EA012280B1

EA012280B1 - Новые производные тетрагидропиридотиофена

Info

Publication number: EA012280B1
Application number: EA200602157A
Authority: EA
Inventors: Клаус Пекари; Томас Баер; Бьёрн Бартелс; Матиас Шмидт; Томас Беккерс
Original assignee: 4Сц Аг
Priority date: 2004-05-28
Filing date: 2005-05-25
Publication date: 2009-08-28
Also published as: CY1108399T1; EA200602157A1; SI1753512T1; WO2005118071A2; MXPA06013383A; AU2005249718B2; JP2008500993A; DK1753512T3; HK1106171A1; IL178727A; US20070244112A1; CN1988934B; US20090270378A1; PT1753512E; US7723523B2; RS50613B; CA2567648A1; ES2309765T3; KR20070037578A; CN1988934A

Abstract

В настоящем изобретении описываются производные тетрагидропиридотиофена, отвечающие формуле (I), в которых Ra и Rb принимают указанные в описании изобретения значения, которые являются новыми эффективными соединениями, обладающими антипролиферативной и/или стимулирующей апоптоз активностью.

Description

Настоящее изобретение относится к производным тетрагидропиридотиофена, которые могут применяться в фармацевтической промышленности для изготовления фармацевтических композиций.

Настоящее изобретение также относится к усовершенствованию в соответствующей области, достигнутому благодаря обнаружению того, что упомянутые производные тетрагидропиридотиофена демонстрируют зависимую от клеточного цикла антипролиферативную и стимулирующую апоптоз активность.

Настоящее изобретение также относится к применению этих соединений для лечения гиперпролиферативных заболеваний, в частности рака человека.

Известные технические предпосылки

Истоки химиотерапии рака связаны с алкилирующим агентом циклофосфамидом (Эндоксан®), оксазафосфориновым пролекарством, активируемым преимущественно в опухоли. Мишенью подобных циклофосфамиду алкилирующих агентов является ДНК, причем концепция, согласно которой преимущественно уничтожаются раковые клетки с неконтролируемой пролиферацией и высоким митотическим индексом, оказалась весьма успешной. Стандартные препараты для химиотерапии рака уничтожают в конечном итоге раковые клетки, вызывая запрограммированную гибель клеток («апоптоз») в результате воздействия на основополагающие клеточные процессы и молекулы. Эти основополагающие клеточные процессы и молекулы включают РНК/ДНК (алкилирующие и карбамоилирующие агенты, аналоги платины и ингибиторы топоизомеразы), метаболизм (лекарственные средства, принадлежащие к этому классу, называются антиметаболитами, их примерами являются фолиевая кислота, пуриновые и пиримидиновые антагонисты), равно как и аппарат митотического веретена с гетеродимерным αβ-тубулином в качестве основного компонента (лекарственные средства подразделяют на стабилизирующие и дестабилизирующие ингибиторы тубулина; примерами являются Таксол/Паклитаксел®, Доцетаксел/Таксотер® и винка-алкалоиды).

Представители одной подгруппы вызывающих апоптоз противораковых средств поражают клетки преимущественно на стадии митоза. Как правило, эти средства не вызывают апоптоз у неделящихся клеток, остановленных в фазах С0, С1 или С2 цикла клеточного деления. Напротив, делящиеся клетки, проходящие стадию митоза (фаза М цикла клеточного деления), эффективно уничтожаются средствами, принадлежащими к данной подгруппе, в результате вызываемого ими апоптоза. Вследствие этого, данная подгруппа или класс противораковых средств описывается как специфичная по отношению к клеточному циклу или зависимая от клеточного цикла. К этому классу специфичных по отношению к клеточному циклу вызывающих апоптоз противораковых средств принадлежат ингибиторы тубулина, известным примером которых служит Таксол (Паклитаксел®).

Известный уровень техники

Международная заявка на изобретение \¥О 2004/024065 описывает, в числе прочего, производные тетрагидропиридотиофена в качестве антагонистов глюкагонов для лечения диабета.

Патент Германии ΌΕ4039734 описывает, в числе прочего, алкилированные по атому азота производные тетрагидропиридотиофена в качестве компонентов гербицидных средств.

Патент Германии ΌΌ272078 описывает, в числе прочего, алкилированные по атому азота производные тетрагидропиридотиофена с противоанафилактическими и антигистаминными свойствами.

Международная заявка на изобретение \¥О 98/02440 описывает 3-уреидо-пиридотиофены, которые могут применяться для лечения острых и хронических воспалительных процессов.

Скрининговая библиотека ЛтЬйИсг раскрывает ряд производных тетрагидропиридотиофена, фундаментально отличающихся от соединений согласно настоящему изобретению.

Международная заявка на изобретение \¥О 2005/033102 описывает производные тиофена, проявляющие ингибирующую активность по отношению к аденозинтрифосфат(АТФ)-утилизирующему ферменту.

Описание изобретения

Как теперь обнаружено, производные тетрагидропиридотиофена, которые описаны в больших подробностях ниже, отличаются от известных в данной области соединений творческими структурными вариациями и обладают неожиданными и особенно благоприятными свойствами.

Более подробно, было неожиданно обнаружено, что производные тетрагидропиридотиофена, описанные в больших подробностях ниже, являются мощными и высокоэффективными ингибиторами (гипер)пролиферации клеток и/или специфичными по отношению к клеточному циклу стимуляторами апоптоза в раковых клетках. Поэтому, непредвиденным образом, эти производные тетрагидропиридотиофена могут быть применимы для лечения (гипер)пролиферативных заболеваний и/или расстройств, чувствительных к стимуляции апоптоза, в частности рака. Обладая специфичным по отношению к клеточному циклу режимом действия, производные тетрагидропиридотиофена согласно настоящему изобретению должны иметь более высокий терапевтический индекс по сравнению со стандартными химиотерапевтическими лекарственными средствами, действующими на основополагающие клеточные процессы, такие как репликация ДНК, или создающими помехи основополагающим молекулам клетки, та

- 1 012280 ким как ДНК.

Таким образом, например, ожидается, что соединения согласно настоящему изобретению будут применимы в направленном лечении рака.

Таким образом, объектом настоящего изобретения в его первом варианте осуществления (вариант 1) являются соединения формулы (I)

(I) , в которых Ка является -С(О)К¹, -С(О)ОК², -С(О)8К², -С(О)Ы(К³)К⁴, -8(О)2К¹ или -8(Θ)2Ν(Κ³)Κ⁴,

КЬ является О-(С₂-С₄)алкенилом. где

О необязательно замещен КЬа, и/или КЬЬ, и/или КЬс и является фенилом или нафтилом, или

О необязательно замещен Кса и/или КсЬ и является Наг, или

О является Сус, где

К¹, К² и К³ могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, (С₁-С7)алкил, (С₃-С7)циклоалкил, Аг, Наг и Не!, где каждый из упомянутых (С₁-С₇)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, Аг, Наг и Не! может быть незамещенным или необязательно замещенным хотя бы одним заместителем, независимо выбранным среди К⁵, каждый из К⁴ независимо от остальных выбран из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил и (С₃-С₇)циклоалкил, где каждый из упомянутых (С₁-С₇)алкила и (С₃-С₇)циклоалкила может быть незамещенным или необязательно замещенным хотя бы одним заместителем, независимо выбранным среди К⁵,

К⁵, КЬа, КЬЬ, КЬс, Кса и КсЬ могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (С1-С7)алкил, (С3-С7)циклоалкил, Аг, Наг, Не!, галоид, трифторметил, нитрогруппу, цианогруппу, гуанидиновую группу, амидиногруппу, -С(О)К⁶, -С(О)ОК⁷, -С(О)ЩК⁸)К⁹, -8(О)2К⁶, -8(О)2ЩК⁸)К⁹, -^К¹⁰)С(О)К⁶, -ЩК¹⁰)С(О)ОК⁷, -ЩК¹⁰)С(О)ЩК⁸)К⁹, -ЩК¹⁰)8(О)2К⁶,

-ЩК¹⁰)8(О)2ЩК⁸)К⁹, -ОС(О)К⁶, -ОС(ОЩ(К⁸)К⁹, -ОК⁷, -ЩК⁸)К⁹ и -8К⁷, где каждый из упомянутых (С1С₇)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, Аг, Наг и Не! может быть незамещенным или необязательно замещенным хотя бы одним заместителем, независимо выбранным среди К¹¹,

К⁶, К⁷ и К⁸ могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, Аг, Наг и Не!, где каждый из упомянутых (С₁-С₇)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, Аг, Наг и Не! может быть незамещенным или необязательно замещенным хотя бы одним заместителем, независимо выбранным среди К¹², каждый из К⁹ независимо от остальных выбран из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил и (С₃-С₇)циклоалкил, где каждый из упомянутых (С₁-С₇)алкила и (С₃-С₇)циклоалкила может быть незамещенным или необязательно замещенным хотя бы одним заместителем, независимо выбранным среди К¹², каждый из К¹⁰ независимо от остальных выбран из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил и (С3-С7)циклоалкил,

К¹¹ выбран из группы, включающей К⁵, как он определен выше, каждый из К¹² независимо от остальных выбран из группы, включающей К⁵, как он определен выше, каждый из Аг независимо от остальных выбран среди фенила и нафтила;

каждый из Наг является независимо от остальных любым полностью ароматическим или частично ароматическим моно- или конденсированным бициклическим кольцом или системой циклов и состоит из пяти- или шестичленного моноциклического ненасыщенного ароматического гетероарильного цикла А в качестве первой составляющей, гетероарильный цикл А включает от одного до четырех гетероатомов, независимо друг от друга выбранных среди азота кислорода и серы, а также, необязательно, из конденсированных с упомянутой первой составляющей бензольного цикла, любой (С₃-С₇)циклоалкановой группы, как она определена в контексте, любого дополнительного гетероарильного цикла А, как он определен в контексте, или любого гетероциклического кольца В, как оно определено в контексте, в качестве второй составляющей. При этом такие кольцо или система циклов Наг присоединены к родоначальной группе молекулы через принадлежащий циклам атом углерода или принадлежащий циклам атом азота, способный к замещению, каждый из Не! независимо от остальных является любым полностью насыщенным или частично ненасыщенным моно- или конденсированным бициклическим кольцом или системой циклов и состоит из от трех- до семичленного моноциклического полностью насыщенного или частично ненасыщенного неароматического гетероциклического кольца В в качестве первой составляющей, гетероциклическое кольцо В включает от одного до трех гетероатомов, независимо друг от друга выбранных среди азота, кислорода и серы, и гетероциклическое кольцо В необязательно замещено одной или двумя оксогруппами, а также, необязательно, из конденсированных с упомянутой первой составляющей бензольного цикла, любой (С3-С7)циклоалкановой группы, как она определена в контексте, или любого дополнительного

- 2 012280 гетероциклического кольца В, как оно определено в контексте, в качестве второй составляющей. При этом такие кольцо или система циклов Не! присоединены к родоначальной группе молекулы через принадлежащий циклам атом углерода или принадлежащий циклам атом азота, способный к замещению,

Сус необязательно замещен галоидом по своему бензольному кольцу и является группой формулы (А) (А) в которой С необязательно замещен Вба и/или ВбЬ и является пяти- или шестичленным насыщенным гетероциклическим кольцом, включающим один или два гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, причем

Вба является (С1-С₄)алкилом или галоидом,

ВбЬ является (С₁ -С₄)алкилом или галоидом, и такая система циклов Сус присоединена к родоначальной группе молекулы через способный к замещению атом углерода бензольного кольца, а также их соли, сольваты или сольваты их солей.

Объектом настоящего изобретения в его втором варианте осуществления (вариант 2), который является вариантом осуществления варианта 1, являются соединения формулы (I), в которых

На является -С(О)Н. -С(О)ОВ², -С(О)8В², -С(О)Ы(В³)В⁴, -8(О)_;В или ^(О/ХИШС

ВЬ является р-(С₂-С₄)алкенилом, где

О необязательно замещен ВЬа, и/или ВЬЬ, и/или ВЬс и является фенилом или нафтилом, или

О необязательно замещен Вса и/или ВсЬ и является Наг, или

О является Сус, где

В¹, В² и В³ могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, Аг, Наг и Не!, где каждый из упомянутых (С₁-С₇)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, Аг, Наг и Не! может быть незамещенным или необязательно замещенным хотя бы одним заместителем, независимо выбранным среди В⁵, каждый из В⁴ независимо от остальных выбран из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил и (С₃-С₇)циклоалкил, где каждый из упомянутых (С₁-С₇)алкила и (С₃-С₇)циклоалкила может быть незамещенным или необязательно замещенным хотя бы одним заместителем, независимо выбранным среди В⁵,

В⁵, ВЬа, ВЬЬ, ВЬс, Вса и ВсЬ могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (С1-С7)алкил, (С3-С7)циклоалкил, Аг, Наг, Не!, галоид, трифторметил, нитрогруппу, цианогруппу, гуанидиновую группу, амидиногруппу, -С(О)В⁶, -С(О)ОВ⁷, -С(О)Ы(В⁸)В⁹, -8(О)2В⁶, -8(О)2Ы(В⁸)В⁹, -\(В ⁰)С(О)В⁶, -\(В )С(О)ОВ , -\(В°)С(О)Ы(В⁸)В⁹, -\(В⁰)8(О)2В⁶, -Ы(В¹⁰)8(О)2Н(В⁸)В⁹, -ОС(О)В⁶, -ОС(О)Ы(В.⁸)В⁹, -ОВ⁷, -\(1С)1В и -8В⁷, где каждый из упомянутых (С1С₇)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, Аг, Наг и Не! может быть незамещенным или необязательно замещенным хотя бы одним заместителем, независимо выбранным среди В¹¹,

В⁶, В⁷ и В⁸ могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, Аг, Наг и Не!, где каждый из упомянутых (С₁-С₇)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, Аг, Наг и Не! может быть незамещенным или необязательно замещенным хотя бы одним заместителем, независимо выбранным среди В¹², каждый из В⁹ независимо от остальных выбран из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил и (С3-С7)циклоалкил, где каждый из упомянутых (С1-С7)алкила и (С3-С7)циклоалкила может быть незамещенным или необязательно замещенным хотя бы одним заместителем, независимо выбранным среди В¹², каждый из В¹⁰ независимо от остальных выбран из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил и (С3-С7)циклоалкил,

В¹¹ выбран из группы, включающей В⁵, как он определен выше;

каждый из В¹² независимо от остальных выбран из группы, включающей В⁵, как он определен вы ше, каждый из Аг независимо от остальных выбран среди фенила и нафтила, каждый из Наг является независимо от остальных любым полностью ароматическим или частично ароматическим моно- или конденсированным бициклическим кольцом или системой циклов и состоит из пяти- или шестичленного моноциклического ненасыщенного ароматического гетероарильного цикла А в качестве первой составляющей, гетероарильный цикл А включает от одного до четырех гетероатомов, независимо друг от друга выбранных среди азота кислорода и серы, а также, необязательно, из конденсированных с упомянутой первой составляющей бензольного цикла, любой (С₃-С₇)циклоалкановой группы, как она определена в контексте, любого дополнительного гетероарильного цикла А, как он определен в контексте, или любого гетероциклического кольца В, как оно определено в контексте, в качестве второй составляющей. При этом такие кольцо или система циклов Наг присоединены к родоначальной группе молекулы через принадлежащий циклам атом углерода или принадлежащий циклам атом азота, способный к замещению, каждый из Не! независимо от остальных является любым полностью насыщенным или частично

- 3 012280 ненасыщенным моно- или конденсированным бициклическим кольцом или системой циклов и состоит из от трех- до семичленного моноциклического полностью насыщенного или частично ненасыщенного неароматического гетероциклического кольца В в качестве первой составляющей, гетероциклическое кольцо В включает от одного до трех гетероатомов, независимо друг от друга выбранных среди азота, кислорода и серы, и гетероциклическое кольцо В необязательно замещено одной или двумя оксогруппами, а также, необязательно, из конденсированных с упомянутой первой составляющей бензольного цикла, любой (С₃-С₇)циклоалкановой группы, как она определена в контексте, или любого дополнительного гетероциклического кольца В, как оно определено в контексте, в качестве второй составляющей, при этом такие кольцо или система циклов Не! присоединены к родоначальной группе молекулы через принадлежащий циклам атом углерода или принадлежащий циклам атом азота, способный к замещению,

Сус является группой формулы (А) (А) в которой С является пяти- или шестичленным насыщенным гетероциклическим кольцом, включающим один или два гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, причем такая система циклов Сус присоединена к родоначальной группе молекулы через способный к замещению атом углерода бензольного кольца, а также их соли, сольваты или сольваты их солей.

Термин «алкил», как он используется в контексте, относится как к разветвленным, так и к неразветвленным насыщенным алифатическим углеводородным группам, содержащим указанное число атомов углерода, как, например, следующее.

(С1-С4)алкил является неразветвленным или разветвленным алкильным радикалом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода. Примерами являются бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил и, в особенности, этильный и метильный радикалы.

(С₁-С₇)алкил является неразветвленным или разветвленным алкильным радикалом, содержащим от 1 до 7 атомов углерода. Примерами являются гептил, изогептил (5-метилгексил), гексил, изогексил (4метилпентил), неогексил (3,3-диметилбутил), пентил, изопентил (3-метилбутил), неопентил (2,2диметилпропил), бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопропил и, в особенности, пропильный, этильный и метильный радикалы, прежде всего этильный и метильный радикалы.

(С₁-С₇)алкил, замещенный таким образом, как это описано в контексте, является каким-либо из упомянутых выше (С1-С7)алкильных радикалов, замещенным таким образом, как это описано в контексте, и может включать, например, пропил, этил или метил, не ограничиваясь ими.

Один из важных вариантов реализации упоминаемого в контексте «алкила», содержащего указанное количество атомов углерода, относится к его неразветвленным радикалам. Так, например, важный вариант реализации (С₁-С₇)алкила, (С₁-С₆)алкила или (С₁-С₅)алкила, как они упоминаются в контексте, относится к неразветвленным (С₁-С₅)алкильным радикалам, в особенности, к неразветвленным (С₁С4)алкильным радикалам, таким как, например, метильный, этильный, пропильный, бутильный или пентильный радикалы.

Термин «(С2-С4)алкенил» относится к неразветвленному или разветвленному алкенильному радикалу, содержащему от 2 до 4 атомов углерода. Примерами являются 2-бутенил, 3-бутенил, изопропенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил) и, в особенности, этенильный (винильный) радикал, равно как и все их возможные стереоизомеры.

Термин <Ю-(С₂-С₄)алкенил» обозначает какой-либо из упомянутых выше (С₂-С₄)алкенильных радикалов, замещенный остатком О. который принимает указанные в контексте значения. В качестве примера может быть предпочтительно упомянут 2-О-этен-1-ильный радикал [-СН=СНЮ], т.е. этенильный радикал, замещенный по положению 2 остатком О, в частности, его транс-изомер. В качестве другого примера может быть упомянут 2-0-( 1-метил)этен-1-ильный радикал |-С(СН₃)=СН-О|.

Термин «(С3-С7)циклоалкил» обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, среди которых следует особо выделить циклопропил и циклопентил.

Термин «(С3-С7)циклоалкан» обозначает циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и циклогептан, среди которых следует особо выделить циклогексан и циклопентан.

Термин «галоид», как он понимается в настоящем изобретении, относится к йоду или, в особенности, брому, хлору и фтору.

Термин «(С₁-С₄)алкоксигруппа» относится к радикалам, которые, помимо атома кислорода, содержат неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, включающий от 1 до 4 атомов углерода. В качестве примеров могут быть упомянуты бутоксильный, изобутоксильный, втор-бутоксильный, третбутоксильный, пропоксильный, изопропоксильный и предпочтительно этоксильный и метоксильный радикалы.

Термин «(С2-С4)алкоксигруппа» относится к радикалам, которые, помимо атома кислорода, содержат неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, включающий от 2 до 4 атомов углерода. В качестве примеров могут быть упомянуты бутоксильный, изобутоксильный, втор-бутоксильный, трет

- 4 012280 бутоксильный, пропоксильный, изопропоксильный и предпочтительно этоксильный радикал.

Термин «(С₁-С₄)алкокси(С₂-С₄)алкоксигруппа» относится к (С₂-С₄)алкоксильному радикалу, замещенному каким-либо из упомянутых выше (С₁-С₄)алкоксильных радикалов. В качестве примеров могут быть упомянуты 2-метоксиэтоксильный (-О-СН₂-СН₂-О-СН₃) и 2-этоксиэтоксильный радикал (-О-СН₂СН2-О-СН2-СН₃).

Термин «фенил(С|-С₄)алкоксигруппа» обозначает какой-либо из упомянутых выше (С₁С₄)алкоксильных радикалов, замещенный фенильным радикалом. В качестве примеров могут быть упомянуты фенилэтоксильный и бензилоксильный радикалы.

Термин «(С₁-С₄)алкилкарбонил» обозначает радикал, который, помимо карбонильной группы, содержит какой-либо из упомянутых выше (С₁-С₄)алкильных радикалов. В качестве примера можно упомянуть ацетильный радикал.

Термин «(С₁-С₄)алкоксикарбонил» обозначает радикал, который, помимо карбонильной группы, содержит какой-либо из упомянутых выше (С₁-С₄)алкоксильных радикалов. В качестве примеров можно упомянуть метоксикарбонильный, этоксикарбонильный и трет-бутоксикарбонильный радикалы.

(С₁-С₄)алкилкарбонилоксигруппа содержит, помимо атома кислорода, какой-либо из упомянутых выше (С₁-С₄)алкилкарбонильных радикалов. Примером является ацетоксигруппа (СН₃С(О)-О-).

Помимо атома азота, моно- или ди(С₁-С₄)алкиламиногруппа содержит какой-либо один или два из упомянутых выше (С₁-С₄)алкильных радикалов. Предпочтительной является ди(С₁С4)алкиламиногруппа, и в данном случае, в частности, диметил-, диэтил- или диизопропиламиногруппа.

Моно- или ди(С₁-С₄)алкиламинокарбонильный радикал содержит, помимо карбонильной группы, какую-либо из упомянутых выше моно- или ди(С₁-С₄)алкиламиногрупп. В качестве примеров можно упомянуть Ν-метил-, Ν,Ν-диметил-, Ν-этил-, Ν-пропил-, Ν,Ν-диэтил- и Ν-изопропиламинокарбонильный радикал.

(С₁-С₄)алкилкарбониламиногруппа является, например, пропиониламиногруппой (С₃Н₇С(О)ИН-) и ацетиламиногруппой (СН₃С(О)МН-).

Термин «фенил(С₁-С₄)алкил» обозначает какой-либо из упомянутых выше (С₁-С₄)алкильных радикалов, замещенный фенильным радикалом. В качестве примеров можно упомянуть фенилэтильный и бензильный радикалы.

Термин «(С₁-С₄)алкоксифенил» обозначает фенильный радикал, замещенный каким-либо из упомянутых выше (С1-С4)алкоксильных радикалов.

Термин «ди(С₁-С₄)алкоксифенил^> обозначает фенильный радикал, замещенный какими-либо двумя из упомянутых выше (С1-С4)алкоксильных радикалов.

Термин «Аг» обозначает нафтил или, в особенности, фенил.

В качестве полностью или преимущественно фторзамещенных (С₁-С₄)алкоксигрупп могут быть, например, упомянуты 2,2,3,3,3-пентафторпропоксильный, перфторэтоксильный, 1,2,2трифторэтоксильный, в особенности 1,1,2,2-тетрафторэтоксильный, 2,2,2-трифторэтоксильный, трифторметоксильный и предпочтительно дифторметоксильный радикалы. В данном контексте термин «преимущественно» означает, что более половины атомов водорода (С₁-С₄)алкоксильных радикалов заменены на атомы фтора.

Термин «пиридил(С₁-С₄)алкоксигруппа^> обозначает какой-либо из упомянутых выше (С₁С4)алкоксильных радикалов, замещенный пиридильным радикалом. В качестве примеров можно упомянуть 2-пиридилэтоксильный и пиридилметоксильный радикалы.

Термин «пиридил» включает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил.

Как это известно специалисту в соответствующей области, термины «имидазолил», «пиразолил», «пиперидинил» или «морфолинил» обозначают имидазол-1-ил, пиразол-1-ил, пиперидин-1-ил или морфолин-4-ил, соответственно. Используемые в контексте аналогичные термины следует понимать сходным образом, внося необходимые изменения в соответствии с тем, как это определено для данных терминов.

Термин «(С₁-С₄)алкокси(С₂-С₄)алкокси(С₂-С₄)алкоксигруппа^> обозначает (С₂-С₄)алкоксильные радикалы, замещенные каким-либо из упомянутых выше (С₁-С₄)алкокси(С₂-С₄)алкоксильных радикалов. В качестве примеров можно упомянуть 2-(2-метоксиэтокси)этоксильный и 2-(2-этоксиэтокси)этоксильный радикалы.

Термин «гидрокси(С₂-С₄)алкоксигруппа» обозначает (С₂-С₄)алкоксильные радикалы, замещенные гидроксигруппой. В качестве примеров можно упомянуть 2-гидроксиэтоксильный и 3гидроксипропоксильный радикалы.

Термин «(С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₄)алкоксигруппа» обозначает какой-либо из упомянутых выше (С₁С₄)алкоксильных радикалов, замещенный каким-либо из упомянутых выше (С₃-С₇)циклоалкильных радикалов. В качестве примеров можно упомянуть (С₃-С₇)циклоалкилметоксильные радикалы, такие как циклопропилметоксильный, циклобутилметоксильный, циклопентилметоксильный, циклогексилметоксильный или циклогептилметоксильный, среди которых циклопропилметоксильный, циклобутилметоксильный или циклопентилметоксильный следует упомянуть особо.

Термин «(С3-С7)циклоалкоксигруппа» обозначает циклопропилоксигрупу, циклобутилоксигруппу,

- 5 012280 циклопентилоксигруппу, циклогексилоксигруппу или циклогептилоксигруппу, среди которых следует особо выделить циклопропилоксигрупу, циклобутилоксигруппу и циклопентилоксигруппу.

Термин «циано(С1-С₄)алкоксигруппа» обозначает (С1-С₄)алкоксильные радикалы, замещенные одной цианогруппой. В качестве примеров можно упомянуть цианометоксильный и 2-цианоэтоксильный радикалы.

Выражение «(ВЬа)фенил» означает, что фенильный радикал замещен группой ВЬа. присоединенной по любому из положений фенильного цикла. Выражение «2-(ВЬа)фенил» означает, что фенильный радикал замещен группой ВЬа, присоединенной по положению 2 к фенильному радикалу (т.е. в ортоположение по отношению к тому положению, по которому фенильный цикл связан с родоначальной группой молекулы). Выражение «ВЬЬ-замещенный 2-(ВЬа)фенил» означает, что фенильный радикал замещен как группой ВЬЬ, так и группой ВЬа, причем заместитель ВЬа присоединен к фенильному радикалу по положению 2, а заместитель ВЬЬ присоединен по любому другому положению фенильного цикла. Выражение «2-(ВЬа)-5-(ВЬЬ)фенил» означает, что фенильный радикал замещен как группой ВЬа, так и группой ВЬЬ, причем заместитель ВЬа присоединен к фенильному радикалу по положению 2, а заместитель ВЬЬ присоединен к фенильному циклу по положению 5. В данном контексте другие аналогичные выражения, упоминаемые в настоящем изобретении, указывающие в краткой форме на положения, по которым заместители присоединены к циклическому радикалу, следует понимать сходным образом, внося необходимые изменения в соответствии с тем, как это указано посредством примеров и представительных описаний и для вышеупомянутых выражений.

Термин «(В⁵)метил» обозначает метил, замещенный группой В⁵. Термин «2-(В⁵)этил» обозначает этил, замещенный по положению 2 группой В⁵. Термин «3-(В⁵)пропил» обозначает пропил, замещенный по положению 3 группой В⁵.

Термин «Наг» обозначает полностью ароматическое или частично ароматическое моно- или конденсированное бициклическое кольцо или систему циклов, состоящие из пяти- или шестичленного моноциклического ненасыщенного ароматического гетероарильного цикла А в качестве первой составляющей, гетероарильный цикл А включает от одного до четырех гетероатомов, независимо друг от друга выбранных среди азота кислорода и серы, а также, необязательно, из конденсированных с упомянутой первой составляющей бензольного цикла, любой (С₃-С₇)циклоалкановой группы, как она определена в контексте, любого дополнительного гетероарильного цикла А, как он определен в контексте, или любого гетероциклического кольца В, как оно определено в контексте, в качестве второй составляющей. При этом такие кольцо или система циклов Наг присоединены к родоначальной группе молекулы через принадлежащий циклам атом углерода или принадлежащий циклам атом азота, способный к замещению и относящийся к любой из упомянутых составляющих.

Примеры Наг могут включать, не ограничиваясь перечисленными, пятичленные гетероарильные радикалы, такие как, например, фуранил, тиофенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, и шестичленные гетероарильные радикалы, такие как, например, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, а также их производные, конденсированные с бензольным циклом, такие как, например, хиназоинил, хиноксалил, циннолинил, хинолинил, изохинолинил, индолил, изоиндолил, индазолил, фталазинил, бензотиофенил, бензофуранил, изобензофуранил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксадиазолил или бензотиадиазолил, равно как и нафтиридинил, индолизинил или пуринил.

Термин «Не!» обозначает полностью насыщенное или частично ненасыщенное моно- или конденсированное бициклическое кольцо или систему циклов, состоящие из от трех- до семичленного моноциклического полностью насыщенного или частично ненасыщенного неароматического гетероциклического кольца В в качестве первой составляющей, гетероциклическое кольцо В включает от одного до трех гетероатомов, независимо друг от друга выбранных среди азота, кислорода и серы, и гетероциклическое кольцо В необязательно замещено одной или двумя оксогруппами, а также, необязательно, из конденсированных с упомянутой первой составляющей бензольного цикла, любой (С₃С₇)циклоалкановой группы, как она определена в контексте, или любого дополнительного гетероциклического кольца В, как оно определено в контексте, в качестве второй составляющей. При этом такие кольцо или система циклов Не! присоединены к родоначальной группе молекулы через принадлежащий циклам атом углерода или принадлежащий циклам атом азота, способный к замещению и относящийся к любой из упомянутых составляющих.

Примеры Не! могут включать, не ограничиваясь перечисленными, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, их частично ненасыщенные производные, такие как, например, пирролинил, имидазолинил или пиразолинил, а также оксозамещенные производные упомянутых выше примеров, такие как, например, 2-оксопирролидинил, 2-оксоимидазолидинил, 2-оксопиперидинил, 2,5диоксопирролидинил, 2,5-диоксоимидазолидинил, 2,6-диоксопиперидинил, 2-оксопиперазинил или 5оксо-1,4-диазепанил, или 8-оксотиоморфолинил или 8,8-диоксотиоморфолинил, и конденсированные с бензольным циклом производные упомянутых выше примеров, такие как, например, индолинил, изоиндолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, равно как и 1,3

- 6 012280 бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 2,3-дигидробензотиофенил, хроменил, хроманил или

2,3-дигидробензофуранил.

Более конкретно, характерные радикалы Не! включают такие изомеры упомянутых выше примеров, которые присоединены через принадлежащий циклам атом азота, такие как, например, азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперазин1-ил, морфолин-4-ил, или тиоморфолин-4-ил, или 8-оксотиоморфолин-4-ил, или 8,8диоксотиоморфолин-4-ил, не ограничиваясь перечисленными.

Другие более конкретные характерные примеры радикалов Не! включают такие изомеры упомянутых выше примеров, которые присоединены через принадлежащий циклам атом углерода, такие как, например, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил или пиперазин-2-ил, не ограничиваясь перечисленными.

Термин «оксо», как он используется в контексте, означает образование карбонильного остатка в случае присоединения по атому углерода, сульфоксидного остатка в случае присоединения по атому серы и сульфонильного остатка в присоединения двух таких групп по атому серы.

В первом варианте осуществления настоящего изобретения термин «Сус» обозначает необязательно замещенную галоидом по своему бензольному циклу группу формулы (А) (А) в которой С необязательно замещен КДа и/или КДЬ и является пяти- или шестичленным насыщенным гетероциклическим кольцом, включающим один или два гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, причем КДа является (С₁-С₄)алкилом или галоидом, КДЬ является (С₁ -С₄)алкилом или галоидом, и такая система циклов Сус присоединена к родоначальной группе молекулы через способный к замещению атом углерода бензольного кольца.

Во втором варианте осуществления настоящего изобретения термин «Сус» обозначает группу формулы (А) (А) в которой С является пяти- или шестичленным насыщенным гетероциклическим кольцом, включающим один или два гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, причем такая система циклов Сус присоединена к родоначальной группе молекулы через способный к замещению атом углерода бензольного кольца.

В качестве примеров Сус могут быть упомянуты индолинил, изоиндолинил, 1,2,3,4тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4бензодиоксинил, 2,3-дигидробензотиофенил или 2,3-дигидробензофуранил.

Более конкретно, характерные радикалы Сус включают, не ограничиваясь перечисленными, 1,3бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, хроменил, хроманил или 2,3-дигидробензофуранил, равно как и 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксолил.

В иллюстративных целях в качестве характерных подходящих радикалов Сус могут быть упомянуты, не ограничиваясь перечисленными, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 2,3дигидробензофуранил, равно как и 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксолил.

В качестве более конкретных характерных подходящих радикалов Сус могут быть упомянуты, не ограничиваясь перечисленными, 1,3-бензодиоксол-4-ил, 1,3-бензодиоксолил-5-, 2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-5-ил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил, 2,3-дигидробензофуран-7-ил, равно как и 2,2дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил.

Следует констатировать, что Сус является вариантом реализации Не!, как он определен в контексте.

Как правило, если только это не оговорено иначе, термины «Наг», «Не!» и «Сус» включают все свои возможные изомерные формы, в частности, свои позиционные изомеры. Так, например, термин пиридил или пиридинил включает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил.

Если это не оговорено иначе, составляющие, которые являются необязательно замещенными, как это определено в контексте, могут быть замещены своими заместителями или родоначальными группами молекулы по любому возможному положению. Следует специально упомянуть, что заместители КЬа, КЬЬ и КЬс могут быть присоединены по любому возможному положению фенильного или нафтильного радикала, если это не оговорено иначе. Также следует специально упомянуть, что Аг может быть замещен своими заместителями или родоначальными группами молекулы, по любому возможному положению, если это не оговорено иначе. Кроме того, в особенности, если это не оговорено иначе, Наг и Не! могут быть замещены своими заместителями или родоначальными группами молекулы по любому возможному положению, как то, например, по любому принадлежащему циклам атому углерода или принадлежащему циклам атому углерода, способным к замещению.

- 7 012280

Следует также указать, что в О-(С.'₂-С-|)алкениле остаток О замещен (С₂-С₄)алкенильным остатком по любому возможному положению цикла О.

Так, например, в Нат(С2-С4)алкениле остаток Наг замещен (С₂-С₄)алкенильным остатком по любому возможному положению цикла Наг, в частности, остаток Наг замещен (С₂-С₄)алкенильным остатком по любому из своих принадлежащих циклу атомов углерода. Сходным образом, в Сус(С₂-С₄)алкениле остаток Сус замещен (С₂-С₄)алкенильным остатком по любому возможному положению бензольного цикла Сус.

Циклы, содержащие способные к образованию четвертичного производного принадлежащие циклам атомы азота иминового типа (-Ν=), могут быть предпочтительно незамещены (т.е. не преобразованы в соединения с четвертичными атомами азота) по этим принадлежащим циклам атомам азота иминового типа упомянутыми заместителями или родоначальными группами молекулы.

Если это не оговорено иначе, предполагается, что любой упоминаемый в контексте гетероатом гетероциклического кольца с ненасыщенными валентностями несет на себе атом(ы) водорода, насыщающие данные валентности.

В тех случаях, когда какая-либо величина переменного значения встречается в какой-либо составляющей более одного раза, каждое из определений является независимым.

Специалисту в соответствующей области известно на основании его/ее компетентности, что некоторые комбинации переменных характеристик, упоминаемые в описании настоящего изобретения, приводят к менее химически устойчивым соединениям. Это может относиться, например, к некоторым соединениям, в которых два гетероатома (8, N или О) были бы, невыгодным с точки зрения химической устойчивости образом, непосредственно соединены или разделены лишь одним атомом углерода. Это может также относиться, например, к некоторым производным свободных кислот, таким как, например, некоторые производные карбаминовой кислоты, содержащие свободную функциональную группу карбаминовой кислоты (N-0(0)04). Те из соединений согласно настоящему изобретению, в которых сочетание упомянутых выше заместителей переменного значения не приводит к менее химически стабильным соединениям являются, в связи с этим, предпочтительными.

Подходящими солями для соединений согласно настоящему изобретению являются, в зависимости от характера замещения, все кислотно-аддитивные соли или все соли, образуемые с основаниями. В частности, могут быть упомянуты фармакологически приемлемые неорганические и органические кислоты и основания, обычно применяемые в фармации. Такими подходящими солями являются, с одной стороны, водонерастворимые и, в особенности, водорастворимые кислотно-аддитивные соли с такими кислотами, как, например, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, Ό-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфокислота, метансульфокислота или 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, причем задействованные для получения солей кислоты берут, в зависимости от того, рассматривается ли одно- или многоосновная кислота, и в зависимости от того, какую соль желательно получить, в эквимолярном количественном соотношении или в соотношении, отличающемся от такового. С другой стороны, соли, образуемые с основаниями, также являются, в зависимости от характера замещения, подходящими. В качестве примеров солей, образуемых с основаниями, можно упомянуть соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглумина или гуанидиния, причем в данном случае задействованные для получения солей основания также берут в эквимолярном количественном соотношении или в соотношении, отличающемся от такового.

Фармакологически неприемлемые соли, которые могут быть получены, например, в качестве технологических продуктов в ходе получения соединений согласно настоящему изобретению в промышленных масштабах, преобразуют в фармакологически приемлемые соли с помощью способов, известных специалисту в соответствующей области.

Как известно специалистам в соответствующей области, соединения согласно настоящему изобретению, равно как и их соли, могут содержать, например, в случае выделения в кристаллической форме, различные количества растворителей. В связи с этим, в объем настоящего изобретения включены все сольваты и, в частности, все гидраты соединений согласно настоящему изобретению, равно как и все сольваты и, в частности, все гидраты солей соединений согласно настоящему изобретению.

В контексте настоящего изобретения, термин «гиперпролиферация» и аналогичные термины применяются для описания отклоняющегося от нормы/нерегулируемого клеточного роста, признака заболеваний, подобных раку. Подобная гиперпролиферация может быть вызвана одиночной или множественной клеточной/молекулярной альтерацией в соответствующих клетках и может характеризоваться, в контексте всего организма, доброкачественным или злокачественным поведением. Термин «ингибирование пролиферации клеток» и аналогичные термины применяются для обозначения способности соединения задерживать рост клетки, имевшей контакт с данным соединением, по сравнению с клетками, не имевшими контакта с данным соединением. Наиболее предпочтительным является подобное стопроцентное ингибирование пролиферации клеток, под которым понимается прекращение пролиферации

- 8 012280 всех клеток и/или что все клетки подверглись запрограммированной клеточной гибели. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения подвергнутая контакту клетка является неопластической клеткой. Неопластическую клетку определяют как клетку с отклоняющейся от нормы клеточной пролиферацией. Доброкачественная неоплазия описывается гиперпролиферацией клеток, неспособных к образованию ίη νίνο агрессивной метастазирующей опухоли. Напротив, злокачественная неоплазия описывается наличием клеток с различными клеточными и биохимическими аномалиями, способных к образованию метастаза опухоли. Приобретенными функциональными аномалиями злокачественных неопластических клеток (определяемыми также как «признаки рака») являются репликативный потенциал («гиперпролиферация»), самообеспеченность сигналами роста, нечувствительность к противодействующим росту сигналам, уклонение от апоптоза, постоянный ангиогенез и тканевая инвазия и метастазы.

Термин «стимулятор апоптоза» и аналогичные термины применяются для обозначения соединения, которое вызывает запрограммированную клеточную гибель у клеток, имевших контакт с данным соединением. Апоптоз определяется совокупностью биохимических явлений в подвергнутых контакту клетках, таких как активация цистеинспецифичных протеиназ («каспаз») и фрагментация хроматина. Стимуляция апоптоза в клетках, имевших контакт с соединением, не обязательно должна сопровождаться ингибированием пролиферации клеток. Предпочтительно, ингибирование пролиферации клеток и/или стимуляция апоптоза является специфичной по отношению к клеткам, характеризуемым отклонениями клеточного роста от нормы (гиперпролиферацией). Иначе говоря, по сравнению с клетками, характеризуемыми отклонениями клеточного роста от нормы, клетки с нормальной пролиферацией или с остановленным клеточным циклом будут менее чувствительны или даже нечувствительны к вызывающей пролиферацию или стимулирующей апоптоз активности соединения. Наконец, термин «цитотоксичный» применяется в более широком смысле для обозначения соединений, убивающих клетки посредством различных механизмов, включая стимуляцию апоптоза/запрограммированную клеточную гибель специфичным по отношению к клеточному циклу или независимым от клеточного цикла образом.

Термин «специфичный по отношению к клеточному циклу» и аналогичные термины применяются для характеристики соединения как вызывающего апоптоз только в непрерывно пролиферирующих клетках, активно проходящих определенную фазу клеточного цикла, но не в находящихся в состоянии покоя неделящихся клетках. Непрерывно пролиферирующие клетки являются типичным явлением для заболеваний, подобных раку, и характеризуются клетками во всех фазах цикла клеточного деления, а именно в фазах С («перерыв») 1, δ («синтез ДНК»), С₂ и М («митоз»).

Соединениями согласно первому варианту осуществления настоящего изобретения, заслуживающими отдельного упоминания, являются такие соединения формулы (I а) или (I б), как они приведены в контексте, в которых Ка является -С(О)К¹, где

К¹ является (С₁-С₇)алкилом или имидазолилом, или

К¹ является (С₁-С₇)алкилом, замещенным каким-либо заместителем, выбранным среди К⁵, или

К¹ является (С₂-С₄)алкилом, замещенным двумя гидроксигруппами по разным атомам углерода, или

К¹ является 2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илом или (С₁-С₂)алкилом, замещенным 2,2диметил[1,3]диоксолан-4-илом;

или в которых Ка является -С(О)ОК², где

К² является (С₁-С₇)алкилом, (Сз-С₇)циклоалкилом, фенилом, пиридилом, (С1-С₄)алкоксикарбонилфенилом, или (С1-С4)алкоксифенилом, или

К² является (С1-С7)алкилом, замещенным каким-либо заместителем, выбранным среди К⁵, или

К² является (С3-С4)алкилом, замещенным двумя гидроксигруппами по разным атомам углерода, или

К² является (С1-С₂)алкилом, замещенным 2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илом;

или в которых Ка является -С(О)8К², где

К² является (С₁-С₇)алкилом, или

К² является (С₁-С₇)алкилом, замещенным каким-либо заместителем, выбранным среди К⁵, или

К² является (С₃-С₄)алкилом, замещенным двумя гидроксигруппами по разным атомам углерода, или

и в которых О является КЬа-, и/или КЬЬ-, и/или КЬс-замещенным фенилом, или

О является незамещенным фенилом, или

О является Сус, где каждый из К⁵ независимо от остальных выбран из группы, включающей (С1-С₄)алкоксигруппу, (С; -С₄)алкокси(С₂-С₄)алкоксигруппу, (С; -С₄)алкокси(С₂-С₄)алкокси(С₂-С₄)алкоксигруппу, гидроксигруппу, (С1-С₄)алкилкарбонилоксигруппу, феноксигруппу, фенил(С1-С₄)алкоксигруппу, (С1-С₄)алкоксикарбонильную группу, карбоксильную группу аминогруппу, моно- или ди(С₁-С₄)алкил-аминогруппу, моноили ди(С₁-С₄)алкиламинокарбонильную группу, карбамоил, уреидогруппу, гуанидиновую группу, (С₁С₄)алкилкарбониламиногруппу, Не!, Наг и фенил, где каждый из упомянутых Наг или фенильных радикалов сам по себе или как часть другой группы может быть незамещенным или необязательно замещен

- 9 012280 ным одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галоида, (Ц-СДалкоксигруппы, нитрогруппы, трифторметила, (С1-С₄)алкила, (С1-С₄)алкоксикарбонильной группы и карбоксильной группы,

КЬа является галоидом, (С₁-С₄)алкилом, нитрогруппой, трифторметилом, (С₁-С₄)алкоксигруппой, моно- или ди(С₁-С₄)алкиламиногруппой, гидроксигруппой, (С₁-С₄)алкилкарбонилоксигруппой, цианогруппой, фенилом, морфолинилом, феноксигруппой, гидрокси(С₂-С₄)алкоксигруппой, (С₁-С₄)алкокси(С₂С₄)алкоксигруппой, (С₃-С₇)циклоалкоксигруппой, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₄)алкоксигруппой, фенил(С₁С₄)алкоксигруппой, циано(С₁-С₄)алкоксигруппой или полностью или преимущественно фторзамещенной (С₁ -С₄)алкоксигруппой,

КЬЬ является (С₁-С₄)алкоксигруппой, галоидом, трифторметилом или (С₁-С₄)алкилом,

КЬс является (С₁-С₄)алкоксигруппой, галоидом, трифторметилом или (С₁-С₄)алкилом,

Кеа является галоидом, (С₁-С₄)алкилом, (С₁-С₄)алкоксигруппой, трифторметилом, фенилом, феноксигруппой или морфолинилом,

КсЬ является галоидом, (С₁-С₄)алкилом или (С₁-С₄)алкоксигруппой, каждый из Наг независимо является пятичленным моноциклическим гетероарильным радикалом, включающим один, два или три гетероатома, независимо выбранных среди азота, кислорода и серы, таким как, например, любой выбранный среди фуранила, тиофенила, пирролила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, пиразолила, триазолила, тиадиазолила и оксадиазолила, или шестичленным моноциклическим гетероарильным радикалом, включающим один или два атома азота, таким как, например, любой выбранный среди пиридинила, пиразинила, пиридазинила и пиримидинила, или девятичленным бициклическим гетероарильным радикалом, включающим один, два или три гетероатома, независимо выбранных среди азота, кислорода и серы, таким как, например, любой выбранный среди индолила, бензотиофенила, бензофуранила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензоизотиазолила, бензимидазолила, индазолила, бензотриазолила, бензотиадиазолила и бензоксадиазолила, или десятичленным бициклическим гетероарильным радикалом, включающим один, два или три гетероатома, независимо выбранных среди азота, кислорода и серы, таким как, например, любой выбранный среди хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, хиназолинила и циннолинила, причем такой радикал Наг присоединен к родоначальной группе молекулы через принадлежащий циклам атом углерода или принадлежащий циклам атом азота,

Не! является морфолинилом, пиперидинилом, пирролидинилом, 4Ы-Н-пиперазинилом, 4Ы-(С₁С₄)алкилпиперазинилом, тиоморфолинилом, 8-оксотиоморфолинилом или 8,8-диоксотиоморфолинилом,

Сус необязательно замещен галоидом по своему бензольному циклу и является 1,3бензодиоксолилом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинилом, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксолилом, 2,2-диметил-

1,3-бензодиоксолилом, хроманилом, хроменилом или 2,3-дигидробензофуранилом, причем такая циклическая система Сус присоединена к родоначальной группе молекулы через принадлежащий бензольному циклу атом углерода, способный к замещению, а также их соли, сольваты или сольваты их солей.

Соединениями согласно первому варианту осуществления настоящего изобретения, заслуживающими особого упоминания, являются такие соединения формулы (I а), как она приведена в контексте, в которых Ка является -С(О)К¹, где

К¹ является (С₁-Сб)алкилом, или

К¹ является (С1-С4)алкилом, монозамещенным К⁵, где К⁵ является (С1-С₄)алкоксигруппой, (С₁С₄)алкокси(С₂-С₄)алкоксигруппой, (С₁ -С₄)алкокси(С₂-С₄)алкокси(С₂-С₄)алкоксигруппой, гидроксигруппой, фенил(С1-С4)алкоксигруппой, феноксигруппой, пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиофенилом, тиазолилом, оксазолилом, 1М-(С₁-С₄)алкилимидазолилом, 1Ν(С₁-С₄)алкилпиразолилом, фенилом, (С₁-С₄)алкоксикарбонильной группой, карбоксильной группой, аминогруппой, морфолинилом, пиперидинилом, пирролидинилом, 4№(С₁-С₄)алкилпиперазинилом, моноили ди(С₁-С₄)алкиламиногруппой, моно- или ди(С₁-С₄)алкиламинокарбонильной группой, карбамоилом, уреидогруппой, гуанидиновой группой, имидазолилом, триазолилом, пиразолилом, (С1С4)алкилкарбонилоксигруппой или (С1-С4)алкилкарбониламиногруппой, где каждый из упомянутых пиридильного, пиримидинильного, пиразинильного, индолильного, бензофуранильного, бензотиофенильного, тиазолильного, оксазолильного, Ш-^-СДалкилимидазолильного, Ш-(С1-С₄)алкилпиразолильного, имидазолильного, пиразолильного или фенильного радикалов сам по себе или как часть другой группы может быть незамещенным или необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галоида, (С1-С4)алкоксигруппы, нитрогруппы и (С1-С4)алкила, или

К¹ является (С3-С4)алкилом, замещенным двумя гидроксигруппами по разным атомам углерода, или

К¹ является (С₁-С₂)алкилом, замещенным 2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илом;

или в которых Ка является -С(О)ОК², где

К² является (С₁-С₆)алкилом, или

К² является (С₃-С₇)циклоалкилом, фенилом, пиридилом, (С₁-С₄)алкоксикарбонилфенилом или (С₁- 10 012280

С₄)алкоксифенилом, или

К² является (С1-С4)алкилом, монозамещенным К⁵, где Я⁵ является пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиофенилом, тиазолилом, оксазолилом, 1Ы-(С1С₄)алкилимидазолилом, 1Ы-(С₁-С₄)алкилпиразолилом, фенилом, (С₁-С₄)алкоксикарбонильной группой, карбоксильной группой, моно- или ди(С₁-С₄)алкиламинокарбонильной группой или карбамоилом, где каждый из упомянутых пиридильного, пиримидинильного, пиразинильного, индолильного, бензофуранильного, бензотиофенильного, тиазолильного, оксазолильного, 1Ы-(С₁-С₄)алкилимидазолильного, 1Ν(С1-С4)алкилпиразолильного или фенильного радикалов может быть незамещенным или необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галоида, (С1С4)алкоксигруппы, нитрогруппы и (С1-С4)алкила, или

Я² является (С2-С4)алкилом, монозамещенным Я⁵, где Я⁵ является (С1-С₄)алкоксигруппой, (С₁С4)алкокси(С2-С4)алкоксигруппой, (С1-С4)алкокси(С2-С4)алкокси(С2-С4)алкоксигруппой, гидроксигруппой, фенил(С₁-С₄)алкоксигруппой, феноксигруппой, аминогруппой, морфолинилом, пиперидинилом, пирролидинилом, <Ш-(С₁-С₄)алкилпиперазинилом, моно- или ди(С₁-С₄)алкил-аминогруппой, уреидогруппой, гуанидиновой группой, имидазолилом, триазолилом, пиразолилом, (С₁С₄)алкилкарбонилоксигруппой или (С₁-С₄)алкилкарбониламиногруппой, где каждый из упомянутых имидазолильного, пиразолильного или фенильного радикалов сам по себе или как часть другой группы может быть незамещенным или необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галоида, (С₁-С₄)алкоксигруппы, нитрогруппы и (С₁-С₄)алкила, или

Я² является (Сз-С₄)алкилом, замещенным двумя гидроксигруппами по разным атомам углерода, или

Я² является (С₁-С₂)алкилом, замещенным 2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илом;

или в которых Яа является -С(О)8Я², где

Я² является (С₁-Сб)алкилом, или

Я² является (С1-С4)алкилом, монозамещенным Я⁵, где Я⁵ является пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиофенилом, тиазолилом, оксазолилом, Ш-(С1С₄)алкилимидазолилом, Ш-Ю-СДалкилпиразолилом, фенилом, (С₁-С₄)алкоксикарбонильной группой, карбоксильной группой, моно- или ди(С₁-С₄)алкиламинокарбонильной группой или карбамоилом, где каждый из упомянутых пиридильного, пиримидинильного, пиразинильного, индолильного, бензофуранильного, бензотиофенильного, тиазолильного, оксазолильного, Ш-Ю-СДалкилимидазолильного, 1Ν(С1-С4)алкилпиразолильного или фенильного радикалов может быть незамещенным или необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галоида, (С1С4)алкоксигруппы, нитрогруппы и (С1-С4)алкила, или

Я² является (С2-С4)алкилом, монозамещенным Я⁵, где Я⁵ является (С1-С₄)алкоксигруппой, (С₁С4)алкокси(С2-С4)алкоксигруппой, (С1-С4)алкокси(С2-С4)алкокси(С2-С4)алкоксигруппой, гидроксигруппой, фенил(С1-С4)алкоксигруппой, феноксигруппой, аминогруппой, морфолинилом, пиперидинилом, пирролидинилом, 4№(С₁-С₄)алкилпиперазинилом, моно- или ди(С₁-С₄)алкиламиногруппой, уреидогруппой, гуанидиновой группой, имидазолилом, триазолилом, пиразолилом, (С₁-С₄)алкилкарбонилоксигруппой или (С₁-С₄)алкилкарбониламиногруппой, где каждый из упомянутых имидазолильного, пиразолильного или фенильного радикалов сам по себе или как часть другой группы может быть незамещенным или необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галоида, (С1-С4)алкоксигруппы, нитрогруппы и (С1-С4)алкила; и в которых О является ЯЬа-, и/или ЯЬЬ-, и/или ЯЬс-замещенным фенилом, или

О является незамещенным фенилом, или

О замещен Яса и/или ЯсЬ и является тиофенилом, фуранилом, пиридилом, Ш-метилпирролилом, Ш-метилимидазолилом, Ш-метилпиразолилом, бензотиофенилом или бензофуранилом, или

О является незамещенным и является тиофенилом, фуранилом, пиридилом, Ш-Н-пирролилом, 1ΝН-пиразолилом, Ш-Н-имидазолилом, Ш-метил-пирролилом, Ш-метилимидазолилом, 1Νметилпиразолилом, бензотиофенилом или бензофуранилом, или является 1,3-бензодиоксол-5-илом, 1,3-бензодиоксол-4-илом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5илом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илом, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-шюм, 2,2-дифтор-1,3бензодиоксол-4-илом, 2,3-дигидробензофуран-4-илом, 2,3-дигидробензофуран-5-илом, 2,3дигидробензофуран-6-илом или 2,3-дигидробензофуран-7-илом, или

О замещен галоидом по своему бензольному циклу и является 1,3-бензодиоксол-5-илом, 1,3бензодиоксол-4-илом, 2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-5-илом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илом, 2,2дифтор-1,3-бензодиоксол-5-илом, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-илом, 2,3-дигидробензофуран-4-илом,

2,3-дигидробензофуран-5-илом, 2,3-дигидробензофуран-6-илом или 2,3-дигидробензофуран-7-илом, где

ЯЬа является галоидом, (С₁-С₄)алкилом, нитрогруппой, трифторметилом, (С₁-С₄)алкоксигруппой, моно- или ди(С1-С4)алкиламиногруппой, гидроксигруппой, (С1-С4)алкилкарбонилоксигруппой, цианогруппой, фенилом, морфолинилом, феноксигруппой, гидрокси(С₂-С₄)алкоксигруппой, (С₁-С₄)алкокси(С₂С₄)алкоксигруппой, или полностью или преимущественно фторзамещенной (С₁-С₄)алкоксигруппой,

ЯЬЬ является (С₁-С₄)алкоксигруппой, галоидом или (С₁-С₄)алкилом,

ЯЬс является (С₁-С₄)алкоксигруппой или галоидом,

- 11 012280

Яса является галоидом, (Ц-СДалкилом, (С|-С-|)алкоксигруппой. фенилом, феноксигруппой или морфолинилом,

ЯсЬ является галоидом, (С1-С₄)алкилом или (С1-С₄)алкоксигруппой, а также их соли, сольваты или сольваты их солей.

Соединениями согласно первому варианту осуществления настоящего изобретения, еще более заслуживающими особого упоминания, являются такие соединения формулы (I а), как она приведена в контексте, которых Яа является -С(О)Я¹, где

Я¹ является (С₁-С5)алкилом, или

Я¹ является (С1-С4)алкилом, монозамещенным Я⁵, где Я⁵ является (С1-С₄)алкоксигруппой, (С₁С₄)алкокси(С₂-С₄)алкоксигруппой, (С₁ -С₄)алкокси(С₂-С₄)алкокси(С₂-С₄)алкоксигруппой, гидроксигруппой, пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, тиазолилом, оксазолилом, 1Ы-(С₁С₄)алкилимидазолилом, 1Ы-(С₁-С₄)алкилпиразолилом, фенилом, (С₁-С₄)алкоксикарбонильной группой, карбоксильной группой, морфолинилом, ди(С₁-С₄)алкиламинокарбонильной группой, карбамоилом, уреидогруппой, гуанидиновой группой, имидазолилом, триазолилом, пиразолилом или (С₁С4)алкилкарбонилоксигруппой, или

Я¹ является (Сз-С₄)алкилом, замещенным двумя гидроксигруппами по разным атомам углерода, или

Я¹ является (С₁-С₂)алкилом, замещенным 2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илом;

или в которых Яа является -С(О)ОЯ², где

Я² является (С₁-С₅)алкилом, или

Я² является (С₃-Сб)циклоалкилом, фенилом, пиридилом, (С₁-С₄)алкоксикарбонилфенилом или (С₁С4)алкоксифенилом, или

Я² является (С1-С4)алкилом, монозамещенным Я⁵, где Я⁵ является пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, 1Ы-(С₁-С₄)алкилимидазолилом, 1Ы-(С₁-С₄)алкилпиразолилом, фенилом, (С₁-С₄)алкоксифенилом, (С₁-С₄)алкоксикарбонильной группой, карбоксильной группой, ди(С₁-С₄)алкиламинокарбонильной группой или карбамоилом, или

Я² является (С2-С4)алкилом, монозамещенным Я⁵, где Я⁵ является (С1-С₄)алкоксигруппой, (С₁С4)алкокси(С2-С4)алкоксигруппой, (С1-С4)алкокси(С2-С4)алкокси(С2-С4)алкоксигруппой, гидроксигруппой, фенил(С1-С4)алкоксигруппой, феноксигруппой, морфолинилом, пиперидинилом, пирролидинилом, 4Ы-(С₁-С₄)алкилпиперазинилом, ди(С₁-С₄)алкиламиногруппой, имидазолилом, триазолилом, пиразолилом, (С1-С4)алкилкарбонилоксигруппой или (С1-С4)алкилкарбониламиногруппой, или

Я² является (С3-С4)алкилом, замещенным двумя гидроксигруппами по разным атомам углерода, или

Я² является (С1-С2)алкилом, замещенным 2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илом;

или в которых Яа является -С(О)8Я², где

Я² является (С₁-С₃)алкилом, или

Я² является (С2-С4)алкилом, монозамещенным Я⁵, где Я⁵ является ди(С1-С₄)алкиламиногруппой, гидроксигруппой или пиридилом;

и в которых О является ЯЬа-, и/или ЯЬЬ-, и/или ЯЬс-замещенным фенилом, или

О является незамещенным фенилом, или

О замещен Яса и является тиофенилом, фуранилом, пиридилом или Ш-метилпиразолилом, или

О является незамещенным и является тиофенилом, фуранилом, пиридилом, Ш-(Н)пирролилом, 1Νметилпирролилом, бензотиофенилом или бензофуранилом, или

О является 1,3-бензодиоксол-5-илом, 1,3-бензодиоксол-4-илом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5илом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илом, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-илом, 2,2-дифтор-1,3бензодиоксол-4-илом, 2,3-дигидробензофуран-4-илом, 2,3-дигидробензофуран-5-илом, 2,3-дигидробензофуран-6-илом или 2,3-дигидробензофуран-7-илом, или

ЯЬа является галоидом, (С₁-С₄)алкилом, нитрогруппой, трифторметилом, (С₁-С₄)алкоксигруппой, ди(С₁-С₄)алкиламиногруппой, гидроксигруппой, (С₁-С₄)алкилкарбонилоксигруппой, цианогруппой, фенилом, морфолинилом, феноксигруппой, гидрокси(С2-С4)алкоксигруппой, (С1-С4)алкокси(С2С4)алкоксигруппой, или полностью или преимущественно фторзамещенной (С1-С4)алкоксигруппой,

ЯЬЬ является (С1-С4)алкоксигруппой, галоидом или (С1-С4)алкилом,

ЯЬс является (С1-С4)алкоксигруппой или галоидом,

Яса является галоидом, (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкоксигруппой, фенилом, феноксигруппой или морфолинилом, а также их соли, сольваты или сольваты их солей.

Соединениями согласно первому варианту осуществления настоящего изобретения, которые следует выделить специально, являются такие соединения формулы (I а), как она приведена в контексте, в которых Яа является -С(О)Я¹, где

- 12 012280

В¹ является метилом, этилом, пропилом или бутилом, или

В¹ является метилом, монозамещенным В⁵, этилом, монозамещенным В⁵, или пропилом, монозамещенным В⁵, где В⁵ является метоксигруппой, этоксигруппой, 2-метоксиэтоксигруппой, 2-(2метоксиэтокси)этоксигруппой, гидроксигруппой, пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, тиазолилом, оксазолилом, ΙΝ-метилимидазолилом, ΙΝ-метилпиразолилом, фенилом, метоксикарбонильной группой, этоксикарбонильной группой, карбоксильной группой, диметиламинокарбонильной группой, морфолинилом, карбамоилом, уреидогруппой, гуанидиновой группой, имидазолилом, триазолилом, пиразолилом, этилкарбонилоксигруппой или метилкарбонилоксигруппой, или

В¹ является пропилом или бутилом, каждый из которых замещен двумя гидроксигруппами по разным атомам углерода, или

В¹ является метилом или этилом, каждый из которых замещен 2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илом; или в которых Ва является -С(О)ОВ², где

В² является метилом, этилом, пропилом или бутилом, или

В₂ является циклогексилом, фенилом, пиридилом, (С₁-С₂)алкоксикарбонилфенилом или (С₁С₂)алкоксифенилом, или

В² является метилом, монозамещенным В⁵, этилом, монозамещенным В⁵, или пропилом, монозамещенным В⁵, в которых В⁵ является пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, Ш-метилимидазолилом, Ш-метилпиразолилом, фенилом, (С₁-С₂)алкоксифенилом, метоксикарбонильной группой, этоксикарбонильной группой, карбоксильной группой, диметиламинокарбонильной группой или карбамоилом, или

В² является этилом, монозамещенным В⁵, или пропилом, монозамещенным В⁵, где В⁵ является метоксигруппой, этоксигруппой, 2-метоксиэтоксигруппой, 2-(2-метоксиэтокси)этоксигруппой, гидроксигруппой, бензилоксигруппой, феноксигруппой, морфолинилом, пиперидинилом, пирролидинилом, 4Νметилпиперазинилом, диметиламиногруппой, имидазолилом, триазолилом, пиразолилом, метилкарбонилоксигруппой, этилкарбонилоксигруппой, метилкарбониламиногруппой или этилкарбониламиногруппой, или

В² является пропилом или бутилом, каждый из которых замещен двумя гидроксигруппами по разным атомам углерода, или

В² является метилом или этилом, каждый из которых замещен 2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илом; или в которых Ва является -С(О)8В², где

В² является метилом, этилом, пропилом, бутилом или пентилом, или

В² является этилом, монозамещенным В⁵, или пропилом, монозамещенным В⁵, где В⁵ является диметиламиногруппой, гидроксигруппой или пиридилом;

и в которых О является ВЬа-, и/или ВЬЬ-, и/или ВЬе-замещенным фенилом, или

О является незамещенным фенилом, или

О замещен Вса и является тиофенилом, фуранилом, пиридилом или Ш-метилпиразолилом, или

О является незамещенным и является тиофенилом, фуранилом, пиридилом, Ш-(Н)пирролилом, 1Νметилпирролилом, бензотиофенилом или бензофуранилом, или является 1,3-бензодиоксол-5-илом, 1,3-бензодиоксол-4-илом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5илом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илом, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-илом, 2,2-дифтор-1,3бензодиоксол-4-илом, 2,3-дигидробензофуран-4-илом, 2,3-дигидробензофуран-5-илом, 2,3дигидробензофуран-6-илом или 2,3-дигидробензофуран-7-илом, или

О замещен бромом, хлором или фтором по своему бензольному циклу и является 1,3-бензодиоксол-

5- илом, 1,3-бензодиоксол-4-илом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-илом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-

6- илом, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-илом, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-илом, 2,3- дигидробензофуран-4-илом, 2,3-дигидробензофуран-5-илом, 2,3-дигидробензофуран-6-илом или 2,3дигидробензофуран-7-илом, где

ВЬа является хлором, фтором, бромом, метилом, этилом, метоксигруппой, этоксигруппой, изопропилоксигруппой, пропоксигруппой, гидроксигруппой, нитрогруппой, трифторметилом, диметиламиногруппой, метилкарбонилоксигруппой, цианогруппой, фенилом, морфолинилом, феноксигруппой, 2гидроксиэтоксигруппой, дифторметоксигруппой или трифторметоксигруппой,

ВЬЬ является метоксигруппой, этоксигруппой, фтором, хлором, бромом, этилом или метилом,

ВЬс является метоксигруппой, этоксигруппой, фтором или хлором,

Вса является хлором, фтором, бромом, метилом, этилом, метоксигруппой, этоксигруппой, фенилом, феноксигруппой или морфолинилом, а также их соли, сольваты или сольваты их солей.

Соединениями согласно первому варианту осуществления настоящего изобретения, которые тем более следует выделить специально, являются такие соединения формулы (I а), как она приведена в контексте, в которых Ва является -С(О)В¹, где

В¹ является метилом, этилом или пропилом, или

В¹ является метилом, монозамещенным В⁵, этилом, монозамещенным В⁵, или пропилом, моноза

- 13 012280 мещенным К⁵, где В⁵ является метоксигруппой, 2-метоксиэтоксигруппой, гидроксигруппой, пиридилом, индолилом, фенилом, метоксикарбонильной группой, этоксикарбонильной группой, диметиламинокарбонильной группой, гуанидиновой группой, имидазолилом или метилкарбонилоксигруппой;

или в которых Ва является -С(О)ОВ², где

В² является циклогексилом, фенилом, пиридилом, метоксикарбонилфенилом или метоксифенилом, или

В² является метилом, монозамещенным В⁵, этилом, монозамещенным В⁵, или пропилом, монозамещенным В⁵, где В⁵ является пиридилом, фенилом, метоксифенилом, метоксикарбонильной группой или этоксикарбонильной группой, или

В² является этилом, монозамещенным В⁵, или пропилом, монозамещенным В⁵, где В⁵ является метоксигруппой, 2-метоксиэтоксигруппой, гидроксигруппой, бензилоксигруппой, морфолинилом, пирролидинилом, 4Ы-метилпиперазинилом, диметиламиногруппой, имидазолилом или метилкарбониламиногруппой, или

В² является 2,3-дигидроксипропилом, или

В² является 2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметилом;

или в которых Ва является -С(О)8В², где

В² является этилом, монозамещенным В⁵, или пропилом, монозамещенным В⁵, где В⁵ является диметиламиногруппой;

и в которых О является ВЬа-, и/или ВЬЬ-, и/или ВЬс-замещенным фенилом, или

О является незамещенным фенилом, или

О замещен Вса и является тиофенилом, фуранилом или Ш-метилпиразолилом, или

О является морфолинопиридилом, или фенокситиофенилом, или

О является незамещенным и является тиофенилом, фуранилом, пиридилом, Ш-(Н)пирролилом, бензотиофенилом, Ш-метилпирролилом или бензофуранилом, или

О является 1,3-бензодиоксол-5-илом, 1,3-бензодиоксол-4-илом, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5илом, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-илом или 2,3-дигидробензофуран-4-илом, или замещен бромом по своему бензольному циклу и является 1,3-бензодиоксол-5-илом или 1,3бензодиоксол-4-илом, где

ВЬа является хлором, фтором, бромом, метилом, этилом, метоксигруппой, этоксигруппой, изопропилоксигруппой, пропоксигруппой, гидроксигруппой, нитрогруппой, трифторметилом, диметиламиногруппой, метилкарбонилоксигруппой, цианогруппой, фенилом, морфолинилом, феноксигруппой, дифторметоксигруппой или трифторометоксигруппой,

ВЬЬ является метоксигруппой, этоксигруппой, фтором, хлором или метилом,

ВЬс является фтором,

Вса является хлором, метилом, этилом или фенилом, а также их соли, сольваты или сольваты их солей.

Другими соединениями согласно первому варианту осуществления настоящего изобретения, которые тем более следует выделить специально, являются такие соединения формулы (I а), как она приведена в контексте, в которых Ва является -С(О)В¹, где

В¹ является метилом, монозамещенным В⁵, этилом, монозамещенным В⁵, или пропилом, монозамещенным В⁵, где В⁵ является метоксигруппой, этоксигруппой, 2-метоксиэтоксигруппой, 2-(2метоксиэтокси)этоксигруппой, гидроксигруппой, пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, имидазолилом, пиразолилом или метилкарбонилоксигруппой, или

В¹ является 2,3-дигидроксипропилом;

или в которых Ва является -С(О)ОВ², где

В² является метилом, этилом или пропилом, или

В² является метилом, монозамещенным В⁵, этилом, монозамещенным В⁵, или пропилом, монозамещенным В⁵, где В⁵ является пиридилом, пиразинилом или пиримидинилом, или

В² является этилом, монозамещенным В⁵, или пропилом, монозамещенным В⁵, где В⁵ является метоксигруппой, этоксигруппой, 2-метоксиэтоксигруппой, 2-(2-метоксиэтокси)этоксигруппой, гидроксигруппой, имидазолилом, пиразолилом или метилкарбонилоксигруппой, или

В² является 2,3-дигидроксипропилом;

или в которых Ва является -С(О)8В², где

В² является метилом, монозамещенным В⁵, этилом, монозамещенным В⁵, или пропилом, монозамещенным В⁵, где В⁵ является пиридилом или гидроксигруппой;

О является незамещенным фенилом, или

- 14 012280

Р замещен Кса и является тиофенилом или фуранилом, или

О является незамещенным и является тиофенилом, фуранилом или пиридилом, или

О является 1,3-бензодиоксол-5-илом, 1,3-бензодиоксол-4-илом, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5илом или 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-илом, где

КЬа является хлором, фтором, метилом, этилом, метоксигруппой, этоксигруппой, дифторметоксигруппой или трифторометоксигруппой,

КЬЬ является метоксигруппой, этоксигруппой, фтором, хлором или метилом,

КЬс является фтором,

Кса является хлором, метилом или этилом, а также их соли, сольваты или сольваты их солей.

Соединениями согласно первому варианту осуществления настоящего изобретения, которые тем более следует выделить специально, являются такие соединения формулы (I а), как она приведена в контексте, в которых Ка является -С(О)К¹, где

К¹ является метилом, этилом или пропилом, или

К¹ является (К⁵)метилом, 2-(К⁵)этилом или 3-(К⁵)пропилом, где К⁵ является метоксигруппой, этоксигруппой, 2-метоксиэтоксигруппой, гидроксигруппой, имидазолилом, пиридин-2-илом, пиридин-3-илом или пиридин-4-илом, или

К¹ является 2,3-дигидроксипропилом;

или в которых Ка является -С(О)ОК², где

К² является метилом, этилом или пропилом, или

К² является (К⁵)метилом, 2-(К⁵)этилом или 3-(К⁵)пропилом, где К⁵ является пиридин-2-илом, пиридин-3-илом или пиридин-4-илом, или К⁵ является 2-(К⁵)этилом или 3-(К⁵)пропилом, где К⁵ является метоксигруппой, этоксигруппой, 2-метоксиэтоксигруппой, имидазолилом или гидроксигруппой, или

К² является 2,3-дигидроксипропилом;

или в которых Ка является -С(О)8К², где

К² является (К⁵)метилом, 2-(К⁵)этилом, или 3-(К⁵)пропилом, где

К⁵ является пиридин-2-илом, пиридин-3-илом или пиридин-4-илом;

и в которых О является 2-метоксифенилом, 2-хлорфенилом, 2-этоксифенилом или 2-метилфенилом, или

О является 2-(КЬа)-3-(КЬЬ)фенилом, где КЬа является хлором, метоксигруппой, этоксигруппой или метилом, КЬЬ является метоксигруппой, хлором, фтором или метилом, или

О является 2-(КЬа)-5-(КЬЬ)фенилом, где КЬа является хлором, метоксигруппой, этоксигруппой или метилом, КЬЬ является метоксигруппой, хлором, фтором или метилом, или

О является незамещенным фенилом, или

О является незамещенным и является фуран-2-илом, фуран-3-илом или пиридин-3-илом, или

О является 1,3-бензодиоксол-4-илом или 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-илом, а также их соли, сольваты или сольваты их солей.

Соединениями согласно первому варианту осуществления настоящего изобретения, которые следует выделить в особенности специально, являются такие соединения формулы (I а), как она приведена в контексте, в которых Ка является -С(О)К¹, где

К¹ является метоксиметилом, 2-метоксиэтилом, 2-метоксиэтоксиметилом, 2-(2-метоксиэтокси)этилом, гидроксиметилом, 2-гидроксиэтилом, пиридин-2-илметилом, пиридин-3-илметилом, пиридин-4илметилом, 2-(пиридин-2-ил)этилом, 2-(пиридин-3-ил)этилом или 2-(пиридин-4-ил)этилом, или

К¹ является 2,3-дигидроксипропилом;

или в которых Ка является -С(О)ОК², где

К² является 2-метоксиэтилом, 2-(2-метоксиэтокси)этилом, 2-гидроксиэтилом, пиридин-2илметилом, пиридин-3-илметилом, пиридин-4-илметилом, 2-(пиридин-2-ил)этилом, 2-(пиридин-3ил)этилом или 2-(пиридин-4-ил)этилом, или

К² является 2,3-дигидроксипропилом;

или в которых Ка является -С(О)8К², где

К² является метилом, этилом или пропилом;

и в которых О является 2-метоксифенилом, или

О является 2-этоксифенилом, или

О является 2-(КЬа)-3-(КЬЬ)фенилом, где КЬа является метоксигруппой или этоксигруппой, КЬЬ является метоксигруппой или метилом, или является 2-(КЬа)-5-(КЬЬ)фенилом, где КЬа является метоксигруппой или этоксигруппой, КЬЬ является метоксигруппой или метилом, или является незамещенным фенилом, или

- 15 012280

О является 1,3-бензодиоксол-4-илом, а также их соли, сольваты или сольваты их солей.

Соединениями согласно первому варианту осуществления настоящего изобретения, которые также следует выделить в особенности специально, являются такие соединения формулы (I а), как она приведена в контексте, в которых Ка является -С(О)К¹, где

К¹ является 2,3-дигидроксипропилом; или в которых Ка является -С(О)ОК², где

К² является 2-метоксиэтилом, 2-(2-метоксиэтокси)этилом, 2-гидроксиэтилом, пиридин-2илметилом, пиридин-3-илметилом, пиридин-4-илметилом, 2-(пиридин-2-ил)этилом, 2-(пиридин-3ил)этилом, или 2-(пиридин-4-ил)этилом, или

К² является 2,3-дигидроксипропилом; или в которых Ка является -С(О)8К², где

К² является метилом, этилом или пропилом; и в которых О является 2-этоксифенилом, или

О является 2-(КЬа)-5-(КЬЬ)фенилом, где КЬа является метоксигруппой, КЬЬ является метоксигруппой или метилом, или является 2-(КЬа)-5-(КЬЬ)фенилом, где КЬа является этоксигруппой, КЬЬ является метоксигруппой или метилом, а также их соли, сольваты или сольваты их солей.

Соединениями согласно второму варианту осуществления настоящего изобретения, заслуживающими отдельного упоминания, являются такие соединения согласно второму варианту осуществления настоящего изобретения, в которых имеют место одно или, если это возможно, более из следующих ограничений:

а) Ка является -С(О)К. -С(О)ОК², -С(О)8К², -С(О)Ы(К³)К⁴ или -8(О)_;К;

б) КЬ принимает значения, определенные в формулах (I а) или (I б), как это показано ниже;

в) О необязательно замещен КЬа, и/или КЬЬ, и/или КЬс и является фенилом, или необязательно замещен Кса и/или КсЬ и является Наг, или является Сус;

г) К¹, К² и К³ могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (С1-С₇)алкил, Аг и Наг, где каждый из упомянутых (С1-С₇)алкила, Аг и Наг может быть незамещенным или необязательно замещенным хотя бы одним заместителем, независимо выбранным среди К⁵;

д) К⁴ является водородом;

е) среди К⁵, КЬа, КЬЬ, КЬс, Кса и КсЬ каждый может совпадать с другими или отличаться от них и независимо от остальных выбран из группы, включающей (С1-С7)алкил, (С3-С7)циклоалкил, Аг, Наг, Не!, галоид, трифторметил, -С(О)К⁶, -С(О)ОК⁷, -С(О)Ы(К⁸)К⁹, -Ы(К¹⁰)С(О)К⁶, -Ы(К¹⁰)С(О)М(К⁸)К⁹, -ОК⁷ и -Ы(К⁸)К⁹, где каждый из упомянутых (С1-С7)алкила, Аг, Наг и Не! может быть незамещенным или необязательно замещенным хотя бы одним заместителем, независимо выбранным среди К¹¹;

ж) К⁶, К⁷ и К⁸ могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород и (С1-С₇)алкил, где упомянутый (С1-С₇)алкил может быть незамещенным или необязательно замещенным хотя бы одним заместителем, независимо выбранным среди К;

з) каждый из К⁹ независимо от остальных выбран из группы, включающей водород и (С₁-С₇)алкил;

и) каждый из К¹⁰ является водородом;

к) К¹² выбран из группы, включающей К⁵, как он определен в ограничении е);

л) К¹² выбран из группы, включающей К⁵, как он определен в ограничении е);

м) каждый из Аг является фенилом;

н) каждый из Наг независимо от остальных является любым полностью ароматическим или частично ароматическим моно- или бициклическим кольцом или системой циклов, состоящими из пяти- или шестичленного моноциклического ненасыщенного ароматического гетероарильного цикла А в качестве первой составляющей, гетероарильный цикл А включает от одного до четырех гетероатомов, независимо друг от друга выбранных среди азота кислорода и серы, а также, необязательно, из конденсированных с упомянутой первой составляющей бензольного цикла, любой (С₃-С₇)циклоалкановой группы, как она определена в контексте, любого дополнительного гетероарильного цикла А, как он определен в контексте, или любого гетероциклического кольца В, как оно определено в контексте, в качестве второй составляющей; при этом такие кольцо или система циклов Наг присоединены к родоначальной группе молекулы через принадлежащий циклам атом углерода или принадлежащий циклам атом азота, способный

- 16 012280 к замещению;

o) каждый из Не! независимо от остальных является любым полностью насыщенным или частично ненасыщенным моно- или бициклическим кольцом или системой циклов, состоящими из от трех- до семичленного моноциклического полностью насыщенного или частично ненасыщенного неароматического гетероциклического кольца В в качестве первой составляющей, гетероциклическое кольцо В включает от одного до трех гетероатомов, независимо друг от друга выбранных среди азота, кислорода и серы, и гетероциклическое кольцо В необязательно замещено одной или двумя оксогруппами, а также, необязательно, из конденсированных с упомянутой первой составляющей бензольного цикла, любой (С₃С₇)циклоалкановой группы, как она определена в контексте, или любого дополнительного гетероциклического кольца В, как оно определено в контексте, в качестве второй составляющей; при этом такие кольцо или система циклов Не! присоединены к родоначальной группе молекулы через принадлежащий циклам атом углерода или принадлежащий циклам атом азота, способный к замещению;

п) Сус соответствует тому, как он определен выше для второго варианта осуществления настоящего изобретения;

p) О присоединен к смежному с ней (С₂-С₄)алкенильному остатку через любой из своих способных к замещению атомов углерода.

Соединениями согласно второму варианту осуществления настоящего изобретения, которые также заслуживают отдельного упоминания, являются такие соединения формулы (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Яа является -С(О)Я\ -С(О)ОЯ², -С(О)8Я², -С(О)Ы(Я³)Я⁴ или -Н(О)₄К' и

С необязательно замещен ЯЬа, и/или ЯЬЬ, и/или ЯЬс и является фенилом, или

О связан со смежной ненасыщенной группой через принадлежащий циклу атом углерода, необязательно замещен Яса и/или ЯсЬ и является Наг, или

С является Сус, где Я¹, Я² и Я³ могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (С₁-С₇)алкил, Аг и Наг, где каждый из упомянутых (С₁-С₇)алкила, Аг и Наг может быть незамещенным или необязательно замещенным хотя бы одним заместителем, независимо выбранным среди Я⁵,

Я⁴ является водородом, среди Я⁵, ЯЬа, ЯЬЬ, ЯЬс, Яса и ЯсЬ каждый может совпадать с другими или отличаться от них и независимо от остальных выбран из группы, включающей (С1-С7)алкил, (С3-С7)циклоалкил, Аг, Наг, Не!, галоид, трифторметил, -С(О)Я⁶, -С(О)ОЯ⁷, -С(О)Ы(Я⁸)Я⁹, -Ы(Я¹⁰)С(О)Я⁶, -\(Я⁰)С(О)Ы(Я⁸)Я⁹, -ОЯ⁷ и -Ы(Я⁸)Я⁹, где каждый из упомянутых (С1-С₇)алкила, Аг, Наг и Не! может быть незамещенным или необязательно замещенным хотя бы одним заместителем, независимо выбранным среди Я¹¹,

Я⁶, Я⁷ и Я⁸ могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород и (С1-С7)алкил, где упомянутый (С1-С7)алкил может быть незамещенным или необязательно замещенным хотя бы одним заместителем, независимо выбранным среди Я¹², каждый из Я⁹ независимо от остальных выбран из группы, включающей водород и (С₁-С₇)алкил, каждый из Я¹⁰ является водородом,

Я¹¹ выбран из группы, включающей Я⁵, как он определен в данном абзаце, Я¹² выбран из группы, включающей Я⁵, как он определен в данном абзаце, каждый из Аг является фенилом, каждый из Наг независимо от остальных является любым полностью ароматическим или частично ароматическим моно- или бициклическим кольцом или системой циклов, состоящими из пяти- или шестичленного моноциклического ненасыщенного ароматического гетероарильного цикла А в качестве первой составляющей, гетероарильный цикл А включает от одного до четырех гетероатомов, независимо друг от друга выбранных среди азота кислорода и серы, а также, необязательно, из конденсированных с упомянутой первой составляющей бензольного цикла или любого дополнительного гетероарильного цикла А, как он определен в контексте, в качестве второй составляющей; при этом такие кольцо или система циклов Наг присоединены к родоначальной группе молекулы через принадлежащий циклам атом углерода или принадлежащий циклам атом азота, способный к замещению, каждый из Не! независимо от остальных является любым полностью насыщенным или частично ненасыщенным моно- или бициклическим кольцом или системой циклов, состоящими из от трех- до семичленного моноциклического полностью насыщенного или частично ненасыщенного неароматического гетероциклического кольца В в качестве первой составляющей, гетероциклическое кольцо В включает от одного до трех гетероатомов, независимо друг от друга выбранных среди азота, кислорода и серы, и гетероциклическое кольцо В необязательно замещено одной или двумя оксогруппами, а также, необязательно, из конденсированных с упомянутой первой составляющей бензольного цикла в качестве второй составляющей; при этом такие кольцо или система циклов Не! присоединены к родоначальной группе молекулы через принадлежащий циклам атом углерода или принадлежащий циклам атом азота, способный к замещению,

Сус является 1,3-бензодиоксолилом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинилом или 2,3-дигидробензофуранилом,

- 17 012280 а также их соли, сольваты или сольваты их солей.

В соединениях согласно настоящему изобретению упоминаемые в нижеследующих детализациях/поддетализациях и/или вариантах/подвариантах значения могут рассматриваться по отдельности или в любых своих сочетаниях.

Первая детализация вариантов осуществления настоящего изобретения (детализация а) для соединений согласно первому или второму вариантам осуществления настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Ка является -С(О)К¹, -С(О)ОК², -С(О)8К², -ΟΟιΧιΓιΙΓ или -8(О)_;К . где

К¹, К² и К³ могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (С₁-С₇)алкил, Аг и Наг, где каждый из упомянутых (С₁-С₇)алкила, Аг и Наг может быть незамещенным или необязательно замещенным хотя бы одним заместителем, независимо выбранным среди К⁵, К⁴ является водородом, каждый из К⁵ независимо от остальных выбран из группы, включающей (С1-С7)алкил, Аг, Наг, Не!, -С(О)К⁶, -С(О)ОК⁷, -С(О)^К⁸)К⁹, -Ы(К¹⁰)С(О)К⁶, -Ы(К¹⁰)С(О)^К⁸)К⁹, -ОК⁷ и -Ы(К⁸)К⁹, где каждый из упомянутых (С1-С₇)алкила, Аг, Наг и Не! может быть незамещенным или необязательно замещенным хотя бы одним заместителем, независимо выбранным среди К¹¹,

К⁶, К⁷ и К⁸ могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород и (С1-С7)алкил, где упомянутый (С1-С7)алкил может быть незамещенным или необязательно замещенным хотя бы одним заместителем, независимо выбранным среди К¹², каждый из К⁹ независимо от остальных выбран из группы, включающей водород и (С₁-С₇)алкил, каждый из К¹⁰ является водородом, К¹¹ выбран из группы, включающей К⁵, как он определен в настоящей детализации а),

К¹² выбран из группы, включающей К⁵, как он определен в настоящей детализации а), каждый из Аг является фенилом, каждый из Наг независимо от остальных является любым полностью ароматическим моно- или бициклическим кольцом или системой циклов, состоящими из пяти- или шестичленного моноциклического ненасыщенного ароматического гетероарильного цикла А в качестве первой составляющей, гетероарильный цикл А включает от одного до четырех гетероатомов, независимо друг от друга выбранных среди азота кислорода и серы, а также, необязательно, из конденсированного с упомянутой первой составляющей бензольного цикла в качестве второй составляющей; при этом такие кольцо или система циклов Наг присоединены к родоначальной группе молекулы через принадлежащий циклам атом углерода, способный к замещению, каждый из Не! независимо от остальных является любым полностью насыщенным или частично ненасыщенным моно- или бициклическим кольцом или системой циклов, состоящими из от трех- до семичленного моноциклического полностью насыщенного или частично ненасыщенного неароматического гетероциклического кольца В в качестве первой составляющей, гетероциклическое кольцо В включает от одного до трех гетероатомов, независимо друг от друга выбранных среди азота, кислорода и серы, и гетероциклическое кольцо В необязательно замещено одной или двумя оксогруппами, а также, необязательно, из конденсированного с упомянутой первой составляющей бензольного цикла в качестве второй составляющей; при этом такие кольцо или система циклов Не! присоединены к родоначальной группе молекулы через принадлежащий циклам атом углерода или принадлежащий циклам атом азота, способный к замещению.

Вторая детализация вариантов осуществления настоящего изобретения (детализация б) соединений согласно первому или второму вариантам осуществления настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Ка является -С(О)К¹, где

К¹ выбран из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, Аг и Наг, где (С₁С₇)алкил необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, независимо выбранным среди К⁵, как он определен выше для первого и второго вариантов осуществления настоящего изобретения, соответственно, и где каждый из упомянутых Аг и Наг необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди К⁵, как он определен выше для первого и второго вариантов осуществления настоящего изобретения, соответственно.

Соединения согласно детализации б) настоящего изобретения, которые следует упомянуть отдельно в качестве соответствующей поддетализации (детализация б_1а), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Ка является -С(О)К¹, где

К¹ является водородом, (С₁-С₇)алкилом, (С₃-С₇)циклоалкилом или (С₁-С₇)алкилом, замещенным любым из К⁵, как он определен выше для первого или второго вариантов осуществления настоящего изобретения.

Также соединения согласно детализации б) настоящего изобретения, которые следует упомянуть отдельно в качестве соответствующей поддетализации (детализация б_1б), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

- 18 012280

Ва является -С(О)В¹, где

В¹ является фенилом, или фенилом, замещенным любым из В⁵, как он определен выше для первого или второго вариантов осуществления настоящего изобретения.

Соединения согласно детализации б) настоящего изобретения, которые особо заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация б_2а), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Ва является -С(О)В¹, где

В¹ является водородом, (С₁-С₇)алкилом, (С₃-С₇)циклоалкилом или (С₁-С₇)алкилом, замещенным В⁵, где

В⁵ является (С3-С7)циклоалкилом, Аг, Наг, Не!, -С(О)В⁶, -С(О)ОВ⁷, -С(О)Ы(В⁸)В⁹, -Ы(В¹⁰)С(О)В⁶, -Ы(В¹⁰)С(О)ОВ⁷, -\(В ⁰)С(О)Ы(В⁸)В⁹, -Ы(В¹⁰)8(О)2В⁶, -\(В⁰)8(О)₂Ы(В⁸)В⁹, -ОВ⁷ или -Ы(В⁸)В⁹, где каждый из упомянутых Аг, Наг и Не! может быть незамещенным или необязательно замещенным заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранным среди В¹¹, где

В⁶, В⁷ и В⁸ могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, Аг, Наг и Не!, где каждый из упомянутых (С₁-С₇)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, Аг, Наг и Не! может быть незамещенным или необязательно замещенным хотя бы одним заместителем, независимо выбранным среди В¹², каждый из В⁹ независимо от остальных выбран из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил или (С₃-С₇)циклоалкил, где каждый из упомянутых (С₁-С₇)алкила и (С₃-С₇)циклоалкила может быть незамещенным или необязательно замещенным хотя бы одним заместителем, независимо выбранным среди В¹², каждый из В¹⁰ независимо от остальных выбран из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил или (С3-С7)циклоалкил,

В¹¹ является таким, как он изначально определен выше для первого или второго вариантов осуществления настоящего изобретения, каждый из В¹² независимо от остальных является таким, как он изначально определен выше для первого или второго вариантов осуществления настоящего изобретения, каждый из Аг является фенилом, каждый из Наг независимо от остальных является таким, как он изначально определен выше для первого или второго вариантов осуществления настоящего изобретения, каждый из Не! независимо от остальных является таким, как он изначально определен выше для первого или второго вариантов осуществления настоящего изобретения.

Соединения согласно детализации б) настоящего изобретения, которые тем более заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация б_3а), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Ва является -С(О)В¹, где

В¹ является водородом, (С₁-С₇)алкилом или (С₃-С₇)циклоалкилом.

Также соединения согласно детализации б) настоящего изобретения, которые тем более заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация б₃е), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Ва является -С(О)В¹, где

В¹ является (С₁-С₇)алкилом, замещенным В⁵, где

В⁵ является Аг, Наг, или Не!, где каждый из упомянутых Аг, Наг и Не! может быть незамещенным или необязательно замещенным заместителями в количестве до трех, независимо выбранным среди В¹¹, где

В¹¹ является таким, как он изначально определен выше для первого или второго вариантов осуществления настоящего изобретения,

Аг является фенилом,

Наг является таким, как он изначально определен выше для первого или второго вариантов осуществления настоящего изобретения,

Не! является таким, как он изначально определен выше для первого или второго вариантов осуществления настоящего изобретения.

Помимо этого, соединения согласно детализации б) настоящего изобретения, которые тем более заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация б_3в), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Ва является -С(О)В¹, где

В¹ является (С1-С7)алкилом, замещенным В⁵, где

В⁵ является -С(О)В⁶, -С(О)ОВ⁷, -С(О)Ы(В⁸)В⁹, -Ы(В¹⁰)С(О)В⁶, -Ы(В¹⁰)С(О)ОВ⁷, -Ы(В¹⁰)С(О)М(В⁸)В⁹, -ОВ⁷ и -Ы(В⁸)В⁹, где

В⁶, В⁷ и В⁸ могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил и (С₃-С₇)циклоалкил, где такой (С₁-С₇)алкил может быть незамещенным или необязательно замещенным любым из В¹²,

- 19 012280 каждый из К⁹ независимо от остальных выбран из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил и (С3-С7)циклоалкил, каждый из К¹⁰ независимо от остальных выбран из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил и (С3-С7)циклоалкил, каждый из К¹² независимо от остальных является таким, как он изначально определен выше для первого или второго вариантов осуществления настоящего изобретения.

Кроме того, соединения согласно детализации б) настоящего изобретения, которые тем более заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация б_3г), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Ка является -С(О)К¹, где

К¹ является фенилом или фенилом, замещенным К⁵, где

К⁵ является -ОК⁷, где

К⁷ выбран из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, и Аг, где каждый из упомянутых (С₁-С₇)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила и Аг может быть незамещенным или необязательно замещенным хотя бы одним заместителем, независимо выбранным среди К¹², каждый из К¹² независимо от остальных является таким, как он изначально определен выше для первого или второго вариантов осуществления настоящего изобретения, каждый из Аг является фенилом.

Другие соединения согласно детализации б) настоящего изобретения, которые тем более заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация б_3д), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, в частности, формулы (I а), как она описана ниже, в которых

Ка является -С(О)К¹, где

К¹ является (С₁-С₄)алкилом, монозамещенным К⁵, где

К⁵ является пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, тиазолилом, оксазолилом, 1Ν(С₁-С₄)алкилимидазолилом, ШЦЦ-СЭалкилпиразолилом, морфолинилом, имидазолилом, триазолилом или пиразолилом.

Также другие соединения согласно детализации б) настоящего изобретения, которые тем более заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация б_3е), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, в частности, формулы (I а), как она описана ниже, в которых

Ка является -С(О)К¹, где

К¹ является (С1-С4)алкилом, монозамещенным К⁵, где

К⁵ является (С₁-С₄)алкоксигруппой, (С₁-С₄)алкокси(С₂-С₄)алкоксигруппой, (С₁-С₄)алкокси(С₂С₄)алкокси(С₂-С₄)алкоксигруппой, гидроксигруппой, (С₁-С₄)алкоксикарбонильной группой, карбоксильной группой, ди(С₁-С₄)алкиламинокарбонильной группой, карбамоилом, уреидогруппой, гуанидиновой группой или (С₁-С₄)алкилкарбонилоксигруппой.

Соединения согласно детализации б) настоящего изобретения, которые также тем более заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация б_4а), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Ка является -С(О)К¹, где

К¹ является (С1-С7)алкилом.

Также соединения согласно детализации б) настоящего изобретения, которые также тем более заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация б_4б), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Ка является -С(О)К¹, в которых

К¹ является (С₁-С₇)алкилом, замещенным К⁵, где

К⁵ является фенилом, К⁵¹-замещенным фенилом, Наг, К⁵²-замещенным Наг, Не! или К⁵³замещенным Не!, где

К⁵¹ является (С₁ -С₄)алкоксигруппой,

Наг присоединен к родоначальной группе молекулы через принадлежащий циклу атом углерода или принадлежащий циклу атом азота, и является ненасыщенным (ароматическим) пяти- или шестичленным моноциклическим кольцом, включающим от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных среди азота кислорода и серы, или ненасыщенным (ароматическим), девяти- или десятичленным бициклическим кольцом, включающим от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных среди азота кислорода и серы,

К⁵² является (С₁ -С₄)алкилом,

Не! присоединен к родоначальной группе молекулы через принадлежащий циклу атом углерода или принадлежащий циклу атом азота, и является насыщенным трех-семичленным моноциклическим кольцом, включающим от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных среди азота, кислорода и се

- 20 012280 ры, и необязательно замещенным одной или двумя оксогруппами, или его производным, конденсированным с бензольным циклом,

В⁵³ является (С₁-С₄)алкилом или (С₁-С₄)алкилкарбонильной группой.

Помимо этого, соединения согласно детализации б) настоящего изобретения, которые также тем более заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация б_4в), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Ва является -С(О)В¹, где

В⁵ является (С₁-С₄)алкоксикарбонильной группой, (С₁-С₄)алкилкарбонильной группой, карбамоилом, карбоксильной группой, моно- или ди(С1-С4)алкиламинокарбонильной группой, моно- или ди(С1С4)алкиламиногруппой, уреидогруппой, (С1-С4)алкоксигруппой или фенил(С1-С4)алкоксигруппой.

Кроме того, соединения согласно детализации б) настоящего изобретения, которые также тем более заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация б_4г), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Ва является -С(О)В¹, где

В⁵ является фенилом.

В дополнение к этому, соединения согласно детализации б) настоящего изобретения, которые также тем более заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация б_4д), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Ва является -С(О)В¹, где

В¹ является фенилом, или фенилом, замещенным В⁵, где

В⁵ является (С₁-С₄)алкоксигруппой.

Другие соединения согласно детализации б) настоящего изобретения, которые также тем более заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация б_4е), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, формулы (I а), как она описана ниже, в которых

Ва является -С(О)В¹, где

В¹ является метилом, этилом, пропилом или бутилом.

Также другие соединения согласно детализации б) настоящего изобретения, которые также тем более заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация б_4ж), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, формулы (I а), как она описана ниже, в которых

Ва является -С(О)В¹, где

В¹ является (В⁵)метилом, 2-(В⁵)этилом или 3-(В⁵)пропилом, где

В⁵ является пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, имидазолилом или пиразолилом.

Помимо этого, другие соединения согласно детализации б) настоящего изобретения, которые также тем более заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация б_4з), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, формулы (I а), как она описана ниже, в которых

Ва является -С(О)В¹, где

В¹ является (В⁵)метилом, 2-(В⁵)этилом, или 3-(В⁵)пропилом, где

В⁵ является метоксигруппой, этоксигруппой, 2-метоксиэтоксигруппой, 2-(2-метоксиэтокси)этоксигруппой, гидроксигруппой или метилкарбонилоксигруппой.

Соединения согласно детализации б) настоящего изобретения, которые следует выделить специально в качестве соответствующей поддетализации (детализация б_5а), включают такие соединения формулы (I а), как она описана ниже, в которых

Ва является -С(О)В¹, где

В¹ является любой группой, выбранной среди метила, этила и пропила.

Также соединения согласно детализации б) настоящего изобретения, которые следует выделить специально в качестве соответствующей поддетализации (детализация б_5б), включают такие соединения формулы (I а), как она описана ниже, в которых

Ва является -С(О)В¹, где

В¹ является любой группой, выбранной среди метоксиметила, 2-метоксиэтила, 2метоксиэтоксиметила, 2-(2-метоксиэтокси)этила, гидроксиметила, 2-гидроксиэтила, пиридин-2илметила, пиридин-3-илметила, пиридин-4-илметила, 2-(пиридин-2-ил)этила, 2-(пиридин-3-ил)этила и 2(пиридин-4-ил)этила.

Также соединения согласно детализации б) настоящего изобретения, которые следует выделить специально в качестве соответствующей поддетализации (детализация б5в), включают такие соединения

- 21 012280 формулы (I а), как она описана ниже, в которых

Ка является -С(0)К¹, где

К¹ является 2,3-дигидроксипропилом.

Третья детализация вариантов осуществления настоящего изобретения (детализация в) соединений согласно первому или второму вариантам осуществления настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Ка является -8(0)₂К¹, где

К¹ является Аг, Наг, или Не!, где каждый из упомянутых Аг и Наг необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди К⁵, как он определен выше для первого и второго вариантов осуществления настоящего изобретения, соответственно.

Четвертая детализация вариантов осуществления настоящего изобретения (детализация г) соединений согласно первому или второму вариантам осуществления настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Ка является -С(0)0К², где

К² выбран из группы, включающей (С₁-С₇)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил и Аг, где (С₁-С₇)алкил необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, независимо выбранным среди К⁵, как он определен выше для первого и второго вариантов осуществления настоящего изобретения, соответственно, и где Аг необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди К⁵, как он определен выше для первого и второго вариантов осуществления настоящего изобретения, соответственно.

Соединения согласно детализации г) настоящего изобретения, которые следует упомянуть отдельно в качестве соответствующей поддетализации (детализация г_1а), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Ка является -С(0)0К², где

К² является (С₁-С₇)алкилом, (С₃-С₇)циклоалкилом или (С₁-С₇)алкилом, замещенным хотя бы одним заместителем, независимо выбранным среди К⁵, как он определен выше для первого или второго вариантов осуществления настоящего изобретения.

Также соединения согласно детализации г) настоящего изобретения, которые следует упомянуть отдельно в качестве соответствующей поддетализации (детализация г_1б), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Ка является -С(0)0К², где

К² является фенилом или фенилом, замещенным любым из К⁵, как он определен выше для первого или второго вариантов осуществления настоящего изобретения.

Соединения согласно детализации г) настоящего изобретения, которые особо заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация г₂), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Ка является -С(0)0К², где

К² является (С₁-С₇)алкилом, (С₃-С₇)циклоалкилом или (С₁-С₇)алкилом, замещенным К⁵, где

К⁵ является (С₃-С₇)циклоалкилом, Аг, Наг, Не!, -С(0)К⁶, -С(0)0К⁷, -С(0)ЮК⁸)К⁹, -Ν(ΐί )С(0)К. -ЮК^1О)С(0)0К⁷, -МК.^|О)С(0)МК⁸)К⁹. -Ν(Η)8(0);Η. А'(К)8(0)А(|С)К. -0К⁷ и -^К⁸)К⁹, где каждый из упомянутых Аг, Наг и Не! может быть незамещенным или необязательно замещенным заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными среди К¹¹, где

К¹¹ является таким, как он изначально определен выше для первого или второго вариантов осуществления настоящего изобретения, каждый из К¹² независимо от остальных является таким, как он изначально определен выше для первого или второго вариантов осуществления настоящего изобретения, каждый из Аг является фенилом, каждый из Наг независимо от остальных является таким, как он изначально определен выше для первого или второго вариантов осуществления настоящего изобретения, каждый из Не! независимо от остальных является таким, как он изначально определен выше для первого или второго вариантов осуществления настоящего изобретения.

Соединения согласно детализации г) настоящего изобретения, которые тем более заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация г_3а), включают такие

- 22 012280 соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Ва является -С(О)ОВ², где

В² является (С₁-С₇)алкилом или (С₃-С₇)циклоалкилом.

Также соединения согласно детализации г) настоящего изобретения, которые тем более заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация г_3б), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Ва является -С(О)ОВ², где

В² является (С₁-С₇)алкилом, замещенным В⁵, где

В⁵ является Аг, Наг, или Не!, где каждый из упомянутых Аг, Наг и Не! может быть незамещенным или необязательно замещенным заместителями в количестве до трех, независимо выбранными среди В¹¹, где

Аг является фенилом,

Помимо этого, соединения согласно детализации г) настоящего изобретения, которые тем более заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация г_3в), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Ва является -С(О)ОВ², где

В² является (С2-С7)алкилом, замещенным В⁵, где

В⁵ является -С(О)В⁶, -С(О)ОВ⁷, -С(О)Ы(В⁸)В⁹, -Ы(В¹⁰)С(О)В⁶, -Ы(В¹⁰)С(О)ОВ⁷, -Ы(В¹⁰)С(О)М(В⁸)В⁹, -ОВ⁷ или -Ы(В⁸)В⁹, где

В⁶, В⁷ и В⁸ могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил и (С₃-С₇)циклоалкил, где такой (С₁-С₇)алкил может быть незамещенным или необязательно замещенным любыми из В¹², каждый из В⁹ независимо от остальных выбран из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил и (С3-С7)циклоалкил, каждый из В¹⁰ независимо от остальных выбран из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил и (С3-С7)циклоалкил, каждый из В¹² независимо от остальных является таким, как он изначально определен выше для первого или второго вариантов осуществления настоящего изобретения. Кроме того, соединения согласно детализации г) настоящего изобретения, которые тем более заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация г_3г), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Ва является -С(О)ОВ², где

В² является фенилом или фенилом, замещенным В⁵, где

В⁵ является -ОВ⁷, где

В⁷ выбран из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил и Аг, где каждый из упомянутых (С₁-С₇)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила и Аг может быть незамещенным или необязательно замещенным хотя бы одним заместителем, независимо выбранным среди В¹², каждый из В¹² независимо от остальных является таким, как он изначально определен выше для первого или второго вариантов осуществления настоящего изобретения, каждый из Аг является фенилом.

Другие соединения согласно детализации г) настоящего изобретения, которые тем более заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация г_3д), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, формулы (I а), как она описана ниже, в которых

Ва является -С(О)ОВ², где

В² является (С1-С4)алкилом, монозамещенным В⁵, где В⁵ является пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, фенилом или (С₁-С₄)алкоксифенилом, или

В² является (С2-С4)алкилом, монозамещенным В⁵, где В⁵ является морфолинилом, пиперидинилом, пирролидинилом, 4Ы-(С₁-С₄)алкилпиперазинилом, имидазолилом, триазолилом или пиразолилом.

Также другие соединения согласно детализации г) настоящего изобретения, которые тем более заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация г_3е), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, формулы (I а), как она описана ниже, в которых

Ва является -С(О)ОВ², где

В² является (С1-С4)алкилом, монозамещенным В⁵, где В⁵ является (С1-С₄)алкоксикарбонильной группой, карбоксильной группой ди(С1-С4)алкиламинокарбонильной группой или карбамоилом, или

- 23 012280

К² является (С2-С4)алкилом, монозамещенным К⁵, где Я⁵ является (С1-С4)алкоксигруппой, (С1С4)алкокси(С2-С4)алкоксигруииой, (С₁ -С₄)алкокси(С₂-С₄)алкокси(С₂-С₄)алкоксигруппой, гидроксигруппой, фенил(С₁-С₄)алкоксигруппой, феноксигруппой, ди(С₁-С₄)алкиламиногруппой, (С₁С₄)алкилкарбонилоксигруппой или (С₁-С₄)алкилкарбониламиногруппой.

Соединения согласно детализации г) настоящего изобретения, которые также тем более заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация г_4а), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Яа является -С(О)ОЯ², где

Я² является (С₁-С₇)алкилом.

Также соединения согласно детализации г) настоящего изобретения, которые также тем более заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация г_4б), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Яа является -С(О)ОЯ², где

Я² является (С₁-С₇)алкилом, замещенным Я⁵, где

Я⁵ является фенилом, Я⁵¹-замещенным фенилом, Наг, Я⁵²-замещенным Наг, Не! или Я⁵³замещенным Не!, где

Я⁵¹ является (С₁ -С₄)алкоксигруппой,

Наг присоединен к родоначальной группе молекулы через принадлежащий циклу атом углерода или принадлежащий циклу атом азота и является ненасыщенным (ароматическим) пяти- или шестичленным моноциклическим кольцом, включающим от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных среди азота кислорода и серы, или ненасыщенным (ароматическим), девяти- или десятичленным бициклическим кольцом, включающим от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных среди азота кислорода и серы,

Я⁵² является (С₁ -С₄)алкилом,

Не! присоединен к родоначальной группе молекулы через принадлежащий циклу атом углерода или принадлежащий циклу атом азота и является насыщенным трех-семичленным моноциклическим кольцом, включающим от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных среди азота, кислорода и серы, и необязательно замещенным одной или двумя оксогруппами, или его производным, конденсированным с бензольным циклом,

Я⁵³ является (С₁-С₄)алкилом или (С₁-С₄)алкилкарбонильной группой.

Помимо этого, соединения согласно детализации г) настоящего изобретения, которые также тем более заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация г_4в), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Яа является -С(О)ОЯ², где

Я² является (С₂-С₇)алкилом, замещенным Я⁵, где

Я⁵ является (С₁-С₄)алкоксикарбонильной группой, (С₁-С₄)алкилкарбонильной группой, карбамоилом, карбоксильной группой, моно- или ди(С1-С4)алкиламинокарбонильной группой, моно- или ди(С1С4)алкиламиногруппой, уреидогруппой, (С1-С4)алкоксигруппой или фенил(С1-С4)алкоксигруппой.

Кроме того, соединения согласно детализации г) настоящего изобретения, которые также тем более заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация г_4г), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Яа является -С(О)ОЯ², где

Я² является (С1-С7)алкилом, замещенным Я⁵, где

Я⁵ является фенилом.

В дополнение к этому, соединения согласно детализации г) настоящего изобретения, которые также тем более заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация г_4д), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Яа является -С(О)ОЯ², где

Я² является фенилом, или фенилом, замещенным Я⁵, где

Я⁵ является (С1-С4)алкоксигруппой.

Другие соединения согласно детализации г) настоящего изобретения, которые также тем более заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация г_4е), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, формулы (I а), как она описана ниже, в которых

Яа является -С(О)ОЯ², где

Я² является метилом, этилом, пропилом или бутилом.

Также другие соединения согласно детализации г) настоящего изобретения, которые также тем более заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация г_4ж),

- 24 012280 включают такие соединения формулы (I) или, в частности, формулы (I а), как она описана ниже, в которых

Ка является -С(О)ОК², где

К² является (К⁵)метилом, 2-(К⁵)этилом или 3-(К⁵)пропилом, где

К⁵ является пиридилом, пиримидинилом или пиразинилом.

Помимо этого, другие соединения согласно детализации г) настоящего изобретения, которые также тем более заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация г_4з), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, формулы (I а), как она описана ниже, в которых

Ка является -С(О)ОК², где

К² является 2-(К⁵)этилом или 3-(К⁵)пропилом, где

К⁵ является метоксигруппой, этоксигруппой, 2-метоксиэтоксигруппой, 2-(2-метоксиэтокси)этоксигруппой, гидроксигруппой или метилкарбонилоксигруппой.

Соединения согласно детализации г) настоящего изобретения, которые следует выделить специально в качестве соответствующей поддетализации (детализация г_5а), включают такие соединения формулы (I а), как она описана ниже, в которых

Ка является -С(О)ОК², где

К² является любой группой, выбранной среди метила, этила и пропила.

Также соединения согласно детализации г) настоящего изобретения, которые следует выделить специально в качестве соответствующей поддетализации (детализация г_5б), включают такие соединения формулы (I а), как она описана ниже, в которых

Ка является -С(О)ОК², где

К² является любой группой, выбранной среди 2-метоксиэтила, 2-(2-метоксиэтокси)этила, 2гидроксиэтила, пиридин-2-илметила, пиридин-3-илметила, пиридин-4-илметила, 2-(пиридин-2-ил)этила, 2-(пиридин-3-ил)этила и 2-(пиридин-4-ил)этила.

Также соединения согласно детализации г) настоящего изобретения, которые следует выделить специально в качестве соответствующей поддетализации (детализация г_5в), включают такие соединения формулы (I а), как она описана ниже, в которых

Ка является -С(О)ОК², где

К¹ является 2,3-дигидроксипропилом.

Пятая детализация вариантов осуществления настоящего изобретения (детализация д) соединений согласно первому или второму вариантам осуществления настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Ка является -С(О)8К², где

К² является (С₁-С₇)алкилом, (С₃-С₇)циклоалкилом или (С₁-С₇)алкилом, замещенным любым из К⁵, как он определен выше для первого и второго вариантов осуществления настоящего изобретения, соот ветственно.

Соединения согласно детализации д) настоящего изобретения, которые особо заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация д1), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Ка является -С(О)8К², где

К² является (С₁-С₇)алкилом.

Соединения согласно детализации д) настоящего изобретения, которые следует выделить специально в качестве соответствующей поддетализации (детализация д₂), включают такие соединения формулы (I а), как она описана ниже, в которых

Ка является -С(О)8К², где

Другие соединения согласно детализации д) настоящего изобретения, которые следует выделить специально в качестве соответствующей поддетализации (детализация д₃), включают такие соединения формулы (I а), как она описана ниже, в которых

Ка является -С(О)8К², где

Шестая детализация вариантов осуществления настоящего изобретения (детализация е) соединений согласно первому или второму вариантам осуществления настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Ка является -С(О)^К³)К⁴, где

К³ выбран из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил или (С₃-С₇)циклоалкил, где (С₁-С₇)алкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным среди К⁵, как он определен выше для первого и второго вариантов осуществления настоящего изобретения, соответственно;

К⁴ выбран из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил или (С₃-С₇)циклоалкил, где (С₁-С₇)алкил

- 25 012280 необязательно замещен одним заместителем, выбранным среди Я⁵, как он определен выше для первого и второго вариантов осуществления настоящего изобретения, соответственно.

Соединения согласно детализации е) настоящего изобретения, которые следует упомянуть отдельно в качестве соответствующей поддетализации (детализация е₁), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Яа является -С(О)^Я³)Я⁴, где

Я³ является (С₁-С₇)алкилом, (С₃-С₇)циклоалкилом или (С₁-С₇)алкилом, замещенным любым из Я⁵, как он определен выше для первого или второго вариантов осуществления настоящего изобретения,

Я⁴ является водородом, (С₁-С₇)алкилом или (С₃-С₇)циклоалкилом.

Соединения согласно детализации е) настоящего изобретения, которые особо заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация е2), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Яа является -С(О)^Я³)Я⁴, где

Я³ является (С₁-С₇)алкилом или (С₃-С₇)циклоалкилом,

Другие соединения согласно детализации е) настоящего изобретения, которые особо заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация е₃), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Яа является -С(О)^Я³)Я⁴, где

Я³ является (С₁-С₇)алкилом, замещенным любым из Я⁵, как он определен выше для второго варианта осуществления настоящего изобретения,

Соединения согласно детализации е) настоящего изобретения, которые тем более заслуживают отдельного упоминания в качестве соответствующей поддетализации (детализация е₄), включают такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Яа является -С(О)^Я³)Я⁴, где

Я³ является (С₁-С₇)алкилом,

Я⁴ является водородом.

Седьмая детализация вариантов осуществления настоящего изобретения (детализация ж) соединений согласно первому или второму вариантам осуществления настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или, в частности, (I а) или (I б), как они описаны ниже, в которых

Яа является -8(О)^(Я³)Я⁴, где

Я³ выбран из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил или (С₃-С₇)циклоалкил, где (С₁-С₇)алкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным среди Я⁵, как он определен выше для первого и второго вариантов осуществления настоящего изобретения, соответственно,

Я⁴ выбран из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил или (С₃-С₇)циклоалкилом, где (С₁С₇)алкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным среди Я⁵, как он определен выше для первого и второго вариантов осуществления настоящего изобретения, соответственно.

Интересный вариант (вариант а) соединений согласно настоящему изобретению включает такие соединения формулы (I), которые принадлежат к соединениям формулы (I а)

(1 а)

Другой вариант (вариант б) соединений согласно настоящему изобретению включает такие соединения формулы (I), которые принадлежат к соединениям формулы (I б)

(16) .

В отношении вышеприведенных вариантов и детализаций следует подчеркнуть, что вариант, относящийся к соединениям формулы (I а), следует выделить в контексте настоящего изобретения.

Другой вариант (вариант в) соединений согласно настоящему изобретению включает такие соединения формулы (I), в частности, формулы (I а) или (I б), в которых О необязательно замещен ЯЬа, и/или ЯЬЬ, и/или ЯЬс и является фенилом.

Другой вариант (вариант г) соединений согласно настоящему изобретению включает такие соединения формулы (I), в частности формулы (I а) или (I б), в которых О необязательно замещен Яса и/или ЯсЬ и является Наг.

- 26 012280

Другой вариант (вариант д) соединений согласно настоящему изобретению включает такие соединения формулы (I), в частности, формулы (I а) или (I б), в которых О является Сус.

Более интересный вариант (вариант е) соединений согласно настоящему изобретению включает такие соединения формулы (I а), в которых О необязательно замещен КЬа, и/или КЬЬ, и/или КЬс и является фенилом.

Другой более интересный вариант (вариант ж) соединений согласно настоящему изобретению включает такие соединения формулы (I а), в которых О необязательно замещен Кса и/или КсЬ и является Наг.

Другой более интересный вариант (вариант з) соединений согласно настоящему изобретению включает такие соединения формулы (I а), в которых О является Сус.

Соединения согласно варианту з) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве соответствующего подварианта (вариант з₁), включают такие соединения формулы (I а), в которых О является Сус, где Сус является 1,3-бензодиоксолилом или 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинилом.

Соединения согласно варианту з) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве соответствующего подварианта (вариант з₂), включают такие соединения формулы (I а), в которых О является Сус, где О является 1,3-бензодиоксол-5-илом, 1,3-бензодиоксол-4-илом, 2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-5-илом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илом, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-илом, 2,2дифтор-1,3-бензодиоксол-4-илом, 2,3-дигидробензофуран-4-илом, 2,3-дигидробензофуран-5-илом, 2,3дигидробензофуран-6-илом, 2,3-дигидробензофуран-7-илом или 4-бром-1,3-бензодиоксол-5-илом.

Соединения согласно варианту з) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве соответствующего подварианта (вариант з₃), включают такие соединения формулы (I а), в которых О является Сус, где О является 1,3-бензодиоксол-5-илом, 1,3-бензодиоксол-4-илом, 2,2-дифтор-1,3бензодиоксол-5-илом, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-илом или 4-бром-1,3-бензодиоксол-5-илом.

Соединения согласно варианту з) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве соответствующего подварианта (вариант з₄), включают такие соединения формулы (I а), в которых О является Сус, где О является 1,3-бензодиоксол-4-илом.

Другой более интересный вариант (вариант и) соединений согласно настоящему изобретению включает такие соединения формулы (I а), в которых О является КЬа-, и/или КЬЬ-, и/или КЬсзамещенным фенилом.

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве соответствующего подварианта (вариант и₁), включают такие соединения формулы (I а), в которых

С является КЬа-, и/или КЬЬ-, и/или КЬс-замещенным фенилом, где

КЬа, КЬЬ и КЬс принимают значения указанные для любого из первого и второго вариантов осуществления настоящего изобретения.

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₂), включают такие соединения формулы (I а), в которых

КЬа является (С₁-С₄)алкилом, галоидом, трифторметилом, (С₁-С₄)алкоксигруппой, нитрогруппой, гидроксигруппой, аминогруппой или моно- или ди(С₁-С₄)алкиламиногруппой,

КЬЬ является галоидом или (С1-С4)алкоксигруппой,

КЬс является (С₁-С₄)алкоксигруппой.

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₃), включают такие соединения формулы (I а), в которых

КЬа является (С₁-С₄)алкилом, галоидом, трифторметилом, (С₁-С₄)алкоксигруппой, нитрогруппой или ди(С₁ -С₄)алкиламиногруппой,

КЬЬ является галоидом или (С₁-С₄)алкоксигруппой,

КЬс является (С₁-С₄)алкоксигруппой.

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₄), включают такие соединения формулы (I а), в которых

КЬа является галоидом, (С₁-С₄)алкилом, нитрогруппой, трифторметилом, (С₁-С₄)алкоксигруппой, ди(С₁-С₄)алкиламиногруппой, гидроксигруппой, (С₁-С₄)алкилкарбонилоксигруппой, цианогруппой, фенилом, морфолинилом, феноксигруппой, гидрокси(С2-С4)алкоксигруппой, (С1-С4)алкокси(С2С4)алкоксигруппой или полностью или преимущественно фторзамещенной (С1-С4)алкоксигруппой,

КЬЬ является (С₁-С₄)алкоксигруппой, галоидом или (С₁-С₄)алкилом,

КЬс является (С₁-С₄)алкоксигруппой или галоидом.

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₅), включают такие соединения формулы (I а), в кото

- 27 012280 рых

Р является ВЬа-. и/или ВЬЬ-. и/или ВЬс-замещенным фенилом, где

ВЬа является хлором. фтором. бромом. метилом. этилом. метоксигруппой. этоксигруппой. изопропилоксигруппой. пропоксигруппой. гидроксигруппой. нитрогруппой. трифторметилом. диметиламиногруппой. метилкарбонилоксигруппой. цианогруппой. фенилом. морфолинилом. феноксигруппой. дифторметоксигруппой или трифторометоксигруппой.

ВЬЬ является метоксигруппой. этоксигруппой. фтором. хлором или метилом.

ВЬс является фтором или хлором.

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения. которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₆). включают такие соединения формулы (I а). в которых является ВЬа-. и/или ВЬЬ-. и/или ВЬс-замещенным фенилом. где

ВЬа является хлором. фтором. бромом. метилом. этилом. метоксигруппой. этоксигруппой. дифторметоксигруппой или трифторометоксигруппой.

ВЬс является фтором.

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения. которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₇). включают такие соединения формулы (I а). в которых О является 2-(ВЬа)фенилом. необязательно замещенным ВЬЬ и/или ВЬс.

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения. которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₈). включают такие соединения формулы (I а). в которых О является фенилом. замещенным ВЬа и ВЬЬ.

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения. которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₉). включают такие соединения формулы (I а). в которых О является ВЬЬ-замещенным 2-(ВЬа)фенилом.

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения. которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₁₀). включают такие соединения формулы (I а). в которых О является 2-(ВЬа)-5-(ВЬЬ)фенилом.

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения. которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₁₁). включают такие соединения формулы (I а). в которых О является 2-(ВЬа)-3-(ВЬЬ)фенилом.

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения. которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₁₂). включают такие соединения формулы (I а). в которых О является 5-(ВЬа)-2-(ВЬЬ)фенилом.

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения. которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₁₃). включают такие соединения формулы (I а). в которых О является 3-(ВЬа)-2-(ВЬЬ)фенилом.

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения. которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₁₄). включают такие соединения формулы (I а). в которых О является фенилом. монозамещенным ВЬа.

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения. которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₁₅). включают такие соединения формулы (I а). в которых является фенилом. монозамещенным ВЬа. где

ВЬа замещен в пара-. или. особенно. в мета-. или. в особенности. в орто-положение по отношению к положению связи. по которому фенильный цикл присоединен к этенильному остатку.

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения. которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₁₆). включают такие соединения формулы (I а). в которых О является фенилом. монозамещенным ВЬа в орто-положение по отношению к положению связи. по которому фенильный цикл присоединен к этенильному остатку. т.е. 2-(ВЬа)фенилом.

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения. которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₁₇). включают такие соединения формулы (I а). в которых О является фенилом. монозамещенным ВЬа в мета-положение по отношению к положению связи. по которому фенильный цикл присоединен к этенильному остатку. т.е. 3-(ВЬа)фенилом.

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения. которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₁₈). включают такие соединения формулы (I а). в которых является 2-(ВЬа)фенилом. необязательно замещенным ВЬЬ и/или ВЬс. где

ВЬа является хлором. фтором. метилом. этилом. метоксигруппой. этоксигруппой. дифторметоксигруппой или трифторометоксигруппой.

ВЬс является фтором.

- 28 012280

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и_!9), включают такие соединения формулы (I а), в которых является 2-(ВЬа)фенилом, необязательно замещенным ВЬЬ и/или ВЬс, где

ВЬа является хлором, метоксигруппой или, в особенности, этоксигруппой.

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₂₀), включают такие соединения формулы (I а), в которых является 2-(ВЬа)-5-(ВЬЬ)фенилом, где

ВЬа является хлором, фтором, метилом, этилом, метоксигруппой, этоксигруппой, дифторметоксигруппой или трифторометоксигруппой,

ВЬЬ является метоксигруппой, этоксигруппой, фтором, хлором или метилом.

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₂₁), включают такие соединения формулы (I а), в которых является 2-(ВЬа)-3-(ВЬЬ)фенилом, где

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₂₂), включают такие соединения формулы (I а), в которых является фенилом, монозамещенным ВЬа, где

ВЬа является хлором, фтором, бромом, метилом, этилом, метоксигруппой, этоксигруппой, изопропилоксигруппой, пропоксигруппой, гидроксигруппой, нитрогруппой, трифторметилом, диметиламиногруппой, метилкарбонилоксигруппой, цианогруппой, фенилом, морфолинилом, феноксигруппой, дифторметоксигруппой, трифторометоксигруппой или 2-гидроксиэтоксигруппой.

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₂₃), включают такие соединения формулы (I а), в которых является фенилом, монозамещенным ВЬа, где

ВЬа является хлором, метилом, этилом, метоксигруппой или этоксигруппой.

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₂₄), включают такие соединения формулы (I а), в которых является 2-(ВЬа)фенилом, где

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₂₅), включают такие соединения формулы (I а), в которых является 2-(ВЬа)фенилом, где

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₂₆), включают такие соединения формулы (I а), в которых является фенилом, замещенным ВЬа и ВЬЬ, где

ВЬа является хлором, метилом, этилом, метоксигруппой или этоксигруппой,

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₂₇), включают такие соединения формулы (I а), в которых является ВЬЬ-замещенным 2-ВЬа)фенилом, где

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₂₈), включают такие соединения формулы (I а), в которых является ВЬЬ-замещенным 2-(ВЬа)фенилом, где

ВЬа является метоксигруппой или этоксигруппой,

- 29 012280

КЬЬ является метоксигруппой, фтором, хлором или метилом.

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₂₉), включают такие соединения формулы (I а), в которых является КЬЬ-замещенным 2-(КЬа)фенилом, где

КЬа является метилом, этилом или хлором,

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₃₀), включают такие соединения формулы (I а), в которых является 2-(КЬа)-3-(КЬЬ)фенилом, где

КЬа является этоксигруппой, а КЬЬ является метоксигруппой, фтором, хлором или метилом, или

КЬа является метоксигруппой, а КЬЬ является метоксигруппой, фтором, хлором или метилом.

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₃₁), включают такие соединения формулы (I а), в которых является 2-(КЬа)-5-(КЬЬ)фенилом, где

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₃₂), включают такие соединения формулы (I а), в которых О является любой группой, выбранной среди 2-метоксифенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2-этоксифенила, 3-этоксифенила, 4-этоксифенила, 2метилфенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 2нитрофенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила, 2-трифторметилфенила, 2-гидроксифенила, 3гидроксифенила, 4-гидроксифенила, 2-ацетоксифенила, 2-бромфенила, 2-этилфенила, 2-цианофенила, 2морфолинилфенила, 2-фенилфенила, 2-изопропоксифенила, 2-пропоксифенила, 2-феноксифенила, 2-(2гидроксиэтил)фенила, 2-дифторметоксифенила и 2-трифторометоксифенила.

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₃₃), включают такие соединения формулы (I а), в которых О является 2-метоксифенилом или 2-этоксифенилом.

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₃₄), включают такие соединения формулы (I а), в которых О является любой группой, выбранной среди 2,3-дифторфенила, 2-фтор-3-хлорфенила, 2-фтор-4хлорфенила, 2-хлор-6-фторфенила, 2,6-дихлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 2,6-дифторфенила, 2-фтор-4метоксифенила, 2-метил-5-фторфенила, 2-метил-3-фторфенила, 2-метил-4-фторфенила, 2,3диметилфенила, 2,3-диметоксифенила, 2-этокси-3-метоксифенила, 2,5-диметоксифенила и 2,6диметоксифенила.

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₃₅), включают такие соединения формулы (I а), в которых О является любой группой, выбранной среди 2,3-диметоксифенила, 2-этокси-3-метоксифенила, 2этокси-5-метоксифенила и 2,5-диметоксифенила.

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₃₆), включают такие соединения формулы (I а), в которых О является любой группой, выбранной среди 2-метокси-5-хлорфенила, 2-метокси-5-метилфенила, 2этокси-5-хлорфенила, 2-этокси-5-метилфенила, 2-хлор-5-метоксифенила и 2,5-диметоксифенила.

Соединения согласно варианту и) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант и₃₇), включают такие соединения формулы (I а), в которых О является любой группой, выбранной среди 2-метокси-3-хлорфенила, 2-метокси-3-метилфенила, 2этокси-3-хлорфенила, 2-этокси-3-метилфенила, 2-хлор-3-метоксифенила и 2,3-диметоксифенила.

Другой более интересный вариант (вариант к) соединений согласно настоящему изобретению включает такие соединения формулы (I а), в которых О является незамещенным фенилом.

Другой более интересный вариант (вариант л) соединений согласно настоящему изобретению включает такие соединения формулы (I а), в которых О является Кса- и/или КсЬ-замещенным Наг.

Соединения согласно варианту л) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве соответствующего подварианта (вариант яД, включают такие соединения формулы (I а), в которых

О является Кса- и/или КсЬ-замещенным Наг, где

Наг является пиридилом, фуранилом, тиофенилом или индолилом,

Кса является (С1-С₄)алкилом или галоидом,

КсЬ является галоидом.

Соединения согласно варианту л) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант л₂), включают такие соединения формулы (I а), в которых

- 30 012280

О является Вса-замещенным Наг, где

Наг является пиридилом, фуранилом, тиофенилом или Ш-метилпиразолилом,

Вса является хлором, фтором, бромом, метилом, этилом, метоксигруппой, этоксигруппой, фенилом, феноксигруппой или морфолинилом.

Соединения согласно варианту л) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант л₃), включают такие соединения формулы (I а), в которых является морфолинопиридилом, фенокситиофенилом или Вса-замещенным Наг, где

Наг является фуранилом, тиофенилом или Ш-метилпиразолилом,

Вса является хлором, метилом, этилом или фенилом.

Соединения согласно варианту л) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант л₄), включают такие соединения формулы (I а), в которых О является любой группой, выбранной среди хлортиофенилов, такой как, например, 3-хлортиофен2-ил или 5-хлортиофен-2-ил, хлорфуранилов, такой как, например, 5-хлорфуран-2-ил, метилфуранилов, такой как, например, 5-метилфуран-2-ил, этилфуранилов, такой как, например, 5-этил-фуран-2-ил, метилтиофенилов, такой как, например, 3-метилтиофен-2-ил или 5-метилтиофен-2-ил, фенокситиофенилов, такой как, например, 3-фенокситиофен-2-ил, фенилтиофенилов, такой как, например, 5-фенил-тиофен-2ил, фенилфуранилов, такой как, например, 5-фенил-фуран-2- ил, хлор-Ш-метилпиразолилов, такой как, например, 4-хлор-Ш-метилпиразол-3-ил, или морфолинопиридилов, такой как, например, 2морфолинил-пиридин-3-ил.

Другой более интересный вариант (вариант м) соединений согласно настоящему изобретению включает такие соединения формулы (I а), в которых О является незамещенным Наг.

Соединения согласно варианту м) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве соответствующего подварианта (вариант м₁), включают такие соединения формулы (I а), в которых

О является незамещенным Наг, где

Наг является пиридилом, тиофенилом или фуранилом.

Соединения согласно варианту м) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант м₂), включают такие соединения формулы (I а), в которых является незамещенным Наг, где

Наг является пиридилом, тиофенилом, фуранилом, бензотиофенилом, бензофуранилом, 1Ν(Н)пирролилом или Ш-метилпирролилом.

Соединения согласно варианту м) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант м₃), включают такие соединения формулы (I а), в которых О является любой группой, выбранной среди пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, фуран-2-ила, фуран-3-ила, Ш-(Н)пиррол-2-ила, Ш-(Н)пиррол-3-ила, 1Νметилпиррол-2-ила и Ш-метилпиррол-3-ила.

Соединения согласно варианту м) настоящего изобретения, которые следует упомянуть в качестве другого соответствующего подварианта (вариант м₃), включают такие соединения формулы (I а), в которых О является любой группой, выбранной среди пиридин-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, фуран-2ила и фуран-3-ила.

Соединениями согласно второму варианту осуществления настоящего изобретения, заслуживающими отдельного упоминания, являются такие соединения формулы (I а) или (I б), в которых в первом альтернативном варианте

Ва является -С(О)В¹, где

В¹ является (С₁-С₇)алкилом или (С₁-С₇)алкилом, замещенным В⁵, где

В⁵ является (С1-С4)алкоксикарбонильной группой, (С1-С4)алкилкарбонильной группой, карбамоилом, гуанидиновой группой, амидиногруппой, карбоксильной группой, моно- или ди(С₁С₄)алкиламинокарбонильной группой, моно- или ди(С₁-С₄)алкиламиногруппой, уреидогруппой, (С₁С₄)алкоксигруппой, (С₁-С₄)алкокси(С₂-С₄)алкоксигруппой или фенил(С₁-С₄)алкоксигруппой, или

В⁵ является фенилом, В⁵¹-замещенным фенилом, Наг, В⁵²-замещенным Наг, Не! или В⁵³замещенным Не!, где

В⁵¹ является (С1-С4)алкоксигруппой,

Наг присоединен к родоначальной группе молекулы через принадлежащий циклу атом углерода или принадлежащий циклу атом азота и является ненасыщенным (ароматическим) пятичленным циклом, включающим от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных среди азота кислорода и серы, или ненасыщенным (ароматическим) шестичленным циклом, включающим один или два атома азота, или ненасыщенной (ароматической), девятичленной конденсированной бициклической системой, состоящей из бензольного цикла, конденсированного с ненасыщенным (ароматическим) пятичленным циклом, включающим от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных среди азота, кислорода и серы, или ненасыщенной (ароматической) десятичленной конденсированной бициклической системой,

- 31 012280 состоящей из бензольного цикла, конденсированного с ненасыщенным (ароматическим) шестичленным циклом, включающим один или два атома азота,

К⁵² является (С₁-С₄)алкилом,

Не! присоединен к родоначальной группе молекулы через принадлежащий циклу атом азота и является насыщенным трех-семичленным моноциклическим кольцом, включающим один или два гетероатома, независимо выбранных среди азота, кислорода и серы, и необязательно замещенным одной или двумя оксогруппами, или его производное, конденсированное с бензольным циклом,

К⁵³ является (С₁-С₄)алкилом или (С₁-С₄)алкилкарбонильной группой, или в которых во втором альтернативном варианте

Ка является -С(О)ОК², где

К² является (С1-С7)алкилом, или

К² является (С2-С7)алкилом, замещенным К⁵, где

К⁵ является (С₁-С₄)алкоксикарбонильной группой, (С₁-С₄)алкилкарбонильной группой, гуанидиновой группой, амидиногруппой, карбамоилом, карбоксильной группой, моно- или ди(С₁С₄)алкиламинокарбонильной группой, моно- или ди(С₁-С₄)алкиламиногруппой, уреидогруппой, (С₁С₄)алкоксигруппой, (С₁-С₄)алкокси(С₂-С₄)алкоксигруппой или фенил(С₁-С₄)алкоксигруппой, или

К⁵ является Не!, или К⁵³-замещенным Не!, где

К⁵³ является (С₁-С₄)алкилом или (С₁-С₄)алкилкарбонильной группой, или

К² является (С1-С7)алкилом, замещенным К⁵, где

К⁵ является фенилом, К⁵¹-замещенным фенилом, Наг или К⁵²-замещенным Наг, где

К⁵¹ является (С₁ -С₄)алкоксигруппой,

Наг присоединен к родоначальной группе молекулы через принадлежащий циклу атом углерода или принадлежащий циклу атом азота и является ненасыщенным (ароматическим) пятичленным циклом, включающим от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных среди азота кислорода и серы, или ненасыщенным (ароматическим) шестичленным циклом, включающим один или два атома азота, или ненасыщенной (ароматической), девятичленной конденсированной бициклической системой, состоящей из бензольного цикла, конденсированного с ненасыщенным (ароматическим) пятичленным циклом, включающим от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных среди азота, кислорода и серы, или ненасыщенной (ароматической) десятичленной конденсированной бициклической системой, состоящей из бензольного цикла, конденсированного с ненасыщенным (ароматическим) шестичленным циклом, включающим один или два атома азота,

К⁵² является (С₁ -С₄)алкилом, или в которых в третьем альтернативном варианте

Ка является -С(О)8К², где

К² является (С₁-С₇)алкилом, и в которых О является КЬа-, и/или КЬЬ-, и/или КЬс-замещенным фенилом, где

КЬа, КЬЬ и КЬс независимо друг от друга принимают значения, изначально указанные выше для второго варианта осуществления настоящего изобретения, или, в особенности,

О является незамещенным фенилом, или, также в особенности,

О является 2-хлорфенилом, 3-хлорфенилом, 4-хлорфенилом, 2-фторфенилом, 3-фторфенилом, 4фторфенилом, 2-трифторметилфенилом, 2-нитрофенилом, 3-нитрофенилом, 4-нитрофенилом, 2метилфенилом, 3-метилфенилом, 4-метилфенилом, 2-метоксифенилом, 3-метоксифенилом, 4метоксифенилом, 2,3-диметоксифенилом или 2,4-дихлорфенилом, или, помимо этого, в особенности, является тиофенилом, фуранилом или пиридилом, а также их соли, сольваты или сольваты их солей.

Также соединениями согласно второму варианту осуществления настоящего изобретения, заслуживающими отдельного упоминания, являются такие соединения формулы (I а) или (I б), в которых Ка является -С(О)^К³)К⁴, где

К³ является (С₁-С₇)алкилом, или

К³ является (С2-С7)алкилом, замещенным К⁵, где

К⁵ является (С1-С4)алкоксикарбонильной группой, (С1-С4)алкилкарбонильной группой, карбамоилом, карбоксильной группой, моно- или ди(С₁-С₄)алкиламинокарбонильной группой, моно- или ди(С₁С4)алкиламиногруппой, уреидогруппой, (С1-С4)алкоксигруппой или фенил(С1-С4)алкоксигруппой, или

К⁵ является Не!, или К⁵³-замещенным Не!, где

- 32 012280

Я⁵³ является (С1-С4)алкилом или (С1-С4)алкилкарбонильной группой, или

Я³ является (С₁-С₇)алкилом, замещенным Я⁵, где

Я⁵ является фенилом, Я⁵¹-замещенным фенилом, Наг или Я⁵²-замещенным Наг, где

Я⁵¹ является (С₁ -С₄)алкоксигруппой,

Наг присоединен к родоначальной группе молекулы через принадлежащий циклу атом углерода и является ненасыщенным (ароматическим) пятичленным циклом, включающим от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных среди азота кислорода и серы, или ненасыщенным (ароматическим) шестичленным циклом, включающим один или два атома азота, или ненасыщенной (ароматической) девятичленной конденсированной бициклической системой, состоящей из бензольного цикла, конденсированного с ненасыщенным (ароматическим), пятичленным циклом, включающим от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных среди азота, кислорода и серы, или ненасыщенной (ароматической), десятичленной конденсированной бициклической системой, состоящей из бензольного цикла, конденсированного с ненасыщенным (ароматическим) шестичленным циклом, включающим один или два атома азота,

Я⁵² является (С₁ -С₄)алкилом, и в которых Я⁴ является водородом, и в которых О является ЯЬа-, и/или ЯЬЬ-, и/или ЯЬс-замещенным фенилом, где

ЯЬа, ЯЬЬ и ЯЬс независимо друг от друга принимают значения, изначально указанные выше для второго варианта осуществления настоящего изобретения или, в особенности,

О является незамещенным фенилом, а также их соли, сольваты или сольваты их солей.

В контексте настоящего изобретения особый интерес представляют те соединения согласно настоящему изобретению, которые включены в один или, когда это возможно, в большее число нижеследующих специальных вариантов или подвариантов осуществления настоящего изобретения.

Специальный вариант реализации (вариант реализации 1) соединений согласно настоящему изобретению включает такие соединения формулы (I а) или (I б), в которых Яа является -С(О)Я¹.

Подвариант реализации (вариант реализации 1а) соединений, отвечающих варианту реализации 1 согласно настоящему изобретению, включает такие соединения формулы (I а), в которых Яа является -С(О)Я¹, где

Я¹ является метилом, этилом или пропилом.

Еще один подвариант реализации (вариант реализации (I б)) соединений, отвечающих варианту реализации 1 согласно настоящему изобретению, включает такие соединения формулы (I а), в которых Яа является -С(О)Я¹, где

Я¹ является метилом, монозамещенным Я⁵, этилом, монозамещенным Я⁵, или пропилом, монозамещенным Я⁵, где

Я⁵ является метоксигруппой, этоксигруппой, 2-метоксиэтоксигруппой, гидроксигруппой, пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, имидазолилом или пиразолилом.

Соединения согласно варианту реализации (I б), которые тем более следует упомянуть отдельно, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых Яа является -С(О)Я¹, где

Я¹ является метилом, монозамещенным Я⁵, или этилом, монозамещенным Я⁵, где

Я⁵ является метоксигруппой, этоксигруппой, 2-метоксиэтоксигруппой, гидроксигруппой, пиридилом или имидазолилом.

Соединения согласно варианту реализации (I б), которые в особенности следует упомянуть отдельно, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

Яа является -С(О)Я¹, где

Я¹ является метоксиметилом, 2-метоксиэтилом, 2-метоксиэтоксиметилом, 2-(2-метоксиэтокси)этилом, гидроксиметилом, 2-гидроксиэтилом, пиридин-2-илметилом, пиридин-3-илметилом, пиридин-4илметилом, 2-(пиридин-2-ил)этилом, 2-(пиридин-3-ил)этилом или 2-(пиридин-4-ил)этилом.

Еще один подвариант реализации (вариант реализации 1в) соединений, отвечающих варианту реализации 1 согласно настоящему изобретению, включает такие соединения формулы (I а), в которых

Яа является -С(О)Я¹, где

Я¹ является 2,3-дигидроксипропилом.

Другие соединения согласно варианту реализации 1, которые следует упомянуть, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

Яа является -С(О)Я¹, где

Я¹ является (С₁-С₇)алкилом, таким как, например, метил, этил, пропил или бутил.

Яа является -С(О)Я¹, где

Я¹ является метилом.

Другие соединения согласно варианту реализации 1, которые следует упомянуть, могут включать

- 33 012280 такие соединения формулы (I а), в которых

Ка является -С(О)К¹, где

К¹ является пропилом.

Еще один специальный вариант реализации (вариант реализации 2) соединений согласно настоящему изобретению включает такие соединения формулы (I а) или (I б), в которых

Ка является -С(О)ОК².

Подвариант реализации (вариант реализации 2а) соединений, отвечающих варианту реализации 2 согласно настоящему изобретению, включает такие соединения формулы (I а), в которых

Ка является -С(О)ОК², где

К² является метилом, этилом или пропилом.

Соединения согласно варианту реализации 2а, которые тем более следует упомянуть отдельно, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

Ка является -С(О)ОК², где

К² является этилом.

Еще один подвариант реализации (вариант реализации 2б) соединений, отвечающих варианту реализации 2 согласно настоящему изобретению, включает такие соединения формулы (I а), в которых

Ка является -С(О)ОК², где

К² является метилом, монозамещенным К⁵, этилом, монозамещенным К⁵ или пропилом, монозамещенным К⁵, где К⁵ является пиридилом, пиримидинилом или пиразинилом, или

К² является этилом, монозамещенным К⁵, или пропилом, монозамещенным К⁵, где

К⁵ является метоксигруппой, этоксигруппой, 2-метоксиэтоксигруппой, гидроксигруппой, имидазолилом или пиразолилом.

Соединения согласно варианту реализации 2б, которые тем более следует упомянуть отдельно, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

Ка является -С(О)ОК², где

К² является метилом, монозамещенным К⁵ или этилом, монозамещенным К⁵, где К⁵ является пиридилом, или

К² является этилом, монозамещенным К⁵, где К⁵ является метоксигруппой, этоксигруппой, 2метоксиэтоксигруппой, гидроксигруппой или имидазолилом.

Соединения согласно варианту реализации 2б, которые в особенности следует упомянуть отдельно, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

Ка является -С(О)ОК², где

К² является 2-метоксиэтилом, 2-(2-метоксиэтокси)этилом, 2-гидроксиэтилом, пиридин-2илметилом, пиридин-3-илметилом, пиридин-4-илметилом, 2-(пиридин-2-ил)этилом, 2-(пиридин-3ил)этилом или 2-(пиридин-4-ил)этилом.

Еще один подвариант реализации (вариант реализации 2в) соединений, отвечающих варианту реализации 2 согласно настоящему изобретению, включает такие соединения формулы (I а), в которых

Ка является -С(О)ОК², где

К² является 2,3-дигидроксипропилом.

Другие соединения согласно варианту реализации 2, которые следует упомянуть, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

Ка является -С(О)ОК², где

К² является (С₁-С₇)алкилом, таким как, например, метил, этил, трет-бутил, пентил или гексил.

Ка является -С(О)ОК², где

К² является метилом.

Ка является -С(О)ОК², где

К² является бутилом.

Ка является -С(О)ОК², где

К² является фенил(С₁-С₄)алкилом, таким как, например, фенилэтил или бензил.

Ка является -С(О)ОК², где

К² является фенилэтилом.

Ка является -С(О)ОК², где

- 34 012280

Я² является фенилом, или Я⁵-замещенным фенилом, таким как, например, 3-(Я⁵)фенил, где Я⁵ является (С₁-С₄)алкоксигруппой, такой как, например, метоксигруппа.

Яа является -С(О)ОЯ², где

Я² является фенилом.

Яа является -С(О)ОЯ², где

Я² является 3-метоксифенилом.

Еще один специальный вариант реализации (вариант реализации 3) соединений согласно настоящему изобретению включает такие соединения формулы (I а) или (I б), в которых Яа является -С(О)8Я².

Подвариант реализации (вариант реализации 3 а) соединений, отвечающих варианту реализации 3 согласно настоящему изобретению, включает такие соединения формулы (I а), в которых

Яа является -С(О)8Я², где

Я² является метилом, этилом или пропилом.

Соединения согласно варианту реализации 3а, которые тем более следует упомянуть отдельно, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

Яа является -С(О)8Я², где

Я² является этилом.

Еще один подвариант реализации (вариант реализации 3б) соединений, отвечающих варианту реализации 3 согласно настоящему изобретению, включает такие соединения формулы (I а), в которых

Яа является -С(О)8Я², где

Я² является метилом, монозамещенным Я⁵, этилом, монозамещенным Я⁵, или пропилом, монозамещенным Я⁵, где Я⁵ является пиридилом, пиримидинилом или пиразинилом, или

Я² является этилом, монозамещенным Я⁵, или пропилом, монозамещенным Я⁵, где Я⁵ является метоксигруппой, этоксигруппой, 2-метоксиэтоксигруппой, гидроксигруппой, имидазолилом или пиразолилом.

Соединения согласно варианту реализации 3б, которые тем более следует упомянуть отдельно, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

Яа является -С(О)8Я², где

Я² является метилом, монозамещенным Я⁵, или этилом, монозамещенным Я⁵, где Я⁵ является пиридилом, или

Я² является этилом, монозамещенным Я⁵, где Я⁵ является метоксигруппой, этоксигруппой, 2метоксиэтоксигруппой, гидроксигруппой или имидазолилом.

Соединения согласно варианту реализации 3б, которые в особенности следует упомянуть отдельно, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

Яа является -С(О)8Я², где

Я² является 2-метоксиэтилом, 2-(2-метоксиэтокси)этилом, 2-гидроксиэтилом, пиридин-2илметилом, пиридин-3-илметилом, пиридин-4-илметилом, 2-(пиридин-2-ил)этилом, 2-(пиридин-3ил)этилом или 2-(пиридин-4-ил)этилом.

Другие соединения согласно варианту реализации 3, которые следует упомянуть, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

Яа является -С(О)8Я², где

Я² является (С1-С7)алкилом, таким как, например, этил.

Еще один специальный вариант реализации (вариант реализации 4) соединений согласно настоящему изобретению включает такие соединения формулы (I а) или (I б), в которых Яа является -С(О)^Я³)Я⁴.

Другие соединения согласно варианту реализации 4, которые следует упомянуть, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

Яа является -С(О)^Я³)Я⁴, где

Я³ является (С1-С7)алкилом, таким как, например, этил,

Я⁴ является водородом.

Еще один специальный вариант реализации (вариант реализации 5) соединений согласно настоящему изобретению включает такие соединения формулы (I а) или (I б), в которых Яа является -8(О)₂Я¹.

Еще один специальный вариант реализации (вариант реализации 6) соединений согласно настоящему изобретению включает такие соединения формулы (I а) или (I б), в которых Яа является -8(ОЖЯ³)Я⁴.

Среди данных вышеприведенных вариантов реализации варианты реализации 1, 2 и 3 следует выделить особо.

Еще один специальный вариант реализации (вариант реализации 7) соединений согласно настоящему изобретению включает такие соединения формулы (I а) или (I б), в которых О является незаме

- 35 012280 щенным фенилом.

Заслуживающие особого внимания соединения согласно варианту реализации 7 могут включать такие соединения формулы (I а), в которых О является незамещенным фенилом.

Еще один специальный вариант реализации (вариант реализации 8) соединений согласно настоящему изобретению включает такие соединения формулы (I а) или (I б), в которых О является ВЬа-, и/или ВЬЬ-, и/или ВЬс-замещенным фенилом.

Соединения согласно варианту реализации 8, которые следует упомянуть отдельно, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

О является ВЬа-, и/или ВЬЬ-, и/или ВЬс-замещенным фенилом, где

ВЬа является галоидом, (С1-С₄)алкилом, нитрогруппой, трифторметилом, (С1-С₄)алкоксигруппой, ди(С1-С₄)алкиламиногруппой, гидроксигруппой, (С1-С₄)алкилкарбонилоксигруппой, цианогруппой, фенилом, морфолинилом, феноксигруппой или полностью или преимущественно фторзамещенной (С1С4)алкоксигруппой,

ВЬЬ является (С1-С₄)алкоксигруппой, галоидом или (С1-С₄)алкилом,

ВЬс является галоидом.

Соединения согласно варианту реализации 8, которые тем более следует упомянуть отдельно, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

ВЬа является хлором, фтором, бромом, метилом, этилом, нитрогруппой, метоксигруппой, этоксигруппой, изопропилоксигруппой, пропоксигруппой, гидроксигруппой, метилкарбонилоксигруппой, цианогруппой, морфолинилом, дифторметоксигруппой или трифторометоксигруппой,

ВЬс является фтором.

Соединения согласно варианту реализации 8, которые также тем более следует упомянуть отдельно, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

О является ВЬа-замещенным фенилом, где

ВЬа является хлором, фтором, бромом, метилом, этилом, нитрогруппой, метоксигруппой, этоксигруппой, изопропилоксигруппой, пропоксигруппой, гидроксигруппой, метилкарбонилоксигруппой, цианогруппой, морфолинилом, дифторметоксигруппой или трифторметоксигруппой.

Также соединения согласно варианту реализации 8, которые также тем более следует упомянуть отдельно, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

О является ВЬа- и ВЬЬ-замещенным фенилом, где

ВЬа является хлором, фтором, бромом, метилом, метоксигруппой или этоксигруппой,

О является ВЬа- и ВЬЬ- и ВЬс-замещенным фенилом, где

ВЬс является фтором.

Соединения согласно варианту реализации 8, которые в особенности следует упомянуть отдельно, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых О является 2-метоксифенилом, 3метоксифенилом, 4-метоксифенилом, 2-хлорфенилом, 3-хлорфенилом, 4-хлорфенилом, 2этоксифенилом, 3-этоксифенилом, 4-этоксифенилом, 2-метилфенилом, 3-метилфенилом, 4метилфенилом, 2-фторфенилом, 3-фторфенилом, 4-фторфенилом, 2-нитрофенилом, 3-нитрофенилом, 4нитрофенилом, 2-ацетоксифенилом, 2-бромфенилом, 2-этилфенилом, 2-цианофенилом, 2морфолинилфенилом, 2-изопропоксифенилом, 2-пропоксифенилом, 2-дифторметоксифенилом или 2трифторометоксифенилом.

Также соединения согласно варианту реализации 8, которые в особенности следует упомянуть отдельно, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

О замещен ВЬЬ и является 2-метоксифенилом, 3-метоксифенилом, 4-метоксифенилом, 2хлорфенилом, 3-хлорфенилом, 4-хлорфенилом, 2-этоксифенилом, 3-этоксифенилом, 4-этоксифенилом, 2метилфенилом, 3-метилфенилом, 4-метилфенилом, 2-фторфенилом, 3-фторфенилом, 4-фторфенилом, 2нитрофенилом, 3-нитрофенилом, 4-нитрофенилом, 2-ацетоксифенилом, 2-бромфенилом, 2-этилфенилом, 2-цианофенилом, 2-морфолинилфенилом, 2-изопропоксифенилом, 2-пропоксифенилом, 2дифторметоксифенилом или 2-трифторометоксифенилом, где ВЬЬ является метоксигруппой, хлором, фтором или метилом, как то, например, является любой группой, выбранной среди 2,3-дифторфенила, 2-фтор-3-хлорфенила, 2-фтор-4хлорфенила, 2-хлор-6-фторфенила, 2,6-дихлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 2,6-дифторфенила, 2-фтор-4метоксифенила, 2-метил-5-фторфенила, 2-метил-3-фторфенила, 2-метил-4-фторфенила, 2,3диметилфенила, 2,3-диметоксифенила, 2-этокси-3-метоксифенила, 2,5-диметоксифенила и 2,6

- 36 012280 диметоксифенила.

О замещен ЯЬЬ и ЯЬс и является 2-метоксифенилом, 3-метоксифенилом, 4-метоксифенилом, 2хлорфенилом, 3-хлорфенилом, 4-хлорфенилом, 2-этоксифенилом, 3-этоксифенилом, 4-этоксифенилом, 2метилфенилом, 3-метилфенилом, 4-метилфенилом, 2-фторфенилом, 3-фторфенилом, 4-фторфенилом, 2нитрофенилом, 3-нитрофенилом, 4-нитрофенилом, 2-ацетоксифенилом, 2-бромфенилом, 2-этилфенилом, 2-цианофенилом, 2-морфолинилфенилом, 2-изопропоксифенилом, 2-пропоксифенилом, 2дифторметоксифенилом или 2-трифторометоксифенилом, где

ЯЬЬ является метоксигруппой, хлором, фтором или метилом,

ЯЬс является фтором, как то, например, является любой группой, выбранной среди 2-хлор-3,6-дифторфенила и 2,3,6-трифторофенила.

Соединения согласно варианту реализации 8, которые тем более заслуживают особого упоминания, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

О является ЯЬа-, и/или ЯЬЬ-, и/или ЯЬс-замещенным фенилом, где

ЯЬа является хлором, фтором, метилом, этилом, метоксигруппой, этоксигруппой, дифторметоксигруппой или трифторометоксигруппой,

ЯЬЬ является метоксигруппой, этоксигруппой, фтором, хлором или метилом,

ЯЬс является фтором.

Соединения согласно варианту реализации 8, которые следует выделить особо, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

О является ЯЬа-замещенным фенилом, где

ЯЬа является хлором, фтором, метилом, этилом, метоксигруппой, этоксигруппой, дифторметоксигруппой или трифторометоксигруппой, в особенности,

ЯЬа является хлором, метилом, метоксигруппой или этоксигруппой.

Также соединения согласно варианту реализации 8, которые следует выделить особо, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

О является ЯЬа- и ЯЬЬ-замещенным фенилом, где

ЯЬа является хлором, фтором, метилом, метоксигруппой или этоксигруппой,

ЯЬЬ является метоксигруппой, этоксигруппой, фтором, хлором или метилом, в особенности,

ЯЬа является хлором, метилом, метоксигруппой или этоксигруппой,

ЯЬЬ является метоксигруппой, хлором, фтором или метилом.

О является ЯЬа- и ЯЬЬ- и ЯЬс-замещенным фенилом, где

ЯЬс является фтором, в особенности

ЯЬс является фтором.

Соединения согласно варианту реализации 8, которые тем более следует выделить особо, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых О является любой группой, выбранной среди 2метоксифенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2этоксифенила, 3-этоксифенила, 4-этоксифенила, 2-метилфенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 2фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 2-этилфенила, 2-дифторметоксифенила и 2трифторометоксифенила.

Соединения согласно варианту реализации 8, которые тем более следует выделить особо, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых О является любой группой, выбранной среди 2,3дифторфенила, 2-фтор-3-хлорфенила, 2-фтор-4-хлорфенила, 2-хлор-6-фторфенила, 2,6-дихлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 2,6-дифторфенила, 2-фтор-4-метоксифенила, 2-метил-5-фторфенила, 2-метил-3фторфенила, 2-метил-4-фторфенила, 2,3-диметилфенила, 2,3-диметоксифенила, 2-этокси-3метоксифенила, 2,5-диметоксифенила и 2,6-диметоксифенила.

Соединения согласно варианту реализации 8, которые следует выделить в особенности, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых О является 2-метоксифенилом, 2-хлорфенилом, 2этоксифенилом или 2-метилфенилом.

Также соединения согласно варианту реализации 8, которые следует выделить в особенности, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

О является 2-(ЯЬа)-3-(ЯЬЬ)фенилом, где

- 37 012280

ЯЬа является хлором, метоксигруппой, этоксигруппой или метилом,

ЯЬЬ является метоксигруппой, хлором или метилом, как то, например,

О является 2,3-диметилфенилом, 2,3-диметоксифенилом или 2-этокси-3-метоксифенилом.

О является 2-(ЯЬа)-5-(ЯЬЬ)фенилом, где

О является 2,5-диметоксифенилом.

Соединения согласно варианту реализации 8, которые тем более следует выделить в особенности, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых О является 2-метоксифенилом или 2этоксифенилом.

Также соединения согласно варианту реализации 8, которые тем более следует выделить в особенности, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

О является 2-(ЯЬа)-3-(ЯЬЬ)фенилом, где

ЯЬа является метоксигруппой или этоксигруппой,

ЯЬЬ является метоксигруппой или метилом.

О является 2-(ЯЬа)-5-(ЯЬЬ)фенилом, где

ЯЬЬ является метоксигруппой или метилом.

Соединения согласно варианту реализации 8, которые также тем более следует выделить в особенности, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

О является 2-(ЯЬа)-5-(ЯЬЬ)фенилом, где

ЯЬа является метоксигруппой,

ЯЬЬ является метоксигруппой или метилом.

Также соединения согласно варианту реализации 8, которые также тем более следует выделить в особенности, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

О является 2-(ЯЬа)-5-(ЯЬЬ)фенилом, где

ЯЬа является этоксигруппой,

ЯЬЬ является метоксигруппой или метилом.

Заслуживающие особого внимания соединения согласно варианту реализации 8 могут включать такие соединения формулы (I а), в которых О является 2-метоксифенилом.

Также соединения согласно варианту реализации 8 могут включать такие соединения формулы (I а), в которых О является 2,3-диметоксифенилом.

Также заслуживающие особого внимания соединения согласно варианту реализации 8 могут включать такие соединения формулы (I а), в которых О является 2-этокси-3-метоксифенилом.

Также заслуживающие особого внимания соединения согласно варианту реализации 8 могут включать такие соединения формулы (I а), в которых О является 2-этокси-3-метилфенилом.

Также заслуживающие особого внимания соединения согласно варианту реализации 8 могут включать такие соединения формулы (I а), в которых О является 2,5-диметоксифенилом.

Также заслуживающие особого внимания соединения согласно варианту реализации 8 могут включать такие соединения формулы (I а), в которых О является 2-метокси-5-метилфенилом.

Заслуживающие еще большего внимания соединения согласно варианту реализации 8 могут включать такие соединения формулы (I а), в которых О является 2-этоксифенилом.

Также заслуживающие еще большего внимания соединения согласно варианту реализации 8 могут включать такие соединения формулы (I а), в которых О является 2-этокси-5-метоксифенилом.

Также заслуживающие еще большего внимания соединения согласно варианту реализации 8 могут включать такие соединения формулы (I а), в которых О является 2-этокси-5-метилфенилом.

Другие соединения согласно варианту реализации 8, которые следует упомянуть, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

ЯЬа является галоидом, (С1-С4)алкилом, нитрогруппой, трифторметилом или (С1С4)алкоксигруппой,

ЯЬЬ является (С1-С4)алкоксигруппой или галоидом,

ЯЬс является (С₁-С₄)алкоксигруппой.

О является ЯЬа- и/или ЯЬЬ-замещенным фенилом, где

- 38 012280

ВЬа является галоидом, нитрогруппой, (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкоксигруппой или трифторметилом,

ВЬЬ является (С₁-С₄)алкоксигруппой или галоидом.

О является ВЬа-замещенным фенилом, где

ВЬа является галоидом, нитрогруппой, (С₁-С₄)алкилом, (С₁-С₄)алкоксигруппой или трифторметилом, в особенности,

ВЬа является фтором, хлором, метилом, нитрогруппой, трифторметилом или метоксигруппой.

ВЬа является (С₁-С₄)алкоксигруппой или галоидом, в особенности, хлором,

ВЬЬ является (С₁-С₄)алкоксигруппой или галоидом, в особенности, хлором, как то, например,

О является ди(С₁ -С₄)алкоксифенилом, в особенности, диметоксифенилом или дихлорфенилом.

Другие соединения согласно варианту реализации 8, которые следует упомянуть, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых О является 2-хлорфенилом, 3-хлорфенилом, 4-хлорфенилом, 2-фторфенилом, 3-фторфенилом, 4-фторфенилом, 2-трифторметилфенилом, 2-нитрофенилом, 3нитрофенилом, 2-метилфенилом, 3-метилфенилом, 4-метилфенилом, 3-метоксифенилом, 4метоксифенилом, 2,3-диметоксифенилом или 2,4-дихлорфенилом.

Другие соединения согласно варианту реализации 8, которые следует упомянуть, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых О является 2-хлорфенилом, 3-хлорфенилом, 3-фторфенилом, 2-трифторметилфенилом, 2-нитрофенилом, 3-нитрофенилом, 2-метилфенилом, 3-метилфенилом, 4метилфенилом, 3-метоксифенилом, 4-метоксифенилом, 2,3-диметоксифенилом, или 2,4-дихлорфенилом.

Еще один специальный вариант реализации (вариант реализации 9) соединений согласно настоящему изобретению включает такие соединения формулы (I а) или (I б), в которых О необязательно замещен Вса и/или ВсЬ и является Наг.

Соединения согласно варианту реализации 9, которые следует упомянуть отдельно, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

О необязательно замещен Вса и является Наг, где

Вса является метилом, этилом или хлором,

Наг является фуранилом, таким как, например, фуран-2-ил или фуран-3-ил.

Заслуживающие особого внимания соединения согласно варианту реализации 9 могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

О является незамещенным Наг, где

Также заслуживающие особого внимания соединения согласно варианту реализации 9 могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

О является незамещенным Наг, где

Наг является тиофенилом, таким как, например, тиофен-2-ил или тиофен-3-ил.

О является незамещенным Наг, где

Наг является пиридилом, таким как, например, пиридин-2-ил, пиридин-4-ил или, в особенности, пиридин-3-ил.

Тем более заслуживающие особого внимания соединения согласно варианту реализации 9 могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

О является незамещенным Наг, где

Наг является пиридин-3-илом.

Еще один специальный вариант реализации (вариант реализации 10) соединений согласно настоящему изобретению включает такие соединения формулы (I а) или (I б), в которых О является Сус.

Соединения согласно варианту реализации 10, которые следует упомянуть отдельно, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

О является Сус, где

Сус необязательно замещен галоидом по своему бензольному циклу и является 1,3бензодиоксолилом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинилом, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксолилом или 2,3дигидрофуранилом, причем такая циклическая система Сус присоединена к родоначальной группе молекулы через принадлежащий бензольному циклу атом углерода, способный к замещению.

О является Сус, где

- 39 012280

Сус необязательно замещен бромом по своему бензольному циклу и является 1,3-бензодиоксол-4илом, 1,3-бензодиоксол-5-илом, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-илом или 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол5-илом.

Соединения согласно варианту реализации 10, которые в особенности следует упомянуть отдельно, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

О является Сус, где

Сус является 1,3-бензодиоксол-4-илом или 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-илом.

Заслуживающие особого внимания соединения согласно варианту реализации 10 могут включать такие соединения формулы (I а), в которых

О является Сус, где

Сус является 1,3-бензодиоксол-4-илом.

Другие соединения согласно варианту реализации 10, которые следует упомянуть, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых О является 1,3-бензодиоксол-5-илом, 2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-6-илом, 2,3-дигидрофуран-5-илом или 2,3-дигидрофуран-6-илом.

Другие соединения согласно варианту реализации 10, которые следует упомянуть, могут включать такие соединения формулы (I а), в которых О является 1,3-бензодиоксол-5-илом или 2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-6-илом.

Еще один специальный вариант реализации (вариант реализации 11) соединений согласно настоящему изобретению включает такие соединения формулы (I а).

Группа соединений согласно специальному варианту реализации 1 соединений согласно настоящему изобретению может включать такие соединения формулы (I а) или (I б), в которых

Ка является -С(О)К¹, где

К¹ является радикалом, выбранным из нижеследующего списка 1.

Список 1 включает следующие радикалы:

ЕЮ.

н.

- 40 012280

Еще одна группа соединений согласно настоящему изобретению может включать такие соединения формулы (I а), в которых

О является незамещенным фенилом, а

Ва является -С(О)В¹, где

В¹ является радикалом, выбранным из списка 1.

О является 2-хлорфенилом, 3-хлорфенилом, 4-хлорфенилом, 2-фторфенилом, 3-фторфенилом, 4фторфенилом, 2-трифторметилфенилом, 2-нитрофенилом, 3-нитрофенилом, 2-метилфенилом, 3метилфенилом, 4-метилфенилом, 3-метоксифенилом, 4-метоксифенилом, 2,3-диметоксифенилом или 2,4дихлорфенилом, а

Ва является -С(О)В¹, где

О является тиофенилом, фуранилом или пиридилом, а

Ва является -С(О)В¹, где

О является любой группой, выбранной среди 2-метоксифенила, 3-метоксифенила, 4метоксифенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2-этоксифенила, 3-этоксифенила, 4этоксифенила, 2-метилфенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4фторфенила, 2-нитрофенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила, 2-ацетоксифенила, 2-бромфенила, 2- 41 012280 этилфенила, 2-цианофенила, 2-морфолинилфенила, 2-изопропоксифенила, 2-пропоксифенила, 2дифторметоксифенила, 2-трифторометоксифенила, 2,3-дифторфенила, 2-фтор-3-хлорфенила, 2-фтор-4хлорфенила, 2-хлор-6-фторфенила, 2,6-дихлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 2,6-дифторфенила, 2-фтор-4метоксифенила, 2-метил-5-фторфенила, 2-метил-3-фторфенила, 2-метил-4-фторфенила, 2,3диметилфенила, 2,3-диметоксифенила, 2-этокси-3-метоксифенила, 2,5-диметоксифенила и 2,6диметоксифенила,

Ка является -С(О)К¹, где

К¹ является радикалом, выбранным из списка 1.

Группа соединений согласно специальному варианту реализации 2 соединений согласно настоящему изобретению могут включать такие соединения формулы (I а) или (I б), в которых

Ка является -С(О)ОК², где

К² является радикалом, выбранным из нижеследующего списка 2.

Список 2 включает следующие радикалы:

Н

о_гм

- 42 012280

О является незамещенным фенилом, а

Ка является -С(О)ОК², где

К² является радикалом, выбранным из списка 2.

Ка является -С(О)ОК², где

О является любой группой, выбранной среди 2-метоксифенила, 3-метоксифенила, 4- 43 012280 метоксифенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2-этоксифенила, 3-этоксифенила, 4этоксифенила, 2-метилфенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4фторфенила, 2-нитрофенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила, 2-ацетоксифенила, 2-бромфенила, 2этилфенила, 2-цианофенила, 2-морфолинилфенила, 2-изопропоксифенила, 2-пропоксифенила, 2дифторметоксифенила, 2-трифторометоксифенила, 2,3-дифторфенила, 2-фтор-3-хлорфенила, 2-фтор-4хлорфенила, 2-хлор-6-фторфенила, 2,6-дихлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 2,6-дифторфенила, 2-фтор-4метоксифенила, 2-метил-5-фторфенила, 2-метил-3-фторфенила, 2-метил-4-фторфенила, 2,3диметилфенила, 2,3-диметоксифенила, 2-этокси-3-метоксифенила, 2,5-диметоксифенила и 2,6диметоксифенила,

Ка является -С(0)0К², где

Группа соединений согласно специальному варианту реализации 3 соединений согласно настоящему изобретению могут включать такие соединения формулы (I а) или (I б), в которых

Ка является -С(0)8К², где

К² является радикалом, выбранным из нижеследующего списка 3.

Список 3 включает следующие радикалы:

НО₂С

О является незамещенным фенилом, а

Ка является -С(0)8К², где

К² является радикалом, выбранным из списка 3.

О является 2-хлорфенилом, 3-хлорфенилом, 4-хлорфенилом, 2-фторфенилом, 3-фторфенилом, 4фторфенилом, 2-трифторметилфенилом, 2-нитрофенилом, 3-нитрофенилом, 2-метилфенилом, 3метилфенилом, 4-метилфенилом, 3-метоксифенилом, 4-метоксифенилом, 2,3-диметоксифенилом, или 2,4-дихлорфенилом, а

Ка является -С(0)8К², где

О является любой группой, выбранной среди 2-метоксифенила, 3-метоксифенила, 4метоксифенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2-этоксифенила, 3-этоксифенила, 4этоксифенила, 2-метилфенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4фторфенила, 2-нитрофенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила, 2-ацетоксифенила, 2-бромфенила, 2этилфенила, 2-цианофенила, 2-морфолинилфенила, 2-изопропоксифенила, 2-пропоксифенила, 2дифторметоксифенила, 2-трифторометоксифенила, 2,3-дифторфенила, 2-фтор-3-хлорфенила, 2-фтор-4- 44 012280 хлорфенила, 2-хлор-6-фторфенила, 2,6-дихлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 2,6-дифторфенила, 2-фтор-4метоксифенила, 2-метил-5-фторфенила, 2-метил-3-фторфенила, 2-метил-4-фторфенила, 2,3диметилфенила, 2,3-диметоксифенила, 2-этокси-3-метоксифенила, 2,5-диметоксифенила и 2,6диметоксифенила,

Яа является -С(О)8Я², где

Я² является радикалом, выбранным из списка 3.

В одном из вариантов реализации соединениями согласно второму варианту осуществления настоящего изобретения, заслуживающими особого упоминания, являются такие соединения формул (I а) или (I б), как они приведены в контексте, в которых Яа является -С(О)Я¹, где

Я¹ является (С1-С5)алкилом, фенилом, пиридилом, морфолинилом, индолилом или (С1-С5)алкилом, замещенным каким-либо заместителем, выбранным среди Я⁵, где

Я⁵ является (С₁-С₄)алкоксигруппой, феноксигруппой, (С₁-С₄)алкокси(С₂-С₄)алкоксигруппой, гидроксигруппой, бензилоксигруппой, фенилом, пиридилом, индолилом, (С₁-С₄)алкоксикарбонильной группой, карбоксильной группой, аминогруппой, ди(С₁ -С₄)алкиламиногруппой, морфолинилом, пиперидинилом, пирролидинилом, 4Ы-(С₁-С₄)алкилпиперазин-1-илом, 4Ы-(Н)пиперазин-1-илом, карбамоилом, уреидогруппой, гуанидиновой группой, имидазол-1-илом, Ш-(Н)-имидазол-4-илом или 1Ы-(С₁С4)алкилимидазол-4-илом;

или в которых Яа является -С(О)ОЯ², где

Я² является (С1-С5)алкилом, фенилом, пиридилом или (С1 -С4)алкоксифенилом, или

Я² является (С1-С5)алкилом, замещенным каким-либо заместителем, выбранным среди Я⁵, где Я⁵является фенилом, пиридилом, индолилом, 4-метилтиазолилом, (С1-С₄)алкоксикарбонильной группой, карбоксильной группой, (С₁-С₄)алкоксифенилом, Ш-(Н)-имидазол-4-илом или 1Ы-(С₁С4)алкилимидазол-4-илом, или

Я² является (С2-С5)алкилом, замещенным каким-либо заместителем, выбранным среди Я⁵, где Я⁵является (С1-С₄)алкоксигруппой, феноксигруппой, (С₁-С₄)алкокси(С₂-С₄)алкоксигруппой, гидроксигруппой, бензилоксигруппой, (С₁-С₄)алкилкарбонилоксигруппой, аминогруппой, ди(С₁-С₄)алкиламиногруппой, (С1-С4)алкилкарбониламиногруппой, морфолинилом, пиперидинилом, пирролидинилом, 4Ы-(С₁-С₄)алкилпиперазин-1-илом, 4Ы-(Н)пиперазин-1-илом или имидазол-1-илом;

или в которых Яа является -С(О)8Я², где

Я² является (С1-С5)алкилом, или (С2-Сз)алкилом, замещенным каким-либо заместителем, выбранным среди Я⁵, где Я⁵ является (С1-С₄)алкоксикарбонильной группой, карбоксильной группой, гидроксигруппой, (С₁-С₄)алкилкарбонилоксигруппой, ди(С₁-С₄)алкиламиногруппой, (С₁-С₄)алкилкарбониламиногруппой, пиридилом или пиразинилом;

и в которых О является ЯЬа-, и/или ЯЬЬ-, и/или ЯЬс-замещенным фенилом, где

ЯЬа является галоидом, (С₁-С₄)алкилом, нитрогруппой, трифторметилом или (С₁С4)алкоксигруппой,

ЯЬЬ является (С₁-С₄)алкоксигруппой или галоидом,

ЯЬс является (С₁-С₄)алкоксигруппой, как то, например,

О является ЯЬа-замещенным фенилом, где ЯЬа является галоидом, (С₁-С₄)алкилом, нитрогруппой, трифторметилом или (С1-С4)алкоксигруппой, или

О является ЯЬа- и ЯЬЬ-замещенным фенилом, где ЯЬа является (С₁-С₄)алкоксигруппой или галоидом, ЯЬЬ является (С₁-С₄)алкоксигруппой или галоидом, как то, например,

О является ди(С₁ -С₄)алкоксифенилом, или дихлорфенилом, или

О является незамещенным фенилом, или

О является тиофенилом, фуранилом или пиридилом, или

О является 1,3-бензодиоксол-5-илом, или 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илом, в особенности,

О является ЯЬа-замещенным фенилом, где ЯЬа является фтором, хлором, метилом, нитрогруппой, трифторметилом или метоксигруппой, или

О является диметоксифенилом или дихлорфенилом, или

О является незамещенным фенилом, или

О является 1,3-бензодиоксол-5-илом или 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илом, а также их соли, сольваты или сольваты их солей.

Еще в одном варианте реализации соединениями согласно второму варианту осуществления настоящего изобретения, заслуживающими особого упоминания, являются такие соединения формул (I а) или (I б), как они приведены в контексте, в которых

Яа является -С(О)Я¹, -С(О)ОЯ², -С(О)8Я² или -С(О)Ы(Я³)Я⁴ и

О необязательно замещен ЯЬа, и/или ЯЬЬ, и/или ЯЬс и является фенилом, или

О связан со смежной ненасыщенной группой через принадлежащий циклу атом углерода и является

- 45 012280

Наг, или

О является Сус, где К¹, К² и К³ могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны среди (С₁-С₇)алкила и (С₁-С₇)алкила, замещенного каким-либо заместителем, выбранным среди К⁵, где

К⁵ является (С₁-С₄)алкоксигруппой, фенилом, тиофенилом, фуранилом, пиридилом, метилтиазолилом, индолилом, (С₁-С₄)алкоксикарбонильной группой, (С₁-С₄)алкилкарбонильной группой или карбамоилом, или

К¹, К² и К³ могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны среди фенила и фенила, замещенного каким-либо заместителем, выбранным среди К⁵, где

К⁵ является (С1-С4)алкоксигруппой,

К⁴ является водородом;

среди КЬа, КЬЬ и КЬс каждый может быть тем же, что и остальные, или отличным от них и независимо от остальных выбран из группы, включающей (С₁-С₄)алкил, нитрогруппу, галоид, трифторметилом, -ОК⁷ и -Ы(К⁸)К⁹,

К⁷ и К⁸ могут быть одинаковыми или различными и являются (С₁-С₄)алкилом,

К⁹ является (С1-С4)алкилом,

Наг является пиридилом, тиофенилом или фуранилом,

Сус является 1,3-бензодиоксолилом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинилом, 2,3дигидробензотиофенилом или 2,3-дигидробензофуранилом, а также их соли, сольваты или сольваты их солей.

Соединениями согласно второму варианту осуществления настоящего изобретения, которые тем более заслуживают особого упоминания, являются такие соединения формулы (I а), в которых в первом альтернативном варианте

Ка является -С(О)К¹, где

К¹ является (С₁-С₅)алкилом или (С₁-С₅)алкилом, замещенным К⁵, где

К⁵ является (С₁-С₄)алкоксикарбонильной группой, (С₁-С₄)алкилкарбонильной группой, карбамоилом или (С₁-С₄)алкоксигруппой, или

К⁵ является пиридилом, индол-2-илом, индол-3-илом или тиофенилом, или

К⁵ является фенилом, или в которых во втором альтернативном варианте

Ка является -С(О)ОК², где

К² является (С1-С5)алкилом,или

К² является (С2-С5)алкилом, замещенным К⁵, где К⁵ является (С1-С4)алкоксигруппой, или

К² является (С1-С5)алкилом, замещенным К⁵, где К⁵ является 4-метилтиазол-5-илом или фенилом, или

К² является фенилом или фенилом, замещенным К⁵, где К⁵ является (С₁-С₄)алкоксигруппой, или в которых в третьем альтернативном варианте

Ка является -С(О)8К², где

К² является (С1-С5)алкилом, и в которых О является КЬа-, и/или КЬЬ-, и/или КЬс-замещенным фенилом, где

КЬа является галоидом, (С1-С4)алкилом, нитрогруппой, трифторметилом или (С1С4)алкоксигруппой,

КЬЬ является (С1-С4)алкоксигруппой или галоидом,

КЬс является (С₁-С₄)алкоксигруппой, или

О является незамещенным фенилом, или

О является 1,3-бензодиоксол-5-илом, или 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илом, а также их соли, сольваты или сольваты их солей.

Соединениями согласно второму варианту осуществления настоящего изобретения, которые следует выделить особо, являются такие соединения формулы (I а), в которых в первом альтернативном варианте

Ка является -С(О)К¹, где

К¹ является (С1-С5)алкилом, или в которых во втором альтернативном варианте

Ка является -С(О)ОК², где

К² является (С1-С4)алкилом, фенил(С1-С4)алкилом, фенилом или К⁵-замещенным фенилом, где

К⁵ является (С1-С4)алкоксигруппой, или в которых в третьем альтернативном варианте

Ка является -С(О)8К², где

К² является (С₁-С₄)алкилом, и в которых О является КЬа-, и/или КЬЬ-, и/или КЬс-замещенным фенилом, где

КЬа является галоидом, (С1-С4)алкилом, нитрогруппой, трифторметилом или (С1

- 46 012280

С₄)алкоксигруппой.

ВЬЬ является (С₁ -С₄)алкоксигруппой или галоидом.

ВЬс является (С₁-С₄)алкоксигруппой.

как то. например.

О является ВЬа-замещенным фенилом. где

ВЬа является галоидом. (С1-С4)алкилом. нитрогруппой. трифторметилом или (С1С4)алкоксигруппой. или

О является ВЬа- и ВЬЬ-замещенным фенилом. где

ВЬа является (С₁-С₄)алкоксигруппой или галоидом.

ВЬЬ является (С1-С4)алкоксигруппой или галоидом.

как то. например.

О является ди(С₁ -С₄)алкоксифенилом или дихлорфенилом. или

О является незамещенным фенилом. или

О является тиофенилом. фуранилом или пиридилом. или

О является 1.3-бензодиоксол-5-илом. или 2.3-дигидро-1.4-бензодиоксин-6-илом.

а также их соли. сольваты или сольваты их солей.

Соединениями согласно второму варианту осуществления настоящего изобретения. которые тем более следует выделить особо. являются такие соединения формулы (I).

в которых в первом альтернативном варианте

Ва является -С(О)В¹. где

В¹ является метилом. этилом. пропилом или бутилом.

или в которых во втором альтернативном варианте

Ва является -С(О)ОВ². где

В² является метилом. этилом. пропилом или бутилом. или

В² является бензилом или фенилэтилом. или

В² является фенилом или 3-метоксифенилом.

или в которых в третьем альтернативном варианте

Ва является -С(О)8В². где

В² является этилом.

и в которых О является ВЬа-замещенным фенилом. где

ВЬа является фтором. хлором. метилом. нитрогруппой. трифторметилом или метоксигруппой. или

О является диметоксифенилом. или дихлорфенилом. или

О является незамещенным фенилом. или

О является 1.3-бензодиоксол-5-илом или 2.3-дигидро-1.4-бензодиоксин-6-илом. в особенности.

О является 2-хлорфенилом. 3-хлорфенилом. 4-хлорфенилом. 2-фторфенилом. 3-фторфенилом. 4фторфенилом. 2-трифторметилфенилом. 2-нитрофенилом. 3-нитрофенилом. 2-метилфенилом. 3метилфенилом. 4-метилфенилом. 3-метоксифенилом. 4-метоксифенилом. 2.3-диметоксифенилом или 2.4дихлорфенилом. или является фенилом. или

О является 1.3-бензодиоксол-5-илом.

Соединениями согласно второму варианту осуществления настоящего изобретения. которые в особенности следует выделить. являются такие соединения формулы (I а).

в которых в первом альтернативном варианте

Ва является -С(О)В¹. где

В¹ является метилом или пропилом.

Ва является -С(О)ОВ². где

В² является метилом. этилом. бутилом. фенилэтилом или 3-метоксифенилом.

Ва является -С(О)8В². где

В² является этилом.

и в которых О является 2-хлорфенилом. 3-хлорфенилом. 3-фторфенилом. 2-трифторметилфенилом. 2нитрофенилом. 3-нитрофенилом. 2-метилфенилом. 3-метилфенилом. 4-метилфенилом. 3метоксифенилом. 4-метоксифенилом. 2.3-диметоксифенилом или 2.4-дихлорфенилом. или является фенилом. или

О является тиофен-2-илом. тиофен-3-илом. фуран-2-илом. фуран-3-илом или пиридин-3-илом. или

О является 1.3-бензодиоксол-5-илом.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены таким образом. как это опи

- 47 012280 сано ниже, или как это показано на нижеследующей схеме реакций, или как это раскрывается в международных заявках на изобретение \¥О 2004/024066 или, в особенности, \УО 2004/024065, раскрываемые в которых сведения включены в настоящее изобретение, или сходными или аналогичными упомянутым способами, согласно способам получения или методологии синтеза, известным специалисту в соответствующей области. Соответственно, соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены таким образом, как это конкретизируется в качестве примера в нижеследующих примерах, или сходным или аналогичным этому образом.

Так, соединение формулы (III), в котором Ва принимает указанные выше значения может, как это показано на нижеприведенной схеме реакций, быть введено в реакцию конденсации с малонитрилом в присутствии серы и подходящего основания, такого как, например, амин (например, диэтиламин или морфолин), с целью получения соответствующих соединений формулы (II) известным специалисту в соответствующей области способом (например, следуя реакции Гевальда) или таким образом, как это описано в нижеследующих примерах.

Соединения формулы (III) известны или могут быть получены известным в соответствующей области способом.

Соединения формулы (II) могут быть введены во взаимодействие с соединениями формулы ВЬС(О)-Х, в которых ВЬ принимает упомянутые выше значения, а X является подходящей уходящей группой, предпочтительно атомом хлора, по реакции ацилирования в обычных, по сути, условиях с целью получения искомых соединений формулы (I), в которых Ва и ВЬ принимают указанные выше значения.

Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть также получены исходя из соответствующих соединений формулы (II) и соответствующих соединений формулы ВЬ-С(О)-Х, в которых X является гидроксигруппой, по реакции с агентами, способствующими образованию амидной связи, известной специалисту в соответствующей области. Примерами агентов, способствующих образованию амидной связи, известных специалисту в соответствующей области, которые могут быть упомянуты, являются, например, карбодиимиды (например, дициклогексилкарбодиимид или предпочтительно гидрохлорид 1этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида), производные азомуравьиной кислоты (например, диэтилазодикарбоксилат), урониевые соли (например, тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-Н^№,№ тетраметилурония или гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония) и Ν,Ν'карбонилдиимидазол. В контексте настоящего изобретения, предпочтительными агентами, способствующими образованию амидной связи, являются урониевые соли и, в особенности, карбодиимиды, предпочтительно гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ЭДК).

1. ацилирование, КЬ-С(О)-Х

2. снятие защиты

Производные кислот формулы ВЬ-С(О)-Х известны, коммерчески доступны или могут быть получены таким образом, как это должно быть известно специалисту в соответствующей области (например, путем активирования соответствующих карбоновых кислот), или же производные акриловой кислоты получают согласно известным в соответствующей области способам, например, через посредство реакций сочетания СС-связи, таких как реакция Кневенагеля или Хека исходя из подходящих исходных соединений.

Соединения формулы (I), полученные с помощью описанных здесь способов, могут быть необязательно преобразованы в свои соли, или полученные соли соединений формулы (I) могут быть необязательно преобразованы в соединения в свободной форме. Соответствующие способы известны специалистам в соответствующей области.

Кроме того, соединения формулы (I) могут быть преобразованы с помощью известных в соответствующей области способов получения производных в другие соединения формулы (I).

Согласно альтернативному пути синтеза, соединения формулы (VI), в которых РС является подхо

- 48 012280 дящей временной защитной группой, такой как, например, трет-бутоксикарбонил (Бок) или одна из групп, упоминаемых в монографии Т. Сгеепе и Р. А и! «Защитные группы в органическом синтезе» (Зо1т АПеу & 8опк, Ыс. 1999, третье издание) или в монографии Р. КоаепкЫ «Защитные группы (ТЫете Роипбайопз о£ ОгдаЫс СНепиЧгу 8ег1ек)» (ТЫете Меб1са1 РиЫщйега, 2000), может быть введен в реакцию конденсации с малонитрилом в присутствии серы и подходящего основания, как оно описано выше, с целью получения соответствующих соединений формулы (V).

Соединения формулы (VI) известны или могут быть получены известным в соответствующей области образом.

Соединения формулы (V) могут быть подвергнуты ацилированию с помощью соединений формулы КЬ-С(О)-Х, аналогично тому, как это было упомянуто выше. Подобное образование амидной связи может быть необязательно осуществлено в условиях микроволнового облучения. Последующее снятие защитной группы РС с помощью способа, который сам по себе является обычным для специалиста в соответствующей области, приводит к соединениям формулы (IV), в которых КЬ принимает упомянутые выше значения.

Соединения формулы (IV) могут быть преобразованы в искомые соединения формулы (I) путем введения группы Ка посредством способов, известных располагающему стандартными знаниями в соответствующей области.

Более конкретно, например, соединения формулы (I), в которых

а) Ка является ацильной группой, могут быть получены исходя из соединений формулы (IV) с помощью реакции ацилирования;

б) Ка является сульфонильной группой, могут быть получены исходя из соединений формулы (IV) с помощью реакции сульфонилирования;

в) Ка является сложноэфирной группой, могут быть получены исходя из соединений формулы (IV) с помощью реакции образования карбамата;

г) Ка является амидной группой, могут быть получены исходя из соединений формулы (IV) с помощью реакции образования мочевины;

д) Ка является сложнотиоэфирной группой, могут быть получены исходя из соединений формулы (IV) с помощью реакции образования тиокарбамата;

е) Ка является сульфамидной группой, могут быть получены исходя из соединений формулы (IV) с помощью реакции образования сульфамида.

Способы, упомянутые в пунктах а)-е), целесообразно осуществлять аналогично способам, известным специалисту в соответствующей области, или так, как это описано в качестве примера в нижеследующих примерах.

Подходящие исходные вещества, применяемые в способах, упомянутых в пунктах а)-е), известны в соответствующей области или могут быть получены согласно известным в соответствующей области способам.

Соединения формулы (I) могут быть необязательно преобразованы в другие соединения формулы (I) с помощью способов, известных обладающему стандартными знаниями в соответствующей области. Более конкретно, например, из соединений формулы (I), в которых

1) К является ацилоксигруппой, такой как, например, ацетоксигруппа, соответствующие соединения со свободной гидроксигруппой могут быть получены посредством удаления ацильной группы, как то, например, с помощью реакции омыления;

2) Не! является циклическим ацеталем или кеталем, таким как, например, ацеталь 2,2диметил[1,3]диоксолана, соответствующие соединения со свободной гидроксигруппой могут быть получены посредством расщепления ацеталя или кеталя, как то, например, с помощью реакции расщепления ацеталей;

3) К⁵ является сложноэфирной группой, такой как, например, метоксикарбонильная группа, соответствующие соединения со свободной карбоксильной группой могут быть получены посредством реакции расщепления сложных эфиров, как то, например, с помощью реакции омыления.

Способы, упомянутые в пунктах 1)-3), целесообразно осуществлять аналогично способам, известным специалисту в соответствующей области, или так, как это описано в качестве примера в нижеследующих примерах.

Также специалисту в соответствующей области должно быть известно, что, если в исходном или промежуточном веществе присутствует несколько реакционных центров, может оказаться необходимым временно блокировать один или более реакционный центр с помощью защитных групп с целью обеспечения специфичного протекания реакции по требуемому реакционному центру. Подробное описание использования большого числа хорошо изученных защитных групп можно найти, например, в монографии Т. Сгеепе и Р. ΑίΙΙδ «Защитные группы в органическом синтезе» (Зойп АПеу & 8оп§, Ыс. 1999, третье издание) или в монографии Р. КоаепкЫ «Защитные группы (ТЫете РоипбаПопк о£ ОгдаЫс С1етМгу 8епе5)» (ТЫете Мебюа1 РиЬЫйега, 2000).

Соединения согласно настоящему изобретению выделяют и очищают с помощью способов, которые известны сами по себе, например, путем отгонки растворителя при пониженном давлении и пере

- 49 012280 кристаллизации получаемого остатка из подходящего растворителя, или подвергая последний какомулибо из обычных способов очистки, такому как, например, колоночная хроматография на подходящем веществе-носителе.

Соли получают путем растворения соединения в свободной форме в подходящем растворителе (например, кетоне, таком как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, простом эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, хлорированном углеводороде, таком как хлористый метилен или хлороформ, или алифатическом спирте с низкой молекулярной массой, таком как этанол или изопропанол), содержащем требуемую кислоту или основание, или к которому затем добавляют требуемую кислоту или основание. Соли получают с помощью фильтрования, переосаждения, осаждения с помощью вещества, служащего осадителем для аддитивной соли, или посредством выпаривания растворителя. Получаемые соли могут быть преобразованы в соединения в свободной форме, которые в свою очередь могут быть преобразованы в соли, посредством подщелачивания или подкисления. Подобным образом фармакологически неприемлемые соли могут быть преобразованы в фармакологически приемлемые соли.

Соответственно, упомянутые в настоящем изобретении химические преобразования могут быть осуществлены аналогичным или сходным со способами, которые известны сами по себе специалисту в соответствующей области, образом.

Специалист в соответствующей области должен понимать исходя из своих знаний и исходя из тех путей синтеза, которые показаны и описаны в рамках описания настоящего изобретения, как можно найти другие возможные пути синтеза соединений формулы (I). Все эти другие возможные пути синтеза также являются частью настоящего изобретения.

Хотя изобретение и описано здесь в подробностях, объем настоящего изобретения не ограничивается лишь описанными характеристиками или вариантами осуществления. Как должно быть очевидно специалистам в соответствующей области, модификации, аналогии, разновидности, производные явления, гомологи, альтернативные варианты и адаптации описанного изобретения могут быть осуществлены на основе известных в соответствующей области сведений и/или, в особенности, на основе раскрываемых в настоящем изобретении сведений (например, раскрываемых явным образом, подразумеваемых или раскрываемых вследствие их неотъемлемой принадлежности) без отклонения от сущности о объема настоящего изобретения, как это определено объемом формулы изобретения.

Нижеследующие примеры служат для дальнейшей иллюстрации изобретения, не ограничивая его. Аналогично, другие соединения формулы (I), получение которых не описано явным образом, могут быть получены с помощью аналогичных или сходных способов или способов, которые известны сами по себе специалисту в соответствующей области, с применением обычных методик.

Любые или все соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению, упоминаемые в нижеследующих примерах, а в особенности те, которые упоминаются в качестве конечных продуктов, равно как и их соли, являются предпочтительным объектом настоящего изобретения.

В данных примерах «МС» обозначает масс-спектр, «расчет» - рассчитанную величину, «найдено» найденную величину, «Бок» - трет-бутоксикарбонильную группу, а остальные сокращения принимают присущие себе обычные для специалиста в соответствующей области значения.

Примеры

Конечные продукты.

1. №(6-Этоксикарбонил-3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-3-фенилакриламид си

Указанное в заглавии соединение может быть получено согласно описанному ниже общему способу А, исходя из этилового эфира 2-амино-3-циано-4,7-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(5Н)-карбоновой кислоты (соединение А1) и хлорангидрида 3-фенилакриловой кислоты.

МС: расчет: СоН^ОэЗ (381,46), найдено: 382,1 [М+Н].

2. №(6-трет-Бутоксикарбонил-3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-3-фенилакриламид

Указанное в заглавии соединение может быть получено согласно описанному ниже общему способу А, исходя из 1,1-диметилэтилового эфира 2-амино-3-циано-4,7-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(5Н)карбоновой кислоты (соединение А2) и хлорангидрида 3-фенилакриловой кислоты.

МС: расчет: С₂₂Н₂₃№,О₃8 (409,51), найдено: 410,0 [М+Н].

- 50 012280

3. №(6-Гептаноил-3 -циано-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с]пиридин-2-ил)-3 -фенилакриламид

Указанное в заглавии соединение может быть получено согласно описанному ниже общему способу А, исходя из №(3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-3-фенилакриламида (соединение В1) и хлорангидрида гептановой кислоты.

МС: расчет: СВ Г Х'_;О_;8 (421,57), найдено: 422,2 [М+Н].

Нижеследующие соединения 3-31 могут быть получены согласно общему способу А, исходя из этилового эфира 2-амино-3-циано-4,7-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(5Н)-карбоновой кислоты (соединение А1) и подходящих производных акриловой кислоты, например, более конкретно, из производных фенилакриловой кислоты, коричной кислоты, фуранилакриловой кислоты, тиофенилакриловой кислоты или пиридилакриловой кислоты.

4. №(6-Этоксикарбонил-3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-3-(2-хлорфенил)- акриламид

МС: расчет: С- .1КСЛ/ОВ (415,90), найдено: 416,0 [М+Н].

5. №(6-Этоксикарбонил-3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с]пиридин-2-ил)-3 -(3-трифторметил- фенил)акриламид

МС: расчет: С21Н18Е₃№,О₃8 (449,46), найдено: 450,0 [М+Н].

6. №(6-Этоксикарбонил-3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-метил-3-фенил- акриламид

МС: расчет: С21Н21№,О₃8 (395,48), найдено: 396,0 [М+Н].

7. №(6-Этоксикарбонил-3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-3-пиридилакриламид

ΟΝ

МС: расчет: Сийг^ОэЗ (382,44), найдено: 383,1 [М+Н].

8. Этиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-тиофен-2-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-

МС: расчет: С^Н^О^ (387,48), найдено: 388,1 [М+Н].

9. Этиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-тиофен-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-

МС: расчет: С₁₈Н₁₇^О₃8₂ (387,48), найдено: 388,1 [М+Н].

- 51 012280

10. Этиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фуран-2-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-

МС: расчет: С1₈Н₁₇Ы₃О₄8 (371,42), найдено: 372 [М+Н].

11. Этиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фуран-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

о

МС: расчет: С^Н^Ы^ (371,42), найдено: 372,1 [М+Н].

12. Этиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-о-толилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂1Н₂₁Ы₃О₃8 (395,48), найдено: 396 [М+Н].

13. Этиловый эфир 2-[(Е)-3-(3-хлорфенил)алланоиламино]-3-циано-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-

МС: расчет: С₂₀Н₁₈С1Ы₃О₃8 (415,90), найдено: 416,1 [М+Н].

14. Этиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-тиофен-2-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-

МС: расчет: С₂₀Н₁₈Ы₄О₅8 (426,45), найдено: 427,1 [М+Н].

15. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(4-метоксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С21Н21Ы₃О48 (411,48), найдено: 412,2 [М+Н].

16. Этиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-м-толилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин6-карбоновой кислоты

о

МС: расчет: С21Н21Ы₃О₃8 (395,45), найдено: 396 [М+Н].

17. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2-фторфенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

- 52 012280

о

МС: расчет: С20Н18тО38 (399,45), найдено: 400,1 [М+Н].

18. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(4-фторфенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-

МС: расчет: С20Н18тО38 (399,45), найдено: 400,1 [М+Н].

19. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(3-метоксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С+11_;Л'_;С+8 (411,48), найдено: 412,1 [М+Н].

20. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2,3-диметоксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: СЛ 1_;;^О,8 (441,51), найдено: 442,1 [М+Н].

21. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(3-фторфенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-

МС: расчет: С20Н18тО38 (399,45), найдено: 400,1 [М+Н].

22. Этиловый эфир 2-[(Е)-3-(4-хлорфенил)алланоиламино]-3-циано-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

о

МС: расчет: С2<)Н18СШ3О38 (415,90), найдено: 416,1 [М+Н].

23. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2-трифторметилфенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С21Н18?3^О38 (449,46), найдено: 450,1 [М+Н].

24. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2-метоксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-

- 53 012280

МС: расчет: С11;-\_;СГ8 (411,48), найдено: 412,2 [М+Н].

25. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(4-нитрофенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С2оН18^О₃8 (426,45), найдено: 427,1 [М+Н].

26. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(4-диметиламинофенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: Ο^^μΝ^ (424,53), найдено: 425,1 [М+Н].

27. Этиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-п-толилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₁Н₂^₃О₃8 (395,48), найдено: 396,1 [М+Н].

28. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2,4-дихлорфенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С2оН17СШО3§ (450,35), найдено: 450,1 [М+Н].

29. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(3-нитрофенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: СоН^ОзЗ (426,45), найдено: 427,1 [М+Н].

30. Этиловый эфир 2-((Е)-3-бензо[1,3]диоксол-5-илалланоиламино)-3-циано-4,7-дигидро-5Н- тиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С21Н19^О₃8 (425,47), найдено: 426,1 [М+Н].

31. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2,3,4-триметоксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₃Н₂₅^О₆8 (471,54), найдено: 472 [М+Н].

Нижеследующее соединение 32 может быть получено согласно общему способу А, исходя из 1,1диметилэтилового эфира 2-амино-3-циано-4,7-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(5Н)-карбоновой кислоты (соединение А2) и хлорангидрида пиридилакриловой кислоты.

- 54 012280

32. трет-Бутиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₁Н₂₂ЮО₃8 (410,5), найдено: 411 [М+Н].

Нижеследующие соединения 33 и 34 могут быть получены согласно общему способу А, исходя из №(3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-3-фенилакриламида (соединение Б1) и хлорангидрида бутановой кислоты, или, соответственно, хлорангидрида уксусной кислоты или уксусного ангидрида.

33. (Е)-№(6-Бутирил-3 -циано-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с]пиридин-2-ил)-3-фенилакриламид

МС: расчет: С11.ΝΕΟΑ (379,48), найдено: 380,1 [М+Н].

34. (Е)-№(6-Ацетил-3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-3-фенилакриламид

МС: расчет: С19Н_П^О28 (351,43), найдено: 352,0 [М+Н].

Нижеследующие соединения 35 и 36 могут быть получены согласно общему способу Е, исходя из №(3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-3-фенилакриламида (соединение Б1) или N-(3циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-3-(пиридин-3-ил)акриламида (соединение Б2) и этилового эфира хлортиомуравьиной кислоты.

35. 8-Этиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин6-тиокарбоновой кислоты

МС: расчет: СЛ^ОЙ (397,52), найдено: 397 [М+Н].

36. 8-Этиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-

МС: расчет: С19Н18ЮО282 (398,52), найдено: 398 [М+Н].

Нижеследующие соединения 37 и 38 могут быть получены согласно общему способу Ж, исходя из №(3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-3-фенилакриламида (соединение Б1) или N-(3циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-3-(пиридин-3-ил)акриламида (соединение Б2) и соответствующего изоцианата или амина/карбонилдиимидазола.

37. Этиламид 3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6- карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₀Н₂₀ЮО₂8 (380,47), найдено: 381 [М+Н].

- 55 012280

38. Этиламид 3 -циано-2-((Е)-3-пиридин-3 -илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено [2,3-с]пиридин6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₁₉Н₁₉ЩО₂8 (381,46), найдено: 382,1 [М+Н].

Нижеследующее соединение 39 может быть получено согласно общему способу А, исходя из Ν-(3циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-3-(пиридин-3-ил)акриламида (соединение Б2) и хлорангидрида масляной кислоты.

39. (Е)-Ы-(6-Бутирил-3 -циано-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с]пиридин-2-ил)-3-пиридин-3- илакриламид

МС: расчет: С₂₀Н₂₀Ы₄О₂8 (380,47), найдено: 381 [М+Н].

Нижеследующие соединения 40-47 могут быть получены согласно общему способу Д, исходя из Ν(3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-3-(пиридин-3-ил)акриламида (соединение Б2) и соответствующего спирта.

40. Изобутиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-

МС: расчет: С₂₁Н₂₂И₄Оз8 (410,50), найдено: 411 [М+Н].

41. 2,2-Диметилпропиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₂Н₂₄ЩО₃8 (424,53), найдено: 425 [М+Н].

42. Гексиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-

МС: расчет: С23Н26ЩО38 (438,55), найдено: 439 [М+Н].

43. Бутиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

- 56 012280

МС: расчет: С₂₁Н₂₂Ю0₃8 (410,50), найдено: 411 [М+Н].

44. Метиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-

МС: расчет: С₁₈Н₁₆Ю0₃8 (468,42), найдено: 469 [М+Н].

45. 3-Метоксифениловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₄Н₂₀Ю0₄8 (460,52), найдено: 461 [М+Н].

46. Фениловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-

МС: расчет: Σ^δΝ^ (430,49), найдено: 431 [М+Н].

47. Фенилэтиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-

МС: расчет: ζ^ζιΝ^ (458,54).

А. Общий способ образования амидной связи.

а) Растворяют в минимальном количестве пиридина или толуола 100 ммолей амина и 120 ммолей соответствующего хлорангидрида кислоты. В том случае, когда растворителем является толуол, добавляют 125 ммолей основания (например, триэтиламина). Реакционную смесь перемешивают в течение некоторого времени при комнатной температуре и, если это необходимо, нагревают в течение некоторого времени общепринятым образом или с помощью микроволнового облучения. Затем отгоняют растворитель под вакуумом или распределяют реакционную смесь между фазами воды и подходящего растворителя (например, этилацетата). Во втором случае водный слой несколько раз экстрагируют органическим растворителем, высушивают объединенные органические слои (например, над Мд80₄) и концентрируют их под вакуумом. Очистку технического продукта осуществляют с помощью флэшхроматографии и/или перекристаллизации из подходящего растворителя (например, этанола).

Соответствующий хлорангидрид кислоты может быть получен известным в соответствующей области способом, как то, например, исходя из кислоты в свободной форме с помощью подходящего хлорирующего агента, например, хлорангидрида щавелевой кислоты, в подходящем растворителе, например, в хлористом метилене с несколькими каплями Ν,Ν-диметилформамида.

В некоторых случаях реакцию образования амидной связи осуществляют с помощью одного из

- 57 012280 следующих способов.

б) Растворяют или суспендируют 20 ммолей карбоновой кислоты и 20 ммолей ЭДК в подходящем растворителе (например, в хлористом метилене) и добавляют 10 ммолей амина и 0,1 ммоля Ν,Νдиметиламинопиридина (ДМАП). После перемешивания в течение нескольких часов при комнатной температуре (если это необходимо, реакционную смесь нагревают либо общепринятым образом, либо с помощью микроволнового облучения), распределяют реакционную смесь между фазами воды и подходящего растворителя (например, этилацетата или хлористого метилена) и экстрагируют несколько раз водный слой одним и тем же органическим растворителем. Объединенные органические слои высушивают (например, над Мд8О₄) и концентрируют под вакуумом. Очистку технического продукта осуществляют с помощью флэш-хроматографии и/или перекристаллизации из подходящего растворителя (например, этанола).

Исходя из соответствующих исходных соединений, выбранных среди №(3-циано-4,5,6,7тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-3-(2-метоксифенил)акриламида, №(3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-3-фенилакриламида и №(3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2ил)-3-(2-хлорфенил)акриламида, нижеследующие соединения 48-51 могут быть получены согласно общему способу ЕЕ, описанному ниже.

48. 8-Этиловый эфир 2-[(Е)-3-(2-хлорфенил)алланоиламино]-3-циано-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-тиокарбоновой кислоты

МС: расчет: С20Н18СШэО282 (431,97), найдено: 432,00 [М+Н].

49. 8-Пентиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-

с]пиридин-6-тиокарбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₃Н₂₅№,О₂8₂ (439,60), найдено: 440,20 [М+Н].

50. 8-Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2-метоксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-тиокарбоновой кислоты

МС: расчет: С₂1Н₂^₃О₃8₂ (427,55), найдено: 428,10 [М+Н].

51. 8-2-Диметиламиноэтиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н- тиено [2,3 -с] пиридин-6-тиокарбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₂Н₂ЛО₂8₂ (440,59), найдено: 441,10 [М+Н].

Нижеследующие соединения 52 и 53 могут быть получены посредством обработки соответствующего амина 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидом в пиридине. Очистку осуществляют посредством фильтрования с последующим промыванием (водой) и кристаллизацией (из этанола) или посредством отгонки растворителей под вакуумом и, после этого, колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смесей хлористого метилена, метанола и триэтиламина в качестве элюентов. При необходимости продукт перекристаллизовывают из подходящего растворителя.

52. (Е)-№[3-Циано-6-(1-имидазол-1-илметаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3- 58 012280 пиридин-3 -илакрилмид

МС: расчет: С- ,114 .0-8 (404,45), найдено: 405,10 [М+Н].

53. (Е)-Ы-[3-Циано-6-(1-имидазол-1-илметаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3- фенилакриламид

МС: расчет: С₂₁Н₁₇Ы₅О₂8 (403,47), найдено: 404,00 [М+Н].

АА. Альтернативный общий способ образования амидной связи.

Суспендируют в закупориваемой пробирке соответствующую кислоту (1,5 ммоль) в смеси Ν,Νдиметилформамида (0,15 ммоль) и хлористого метилена (7,5 мл). Затем добавляют раствор хлорангидрида щавелевой кислоты (3,0 ммоль) в хлористом метилене (7,5 мл) и перемешивают смесь в течение 1 ч при комнатной температуре. После этого отгоняют растворители и избыток хлорангидрида щавелевой кислоты под вакуумом, растворяют остаток в толуоле (7,5 мл) и добавляют к соответствующему амину (1 ммоль) в пригодной для микроволнового облучения ампуле. Затем добавляют диизопропилэтиламин (1,5 ммоль), закупоривают ампулу и нагревают смесь в течение 30 мин при температуре 150°С с помощью микроволнового облучения. Очистку осуществляют посредством фильтрования с последующим промыванием (водой) и кристаллизацией (из этанола) или посредством отгонки растворителей под вакуумом и, после этого, колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смесей хлористого метилена, метанола и триэтиламина в качестве элюентов.

Нижеследующие соединения 54-92 и 96-99 могут быть получены согласно вышеупомянутому общему способу АА, исходя из трет-бутилового эфира 2-амино-3-циано-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты или этилового эфира 2-амино-3-циано-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты, соответственно, и соответствующих производных акриловой кислоты, которые известны в соответствующей области или которые могут быть получены согласно известным в соответствующей области способам или согласно описываемому ниже общему способу 3.

54. трет-Бутиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2-этоксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н- тиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₄Н₂₇№,О₄8 (453,56), найдено: 453,90 [М+Н].

55. трет-Бутиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фуран-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С20Н21^О48 (399,47), найдено: 798,5 [2М+Н].

56. трет-Бутиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фуран-2-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

- 59 012280

57. Этиловый эфир 2-[(Е)-3-(2-хлор-3,6-дифторфенил)алланоиламино]-3-циано-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С_; ,11СП+\_;О_;8 (451,88), найдено: 452,00 [М+Н].

58. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2,3-дифторфенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

О

МС: расчет: С₂₀Н₁₇Е₂Ы₃О₃8 (417,44), найдено: 418,10 [М+Н].

59. Этиловый эфир 2-[(Е)-3-(4-хлор-2-фторфенил)алланоиламино]-3-циано-4,7-дигидро-5Н- тиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С20Н1₇С1ЕЫ₃О₃8 (433,89), найдено: 434,10 [М+Н].

60. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(4-этоксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₂Н₂₃Ы₃О₄8 (425,51), найдено: 426,00 [М+Н].

61. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(3-хлор-2-фторфенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н- тиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

О

МС: расчет: С₂₀Н₁₇С1ЕЫ₃О₃8 (433,89), найдено: 434,10 [М+Н].

62. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2-этоксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

63. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2,6-дихлорфенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

О

МС: расчет: С20Н1₇С12М₃О₃8 (450,35), найдено: 450,00 [М+Н].

64. Этиловый эфир 2-[(Е)-3-(3-хлортиофен-2-ил)алланоиламино]-3-циано-4,7-дигидро-5Н- 60 012280 тиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

	#7 ^н ΟΙ'^Ζ

МС: расчет: С18Н1бСШ3О382 (421,93), найдено: 422,00 [М+Н].

65. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2,6-дифторфенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

О

МС: расчет: С20Н17?2^О38 (417,44), найдено: 418,10 [М+Н].

66. Этиловый эфир 2-[(Е)-3-(2-бромфенил)алланоиламино]-3-циано-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

О

МС: расчет: СоНиВЫАЗ (460,35), найдено: 462,00 [М+Н].

67. Этиловый эфир 2-[(Е)-3-(2-хлор-6-фторфенил)алланоиламино]-3-циано-4,7-дигидро-5Н- тиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

о

МС: расчет: СоНпСЖАЗ (433,89), найдено: 434,10 [М+Н].

68. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2,3,6-трифторфенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н- тиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С20Н16р3^О38 (435,43), найдено: 436,10 [М+Н].

69. Этиловый эфир 2-[(Е)-3-(2-ацетоксифенил)алланоиламино]-3-циано-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-

МС: расчет: С₂₂Н₂₁№,О₅8 (439,49), найдено: 440,00 [М+Н].

70. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2-фтор-4-метоксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₁Н₂₀^₃О₄8 (429,47), найдено: 430,00 [М+Н].

71. Этиловый эфир 2-((Е)-3-бензо[Ь]тиофен-3-илалланоиламино)-3-циано-4,7-дигидро-5Н- тиено[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты

- 61 012280

МС: расчет: (437,54), найдено: 438,10 [М+Н].

72. Этиловый эфир 2-[(Е)-3-(5-хлортиофен-2-ил)алланоиламино]-3-циано-4,7-дигидро-5Н- тиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₁₈Н₁₆СШ₃О₃8₂ (421,93), найдено: 422,10 [М+Н].

73. Этиловый эфир 2-((Е)-3-бифенил-2-илалланоиламино)-3-циано-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-

МС: расчет: СбН^эОэЗ (457,56), найдено: 458,10 [М+Н].

74. Этиловый эфир 3-Циано-2-[(Е)-3-(5-метилфуран-2-ил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н- тиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

N

МС: расчет: С₁₉Н₁₉№,О₄8 (385,44), найдено: 386,00 [М+Н].

75. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(3-метилтиофен-2-ил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н- тиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

О

МС: расчет: С₁₉Н₁₉№,О₃8₂ (401,51), найдено: 402,00 [М+Н].

76. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(5-метилтиофен-2-ил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н- тиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

77. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(5-этилфуран-2-ил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: СсН^эОдЗ (399,47), найдено: 400,00 [М+Н].

- 62 012280

78. Этиловый эфир 2-[(Е)-3-(5-хлорфуран-2-ил)алланоиламино]-3-циано-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-

МС: расчет: (405,86), найдено: 406,00 [М+Н].

79. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(5-фтор-2-метилфенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С11_; ,1^;\_;О_;8 (413,47), найдено: 414,10 [М+Н].

80. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(3-фтор-2-метилфенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С11_; ,1^;\_;О_;8 (413,47), найдено: 414,00 [М+Н].

81. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(3-фенокситиофен-2-ил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С-11\;О;8_; (479,58), найдено: 479,90 [М+Н].

82. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2-этилфенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₂Н₂₃№,О₃8 (409,51), найдено: 410,00 [М+Н].

83. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2-цианофенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: Ο^βΝ^ (406,47), найдено: 407,10 [М+Н].

84. Этиловый эфир 2-[(Е)-3-бензофуран-2-илалланоиламино]-3-циано-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-

МС: расчет: С₂₂Н₁₉№,О₄8 (421,48), найдено: 422,00 [М+Н].

- 63 012280

85. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(5-фенилтиофен-2-ил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₄Н₂₁^О₃8₂ (463,58), найдено: 464,00 [М+Н].

86. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2,3-диметилфенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₂Н₂₃№,О₃8 (409,51), найдено: 410,10 [М+Н].

87. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2,3-диметоксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С_;;11;Л_;О,8 (441,51), найдено: 442,00 [М+Н].

88. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2-морфолин-4-илфенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₄Н₂^₄О₄8 (466,56), найдено: 467,20 [М+Н].

89. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(4-фтор-2-метилфенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н- тиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₁Н₂₀РКО₃8 (413,47), найдено: 414,10 [М+Н].

90. Этиловый эфир 2-[(Е)-3-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)алланоиламино]-3-циано-4,7- дигидро-5Н-тиено [2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: СЩ^С^О^ (419,89), найдено: 420,00 [М+Н].

91. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(5-фенилфуран-2-ил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₄Н₂^₃О₄8 (447,52), найдено: 448,10 [М+Н].

- 64 012280

92. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2-морфолин-4-илпиридин-3-ил)алланоиламино]-4,7-дигидро5Н-тиено [2,3-с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₃Н₂₅№О₄8 (467,55), найдено: 468,20 [М+Н].

93. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(4-гидроксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

Растворяют в 2,4 мл хлористого метилена этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(4метоксифенил)алланоиламино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[Ь]тиофен-6-карбоновой кислоты (0,16 моль). Добавляют 1,22 мл ВВВ₃ (1М раствор в хлористом метилене) при температуре -78°С и перемешивают реакционную смесь в течение 20 ч при комнатной температуре. После водной обработки и отгонки растворителя неочищенный продукт перекристаллизовывают из этанола.

МС: расчет: С₂₀Н₁₉№,О₄8 (397,46), найдено: 398,00 [М+Н].

Нижеследующие соединения 94 и 95 могут быть получены аналогично способу получения, описанному в примере 93.

94. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(3-гидроксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С20Н19^О48 (397,46), найдено: 398,10 [М+Н].

95. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2-гидроксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С20Н19^О48 (397,46), найдено: 398,00 [М+Н].

96. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2-этокси-3-метоксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₃Н₂₅^О₅8 (455,54), найдено: 456,00 [М+Н].

97. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С1Р ХОМ (384,46), найдено: 385,10 [М+Н].

98. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2-изопропоксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Нтиено[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты

- 65 012280

МС: расчет: С₂₃Н₂₅№,О₄8 (439,54), найдено: 440,00 [М+Н].

99. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2-пропоксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С^^ОдЗ (439,54), найдено: 439,90 [М+Н].

Нижеследующие соединения 100-104, 106 и 108-111 могут быть получены согласно упомянутому выше общему способу АА, исходя из этилового эфира 2-амино-3-циано-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты и соответствующих производных акриловой кислоты, которые могут быть получены согласно общему способу 3, описанному ниже.

100. Этиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-2-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-

МС: расчет: (382,44), найдено: 383,10 [М+Н].

101. Этиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-4-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-

МС: расчет: (382,44), найдено: 383,10 [М+Н].

102. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2,5-диметоксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С_;;11_;;\_;О,8 (441,51), найдено: 441,90 [М+Н].

103. Этиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-1-Н-пиррол-2-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

N

МС: расчет: (370,43), найдено: 371,10 [М+Н].

104. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2-феноксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

- 66 012280

МС: расчет: С₂₆Н₂₃Ю0₄8 (473,55), найдено: 473,90 [М+Н].

105. Этиловый эфир 3-циано-2-{(Е)-3-[2-(2-гидроксиэтокси)фенил]алланоиламино}-4,7-дигидро5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты

Данное соединение получают способом, аналогичным способу получения (Е)-№[3-циано-6-(2гидроксиэтаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3-фенилакриламида.

МС: расчет: С₂₂Н₂₃Ю0₅8 (441,51), найдено: 442,00 [М+Н].

106. Этиловый эфир 5-циано-6-[(Е)-3-(2,6-диметоксифенил)алланоиламино]-1,3,4,7тетрагидро [2] пиридин-2-карбоновой кислоты

МС: расчет: С22Н2₃Ю058 (441,51), найдено: 442,00 [М+Н].

107. Этиловый эфир 3-циано-2-{(Е)-3-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]алланоиламино}-4,7-дигидро5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты

способу получения (Е)-№[3-циано-6-(2Данное соединение получают способом, аналогичным гидроксиэтаноил)-4,5,6,7 -тетрагидротиено [2,3-с]пиридин-2-ил]-3 -фенилакриламида.

МС: расчет: С22Н2₃Ю058 (441,51), найдено: 442,10 [М+Н].

108. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2,6-диметоксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С22Н2₃Ю058 (441,51), найдено: 442,00 [М+Н].

109. Этиловый эфир 2-[(Е)-3-(5-бром-2-этоксифенил)алланоиламино]-3-циано-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₂Н₂₂БгЮ0₄8 (504,41), найдено: 505,10 [М+Н].

110. Этиловый эфир 2-[(Е)-3-(5-бром-2-метоксифенил)алланоиламино]-3-циано-4,7-дигидро-5Нтиено[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты

- 67 012280

МС: расчет: С+1Е Вг\_;О® (490.38). найдено: 489.9 [М-Н].

111. Этиловый эфир 2-((Е)-3-бензо[1.3]диоксол-4-илалланоиламино)-3-циано-4.7-дигидро-5Нтиено [2.3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂1Н₁₉Ы₃О₅8 (425.47). найдено: 426.10 [М+Н].

Нижеследующие соединения 112-127. 129. 130. 132-134. 135-164 и 166-168 могут быть получены. исходя из соответствующего исходного соединения. выбранного среди Ы-(3-циано-4.5.6.7тетрагидротиено[2.3-с]пиридин-2-ил)-3-фенилакриламида. М-(3-циано-4.5.6.7-тетрагидротиено[2.3с]пиридин-2-ил)-3-(2-метоксифенил)акриламида. Ы-(3-циано-4.5.6.7-тетрагидротиено[2.3-с]пиридин-2ил)-3-(2-хлорфенил)акриламида и М-(3-циано-4.5.6.7-тетрагидротиено[2.3-с]пиридин-2-ил)-3-(пиридин3-ил)акриламида. согласно общему способу ДД. как он описан ниже.

112. 2-Морфолин-4-илэтиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4.7-дигидро-5Н- тиено [2.3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₄Н₂₆Ы₄О₄8 (466.56). найдено: 467.20 [М+Н].

113. 2-Диметиламиноэтиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4.7-дигидро-5Н- тиено [2.3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₂Н₂₄Ы₄О₃8 (424.53). найдено: 425.10 [М+Н].

114. 2-Пирролидин-1-илэтиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4.7-дигидро-5Нтиено [2.3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: (450.56). найдено: 451.20 [М+Н].

115. 3-Диметиламинопропиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4.7-дигидро-5Нтиено [2.3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С_;;Н;6\4О_;8 (438.55). найдено: 439.20 [М+Н].

116. 2-Пиридин-2-илэтиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4.7-дигидро-5Нтиено[2.3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты

- 68 012280

МС: расчет: Ο^Ν^δ (458,54), найдено: 459,10 [М+Н].

117. 3-Пиридин-4-илпропиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₆Н₂ЛО₃8 (472,57), найдено: 473,20 [М+Н].

118. 2-Метоксиэтиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-

МС: расчет: С₂₁Н₂^₃О₄8 (411,48), найдено: 412,00 [М+Н].

119. 3-Пиперидин-1-илпропиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С26Нэ0^О₃8 (478,62), найдено: 479,20 [М+Н].

120. 3-Морфолин-4-ил-пропиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С^^ОдЗ (480,59), найдено: 481,20 [М+Н].

121. 3-(4-Метилпиперазин-1-ил)пропиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7- дигидро-5Н-тиено [2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С26Нэ1>О₃8 (493,63), найдено: 494,30 [М+Н].

122. 2-(2-Метил-5-нитроимидазол-1-ил)этиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: (506,54), найдено: 507,10 [М+Н].

123. 2-(4-Нитрофенокси)этиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н- 69 012280 тиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: Ο^Ν^δ (518,55), найдено: 519,10 [М+Н].

124. 3-Пиридин-2-илпропиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: (472,57), найдено: 473,10 [М+Н].

125. 3-Пиридин-3-илпропиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: (472,57), найдено: 473,20 [М+Н].

126. 2-Пиридин-4-илэтиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н- тиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С25Н22ЮО38 (458,54), найдено: 459,10 [М+Н].

127. 2,2-Диметил[1,3]диоксолан-4-илметиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7дигидро-5Н-тиено [2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₄Н₂₅№,О₅8 (467,55), найдено: 468,10 [М+Н].

128. 2,3-Дигидроксипропиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н- тиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

Данное соединение получают способом, аналогичным способу получения 2,3дигидроксипропилового эфира 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты.

МС: расчет: С₂₁Н₂₁№,О₅8 (427,48), найдено: 428,10 [М+Н].

129. 2-(2-Метоксиэтокси)этиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Нтиено[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты

- 70 012280

МС: расчет: С23Н25МэО58 (455,54), найдено: 456,00 [М+Н].

130. 2-Пиперидин-1-илэтиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С_;,1 ΚΧΧΓδ (464,59), найдено: 465,20 [М+Н].

131. Карбоксиметиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

Данное соединение получают с помощью стандартной реакции омыления сложноэфирной функциональной группы метоксикарбонилметилового эфира 3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты.

МС: расчет: С20Н17Ы3О58 (411,44), найдено: 412,00 [М+Н].

132. 2-(4-Метилпиперазин-1-ил)этиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7дигидро-5Н-тиено [2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С-,11_;.\,О_;8 (479,61), найдено: 480,20 [М+Н]. 133. Метоксикарбонилметиловый эфир тиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-

МС: расчет: С₂₁Н₁₉Ы₃О₅8 (425,47), найдено: 426,10 [М+Н].

134. 2-Ацетиламиноэтиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₂Н₂₂Ы₄О₄8 (438,51), найдено: 439,10 [М+Н].

135. 2-Гидроксиэтиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

- 71 012280

Данное соединение получают соответственно (Е)-Ы-[3-циано-6-(2-гидроксиэтаноил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3-с]пиридин-2-ил]-3 -фенилакриламиду.

МС: расчет: С₂₀Н₁₉Ы₃О₄8 (397,46), найдено: 398,10 [М+Н].

136. 2-Имидазол-1-илэтиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С_;;11;-\,О_;5 (447,52), найдено: 448,20 [М+Н].

137. 2-Метоксиэтиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2-метоксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С_;;11_;;\_;О,5 (441,51), найдено: 442,10 [М+Н].

138. Пиридин-2-илметиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2-метоксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С_;,11_;;УО+ (474,54), найдено: 475,10 [М+Н].

139. 2-Пиридин-2-илэтиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2-метоксифенил)алланоиламино]-4,7- дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₆Н₂₄Ы₄О₄8 (488,57), найдено: 489,10 [М+Н].

140. Пиридин-3-илметиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2-метоксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С_;,11_;;УО+ (474,54), найдено: 475,20 [М+Н].

141. Пиридин-4-илметиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2-метоксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты

- 72 012280

МС: расчет: ζ^ζιΝ^δ (474,54), найдено: 475,20 [М+Н].

142. 2-Метоксиэтиловый эфир 2-[(Е)-3-(2-хлорфенил)алланоиламино]-3-циано-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С21Н20С1 МОУ (445,93), найдено: 446,00 [М+Н].

143. 4-Метоксифениловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₄Н₂₀^О₄8 (460,52), найдено: 461,20 [М+Н].

144. Бензиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₄Н₂₀^О₃8 (444,52), найдено: 445,10 [М+Н].

145. Пропиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С - ,1Г МОМ (396,47), найдено: 397,10 [М+Н].

146. 2-(4-Метоксифенил)этиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7- дигидро-5Н-тиено [2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₆Н₂ЛО₄8 (488,57), найдено: 489,10 [М+Н].

147. 3-Метоксибензиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Нтиено[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты

- 73 012280

МС: расчет: ζ^ζΝ^δ (474,54), найдено: 475,10 [М+Н].

148. 3-Фенилпропиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: (472,57), найдено: 473,20 [М+Н].

149. Пиридин-2-илметиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₃Н₁₉^О₃8 (445,50), найдено: 446,20 [М+Н].

150. Пиридин-3-илметиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

151. 4-Метоксикарбонилфениловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7- дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₅Н₂^₄О5§ (488,53), найдено: 489,20 [М+Н].

152. 2-(3-Метоксифенил)этиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7- дигидро-5Н-тиено [2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₆Н₂ЛО₄8 (488,57), найдено: 489,20 [М+Н].

153. 2-(2-Метоксифенил)этиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7- дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты

- 74 012280

МС: расчет: С₂₆Н₂₄ЩО₄8 (488,57), найдено: 489,10 [М+Н].

154. Пиридин-2-иловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С_;;1|1\,О_;8 (431,48), найдено: 432,00 [М+Н].

155. Метиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₁₈Н₁₆Ы₄О₃8 (368,42), найдено: 469,10 [М+Н].

156. 2-Морфолин-4-илэтиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро5Н-тиено [2,3-с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₃Н₂₅^О₄8 (467,55), найдено: 468,10 [М+Н].

157. 3-Пиридин-3-илпропиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро5Н-тиено [2,3-с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С-,11_;;\,О_;8 (473,56), найдено: 474,20 [М+Н].

158. 2-Пиридин-2-илэтиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₄Н₂^₅О₃8 (459,53), найдено: 460,20 [М+Н].

159. 2-Пиридин-3-илэтиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

- 75 012280

МС: расчет: С₂₄Н₂₁ЩО₃8 (459,53), найдено: 460,20 [М+Н].

160. Пиридин-4-илметиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₃Н₁₉ЩО₃8 (445,50), найдено: 446,20 [М+Н].

161. Этоксикарбонилметиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро5Н-тиено [2,3-с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: (440,48), найдено: 441,10 [М+Н].

162. 2-Метоксикарбонилэтиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7- дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С21Н20^О58 (440,48), найдено: 441,10 [М+Н].

163. 3-Диметиламинопропиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро5Н-тиено [2,3-с] пиридин-6-карбоновой кислоты й

МС: расчет: С_;;11Л',О;8 (439,54), найдено: 440,20 [М+Н].

164. 2,2-Диметил[1,3]диоксолан-4-илметиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоил- амино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₃Н₂₄ЩО₅8 (468,54), найдено: 469,00 [М+Н].

- 76 012280

165. 2,3-Дигидроксипропиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро5Н-тиено [2,3-с] пиридин-6-карбоновой кислоты

Растворяют 0,26 ммоля 2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметилового эфира 3-циано-2-((Е)-3фенилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты в 10 мл ацетонитрила и воды (2/1) и добавляют 0,1 эквивалент п-толуолсульфокислоты. После перемешивания в течение ночи добавляют некоторое количество триэтиламина и отгоняют растворитель, перекристаллизация из этанола приводит к искомому продукту с выходом 80%.

МС: расчет: С20Н20ЩО5§ (428,47), найдено: 429,00 [М+Н].

166. 2-Бензилоксиэтиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₆Н₂₄ЩО₄8 (488,57), найдено: 489,20 [М+Н].

167. 2-Метоксиэтиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н- тиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: (412,47), найдено: 413,10 [М+Н].

168. Циклогексиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С23Н24ЩО38 (436,54) найдено: 437,10 [М+Н].

ААА. Другой альтернативный общий способ образования амидных связей.

а) Исходя из соли трифторуксусной кислоты.

К раствору соответствующей кислоты (1,5 ммоль) в хлористом метилене (5 мл) добавляют карбонилдиимидазол (КДИ, 1,78 ммоль). Смесь перемешивают в снабженном барботером реакционном сосуде до окончания выделения газа (приблизительно, 30 мин). После этого добавляют к реакционной смеси смесь суспензии соответствующей исходной соли трифторуксусной кислоты в хлористом метилене (10 мл) и триэтиламина (0,2 г, 2 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 18-24 ч при комнатной температуре, контролируя ход реакции с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ).

Способ обработки А: если реакционная смесь является раствором, ее экстрагируют тремя порциями 5% раствора гидрокарбоната натрия (по 10 мл) и однократно водой (10 мл), органический слой выпари вают, а остаток подвергают очистке.

Способ обработки Б: если реакционная смесь является суспензией, твердый продукт отфильтровывают. Если количество твердого продукта оказывается недостаточным, маточный раствор подвергают дальнейшей обработке согласно способу А.

Очистка: большинство продуктов может быть перекристаллизовано из ацетонитрила, причем в некоторых случаях путем простого растирания органического остатка с ацетонитрилом. После фильтрования кристаллы промывают диэтиловым эфиром.

- 77 012280

б) Исходя из амина в свободной форме с помощью ЭДК.

Смесь соответствующего исходного основания (1 ммоль), соответствующей кислоты (1,5 ммоль), 1этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ЭДК, 0,29 г, 1,5 ммоль), 4-диметиламинопиридина (ДМАП, 0,25 г, 0,2 моль) и безводного хлористого метилена (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18-24 ч. Состав реакционной смеси контролируют с помощью ТСХ. После этого реакционную смесь обрабатывают такими же способами, как и в случае реакции с КДИ.

в) С помощью хлорангидридов кислот.

К суспензии соответствующей исходной соли трифторуксусной кислоты (1 ммоль) в хлористом метилене (10 мл) добавляют триэтиламин (0,4 г, 4 ммоль). Образующийся при этом раствор добавляют при температуре 0°С по каплям при перемешивании к раствору соответствующего хлорангидрида кислоты (1,2 ммоль) в хлористом метилене (10 мл) и продолжают после этого перемешивание еще в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем смесь выпаривают и растворяют остаток в хлористом метилене. Получаемый таким образом раствор дважды экстрагируют водой (15 мл) и однократно - насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл). Очистку осуществляют так же, как это описано для способов а) и б).

Нижеследующие соединения 169-186, 188-191, 193-198, 200-203 и 205-229 могут быть получены, исходя из соответствующего исходного соединения, выбранного среди №(3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с]пиридин-2-ил)-3-фенилакриламида, N-(3 -циано-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с]пиридин-2-ил)3-(2-метоксифенил)акриламида, №(3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-3-(2-этоксифенил)акриламида, №(3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-3-(2-хлорфенил)акриламида, №(3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-3-(фуран-2-ил)акриламида и №(3-циано4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-3-(пиридин-3-ил)акриламида, согласно вышеупомянутому общему способу ААА.

169. (Е)-№(6-Ацетил-3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-3-фенилакриламид

МС: расчет: ^ΉπΝΉΉ (351,43), найдено: 352,00 [М+Н].

170. (Е)-№(6-Бутирил-3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-3-фенилакриламид

МС: расчет: С₂1Н₂₁№,О₂8 (379,48), найдено: 380,10 [М+Н].

171. (Е)-№[3-Циано-6-(3-1Н-индол-3-илпропаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3фенилакриламид

МС: расчет: С₂₈Н₂ЛО₂8 (480,59), найдено: 481,10 [М+Н].

172. (Е)-№[3-Циано-6-(4-1Н-индол-3-илбутаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3- фенилакриламид

МС: расчет: С₂₉Н₂^₄О₂8 (494,62), найдено: 495,20 [М+Н].

173. Метиловый эфир 4-[3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-

с]пиридин-6-ил]-4-оксомасляной кислоты

МС: расчет: С₂₂Н₂^₃О₄8 (423,49), найдено: 424,00 [М+Н].

174. (Е)-№[3-Циано-6-(2-пиридин-2-илэтаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3- 78 012280 фенилакриламид

МС: расчет: С₂₄Н₂₍Ц₄О₂8 (428,52), найдено: 429,20 [М+Н].

175. (Е)-№[3-Циано-6-[2-(2-метоксиэтокси)этаноил]-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил}3-фенилакриламид

МС: расчет: С₂₂Н₂₃^О₄8 (425,51), найдено: 426,10 [М+Н].

176. Этиловый эфир 3-[3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-

с] пиридин-6-ил]-3 -оксопропионовой кислоты

МС: расчет: СЛ ЬЛ'ХЬЗ (423,49), найдено: 424,10 [М+Н].

177. (Е)-№[3-Циано-6-(3-метоксипропаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3- фенилакриламид

МС: расчет: С21Н21№,О₃8 (395,48), найдено: 396,10 [М+Н].

178. 4-[3-Циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]-^№ диметил-4-оксобутирамид

МС: расчет: С₂₃Н₂ЛО₃8 (436,54), найдено: 437,00 [М+Н].

179. (Е)-№[3-Циано-6-(3-уреидопропаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3- фенилакриламид

МС: расчет: С21Н21^О₃8 (423,50), найдено: 424,10 [М+Н].

180. (Е)-№[3-Циано-6-(3-гуанидинопропаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3- фенилакриламид

МС: расчет: С₂1Н₂₂^О₂8 (422,51), найдено: 423,10 [М+Н].

181. (Е)-№[3-Циано-6-(2-метоксиэтаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3-фенил- акриламид

- 79 012280

МС: расчет: (381,46), найдено: 382,10 [М+Н].

182. (Е)-Ы-[3-Циано-6-(2-1Н-индол-3-илэтаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3- фенилакриламид

МС: расчет: С₂₇Н₂₂^О₂8 (466,57), найдено: 467,10 [М+Н].

183. (Е)-Ы-[3-Циано-6-(2-пиридин-3-илэтаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3- фенилакриламид

МС: расчет: С₂₄Н₂₀^О₂8 (428,52), найдено: 429,20 [М+Н].

184. (Е)-Ы-{3-Циано-6-[4-(4-метансульфонилфенил)-4-оксобутаноил]-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-

МС: расчет: СЧ1 К\_;О,8_; (547,66), найдено: 548,00 [М+Н].

185. (Е)-Ы-[3-Циано-6-(3-пиридин-3-илпропаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3- фенилакриламид

МС: расчет: С25Н22ЩО28 (442,54), найдено: 443,20 [М+Н].

186. Метиловый эфир 5-[3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-

с] пиридин-6-ил]-5 -оксопентановой кислоты

МС: расчет: С₂₃Н₂₃Ы₃О₄8 (437,52), найдено: 438,00 [М+Н].

187. (Е)-Ы-[3-Циано-6-(2-гидроксиэтаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3- фенилакриламид

Перемешивают 1 ммоль 2-[3-циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-ил]-2-оксоэтилового эфира уксусной кислоты в 5 мл метанола и 1 мл 45% водного раствора №ОН до завершения реакции. Очистка согласно упомянутым выше способам приводит к искомому веществу.

МС: расчет: С1₉Н₁₇^О₃8 (367,43), найдено: 368,00 [М+Н].

- 80 012280

188. (Е)-№[3-Циано-6-(2-имидазол-1-илэтаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3фенилакриламид

МС: расчет: (417,49), найдено: 418,20 [М+Н].

189. 2-[3-Циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]-2- оксоэтиловый эфир уксусной кислоты

МС: расчет: С₂₁Н₁₉№О₄8 (409,47), найдено: 410,00 [М+Н].

190. (Е)-№[3-Циано-6-(4-имидазол-1-илбутаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3- фенилакриламид

МС: расчет: С-1 РА.О-З (445,55), найдено: 446,10 [М+Н].

191. 4-[3-Циано-2-((Е)-3-фенилалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]-4- оксобутиловый эфир уксусной кислоты и

МС: расчет: С₂₃Н₂₃№,О₄8 (437,52), найдено: 438,00 [М+Н].

192. (Е)-№[3-Циано-6-(4-гидроксибутаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3- фенилакриламид

МС: расчет: С₂₁Н₂₁№,О₃8 (395,48), найдено: 396,00 [М+Н].

193. (Е)-№[3-Циано-6-(3-пиридин-3-илпропаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3- пиридин-3 -илакриламид

МС: расчет: С24Н21^О28 (443,53), найдено: 444,20 [М+Н].

194. (Е)-№[3-Циано-6-(2-метоксиэтаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3-пиридин3-илакриламид

МС: расчет: С1₉Н18№О₃8 (382,44), найдено: 383,10 [М+Н].

- 81 012280

195. (Е)-№[3-Циано-6-(3-метоксипропаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3пиридин-3 -илакриламид

МС: расчет: С20Н20Ю0₃8 (396,47), найдено: 397,10 [М+Н].

196. (Е)-[3-Циано-6-(2-пиридин-2-илэтаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3- пиридин-3 -илакриламид

МС: расчет: С₂₃Н₁₉Ю0₂8 (429,50), найдено: 430,10 [М+Н].

197. (Е)-Щ3-Циано-6-(3-[1,2,4]триазол-4-илпропаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2- ил]-3 -пиридин-3-илакриламид

МС: расчет: С21Н1₉Ю028 (433,50), найдено: 434,10 [М+Н].

198. (Е)-№[3-Циано-6-(3-тиазол-2-илпропаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3- пиридин-3 -илакриламид

МС: расчет: С22Н1₉Ю0282 (449,56), найдено: 450,10 [М+Н].

199. 4-[3-Циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]4-оксомасляная кислота

Данное соединение получают посредством стандартного способа омыления сложноэфирной функциональной группы соответствующего метилового сложного эфира.

МС: расчет: С20Н18Ю048 (410,45), найдено: 411,10 [М+Н].

200. (Е)-№{3-Циано-6-[2-(2-метоксиэтокси)этаноил]-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил}3-пиридин-3 -илакриламид

МС: расчет: С₂;Н₂₂Ю0₄8 (426,50), найдено: 427,10 [М+Н].

201. трет-Бутиловый эфир {3-[3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3-с]пиридин-6-ил]-3 -оксопропил}карбаминовой кислоты

- 82 012280

МС: расчет: С₂₄Н₂₇>О₄8 (481,58), найдено: 481,90 [М+Н].

202. трет-Бутиловый эфир {4-[3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Нтиено[2,3-с]пиридин-6-ил]-4-оксобутил}карбаминовой кислоты

МС: расчет: С₂₅Н₂₉^О₄8 (495,60), найдено: 495,90 [М+Н].

203. трет-Бутиловый эфир {2-[3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3-с] пиридин-6 -ил]-2 -оксоэтил } карбаминовой кислоты

МС: расчет: С₂₃Н₂₅Ы₅О₄8 (467,55), найдено: 467,90 [М+Н].

204. (Е)-Ы-[6-(4-Аминобутаноил)-3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3-пиридин-

3-илакриламид

Данное соединение получают с помощью стандартного способа снятия трет-бутоксикарбонильной защитной группы исходя из трет-бутилового эфира {4-[3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]-4-оксобутил}карбаминовой кислоты

МС: расчет: С20Н21>О28 (395,49), найдено: 396,00 [М+Н].

205. (Е)-Ы-[3-Циано-6-(2-пиридин-3-илэтаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3- пиридин-3 -илакриламид

МС: расчет: С₂₃Н₁₉^О₂8 (429,50), найдено: 430,20 [М+Н].

206. (Е)-Ы-[3-Циано-6-(3-пиридин-3-илпропаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3- (2-метоксифенил)акриламид

МС: расчет: СвНЛОэЗ (472,57), найдено: 473,20 [М+Н].

207. (Е)-Ы-[3-Циано-6-(2-пиридин-2-илэтаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3-(2- метоксифенил)акриламид

МС: расчет: ζ^ιΝ^ (458,54), найдено: 459,10 [М+Н].

- 83 012280

208. (Е)-М[3-Циано-6-(2-пиридин-3-илэтаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3-(2метоксифенил)акриламид

МС: расчет: С25Н22^О38 (458,54), найдено: 459,20 [М+Н].

209. (Е)-М{3-Циано-6-[2-(2-метоксиэтокси)таноил]-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил}-3(2-метоксифенил)акриламид

МС: расчет: С-;11.У;О,8 (455,54), найдено: 456,10 [М+Н].

210. (Е)-М[3-Циано-6-(2-метоксиэтаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3-(2- метоксифенил)акриламид

МС: расчет: С₂₁Н₂^₃О₄8 (411,48), найдено: 412,10 [М+Н].

211. (Е)-М[3-Циано-6-(3-метоксипропаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3-(2- метоксифенил)акриламид

МС: расчет: С₂₂Н₂₃№,О₄8 (425,51), найдено: 426,10 [М+Н].

212. (Е)-3-(2-Хлорфенил)-М[3-циано-6-(2-пиридин-2-илэтаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-

с] пиридин-2-ил] акриламид

МС: расчет: С₂₄Н₁₉СШ₄О₂8 (462,96), найдено: 463,30 [М+Н].

213. (Е)-3-(2-Хлорфенил)-М[3-циано-6-(2-пиридин-3-илэтаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-

с] пиридин-2-ил] акриламид

МС: расчет: С₂₄Н₁₉СШ₄О₂8 (462,96), найдено: 463,10 [М+Н].

214. (Е)-3-(2-Хлорфенил)-М[3-циано-6-(2-пиридин-4-илэтаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-

с] пиридин-2-ил] акриламид

МС: расчет: С₂₄Н₁₉СШ₄О₂8 (462,96), найдено: 463,20 [М+Н].

215. (Е)-3-(2-Хлорфенил)-М[3-циано-6-(3-пиридин-3-илпропаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3- 84 012280

с]пиридин-2-ил]акриламид

МС: расчет: С25Н21СШ4О28 (476,99), найдено: 477,20 [М+Н].

216. (Е)-№[3-Циано-6-(3-метоксипропаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3-(2- этоксифенил)акриламид

МС: расчет: СЧНЛЕОУ (439,54), найдено: 440,2 [М+Н].

217. (Е)-№{3-Циано-6-[2-(2-метоксиэтокси)этаноил]-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил}3-(2-этоксифенил)акриламид

МС: расчет: СЛЕ \_;О,8 (469,56), найдено: 470,2 [М+Н].

218. (Е)-№[3-Циано-6-(2-пиридин-2-илэтаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3-(2- этоксифенил)акриламид

МС: расчет: (472,57), найдено: 473,2 [М+Н].

219. (Е)-№[3-Циано-6-(2-пиридин-3-илэтаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3-(2- этоксифенил)акриламид

МС: расчет: (472,57), найдено: 473,3[М+Н].

220. (Е)-Щ3-Циано-6-(3-пиридин-3-илпропаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3- (2-этоксифенил)акриламид

МС: расчет: С₂₇Н₂^₄О₃8 (486,6), найдено: 487,3[М+Н].

221. (Е)-№[3-Циано-6-(3-фенилпропаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3-(2- этоксифенил)акриламид

МС: расчет: СЧ1Е \_;О_;8 (485,61), найдено: 486,2 [М+Н].

222. (Е)-№[3-Циано-6-(3-пиридин-2-илпропаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3- (2-этоксифенил)акриламид

- 85 012280

МС: расчет: С_; ΙΙ, .ΧΙΓδ (486,6), найдено: 487,3[М+Н].

223. (Е)-Ы-[3-Циано-6-(2-метоксиэтаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3-(2- этоксифенил)акриламид

МС: расчет: С;;11_;;\_;ОХ (425,51), найдено: 426,1 [М+Н].

224. (Е)-Ы-[3-Циано-6-(3-имидазол-1 -илпропаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3(2-этоксифенил)акриламид

МС: расчет: С_;,11_;,\,О_;8 (475,57), найдено: 476,3[М+Н].

225. (Е)-Ы-(6-Бутирил-3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-3-(2-этоксифенил)- акриламид

МС: расчет: С₂₃Н₂₅Ы₃О₃8 (423,54), найдено: 424,2 [М+Н].

226. (Е)-Ы-{3-Циано-6-[2-(2-метоксиэтокси)этаноил]-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил}-

3-фуран-2-илакриламид

МС: расчет: С20Н21Ы3О58 (415,47), найдено: 416,1 [М+Н].

227. (Е)-Ы-[3-Циано-6-(2-пиридин-2-илэтаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с|пиридин-2-ил]-3- фуран-2 -илакриламид

МС: расчет: С_;;1 ΚΧΧΧδ (418,48), найдено: 419,1 [М+Н].

228. (Е)-Ы-[3-Циано-6-(2-пиридин-3-илэтаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3- фуран-2 -илакриламид

МС: расчет: С_;;1 ΚΧΧΧδ (418,48), найдено: 419,2 [М+Н].

229. (Е)-Ы-[3-Циано-6-(3-пиридин-3-илпропаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил]-3- фуран-2 -илакриламид

МС: расчет: С₂₃Н₂₀Ы₄О₃8 (432,5), найдено: 433,3 [М+Н].

Нижеследующие соединения 230-234 могут быть получены согласно упомянутому выше общему способу АА, исходя из этилового эфира 2-амино-3-циано-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6карбоновой кислоты и соответствующих производных акриловой кислоты, которые известны в соответ

- 86 012280 ствующей области или могут быть получены согласно известным в соответствующей области способам или согласно описанному ниже общему способу 3.

230. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-4-ил)алланоиламино]-4,7дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: СЬН^^ОзЗ (461,45), найдено: 462 [М+Н].

231. Этиловый эфир 3-циано-2-{(Е)-3-[2-(1,1-дифторметокси)фенил]алланоиламино}-4,7-дигидро5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С21Н19?2^О4§ (447,46), найдено: 448,1 [М+Н].

232. Этиловый эфир 2-[(Е)-3-(4-бромбензо[1,3]диоксол-5-ил)алланоиламино]-3-циано-4,7-дигидро5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₁Н₁₈В1Ы₃О58 (504,36), найдено: 504,0+506,0 [М+Н].

233. Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2-трифторометоксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С21Н18?3^О48 (465,45), найдено: 466,2 [М+Н].

234. Этиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-2,3-дигидробензофуран-7-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₂Н₂₁ЩО₄8 (423,49), найдено: 424,1 [М+Н].

Нижеследующие соединения 235-243 могут быть получены исходя из соответствующего исходного соединения, выбранного среди №(3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-3-(2этоксифенил)акриламида и Ν-(3 -циано-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с]пиридин-2-ил)-3-(фуран-2ил)акриламида согласно общему способу ДД, как это описано ниже.

235. 2-Метоксиэтиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2-этоксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₃Н₂₅ЩО₅8 (455,54), найдено: 456,1 [М+Н].

236. Пиридин-2-илметиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2-этоксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро- 87 012280

5Н-тиено [2,3-с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: СвНЛОдЗ (488,57), найдено: 489,1 [М+Н].

237. Пиридин-3-илметиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2-этоксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро5Н-тиено [2,3-с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: СвНЛОдЗ (488,57), найдено: 489,3 [М+Н].

238. Пиридин-4-илметиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2-этоксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро5Н-тиено [2,3-с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: СвНЛОдЗ (488,57), найдено: 489,3 [М+Н].

239. 2-Пиридин-2-илэтиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2-этоксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: С₂₇Н₂^₄О₄8 (502,6), найдено: 503,3 [М+Н].

240. 2-Метоксиэтиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фуран-2-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Н- тиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: Сцй^ОзЗ (401,44), найдено: 402,1 [М+Н].

241. Пиридин-2-илметиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фуран-2-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: (434,48), найдено: 435,2 [М+Н].

242. Пиридин-3-илметиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фуран-2-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: (434,48), найдено: 435,3 [М+Н].

243. 2-Пиридин-2-илэтиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фуран-2-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Нтиено[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты

- 88 012280

МС: расчет: СУ1Е УОУ (448,5), найдено: 449,2 [М+Н].

244. Пиридин-4-ил-метиловый эфир 3-циано-2-((Е)-3-фуран-2-илалланоиламино)-4,7-дигидро-5Нтиено [2,3 -с] пиридин-6-карбоновой кислоты

Указанное а заглавии соединение может быть получено аналогично тому, как это описано в примере 243.

Нижеследующее соединение 245 может быть получено согласно общему способу Ж, исходя из Ν(3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-3-(2-этоксифенил)акриламида и соответствующего изоцианата или амина/карбонилдиимидазола.

245. Этиламид 3 -циано-2-[(Е)-3-(2-этоксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н-тиено [2,3 -

с]пиридин-6-карбоновой кислоты

МС: расчет: Οε^μΝ^ (424,53), найдено: 425,1 [М+Н].

Нижеследующие соединения 246-251 могут быть получены согласно описанному ниже общему способу ЕЕ, исходя из №(3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-3-(2этоксифенил)акриламида или №(3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-3-(фуран-2ил)акриламида, соответственно.

246. 8-Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2-этоксифенил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-тиокарбоновой кислоты.

247. 8-Этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(фуран-2-ил)алланоиламино]-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-тиокарбоновой кислоты.

248. 8-(2-Пиридин-4-ил)этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2-этоксифенил)алланоиламино]-4,7дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-тиокарбоновой кислоты.

249. 8-(2-Пиридин-4-ил)этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(фуран-2-ил)алланоиламино]-4,7-дигидро5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-тиокарбоновой кислоты.

250. 8-(2-Пиридин-2-ил)этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(2-этоксифенил)алланоиламино]-4,7дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-тиокарбоновой кислоты.

251. 8-(2-Пиридин-2-ил)этиловый эфир 3-циано-2-[(Е)-3-(фуран-2-ил)алланоиламино]-4,7-дигидро5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-тиокарбоновой кислоты.

Исходные вещества.

А1. Этиловый эфир 2-амино-3-циано-4,7-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(5Н)-карбоновой кислоты си

о

Данное вещество получают согласно описанному ниже общему способу Б, исходя из Νкарбоэтокси-4-пиперидинила.

МС: расчет: С_ПН13^О2§ (251,31), найдено: 252,0 [М+Н].

Б. Общий способ получения конденсированных производных 2-аминотиофен-3-карбонитрила.

Растворяют 500 ммолей циклического кетона и 500 ммолей малонитрила в минимальном объеме этанола и добавляют 500 ммолей элементарной серы. После добавления 500 ммолей диэтиламина реакционную смесь нагревают до температуры 60-70°С в течение нескольких минут, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких часов. После этого реакционную смесь выливают на смесь льда с водой и отфильтровывают осадок. В том случае, когда осадка не образуется или образуется лишь небольшое количество осадка, водный слой несколько раз экстрагируют хлористым метиленом или другим подходящим органическим растворителем, объединенные органические слои высушивают (например, над Мд§О₄) и концентрируют под вакуумом. Очистку технического продукта осуществляют с помощью флэш-хроматографии и/или перекристаллизации из подходящего растворителя (например, этанола).

- 89 012280

А2. 1.1-Диметилэтиловый эфир 2-амино-3-циано-4.7-дигидротиено[2.3-с]пиридин-6(5Н)карбоновой кислоты см

Данное соединение получают согласно общему способу Б. исходя из трет-бутоксикарбонил-4пиперидинила.

МС: расчет: С1₃Н₁₇Ы₃О₂8 (279.36). найдено: 280.0 [М+Н].

Б1. N-(3 -Циано-4.5.6.7-тетрагидротиено [2.3-с]пиридин-2-ил)-3-фенилакриламид си

о

Данное соединение получают согласно общему способу В. исходя из №(6-трет-бутоксикарбонил-3циано-4.5.6.7-тетрагидротиено[2.3-с]пиридин-2-ил)-3-фенилакриламида (соединение 2).

МС: расчет: С^Н^ОЗ (309.39). найдено: 310.0 [М+Н].

Б2. N-(3 -Циано-4.5.6.7-тетрагидротиено [2.3-с]пиридин-2-ил)-3-(пиридин-3-ил)акриламид

сы
	νΑ н ' 5	/=Ν
Η'^Ν-
	Ο

Указанное в заглавии соединение может быть получено согласно описанному ниже общему способу В. исходя из трет-бутилового эфира 3-циано-2-((Е)-3-пиридин-3-илалланоиламино)-4.7-дигидро-5Нтиено[2.3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (соединение 32).

Нижеследующие соединения могут получены с помощью способов. аналогичных описанным для соединения Б1 или Б2. при соответствующем выборе исходных веществ.

Б3. №(3-Циано-4.5.6.7-тетрагидротиено[2.3-с]пиридин-2-ил)-3-(2-метоксифенил)акриламид.

Б4. №(3-Циано-4.5.6.7-тетрагидротиено[2.3-с]пиридин-2-ил)-3-(2-этоксифенил)акриламид.

Б5. №(3-Циано-4.5.6.7-тетрагидротиено[2.3-с]пиридин-2-ил)-3-(2-хлорфенил)акриламид.

Б6. N-(3 -Циано-4.5.6.7-тетрагидротиено [2.3-с]пиридин-2-ил)-3 -(2-метилфенил)акриламид.

Б7. №(3-Циано-4.5.6.7-тетрагидротиено[2.3-с]пиридин-2-ил)-3-(2-метокси-3-метилфенил)акриламид.

Б8. N-(3 -Циано-4.5.6.7 -тетрагидротиено [2.3-с]пиридин-2-ил)-3 -(2-этокси-3 -метилфенил)акриламид.

Б9. №(3-Циано-4.5.6.7-тетрагидротиено[2.3-с]пиридин-2-ил)-3-(2-метокси-5-метилфенил)акриламид. Б10. №(3-Циано-4.5.6.7-тетрагидротиено[2.3-с]пиридин-2-ил)-3-(2-этокси-5-метилфенил)акриламид.

Б11. №(3-Циано-4.5.6.7-тетрагидротиено[2.3-с]пиридин-2-ил)-3-(2-этокси-3-метоксифенил)акриламид.

Б12. №(3-Циано-4.5.6.7-тетрагидротиено[2.3-с]пиридин-2-ил)-3-(2-этокси-5-метоксифенил)акриламид.

Б13. N-(3 -Циано-4.5.6.7-тетрагидротиено [2.3-с]пиридин-2-ил)-3-(2.3-диметоксифенил)акриламид.

Б14. №(3-Циано-4.5.6.7-тетрагидротиено[2.3-с]пиридин-2-ил)-3-(2.5-диметоксифенил)акриламид.

Б15. N-(3 -Циано-4.5.6.7-тетрагидротиено [2.3-с]пиридин-2-ил)-3 -(2-метил-3 -метоксифенил)акриламид.

Б16. №(3-Циано-4.5.6.7-тетрагидротиено[2.3-с]пиридин-2-ил)-3-(2-метил-5-метоксифенил)акриламид.

Б17. №(3-Циано-4.5.6.7-тетрагидротиено[2.3-с]пиридин-2-ил)-3-(2.3-диметилфенил)акриламид.

Б18. №(3-Циано-4.5.6.7-тетрагидротиено[2.3-с]пиридин-2-ил)-3-(2.5-диметилфенил)акриламид.

Б19. N-(3 -Циано-4.5.6.7-тетрагидротиено [2.3-с]пиридин-2-ил)-3 -(2-хлор-3 -метоксифенил)акриламид.

Б20. №(3-Циано-4.5.6.7-тетрагидротиено[2.3-с]пиридин-2-ил)-3-(2-хлор-5-метоксифенил)акриламид.

Б21. N-(3 -Циано-4.5.6.7-тетрагидротиено [2.3-с]пиридин-2-ил)-3-(2-хлор-3 -метилфенил)акриламид.

Б22. №(3-Циано-4.5.6.7-тетрагидротиено[2.3-с]пиридин-2-ил)-3-(2-хлор-5-метилфенил)акриламид.

Б23. №(3-Циано-4.5.6.7-тетрагидротиено[2.3-с]пиридин-2-ил)-3-(фуран-2-ил)акриламид.

Б24. №(3-Циано-4.5.6.7-тетрагидротиено[2.3-с]пиридин-2-ил)-3-(фуран-3-ил)акриламид.

В. Общий способ снятия трет-бутоксикарбонильных защитных групп.

Соединение. содержащее трет-бутоксикарбонильные защитные группы. растворяют в хлористом метилене/трифторуксусной кислоте (ТФУК) (2/3) и перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре. После выпаривания растворителя и перекристаллизации из подходящего растворителя (например. из этанола). получают искомый продукт в виде соли ТФУК. Соль ТФУК может быть преобразована в основание в свободной форме с помощью способов. которые сами по себе известны специалисту в соответствующей области.

- 90 012280

Г. Общий способ образования сульфамидной связи.

Растворяют 100 ммолей амина и 150 ммолей хлорангидрида сульфокислоты в пиридине, перемешивают в течение некоторого времени при комнатной температуре и, если это необходимо, нагревают в течение некоторого времени общепринятым образом или с помощью микроволнового облучения. После этого или отгоняют растворитель под вакуумом, или распределяют реакционную смесь между фазами воды и подходящего растворителя (например, этилацетата). Во втором случае водный слой несколько раз экстрагируют органическим растворителем, объединенные органические слои высушивают (например, над Мд§О₄) и концентрируют под вакуумом. Очистку технического продукта осуществляют с помощью флэш-хроматографии и/или перекристаллизации из подходящего растворителя (например, из этанола).

Д. Общий способ получения карбаматов.

Растворяют 100 ммолей пиридина и 65 ммолей трифосгена в хлористом метилене. Затем добавляют при температуре 0°С 65 ммолей спирта и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Получаемый таким образом раствор добавляют при температуре -78°С к 200 ммолям раствора амина в хлористом метилене, дают реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивают ее в течение некоторого времени. После этого или отгоняют растворитель под вакуумом, или распределяют реакционную смесь между фазами воды и подходящего растворителя (например, этилацетата). Во втором случае водный слой несколько раз экстрагируют органическим растворителем, объединенные органические слои высушивают (например, над Мд§О₄) и концентрируют под вакуумом. Очистку технического продукта осуществляют с помощью флэш-хроматографии и/или перекристаллизации из подходящего растворителя (например, из этанола).

ДД. Альтернативный общий способ получения карбаматов.

A) Получение промежуточных сложных эфиров имидазол-1-карбоновой кислоты.

Раствор соответствующего спирта (10 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (10 ммоль) в хлористом метилене (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 ч, контролируя ход реакции с помощью ТСХ. После этого реакционную смесь экстрагируют тремя порциями 10% раствора гидрокарбоната натрия и однократно - водой. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают, что приводит к бледно-желтому маслянистому веществу или бесцветному твердому веществу.

Б) Синтез карбаматов.

К суспензии соответствующего основания (1 ммоль) и реагента (1 ммоль) в абсолютированном хлористом метилене (15 мл) добавляют 1,5-диазабицикло[5.4.0]ундец-5-ен (1,15 ммоль) и перемешивают смесь в течение 2-7 дней, контролируя ход реакции с помощью ТСХ (силикагель, элюент: смесь хлористого метилена и метанола 10:1). После этого реакционную смесь дважды экстрагируют 10% раствора гидрокарбоната натрия и однократно водой и высушивают органический слой над сульфатом натрия. После выпаривания остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, получаемое твердое вещество отфильтровывают, промывают небольшим количеством ацетонитрила и, наконец, диэтилового эфира. Технический продукт (51-81%) может быть перекристаллизован из ацетонитрила, что приводит к очищенному продукту (34-73%).

B) В том случае, если соответствующие эфиры или соли хлормуравьиной кислоты являются коммерчески доступными, 1 ммоль эфира или соли хлормуравьиной кислоты вводят в реакцию в пиридине с 1 ммолем содержащего аминогруппу составляющего получаемого соединения. После окончания реакции отгоняют растворитель и подвергают оставшийся технический продукт очистке, как это описано выше.

Е. Общий способ получения тиокарбаматов.

Перемешивают в пиридине 1 эквивалент амина и 1,3 эквивалента соответствующего эфира или соли хлортиомуравьиной кислоты в течение 3 ч при температуре внешней среды. После этого смесь концентрируют и кристаллизуют тиокарбамат из этанола и/или подвергают его очистке с помощью флэшхроматографии на силикагеле.

ЕЕ. Альтернативный общий способ получения тиокарбаматов.

а) Получение промежуточных тиоэфиров имидазол-1-карбоновой кислоты.

Раствор соответствующего тиола (10 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (10 ммоль) в абсолютированном тетрагидрофуране (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 ч, контролируя ход реакции с помощью ТСХ. После этого реакционную смесь экстрагируют тремя порциями 10% раствора гидрокарбоната натрия и однократно - водой. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают, что приводит к бледно-желтому маслянистому веществу или бесцветному твердому веществу.

б) Синтез тиокарбаматов.

К суспензии соответствующего основания (1 ммоль) и реагента (1 ммоль) в абсолютированном хлористом метилене (20 мл) добавляют 1,5-диазабицикло[5.4.0]ундец-5-ен (1,2 ммоль) и перемешивают смесь в течение 1-2 дней, контролируя ход реакции с помощью ТСХ (силикагель, элюент: смесь хлористого метилена и этилацетата 10:1 или, в некоторых случаях, смесь этилацетата и метанола 1:1). После этого реакционную смесь дважды экстрагируют 10% раствора гидрокарбоната натрия и однократно водой и высушивают органический слой над сульфатом натрия. После выпаривания остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии.

- 91 012280

Ж. Общий способ получения производных мочевины.

Перемешивают 1 эквивалент амина и 1 эквивалент соответствующего изоцианата в хлористом метилене в течение ночи при температуре внешней среды. После этого смесь концентрируют и подвергают остаток очистке с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: смесь хлористого метилена и метанола).

Альтернативно, 1 эквивалент амина, 1 эквивалент Ν,Ν-карбонил-диимидазола и 1 эквивалент второго амина перемешивают в подходящем растворителе, например, в хлористом метилене в течение ночи при температуре внешней среды. После этого смесь концентрируют и подвергают остаток очистке с помощью флэш-хроматографии на силикагеле.

З. Общий способ образования производных акриловой кислоты/коричной кислоты.

Соответствующий альдегид и 1,3 экв. триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты растворяют в тетрагидрофуране и добавляют при температуре 0°С и 1 экв. 1,5-диазабицикло[5.4.0]ундец-5-ена. После перемешивания, осуществляемого вплоть до завершения реакции, добавляют 1н. водный раствор НС1 и экстрагируют реакционную смесь хлористым метиленом. Органический слой высушивают над Мд§О₄ и отгоняют растворитель. Неочищенный этиловый сложный эфир используют на следующей стадии реакции.

Неочищенный этиловый сложный эфир суспендируют в 1н. №1ОН и перемешивают реакционную смесь вплоть до завершения реакции (при необходимости добавляют некоторое количество тетрагидрофурана). После этого добавляют 1н. НС1 до появления у реакционной смеси слабокислой реакции и экстрагируют смесь диэтиловым эфиром. Эфирный слой высушивают над Мд§О₄ и отгоняют растворитель. Неочищенное производное акриловой кислоты/коричной кислоты используют для упоминаемых в настояще изобретении реакций.

Следует подчеркнуть, что специалист в соответствующей области может, исходя из исходных веществ, которые упоминаются в настоящем патенте или которые могут быть получены аналогично упоминаемым соединениям, применить на основе своей компетентности, общих сведений, доступных в соответствующей области, и/или аналогичных или сходных способов, известных в соответствующей области, описанные здесь общие способы к синтезу веществ из упоминаемых здесь конкретных примеров, а также к синтезу других конкретных примеров веществ, входящих в объем настоящего изобретения.

Коммерческая применимость

Соединения согласно настоящему изобретению обладают разнообразными ценными фармакологическими свойствами, которые могут сделать их коммерчески применимыми.

Соединения согласно настоящему изобретению могут, таким образом, быть применены в качестве терапевтических средств для лечения и профилактики заболеваний в медицине человека и в ветеринарной медицине.

Так, например, в более конкретном варианте осуществления настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению являются сильными и высокоэффективными специфичными по отношению к клеточному циклу ингибиторами (гипер)пролиферации клеток и/или стимуляторами апоптоза в раковых клетках. В связи с этим, данные соединения могут быть, как ожидается, применимы для лечения (гипер)пролиферативных заболеваний и/или заболеваний, чувствительных к стимуляции апоптоза, в частности, рака.

Также данные соединения могут быть применимы при лечении доброкачественной или злокачественной неоплазии.

Термин «неоплазия» относится к клеткам, демонстрирующим аберрантную клеточную пролиферацию, и/или выживаемость, и/или блокировку дифференциации. Термин «доброкачественная неоплазия» относится к гиперпролиферации клеток, которая неспособна привести к образованию агрессивной метастазирующей опухоли ш νί\Ό. Наоборот, термин «злокачественная неоплазия» относится к клеткам с различным клеточными и биохимическими аномалиями, способным к образованию системного заболевания, например, к образованию метастаз опухоли в удаленных органах.

Причиной различных заболеваний является неограниченный репликативный потенциал и аберрантная пролиферация клеток («гиперпролиферация»), равно как и уклонение о апоптоза. Такие заболевания включают доброкачественную гиперплазию, такую как доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГП) или эпителия ободочной кишки. Важнее всего, однако, то, что эти заболевания включают злокачественную неоплазию, обычно описываемую как рак, и характеризуются опухолевыми клетками, образующими в конце концов метастазы в удаленных органах или тканях. Злокачественная неоплазия включает солидные и гематологические опухоли. Примерами солидных опухолей являются опухоли молочной железы, мочевого пузыря, костей, мозга, центральной и периферической нервной системы, ободочной кишки, эндокринных желез (например, коры щитовидной железы и надпочечников), пищевода, слизистой оболочки матки, зародышевых клеток, головы и шеи, почек, печени, легких, гортани и подглоточника, мезотелиома, саркома, опухоли яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, почек, тонкой кишки, мягких тканей, семенников, желудка, кожи, мочеточника, влагалища и наружных женских половых органов. Злокачественная неоплазия включает наследственные раковые заболевания, примерами которых являются ретинобластома и опухоль Вильмса. Помимо этого, зло

- 92 012280 качественная неоплазия включает первичные опухоли в упомянутых органах и соответствующие вторичные опухоли в удаленных органах («метастазы опухоли»). Примерами гематологических опухолей являются агрессивные и неактивные формы лейкемии и лимфомы, а именно неходжкинская лимфома, хроническая и острая миелоидная лейкемия (ХМЛ/ОМЛ), острая лимфобластная лейкемия (ОЛЛ), болезнь Ходжкина, множественная миелома и Т-клеточная лимфома. Следует также включить миелодиспластический синдром, неоплазию клеток плазмы, паранеопластические синдромы, раки с неизвестным первичным очагом, равно как и злокачественные образования, связанные со СПИДом.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть коммерчески применимы для лечения, профилактики или облегчения заболеваний доброкачественной или злокачественной природы, как они описаны выше.

Пролиферация неопластических клеток может оказать влияние на поведение клеток или функционирование органов. Например, опухоли или метастазы опухолей вызывают образование новых кровеносных сосудов, известное как неоваскуляризация. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть коммерчески применимы для лечения соответствующих патофизиологических процессов, вызванных доброкачественной или неопластической пролиферацией клеток, таких как неоваскуляризация вследствие нефизиологической пролиферации клеток сосудистого эндотелия, не ограничиваясь таковой.

Резистентность к лекарственным средствам является особенно значимой причиной частых неудач при применении стандартных средств терапии рака. Подобная резистентность к лекарствам обуславливается различными клеточными и молекулярными механизмами, такими как сверхэкспрессия насосов оттока лекарственных средств или мутация в клеточном белке-мишени. Коммерческая применимость соединений согласно настоящему изобретению не ограничивается лишь первой линией терапии пациентов. Пациенты, проявляющие резистентность к определенным препаратам химиотерапии рака или противораковым средствам, специфичным по отношению к мишени, (вторая или третья линии терапии) также могут быть подвергнуты лечению с помощью соединений согласно настоящему изобретению.

Соединения согласно настоящему изобретению проявляют цитотоксическую активность, специфичную по отношению к клеточному циклу, более конкретно, активность, проявляющуюся лишь в стадии митоза, приводящую к остановке в стадии митоза, что с неизбежностью приводит к началу апоптоза и/или гибели клетки.

В связи со своими свойствами, функциональностью и применимостью, упомянутыми в контексте, соединения согласно настоящему изобретению, как ожидается, будут отличаться относящимися к таковым ценными и желательными свойствами, такими как, например, низкой токсичностью, более высокой биологической активностью в целом (такой как, например, хорошая кишечная всасываемость), большее терапевтическое окно, отсутствие существенных побочных эффектов и/или другие благоприятные эффекты, относящиеся к их терапевтической и фармацевтической пригодности.

Объектом настоящего изобретения также является способ лечения (гипер)пролиферативных заболеваний и/или расстройств, чувствительных к стимуляции апоптоза, в частности, упомянутых выше заболеваний, расстройств, состояний или болезней, у млекопитающих, включая человека, страдающих ими, включающий введение нуждающимся в нем упомянутым млекопитающим фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или более соединений согласно настоящему изобретению.

Настоящее изобретение также включает способ, применимый для модуляции апоптоза и/или аберрантного клеточного роста в терапии доброкачественных или злокачественных неопластических заболеваний, таких как, например, рак, включающий введение нуждающемуся в подобной терапии субъекту фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или более соединений согласно настоящему изобретению.

Объектом настоящего изобретения также является применение соединений согласно настоящему изобретению для изготовления фармацевтических композиций, применяемых для лечения, профилактики, ингибирования и/или облегчения упомянутых болезней.

Объектом настоящего изобретения также является применение соединений согласно настоящему изобретению для изготовления фармацевтических композиций, которые могут быть применены для лечения, профилактики или облегчения (гипер)пролиферативных заболеваний доброкачественного или злокачественного характера и/или заболеваний, чувствительных к стимуляции апоптоза, у млекопитающих, таких как, например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, например рак.

Объектом настоящего изобретения также является применение соединений согласно настоящему изобретению для изготовления фармацевтических композиций, которые могут быть применены для лечения, профилактики или облегчения заболеваний, чувствительных к остановке аберрантного клеточного роста и/или стимуляции апоптоза.

Объектом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции, включающие одно или более соединений согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Объектом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции, получаемые путем объединения одного или более соединений согласно настоящему изобретению и фармацевтически

- 93 012280 приемлемого носителя или разбавителя.

Объектом настоящего изобретения также являются комбинации, включающие одно или более соединений согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, наполнители или связующие вещества, например, для применения в лечении, профилактике или облегчении доброкачественной или злокачественной неоплазии, такой как, например, рак.

Объектом настоящего изобретения также является композиция, в основном состоящая из терапевтически эффективного и переносимого количества одного или более производных тетрагидропиридотиофена согласно настоящему изобретению совместно с обычными фармацевтически приемлемыми связующими веществами, разбавителями и/или наполнителями, например, для применения в лечении, профилактике или облегчении гиперпролиферативных заболеваний, таких как, например, рак, и/или расстройств, чувствительных к стимуляции апоптоза.

Объектом настоящего изобретения также являются соединения согласно настоящему изобретению для терапевтического применения, такого как, например, лечение, профилактика или облегчение (гипер)пролиферативных заболеваний доброкачественного или злокачественного характера и/или расстройств, чувствительных к стимуляции апоптоза, таких как, например, упомянутые в контексте, в особенности, рака.

Объектом настоящего изобретения также являются соединения согласно настоящему изобретению, обладающие антипролиферативной и/или стимулирующей апоптоз активностью.

Объектом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, обладающие антипролиферативной активностью.

Объектом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, обладающие стимулирующей апоптоз активностью.

Объектом настоящего изобретения также является применение фармацевтических композиций, включающих одно или более соединение согласно настоящему изобретению в качестве единственного активного ингредиента (ингредиентов) и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя для изготовления фармацевтических продуктов для лечения и/или профилактики упомянутых выше болезней.

Кроме того, объектом настоящего изобретения является изделие, включающее упаковку и фармацевтическое средство, содержащееся внутри такой упаковки, где фармацевтическое средство терапевтически эффективно в ингибировании клеточной (гипер)пролиферации и/или стимуляции апоптоза, облегчении симптомов (гипер)пролиферативного расстройства и/или болезни, чувствительной к стимуляции апоптоза, и упаковка включает наклейку или вкладыш к упаковке, который указывает, что фармацевтическое средство применимо для профилактики или лечения (гипер)пролиферативного расстройства и/или заболевания, чувствительного к стимуляции апоптоза, и где такое фармацевтическое средство содержит одно или более соединение согласно настоящему изобретению. Упаковка, наклейка и вкладыш к упаковке являются в остальном аналогичными тому, что, как правило, рассматривается в качестве стандартной упаковки, наклеек и вкладышей к упаковке для лекарственных средств родственного назначения, или похожими на это.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть изготовлены с помощью способа, который известен сам по себе и знаком специалисту в соответствующей области. В качестве фармацевтических композиций соединения по настоящему изобретению (они же - активные соединения) применяются или сами по себе, или предпочтительно в комбинации с подходящими фармацевтическими вспомогательными веществами и/или наполнителями, например, в форме таблеток, таблеток с оболочкой, капсул, таблеток в виде капсулы, суппозиториев, пластырей (например, в качестве трансдермальной терапевтической системы, ТТС), эмульсий, суспензий, гелей или растворов, причем содержание активных соединений находится предпочтительно в пределах между 0,1 и 95%, а выбор формы фармацевтического введения (например, форма с замедленным действием или форма, усваиваемая через кишечник), достигаемый посредством подходящего выбора вспомогательных веществ и/или наполнителей, полностью соответствует активному соединению и/или желательному времени начала требуемого действия.

Специалист в соответствующей области должен быть знаком на основе своей компетентности со вспомогательными веществами, связующими веществами, наполнителями, разбавителями, носителями или адъювантами, которые подходят для искомых фармацевтических составов, препаратов или композиций. Помимо растворителей, гелеобразующих веществ, основ для мазей и других наполнителей для активных веществ, могут также применяться, например, антиоксиданты, диспергирующие вещества, эмульгаторы, консерванты, солюбилизаторы, красители, комплексообразующие вещества или вещества, облегчающие проникновение в организм.

В зависимости от конкретного заболевания, которое следует вылечить или предотвратить, совместно с соединениями по настоящему изобретению могут быть необязательно введены дополнительные терапевтически активные средства, которые обычно вводят для лечения и предотвращения этого заболевания. Как это понимается в контексте, дополнительные терапевтические средства, которые обычно вводят для лечения или профилактики определенного заболевания, известны в качестве подходящих для под

- 94 012280 вергаемого лечению заболевания.

Например, соединения согласно настоящему изобретению могут быть объединены с одним или более стандартными терапевтическими средствами, применяемыми для лечения заболеваний, как они упомянуты выше.

В одном особом варианте осуществления настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению могут быть объединены с одним или более известными в соответствующей области противораковыми средствами, как то, например, с одним или более химиотерапевтическими или специфичными по отношению к мишеням противораковыми средствами, как они описаны ниже.

Примеры известных химиотерапевтических противораковых средств, часто применяемых в комбинированной терапии, включают, не ограничиваясь перечисленными:

(1) алкилирующие/карбамоилирующие агенты, такие как циклофосфамид (Еибохаи®), ифосфамид (Холоксан®), тиотепа (Тиотепа, Ледерле®), мелфалан (Алкеран®), или хлорэтилнитрозомочевина (1,3бис(2-хлорэтил)- 1-нитрозомочевина, ВСNυ);

(2) производные платины, такие как цисплатин (Платинекс® Впк!о1 Мауегк 8с.|шЬЬ (ВМ8)), оксалиплатин или карбоплатин (Карбоплат® ВМ8);

(3) антимитотические средства/ингибиторы тубулина, такие как винка-алкалоиды (винкристин, винбластин, винорелбин), таксаны, такие как таксол (Паклитаксел®), таксотер (Доцетаксел®) и аналоги, равно как и их новые составы и конъюгаты;

(4) ингибиторы, топоизомеразы, такие как антрациклины, такие как доксорубицин (Адрибластин®), эпидофиллотоксины (такие как этопозид (Этопос®) и аналоги камптотецина, такие как топотекан (Гикамтин®);

(5) пиримидиновые антагонисты, такие как 5-фторурацил (5-ФУ), капецитабин (Кселода®), арабинозилцитозин/цитарабин (Алексан®) или гемцитабин (Гемзар®);

(6) пуриновые антагонисты, такие как 6-меркаптопурин (Пури-Нетол®), 6-тиогуанин или флударабин (Флудара®) и, наконец;

(7) антагонисты фолиевой кислоты, такие как метотрексат (Фармитрексат®) и перметрексед (Алимта®).

Примеры классов специфичных по отношению к мишеням противораковых средств, применяемых в экспериментальной или стандартной терапии рака включают, не ограничиваясь перечисленными:

(1) ингибиторы киназ, такие как, например, Гливек (Иматиниб®), ΖΌ-1839/иресса (Гефитиниб®), Вау43-9006 (Сорафениб®), 8И11248 (Сутент®) или Ο8I-774/тарцева (Эрлотиниб®);

(2) ингибиторы протеасом, такие как Р8-341 (Велкаде®);

(3) ингибиторы гистондиацетилазы, такие как субероиланилидгидроксамовая кислота (8АНА), ΡΧΌ101, М8275, МССЭ0103. депсипептид/РК228, НУР-ЬВН589. вальпроевая кислота (УРА) и бутираты;

(4) ингибиторы белков теплового шока, такие как 17-аллиламиногельданамицин (17-ААС);

(5) средства, нацеленные на сосудистую систему (тромбоз сосудистого доступа) и противоангиогенные средства, такие как антитело фактора роста сосудистого эндотелия авастин (Бевацизумаб®) или ингибитор рецепторной тирозинкиназы фактора роста сосудистого эндотелия (КОК) ΡΤΚ787/ΖΚ222584 (Ваталаниб®);

(6) моноклональные антитела, такие как герцептин (Трастузумаб®) или мабтера/ритуксан (Ритуксимаб®) или С225/эрбитукс (Цетуксимаб®), равно как и мутанты и конъюгаты моноклональных антител и фрагменты антител;

(7) терапевтические средства на основе олигонуклеотидов, такие как С-3139/генасенс (Облимерсен®);

(8) ингибиторы протеазы;

(9) гормональные терапевтические средства, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен), антиандрогены (например, флутамид или касодекс), аналоги рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (ЬНКН) (например, леупролид, гозерелин или трипторелин) и ингибиторы ароматазы.

Другие известные противораковые средства, которые могут быть применены в комбинированной терапии, включают блеомицин, ретиноиды, такие как полностью транс-ретиноевая кислота (АТКА), ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, такие как производное 2-дезоксицитидина децитабин (Докаген®), аланозин, цитокины, такие как интерлейкин-2, или интерфероны, такие как а2-интерферон или γинтерферон, родственный фактору некроза опухолей лиганд-стимулятор апоптоза (ТКАГБ), агонистические антитела ОК4/5, агонисты лиганда Рак (РакЬ) и рецептора фактора некроза опухолей (ΤΝΡ-К).

В качестве примеров химиотерапевтических/противораковых средств, которые могут быть применимы в комбинированной терапии согласно настоящему изобретению, могут быть упомянуты, не ограничивая круг возможностей, следующие лекарственные средства: 5-ФУ, актиномицин Д, абареликс, абциксимаб, акларубицин, адапален, алемтузумаб, алтретамин, аминоглутетимид, амиприлоза, амрубицин, анастрозол, анцитабин, артемизинин, азатиоприн, базиликсимаб, бендамустин, бексар, бикалутамид,

- 95 012280 блеомицин, броксуридин, бусульфан, капецитабин, карбоплатин, карбоквон, кармустин, цетрореликс, хлорамбуцил, хлорметин, цисплатин, кладрибин, кломифен, циклофосфамид, дакарбазин, даклизумаб, дактиномицин, даунорубицин, деслорелин, дексразоксан, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубицин, дролоксифен, дростанолон, эдельфозин, эфлорнитин, эмитефур, эпирубицин, эпитиостанол, эптаплатин, эрбитукс, эстрамустин, этопозид, экземестан, фадрозол, финастерид, флоксуридин, флуцитозин, флударабин, фторурацил, флутамид, форместан, фоскарнет, фосфестрол, фотемустин, фульвестрант, гефитиниб, гемцитабин, гливек, гозерелин, гусперимус, герцептин, идарубицин, идоксуридин, ифосфамид, иматиниб, импросульфан, инфликсимаб, иринотекан, ланреотид, летрозол, леупрорелин, лобаплатин, ломустин, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, метуредепа, мибоплатин, мифепристон, милтефозин, миримостим, митогуазон, митолактол, митомицин, митоксантрон, мизорибин, мотексафин, нартограстим, небазумаб, недаплатин, нилутамид, нимустин, октреотид, ормелоксифен, оксалиплатин, паклитаксел, паливизумаб, пегасапаргаза, пегфилграстим, пентетреотид, пентостатин, перфосфамид, пипосульфан, пирарубицин, пликамицин, преднимустин, прокарбазин, пропагерманиум, проспидиум хлорид, ралтитрексед, ранимустин, ранпирназа, расбуриказа, разоксан, ритуксимаб, рифампицин, ритросульфан, ромуртид, рубоксистаурин, сарграмостим, сатраплатин, сиролимус, собузоксан, спиромустин, стрептозоцин, тамоксифен, тазонермин, тегафур, темопорфин, темозоломид, тенипозид, тестолактон, тиотепа, тимальфазин, тиамиприн, топотекан, торемифен, трастузумаб, треосульфан, триазиквон, триметрексат, трипторелин, трофосфамид, уредепа, вальрубицин, вертепорфин, винбластин, винкристин, виндесин, винорелбин, ворозол и зевалин.

Специалисту в соответствующей области должны быть известны на основе его компетентности общие дневные дозировки и формы введения вводимых совместно дополнительных терапевтических средств. Такие общие суточные дозировки могут варьироваться в широких пределах.

При практическом осуществлении настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены в рамках комбинированной терапии по отдельности, последовательно, одновременно или в хронологически чередующемся порядке (как то, например, в комбинированных формах стандартной дозировки, в отдельных формах стандартной дозировки, в смежных формах раздельной стандартной дозировки, в фиксированных или нефиксированных комбинациях, в виде набора компонентов или в виде смесей) с одним или более стандартным терапевтическим средством, в частности, с известными в соответствующей области противораковыми средствами, такими как, например, упомянутые выше.

В связи с этим, объектом настоящего изобретения также является комбинация, включающая первый активный ингредиент, который является по крайней мере одним производным тетрагидропиридотиофена согласно настоящему изобретению, и второй активный ингредиент, который является по крайней мере одним известным в соответствующей области противораковым средством, как то, например, одно или более из упомянутых выше, для терапевтического применения по отдельности, последовательно, одновременно или в хронологически чередующемся порядке, как то, например, в лечении упоминаемых в контексте заболеваний.

Термин «комбинация» согласно настоящему изобретению может относится к фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора компонентов.

Термин «фиксированная комбинация» определяется как комбинация, в которой упомянутый первый активный ингредиент и упомянутый второй активный ингредиент присутствуют совместно в одной стандартной дозировке или в виде единого объекта. Одним из примеров «фиксированной комбинации» является фармацевтическая композиция, в которой упомянутый первый активный ингредиент и упомянутый второй активный ингредиент присутствуют в виде смеси для одновременного введения, такой как состав. Другим примером «фиксированной комбинации» является фармацевтическая комбинация, в которой упомянутый первый активный ингредиент и упомянутый второй активный ингредиент присутствуют в виде одного объекта, не образуя смесь.

Термин «набор компонентов» определяется как комбинация, в которой упомянутый первый активный ингредиент и упомянутый второй активный ингредиент присутствуют в виде более чем одного объекта. Одним из примеров «набора компонентов» является комбинация, в которой упомянутый первый активный ингредиент и упомянутый второй активный ингредиент присутствуют по отдельности. Составляющие набора компонентов могут быть введены по отдельности, последовательно, одновременно или в хронологически чередующемся порядке.

Объектом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, включающая первый активный ингредиент, который является по крайней мере одним производным тетрагидропиридотиофена согласно настоящему изобретению, и второй активный ингредиент, который является по крайней мере одним известным в соответствующей области противораковым средством, таким как, например, одно или более из упомянутых выше, а также, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель для терапевтического применения по отдельности, последовательно, одновременно или в хронологически чередующемся порядке.

Объектом настоящего изобретения также является комбинированный продукт, включающий: а) по крайней мере одно соединение согласно настоящему изобретению, объединенное в состав с

- 96 012280 фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, и

б) по крайней мере одно известное в соответствующей области противораковое средство, как то, например, одно или более из упомянутых выше, объединенное в состав с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Объектом настоящего изобретения также является набор компонентов, включающий препарат первого активного ингредиента, который является производным тетрагидропиридотиофена согласно настоящему изобретению, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, а также препарат второго активного ингредиента, который является известным в соответствующей области противораковым средством, таким как одно из упомянутых выше, для терапевтического применения по отдельности, последовательно, одновременно или в хронологически чередующемся порядке. Такой набор необязательно включает инструкции по его терапевтическому применению, например, для лечения гиперпролиферативных заболеваний и/или расстройств, чувствительных к стимуляции апоптоза, таких как, например, рак.

Объектом настоящего изобретения также является комбинированный препарат, включающий по крайней мере одно соединение согласно настоящему изобретению и по крайней мере одно известное в соответствующей области противораковое средство, для введения одновременно, последовательно или по отдельности.

Объектом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции или комбинации согласно настоящему изобретению, обладающие антипролиферативными и/или стимулирующими апоптоз свойствами.

Помимо этого, объектом настоящего изобретения также является способ лечения у пациента в рамках комбинированной терапии (гипер)пролиферативных заболеваний и/или расстройств, чувствительных к стимуляции апоптоза, таких как, например, рак, включающий введение комбинации, композиции, состава, препарата или набора, как они описаны в контексте, нуждающемуся в этом упомянутому пациенту.

Кроме того, объектом настоящего изобретения также является способ лечения у пациента (гипер)пролиферативных заболеваний доброкачественного или злокачественного характера и/или расстройств, чувствительных к стимуляции апоптоза, таких как, например, рак, включающий введение в рамках комбинированной терапии по отдельности, одновременно последовательно или в хронологически чередующемся порядке нуждающемуся в этом упомянутому пациенту фармацевтически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества фармацевтической композиции, включающей производное тетрагидропиридотиофена согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, а также фармацевтически активное и терапевтически эффективное и переносимое количество одного или более известных в соответствующей области противораковых средств, как то, например, одно или более из упомянутых в контексте.

Помимо этого, объектом настоящего изобретения также является применение композиции, комбинации, состава, препарата или набора согласно настоящему изобретению в изготовлении фармацевтического продукта, такого как, например, коммерческая упаковка или лекарственное средство, для лечения, профилактики или облегчения (гипер)пролиферативных заболеваний, таких как, например, рак, и/или расстройств, чувствительных к стимуляции апоптоза, в частности, тех заболеваний, которые упоминаются в контексте, таких как, например, злокачественная или доброкачественная неоплазия.

Объектом настоящего изобретения также является коммерческая упаковка, содержащая одно или более соединение по настоящему изобретению совместно с инструкциями для применения одновременно, последовательно или по отдельности с одним или более химиотерапевтическими и/или специфичными по отношению к мишени противораковыми средствами, такими как, например, любое из упоминаемых в контексте.

Объектом настоящего изобретения также является коммерческая упаковка, состоящая в основном из одного или более соединений по настоящему изобретению в качестве единственного активного ингредиента совместно с инструкциями для применения одновременно, последовательно или по отдельности с одним или более химиотерапевтическими и/или специфичными по отношению к мишени противораковыми средствами, такими как, например, любое из упоминаемых в контексте.

Объектом настоящего изобретения также является коммерческая упаковка, содержащая одно или более химиотерапевтическое и/или специфичное по отношению к мишени противораковое средство, такое как, например, любое из упоминаемых в контексте, совместно с инструкциями для применения одновременно, последовательно или по отдельности с одним или более производным тетрагидропиридотиофена согласно настоящему изобретению.

Композиции, комбинации, препараты, составы, наборы или упаковки, упоминаемые в контексте комбинированной терапии согласно настоящему изобретению, могут также содержать более одного соединения согласно настоящему изобретению и/или более одного из упомянутых известных в соответствующей области противораковых средств.

Первый и второй активные ингредиенты комбинации или набора компонентов согласно настоящему изобретению могут быть предложены в виде отдельных составов (т.е. независимо один от другого),

- 97 012280 которые впоследствии сводят вместе для применения в комбинированной терапии одновременно, последовательно, по отдельности или в хронологически чередующемся порядке, или могут быть упакованы и предложены совместно в качестве отдельных компонентов содержащей комбинацию упаковки для применения в комбинированной терапии одновременно, последовательно, раздельного или в хронологически чередующемся порядке.

Тип фармацевтического состава первого и второго активных ингредиентов комбинации или набора компонентов согласно настоящему изобретению может быть сходным, т. е. оба ингредиента образуют состав в отдельных таблетках или капсулах, или может быть различным, т. е. пригодным для разных видов введения, как то, например, один активный ингредиент образует состав в виде таблетки или капсулы, а другой образует состав для, например, внутривенного введения.

Количества первого и второго активных ингредиентов комбинаций, композиций или наборов согласно настоящему изобретению могут совместно включать терапевтически эффективное количество для лечения, профилактики или облегчения (гипер)пролиферативных заболеваний и/или расстройства, чувствительного к стимуляции апоптоза, в частности, какого-либо из упоминаемых в контексте заболеваний.

Помимо этого, соединения согласно настоящему изобретению могут применяться для предоперационного и послеоперационного лечения рака.

Кроме этого, соединения по настоящему изобретению могут также применяться в сочетании с лучевой терапией.

Комбинация согласно настоящему изобретению может подразумевать композицию, включающую как соединение (соединения) согласно настоящему изобретению, так и другое активное противораковое средство (средства) в фиксированной комбинации (фиксированная форма стандартной дозировки), или упаковку лекарственного средства, включающую два или более активных ингредиента в качестве раздельных форм дозировки (нефиксированная комбинация). В том случае, когда упаковка лекарственного средства содержит два или более активных ингредиента, активные ингредиенты предпочтительно упаковывают в пластинки с блистерной упаковкой, приспособленные для улучшения соответствия.

Каждая из пластинок с блистерной упаковкой предпочтительно содержит лекарственные средства, которые следует принять в течение одних суток лечения. Если лекарственные средства следует принимать в разное время суток, лекарственные средства могут быть распределены по разным секциям пластинок с блистерной упаковкой согласно различным промежуткам времени суток, в которые должны быть приняты лекарственные средства (например, утро и вечер или утро, середина дня и вечер). Блистерные углубления для лекарственных средств, которые следует принимать совместно в определенное время суток, располагаются в соответствии с таким промежутком времени суток. Различное время суток может быть, конечно, помечено на блистере четко видимым образом. Также, например, возможно, конечно, указать период, в который лекарственные средства должны быть приняты, например, указав время.

Суточные секции могут образовывать одну линию на пластинке с блистерной упаковкой, а время дня будет тогда определяться в хронологической последовательности в данной колонке.

Лекарственные средства, которые должны быть приняты совместно в определенное время суток, располагают на пластинке с блистерной упаковкой совместно и соответственно такому времени предпочтительно на небольшом расстоянии друг от друга, позволяя легко выдавить их из блистера и обеспечивая тот эффект, что извлечение формы дозировки из блистера не забывается.

Введение фармацевтических композиций или комбинаций согласно настоящему изобретению может быть осуществлено с помощью любого из общепринятых режимов введения, доступных в соответствующей области. Иллюстрирующие примеры подходящих режимов введения включают внутривенную, пероральную, интраназальную, парэнтеральную, локальную, чрескожную и перректальную доставку. Пероральная и внутривенная доставка являются предпочтительными.

Для лечения кожных болезней соединения по настоящему изобретению могут, в частности, вводиться в форме таких фармацевтических композиций, которые пригодны для локального применения. Для изготовления фармацевтических композиций соединения по настоящему изобретению (они же активные соединения) предпочтительно смешивают с подходящими фармацевтическими вспомогательными веществами, а затем обрабатывают с целью получения подходящих фармацевтических составов. Подходящими фармацевтическими составами являются, например, порошки, эмульсии, суспензии, спреи, масла, мази, жирные мази, кремы, пасты, гели или растворы.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть изготовлены с помощью способов, которые известны сами по себе.

Дозировка активных соединений осуществляется в диапазоне величин, обычном для ингибиторов клеточной пролиферации или стимуляторов апоптоза. Формы локального введения (такие как мази) для лечения кожных болезней содержат, таким образом, активные соединения в концентрации, например, 0,1-99%. Обычная доза в случае системной терапии при пероральном введении находится в пределах 0,3 и 30 мг/кг в сутки, а при внутривенном введении - в пределах 0,3 и 30 мг/кг в час.

Выбор оптимального режима дозировки и длительности курса лечения, в особенности оптимальной дозы и способа введения активных соединений, в каждом конкретном случае должен производиться специалистом в соответствующей области на основе его/ее компетентности.

- 98 012280

Биологические исследования

Антипролиферативная/цитотоксическая активность описанных в настоящем изобретении соединений, может быть исследована на субклонах клеток аденокарциномы ободочной кишки человека ВКО (ВКОр27) (8сЬт1б! и др., Опсодепе 19, 2423-2429, 2000) с использованием анализа жизнеспособности клеток с помощью красителя А1атаг В1ие (описанного в О'Впеп и др. Еиг. 1. Вюсбет. 267, 5421-5426, 2000). Соединения растворяют до концентрации 20 мМ в диметилсульфоксиде (ДМСО), а затем разбавляют полулогарифмическими ступенями. Разбавленные растворы в ДМСО дополнительно разбавляют в соотношении 1:100 модифицированной Дюльбекко средой Игла (ΌΜΕΜ), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки до конечных концентраций, вдвое превышающих конечные концентрации в опытах. Осуществляют посев субклонов ВКО в 96-ячеечные планшеты с плоским дном с плотностью 4000 клеток на ячейку в объеме 50 мкл на ячейку. Через 24 ч после посева в каждую из ячеек 96-ячеечного планшета добавляют 50 мл каждого из разбавленных ΌΜΕΜ растворов соединения. Каждый из разбавленных растворов соединения исследуют в четырех параллельных опытах. Ячейки, содержащие необработанные контрольные клетки, заполняют 50 мкл ΌΜΕΜ, содержащей 1% ДМСО. Затем клетки инкубируют с веществами в течение 72 ч при температуре 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% диоксида углерода. Для определения жизнеспособности клеток добавляют 10 мкл раствора А1атаг В1ие (Вюкоигсе) и измеряют флуоресценцию с поглощением при длине волны 544 нм и испусканием при длине волны 590 нм. Для расчета жизнеспособности клеток величину испускания необработанных клеток принимают за 100% жизнеспособности, а величины испускания для обработанных клеток относят к величинам испускания для необработанных клеток. Жизнеспособность выражают в процентах.

Соответствующие величины концентрации, обеспечивающей пятидесятипроцентное ингибирование (Κ'₅₀) для антипролиферативной/цитотоксической активности определяют из концентрационных зависимостей наблюдаемого эффекта.

Характерные величины Κ'₅₀ для антипролиферативного/цитотоксического действия, определенные в вышеописанном анализе, приведены в таблице (первая колонка), где номера соединений соответствуют номерам примеров.

Любые или все соединения согласно настоящему изобретению, перечисленные в таблице, равно как и их соли, следует упомянуть в качестве особо интересных объектов настоящего изобретения.

Антипролиферативная/цитотоксическая активность

Соединение	1С50 для пролиферирующих ККОр27 [мкМ]	1С;о для остановленных ККОр27 [мкМ]
1	< I	> 100
2, 4, 7 - 14, 16, 19 - 21, 23, 24, 26 - 30, 32 -39, 43 -45 и 47	Величины 1С50 для всех перечисленных соединений не превосходят 2	Величины 1С50 для всех перечисленных соединений составляют более 100
Соединение	1С50 для пролиферирующих ККОр27 [мкМ]	1С₅₀ для остановленных ККОр27 [мкМ]
48 - 50, 53, 55, 57, 59 - 62, 64 - 68, 70 · 76, 78 - 80, 82, 83, 85, 86, 89 91, 95 - 98, 100, 102 - 104, 106, 108, 111, 112, 114, 116 - 118, 120, 122, 125 - 129, 133 - 140, 142 144, 146- 152, 154- 156, 158 162, 164, 166, 167, 169 172, 174 • 178, 181, 183, 185 - 196, 198, 200, 205, 206, 209- 212,214219, 221, 223, 224, 226- 232 и 234 -243	Величины 1С$о для всех перечисленных соединений не превосходят 2	Величины 1С50 для всех перечисленных соединений составляют не менее 100
54, 69, 77, 84,88, 99, ИЗ, 124, 145, 157, 168, 182, 220, 222 и 233	Величины 1С50 для всех перечисленных соединений не превосходят 0,5	Величины 1С;о для всех перечисленных соединений составляют не менее 50

Для определения действия, специфичного по отношению к клеточному циклу, осуществляют посев субклонов клеток аденокарциномы ободочной кишки человека ВКО (ВКОр27 или ВКОр21, как это описано в 8сЬт1б! и др. в Опсодепе 19, 2423-2429, 2000) в 96-ячеечные планшеты с плоским дном с плотностью 16000 клеток на ячейку в объеме 50 мкл на ячейку в среде для роста ΌΜΕΜ с 10% фетальной телячьей сыворотки, содержащей 10 мкМ понастерона А. Через 24 ч после посева в каждую из ячеек 96ячеечного планшета добавляют 50 мкл каждого из разбавленных ΌΜΕΜ растворов соединения. Каждый из разбавленных растворов соединения исследуют в четырех параллельных опытах. Ячейки, содержащие необработанные контрольные клетки, заполняют 50 мкл ΌΜΕΜ, содержащей 1% ДМСО. Затем клетки инкубируют с веществами в течение 72 ч при температуре 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% диоксида углерода. Для определения жизнеспособности клеток добавляют 10 мкл раствора А1атаг

- 99 012280

В1ие (В1О8оигсе) и измеряют флуоресценцию с поглощением при длине волны 544 нм и испусканием при длине волны 590 нм. Для расчета жизнеспособности клеток величину испускания необработанных клеток принимают за 100% жизнеспособности, а величины испускания для обработанных клеток относят к величинам испускания для необработанных клеток. Жизнеспособность выражают в процентах. Сравнивают жизнеспособность для пролиферирующих клеток, выращенных в отсутствие стимулятора - понастерона А, по отношению к жизнеспособности клеток, остановленных экспрессией эктопического циклина зависимого ингибитора киназ ρ27Κίρ1, вызванной понастероном А. Данные этого эксперимента приведены в таблице (вторая колонка).

Для исследования антипролиферативной активности/цитотоксичности на клетках, которые являются высокорезистентными по отношению к различным классам химиотерапевтических препаратов, клетки рака ободочной кишки человека НСТ15 (со сверхэкспрессией Р-гликопротеина) и клетки рака молочной железы человека МСР7 АЭК, оба типа клеток отличаются, как известно, сверхэкспрессией некоторых классов переносчиков резистентности ко многим лекарственным средствам, подвергают анализу А1атаг В1ие, как он описан выше. Поясняя коротко, соединения растворяют с концентрацией 20 мМ в диметилсульфоксиде (ДМСО), а затем разбавляют полулогарифмическими ступенями. Разбавленные растворы в ДМСО дополнительно разбавляют в соотношении 1:100 модифицированной Дюльбекко средой Игла (ИМЕМ), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки до конечных концентраций, вдвое превышающих конечные концентрации в опытах. Осуществляют посев исследуемых клеток в 96-ячеечные планшеты с плоским дном с плотностью 10000 клеток на ячейку в объеме 50 мкл на ячейку. Через 24 ч после посева в каждую из ячеек 96-ячеечного планшета добавляют 50 мл каждого из разбавленных ИМЕМ растворов соединения. Каждый из разбавленных растворов соединения исследуют в четырех параллельных опытах. Ячейки, содержащие необработанные контрольные клетки, заполняют 50 мкл ИМЕМ, содержащей 1% ДМСО. Затем клетки инкубируют с веществами в течение 72 ч при температуре 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% диоксида углерода. Для определения жизнеспособности клеток добавляют 10 мкл раствора А1атаг В1ие (Вюкоигсе) и измеряют флуоресценцию с поглощением при длине волны 544 нм и испусканием при длине волны 590 нм. Для расчета жизнеспособности клеток величину испускания необработанных клеток принимают за 100% жизнеспособности, а величины испускания для обработанных клеток относят к величинам испускания для необработанных клеток. Жизнеспособность выражают в процентах.

Стимуляция апоптоза может быть измерена с помощью детекции клеточной гибели ЕЫ8А (Косйе ВюсйетюаИ, Манхайм, Германия). Осуществляют посев субклонов ККО в 96-ячеечные планшеты с плоским дном с плотностью 10000 клеток на ячейку в объеме 50 мкл на ячейку. Через 24 ч после посева в каждую из ячеек 96-ячеечного планшета добавляют 50 мл каждого из разбавленных ИМЕМ растворов соединения. Каждый из разбавленных растворов соединения исследуют в трех параллельных опытах. Ячейки, содержащие необработанные контрольные клетки, заполняют 50 мкл ИМЕМ, содержащей 1% ДМСО. Затем клетки инкубируют с веществами в течение 24 ч при температуре 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% диоксида углерода. В качестве позитивного контроля для стимуляции апоптоза клетки обрабатывают 50 мкМ цисплатина (Огу РйагтасеиЧсаИ, Кирхцартен, Германия). Затем среду удаляют и осуществляют лизис клеток в 200 мкл буферного раствора для лизиса. После центрифугирования, как оно описано производителем, обрабатывают 10 мкл клеточного лизата таким образом, как это описано в методике. Степень апоптоза рассчитывают следующим образом: поглощение при длине волны 405 нм, измеренное для клеточных лизатов, полученных из клеток, обработанных 50 мкМ цисплатина, принимают за 100 цисплатиновых единиц, тогда как нулевое поглощение при длине волны 405 нм принимают за 0,0 цисплатиновых единиц. Степень апоптоза выражают в цисплатиновых единицах по отношению к величине в 100 цисплатиновых единиц, достигнутой для лизатов, полученных из клеток, обработанных 50 мкМ цисплатина.

Активность, ограниченная стадией митоза, может быть измерена с помощью набора для окрашивания, содержащего метиленовый синий/эозин (Мегск, Дармштадт, Германия). Осуществляют посев субклонов ККО в 6-ячеечные планшеты для тканевых культур с плотностью 200000 клеток на ячейку в объеме 2 мл на ячейку. Через 24 ч после посева в каждую из ячеек 96-ячеечного планшета добавляют 50 мл каждого из разбавленных ИМЕМ, содержащей 1% ДМСО, растворов соединения. Затем клетки инкубируют с веществами в течение 24 ч при температуре 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% диоксида углерода. В качестве позитивного контроля для стимуляции митоза клетки обрабатывают 20 нМ винкристина или паклитаксела. Затем клетки собирают с помощью трипсинизации с последующим центрифугированием и однократно промывают забуференным фосфатом соляным раствором. После этого клетки центрифугируют на предметных стеклах в течение 1 мин при 1200 об/мин с помощью центрифуги Су!о8рш. Затем клетки фиксируют метанолом и окрашивают метиленовым синим и эозином согласно рекомендациям производителя. После этого митотические фигуры визуализируют с помощью стандартной микроскопии.

Еще одним способом определения ограниченной стадией митоза активности может быть иммуноблоттинг клеточных экстрактов с помощью антител, специфичных по отношению к фосфорилированному гистону Н3, который является общепринятым маркером митоза. Осуществляют посев субклонов ККО в

- 100 012280

6-ячеечные планшеты для тканевых культур с плотностью 200000 клеток на ячейку в объеме 2 мл на ячейку. Через 24 ч после посева в каждую из ячеек 96-ячеечного планшета добавляют 50 мл каждого из разбавленных ΌΜΕΜ, содержащей 1% ДМСО, растворов соединения. Затем клетки инкубируют с веществами в течение 24 ч при температуре 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% диоксида углерода. В качестве позитивного контроля для стимуляции митоза клетки обрабатывают 20 нМ винкристина или паклитаксела. Затем клетки собирают с помощью трипсинизации с последующим центрифугированием и однократно промывают забуференным фосфатом соляным раствором. После этого осуществляют лизис клеток в буферном растворе для лизиса, содержащем 50 мМ трис-буфера, рН 7,4, 150 мМ №С1, 1% неионного детергента ΝΡ-40, 50 мМ ΝηΒ, 1 мМ №₃УО₄ и 1 мМ фторангидрида фенилметилсульфокислоты. Лизаты очищают с помощью центрифугирования и собирают надосадочные растворы. Равные количества лизатного белка разделяют с помощью электрофореза полиакриламидного геля в присутствии додецилсульфата натрия, применяя 12,5% гели, после чего наносят в виде пятна на мембраны ТттоЫИоп (Мййроге, Швальбах, Германия). После блокирования сайтов неспецифического связывания посредством инкубирования мембраны в 3% растворе бычьего сывороточного альбумина в забуференном трисбуфером соляном растворе, содержащем 0,05% полиоксиэтиленсорбитанмонолаурата Твин 20, добавляют на один час антитела, специфичные по отношению к фосфогистону Н3 (Се11 8ίβη;·ι1ίη§ Тесйпо1оду, Беверли, США). После интенсивного промывания забуференным трис-буфером соляным раствором, содержащим 0,05% Твин 20, специфические сигналы визуализируют с помощью связанного с пероксидазой хрена второго антитела и набора для детекции хемилюминесценции ЕСЬ (Атегайат, Брауншвайг, Германия) согласно рекомендациям производителя.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединения формулы (I) (О , в которых Ка является -С(О)К¹, -С(О)ОК², -С(О)8К² или -С(О)^К³)К⁴;

КЬ является р-(С₂-С₄)алкенилом, где

О необязательно замещен КЬа, и/или КЬЬ, и/или КЬс и является фенилом, или

О необязательно замещен Кса и/или КсЬ и является Наг, или

О является Сус;

К¹, К² и К³ могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, Аг и Наг, где каждый из упомянутых (С;С₇)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, Аг и Наг может быть незамещенным или необязательно замещенным хотя бы одним заместителем, независимо выбранным среди К⁵;

каждый из К⁴ независимо от остальных выбран из группы, включающей водород и (С1-С7)алкил;

К⁵, КЬа, КЬЬ, КЬс, Кса и КсЬ могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (С1-С7)алкил, Аг, Наг, Не!, галоид, трифторметил, нитрогруппу, цианогруппу, гуанидиновую группу, -С(О)К⁶, -С(О)ОК⁷, -С(О^(К⁸)К⁹, -^К¹⁰)С(О)К⁶, -^К¹⁰)С(О)ОК⁷, -^К¹⁰)С(О)^К⁸)К⁹, -ОС(О)К⁶, -ОК⁷ и -^К⁸)К⁹, где каждый из упомянутых (С1-С₇)алкила, Аг, Наг и Не! может быть незамещенным или необязательно замещенным хотя бы одним заместителем, независимо выбранным среди К¹¹;

К⁶, К⁷ и К⁸ могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил и Аг, где каждый из упомянутых (С₁-С₇)алкила и Аг может быть незамещенным или необязательно замещенным хотя бы одним заместителем, независимо выбранным среди К¹²;

каждый из К⁹ независимо от остальных выбран из группы, включающей водород и (С1-С7)алкил;

К¹⁰ обозначает водород;

К¹¹ выбран из группы, включающей (С1-С7)алкил и ОК⁷, где К⁷ обозначает (С1-С₇)алкил;

каждый из К¹² независимо от остальных выбран из группы, включающей Аг, -§(О)2К⁶, где К⁶ обозначает (С1-С₇)алкил, и ОК⁷, где К⁷ обозначает (С₁-С₇)алкил;

каждый Аг представляет собой фенил;

каждый Наг является независимо от остальных любым полностью ароматическим или частично ароматическим моно- или конденсированным бициклическим кольцом или системой циклов и состоит из пяти- или шестичленного моноциклического ненасыщенного ароматического гетероарильного цикла А в качестве первой составляющей, гетероарильный цикл А включает от одного до трех гетероатомов, независимо друг от друга выбранных среди азота, кислорода и серы, а также, необязательно, из конденсированных с упомянутой первой составляющей бензольного цикла, или любого гетероциклического кольца В, как оно определено в контексте, в качестве второй составляющей, где указанные кольцо Наг или сис

- 101 012280 тема циклов Наг присоединены к родоначальной группе молекулы через принадлежащий циклам атом углерода или принадлежащий циклам атом азота, способный к замещению;

каждый из Не! независимо от остальных является трех-семичленным моноциклическим полностью насыщенным гетероциклическим кольцом В, гетероциклическое кольцо В включает от одного до трех гетероатомов, независимо друг от друга выбранных среди азота, кислорода и серы, и гетероциклическое кольцо В необязательно замещено одной или двумя оксогруппами, где указанное кольцо Не! присоединено к родоначальной группе молекулы через атом углерода цикла или атом азота цикла, способного к замещению;

Сус необязательно замещен галоидом по своему бензольному кольцу и является группой формулы (А) (А) в которой С является пяти- или шестичленным насыщенным гетероциклическим кольцом, включающим один или два гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей кислород и се ру, где указанная система циклов Сус присоединена к родоначальной группе молекулы через способный к замещению атом углерода бензольного кольца, а также их соли, сольваты или сольваты их солей.
2. Соединения формулы (I) по п.1, в которых

Яа является -С(О)Я¹, -С(О)ОЯ², -С(О)8Я² или -С(ОМЯ³)Я⁴;

ЯЬ является р-(С₂-С₄)алкенилом, где

О необязательно замещен ЯЬа, и/или ЯЬЬ, и/или ЯЬс и является фенилом, или

О необязательно замещен Яса и/или ЯсЬ и является Наг, или

О является Сус,

Я¹, Я² и Я³ могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, Аг и Наг, где каждый из упомянутых (С₁С₇)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, Аг и Наг может быть незамещенным или необязательно замещенным хотя бы одним заместителем, независимо выбранным среди Я⁵;

каждый из Я⁴ независимо от остальных выбран из группы, включающей водород и (С1-С7)алкил;

Я⁵, ЯЬа, ЯЬЬ, ЯЬс, Яса и ЯсЬ могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (С1-С7)алкил, Аг, Наг, Не!, галоид, трифторметил, нитрогруппу, цианогруппу, гуанидиновую группу, -С(О)Я⁶, -С(О)ОЯ⁷, -С(ОМЯ⁸)Я⁹, -^Я¹⁰)С(О)Я⁶, -\(Я )С(О)ОЯ , -Ы(Я¹⁰)С(О)^Я⁸)Я⁹, -ОС(О)Я⁶, -ОЯ⁷ и -Ν(Κ⁸)Κ⁹, где каждый из упомянутых (С1-С₇)алкила, Аг, Наг и Не! может быть незамещенным или необязательно замещенным хотя бы одним заместителем, независимо выбранным среди Я¹¹;

Я⁶, Я⁷ и Я⁸ могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, (С₁-С₇)алкил и Аг, где каждый из упомянутых (С₁-С₇)алкила и Аг может быть незамещенным или необязательно замещенным хотя бы одним заместителем, независимо выбранным среди Я¹²;

каждый из Я⁹ независимо от остальных выбран из группы, включающей водород и (С1-С7)алкил;

Я¹⁰ обозначает водород;

Я¹¹ выбран из группы, включающей (С1-С7)алкил и ОЯ⁷, где Я⁷ обозначает (С1-С₇)алкил;

каждый из Я¹² независимо от остальных выбран из группы, включающей Аг, -8(О)2Я⁶, где Я⁶ обозначает (С1-С₇)алкил, и ОЯ⁷, где Я⁷ обозначает (С₁-С₇)алкил;

Аг обозначает фенил, каждый Наг является независимо от остальных любым полностью ароматическим или частично ароматическим моно- или конденсированным бициклическим кольцом или системой циклов и состоит из пяти- или шестичленного моноциклического ненасыщенного ароматического гетероарильного цикла А в качестве первой составляющей, гетероарильный цикл А включает от одного до трех гетероатомов, независимо друг от друга выбранных среди азота, кислорода и серы, а также, необязательно, из конденсированных с упомянутой первой составляющей бензольного цикла, или любого гетероциклического кольца В, как оно определено в контексте, в качестве второй составляющей, где указанные кольцо Наг или система циклов Наг присоединены к родоначальной группе молекулы через принадлежащий циклам атом углерода или принадлежащий циклам атом азота, способный к замещению;

каждый из Не! независимо от остальных является трех-семичленным моноциклическим полностью насыщенным гетероциклическим кольцом В, гетероциклическое кольцо В включает от одного до трех гетероатомов, независимо друг от друга выбранных среди азота, кислорода и серы, и гетероциклическое кольцо В необязательно замещено одной или двумя оксогруппами, где указанное кольцо Не! присоединено к родоначальной группе молекулы через атом углерода цикла или атом азота цикла, способного к

- 102 012280 замещению;

Сус является группой формулы (А) (А) в которой С является пяти- или шестичленным насыщенным гетероциклическим кольцом, включающим один или два гетероатома, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей кислород и серу, где указанная система циклов Сус присоединена к родоначальной группе молекулы через способный к замещению атом углерода бензольного кольца, а также их соли, сольваты или сольваты их солей.
3. Соединения по п.1, отвечающие формуле (I а) или (I б) сн.

(I а) (I б) , в которых Ка является -С(О)К^!, где

К¹ является (С1-С₇)алкилом или имидазолилом, или

К¹ является (С1-С₇)алкилом, замещенным каким-либо заместителем, выбранным среди К⁵, или

К¹ является (С₂-С₄)алкилом, замещенным двумя гидроксигруппами по разным атомам углерода, или

К¹ является 2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илом или (С1-С₂)алкилом, замещенным 2,2диметил[1,3]диоксолан-4-илом;

или в которых Ка является -С(О)ОК², где

К² является (С1-С₇)алкилом, (Сз-С₇)циклоалкилом, фенилом, пиридилом, (С1С4)алкоксикарбонилфенилом или (С1-С4)алкоксифенилом, или

К² является (С1-С7)алкилом, замещенным каким-либо заместителем, выбранным среди К⁵, или

К² является (С3-С4)алкилом, замещенным двумя гидроксигруппами по разным атомам углерода, или

К² является (С1-С2)алкилом, замещенным 2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илом;

или в которых Ка является -С(О)8К², где

К² является (С1-С7)алкилом, или

К² является (С1-С7)алкилом, замещенным каким-либо заместителем, выбранным среди К⁵, или

К² является (С₃-С₄)алкилом, замещенным двумя гидроксигруппами по разным атомам углерода, или

К² является (С₁-С₂)алкилом, замещенным 2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илом;

и в которых О является КЬа-, и/или КЬЬ-, и/или КЬс-замещенным фенилом, или

О является незамещенным фенилом, или

О необязательно замещен Кса и/или КсЬ и является Наг, или

О является Сус, где каждый из К⁵ независимо от остальных выбран из группы, включающей (С1-С₄)алкоксигруппу, (С1С4)алкокси(С2-С4)алкоксигруппу, (С1-С4)алкокси(С2-С4)алкокси(С2-С4)алкоксигруппу, гидроксигруппу, (С1-С₄)алкилкарбонилоксигруппу, феноксигруппу, фенил(С1-С₄)алкоксигруппу, (С1-С₄)алкоксикарбонильную группу, карбоксильную группу, аминогруппу, моно- или ди(С1-С4)алкиламиногруппу, моноили ди(С1-С4)алкиламинокарбонильную группу, карбамоил, уреидогруппу, гуанидиновую группу, (С1С₄)алкилкарбониламиногруппу, Не!, Наг и фенил, где каждый из упомянутых Наг или фенильных радикалов сам по себе или как часть другой группы может быть незамещенным или необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галоида, (С1-С₄)алкоксигруппы, нитрогруппы, трифторметила, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкоксикарбонильной группы и карбоксильной группы,

КЬа является галоидом, (С1-С4)алкилом, нитрогруппой, трифторметилом, (С1-С4)алкоксигруппой, моно- или ди(С1-С4)алкиламиногруппой, гидроксигруппой, (С1-С4)алкилкарбонилоксигруппой, цианогруппой, фенилом, морфолинилом, феноксигруппой, гидрокси(С2-С4)алкоксигруппой, (С1-С4)алкокси(С2С₄)алкоксигруппой, (С₃-С₇)циклоалкоксигруппой, (С₃-С₇)циклоалкил(С1-С₄)алкоксигруппой, фенил(С1С4)алкоксигруппой, циано(С1-С4)алкоксигруппой или полностью или преимущественно фторзамещенной (С1-С4)алкоксигруппой,

КЬЬ является (С₁-С₄)алкоксигруппой, галоидом, трифторметилом или (С₁-С₄)алкилом,

КЬс является (С1-С4)алкоксигруппой, галоидом, трифторметилом или (С1-С4)алкилом,

Кса является галоидом, (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкоксигруппой, трифторметилом, фенилом, феноксигруппой или морфолинилом,

КсЬ является галоидом, (С1-С4)алкилом или (С1-С4)алкоксигруппой, каждый из Наг независимо является пятичленным моноциклическим гетероарильным радикалом, включающим один, два или три гетероатома, независимо выбранных среди азота, кислорода и серы, или

- 103 012280 шестичленным моноциклическим гетероарильным радикалом, включающим один или два атома азота, или девятичленным бициклическим гетероарильным радикалом, включающим один, два или три гетероатома, независимо выбранных среди азота, кислорода и серы, или десятичленным бициклическим гетероарильным радикалом, включающим один, два или три гетероатома, независимо выбранных среди азота, кислорода и серы, где указанный радикал Наг присоединен к родоначальной группе молекулы через принадлежащий циклам атом углерода или принадлежащий циклам атом азота,

Нс1 является морфолинилом, пиперидинилом, пирролидинилом, 4№Н-пиперазинилом или 4Ν-(ΟιС4)алкилпиперазинилом,

Сус необязательно замещен галоидом по своему бензольному циклу и является 1,3бензодиоксолилом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинилом, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксолилом, 2,2-диметил-

1.3- бензодиоксолилом, хроманилом, хроменилом или 2,3-дигидробензофуранилом, где указанная циклическая система Сус присоединена к замещаемой ей группе молекулы через принадлежащий бензольному циклу атом углерода, способный к замещению, а также их соли, сольваты или сольваты их солей.
4. Соединения по п.1, отвечающие формуле (I а), как она показана в п.3, в которых Яа является -С(О)Я¹, где

Я¹ является (С₁-С5)алкилом, или

Я¹ является (С1-С4)алкилом, монозамещенным Я⁵, где Я⁵ является (С1-С₄)алкоксигруппой, (С₁С₄)алкокси(С₂-С₄)алкоксигруппой, (С₁ -С₄)алкокси(С₂-С₄)алкокси(С₂-С₄)алкоксигруппой, гидроксигруппой, пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, тиазолилом, оксазолилом, 1Ν-(ΟС₄)алкилимидазолилом, ШЦС-СДалкилпиразолилом, фенилом, (С₁-С₄)алкоксикарбонильной группой, карбоксильной группой, морфолинилом, ди(С1-С4)алкиламинокарбонильной группой, карбамоилом, уреидогруппой, гуанидиновой группой, имидазолилом, триазолилом, пиразолилом или (С₁С4)алкилкарбонилоксигруппой, или

Я¹ является (С₃-С₄)алкилом, замещенным двумя гидроксигруппами по разным атомам углерода, или

Я¹ является (С₁-С₂)алкилом, замещенным 2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илом;

или в которых Яа является -С(О)ОЯ², где

Я² является (С1-С5)алкилом, или

Я² является (С₃-С₆)циклоалкилом, фенилом, пиридилом, (С₁-С₄)алкоксикарбонилфенилом или (С₁С4)алкоксифенилом, или

Я² является (С1-С4)алкилом, монозамещенным Я⁵, где Я⁵ является пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, ШДО-СДалкилимидазолилом, ШЦС-СДалкилпиразолилом, фенилом, (С₁-С₄)алкоксифенилом, (С1-С4)алкоксикарбонильной группой, карбоксильной группой, ди(С1-С4)алкиламинокарбонильной группой или карбамоилом, или

Я² является (С2-С4)алкилом, монозамещенным Я⁵, где Я⁵ является (С1-С₄)алкоксигруппой, (С₁С4)алкокси(С2-С4)алкоксигруппой, (С1-С4)алкокси(С2-С4)алкокси(С2-С4)алкоксигруппой, гидроксигруппой, фенил(С₁-С₄)алкоксигруппой, феноксигруппой, морфолинилом, пиперидинилом, пирролидинилом, 4№(С₁-С₄)алкилпиперазинилом, ди(С₁-С₄)алкиламиногруппой, имидазолилом, триазолилом, пиразолилом, (С1-С4)алкилкарбонилоксигруппой или (С1-С4)алкилкарбониламиногруппой, или

Я² является (С3-С4)алкилом, замещенным двумя гидроксигруппами по разным атомам углерода, или

Я² является (С1-С2)алкилом, замещенным 2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илом;

или в которых Яа является -С(О)8Я², где

Я² является (С₁-С5)алкилом, или

Я² является (С2-С4)алкилом, монозамещенным Я⁵, где Я⁵ является ди(С1-С₄)алкиламиногруппой, гидроксигруппой или пиридилом;

и в которых О является ЯЬа-, и/или ЯЬЬ-, и/или ЯЬс-замещенным фенилом, или

О является незамещенным фенилом, или

О замещен Яса и является тиофенилом, фуранилом, пиридилом или Ш-метилииразолилом, или

О является незамещенным и является тиофенилом, фуранилом, пиридилом, Ш-(Н)пирролилом, 1Νметилпирролилом, бензотиофенилом или бензофуранилом, или

О является 1,3-бензодиоксол-5-илом, 1,3-бензодиоксол-4-илом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5илом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илом, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-илом, 2,2-дифтор-1,3бензодиоксол-4-илом, 2,3-дигидробензофуран-4-илом, 2,3-дигидробензофуран-5-илом, 2,3дигидробензофуран-6-илом или 2,3-дигидробензофуран-7-илом, или

0 замещен галоидом по своему бензольному циклу и является 1,3-бензодиоксол-5-илом, 1,3бензодиоксол-4-илом, 2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-5-илом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илом, 2,2дифтор-1,3-бензодиоксол-5-илом, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-илом, 2,3-дигидробензофуран-4-илом,

2.3- дигидробензофуран-5-илом, 2,3-дигидробензофуран-6-илом или 2,3-дигидробензофуран-7-илом, где

ЯЬа является галоидом, (С₁-С₄)алкилом, нитрогруппой, трифторметилом, (С₁-С₄)алкоксигруппой, ди(С₁-С₄)алкиламиногруппой, гидроксигруппой, (С₁-С₄)алкилкарбонилоксигруппой, цианогруппой, фенилом, морфолинилом, феноксигруппой, гидрокси(С₂-С₄)алкоксигруппой, (С₁-С₄)алкокси(С₂С4)алкоксигруппой или полностью или преимущественно фторзамещенной (С1-С4)алкоксигруппой,

- 104 012280

КЬЬ является (С1-С4)алкоксигруппой, галоидом или (С1-С4)алкилом,

КЬс является (С₁-С₄)алкоксигруппой или галоидом,

Кса является галоидом, (С₁-С₄)алкилом, (С₁-С₄)алкоксигруппой, фенилом, феноксигруппой или морфолинилом, а также их соли, сольваты или сольваты их солей.
5. Соединения по п.1, отвечающие формуле (I а), как она показана в п.3, в которых Ка является -С(О)К¹, где

К¹ является метилом, этилом, пропилом или бутилом, или

К¹ является метилом, монозамещенным К⁵, этилом, монозамещенным К⁵, или пропилом, монозамещенным К⁵, где К⁵ является метоксигруппой, этоксигруппой, 2-метоксиэтоксигруппой, 2-(2метоксиэтокси)этоксигруппой, гидроксигруппой, пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, тиазолилом, оксазолилом, Ш-метилимидазолилом, Ш-метилпиразолилом, фенилом, метоксикарбонильной группой, этоксикарбонильной группой, карбоксильной группой, диметиламинокарбонильной группой, морфолинилом, карбамоилом, уреидогруппой, гуанидиновой группой, имидазолилом, триазолилом, пиразолилом, этилкарбонилоксигруппой или метилкарбонилоксигруппой, или

К¹ является пропилом или бутилом, каждый из которых замещен двумя гидроксигруппами по разным атомам углерода, или

К¹ является метилом или этилом, каждый из которых замещен 2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илом; или в которых Ка является -С(О)ОК², где

К² является метилом, этилом, пропилом или бутилом, или

К² является циклогексилом, фенилом, пиридилом, (С₁-С₂)алкоксикарбонилфенилом или (С₁С2)алкоксифенилом, или

К² является метилом, монозамещенным К⁵, этилом, монозамещенным К⁵, или пропилом, монозамещенным К⁵, где К⁵ является пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, Ш-метилимидазолилом, 1Νметилпиразолилом, фенилом, (С₁-С₂)алкоксифенилом, метоксикарбонильной группой, этоксикарбонильной группой, карбоксильной группой, диметиламинокарбонильной группой или карбамоилом, или

К² является этилом, монозамещенным К⁵, или пропилом, монозамещенным К⁵, где К⁵ является метоксигруппой, этоксигруппой, 2-метоксиэтоксигруппой, 2-(2-метоксиэтокси)этоксигруппой, гидроксигруппой, бензилоксигруппой, феноксигруппой, морфолинилом, пиперидинилом, пирролидинилом, 4Νметилпиперазинилом, диметиламиногруппой, имидазолилом, триазолилом, пиразолилом, метилкарбонилоксигруппой, этилкарбонилоксигруппой, метилкарбониламиногруппой или этилкарбониламиногруппой, или

К² является пропилом или бутилом, каждый из которых замещен двумя гидроксигруппами по разным атомам углерода, или

К² является метилом или этилом, каждый из которых замещен 2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илом; или в которых Ка является -С(О)ЗК², где

К² является метилом, этилом, пропилом, бутилом или пентилом, или

К² является этилом, монозамещенным К⁵, или пропилом, монозамещенным К⁵, где К⁵ является диметиламиногруппой, гидроксигруппой или пиридилом;

и в которых О является КЬа-, и/или КЬЬ-, и/или КЬс-замещенным фенилом, или

О является незамещенным фенилом, или

О замещен Кса и является тиофенилом, фуранилом, пиридилом или Ш-метилпиразолилом, или

О является незамещенным и является тиофенилом, фуранилом, пиридилом, Ш-(Н)пирролилом, 1Νметилпирролилом, бензотиофенилом или бензофуранилом, или

0 является 1,3-бензодиоксол-5-илом, 1,3-бензодиоксол-4-илом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5илом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илом, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-илом, 2,2-дифтор-1,3бензодиоксол-4-илом, 2,3-дигидробензофуран-4-илом, 2,3-дигидробензофуран-5-илом, 2,3-дигидробензофуран-6-илом или 2,3-дигидробензофуран-7-илом, или

0 замещен бромом, хлором или фтором по своему бензольному циклу и является 1,3-бензодиоксол-

5- илом, 1,3-бензодиоксол-4-илом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-илом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-
6- илом, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-илом, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-илом, 2,3-дигидробензофуран-4-илом, 2,3-дигидробензофуран-5-илом, 2,3-дигидробензофуран-6-илом или 2,3дигидробензофуран-7-илом, где

КЬа является хлором, фтором, бромом, метилом, этилом, метоксигруппой, этоксигруппой, изопропилоксигруппой, пропоксигруппой, гидроксигруппой, нитрогруппой, трифторметилом, диметиламиногруппой, метилкарбонилоксигруппой, цианогруппой, фенилом, морфолинилом, феноксигруппой, 2гидроксиэтоксигруппой, дифторметоксигруппой или трифторометоксигруппой,

КЬЬ является метоксигруппой, этоксигруппой, фтором, хлором, бромом, этилом или метилом,

КЬс является метоксигруппой, этоксигруппой, фтором или хлором,

Кса является хлором, фтором, бромом, метилом, этилом, метоксигруппой, этоксигруппой, фенилом, феноксигруппой или морфолинилом, а также их соли, сольваты или сольваты их солей.

- 105 012280

6. Соединения по п.1, отвечающие формуле (I а), как она показана в п.3, в которых Яа является -С(О)Я^!, где

Я¹ является метилом, этилом или пропилом, или

Я¹ является метилом, монозамещенным Я⁵, этилом, монозамещенным Я⁵, или пропилом, монозамещенным Я⁵, где Я⁵ является метоксигруппой, 2-метоксиэтоксигруппой, гидроксигруппой, пиридилом, индолилом, фенилом, метоксикарбонильной группой, этоксикарбонильной группой, диметиламинокарбонильной группой, гуанидиновой группой, имидазолилом или метилкарбонилоксигруппой;

или в которых Яа является -С(О)ОЯ², где

Я² является метилом, этилом, пропилом или бутилом, или

Я² является циклогексилом, фенилом, пиридилом, метоксикарбонилфенилом или метоксифенилом, или

Я² является метилом, монозамещенным Я⁵, этилом, монозамещенным Я⁵, или пропилом, монозамещенным Я⁵, где Я⁵ является пиридилом, фенилом, метоксифенилом, метоксикарбонильной группой или этоксикарбонильной группой, или

Я² является этилом, монозамещенным Я⁵, или пропилом, монозамещенным Я⁵, где Я⁵ является метоксигруппой, 2-метоксиэтоксигруппой, гидроксигруппой, бензилоксигруппой, морфолинилом, пирролидинилом, 4Ы-метилпиперазинилом, диметиламиногруппой, имидазолилом или метилкарбониламиногруппой, или

Я² является 2,3-дигидроксипропилом, или

Я² является 2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметилом;

или в которых Яа является -С(О)8Я², где

Я² является метилом, этилом, пропилом, бутилом или пентилом, или

Я² является этилом, монозамещенным Я⁵, или пропилом, монозамещенным Я⁵, где Я⁵ является диметиламиногруппой;

и в которых О является ЯЬа-, и/или ЯЬЬ-, и/или ЯЬс-замещенным фенилом, или

О является незамещенным фенилом, или

О замещен Яса и является тиофенилом, фуранилом или Ш-метилпиразолилом, или

О является морфолинопиридилом или фенокситиофенилом, или

О является незамещенным и является тиофенилом, фуранилом, пиридилом, Ш-(Н)пирролилом, бензотиофенилом, Ш-метилпирролилом или бензофуранилом, или

О является 1,3-бензодиоксол-5-илом, 1,3-бензодиоксол-4-илом, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5илом, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-илом или 2,3-дигидробензофуран-4-илом, или

0 замещен бромом по своему бензольному циклу и является 1,3-бензодиоксол-5-илом или 1,3бензодиоксол-4-илом, где

ЯЬа является хлором, фтором, бромом, метилом, этилом, метоксигруппой, этоксигруппой, изопропилоксигруппой, пропоксигруппой, гидроксигруппой, нитрогруппой, трифторметилом, диметиламиногруппой, метилкарбонилоксигруппой, цианогруппой, фенилом, морфолинилом, феноксигруппой, дифторметоксигруппой или трифторометоксигруппой,

ЯЬЬ является метоксигруппой, этоксигруппой, фтором, хлором или метилом,

ЯЬс является фтором,

Яса является хлором, метилом, этилом или фенилом, а также их соли, сольваты или сольваты их солей.
7. Соединения по п.1, отвечающие формуле (I а), как она показана в п.3, в которых Яа является -С(О)Я¹, где

Я¹ является метилом, этилом или пропилом, или

Я¹ является метилом, монозамещенным Я⁵, этилом, монозамещенным Я⁵, или пропилом, монозамещенным Я⁵, где Я⁵ является метоксигруппой, этоксигруппой, 2-метоксиэтоксигруппой, 2-(2метоксиэтокси)этоксигруппой, гидроксигруппой, пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, имидазолилом, пиразолилом или метилкарбонилоксигруппой, или

Я¹ является 2,3-дигидроксипропилом; или в которых Яа является -С(О)ОЯ², где

Я² является метилом, этилом или пропилом, или

Я² является метилом, монозамещенным Я⁵, этилом, монозамещенным Я⁵, или пропилом, монозамещенным Я⁵, где Я⁵ является пиридилом, пиразинилом или пиримидинилом, или

Я² является этилом, монозамещенным Я⁵, или пропилом, монозамещенным Я⁵, где Я⁵ является метоксигруппой, этоксигруппой, 2-метоксиэтоксигруппой, 2-(2-метоксиэтокси)этоксигруппой, гидроксигруппой, имидазолилом, пиразолилом или метилкарбонилоксигруппой, или

Я² является 2,3-дигидроксипропилом;

или в которых Яа является -С(О)8Я², где

Я² является метилом, этилом или пропилом, или

Я² является метилом, монозамещенным Я⁵, этилом, монозамещенным Я⁵, или пропилом, монозамещенным Я⁵, где Я⁵ является пиридилом или гидроксигруппой;

- 106 012280 и в которых О является ВЬа-, и/или ВЬЬ-, и/или ВЬс-замещенным фенилом, или

О является незамещенным фенилом, или

О замещен Вса и является тиофенилом или фуранилом, или

О является незамещенным и является тиофенилом, фуранилом или пиридилом, или

О является 1,3-бензодиоксол-5-илом, 1,3-бензодиоксол-4-илом, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5илом или 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-илом, где

ВЬа является хлором, фтором, метилом, этилом, метоксигруппой, этоксигруппой, дифторметоксигруппой или трифторометоксигруппой,

ВЬЬ является метоксигруппой, этоксигруппой, фтором, хлором или метилом,

ВЬс является фтором,

Вса является хлором, метилом или этилом, а также их соли, сольваты или сольваты их солей.
8. Соединения по п.1, отвечающие формуле (I а), как она показана в п.3, в которых Ва является -С(О)В¹, где

В¹ является метилом, этилом или пропилом, или

В¹ является (В⁵)метилом, 2-(В⁵)этилом или 3-(В⁵)пропилом, где В⁵ является метоксигруппой, этоксигруппой, 2-метоксиэтоксигруппой, гидроксигруппой, имидазолил, пиридин-2-илом, пиридин-3-илом или пиридин-4-илом, или

В¹ является 2,3-дигидроксипропилом;

или в которых Ва является -С(О)ОВ², где

В² является метилом, этилом или пропилом, или

В² является (В⁵) метилом, 2-(В⁵)этилом или 3-(В⁵)пропилом, где В⁵ является пиридин-2-илом, пиридин-3-илом или пиридин-4-илом, или

В² является 2-(В⁵)этилом или 3-(В⁵)пропилом, где В⁵ является метоксигруппой, этоксигруппой, 2метоксиэтоксигруппой, имидазолилом или гидроксигруппой, или

В² является 2,3-дигидроксипропилом;

или в которых Ва является -С(О)ЗВ², где

В² является метилом, этилом или пропилом, или

В² является (В⁵) метилом, 2-(В⁵)этилом или 3-(В⁵)пропилом, где В⁵ является пиридин-2-илом, пиридин-3-илом или пиридин-4-илом;

и в которых О является 2-метоксифенилом, 2-хлорфенилом, 2-этоксифенилом или 2-метилфенилом, или

О является 2-(ВЬа)-3-(ВЬЬ)фенилом, где ВЬа является хлором, метоксигруппой, этоксигруппой или метилом, ВЬЬ является метоксигруппой, хлором, фтором или метилом, или

О является 2-(ВЬа)-5-(ВЬЬ)фенилом, где ВЬа является хлором, метоксигруппой, этоксигруппой или метилом, ВЬЬ является метоксигруппой, хлором, фтором или метилом, или

О является незамещенным фенилом, или

О является незамещенным и является фуран-2-илом, фуран-3-илом или пиридин-3-илом, или

О является 1,3-бензодиоксол-4-илом или 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-илом, а также их соли, сольваты или сольваты их солей.
9. Соединения по п.1, отвечающие формуле (I а), как она показана в п.3, в которых Ва является -С(О)В¹, где

В¹ является метилом, этилом или пропилом, или

В¹ является метоксиметилом, 2-метоксиэтилом, 2-метоксиэтоксиметилом, 2-(2метоксиэтокси)этилом, гидроксиметилом, 2-гидроксиэтилом, пиридин-2-илметилом, пиридин-3илметилом, пиридин-4-илметилом, 2-(пиридин-2-ил)этилом, 2-(пиридин-3-ил)этилом или 2-(пиридин-4ил)этилом, или

В¹ является 2,3-дигидроксипропилом;

или в которых Ва является -С(О)ОВ², где

В² является метилом, этилом или пропилом, или

В² является 2-метоксиэтилом, 2-(2-метоксиэтокси)этилом, 2-гидроксиэтилом, пиридин-2илметилом, пиридин-3-илметилом, пиридин-4-илметилом, 2-(пиридин-2-ил)этилом, 2-(пиридин-3ил)этилом, или 2-(пиридин-4-ил)этилом, или

В² является 2,3-дигидроксипропилом;

или в которых Ва является -С(О)ЗВ², где

В² является метилом, этилом или пропилом;

и в которых О является 2-метоксифенилом, или

О является 2-этоксифенилом, или

О является 2-(ВЬа)-3-(ВЬЬ)фенилом, где ВЬа является метоксигруппой или этоксигруппой, ВЬЬ является метоксигруппой или метилом, или

0 является 2-(ВЬа)-5-(ВЬЬ)фенилом, где ВЬа является метоксигруппой или этоксигруппой, ВЬЬ является метоксигруппой или метилом, или

0 является незамещенным фенилом, или

- 107 012280

О является незамещенным и является фуран-2-илом, фуран-3-илом или пиридин-3-илом, или

О является 1,3-бензодиоксол-4-илом, а также их соли, сольваты или сольваты их солей.
10. Соединения по п.1, отвечающие формуле (I а), как она показана в п.3, в которых Ва является -С(О)В¹, где

В¹ является метилом, этилом или пропилом, или

В¹ является метоксиметилом, 2-метоксиэтилом, 2-метоксиэтоксиметилом, 2-(2-метоксиэтокси)этилом, гидроксиметилом, 2-гидроксиэтилом, пиридин-2-илметилом, пиридин-3-илметилом, пиридин-4илметилом, 2-(пиридин-2-ил)этилом, 2-(пиридин-3-ил)этилом или 2-(пиридин-4-ил)этилом, или

В¹ является 2,3-дигидроксипропилом; или в которых Ва является -С(О)ОВ², где

В² является метилом, этилом или пропилом, или

В² является 2-метоксиэтилом, 2-(2-метоксиэтокси)этилом, 2-гидроксиэтилом, пиридин-2илметилом, пиридин-3-илметилом, пиридин-4-илметилом, 2-(пиридин-2-ил)этилом, 2-(пиридин-3ил)этилом или 2-(пиридин-4-ил)этилом, или

В² является 2,3-дигидроксипропилом; или в которых Ва является -С(О)ЗВ², где

В² является метилом, этилом или пропилом; и в которых О является 2-этоксифенилом, или

О является 2-(ВЬа)-5-(ВЬЬ)фенилом, где ВЬа является метоксигруппой, ВЬЬ является метоксигруппой или метилом, или

0 является 2-(ВЬа)-5-(ВЬЬ)фенилом, где ВЬа является этоксигруппой, ВЬЬ является метоксигруппой или метилом, а также их соли, сольваты или сольваты их солей.
11. Соединения согласно п.2, отвечающие формуле (I а), как она определена в п.3, включающие что-либо одно или более из нижеследующего:

Ва является -С(О)В¹, где

В¹ является метилом, этилом, пропилом или бутилом; или

Ва является -С(О)ОВ², где

В² является метилом, этилом, пропилом или бутилом, или

В² является бензилом или фенилэтилом, или

В² является фенилом или 3-метоксифенилом; или

Ва является -С(О)ЗВ², где

В² является этилом; и

О является 2-хлорфенилом, 3-хлорфенилом, 4-хлорфенилом, 2-фторфенилом, 3-фторфенилом, 4фторфенилом, 2-трифторметилфенилом, 2-нитрофенилом, 3-нитрофенилом, 2-метилфенилом, 3метилфенилом, 4-метилфенилом, 3-метоксифенилом, 4-метоксифенилом, 2,3-диметоксифенилом или 2,4дихлорфенилом, или

0 является фенилом, или

О является тиофенилом, фуранилом или пиридилом, или

О является 1,3-бензодиоксолилом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинилом или 2,3дигидробензофуранилом, а также их соли, сольваты или сольваты их солей.
12. Соединения по п.2, отвечающие формуле (I а), как она определена в п.3, в которых Ва является -С(О)В¹, где

В¹ является (С1-С5)алкилом, фенилом, пиридилом, морфолинилом, индолилом или (С1-С5)алкилом, замещенным каким-либо заместителем, выбранным среди В⁵, где В⁵ является (С₁-С₄)алкоксигруппой, феноксигруппой, (С₁-С₄)алкокси(С₂-С₄)алкоксигруппой, гидроксигруппой, бензилоксигруппой, фенилом, пиридилом, индолилом, (С₁-С₄)алкоксикарбонильной группой, карбоксильной группой, аминогруппой, ди(С₁-С₄)алкиламиногруппой, морфолинилом, пиперидинилом, пирролидинилом, 4Ν-(ΟιС₄)алкилпиперазин-1-илом, 4№(Н)пиперазин-1-илом, карбамоилом, уреидогруппой, гуанидиновой группой, имидазол-1-илом, Ш-(Н)-имидазол-4-илом или Ш-(С|-С₄)алкилимидазол-4-илом;

или в которых Ва является -С(О)ОВ², где

В² является (С1-С5)алкилом, фенилом, пиридилом или (С1-С4)алкоксифенилом, или

В² является (С1-С5)алкилом, замещенным каким-либо заместителем, выбранным среди В⁵, где В⁵является фенилом, пиридилом, индолилом, 4-метилтиазолилом, (С1-С₄)алкоксикарбонильной группой, карбоксильной группой, (С₁-С₄)алкоксифенилом, Ш-(Н)-имидазол-4-илом или Ш-(ЦС4)алкилимидазол-4-илом, или

В² является (С2-С5)алкилом, замещенным каким-либо заместителем, выбранным среди В⁵, где В⁵является (С1-С₄)алкоксигруппой, феноксигруппой, (С₁-С₄)алкокси(С₂-С₄)алкоксигруппой, гидроксигруппой, бензилоксигруппой, (С₁-С₄)алкилкарбонилоксигруппой, аминогруппой, ди(С₁-С₄)алкиламиногруппой, (С1-С4)алкилкарбониламиногруппой, морфолинилом, пиперидинилом, пирролидинилом, 4Ν

- 108 012280 (С1-С₄)алкилпиперазин-1-илом, 4№(Н)пиперазин-1-илом или имидазол-1-илом;

или в которых Ка является -С(0)8К², где

К² является (С1-С5)алкилом или (С2-С5)алкилом, замещенным каким-либо заместителем, выбранным среди К⁵, где К⁵ является (С1-С₄)алкоксикарбонильной группой, карбоксильной группой, гидроксигруппой, (С1-С4)алкилкарбонилоксигруппой, ди(С1-С4)алкиламиногруппой, (С1-С4)алкилкарбониламиногруппой, пиридилом или пиразинилом;

и в которых О является КЬа-, и/или КЬЬ-, и/или КЬс-замещенным фенилом, где

КЬа является галоидом, (С1-С₄)алкилом, нитрогруппой, трифторметилом или (С;-С₄)алкоксигруппой,

КЬЬ является (С1-С4)алкоксигруппой или галоидом,

КЬс является (С1-С4)алкоксигруппой, как то, например, О является КЬа-замещенным фенилом, где

КЬа является галоидом, (С1-С₄)алкилом, нитрогруппой, трифторметилом или (СцС₄)алкоксигруппой, или

0 является КЬа- и КЬЬ-замещенным фенилом, где

КЬа является (С;-С₄)алкоксигруппой или галоидом,

КЬЬ является (С1-С4)алкоксигруппой или галоидом, как то, например,

О является ди(С1 -С₄)алкоксифенилом или дихлорфенилом, или

О является незамещенным фенилом, или

О является тиофенилом, фуранилом или пиридилом, или

О является 1,3-бензодиоксол-5-илом или 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илом, а также их соли, сольваты или сольваты их солей.
13. Соединения по п.2, отвечающие формуле (I а), как она определена в п.3, в которых в первом альтернативном варианте Ка является-С(0)К¹, где

К¹ является метилом или пропилом, или во втором альтернативном варианте Ка является -С(0)0К², где

К² является метилом, этилом, бутилом, фенилэтилом или 3-метоксифенилом, или в третьем альтернативном варианте Ка является -С(0)8К², где

К² является этилом, и в которых О является 2-хлорфенилом, 3-хлорфенилом, 3-фторфенилом, 2-трифторметилфенилом, 2нитрофенилом, 3-нитрофенилом, 2-метилфенилом, 3-метилфенилом, 4-метилфенилом, 3метоксифенилом, 4-метоксифенилом, 2,3-диметоксифенилом или 2,4-дихлорфенилом, или

0 является фенилом, или

О является тиофен-2-илом, тиофен-3-илом, фуран-2-илом, фуран-3-илом или пиридин-3-илом, или

О является 1,3-бензодиоксол-5-илом, а также их соли, сольваты или сольваты их солей.
14. Соединения по любому из предшествующих пунктов, в которых

Ка является -С(0)0К², где

К² является этилом, а также соли, сольваты или сольваты солей этих соединений.
15. Соединения по любому из пп.1-12, отвечающие формуле (I а), как она определена в п.3, в которых О является незамещенным и является фенилом или фуранилом, тиофенилом или пиридилом, таким как, например, фуран-2-ил, фуран-3-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил или пиридин-3-ил, а также соли, сольваты или сольваты солей этих соединений.
16. Соединения по любому из пп.1-12, отвечающие формуле (I а), как она определена в п.3, в которых О является 2-этоксифенилом, а также соли, сольваты или сольваты солей этих соединений.
17. Применение соединений по п.1 для лечения (гипер)пролиферативных заболеваний.
18. Фармацевтическая композиция, включающая одно или более соединение по п.1 совместно с обычными фармацевтическими наполнителями и/или связующими веществами.
19. Применение соединений по п.1 для изготовления фармацевтических композиций для применения в лечении, профилактике или облегчении у млекопитающих (гипер)пролиферативных заболеваний доброкачественного или злокачественного характера и/или расстройств, чувствительных к стимуляции апоптоза, таких как, например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, например рак.
20. Способ лечения у пациента (гипер)пролиферативных заболеваний доброкачественного или злокачественного характера и/или расстройств, чувствительных к стимуляции апоптоза, таких как, например, неоплазия, такая как рак, включающий введение такому пациенту терапевтически действенного количества соединения по п.1.