PT1753512E - Tetrahidropiridotiofenos - Google Patents

Description

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Descrição "Tetrahidropiridotiofenos"

Campo de Aplicação da Invenção A invenção diz respeito a derivados de tetrahidropiridotiofenos que podem ser utilizados na indústria farmacêutica para a produção de composições farmacêuticas. A invenção diz ainda respeito à contribuição para o estado da técnica realizada pela constatação de que os ditos tetrahidropiridotiofenos apresentam actividade anti-proliferativa e indutora da apóptose dependente do ciclo celular. A invenção também diz respeito à utilização destes compostos para a terapia de doenças hiperproliferativas em particular do cancro humano.

Antecedentes Conhecidos da Invenção A quimioterapia do cancro foi estabelecida com o agente alquilante ciclofosfamida (Endoxan®), um pro-fármaco de oxazafosforina activado preferencialmente no tumor. 0 alvo dos agentes alquilantes, tais como a ciclofosfamida é o ADN e o conceito de que células do cancro com proliferação não controlada e com um elevado índice mitótico são destruídas preferencialmente demonstrou ter muito êxito. Os fármacos quimioterapêuticos padrão do cancro destroiem finalmente as células do cancro por indução da morte celular programada ("apóptose") tomando como alvo processos celulares básicos e moléculas. Estes processos celulares básicos e moléculas incluem ARN/ADN (agentes alquilantes e carbamilantes, análogos de platina e 2 inibidores da topoisomerase), metabolismo (fármacos desta classe são designados anti-metabolitos e exemplos são ácido fólico, antagonista de purina e pirimidina), assim como o aparelho do fuso mitótico com heterodímeros αβ-tubulina como componente essencial (os fármacos são categorizados como inibidores da tubulina estabilizantes e destabilizantes; exemplos são o Taxol/Paclitaxel®, Docetaxel/Taxotere® e alcaloides vinca). Um subgrupo de agentes anti-cancerígenos pro-apoptóticos direccionam-se para células alvo preferencialmente na mitose. Em geral estes agentes não induzem apóptose em células que não se dividem, paradas na fase GO, G1 ou G2 do ciclo de divisão da célula. Pelo contrário, células em divisão que passam por mitose (fase M do ciclo de divisão da célula) são destruídas eficientemente por indução da apóptose por agentes deste subgrupo. Por isso este subgrupo, ou classe de agentes anti-cancerígeno é descrito como específico do ciclo celular ou dependente do ciclo celular. Inibidores da tubulina com Taxol (Paclitaxel®) como exemplo proeminente, pertencem a esta classe de agentes anti-cancerigenos indutores de apóptose específicos do ciclo celular.

Estado da Técnica 0 pedido de patente internacional W02004/024065 descreve, inter alia, derivados de tetrahidropiridotiofenos como antagonistas das glucagonas para o tratamento da diabetes. 0 documento alemão DE4039734 descreve, inter alia, derivados de tetrahidropiridotiofenos N-alquilados como componentes dos agentes herbicidas. 0 documento alemão DD272078 descreve, inter alia, derivados N-alquilados de tetrahidropiridotiofenos com propriedades anti-anafiláticas e anti-histaminicas. 3 0 pedido internacional WO 98/02440 descreve 3-ureido-piridotiofenos que podem ser utilizados para o tratamento de processos inflamatórios agudos e crónicos. A biblioteca de rastreio Ambinter revela determinados tetrahidropiridotiofenos que diferem profundamente dos compostos de acordo com a presente invenção. O pedido internacional WO2005/033102 descreve compostos à base de tiofenos que exibem actividade inibidora da enzima que utiliza ATP.

Descrição da Invenção

Foi agora constatado que derivados de tetrahidropiridotiofenos que são descritos com mais detalhe abaixo diferem de compostos do estado da técnica através de alterações estruturais criativas e possuem propriedades surpreendentes e particularmente vantajosas.

Em mais detalhe, foi constatado inesperadamente que derivados de tetrahidropiridotiofenos que são descritos com mais detalhe abaixo são inibidores potentes e altamente eficazes da (hiper)proliferação celular e/ou indutores da apóptose específicos do ciclo celular em células do cancro. Por isso, de forma não antecipada estes derivados de tetrahidropiridotiofenos podem ser utilizados para tratar doenças (hiper)proliferativas e/ou desordens sensíveis à indução da apóptose em particular do cancro. Possuindo um modo de acção específico do ciclo celular, os derivados de tetrahidropiridotiofenos de acordo com esta invenção deveriam ter um índice terapêutico mais elevado, quando comparado com fármacos quimioterapêuticos padrão que tomam como alvo processos celulares básicos como a replicação de ADN ou que interferem com moléculas celulares básicas, tais como o ADN. 4

Assim, por exemplo, espera-se que os compostos de acordo com esta invenção sejam úteis em terapia do cancro dirigida para um alvo.

A invenção diz assim respeito num primeiro aspecto (aspecto 1) a compostos de fórmula I

(I) em que

Ra é -C(0)R1, -C(0)0R2, -C(0)SR2, -C(0)N(R3)R4, -S(0)2R1, ou -S (02) N (R3) R4 ;

Rb é Q-2-4C-alquenilo, em que ou Q encontra-se opcionalmente substituído com Rba e/ou Rbb e/ou Rbc, e é fenilo ou naftilo, ou Q encontra-se opcionalmente substituído com Rca e/ou Rcb, e é Har, Q é Cyc em que

Rl, R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente entre o grupo constituído 5 por: hidrogénio, l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, Ar, Har e Het em que cada um dos ditos l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, Ar, Har e Het pode ser não substituído, ou opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado independentemente de R5; cada R4 é seleccionado independentemente no grupo constituído por: hidrogénio, l-7C-alquilo e 3-7C- cicloalquilo, em que cada um dos ditos l-7C-alquilo e 3-7C-cicloalquilo podem não estar substituídos, ou opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte seleccionado independentemente de R5; R5, Rba, Rbb, Rbc, Rca e Rcb podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo constituído por : l-7C-alquilo, 3-7Ccicloalquilo, Ar, Har, Het, halogéneo, trifluorometilo, nitro, ciano, guanidino, amidino, -C(0)R6, -C (0) 0R7 , -C(0)N(R8)R9, -S(0)2R6, -S (O) 2N (R8 ) R9, --N(RIO)C(0)R6, -N(RIO)C(0)0R7, -N(R10)C(0)N(R8)R9, N(RIO)S (0)2R6, -N (RIO) S (0) 2N (R8 ) R9, -0R7, -N(R8)R9 e -SR7, em que cada um dos ditos 1-7C- alquilo, 3-7C-cicloalquilo, Ar, Har e Het podem não se encontrar substituídos, ou opcionalmente substituídos por pelo menos um substituinte independentemente seleccionado de Rll; R6, R7 e R8 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados índependentemente do grupo constituído por: hidrogénio, l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, Ar, Har e Het, em que cada um dos ditos l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, Ar, Har e Het podem não ser substituídos ou opcionalmente 6 substituídos com pelo menos um substituinte seleccionado independentemente de R12;

cada R9 é seleccionado independentemente no grupo constituído por: hidrogénio, l-7C-alquilo e 3-7C cicloalquilo, em que cada um dos ditos l-7C-alquilo e 3-7C-cicloalquilo pode não se encontrar substituído ou opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte independentemente seleccionado de R12; cada RIO encontra-se independentemente seleccionado a partir do grupo constituído por: hidrogénio, l-7C-alquilo e 3-7C-cicloalquilo;

Rll encontra-se seleccionado no grupo constituído por: R5 como definido acima; cada R12 encontra-se independentemente seleccionado no grupo constituído por: R5 como definido acima; cada Ar encontra-se independentemente seleccionado entre fenilo e naftilo; cada Har é independentemente completamente aromático, ou parcialmente aromático um sistema monocíclico ou bicíclico condensado, ou sistema cíclico construído a partir de um primeiro constituinte que é um anel A heteroarilo aromático de 5 a 6 membros monocíclico insaturado, cujo anel heteroarilo A contém de um a quatro heteroátomos seleccionados independentemente entre azoto, oxigénio e enxofre, e, opcionalmente condensado com o dito primeiro constituinte, um segundo constituinte que é um grupo benzo, qualquer grupo 3-7C-cicloalcano como aqui definido, qualquer anel 7 heteroarilo adicional A como aqui definido, ou qualquer anel heterociclico B como aqui definido, em que o dito anel Har ou sistema cíclico se encontra ligado ao grupo molecular de base através de um átomo de carbono do anel possível de substituir, ou átomo de azoto; cada Het é independentemente qualquer anel monocíclico ou biciclico condensado completamente saturado ou parcialmente insaturado constituído por um primeiro constituinte que é um anel B de 3 a 7 membros monocíclico completamente saturado, ou parcialmente insaturado, não aromático heterociclico, em que o anel B heterociclico compreende de ura a três heteroátomos seleccionados independentemente entre azoto, oxigénio e enxofre, e cujo anel B heterociclico se encontra opcionalmente substituído com um ou dois grupos oxo, e, opcionalmente condensados com o dito primeiro constituinte, o segundo constituinte é um grupo benzo, qualquer grupo 3-7-cicloalcano como aqui definido, ou qualquer anel B heterociclico adicional como definido aqui, em que o dito anel Het ou sistema cíclico se encontra ligado ao grupo molecular de base através de um átomo de carbono do anel ou átomo de azoto do anel;

Cyc encontra-se opcionalmente substituído com halogéneo no seu anel benzeno e é um grupo de fórmula A

em que 8 G se encontra opcionalmente substituído com Rda e/ou Rdb, e é um anel heterociclico saturado de 5 a 6 membros compreendendo um ou dois heteroátomos seleccionado independentemente a partir do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, em que Rda é l-4C-alquilo ou halogéneo,

Rdb é 1-4C alquilo ou halogéneo, em que o dito sistema cíclico Cyc se encontra ligado ao grupo molecular básico através de um anel de carbono do anel benzeno possível de ser substituído; e os sais, solvatos ou os solvatos dos seus sais.

A invenção diz ainda respeito a um segundo aspecto (aspecto 2) , que é uma concretização do aspecto 1 dos compostos de fórmula I em que

Ra é -C(0)RI, -C(0)0R2, -C(0)SR2, -C(0)N(R3)R4, -S(0)2R1, ou -S (0)2N(R3)R4;

Rb é Q-2-4C-alquilo em que ou Q encontra-se opcionalmente substituído com Rba e/ou Rbb e/ou Rbc é fenilo ou naftilo, ou Q é opcionalmente substituído com Rca e/ou Rcb, e é Har, ou Q é Cyc; em que 9

Rl, R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionado independentemente do grupo constituído por: hidrogénio, l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, Ar, Har e Het, em que cada um dos ditos l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, Ar, Har e Het pode não se encontrar substituído ou opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte independentemente seleccionado de R5; cada R4 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em: hidrogénio l-7C-alquilo e 3-7C- cicloalquilo, em que cada l-7C-alquilo e 3-7C-cicloalquilo pode não ser substituído ou opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte independentemente seleccionado de R5; R5, Rba, Rbb, Rbc, Rca e Rcb podem ser iguais, ou diferentes e são seleccionados independentemente a partir do grupo constituído por: l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, Ar, Har, Het, halogéneo, trifluorometilo, nitro, ciano, guanidino, amidino, -C(0)R6, -C(0)0R7, -C((0)N(R8)R9, -S(0)2R6, -S (0)2N(R8)R9, N (RIO ) C (0) R6, -N (RIO) C (0) 0R7, -N (RIO) C (0) N (R8) R9, N(R10)S (0)2R6, -N(RIO)S (0) 2N(R8)R9, -0C(0)R6, -0C(0)N(R8)R9, -0R7, -N(R8)R9 e -SR7, em que cada um dos ditos 1-7C- alquilo, 3-7C-cicloalquilo, Ar, Har e Het pode não ser substituído ou opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado independentemente de Rll; R6, R7 e R8 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo constituído por: hidrogénio, l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, Ar, Har e Het, em que cada um dos ditos l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, 10

Ar, Har e Het podem ser não substituídos ou opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte independentemente seleccionado de R12; cada R9 é seleccionado independentemente do grupo constituído por: hidrogénio, l-7C-alquilo, e 3-7C- cicloalquilo, em que cada um dos ditos l-7C-alquilo, e 3-7C-cicloalquilo, podem ser não substituídos ou opcionalmente substituídos por pelo menos um substituinte independentemente seleccionado de R12? cada RIO é independentemente seleccionado a partir do grupo constituído por: hidrogénio, l-7C-alquilo e 3-7C- cicloalquilo;

Rll é seleccionado a partir do grupo que consiste em: R5 como definido acima; cada R12 é seleccionado independentemente do grupo constituído por: R5 definido acima; cada Ar é seleccionado independentemente a partir de fenilo e naftilo; cada Har é independentemente qualquer sistema cíclico completamente aromático ou parcialmente aromático monocíclico ou anel biciclico condensado construído a partir de um primeiro constituinte de 5 a 6 membros monocíclico insaturado, anel A heteroarilo aromático, cujo anel heteroarilo A compreende um a quatro heteroátomos seleccionados independentemente entre azoto, oxigénio e enxofre, e, opcionalmente, fundido com o dito primeiro constituinte, um segundo constituinte que é um grupo benzo, qualquer grupo 3-7C-cicloalcano como aqui definido, qualquer anel 11 heteroarilo adicional A como aqui definido, ou qualquer anel B heterocíclico como aqui definido, em que o dito anel Har ou sistema cíclico se encontra ligado ao grupo molecular de base através de um átomo de carbono do anel possível de substituir, ou átomo de azoto do anel; cada Het é independentemente qualquer anel completamente saturado ou parcialmente insaturado monocíclico ou bicíclico condensado ou um sistema cíclico construído por um primeiro constituinte que é um anel B monocíclico de 3 a 7-membros completamente saturado ou parcialmente insaturado, não aromático, heterocíclico, cujo anel B heterocíclico compreende um a três heteroátomos independentemente seleccionados a partir de azoto, oxigénio e enxofre e cujo anel B heterocíclico se encontra parcialmente substituído por um ou dois grupos oxo, e, opcionalmente condensado com o dito primeiro constituinte, um segundo constituinte que é um grupo benzo, qualquer grupo 3-7C-cicloalcano de acordo com o aqui definido, ou qualquer anel B heterocíclico como aqui definido, em que o dito anel Het, ou sistema cíclico se encontra ligado ao grupo molecular de base através de um átomo de carbono do anel possível de substituir, ou átomo de.azoto de anel;

Cyc é um grupo de fórmula A

(A) em que 12 G é um anel heterocíclico saturado de 5 a 6 membros compreendendo um ou dois heteroátomos independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, em que o dito sistema cíclico Cyc se encontra ligado ao grupo molecular de base através de um átomo de carbono do anel benzénico possível de ser substituído; e os saís, solvatos, ou os solvatos dos seus sais.

Quando aqui utilizado, "alquilo" diz respeito tanto a grupo lineares como ramificados de grupos de hidrocarbonetos saturados alifáticos possuindo os números especificados de átomos de carbono, tais como por exemplo: l-4C-alquilo é um radical alquilo de cadeia linear, ou ramificada possuindo 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos são butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, propilo, isopropilo, e particularmente os radicais etilo e metilo. l-7C-alquilo é um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo 1 a 7 átomos de carbono. Exemplos são heptilo, isoheptilo (5-metilhexilo) , hexilo, isohexilo (4-metilpentilo), neohexilo (3,3-dimetilbutilo), pentilo, isopentilo (3-metil-butil), neopentil (2,2-dimetilpropil), butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, isopropilo, e, em particular, o propilo, etilo e radicais metilo e mais particularmente os radicais etilo e metilo. l-7C-alquilo, que é substituído como aqui descrito, refere-se a um dos radicais l-7C-alquilo acima mencionado que é substituído como aqui descrito e pode incluir por exemplo propilo, etilo, ou metilo.

Uma concretização de salientar do "alquilo" aqui mencionado possuindo os números especificados de átomos de carbono refere-se ao seus radicais de cadeia linear. Assim, por exemplo, uma concretização de salientar de 1-7C- 13 alquilo, l-6C-alquilo, ou l~5C-alquilo como aqui mencionado diz respeito a radicais l-5C-alquilo de cadeia linear, especialmente a radicais 1-4C alquilo de cadeias lineares, tais como por ex. metilo, etilo, propilo, butilo ou pentilo. 1-4C alquenilo é um radical alquenilo de cadeia linear, ou ramificada possuindo 2 a 4 átomos de carbono. São exemplos 2-butenil, 3-butenil, isopropenil, 1-propenil, 2-propenil (alil) e, particularmente o radical etenilo (vinilo), assim como todos os seus estereoisómeros.

Cadeias Q-2-4C-alquenilo para um dos radicais 2-4C alquenilo acima mencionados substituídos pelo radical Q que possui o significado aqui fornecido. A título de exemplo pode ser preferencialmente mencionado o radical 2-Q-eten-l-il [-CH=CH-Q], que representa um radical etenilo substituído na posição 2 pelo resíduo Q, particularmente o seu isómero trans. Como outro exemplo, pode ser mencionado o radical 2-Q-(1-metil)-eten-l-il [-C (CH3)=CH-Q]. 3-7C-cicloalquilo representa ciclopropilo, Ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo e cicloheptilo em que são de enfatizar o ciclopropilo e ciclopentilo. 3-7C-cicloalcano representa ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano e cicloheptano, em que são de enfatizar o ciclohexano e ciclopentano.

Halogéneo de acordo com o significado da presente invenção é iodo, ou em particular bromo, cloro e flúor. 1- 4C-alcóxido representa radicais que para além do átomo de oxigénio contém um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados são butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, propóxi, isopropóxi e preferencialmente os radicais etóxido e metóxido. 2- 4C-Alcóxido representa radicais que para além do átomo de oxigénio contém uma cadeia de um radical alquilo 14 linear, ou ramificada possuindo 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados são o radical butóxido, isobutóxido, sec-butóxido, terc-butóxido, propóxido, isopropóxido e preferencialmente etóxido. l-4Calcóxido-2-4C-alcóxido representa um radical 2-4C-alcóxido que se encontra substituído por um dos acima mencionados radicais 1-4C alcóxido. Exemplos que podem ser mencionados são o 2-(metóxi) etóxi (-O-CH2-CH2-O-CH3) e o radical 2-(etóxi) etóxido (-O-CH2-CH2-O-CCH2-CH3) .

Fenil-l-4C-alcóxido representa um dos radicais 1-4C-alcóxido acima mencionados que se encontra substituído por um radical fenilo. Exemplos que podem ser mencionados são os radicais fenóxietóxi e benzilóxido. l-4C-Alquilcarbonilo representa um radical em que para além do grupo carbonilo contém um dos acima mencionados radicais l-4C-alquilo. Um exemplo que pode ser mencionado é o radical acetilo. l-4C-Alcóxicarbonilo representa um radical que para além do grupo carbonilo contém um dos radicais 1-4C-alcóxido acima mencionados. Exemplos que podem ser mencionados são os radicais metóxicarbonilo, o radical etóxicarbonilo e terbutóxicarbonilo.

Os radicais l-4Calquilcarbonilo contêm para além do átomo de oxigénio um dos radicais l-4C-alquilcarbonilo acima mencionados. Um exemplo é o radical acetóxi (CH3C(0)~ 0-) .

Para além do átomo de azoto, radicais mono ou di 1-4C-alquilamino contêm um ou dois dos radicais 1-4Calquilcarbonilo. DÍ-1-4C alquilamino é aqui preferido, em particular dimetilamino, dietilamino, ou diisopropilamino.

Radicais mono ou Di-l-4C-alquilaminocarbonilo contêm para além do grupo carbonilo um dos radicais mono ou di-1-4C-alquilamino. Exemplos que podem ser mencionados são os 15 radicais N-metilo, N,N-dimetilo, N-etilo, N-propilo, -N,N-dietilo- e o N-isopropilaminocarbonilo.

Um radical l-4C-alquilcarbonilo é por exemplo o radical propionilamino (C3H7C(0)NH-) e acetilamino (CH3C(0)NH-) .

Fenil-l-4C-alquilo representa um dos radicais 1-4C-alquilo acima mencionados que é substituído por um radical fenilo. Exemplos que podem ser mencionados são os radicais feniletilo e benziletilo. (l-4C-alcóxi)-fenilo representa um radical fenilo que se encontra substituído por um dos radicais l-4C-alcóxido acima mencionados.

Di-(l-4C-alcóxido)-fenil representa um radical fenilo que se encontra substituído por dois dos radicais 1-4C-alcóxido acima mencionados.

Ar representa naftilo, ou particularmente, fenilo.

Como radicais completamente ou predominantemente substituídos com flúor podem ser mencionados os radicais 1-4C-alcóxido, por exemplo, o 2,2,3,3,3-pentafluoropropóxido, o perfluoroetóxido, o 1,2,2-trifluoroetóxido, em particular o 1,12,2-tetrafluoroetóxido, o 2,2,2-trifluoroetóxido, o trifluorometóxido e preferencialmente o difluorometóxido. "Predominantemente" neste contexto significa que mais de metade dos átomos de hidrogénio dos radicais l-4C-alcóxido se encontram substituídos pelos átomos de flúor.

Piridil-l-4C-alcóxido representam um dos radicais 1-4C-alcóxido acima mencionados que se encontra substituído por um radical piridilo. Exemplos que podem ser mencionados são os radicais 2-piridil-etóxi e piridilmetóxido.

Piridilo inclui piridil-2-il, piridin-3-il e piridin- 4-il.

Como é conhecido pelo perito no estado da técnica, os termos imidazolo, pirazolo, piperidino, ou morfolino representam respectivamente imidazol-l-il, pirazol-l-il, 16 piperidin-l-il, ou morfolin-4-il, respectivamente. São aqui utilizados termos semelhantes para serem compreendidos de forma semelhante, mutatis, mutandis, como definido para estes termos. (l-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi)-2-4C-alcóxi representam radicais 2-4C-alcóxi que são substituídos por um dos radicais l-4C-alcóxi-2-4C-alcóxido acima mencionados. Exemplos que podem ser mencionados são os radicais 2-(2-metóxietóxi)-etóxido e 2-(2-etóxietóxi)-etóxido.

Hidróxi-2-4C-alcóxido representam radicais 2-4C-alcóxido que se encontram substituídos por um grupo hidróxilo. Exemplos que podem ser mencionados são o 2-hidróxietóxi e os radicais 3-hidróxipropóxido. 3-7Ccicloalquilo-l-4C-alcóxido representa um dos radicais 1-4C acima mencionados substituídos por um dos radicais 3-7C-cicloalquilo acima mencionados. Exemplos que podem ser mencionados são os radicais 3-7C-cicloalquilmetóxido, tais como ciclopropilmetóxido, ciclcobutilmetóxido, ciclopentilmetóxido, ciclohexilmetóxido, ou cicloheptilmetóxido dos quais podem ser mencionados em particular ciclobutilmetóxido, ciclopentilmetóxido. 3-7C-Cicloalcóxido representa ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclohexilóxi, ou cicloheptilóxi do são enfatizados ciclopropóxido, ciclobutóxido e ciclopentilóxido.

Ciano-l-4C-alcóxido representa radicais l-4C-alcóxido que são substituídos por um radical ciano. Exemplos que podem ser mencionados são os radicais cianometóxido e 2-cianoetóxido. A expressão (Rba)-fenilo significa que os radicais fenilo se encontram substituídos por Rba, que se encontra ligado a qualquer das posições do anel fenílico; a expressão 2-(Rba)-fenilo significa que o radical fenilo se 17 encontra substituído com Rba que se encontra ligado na posição 2 ao radical fenilo (i.e na posição orto em relação à posição de ligação na qual o anel fenilo se encontra ligado ao grupo molecular básico); a expressão "Rbb-2-(Rba)-fenil-substituído" significa que o radical fenilo se encontra substituído tanto por Rbb e Rba, em que o substituinte Rba se encontra ligado na posição 2 ao radical fenilo, e o substituinte Rbb se encontra ligado em qualquer outra posição do anel fenilo; e a expressão "2-(Rba)-5-(Rbb)-fenilo" significa que o radical fenilo se encontra substituído tanto com Rba e Rbb, em que o substituinte Rba encontra-se ligado na posição 2 do radical fenilo, e o substituinte Rbb encontra-se ligado na posição 5 do anel fenilo; neste contexto expressões semelhantes aqui mencionadas indicando numa forma abreviada a posição em que os substituintes se encontram ligados a um radical cíclico são para ser entendidos de forma semelhante, mutatis mutandis como exemplificado a título de exemplo e representativamente para as expressões anteriores. 0 termo (R5)-metilo representa metilo que é substituído por R5. 0 termo 2-(R5)-etilo representa etilo que se encontra substituído na posição 2 por R5. O termo 3-(R5)-propilo representa propilo que se encontra substituído na posição 3 por R5.

Har representa um sistema cíclico ou um anel monocíclico ou bicíclico completamente aromático, ou parcialmente aromático construído a partir de um primeiro constituinte anel A de 5 a 6 membros monocíclico insaturado, aromático, heteroarilo, cujo anel heteroarilo A compreende um a quatro heteroátomos seleccionado independentemente a partir de azoto, oxigénio e enxofre, e, opcionalmente condensado com o primeiro constituinte,

Um segundo constituinte é um grupo benzo, um grupo 3-7Ccicloalcano como aqui definido, um anel A heteroarilo 18 adicional, como aqui definido, ou um anel B heterocíclico como aqui definido,

Em que o dito anel Har ou sistema cíclico se encontra ligado ao grupo molecular de base através de um átomo de carbono do anel substituível, ou átomo de azoto do anel de qualquer dos ditos constituintes.

Exemplos de Har podem incluir radicais heteroarilo de 5 membros, tal como por ex. furanil, tiofenil, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, e radicais heteroarilo de β-membros, tais como por ex. piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, ou piridazinilo, e os derivados de benzeno condensados tais como por ex. quinazolinil, quinoxalinil, cinolinil, quinolinil, isoquinolinil, indolil, isoindolil, indazolil, ftalazinil, benzotiofenil, benzofuranil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, benzotriazolil, benzoxadiazolil ou benzotiadiazolil,' assim como naftiridinil, indolizinil' ou purinil.

Het representa um anel completamente saturado ou parcialmente insaturado monocíclico, ou bicíclico condensado construído a partir de um primeiro constituinte que é um anel B de 3 a 7-membros monocíclico completamente saturado, ou· parcialmente insaturado, heterocíclico não aromático, cujo anel heterocíclico B compreende um a três heteroátomos seleccionados independentemente partir de azoto, oxigénio e enxofre, e cujo anel B heterocíclico se encontra opcionalmente substituído por um ou dois grupos oxo, e, opcionalmente condensado com o dito primeiro constituinte, um segundo constituinte que é um grupo benzo, um grupo 3-7C-cicloalcano como aqui definido, ou um anel B heterocíclico adicional como aqui definido, 19 em que o dito anel Het ou sistema cíclico se encontra ligado ao grupo molecular de base através de um átomo de carbono substituível, ou átomo de azoto do anel de qualquer dos ditos constituintes.

Exemplos de Het podem incluir aziridinil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, homopiperidinil, pirazolidinil, imidazolinil, piperazinil, homopiperazinil, morfolinil, ou tiomorfolinil, e os seus derivados parcialmente insaturados, tais como por ex. pirrolinil, imidazolinil, ou pirazolinil, e derivados oxo substituídos dos exemplos mencionados acima, tais como por ex. 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolinil, 2,6-dioxopiperidinilo, 2-oxopiperazinilo ou 5-oxo-l,4-diazepanilo, ou S-oxo-tiomorfolinilo, ou S,S-dioxo-tiomorfolinilo, e os derivados benzénicos condensados dos exemplos acima mencionados tais como por ex. indolinilo, isoindolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, ou 1,2,3,4-tetraisoquinolinilo,

Assim como 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxinilo, 2,3-dihidrobenzotiofenilo, cromenilo, cromanilo, ou 2,3-dihidrobenzofuranilo. A título de exemplo, mais em detalhe os radicais Het incluem aqueles isómeros dos exemplos acima mencionados que se encontram ligados através de um átomo de azoto, tal como por ex. aziridin-l-il, azetidin-l-il, pirrolidin-l-il, piperidin-l-il, homopiperidin-l-il, piperazin-l-il, homopiperazin-l-il, morfolin-4-il tiomorfolin-4-il, ou S-oxo-tiomorfolin-4-il ou S,S-dioxo-tiomorfolin-4-il.

Outros exemplos mais em detalhe de radicais Het incluem aqueles isómeros dos exemplos acima mencionados que se encontram ligados através de um átomo de carbono, tal como por ex. pirrolidin-2-il, pirrolidin-2-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, ou piperazin-2-il. 20

Quando aqui utilizado o termo "oxo" forma um residuo carbonilo quando se encontra ligado a um átomo de carbono, um residuo sulfóxido, quando ligado a um átomo de enxofre e um residuo sulfonilo, quando dois dos ditos termos se encontram ligados a um átomo de enxofre.

Numa primeira concretização, Cyc encontra-se opcionalmente substituído no seu anel benzénico e é um grupo de fórmula A

(A) em que G se encontra opcionalmente substituído por Rda e/ou Rdb, e é um anel heterociclico de 5 a 6 membros compreendendo um de dois heteroátomos seleccionados independentemente do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, em que Rda é l-4C-alquilo ou halogéneo,

Rdb é l-4C-alquilo ou halogéneo, em que o dito anel Cyc se encontra ligado ao grupo molecular de base, através de um átomo de carbono do anel benzénico substituível.

Numa segunda concretização Cyc é um grupo de fórmula A

(A) em que 21 G é um anel heterocí clico saturado de 5 a 6 membros compreendendo um ou dois heteroátomos seleccionados independentemente a partir do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre. em que o dito anel Cyc se encontra ligado ao grupo molecular de base através de qualquer átomo de carbono do anel benzénico substituível.

Como exemplos de Cyc podem ser mencionados indolinilo, isoindolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, ou 1,2,3,4-tetraisoquinolinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxinilo, 2,3-dihidrobenzotiofenilo, ou 2,3-dihidrobenzofuranilo.

Exemplos mais detalhados de radicais Cyc incluem 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxinilo, cromenilo, cromanilo, ou 2,3-dihidrobenzofuranilo, assim como 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolilo. A título de exemplo ilustrando radicais Cyc adequados podem ser mencionados 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-l, 4-benzodioxinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, assim como 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolilo.

Como exemplos adequados de radicais Cyc mais específicos podem ser mencionados 1,3-benzodioxol-4-il, 1.3- benzodioxol-5-il, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il, 2.3- dihidro-l,4-benzodioxin-6-il, 2,3-dihidrobenzofuran-7-il, assim como 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il.

Deve-se entender que Cyc é uma concretização de Het de acordo com o aqui definido.

Em geral, a não ser que mencionado de outro modo, os termos "Har", "het" e "Cyc" incluem todas as suas formas isoméricas possíveis, particularmente os seus isómeros posicionais. Assim, por exemplo, o termo piridilo ou 22 piridinilo inclui piridin-2-il, piridin-3-il e piridin-4-il. A não ser que mencionado de outro modo, os constituintes que se encontram opcionalmente substituídos como aqui referido podem ser substituídos com os seus substituintes, ou grupos moleculares de base em qualquer posição possível. Em particular, anão ser que referido de outro modo os substituintes Rba, Rbb e Rbc podem ser ligados em qualquer posição possível do radical fenilo, ou naftilo.

No entanto, a não ser que referido de outro modo, Ar pode-se encontrar substituído com os seus substituintes, ou grupos moleculares de base em qualquer posição possível.

Ainda particularmente, a não ser que referido de outro modo, Har e het podem-se encontrar substituídos com os seus substituintes, ou grupos moleculares de base como aqui mencionado em qualquer posição possível, tal como por ex. qualquer átomo de carbono do anel substituível, ou átomo de azoto do anel. É ainda de notar que em Q-2-4C-alquenilo o resíduo Q encontra-se substituído pelo resíduo de 2-4C-alquenilo em qualquer posição possível no anel Q.

Assim, por ex. em Har-2-4C-alquenilo o resíduo Q é substituído pelo resíduo 2-4C em qualquer posição possível do anel Har, particularmente o resíduo Har é substituído pelo resíduo 2-4C-alquenilo em qualquer dos seus átomos de carbono do anel.

De forma semelhante, em Cyc-2-4C-alquenilo, o resíduo Cyc encontra-se substituído em qualquer posição possível do resíduo benzo de Cyc.

Anéis contendo átomos de azoto do tipo imino possíveis de quaternizar (-N=) podem ser preferencialmente não substituídos (i.e quaternizados) nestes átomos de azoto do 23 anel do tipo imino pelos substituintes mencionados ou pelos grupos moleculares básicos. A não ser que mencionado de outro modo, qualquer heteroátomo de um anel de heterociclico com valências não satisfeitas aqui mencionado assume-se possuir átomo (s) de hidrogénio para satisfazer as valências.

Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez em qualquer substituinte cada definição é independente. 0 perito no estado da técnica sabe com base na sua experiência que determinadas variáveis caracteristicas mencionadas na descrição desta invenção conduzem a compostos quimicamente menos estáveis. Isto pode ser aplicado, por exemplo a determinados compostos, em que -sendo de certo modo desvantajoso para a estabilidade química- dois heteroátomos (S, N ou 0) iriam encontrar-se directamente ou estariam apenas separados por um átomo de carbono. Isto pode também aplicar-se, por exemplo, a determinados derivados de ácidos livres, tais como por ex. determinados derivados dos ácidos carbâmicos contendo uma função ácido carbâmico livre (N-C(O)OH). Aqueles compostos de acordo com esta invenção, em que a combinação dos substituintes variáveis mencionados anteriormente não conduz a compostos quimicamente menos estáveis, são por isso preferidos.

Sais adequados para compostos de acordo com esta invenção- dependendo da substituição- são todos sais de adição de ácidos, ou todos sais com bases. Pode ser feita uma menção especial aos ácidos inorgânicos e orgânicos farmacologicamente aceitáveis e bases utilizados habitualmente em farmácia. Os adequados são por um lado, insolúveis em água e, particularmente sais de adição de ácido solúveis em água com sais tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, 24 ácido D-glucónico, ácido benzoico, 2-(4- hidróxibenzoil)benzoico, ácido butirico, ácido sulfosalícilico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succinico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico ou 3-hidróxi-2-naftoico, sendo os ácidos utilizados na preparação de sais - dependendo se se trata de um ácido mono ou polibásico e dependendo, de qual é o sal desejado- numa proporção quantitativa equimolar, ou numa que difere desta última.

Por outro lado, sais com bases são- dependendo da substituição- também adequados. Como exemplos de sais com bases são mencionados o litio, sódio, potássio, cálcio, aluminio, magnésio, titânio, amónio, meglumina ou sais de guanidinio, aqui também as bases que são utilizadas na preparação de sais numa proporção quantitativa equimolar, ou numa que difere delas.

Sais não toleráveis do ponto de vista farmacológico que podem ser obtidos, por exemplo, como produtos de processos durante a preparação dos compostos de acordo com esta invenção a uma escala industrial são convertidos em sais farmacologicamente aceitáveis, através de processos conhecidos dos peritos no estado da técnica.

De acordo com o conhecimento dos peritos os compostos de acordo com esta invenção, assim como os seus sais podem conter por ex., quando isolados sob a forma cristalina, quantidades variáveis de solventes. Estão incluídos por isso no âmbito da invenção todos os solvatos e em particular todos os hidratos dos compostos de acordo com esta invenção, assim como solvatos e em particular todos os hidratos dos sais dos compostos de acordo com esta invenção.

No contexto desta invenção, hiperproliferação e termos semelhantes são utilizados para descrever o crescimento 25 celular aberrante/ desregulado, marca caracteristica de doenças como o cancro. Esta hiperproliferação pode ser provocada por alterações simples ou múltiplas celulares/ moleculares nas células respectivas e podem ter no contexto de um organismo completo um comportamento benigno, ou maligno. A inibição da proliferação celular e termos análogos é utilizada para designar uma capacidade dos compostos para atrasar o crescimento de uma célula que se fez contactar com aquele composto, quando comparadas com células que não se fizeram contactar com aquele composto. Mais preferencialmente esta inibição da proliferação celular é de 100%, significando que a proliferação de todas as células é parada e/ou as células sofrem morte celular programada. Nalgumas concretizações preferidas a célula contactada é uma célula neoplásica. Uma célula neoplásica é definida como uma célula com uma proliferação aberrante. Uma neoplasia benigna é descrita por hiperproliferação de células incapazes de formar um tumor agressivo que se metastiza in vivo. Em contraste, uma neoplasia maligna é descrita por células com diferentes anormalidades celulares e bioquímicas capazes de formar metásteses tumorais. As anormalidades funcionais adquiridas de células malignas neoplásicas (também definidas como "marcas caracteristicas do cancro") são sinais de potencial replicativo ("hiperproliferação"), auto-suficiência em sinais de crescimento, insensibilidade a sinais anti-crescimento, evasão da apóptose, angiogénese sustentada e invasão de tecidos e metástese.

Indutor de apóptose e termos análogos são utilizados para identificar um composto que executa morte celular programada em células feitas contactar com aquele composto. A apóptose é definida por acontecimentos bioquímicos complexos dentro da célula contactada, tal como a activação das proteinases específicas da cisteína ("caspases") e a 26 fragmentação da cromatina. A indução da apóptose em células feitas contactar com o composto pode não estar necessariamente acoplada com a inibição da proliferação celular (hiperproliferação). Assim, comparadas com células de crescimento celular aberrante, células de proliferação normal ou células emprisionadas são menos sensiveis, ou mesmo insensíveis à inibição da proliferação ou à actividade indutora da apóptose do composto. Finalmente, o termo citotóxico é utilizado num sentido mais geral para identificar compostos que matam células, através de vários mecanismos, incluindo a indução da apóptose/ morte celular programada de uma maneira dependente, ou independente do ciclo celular.

Especifico do ciclo celular e termos semelhantes são utilizados para identificar um composto que induz a apóptose apenas em células activamente em proliferação continua que passam uma fase especifica do ciclo celular, mas não em células em repouso que não estão em divisão. Células continuamente em proliferação são típicas de doenças como o cancro e caracterizadas por células em todas as fases do ciclo de divisão das células, nomeadamente na fase G ("gap") 1, S ("síntese de ADN"), G2 e M ("mitose").

Compostos de acordo com o aspecto 1 desta invenção mais dignos de serem mencionados são aqueles compostos de fórmula Ia, ou Ib como aqui indicado, em que

Ra é -C(0)R1, em que ou RI é l-7C-alquilo, ou imidazolo, ou 27 RI é l-7C-alquilo que se encontra substituído com um substituinte seleccionado de R5, ou RI é 2-4C-alquilo que se encontra substituído com dois grupos hidróxilo em diferentes átomos de carbono, ou

Rl é 2,2-dimetil-[l, 3]-dioxolan-4-il, ou l-2C-alquilo que se encontra substituído com 2,2-dimetil-[l, 3]-dioxolan-4-il; ou em que

Ra é -C(0)0R2, em que ou R2 é l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, fenilo, piridilo, (1-4C-alcóxicarbonilo)-fenilo, ou (l-4C-alcóxi)fenilo, R2 é l-7C-alquilo que se encontra substituído com um substituinte seleccionado de R5, ou R2 é 3-4C-alquilo que se encontra substituído com dois grupos hidróxilo em diferentes átomos de carbono, ou 28 R2 é l-2C-alquilo que se encontra substituído com 2,2-dimetil-[l, 3]-dioxolan-4-il; ou em que

Ra é -C(0)SR2, em que ou R2 é l-7C-alquilo, ou R2 é l-7C-alquilo que se encontra substituído com um substituinte seleccionado de R5, ou R2 é 3-4C-alquilo que se encontra substituído com dois grupos hidróxilo em diferentes átomos de carbono, ou R2 é l-2C-alquilo que se encontra substituído com 2,2- dimetil-[l, 3]-dioxolan-4-il; e em que ou Q é Rba e/ou Rbc-fenilo substituído ou Q é fenilo não substituído 29 ou Q encontra-se opcionalmente substituído com Rca e/ou Rcb, e é Har, ou Q é Cyc; em que cada R5 é seleccionado independentemente do grupo constituído por l-4C-alcóxido, l-4C-alcóxido-2-4C-alcóxido, (l-4C-alcóxido-2-4C-alcóxido)-2-4C-alcóxido, hidróxilo, 1-4C-alquilcarboniloxi, fenóxi, fenil-l-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxicarbonilo, carbóxilo, amino, mono, ou di-l-4C-alquilamino, mono, ou di-l-4C-alquilaminocarbonilo, carbamoílo, ureido, guanidino, l-4C-alquilcarbonilamino, Het, Har e fenilo, em que cada um dos ditos radicais Har, ou fenilo sozinhos, ou como partes de outro grupo podem encontrar-se não substituídos, ou opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre halogéneo, l-4C-alcóxido, nitro, trifluorometilo, 1-4C-alquilo, l-4C-alcóxicarbonilo e carbóxilo,

Rba é halogéneo, l-4C-alquilo, nitro, trifluorometilo, 1-4C-alcóxido, mono ou di-l-4C-alquilamino, hidróxilo, 1-4C-alquilcarbonilóxi, ciano, fenil, morfolino, fenóxido, hidróxi-2-4C-alcóxido, l-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, 3-7C-cicloalcóxi, 3-7C-cicloalquil-l-4C-alcóxi, fenilo-l-4C-alcóxi, ciano-l-4C-alcóxi, ou l-4C-alcóxi completamente, ou predominantemente substituído com fluoro, 30

Rbb é l-4C~alcóxi, halogéneo, trifluorometilo, ou 1-4C- alquilo,

Rbc é l-4C-alcóxif halogéneo, trifluorometilo, ou 1-4C- alquilo,

Rca é halogéneo, l-4C-alquilo, l-4C-alcóxi, trifluorometilo, fenilo, fenóxldo ou morfolino,

Rcb é halogéneo, l-4C-alquilo ou l-4C-alcóxido, cada Har é independentemente ou um radical heteroarilo monociclico de 5 membros compreendendo um, dois ou três heteroátomos seleccionados independentemente entre azoto, oxigénio e enxofre, tal como por ex. qualquer um seleccionado a partir de furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo e oxadiazolilo, ou um radical heteroarilo monociclico de 6 membros compreendendo um a dois átomos de azoto, tal como por ex. qualquer um seleccionado entre piridinilo, pirazinilo, piridazinilo e pirimidinilo, ou um radical heteroarilo biciclico condensado de 9 membros compreendendo um, dois, ou três heteroátomos seleccionados independentemente entre azoto, oxigénio e enxofre, tal como por ex. qualquer um seleccionado entre indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, 31 benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiadiazolilo e benzoxadiazolilo, ou um radical heteroarilo bicíclico condensado de 10 membros compreendendo um, dois ou três heteroátomos seleccionados independentemente entre azoto, oxigénio e enxofre, tal como por ex. qualquer um seleccionado entre quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo e cinolinilo, em que o dito radical Har encontra-se ligado ao grupo molecular de base, através de um átomo de carbono do anel, ou um átomo de azoto do anel,

Het é morfolino, piperidino, pirrolidino, 4N-H-piperazino, 4N-(l-4C-alquilo)-piperazino, tiomorfolino, S-oxo-tio-morfolino ou S,S-dioxo-tiomorfolino,

Cyc encontra-se opcionalmente substituído com halogéneo no seu anel benzeno e é 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxinilo, 2,2-difluoro-l,3-benzodioxolilo, 2,2-dimetil-1,3-benzodioxolilo, cromanilo, cromenilo, ou 2,3-dihidro-benzofuranil, em que o dito sistema cíclico Cyc se encontra ligado ao grupo molecular de base, através de um átomo de carbono substituível do anel benzeno; e os sais, solvatos, ou os solvatos dos seus sais. 32

Compostos de acordo com o aspecto 1 desta invenção que merecem ser em particular salientados são aqueles compostos de fórmula Ia como aqui indicado, em que

Ra é -C(0)R1, em que ou RI é l-6C-alquilo, ou RI é l-4C-alquilo que se encontra monosubstituido por R5, em que R5 é l-4C-alcóxido, l-4C-alcóxido-2-4C-alcóxido, (1-4C-alcóxido-2-4C-alcóxido)-2-4C-alcóxido, hidróxilo, fenil-1-4C-alcóxi, fenóxido, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, IN-(l-4C-alquil)-imidazolilo, IN-(l-4C-alquil)-pirazolil, fenil, l-4C-alcóxicarbonilo, carbóxilo, amino, morfolino, piperidino, pirrolidino, 4N-(l-4C-alquilamino) mono ou di-l-4Calquilaminocarbonilo, carbamoilo, ureido, guanidino, imidazolo, triazolo, pirazolo, 1-4C-alquilcarboniloxi, ou l-4C-alquilcarbonilamino, em cada um dos ditos radicais piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, IN-(l-4C-alquil)-imidazolilo, IN-(l-4C-alquil)-pirazolilo, imidazolo, fenilo, sozinhos ou parte de um outro grupo podem não encontrar-se substituídos, ou opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes 33 seleccionados independentemente entre halogéneo, 1-4C-alcóxi, nitro e l-4C-alquilo. ou RI é 3-4C-alquilo que se encontra substituído por dois grupos hidróxilo em átomos de carbono diferentes, ou RI é l-2C-alquilo que se encontra substituído por 2,2- dometil-[1,3]dioxolan-4-il; ou em que

Ra é -C(0)0R2, em que ou R2 é l-6C-alquilo, ou R2 é 3-7C-cicloalquilo, fenilo, piridilo, (1-4C- alcóxicarbonil)-fenil, ou (l-4C-alcóxi)-fenil, ou R2 é l-4C-alquilo que se encontra monosubstituído com R5 em que R5 é piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, 1N-(1-4C-alquil)-imidazolilo, IN-(l-4C-alquil)-pirazolilo, 34 fenilo, l-4C-alcóxicarbonilo, carbóxilo, mono ou di-l-4C-alquilaminocarbonilo, ou carbamoilo, em que cada um dos ditos radicais piridilo, pirimidinilo, pírazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, IN-(l-4C-alquil)-imidazolilo, 1N-(1-4C-alquil)-pirazolilo, ou fenilo, podem não encontrar-se substituídos, ou opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre halogéneo, l-4C-alcóxi, nitro e l-4C-alquilo. ou R2 é 2-4C alquilo que se encontra monosubstituído com R5 em que R5 é l-4C-alcóxi, l-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, (l-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi)-2-4C-alcóxi, hidróxilo, fenilo-l-4C-alcóxi, fenóxi, amino, morfolino, piperidino, pirrolidino, 4N-(1-4C-alquilo)-piperazino, mono ou di-l-4C-alquilamino, ureido, guanidino, imidazolo, triazolo, pirazolo, 1-4C-alquilcarboniloxi ou l-4C-alquilcarbonilamino, em que cada um dos ditos radicais imidazolo, pirazolo, ou fenilo sozinhos, ou em parte de outro grupo podem não encontrar-se substituídos, ou opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre halogéneo, l-4C-alcóxi, nitro e l-4C-alquilo. e em que cada Q é fenil substituído com Rba e/ ou Rbb e/ou Rbc, ou Q é fenilo não substituído 35

OU Q é substituído com Rca e/ ou Rcb, e é tiofenil, furanilo, piridilo, 1-N-metil-pirrolilo, 1 N-metil-imidazolilo, 1-N-metil-pirazolilo, benzotiofenilo ou benzofuranilo, ou Q não se encontra substituído e é tiofenilo, furanilo, piridilo, 1 N-H-pirrolilo, 1 N-H-imidazolilo, 1 N-metil-pirrolilo, 1 N-metil-imidazolilo, 1 N-metil-pirazolilo, benzotiofenilo ou benzofuranilo, ou Q é 1,3-benzodioxol-5-il, 1,3-benzodioxol-4-il, 2,3- dihidro-1,4-benzodioxin-5-il, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilo, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-benzofuran-6-il ou 2,3-dihidro-benzofuran-7-ilo, ou Q é substituído com halogéneo no seu anel benzénico, e é 1.3- benzodioxol-5-il, 1,3-benzodioxol-4-il, 2,3-dihidro- 1.4- benzodioxin-5-il, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il, 2,2-difluoro-l,3- benzodioxol-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-benzofuran-6-il ou 2,3-dihidro-benzofuran-7-il; em que 36

Rba é halogéneo, l-4C-alquilo, nitro, trifluorometilo, 1-4C-alcóxi, mono ou di-l-4C-alquilamino, hidróxilo, 1-4C-alquilcarbonilóxi, ciano, fenilo, morfolino, fenóxi, hidróxi-2-4C-alcóxi, l-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, ou 1-4C alcóxi completamente, ou predominantemente substituído com flúor.

Rbb é l-4C-alcóxi, halogéneo, ou l-4C-alquilo,

Rbc é l-4C-alcóxi ou halogéneo,

Rca é halogéneo, l-4C-alquilo, l-4C-alcóxi, fenilo, fenóxi ou morfolino,

Rcb é halogéneo, l-4C-alquilo ou l-4C-alcóxi, e os sais, solvatos ou os solvatos dos seus sais.

Compostos de acordo com o aspecto 1 desta invenção mais particularmente dignos de serem mencionados são aqueles compostos de fórmula Ia como aqui apresentados, em que

Ra é -C(0)R1, em que ou

Rl é l-5C-alquilo, ou

Rl é l-4C-alquilo que se encontra monosubstituído por R5, 37 em que R5 é l-4C-alcóxido, l-4C-alcóxido-2-4C-alcóxido, (1-4C-alcóxido-2-4C-alcóxido)-2-4C-alcóxido, hidróxilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo, IN-(l-4C-alquil)-imidazolilo, IN-(l-4C-alquil)-pirazolil, fenil, l-4C-alcóxicarbonilo, carbóxilo, morfolino, di-l-4C-alquilaminocarbonilo, carbamoílo, ureido, guanidino, imidazolo, triazolo, pirazolo, ou l-4C-alquilcarboniloxi, ou

Rl é 3-4C-alquilo que se encontra substituído por dois grupos hidróxilo em átomos de carbono diferentes, ou

Rl é l-2C-alquilo que se encontra substituído por 2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-il; ou em que

Ra é -C(0)0R2, em que ou R2 é l-5C-alquilo, ou R2 é. l-4C-alquilo que se encontra monosubstituído com R5 em que R5 é di-l-4C-alquilamino, hidróxilo, ou piridilo; 38 e em que ou Q é fenil substituído com Rba e/ ou Rbb e/ou Rbc, ou Q é fenilo não substituído, ou Q é substituído por Rca e é tiofenil, furanilo, piridilo, ou 1-N-(metil)-pirazolilo, ou Q não se encontra substituído e é tiofenilo, furanilo, piridilo, 1 N-(H)-pirrolilo, 1 N-(metil)-pirrolilo, benzotiofenilo ou benzofuranilo, ou Q é 1,3-benzodioxol-5-il, 1,3-benzodioxol-4-il, 2,3- dihidro-1,4-benzodioxin-5-il, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il, 2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-benzofuran-6-il ou 2,3- dihidro-benzofuran-7-il, ou 39 Q é substituído por halogéneo no seu anel benzénico, e é 1.3- benzodioxol-5-il, 1,3-benzodioxol-4-il, 2,3-dihidro- 1.4- benzodioxin-5-il, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il, 2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-il, 2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-benzofuran-6-il ou 2,3-dihidro-benzofuran-7-il; em que

Rba é halogéneo, l-4C-alquilo, nitro, trifluorometilo, 1-4C-alcóxi, di-l-4C-alquilamino, hidróxilo, 1-4C- alquilcarbonilóxi, l-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, ou 1-4C alcóxi completamente, ou predominantemente substituído por flúor.

Rbb é l-4C-alcóxi, halogéneo, ou l-4C-alquilo,

Rbc é l-4C-alcóxi ou halogéneo,

Rca é halogéneo, l-4C-alquilo, l-4C-alcóxi, fenilo, fenóxi ou morfolino, e os sais, solvatos ou os solvatos dos seus sais.

Compostos de acordo com o aspecto 1 desta invenção a serem enfatizados são aqueles compostos de fórmula Ia como aqui apresentados, em que

Ra é -C(0)R1, em que ou 40 RI é metilo, etilo, propilo, ou butilo, ou

Rl é metilo que se encontra monosubstituído com R5, etilo que se encontra monosubstituído com R5, ou propilo que se encontra monosubstituído com R5, em que R5 é metóxi, etóxi, 2-metóxietóxi, 2-(2-metóxietóxi)-etóxi, hidróxi, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo, 1 N-metil-imidazolilo, 1 N-metil-pirazolilo, fenilo, metóxicarbonilo, etóxicarbonilo, carbóxilo, dimetilaminocarbonilo, morfolino, carbamoilo, ureido, guanidino, imidazolo, triazolo, pirazolo, etilcarboniloxi, ou metilcarbonilóxi, ou

Rl é propilo, ou butilo em que cada um deles se encontra substituído com dois grupos hidróxilo em diferentes átomos de carbono, ou

Rl é metilo, ou etilo, em que cada um deles se encontra substituído com 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il; ou em que

Ra é -C(0)R2, em que R2 é metilo, etilo, propilo, ou butilo, ou 41 R2 é ciclohexilo, fenilo, piridilo, (l-2C-alcóxicarbonilo)-fenilo, ou (l-2C-alcóxi)-fenilo, ou R2 é etilo que se encontra monosubstituído com R5, ou propilo que se encontra monosubstituído com R5, em que R5 é metóxi, etóxi, 2-metóxietóxi, 2-(2-metóxietóxi)-etóxi, hidróxilo, benzilóxi, fenóxi, morfolino, piperidino, pirrolidino, 4N-(metil)-piperazino, dimetilamino, imidazolo, triazolo, pirazolo, metilcarboniloxi, etilcarboníloxí, metilcarbonilamino, ou etilcarbonilamino, ou R2 é propilo, ou butilo , cada um deles encontra-se substituído com dois grupos hidróxilo em diferentes átomos de carbono, ou R2 é metilo, ou etilo em que cada um deles se encontra substituído com 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il; ou em que

Ra é -C(0)SR2, em que R2 é metilo, etilo, propilo, butilo, ou pentilo ou 42 R2 é etilo que se encontra monosubstituído com R5, ou propilo que se encontra monosubstituído com R5, em que R5 é dimetilamino, hidróxilo, ou piridilo; e em que ou Q é fenil substituído com Rba e/ ou Rbb e/ou Rbc, ou Q é fenilo não substituído, ou Q é substituído com Rca e é tiofenil, furanilo, piridilo, ou 1-N-(metil)-pirazolilo, ou Q não se encontra substituído e é tiofenilo, furanilo, piridilo, 1 N-(H)-pirrolilo, 1 N-(metil)-pirrolilo, benzotiofenilo ou benzofuranilo, Q é 1,3-benzodioxol-5-il, 1,3-benzodioxol-4-il, 2,3- dihidro-1,4-benzodioxin-5-il, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il, 2,2-difluoro-l,3-benzodioxol-5-il, 2,2-difluoro-l,3- benzodioxol-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-benzofuran-6-il ou 2,3- dihidro-benzofuran-7-il, ou 43 Q é substituído com bromo, cloro, flúor no seu anel benzénico, e é 1,3-benzodioxol-5-il, 1,3-benzodioxol-4-il, 2.3- dihidro-l,4-benzodioxin-5-il, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il, 2,2-difluoro-l,3-benzodioxol-5-il, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-4-il, 2.3- dihidro-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-benzofuran-6-il ou 2.3- dihidro-benzofuran-7-il; em que

Rba é cloro, flúor, bromo, metil, etil, metóxi, etóxi, isopropilóxi, propóxi, hidróxilo, nitro, trifluorometilo, dimetilamino, metilcarbonilóxi, ciano, fenil, morfolino, fenóxi, 2-hidróxietóxi, difluorometóxi, ou trifluorometóxi,

Rbb é metóxi, etóxi, flúor, cloro, bromo, etil ou metil,

Rbc é metóxi, etóxi, flúor, ou .cloro,

Rca é cloro, flúor, bromo, metil, etil, metóxi, etóxi, fenil, fenóxi, ou morfolino, e os sais, solvatos ou os solvatos dos seus sais.

Compostos de acordo com o aspecto 1 desta invenção a serem mais enfatizados são aqueles compostos de fórmula Ia como aqui indicado em que

Ra é -C(0)R1, em que ou RI é metilo, etilo, ou propilo 44 ou RI é metilo que se encontra monosubstituído com R5, etilo que se encontra monosubstituído com R5, ou propilo que se encontra monosubstituído com R5, em que piridilo, indolilo, etóxicarbonilo, imidazolo, ou R5 é metóxi, 2-metóxietóxi, hidróxilo, fenilo, metóxicarbonilo, dimetilaminocarbonilo, guanidino, metilcarboniloxi; ou em que

Ra é -C(0)0R2, em que ou R2 é metilo, etilo, propilo, ou butilo, ou R2 é ciclohexilo, fenilo, piridilo, (metóxicarbonil)-fenil, ou (metóxi)-fenil, ou R2 é metilo que se encontra monosubstituído com R5, etilo que se encontra monosubstituído com R5, ou propilo que se encontra monosubstituído com R5, em que R5 é piridilo, fenilo, (metóxi)-fenilo, metóxicarbonilo ou etóxicarbonilo, ou 45 R2 é etilo que se encontra monosubstituído com R5, ou propilo que se encontra monosubstituído com R5, em que R5 é metóxi, 2-metóxietóxi, hidróxilo, benzilóxi, morfolino, pirrolidino, 4N-(metil)-piperazino, dimetilaminocarbonilo, imidazolo, ou metilcarbonilamíno, ou R2 é 2,3-dihidróxipropil, ou R2 é 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil; ou em que

Ra é -C(0)SR2, em que ou R2 é metilo, etilo, propilo, butilo, ou pentilo ou R2 é etilo que se encontra monosubstituído com R5, propilo que se encontra monosubstituído com R5, em que R5 é dimetilamino; e em que ou 46 ' Q é fenil substituído com Rba e/ ou Rbb e/ou Rbc, ou Q é fenilo não substituído, ou Q é substituído com Rca e é tiofenil, furanilo, ou 1 N-(metil)-pirazolilo, ou Q é (morfolino)-piridil, ou (fenóxi)-tiofenil, ou Q não se encontra substituído e é tiofenilo, furanilo, piridilo, IN-(H)-pirrolilo, benzotiofenilo, lN-(metil)-pirrolilo, ou benzofuranilo, ou Q é 1,3-benzodioxol-5-il, 1,3-benzodioxol-4-il, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il, 2,2-difluoro-l,3- benzodioxol-4-il, ou 2,3-dihidro-benzofuran-4-il, ou Q é substituído com bromo, no seu anel benzénico, e é 1,3-benzodioxol-5-il, 1,3-benzodioxol-4-il; em que 47

Rba é cloro, flúor, bromo, metil, etil, metóxi, etóxi, isopropilóxi, propóxi, hidróxilo, nitro, trifluorometilo, dimetilamino, metilcarbonilóxi, ciano, fenil, morfolino, fenóxi, difluorometóxi, ou trifluorometóxi,

Rbb é metóxi, etóxi, flúor, cloro, ou metil,

Rbc é flúor,

Rca é cloro, metil, ou fenil, e os sais, solvatos ou os solvatos dos seus sais.

No entanto, compostos de acordo com o aspecto 1 desta invenção a serem mais enfatizados são aqueles compostos de fórmula Ia como aqui indicado em que

Ra é -C(0)R1, em que ou

Rl é metilo, etilo, ou propilo, ou

Rl é metilo que se encontra monosubstituido com R5, etilo que se encontra monosubstituido com R5, ou propilo que se encontra monosubstituido com R5, em que R5 é metóxi, etóxi, 2-metóxietóxi, 2-(2-metóxietóxi)-etóxi, hidróxi, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolo, triazolo, pirazolo, ou metilcarbonilóxi, 48 ou RI é 2,3-dihidróxi-propilo; ou em que

Ra é -C(0)0R2, em que ou R2 é metilo, etilo, ou propilo, ou R2 é metilo que se encontra monosubstituído com R5, etilo que se encontra monosubstituído com R5, ou propilo que se encontra monosubstituído com R5, em que R5 é piridilo, pirazinilo, ou pirimidinilo, ou R2 é etilo que se encontra monosubstituído com R5, ou propilo que se encontra monosubstituído com R5, em que R5 é metóxi, etóxi, 2~metóxietóxi, 2-(2-metóxietóxi)-etóxi, hidróxilo, imidazolo, pírazolo ou metilcarboniloxi, ou R2 é 2,3-dihidróxi-propil; ou em que 49

Ra é -C(0)SR2, em que ou R2 é metilo, etilo, ou propilo, ou R2 é metilo que se encontra monosubstituído com R5, etilo que se encontra monosubstituído com R5, propilo que se encontra monosubstituído com R5, em que R5 é piridilo, ou hidróxilo; e em que ou Q é fenil substituído com Rba e/ ou Rbb e/ou Rbc, ou Q é fenilo não substituído, ou Q é substituído com Rca e é tiofenil, ou furanilo, ou Q não se encontra substituído e é tiofenilo, furanilo, ou piridilo, ou 50 Q é 1,3-benzodioxol-5-il, 1,3-benzodioxol-4-il, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il, 2,2-difluoro-l,3- benzodioxol-4-il, ou

Rba é cloro, flúor, metil, etil, metóxi, etóxi, difluorometóxi, ou trifluorometóxi,

Rbb é metóxi, etóxi, flúor, cloro, ou metil,

Rbc é flúor,

Rca é cloro, metil, ou etilo, e os sais, solvatos ou os solvatos dos seus sais.

Compostos de acordo com o aspecto 1 desta invenção a serem mais enfatizados são aqueles compostos de fórmula Ia como aqui indicado em que

Ra é -C(0)R1, em que ou RI é metilo, etilo, ou propilo, ou RI é (R5)-metilo, 2-(R5)-etilo, ou 3-(R5)-propilo em que 51 R5 é metóxi, etóxi, 2-metóxietóxi, hidróxi, imidazolo, piridin-2-il, piridin-3-il, ou piridin-4-il, ou RI é 2,3-dihidróxi-propilo; ou em que

Ra é -C(0)0R2, em que ou R2 é metilo, etilo, ou propilo, ou R2 é (R5)-metilo, 2-(R5)-etilo, ou 3-(R5)-propilo, em que R5 é piridin-2-il, piridin-3-il, ou piridin-4-il, ou R2 é 2-(R5)-etilo, ou 3-(R5)-propilo, em que R5 é metóxi, etóxi, 2-metóxietóxi, imidazolo, ou hidróxilo, ou R2 é 2,3-dihidróxi-propil; ou em que

Ra é -C(0)SR2, em que 52 ou R2 é metilo, etilo, ou propilo, ou em que R2 é (R5)-metilo, 2-(R5)-etilo, ou 3-(R5)-propilo, R5 é piridin-2-il, piridin-3-il, ou piridin-4-il, e era que ou ou 2- Q é 2-metóxifenil, 2-clorofenil, 2-etóxifenil metilfenil, ou Q é 2-(Rba)-3-(Rbb)-fenil, em que Rba é cloro, metóxi, etóxi ou metilo,

Rbb é metóxi, cloro, flúor, ou metilo ou Q é 2-(Rba)-3-(Rbb)-fenil, em que Rba é cloro, metóxi, etóxi ou metilo,

Rbb é metóxi, cloro, flúor, ou metilo ou Q é fenilo não substituído, 53

OU Q não se encontra substituído e é furan-2-il, furan-3-il, ou piridin-3-il, ou Q é 1,3-benzodioxol-4-il, ou 2, 2-difluoro-l,3-benzodioxol-4-il, e os sais, solvatos ou os solvatos dos seus sais.

Compostos de acordo com o aspecto 1 desta invenção a serem mais particularmente enfatizados são aqueles compostos de fórmula Ia como aqui indicado em que

Ra é -C(0)R1, em que ou RI é metilo, etilo, ou propilo, ou RI é metóxi-metil, 2-metóxi-etil, (2-metóxietóxi)-metil, 2-(2-metóxietóxi)-etil, hidróxi-metil, 2-hidróxi-etil, (piridin-2-il)-metil, (piridin-3-il)-metil, (piridin-4-il)-metil, 2-(piridin-2-il)-etil, 2-(piridin-3-il)-etil, ou 2-(piridin-4-il)-etil, ou RI é 2,3-dihidróxi-propil; 54 ou em que

Ra é -C(0)0R2, em que ou R2 é metilo, etilo, ou propilo, ou R2 é 2-metóxi-etil, 2-(2-metóxietóxi)-etil, 2-hidróxi-etil, 2-hidróxi-etil, (piridin-2-il)-metil, (piridin-3-il)-metil, (piridin-4-il)-metil, 2-(piridin-2-il)-etil, 2-(piridin-3- il)-etil, ou 2-(piridin-4-il)-etil, ou R2 é 2,3-dihidróxi-propil; ou em que

Ra é -C(0)SR2, em que R2 é metilo, etilo, ou propilo, e em que ou Q é 2-metóxifenil, ou 55 Q é 2-etóxifenil, ou Q é 2-(Rba)-3-(Rbb)-fenil, em que Rba é metóxi, ou etóxi,

Rbb é metóxi, ou metilo, ou Q é 2-(Rba)-5-(Rbb)-fenil, em que Rba é metóxi, ou etóxi,

Rbb é metóxi, ou metil, ou Q é fenilo não substituído ou Q não se encontra substituído e é furan-2-il, furan-3-il, ou piridin-3-il, ou Q é 1,3-benzodioxol-4-il; e os sais, solvatos ou os solvatos dos seus sais.

Compostos de acordo com o aspecto 1 desta invenção a serem ainda mais particularmente enfatizados são aqueles compostos de fórmula Ia como aqui indicado 56 em que

Ra é -C(0)R1, em que ou RI é metilo, etilo, ou propilo, ou RI é metóxi-metil, 2-metóxi-etil, (2-metóxietóxi)-metil, 2-(2-metóxietóxi)-etil, hidróxi-metil, 2-hidróxi-etil, (piridin-2-il)-metil, (piridin-3-il)-metil, (piridin-4-il)-metil, 2-(piridin-2-il)-etil, 2-(piridin-3-il)-etil, ou 2-(piridin-4-il)-etil, ou RI é 2,3-dihidróxi-propil; ou em que

Ra é -C(0)0R2, em que ou R2 é metilo, etilo, ou propilo, ou R2 é 2-metóxi-etil, 2-(2-metóxietóxi)-etil, 2-hidróxi-etil, (piridin-2-il)-metil, (piridin-3-il)-metil, (piridin-4-il)-metil, 2-(piridin-2-il)-etil, 2-(piridin-3-il)-etil, ou 2-(piridin-4-il)-etil, 57 ou R2 é 2,3-dihidróxi-propil; ou em que

Ra é -C(0)SR2, em que R2 é metilo, etilo, ou propilo, e em que ou Q é 2-etóxifenil, ou Q é 2-(Rba)-5-(Rbb)-fenil, em que Rba é metóxi,

Rbb é metóxi, ou metilo, ou Q é 2-(Rba)-5-(Rbb)-fenil, em que Rba é etóxi,

Rbb é metóxi, ou metil; e os sais, solvatos ou os solvatos dos seus sais. 58

Compostos de acordo com o aspecto 2 desta invenção que valem a pena ser salientados são os compostos do aspecto 2 em que se aplicam uma, ou quando possível mais do que uma das seguintes restrições: a) Ra é -C(0)R1, -C(0)0R2, -C(0)SR2, -C(0)N(R3)(R4), ou - S(0)2R1; b) Rb encontra-se definido pela fórmula Ia ou Ib como apresentado abaixo; c) Q encontra-se opcionalmente substituído por Rba e/ou Rbb e/ou Rbc, e é fenilo, ou opcionalmente substituído por Rca e/ou Rcb, e é Har, ou Cyc; d) Rl, R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em: l-7C-alquilo, Ar, e Har, em que cada um dos ditos l-7C-alquilo, Ar, e Har, podem-se encontrar não substituídos ou opcionalmente substituídos por pelo menos um substituinte independente seleccionado de R5; e) R4 é hidrogénio; f) Cada R5, Rba, Rbb, Rbc, Rca e Rbb podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em: l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, Ar, Har, Het, halogéneo, trifluorometilo, -C (0) R6, -C(0)0R7, -C(0)N(R8)R9, -N(RIO)C(0)R6, -N(Rl0)C(O)N(R8)R9, -0R7 e -N(R8)R9, em que os ditos l-7C-alquilo, Ar, Har e Het podem não se encontrar substituídos ou estarem opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte independentemente seleccionado de Rll; g) R6, R7 e R8 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente a partir do grupo constituído por: hidrogénio, e l-7C-alquilo, em que o dito l-7C-alquilo pode não se encontrar substituído ou 59 encontrar-se opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte independentemente seleccionado a partir de RI 2 ; h) cada R9 encontra-se independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em: hidrogénio, l-7C-alquilo; i) cada RIO é hidrogénio; j) Rll é seleccionado a partir do grupo que consiste em: R5 de acordo com o definido para a restrição f); k) R12 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: R5 como definido de acordo com a restrição f); l) cada Ar é fenilo; m) cada Har é independentemente um sistema ciclico, um anel monocíclico ou biciclico condensado completamente aromático, ou parcialmente aromático constituído por um primeiro componente que é um anel A heteroarilo de 5 a 6 membros mnociclico insaturado, cujo anel heteroarilo A compreende de um a quatro heteroátomos seleccionado independentemente entre azoto, oxigénio e enxofre, e, opcionalmente condensado com o primeiro constituinte, um segundo constituinte que é um grupo benzénico, qualquer grupo 3-7C-cicloalcano como aqui definido, qualquer anel A heteroarilo adicional como aqui definido, ou qualquer anel B heterociclico como aqui definido, em que o dito Har, ou sistema ciclico encontra-se ligado ao grupo molecular de base, através de um átomo de carbono do anel substituível, ou átomo de azoto do anel; ligado ao grupo molecular de base, através de um carbono do anel substituível, ou átomo de azoto do anel;

n) cada Het é independentemente um sistema cíclico, um anel monocíclico ou biciclico condensado completamente aromático, ou parcialmente aromático constituído por um primeiro componente que é um anel B heterociclico de 3 a 7 membros monocíclico completamente saturado, ou parcialmente insaturado, não aromático, cujo anel heterociclico B 60 compreende de um a três heteroátomos seleccionado independentemente entre azoto, oxigénio e enxofre, e cujo anel B heterociclico se encontra opcionalmente substituído por um ou dois grupos oxo, e, opcionalmente fundido com o dito primeiro constituinte, um segundo constituinte que é um grupo benzénico, qualquer grupo 3-7C-ciclopropano como aqui definido, ou qualquer anel B heterociclico adicional como aqui definido, em que o dito anel Het, ou sistema cíclico encontra-se ligado ao grupo molecular de base, através de um átomo de carbono do anel substituível, ou um átomo de azoto do anel; o) Cyc é aqui definido como no aspecto 2 acima; p) Q encontra-se ligado ao resíduo adjacente 2-4C-alquenilo através de qualquer um dos seus átomos de carbono do anel substituíveis.

Compostos de acordo com o aspecto 2 desta invenção que valem ainda a pena ser salientados são os compostos de fórmula Ia ou Ib como indicado abaixo, em que,

Ra é -C(0)R1, -C(0)0R2, -C(0)SR2, -C (O) N (R3) (R4) , ou - s(0)2Rl; e ou Q encontra-se opcionalmente substituído por Rba e/ ou Rbb e/ou Rbc, e é fenilo, ou Q encontra-se ligado ao grupo insaturado adjacente através de um átomo de carbono do anel, e encontra-se opcionalmente substituído com Rca e/ou Rcb, e é Har, 61 ou Q é Cyc; em que

Rl, R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente a partir do grupo constituído por: l-7C-alquilo, Ar e Har, em que cada um dos ditos l-7C-alquilo, Ar e Har podem não se encontrar substituídos, ou opcionalmente substituídos por pelo menos um substituinte independentemente seleccionado de R5; R4 é hidrogénio; cada R5, Rba, Rbb, Rbc, Rca e Rcb podem ser iguais ou diferentes e são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em: l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, Ar, Har, Het, halogéneo, trifluorometilo, -C(0)R6, -C(0)0R7, -C(0)N(R8)R9, -N(RIO)C(0)R6, -N(RIO)C(0)N(R8)R9, -0R7 e -N(R8)R9, em que cada um dos ditos l-7C-alquilo, Ar, Har, Het, podem não se encontrar substituídos, ou encontrar-se opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte seleccionado independentemente de Rll; R6, R7 e R8 podem ser iguais ou diferentes e encontram-se seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em: hidrogénio e l-7C-alquilo, em que o dito 1-7C-alquilo pode não encontrar-se substituído, ou encontrar-se opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado independentemente de R12; 62 cada R9 é seleccionado independentemente a partir do grupo que consiste em: hidrogénio e l-7C-alquilo; cada RIO é hidrogénio;

Rll é seleccionado a partir do grupo que consiste em: R5 de acordo com o definido neste parágrafo; R12 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: R5 de acordo com o definido neste parágrafo; cada Ar é fenilo; cada Har é independentemente qualquer sistema cíclico, ou um anel monociclico ou bicíclico condensado completamente aromático,, ou parcialmente aromático constituído por um primeiro componente que é um anel A heteroarilo de 5 a 6 membros mnocíclico insaturado, cujo anel heteroarilo A compreende de um a quatro heteroátomos seleccionado independentemente entre azoto, oxigénio e enxofre, e, opcionalmente condensado com o primeiro constituinte, um segundo constituinte que é um grupo benzénico, ou qualquer anel A heteroarilo adicional como aqui definido, em que o dito Har, ou sistema cíclico encontra-se ligado ao grupo molecular de base, através de um átomo de carbono do anel substituível, ou átomo de azoto do anel; ligado ao grupo molecular de base, através de um carbono do anel substituível, ou átomo de azoto do anel; cada Het é independentemente um sistema cíclico, ou qualquer anel monociclico ou bicíclico condensado completamente saturado, ou parcialmente insaturado constituído por um primeiro componente que é um anel B heterocíclico de 3 a 7 membros monociclico completamente 63 saturado, ou parcialmente insaturado, não aromático, cujo anel heterocíclico B compreende de um a três heteroátomos seleccionado independentemente entre azoto, oxigénio e enxofre, e cujo anel B heterocíclico se encontra opcionalmente substituído por um ou dois grupos oxo, e, opcionalmente fundido com o dito primeiro constituinte, um segundo constituinte que é um grupo benzénico, em que o dito anel Het, ou sistema cíclico encontra-se ligado ao grupo molecular de base, através de um átomo de carbono do anel substituível, ou um átomo de azoto do anel;

Cyc é 1,3-benzodioxolil, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxinil, ou 2,3-dihidrobenzofuranil; e os sais, solvatos, ou os seus sais.^

Nos compostos de acordo com a presente invenção, os significados mencionados nos detalhes seguintes/sub-detalhes e/ ou variantes/subvariantes podem ser considerados individualmente ou em qualquer sua combinação: Num detalhe da primeira concretização (detalhe a) dos compostos do aspecto 1 ou 2 de acordo com esta invenção inclui aqueles compostos de fórmula I ou, particularmente, Ia ou Ib como indicado abaixo, em que

Ra é -C(0)RI, -C(0)0R2, -C(0)SR2, -C(0)N(R3)(R4), ou - S(0)2R1; em que

Rl, R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente a partir do grupo constituído por: l-7C-alquilo, Ar e Har, em que cada um dos 64 ditos l-7C-alquilo, Ar e Har podem não se encontrar substituídos, ou opcionalmente substituídos por pelo menos um substituinte independentemente seleccionado de R5; R4 é hidrogénio; cada R5, é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em: l-7C-alquilo, Ar, Har, Het, -C (0) R6, -C (0) 0R7 , -C(0)N(R8)R9, -N(RIO)C(0)R6, -N(R10)C(0)N(R8)R9, -0R7 e -N(R8)R9, em que cada um dos ditos l-7C-alquilo, Ar, Har, Het, podem não se encontrar substituídos, ou encontrar-se opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte seleccionado independentemente de Rll; R6, R7 e R8 podem ser iguais ou diferentes e encontram-se seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em: hidrogénio e l-7C-alquilo, em que o dito 1-70 alquilo pode não encontrar-se substituído, ou encontrar-se opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado independentemente de R12; cada R9 é seleccionado independentemente a partir do grupo que consiste em: hidrogénio e l-7C-alquilo; cada RIO é hidrogénio;

Rll é seleccionado a partir do grupo que consiste em: R5 de acordo com o definido neste detalhe a; R12 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: R5 de acordo com o definido neste detalhe a; 65 cada Ar é fenilo; cada Har é independentemente qualquer sistema cíclico, ou um anel monocíclico ou bicíclico condensado completamente aromático, constituído por um primeiro componente que é um anel A heteroarilo de 5 a 6 membros mnocíclico insaturado, cujo anel heteroarilo A compreende de um a quatro heteroátomos seleccionado independentemente entre azoto, oxigénio e enxofre, e, opcionalmente condensado com o primeiro constituinte, um segundo constituinte que é um grupo benzénico, em que o dito anel Har, ou sistema cíclico encontra-se ligado ao grupo molecular de base, através de um átomo de carbono do anel substituível; cada Het é independentemente um sistema cíclico, ou qualquer anel monocíclico ou bicíclico condensado completamente saturado, ou parcialmente insaturado constituído por um primeiro componente que é um anel B heterocíclico de 3 a 7 membros monocíclico completamente saturado, ou parcialmente insaturado, não aromático, cujo anel heterocíclico B compreende de um a três heteroátomos seleccionados independentemente entre azoto, oxigénio e enxofre, e cujo anel B heterocíclico se encontra opcionalmente substituído por um ou dois grupos oxo, e, opcionalmente fundido com o dito primeiro constituinte, um segundo constituinte que é um grupo benzénico, em que o dito anel Het, ou sistema cíclico encontra-se ligado ao grupo molecular de base, através de um átomo de carbono do anel substituível, ou um átomo de azoto do anel. 66

Um segundo detalhe da concretização (detalhe b) dos compostos do aspecto 1 ou 2 de acordo com esta invenção inclui aqueles compostos de fórmula I ou, particularmente, Ia ou Ib como indicado abaixo, em que

Ra é -C(0)R1, em que

Rl, é seleccionado a partir do grupo constituído por: 1-7C-alquilo, 3-7C-alquilo, Ar e Har, em que l-7C-alquilo encontra-se opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte independentemente seleccionado de R5 como definido no aspecto 1 ou 2, respectivamente, acima, e em que cada Ar e Har se encontra opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente de R5 como definido no aspecto 1 ou 2, respectivamente, acima.

Compostos de acordo com o detalhe b desta invenção mais dignos de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe bla) incluem aqueles compostos de fórmula I ou particularmente Ia ou Ib como indicado abaixo, em que

Ra é -C(0)R1, em que

Rl é hidrogénio, l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, ou 1-7C-alquilo substituído com qualquer R5 como definido acima no aspecto 1 ou 2 acima.

No entanto compostos de acordo com o detalhe b desta invenção que são mais dignos de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe bl b) incluem aqueles compostos de fórmula I, ou particularmente Ia, ou Ib como indicado abaixo, 67 em que,

Ra é -C(0)R1, em que RI é fenilo, ou fenilo substituído por qualquer um R5 de acordo com o definido no aspecto 1 ou 2 acima.

Compostos de acordo com o detalhe b desta invenção particularmente dignos de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe b2a) incluem aqueles compostos de fórmula I, ou particularmente, Ia ou Ib como indicado abaixo,

Ra é -C(0)R1, em que

Rl é hidrogénio, l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, ou 1-7C-alquilo substituído com R5 em que R5 é 3-7C-cicloalquilo, Ar, Har, Het, -C(0)R6, -C (O) 0R7, -C(0)N(R8)R9, -N(RIO)C(0)R6, -N(RIO)C(O)0R7, -N(RIO)C(0)N(R8)R9, N(RIO)S(0)2R6, -N(R10)S(O)2N(R8)R9, -0R7, ou -N(R8)R9, em que cada um dos ditos Ar, Har, Het, podem não se encontrar substituídos, ou encontrar-se opcionalmente substituídos com um a três substituintes seleccionados independentemente de Rll, em que R6, R7 e R8 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em: hidrogénio, l-7C-alquilo, 3-7C-alquilo, Ar, Har e Het, em que cada um dos ditos l-7C-alquilo, 3-7C-alquilo, Ar, Har e Het podem não se encontrar substituídos, ou encontrar-se opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte seleccionado independentemente de R12; 68 cada R9 é seleccionado independentemente a partir do grupo que consiste em: hidrogénio e l-7C-alquilo, ou 3-7C- cicloalquilo, em que cada um dos ditos l-7C-alquilo, 3-7C-alquilo podem não se encontrar substituídos, ou encontrar-se opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte seleccionado independentemente de R12; cada RIO é seleccionado independentemente a partir do grupo que consiste em: hidrogénio e l-7C-alquilo, ou 3-7C- cicloalquilo,

Rll está de acordo com o originalmente definido no aspecto 1 e 2 acima, cada R12 independentemente está de acordo com o originalmente definido no aspecto 1 e 2 acima, cada Ar é fenilo, cada Har independentemente está de acordo com o originalmente definido no aspecto 1 e 2 acima, cada Het independentemente está de acordo com o originalmente definido no aspecto 1 e 2 acima.

Compostos de acordo com o detalhe b desta invenção mais particularmente dignos de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe b3a) incluem aqueles compostos de fórmula I ou, particularmente Ia, ou Ib como indicado abaixo, em que 69

Ra é -C(0)R1, em que RI é hidrogénio, l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo.

No entanto compostos de acordo com o detalhe b desta invenção mais particularmente dignos de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe b3b) incluem aqueles compostos de fórmula I ou, particularmente Ia, ou Ib como indicado abaixo, em que

Ra é -C(0)R1, em que RI é l-7C-alquilo substituído com R5, em que R5 é Ar, Har, ou Het em que cada um dos ditos Ar, Har, Het, podem não se encontrar substituídos, ou encontrar-se opcionalmente substituídos com um a três substituintes seleccionados independentemente de Rll, em que

Rll está de, acordo com o originalmente definido no aspecto 1 e 2 acima,

Ar é fenilo,

Har está de acordo com o originalmente definido no aspecto 1 e 2 acima,

Het está de acordo com o originalmente definido no aspecto 1 e 2 acima, serem

No entanto compostos de acordo com o detalhe b desta invenção ainda mais particularmente dignos de 70 mencionados num seu sub-detalhe (detalhe b3c) incluem aqueles compostos de fórmula I ou, particularmente Ia, ou Ib como indicado abaixo, em que

Ra é -C(0)R1, em que RI é l-7C-alquilo substituído com R5, em que R5 é -C(0)R6, -C(0)0R7, -C(0)N(R8)R9, -N(RIO)C(0)R6, -N(RIO)C(0)0R7, -N(RIO)C(0)N(R8)R9, --N (RIO) S (0) 2N (R8 ) R9, -OR7, e -N(R8)R9, em que R6, R7 e R8 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em: hidrogénio, l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, em que o dito l-7C-alquilo pode não se encontrar substituído, ou encontrar-se opcionalmente substituído com qualquer um R12, cada R9 é seleccionado independentemente a partir do grupo que consiste em: hidrogénio e l-7C-alquilo, ou 3-7C-cicloalquilo, cada RIO é seleccionado independentemente a partir do grupo que consiste em: hidrogénio, l-7C-alquilo, e 3-7C- cicloalquilo, cada R12 independentemente está de acordo com o originalmente definido no aspecto 1 e 2 acima, 71

No entanto também compostos de acordo com o detalhe b desta invenção ainda mais particularmente dignos de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe b3d) incluem aqueles compostos de fórmula I ou, particularmente, Ia, ou Ib como indicado abaixo, em que

Ra é -C(0)R1, em que RI é fenilo, ou fenilo substituído com R5, em que R5 é -C(0)0R7, em que R7 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: hidrogénio, l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, e Ar, em que os ditos l-7C-alquilo 3-7C-cicloalquilo, e Ar, podem não se encontrar substituídos, ou encontrar-se opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado a partir de R12, cada R12 independentemente está de acordo com o originalmente definido no aspecto 1 e 2 acima, cada Ar é fenilo,

Outros compostos de acordo com o detalhe b desta invenção mais particularmente dignos de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe b3e) incluem aqueles compostos de fórmula I ou, particularmente, Ia como indicado abaixo, em que

Ra é -C(0)R1, em que 72 RI é l-4C-alquilo que se encontra monosubstituído com R5, em que R5 é piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo, IN-(l-4C-alquil)-imidazolilo, 1N-(1-4C-alquil)-pirazolil, morfolino, imidazolo, triazolo, ou pirazolo.

No entanto compostos de acordo com o detalhe b desta invenção mais particularmente dignos de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe b3e) incluem aqueles compostos de fórmula I ou, particularmente, Ia como indicado abaixo, em que

Ra é -C(0)R1, em que RI é l-4C-alquilo que se encontra monosubstituído com R5, em que R5 é l-4C-alcóxi, l-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, (l-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi)-2-4C-alcóxi, hidróxil, l-4C-alcóxicarbonil, carboxil, di-l-4C-alquilaminocarbonil, carbamoil, ureido, guanidino ou l-4C-alquilcarboniloxi.

Compostos de acordo com o detalhe b desta invenção mais particularmente dignos de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe b4a) incluem aqueles compostos de fórmula I ou, particularmente, Ia, ou Ib como indicado abaixo, em que

Ra é -C(0)R1, em que RI é l-7C-alquilo. 73

No entanto compostos de acordo com o detalhe b desta invenção ainda mais particularmente dignos de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe b4b) incluem aqueles compostos de fórmula I ou, particularmente, Ia, ou Ib como indicado abaixo, em que

Ra é -C(0)R1, em que

Rl é l-7C-alquilo substituído por R5, em que, R5 é fenilo, fenilo substituído com R51, Har, Har substituído com R52, Het, ou Het substituído com R53, em que R51 é l-4C-alcóxi,

Har encontra-se ligado ao grupo molecular de base através de um átomo de carbono do anel, ou átomo de azoto do anel, e é um anel monociclico insaturado (aromático) de 5 a 6 membros, compreendendo de um a quatro heteroátomos seleccionados independentemente a partir de azoto, oxigénio e enxofre, ou um anel bicíclico condensado insaturado (aromático) de 9 ou 10 membros compreendendo de um a quatro heteroátomos independentemente seleccionados a partir de azoto, oxigénio e enxofre, R52 é l-4C-alquilo,

Het encontra-se ligado ao grupo molecular de base através de um átomo de carbono do anel, ou átomo de azoto do anel,· e é um anel monociclico saturado de 3 a 7 membros, 74 compreendendo de um a três heteroátomos seleccionados independentemente a partir de azoto, oxigénio e enxofre, e que se encontra opcionalmente substituído por um ou dois grupos oxo, ou um seu derivado benzénico condensado, R53 é l-4C-alquil, ou l-4C-alquilcarbonil.

No entanto, compostos de acordo com o detalhe b desta invenção ainda mais particularmente dignos de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe b4c) incluem aqueles compostos de fórmula I ou, particularmente, Ia, ou Ib como indicado abaixo, em que

Ra é -C(0)R1, em que RI é l-7C-alquilo substituído por R5, em que, R5 é l-4C-alcóxicarbonil, l-4C-alquilcarbonil, carbamoil, carboxil, mono ou di-l-4C-alquilaminocarbonil, mono ou di-l-4C-alquilamino, ureido, ou l-4C-alcóxi, ou fenil-l-4C-alcóxi.

No entanto, compostos de acordo com o detalhe b desta invenção ainda mais particularmente dignos de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe b4d) incluem aqueles compostos de fórmula I ou, particularmente, Ia, ou Ib como indicado abaixo, em que

Ra é -C(0)Rl, em que RI é l-7C-alquilo substituído por R5, em que, 75 R5 é fenilo

No entanto, outros compostos de acordo com o detalhe b desta invenção ainda mais particularmente dignos de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe b4e) incluem aqueles compostos de fórmula I ou, particularmente, Ia, ou Ib como indicado abaixo, em que

Ra é -C(0)R1, em que RI é fenilo, ou fenilo substituído por R5, em que, R5 é l-4C-alcóxi.

Outros compostos de acordo com o detalhe b desta invenção ainda mais particularmente dignos de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe b4f) incluem aqueles compostos de fórmula I ou, particularmente, Ia como indicado abaixo, em que

Ra é -C(0)R1, em que RI é metilo, etilo, propilo, ou butilo.

No entanto, outros compostos de acordo com o detalhe b desta invenção ainda mais particularmente dignos de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe b4g) incluem aqueles compostos de fórmula I ou, particularmente, Ia como indicado abaixo, em que

Ra é -C(0)R1, em que 76 RI é (R5)metilo, 2-(R5)-etilo, ou 3-(R5)-propilo, em que, R5 é piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolo ou pirazolo.

No entanto, outros compostos de acordo com o detalhe b desta invenção ainda mais particularmente dignos de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe b4h) incluem aqueles compostos de fórmula I ou, particularmente, Ia como indicado abaixo, em que

Ra é -C(0)R1, em que RI é (R5)metilo, 2-(R5)-etilo, ou 3-(R5)-propilo, em que, R5 é metóxi, etóxi, 2-metóxietóxi, 2-(2-metóxietóxi)etóxi, hidróxi, ou metilcarbonilóxi.

Compostos de acordo com o detalhe b desta invenção a serem enfatizados num seu sub-detalhe (detalhe b5a) incluem aqueles compostos de fórmula Ia como indicado abaixo, em que

Ra é -C(0)R1, em que RI é seleccionado entre metilo, etilo e propilo.

No entanto, de acordo com o detalhe b desta invenção a ser enfatizado num seu sub-detalhe (detalhe b5b) inclui aqueles compostos de fórmula Ia como indicado abaixo, em que 77

Ra é -C(0)R1, em que

Rl é qualquer grupo seleccionado entre metóxi-metil, 2-metóxi-etil, (2-metóxietóxi)-metil, 2-(2-metóxietóxi)-etilf hidróxi-metil, 2-hidróxi-etil, (piridin-2-il)-metil, (piridin-3-il)-metil, (piridin-3-il)-metil, (piridin-4-il)-metil, 2-(piridin-2-il)-etil, 2-(piridin-3-il)-etil e 2-(piridin-4-il)-etil.

No entanto, de acordo com o detalhe b desta invenção a ser enfatizado num seu sub-detalhe (detalhe b5c) inclui aqueles compostos de fórmula Ia como indicado abaixo, em que

Ra é -C(0)R1, em que Rl é 2,3-dihidróxipropil.

Um terceiro detalhe de concretização (detalhe c) dos compostos do aspecto 1 ou 2 de acordo com esta invenção inclui aqueles compostos de fórmula I, ou particularmente, Ia ou Ib como indicado abaixo, em que

Ra é -S(0)2R1/· em que

Rl é Ar, Har, ou Het em que cada um dos ditos Ar e Har encontra-se opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionado de R5 como definido no aspecto 1 ou 2, respectivamente acima.

Um quarto detalhe de concretização (detalhe d) dos compostos do aspecto 1 ou 2 de acordo com esta invenção 78 inclui aqueles compostos de fórmula I, ou particularmente, Ia ou Ib como indicado abaixo, em que

Ra é -C(0)0R2, em que R2 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo e Ar, em que l-7C-alquilo se encontra opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado independentemente de R5 como definido no aspecto 1 ou 2, respectivamente, acima, e em que Ar se encontra opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente de R5 como definido no aspecto 1 ou 2, respectivamente acima.

Compostos de acordo com o detalhe d desta invenção mais dignos de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe dia) incluem aqueles compostos de fórmula I, ou particularmente, Ia ou Ib como indicado abaixo, em que

Ra é -C(0)0R2, em que, R2 é l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, ou l-7C-alquilo substituído com pelo menos um substituinte seleccionado independentemente de R5 como definido no aspecto 1 ou 2 acima.

No entanto, compostos de acordo com o detalhe d desta invenção mais dignos de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe dl b) incluem aqueles compostos de fórmula I, ou particularmente, Ia ou Ib como indicado abaixo, 79 em que

Ra é -C(0)0R2, em que R2 é fenilo, ou fenilo substituído com qualquer um R5 de acordo com o definido no aspecto 1 ou 2 acima.

Compostos de acordo com o detalhe d desta invenção e dignos particularmente de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe d2) incluem aqueles compostos de fórmula I, ou particularmente, Ia ou Ib como abaixo indicado, em que

Ra é -C(0)OR2, em que, R2 é l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, ou l-7C-alquilo substituído com R5, em que R5 é 3-7C-cicloalquilo, Ar, Har, Het, -C(0)R6, -C(0)0R7, -C(0)N(R8)R9, -N(RIO)C(0)R6, -N(RIO)C(0)0R7, -N(RIO)C(0)N(R8)R9, N(RIO)S(0)2R6, -N(RIO)S(0)2N(R8)R9, -OR7 e -N(R8)R9, em que cada um dos ditos Ar, Har e Het podem não se encontrar substituídos ou estarem opcionalmente substituídos com um a três substituintes seleccionados independentemente de Rll, em que R6, R7 e R8 podem ser iguais ou diferentes e encontram-se seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em: hidrogénio, l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, Ar, Har e Het, em que cada um dos ditos l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, Ar, Har e Het podem não se encontrar 80 substituídos, ou opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte seleccionado independentemente de R12, cada R9 encontra-se seleccionado independentemente a partir do grupo que consiste em: hidrogénio, l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, em que cada um dos ditos l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, Ar, Har e Het podem não se encontrar substituídos, ou opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte seleccionado independentemente de R12, cada RIO é seleccionado independentemente no grupo constituído por: hidrogénio, l-7C-alquilo, 3-7C- cicloalquilo,

Rll está de acordo com o originalmente definido no aspecto 1 ou 2 acima. cada R12 independentemente está de acordo com o originalmente definido no aspecto 1 ou 2 acima, cada Ar é fenilo cada Har independentemente está de acordo com o originalmente definido no aspecto 1 ou 2 acima, cada Het independentemente está de acordo com o originalmente definido no aspecto 1 ou 2 acima,

Compostos de acordo com o detalhe d desta invenção e dignos mais particularmente de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe d3a) incluem aqueles compostos de fórmula I, ou particularmente, Ia ou Ib como abaixo indicado, em que 81

Ra é -C(0)0R2, em que, R2 é l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo;

No entanto compostos de acordo com o detalhe d desta invenção e dignos mais particularmente de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe d3b) incluem aqueles compostos de fórmula I, ou particularmente, Ia ou Ib como abaixo indicado, em que

Ra é -C(0)0R2, em que, R2 é l-7C-alquilo substituído com R5, em que R5 é Ar, Har, ou Het, em que cada um dos ditos Ar, Har e Het podem não se encontrar substituídos ou opcionalmente substituídos com até 3 substituintes seleccionados independentemente de Rll, em que

Rll está de acordo com o originalmente definido no aspecto 1 ou 2 acima.

Ar é fenilo

Har está de acordo com o originalmente definido no aspecto 1 ou 2 acima,

Het está de acordo com o originalmente definido no aspecto 1 ou 2 acima,

No entanto compostos de acordo com o detalhe d desta invenção e dignos mais particularmente de serem mencionados 82 num seu sub-detalhe (detalhe d3c) incluem aqueles compostos de fórmula I, ou particularmente, Ia ou Ib como abaixo indicado, em que

Ra é -C(0)0R2, em que, R2 é 2-7C-alquilo substituído com R5, em que R5 é -C(0)R6, -C(0)0R7, -C(0)N(R8)R9, -N(R10)C(O)R6, -N(RIO)C(O)0R7, -N (RIO) C (0) N (R8 ) R9, -0R7, ou —N(R8)R(9), em que R6, R7 e R8 podem ser iguais ou diferentes e encontram-se seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em: hidrogénio, l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, em que o dito l-7C-alquilo, pode não se encontrar substituído, ou opcionalmente substituído com qualquer R12, cada R9 encontra-se seleccionado independentemente a partir do grupo que consiste em: hidrogénio, l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, cada RIO encontra-se seleccionado independentemente a partir do grupo que consiste em: hidrogénio, l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, cada R12 independentemente está de acordo com o originalmente definido no aspecto 1 ou 2 acima,

No entanto também compostos de acordo com o detalhe d desta invenção e dignos mais particularmente de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe d3d) incluem aqueles compostos de fórmula I, ou particularmente, Ia ou Ib como abaixo indicado, 83 em que

Ra é -C(0)0R2, em que, R2 é fenilo, ou fenilo substituído com R5, em que R5 é -0R7, em que R7 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: hidrogénio, l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, e Ar, em que um dos ditos l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, e Ar podem encontrar-se substituídos ou opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte seleccionado independentemente de R12,

Cada R12 independentemente está de acordo com o originalmente definido no aspecto 1 ou 2 acima. cada Ar é fenilo.

Outros compostos de acordo com o detalhe d desta invenção e dignos mais particularmente de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe d3e) incluem aqueles compostos de fórmula I, ou particularmente, Ia como abaixo indicado, em que

Ra é -C(0)0R2, em que, ou R2 é l-4C-alquilo que se encontra monosubstituído com R5, em que 84 R5 é piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, fenilo, ou (1 — 4C— alcóxi)-fenilo, ou R2 é 2-4C-alquilo que se encontra monosubstituído com R5, em que R5 é morfolino, piperidino, pirrolidino, 4N-(l-4C-alquilo)-piperazino, imidazolo, triazolo ou pirazolo.

No entanto, outros compostos de acordo com o detalhe d desta invenção e dignos mais particularmente de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe d3f) incluem aqueles compostos de fórmula I, ou particularmente, Ia como abaixo indicado, em que

Ra é -C(0)0R2, em que, ou R2 é l-4C-alquilo que se encontra mono-substituído com R5, em que R5 é 1—4C-alcóxicarbonil, carboxil, di-l-4C- alquilaminocarbonil ou carbamoil, ou R2 é 2-4C-alquilo que se encontra monosubstituído com R5, em que 85 R5 é l-4C-alcóxi, l-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, (l-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi)-2-4C-alcóxi, hidróxil, fenil-l-4C-alcóxi, fenóxi, di-l-4C-alquilamino, l-4C-alquilcarboniloxi, ou 1-4C-alquilcarbonilamino.

Compostos de acordo com o detalhe d desta invenção e dignos ainda mais particularmente de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe d4a) incluem aqueles compostos de fórmula I, ou particularmente, Ia ou Ib como abaixo indicado, em que

Ra é -C(0)0R2, em que, R2 é l-7C-alquilo.

No entanto, compostos de acordo com o detalhe d desta invenção e dignos ainda mais particularmente de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe d4b) incluem aqueles compostos de fórmula I, ou particularmente, Ia ou Ib como abaixo indicado, em que

Ra é -C(0)0R2, em que, R2 é l-7C-alquilo substituído com R5, em que R5 é fenil, fenilo substituído-R51, Har, Har substituído-R52, Het, ou , Het substituído-R53, em que R51 é l-4C-alcóxi,

Har encontra-se ligado ao grupo molecular de base através de um carbono do anel, ou átomo de azoto do anel, e é um 86 anel monocíclico insaturado (aromático) de 5 a 6 membros, compreendendo de um a quatro heteroátomos seleccionados independentemente a partir de azoto, oxigénio e enxofre, ou um anel biciclico condensado insaturado (aromático) de 9 ou 10 membros compreendendo de um a quatro heteroátomos independentemente seleccionados a partir de azoto, oxigénio e enxofre, R52 é l-4C-alquilo,

Het encontra-se ligado ao grupo molecular de base através de um átomo de carbono do anel, ou átomo de azoto do anel, e é um anel monociclico saturado de 3 a 7 membros, compreendendo de um a três heteroátomos seleccionados independentemente a partir de azoto, oxigénio e enxofre, e que se encontra opcionalmente substituído por um ou dois grupos oxo, ou um seu derivado benzénico condensado, R53 é l-4C-alquil, ou l-4C-alquilcarbonil.

No entanto, compostos de acordo com o detalhe d desta invenção e dignos ainda mais particularmente de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe d4c) incluem aqueles compostos de fórmula I, ou particularmente, Ia ou Ib como abaixo indicado, em que

Ra é -C(0)0R2, em que, R2 é 2-7C-alquilo substituído com R5, em que R5 é l-4C-alcóxicarbonil, l-4C-alquilcarbonil, carbamoílo, carboxil, mono ou di-l-4C-alquilaminocarbonil, mono ou di-14C-alquilamino, ureido, l-4C-alcóxi, ou fenil-l-4C-alcóxi. 87

No entanto, também compostos de acordo com o detalhe d desta invenção e dignos ainda mais particularmente de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe d4d) incluem aqueles compostos de fórmula I, ou particularmente, Ia ou Ib como abaixo indicado, em que

Ra é -C(0)0R2, em que, R2 é l-7C-alquilo substituído com R5, em que R5 é fenilo.

No entanto, outros compostos de acordo com o detalhe d desta invenção e dignos ainda mais particularmente de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe d4e) incluem aqueles compostos de fórmula I, ou particularmente, Ia ou Ib como abaixo indicado, em que

Ra é -C(0)0R2, em que, R2 é fenilo, ou fenilo substituído com R5, em que R5 é l-4C-alcóxi.

Outros compostos de acordo com o detalhe d desta invenção e dignos ainda mais particularmente de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe d4f) incluem aqueles compostos de fórmula I, ou particularmente de fórmula Ia como abaixo indicado, em que 88

Ra é -C(0)OR2, em que, R2 é metilo, etilo, propilo, ou butilo

No entanto, outros compostos de acordo com o detalhe d desta invenção e dignos ainda mais particularmente de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe d4g) incluem aqueles compostos de fórmula I, ou particularmente de fórmula Ia como abaixo indicado, em que

Ra é -C(0)0R2, em que, R2 é (R5)-metil, 2-(R5)-etil, ou 3-(R5)-propil, em que R5 é piridilo, pirimidinilo, ou pirazinilo.

No entanto ainda outros compostos de acordo com o detalhe d desta invenção e dignos ainda mais particularmente de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe d4h) incluem aqueles compostos de fórmula I, ou particularmente de fórmula Ia como abaixo indicado, em que

Ra é -C(0)0R2, em que, R2 é 2-(R5)-etil, ou 3-(R5)-propil, em que R5 é metóxi, etóxi, 2-metóxietóxi, 2-(2-metóxietóxi)etóxi, hidróxi, ou metilcarboniloxi. 89

Compostos de acordo com o detalhe d desta invenção a serem enfatizados num seu sub-detalhe (detalhe d5a) incluem aqueles compostos de fórmula Ia como indicado abaixo, em que

Ra é -C(0)0R2, em que, R2 é qualquer um seleccionado entre metilo, etilo e propilo.

No entanto, compostos de acordo com o detalhe d desta invenção a serem enfatizados num seu sub-detalhe (detalhe d5b) incluem aqueles compostos de fórmula Ia como indicado abaixo, em que

Ra é -C(0)0R2, em que, R2 é qualquer um seleccionado a partir de 2-metóxi-etil, 2-(2-metóxietóxi)-etil, 2-hidróxi-etil, (piridin-2-il)-metil, (piridin-3-il)-metil, (piridin-4-il)-metil, 2-(piridin-2-il)-etil, 2-(piridin-3-il)-etil e 2-(piridin-4-il)-etil.

No entanto, compostos de acordo com o detalhe d desta invenção a serem enfatizados num seu sub-detalhe (detalhe d5c) incluem aqueles compostos de fórmula Ia como indicado abaixo, em que

Ra é -C(0)0R2, em que, RI é 2,3-dihidróxipropil. 90

Um quinto detalhe de concretização (detalhe e) dos compostos do aspecto 1 ou 2 de acordo com esta invenção inclui aqueles compostos de fórmula I, ou particularmente, Ia ou Ib como indicado abaixo, em que

Ra é -C(0)SR2, em que, R2 é l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, ou l-7C-alquilo substituído com qualquer R5 definido acima no aspecto 1 ou 2, respectivamente.

Compostos de acordo com o detalhe e desta invenção e dignos particularmente de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe el) incluem aqueles compostos de fórmula I, ou particularmente de fórmula Ia como abaixo indicado, em que

Ra é -C(0)SR2, em que, R2 é l-7C-alquilo.

Compostos de acordo com o detalhe e desta invenção a serem enfatizados num seu sub-detalhe (detalhe e2) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, como abaixo indicado, em que

Ra é -C(0)SR2, em que, R2 é qualquer grupo seleccionado entre metilo, etilo e propilo.

No entanto, compostos de acordo com o detalhe e desta invenção a serem enfatizados num seu sub-detalhe (detalhe 91 e3) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, como abaixo indicado, em que

Ra é -C(0)SR2, em que, R2 é qualquer um seleccionado a partir de 2-metóxi-etil, 2-(2-metóxietóxi)-etil, 2-hidróxi-etil, (piridin-2-il)-metil, (piridin-3-il)-metil, (piridin-4-il)-metil, 2-(piridin-2- il)-etil, 2-(piridin-3-il)-etil e 2-(piridin-4-il)-etil.

Um sexto detalhe de concretização (detalhe f) dos compostos do aspecto 1 ou 2 de acordo com esta invenção inclui aqueles compostos de fórmula I, ou particularmente, Ia ou Ib como indicado abaixo, em que

Ra é -C(0)N(R3)R4, em que R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: hidrogénio, l-7C-alquilo, ou 3-7C-cicloalquilo, em que l-7C-alquilo encontra-se opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado de R5 como definido no aspecto 1 ou 2, respectivamente, acima; R4 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: hidrogénio, l-7C-alquilo, ou 3-7C-cicloalquilo, em que l-7C-alquilo se encontra opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado de R5 como definido no aspecto 1 ou 2, respectivamente, acima.

Compostos de acordo com o detalhe f desta invenção e mais dignos de serem mencionados num seu sub-detalhe 92 (detalhe f2) incluem aqueles compostos de fórmula I, ou particularmente de fórmula Ia ou Ib como abaixo indicado, em que

Ra é -C(0)N(R3)R4, em que R3 é l-7C-alquilo, ou 3-7C-cicloalquilo, R4 é hidrogénio, l-7C-alquilo, ou 3-7C-cicloalquilo,

No entanto compostos de acordo com o detalhe f desta invenção e particularmente dignos de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe f3) incluem aqueles compostos de fórmula I, ou particularmente de fórmula Ia ou Ib como abaixo indicado, em que

Ra é -C (0) N (R3) R4, em que R3 é l-7C-alquilo substituído com qualquer R5 de acordo com o definido no aspecto 2 acima, R4 é hidrogénio, l-7C-alquilo, ou 3-7C-cicloalquilo,

Compostos de acordo com o detalhe f desta invenção e mais particularmente dignos de serem mencionados num seu sub-detalhe (detalhe f4) incluem aqueles compostos de fórmula I, ou particularmente de fórmula Ia ou Ib como abaixo indicado, em que

Ra é -C (0) N (R3) R4, em que R3 é l-7C-alquilo, 93 R4 é hidrogénio,

Um sétimo detalhe de concretização (detalhe g) dos compostos do aspecto 1 ou 2 de acordo com esta invenção inclui aqueles compostos de fórmula I ou, particularmente, Ia ou Ib como indicado abaixo, em que

Ra é -S (Ο) 2N (R3) R4, em que R3 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: hidrogénio, l-7C-alquilo, ou 3-7C-cicloalquilo, em que l-7C-alquilo encontra-se substituído com um substituinte seleccionado de R5 como definido no aspecto 1 ou 2, respectivamente, acima; R4 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: hidrogénio, l-7C-alquilo, ou 3-7C-cicloalquilo, em que l-7C-alquilo se encontra opcionalmente substituído com um substituinte seleccionado de R5 como definido no aspecto 1 ou 2, respectivamente, acima.

Uma variante interessante (variante a) dos compostos de acordo com esta invenção inclui aqueles compostos de fórmula I em que os ditos compostos são compostos de fórmula Ia:

(la) 94

Outra variante (variante b) dos compostos de acordo com esta invenção inclui aqueles compostos de fórmula I em que os ditos compostos são compostos de fórmula Ib:

CN

(Ib)

Tendo em vista as variantes anteriores e detalhes, é de se afirmar que a variante que diz respeito a compostos de fórmula Ia é para ser salientada dentro do contexto desta invenção.

Outra variante (variante c) dos compostos de acordo com esta invenção inclui aqueles compostos de fórmula I, particularmente de fórmula Ia, ou Ib, em que Q se encontra opcionalmente substituído com Rba e/ou Rbb e/ou Rbc, e é fenilo.

Outra variante (variante d) dos compostos de acordo com esta invenção inclui aqueles compostos de fórmula I, particularmente de fórmula Ia, ou Ib, em que Q se encontra opcionalmente substituído com Rca e/ou Rcb e é Har.

Outra variante (variante e) dos compostos de acordo com esta invenção inclui aqueles compostos de fórmula I, particularmente de fórmula Ia, ou Ib, em que Q é Cyc.

Uma variante mais interessante (variante f) dos compostos de acordo com esta invenção inclui aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q se encontra opcionalmente substituído com Rba e/ou Rbb e/ou Rbc, e é fenilo.

Outra variante mais interessante (variante g) dos compostos de acordo com esta invenção inclui aqueles 95 compostos de fórmula Ia, em que Q se encontra opcionalmente substituído com Rca e/ou Rcb e é Har.

Outra variante mais interessante (variante h) dos compostos de acordo com esta invenção inclui aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é Cyc.

Compostos de acordo com a variante h desta invenção para serem mencionados numa sua variante (variante hl) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é Cyc, em que

Cyc é 1,3-benzodioxolil, ou 2,3-dihidro-l,4-benzodioxinil.

Compostos de acordo com a variante H desta invenção para serem mencionados numa sua subvariante (variante h2) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é Cyc, em que Q é 1,3-benzodioxol-5-il, 1,3-benzodioxol-4-il, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il, 2,2-difluoro-l,3-benzodioxol-5-il, 2,2-difluro-l,3- benzodioxol-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-benzofuran-6-il, 2,3-dihidro-benzofuran-7-il, ou 4-bromo-l,3-benzodioxol-5-il.

Compostos de acordo com a variante h desta invenção para serem mencionados numa sua subvariante (variante h3) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é Cyc, em que 96 Q é 1,3-benzodioxol-5-il, 1,3-benzodioxol-4-il, 2,2- difluoro-1,3-benzodioxol-5-il, 2,2-difluro-l,3-benzodioxol-4-il, ou 4-bromo-l,3-benzodioxol-5-il.

Compostos de acordo com a variante h desta invenção para serem mencionados numa sua subvariante (variante h4) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é Cyc, em que Q é 1,3-benzodioxol-4-il,

Outra variante mais interessante (variante i) dos compostos de acordo com esta invenção incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é fenilo substituído com Rba e/ou Rbb e/ou Rbc.

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa sua subvariante (variante il) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é fenilo substituído com Rba e/ou Rbb e/ou Rbc, em que

Rba e Rbc possuem o significado de acordo com o indicado em qualquer dos aspectos 1 ou 2.

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa sua subvariante (variante i2) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é fenilo substituído com Rba e/ou Rbb e/ou Rbc, em que 97

Rba é l-4C-alquilo, halogéneo, trifluorometilo, 1-4C- alcóxi, nitro, hidróxilo, amino, ou mono ou di 1-4C-alquilamino,

Rbb é halogéneo, ou l-4C-alcóxi,

Rbc é l-4C-alcóxi.

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa sua subvariante (variante i3) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é fenilo substituído com Rba e/ou Rbb e/ou Rbc, em que

Rba é l-4C-alquilo, halogéneo, trifluorometilo, 1-4C- alcóxi, nitro, ou di l-4C-alquilamino,

Rbb é halogéneo, ou l-4C-alcóxi,

Rbc é l-4C-alcóxi.

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa sua subvariante (variante i4) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é fenilo substituído com Rba e/ou Rbb e/ou Rbc, em que

Rba é halogéneo, l-4C-alquilo, nitro, trifluorometilo, 1-4C-alcóxi, di l-4C-alquilamino, hidróxilo, 1-4C-alquilcarbonilóxi, ciano, fenilo, morfolino, fenóxi, hidróxi-2-alcóxi, l-4C-alcóxi, l-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, ou l-4C-alcóxi substituído completamente, ou predominantemente com flúor, 98

Rbb é l-4C-alcóxi, halogéneo, ou l-4C-alquilo,

Rbc é l-4C-alcóxi ou halogéneo,

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa sua subvariante (variante i5) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é fenilo substituído com Rba e/ou Rbb e/ou Rbc, em que

Rba é cloro, flúor, bromo, metilo, etilo, metóxi, etóxi, isopropilóxi, propóxi, hidróxilo, nitro, trifluorometilo, dimetilamino, metilcarbonilóxi, ciano, fenilo, morfolino, fenóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi,

Rbb é metóxi, etóxi, flúor, cloro, ou metilo,

Rbc é flúor, ou cloro,

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa sua subvariante (variante i6) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é fenilo substituído com Rba e/ou Rbb e/ou Rbc em que

Rba é cloro, flúor, bromo, metilo, etilo, metóxi, etóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi,

Rbb é metóxi, etóxi, flúor, cloro, ou metilo,

Rbc é flúor. 99

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa sua subvariante (variante i7) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é um 2-(Rba)-fenilo que se encontra opcionalmente substituído com Rbb e/ou Rbc.

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa sua subvariante (variante i8) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é fenilo substituído com Rba e Rbb.

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa sua subvariante (variante i9) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2-(Rba)-fenilo substituído com Rbb.

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa sua subvariante (variante ilO) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2-(Rba)-5-(Rbb)-fenilo. .Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa sua subvariante (variante ill) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2-(Rba)-3-(Rbb)-fenilo.

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa sua subvariante (variante il2) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que 100 Q é 5-(Rba)-3-(Rbb)-fenilo.

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa sua subvariante (variante il2) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 3-(Rba)-2-(Rbb)- fenilo.

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa sua subvariante (variante il3) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 3-(Rba)-2-(Rbb)-fenilo.

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa sua outra subvariante (variante il4) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é fenilo monosubstituído com Rba.

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa sua subvariante (variante il5) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é fenilo monosubstituído com Rba, em que

Rba encontra-se substituído na posição para, ou em particular na posição meta, ou ainda mais particularmente na posição orto em relação à posição de ligação em que o anel fenilo se encontra ligado ao resíduo etenilo. 101

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa sua subvariante (variante il6) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é fenilo monosubstituido com Rba na posição orto em relação à posição de ligação em que o anel fenilo se encontra ligado ao resíduo etenilo, i.e. 2-(Rba)-fenilo.

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa outra sua subvariante (variante 117) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é fenilo que se encontra monosubstituido com Rba na posição meta em relação à posição de ligação em que o anel fenilo se encontra ligado ao resíduo etenilo, i.e. 3-(Rba)-fenilo.

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa outra sua subvariante (variante 118) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2-(Rba)-fenilo que se encontra opcionalmente substituído com Rbb e/ou Rbc, em que

Rba é cloro, flúor, bromo, metilo, etilo, metóxi, etóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi,

Rbb é metóxi, etóxi, flúor, cloro, ou metilo,

Rbc é flúor.

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa outra sua subvariante (variante i!9) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que 102 Q é 2-(Rba)-fenilo que se encontra opcionalmente substituído com Rbb e/ou Rbc, em que

Rba é cloro, metóxi ou, particularmente, etóxi.

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa outra sua subvariante (variante 120) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2-(Rba)-5-(Rbb)-fenilo em que

Rba é cloro, flúor, metilo, etilo, metóxi, etóxi, difluorometóxi, ou trifluorometóxi.

Rbb é metóxi, etóxi, flúor, cloro ou metilo.

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa outra sua subvariante (variante 121) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2-(Rba)-3-(Rbb)-fenilo em que

Rba é cloro, flúor, metilo, etilo, metóxi, etóxi, difluorometóxi, ou trifluorometóxi.

Rbb é metóxi, etóxi, flúor, cloro ou metilo.

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa outra sua subvariante (variante 122) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é fenilo que se encontra monosubstituído com Rba, em que 103

Rba é cloro, flúor, bromo, metilo, etilo, metóxi, etóxi, isopropilóxi, propóxi, hidróxilo, nitro, trifluorometilo, dimetilamino, metilcarbonilóxi, ciano, fenilo, morfolino, fenóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, ou 2-hidróxietóxi.

Compostos de acordo com a variante f desta invenção para serem mencionados numa outra sua subvariante (variante 123) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é fenilo que se encontra monosubstituído com Rba, em que

Rba é cloro, metil, etil, metóxi ou etóxi.

Compostos de acordo com a variante f desta invenção para serem mencionados numa outra sua subvariante (variante 124) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2-(Rba)-fenilo, em que

Rba é cloro, flúor, bromo, metilo, etilo, metóxi, etóxi, isopropilóxi, propóxi, hidróxilo, nitro, trifluorometilo, dimetilamino, metilcarbonilóxi, ciano, fenilo, morfolino, fenóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, ou 2-hidróxietóxi.

Compostos de acordo com a variante f desta invenção para serem mencionados numa outra sua subvariante (variante 125) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2-(Rba)-fenilo, em que

Rba é cloro, metilo, etilo, metóxi, ou etóxi. 104

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa outra sua subvariante (variante 126) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é fenilo que se encontra substituído com Rba e Rbb, em que

Rba é cloro, metilo, etilo, metóxi, ou etóxi.

Rbb é metóxi, etóxi, flúor, cloro, ou metilo.

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa outra sua subvariante (variante 127) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é Rbb substituído com 2-(Rba)-fenil, em que

Rba é cloro, metilo, etilo, metóxi, ou etóxi,

Rbb é metóxi, etóxi, flúor, cloro, ou metilo.

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa outra sua subvariante (variante 128) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é Rbb substituído com 2-(Rba)-fenil, em que

Rba é metilo, etilo ou cloro,

Rbb é metóxi, flúor, cloro, ou metilo.

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa outra sua subvariante (variante i30) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que 105 Q é 2-(Rba)-3-(Rbb)-fenil, em que ou

Rba é etóxi, e

Rbb é metóxi, flúor, cloro, ou metilo. ou

Rba é etóxi, e

Rbb é metóxi, flúor, cloro, ou metilo.

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa outra sua subvariante (variante i31) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2-(Rba)-3-(Rbb)-fenil, em que ou

Rba é etóxi, e

Rbb é metóxi, flúor, cloro, ou metilo. ou

Rba é metóxi, e

Rbb é metóxi, flúor, cloro, ou metilo. 106

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa outra sua subvariante (variante 132) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é qualquer grupo seleccionado a partir de 2-metóxifenil, 3- metóxifenil, 4-metóxifenil, 2-clorofenil, 3-clorofenil, 4- clorofenil, 2-etóxifenil, 3-etóxifenil, 4-etóxifenil, 2- metilfenil, 3-metilfenil, 4-metil-fenil, 2-fluorofenil, 3-fluorfenil, 4-fluorofenil, 2-nitrofenil, 3-nitrofenil, 4-nitrofenil, 2-trifluorometil-fenil, 2-hidróxifenil, 3-hidróxifenil, 4-hidróxifenil, 2-acetóxifenil, 2-bromofenil, 2-etilfenil, 2-cianofenil, 2-morfolinofenil, 2-fenilfenil, 2-isopropóxifenil, 2-propóxifenil, 2-fenóxifenil, 2-(2-hidróxietil)-fenil, 2-difluorometóxifenil e 2- trifluorometóxifenil.

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa outra sua subvariante (variante 133) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2-metóxifenil ou 2-etóxifenil.

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa outra sua subvariante (variante 134) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é qualquer grupo seleccionado a partir de 2,3-difluorofenil, 2-fluro-3-clorofenil, 2-fluoro-4-clorofenil, 2-cloro-6-fluorofenil, 2,6-diclorofenil, 2,4-diclorofenil, 2,6-difluorofenil, 2-fluoro-4-metóxifenil, 2-metil-5- fluorofenil, 2-metil-3-fluorofenil, 2-metil-4-fluorofenil, 2,3-dimetilfenil, 2,3-dimetóxifenil, 2-etóxi-3-metóxifenil, 2,5-dimetóxifenil e 2,6-dimetóxifenil. 107

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa outra sua subvariante (variante 135) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é qualquer grupo seleccionado a partir de 2,3-dimetóxifenil, 2-etóxi-3-metóxifenil, 2-etóxi-5-metóxifenil e 2,5-dimetóxifenil.

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa outra sua subvariante (variante 136) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é qualquer grupo seleccionado a partir de 2-metóxi-5-clorofenil, 2-metóxi-5-metilfenil, 2-etóxi-5-clorofenil, 2-etóxi-5-metilfenil, 2-cloro-5-metóxifenil e 2,5- dimetóxifenil.

Compostos de acordo com a variante i desta invenção para serem mencionados numa outra sua subvariante (variante 137) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é qualquer grupo seleccionado a partir de 2-metóxi-3-clorofenil, 2-metóxi-5-metilfenil, 2-etóxi-3-clorofenil, 2-etóxi-3-metilfenil, 2-cloro-3-metóxifenil e 2,3- dimetóxifenil.

Outra variante mais interessante (variante j) dos compostos de acordo com esta invenção incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é fenilo não substituído.

Outra variante mais interessante (variante k) dos compostos de acordo com esta invenção incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é Har substituído com Rca e/ou Rcb. 108

Compostos de acordo com outra variante k desta invenção a serem mencionados numa sua subvariante (variante kl) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é Har substituído com Rca e/ou Rcb em que

Har é piridilo, furanilo, tiofenilo, ou indolilo,

Rca é l-4C-alquilo, ou halogéneo,

Rcb é halogéneo.

Compostos de acordo com outra variante k desta invenção a serem mencionados numa outra sua subvariante (variante k2) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é Har substituído com Rca, em que

Har é piridilo, furanilo, tiofenilo, ou 1 N-(metil)-pirazolilo.

Rca é cloro, flúor, bromo, metilo, etilo, metóxi, etóxi, fenilo, fenóxi ou morfolino.

Compostos de acordo com outra variante k desta invenção a serem mencionados numa outra sua subvariante (variante k3) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é (morfolino)-piridilo, (fenóxi)-tiofenilo, ou Har substituído com Rca, em que

Har é furanilo, tiofenilo, ou 1 N-(metil)-pirazolil, 109

Rca é cloro, metilo, etilo, ou fenilo.

Compostos de acordo a variante k desta invenção a serem mencionados numa outra sua subvariante (variante k4) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é qualquer um grupo seleccionado entre (cloro)-tiofenil, tal como por ex. 3-cloro-tiofen-2-il ou 5-cloro-tiofen-2-il; (cloro))-furanil, tal como por ex. 5-cloro-furan-2-il; (metil)-furanil, tal como por ex. 5-metil-furan-2-il; (etil)-furan, tal como por ex. 5-etil-furan-2-il; (metil)-tiofenil, tal como por ex. 3-metil-tiofen-2-il ou 5-metil-tiofen-2-il; (fenóxi)-tiofenil, tal como por ex . 3-fenóxi- tiofen-2-il; (fenil)-tiofenil, tal como por ex. 5-fenil- tiofen-2-il; (fenil)-furanil, tal como por ex. 5-fenil-furan-2-il; (cloro)-IN-(metil)-pirazolil, tal como por ex. 4-cloro-lN (metil)-pirazol-3-il; ou (morfolino)-piridil, tal como por ex. 2-morfolino-piridin-3-il.

Outra variante mais interessante (variante 1) dos compostos de acordo com esta invenção inclui aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é Har não substituído.

Compostos de acordo com a variante 1 desta invenção a serem mencionados numa sua subvariante (variante 11) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é Har não substituído, em que

Har é piridilo, tiofenilo, ou furanilo. 110

Compostos de acordo com a variante 1 desta invenção a serem mencionados numa sua subvariante (variante 12) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é Har não substituído, em que

Har é piridilo, tiofenilo, furanilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, IN-(H)-pirrolilo ou IN-(metil)-pirrolil.

Compostos de acordo com a variante 1 desta invenção a serem mencionados numa sua subvariante (variante 13) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é seleccionado entre piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, furan-2-il, furan-3-il, 1 N-(H)-pirrol-2-il, 1 N-(H)-pirrol-3-il, 1 N-(metil)-pirrol-2-il e 1 N-(metil)-pirrol-3-il.

Compostos de acordo com a variante 1 desta invenção a serem mencionados numa sua subvariante (variante 13) incluem aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é qualquer grupo seleccionado entre piridin-3-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, furan-2-il e furan-3-il.

Compostos de acordo com o aspecto 2 desta invenção mais dignos de serem salientados são aqueles compostos de fórmula Ia ou Ib, em que, numa primeira alternativa,

Ra é -C(0)R1, em que RI é l-7C-alquilo, ou l-7C-alquilo substituído com R5, em que 111 ou R5 é l-4C-alcóxicarbonil, l-4C-alquilcarbonil, carbamoílo, guanidino, amidino, carboxilo, mono ou di-l-4C- alquilaminocarbonil, mono ou di-l-4Calquilamino, ureido, 1-4C-alcóxi, l-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, ou fenil-l-4C-alcóxi, ou R5 é l-4C-alcóxicarbonil, l-4C-alquilcarbonil, carbamoílo, guanidino, amidino, carboxilo, mono ou di-l-4C- alquilaminocarbonil, mono ou di-l-4C-alquilamino, ureido, l-4C-alcóxi, l-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, ou fenil-l-4C-alcóxi, ou R5 é fenilo, fenilo substituído com R51, Har, Har substituído com R2, Het, ou Het substituído com R53, em que R51 é l-4C-alcóxi,

Har encontra-se ligado ao grupo molecular de base através de um átomo de carbono do anel, ou átomo de azoto do anel, e é um anel insaturado (aromático) de 5 membros, compreendendo de um a quatro heteroátomos seleccionados independentemente a partir de azoto, oxigénio e enxofre, ou um anel insaturado (aromático) de 6 membros compreendendo de um a dois átomos de azoto, ou um sistema bicíclico condensado de 9 membros insaturado (aromático) constituído por um anel benzénico condensado com um anel de 5 membros insaturado (aromático) compreendendo um a três heteroátomos independentemente seleccionado a partir de azoto, oxigénio e enxofre, 112 ou um sistema biciclico condensado de 10 membros insaturado (aromático) constituído por um anel benzénico condensado com um anel de 6 membros insaturado (aromático) compreendendo um a dois átomos de azoto. R52 é 1-4C alquilo,

Het encontra-se ligado ao grupo molecular de base através de um átomo de azoto do anel, e é um anel monocíclico saturado de 3 a 7 membros compreendendo um ou dois heteroátomos seleccionados independentemente entre azoto, oxigénio e enxofre, e que se encontra opcionalmente substituído com um ou dois grupos oxo, ou um seu derivado benzénico condensado, R53 é l-4C-alquilo, ou l-4C-alquilcarbonilo; ou em que numa segunda alternativa,

Ra é -C(0)0R2, em que, R2 é l-7C-alquilo ou R2 é 2-7C-alquilo substituído com R5, em que ou R5 é l-4C-alcóxicarbonil, l-4C-alquilcarbonil, guanidino, amidino, carbamoílo, carboxilo, mono ou di-l-4C-alquilaminocarbonil, mono ou di-l-4C-alquilamino, ureido, l-4C-alcóxi, l-4C-alcóxi, l-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, ou feni1-1-4C-alcóxi, ou 113 R5 é Het, ou Het substituído com R53, em que

Het encontra-se ligado ao grupo molecular de base através de um átomo de azoto do anel, e é um anel monocíclico saturado de 3 a 7 membros compreendendo um ou dois heteroátomos seleccionados independentemente entre azoto, oxigénio e enxofre, e que se encontra opcionalmente substituído com um ou dois grupos oxo, ou um seu derivado benzénico condensado, R53 é l-4C-alquilo, ou l-4C-alquilcarbonilo; ou R2 é fenilo, fenilo substituído com R51, Har, ou Har substituído com R52, em que R5 é fenilo, fenilo substituído com R51, Har, ou Har substituído com R52, em que R51 é l-4C-alcóxi

Har encontra-se ligado ao grupo molecular de base através de um átomo de carbono do anel, ou átomo de azoto do anel, e é um anel insaturado (aromático) de 5 membros, compreendendo de um a quatro heteroátomos seleccionados independentemente a partir de azoto, oxigénio e enxofre, ou um anel insaturado (aromático) de 6 membros compreendendo de um a dois átomos de azoto, ou um sistema bicíclico condensado de 9 membros insaturado (aromático) constituído por um anel benzénico condensado com um anel de 5 membros insaturado (aromático) compreendendo um a três heteroátomos independentemente seleccionado a partir de azoto, oxigénio e enxofre, 114 ou um sistema bicíclico condensado de 10 membros insaturado (aromático) constituído por um anel benzénico condensado com um anel de 6 membros insaturado (aromático) compreendendo um ou dois átomos de azoto. R52 é l-4C-alquilo; ou em que, numa terceira alternativa

Ra é -C(0)SR2, em que, R2 é l-7C-alquilo; e em que ou Q é fenilo substituído com Rba e/ou Rbb e/ou Rbc, em que

Rba, Rbb e Rbc estão independentemente de acordo com o originalmente definido no aspecto 2 acima, ou, particularmente, Q é fenilo não substituído, ou então particularmente, Q é 2-cloro-fenil, 3-cloro-fenil, 4-cloro-fenil, 2-fluoro-fenil, 3-fluoro-fenil, 4-fluoro-fenil, 2-trifluorometil-fenil, 2-nitro-fenil, 3-nitro-fenil, 4-nitro-fenil, 2-metil-fenil, 3-metil-fenil, 4-metil-fenil, 2-metóxxi-fenil, 3-metóxi-fenil, 4-metóxi-fenil, 2,3-dimetóxi-fenil, ou 2,4-dicloro-fenil, ou, ainda particularmente 115 Q é tiofenil, furanil ou piridil; e os seus sais, solvatos ou os solvatos dos seus sais.

No entanto, compostos de acordo com o aspecto 2 desta invenção mais dignos de serem mencionados são aqueles compostos de fórmula Ia, ou Ib, em que

Ra é -C (0) N (R3) R4, em que, R3 é l-7C-alquilo, ou R3 é 2-7C-alquilo substituído com R5, em que ou R5 é l-4C-alcóxicarbonil, l-4C-alquilcarbonil, carbamoílo, carbóxilo, mono ou di-l-4C-alquilaminocarbonil, mono ou di-l-4C-alquilamino, ureido, l-4C-alcóxi, ou fenil-l-4C-alcóxi, ou R5 é Het, ou Het substituído com R53, em que

Het encontra-se ligado ao grupo molecular de base através de um átomo de azoto do anel, e é um anel monocíclico saturado de 3 a 7 membros compreendendo um ou dois heteroátomos seleccionados independentemente entre azoto, oxigénio e enxofre, e que se encontra opcionalmente substituído com um ou dois grupos oxo, ou um seu derivado benzénico condensado, 116 R53 é l-4C-alquil, ou l-4C-alquilcarbonil, ou R2 é l-7C-alquil substituído com R5, em que R5 é fenilo, fenilo substituído com R51, ou Har substituído com R52, em que R51 é l-4C-alcóxi,

Har encontra-se ligado ao grupo molecular de base através de um átomo de carbono do anel, ou átomo de azoto do anel, e é um anel insaturado (aromático) de 5 membros, compreendendo de um a quatro heteroátomos seleccionados independentemente a partir de azoto, oxigénio e enxofre, ou um anel insaturado (aromático) de 6 membros compreendendo de um a dois átomos de azoto, ou um sistema bicíclico condensado de 9 membros insaturado (aromático) constituído por um anel benzénico condensado com um anel de 5 membros insaturado (aromático) compreendendo um a três heteroátomos independentemente seleccionado a partir de azoto, oxigénio e enxofre, ou um sistema bicíclico condensado de 10 membros insaturado (aromático) constituído por um anel benzénico condensado com um anel de 6 membros insaturado (aromático) compreendendo um ou dois átomos de azoto. R52 é l-4C-alquilo; e em que, R4 é hidrogénio; 117 e em que ou Q é fenilo substituído com Rba e/ou Rbb e/ou Rbc, em que

Rba, Rbb e Rbc são independentemente como originalmente definido no aspecto 2 acima, ou, particularmente, Q é fenilo não substituído; e os sais, solvatos, ou os solvatos dos seus sais.

Um interesse especial no âmbito da presente invenção refere-se aqueles compostos de acordo com esta invenção que estão incluídos num ou, quando possível em mais do que uma das concretizações especiais, ou sub-concretizações:

Uma concretização especial (concretização 1) dos compostos de acordo com esta invenção inclui aqueles compostos de fórmula Ia, ou Ib, em que Ra é -C(0)R1.

Uma sub-concretização (concretização la) dos compostos da concretização 1 de acordo com esta invenção inclui aqueles compostos de fórmula Ia, em que

Ra é -C(0)R1, em que RI é metilo, etilo ou propilo.

Outra sub-concretização (concretização lb) dos compostos da concretização 1 de acordo com esta invenção inclui aqueles compostos de fórmula Ia, em que i i 118

Ra é -C(0)R1, em que RI é metilo, que se encontra mono substituído com R5, etilo que se encontra monosubstituído com R5, ou propilo que se encontra monosubstituído com R5, em que R5 é metóxi, etóxi, 2-metóxietóxi, hidróxilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, imidazolo, ou pirazolo.

Compostos da concretização 1 b que são mais dignos de serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que

Ra é -C(0)R1, em que

Rl é metilo, que se encontra mono substituído com R5, ou etilo que se encontra monosubstituído com R5, R5 é metóxi, etóxi, 2-metóxietóxi, hidróxilo, piridilo, ou imidazolo.

Compostos da concretização 1 b que são em particular mais dignos de serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que

Ra é -C(0)R1, em que

Rl é metóxi-metil, 2-metóxi-etil, (2-metóxietóxi)-metil, 2-(2-metóxietóxi)-etil, hidróxi-metil, 2-hidróxi-etil (piridin-2-il)-metil, (piridin-3-il)-metil, (piridin-4-il)-metil, 2-(piridin-2-il)-etil, 2-(piridin-3-il)-etil ou 2-(piridin-4-il)-etil. 119

Outra sub-concretização (concretização lc) dos compostos da concretização 1 de acordo com esta invenção inclui aqueles compostos de fórmula Ia, em que

Ra é -C(0)R1, em que RI é 2,3-dihidróxipropil.

Outros compostos da concretização 1 a serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que

Ra é -C(0)R1, em que RI é l-7C-alquilo, tal como por ex. metilo, etilo, propilo, ou butilo.

Outros compostos da concretização 1 a serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que

Ra é -C(0)R1, em que Rl é metilo.

Outros compostos da concretização 1 a serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que

Ra é -C(0)Rl, em que

Rl é propilo. 120

Outra concretização especial (concretização 2) dos compostos de acordo com esta invenção inclui aqueles compostos de fórmula Ia ou Ib, em que

Ra é -C(O)OR2.

Outra sub-concretização (concretização 2a) dos compostos da concretização 1 de acordo com esta invenção inclui aqueles compostos de fórmula Ia, em que

Ra é -C(0)0R2, em que R2 é metilo, etilo ou propilo.

Compostos da concretização 2a mais dignos de serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que

Ra é -C(0)0R2, em que R2 é etilo.

Outra sub-concretização (concretização 2b) dos compostos da concretização 1 de acordo com esta invenção inclui aqueles compostos de fórmula Ia, em que

Ra é -C(0)0R2, em que ou R2 é metilo que se encontra mono substituído com R5, etilo, que se encontra monosubstituído com R5, ou propilo que se encontra monosubstituído com R5, em que, 121 R5 é piridilo, pirimidinilo, ou pirazinilo. ou R2 é etilo que se encontra mono substituído com R5, ou propilo, que se encontra monosubstituído com R5, em que R5 é metóxi, etóxi, 2-metóxietóxi, hidróxi, imidazolo, ou pirazolo,

Compostos da concretização 2b particularmente dignos de serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que

Ra é -C(O)0R2, em que ou R2 é metilo que se encontra mono substituído com R5, etilo, que se encontra monosubstituído com R5 em que, R5 é piridilo, ou R2 é etilo que se encontra mono substituído com R5, em que, R5 é metóxi, etóxi, 2-metóxietóxi, hidróxilo, ou imidazolo.

Compostos da concretização 2b particularmente dignos de serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que

Ra é -C(0)0R2, em que 122 R2 é 2-metóxi-etil, 2-(2-metóxietóxi)-etil, 2-hidróxi-etil, (piridin-2-il)-metil, (piridin-3-il)-metil, (piridin-4-il)-metil, 2-(piridin-2-il)-etil, 2-(piridin-3-il)-etil ou 2-(piridin-4-il)-etil.

Outra sub-concretização (concretização 2c) dos compostos da concretização 1 de acordo com esta invenção inclui aqueles compostos de fórmula Ia, em que

Ra é -C(O)0R2, em que R2 é 2,3-dihidróxipropil.

Outros compostos da concretização 2 a serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que

Ra é -C(O)0R2, em que R2 é l-7C-alquilo, tal como por ex. metilo, etilo, terbutilo, pentilo, ou hexilo.

Outros compostos da concretização 2 a serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que

Ra é -C(0)0R2, em que R2 é metilo.

Outros compostos da concretização 2 a serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que

Ra é -C(0)0R2, em que 123 R2 é butilo.

Outros compostos da concretização 2 a serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que

Ra é —C(0)0R2, em que R2 é fenil l-4C-alquilo, tal como por ex. feniletilo, ou benzilo.

Outros compostos da concretização 2 a serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que

Ra é -C(0)0R2, em que R2 é feniletilo.

Outros compostos da concretização 2 a serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que

Ra é -C(0)0R2, em que R2 é fenilo, ou fenilo substituído com R5, tal como por ex. 3-(R5)-fenilo, em que R5 é l-4C-alcóxi, tal como por ex. metóxi.

Outros compostos da concretização 2 a serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que

Ra é -C (0) 0R2, em que R2 é fenilo. 124

Outros compostos da concretização 2 a serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que

Ra é -C(0)0R2, em que R2 é 3-metóxi-fenil.

Uma outra concretização especial (concretização 3) dos compostos de acordo com esta invenção inclui aqueles compostos de fórmula Ia ou Ib, em que

Ra é -C(0)SR2.

Uma sub-concretização (concretização 3a) dos compostos da concretização 1 de acordo com esta invenção podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que

Ra é -C(0)SR2, em que R2 é metilo, etilo, ou propilo.

Compostos da concretização 3a mais dignos de serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que

Ra é -C(0)SR2, em que R2 é etilo.

Outra sub-concretização (concretização 3b) dos compostos da concretização 1 de acordo com esta invenção podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que 125

Ra é -C(0)SR2, em que ou R2 é metilo que se encontra mono substituído com R5, etilo que se encontra mono substituído com R5, ou propilo que se encontra mono substituído com R5, em que R5 é piridilo, pirimidinilo, ou pirazinilo. ou R2 é etilo que se encontra mono substituído com R5, ou propilo que se encontra mono substituído com R5, em que R5 é metóxi, etóxi, 2-metóxietóxi, hidróxilo, imidazolo, ou pirazolo.

Compostos da concretização 3b mais dignos de serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que

Ra é -C(0)SR2, em que ou R2 é metilo que se encontra mono substituído com R5, ou etilo que se encontra mono substituído com R5, em que R5 é piridilo, ou R2 é etilo que se encontra mono substituído com R5, em que 126 R5 é metóxi, etóxi, 2-metóxietóxi, hidróxilo, ou imidazolo.

Compostos da concretização 3b mais dignos de serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que

Ra é -C(0)SR2, em que R2 é 2-metóxi-etil, 2-(2-metóxietóxi)-etil, 2-hidróxi-etil, (piridin-2-il)-metil, (piridin-3-il)-metil, (piridin-4-il)-metil, 2-(piridin-2-il)-etil, 2-(piridin-3-il)-etil, ou 2-(piridin-4-il)-etil.

Outros compostos da concretização 3b a serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que

Ra é -C(0)SR2, em que R2 é l-7C-alquilo, tal como por ex. etilo.

Outra concretização especial (concretização 4) dos compostos de acordo com esta invenção incluem aqueles compostos de fórmula Ia, ou Ib, em que

Ra é -C(0)N(R3)R4;

Outros compostos da concretização 4 a serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que

Ra é -C (0) N (R3) R4, em que R3 é l-7C-alquilo, tal como por ex. etilo, R4 é hidrogénio. 127

Outra concretização especial (concretização 5) dos compostos de acordo com esta invenção incluem aqueles compostos de fórmula Ia, ou Ib, em que

Ra é -S(0)2R1.

Outra concretização especial (concretização 6) dos compostos de acordo com esta invenção incluem aqueles compostos de fórmula Ia, ou Ib, em que

Ra é -S(0)2N(R3)R4.

Entre as concretizações anteriormente mencionadas, as concretizações 1,2 e 3 são para ser enfatizadas.

Outra concretização especial (concretização 7) dos compostos de acordo com esta invenção inclui aqueles compostos de acordo com a fórmula Ia ou Ib, em que Q é fenilo não substituído.

Compostos particulares da concretização 7 podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é fenilo não substituído

Outra concretização especial (concretização 8) dos compostos de acordo com esta invenção inclui aqueles compostos de acordo com a fórmula Ia ou Ib, em que Q é fenilo substituído com Rba e/ou Rbb e/ou Rbc.

Compostos da concretização 8 dignos de serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que 128 Q é fenilo substituído com Rba e/ou Rbb e/ou Rbc, em que

Rba é halogéneo, l-4C-alquilo, nitro, trifluorometilo, 1-4C-alcóxi, di-l-4C-alquilamino, hidróxilo, 1-4C- alquilcarbonilóxi, ciano, fenilo, morfolino, fenóxi, ou 1-4C-alcóxi completamente ou predominantemente substituído com flúor,

Rbb é l-4C-alcóxi, halogéneo, ou l-4C-alquil,

Rbc é halogéneo.

Compostos da concretização 8 mais dignos de serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é fenilo substituído com Rba e/ou Rbb e/ou Rbc, em que Rba é cloro, flúor, bromo, metilo, etilo, nitro, metóxi, etóxi, isopropilóxi, propóxi, hidróxilo, metilcarbonilóxi, ciano, morfolino, difluorometóxi, ou trifluorometóxi,

Rbb é metóxi, etóxi, flúor, cloro, ou metilo,

Rbc é flúor.

Compostos da concretização 8 mais dignos de serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é fenilo substituído com Rba, em que 129

Rba é cloro, flúor, bromo, metilo, etilo, nitro, metóxi, etóxi, isopropilóxi, propóxi, hidróxilo, metilcarbonilóxi, ciano, morfolino, difluorometóxi, ou trifluorometóxi.

No entanto, compostos da concretização 8 ainda mais dignos de serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é fenilo substituído com Rba e Rbb, em que

Rba é cloro, flúor, bromo, metilo, metóxi, ou etóxi,

Rbb é metóxi, etóxi, flúor, cloro, ou metilo.

No entanto, compostos da concretização 8 ainda mais dignos de serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é fenilo substituído com Rba, Rbb e Rbc, em que Rba é cloro, flúor, bromo, metilo, metóxi, ou etóxi,

Rbb é metóxi, etóxi, flúor, cloro, ou metilo.

Rbc é flúor.

Compostos da concretização 8 em particular dignos de serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2-metóxifenil, 3-metóxifenil, 4-metóxifenil, 2- clorofenil, 3-clorofenil, 4-clorofenil, 2-etóxifenil, 3-etóxifenil, 4-etóxifenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2- 130 nitrofenil, 3-nitrofenil, 4-nitrofenil, 2-acetoxifenil, 2-bromofenil, 2-etil-fenii, 2-cianofenil, 2-morfolinofenil, 2-isopropóxifenil, 2-propóxifenil, 2-difluorometóxifenil ou 2-trifluorometóxifenil.

No entanto compostos da concretização 8 em particular dignos de serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é substituído com Rbb e é 2-metóxifenil, 3-metóxifenil, 4-metóxifenil, 2-clorofenil, 3-clorofenil, 4-clorofenil, 2-etóxifenil, 3-etóxifenil, 4-etóxifenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-nitrofenil, 3-nitrofenil, 4-nitrofenil, 2-acetoxifenil, 2-bromofenil, 2-etil-fenil, 2-cianofenil, 2-morfolinofenil, 2-isopropóxifenil, 2-propóxifenil, 2-difluorometóxifenil ou 2-trifluorometóxifenil, em que

Rbb é metóxi, cloro, flúor, ou metilo; tal como por ex. Q é qualquer grupo seleccionado entre 2,3-difluorofenil, 2-fluoro-3-clorofenil, 2-fluoro-4-clorofenil, 2-cloro-6-fluorofenil, 2,6-diclorofenil, 2,4-diclorofenil, 2,6-diflúorfenil, 2-flúor-4-metóxifenil, 2-metil-5-fluorofenil, 2-metil-3-fluorofenil, 2-metil-4-fluorofenil, 2,3-dimetilfenil, 2,3-dimetóxifenil, 2-etóxi-3-metóxifenil, 2,5-dimetóxifenil e 2,β-dimetóxifenil.

No entanto compostos da concretização 8 em particular dignos de serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que 131 Q é substituído com Rbb e Rbc e é 2-metóxifenil, 3- metóxifenil, 4-metóxifenil, 2-clorofenil, 3-clorofenil, 4- clorofenil, 2-etóxifenil, 3-etóxifenil, 4-etóxifenil, 2- metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 2-fluorofenil, 3- fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-nitrofenil, 3-nitrofenil, 4- nitrofenil, 2-acetoxifenil, 2-bromofenil, 2-etil-fenil, 2- cianofenil, 2-morfolinofenil, 2-isopropóxifenil, 2- propóxifenil , 2-difluorometóxifenil ou 2- trifluorometóxifenil, em que

Rbb é metóxi, cloro, flúor, ou metilo,

Rbc é flúor; tal como por ex. Q é qualquer grupo seleccionado entre 2-cloro-3,6-difluorofenil e 2,3,6-trifluorofenil.

Compostos da concretização 8 mais particularmente dignos de serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é fenilo substituído com Rba e/ou Rbb e/ou Rbc, em que

Rba é cloro, flúor, metilo, etilo, metóxi, etóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi,

Rbb é metóxi, etóxi, flúor, cloro, ou metilo,

Rbc é flúor.

Compostos da concretização 8 a serem enfatizados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que 132 Q é fenilo substituído com Rba, em que

Rba é cloro, flúor, metilo, etilo, metóxi, etóxi, difluorometóxi, ou trifluorometóxi, especialmente

Rba é cloro, metilo, metóxi ou etóxi.

No entanto compostos da concretização 8 a serem enfatizados podem incluir aqueles compostos da fórmula Ia, em que Q é fenilo substituído com Rba e Rbb, em que

Rba é cloro, flúor, metilo, metóxi, ou etóxi,

Rbb é metóxi, etóxi, flúor, cloro, ou metilo, especialmente

Rba é cloro, metilo, metóxi, ou etóxi,

Rbb é metóxi, cloro, flúor ou metilo.

No entanto compostos da concretização 8 a serem enfatizadas podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é fenilo substituído com Rba e Rbb e Rbc, em que

Rba é cloro, flúor, metilo, metóxi, ou etóxi,

Rbb é metóxi, etóxi, flúor, cloro, ou metilo. 133

Rbc é flúor, especialmente

Rba é cloro, metilo, metóxi, ou etóxi,

Rbb é metóxi, cloro, flúor ou metilo,

Rbc é flúor.

Compostos da concretização 8 a serem mais enfatizados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é qualquer grupo seleccionado entre 2-metóxifenil, 3-metóxifenil, 4-metóxifenil, 2-clorofenil, 3-clorofenil, 4-clorofenil, 2-etóxifenil, 3-etóxifenil, 4-etóxifenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-etil-fenil, 2- difluorometóxifenil e 2-trifluorometóxifenil.

Compostos de acordo com a concretização 8 a serem mais enfatizados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é qualquer um grupo seleccionado entre 2,3-difluorofenil, 2-fluoro-3-clorofenil, 2-fluoro-4-clorofenil, 2-cloro-6- fluorofenil, 2,6-diclorofenil, 2,4-diclorofenil, 2,6- diflúorfenil, 2-flúor-4-metóxifenil, 2-metil-5-fluorofenil, 2-metil-3-fluorofenil, 2-metil-4-fluorofenil, 2,3- dimetilfenil, 2,3-dimetóxifenil, 2-etóxi-3-metóxifenil, 2,5-dimetóxifenil e 2,6-dimetóxifenil.

Compostos de acordo com a concretização 8 a serem enfatizados em particular podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que 134 Q é 2-metóxifenil, 2-clorofenil, 2-etóxifenil, ou 2-metilfenil.

No entanto, compostos de acordo com a concretização 8 a serem enfatizados em particular podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2-(Rba)-3-(Rbb)-fenilo, em que

Rba é cloro, metóxi, etóxi ou metilo,

Rbb é metóxi, cloro ou metilo, tal como por ex. Q é 2,3-dimetilfenil, 2,3-dimetóxifenil ou 2-etóxi-3-metóxifenil.

No entanto, compostos de acordo com a concretização 8 a serem enfatizados em particular podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2-(Rba)-3-(Rbb)-fenilo, em que

Rba é cloro, metóxi, etóxi ou metilo,

Rbb é metóxi, cloro ou metilo, tal como por ex. Q é 2,5-dimetóxifenil. 135

Compostos de acordo com a concretização 8 a serem enfatizados em particular podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2-metóxifenil ou 2-etóxifenil.

No entanto, compostos de acordo com a concretização 8 a serem enfatizados em particular podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2-(Rba)-3-(Rbb)-fenilo, em que

Rba é metóxi, ou etóxi,

Rbb é metóxi, ou metilo.

No entanto, compostos de acordo com a concretização 8 a serem enfatizados em particular podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2-(Rba)-5-(Rbb)-fenilo, em que

Rba é metóxi, ou etóxi,

Rbb é metóxi, ou metilo.

Compostos de acordo com a concretização 8 a serem enfatizados ainda mais em particular podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2-(Rba)-5-(Rbb)-fenilo, em que

Rba é metóxi, 136

Rbb é metóxi, ou metilo.

No entanto, compostos de acordo com a concretização 8 a serem enfatizados em particular podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2-(Rba)-5-(Rbb)-fenilo, em que

Rba é etóxi,

Rbb é metóxi, ou metilo.

Compostos em particular da concretização 8 podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2-metóxifenil.

No entanto compostos em particular da concretização 8 podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2,3-dimetóxifenil.

No entanto compostos da concretização 8 podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2-etóxi-3-metóxi-fenil.

No entanto compostos em particular da concretização 8 podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2-etóxi-3-metóxi-fenil.

No entanto compostos em particular da concretização 8 podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que 137 Q é 2,5-dimetóxifenil.

No entanto compostos em particular da concretização 8 podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2-metóxi-5-metil-fenil.

Mais particularmente compostos da concretização 8 podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2-etóxifenil.

No entanto compostos em particular da concretização 8 podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2-etóxi-5-metil-fenil.

No entanto compostos mais em particular da concretização 8 podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2-etóxi-5-metil-fenil.

Outros compostos da concretização 8 a serem mencionados pode incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é fenilo substituído com Rba e/ou Rbb e/ou Rbc, em que Rba é halogéneo, l-4C-alquilo, nitro, trifluorometilo, ou l-4C-alcóxi,

Rbc é l-4C-alcóxi.

Outros compostos da concretização 8 a serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que 138 Q é fenilo substituído com Rba e/ou Rbb, em que

Rba é halogéneo, l-4C-alquilo, l-4C-alcóxi, ou trifluorometilo,

Rbb é l-4C-alcóxi, ou halogéneo.

Outros compostos da concretização 8 a serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é fenilo substituído com Rba, em que

Rba é halogéneo, l-4C-alquilo, l-4C-alcóxi, ou trifluorometilo; em particular

Rba é flúor, cloro, metilo, nitro, trifluorometilo, ou metóxi.

Outros compostos da concretização 8 a serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é fenilo substituído com Rba e Rbb, em que

Rba é l-4C-alcóxi, ou halogéneo, particularmente cloro,

Rbb é l-4C-alcóxi, ou halogéneo particularmente cloro; tal como por exemplo, Q é di-l-4C-alcóxi-fenil particularmente di-metóxi-fenil, ou di-cloro-fenil. 139

Outros compostos da concretização 8 a serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2-cloro-fenil, 3-cloro-fenil, 4-cloro-fenil, 2- fluorofenil, 3-fluoro-fenil, 4-fluorofenil, 2- trifluorometil-fenil, 2-nitro-fenil, 3-nitro-fenil, 2- metil-fenil, 3-metil-fenil, 3-metil-fenil, 4-metil-fenil, 3-metóxi-fenil, 4-metóxi-fenil, 2,3-dimetóxi-fenil, ou 2,4-dicloro-fenil.

Outros compostos da concretização 8 a serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2-cloro-fenil, 3-cloro-fenil, 3-fluoro-fenil, 2- trifluorometil-fenil, 2-nitro-fenil, 3-nitro-fenil, 2- metil-fenil, 3-metil-fenil, 3-metil-fenil, 4-metóxi-fenil, 3-metóxi-fenil, 4-metóxi-fenil, 2,3-dimetóxi-fenil, ou 2,4-dicloro-fenil.

Outra concretização especial (concretização 9) dos compostos de acordo com esta invenção incluem aqueles compostos de fórmula Ia, ou Ib, em que Q encontra-se opcionalmente substituído com Rca e/ ou Rcb, e é Har,

Compostos da concretização 9 dignos de serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q encontra-se opcionalmente substituído com Rca, e é Har, em que 140

Rca é metilo, etilo ou cloro,

Har é furanilo, tal como por ex. furan-2-il ou furan-3-il.

Compostos em particular da concretização 9 podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é Har não substituído, em que

Har é furanilo, tal como por ex. furan-2-il ou furan-3-il.

No entanto, compostos em particular da concretização 9 podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é Har não substituído, em que

Har é tiofenilo, tal como por ex. tiofen-2-il ou tiofen-3-il.

No entanto, compostos em particular da concretização 9 podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é Har não substituído, em que

Har é piridilo, tal como por ex. piridin-2-il, piridin-4-il, ou especialmente, piridin-3-il.

Mais particularmente compostos da concretização 9 podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é Har não substituído, em que

Har é piridin-3-il. 141

Outra concretização especial (concretização 10) dos compostos de acordo com esta invenção inclui aqueles compostos de fórmula Ia, ou Ib, em que Q é Cyc.

Compostos da concretização 10 a serem dignos de serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é Cyc, em que

Cyc encontra-se opcionalmente substituído com halogéneo no seu anel benzénico, e é 1,3-benzodioxolil, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxonil, 2,2-difluoro-l,3-benzodioxolil, ou 2,3-dihidro-furanil, em que .o dito Cyc é um sistema cíclico ligado ao grupo molecular de base através de um átomo de carbono substituível do anel benzénico.

Compostos da concretização 10 mais dignos de serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é Cyc, em que

Cyc encontra-se opcionalmente substituído com bromo no seu anel benzeno e é 1,3-benzodioxol-4-il, 1,3-benzodioxol-5-il, 2,2-difluoro-l,3-benzodioxol-4-il, ou 2,2-difluoro-l,3-benzodioxol-5-il.

Compostos da concretização 10 dignos em particular de serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que 142 Q é Cyc, em que

Cyc é 1,3-benzodioxol-4-il, ou 2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-4-il.

Compostos da concretização 10 dignos em particular de serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é Cyc, em que

Cyc é 1,3-benzodioxol-4-il.

Outros compostos da concretização 10 a serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 1,3-benzodioxol-5-il, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il, 2,3-dihidro-furan-5-il, ou 2,3-dihidro-furan-6-il.

Outros compostos da concretização 10 a serem mencionados podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 1,3-benzodioxol-5-il, ou 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il.

Outra concretização especial (concretização 11) dos compostos de acordo com esta invenção inclui aqueles compostos de fórmula Ia.

Um grupo de compostos de acordo com uma concretização 1 especial dos compostos de acordo com esta invenção podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia ou Ib, em que

Ra é -C (O) Rl 143 em que Rl é um radical seleccionado a partir da Lista 1 seguinte A Lista 1 consiste nos radicais seguintes:

144

H3C- Ο Ν CH,

HO 145 h3ct ο

HO HO- N^\ w

N

O N*=\,

WN

Outro grupos de compostos de acordo com esta invenção podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é fenilo não substituído, e

Ra é -C(0)RI, em que RI é um radical seleccionado da Lista 1.

Outro grupo de compostos seleccionados de acordo com esta invenção pode incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2-cloro-fenil, 3-cloro-fenil, 4-cloro-fenil, 2-fluoro-fenil, 3-fluor-fenil, 4-fluor-fenil, 2-trifluoro-metil- fenil, 2-nitro-fenil, 3-nitro-fenil, 2-metíl-fenil, 3- metil-fenil, 4-metil-fenil, 3-metóxi-fenil, 4-metóxi-fenil, 2,3-dimetóxi-fenil, ou 2,4-dicloro-fenil, e 146 em que Rl é um radical seleccionado da Lista 1.

Outro grupo de compostos seleccionados de acordo com esta invenção pode incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é tiofenil, furanil, ou piridil, e Ra é -C (O) Rl em que Rl é um radical seleccionado da Lista 1.

Outro grupo de compostos de acordo com esta invenção pode incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é qualquer grupo seleccionado entre 2-metóxifenil, 3-metóxifenil, 4-metóxifenil, 2-clorofenil, 3-clorofenil, 4-clorofenil, 2-etóxifenil, 3-etóxifenil, 4-etóxifenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-nitro-fenil, 3-nitro-fenil, 4-nitro-fenil, 2-acetóxi-fenil, 2-bromofenil, 2-etilfenil, 2-cianofenil, 2-morfolinofeni,l, 2-isopropóxif enil, 2- propoxifenil, 2-difluorometóxifenil, 2- trifluorometóxifenil, 2,3-difluorofenil, 2-fluoro-3- clorofenil, 2-fluoro-4-clorofenil, 2-cloro-6-fluorofenil, 2.6- diclorofenil, 2,4-diclorofenil, 2,β-difluorofenil, 2- fluoro-4-metóxifenil, 2-metil-5-fluorofenil, 2-metil-3- fluorofenil, 2-metil-4-fluorofenil, 2,3-dimetilfenil, 2,3-dimetóxifenil, 2-etóxi-3-metóxifenil, 2,5-dimetóxifenil e 2.6- dimetóxifenil,

Ra é -C(0)R1, em que Rl é um radical seleccionado da Lista 1. 147

Um grupo de compostos de acordo com uma concretização especial 2 dos compostos de acordo com esta invenção pode incluir aqueles compostos de fórmula Ia ou Ib, em que

Ra é -C(0)0R2, em que R2 é um radical seleccionado a partir da Lista 2 seguinte. A lista 2 consiste nos radicais seguintes: 148

149

150

Outro grupo de compostos de acordo com esta invenção pode incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é fenilo não substituído, e

Ra é -C(O)OR2, em que R2 é um radical seleccionado da Lista 2.

Outro grupo de compostos de acordo com esta invenção pode incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2-cloro-fenil, 3-cloro-fenil, 4-cloro-fenil, 2-fluoro-fenil, 3-fluor-fenil, 4-fluor-fenil, 2-trifluoro-metil- fenil, 2-nitro-fenil, 3-nitro-fenil, 2-metil-fenil, 3- metil-fenil, 4-metil-fenil, 3-metóxi-fenil, 4-metóxi-fenil, 2,3-dimetóxi-fenil, ou 2,4-dicloro-fenil, e

Ra é -C(O)OR2, em que R2 é um radical seleccionado da Lista 2.

Outro grupo de compostos de acordo com esta invenção podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é 2-cloro-fenil, 3-cloro-fenil, 4-cloro-fenil, 2-fluoro-fenil, 3-fluor-fenil, 4-fluor-fenil, 2-trifluoro-metil- 151 fenil, 2-nitro-fenil, 3-nitro-fenil, 2-metil-fenil, 3-metil-fenil, 4-metil-fenil, 3-metóxi-fenil, 4-metóxi-fenil, 2 3-dimetóxi-fenil, ou 2,4-dicloro-fenil, e

Ra é -C(O)OR2, em que R2 é um radical seleccionado da Lista 2.

Outro grupo de compostos de acordo com esta invenção podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é tiofenil, furanil, ou piridil, e

Ra é -C(0)0R2, em que R2 é um radical seleccionado da Lista 2.

Outro grupo de compostos de acordo com esta invenção podem incluir aqueles compostos de fórmula Ia, em que Q é qualquer grupo seleccionado entre 2-metóxifenil, 3-metóxifenil, 4-metóxifenil, 2-clorofenil, 3-clorofenil, 4-clorofenil, 2-etóxifenil, 3-etóxifenil, 4-etóxifenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-nitro-fenil, 3-nitro-fenil, 4-nitro-fenil, 2-acetóxi-fenil, 2-bromofenil, 2-etilfenil, 2-cianofenil, 2-morfolinofenil, 2-isopropóxifenil, 2-propoxifenil, 2-difluorometóxifenil, 2- trifluorometóxifenil, 2,3-difluorofenil, 2-fluoro-3- clorofenil, 2-fluoro-4-clorofenil, 2-cloro-6-fluorofenil, 2.6- diclorofenil, 2,4-diclorofenil, 2,β-difluorofenil, 2- fluoro-4-metóxifenil, 2-metil-5-fluorofenil, 2-metil-3- fluorofenil, 2-metil-4-fluorofenil, 2,3-dimetilfenil, 2,3-dimetóxifenil, 2-etóxi-3-metóxifenil, 2,5-dimetóxifenil e 2.6- dimetóxifenil, 152

Ra é -C(0)0R2, em que R2 é um radical seleccionado da Lista 2.

Um grupo de compostos de acordo com a concretização especial 3 dos compostos de acordo com esta invenção pode incluir aqueles compostos de fórmula Ia, ou Ib, em que

Ra é -C(O)SR2, em que R2 é um radical seleccionado da Lista 3. A lista 3 consiste nos radicais seguintes:

153

ho2c^-v^ ο

Outro grupo de compostos de acordo com esta invenção pode incluir aqueles compostos de Fórmula Ia, em que Q é fenilo não substituído, e

Ra é -C(0)SR2, em que R2 é um radical seleccionado da Lista 3. 154

Outro grupo de compostos de acordo com esta invenção pode incluir aqueles compostos de Fórmula Ia, em que Q é qualquer grupo seleccionado entre 2-metóxifenil, 3- metóxifenil, 4-metóxifenil, 2-clorofenil, 3-clorofenil, 4-clorofenil, 2-etóxifenil, 3-etóxifenil, 4-etóxifenil, 2- metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 2-fluorofenil, 3- fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-nitro-fenil, 3-nitro-fenil, 4-nitro-fenil, 2-acetóxi-fenil, 2-bromofenil, 2-etilfenil, 2-cianofenil, 2-morfolinofenil, 2-isopropóxifenil, 2- propoxifenil, 2-difluorometóxifenil, 2- trifluorometóxifenil, 2,3-difluorofenil, 2-fluoro-3-clorofenil, 2-fluoro-4-clorofenil, 2-cloro-6-fluorofenil, 2.6- diclorofenil, 2,4-diclorofenil, 2,6-difluorofenil, 2- fluoro-4-metóxifenil, 2-metil-5-fluorofenil, 2-metil-3-fluorofenil, 2-metil-4-fluorofenil, 2,3-dimetilfenil, 2,3-dimetóxifenil, 2-etóxi-3-metóxifenil, 2,5-dimetóxifenil e 2.6- dimetóxifenil,

Ra é -C(0)SR2, em que R2 é um radical seleccionado da Lista 3.

Numa concretização compostos de acordo com o aspecto 2 desta invenção dignos de serem mencionados em particular são aqueles compostos de fórmula Ia ou Ib, como aqui indicado, em que

Ra é -C(0)R1, em que RI é l-5C-alquilo, fenilo, piridilo, morfolino, indolilo, ou l-5C-alquilo que se encontra substituído com um substituinte seleccionado de R5, em que 155 R5 é l-4C-alcóxi, fenóxi, l-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, hidróxilo, benzilóxi, fenil, piridilo, indolilo, 1-4C-alcóxicarbonilo, carbóxilo, amino, di-l-4C-alquilamino, morfolino, piperidino, pirrolidino, 4N-(l-4C-alquilo)-piperazin-l-il, 4N-(H)-piperazin-l-il, carbamoil, ureido, guanidino, imidazol-l-il, IN-(H)-imidazol-4-il, ou 1N-(1-4C-alquil)-imidazol-4-il; ou em que

Ra é -C(0)0R2, em que ou R2 é l-5C-alquilo, fenilo, piridilo, ou (l-4C-alcóxi)-fenilo, ou R2 é l-5C-alquilo que se encontra substituída com um substituinte seleccionado de R5, em que R5 é fenil, piridilo, indolilo, 4-metil-tiazolil, 1-4C-alcóxicarbonil, carboxil, (l-4C-alcóxi)-fenil, 1N-(H)- imidazol-4-il, ou IN- (l-4C-alquil)-imidazol-4-il, ou R2 é 2-5C-alquil que se encontra substituído com um substituinte seleccionado de R5, em que R5 é l-4C-alcóxi, fenóxi, l-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, hidróxilo, benzilóxi, l-4C-alquilcarboniloxi, amino, di-1-4C-alquilamino, l-4C-alquilcarbonilamino, morfolino, piperidino, pirrolidino, 4N-(l-4C-alquilo)-piperazin-l-il, 4N-(H)-piperazin-l-il, ou imidazol-l-il; 156 ou em que

Ra é -C(0)SR2, em que R2 é l-5C-alquil, ou 2-5C-alquil que se encontra substituído com um substituinte seleccionado de R5, em que R5 é l-4C-alcóxicarbonil, carboxil, hidróxilo, 1-4C-alquilcarboniloxi, di-l-4C-alquilamino, 1-4C- alquilcarbonilamino, piridilo, ou pirazinilo; e em que ou Q é fenilo substituído com Rba e/ou Rbb e/ou Rbc, em que

Rba é halogéneo, l-4C-alquilo, nitro, trifluorometilo, ou l-4C-alcóxi,

Rbb é l-4C-alcóxi, ou halogéneo,

Rbc é l-4C-alcóxi, tal como por exemplo, Q é fenilo substituído com Rba, em que

Rba é halogéneo, l-4C-alquilo, nitro, trifluorometilo, ou l-40alcóxi, ou Q é fenilo substituído com Rba e Rbb, em que

Rba é l-4C-alcóxi, ou halogéneo 157

Rbb é l-4C-alcóxi, ou halogéneo, tal como , por exemplo, Q é di-(l-4C-alcóxi)-fenil, ou di-(cloro)-fenil, ou Q é fenilo não substituído ou Q é tiofenilo, furanilo, ou piridilo ou Q é 1,3-benzodioxol-5-il, ou 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6- il; em particular ou Q é fenilo substituído com Rba, em que

Rba é flúor, cloro, metilo, nitro, trifluorometilo, ou metóxi, ou Q é di-metóxi-fenil ou di-cloro-fenil, ou Q é fenilo não substituído 158 ou Q é tiofenilo, furanilo, ou piridilo, ou Q é 1,3-benzodioxol-5-il, ou 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6- il; e os sais, solvatos ou os solvatos dos seus sais.

Numa outra concretização, compostos de acordo com o aspecto 2 desta invenção dignos de serem mencionados em particular são aqueles compostos de fórmula Ia, ou Ib como indicado aqui, em que

Ra é -C(0)Rl, -C(0)0R2, -C(0)SR2, ou -C(0)N(R3)R4; e ou Q encontra-se opcionalmente substituído com Rba e/ou Rbb e/ou Rbc, e é fenilo, ou Q encontra-se ao grupo adjacente insaturado através de um átomo de carbono do anel, e é Har, ou Q é Cyc; em que ou 159

Rl, R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente entre: l-7C-alquilo, e 1-7C-alquilo que se encontra substituído com um substituinte seleccionado de R5, em que R5 é l-4C-alcóxi, fenilo, tiofenilo, furanilo, oiridilo, metiltiazolilo, indolilo, l-4C-alcóxicarbonilo, 1-4C-alquilcarbonilo, ou carbamoílo, ou

Rl, R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente entre: fenilo, e fenilo que se encontra substituído com um substituinte seleccionado de R5, em que R5 é l-4C-alcóxi; R4 é hidrogénio;

Cada Rba, Rbb e Rbc podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em: l-4C-alquilo, nitro, halogéneo, trifluorometilo, -0R7 e -N(R8)R9; R7 e R8 podem ser iguais ou diferentes e são l-4C-alquilo; R9 é l-4C-alquilo;

Har é piridilo, tiofenilo, ou furanilo;

Cyc é 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxinilo, 2,3-dihidrobenzotiofenilo, ou 2,3-di-hidrobenzofuranilo; e os sais, solvatos ou os solvatos dos seus sais. 160

Compostos de acordo com o aspecto 2 desta invenção que são mais particularmente dignos de serem mencionados são aqueles compostos de fórmula Ia, em que numa primeira alternativa,

Ra é -C(0)R1, em que, RI é l-5C-alquilo, ou l-5C-alquilo substituído com R5, em que R5 é l-4C-alcóxicarbonilo, l-4C-alquilcarbonilo, carbamoílo, ou l-4C-alcóxi, ou R5 é piridilo, indol-2-il, indol-3-il ou tiofenilo, ou R5 é fenilo; ou em que, numa segunda alternativa,

Ra é -C(0)0R2, em que, ou R2 é l-5C-alquilo, ou R2 é 2-5C-alquilo substituído com R5, em que R5 é l-4C-alcóxi, 161 ou R2 é l-5C-alquil substituído com R5, em que R5 é 4-metiltiazol-5-il, ou fenilo, ou R2 é fenilo, ou fenil substituído com R5, em que R5 é l-4C-alcóxi; ou em que, numa terceira alternativa,

Ra é -C(0)SR2, em que, R2 é l-5C-alquilo; e em que ou Q é fenilo substituído com Rba e/ou Rbb e/ou Rbc, em que

Rba é halogéneo, l-4C-alquilo, nitro, trifluorometilo, 1-4C-alcóxi,

Rbb é l-4C-alcóxi, ou halogéneo,

Rbc é l-4C-alcóxi; ou Q é fenilo não substituído; ou 162 Q é tiofenil, furanil, ou piridilo; ou Q é 1,3-benzodioxol-5-il, ou 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il; e os sais, solvatos ou os solvatos dos seus sais.

Compostos de acordo com o aspecto 2 desta invenção a serem enfatizados são aqueles compostos de fórmula Ia, em que, numa primeira alternativa,

Ra é -C(0)R1, em que RI é l-5C-alquilo; ou em que, numa segunda alternativa,

Ra é -C(0)0R2, em que R2 é l-4C-alquilo, fenilo-l-4C-alquilo, fenilo, ou fenilo substituído com R5, em que R5 é l-4C-alcóxi; ou em que, numa terceira alternativa,

Ra é -C(0)SR2, em que, R2 é l-4C-alquilo; e em que ou 163 Q é fenilo substituído com Rba e/ou Rbb e/ou Rbc, em que

Rba é halogéneo, l-4C-alquilo, nitro, trifluorometilo, ou l-4C-alcóxi,

Rbb é l-4C-alcóxi, ou halogéneo,

Rbc é l-4C-alcóxi, tal como por exemplo, é fenilo substituído com Rba, em que

Rba é halogéneo, l-4C-alquilo, nitro, trifluorometilo, ou l-4C-alcóxi, ou Q é fenilo substituído com Rba e/ou Rbb, em que Rba é l-4C-alcóxi, ou halogéneo,

Rbb é l-4C-alcóxi, ou halogéneo, tal como por exemplo, Q é di-(l-4C-alcóxi)-fenil, ou di-(cloro)-fenilo; ou Q é fenilo não substituído; ou Q é tiofeni, furanil, ou piridil; ou 164 Q é 1,3-benzodioxol-5-.il, ou 2,3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-il; e os sais, solvatos, ou os solvatos dos seus sais.

Compostos de acordo com o aspecto 2 desta invenção a serem mais enfatizados são aqueles compostos de fórmula Ia, em que, numa primeira alternativa,

Ra é -C(0)R1, em que RI é metil, etil, propil ou butil; ou em que, numa segunda alternativa,

Ra é -C(0)0R2, em que ou R2 é metilo, etilo, propilo, ou butilo, ou R2 é benzilo, ou feniletilo, ou R2 é fenilo, ou 3-metóxifenilo; ou em que, numa terceira alternativa,

Ra é -C(0)SR2, em que R2 é etilo; e em que ou 165 Q é fenilo substituído com Rba, em que

Rba é flúor, cloro, metilo, nitro, trifluorometilo, ou metóxi; ou Q é dimetóxi-fenilo, ou di-cloro-fenilo; ou Q é fenilo não substituído; ou Q é tiofenilo, furanilo, ou piridilo; ou Q é 1,3-benzodioxol-5-il, ou 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il; em particular ou Q é 2-cloro-fenil, 3-cloro-fenil, 4-cloro-fenil, 2-fluoro-fenil, 3-fluoro-fenil, 4-fluoro-fenil, 2-trifluorometil-fenil, 2-nitro-fenil, 3-nitro-fenil, 2-metil-fenil, 3-metil-fenil, 4-metil-fenil, 3-metóxi-fenil, 4-metóxi-fenil, 2,3-dimetóxi-fenil, ou 2,4-dicloro-fenil, ou Q é fenilo, 166

OU Q é tiofenilo, furanilo, ou piridilo, ou Q é 1,3-benzodioxol-5-il; e os sais, solvatos, ou os solvatos dos seus sais.

Compostos de acordo com o aspecto 2 desta invenção a serem particularmente enfatizados são aqueles compostos de fórmula Ia, em que, numa primeira alternativa,

Ra é -C(0)R1, em que Rl é metilo, ou propilo; ou em que, numa segunda alternativa,

Ra é -C(0)0R2, em que R2 é metilo, etilo, butilo, feniletilo ou 3-metóxi-fenilo; ou em que, numa terceira alternativa,

Ra é -C(0)SR2, em que R2 é etilo; e em que ou Q é 2-cloro-fenil, 3-cloro-fenil, 3-fluoro-fenil, 2- trifluorometil-fenil, 2-nitro-fenil, 3-nitro-fenil, 2- metil-fenil, 3-metil-fenil, 4-metil-fenil, 3-metóxi-fenil, 4-metóxi-fenil, 2,3-dimetóxi-fenil, ou 2,4-dicloro-fenil, 167

OU Q é fenilo, ou Q é tiofen-2-il, tiofen-3-il, furan-2-il, furan-3-il, ou piridin-3-il, ou Q é 1,3-benzodioxol-5-il; e os sais, solvatos ou os solvatos dos seus sais.

Compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados como descrito abaixo, ou como indicado no seguinte esquema reaccional, ou como revelado na W02004/024066 ou, em particular, na WO2004/024065, cujas publicações são aqui incorporadas por referência, ou de forma semelhante, ou análoga de acordo com processos de preparação, ou estratégias de sintese conhecidas do perito no estado da técnica. Neste contexto, compostos de acordo com a presente invenção podem ser obtidos como especificado através de um exemplo nos exemplos seguintes, ou de forma semelhante, ou análoga a eles.

Assim, como indicado no esquema reaccional abaixo, um composto de fórmula III, em que Ra possui os significados indicados acima pode ser condensado com malonitrilo na presença de enxofre e de uma base adequada, tal como por exemplo uma amina (por ex. dietilamina, ou morfolina) para dar os compostos correspondentes de fórmula II de uma maneira conhecida do perito no estado da técnica (por ex. 168 de acordo com a reacção de Gewald) , ou como descrito nos exemplos seguintes.

Compostos de fórmula III são conhecidos e podem ser obtidos de uma maneira conhecida do estado da técnica.

Compostos de fórmula II podem ser feitos reagir com compostos de fórmula Rb-C(0)-X, em que Rb possui os significados indicados acima e X é um grupo rejeitável adequado, preferencialmente um átomo de cloro, numa reacção de acilaçâo sob condições habituais per se para dar origem aos compostos desejados de fórmula I, em que Ra e Rb possuem os significados indicados acima.

Alternativamente, os compostos de fórmula I podem ser também preparados a partir dos compostos correspondentes de fórmula II e compostos correspondentes de fórmula Rb-C(O)-X, em que X é hidróxilo, através de reacção com reagentes que formam uma ligação amidica conhecidos dos peritos no estado da técnica. A titulo de exemplo, reagentes que formam uma ligação amidica conhecidos pelos peritos no estado da técnica que podem ser aqui mencionados são por exemplo, as carbodiimidas (por ex. diciclohexilcarbodiimida ou preferencialmente, cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), derivados de ácidos azodicarboxilicos (por ex. dietil azodicarboxilato), sais de urónio (por ex. O-(benzotriazol-l-il)-N-N-N'-N'-tetrametilurónio tetrafluoroborato ou 0- (benzotriazol-l-il) -N-N-N'-Ν'-tetrametilurónio-hexafluorofosfato e N,N'-carbonildiimidazole. No âmbito desta invenção reagentes preferidos para formação de ligação amida são sais de urónio e, particularmente, carbodiimidas, preferencialmente, cloridrato l-etil-3-(3- dimetilamonopropil)carbodiimida (EDC). 169

base (III) CH2(CN)2, Sg

(IV) introduction of Ra

(*)

Derivados ácido de fórmula Rb-C(0)-X são conhecidos, encontram-se comercialmente disponíveis, ou podem ser preparados como é conhecido dos peritos no estado da técnica (por ex. por activação dos ácidos carboxílicos correspondentes), ou são obtidos derivados do ácido acrílico de acordo com procedimentos conhecidos no estado da técnica, por ex. através de reacções de acoplamento por ligação C-C, tal como uma reacção de Knoevenagel ou de Heck, começando com os compostos de partida adequados.

Opcionalmente, compostos de fórmula I preparados através de processos aqui descritos podem ser convertidos nos seus sais, ou opcionalmente, os sais de compostos de fórmula I obtidos podem ser convertidos nos compostos livres. Processos correspondentes são conhecidos dos peritos no estado da técnica. 170

Além disso, os compostos de fórmula I podem ser convertidos por derivatização conhecida do estado da técnica noutros compostos de fórmula I.

Numa via de síntese alternativa, compostos de fórmula VI, em que PG é um grupo protector temporário adequado, tal como por exemplo tercbutóxicarbonil (Boc), ou um daqueles mencionados em "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. Greene e P. Wuts (John Wiley and Sons, Inc. 1999, 3a ed.) ou em "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" de P. Kociensky (Thieme Medicai Publishers, 2000) podem ser condensados com um malonitrilo na presença de enxofre e uma base adequada como descrito acima para dar os compostos correspondentes de fórmula V. São conhecidos compostos de fórmula VI ou podem ser obtidos de uma maneira conhecida no estado da técnica.

Os compostos de fórmula V podem ser acilados com compostos de fórmula Rb-C(0)-X de forma análoga à mencionado acima. Opcionalmente, a dita formação da ligação amidica pode ser obtida com auxílio de radiação de microondas. Desprotecção sequencial do grupo protector PG de uma forma habitual per se para o perito no estado da técnica dá origem a compostos de fórmula IV, em que Rb possui os significados mencionados acima.

Os compostos de fórmula IV podem ser convertidos nos compostos desejados de fórmula I introduzindo o grupo Ra através de métodos conhecidos do vulgar perito no estado da técnica.

Mais especificamente, por exemplo, compostos de fórmula I, em que a) Ra é um grupo acilo, pode ser preparado a partir de compostos de fórmula IV, através de reacção de acilação; 171 b) Ra é um grupo sulfonilo, pode ser preparado a partir de compostos de fórmula IV, através de reacção de sulfonilação; c) Ra é um grupo éster, pode ser preparado a partir de compostos de fórmula IV, através de reacção de formação de carbamatos; d) Ra é um grupo amida, pode ser preparado a partir de compostos de fórmula IV, através de reacção de formação de ureia; e) Ra é um grupo tioéster, pode ser preparado a partir de compostos de fórmula IV, através de reacção de formação de tiocarbamato; f) Ra é um grupo sulfonamida, pode ser preparado a partir de compostos de fórmula IV, através de reacção de formação de sulfamida.

Os métodos mencionados de a) a f) são efectuados de forma expedita de maneira semelhante aos métodos conhecidos do perito no estado da técnica, ou como descrito através de exemplos nos exemplos seguintes.

Os compostos de partida adequados utilizados nos métodos mencionados de a) a f) são conhecidos no estado da técnica e podem ser obtidos através de procedimentos conhecidos no estado da técnica.

Opcionalmente composto de fórmula I podem ser convertidos noutros compostos de fórmula I, através de métodos conhecidos do perito no estado da técnica. Mais especificamente, por exemplo de compostos de fórmula I em que i) R5 é acilóxi, tal como por ex. acetóxi, os correspondentes compostos hidróxilo livres podem ser 172 obtidos através de remoção do grupo acilo, tal como por ex. por reacção de saponif icação,· ii) Het é um acetal cíclico, ou cetal, tal como por ex. o 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan acetal, os correspondentes compostos hidróxilo livres podem ser obtidos através de clivagem do acetal ou cetal, tal como por ex. a reacção de desacetalização; iii) R5 é um grupo éster, tal como por ex. metóxicarbonil, os compostos carboxilo correspondentes podem ser obtidos através de uma reacção de desesterificação, tal como por ex. uma reacção de saponificação.

Os métodos mencionados de i) a iii) podem ser efectuados de forma expedita de maneira análoga aos métodos conhecidos do perito no estado da técnica, ou como descritos por meio de exemplos nos exemplos seguintes.

Além disso, é conhecido do perito no estado da técnica que se existirem vários centros reactivos num composto de partida, ou intermediário pode ser necessário bloquear um ou mais centros reactivos, através de grupos protectores de modo a permitir que uma reacção se efectue especificamente no centro reaccional desejado. Uma descrição detalhada da utilização de um grande número de grupos protectores testados pode ser encontrada por exemplo em "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. Greene e P. Wuts (John Wiley and Sons, Inc. 1999, 3a ed.) ou em "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" de P. Kociensky (Thieme Medicai Publishers, 2000).

As substâncias de acordo com a invenção são isoladas e purificadas de forma conhecida per se, por exemplo, destilando o solvente sob pressão reduzida e recristalizando o resíduo obtido a partir de um solvente adequado, ou sujeitando-o a um dos métodos habituais de purificação, tais como por exemplo, cromatografia em coluna sobre um material de suporte adequado. 173

Os sais são obtidos dissolvendo o composto livre num solvente adequado (por ex. uma cetona, tal como acetona,, metiletil cetona ou metilisobutil cetona e éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano ou dioxano, um hidrocarboneto clorado, tal como diclorometano, ou clorofórmio, ou um álcool alifático de baixo peso molecular, tal como etanol, ou isopropanol) que contém o ácido, ou base desejados, ou ao qual o ácido, ou a base desejados são então adicionados. Os sais são obtidos por filtração, reprecipitação, precipitação com um não solvente para o sal de adição, ou por evaporação do solvente. Os sais obtidos podem ser convertidos em compostos livres que podem por sua vez serem convertidos em sais, por alcalinização ou por acidificação. Desta forma, sais farmacologicamente inaceitáveis podem ser convertidos em sais farmacologicamente aceitáveis.

Convenientemente, as conversões mencionadas nesta invenção podem ser efectuadas de forma análoga, ou semelhante a métodos que são familiares per se ao perito no estado da técnica. 0 perito no estado da técnica sabe com base no seu conhecimento e com base naquelas vias de síntese que são apresentadas e descritas na memória descritiva desta invenção, como encontrar outras possíveis vias de síntese para compostos de fórmula I. Todas estas outras vias de síntese possíveis fazem também parte desta invenção.

Os exemplos seguintes servem para ilustrar mais detalhadamente a invenção. De forma semelhante, compostos de fórmula I, cuja preparação não se encontra descrita explicitamente pode ser preparada de forma análoga, ou semelhante, ou de uma maneira familiar per se para o perito no estado da técnica utilizando técnicas processuais habituais. 174

Qualquer ou todos os compostos de fórmula I de acordo com a presente invenção que são mencionados nos exemplos seguintes, em particular naqueles que são mencionados como compostos finais, assim como os seus sais são um objecto preferido da presente invenção.

Nestes exemplos MS significa espectro de massa, calc. significa calculado, enc. significa encontrado, Boc representa o grupo tercbutóxicarbonil, e as outras abreviaturas possuem o significado habitual per se para o perito no estado da técnica.

Exemplos

Compostos Finais: 1.N-(6-Etóxicarbonil-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-fenil-acrilamida

O composto do titulo pode ser preparado de acordo com o procedimento geral A descrito abaixo partindo do éster etílico do ácido 2-amino-3-ciano-4,7-dihidro-tieno[2,3-c]piridin-6(5H)-carboxílico (composto Al) e cloreto de 3-fenilacrililo. MS: calc.: C20H19N3O3S (381,46) enc.: 382,1 [M+H] 175 2.N-(6-Terc-Butóxicarbonil-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-fenil-acrilamida

O composto do titulo pode ser preparado de acordo com o procedimento geral A descrito abaixo partindo do éster 1,1-dimetiletílico do ácido 2-amino-3-ciano-4,7-dihidro-tieno[2,3-c]piridin-6(5H)-carboxílico (composto A2) e cloreto de 3-fenilacrililo. MS: cale.: C22H23N3O3S (409,51) enc. : 410,0 [M+H] 3.N-(6-Heptanoil-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-fenil-acrilamida

0 composto do titulo pode ser preparado de acordo com o procedimento geral A descrito abaixo partindo de N-(3-ciano-4,5,6,7-tetráhídro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-fenil-acrilamida (composto Bl) e cloreto de heptanoilo. MS: calc. : C24H27N3O3S (421,57) enc.: 422,2 [M+H].

Os compostos seguintes 3 a 31 podem ser preparados de acordo com o procedimento geral A descrito abaixo partindo do éster etilico do ácido 2-amino-3-ciano-4,7-dihidro-tieno[2,3-c]piridin~6(5H)-carboxílico (composto_ Al) e os derivados apropriados do ácido acrílico, por 176 ex., mais precisamente, ácido fenil-acrilico, ácido cinâmico, ácido furanil-acrilico, ácido tiofenilacrilico ou derivados do ácido piridil-acrilico. 4.N-(6-Etóxicarbonil-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-cloro-fenil)-acrilamida CN C«,

MS: calc. : C20H18CIN3O3S (415,90) enc. : 416,0 [M+H] 5.N-(6-Etóxicarbonil-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(3-trifluorometil-fenil)-acrilamida

MS: calc.: C21H18F3N3O3S (449, 46) enc.: 450,0 [M+H] 6.N-(6-Etóxicarbonil-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-metil-3-fenil-acrilamida m

177 MS: calc. : C21H21N3O3S (395,48) enc.: 396, 0 [M+H] 7.N-(6-Etóxicarbonil-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [2,3-c] piridin-2-il) -3-piridi.l-acrilamida

CN

MS: calc.: Ci9Hi8N403S (382,44) enc.: 383,1 [M+H] 8.Éster etilico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-tiofen-2-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: C18H17N3O3S2 (387,48) enc.: 388,1 [M+H] 9.Éster etilico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-tiofen-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico 178

MS: cale. : CigHi7N303S2 (387,48) ene.: 388,1 [M+H] 10.Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-furan-2-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: cale.: Ci8Hi7N304S (371,42) ene.: 372 [M+H] 11.Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-furan-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: cale.: Ci8H17N304S (371,42) ene.: 372,1 [M+H] 179 12.Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-{(E)-3-o-tolil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 179

MS: calc. : C21H21N3O3S (395,48) enc.: 396 [M+H] 13. Éster etílico do ácido 2-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-alanoilamino)-3-Ciano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: C20H18CIN3O3S (415,90) enc.: 416,1 [M+H] 14.Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-tiofen-2-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico KC,

MS: calc.: C20H18N4O5S (426, 45) enc.: 427,1 [M+H] 180 15.Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(4-metóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 180

MS: calc. : C21H21N3O4S (411,48) enc. : 412,2 [M+H] 16.Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-m-tolil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

h3Cx.O^,N T

MS: calc.: C21H21N3O3S (395,48) enc.: 396 [M+H] 17.Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-fluoro-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: C20H18FN3O3S (399,45) enc.: 400,1 [M+H] 181 18.Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(4-fluoro-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-carboxílico

MS: calc. : C20H18FN3O3S (399, 45) enc.: 400,1 [M+H] 19.Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-metóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: C21H21N3O4S (411,48) enc.: 412,1 [M+H] 20.Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2,3-dimetóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 182

ÒMo MS: cale.: C22H23N3O5S (441,51,45) ene.: 442,1 [M+H] 21.Éster etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(3-fluoro-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: cale.: C20H18FN3O3S (399, 45) ene.: 400,1 [M+H] 22.Éster etilico do ácido 2-[(E)-3-(4-cloro-fenil)-alanoilamino]-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: cale.: 02οΗΐ8θ1Ν3θ53 (415,90) ene.: 416,1 [M+H] 183 23.Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-trifluoro-metil-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 183 HSC.

MS: cale.: C2iHi8F3N303S (449,46) enc.: 450,1 [M+H] 24.Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-metóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxxlico

h3c. MS: calc. : C2iH2iN304S (411,48) enc.: 412,2 [M+H] 25.Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(4-nitro-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

184 MS: calc. : C2oHi8N405S (426,45) enc.: 427,1 [M+H] 26.Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3- (4-dimetilamino-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: C22H24N4O3S (424,53) enc.: 425,1 [M+H] 27.Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-p-tolil- alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: C21H21N3O3S (395,48) enc.: 396, 1 [M+H] 28.Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2,4-dicloro-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 185

MS: cale.: C20H17CI2N3O3S (450,35) ene.: 450,1 [M+H] 29.Éster etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(3-nitro-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: cale. : C20H18N4O5S (426, 45) enc.: 427,1 [M+H] 30.Éster etilico do ácido 2-[(E)-3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-alanoilamino]-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

h,c MS: calc. : C2iHi9N305S (425, 47) enc.: 426,1 [M+H] 186 31.Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2,3,4-trimetóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihxdro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc. : C23H25N305S (471,54) enc. : 472 [M+H] O composto 32 seguinte pode ser preparado de acordo com o procedimento geral A descrito abaixo partindo do éster 1,1-dimetiletílico do ácido 2-amino-3-ciano-4,7-dihidro-tieno[2,3-c]piridin-β(5H)-carboxílico (composto A2) e cloreto do ácido piridil-acrilico. 32.Éster terbutílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: C2iH22N403S (410,5) enc.: 411 [M+H]

Os compostos seguintes 33 e 34 podem ser preparados de acordo com o procedimento geral A descrito abaixo a partir de N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3- c]piridin-2-il)-3-fenil-acrilamida (composto Bl) e 187 cloreto de butanoilo, ou, respectivamente, cloreto de acetilo, ou anidrido acético. 33. (E) -N-(6-Butiril-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-fenil-acrilamxda

MS: calc. : C21H21N3O2S (379, 48) enc.: 380 [M+H] 34. (E)-N-(6-Acetil-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3- c]piridin-2-il)-3-fenil-acrilamida

MS: calc.: Ci9Hi7N302S (351,43) enc.: 352,0 [M+H]

Os compostos seguintes 35 e 36 podem ser preparados de acordo com o procedimento geral F descrito abaixo a partir de N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-fenil-acrilamida (composto Bl) ou N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(piridin-3-il)-acrilamida (composto B2) e etil clorotioformato. 35.Éster S-Etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-fenil-alanoilaxnino] -4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carbotioxco 188

MS: calc. : C2oH19N302S2 (397,52) enc. : 397 [M+H] 36. Éster S-etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carbotioico

MS: calc.: C13Hi8N402S2 (397,52) enc.: 398 [M+H]

Os compostos seguintes 37 e 38 podem ser preparados de acordo com o procedimento geral G descrito abaixo a partir de N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3— c]piridin-2-il)-3-fenil-acrilamida (composto Bl) ou N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(piridin-3-il)-acrilamida (composto B2) e o apropriado isocianato, ou amina /carbonildiimidazole. 37. Etilamida do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-fenil-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 189

MS: calc. : C20H20N4O2S (380,47) enc. : 381 [M+H] 38. Etilamida do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: C19H19N5O2S (381,46) enc.: 382, 1 [M+H] O composto 39 seguinte pode ser preparado de acordo com o procedimento geral A descrito abaixo a partir de N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3- c]piridin-2-il)-3-(piridin-3-il)-acrilamida (composto B2) e cloreto de butirilo. 39. (E)-N-(6-Butiril-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro- tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-piridin-3-il-acrilamida l

190 MS: calc. : C20H20N4O2S (380,47) enc.: 381 [M+H]

Os compostos 40 a 47 seguintes podem ser preparados de acordo com o procedimento geral E descrito abaixo a partir de N- (3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(piridin-3-il)-acrilamida (composto B2) e o álcool apropriado. 40. Éster isobutilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: C21H22N4O3S (410,50) enc.: 411 [M+H] 41. Éster 2,2-dimetil-propílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc.: C22H24N4O3S (424,53) enc.: 425 [M+H] 191 42. Éster hexilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: cale.: C23H26N4O3S (438,55) enc.: 439 [M+H] 43. Éster butílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: cale.: C21H22N4O3S (410.50) enc.: 411 [M+H] 44. Éster metílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico 192 192

MS: cale.: Ci8Hi6N403S (468,42) enc. : 396 [M+H] 45. Éster 3-metóxi-fenílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: cale. : C24H20N4O4S (460,52) enc.: 461 [M+H] 46. Éster fenílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc. : C23H18N4O3S (430.49) enc.: 431 [M+H] 193 47. Éster feniletilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc. : C25H22N4O3S (458.54) A Procedimento geral para a formação da ligação amidica a) 100 mmol de uma amina e 120 mmol de um cloreto de ácido adequado são dissolvidos, ou numa quantidade mínima de piridina ou tolueno. No caso de ser o tolueno o solvente, adiciona-se 125 mmol de uma base (por ex. trietilamina). A mistura reaccional é agitada durante algum tempo à temperatura ambiente, se necessário, é aquecida durante algum tempo por aquecimento convencional, ou assistido por microondas. Depois o solvente ou é removido sob vácuo, ou é efectuada uma partição da mistura reaccional entre a água e um solvente adequado (por ex. acetato de etilo). Num segundo caso, a camada aquosa é extraída várias vezes com o solvente orgânico, as fases orgânicas combinadas são secas (por ex. MgS04) e concentradas sob vácuo. A purificação do produto em bruto é conseguida por cromatografia flash e/ ou recristalização a partir de um solvente adequado (por ex. etanol). O cloreto de ácido correspondente pode ser obtido de uma maneira conhecida do estado da técnica, tal como por ex. a partir do ácido livre com o auxilio de um agente de 194 cloração adequado, por ex. cloreto de oxalilo, num solvente adequado, por ex. diclorometano com algumas gotas de N,N-dimetilformamida.

Nalguns casos a reacção de formação da ligação amídica é efectuada utilizando um dos métodos seguintes: b) 20 mmol de um ácido carboxilico e 20 mmol de EDC são dissolvidos ou suspensos num solvente adequado (por ex. diclorometano) e adiciona-se 10 mmol da amina e 0,1 mmol de N,N-dimetilaminopiridina (DMAP). Após agitação durante várias horas à temperatura ambiente (se necessário a mistura reaccional é aquecida ou por aquecimento convencional ou por aquecimento assistido com microondas), é efectuada uma partição da mistura reaccional entre água e um solvente adequado (por ex. acetato de etilo, ou diclorometano) e a camada aquosa é extraída várias vezes com o mesmo solvente orgânico. As fases orgânicas combinadas são secas (por ex. MgS04) e concentradas sob vácuo. A purificação do produto em bruto é conseguida por cromatografia flash e/ ou recristalização a partir de um solvente adequado (por ex. etanol).

Partindo dos compostos de partida apropriados seleccionados entre N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro- tíeno[2,3-c]piridin-2-íl)-3-(2-metóxi-fenil)-acrilamida, N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-fenil-acrilamida e N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro- tieno [2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-cloro-fenil)-acrilamida os compostos seguintes 48 a 51 podem ser preparados de acordo com o procedimento geral FF decreto aqui mais tarde. 48. Éster S-etilico do ácido 2-[(E)-3-(2-cloro-fenil)-alanoilamino]-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carbotioico 195 195

MS: calc. : C20H18CIN3O2S2 (431,97) enc.: 432,00 [M+H] 49. Éster S-pentilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-fenil-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carbotioico

MS: calc.: C23H25N3O2S2 (439, 60) enc.: 440,2 [M+H] 50. Éster S-etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-metóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carbotioico

MS: calc.: C21H21N3O3S2 (427,55) enc.: 428,10 [M+H] 51. Éster S-(2-dimetilamino-etil) do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-fenil-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carbotioico 196 196

0 híí'n''~V^S'Y CK, o MS: calc. : C22H24N402S2 (440,59) enc. : 441,10 [M+H]

Os compostos 52 e 53 seguintes podem ser gerados por tratamento com a amina apropriada com CDI em piridina. A purificação é conseguida ou por filtração seguida de lavagem (água) e cristalização (etanol) ou remoção de solventes sob vácuo e posterior cromatografia em coluna de silica gel, utilizando misturas de diclorometano, metano e trietilamina como eluentes. Se necessário, o produto é recristalizado num solvente adequado: 52 . (E) -N-[3-Ciano-6-(1-imidazol-l-il-metanoil)-4,5,6,7- tetrahidro-tieno [2,3-c]piridin-2-il]-3-piridin-3-il-acrilamida

MS: calc.: C2oHi6N602S (404,45) enc.: 405,10 [M+H] 53 . (E) -N-[3-Ciano-6-(1-imidazol-l-il-metanoil)-4,5,6,7- tetrahidro-tieno [2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-acrilamida 197

MS: calc. : C2iH17N502S (403,47) enc. : 404,00 [M+H] AA. Procedimento geral alternativo para a formação da ligação amidica

Num tubo de ensaio selado, o ácido correspondente (1,5 mmol) é suspenso numa mistura de DMF (0,15 mmol) e diclorometano (7,5 ml). Uma solução de cloreto de oxalilo (3,0 mmol) em diclorometano (7,5 ml) é depois adicionada e a mistura é agitada durante 1 h à temperatura ambiente. Depois disso, os solventes e o excesso de cloreto de oxalilo são então removidos sob vácuo, o resíduo é dissolvido em tolueno (7,5 ml) e adicionado à amina correspondente (1 mmol) num frasco adequado para tecnologia de microondas. É adicionada diisopropil etilamina (1,5 mmol), o frasco é fechado e a mistura é aquecida durante 30 min a 150°C utilizando tecnologia de microondas. A purificação é conseguida ou por filtração seguida de lavagem (água) e cristalização (etanol) ou remoção de solventes sob vácuo e posterior cromatografia em coluna em sílica gel utilizando misturas de diclorometano, metanol e trietilamina como eluentes.

Os compostos seguintes 54 a 92, e 96 a 99 podem ser preparados de acordo com o procedimento geral AA mencionado acima partindo de éster terbutílico de ácido 2-amino-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico, ou éster etílico de ácido 2-amino-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 198 respectivamente e os derivados apropriados de ácido acrílico que são conhecidos do estado da técnica, ou que podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos do estado da técnica ou de acordo com o procedimento H descrito aqui mais tarde: 54. Éster terc-butilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-etóxi-fenil-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc. : C24H27N3O4S (453,56) enc.: 453, 90 [M+H] 55. Éster terc-butilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-furan-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc.: C20H21N3O4S (399,47) enc.: 798,5 [M+H] 56. Éster terc-butilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-furan-2-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 199

57. Éster etilico do ácido 2-[(E)-3-(2-cloro-3,6-difluoro-fenil)-alanoilamino-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc. : C20H16CIF2N3O3S (451,88) enc.: 452,00 [M+H] 58. Éster etilico do ácido 3-Ciano-2-[ (E)-3-(2,3-dif luoro-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: C2oHi7F2N303S (417,44) enc.: 418,10 [M+H] 59. Éster etilico do ácido 2-[(E) -3-(4-cloro-2-£lúor-fenil) -alanoilamino]-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico 200

MS: calc. : C20H17CIFN3O3S (433,89) enc. : 434,10 [M+H] 60. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(4-etóxi-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico

61. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(3-cloro-2-f luoro-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: C20H17CIFN3O3S (433,89) enc.: 434,10 [M+H] 62. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-etóxi-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico 201

MS: cale.: C22H23N3O4S (425,51) ene.: 426,00 [M+H] 63. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2,6-dicloro-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc. : C20H17CI2N3O3S (450,35) enc. : 450,00 [M+H] 64. Éster etílico do ácido 2-[(E)-3-(3-cloro-tiofen-2-il) -alanoilamino]-3-Ciano-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico

N

O fi

MS: calc.: C18Hi6C1N303S (421, 93) enc.: 422,00 [M+H] 65. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2,6-dif luoro-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico 202 202

H JÍ jò

I F MS: calc. : CaoH^FzNaOaS (417,44) enc.: 418,10 [M+H] 66. Éster etílico do ácido 2-[ (E)-3-(2-bromo-fenil)-alanoilaittino]-3-Ciano-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico

O MS: calc.: C2oHi8BrN303S (460,35) enc.: 462,00 [M+H] 67. Éster etílico do ácido 2-[(E)-3-(2-cloro-6-fluoro-fenil) -alanoilamino]-3-Ciano-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: C20H17CIFN3O3S (433,89) enc.: 434,10 [M+H] 68. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2,3,6-trif luoro-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico 203 Μ

MS: calc.: C20H16F3N3O3S (435,43) enc. : 436,10 [M+H] 69. Éster etilico do ácido 2-[(E)-3-(2-acetóxx-fenil)-alanoilamino]-3-Ciano-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-carboxílico

MS: calc.: C22H2iN305S (439,49) enc.: 440,00 [M+H] 70. Éster etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-fluoro-4 metóxi-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-txeno [2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc.: C21H20FN3O4S (429,47) enc.: 430,00 [M+H] 71. Éster etilico do ácido 2-[(E)-3-Benzo[b]tiofen-3-il-alanoilamino]-3-Ciano-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico 204 MS: calc

C22H19N3O5S2 (437,54) enc.: 438,10 [M+H] 72. Éster etilico do ácido 2-[ (E)-3-(5-cloro-tiofen-2-il-alanoilamino]-3-Ciano-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: Ci8Hi5C1N303S2 (421,93) enc.: 422,10 [M+H] 73. Éster etilico do ácido 2-[(E)-3-bi£enil-2-il-alanoilamino]-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: C26H23N3O3S (457,56) enc.: 458,10 [M+H] 74. Éster etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(5-metil-furan-2-il) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico 205

Ο CM* MS: calc. : C19H19N304S (385, 44) enc.: 386, 00 [M+H] 75. Éster etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(3-metil-tiofen-2-il) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc.: Ci9H19N303S2 (401,51) enc.: 402,00 [M+H] 76. Éster etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(5-metil-tiof en-2-il) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxilico

N

O CHj MS: calc.: C19H19N3O3S2 (401,51) enc.: 402,00 [M+H] 77. Éster etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(5-etil-furan-2-il) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico 206

HJG MS: calc. : C20H21N3O4S (399,47) enc.: 400,00 [M+H] 78. Éster etílico do ácido 2-[ (E)-3-(5-cloro-furan-2-il-alanoilamino]-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-carboxílico

o α MS: calc.: Ci8Hi6C1N304S (405,86) enc.: 406, 00 [M+H] 79. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(5-fluoro-2-metil-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico

N

0 MS: calc.: C21H20FN3O3S (413,47) enc.: 414,10 [M+H] 80. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(3-fluoro-2-metil-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico 207 M.C^O^N.

MS: calc. : C21H20FN3O3S (413,47) enc. : 414,10 [M+H] 81. Éster etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(3-fenóxi-tiofen-2-il) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc.: C24H21N3O4S2 (479,58) enc.: 479, 90 [M+H] 82. Éster etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-etil-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc.: C22H23N3O3S (409,51) enc.: 410,00 [M+H] 83. Éster etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-ciano-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-carboxílico 208 208

MS: calc. : C2iH18N403S (406,47) enc.: 407,10 [M+H] 84. Éster etilico do ácido 2-[(E)-3-benzofuran-2-il-alanoilamino]-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc.: C22H19N3O4S (421, 48) enc.: 422,00 [M+H] 85. Éster etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(5-fenil-tiofen-2-il) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc.: C24H2iN303S2 (463,58) enc.: 464,00 [M+H] 86. Éster etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2,3-dimetil-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico 209

CH, MS: calc. : C22H23N3O3S (409,51) enc.: 410,10 [M+H] 87. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2,3-dimetóxi-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: C22H23N3O5S (441,51) enc.: 442,00 [M+H] 88. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-morfolin-4-il-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: Cz^gN^S (466,56) enc.: 467,20 [M+H] 89. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(4-fluoro-2-metil-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico 210 210

ψ MS: calc. : C21H20FN3O3S (413,47) enc.: 414,10 [M+H] 90. Éster etílico do ácido 2-[(E)-3-(4-cloro-l-metil-lH-pirazol-3-il) -alanoilamino]-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: CigHigciNsOsS (419,89) enc.: 420, 00 [M+H] 91. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-t(E)-3-(5-fenil-furan-2-il) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: C24H2iN304S (447,52) enc.: 448,10 [M+H] 92. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-morfolin-4-il-piridin-3-il) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico

211 H,C^O

MS: calc. : C23H25N5O4S (467,55) enc. : 468,20 [M+H] 93. Éster etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(4-hidróxi-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxilico

Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(4-metóxi-fenil)-alanoilainino]-4,5, 6, 7-tetrahidro-benzo [b] -tiofeno-6-carboxílico (0,16 mmol) é dissolvido em 2,4 ml de diclorometano. Adiciona-se 1,22 ml de BBr3 (1 M em diclorometano) a -78°C e a mistura reaccional é agitada durante 20 horas à temperatura ambiente. Após processamento aquoso e evaporação do solvente, o produto em bruto é recristalizado em etanol. MS: calc.: C2oH19N304S (397,46) enc.: 398,00 [M+H]

Os compostos seguintes 94 e 95 podem ser preparados de forma análoga ao Exemplo 93. 94. Éster etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(3-hidróxi-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-carboxilico 212 Η,€

MS: calc. : C20H19N3O4S (397,46) enc.: 398,10 [M+H] 95. Éster etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-hidróxi-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-carboxilico

MS: calc.: C20H19N3O4S (397,46) enc.: 398,00 [M+H] 96. Éster etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-etóxi-3-metóxi-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc.: C23H25N3O5S (455,54) enc.: 456, 00 [M+H] 97. Ester etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(1-metil-lH-pirrol-2-il) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico 213

MS: calc. : C19H20N4O3S (384,46) enc.: 385,10 [M+H] 98. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-isopropóxi-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico

o MS: calc.: C2.3H25N3O4S (439,54) enc.: 440,00 [M+H] 99. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2- isopropóxi-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico

o MS: calc.: C23H25N3O4S (439,54) enc.: 439,90 [M+H]

Os compostos seguintes 100 a 104, 106 e 108 a 111 podem ser preparados de acordo com o procedimento geral AA mencionado acima partindo de éster etílico do ácido 2-amino-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridina-6-carboxílico e derivados apropriados do ácido acrílico que 214 podem ser preparados de acordo com o procedimento geral H descrito aqui mais tarde. 100. Éster etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-piridin-2-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-carboxilico

MS: calc. : C19H18N403S (382,44) enc.: 383,10 [M+H] 101. Éster etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-piridin-4-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxilico

O MS: calc.: Ci9Hi8N403S (382,44) enc.: 383,10 [M+H] 102. Éster etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2,5-dimetóxi-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H~tieno [2,3-c]piridin-6-carboxilico 215

MS: calc·.: C22H23N3O5S (441,51) enc. : 441,90 [M+H] 103. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-1-H-pirrol-2-il-alanoilamino]--4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico

N

T MS: calc.: ClsHi8N403S (370,43) enc.: 371,10 [M+H] 104. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-fenóxi-fenil-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: C26H1823N3O4S (473,55) enc.: 473,90 [M+H] 105. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-[2-(2-hidróxi-etóxi) -fenil] -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 216 ✓

•OH

Ο

Este composto é preparado de forma análoga a (E)-N-[3-ciano-6-(2-hidróxi-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3c]piridin-2-il]-3-fenil-acrilamida. MS: calc. : C22H23N3O5S (441,51) enc.: 442,00 [M+H] 106. Éster etílico do ácido 5-Ciano-6-[(E)-3-(2,6-dimetóxi-fenil) -alanoilamino]-l ,3,4,7-tetrahidro-[2]piridin-2-carboxílico

Hfi-Q MS: calc.: C22H23N3O5S (441,51) enc.: 442,00 [M+H] 107. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-[3-(2-hidróxi-etóxi) -fenil] -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

S 1 217

Este composto é preparado de forma análoga a (E)-N-[3-ciano-6-(2-hidróxi-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2, 3c]piridin-2-il]-3-fenil-acrilamida. MS: calc. : C22H23N3O5S (441,51) enc.: 442,10 [M+H] 108. Éster etillco do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2,6-dimetóxi-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxilico

O MS: calc.: C22H23N305S (441,51) enc.: 442,00 [M+H] 109. Éster etilico do ácido 2-[(E)-3-(5-bromo-2-etóxi-fenil-alanoilamino]-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: C22H22BrN304S (504,41) enc.: 505,10 [M+H] 110. Éster etilico do ácido 2-[ (E)-3-(5-bromo-2-metóxi-fenil-alanoilamino]-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxilico

I 218

111. Éster etilico do ácido 2-((E)-3-Benzo[1,3]dioxol-4-il-alanoilamino]-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: cale.: C2iH19N305S (425, 47) enc.: 426, 10 [M+H]

Os compostos seguintes 112 a 127, 129, 130, 132 a 134, 135 a 164, e 166 a 168 podem ser preparados a partir dos compostos de partida adequados seleccionados a partir de N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3c]piridin-2-il]-3-fenil-acrilamida, N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [2,3c]piridin-2-il]-3-(2-metóxi-fenil)-acrilamida, N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3c]piridin-2-il]-3-(2-cloro-fenil)-acrilamida e N-(3-ciano-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3c]piridin-2-il]-3-(piridin-3-il)-acrilamida de acordo com o procedimento geral EE descrito aqui mais tarde: 112. Éster 2-morfolin-4-il-etílico do ácido 3-Ciano-2-((E) -3-fenil-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico 219

MS: calc. : C24H26N4O4S (466,56) enc.: 467,20 [M+H] 113. Éster 2-dimetilamino-etílico do ácido 3-Ciano-2-( (E) -3-fenil-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: C22H24N4O3S (424,53) enc.: 425,10 [M+H] 114. Éster 2-pirrolidin-l-il-etilico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2, 3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc.: C24H26N4O3S (450,56) enc.: 451,20 [M+H] 115. Éster 3-dimetil-amino-propílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 220

MS: cale.: C23H26N4O3S (438,55) ene.: 439,20 [M+H] -Ciano-2- ,3- 116. Éster 2-piridin-2-il-etílico do ácido 3-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2 c]piridin-6-carboxilico

MS: calc. : C25H22N4O3S (458,54) ene.: 459, 10 [M+H] •Ciano-2-r 3“ 117. Éster 3-piridin-4-il-propílico do ácido 3-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2 c]piridin-6-carboxílico

MS: cale.: C26H24N4O3S (472,57) ene.: 473,20 [M+H] 118. Éster 2-metóxi-etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 221 221

MS: calc. : C21H2iN304S (411,48) enc. : 412,00 [M+H] 119. Éster 3-piridin-l-il-propíli.co do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: C26H30N4O3S (478,62) enc.: 479,20 [M+H] 120. Éster 3-morfolin-4-il-propílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc.: C25H28N4O4S (480,59) enc.: 481,20 [M+H] 121. Éster 3-(4-metil-piperazin-l-il)-propilico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico 222

MS: cale.: C26H31N5O3S (493, 63) ene.: 494,30 [M+H] 122. Éster 2-(2-metil“5-nitro-imidazol-l-il)-etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: cale.: C24H22N6O5S (506,54) enc.: 507,10 [M+H] 123. Éster 2-(4-nitro-fenóxi)-etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]pxridin-6-carboxílico

MS: cale.: C26H22N406S (518,55) enc.: 519,10 [M+H] 124. Éster 3-piridin-2-il-propílico do ácido 3-ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 223

MS: calc. : C26H24N4O3S (472,57) enc.: 473,10 [M+H] 125. Éster 3-piridin-3-il-propílico do ácido 3-Ciano-2 ((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

j ! MS: calc.: C26H24N4O3S (472,57) enc.: 473,20 [M+H] 126. Éster 2-piridin-4-il-etilico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridiix-6-carboxilico

MS: calc.: C25H22N4O3S (458,54) enc.: 459,10 [M+H] 127. Éster 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metílico do ácido 3-Ciano-2- ((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico 224

MS: calc.: C24H25N3O5S (467,55) enc. : 468,10 [M+H] 128. Éster 2,3-dihidróxi-propilico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

Este composto é preparado de forma análoga a 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3— c]piridin-6-carboxílico e éster 2,3-dihidróxi-propilico. MS: calc.: C21H21N3O5S (427,48) enc.: 428,10 [M+H] 129. Éster 2-(2-metóxi-etóxi)-etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: C23H25N3O5S (455,54) enc.: 456, 00 [M+H] 225 130. Éster 2-piperidin-l-il-etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc. : C25H28N4O3S (464,59) enc.: 465,20 [M+H] 131. Éster carboximetílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

Este composto é preparado por saponificação padrão da função éster do éster metóxicarbonilmetílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico MS: calc.: C2oH17N305S (411,44) enc.: 412,00 [M+H] 132. Éster 2-(4-metil-piperazin-l-il)-etílico do ácido 3-ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 226

MS: calc. : C25H29N5O3S (479, 61) enc. : 480,20 [M+H] 133. Éster metóxicarbonilmetílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico MS: calc. :

C21H19N3O5S (425,47) enc.: 426, 10 [M+H] 134. Éster 2-acetilamino-etílico do ácido 3-ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico I H,CAN'/S-'°yN· o

MS: calc.: C22H22N4O4S (438,51) enc.: 439, 10 [M+H] 135. Éster 2-hidróxi-etílico do ácido 3-ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 227

Este composto é preparado de forma análoga a (E)-N-[3-ciano-β-(2-hidróxi-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3c]piridin-2-il]-3-fenil-acrilamida MS: calc. : C2oH19N304S (397,4 6) enc . : 398,10 [M+H] 136. Éster 2-imidazol-l-il-etílico do ácido 3-ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc.: C23H21N5O3S (447,52) enc.: 448,20 [M+H] 137. Éster 2-metóxi-etílico do ácido 3-ciano-2-((E)-3-(2-metóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc.: C22H23N3O3S (441,51) enc.: 442,10 [M+H] 228 138. Éster piridin-2-il-metílico do ácido 3-ciano-2-((E)-3-(2-metóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: C25H22N4O4S (474,54) enc.: 475,10 [M+H] 139. Éster 2-piridin-2-il-etílico do ácido 3-ciano-2-((E)-3-(2-metóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: C26H24N4O4S (488,57) enc.: 489, 10 [M+H] 140. Éster piridin-3-il-metílico do ácido 3-ciano-2-((E)-3-(2-metóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: C25H22N4O4S (474,54) enc.: 475,20 [M+H] 229 141. Éster piridin-4-il-metílico do ácido 3-ciano-2-((E)-3-(2-metóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc. : C25H22N4O4S (474,54) enc. : 475,20 [M+H] 142. Éster 2-metóxi-etílico do ácido 2-((E)-3-(2-cloro-fenil)-alanoilamino]-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: C2iH2oC1N304S (445,93) enc.: 446, 00 [M+H] 143. Éster 4-metóxi-fenílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: C24H20N4O4S (460,52) enc.: 461,20 [M+H] 230 144. Éster benzílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

V

MS: calc. : C24H20N4O3S (4 44,52) enc.: 445,10 [M+H] 145. Éster propílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

Η,Ο MS: calc.: C20H20N4O3S (396, 47) enc.: 397,10 [M+H] 146. Éster 2-(4-metóxi-fenil)-etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: C2eH24N404S (488,57) enc.: 489,10 [M+H] 231 147. Éster 3-metóxi-benzílico do ácido 3-Ciano-2- ((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc. : C25H22N4O4S (474,54) enc. : 475,10 [M+H] 148. Éster 3-fenil-propílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc.: C26H24N4O4S (472,57) enc.: 473,20 [M+H] 149. Éster piridin-2-il-metílico do ácido 3-Ciano-2-((E) -3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc.: C23H19N5O3S (445,50) enc.: 446,20 [M+H] 232 150. Éster piridin-3-il-metílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2, 3-c]piridin-6-carboxílico 232

MS: calc. : C23H19N5O3S (445,50) enc. : 446,20 [M+H] 151. Éster 4-metóxicarbonil-fenilico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

JN%. 1 MS: calc.: C25H20N4O5S (488,53) enc.: 489,20 [M+H] 152. Éster 2-(3-metóxi-fenil)-etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: C26H24N4O4S (488,57) enc.: 489,20 [M+H] 233 153. Éster 2-(2-metóxi-fenil)-etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: cale.: C26H24N404S (488,57) enc.: 489, 10 [M+H] 154. Éster piridin-2-il do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc. : C22H17N5O3S (431,48) enc.: 432,00 [M+H] 155. Éster metílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc.: Ci8Hi6N403S (368,42) enc.: 469, 10 [M+H] 234 156. Éster 2-morfolin-4-il-etilico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

j·^· MS: calc. : C23H25N5O4S (467,55) enc. : 468,10 [M+H] 157. Éster 3-piridin-3-il-propílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc.: C25H23N5O3S (473,56) enc.: 474,20 [M+H] 158. Ester 2-piridin-2-il-etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc.: C24H21N5O3S (459,53) enc.: 460,20 [M+H] 159. Éster 2-piridin-3-il-etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 235

MS: calc. : C24H2iN503S (459,53) enc.: 460,20 [M+H] 160. Éster piridin-4-il-metilico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-pir±din-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc.: C23H19N503S (445,50) enc.: 446,20 [M+H] 161. Éster etóxicarbonil-^metilico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc.: C21H20N4O5S (440,48) enc.: 441,10 [M+H] 162. Éster 2-metóxicarbonil-etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico MS: calc. : C21H20N4O5S (440,48) enc.: 441,10 [M+H] 163. Éster 3-dimetilamino-propílico do ácido 3-Ciano-2-( (E) -3-piridin-3-il-alanoilanu.no] -4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc.: C22H25N5O3S (439,54) enc.: 440,20 [M+H] 164. Éster 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metilico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-SH-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: C23H24N4O5S (468,54) enc.: 469,00 [M+H] 165. Éster 2,3-dihidróxi-propilico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 237

Dissolve-se 0,26 mmol de éster 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico em 10 ml de AcCN/foO (2/1) e adicionou-se 0,1 eq PTSA. Após agitação de um dia para o outro adiciona-se trietilamina e o solvente é removido. Recristalização com etanol dá origem ao produto desejado com um rendimento de 80%. MS: cale.: C20H20N4O5S (428,47) enc.: 429, 00 [M+H] 166. Éster 2-benzilóxi-etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc. : C26H24N4O4S (488,57) enc.: 489,20 [M+H] 167. Éster 2-metóxi-etílico do ácido 3-Ciano-2- ((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 238

MS: calc. : C20H20N4O4S (412,47) enc.: 413,10 [M+H] 168. Éster ciclohexilico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc.: C23H24N4O3S (436,54) enc.: 437,10 [M+H] AAA Outro procedimento alternativo geral para a formação de ligações amídicas a) partindo do sal trifluoroacetato: A uma solução do ácido adequado (1,5 inmol) em diclorometano (5 ml) adicionou-se carbonildiimidazole (CDI, 1,78 mmol). O vaso reaccional encontra-se equipado com um borbulhador, a mistura é agitada até a evolução de gás ter terminado (30 min. aproximadamente). Depois, uma mistura da suspensão do sal trifluoroacetato de partida apropriado em diclorometano (10 ml) e a trietilamina (0,2 g, 2 mmole) é adicionada à mistura reaccional. A agitação é continuada durante 18 a 24 horas à temperatura ambiente, a reacção é monitorizada por CCF.

Procedimento A: se a mistura reaccional for uma solução é extraída com três porções de hidrogenocarbonato de sódio 239 a 5% (10 ml cada) e uma vez com água (10 ml), a camada orgânica é evaporada e o residuo sujeito a purificação. Procedimento B: se a mistura reaccional for uma suspensão, o produto sólido é filtrado. Se a quantidade deste produto sólido não for suficiente, as águas mães são depois processadas de acordo com o procedimento A. Purificação: A maioria dos produtos pode ser recristalizada com acetonitrilo, nalguns casos por simples trituração do residuo orgânico com acetonitrilo. Após a filtração, os cristais são lavados com éter dietilico.

b) partindo da amina livre utilizando ECDI

Uma mistura da base inicial de partida (1 mmol) , o ácido apropriado (1,5 mmol), etil- dimetilaminopropilcarbodiimida (EDCI, 0,29 g, 1,5 mmol), 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 0,25 g, 0,2 mmol) e diclorometano isento de água (10 ml) são agitados à temperatura ambiente durante 18 a 24 horas. A mistura reaccional é monitorizada por CCF. A mistura reaccional é processada como nas reacções efectuadas com CDI. c) utilizando cloretos de ácido

Adiciona-se a uma suspensão do sal trifluoroacetato de partida apropriado (1 mmol) em diclorometano (10 ml) trietilamina (0,4 g, 4 mmol). A solução formada é adicionada a uma solução com o cloreto de ácido adequado (1,2 mmol) em diclorometano (10 ml) gota a gota a 0°C com agitação e depois a agitação é continuada durante 24 h à temperatura ambiente. A mistura é evaporada e o residuo dissolvido em diclorometano. Esta solução é extraída duas vezes com água (15 ml) e uma vez com solução de cloreto de sódio saturada (15 ml). A purificação é efectuada como descrita nos procedimentos a) e b).

Os compostos seguintes 169 a 186, 188 a 191, 193 a 198, 200 a 203, e 205 a 229 podem ser preparados partindo 240 do composto de partida apropriado seleccionado entre N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-' fenil-acrilamida, N- (3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-metóxi-fenil)-acrilamida, N-(3-ciano-4,5, 6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-etóxi-fenil)-acrilamida, N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro- tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-cloro-fenil)-acrilamida, N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(furan-2-il)-acrilamida e N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(piridin-3-il)-acrilamida de acordo com o procedimento geral ΆΆΑ mencionado acima. 169. (E)-N-(6-acetil-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-fenil-acrilamida

MS: calc. : Ci9Hi7N302S (351, 43) enc.: 352,00 [M+H] 170. (E)-N-(6-butiril-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro- tieno[2,3-c]piridin-2-il) -3-fenil-acrilamida

MS: calc.: C21H21N3O2S (379, 48) enc.: 380,10 [M+H] 171. (E) -N-[3-ciano-6-(3-lH-indol-3-il-propanoil)-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-acrilamida 241

MS: cale.: C28H24N4O2S (480,59) ene.: 481,10 [M+H] 172. (E) -N-[3-ciano-6-(4-lH-indol-3-il-butanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-£enil-acrilamida

MS: calc. : C29H26N4O2S (494,62) enc. : 495,20 [M+H] 173. Éster metilico do ácido 4-[3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-4-oxo-butírico

O

MS: calc.: C22H21N3O4S (423, 49) enc.: 424,00 [M+H] 174. (E) -N-[3-ciano-6-(2-piridin-2-il-etanoil)-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-acrilamida 242 MS: calc. :

C24H20N4O2S (428,52) enc.: 429,20 [M+H] 175 . (E) -N-[3-ciano-6-[2- (2-metóxi-etóxi) -etanoil]-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-acrilamida

\ MS: calc. : C22H23N3O4S (425,51) enc.: 426,10 [M+H] 176. Éster etílico do ácido 3-[3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-3-oxo-propiónico

MS: calc.: C22H21N3O4S (423,49) enc.: 424,10 [M+H] 177. (E) -N-[3-ciano-6-(3-metóxi-propanoil)-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-acrilamida

MS: calc.: C21H21N3O3S (395,48) enc.: 396,10 [M+H] 243 178 . 4-[3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino]-4,7-dihidro- 5H-tieno [2,3-c]piridin-6-il]-N,N-dimetil-4-oxo-butiramida

MS: calc. : C23H24N4O3S (436,54) enc. : 437,00 [M+H] 179. (E) -N-[3-ciano-6-(3-ureido-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]pxrxdxn-2-xl]-3-f enxl-acrilamida

o v MS: calc.: C21H21N5O3S (423,50) enc.: 424,10 [M+H] 180. (E) -N-[3-ciano-6-(3-guanidino-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-acrilamida

MS: calc.: C2iH22N602S (422,51) enc.: 423,10 [M+H] 181. (E) -N-[3-ciano-6-(2-metóxi-etanoil)-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-acrxlamxda 244

MS: calc. : C20H19N3O3S (381,46) enc. : 382,10 [M+H] 182. (E) -N-[3-ciano-6-(2-lH-indol-3-il-etanoil)-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-acrilamida

o MS: calc.: C27H22N4O2S (466,57) enc.: 467,10 [M+H] 183. (E) -N-[3-ciano-6-(2-piridin-3-il-etanoil)-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-acrilamida

MS: calc.: C24H20N4O2S (428,52) enc.: 429,20 [M+H] 184 . (E) -N- {3-ciano-6-[4-4- (metanosulfonil-fen.il) -4-oxo- butanoil]-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-acrilamida

245 MS: calc. : C28H25N3O5S2 (547,66) enc. : 548,00 [M+H] 185. (E) -N-[3-ciano-6-(3-piridin-3-il-propanoil)-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-acrilamida

MS: calc.: C25H22N4O2S (442,54) enc.: 443,20 [M+H] 186. Éster metílico do ácido 5-[3-ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino) -4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-5-oxo-pentanoico

MS: calc.: C23H23N3O4S (437,52) enc.: 438,00 [M+H] 187 . (E) -N-[3-ciano-6- (2-hidróxi-etanoil) -4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-acrilamida

1 irimol de éster 2-oxo-etílico do ácido 2-[3-ciano-2-( (E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il] é agitado em 5 ml de metanol e 1 ml de NaOH 45% 246 aquoso até a reacção ser completada. Purificação de acordo com os esforços prévios de preparação dá origem ao composto desejado. MS: calc. : C19Hi7N303S (367,43) enc.: 368,00 [M+H] 188. (E) -N-[3-ciano-6-(2-imidazol-l-il-etanoil)-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-acrilamida

MS: calc.: C22H19N5O2S (417,49) enc.: 418,20 [M+H] 189. Éster 2-oxo-etílico do ácido 2-[3-ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino) -4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-acético

MS: calc.: C21H19N3O4S (409,47) enc.: 410,00 [M+H] 190. (E) -N-[3-ciano-6-(4-imidazol-l-il-butanoil)-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-f enil-acrilamida

MS: calc.: C24H23N5O2S (445,55) enc.: 446,10 [M+H] 247 191. Éster 2-oxo-butílico do ácido 4-[3-ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-acético 247

MS: calc. : C23H23N3O4S (437,52) enc.: 438,00 [M+H] 192 . (E) -N-[3-ciano-6-(4-hidróxi-butanoil)-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-f enil-acrilamida

O

Este composto é preparado de forma análoga a (E)-N-[3-ciano-6-(2-hidróxi-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-acrilamida MS: calc.: C21H21N3O3S (395,48) enc.: 396, 00 [M+H] 193. (E) -N-[3-ciano-6-(3-piridin-3-il-pròpanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il] ; piridin-3-il-acrilamida

MS: calc.: C24H21N5O2S (4 43,53) enc.: 4 4 4,20 [M+H] 248 194. (E) -N-[3-ciano-6-(2-metóxi-etanoil)-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-piridin-3-il-acrilamida

MS: calc. : C19Hi8N403S (382,44) enc.: 383,10 [M+H] 195. (E) -N-[3-ciano-6-(3-metóxi-propanoil)-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-pirxdin-3-il-acrilamida

MS: calc.: C20H20N4O3S (396, 47) enc.: 397,10 [M+H] 196. (E) -N-[3-ciano-6-(2-piridin-2-il-etanoil)-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-piridin-3-il-acrilamida

MS: calc.: C23H19N5O2S (429,50) enc.: 430,10 [M+H] 197. (E) -N-[3-ciano-6-(3-[1,2,4]triazol-4-il-propanoil)- 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-piridin-3-il-acrilamida 249

MS: calc.: C21H19N7O2S (433,50) enc. : 434,10 [M+H] 198. (E) -N-[3-ciano-6-(3-tiazol-2-il-propanoil)-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-piridin-3-il-acrilamida

MS: calc.: C22H19N5O2S2 (449,56) enc.: 450,10 [M+H] 199. Ácido 4-[3-ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-4-oxo-butirico

Este composto é preparado por saponificação padrão da função éster do éster metílico adequado. MS: calc.: C20H18N4O4S (410,45) enc.: 411,10 [M+H] 200 . (E) -N- {3-ciano-6-[2- (2-metóxi-etóxi) -etanoil] - 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-piridin-3-il-acrilamida 250

MS: calc. : C21H22N4O4S (426,50) enc. : 427,10 [M+H] 201. Éster terc-butílico do ácido {3-[3-ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-3-oxo-propil}-carbamico

MS: calc.: C24H27N5O4S (481,58) enc.: 481, 90 [M+H] 202. Éster terc-butílico do ácido {4-[3-ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-4-oxo-butil}-carbamico

MS: calc.: C25H29N5O4S (495, 60) enc.: 495,90 [M+H] 203. Éster terc-butílico do ácido {2-[3-ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,T-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-2-oxo-etil}-carbamico 251

MS: calc.: C23H2sN504S (4 67,55) enc. : 4 67,90 [M+H] 204. (E)-N-[6-(4-amino-butanoil)-3-ciano-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-piridin-3-il-acrilamida

Este composto é preparado por desprotecção padrão de Boc partindo de éster terc-butílico do ácido {4-[3-ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-4-oxo-butil}-carbamico MS: calc.: C20H21N5O2S (395, 49) enc.: 396,00 [M+H] 205 . (E)-N-{3-ciano-6-(2-piridin-3-il-etanoil]-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il>-3-piridin-3-il-acrilamida

MS: calc.: C23H19N502S (429,50) enc.: 430,20 [M+H] 252 206. (E)-N-{3-ciano-6-(3-piridin-3-il-propanoil]-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2, 3-c]piridin-2-il}-3-(2-metóxi-fenil)-acrilamida

MS: calc. : C26H24N4O3S (472,57) enc.: 473,20 [M+H] 207 . (E) -N-{3-ciano-6- (2-piridin-2-il-etanoil) -4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3- (2-metóxi-fenil) -acrilamida

MS: calc.: C25H22N4O3S (458,54) enc.: 459, 10 [M+H] 208. (E)-N-{3-ciano-6-(2-piridin-3-il-etanoil)-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il} -3- (2-metóxi-fenil) -acrilamida

MS: calc.: C25H22N4O3S (458,54) enc.: 459,20 [M+H] 253 209. (E)-N-{3-ciano-6-[2-(2-metóxi-etóxi)-etanoil]- 4,5,6,7-tetrahidro-t ieno[2,3-c]piridin-2-il} -3-(2-metóxi-fenil)-acrilamida

MS: calc. : C23H25N3O5S (455,54) enc. : 456, 10 [M+H] 210 . (E)-N-{3-ciano-6-(2-metóxi-etanoil)-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il} -3- (2-metóxi-fenil) -acrilamida

MS: calc.: C21H21N3O4S (411,48) enc.: 412,10 [M+H] 211. (E)-N-{3-ciano-6-(3-metóxi-propanoil)-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3- (2-metóxi-fenil) -acrilamida

MS: calc.: C22H23N3O4S (425,51) enc.: 426, 10 [M+H] 212 . (E)-3-(2-cloro-fenil)-N-{3-ciano-6-(2-piridin-2-il- etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-acrilamida 254

MS: calc. : C24H19CIN4O2S (462,96) enc. : 463,30 [M+H] 213 . (E)-3-(2-cloro-fenil)-N-{3-ciano-6-(2-piridin-2-il- etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il} -acrilamida

MS: calc.: C24H19CIN4O2S (462,96) enc.: 463, 10 [M+H] 214 . (E)-3-(2-cloro-fenil)-N-{3-ciano-6-(2-piridin-4-il- etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il} -acrilamida

MS: calc.: C24H19CIN4O2S (462,96) enc.: 463,20 [M+H] 215 . (E)-3-(2-cloro-fenil)-N-{3-ciano-6-(2-piridin-3-il- propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-acrilamida 256 256

MS: calc. : C26H24N4O3S (472,57) enc.: 473,20 [M+H] 219. (E)-N-{3-ciano-6-(2-piridin-3-il-etanoil)-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-(2-etóxi-fenil)-acrilamida

MS: calc.: C26H24N4O3S (472,57) enc.: 473,30 [M+H] 220 . (E)-N-{3-ciano-6-(3-piridin-3-il-propanoil)-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-(2-etóxi-fenil)-acrilamida

MS: calc.: C27H26N4O3S (486, 6) enc.: 487,30 [M+H] 221. (E)-N-{3-ciano-6-(3-fenil-propanoil)-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-(2-etóxi-fenil)-acrilamida MS: calc. : C28H27N303s (485, 61) enc. : 486,20 [M+H] 222. (E)-N-{3 ciano-6-(3-piridin-2-il-propanoil)-4,5,6,7- tetrahid.ro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3- (2-etóxi-fenil) -acrilamida

MS: calc.: C27H26N4O3S (486, 6) enc.: 487,30 [M+H] 223 . (E)-N-{3-ciano-6-(2-metóxi-etanoil)-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il} -3- (2-etóxi-fenil) -acrilamida

MS: calc.: C22H23N304S (425,51) enc.: 426, 1 [M+H] 224 . (E) -N- {3-ciano-6- (3-imidazol-l;-il-propanoil) - 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-(2-etóxi-fenil) -acrilamida 258

MS: calc. : C25H25N5O3S (475,57) enc. : 476,3 [M+H] 225. (E)-N-(6-butiril-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro- tieno[2, 3-c]piridin-2-il) -3- (2-etóxi-fenil) -acrilamida

MS: calc.: C^^sNsCbS (423,54) enc.: 424,2 [M+H] 226 . (E)-N-{3-ciano-6-[2-(2-metóxi-etóxi)-etanoil]- 4,5,6,7-tetrahidEO-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-furan-2-il-acrilamida

MS: calc C20H21N3O5S (415,47) enc.: 416,1 [M+H] 227. (E)-N-{3-ciano-6-(2-piridin-2-il-etanoil)-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2, 3-c]piridin-2-il}-3-furan-2-il-acrilamida 259

Ο MS: calc. : C22H18N4O3S (418,48) enc. : 419,1 [M+H] 228 . (E)-N-{3-ciano-6-(2-piridin~3-il-etanoil)-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3“furan-2-il-acrilamida

Ô 0 MS: calc.: C22H18N4O3S (418,48) enc.: 419,2 [M+H] 229. (E)-N-{3-ciano-6-(3-pirxdin-3-il-propanoil)-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin.-2 -il} -3-furan-2 -il-acrilamida

MS: calc.: C23H20N4O3S (432,5) enc.: 433,3 [M+H]

Os compostos seguintes 230 a 234 podem ser preparados de acordo com o procedimento geral AA mencionado acima partindo do éster etílico do ácido 2-amino-3-ciano-4,7-dihidro-5H- tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico e dos derivados apropriados de ácido acrílico que são conhecidos do estado da técnica, ou que podem ser preparados de acordo com processos conhecidos do estado 260 da técnica, ou de acordo com o procedimento geral H descrito aqui mais tarde. 230. Éster etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: cale.: C2iHi7F2N305S (4 61, 45) enc. : 4 62 [M+H] 231. Éster etilico do ácido 3-Ciano-2-{(E)-3-[2-(1,1-difluoro-metóxi)-fenil]-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

r MS: calc. : C2iHi9F2N304S (447,46) enc.: 448,1 [M+H] 232. Éster etilico do ácido 2-[(E)-3-(4-bromo-benzo[1,3]dioxol-5-il)-alanoilamino]-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

261 MS: cal c.: C2iHi8BrN305S (504,36) enc. : 504,0 + 506,0 [M+H] 233. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-{(E)-3-(2-trifluorometóxi-fenil)-alanoilamino]-~4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: cale. : C2iH18F3N304S (465,45) enc.: 466,2 [M+H] 234. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-(<E)-3-2,3-dihidro-benzofuran-7-il) -alanoilamino] -4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: cale.: C22H21N3O4S (423,49) enc.: 424,1 [M+H]

Os compostos seguintes 235 a 243 podem ser preparados partindo do composto de partida apropriado seleccionado entre N- (3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-etóxi-fenil)-acrilamida e N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(furan-2-il)-acrilamida de acordo com o procedimento geral EE como descrito aqui mais tarde. 235. Éster 2-metóxi-etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-etóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 262

MS: calc. : C23H25N3O5S (455,54) ene.: 456, 1 [M+H] 236. Éster piridin-2-il-metilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3- (2-etóxi-fenil) -alanoilamino] -4, 7-dihidro-5H-tienot2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc.: C26H24N4O4S (48 8,57) enc.: 48 9,1 [M+H] 237. Ester piridin-3-il-metílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-etóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: calc.: C26H24N4O4S (488,57) enc.: 489,3 [M+H] 238. Éster piridin-4-il-metilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-etóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico 263

MS: calc.: C26H24N4O4S (488,57) enc. : 489,3 [M+H] 239. Éster piridin-2-il-etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-{2-etóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc.: C27H26N4O4S (502,6) enc.: 503,3 [M+H] 240. Éster 2-metóxi-etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-furan-2-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridxn-6-carboxilico

MS: calc.: C19H19N3O5S (401,44) enc.: 402,1 [M+H] 241. Éster piridin-2-il-ittetílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-furan-2-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico 264

MS: calc.: C22H18N4O4S (434,48) enc. : 435,2 [M+H] 242. Éster piridin-3-il-metiJ.ico do ácido 3-Ciano-2-[ (E)-3-furan-2-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc.: C22H18N4O4S (434,48) enc.: 435,3 [M+H] 243. Éster 2-piridin.-2-il~etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-furan-2-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-SH-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico

MS: calc.: C23H20N4O4S (448,5) enc.: 449,2 [M+H] 244. Éster piridin-4-il-metilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-furan-2-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico 265

0 composto do título foi obtido de forma, análoga ao descrito para o exemplo 243. 0 composto seguinte 245 pode ser preparado de acordo com o processo geral G descrito abaixo partindo de N— (3 — ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-etóxi-fenil)-acrilamida e o isocianato adequado ou amina/carbonildiimidazole. 245. Etilamida do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-etóxi-fenil)--alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

MS: cale.: C22H24N4O3S (424,53) enc.: 425,1 [M+H]

Os compostos seguintes 246 a 251 podem ser preparados de acordo com o procedimento geral FF descrito aqui mais tarde partindo de N-<3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro- tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-etóxi-fenil)-acrilamida ou N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(furan-2-il)-acrilamida respectivamente. 246. Éster S-etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-etóxi-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carbotioico 266 247. Éster S-etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(furan-2-il)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carbotiolco 248. Ester S-(2-piridin-4-il-etílico) do ácido 3-Ciano-2-[ (E)-3-(2-etóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-SH-tieno[2,3-c]piridin-6-carbotioico 249. Éster S-(2-piridin-4-il-etilico) do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(furan-2-il)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H- tieno[2,3-e]piridin-6-carbotioico 250. Éster S-(2-piridin-4-il-etilico) do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-etóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carbotioico 251. Éster S-(2-piridin-2-il-etilico) do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(furan-2-il)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H- tieno[2,3-c]piridin-6-carbotioico

Materiais de partida:

Al Éster etílico do ácido 2-amino-3-ciano-4,7-dihidro-tieno[2,3-c]piridin-6(5H)-carboxílico

CN

O

Preparado de acordo com o procedimento geral B descrito abaixo a partir de N-carbetóxi-4-piperidone. MS: cale.: C11H13N3O2S (251,31) enc.: 252,0 [M+H] 267 B. Procedimento geral para derivados condensados de 2-amino-tiofeno-3-carbonitrilo 500 mmol de cetona cíclica e 500 mmol de malonitrilo são dissolvidos num volume mínimo de etanol e adiciona-se 500 mmol de enxofre elementar. Após adição de 500 mmol de dietilamina, a mistura reaccional é aquecida a 60-70°C durante alguns minutos e depois agitada à temperatura ambiente durante várias horas. A mistura reaccional e vertida sobre gelo/água e o precipitado é filtrado. No caso em que não existe nenhum ou apenas se formou algum precipitado, a fase aquosa é extraída várias vezes com diclorometano ou outro solvente orgânico adequado, as fases orgânicas combinadas são secas (por ex. MgSO*) e concentradas sob vácuo. Purificação do produto em bruto é conseguida por flash cromatografia e/ ou recristalização a partir de um solvente adequado (por ex. etanol). A2. Éster 1,1-dimetiletílico do ácido 2-Amino-3-ciano-4,7-dihidro- tieno[2,3-c]piridin-6(5H)-carboxílico

CN

Preparado de acordo com o procedimento geral B partindo de Boc-4-piperidona. MS: cale.: Ci3Hi7N302S (279,36) ene.: 280,0 [M+H] BI N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-fenil-acrilamida

I 268 I 268

Ο CN Η'

Preparado de acordo com o processo C descrito abaixo partindo de N- {6-tercbutóxicarbonil-3-ciano-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-acrilamida (composto 2). MS: calc. : C17Hi5N3OS (309,39) enc.: 310,0 [M+H] B2 . N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2- il)-3-(piridin-3-il)-acrilamida

O CN H' O composto do titulo pode ser preparado de acordo com o processos geral C descrito abaixo partindo de éster terbutilico do ácido 3-ciano-2-[ (E)-3-(piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico.

Utilizando procedimentos semelhantes como descrito para o composto BI ou B2, mas com uma escolha adequada de materiais de partida podem ser preparados os compostos seguintes: B3 . N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-metóxifenil)-acrilamida B4 . N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il) -3-(2-etóxifenil)-acrilamida 269 Β5 . N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-clorofenil)-acrilamida B6 . N- (3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-metóxifenil)-acrilamida B7 . N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-metóxi-3-metil-fenil)-acrilamida B8 . N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-etóxi-3-metil-fenil)-acrilamida B9 . N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-metóxi-5-metilfenil)-acrilamida ΒΙΟ. N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-etóxi-5-metil-fenil)-acrilamida

Bll. N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridín-2-il)-3-(2-etóxi-3-metóxi-fenil)-acrilamida B12. N-{3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il) -3-(2-etóxi-5-metóxi-fenil)-acrilamida B13 . N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2,3-dimetóxi-feníl)-acrilamida

Bl4 . N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2,5-dimetóxi-fenil)-acrilamida B15. N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2- il)-3-(2-metíl-3-metóxi-fenil)-acrilamida BI 6. N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-metil-5-metóxi-fenil)-acrilamida B17 . N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2,3dimetil-fenil)-acrilamida BI8 . N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2,5-dimetil-fenil)-acrilamida BI9 . N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-cloro-3-metóxi-fenil)-acrilamida B20. N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-cloro-5-metóxi-fenil)-acrilamida B21. N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-cloro-3-metil-fenil)-acrilamida 270 Β22. N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-cloro-5-metil-fenil)-acrilamida B23 . N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(furan-2-il)-acrilamida B24 . N-(3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3- (furan-3-il)-acrilamida C. Procedimento geral para a remoção de grupos protectores Boc O composto protegido com Boc é dissolvido em diclorometano/ácido trifluoroacético (TFA) (2/3) e agitado durante várias horas à temperatura ambiente. Após evaporação do solvente e recristalização num solvente apropriado (por ex. etanol), o produto desejado é obtido como sal de TFA. O sal de TFA pode ser convertido na base livre de uma maneira habitual per se para o perito no estado da técnica. D. Procedimento geral para a formação da ligação sulfonamida 100 mmol da amina e 150 mmol do cloreto de sulfonilo são dissolvidos em piridina e agitados durante algum tempo à temperatura ambiente e, se necessário, é aquecido durante algum tempo por aquecimento convencional, ou assistido por microondas. Depois o solvente, ou é removido sob vácuo, ou é efectuada uma partição da mistura reaccional entre água e um solvente adequado (por ex. acetato de etilo) . No segundo caso, a camada aquosa é extraída várias vezes com o solvente orgânico, as fases orgânicas combinadas são secas (por ex. MgS04) e concentradas sob vácuo. A purificação do produto em bruto é conseguida por 271 cromatografia flash, e/ou recristalização a partir de um solvente adequado (por ex. etanol). E. Procedimento geral para a formação de carbamato 100 mmol de piridina e 65 mmol de trifosgénio são dissolvidos em diclorometano. Adiciona-se 65 mmol de álcool a 0°C e a reacção é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A solução é adicionada a 200 mmol da amina em diclorometano a -78°C e deixa-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agita-se durante algum tempo. Depois o solvente ou é removido sob vácuo, ou é efectuada uma partição da mistura reaccional entre água e um solvente adequado (por ex. acetato de etilo). No segundo caso, a fase aquosa é extraída várias vezes com o solvente orgânico, as fases orgânicas combinadas são secas (por ex. MgSC>4) e concentradas sob vácuo. A purificação do produto em bruto é conseguida através de cromatografia flash e/ou recristalização a partir de um solvente adequado (por ex. etanol). EE. Procedimento geral alternativo para a preparação de carbamatos A) Preparação dos reagentes éster do ácido imidazole-1-carboxílico

Uma solução do álcool adequado (10 mmol), 1,1'-carbonildiimidazole (10 mmol) em diclorometano (20 ml) é agitada à temperatura ambiente durante 2 a 3 h, enquanto que a reacção é seguida por CCF. Depois a- mistura reaccional é extraída com três porções de solução de hidrogenocarbonato de sódio a 10% e uma vez com água. A fase aquosa é seca sobre sulfato de sódio e evaporada 272 para dar origem a um óleo amarelo pálido, ou a um sólido incolor. B)Síntese de carbamatos:

Adiciona-se a uma suspensão da base adequada (1 mmol) e reagente (1 mmol) em diclorometano abs. (15 ml), DBU (1,15 mmol) e a mistura é agitada durante 2 a 7 dias, a reacção é monitorizada por TLC (sílica, mistura de diclorometano-metanol 10:1 como eluente). A mistura reaccional é extraída duas vezes com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio a 10%, uma vez com água, e a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio. Após evaporação o resíduo é tratado com éter dietílico, o sólido obtido é filtrado, lavado com uma pequena quantidade de acetonitrilo e finalmente com éter dietílico. 0 produto em bruto (51-81%) pode ser recristalizado com acetonitrilo para dar o produto purificado (34-73%). c) ISlo caso dos cloroformiatos apropriados encontrarem-se disponíveis comercialmente 1 mmol de cloroformiato é feita reagir com 1 mmol com o elemento estrutural amino em piridina. Após a reacção se encontrar completa, o solvente é removido e o produto em bruto restante é purificado como descrito acima. F. Procedimento geral para a formação de tiocarbamato

Um equivalente da amina e 1,3 equivalentes do clorotioformato adequado são agitados em piridina durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura é concentrada e o tiocarbamato é cristalizado em etanol e/ou purificado por cromatografia em sílica gel. FF Procedimento geral alternativo para a formação de tiocarbamatos 273 a) Preparação dos reagentes tioéster do ácido imidazole-1-carboxílico: uma solução do tiol adequado (10 mmol), 1,1' -carbonildiimídazole (10 mmol) em tetrahidrofurano absoluto (20 ml) é agitada à temperatura ambiente durante 2 a 3 h, a reacção é seguida por TLC. A mistura reaccional é extraída com três porções de solução de 10% hidrogenocarbonato de sódio a 10% e uma vez com água. A fase aquosa é seca sobre sulfato de sódio e evaporada para dar origem a um óleo amarelo pálido, ou a um sólido incolor. b) Síntese de tiocarbamatos: adiciona-se a uma suspensão da base adequada (1 mmol·} e reagente (1 mmol) em diclorometano abs.(20 ml), DBU (1,2 mmol) e a mistura é agitada durante 1 a 2 dias, a reacção é monitorizada por CCF (sílica, mistura de diclorometano-acetato de etilo 10:1 como eluente, ou em alguns casos, acetato de etilo/metanol 1:1). A mistura reaccional é extraída duas vezes com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio a 10%, uma vez com água, e a fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio. Após evaporação o resíduo é purificado por cromatografia em coluna, G Procedimento geral para a formação de ureia 1 equivalente da amina e 1 equivalente do isocíanato adequado são agitados em diclorometano de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura é concentrada e o resíduo é sujeito a cromatografia flash em sílica gel (eluente diclorometano/metanol).

Alternativamente, 1 equivalente da amina, 1 equivalente de N,N-carbonildiimidazole e 1 equivalente da segunda amina são agitados num solvente adequado, por ex. diclorometano, de um dia para o outro à temperatura 274 ambiente. A mistura é concentrada e o resíduo é sujeito da cromatografia flash em sílica gel. H. Procedimento geral para a formação de derivados do ácido acrílico/cinâmicos 0 aldeído adequado e 1,3 eq de trietilfosfonoacetato são dissolvidos em THF e 1 eq de DBU é adicionado a 0°C. Após agitação até à reacção se ter completado é adicionado IN de HC1 (aq) e a mistura reaccional é extraída com diclorometano. A fase orgânica é seca sobre MgS04 e o solvente é removido. O éster etal em bruto é utilizado para o próximo passo reaccional. 0 éster etílico em bruto é suspenso em NaOH 1 N e a mistura reaccional é agitada até a reacção se ter completado (se necessário é adicionado algum THF). Depois adiciona-se HC1 1 N até a mistura reaccional estar ligeiramente ácida e a mistura é extraída com éter dietílico. A camada etérea é seca sobre MgS04 e o solvente é removido. O derivado em bruto de ácido acrílico/cinâmico é utilizado para as reacções mencionadas aqui. É de referir que o perito no estado da técnica pode aplicar com base no seu conhecimento de perito procedimentos gerais e/ ou análogos ou semelhantes do estado da técnica partindo dos compostos de partida que são aqui mencionados ou que podem ser preparados de forma análoga aos compostos mencionados, os procedimentos gerais aqui descritos para a síntese daqueles exemplos específicos aqui mencionados e outros exemplos específicos abrangidos no âmbito da presente invenção. 275

Aplicabilidade comercial

Os compostos de acordo com a presente invenção possuem várias propriedades farmacológicas valiosas que os tornam aplicáveis comercialmente.

Os compostos de acordo com a invenção podem por isso ser aplicáveis como agentes terapêuticos para o tratamento e profilaxia de doenças na medicina humana e veterinária.

Assim, por exemplo, numa concretização mais em detalhe, os compostos de acordo com esta invenção são inibidores da (hiper)proliferação celular potentes e altamente eficazes específicos do ciclo celular e/ou indutores da apóptose em células de cancro. Por isso, espera-se que estes compostos sejam úteis no tratamento de doenças (hiper}proliferativas e/ ou desordens sensíveis à indução da apóptose, em particular do cancro.

Além disso, estes compostos podem ser úteis no tratamento da neoplasia benigna ou maligna. Uma "neoplasia" é definida por células que exibem uma proliferação celular aberrante e/ ou sobrevivência e/ ou uma diferenciação em bloco. Uma "neoplasia benigna" é descrita pela hiperproliferação de células, incapazes de formar um tumor agressivo, que sofre metásteses in-vivo. Pelo contrário uma "neoplasia maligna" é descrita por células com anormalidades celulares e bioquímicas múltiplas, capazes de formar uma doença sistémica, por exemplo de formar metásteses tumorais em orgãos distantes. Várias doenças são provocadas por um potencial replicativo sem limites e proliferação celular aberrante ("hiperproliferação"), assim como evasão da apóptose. Estas doenças incluem hipoplasia benigna tal como da 276 próstata ("ΒΡΗ"), ou epitélio do cólon. De maior importância estas doenças incluem neoplasia maligna habitualmente descrita como cancro e caracterizada por células tumorais que sofrem finalmente metásteses em orgãos ou tecidos distintos. A neoplasia maligna inclui tumores sólidos e hematológicos. Tumores sólidos são exemplificados por tumores da mama, bexiga, osso, cérebro, sistema nervoso central e periférico, cólon, glândulas endócrinas (por ex. tiróide e córtex adrenal) esófago, endométrio, células germinativas, cabeça e pescoço, rins, figado, pulmões, laringe e hipofaringe, mesotelioma, sarcoma, ovário, pâncreas, próstata, recto, renal, intestino delgado, tecidos moles, testículos, estômago, pele, uretra, vagina e vulva. A neoplasia maligna inclui cancros herdados exemplificados pelo retinoblastoma e tumor de Wilms. Além disso, neoplasia maligna inclui tumores primários nos ditos orgãos e tumores secundários correspondentes em orgãos distantes ("metásteses tumorais"'). Tumores hematológicos são exemplificados por formas agressivas e indolentes de leucemia e linfoma, nomeadamente a doença não-Hodgkins, leucemia mieloide crónica e aguda (CML/AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), doença de Hodgkins, mieloma múltiplo e linfoma de células T. Também se encontra incluído o síndroma mielodisplásico, neoplasia da célula plasmática, síndromas paraneoplásicos, cancros de local primário desconhecido, assim como males relacionados com a SIDA.

Compostos de acordo com a presente invenção podem ser aplicados comercialmente para o tratamento, prevenção ou para melhorar as doenças de comportamento benigno, ou maligno como descrito acima. A proliferação celular neoplãsica pode afectar o comportamento normal das células e função orgânica. Por 277 exemplo, a formação de novos vasos sanguíneos, um processo descrito como neovascularização é induzido por tumores, ou metásteses tumorais. Compostos de acordo com esta invenção podem ser comercialmente aplicáveis no tratamento de processos relevantes patofísiológicos provocados por proliferação celular benigna ou neoplásica, tal como neovascularização por proliferação não fisiológica de células vasculares endoteliais. A resistência aos fármacos é de particular importância para a falha frequente de terapias do cancro padrão. Esta resistência aos fármacos é provocada por vários mecanismos celulares e moleculares, tal como sobre-expressão de bombas de efluxo de fármacos ou mutação na proteína celular alvo. A aplicabilidade comercial de compostos de acordo com esta invenção não se encontra limitada à primeira linha de tratamento de doentes. Doentes com resistência a quimioterapêuticas definidas do cancro ou fármacos contra o cancro específicos para um determinado alvo (2a ou 3a linha de tratamento) podem ser também tratáveis através do tratamento com compostos de acordo com esta invenção.

Os compostos de acordo com a presente invenção apresentam uma actividade citotóxica dependente do ciclo celular, mais precisamente uma actividade confinada à mitose, conduzindo a uma paragem mitótica que resulta inevitavelmente no início da apóptose e/ou à morte celular.

No contexto das suas propriedades funções e usos aqui mencionados, espera-se que os compostos de acordo com a presente invenção sejam distinguidos por efeitos valiosos e desejáveis com eles relacionados, tais como por ex. por baixa toxicidade, biodisponibilidade em geral superior (por ex. uma boa absorção entérica), uma janela terapêutica superior, ausência de efeitos secundários 278 significativos, e/ou outros efeitos benéficos relacionados com a sua adequabilidade farmacêutica e terapêutica. A presente invenção diz ainda respeito à utilização dos compostos de acordo com a invenção para a produção de composições farmacêuticas que são utilizadas para o tratamento, profilaxia, inibição e/ ou para melhoria das doenças mencionadas A presente invenção diz ainda respeito à utilização dos compostos de acordo com a invenção para a produção de composições farmacêuticas que podem ser utilizadas no tratamento, prevenção, ou melhoria das doenças (hiper)proliferativas de comportamento benigno, ou maligno e/ ou desordens sensíveis à indução da apóptose num mamífero, tal como por exemplo uma neoplasia benigna, ou maligna, por ex. o cancro. A presente invenção diz ainda respeito à utilização dos compostos de acordo com esta invenção para a produção de composições farmacêuticas que podem ser utilizadas no tratamento, prevenção, ou melhoria de desordens sensíveis à paragem do crescimento celular aberrante e/ ou indução de apóptose. A presente invenção diz ainda respeito a composições farmacêuticas compreendendo um ou vários compostos de acordo com esta invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável ou diluente. A presente invenção diz ainda respeito a composições farmacêuticas elaboradas combinando um ou vários compostos de acordo com esta invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável ou diluente. A presente invenção diz ainda respeito a combinações compreendendo um ou vários compostos de acordo com esta invenção e auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, excipientes, ou veículos, por ex. para utilização no 279 tratamento, prevenção, ou melhoria de neoplasias benignas, ou malignas, tal como por ex. o cancro. A presente invenção diz ainda respeito a uma composição constituída essencialmente por uma quantidade terapeuticamente eficaz e tolerável de um ou vários compostos tetrahidropiridotíofenos de acordo com esta invenção conjuntamente com os veículos farmaceuticamente aceitáveis habituais, diluentes e/ ou excipientes para serem utilizados na terapia, por ex. para o tratamento, prevenção ou melhoria de doenças hiperproliferativas, tais como por ex. cancro, e/ou desordens sensíveis à indução da apóptose. A presente invenção diz ainda respeito a compostos de acordo com esta invenção para serem utilizados em terapia, tal como por exemplo, no tratamento, prevenção ou melhoria de doenças (hiper)proliferativas de comportamento benigno, ou maligno e/ou desordens sensíveis à indução de apóptose, tais como por ex. aquelas doenças aqui mencionadas, particularmente do cancro. A presente invenção diz ainda respeito a compostos de acordo com esta invenção que possuem actividade anti-proliferativa e/ou indutora de apóptose. A presente invenção diz ainda respeito a composições farmacêuticas de acordo com esta invenção que possuem actividade anti-prolierativa. A presente invenção diz ainda respeito a composições farmacêuticas de acordo com esta invenção que possuem actividade indutora da apóptose. A presente invenção diz ainda respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um ou vários compostos de acordo com esta invenção como princípio (s) activo(s) único (s) e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável no fabrico de produtos 280 farmacêuticos para o tratamento e/ou profilaxia das doenças mencionadas acima.

Além disso a invenção diz respeito a um artigo manufacturado que compreende material de embalagem e um agente farmacêutico contido no dito material de embalagem, em que o agente farmacêutico é terapeuticamente eficaz na inibição da (hiper)proliferação e/ou na indução de apóptose melhorando os sintomas de uma desordem (hiper)proliferativa e/ ou uma doença que responde à indução da apóptose, e em que o material de embalagem compreende um rótulo ou uma inserção na embalagem que indica que o agente farmacêutico é útil para evitar ou tratar uma desordem (hiper)proliferativa e/ ou uma doença sensível à indução de apóptose, e em que o dito agente farmacêutico compreende um ou vários compostos de acordo com a invenção. O material de embalagem, rótulo e inserção na embalagem são paralelos ou assemelham-se ao que é geralmente considerado como material de embalagem padrão, rótulos e inserções de embalagem de produtos farmacêuticos que possuem utilidades relacionadas.

As composições farmacêuticas de acordo com esta invenção podem ser preparadas de acordo com os processos que são conhecidos per se e são familiares ao perito no estado da técnica. Como composições farmacêuticas, os compostos da invenção , (=princípios activos), ou são utilizados como tal, ou preferencialmente em combinação com auxiliares farmacêuticos adequados e/ ou excipientes, por ex. na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, saquetas, supositórios, emplastros (por ex. como TTS, emulsões, suspensões, geles ou soluções, estando o teor de princípio activo situado vantajosamente entre 0,1 e 95% e em que pode ser conseguida através de uma escolha adequada dos agentes auxiliares e/ ou 281 excipientes, uma forma de administração farmacêutica (por ex. uma forma de libertação prolongada, ou uma forma entérica) exactamente adequada ao principio activo e/ ou ao desejado inicio da acção. 0 perito no estado da técnica encontra-se familiarizado com agentes auxiliares, veículos, excipientes, diluentes, suportes ou adjuvantes que são adequados para as formulações farmacêuticas desejadas, preparações ou composições com base nos seus conhecimentos de perito. Para além de solventes, formadores de geles, bases de unguentos e outros excipientes de princípios activos, por exemplo antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes, corantes, agentes de complexação, ou promotores de permeação podem ser utilizados.

Dependendo da doença particular a ser tratada ou evitada outros princípios activos terapêuticos que são normalmente administrados para tratar ou evitar aquela doença pode ser opcionalmente co-administrado com os compostos de acordo com a invenção. Como aqui utilizado, princípios activos terapêuticos adicionais que são administrados normalmente para tratar ou evitar uma doença em particular são conhecidos como adequados à doença a ser tratada.

Por exemplo, compostos de acordo com esta invenção podem ser combinados com um ou vários agentes terapêuticos padrão utilizados para o tratamento das doenças anteriormente mencionadas.

Numa concretização particular, compostos de acordo com esta invenção podem ser combinados com um ou vários agentes anti-cancerígenos conhecidos do estado da técnica, tal como por ex. um ou vários agentes anti-cancerígenos quimioterapêuticos e/ou específicos para- um alvo como descrito abaixo. 282

Exemplos de agentes quimioterapêuticos antí-cancerígenos conhecidos frequentemente utilizados na terapia de combinação incluem (i) agentes alquilantes/carbamilantes, tais como ciclofosfamida (Endoxan®), Ifosfamid (Holoxan®), Thiotepa (Thiotepa Lederle ®, ) Melphalan (Alkeran®) , ou cloroetilnitrosoureia (BCNU); (ii) derivados de platina tal como cis-platina (Platinex® BMS, oxaliplatin ou carboplatin {Carboplat® BMS); (iii) agentes anti-mitóticos/ inibidores de tubulina, tais como vinca alcaloides (vincristina, vinblastina, vinorelbina) , taxanos, tais como Taxol (Paclitaxel®), Taxotere (Docetaxel®) e análogos, assim como novas formulações e seus conjugados; (iv) inibidores da topoisomerase tais como antraciclinas, tal como doxorubicina (Adriblastin®), epipodofilotoxinas (tais como Etoposido (Etopophos®) e análogos de camptotecina, tais como topotecan (Hycamtin®); (v) antagonistas de pirimidina tal como 5-fluoracil (5-FU), Capecitabine (Xelodac®) , Arabínosilcytosine/ Cytarabin (Alexan®) ou Gemcitabine (Gemzar®); (vi) antagonistas de purina tal como 6-mercaptopurina (Puri-Nethol®), 6-tioguanidina ou fludarabine (Fludara®) e finalmente (vii) antagonistas do ácido fólico, tal como metotrexato (Farmitrexat®) e pemetrexed (Alimta®).

Exemplos de classes de fármacos anti-cancerigenos específicos para um alvo utilizados na terapia experimental, ou padrão do cancro incluem (i) inibidores da cinase tais como por ex. Glivec (Imatinib®) , ZD-1839/Iressa (Gefitinib®) , Bay 43-9006 (Sorafenib®) , SU11248 (Sutent®) ou OSI-774/Tarceva (Erlotinib®): (ii) inibidores de proteasorcie, tal como PS-341 (Velcade®) ; (iii) inibidores da histona desacetilase tais como SAHA, PXD101, MS275, MGCD0103, Depsipeptide/FK228. NVP-LBH589, 283 ácido valproico (VPA) e butiratos; (iv) inibidores das proteínas de choque, tal como a 17-alilaminogeldanamicin (17-AAG); (v) agentes de alvos vasculares (VAT) e fárxnacos anti-angiogénicos, tal como o anticorpo VEGF Avastin (Bevacizumab®), ou o inibidor KDR da tirosina cinase PTK787/ZK222584 (Vatalanib®); (vi) anticorpos monoclonais tais como a Herceptin (Trastuzumab®) ou Mab Thera/ Rituxan (Rituximab®) ou C225/Erbitux (Cetuximab®), assim como mutantes e conjugados de anticorpos monoclonais e fragmentos de anti-corpos; (vii) terapêutica baseada em oligonucleótidos tal como G-3139/Genasense (Oblimersen®); (viii) inibidores de protease (ix) terapêuticas hormonais, tais como anti-estrogéneos (por ex. Tamoxifen), anti-androgéneos (por ex. Flutamida ou Casodex), análogos de LRH (por ex. Leuprolide, Goserelin, ou Triptorelin) e inibidores de aromatase.

Outros agentes anti-cancerígenos conhecidos que podem ser utilizados para a terapia de combinação incluem bleomicina retinoides, tais como todos os ácidos trans retinoicos (ATRA), inibidores da metiltransferase de ADN, tal como o derivado 2-desoxicitidina Decitabina (Docagen®), alanosina, citocinas tais como a interleucina-2 ou interferões, tal como o interferão a2 ou interferão-y, TRAIL, DR4/5 anticorpos agonistas, FasL e TNF-R.

A título de exemplo agentes quimioterapêuticos/ anti-cancerígenos que podem ser úteis na terapia de combinação de acordo com a presente invenção podem ser mencionadas os fármacos seguintes 5 FU, actinomycin D, ABARELIX, ABCIXIMAB, ACLARUBICIN, ADAPALENE, ALEMTUZUMAB, ALTRETAMINE, AMINOGLUTETHIMIDE, AMIPRILOSE, AMRUBICIN 284 ANASTROZOLE,ANCITABINE,ARTEMISININ,AZATHIOPRINE,BASIUXIMAB,BENDAMUST!NE,BEXXAR)BICAL-UTAMIDE, BLEOMYCIN, BROXURIDINE, BUSULFAN, CAPECITABINE. CARBOPLATIN, CARBOQUONE, CARMUS-TINE. CETRORELIX, CHLORAMBUCIL, CHLORMETHINE, CÍSPLATIN, CLADRIBINE, CLOMIFENE, CYCLOPHOS- PHAMIDE, DACARBAZINE, DACLIZUMAB, DACTINOMYCIN, DAUNORUBICIN, DESLOREL1N, DEXRAZOXANE, DOCETAXEL, DOXIFLURIDINE, DOXORUB1CIN, DROLOXIFENE, DROSTANOLONE, EDELFOSINE, EFLORNl-THINE, EMITEFUR. EPfRUBICIN, EPITIOSTANOL, EPTAPLATIN, ERBITUX, ESTRAMUST1NE, ETOPOSIDE, EX-EMESTANE, FADROZOLE, FINASTERIDE, FLOXURIDINE, FLUCYTOSINE, FLUDARABINE, FLUOROURACIL, FLUTAMÍDE. FORMESTANE, FOSCARNET, FOSFESTROL, FOTEMUSTINE, FULVESTRANT, GEFITINIB, GEMCIT-ABINE, GLiVEC, GOSERELIN, GUSPERIMUS, HERCEPTIN, IDARUBICIN, IDOXURIDINE, 1FOSFAMIDE, IMATINIB, IMPROSULFAN. INFLIXIMAB, IRINOTECAN, LANREOTIDE, LETR020LE, LEUPRORELIN, LOBAPLATIN, LOMUS-TINE. MELPHALAN. MERCAPTOPURINE, METHOTREXATE, METUREDEPA, MIBOPLAT1N, MIFEPRISTONE, MILTEFOSINE, MIRIMOSTIM, MITOGUAZONE, MITOLACTOL, MITOMYCIN, MITOXANTRONE, MIZOR BINE, MO-TEXAFIN, NARTOGRASTIM, NEBAZUMAB, NEDAPLATIN, NILUTAMIDE, NIMUSTINE, OCTREOTIDE, ORMEL-OXIFENE, OXALIPLATIN. PACL1TAXEL, PALIVIZUMAB, PEGASPARGASE, PEGFILGRASTIM, PENTETREOTIDE, PENTOSTATIN, PERFOSFAMIDE, PIPOSULFAN, PIRARUBICIN, PLICAMYCIN, PREDNIMUSTINE, PROCAR-BAZINE, PROPAGERMANIUM, PROSPIDIUM CHLORIDE, RALTITREXED, RANIMUSTINE, RANPIRNASE, RASBU-RICASE, RAZOXANE, RITUXIMAB, RIFAMPICiN, RITROSULFAN, ROMURT1DE, RUBOXISTAURIN, SARGRAMOS-TIM, SATRAPLATIN, SIROUMUS, SOBUZOXANE, SP1ROMUSTINE, STREPTOZOCIN, TAMOXIFEN, TASONER-MIN, TEGAFUR, TEMOPORFIN, TEMOZOLOMIDE, TENIPOSIDE, TESTOLACTONE, THIOTEPA; THYMALFAS1N, TIAMIPRINE, TOPOTECAN, TOREMIFENE, TRASTUZUMAB, TREOSULFAN, TRiAZIQUONE, TRIMETREXATE, TR1PTORELIN, TROFOSFAMIDE, UREDEPA, VALRUBIC1N, VERTEPORFIN, ViNBLASTINE, VINCRISTINE, VINDE-SINE, VINORELBINE, VOROZOLE, and ZEVALIN, O perito no estado da técnica sabe com base nos seus conhecimentos as doses diárias totais e forma(s) de administração do(s) agente (s) terapêutico(s} adicionais co-administrados. As ditas dosagens diárias totais podem variar numa larga gama.

Ao praticar a presente invenção os compostos de acordo com esta invenção podem ser administrados separadamente na terapia de combinação, sequencialmente, simultaneamente, ou desfasados cronologicamente (tal como por ex. como formas de dosagens unitárias combinadas, como formas de dosagens unitárias separadas, como formas de dosagens unitárias adjacentes discretas, como combinações fixas, ou não fixas como kits de partes ou como misturas) com uma ou várias terapêuticas padrão, em particular agentes anti-cancerígenos particularmente conhecidos do estado da técnica, tais como por ex. as mencionadas acima.

Neste contexto, a presente invenção diz ainda respeito a uma combinação compreendendo um primeiro principio activo que é pelo menos um tetrahidropiridotiofeno de acordo com esta invenção e um 285 segundo princípio activo que é pelo menos um agente antí-cancerígeno, tal como por ex. um ou mais daqueles mencionados acima, para uma terapia separada, sequencial, simultânea ou cronologicamente desfasada, tal como por ex. na terapia daquelas doenças aqui mencionadas. 0 termo "combinação" de acordo com esta invenção pode estar presente como uma combinação fixa, uma combinação não-fixa ou um kit de partes.

Uma "combinação fixa" é definida como uma combinação em que o dito primeiro princípio activo e o dito segundo princípio activo se encontram presentes em conjunto numa unidade de dosagem, ou numa entidade única. Um exemplo de uma "combinação fixa" ê uma composição farmacêutica em que o dito primeiro princípio activo e o dito segundo princípio activo encontram-se presentes numa mistura para administração simultânea, tal como numa formulação. Outro exemplo de uma "combinação fixa" é uma combinação farmacêutica em que o dito primeiro princípio activo e o dito segundo princípio activo se encontram presentes numa unidade sem estarem na mistura.

Um "kit de partes" é definido como uma combinação em que o dito primeiro princípio activo e o dito segundo princípio activo se encontram presentes em mais do que uma unidade. Um exemplo de um "kit de partes" é uma combinação em que o dito primeiro princípio activo e o dito segundo princípio activo encontram-se presentes separadamente. Os componentes dos kit de partes podem ser administrados separadamente, sequencialmente, simultaneamente, ou cronologicamente desfasados. A presente invenção diz ainda respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um primeiro princípio activo que é pelo menos um composto tetrahidrotiofeno de acordo com esta invenção, e um segundo princípio activo que é pelo menos um agente anti- 286 cancerígeno conhecido do estado da técnica, tal como por ex. um ou vários daqueles aqui mencionados acima, e opcionalmente, um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável para utilização separada, sequencial, simultânea ou desfasada cronologicamente em terapia. A presente invenção diz ainda respeito a um produto de combinação compreendendo a) pelo menos um composto de acordo com esta invenção formulado com um veiculo farmaceuticamente aceitável ou diluente, e b) pelo menos um agente anti-cancerígeno, tal como por ex. um ou vários daqueles mencionados acima, formulados com um veiculo, ou diluente farmaceuticamente aceitável. A presente invenção diz ainda respeito a um kit de partes compreendendo uma preparação de um primeiro principio activo que é um composto tetrahidropiridotiofeno de acordo com esta invenção, e um veículo farmaceuticamente aceitável, ou diluente; uma preparação de um segundo princípio activo, que é agente anti-cancerigeno conhecido do estado da técnica, tal como um daqueles mencionados acima, e um veículo farmaceuticamente aceitável ou diluente; para uma utilização simultânea, sequencial, separada ou cronologicamente separada em terapia. Opcionalmente o dito kit compreende instruções para o seu uso em terapia, por ex. para tratar doenças hiperproliferativas e/ ou desordens sensíveis à indução da apóptose, tal como por ex. cancro. A presente invenção diz ainda respeito a uma preparação combinada compreendendo pelo menos um composto de acordo com esta invenção e pelo menos um agente anti-cancerígeno conhecido do estado da técnica para administração simultânea, sequencial, ou separada. 287 A presente invenção diz ainda respeito a composições farmacêuticas, ou combinações de acordo com a presente invenção que possuem propriedades anti-proliferativas e/ ou propriedades indutoras da apóptose.

Além disso, a presente invenção diz ainda respeito à utilização dos compostos reivindicados para a manufactura de um medicamento para tratar em terapia de combinação doenças (hiper)proliferativas e/ ou desordens sensíveis à indução da apóptose, tal como por ex. cancro, num doente compreendendo a administração de uma combinação, composição, formulação, preparação ou kit como aqui descrito ao dito doente com necessidade desse medicamento.

Além disso a presente invenção diz ainda respeito à utilização dos compostos reivindicados para a manufactura de um medicamento para tratar doenças (hiper)proliferativas de comportamento benigno ou maligno e/ou desordens sensíveis à indução de apóptose, tal como por ex. o cancro num doente compreendendo a administração em terapia de combinação separadamente, simultaneamente, sequencialmente, ou cronologicamente desfasada de uma quantidade farmaceuticamente activa, terapeuticamente eficaz e tolerável de uma composição farmacêutica, que compreende um composto de tetrahidropiridotiofeno de acordo com esta invenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável ou diluente, e uma quantidade farmaceuticamente activa e terapeuticamente eficaz e tolerável de um ou vários agentes anti-cancerígenos conhecidos do estado da técnica, tais como por ex. um ou vários daqueles aqui mencionados ao dito doente com necessidade deles.

Além disso, a presente invenção diz ainda respeito à utilização de uma composição, combinação formulação, preparação ou kit de acordo com esta invenção na manufactura de um produto farmacêutico, tal como por ex. 288 uma embalagem comercial, ou um medicamento, para tratar, evitar, ou melhorar doenças (hiper)proliferativas, tais como por ex. cancro e/ ou doenças responsáveis pela indução da apóptose, particularmente aquelas doenças aqui mencionadas, tais como por ex. neoplasia maligna ou benigna, A presente invenção diz ainda respeito a uma embalagem comercial compreendendo um ou vários compostos da presente invenção conjuntamente com instruções para a utilização simultânea, sequencial, ou separada com um ou vários agentes quimioterapeuticos e/ ou agentes anti-cancerígenos específicos para um alvo, tal como por ex. qualquer um daqueles aqui mencionados. A presente invenção diz ainda respeito a uma embalagem comercial constituída essencialmente por um ou vários compostos da presente invenção como único princípio activo conjuntamente com instruções para utilização simultânea, sequencial, ou separada com um ou mais agentes quimioterapêuticos e/ou agentes anti-cancerígenos específicos para um alvo, tal como aqueles aqui mencionados. A presente invenção diz ainda respeito a uma embalagem comercial compreendendo um ou mais agentes quimioterapêuticos e/ou agentes anti-cancerígenos específicos para um alvo, tal como qualquer daqueles aqui mencionados conjuntamente com instruções para utilização simultânea, sequencial, ou separada com um ou mais compostos tetrahidropiridotiofenos de acordo com a presente invenção.

As composições, combinações, preparações, formulações, kits, ou embalagens mencionadas no contexto da terapia de combinação de acordo com esta invenção pode também incluir mais do que um dos compostos de acordo com 289 esta invenção e/ou mais do que um dos agentes anti-cancerígenos conhecidos do estado da técnica mencionados. 0 primeiro e o segundo principio activo de uma combinação ou kit de partes de acordo com esta invenção podem ser disponiblizados como formulações separadas (i.e. independentemente uma das outras) que são posteriormente juntas para uso simultâneo, sequencial, separado ou cronologicamente desfasado em terapia de combinação; ou embalados e apresentados conjuntamente como componentes separados de uma embalagem de combinação para utilização simultânea, sequencial, desfasada ou cronologicamente separada em terapia de combinação. O tipo de formulação farmacêutica do primeiro e do segundo princípio activo de uma combinação ou de um kit de partes de acordo com esta invenção pode ser semelhante, i.e. ambos os ingredientes são formulados em comprimidos ou cápsulas separados, ou podem ser diferentes, i.e adequados a diferentes formas de administração, tal como por ex. um princípio activo é formulado como comprimido, ou cápsula e o outro é formulado para por ex., para administração intravenosa.

As quantidades do primeiro e segundo princípios activos das combinações, composições ou kits de acordo com esta invenção podem em conjunto compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz para tratamento, profilaxia ou para melhorar doenças (hiper)proliferativas e/ou desordens sensíveis à indução da apóptose, particularmente uma daquelas doenças aqui mencionadas.

Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados no tratamento pré ou pós cirúrgico do cancro.

Numa outra utilização adicional, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com terapia de radiação. 290

Uma combinação de acordo com esta invenção pode dizer respeito a uma composição compreendendo tanto o(s) composto(s) de acordo com esta invenção e o(s) outro(s) agente (s) anti-cancerígeno(s) activos numa combinação fixa (forma de dosagem fixa unitária}, ou uma embalagem de medicamento compreendendo dois ou mais princípios activos como formas de dosagens separadas discretas (combinações não fixas) . No caso de uma embalagem de medicamento compreendendo dois ou mais princípios activos, os princípios activos são preferencialmente embalados em placas com alvéolos que são adequadas para melhorar o cumprimento.

Cada placa de alvéolos contém preferencialmente os medicamentos a serem tomados num dia de tratamento. Se os medicamentos são para ser tomados várias vezes ao dia, os medicamentos podem ser dispostos em diferentes secções na placa de alvéolos de acordo com os diferentes intervalos de tempo durante o dia em que os medicamentos têm que ser tomados (por exemplo de manhã e à tarde, ou de manhã, meio dia e à tarde) . Os alvéolos das placas para os medicamentos a serem tomados numa altura particular do dia encontram-se acomodados nas filas respectivas das alturas dos dias. As várias altura do dia são, evidentemente também colocadas na placa de um modo claro e visível. É também possível, evidentemente, indicar por exemplo um período em que os medicamentos são para ser tomados, por exemplo indicando os tempos.

As secções diárias podem representar uma linha de uma placa de alvéolos e os tempos do dia são então identificados em sequência cronológica nesta coluna. ' Os medicamentos que têm que ser tomados em conjunto numa altura particular do dia são colocados conjuntamente na altura adequada na placa de alvéolos, preferencialmente com um espaço estreito entre eles 291 permitindo que possam ser retirados facilmente da placa de alvéolos tendo como efeito que a remoção da forma farmacêutica da placa de alvéolos não seja esquecida. A administração das composições farmacêuticas ou combinações de acordo com a invenção podem ser realizadas em qualquer uma das formas de administração geralmente aceites no estado da técnica. Exemplos ilustrativos de modos de administração adequados incluem administração intravenosa, oral, nasal, parentérica, tópica, transdérmica, ou rectal. São preferidas a administração oral e intravenosa. Para o tratamento de dermatoses, os compostos da invenção podem ser administrados em particular na forma daquelas composições farmacêuticas que são adequadas a uma aplicação tópica. Para a produção de composições farmacêuticas, os compostos da invenção (=princípios activos) são preferencialmente misturados com auxiliares farmacêuticos adequados e são depois processados para dar origem a formulações farmacêuticas adequadas. Formulações farmacêuticas adequadas são por exemplo, pós, emulsões, suspensões, sprays, óleos, unguentos, unguentos gordos, cremes, pastas, geles, ou soluções.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser preparadas através de processos conhecidos per se. 0 doseamento dos princípios activos é efectuado na ordem de grandeza habitual para inibidores da proliferação celular ou indutores da apóptose. Formas de aplicação tópica (tais como unguentos) para o tratamento de dermatoses contêm assim os princípios activos numa concentração de, por exemplo, 0,1-99%. A dose habitual no caso da terapia sistémica (p.o.) encontra-se entre 0,3 e 30 mg/kg por dia , (i.v.) é de 0,3 e 30 mg/kg/h. 292 A escolha do regime óptimo de dosagem e a duração da medicação, particularmente a dosagem óptima e forma de administração dos princípios activos necessários para cada caso pode ser determinada por um perito no estado da técnica com base nos seus conhecimentos de perito.

Investigações Biológicas A actividade anti-proliferativa ( citotóxica dos compostos aqui descritos pode ser testada em subclones de células do adenocarcinoma do cólon humano RKO (RKOp27) (Schmidt et al., Oncogene 19, 2423-2429/ 2000) utilizando o ensaio de viabilidade celular azul de Alamar (descrito em 0'Brien et al. Eur J. Biochem 267, 5421-5426, 2000). Os compostos são dissolvidos como soluções de 20 mM em dimetilsulfóxido (DMSO) e posteriormente diluídos em passos semi-logaritmicos. Diluições em DMSO são ainda mais diluídas com meio de Dulbecco modificado de Eagle (DMEM) contendo 10% de soro fetal de vitela até a uma concentração final duas vezes maior do que a concentração final no teste. Os subclones RKO são semeados em placas de 96 poços de fundo plano a uma densidade de 4 000 células por poço num volume de 50 μΐ por poço. 24 horas após a sementeira adicionou-se 50 μΐ de cada diluição do composto em DMEM em cada poço das placas de 96 poços. Cada diluição do composto é testada em quadruplicado. Os poços contendo células de controlo não tratadas são cheias com 50 μΐ de DMEM contendo 1% de DMSO. As células são então incubadas com as substâncias durante 72 horas a 37°C numa atmosfera humidificada contendo 5% de dióxido de carbono. Para determinar a viabilidade das células, adiciona-se 10 μΐ de uma solução de azul de Alamar (Biosource) e a fluorescência é medida a uma extinção de 544 nm e uma emissão de 590 nm. Para calcular a 293 viabilidade das células o valor da emissão das células não tratadas é considerado como sendo 100% de viabilidade e as taxas de emissão das células tratadas são colocadas em relação aos valores das células não tratadas. As viabilidades são expressas em valores percentuais.

Os valores de IC50 correspondentes dos compostos para a actividade anti-proliferativa/citotóxica são determinadas a partir das curvas concentração efeito.

Valores de representativos de IC50 para actividade anti-proliferativa/ citotoxicidade determinadas no ensaio anteriormente mencionado são descritos na tabela A (Ia coluna) , em que os números de compostos correspondem aos números dos exemplos.

Qualquer ou todos os compostos de acordo com a presente invenção que são listados na Tabela A, assim como os seus sais são de mencionar como objectos particularmente interessantes da presente invenção. 294

Tabela A 294 Activida.de anti-proliferativa/citotóxica

Composto

IC5C

RKO P27 em IC5q RKO p27 em 1 2,4 ,7 a 14, 16, 19 a 21, 23, 24, 26 a 30 , 32 a 39, 43 a 45, e 4 [7, 48 a 50, 53, 55,57,59 a 62, 64 a 68 , 70 a 76, 78 a 80, 82, 83, 85, 86, 89 a 91, ! 35 a 00 100, 102 a 104 r 106, 108, 111 , 112, 114, 116 a 118, 120, 122 , 125, a 129 , 133, a 140 , 142 a 144, 146 , a 152, 154 a 156, 158 a 162 , 164, 166, 167 , 169 a 172, 174 a 178, 181, 183 , 185 a 196, 198 , 200, 205, 206 , 209 a 212 ,214 a 219, 221 , 223, 224, 226 a 232 f ® 234 a 243 54, 69,77,84, .88, 99, 113,124,: L 4 5, 157 ,168,182, .220 ,222, e 233 proliferação [μΜ]_ < 1_____ Os valores de IC50 destes compostos listados são todos < 2. Os valores de IC50 destes compostos listados são todos < 2

Os valores de IC50 destes compostos listados são todos £0,5 paragem [μΜ]_ >100_ Os valores de IC50 destes compostos listados são todos >100. Os valores de IC50 destes compostos listados são todos > 100

Os valores de IC50 destes compostos listados são todos > 50

Para determinar o modo de acção especifico do ciclo celular, subclones de células do adenocarcinoma do cólon RKO (RKOp27 ou RKOp21 como descrito por Schmidt et al. em Oncogene 19, 2423-2429; 2000) são semeados em placas de 95 poços de fundo plano a uma densidade de 16000 células por poço num volume de 50 μΐ por poço em meio de 295 crescimento DMEM com 10% de FCS contendo 10 μΜ de Ponasterona A. 24 horas após a sementeira 50 μΐ das diluições de cada composto em DMEM são adicionadas a cada poço de uma placa de 96 poços. Cada diluição de cada composto é testada em quadruplicados. Os poços contendo células de controlo não tratadas são cheias com 50 μΐ de DMEM contendo 1% de DMSO. As células são então incubadas com as substâncias durante 72 horas a 37°C numa atmosfera humidificada contendo 5% de dióxido de carbono. Para determinar a viabilidade das células, adiciona-se 10 μΐ de uma solução de azul de Alamar (Biosource) e a fluorescência é medida a uma extinção de 544 nm e uma emissão de 590 nm. Para o cálculo da viabilidade celular o valor da emissão de células não tratadas é considerado como sendo 100% de viabilidade e as taxas de emissão de células tratadas são colocadas em relação aos valores das células não tratadas. As viabilidades são expressas como valores em percentagens. A viabilidade é comparada com a de células em proliferação crescidas na ausência do indutor Ponasterona A, em relação à viabilidade de células paradas pela expressão de p27kipl ectópico induzida pela Ponasterona A. Os dados desta experiência são sumarizados na tabela A (2a coluna).

Para testar a actividade anti-proliferativa/ citotoxicidade em células que se sabe serem altamente resistentes em relação a classes distintas de quimioterapia, são utilizadas células HCT 15 (com sobre-expressão da P-glicoproteina) e células MCF7 ADR, ambas são conhecidas por expressarem em excesso determinadas classes de transportadores de resistência a multifármacos em ensaios com azul de Alamar como descrito acima. Resumidamente os compostos são dissolvidos sob a forma de soluções a 20 mM em dimetilsulfóxido (DMSO) e posteriormente diluídas em passos semi-logarítmicos. As 296 diluições em DMSO são mais diluídas 1:100 em DMEM contendo 10% de soro fetal de vitela até a uma concentração final duas vezes maior do que a concentração final no teste. As células a serem testadas são semeadas em placas de 96 poços de fundo plano a uma densidade de 10000 células por poço num volume de 50 μΐ por poço. 24 horas após sementeira 50 μΐ de cada uma das diluições dos compostos em DMEM são adicionadas a cada poço da placa de 96 poços. Cada diluição de compostos é testada como quadruplicados. Poços contendo células de controlo não tratadas são cheios com 50 μΐ de DMEM contendo 1% de DMSO. As células são então incubadas com as substâncias durante 72 horas a 37°C numa atmosfera humidificada contendo 5% de dióxido de carbono. Para determinar a viabilidade das células, adicionou-se 10 μΐ de solução de azul de Alamar (Biosource) e a fluorescência é medida numa extinção de 544 nm e a uma emissão de 590 nra. Para o cálculo da viabilidade das células o valor da emissão das células não tratadas é colocado a 100% de viabilidade e as taxas de emissão de células tratadas são determinadas em relação aos valores das células não tratadas. As viabilidades são expressas em valores %. A indução de apóptose pode ser medida utilizando uma detecção da morte celular ELISA {Roche Biochemicals, Mannheim, Alemanha). Subclones RKO são semeados em placas de 96 poços de fundo plano a uma densidade de 10000 células por poço num volume de 50 μΐ por poço. 24 horas após sementeira 50 μΐ de cada uma das diluições dos compostos em DMEM são adicionadas a cada poço da placa de 96 poços. Cada diluição de compostos é testada pelo menos como triplicados. Poços contendo células de controlo não tratadas são cheios com 50 μΐ de DMEM contendo 1% de DMSO. As células são então incubadas com substâncias 297 durante 24 horas a 37°C numa atmosfera humidificada contendo 5% de dióxido de carbono. Como controlo positivo para a indução de apóptose as células são tratadas com 50 μΜ de cisplatina (Gry Pharmaceuticals, Kirchzarten, Alemanha) . O meio é então removido e as células são lisadas em 200 μΐ de tampão de lise. Após centrifugação como descrito pelo fabricante, 10 μΐ do lisado celular é processado como descrito no protocolo. O grau de apóptose é calculado como se segue.: a absorvância a 405 nm obtida com lisados de células tratados com 50 μΜ de cisplatina é colocado a 100 cpu (unidades de cisplatina -do inglês cisplatin units), enquanto que a absorvância a 405 nm de 0,0 é colocada a 0,0 cpu. O grau de apóptose é expresso em cpu em relação ao valor de 100 cpu atingido com os lisados obtidos a partir de células tratadas com 50 μΜ de cisplatina. A actividade de mitose confinada pode ser medida utilizando um kit de coloração de azul de metileno/eosina (Merck Darmstadt, Alemanha). Subclones RKO são semeados em placas com 6 poços de cultura de tecidos a uma densidade de 200000 células por poço num volume de 2 ml por poço. 24 horas após a sementeira adicionam-se as diluições de cada um dos compostos em DMEM contendo até 1% de DMSO a cada poço da placa de 6 poços. As células são então incubadas com as substâncias durante 24 horas a 37°C numa atmosfera humidificada contendo 5% de dióxido de carbono. Como um controlo positivo para a indução de mitose, as células são tratadas com 20 nM de vincristina ou paclitaxel. As células são então recolhidas por tripsinização e posterior centrifugação e lavadas uma vez com tampão fosfato salino. Posteriormente as células são centrifugadas em lâminas de microscópio durante 1 min a 1200 rpm utilizando um citovortex. As células são então 298 fixadas com metanol e coradas com azul de metileno e eosína de acordo com as recomendações do fabricante. As figuras mitóticas podem então ser visualizadas através de microscopia padrão.

Um outro método para determinar a actividade confinada da mitose pode ser a imunotransferência de extractos de células com um anticorpo específico para a histona fosforilada H3, que é geralmente um marcador aceite da mitose. Subclones RKO são semeados em placas com 6 poços de cultura de tecidos a uma densidade de 200000 células por poço num volume de 2 ml por poço. 24 horas após a sementeira adicionam-se as diluições de cada um dos compostos em DMEM contendo até 1% de DMSO a cada poço da placa de 6 poços. As células são então incubadas com as substâncias durante mais 24 horas a 37 °C numa atmosfera humidificada contendo 5% de dióxido de carbono. Como um controlo positivo para a indução de mitose, as células são tratadas com 20 nM de vincristina ou paclitaxel. As células são então recolhidas por tripsinização e posterior centrifugação e lavadas uma vez com tampão fosfato salino. Posteriormente as células são lisadas num tampão de lise contendo 50 mM Tris, pH 7,4, 150 mM de NaCl, 1% de NP-40, 50 mM de NaF, 1 mM de Na3V04, 1 mM de fluoreto de fenilmetilsulfonilo. Os lisados são clarificados por centrifugação e os sobrenadantes são recolhidos. Quantidades iguais de proteína lisada são separadas numa electroforese SDS-poliacrilamida utilizando geles a 12,5% e posteriormente transferidas para membranas immobilon (Millipore, schwalbach, Alemanha). Após bloqueio de locais de ligação não específicos por incubação da membrana em 3% de soro de albumina bovina em tampão tris salino contendo 0,05% de tween 20, foram adicionados os anticorpos específicos para a fosfo-histone H3 (Cell Signaling Technology, 299

Beverly, USA) durante 1 hora. Após uma lavagem intensiva com tampão tris salino contendo 0,05% de tween 20 foram visualizados sinais específicos utilizando peroxidase do rábano silvestre acoplada a um anticorpo secundário e a utilização do kit de detecção por quimioluminescência ECL (Amersham, Braunschweig, Alemanha) de acordo com as recomendações do fabricante.

Lisboa, 2 Outubro de 2008

Claims (29)

1 Reivindicações 1. Compostos de fórmula I

em que Ra é -C(0)R1, -C(0)0R2, -C(0)SR2, -C(O)N(R3) R4, -S(0)2R1, ou -S(02)N(R3)R4; Rb é Q-2-4C-alquenilo, em que ou Q encontra-se opcionalmente substituído com Rba e/ou Rbb e/ou Rbc, e é fenilo ou naftilo, ou Q encontra-se opcionalmente substituído com Rca e/ou Rcb, e é Har, Q é Cyc em que Rl, R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente entre o grupo constituído por: hidrogénio, l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, Ar, Har e Het em que cada um dos ditos l-7C-alquilo, 3-7C- 2 cicloalquilo, Ar, Har e Het pode ser não substituído, ou opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado independentemente de R5; cada R4 é seleccionado independentemente no grupo constituído por: hidrogénio, l-7C-alquilo e 3-7C- cicloalquilo, em que cada um dos ditos l-7C-alquilo e 3-7C-cicloalquilo podem não estar substituídos, ou opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte seleccionado independentemente de R5; R5, Rba, Rbb, Rbc, Rca e Rcb podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo constituído por: l-7C-alquilo, 3-7Ccicloalquilo, Ar, Har, Het, halogéneo, trifluorometilo, nitro, ciano, guanidino, amidino, -C (0) R6, —C (0) 0R7 , -C(0)N(R8)R9, -S(0)2R6, -S (O) 2N (R8) R9, --N(RIO)C(0)R6, “N(RIO)C(0)0R7, -N(RIO)C(0)N(R8)R9, N(R10) S (0)2R6, -N(R10)S(O)2N(R8)R9, -0C (0) R6, -0C (0)N(R8)R9, -0R7, -N(R8)R9 e -SR7, em que cada um dos ditos 1-7C- alquilo, 3-7C-cicloalquilo, Ar, Har e Het podem não se encontrar substituídos, ou opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte independentemente seleccionado de RH; R6, R7 é R8 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo constituído por: hidrogénio, l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, Ar, Har e Het, em que cada um dos ditos l-7C-alquilo, 3-7C~cicloalquilo, Ar, Har e Het podem não ser substituídos ou opcionalmente 3 substituídos com pelo menos um substituinte seleccionado independentemente de R12; cada R9 é seleccionado independentemente no grupo constituído por: hidrogénio, l-7C-alquilo e 3-7C cicloalquilo, em que cada um dos ditos l-7C-alquilo e 3-7C-cicloalquilo pode não se encontrar substituído ou opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte independentemente seleccionado de R12; cada RIO encontra-se independentemente seleccionado a partir do grupo constituído por: hidrogénio, l-7C-alquilo e 3-7C-cicloalquilo; Rll encontra-se seleccionado no grupo constituído por: R5 como definido acima; cada R12 encontra-se independentemente seleccionado no grupo constituído por: R5 como definido acima; cada Ar encontra-se independentemente seleccionado entre fenilo e naftilo; cada Har é independentemente completamente aromático, ou parcialmente aromático um sistema monocíclico ou biciclico condensado, ou sistema cíclico construído a partir de um primeiro constituinte que é um anel A heteroarilo aromático de 5 a 6 membros monocíclico insaturado, cujo anel heteroarilo A contém de um a quatro heteroãtomos seleccionados independentemente entre azoto, oxigénio e enxofre, e, opcionalmente condensado com o dito primeiro constituinte, um segundo constituinte que é um grupo benzo, qualquer grupo 3-7C-cicloalcano como aqui definido, qualquer anel 4 heteroarilo adicional A como aqui definido, ou qualquer anel heterociclico B como aqui definido, em que o dito anel Har ou sistema cíclico se encontra ligado ao grupo molecular de base através de um átomo de carbono do anel possível de substituir, ou átomo de azoto; cada Het é independentemente qualquer anel monocíclico ou biciclico condensado completamente saturado ou parcialmente insaturado, ou sistema cíclico constituído por um primeiro constituinte que é um anel B de 3 a 7 membros monocíclico completamente saturado, ou parcialmente insaturado, não aromático heterociclico, em que o anel B heterociclico compreende de um a três heteroátomos seleccionados independentemente entre azoto, oxigénio e enxofre, e cujo anel B heterociclico se encontra opcionalmente substituído com um ou dois grupos oxo, e, opcionalmente condensado com o dito primeiro constituinte, o segundo constituinte é um grupo benzo, qualquer grupo 3-7-cicloalcano como aqui definido, ou qualquer anel B heterociclico adicional como definido aqui, em que o dito anel Het ou sistema cíclico se encontra ligado ao grupo molecular de base através de um átomo de carbono substituível do anel ou átomo de azoto do anel; Cyc encontra-se opcionalmente substituído com halogéneo no seu anel benzeno e é um grupo de fórmula A

em que 5 G se encontra opcionalmente substituído com Rda e/ou Rdb, e é um anel heterociclico saturado de 5 a 6 membros compreendendo um ou dois heteroátomos seleccionados independentemente a partir do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, em que Rda é l-4C-alquilo ou halogéneo, Rdb é 1-4C alquilo ou halogéneo, em que o dito sistema cíclico Cyc se encontra ligado ao grupo molecular básico através de um anel de carbono do anel benzeno possível de ser substituído; e os sais, solvatos ou os solvatos dos seus sais.

2.Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 em que Ra é -C(0)Rl, -C(0)0R2, -C(0)SR2, -C(0)N(R3)R4, -S(0)2Rl, ou -S (0)ZN(R3)R4; Rb é Q-2-4C-alquilo em que ou Q encontra-se opcionalmente substituído com Rba e/ou Rbb e/ou Rbc é fenilo ou naftilo, ou Q é opcionalmente substituído com Rca e/ou Rcb, e é Har, ou Q é Cyc; em que 6 Rl, R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo constituído por: hidrogénio, l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, Ar, Har e Het, em que cada um dos ditos l-7C-alquílo, 3-7C-cícloalquilo, Ar, Har e Het pode não se encontrar substituído ou opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte independentemente seleccionado de R5; cada R4 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em: hidrogénio l-7C-alquilo e 3-7C-cicloalquilo, em que cada l-7C-alquilo e 3-7C-cicloalquilo pode não ser substituído ou opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte independentemente seleccionado de R5; R5, Rba, Rbb, Rbc, Rca e Rcb podem ser iguais, ou diferentes e são seleccionados independentemente a partir do grupo constituído por: l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, Ar, Har, Het, halogéneo, trifluorometilo, nitro, ciano, guanidino, amidino, -C(0)R6, -C(0)0R7, -C(0)N(R8)R9, -S(0)2R6, -S (0) 2N(R8)R9, -N(RIO)C(0)R6, -N(R10)C(0)0R7, -N(RIO)C(0)N(R8)R9, -N(RIO)S (0)2R6, -N(RIO)S (0)2N(R8)R9, -0C(0)R6, -0C(0)N(R8)R9, -0R7, -N(R8)R9 e -SR7, em que cada um dos ditos 1-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, Ar, Har e Het pode não ser substituído ou opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte seleccionado independentemente de Rll; R6, R7 e R8 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo constituído por: hidrogénio, l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, Ar, Har e Het, em que cada um dos ditos l“7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, Ar, Har e Het podem ser não substituídos ou opcíonalmente 7 substituídos com pelo menos um substituinte independentemente seleccionado de R12; cada R9 é seleccionado independentemente do grupo constituído por: hidrogénio,· l-7C-alquilo, e 3-7C- cicloalquilo, em que cada um dos ditos l-7C-alquilo, e 3-7C-cicloalquilo, podem ser não substituídos ou opcionalmente substituídos por pelo menos um substituinte independentemente seleccionado de R12; cada RIO é independentemente seleccionado a partir do grupo constituído por: hidrogénio, l-7C-alquilo e 3-7C- cicloalquilo; Rll é seleccionado a partir do grupo que consiste em: R5 como definido acima; cada R12 é seleccionado independentemente do grupo constituído por: R5 definido acima; cada Ar é seleccionado independentemente a partir de fenilo e naftilo; cada Har é independentemente qualquer anel monocíclico ou biciclico condensado completamente aromático ou parcialmente aromático, ou sistema cíclico construído a partir de um primeiro constituinte anel A heteroarilo aromático de 5 a 6 membros monocíclico insaturado, cujo anel heteroarilo A compreende um a quatro heteroátomos seleccionados independentemente entre azoto, oxigénio e enxofre, e, opcionalmente, condensado com o dito primeiro constituinte, um segundo constituinte que é um grupo benzénico, qualquer grupo 3'7C-cicloalcano como aqui definido, qualquer anel 8 heteroarilo adicional A como aqui definido, ou qualquer anel B heterocíclico como aqui definido, em que o dito anel Har, ou sistema cíclico se encontra ligado ao grupo molecular de base através de um átomo de carbono do anel possível de substituir, ou átomo de azoto do anel; cada Het é independentemente qualquer anel monocíclico ou bicíclico condensado completamente saturado ou parcialmente insaturado, ou um sistema cíclico construído por um primeiro constituinte que é um anel B monocíclico de 3 a 7-membros completamente saturado ou parcialmente insaturado, não aromático, heterocíclico, cujo anel B heterocíclico compreende um a três heteroátomos independentemente seleccionados a partir de azoto, oxigénio e enxofre e cujo anel B heterocíclico se encontra parcialmente substituído com um ou dois grupos oxo, e, opcionalmente condensado com o dito primeiro constituinte, um segundo constituinte que é um grupo benzénico, qualquer grupo 3“7C-cicloalcano de acordo com o aqui definido, ou qualquer anel B heterocíclico como aqui definido, em que o dito anel Het, ou sistema cíclico se encontra ligado ao grupo molecular de base através de um átomo de carbono do anel possível de substituir, ou átomo de azoto de anel; Cyc é um grupo de fórmula Δ

em que 9 G é um anel heterocíclico saturado de 5 a 6 membros compreendendo um ou dois heteroátomos independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, em que o dito sistema cíclico Cyc se encontra ligado ao grupo molecular de base através de um átomo de carbono do anel benzénico possível de ser substituído; e os sais, solvatos, ou os solvatos dos seus sais.

3. Compostos de acordo com a reivindicação 1, que possuem a fórmula Ia ou Ib,

em que Ra é -C{0)R1, em que ou RI é l-7C-alquilo, ou imidazolo, ou RI é l-7C-alquilo que se encontra substituído com um substituinte seleccionado de R5, ou 10 RI é 2-4C-alquilo que se encontra substituído com dois grupos hidróxilo em diferentes átomos de carbono, ou RI é 2,2-dimetil-[l, 3]-dioxolan-4-il, ou l-2C-alquilo que se encontra substituído com 2,2-dimetil-[l, 3]-dioxolan-4-ii; ou em que Ra é -C(0)0R2, em que ou R2 é l-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, fenilo, piridilo, ¢1-4C-alcóxicarbonilo)-fenilo, ou (l-4C-alcóxi)fenilo, R2 é l-7C-alquilo que se encontra substituído com um substituinte seleccionado de R5, ou R2 é 3-4C-alquilo que se encontra substituído com dois grupos hidróxilo em diferentes átomos de carbono, ou R2 é l-2C-alquilo que se encontra substituído com 2,2-dímetil-[l, 3]-dioxolan-4-il; ou em que 11 Ra é -C(0)SR2, em que ou R2 é l-7C-alquilo, ou R2 é l-7C-alquilo que se encontra substituído com um substituinte seleccionado de R5, ou R2 é 3-4C-alquilo que se encontra substituído com dois grupos hidróxilo em diferentes átomos de carbono, ou R2 é l-2C-alquilo que se encontra substituído com 2,2-dimetil-[l, 3]-dioxolan-4-il; e em que ou Q é fenilo substituído com Rba e/ou Rbb e/ ou Rbc ou Q é fenilo não substituído, ou Q encontra-se opcionalmente substituído com Rca e/ou Rcb, e é Har, 12 OU Q é Cyc; em que cada R5 é seleccionado independentemente do grupo constituído por l-4C-alcóxido, l-4C-alcóxido-2-4C-alcóxido, {l-4C-alcóxido-2-4C-alcóxido)-2-4C-alcóxído, hidróxilo, 1-4C-alquilcarboniloxi, fenóxi, fenil-l-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxicarbonilo, carbóxilo, amino, mono, ou di-l-4C-alquilamino, mono, ou di-l-4C-alquilaminocarbonilo, carbamoílo, ureido, guanidino, l-4C-alquilcarbonilamino, Het, Har e fenilo, em que cada um dos ditos radicais Har, ou fenilo sozinhos, ou como partes de outro grupo podem encontrar-se não substituídos, ou opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre halogéneo, l-4C-alcóxido, nitro, trifluorometilo, 1-4C-alquilo, l-4C-alcóxicarbonilo e carbóxilo, Rba é halogéneo, l-4C-alquilo, nitro, trifluorometilo, 1-4C-alcóxido, mono ou di-l-4C-alquilamino, hidróxilo, 1-4C-alquilcarbonilóxi, ciano, fenil, morfolino, fenóxido, hidróxi-2-4C-alcóxido, l-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, 3-7C-cicloalcóxi, 3-7C-cicloalquil-l-4C-alcóxi, fenilo-l-4C-alcóxi, ciano-l-4C-alcóxi, ou l-4C-alcóxi completamente, ou predominantemente substituído com flúor, Rbb é l-4C-alcóxi, halogéneo, trifluorometilo, ou 1-4C- alquilo, Rbc é l-4C-alcóxi, halogéneo, trifluorometilo, ou 1-4C- alquilo, 13 Rca é halogéneo, l-4C-alquilo, l-4C-alcóxi, trifluorometilo, fenilo, fenóxido ou morfolino, Rcb é halogéneo, l-4C-alquilo ou l-4C-alcóxido, cada Har é independentemente ou um radical heteroarilo monocíclico de 5 membros compreendendo um, dois ou três heteroátomos seleccionados independentemente entre azoto, oxigénio e enxofre, ou um radical heteroarilo monociclico de 6 membros compreendendo um a dois átomos de azoto, ou um radical heteroarilo biciclico condensado de 9 membros compreendendo um, dois, ou três heteroátomos seleccionados independentemente entre azoto, oxigénio e enxofre, ou um radical heteroarilo biciclico condensado de 10 membros compreendendo um, dois ou três heteroátomos seleccionados independentemente entre azoto, oxigénio e enxofre, em que o dito radical Har encontra-se ligado ao grupo molecular de base, através de um átomo de carbono do anel, ou um átomo de azoto do anel, Het é morfolino, piperidino, pirrolidino, 4N-H-piperazino, 4N-(l-4C-alquilo)-piperazino, tiomorfolino, S-oxo-tio-morfolino ou S,S-dioxo-tiomorfolino, 14 Cyc encontra-se opcionalmente substituído com halogéneo no seu anel benzeno e é 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxinilo, 2,2-difluoro-l,3-benzodioxolilor 2,2-dimetil-1,3-benzodioxolilo, cromanilo, cromenilo, ou 2,3-dihidro-benzofuranil, em que o dito sistema cíclico Cyc se encontra ligado ao grupo molecular de base, através de um átomo de carbono substituível do anel benzeno; e os sais, solvatos, ou os solvatos dos seus sais.

4. Compostos de acordo com a reivindicação 1, que possuem a fórmula Ia como indicado na reivindicação 3 em que Ra é -C(0)0R1, em que ou RI é l-5C-alquilo, ou RI é l-4C-alquilo que se encontra monosubstituído com R5, em que R5 é l-4C-alcóxi, l-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, (l-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi)-2-4C-alcóxi, hidróxil, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo, 1N-(1-4C-alquil·}-imidazolil, IN-(l-4C-alquil)-pirazolil, fenil, 1-4C-alcóxicarbonil, carboxil, morfolino, di-l-4C- alquilaminocarbonil, carbamoil, ureido, guanidino, imidazolo, triazolo, pirazolo, ou l-4C-alquilcarbonilóxi, 15 ou RI é 3-4C-alquil que se encontra substituído com dois grupos hidróxil em diferentes átomos de carbono, ou Rl é l-2C-alquilo que se encontra substituído com 2,2-dimetil-[l, 3]dioxolan-4-il; ou em que Ra é -C(0)0R2, em que ou R2 é l-5C-alquilo, ou R2 é 3-6C-cicloalquilo, fenilo, piridilo, (1-4C-alcóxicarbonilo)-fenilo, ou (l-4C-alcóxi)-fenilo, ou R2 é l-4C-alquilo que se encontra monosubstituído com R5, em que R5 é piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, IN-(l-4C-alquilo)-imidazolilo, IN-(l-4C-alquilo)-pirazolilo, fenilo, (1-4C-alcóxi)-fenilo, l-4C-alcóxicarbonilo, carbóxilo, di-l-4C-alquilaminocarbonil, ou carbamoílo, ou 16 R2 é 2-4C-alquilo que se encontra monosubstituído com R5, em que R5 é l-4C-alcôxido, l-4C-alcóxido-2-4C-alcóxido, (1-4C-alcóxido-2-4C-alcóxido}-2-4C-alcóxido, hidróxilo, fenil-1-4C-alcóxi, fenóxido, morfolino, piperidino, pirrolidino, 4N-(l-4C-alquil)-piperazino, dí-l-40alquilamino, imidazolo, triazolo, pirazolo, l-4C-alquilcarboniloxi, ou l-4C-alquilcarbonilamino, ou R2 é 3-4C-alquilo que se encontra substituído com dois grupos hidróxilo em diferentes átomos de carbono, ou R2 é 1-2-C-alquilo que se encontra substituído com 2,2-dimetil-[l, 3]dioxolan-4-il; ou em que Ra é -C(0)SR2, em que ou R2 é l-5C-alquilo, ou R2 é 2-4C-alquilo que se encontra monosubstituído com R5, em que Μ R5 é di-l-4C-alquilamino, hidróxil ou piridil; e em que ou Q é fenil substituído com Rba e/ ou Rbb e/ou Rbc, ou Q é fenilo não substituído, ou Q é substituído com Rca e é tiofeníl, furanilo, piridilo, ou 1-N-(metil)-pirazolilo, ou Q não se encontra substituído e é tiofenilo, furanilo, piridilo, 1 N-(H)-pirrolilo, 1 N-(metil)-pirrolilo, benzotiofenilo ou benzofuranilo, ou Q é 1,3-benzodioxol“5-il, 1,3-benzodioxol-4-il, 2,3- dihidro-1,4-benzodioxin-5-il, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilo, 2,2-difluoro-l,3-benzodioxol-5-il, 2,2-difluoro-l,3-benzodioxol-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-benzofuran-6-il ou 2,3- dihidro-benzofuran-7-ilo, ou 18 Q é substituído com halogéneo no seu anel benzénico, e é 1.3- benzodioxol-5-il, 1,3-benzodioxol-4-il, 2,3-dihidro- 1.4- benzodioxin-5-il, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il, 2,2-difluoro-l,3-benzodioxol-5-il, 2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-5-íl, 2,3-dihidro-benzofuran-6-il ou 2,3-dihidro-benzofuran-7-il; em que Rba é halogéneo, l-4C“alquilo, nitro, trifluorometilo, 1-4C-alcóxi, di-l-4C-alquilamino, hidróxilo, 1-4C- alquilcarbonilóxi, ciano, fenilo, morfolino, fenóxi, hidróxi-2-4C-alcóxi, l-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, ou 1-4C alcóxi completamente, ou predominantemente substituído com flúor. Rbb é l-4C-alcóxi, halogéneo, ou l-4C-alquilo, Rbc é l-4C-alcóxi ou halogéneo, Rca é halogéneo, l-4C-alquilo, l-4C-alcóxi, fenilo, fenóxi ou morfolino, e os sais, solvatos ou os solvatos dos seus sais.

5. Compostos de acordo com a reivindicação 1, que possuem a fórmula Ia como indicado na reivindicação 3 em que, Ra é -C(0)R1, em que ou RI é metilo, etilo, propilo, ou butilo, 19 ou Rl é metilo que se encontra monosubstituído com R5, etilo que se encontra monosubstituído com R5, ou propilo que se encontra monosubstituído com R5, em que R5 é metóxi, etóxi, 2-metóxietóxi, 2-(2-metóxietóxi)-etóxi, hidróxi, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo, 1 N-metil-imidazolilo, 1 N-metil-pírazolílo, fenilo, metóxicarbonilo, etóxicarbonilo, carbóxilo, dimetílaminocarbonilo, morfolino, carbarrtoílo, ureido, guanidino, imidazolo, triazolo, pirazolo, etilcarboniloxi, ou metilcarbonilóxi, ou Rl é propilo, ou butilo em que cada um deles se encontra substituído com dois grupos hidróxilo em diferentes átomos de carbono, ou Rl é metilo, ou etilo, em que cada um deles se encontra substituído com 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il; ou em que Ra é -C(0)R2, em que ou R2 é metilo, etilo, propilo, ou butilo, ou 20 R2 é cíclohexilo, fenilo, piridilo, (l-2C-alcóxicarbonilo)-fenilo, ou (l-2C-alcóxi)“fenilo, ou R2 é metilo que se encontra monosubstituido com R5, etilo que se encontra monosubstituido com R5, ou propilo que se encontra monosubstituido com R5, em que R5 é piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, lN-metil-imidazolil, lN-metil-pirazolil, fenil, (l-2C-alcóxi)-fenil, metóxicarbonil, etóxicarbonilo, carbóxilo, di- metilaminocarbonilo ou carbamoílo, ou R2 é etilo que se encontra monosubstituido com R5, ou propilo que se encontra monosubstituido com R5, em que R5 é metóxi, etóxi, 2-metóxietóxi, 2-{2-metóxietóxi)-etóxi, hidróxilo, benzilóxi, fenóxi, morfolino, piperidino, pirrolidino, 4N-(metil)-piperazino, dimetilamino, imidazolo, triazolo, pirazolo, metilcarboniloxi, etilcarboniloxi, metilcarbonilamino, ou etilcarbonilamino, ou R2 é propilo, ou butilo , cada um deles encontra-se substituído com dois grupos hidróxilo em diferentes átomos de carbono, ou R2 é metilo, ou etilo em que cada um deles se encontra substituído com 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il; 21 ou em que Ra é -C(0)SR2, em que ou R2 é metilo, etilo, propilo, butilo, ou pentilo ou R2 é etilo que se encontra monosubstituído com R5, ou propilo que se encontra monosubstituído com R5, em que R5 é dimetilamino, hidróxilo, ou piridilo; e em que ou Q é fenil substituído com Rba e/ ou Rbb e/ou Rbc, ou Q é fenilo não substituído, ou Q é substituído com Rca e é tiofenil, furanilo, piridilo, ou 1-N-(metil)-pirazolilo, ou Q não se encontra substituído e é tiofenilo, furanilo, piridilo, 1 N-(H)-pirrolilo, 1 N-{metil)-pirrolilo, benzotiofenilo ou benzofuranilo, ou 22 Q é 1,3-benzodioxol-5-il, 1,3-benzodioxol-4-il, 2,3- dihidro-1,4-benzodioxin-5-il, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il, 2,2-difluoro-l,3-benzodioxol-5-il, 2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-4-il, 2,3-dihídro-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-benzofuran-6-.il ou 2,3- dihidro-benzofuran-7-il, ou Q é substituído com bromo, cloro, ou flúor no seu anel benzéníco, e ê 1,3-benzodioxol-5-il, 1,3-benzodíoxol-4-il, 2.3- dihídro-l,4-benzodioxin-5-il, 2,3-dihidro-l,4- benzodioxin-6-il, 2,2-difluoro-l,3-benzodioxol-5-il, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-4-il, 2.3- dihidro-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-benzofuran-6-il ou 2.3- dihidro-benzofuran-7-il; em que Rba é cloro, flúor, bromo, metil, etil, metóxi, etóxi, isopropilóxi, propóxi, hidróxilo, nitro, trifluorometilo, dimetilamino, metilcarbonílóxi, ciano, fenil, morfolino, fenóxi, 2-hidróxietóxi, difluorometóxi, ou trifluorometóxi, Rbb é metóxi, etóxi, flúor, cloro, bromo, etil ou metil, Rbc é metóxi, etóxi, flúor, ou cloro, Rca é cloro, flúor, bromo, metil, etil, metóxi, etóxi, fenil, fenóxi, ou morfolino, e os sais, solvatos ou os solvatos dos seus sais.

6. Compostos de acordo com a reivindicação 1 que possuem a fórmula Ia como indicado na reivindicação 3 23 em que Ra é -C{0)R1, em que ou RI é metilo, etilo, ou propilo, ou Rl é metilo que se encontra monosubstituído com R5, etilo que se encontra monosubstituído com R5, ou propilo que se encontra monosubstituído com R5, em que R5 é metóxi, 2-metóxietóxi, hidróxilo, píridilo, indolilo, fenilo, metóxicarbonilo, etóxicarbonilo, dimetilaminocarbonilo, guanidino, imidazolo, ou metilcarboniloxí; ou em que Ra é -C(0)0R2, em que ou R2 é metilo, etilo, propilo, ou butilo, ou R2 é ciclohexilo, fenilo, piridilo, (metóxicarbonil)-fenil, ou (metóxi)-fenil, ou 24 R2 é metilo que se encontra monosubstituido com R5, etilo que se encontra monosubstituido com R5, ou propilo que se encontra monosubstituido com R5, em que R5 é piridilo, fenilo, (metóxi)-fenilo, metóxicarbonilo ou etóxicarbonilo, ou R2 é etilo que se encontra monosubstituido com R5, ou propilo que se encontra monosubstituido com R5, em que R5 é metóxi, 2-metóxietóxi, hidróxilo, benzilóxi, morfolino, pirrolidino, 4N-(metil}-piperazíno, dimetilamino, imidazolo, ou metilcarbonilamino, ou R2 é 2,3-dihidróxipropil, ou R2 é 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil; ou em que Ra é -C(0)SR2, em que ou R2 é metilo, etilo, propilo, butilo, ou pentilo, ou 25 R2 é etilo que se encontra monosubstituído com R5, ou propilo que se encontra monosubstituído com R5, em que R5 é dimetilamino; e em que ou Q é fenil substituído com Rba e/ ou Rbb e/ou Rbc, ou Q é fenilo não substituído, ou Q é substituído com Rca e é tiofenil, furanilo, ou 1 N-(metil)-pirazolilo, ou Q é (morfolino)-piridil, ou (fenóxi)-tiofenil, ou Q não se encontra substituído e é tiofenilo, furanilo, piridilo, IN-(H)-pirrolilo, benzotiofenilo, IN-(metil)-pirrolilo, ou benzofuranilo, ou 26 Q é 1,3-benzodioxol-5-il, 1,3-ben2odioxol-4-il, 2,2- dífluoro-1,3-benzodioxol-5-il, 2,2-difluoro-l, 3- benzodioxol-4-il, ou 2,3-dihidro-benzofuran-4-il, ou Q é substituído com bromo, no seu anel benzénico, e é 1,3-benzodioxol-5-il, 1,3-benzodioxol-4-il; em que Rba é cloro, flúor, bromo, metil, etil, metóxi, etóxi, isopropilóxi, propóxi, hidróxilo, nitro, trifluorometilo, dimetilamino, metilcarbonilóxi, ciano, fenil, morfolino, fenóxi, difluorometóxi, ou trifluorometóxi, Rbb é metóxi, etóxi, flúor, cloro, ou metil, Rbc é flúor, Rca é cloro, metil, ou fenil, e os sais, solvatos ou os solvatos dos seus sais.

7. Compostos de acordo com a reivindicação 1 que possuem a fórmula Ia como indicado na reivindicação 3 em que Ra é -C(0)R1, em que ou RI é metilo, etilo, ou propilo, ou 27 RI é metilo que se encontra monosubstituído com R5, etilo que se encontra monosubstituído com R5, ou propilo que se encontra monosubstituído com R5, em que R5 é metóxi, etóxi, 2-metóxietóxi, 2-(2-metóxietóxi)-etóxi, hidróxi, piridílo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolo, pirazolo, ou metilcarbonilóxi, ou RI é 2,3-dihidróxi-propilo; ou em que Ra é -C(0)0R2, em que ou R2 é metilo, etilo, ou propilo, ou R2 é metilo que se encontra monosubstituído com R5, etilo que se encontra monosubstituído com R5, ou propilo que se encontra monosubstituído com R5, em que R5 é piridilo, pirazinilo, ou pirimidinilo, ou R2 é etilo que se encontra monosubstituído com R5, ou propilo que se encontra monosubstituído com R5, em que 28 R5 é metóxi, etóxi, 2-metóxietóxi, 2-(2-metóxietóxi)-etóxi, hidróxilo, imidazolo, pírazolo ou metilcarboniloxi, ou R2 é 2,3-dihidróxi-propil; ou em que Ra é -C(0)SR2, em que ou R2 é metilo, etilo, ou propilo, ou R2 é metilo que se encontra monosubstituido com R5, etilo que se encontra monosubstituido com R5, propilo que se encontra monosubstituido com R5, em que R5 é piridilo, ou hidróxilo; e em que ou Q é fenil substituído com Rba e/ ou Rbb e/ou Rbc, ou Q é fenilo não substituído, ou 29 Q é substituído com Rca e é tiofenil, ou furanilo, ou Q não se encontra substituído e é tiofenilo, furanilo, ou piridilo, ou Q é 1,3-benzodioxol-5-il, 1,3-benzodioxol-4-il, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol^5-il, 2,2-difluoro-l,3- benzodioxol-4-il, ou Rba é cloro, flúor, metil, etil, metóxi, etóxi, difluorometóxi, ou trifluorometóxi, Rbb é metóxi, etóxi, flúor, cloro, ou metil, Rbc é flúor, Rca é cloro, metil, ou etilo, e os sais, solvatos ou os solvatos dos seus sais.

8. Compostos de acordo com a reivindicação 1, que possuem a fórmula Ia como indicado na reivindicação 3 em que Ra é -C(0)R1, em que ou RI é metilo, etilo, ou propilo 30 OU RI é (R5)-metilo, 2-(R5)-etilo, ou 3-(R5)-propilo em que, R5 ê metóxi, etóxi, 2-metóxietóxi, hídróxi, imidazolo, piridin-2-il, piridin-3-il, ou piridin-4-il, ou RI é 2,3-dihidróxi-propilo; ou em que Ra é -C(0)0R2, em que ou R2 é metilo, etilo, ou propilo, ou R2 é (R5)-metilo, 2-(R5)-etilo, ou 3-(R5)-propilo, em que R5 é piridin-2-il, piridin-3-il, ou piridin-4-il, ou R2 é 2-(R5)-etilo, ou 3-(R5)-propilo, em que R5 é metóxi, etóxi, 2-metóxietóxi, imidazolo, ou hidróxilo, ou 31 R2 é 2,3-dihidróxi-propil; ou em que Ra é -C(0)SR2, em que ou R2 é metilo, etilo, ou propilo, ou R2 é (R5)-metilo, 2-(R5)-etilo, ou 3-{R5)-propilo, em que R5 é piridin-2-il, piridin-3-il, ou piridin-4-il, e em que ou Q é 2-metóxifenil, 2-clorofenil, 2-etóxifenil ou 2-metilfenil, ou Q é 2-(Rba)-3-(Rbb)-fenil, em que Rba é cloro, metóxi, etóxi ou metilo, Rbb é metóxi, cloro, flúor, ou metilo ou Q é 2-(Rba)-3-(Rbb)-fenil, em que Rba é cloro, metóxi, etóxi ou metilo, Rbb é metóxi, cloro, flúor, ou metilo 32 ou Q é fenilo não substituído, ou Q não se encontra substituído e é furan-2-il/ furan-3-il, ou piridin-3-il, ou Q é 1,3-benzodioxol-4-il, ou 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il, e os sais, solvatos ou os solvatos dos seus sais.

9. Compostos de acordo com a reivindicação 1, que possuem a fórmula Ia como indicada na reivindicação 3 em que Ra é -C(Q)R1, em que ou RI é metilo, etilo, ou propilo, ou RI é metóxi-metil, 2-metóxi-etil, (2-metóxietóxi)-metil, 2-(2-metóxietóxi)-etil, hidróxi-metil, 2-hidróxi-etil, (piridin-2-il)-metil, (piridin-3-il)-metil, {piridin-4-il)-metil, 2-(piridin-2-il)-etil, 2-(piridin-3-il)-etil, ou 2-(piridin-4-il)-etil, 33 OU Rl é 2,3-dihidróxi-propil; ou em que Ra é -C(0)0R2, em que ou R2 é metilo, etilo, ou propilo, ou R2 é 2-metóxi-etil, 2-(2-metóxietóxi)-etil, 2-hidróxi-etil, (piridin-2-il)-metil, (piridin-3-il)-metil, (piridin-4-il)-metil, 2-(piridin-2-il)-etil, 2-(piridin-3-il)-etil, ou 2-(piridin-4-il)-etil, ou R2 é 2,3-dihidróxi-propil; ou em que Ra é -C(0)SR2, em que R2 é metilo, etilo, ou propilo, e em que ou Q é 2-metóxifenil 34 OU Q é 2-etóxifenil, ou Q é 2-(Rba)-3-(Rbb)-fenil, em que Rba é metóxi, ou etóxi, Rbb é metóxi, ou metilo, ou Q é 2-(Rba)-5-(Rbb)-fenil, em que Rba é metóxi, ou etóxi, Rbb é metóxi, ou metil, ou Q é fenilo não substituído ou Q não se encontra substituído e é furan-2-il, furan-3-il, ou piridin-3-il, ou Q é 1,3-benzodioxol-4-il; e os sais, solvatos ou os solvatos dos seus sais. 35

10. Compostos de acordo com a reivindicação 1, que possuem a fórmula Ia como indicado na reivindicação 3 em que Ra é -C(0)R1, em que ou RI é metilo, etilo, ou propilo, ou RI é metóxi-metil, 2-metóxi-etil, (2-metóxietóxi)-metil, 2-(2-metóxietóxi)-etil, hidróxi-metil, 2-hidróxi-etil, (piridin-2-il)-metil, (piridin-3-il)-metil, (piridin-4-il)-metil, 2“(piridin-2-il)-etil, 2-(piridin-3-il)-etil, ou 2-(piridin-4-íl) -etil, ou RI é 2,3-dihidróxi-propil; ou em que Ra é -C(O)0R2, em que ou R2 é metilo, etilo, ou propilo, ou R2 é 2-metóxi-etil, 2-(2-metóxietóxi)-etil, 2-hidróxi-etil, (piridin-2-il)-metil, (piridin-3-il)-metil, (piridin-4-il)- 36 36 ou 2- metil, 2-(piridin-2-il)-etil, 2-(piridin-3-il)-etil, (piridin-4-il)-etil, ou R2 é 2,3-dihidróxi-propil; ou em que Ra é -C(0)SR2, em que R2 é metilo, etilo, ou propilo, e em que ou Q é 2-etóxifenil, ou Q é 2-(Rba)-5-(Rbb)-fenil, em que Rba é metóxi, Rbb é metóxi, ou metilo, ou Q é 2-(Rba)-5-(Rbb)-fenil, em que Rba é etóxi, Rbb é metóxi, ou metil; e os sais, solvatos ou os solvatos dos seus sais. 37

11. Compostos de acordo com a reivindicação 2 que possuem a fórmula Ia como definido na reivindicação 3, e que compreende um ou vários dos seguintes: Ra é -C(0)R1, em que RI é metilo, etilo, ou propilo, ou Ra é -C(0)0R2, em que ou R2 é metilo, etilo, propilo, ou butilo, ou R2 é benzilo ou feniletilo, ou R2 é fenilo ou 3-metóxi-fenilo ou Ra é -C(0)SR2, em que R2 é etilo; e Q é 2-cloro-fenil, 3-cloro-fenil, 4-cloro-fenil, 2-fluoro-fenil, 3-fluoro-fenil, 4-fluoro-fenil, 2-trifluorometil-fenil, 2-nitro-fenil, 3-nitro-fenil, 2-metil-fenil, 3- 38 metil-fenil, 4-metil-fenil, 3-metóxi-fenil, 4-metóxi-fenil, 2.3- dimetóxi-fenil, ou 2,4-dicloro-fenil, ou Q é fenil ou Q é tiofenil, furanil, ou piridil, ou Q é 1,3-benzodioxolil, 2,3-dihidro-l,4-benzodíoxinil, ou 2.3- dihidro-benzofuranil; e os sais, solvatos ou os solvatos dos seus sais.

12. Compostos de acordo com a reivindicação 2, que possuem a fórmula Ia como definida na reivindicação 3, e em que Ra é -C(0)R1, em que RI é 1^5C-alquilo, fenilo, piridilo, morfolino, indolilo, ou l-5C-alquilo que se encontra substituído com um substituinte seleccionado de R5, em que R5 é l-4C-alcóxi, fenóxi, l-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, hidróxi-benzilóxi, fenil, piridil, indolil, l-4C-alcóxicarbonil, carbóxil, amino, di-l-4C-alquilamino, morfolino, piperidino, pirrolidino, 4-N-(l-4C-alquil)-piperazin-l-il, 4N-(H)-piperazin-l-il, carbamoil, ureido, guanidino, imidazol-l-il, IN-(H)-imidazol-4-il, ou IN-(l-4C-alquil)-imidazol-4-il; 39 ou em que Ra é —C(0)OR2, em que ou R2 é l-SC-alquil, fenil, piridil, ou {l-4C-alcóxi)-fenil, ou R2 é l-5C-alquil que se encontra substituído com um substituinte seleccionado de R5, em que R5 é fenilo, piridilo, indolil, 4-metil-tiazolil, 1-40 alcóxicarbonil, carboxil, (l-40alcóxi)-fenil, 1N-(H)-imidazol-4-il, ou IN-(l-4C-alquil)-imidazol-4-il, ou R2 é l-5C-alquil que se encontra substituído com um substituinte seleccionado de R5, em que R5 é l-4C-alcóxi, fenóxi, l-4C-alcóxi-2-4C-alcóxi, hidróxi-benzilóxi, l-4C-alcóxicarbonil, amino, di-l-4C-alquilamino, l-4C-alquilcarbonilamino, morfolino, piperidino, pirrolidino, 4-N-(l-4C-alquil)-piperazin-l-il, 4N- (H)-piperazin-l-il, ou imidazol-l-il; ou em que Ra é -C(0)SR2, em que 40 R2 é l-5C-alquil, ou 2-5C-alquil que se encontram substituídos com. um substituinte seleccionado de R5, em que R5 é l-4C-alcóxicarbonil, carboxil, hidróxil, 1-4C- alquilcarboniloxi, di“l-4C-alquilamino, 1-40 alquilcarbonilamino, piridilo, ou pirazinilo; e em que ou Q é fenil substituído com Rba e/ ou Rbb e/ou Rbc, em que Rba é haloçéneo, l-40alquil, nitro, trifluorometil, ou 1-4C-alcóxi, Rbb é l-4C-aloóxi, ou halogéneo, Rbc é l-4C-alcóxi, tal como, por exemplo, Q é fenilo substituído com Rba, em que Rba é halogéneo, l-4C-alquil, nitro, trifluorometil, ou 1-40alcóxi, ou Q é fenil substituído com Rba e Rbb, em que Rba é l-4C-alcóxi, ou halogéneo, Rbb é l-4C-alcóxi, ou halogéneo, tal como por exemplo, 41 Q é di-(l-4C-alcóxi)-feníl, ou di-(cloro)-fenil; ou Q é fenilo não substituído; ou Q é tiofenilo, furanilo, ou piridilo; ou Q é 1,3-benzodioxol-5-il, ou 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il; e os sais, solvatos, ou os solvatos dos seus sais.

13. Compostos de acordo com a reivindicação 2 que possuem a fórmula Ia como definido na reivindicação 3, e em que numa primeira alternativa, Ra é -C(0)R1, em que RI é metil, ou propil; ou em que, numa segunda alternativa, Ra é -C(0)0R2, em que R2 é metil, etil, butil, feniletil ou 3-metóxi-fenil; ou em que numa terceira alternativa, Ra é -C(0)SR2, em que R2 é etilo; 42 e em que ou Q é 2-cloro-fenil, 3-cloro-fenil, 3-fluoro-fenil, 2- trifluorometil-fenil, 2-nitro-fenil, 3-nitro-fenil, 2- metil-fenil, 3-metil-fenil, 4-metil-fenil, 3-metóxi-fenil, 4-metóxi-fenil, 2,3-dimetóxi-fenil, ou 2,4-dícloro-fenil, ou Q é fenil, ou Q é tiofenil-2-il, tiofen-3-il, furan-2-il, furan-3-il, ou piridin-3-il, ou Q é 1,3-benzodioxol-5-il; e os sais, solvatos, ou os solvatos dos seus sais.

14. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que, Ra é -C(0)0R2, em que R2 é etilo; e os sais, solvatos ou os solvatos dos sais destes compostos. 43

15. Compostos de acordo com quaisquer uma das reivindicações 1 a 12, que possuem a fórmula Ia como definido na reivindicação 3, e em que Q não se encontra substituído, e é fenilo ou furanílo, tiofenilo ou piridilo, tal como por ex. furan-2- il, furan-3-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, ou piridin-3-il, e os sais, solvatos ou os solvatos dos sais destes compostos.

16. Compostos de acordo com quaisquer uma das reivindicações 1 a 10, que possuem a fórmula Ia como definido na reivindicação 3, e em que Q é 2-etóxi-fenil, e os sais, solvatos ou os solvatos dos sais destes compostos.

17. Compostos de acordo com a reivindicação 1, seleccionados entre: 1. N-(6-Etóxicarbonil-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-fenil-acrilamida 2. N-(6-Terc-Butóxicarbonil-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [2,3-c]piridin-2-il)-3-fenil-acrilamida 3. N-(6-Heptanoil-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-fenil-acrilamida 4. N-{6-Etóxicarbonil-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(2-cloro-fenil)-acrilamida 5. N-(6-Etóxicarbonil-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-(3-trifluorometil-fenil)-acrilamida 44 6. Ν- ( 6-Etóxicarbonil-3-ciano-4,5,6,7-tetrahid.ro-tieno [2,3 — c]piridin-2-il)-2-metil-3-fenil-acrilamida 7. N-(6-Etóxicarbonil-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-piridil-acrilamida 8. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-( (E}-3-tiofen-2-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tiêno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 9. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-tiofen-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 10. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-furan-2-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 11. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-furan-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 12. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-o-tolil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 13. Éster etílico do ácido 2-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-alanoilamino)-3-Ciano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 14. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-tiofen-2-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 15. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(4-metóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 16. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-({E)-3-m-tolil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 17. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-fluoro-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 45

18. Éster etilíco do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(4-fluoro-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

19. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2- [ (E) -3- (2-metóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 20. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2,3-dimetóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 21. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(3-fluoro- fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2 f3-c]piridin-6-carboxílico 22. Éster etílico do ácido 2-[(E}-3-{4-cloro-fenil)-alanoilamino]-3-cíano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 23. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[ (E)-3-(2-trifluoro-metil-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 24. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-metóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 25. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(4-nitro-fenil)- alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 26. Éster etílico do ácido 3-Cíano-2-[(E)-3-(4-dimetilamino-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 27. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-p-tolil-alanoilamino]-4, 7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 28. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[{E)-3-(2,4-dicloro-fenil]-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 46 29. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(3-nitro-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 30. Éster etílico do ácido 2-[(E)-3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-alanoilamino]-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 31. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3- (2,3,4-trimetóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 32. Éster terbutílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 33. (E)-N-(6-Butiril-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-fenil-acrilamida 34. (E)-N-{6-Acetil-3-ciano-4,5,6, 7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-fenil-acrilamida 35. Éster S-etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-fenil-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carbotioico 36. Éster S-etílico do ácido 3-Ciano~2-[(E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carbotioico

37. Etilamida do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-fenil-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico

38. Etilamida do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-piridin-3-il- alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 39. (E)-N-(6-Butiril-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-piridin-3-il-acrilamida 40. Éster isobutílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 47 41. Éster 2,2-dimetil-propílico do ácido 3-Ciano-2-[ (E) -3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxilico 42. Éster hexílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico 43. Éster butílico do ácido 3-Ciano-2-[{E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 44. Éster metílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-piridin-3-il-a1anoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2 f3-c]piridin-6-carboxílico 45. Éster 3-metóxi-fenílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxilico 46. Éster fenilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 47. Éster feniletílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico 48. Éster S-etilico do ácido 2-[(E)-3-(2-cloro-fenil)-alanoilamino]-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carbotioico 49. Éster S-pentilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-fenil-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carbotioico 50. Éster S-etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-{2-metóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carbotioico 51. Éster S-(2-dimetilamino-etil) do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-fenil-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carbotioico 48 52. (E) -N-[3-Ciano-6-(l-imidazol-1-il-metanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [2,3-c] piridin-2-il]-3-piridin-3-il-acrilamida 53. (E) -N-[3-Ciano-6-{l-imidazol-l-il-metanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [2,3-c] piridin-2-il]-3-fenil-acrilaraida 54. Éster terc-butilico do ácido 3-Ciano-2-[ (E)-3-(2-etóxi-fenil-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 55. Éster terc-butílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-furan-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 56. Éster terc-butilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-furan-2-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 57. Éster etílico do ácido 2-[(E)-3-(2-cloro-3,6-difluoro-fenil)-alanoilamino-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridín-6-carboxílico 58. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2,3-difluoro-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [ 2,3-c] piridin-6-carboxílico 59. Éster etílico do ácido 2-[(E)-3-(4-cloro-2-flúor- fenil) -alanoilamino]-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3- c]piridin-6-carboxílico 60. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3- (4-etóxi- fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico 61. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3- c]piridin-6-carboxílico 62. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-etóxi- fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-carboxílico 49 63. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2, 6-dicloro-f enil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-carboxílico 64. Éster etílico do ácido 2-[(E)-3-(3-cloro-tiofen-2-il)-alanoilamino]-3-Ciano-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico 65. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2,6-difluoro-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6- carboxílico 66. Éster etílico do ácido 2-[(E)-3-(2-bromo-fenil)-alanoilamino]-3-Ciano-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-carboxílico 67. Éster etílico do ácido 2-[(E)-3-(2-cloro-6-fluoro-fenil) -alanoilamino]-3-Ciano-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3- c]piridín-6-carboxílico 68. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2,3,6- trifluoro-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 69. Éster etílico do ácido 2-[(E)-3-(2-acetóxi-fenil)-alanoilamino]-3-Ciano-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-carboxílico 70. Éster etílico do ácido 3-Cíano-2-((E)-3-(2 — fluoro-4-metóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 71. Éster etílico do ácido 2-[(E)-3-Benzo[b]tiofen-3-il-alanoilamino]-3-Ciano-4,7-dihidro-5H-tieno [2, 3-c] piridin-6-carboxílico 72. Éster etílico do ácido 2-[(E)-3-(5-cloro-tiofen-2-il-alanoilamino]-3-Ciano-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-carboxílico 50 73. Éster etilico do ácido 2-[(E)-3-bifenil-2-il- alanoilamino]-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico 74. Éster etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(5-metil-furan-2-il) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico 75. Éster etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(3-metil- tiofen-2-il) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3- c]piridin-6-carboxílico 76. Éster etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(5-metil- tiofen-2-il)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3- c]piridin-6-carboxílico 77. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(5-etil-furan-2-il) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3~c]piridin-6-carboxílico 78. Éster etílico do ácido 2-[(E)-3-(5-cloro-furan-2-il-alanoilamino]-3-ciano-4,7-dihidro-5H~tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico 79. Éster etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(5-fluoro-2-metil-fenil)-alanoílamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3- c]piridin-6-carboxílico 80. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(3-fluoro-2-metil-fenil)-alanoilamino]-4, 7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico . 81. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(3-fenóxi-tiofen-2-il)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 82. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-etil-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico 83. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-ciano-f enil) -alanoilamino]-4, 7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-carboxílico 51 84. Éster etílico do ácido 2-[ (E)-3-benzofuran-2-il-alanoilamino]-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6- carboxílico 85. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(5-fenil-tiofen-2-il)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 86. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2,3-dimetil-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-carboxílico 87. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2,3-dimetóxi-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-carboxílico 88. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-{2-morfolin-4-il-fenil) -al anoi lamino]-4 , 7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-carboxílico 89. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-{4-fluoro-2-metil-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3- c]piridin-6-carboxílico 90. Éster etílico do ácido 2-[(E)-3-(4-cloro-l-metil-lH-pirazol-3-il) -alanoilamino]-3-ciano-4,7-dihidro-5H- tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 91. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(5-fenil-furan-2-il) -alanoílamino]-4,7-dihidro-5H-tíeno [2,3-c] piridin-6-carboxílico 92. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-morfolin-4-il-piridin-3-il)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 93. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(4-hidróxi- f enil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-carboxílico 94. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(3-hidróxi- f enil) -al anoi lamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-carboxílico 52 95. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-hidróxi-fenil) -alanoilamin.o]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-carboxílico 96. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-etóxi-3- metóxi-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2 f 3- c]piridin-6-carboxílico 97. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(l-metil-lH-pirrol-2-il)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 98. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-isopropóxi-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-carboxílico 99. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-propóxi- fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-carboxílico 100. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-piridin-2-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-carboxílico 101. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-piridin-4-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-carboxílico 102. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2,5-dimetóxi-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico 103. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-l-H-pirrol-2-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-carboxílico 104. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2- [ (E) -3- (2-fen.óxi-fenil-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-carboxílico 105. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-[2-{2-hidróxi-etóxi) -fenil] -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3- c]piridin-6-carboxílico 53 106. Éster etílico do ácido 5-Ciano-6-[(E)-3-(2,6-dimetóxi-fenil)-alanoilamino]-l, 3,4,7-tetrahidro-[2]piridin-2-carboxílico 107. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-[3-(2-hidróxi-etóxi) -fenil] -alfanoil-amino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3- c]piridin-6-carboxílico 108. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2,6-dimetóxi-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-carboxílico 109. Éster etílico do ácido 2-[(E)-3-(5-bromo-2~etóxi-fenil-alanoilamino]-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 110. Éster etílico do ácido 2-[(E)-3-(5-bromo-2-metóxi-fenil-alanoilamino]-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3- c]piridin-6-carboxílico 111. Éster etílico do ácido 2-((E)-3-Benzo[l,3]dioxol-4-il-alanoilamino]-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-carboxílico 112. Éster 2-morfolin-4-il-etílico do ácido 3-Ciano-2-{(E)-3-fenil-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-carboxílico 113. Éster 2^ΐιηο^1&ιαίηο-ο^ϋοο do ácido 3-Ciano-2-( (E) -3-fenil-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-carboxílico 114. Éster 2-pirrolidin-l-il-etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 115. Éster 3-dimetil-amino-propílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 116. Éster 2-piridin-2-il-etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 54 117. Éster 3-piridin-4-il-propílico do ácido 3-Ciano-2- ({E) -3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 118. Éster 2-metóxi-etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2, 3-c]piridin-6-carboxílico 119. Éster 3-piridin-l-il-propílico do ácido 3-Ciano-2- ( (E) -3-fenil-alanoilainino) -4,7-dihidro-5H-tieno [2,3- c]piridin-6-carboxilico 120. Éster 3-morfolin-4-il-propilico do ácido 3-Ciano-2- ((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 121. Éster 3-(4-metil-piperazin-l-il)-propílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H- tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 122. Éster 2-(2-metil-5-nitro-imidazol-l-il)-etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 123. Éster 2-{4-nitro-fenóxi)-etílico do ácido 3-Ciano-2- ((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 124. Éster 3-piridin-2-il-propílico do ácido 3-ciano-2- ((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tíeno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 125. Éster 3-piridin-3-il-propílico do ácido 3-Ciano-2- ((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 126. Éster 2-piridin-4-il-etílico do ácido 3-Ciano-2-( (E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 127. Éster 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H- tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 55 128. Éster 2,3-dihidróxi-propílico do ácido 3-Ciano-2-( (E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 129. Éster 2-(2-metóxi-etóxi)-etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino}-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 130. Éster 2-piperidin-l-il-etílico do ácido 3-Ciano-2-( (E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 131. Éster carboximetilico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino) -4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 132. Éster 2-{4-metil-piperazin-l-il)-etílico do ácido 3-ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H- tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 133. Éster metóxicarbonilmetílico do ácido 3-Ciano-2-( (E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6- carboxílico 134. Éster 2-acetilamino-etílico do ácido 3-ciano-2-((E)-3-feníl-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 135. Éster 2-hidróxi-etílico do ácido 3-ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 136. Éster 2-imidazol-l-il-etílico do ácido 3-ciano-2-{(E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 137. Éster 2-metóxi-etílico do ácido 3-ciano-2-((E)-3-(2-metóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 138. Éster piridin-2-il-metílico do ácido 3-ciano-2-{(E)-3-(2-metóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 56 139. Éster 2-piridin-2-il-etilico do ácido 3-ciano-2-{(E)-3-(2-metóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico 140. Éster piridin-3-il-metílico do ácido 3-ciano-2-{(E)-3-(2-metóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxilico 141. Éster piridin-4-il-iuetilico do ácido 3-ciano-2-((E)-3-(2-metóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxilico 142. Éster 2-metóxi-etílico do ácido 2-((E)-3-(2-cloro-fenil)-alanoilamino]-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxilico 143. Éster 4-metóxi-fenílico do ácido 3-Ciano-2-({E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxilico 144. Éster benzílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico 145. Éster propilico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico 146. Éster 2-(4-metóxi-fenil)-etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-píridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico 147. Éster 3-metóxi-benzílico do ácido 3-Ciano-2-( (E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 148. Éster 3-fenil-propilico do ácido 3-Ciano-2-{(E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 149. Éster piridin-2-il-metílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3— c]piridín-6-carboxilico 57 150. Éster piridin-3-il-metilico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-pirídin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]pirídin-6--carboxílico 151. Éster 4-metóxicarbonil-fenilico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3~piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 152. Éster 2-(3-metóxi-fenil)-etílico do ácido 3-Ciano-2-{(E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico 153. Éster 2-(2-metóxi-fenil)-etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico 154. Éster piridin-2-il do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c}piridin-6-carboxílico 155. Éster metílico do ácido 3-Ciano-2-{(E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6- carboxílico 156. Éster 2-morfolin-4-il-etilico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 157. Éster 3-piridin-3-il-propílico do ácido 3-Ciano-2-{(E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 158. Éster 2-piridin-2-il-etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxilico 159. Éster 2-piridin-3-il-etilico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxilico 160. Éster piridin-4-il-metilico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-píridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 58 161. Éster etóxicarbonil-metilico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxilico 162. Éster 2-metóxicarbonil-etílico do ácido 3-Ciano-2- ((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c] piridin.-6-carboxilico 163. Éster 3-dimetilamino-propílico do ácido 3-Ciano-2- ((E) -3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 164. Éster 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metilico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridín-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-SH-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico 165. Éster 2,3-dihidróxi-propllico do ácido 3-Ciano-2-( (E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 166. Éster 2-benzilóxi-etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 167. Éster 2-metóxi-etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxilico 168. Éster ciclohexílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 169 . (E)-N-(6-acetil-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3- c]piridin-2-il)-3-fenil-acrilamida 170. (E)-N-(6-butiril-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-fenil-acrilamida 171. (E) -N-[3-ciano-6-(3-lH“indol-3-il-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-1ieno[2,3-cjfpiridin-2-ilJ-3~fenil-acrilamida 172. (E) -N-[3-cíano-6-(4-lH~indol-3-il-butanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-acrilamida 59 173. Éster metálico do ácido 4-[3-Ciano-2-{(E)-3-fenil-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-4-oxo-butírico 17 4. (E) -N-[3-ciano-6- (2-piridin-2-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-f enil-acrilamida 175 . (E) -N-[3-ciano-6-[2- (2-metóxi-etóxi) -etanoii]-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-acrilamida 176. Éster etilico do ácido 3-[3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-3-oxo-propíónico 177. (E) -N-[3-ciano-6-(3-metóxi-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-acrilamida 178. 4-[3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [ 2,3-c] piridin-6-il]-N,N-dimetil-4-oxo-butiramida 179. (E) -N-[3-ciano-6-(3-ureido-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-acrilamida 180. (E) -N-[3-ciano-6-(3-guanidino-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-f enil-acrilamida 181. (E) -N-[3-ciano-6-(2-metóxi-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-f enil-acrilamida 182. (E) -N-[3-ciano-6-(2-lH-indol-3-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-i 1]-3-fenil-acrilamida 183. (E) -N-[3-ciano-6-{2-piridin-3-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-acrilamida 184 . (E) -N-{3-ciano-6-[4-4- (metanosulfonil-fenil) -4-oxo- butanoil]-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]pirídin-2-il]-3-fenil-acrilamida 18 5. (E) -N-[3-ciano-6-(3-píridin-3-il-propanoil)-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-acrilamida 60 186. Éster metílico do ácido 5-[3-ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-5- oxo-pentanoico 187. (E) -N-[3-ciano-6-(2-hidróxi-etanoil)-4,5, 6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3~£enil~acrilamida 188. (E) -N-[3-ciano-6-(2-imidazol-l-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-acrilamida MS: calc. : C22H19N5O2S (417,49) enc. : 418,20 [M+H] 189. Éster 2-oxo-etílico do ácido 2-[3-ciano-2-{ (E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-acético 190. (E) -N-[3-ciano-6-(4-imidazol-l-il-butanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tíeno[2,3-c]piridin-2-il]-3-f enil-acrilamida 191. Éster 2-oxo-butílico do ácido 4-[3-ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-acético 192. (E) -N-[3-ciano-6-(4-hidróxi-butanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-acrilamida 193. (E) -N-[3-ciano-6-(3-piridin-3-il-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2, 3-c]piridin-2-il]-3-piridin-3-il-acrilaiaida 194. (E) -N-[3-ciano-6-(2-metóxi-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-piridin-3-il-acrilamida 195. (E) -N-[3-ciano-6-(3-metóxi-proanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-piridin-3-il-acrilamida 196. (E) -N-[3-ciano-6-(2-piridin-2-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-piridin-3-il-acrilamida 61 197. (E) -N-[3-ciano-6-(3-[1,2,4]triazol-4-il-propanoil)- 4.5.6.7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-piridin-3-il-acrilamida 198. (E) -N-[3-ciano-6-(3-tiazol-2-il-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-piridin-3-il-acrilamida 199. Ácido 4-[3-ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino)- 4.7- dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-4-oxo-butírico 200 . (E) -N-{3-ciano-6-[2- {2-metóxi-etóxi) -etanoil] -4,5, 6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-piridin-3-il-acrilamida 201. Éster terc-butilico do ácido {3-[3-ciano-2-((E)-3- piridin-3-il-alanoilainino) -4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-3-oxo-propil}-carbamico 202. Éster terc-butilico do ácido {4-[3-ciano-2- ( (E)-3- piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-4-oxo-butil}-carbamico 203. Éster terc-butilico do ácido (2-[3-ciano-2-((E)-3- piridin-3-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-2-oxo-etil}-carbamico 204. (E)-N-[6-(4-amino-butanoil)-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-piridin-3-il-acrilamida 2 05. (E)-N-{3-ciano-6-(2-piridin-3-il-etanoil] - 4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-piridin-3-il-acrilamida 206. (E)-N-{3-ciano-6-(3-piridin-3-il-propanoil]-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-(2-metóxi-fenil)-acrilamida 207. (E)-N-{3-ciano-6-(2-piridin-2-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-íl}-3-(2-metóxi-fenil)-acrilamida 62 208. (E)-N-{3-ciano-6-(2-piridin-3-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tíeno[2,3-c]piridin-2-il}-3-(2-metóxi-fenil)-acrilamida 209. (E)-N-{3-ciano-6-[2-(2-metóxi-etóxi)-etanoil]-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-(2-metóxi-fenil)-acrilamida 210. (E)-N-{3-ciano-6-(2-metóxi-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-(2-metóxi-fenil)-acrilamida 211. (E)-N-{3-ciano-6-(3-metóxi-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-(2-metóxi-fenil)-acrilamida 212. (E)-3-(2-cloro-fenil)-N-{3-ciano-6-(2-piridin-2-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-acrilamida 213. (E)-3-(2-cloro-fenil)-N-{3-ciano-6-(2-piridiri-2-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-acrilamida 214. (E)-3-(2-cloro-fenil)-N-{3-ciano-6-(2-piridin-4-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-acrilamida 215. (E)-3-(2-cloro-fenil)-N-{3-ciano-6-(2-piridin-3-il-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-acrilamida 216. (E)-N-{3-ciano-6-(3-metóxi-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-(2-etóxi-fenil)-acrilamida 217. (E)-N-{3-ciano-6-[2-(2-metóxi-etóxi)-etanoil]-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-(2-etóxi-fenil)-acrilamida 218. (E)-N-{3-ciano-6-(2-piridin-2-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-(2-etóxi-fenil)-acrilamida 63 219· (Ε)-Ν-{3-ciano-6-(2-piridin-3-ll-etanoil)-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-í1}-3-{2-etóxi-fenil)-acrilamida 220. (E)-N-{3-ciano-6-(3-piridin-3-il-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il }-3-{2-etóxi-fenil)-acrilamida 221. (E)-N-{3-ciano-6-(3-fenil-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-(2-etóxi-fenil)-acrilamida 222. (Ξ)-N-{3-ciano-6-(3-piridin-2-il-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-(2-etóxi-fenil)-acrilamida 223. (E)-N-{3-ciano-6-(2-metóxi-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-(2-etóxi-fenil)-acrilamida 224. (E)-N-{3-ciano-6-(3-imidazol-l-il-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-(2-etóxi-fenil)-acrilamida 225 . (E)-N-(6-butiril-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3- c]piridin-2-il)-3-(2-etóxi-fenil)-acrilamida 226. (E)-N-{3-ciano-6-[2-(2-metóxi-etóxi)-etanoil]-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-furan-2-il-acrilamida 227. (E)-N-{3-ciano-6-(2-piridin-2-il-etanoil)-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-furan-2-il-acrilamida 228. (E)-N-{3-ciano-6-(2-piridin-3-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-furan-2-il-acrilamida 229. (E)-N-{3-ciano-6-(3-piridin-3-il-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-furan-2-il- acrilamida 64 230. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-alanoilamino]-4, 7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridín-6-carboxílico 231. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-{ (E)-3-[2-(1,1-difluoro-metóxi)-fenil]-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 232. Éster etílico do ácido 2-[(E)-3-(4-bromo-benzo[1,3]dioxol-5-il)-alanoilamino]-3-ciano-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 233. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-{(E)-3-(2- trifluorometóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2 ,3-c]piridin-G-carboxílico 234. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 235. Éster 2-metóxi-etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-etóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,Ιο] pirídin-6-carboxílico 23S. Éster piridin-2-il-metílico do ácido 3-Ciano-2-[(Ej —3— (2-etóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 237. Éster pírídin-3-il-metílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-{2-etóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 238. Éster piridin-4-il-metílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-etóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 239. Éster piridin-2-il-etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-etóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 240. Éster 2-xnetóxi-etílico do ácido 3-Ciano-2- [ (E) -3-furan-2-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 65 241. Éster pirídin-2-il-metílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-furan-2-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxilico 242. Éster piridin-3-il-metílíco do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-furan-2-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxilico 243. Éster 2-piridin-2-ii-etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-furan-2-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-SH-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxilico 244. Éster piridin-4-il-metílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-furan-2-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico

245. Etilamida do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-etóxi-fenil)--alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 246. Éster S-etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-etóxi-fenil) -alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6- carbotioico 247. Éster S-etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(furan-2-íl)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carbotioico 248. Éster S-(2-piridin-4-il-etílíco) do ácido 3-Ciano-2- [(E)-3-(2-etóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carbotioico 249. Éster S-(2-piridin-4-il-etílico) do ácido 3-Ciano-2- [ (E}—3 —(furan-2-il)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carbotioico 250. Éster S-(2-piridin-4-il-etílico) do ácido 3-Ciano-2- [(E)-3-(2-etóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carbotioico 251. Éster S-(2-piridin-2-il-etilico) do ácido 3-Ciano-2- [(E)-3-(furan-2-il)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carbotioico 66 e os sais, solvatos ou os solvatos dos sais destes compostos. 18. Compostos de acordo com a reivindicação 1, seieccionados entre: 1. N-(6-Etóxicarbonil-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-fenil-acrilamida 2. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-furan-2-il-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 3. Éster terbutílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 4. Éster S-etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carbotioico 5. Etilamida do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico 6. (E)"N-(6-Butiril-3-ciano-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-piridin-3-il-acrilamida 7. Éster isobutílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 8. Éster butílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 9. Éster metilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 67 10. Éster 3-metóxi-fenílico do ácido 3-Ciano-2-[ (E)-3-piridin-3-il-alanoilamino] -4,7-dihidro-5H-tieno [2,3- c]piridin-6-carboxílico 11. Éster fenílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 12. Éster S-(2-dimetilamino-etil) do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-fenil-alanoilamino] -4,7-dih.idro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-carbotioico 13. Éster etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-piridin-2-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-carboxílico 14. Éster 2-morfolin-4-il-etílico do ácido 3-Ciano-2-((E}-3-fenil-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-carboxílico 15. Éster 2-dimetilam.ino-etílico do ácido 3-Ciano-2-( (E)-3-fenil-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno [2,3-c] piridin-6-carboxílico 16. Éster 2-pirrolidin-l-il-etílico do ácido 3-Ciano-2- ((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 17. Éster 2-piridin-2-il-etilico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 18. Éster 3-piridin-4-il-propílico do ácido 3-Ciano-2-((E}— 3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 19. Éster 3-morfolin-4-il-propílico do ácido 3-Ciano-2- ((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 20. Éster 3-{4-metil-piperazin-l-il)-propilico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H- tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 68 21. Éster 3-piridin-2-il-propílico do ácido 3-Ciano-2- ( (E) -3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihÍdro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 22. Éster 3-piridin-3-il-propilico do ácido 3-Ciano-2-{(E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 23. Éster 2-piridin-4-il-etílico do ácido 3-Ciano-2- ( (E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico 24. Éster 2-(4-metil-piperazin-l-il)-etílico do ácido 3-ciano-2-((E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H- tieno[2,3-c]pirídin-6-carboxílico 25. Éster 2-imidazol-l-il-etilico do ácido 3-ciano-2-( (E)-3-fenil-alanoilamino)-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 26. Éster piridin-2-il-metilico do ácido 3-ciano-2-((E)-3-(2-metóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 27. Éster 2-pirídin-2-il-etílico do ácido 3-ciano-2-((E)-3-(2-metóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 28. Éster piridin-3-il-metílico do ácido 3-ciano-2-({E)-3-(2-metóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 29. Éster piridin-4-il-metílico do ácido 3-ciano-2-((E)-3-(2-metóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 30. Éster propílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 31. Éster piridin-2-il-metílico do ácido 3-Ciano-2-( (E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxilico 69 32. Éster piridin-3-il-metilico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilaiuino] -4,7-dihidro-5H-tieno [2,3- c]piridin-6-carboxílico 33. Éster piridin-2-il do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 34. Éster metilico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 35. Éster 2-morfolin-4-il-etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-píridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxilico 36. Éster 3-piridin-3-il-propllico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxilico 37. Éster 2-piridin-2-il-etilico do ácido 3-Ciano-2-{(E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxilico 38. Éster 2-piridin-3-il-etílico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-íl-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 39. Éster piridin-4-il-metílico do ácido 3-Ciano-2-({E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 40. Éster 3-dimetilamino-propilico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxilico 41. Éster 2-metóxi-etílico do ácido 3-Ciano-2-( (E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 42. Éster ciclohexilico do ácido 3-Ciano-2-((E)-3-piridin-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilico 70 43. (E) -N-[3-ciano-6-(2-piridin-2-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-f enil-acrilamida 44. (E) -N-[3-ciano-6-(2-piridin-3-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-fenil-acrilamida 45. (E) -N-[3-ciano-6-(3-piridin-3-il-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-f enil-acrilamida 46. (E) -N-[3-ciano-6-(3-piridin-3-il-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-piridin-3-il-acrilamida 47. (E) -N-[3-ciano-6-(2-metóxi-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-piridin-3-il-acrilamida 48. (E) -N-[3-ciano-6-(2-piridin-2-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-piridin-3-il-acrilamida 49. (E) -N-[3-ciano-6-(3-tiazol-2-il-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-piridin-3-il- acrilamida 50. (E)-N-{3-ciano-6-(2-piridin-3-il-etanoil]-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-piridin-3-il-acrilamida 51. (E) - 3-(2-cloro-fenil)-N-{3-ciano-6-(2-piridin-2-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-acrilamida 52. (E)-3-{2-cloro-fenil)-N-{3-ciano-6-(2-piridin-2-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-acrilamida 53. (E)-3-(2-cloro-fenil)-N-{3-ciano-6-(2-piridin-4-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-acrilamida 54 . (E)-N-{3-ciano-6-(2-piridin-2-il-etanoil) -4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-(2-etóxi-fenil)-acrilamida 71 55. (Ε)-Ν-{3-ciano-6-(2-piridin-2-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-furan-2-il-acrilamida 56. (E)-N-{3-ciano-6-(2-piridin-3-il-etanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-cJpiridin-2-il}-3-furan-2-il-acrilamida 57. (E)-N-{3-ciano-6-(3-piridin-3-il-propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il}-3-furan-2-il-acrilamida 58. Éster piridin-2-il-metílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-etóxí-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 59. Éster piridin-3-il-metilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(2-etóxi-fenil)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 60. Éster piridin-2-il-metilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-furan-2-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 61. Éster piridin-4-il-metilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-furan-2-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-carboxílico 62. Éster S-etílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-(furan-2-il)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carbotioico 63. Éster S-(2-piridin-4-il-etílico) do ácido 3-Ciano-2- [(E)-3-(furan-2-il)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carbotioico 64. Éster S-{2-piridin-2-il-etílico) do ácido 3-Ciano-2- [(E)-3-(furan-2-il)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carbotioico 65. Éster etilico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-tiofen-3-il-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico 72 e os sais, solvatos ou os solvatos dos sais destes compostos. 19. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é N-(6-Etóxicarbonil-3-ciano-4,5, 6, 7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il)-3-piridil-acrilamida, ou um sal, solvato, ou um solvato de um seu sal.

20. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é o éster S-(2-dimetilamino-etil} do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-fenil-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carbotioico, ou um sal, solvato, ou um solvato de um seu sal.

21. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é 3-Ciano-2-[(Ξ)-(2-metóxi-fenil)- alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxílico, ou um sal, solvato, ou um solvato de um seu sal.

22. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é o éster 3-piridin-3-il-propílico do ácido 3-Ciano-2-[(E)-3-piridin-3-il)-alanoilamino]-4,7-dihidro-5H-tleno[2,3-c]piridin-6-carboxilico, ou um sal, solvato, ou um solvato de ura seu sal.

23. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é (E)-N-[3-ciano-6-(3-tiazol-2-il~ propanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-piridin-3-il-acrilamida, ou um sal, solvato, ou um solvato de um seu sal.

24. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-23, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou 73 solvatos de um seu sal para utilização no tratamento de doenças.

25. Composição farmacêutica compreendendo um ou vários compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-23 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou solvato de um seu sal e um veiculo, ou diluente farmaceuticamente aceitável.

26. Uso de compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-23 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou solvato de um seu sal para a produção de composições farmacêuticas para o uso no tratamento, prevenção, ou melhoria de doenças (hiper)proliferativas ou comportamento benigno, ou maligno e/ ou desordens sensíveis à indução da apóptose num mamífero, tal como, por exemplo neoplasia benigna, ou maligna, como por ex. cancro.

27. Uso de compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-23 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou solvato de um seu sal para a produção de composições farmacêuticas para o uso no tratamento, prevenção, ou melhoria de doenças de comportamento benigno, ou maligno e/ ou desordens provocadas pela hiperproliferação, assim como evasão da apóptose seleccionadas entre tumores da mama, bexiga, osso, cérebro, sistema nervoso central, sistema nervoso periférico, cólon, glândulas endócrinas, esófago, endomêtrio, células germinativas, cabeça, pescoço, rins, fígado, pulmões, laringe e hipofaringe, ovário, pâncreas, próstata, recto, renal, intestino delgado, tecidos moles, testículos, estômago, pele, uretra, vagina, vulva incluindo também mesotelioma, retinoblastoma, sarcoma, tumor de Wilms, metásteses de tumores, formas agressivas e indolentes de 74 leucemia e linfoma crónico, leucemia mieloide, leucemia mieloide crónica, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblãstica aguda, linfoma das células T, doença de Hodgkins, doença não-Hodgkins, mieloma múltiplo, síndroma mielodisplásico, neoplasia da célula plasmática, síndromas paraneoplásicos, cancros de local primário desconhecido, assim como males relacionados com a SIDA.

28. Processo para a síntese de compostos de fórmula I, compreendendo fazer reagir um composto de fórmula II CN

(II) H com um composto de fórmula Rb-C(0)-X, em que Ra e Rb possuem os significados de acordo com a reivindicação 1 e X é cloro, ou fazendo reagir com um reagente que forma uma ligação amidica e com um composto de fórmula Rb-C{0)-X, em que Ra e Rb possuem os significados de acordo com a reivindicação 1 e X é hidróxilo.

29. Processo para a síntese de compostos de fórmula 1, compreendendo a conversão de um composto de fórmula IV CN

H através da introdução do grupo Ra (IV) 75 a) através da reacção de acilação, em que Ra é um grupo acilo, b) através da reacção de sulfonação, em que Ra é um grupo sulfonilo, c) através da formação de carbamato, quando Ra é um grupo éster, d) através da formação de ureia, quando Ra é um grupo amida, e) através da reacção de formação de tiocarbamatos, quando Ra é um grupo tioéster, ou f) através da reacção de formação de sulfamida, quando Ra é um grupo sulfonamida, em que Ra e Rb possuem os significados de acordo com a reivindicação 1. Lisboa, 2 de Outubro de 2008