JP2015509525A - 脂質異常症および関連疾患の治療のための新規な化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、製薬学的に許容可能なその塩、それらを含有する医薬組成物、その調製方法、医薬品におけるこれらの化合物の使用、およびその調製に関連する中間体に関する。本発明は、脂質異常症などの疾患状態の治療に好適な化合物を対象とする。

Description

本発明は、一般式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その製薬学的に許容可能なその塩、それらを含む医薬組成物、その調製方法、医薬品におけるこれらの化合物の使用、およびその調製に関連する中間体に関する。
血漿中においてLDLコレステロール値が高くなると心血管系リスクが増大し、LDLの値が低下するとそれに見合う割合でCVDリスクが減少する(PNAS、2009年、106、9546〜9547頁)。血漿からのLDLコレステロールのクリアランスは肝臓内のLDL受容体の作用によるものであり、LDL受容体は、高い親和性でLDL粒子上のアポリポタンパク質B100(apoB100)と結合して、その細胞内摂取を媒介する細胞表面糖タンパク質である(Journal of Biological Chemistry、2009年、284、10561〜10570頁)。変異によりもたらされる肝臓のコレステロールクリアランスの欠陥および血漿LDLコレステロール値の上昇は、家族性高コレステロール血症を引き起こす。そうした変異はヒトLDL受容体において特定されており、より最近ではアポリポタンパク質Bにおいて特定されている(Nature Structural and Molecular Biology、2007年、14、413〜419頁)。近年、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)遺伝子における変異は、常染色体優性高コレステロール血症(ADH)に伴う第3の部類の変異を示すことが分かっている。Abifadelらは2003年に、常染色体優性高コレステロール血症(ADH)に関係する第3の遺伝子としてのPCSK9を発見している(Nature Genetics、2003年、34、154〜156頁、Trends in Biochemical Sciences、2008年、33、426〜434頁)。いくつかのミスセンス変異(S127R、D129G、F216L、D374H、D374Y)は、高コレステロール血症および早期のアテローム性動脈硬化症に関係している(J Lipid Res.2008年、49、1333〜1343頁)。機能喪失型変異(R46L、L253F、A433T)は、高い受容体存在量、循環系からのLDLコレステロールのクリアランスの増進および心臓血管リスクの低減をもたらす(Nature Structural and Molecular Biology、2007年、14、413〜419頁)。
前駆タンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシンのサブタイプ9型(PCSK9)は、セリンプロテアーゼのスブチリシンファミリーに属しており、そのタンパク質構造はプロドメイン、触媒ドメイン、およびシステイン/ヒスチジンリッチなC末端ドメインからなる(Structure、2007年、15、545〜552頁)。プロドメインがさらにタンパク質分解によってプロセシングされてセリンプロテアーゼを活性化する他の前駆タンパク質転換酵素と異なり、分泌されたサブタイプのプロドメインは損なわれないで留まり、しっかりと結合する。PCSK9は小胞体内で自己触媒によるプロセシングを行い、それによって触媒/C末端ドメインに親和して留まる約14kDaのプロドメインの放出がもたらされる。このプロドメインは、折り畳みシャペロンおよび酵素活性の阻害剤の両方として作用する(Journal of Biological Chemistry、2009年、284、10561〜10570頁)。
LDLRの上皮増殖因子様リピートＡ（EGF-A）が、378〜381の残基を有するこの前駆タンパク質転換酵素のサブタイプと相互作用することはかなり報告されている。このEGF-A相互作用部位は、この前駆タンパク質サブタイプの触媒部位から20Åより離れた場所に位置する。一旦EGF-Aとこの前駆タンパク質サブタイプとが相互作用すると、これらはエンドソーム経路に入るLDLRと共に錯体を形成し、これによって、LDLRの分解につながるLDLRの再利用が回避される。LDLRとこの前駆タンパク質サブタイプとの親和性を説明する詳細な分子メカニズムはまだはっきりと明確ではない（Drug News Perspectives, 2008, 21, 323-330）。LDLRの再利用の阻害に起因して、細胞表面上のLDL受容体の数が減少し、これにより血漿LDL濃度が増加する（PNAS, 2009, 106, 9546-9547）。
siRNAすなわちアンチセンスオリゴヌクレオチド、タンパク質間相互作用を崩壊させるmAb、またはペプチドによる遺伝子抑制に関わる、この前駆タンパク質サブタイプを阻害するための様々なアプローチが報告されている。上記戦略のすべてがLDLコレステロールを低下させることが分かっており、これは高コレステロール血症を治療するための効果的な治療法となり得る(Biochemical Journal、2009年、419、577〜584頁;PNAS、2008年、105、11915〜11920頁;Journal of Lipid Research、2007年、48、763〜767頁;PNAS、2009年、106、9820〜9825頁)。しかし、小分子を用いてこの前駆タンパク質サブタイプを阻害する試みは、非常に困難であることが報告されている。この前駆タンパク質サブタイプの小分子阻害剤は、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシンのサブタイプ9型について上述により議論した他のアプローチに対して明らかに臨床的および治療的利点を有している。我々は、これまでの出願（3556/MUM/2010および2292/MUM/2009）によって、前駆タンパク質サブタイプの小分子阻害剤を開示した。
Biochemical Journal、2009年、419、577〜584頁 PNAS、2008年、105. 11915〜11920頁 Journal of Lipid Research、2007年、48、763〜767頁 PNAS、2009年、106、9820〜9825頁
本明細書では、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシンのサブタイプ9型を阻害することがインビトロ研究において明らかとなった新規な小分子を開示する。これにより、上述した治療が必要な患者を治療するための有利な代替的アプローチが提供される。
本発明は、例えば脂質異常症などの疾患状態の治療に適した化合物を対象とする。本発明の化合物はLDL-cも低下させる。
Figure 2015509525
一般式（Ｉ）の化合物は、コレステロール濃度、および／または低密度リポ蛋白質(LDL) 濃度、および／またはトリグリセリド濃度を下げるかまたは調節し、高密度リポ蛋白質(HDL) の血漿濃度を上げ、したがって、そのような低下（あるいは上昇）が効果的であるさまざまな医学的状態との闘いにおいて有効である。したがって、この化合物は、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧、アテローム性動脈硬化の疾患症状、血管再狭窄、糖尿病、および他の関連する状態の治療および／または予防に使用し得る。
一般式（Ｉ）の化合物は、アテローム性動脈硬化の発症の危険の防止または低減に有効である。アテローム性動脈硬化は、アテローム性動脈硬化性心疾患、卒中、冠動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、および関連疾患などの疾患および症状に結びつく。
一般式（Ｉ）の化合物は、大まかにＸ症候群として定義されている代謝障害の治療および／または予防に有効である。Ｘ症候群の特徴には、初期のインシュリン抵抗性、それに続く高インスリン血症、脂質異常症、および耐糖能障害が含まれる。耐糖能障害は、インスリン非依存性糖尿病(NIDDM、2型糖尿病)に結びつき得る。インスリン非依存性糖尿病は、高血糖症を特徴とし、これが制御されない場合には、インシュリン抵抗性に起因する糖尿病合併症または代謝障害に結びつく可能性がある。糖尿病は、もはやグルコース代謝のみに関係していると考えられていない。しかし、グルコース代謝は解剖学的および生理的パラメータに影響し、その影響の強度は病期/持続時間および糖尿病状態の重篤度に依存してさまざまである。本発明の化合物は、上述した疾患の進行を阻止し、遅延させ、あるいはリスクを低減するためにも有効であり、結果として起こる二次疾患、例えば、心血管疾患（例えば、動脈硬化など）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、および腎疾患（糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、および、末期腎疾患、例えば、微量アルブミンおよびアルブミン尿などの高血糖症または高インスリン血症の結果であり得る疾患を含む）についても同様に、進行を阻止し、遅延させ、あるいはリスクを低減する。
本発明の化合物は、本発明の化合物は、認知症における認知機能を改善するための、ならびに、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）、癌、骨粗鬆症、レプチン抵抗性、炎症および炎症性腸疾患、創傷治癒、黄色腫、膵臓炎、筋緊張性ジストロフィー、内皮細胞機能障害、および高脂血症などの疾患を治療および/または予防するための、アルドースレダクターゼ阻害剤として有効であり得る。
本発明の主な目的は、一般式（Ｉ）で表される新規な化合物、その互変異性体、その立体異性体、その製薬学的に許容される塩、および、それらまたはそれらの混合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の１つの実施態様では、一般式（Ｉ）で表される新規な化合物、その互変異性体、その立体異性体、その製薬学的に許容される塩の調製方法を提供する。
本発明のさらなる実施態様では、一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その製薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物を、適切な担体、溶媒、希釈剤、およびこのような組成物の調製において通常採用される他の媒体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる実施態様では、サブタイプ9型のタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシンを介してもたらされる疾患を、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容される塩、またはその適切な医薬組成物を与えることによって治療する方法を提供する。
以下に、上述した態様および他の態様を記述する。
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 2015509525
 の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その製薬学的に許容される塩、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
ＺＡは、アリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキル基から選択される、置換されていてもよい単環または縮合環基を表す。
ＸおよびＺは、それぞれ独立に、アリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキル基から選択される、置換されていてもよい単環式または縮合環式の基を表す。
好ましい実施態様では、Ｘは、置換されていてもよいアリールまたはヘテロシクリル基である。
さらに好ましい実施態様では、前記アリール基は、置換されていてもよい単環式または縮合環式の芳香族基を表す。
さらに好ましい実施態様では、前記アリール基は、置換されていてもよいフェニル基である。
別の実施態様では、Ｘは、ヘテロシクリル基であり、前記ヘテロシクリル基は、O、N、またはSから選択される１個以上のヘテロ原子を含む、単環式、縮合２環式、または縮合３環式の芳香族基または非芳香族基から選択され得る。
好ましい実施態様では、前記ヘテロシクリル基は、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾロピリミジニル、アザキナゾリニル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、トリエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、チアゼピニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジヒドロチエニル、ピラゾロピリミドニル、アザキナゾリノイル、チエノピリミドニル、キナゾロニル、ピリミドニル、ベンズオキサジニル、ベンズオキサジノニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、チエノピペリジニル基などから選択され得る。
好ましい実施態様では、ＺおよびＺＡのいずれかまたは両方が、独立に、置換されていてもよいアリールまたはヘテロシクリル基から選択される。
さらに好ましい実施態様では、ＺおよびＺＡのいずれかが独立にアリール基を表す場合には、前記アリール基が、置換または非置換の単環式または２環式の芳香族基から選択される。
さらに好ましい実施態様では、そのようなアリール基は、置換されていてもよいフェニル基である。
別の実施態様では、ＺおよびＺＡのいずれかが独立にヘテロシクリル基を表す場合には、前記ヘテロシクリル基が、O、N、またはSから選択される１個以上のヘテロ原子を含む、単環式、縮合２環式、または縮合３環式の芳香族基または非芳香族基から選択される。
さらに好ましい実施態様では、ＺおよびＺＡのいずれかが独立にヘテロシクリル基を表す場合には、前記ヘテロシクリル基が、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾロピリミジニル、アザキナゾリニル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル基から選択される。
あるいは、Ｚ−Ｘ−ＺＡは、一緒になって、N、O、またはSから選択されるヘテロ原子1〜4個を含む8〜15員の３環式の縮合環系を形成していてもよい。
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、出現ごとに独立に、H、それぞれ置換されていてもよい、直鎖状または分岐状の(C1-C6)アルキル、直鎖状または分岐状の(C1-C6)アルケニル、直鎖状または分岐状の(C1-C6)アルキニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルケノキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、(C1-C6)シクロアルキル、チオ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルチオ、ハロ、オキソ、イミノ、ニトロ、アリール、ヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、アルキルアミノ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ基、または、カルボン酸もしくはその誘導体（例えば、エステルおよびアミド）、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルオニルオキシから選択される基を表す。
ｍ、ｎ、およびｏは、独立に0〜5の整数を表す。
Ｙは、単結合、O、S(O)p、またはNR4（式中、Ｒ４は、H、直鎖状または分岐状の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキルを表し、ｐは、0〜2の整数を表す）を表す。
Ｗは、直鎖状または分岐状の(C1-C6)アルキル、または、直鎖状または分岐状の(C1-C6)シクロアルキルを表す。
Ｖは、OまたはSを表す。
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のいずれかが置換されている場合には、その置換基は、水素、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、チオール、ニトロ、アミノ、シアノ、ホルミル、または、置換もしくは無置換の以下の基：アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アルコキシ、アルケノキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクロキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシアシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、一置換もしくは二置換アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、カルボン酸およびその誘導体（例えば、エステルおよびアミドなど）、カルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、シクロアルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヘテロシクリルスルホニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアミノ、ヒドロキシルアミノ、スルホン酸およびその誘導体から選択され得る。
前記アリール基が、出現ごとにさらに置換されている場合には、その置換基は、ハロ、チオール、ニトロ、アミノ、シアノ、ホルミル、または、置換もしくは無置換の以下の基：アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アルコキシ、アルケノキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシアシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、一置換もしくは二置換アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、カルボン酸およびその誘導体（例えば、エステルおよびアミドなど）、カルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロヘテロシクリルチオから選択される。
前記ヘテロアリール基が、出現ごとにさらに置換されている場合には、その置換基は、ハロ、チオール、ニトロ、アミノ、シアノ、ホルミル、または、置換もしくは無置換の以下の基：アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケノキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アシル、アシルアミノ、一置換もしくは二置換アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、カルボン酸およびその誘導体（例えば、エステルおよびアミドなど）から選択される。
前記ヘテロシクリル基が、出現ごとにさらに置換されている場合には、その置換基は、ハロ、アミノ、シアノ、ホルミル、または、置換もしくは無置換の以下の基：アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アルケノキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、一置換もしくは二置換アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、カルボン酸およびその誘導体（例えば、エステルおよびアミドなど）、カルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロヘテロシクリルチオから選択される。
本明細書において使用する様々な基(group)、基(radical)および置換基を、以下の段落において記述する。
さらに好ましい実施態様において、上述した基(group)、基(radical)および置換基は、以下から選択され得る。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アルキル」基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、アミル、t-アミル、n-ペンチル、n-ヘキシルなどから選択される1〜6個の炭素を含む直鎖状または分岐状基を表す。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アルケニル」基は2〜6個の炭素を含む基、より好ましくは、ビニル、アリル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニルなどから選択される基であり;「アルケニル」基は直鎖状および分岐状鎖のジエンおよびトリエンを含む。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アルキニル」基は、2〜6個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状の基、より好ましくはチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニルなどから選択される。「アルキニル」という用語はジ-およびトリ-インを含む。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「シクロアルキル」または「脂環式」基は、3〜6個の炭素を含む環状基、より好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどから選択される;「ビシクロアルキル」という用語は互いに縮合した2つ以上のシクロアルキル基を意味する。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「シクロアルケニル」基は好ましくは、シクロプロペニル、1-シクロブテニル、2-シクロブテニル、1-シクロペンテニル、2-シクロペンテニル、3-シクロペンテニル、1-シクロヘキセニル、2-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニルなどから選択され;「ビシクロアルケニル」という用語は2つ以上のシクロアルケニル基が互いに縮合した基を意味する。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アルコキシ」基は、酸素原子と直接結合している上で定義したようなアルキル基を含む基、より好ましくはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、イソ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどから選択される。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「シクロアルコキシ」基は、3〜7個の炭素を含む環状基、より好ましくはシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどから選択され;「ビシクロアルキルオキシ」という用語は2つ以上のシクロアルキル基が互いに縮合した基を意味する。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アルケノキシ」基は、酸素原子と直接結合している上で定義したとおりのアルケニル基を含む基、より好ましくは、ビニルオキシ、アリルオキシ、ブテノキシ、ペンテノキシ、ヘキセノキシなどから選択される。
- 「ハロアルキル」基は、1つもしくは複数のハロゲンで適切に置換された上で定義したようなアルキル基;例えばペルハロアルキル、より好ましくはペルフルオロ(C1〜C6)アルキル、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、モノもしくはポリハロ置換メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル基から選択される。
- 「ハロアルコキシ」基は、酸素原子と直接結合している上で定義したとおりの適切なハロアルキル、より好ましくはフルオロメトキシ、クロロメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシなどから選択される基から選択される。
- 「ペルハロアルコキシ」基は、酸素原子と直接結合している上で定義したとおりの適切なペルハロアルキル基、より好ましくはトリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなどから選択される基から選択される。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アリール」または「芳香族」基は、懸垂する形で一緒に結合するか、または縮合していてよい1、2もしくは3個の環を含む適切な芳香族系から選択され、より好ましくはそれらの基はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、ビフェニルなどから選択される。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アリールオキシ」基は、酸素原子と直接結合している上で定義したとおりのアリール基を含む基、より好ましくは、フェノキシ、ナフチルオキシ、テトラヒドロナフチルオキシ、ビフェニルオキシなどから選択される。
- 「アラルキル」基は、上で定義したとおりのアルキル基と直接結合している上で定義したとおりの適切なアリール基、より好ましくは、置換されていてもよい、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどから選択される。
- 「アラルコキシ」基は、酸素原子と直接結合している上で定義したとおりの適切なアリールアルキル基、より好ましくは、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシなどから選択される。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「ヘテロシクリル」または「複素環」基という用語は、窒素、イオウおよび酸素から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む適切な芳香族または非芳香族の基から選択される。非芳香族の基は、飽和であるか、部分飽和または不飽和であり、窒素、イオウおよび酸素から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む単環式、２環式または３環式の基であってよく、好ましくは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペリジニル、4-オキソピペリジニル、2-オキソピペラジニル、3-オキソピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、2-オキソモルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、オキサピニル、チアアゼピニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジヒドロチエニル、ピラゾロピリミドニル、アザキナゾリノイル、チエノピリミドニル、キナゾロニル、ピリミドニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサジノニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、チエノピペリジニルなどから選択される。芳香族の基は、窒素、イオウおよび酸素から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む単環式、縮合２環式、または縮合３環式の芳香族基から選択され、好ましくは、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾロピリミジニル、アザキナゾリニル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルなどから選択される。
-基「ヘテロシクリルオキシ」、「ヘテロシクリルアルコキシ」は、酸素原子と直接結合している上で定義したとおりの適切なヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル基からそれぞれ選択される。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アシル」基は、1〜8個の炭素を含む基、より好ましくは、ホルミル、置換されていてよい、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソ-ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイルなどから選択される。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アシルオキシ」基は、酸素原子と直接結合している上で定義したとおりの適切なアシル基から選択され、より好ましくはそうした基は、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソ-ブタノイルオキシ、ベンゾイルオキシなどから選択される。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アシルアミノ」基は、アミノ基と結合している上で定義したとおりの適切なアシル基から選択され、より好ましくはそうした基は、置換されていてよいCH3CONH、C2H5CONH、C3H7CONH、C4H9CONH、C6H5CONHなどから選択される。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「モノ置換アミノ」基は、上で定義したとおりの(C1〜C6)アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、またはアリールアルキル基から選択される1つの基で置換されたアミノ基を表し、より好ましくはそうした基は、メチルアミン、エチルアミン、n-プロピルアミン、n-ブチルアミン、M-ペンチルアミンなどから選択される。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「ジ置換アミノ」基は、上で定義したとおりの(C1〜C6)アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、またはアリールアルキル基から選択される同じであっても異なっていてもよい2つの基で置換されたアミノ基を表し、より好ましくはそうした基は、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、フェニルメチルアミノなどから選択される。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アリールアミノ」は、窒素原子からの自由原子価結合を有するアミノを介して結合する、上で定義したとおりのアリール基を表し、より好ましくはそうした基は、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、N-メチルアニリノなどから選択される。
- 単独か(-C=O-)で、あるいは上で定義したアルキルなどの他の基（例えば「アルキルカルボニル」など）と組み合わせて使用される「オキソ」または「カルボニル」基は、上で記述したとおりのアルキル基で置換されたカルボニル基(-C=O-)、例えば、アシルまたはアルカノイルなどを表す。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「カルボン酸」基は-COOH基を表し、エステルおよびアミドなどのカルボン酸の誘導体をも含む。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「エステル」基は-COO-基を表し、カルボン酸誘導体を含み、より好ましくはそのエステル部分は、任意選択で置換されていてよいアルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど;任意選択で置換されていてよいアリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカルボニル、ナフチルカルボニルなど;任意選択で置換されていてよいアラルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニルなど;ヘテロアリール基が上で定義された通りであり、任意選択で置換されていてよい、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル;複素環基が上記で定義された通りであり、任意選択で置換されていてよいヘテロシクリルオキシカルボニルから選択される。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アミド」基は、そのアミノ基がモノ-もしくはジ-置換または非置換であるアミノカルボニル基(H2N-C=O)を表し、より好ましくはそれらの基はメチルアミド、ジメチルアミド、エチルアミド、ジエチルアミドなどから選択される。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アミノカルボニル」基は、「アミノカルボニル」、「アミノカルボニルアルキル」、「n-アルキルアミノカルボニル」、「N-アリールアミノカルボニル」、「Ν,Ν-ジアルキルアミノカルボニル」、「N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル」、「N-アルキル-N-ヒドロキシアミノカルボニル」および「N-アルキル-N-ヒドロキシアミノカルボニルアルキル」から選択することができ、そのそれぞれは任意選択で置換されていてよい。「N-アルキルアミノカルボニル」および「Ν,Ν-ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、1つのアルキル基および2つのアルキル基でそれぞれ置換されている上で定義したとおりのアミノカルボニル基を表す。アミノカルボニル基と結合した上で記述したとおりの低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」が好ましい。「N-アリールアミノカルボニル」および「N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル」という用語は、1つのアリール基、または1つのアルキルおよび1つのアリール基でそれぞれ置換されているアミノカルボニル基を表す。「アミノカルボニルアルキル」という用語は、アミノカルボニル基で置換されたアルキル基を含む。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「ヒドロキシアルキル」基は、1つまたは複数のヒドロキシ基で置換されている上で定義したとおりのアルキル基から選択され、より好ましくはそれらの基はヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシルなどから選択される。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アミノアルキル」基は、置換されていてよい、上で定義したとおりのアルキル基と結合しているアミノ(-NH2)部分、例えばモノ-およびジ-置換アミノアルキルを表す。単独かまたは他の基と組み合わせて本明細書で用いる「アルキルアミノ」という用語は、置換されていてよい、上で定義したとおりのアミノ基と結合しているアルキル基、例えばモノ-およびジ-置換アルキルアミノを表す。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アルコキシアルキル」基は、上で定義したとおりのアルキル基と結合している上で定義したとおりのアルコキシ基を表し、より好ましくは、それらの基はメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルなどから選択されてよい。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アルキルチオ」基は、イオウ原子からの自由原子価結合を有する二価イオウ原子を介して結合する、上で定義したとおりのアルキル基を含む直鎖状もしくは分岐状または環状の一価置換基を表し、より好ましくは、それらの基はメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオから選択されてよい。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「チオアルキル」基は、式-SR’の基(R’は、水素、アルキルまたはアリール基を表す)と結合している上で定義したとおりのアルキル基、例えば任意選択で置換されていてよいチオメチル、メチルチオメチル、フェニルチオメチルなどを指す。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アルコキシカルボニルアミノ」基は、アミノ基と結合している上で定義したとおりの適切なアルコキシカルボニル基を表し、より好ましくは、それらの基はメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノなどから選択される。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アリールチオ」基は、イオウ原子からの自由原子価結合を有する二価イオウ原子を介して結合する、上で定義したとおりのアリール基を含むものを表し、より好ましくは、それらの基はフェニルチオ、ナフチルチオ、テトラヒドロナフチルチオ、インダンチオ、ビフェニルチオなどから選択されてよい。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「ヘテロシクリルチオ」基は、イオウ原子からの自由原子価結合を有する二価イオウ原子を介して結合する、上で定義したとおりのヘテロシクリル基を含むものを表す。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アルコキシカルボニルアミノ」基は、アミノ基と結合している上で定義したとおりの適切なアルコキシカルボニル基、より好ましくはメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノなどから選択される。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アミノカルボニルアミノ」、「アルキルアミノカルボニルアミノ」、「ジアルキルアミノカルボニルアミノ」基は、アルキル基が上で定義したとおりのアミノ(NH2)、アルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基とそれぞれ結合しているカルボニルアミノ(-CONH2)基である。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アミジノ」基は-C(=NH)- NH2基を表し;「アルキルアミジノ」基はアミジノ基と結合している上で記述したとおりのアルキル基を表す。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「アルコキシアミノ」基は、アミノ基と結合している上で定義したとおりの適切なアルコキシ基を表す。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「ヒドロキシアミノ」基は、-NHOH部分を表し、これは、上で記述したものから選択される適切な基で任意に置換されていてよい。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて使用される「スルフィニル」基または「スルフィニル誘導体」は、二価基、-SO-またはRxSO(Rxは任意選択で置換されていてよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、上で記述したものから選択される基である)を表す。
- 単独かまたは他の基と組み合わせて、例えばアルキルスルホニルのように使用される、「スルホニル」基または「スルホン誘導体」は、二価基-SO2-またはRxSO2-(Rxは、上で定義したとおりである)を表す。より好ましくは、これらの基は、上で定義したものから選択される適切なアルキル基がスルホニル基と結合している「アルキルスルホニル」、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなど、上で定義したとおりのアリール基がスルホニル基と結合している「アリールスルホニル」、例えばフェニルスルホニルなどから選択されてよい。
適切な基およびその基の置換基は本明細書のどこに記載のものからでも選択することができる。
本明細書において使用される用語「置換」は、指定された原子上の任意の１つ以上の水素を、指定された基から選択された基で置き換えることを意味する。但し、指定された原子の通常の原子価を超えず、安定な化合物が得られることを条件とする。
「製薬学的に許容可能な塩」は、開示した化合物の誘導体であって、元の化合物が、その酸性または塩基性の塩とすることによって修飾されたものを指す。製薬学的に許容可能な塩の例には、これらに限定されないが、塩基性残基の無機または有機酸塩が含まれる。製薬学的に許容可能な塩には、非毒性の無機または有機酸から形成された、元の化合物の従来型の第四級アンモニウム塩が含まれる。
用語「併用療法」は、本開示において記述する症状もしくは疾患を処置するために、２種以上の治療剤を投与することを意味する。このような投与は、これらの治療剤を実質的に同時に共投与すること、例えば、一定の比率の活性成分を有する単一カプセルで、あるいは、各活性成分を分離した複数のカプセルで共投与することを包含する。加えて、このような投与は、各タイプの治療剤を逐次的方法で使用することも包含する。いずれの場合でも、処方計画によって、本開示において記述する症状もしくは疾患の処置において、これらの薬剤の組み合わせ（併用）による薬効がもたらされる。
「治療的有効量」という句により、症状もしくは疾患の処置に使用する活性成分の量を特定することが意図される。この量によって、前述した症状または疾患を軽減させ、あるいはなくすという目標が達成される。
「製薬的に許容可能な」という用語は、患者の組織と接触させて、過度の毒性、炎症、およびアレルギー反応を引き起こすことなく使用するのに適していて、危険性-有効性比が合理的に見合っており、目的とする使用に有効である化合物（あるいは塩、プロドラック、互変異性体、両性イオン性形態など）を指す。
本明細書において、患者の「処置」には、予防が含まれることが意図されている。用語「患者」は、ヒトを含む全ての哺乳動物を意味する。患者の例には、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギが含まれる。好ましくは、患者はヒトである。
「任意に」および「任意選択で」は、その後に記述する事象もしくは条件が起こるかまたは起こらない場合および記述されたものではない場合を意味する。例えば、「任意選択で置換されていてもよいアルキル」は、「アルキル」または「置換アルキル」のいずれかを意味する。さらに、置換されていてもよい基には、非置換の基も含まれる。
本明細書において別段の記述がない限り、本明細書に示した構造は、同位体の濃度が高められた１種以上の原子が存在することによってのみ異なる化合物をも包含することが意図されている。例えば、本発明の構造を有する化合物であって、水素が重水素または三重水素によって置換された化合物、あるいは、炭素原子が、１３Ｃまたは１４Ｃの濃度が高められた炭素に置換された化合物は、本発明の範囲内である。
特に有効な化合物は、以下から選択される：
2-(4-(4-メチル-5-フェニルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(5-メチル-4-フェニルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(5-(4-フルオロフェニル)-4-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(5-(4-クロロフェニル)-4-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(4-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(4-メチル-5-(p-トルイル)イソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(4-メチル-5-フェニルイソチアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(5-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(1-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(5-メトキシ-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(4-メチル-2-フェニルチアゾール-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(2-(4-ブロモフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(4-メチル-2-(p-トルイル)チアゾール-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(2-(4-ブロモフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(2-(4-クロロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(5-メチル-2-(p-トルイル)オキサゾール-4-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(5-メチル-2-(ピリジン-3-イル)オキサゾール-4-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(4-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ)アセトアミド;
2-(4-(5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(5-(4-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(5-(4-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(4-(5-(p-トルイル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ)アセトアミド;
2-(4-(5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(4-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)アセトアミド;
2-(4-(5-(4-メトキシフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(5-(4-クロロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(5-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(4,5-ジメチルオキサゾール-2-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(5-(4-ブロモフェニル)-4-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(5-(4-メトキシフェニル)-4-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(4-メチル-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(5-(4-フルオロフェニル)-4-メチルイソチアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(5-(4-クロロフェニル)-4-メチルイソチアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(5-(4-ブロモフェニル)-4-メチルイソチアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(4-メチル-5-(p-トルイル)イソチアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(4-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソチアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(5-(4-メトキシフェニル)-4-メチルイソチアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(4-メチル-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソチアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(1-(4-クロロフェニル)-5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(5-メトキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(5-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(1-(4-ブロモフェニル)-5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(5-メトキシ-1-(p-トルイル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(3-(4-クロロフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(2-オキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾリジン-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(2-オキソ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾリジン-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(3-(4-ブロモフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(2-オキソ-3-(p-トルイル)オキサゾリジン-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(4-(4-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(4-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)アセトアミド;
N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(4-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)アセトアミド;
2-(4-(4-(4-ブロモフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(4-(4-(p-トルイル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)アセトアミド;
2-(4-(4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(4-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(3-(4-クロロフェニル)-2-イミノオキサゾリジン-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(6-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
2-(4-(4-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-((8-(4-クロロフェニル)ジベンゾ[b,d]チオフェン-3-イル)オキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
2-(4-(7-クロロジベンゾ[b,d]チオフェン-2-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド。
本発明の新規な化合物は、以下のスキームに示しこの節もしくは本明細書で説明するような反応および技術を用いて調製することができる。反応は、使用する試薬および材料に適していて、変換を行うのに適した溶媒中で実施する。当業者であれば、示した合成ステップの性質および順番が、本発明の化合物の生成を最適化する目的で変更できることを理解するであろう。当業者に公知の技術によって、合成を容易にするために反応物の1つまたは複数を保護し脱保護することができることも十分理解されよう。本発明の化合物の1つもしくは複数が立体異性体および/またはジアステレオマー形態で存在できることも理解されよう。そうした立体異性体および/またはジアステレオ異性体ならびにそれらの光学的対掌体も本発明の範囲内にあると解釈されるべきである。これらの化合物の1つまたは複数を、その化合物上に存在する特定の基をもとにしてその塩および他の誘導体に転換させることができることも十分理解され、これは当業者によって十分理解されるところである。こうした塩および/または他の誘導体も、場合によって、本発明の範囲内にあると解釈されるべきである。
［スキーム１］：全ての記号が上で定義したとおりである一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に概説した反応によって調製することができる。
Figure 2015509525
方法Ａ：式ＩＶの化合物（式中、Ｒ５は、直鎖状または分岐状のC1-C6アルキルまたはアラルキル基であり、他の全ての記号は上で定義したとおりである）を、一般式ＩＩの化合物および一般式ＩＩＩの化合物（式中、Ｌは、適切な脱離基であり、他の全ての記号は上で定義したとおりである）の、適切な無機塩基（例えば、NaOH、KOH、K2CO3、Cs2CO3など）または有機塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）を用いる求核置換反応によって調製することができる。反応は、無溶媒で、あるいは、適切なプロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ブタノールなど）、適切な非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど）、またはこれらの適切な混合物の存在下で行うことができる。反応は、0℃から用いる溶媒の還流温度までの範囲の温度で行うことができ、反応時間は、1〜48時間の範囲であってよい。
方法Ｂ：式ＩＶの化合物（式中、全ての記号は上で定義したとおりである）を、式Ｖの化合物（式中、全ての記号は上で定義したとおりである）に、適切な塩基（例えば、NaOH、LiOH、KOHなど）を用いて加水分解することができる。反応は、適切な溶媒、例えば、アルコール類（例えば、メタノール、エタノールなど）、水、またはこれらの混合物中で行うことができる。反応は、20℃から用いる溶媒の還流温度までの範囲の温度で行うことができ、反応時間は、1〜24時間の範囲であってよい。
方法Ｃ：式（Ｉ）の化合物（式中、全ての記号は上で定義したとおりである）を、一般式Ｖの対応する酸（式中、全ての記号は上で定義したとおりである）および(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミンのカップリング反応によって、スキーム１に記述したとおりに、適切な条件下、例えば、Tetrahedron, 2005, 61(46), 10827-10852に記載の条件下で、当業者に周知な適切な修正および変更を用いて調製することができる。この反応は、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCl)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)などの試薬の存在下で実施することができる。反応は、適切な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど、またはこれらの混合物中で行うことができる。反応は、0℃から用いる溶媒の還流温度までの範囲の温度で行うことができ、反応時間は、1〜48時間の範囲であってよい。
医薬組成物は慣用的な技術を用いて提供される。好ましくは、組成物は有効量の活性成分、すなわち本発明による式（Ｉ）の化合物を含む単位剤形である。
医薬組成物およびその単位剤形中の活性成分、すなわち本発明による式（Ｉ）の化合物の量およびその単位投与形態は、具体的な適用方法、具体的な化合物の効力および所望の濃度に応じて広範に変更または調整することができる。一般に、活性成分の量は、組成物の0.5%〜90質量%の範囲である。
本発明の化合物は、単独で使用することができ、あるいは、インスリン、インスリン誘導体および疑似体、インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、ビグアナイド剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、メグリチニド、GLP-1（ペプチド-1などのグルカゴン）、GLP-1類似体、DPPIV（ジペプチジルペプチダーゼIV）阻害剤、GPR-119活性化剤、ナトリウム依存性グルコース共輸送体（SGLT2）阻害剤、PPARモジュレーター、非グリタゾン型PPARデルタアゴニスト、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、コレステロール低下薬、レンニン阻害剤、抗血栓薬、抗血小板薬、抗肥満剤、およびこれらの製薬学的に許容可能な塩から選択される１種以上の治療薬と併用して使用することができる。
本発明を、以下に示す実施例でより詳細に説明する。これらの実施例は例示のために提供されるものに過ぎず、したがって、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
実施例で示される1H NMRスペクトルデータ(以下参照)は400MHz分光計(Bruker AVANCE-400)を用いて記録され、δスケールで報告される。別段の言及のない限り、NMR用に使用する溶媒は、内部標準としてテトラメチルシランを用いたCDCl3である。
［実施例１］：2-(4-(4-メチル-5-フェニルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
工程１：エチル 2-(4-(4-メチル-5-フェニルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)アセテート
DMF (10 ml)中の4-(4-メチル-5-フェニルイソオキサゾール-3-イル)フェノール (1.1 gm, 4.38 mmoles)の溶液に、K2CO3 (1.2 gm, 5.26 mmoles)を添加した後、室温でエチルクロロアセテート (0.64 gm, 5.26 mmoles)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、分離した個体を濾過し、水で洗浄し、真空下、P2O5で乾燥させて、1.4 gmの表題生成物を灰白色固体として得た。
1H NMR: 1.31 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.42-7.53 (m, 3H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 2H).
工程２：2-(4-(4-メチル-5-フェニルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)酢酸
工程１の生成物(1.4 gm, 4.15 mmoles)の、メタノール(10 ml)、THF (30 ml)、およびH2O (10 ml)の混合液中の溶液に、水酸化リチウム(0.35 gm, 8.30 mmoles)を添加し、この反応混合物を、周囲温度で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水に溶解させ、1N HClで酸性にした。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下、P2O5で乾燥させて、1.25 gmの表題生成物を淡褐色固体として得た。
1H NMR: 2.31 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 7.05-7.07 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.65 (dd, J = 7.0 & 2.2 Hz, 2H), 7.74-7.76 (m, 2H).
工程３：2-(4-(4-メチル-5-フェニルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
工程２の生成物(309 mg, 1.00 mmoles)のDMF (3 mL)中の溶液に、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(126 mg, 1.10 mmoles)、HOBT (202 mg, 1.50 mmoles)、EDC.HCl (230 mg, 1.20 mmoles)、およびN-エチルモルホリン(345 mg, 3.00 mmoles)を添加し、反応混合物を、窒素雰囲気下、室温にて20時間撹拌した。この反応混合物を、氷水に注ぎ、分離した個体を濾過し、水で洗浄し、真空下、P2O5で乾燥させて、260 mgの表題生成物を灰黄色固体として得た。
1H NMR: 1.28-1.39 (m, 2H), 1.61-1.62 (m, 2H), 1.76-1.85 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 11.0 & 3.4 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.65 (bs, NH), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.43-7.53 (m, 3H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 2H).
以下の実施例は、実施例１で用いた一般手順に従って、当分野における技術の範囲内の適切な修飾、変更、および追加の手順のバリエーションを用いて調製した。
［実施例２］：2-(4-(5-メチル-4-フェニルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1HNMR (DMSO-d6): 1.30-1.36 (m, 2H), 1.55-1.59 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 3.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 11.8, 2H), 3.94 (dd, J = 11.0 & 3.0 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.83-6.87 (m, 2H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.33-7.42 (m, 5H).
［実施例３］：2-(4-(5-(4-フルオロフェニル)-4-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR: 1.28-1.39 (m, 2H), 1.61-1.62 (m, 2H), 1.76-1.85 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 11.2 & 3.6 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.65 (bs, NH), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 2H), 7.72-7.76 (m, 2H).
［実施例４］：2-(4-(5-(4-クロロフェニル)-4-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): 1.07-1.18 (m, 2H), 1.48-1.51 (dd, J = 1.6 & 12.8 Hz, 2H), 1.64-1.71 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.17-3.27 (m, 2H), 3.79-3.82 (dd, J = 2.4 & 11.2 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.62-7.68 (m, 4H), 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.17 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
［実施例５］：2-(4-(4-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR: 1.29-1.59 (m, 2H), 1.61-1.63 (m, 2H), 1.77-1.86 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 11.2 & 3.6 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.65 (bs, NH), 7.05-7.08 (m, 2H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
［実施例６］：2-(4-(4-メチル-5-(p-トルイル)イソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR: 1.25-1.38 (m, 2H), 1.58-1.62 (m, 2H), 1.76-1.85 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.3 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.95-3.99 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.66 (bs, NH), 7.03-7.06 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63-7.68 (m, 4H).
［実施例７］：2-(4-(4-メチル-5-フェニルイソチアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): 1.07-1.18 (m, 2H), 1.48-1.52 (m, 2H), 1.65-1.71 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18-3.25 (m, 2H), 3.79-3.82 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.49-7.59 (m, 5H), 7.64-7.67 (m, 2H), 8.14 (t, J = 6.0 Hz, NH).
［実施例８］：2-(4-(5-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6):1.08-1.18 (m, 2H),1.49 (dd, J = 12.8 & 1.6 Hz, 2H ), 1.63-1.73 (m,1H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.79-3.87 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.80-7.86 (m, 4H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.13 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
［実施例９］：2-(4-(1-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): 1.10-1.18 (m, 2H),1.49 (dd, J = 12.8 & 1.2 Hz, 2H ), 1.65-1.71 (m,1H), 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.79 (dd, J =11.2 & 2.0 Hz ,2H), 4.00 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.00-7.03 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.77-7.79 (m, 2H), 8.13 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
［実施例１０］：2-(4-(5-メトキシ-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): 1.10-1.15 (m, 2H),1.49-1.52 (m, 2H ), 1.65-1.71 (m, 1H), 3.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.83 (dd, J =11.2 & 2.4 Hz ,2H), 4.00 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0Hz,1H), 7.49 (t, J = 7.8Hz, 2H),7.74 (dd J = 8.4 & 1.2Hz, 2H) , 7.80 (d,d , J = 6.8 &1.6 Hz, 2H), 8.13 (t, 1H).
［実施例１１］：2-(4-(4-メチル-2-フェニルチアゾール-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR: 1.07-1.18 (m, 2H), 1.51 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.66-1.70 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.79-3.83 (dd, J = 2.4 & 11.6 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.07 (d, J = 6.8 z, 2H), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.15 (t. J = 6.0 Hz, 1H).
［実施例１２］：2-(4-(4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR: 1.28-1.39 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.28 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.34-3.40 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 11.2 & 3.2 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.67 (s, NH), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 4H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
［実施例１３］：2-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR: 1.25-1.39 (m, 2H), 1.58-1.62 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.33-3.40 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 10.4 & 4.0 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.67 (bs, NH), 7.01 (d, J = 6.8 z, 2H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.90-7.95 (m, 2H).
［実施例１４］：2-(4-(2-(4-ブロモフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): 1.10-1.15 (m, 2H), 1.50 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.65-1.70 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 11.2 & 3.6 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.06 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.67-7.71 (m, 4H), 7.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H).
［実施例１５］：2-(4-(2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): 1.08-1.18 (m, 2H), 1.50 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.65-1.70 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 11.2 & 2.8 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.17 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
［実施例１６］：2-(4-(4-メチル-2-(p-トルイル)チアゾール-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): 1.11-1.15 (m, 2H), 1.50 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.65-1.71 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 11.6 & 3.2 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.15 (t, J = 5.4 Hz, 1H).
［実施例１７］：2-(4-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): 1.10-1.18 (m, 2H), 1.48-1.52 (dd, J = 1.6 & 12.8 Hz, 2H), 1.65-1.71 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.79-3.83 (dd, J = 2.4 & 11.6 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.05-7.08 (m, 2H), 7.49-7.56 (m, 3H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.97-8.00 (m, 2H), 8.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
［実施例１８］：2-(4-(5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): 1.11-1.18 (m, 2H), 1.52 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.65-1.71 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.79-3.83 (dd, J = 2.4 & 11.2 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 z, 2H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.13-8.20 (m, 2H).
［実施例１９］：2-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): 1.08-1.18 (m, 2H), 1.48-1.52 (m, 2H), 1.66-1.70 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.65-7.68 (m, 2H), 8.01-8.05 (m, 2H), 8.12 (t, J = 6.0 Hz, NH).
［実施例２０］：2-(4-(2-(4-ブロモフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): 1.07-1.17 (m, 2H), 1.50 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.65-1.71 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.15 (t, J = 5.4 Hz, 1H).
［実施例２１］：2-(4-(2-(4-クロロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): 1.11-1.14 (m, 2H), 1.50 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.70 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 10.8 & 2.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.06 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H).
［実施例２２］：2-(4-(5-メチル-2-(p-トルイル)オキサゾール-4-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): 1.09-1.18 (m, 2H), 1.48-1.52 (m, 2H), 1.67-1.68 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.11 (t, J = 6.0 Hz, NH).
［実施例２３］：2-(4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): 1.10-1.15 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.65-1.71 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 3.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 7.04 - 7.07 (m, 4H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.13 (s, NH).
［実施例２４］：2-(4-(5-メチル-2-(ピリジン-3-イル)オキサゾール-4-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR: 1.11-1.15 (m, 2H), 1.48-1.52 (m, 2H), 1.67-1.68 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.06 (dd, J = 6.8 & 2.0 Hz, 2H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 7.2 & 2.0 Hz, 2H), 8.13-8.14 (m, 1H), 8.31-8.34 (m, 1H), 8.69-8.70 (m, 1H), 9.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
［実施例２５］：N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(4-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ)アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): 1.12-1.15 (m, 2H), 1.50-1.53 (m, 2H), 1.64-1.68 (m, 1H), 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19-3.22 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.03-8.07 (m, 4H), 8.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
［実施例２６］：2-(4-(5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): 1.11-1.15 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.68-1.69 (m, 1H), 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19-3.22 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 6.8 & 2.0 Hz, 2H), 7.49-7.54 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 7.2 & 2.0 Hz, 2H), 8.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.23-8.27 (m, 2H).
［実施例２７］：2-(4-(5-(4-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): 1.08-1.18 (m, 2H), 1.51 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.65-1.71 (m, 1H), 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 11.2 & 2.4 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
［実施例２８］：2-(4-(5-(4-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): 1.08-1.18 (m, 2H), 1.51 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.65-1.70 (m, 1H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 11.2 & 2.8 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 3H).
［実施例２９］：N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(4-(5-(p-トルイル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ)アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): 1.11-1.17 (m, 2H), 1.51 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.65-1.70 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 11.6 & 2.8 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.18 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
［実施例３０］：2-(4-(5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): 1.11-1.18 (m, 2H), 1.51 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.67-1.69 (m, 1H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 11.6 & 2.8 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.17-8.21 (m, 3H).
［実施例３１］：N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(4-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): 1.08-1.18 (m, 2H), 1.51 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.66-1.71 (m, 1H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
［実施例３２］：2-(4-(5-(4-メトキシフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): 1.08-1.18 (m, 2H), 1.50 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.65-1.71 (m, 1H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 11.6 & 2.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 7.16-7.19 (m, 4H), 8.04 (dd, J = 8.8 & 2 Hz, 4H), 8.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H),
［実施例３３］：2-(4-(5-(4-クロロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): 1.11-1.18 (m, 2H), 1.51 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.67-1.69 (m, 1H), 3.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
［実施例３４］：2-(4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): 1.08-1.18 (m, 2H), 1.50 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 1.66-1.71 (m, 1H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19-3.26 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 11.2 & 2.4 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.60-7.66 (m, 3H),8.07-8.08(m, 2H), 8.09-8.14 (m, 2H), 8.20 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
［実施例３５］：2-(4-(3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR: 1.08-1.16 (m, 2H), 1.46-1.49 (m, 2H), 1.65-1.66 (m, 1H), 2.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18-3.21 (m, 2H), 3.78-3.82 (m, 2H), 3.98 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 5.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60-7.63 (m, 2H), 8.01 (t, J = 6 Hz, 1H).
［実施例３６］：2-(4-(3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): 1.05-1.62 (m, 2H), 1.46 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.63-1.68 (m, 1H), 3.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 11.2 & 2.4 Hz, 2H), 3.93-3.97 (m, 1H), 4.36 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 5.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 7.00-7.03 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 9.6 & 2.8 Hz, 2H), 7.47-7.51 (m, 2H), 8.11 (t, J = 5.08 Hz, 1H).
［実施例３７］：2-(4-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): 1.14-1.18 (m, 2H), 1.48-1.52 (m, 2H), 1.65-1.70 (m, 1H), 3.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19-3.24 (m, 2H), 3.79-3.82 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.84-7.88 (m, 2H), 7.91-7.94 (m, 2H), 8.16 (t, J = 6.0 Hz, NH), 9.18 (s, 1H).
［実施例３８］：2-(4-(5-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): 1.05-1.12 (m, 2H),1.49 (d, J = 12.8 Hz, 2H ), 1.64-1.67 (m,1H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J =10.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 5H), 4.51 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.90 (s, 1H), 7.02 ( d, J =8.8 Hz, 2H ), 7.20 ( d, J =8.0 Hz, 2H ), 7.34 ( d, J =8.8 Hz, 2H ), 7.68 ( d, J =8.0 Hz, 2H ), 8.10 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
［実施例３９］：2-(4-(4,5-ジメチルオキサゾール-2-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
1H NMR (DMSO-d6): 1.10-1.17 (m, 2H), 1.47-1.51 (m, 2H), 1.64-1.70 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.78-3.82 (dd, J = 11.2 & 2.4 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H).
以下の化合物は、上述した手順と同様な手順に従って、当分野における技術の範囲内の適切な修飾、変更、および追加の手順のバリエーションを用いて調製することができる。
［実施例４０］
2-(4-(5-(4-ブロモフェニル)-4-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
［実施例４１］
2-(4-(5-(4-メトキシフェニル)-4-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
［実施例４２］
2-(4-(4-メチル-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
［実施例４３］
2-(4-(5-(4-フルオロフェニル)-4-メチルイソチアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
［実施例４４］
2-(4-(5-(4-クロロフェニル)-4-メチルイソチアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
［実施例４５］
2-(4-(5-(4-ブロモフェニル)-4-メチルイソチアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
［実施例４６］
2-(4-(4-メチル-5-(p-トルイル)イソチアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
［実施例４７］
2-(4-(4-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソチアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
［実施例４８］
2-(4-(5-(4-メトキシフェニル)-4-メチルイソチアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
［実施例４９］
2-(4-(4-メチル-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソチアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
［実施例５０］
2-(4-(1-(4-クロロフェニル)-5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
［実施例５１］
2-(4-(5-メトキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
［実施例５２］
2-(4-(5-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
［実施例５３］
2-(4-(1-(4-ブロモフェニル)-5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
［実施例５４］
2-(4-(5-メトキシ-1-(p-トルイル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
［実施例５５］
2-(4-(3-(4-クロロフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
［実施例５６］
2-(4-(2-オキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾリジン-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
［実施例５７］
2-(4-(2-オキソ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾリジン-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
［実施例５８］
2-(4-(3-(4-ブロモフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
［実施例５９］
2-(4-(2-オキソ-3-(p-トルイル)オキサゾリジン-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
［実施例６０］
2-(4-(4-(4-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
［実施例６１］
N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(4-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)アセトアミド
［実施例６２］
N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(4-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)アセトアミド
［実施例６３］
2-(4-(4-(4-ブロモフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
［実施例６４］
N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(4-(4-(p-トルイル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)アセトアミド
［実施例６５］
2-(4-(4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
［実施例６６］
2-(4-(4-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
［実施例６７］
2-(4-(3-(4-クロロフェニル)-2-イミノオキサゾリジン-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
［実施例６８］
2-(4-(6-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
［実施例６９］
2-(4-(4-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
［実施例７０］
2-((8-(4-クロロフェニル)ジベンゾ[b,d]チオフェン-3-イル)オキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
［実施例７１］
2-(4-(7-クロロジベンゾ[b,d]チオフェン-2-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
インビトロでの化合物の効能の実証
PCSK9-LDLRインビトロ結合アッセイは、PCSK9と組み換えLDLRとの間の定量的固相結合アッセイである。プレートを、PCSK9と結合する組み換えLDLR-ABドメインでプレコーティングした。様々な濃度の試験化合物をPCSK9に加え、ウェル上に固定化したLDLRに加えた。結合したPCSK9の量を、それをビオチン化抗-Hisタグモノクローナル抗体と結合させ、次いで西洋ワサビペルオキシダーゼ抱合ストレプトアビジン基質と結合させることによって測定した。阻害剤の存在および非存在下でLDLRと結合するPCSK9の相対量を反映する450nMでのELISAリーダーにより色を定量化した。EC50値を、グラフパッドプリズム(graph pad prism)ソフトウェアを用いて非線形回帰分析により計算した。各濃度点を２回の試験の平均値で示す。
Figure 2015509525
Figure 2015509525
本発明の化合物は、ヒトおよび動物の肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、糖尿病、および多くの他の関連疾患の治療および／または緩和に適している。任意に他の適切な医薬品を共に含んでいてよい、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、既知の１種以上の製薬学的に許容可能な賦形剤を含むことができる。製剤は、周知の適切な技術によって調製することができる。製剤は、当業者に周知の錠剤、カプセル、サシェなどの形態であってよい。用量は、疾患、疾患の重篤度、利用者のリスクプロファイルなどによって様々であり得る。

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2015509525
     ［式中、ＺＡは、アリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキル基から選択される置換されていてもよい単環式または縮合式の基を表し、；
    ＸおよびＺは独立に、アリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキル基から選択される置換されていてもよい単環式または縮合式の基を表し；
    あるいは、Ｚ−Ｘ−ＺＡは、一緒になって、N、O、またはSから選択されるヘテロ原子1〜4個を含む8〜15員の３環式縮合環系を形成してもよく；
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、出現ごとに独立に、H、それぞれ置換されていてもよい、直鎖状または分岐状の(C1-C6)アルキル、直鎖状または分岐状の(C1-C6)アルケニル、直鎖状または分岐状の(C1-C6)アルキニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルケノキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、(C1-C6)シクロアルキル、チオ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルチオ、ハロ、オキソ、イミノ、ニトロ、アリール、ヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、アルキルアミノ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ基、または、カルボン酸もしくはその誘導体（例えば、エステルおよびアミド）、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルオニルオキシから選択される基を表し；
    ｍ、ｎ、およびｏは、独立に0〜5の整数を表し；
    Ｙは、単結合、O、S(O)p、またはNR4（式中、Ｒ４は、H、直鎖状または分岐状の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキルを表し、ｐは、0〜2の整数を表す）を表し；
    Ｗは、直鎖状または分岐状の(C1-C6)アルキル、または、直鎖状または分岐状の(C1-C6)シクロアルキルを表し；
    Ｖは、OまたはSを表す］
    の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その製薬学的に許容可能な塩、およびそれらを含む医薬組成物。
  2. Ｘが、置換されていてもよいアリールまたはヘテロシクリル基から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記アリール基が、置換または非置換の単環式または２環式の芳香族基から選択される、請求項２に記載の化合物。
  4. 前記アリール基が、置換されていてもよいフェニル基である、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｘがヘテロシクリル基を表す場合には、前記ヘテロシクリル基がO、N、またはSから選択される１個以上のヘテロ原子を含む、単環式、縮合２環式、または縮合３環式の芳香族基または非芳香族基から選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. 前記ヘテロシクリル基が、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾロピリミジニル、アザキナゾリニル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、トリエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、チアゼピニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジヒドロチエニル、ピラゾロピリミドニル、アザキナゾリノイル、チエノピリミドニル、キナゾロニル、ピリミドニル、ベンズオキサジニル、ベンズオキサジノニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、チエノピペリジニル基から選択される、請求項５に記載の化合物。
  7. ＺおよびＺＡのいずれかが、独立に、置換されていてもよいアリールまたはヘテロシクリル基から選択される、請求項１に記載の化合物。
  8. ＺおよびＺＡのいずれかが、独立に、アリール基を表す場合には、前記アリール基が、置換または非置換の単環式または２環式の芳香族基から選択される、請求項７に記載の化合物。
  9. 前記アリール基が、置換されていてもよいフェニル基である、請求項８に記載の化合物。
  10. ＺおよびＺＡのいずれかが、独立に、ヘテロシクリル基を表す場合には、前記ヘテロシクリル基が、O、N、またはSから選択される１個以上のヘテロ原子を含む、単環式、縮合２環式、または縮合３環式の芳香族基または非芳香族基から選択される、請求項７に記載の化合物。
  11. ＺおよびＺＡのいずれかが、独立に、ヘテロシクリル基を表す場合には、前記ヘテロシクリル基が、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾロピリミジニル、アザキナゾリニル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル基から選択される、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のいずれかが置換されている場合には、その置換基が、水素、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、チオール、ニトロ、アミノ、シアノ、ホルミル、または、置換もしくは無置換の以下の基：アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アルコキシ、アルケノキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクロキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシアシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、一置換もしくは二置換アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、カルボン酸およびその誘導体（エステルおよびアミドなど）、カルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、シクロアルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヘテロシクリルスルホニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアミノ、ヒドロキシルアミノ、スルホン酸およびその誘導体から選択される、請求項１に記載の化合物。
  13. 前記アリール基が、出現ごとにさらに置換されている場合には、その置換基が、ハロ、チオール、ニトロ、アミノ、シアノ、ホルミル、または、置換もしくは無置換の以下の基：アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アルコキシ、アルケノキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシアシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、一置換もしくは二置換アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、カルボン酸およびその誘導体（例えば、エステルおよびアミドなど）、カルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロヘテロシクリルチオから選択される、請求項１に記載の化合物。
  14. 前記ヘテロアリール基が、出現ごとにさらに置換されている場合には、その置換基が、ハロ、チオール、ニトロ、アミノ、シアノ、ホルミル、または、置換もしくは無置換の以下の基：アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケノキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アシル、アシルアミノ、一置換もしくは二置換アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、カルボン酸およびその誘導体（例えば、エステルおよびアミドなど）から選択される、請求項１に記載の化合物。
  15. 前記ヘテロシクリル基が、出現ごとにさらに置換されている場合には、その置換基が、ハロ、アミノ、シアノ、ホルミル、または、置換もしくは無置換の以下の基：アミジノ、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アルケノキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、一置換もしくは二置換アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、カルボン酸およびその誘導体（例えば、エステルおよびアミドなど）、カルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロヘテロシクリルチオから選択される、請求項１に記載の化合物。
  16. 以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
    2-(4-(4-メチル-5-フェニルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(5-メチル-4-フェニルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(5-(4-フルオロフェニル)-4-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(5-(4-クロロフェニル)-4-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(4-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(4-メチル-5-(p-トルイル)イソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(4-メチル-5-フェニルイソチアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(5-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(1-(4-フルオロフェニル)-5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(5-メトキシ-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(4-メチル-2-フェニルチアゾール-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(4-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(2-(4-ブロモフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(4-メチル-2-(p-トルイル)チアゾール-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-4-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(2-(4-ブロモフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(2-(4-クロロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(5-メチル-2-(p-トルイル)オキサゾール-4-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(5-メチル-2-(ピリジン-3-イル)オキサゾール-4-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(4-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ)アセトアミド;
    2-(4-(5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(5-(4-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(5-(4-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(4-(5-(p-トルイル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ)アセトアミド;
    2-(4-(5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(4-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)アセトアミド;
    2-(4-(5-(4-メトキシフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(5-(4-クロロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(5-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(4,5-ジメチルオキサゾール-2-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(5-(4-ブロモフェニル)-4-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(5-(4-メトキシフェニル)-4-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(4-メチル-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(5-(4-フルオロフェニル)-4-メチルイソチアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(5-(4-クロロフェニル)-4-メチルイソチアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(5-(4-ブロモフェニル)-4-メチルイソチアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(4-メチル-5-(p-トルイル)イソチアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(4-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソチアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(5-(4-メトキシフェニル)-4-メチルイソチアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(4-メチル-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソチアゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(1-(4-クロロフェニル)-5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(5-メトキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(5-メトキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(1-(4-ブロモフェニル)-5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(5-メトキシ-1-(p-トルイル)-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(3-(4-クロロフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(2-オキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾリジン-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(2-オキソ-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾリジン-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(3-(4-ブロモフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(2-オキソ-3-(p-トルイル)オキサゾリジン-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(4-(4-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(4-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)アセトアミド;
    N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(4-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)アセトアミド;
    2-(4-(4-(4-ブロモフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2-(4-(4-(p-トルイル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)アセトアミド;
    2-(4-(4-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(4-(4-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(3-(4-クロロフェニル)-2-イミノオキサゾリジン-5-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(6-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド
    2-(4-(4-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-((8-(4-クロロフェニル)ジベンゾ[b,d]チオフェン-3-イル)オキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド;
    2-(4-(7-クロロジベンゾ[b,d]チオフェン-2-イル)フェノキシ)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アセトアミド。
  17. 適切な医薬組成物に適切に製剤化された、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 高脂血症、脂質異常症、および他の類似疾患を治療するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物。
  19. 高脂血症、脂質異常症、および他の類似疾患を治療するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物の使用。
  20. 式（Ｉ）の化合物を、インスリン、インスリン誘導体および疑似体、インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、ビグアナイド剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、メグリチニド、GLP-1（ペプチド-1などのグルカゴン）、GLP-1類似体、DPPIV（ジペプチジルペプチダーゼIV）阻害剤、GPR-119活性化剤、ナトリウム依存性グルコース共輸送体（SGLT2）阻害剤、PPARモジュレーター、非グリタゾン型PPARデルタアゴニスト、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、コレステロール低下薬、レンニン阻害剤、抗血栓薬、抗血小板薬、抗肥満剤、およびこれらの製薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される１種以上の医薬活性剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
  21. 脂質異常症、高脂血症、および他の類似疾患を治療するための、請求項２０に記載の医薬組成物の使用。
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