，3H)，4.54(s，2H)，6.46(s，1H)，7.02-7.06(m，2H)，7.80-7.86(m，4H)，8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，8.13(t，J＝5.8Hz，1H).
实施例9
2-(4-(1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：1.10-1.18(m，2H)，1.49(dd，J＝12.8&1.2Hz，2H)，1.65-1.71(m，1H)，3.03(t，J＝6.4Hz，2H)，3.19-3.25(m，2H)，3.79(dd，J＝11.2&2.0Hz，2H)，4.00(s，3H)，4.52(s，2H)，6.38(s，1H)，7.00-7.03(m，2H)，7.31-7.35(m，2H)，7.72-7.76(m，2H)，7.77-7.79(m，2H)，8.13(t，J＝6.0Hz，1H).
实施例10
2-(4-(5-甲氧基-1-苯基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1HNMR(DMSO-d6)：1.10-1.15(m，2H)，1.49-1.52(m，2H)，1.65-1.71(m，1H)，3.03(t，J＝6.6Hz，2H)，3.19-3.25(m，2H)，3.83(dd，J＝11.2&2.4Hz，2H)，4.00(s，3H)，4.52(s，2H)，6.38(s，1H)，7.03(d，J＝9.2Hz，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(t，J＝7.8Hz，2H)，7.74(dd J＝8.4&1.2Hz，2H)，7.80(d，d，J＝6.8&1.6Hz，2H)，8.13(t，1H).
实施例11
2-(4-(4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR：1.07-1.18(m，2H)，1.51(d，J＝12.8Hz，2H)，1.66-1.70(m，1H)，2.58(s，3H)，3.04(t，J＝6.6Hz，2H)，3.19-3.25(m，2H)，3.79-3.83(dd，J＝2.4&11.6Hz，2H)，4.55(s，2H)，7.07(d，J＝6.8z，2H)，7.46-7.52(m，3H)，7.68(d，J＝6.8Hz，2H)，7.91(d，J＝7.6Hz，2H)，8.15(t.J＝6.0Hz，1H).
实施例12
2-(4-(4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR：1.28-1.39(m，2H)，1.59-1.62(m，2H)，1.79-1.83(m，1H)，2.62(s，3H)，3.28(t，J＝6.4Hz，2H)，3.34-3.40(m，2H)，3.96(dd，J＝11.2&3.2Hz，2H)，4.56(s，2H)，6.67(s，NH)，7.01-7.04(m，2H)，7.67-7.72(m，4H)，8.04(d，J＝8.0Hz，2H).
实施例13
2-(4-(2-(4-氟苯基)-4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR：1.25-1.39(m，2H)，1.58-1.62(m，2H)，1.78-1.84(m，1H)，2.58(s，3H)，3.27(t，J＝6.6Hz，2H)，3.33-3.40(m，2H)，3.95(dd，J＝10.4&4.0Hz，2H)，4.56(s，2H)，6.67(bs，NH)，7.01(d，J＝6.8z，2H)，7.08-7.14(m，2H)，7.68(d，J＝6.8Hz，2H)，7.90-7.95(m，2H).
实施例14
2-(4-(2-(4-溴苯基)-4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：1.10-1.15(m，2H)，1.50(d，J＝13.2Hz，2H)，1.65-1.70(m，1H)，2.58(s，3H)，3.03(t，J＝6.4Hz，2H)，3.22(t，J＝11.6Hz，2H)，3.80(dd，J＝11.2&3.6Hz，2H)，4.55(s，2H)，7.06(d，J＝6.8Hz，2H)，7.67-7.71(m，4H)，7.86(d，J＝6.8Hz，2H)，8.15(s，1H).
实施例15
2-(4-(2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：1.08-1.18(m，2H)，1.50(d，J＝9.8Hz，2H)，1.65-1.70(m，1H)，2.58(s，3H)，3.03(t，J＝6.4Hz，2H)，3.22(t，J＝10.0Hz，2H)，3.80(dd，J＝11.2&2.8Hz，2H)，4.55(s，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57(d，J＝8.8Hz，2H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，8.17(t，J＝5.8Hz，1H).
实施例16
2-(4-(4-甲基-2-(对甲苯基)噻唑-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：1.11-1.15(m，2H)，1.50(d，J＝11.2Hz，2H)，1.65-1.71(m，1H)，2.35(s，3H)，2.56(s，3H)，3.04(t，J＝6.4Hz，2H)，3.22(t，J＝11.4Hz，2H)，3.80(dd，J＝11.6&3.2Hz，2H)，4.55(s，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.0Hz，2H)，8.15(t，J＝5.4Hz，1H).
实施例17
2-(4-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：1.10-1.18(m，2H)，1.48-1.52(dd，J＝1.6&12.8Hz，2H)，1.65-1.71(m，1H)，2.59(s，3H)，3.03(t，J＝6.4Hz，2H)，3.19-3.25(m，2H)，3.79-3.83(dd，J＝2.4&11.6Hz，2H)，4.53(s，2H)，7.05-7.08(m，2H)，7.49-7.56(m，3H)，7.65-7.69(m，2H)，7.97-8.00(m，2H)，8.14(t，J＝6.0Hz，1H).
实施例18
2-(4-(5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)唑-4-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：1.11-1.18(m，2H)，1.52(d，J＝13.2Hz，2H)，1.65-1.71(m，1H)，2.62(s，3H)，3.04(t，J＝6.4Hz，2H)，3.19-3.25(m，2H)，3.79-3.83(dd，J＝2.4&11.2Hz，2H)，4.54(s，2H)，7.07(d，J＝8.8z，2H)，7.69(d，J＝9.2Hz，2H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，8.13-8.20(m，2H).
实施例19
2-(4-(2-(4-氟苯基)-5-甲基唑-4-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：1.08-1.18(m，2H)，1.48-1.52(m，2H)，1.66-1.70(m，1H)，2.58(s，3H)，3.02(t，J＝6.6Hz，2H)，3.19-3.25(m，2H)，3.79-3.83(m，2H)，4.53(s，2H)，7.04-7.08(m，2H)，7.35-7.40(m，2H)，7.65-7.68(m，2H)，8.01-8.05(m，2H)，8.12(t，J＝6.0Hz，NH).
实施例20
2-(4-(2-(4-溴苯基)-5-甲基唑-4-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：1.07-1.17(m，2H)，1.50(d，J＝12.4Hz，2H)，1.65-1.71(m，1H)，2.59(s，3H)，3.03(t，J＝6.4Hz，2H)，3.22(t，J＝10.8Hz，2H)，3.81(d，J＝8.4Hz，2H)，4.53(s，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，8.15(t，J＝5.4Hz，1H).
实施例21
2-(4-(2-(4-氯苯基)-5-甲基唑-4-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：1.11-1.14(m，2H)，1.50(d，J＝12.8Hz，2H)，1.70(m，1H)，2.59(s，3H)，3.03(t，J＝6.4Hz，2H)，3.22(t，J＝11.6Hz，2H)，3.80(dd，J＝10.8&2.4Hz，2H)，4.53(s，2H)，7.06(d，J＝6.8Hz，2H)，7.60(d，J＝6.8Hz，2H)，7.66(d，J＝6.8Hz，2H)，7.98(d，J＝6.8Hz，2H)，8.14(s，1H).
实施例22
2-(4-(5-甲基-2-(对甲苯基)唑-4-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：1.09-1.18(m，2H)，1.48-1.52(m，2H)，1.67-1.68(m，1H)，2.37(s，3H)，2.58(s，3H)，3.02(t，J＝6.4Hz，2H)，3.19-3.25(m，2H)，3.79-3.83(m，2H)，4.53(s，2H)，7.04-7.08(m，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.64-7.68(m，2H)，7.87(d，J＝8.0Hz，2H)，8.11(t，J＝6.0Hz，NH).
实施例23
2-(4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基唑-4-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：1.10-1.15(m，2H)，1.49-1.52(m，2H)，1.65-1.71(m，1H)，2.57(s，3H)，3.03(t，J＝6.6Hz，2H)，3.19-3.25(m，2H)，3.79-3.83(m，5H)，4.53(s，2H)，7.04-7.07(m，4H)，7.65(d，J＝7.2Hz，2H)，7.92(d，J＝7.2Hz，2H)，8.13(s，NH).
实施例24
2-(4-(5-甲基-2-(吡啶-3-基)唑-4-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR：1.11-1.15(m，2H)，1.48-1.52(m，2H)，1.67-1.68(m，1H)，2.61(s，3H)，3.02(t，J＝6.4Hz，2H)，3.19-3.25(m，2H)，3.79-3.83(m，2H)，4.54(s，2H)，7.06(dd，J＝6.8&2.0Hz，2H)，7.56-7.59(m，1H)，7.67(dd，J＝7.2&2.0Hz，2H)，8.13-8.14(m，1H)，8.31-8.34(m，1H)，8.69-8.70(m，1H)，9.16(d，J＝1.6Hz，1H).
实施例25
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-3-基)苯氧基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：1.12-1.15(m，2H)，1.50-1.53(m，2H)，1.64-1.68(m，1H)，3.02(t，J＝6.4Hz，2H)，3.19-3.22(m，2H)，3.79-3.83(m，2H)，4.61(s，2H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，8.03-8.07(m，4H)，8.19(t，J＝6.0Hz，1H)，8.38(d，J＝8.0Hz，2H).
实施例26
2-(4-(5-(4-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：1.11-1.15(m，2H)，1.49-1.52(m，2H)，1.68-1.69(m，1H)，3.02(t，J＝6.4Hz，2H)，3.19-3.22(m，2H)，3.79-3.83(m，2H)，4.60(s，2H)，7.15(dd，J＝6.8&2.0Hz，2H)，7.49-7.54(m，2H)，8.02(dd，J＝7.2&2.0Hz，2H)，8.19(t，J＝6.0Hz，1H)，8.23-8.27(m，2H).
实施例27
2-(4-(5-(4-溴苯基)-1，2，4-二唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：1.08-1.18(m，2H)，1.51(d，J＝12.8Hz，2H)，1.65-1.71(m，1H)，3.03(t，J＝6.4Hz，2H)，3.22(t，J＝10.8Hz，2H)，3.80(dd，J＝11.2&2.4Hz，2H)，4.60(s，2H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，8.11(d，J＝8.4Hz，2H)，8.19(t，J＝6.0Hz，1H).
实施例28
2-(4-(5-(4-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：1.08-1.18(m，2H)，1.51(d，J＝12.8Hz，2H)，1.65-1.70(m，1H)，3.04(t，J＝6.4Hz，2H)，3.22(t，J＝10.8Hz，2H)，3.80(dd，J＝11.2&2.8Hz，2H)，4.60(s，2H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，8.04(d，J＝8.8Hz，2H)，8.19(d，J＝8.4Hz，3H).
实施例29
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(5-(对甲苯基)-1，2，4-二唑-3-基)苯氧基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：1.11-1.17(m，2H)，1.51(d，J＝13.2Hz，2H)，1.65-1.70(m，1H)，2.43(s，3H)，3.03(t，J＝6.4Hz，2H)，3.22(t，J＝11.6Hz，2H)，3.80(dd，J＝11.6&2.8Hz，2H)，4.60(s，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，8.07(d，J＝8.0Hz，2H)，8.18(t，J＝5.8Hz，1H).
实施例30
2-(4-(5-(4-氟苯基)-1，3，4-二唑-2-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：1.11-1.18(m，2H)，1.51(d，J＝12.8Hz，2H)，1.67-1.69(m，1H)，3.04(t，J＝6.4Hz，2H)，3.22(t，J＝11.6Hz，2H)，3.80(dd，J＝11.6&2.8Hz，2H)，4.62(s，2H)，7.18(d，J＝7.2Hz，2H)，7.48(t，J＝8.8Hz，2H)，8.08(d，J＝6.8Hz，2H)，8.17-8.21(m，3H).
实施例31
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-二唑-2-基)苯氧基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：1.08-1.18(m，2H)，1.51(d，J＝13.2Hz，2H)，1.66-1.71(m，1H)，3.04(t，J＝6.4Hz，2H)，3.23(t，J＝11.2Hz，2H)，3.81(d，J＝8.4Hz，2H)，4.63(s，2H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，8.11(d，J＝8.4Hz，2H)，8.20(d，J＝5.2Hz，1H)，8.34(d，J＝8.0Hz，2H).
实施例32
2-(4-(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-二唑-2-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：1.08-1.18(m，2H)，1.50(d，J＝13.2Hz，2H)，1.65-1.71(m，1H)，3.04(t，J＝6.4Hz，2H)，3.20-3.26(m，2H)，3.80(dd，J＝11.6&2.8Hz，2H)，3.86(s，3H)，4.62(s，2H)，7.16-7.19(m，4H)，8.04(dd，J＝8.8&2Hz，4H)，8.19(t，J＝5.6Hz，1H)，
实施例33
2-(4-(5-(4-氯苯基)-1，3，4-二唑-2-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：1.11-1.18(m，2H)，1.51(d，J＝12.8Hz，2H)，1.67-1.69(m，1H)，3.04(t，J＝6.2Hz，2H)，3.23(t，J＝11.2Hz，2H)，3.81(d，J＝8.8Hz，2H)，4.62(s，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，8.09(d，J＝8.8Hz，2H)，8.14(d，J＝8.4Hz，2H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H).
实施例34
2-(4-(5-苯基-1，3，4-二唑-2-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：1.08-1.18(m，2H)，1.50(t，J＝13.2Hz，2H)，1.66-1.71(m，1H)，3.04(t，J＝6.4Hz，2H)，3.19-3.26(m，2H)，3.80(dd，J＝11.2&2.4Hz，2H)，4.63(s，2H)，7.17-7.20(m，2H)，7.60-7.66(m，3H)，8.07-8.08(m，2H)，8.09-8.14(m，2H)，8.20(t，J＝5.6Hz，1H).
实施例35
2-(4-(3-(4-氟苯基)-2-氧代唑烷-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR：1.08-1.16(m，2H)，1.46-1.49(m，2H)，1.65-1.66(m，1H)，2.99(t，J＝6.4Hz，2H)，3.18-3.21(m，2H)，3.78-3.82(m，2H)，3.98(t，J＝8.4Hz，1H)，4.38(t，J＝8.8Hz，1H)，4.51(s，2H)，5.66(t，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22-7.27(m，2H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，7.60-7.63(m，2H)，8.01(t，J＝6Hz，1H).
实施例36
2-(4-(3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代唑烷-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：1.05-1.62(m，2H)，1.46(d，J＝12.4Hz，2H)，1.63-1.68(m，1H)，3.01(t，J＝6.4Hz，2H)，3.18-3.24(m，2H)，3.74(s，3H)，3.78(dd，J＝11.2&2.4Hz，2H)，3.93-3.97(m，1H)，4.36(t，J＝9.0Hz，1H)，4.51(s，2H)，5.66(t，J＝8.4Hz，1H)，6.94-6.98(m，2H)，7.00-7.03(m，2H)，7.43(dd，J＝9.6&2.8Hz，2H)，7.47-7.51(m，2H)，8.11(t，J＝5.08Hz，1H).
实施例37
2-(4-(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：1.14-1.18(m，2H)，1.48-1.52(m，2H)，1.65-1.70(m，1H)，3.02(t，J＝6.6Hz，2H)，3.19-3.24(m，2H)，3.79-3.82(m，2H)，4.59(s，2H)，7.16-7.20(m，2H)，7.35-7.39(m，1H)，7.47-7.50(m，2H)，7.84-7.88(m，2H)，7.91-7.94(m，2H)，8.16(t，J＝6.0Hz，NH)，9.18(s，1H).
实施例38
2-(4-(5-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：1.05-1.12(m，2H)，1.49(d，J＝12.8Hz，2H)，1.64-1.67(m，1H)，3.00(t，J＝6.4Hz，2H)，3.19(t，J＝10.4Hz，2H)，3.78(s，5H)，4.51(s，2H)，5.27(s，2H)，5.90(s，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，8.10(t，J＝5.8Hz，1H).
实施例39
2-(4-(4，5-二甲基唑-2-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：1.10-1.17(m，2H)，1.47-1.51(m，2H)，1.64-1.70(m，1H)，2.06(s，3H)，2.29(s，3H)，3.02(t，J＝6.4Hz，2H)，3.21(t，J＝11.8Hz，2H)，3.78-3.82(dd，J＝11.2&2.4Hz，2H)，4.55(s，2H)，7.05(d，J＝6.8Hz，2H)，7.82(d，J＝6.8Hz，2H).
下面的化合物可通过与上述的那些相似的方法加上对反应、反应条件和试剂的量进行的适当变化来制备。
实施例40
2-(4-(5-(4-溴苯基)-4-甲基异唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例41
2-(4-(5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基异唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例42
2-(4-(4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例43
2-(4-(5-(4-氟苯基)-4-甲基异噻唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例44
2-(4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基异噻唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例45
2-(4-(5-(4-溴苯基)-4-甲基异噻唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例46
2-(4-(4-甲基-5-(对甲苯基)异噻唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例47
2-(4-(4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噻唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例48
2-(4-(5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基异噻唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例49
2-(4-(4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噻唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例50
2-(4-(1-(4-氯苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例51
2-(4-(5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例52
2-(4-(5-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例53
2-(4-(1-(4-溴苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例54
2-(4-(5-甲氧基-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例55
2-(4-(3-(4-氯苯基)-2-氧代唑烷-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例56
2-(4-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)唑烷-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例57
2-(4-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)唑烷-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例58
2-(4-(3-(4-溴苯基)-2-氧代唑烷-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例59
2-(4-(2-氧代-3-(对甲苯基)唑烷-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例60
2-(4-(4-(4-氯苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例61
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯氧基)乙酰胺
实施例62
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯氧基)乙酰胺
实施例63
2-(4-(4-(4-溴苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例64
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(4-(对甲苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯氧基)乙酰胺
实施例65
2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例66
2-(4-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例67
2-(4-(3-(4-氯苯基)-2-亚氨基唑烷-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰
实施例68
2-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例69
2-(4-(4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例70
2-((8-(4-氯苯基)二苯并[b，d]噻吩-3-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例71
2-(4-(7-氯代二苯并[b，d]噻吩-2-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
化合物体外效力的展示
PCSK9-LDLR体外结合测定是一种在PCSK9与重组LDLR之间进行的定量固相结合测定。用结合PCSK9的重组LDLR-AB结构域预包被板。将不同浓度的受试化合物添加至PCSK9中，并且添加至固定在孔上的LDLR。通过使PCSK9与生物素化的抗-His标签单克隆抗体结合，然后与辣根过氧化物酶缀合的链霉亲和素底物结合，来测量结合的PCSK9的量。由ELISA读取器在450nM下对颜色进行量化，其反映了在存在和不存在抑制剂的情况下与LDLR结合的PCSK9的相对量。通过使用graph pad prism软件进行非线性回归分析来计算EC50值。每个浓度点代表两个重复的值。
本发明的化合物适合用于在人和动物中治疗和/或缓解肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、动脉粥样硬化性疾病事件、血管再狭窄、糖尿病以及许多其他相关症状。包含本发明化合物以及任选其他合适的药用剂的药物组合物可包含一种或更多种如本领域已知的可药用赋形剂。所述制剂可通过公知的合适技术来制备。所述制剂可以是本领域技术人员公知的片剂、胶囊剂、囊片剂(caplet)、satches等形式。剂量可根据疾病、疾病严重性、使用者的风险特征等而变化。

Claims (21)

1.式(I)化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其可药用盐，以及包含它们的药物组合物，
其中：
“ZA”表示任选取代的选自芳基、杂环基或环烷基的单一或稠合基团；“X”和“Z”各自独立地表示任选取代的选自芳基、杂环基或环烷基的单一或稠合基团；或者，Z-X-ZA可一起形成包含1至4个选自N、O或S的杂原子的8至15元三环稠环体系；
在每次出现时，R1、R2和R3独立地表示H、(C1-C6)直链或支链烷基、(C1-C6)直链或支链烯基、(C1-C6)直链或支链炔基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烯氧基、羟基(C1-C6)烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、(C1-C6)环烷基、硫代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基硫基、卤素、氧代、亚氨基、硝基、芳基、杂环基，任选取代的氨基、氨基(C1-C6)烷基、烷基氨基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基或选自羧酸及其衍生物如酯和酰胺的基团、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基氧基，其各自可任选地被取代；“m”、“n”和“o”独立地表示0至5的整数；“Y”表示键或者O、S(O)p或NR4，其中R4表示H、(C1-C6)直链或支链烷基、(C1-C6)环烷基、芳基、杂环基、杂环基烷基、环烷基烷基，并且“p”表示0至2的整数；“W”表示(C1-C6)直链或支链烷基，或者(C1-C6)直链或支链环烷基；“V”表示O或S。
2.如权利要求1所述的化合物，其中“X”选自任选取代的芳基或杂环基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中所述芳基选自经取代或未经取代的单环或双环芳族基团。
4.如权利要求3所述的化合物，其中所述芳基是任选取代的苯基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中当“X”表示杂环基时，所述杂环基选自包含一个或更多个选自O、N或S之杂原子的单一或稠合的单环、双环或三环的芳族或非芳族基团。
6.如权利要求5所述的化合物，其中所述杂环基选自：吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、吡唑并嘧啶基、氮杂喹唑啉基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、哒嗪基、三嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、吩嗪基、苯并唑基、苯并噻唑基、硫氮杂基、唑烷基、噻唑烷基、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢噻吩基、吡唑并嘧啶酮基、氮杂喹唑啉酰基、噻吩并嘧啶酮基、喹唑酮基、嘧啶酮基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并噻嗪基、苯并噻嗪酮基、噻吩并哌啶基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中“Z”和“ZA”中任一种独立地选自任选取代的芳基或杂环基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中当“Z”和“ZA”中任一种独立地表示芳基时，所述芳基选自经取代或未经取代的单环或双环芳族基团。
9.如权利要求8所述的化合物，其中所述芳基是任选取代的苯基。
10.如权利要求7所述的化合物，其中当“Z”和“ZA”中任一种独立地表示杂环基时，所述杂环基选自包含一个或更多个选自O、N或S的杂原子的单一或稠合的单环或双环的芳族或非芳族基团。
11.如权利要求10所述的化合物，其中当“Z”和“ZA”中任一种独立地表示杂芳族基团时，所述杂芳族基团选自：吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、吡唑并嘧啶基、氮杂喹唑啉基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、哒嗪基、三嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、吩嗪基、苯并唑基、苯并噻唑基。
12.如权利要求1所述的化合物，其中当R1、R2或R3中的任一个被取代时，这样的取代基选自：氢、羟基、氧代、卤素、巯基、硝基、氨基、氰基、甲酰基，或者经取代或未经取代的选自以下的基团：脒基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、二环烷基、二环烯基、烷氧基、烯氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂环基烷氧基酰基、酰基、酰氧基、酰氨基、单取代或双取代的氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、羰基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基、硫代烷基、环烷基硫基、芳基硫基、杂环基硫基、烷基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基磺酰基氨基、环烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、烷基磺酰基氧基、环烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、杂环基磺酰基氧基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基氨基、羟基氨基、磺酸及其衍生物。
13.如权利要求1所述的化合物，其中当所述芳基在任意出现时被进一步取代时，取代基选自：卤素、巯基、硝基、氨基、氰基、甲酰基，或者经取代或未经取代的选自以下的基团：脒基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、二环烷基、二环烯基、烷氧基、烯氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂环基烷氧基酰基、酰基、酰氧基、酰氨基、单取代或双取代的氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、羰基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基、硫代烷基、环烷基硫基、芳基硫基、杂环基硫基。
14.如权利要求1所述的化合物，其中当所述杂芳基在任意出现时被进一步取代时，取代基选自：卤素、巯基、硝基、氨基、氰基、甲酰基，或者经取代或未经取代的选自以下的基团：烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烯氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、酰基、酰氨基、单取代或双取代的氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺。
15.如权利要求1所述的化合物，其中当所述杂环基在任意出现时被进一步取代时，取代基选自：卤素、氨基、氰基、甲酰基，或者经取代或未经取代的选自以下的基团：脒基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、烯氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂环基烷基、酰基、酰氧基、酰氨基、单取代或双取代的氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、羰基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基、硫代烷基、环烷基硫基、芳基硫基、杂环基硫基。
16.如权利要求1所述的化合物，其选自：
2-(4-(4-甲基-5-苯基异唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-甲基-4-苯基异唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-(4-氟苯基)-4-甲基异唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基异唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-甲基-5-(对甲苯基)异唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-甲基-5-苯基异噻唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(2-(4-氟苯基)-4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(2-(4-溴苯基)-4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-甲基-2-(对甲苯基)噻唑-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)唑-4-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(2-(4-氟苯基)-5-甲基唑-4-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(2-(4-溴苯基)-5-甲基唑-4-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(2-(4-氯苯基)-5-甲基唑-4-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-甲基-2-(对甲苯基)唑-4-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基唑-4-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-甲基-2-(吡啶-3-基)唑-4-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-二唑-3-基)苯氧基)乙酰胺；
2-(4-(5-(4-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-(4-溴苯基)-1，2，4-二唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-(4-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(5-(对甲苯基)-1，2，4-二唑-3-基)苯氧基)乙酰胺；
2-(4-(5-(4-氟苯基)-1，3，4-二唑-2-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-二唑-2-基)苯氧基)乙酰胺；
2-(4-(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-二唑-2-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-(4-氯苯基)-1，3，4-二唑-2-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-苯基-1，3，4-二唑-2-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(3-(4-氟苯基)-2-氧代唑烷-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代唑烷-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4，5-二甲基唑-2-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-(4-溴苯基)-4-甲基异唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基异唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-(4-氟苯基)-4-甲基异噻唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基异噻唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-(4-溴苯基)-4-甲基异噻唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-甲基-5-(对甲苯基)异噻唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)异噻唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基异噻唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噻唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(1-(4-氯苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(1-(4-溴苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(5-甲氧基-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(3-(4-氯苯基)-2-氧代唑烷-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)唑烷-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)唑烷-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(3-(4-溴苯基)-2-氧代唑烷-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(2-氧代-3-(对甲苯基)唑烷-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-(4-氯苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯氧基)乙酰胺；
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯氧基)乙酰胺；
2-(4-(4-(4-溴苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(4-(对甲苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯氧基)乙酰胺；
2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(3-(4-氯苯基)-2-亚氨基唑烷-5-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-((8-(4-氯苯基)二苯并[b，d]噻吩-3-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(4-(7-氯代二苯并[b，d]噻吩-2-基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺。
17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其被适当地配制成合适的药物组合物。
18.式(I)化合物或其药物组合物，其用于治疗高脂血症、血脂异常以及其他类似疾病。
19.式(I)化合物或其药物组合物用于治疗高脂血症、血脂异常以及其他类似疾病的用途。
20.一种药物组合物，其包含与一种或更多种选自包含以下之组的药物活性剂相组合的式(I)化合物：胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物、胰岛素促分泌素、胰岛素增敏剂、双胍剂、α-葡糖苷酶抑制剂、促胰岛素性磺酰脲受体配体、美格列奈类、GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物、DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂、GPR-119活化剂、钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)抑制剂、PPAR调节剂、非格列酮型PPARδ激动剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、降胆固醇药物、凝乳酶抑制剂、抗血栓剂和抗血小板剂以及抗肥胖剂，或者其可药用盐。
21.如权利要求20所述的药物组合物用于治疗血脂异常、高脂血症及相关病症的用途。
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