JP2008545690A - 新規化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、hYAK3蛋白質を阻害するための新規同定された化合物およびhYAK3活性に付随する疾患の処置方法に関する。
Description
本発明は、hYAK3蛋白質を阻害するための新規同定された化合物およびhYAK3活性に付随する疾患の処置方法に関する。
多数のポリペプチド成長因子およびホルモンは、シグナル伝達経路を介して、それらの細胞効果を媒介する。これらのリガンドに関する細胞表面受容体から細胞内エフェクターへのシグナル伝達は、高い頻度で、調節蛋白質セリン/スレオニンキナーゼ(PSTK)およびホスファターゼによる特定の蛋白質基質のリン酸化または脱リン酸化を伴う。セリン/スレオニンリン酸化は、多細胞生物におけるシグナル伝達の主要なメディエーターである。受容体結合型、膜結合型および細胞内PSTKは、多くの細胞型において、細胞増殖、細胞分化およびシグナル伝達過程を調節する。
異常な蛋白質セリン/スレオニンキナーゼ活性は、多数の病状、例えば、関節リウマチ、乾癬、肺血性ショック、骨量減少、多数の癌および他の増殖性疾患に関与しているか、またはその疑いがある。従って、セリン/スレオニンキナーゼおよびそれらが一部を担うシグナル伝達経路は、薬剤設計のための潜在的な標的である。
PSTKのサブセットは、細胞周期の調節に関与する。これらはサイクリン依存性キナーゼまたはCDKである(PeterおよびHerskowitz,Cell 1994:79,181−184)。CDKは、サイクリンと称される調節蛋白質に結合することにより活性化され、特定の細胞周期チェックポイントを介して細胞の通過を制御する。例えば、サイクリンEと複合体化したCDK2は、G1期からS期への移行を介して細胞を進行させる。CDKおよびサイクリンの複合体は、CDK4に結合し、阻害する、p16(Serranoら,Nature 1993:366,704)のごとき低分子量蛋白質による阻害を受ける。p16における欠失または突然変異は、様々な腫瘍に関与している(Kambら,Science 1994:264,436−440)。故に、細胞の増殖状態およびこの状態に付随する疾患は、CDKおよびそれらに関連する調節分子の活性に依存する。増殖の阻害が所望される癌のごとき疾患において、CDKを阻害する化合物は、有用な治療剤であるかもしれない。逆に、CDKの活性化因子は、免疫不全の処置においてのように増殖の強化が必要とされる場合に、有用であるかもしれない。
CDKに対して配列相同性を有するPSTKであるYAK1は、元々、cAMP−依存性プロテインキナーゼPKAの不活性化により惹起される細胞周期停止のメディエーターとして、酵母において同定された(Garrettら,Mol Cell Biol.1991:11−6045−4052)。YAK1キナーゼ活性は、細胞周期にある(cycling)酵母において低いが、細胞がS−G2移行前に停止される場合には、該活性は劇的に増大する。YAK1の増大した発現は、PKAが欠乏した酵母細胞において成長停止を惹起する。故に、YAK1は、酵母における細胞周期抑制因子として作用し得る。
米国特許第6,323,318号は、hYAK3−2と称される酵母YAK1の2つの新規ヒトホモログを記載しており、一方の蛋白質は他方よりも20アミノ酸だけ長い。hYAK3−2蛋白質(或いは、Blood,1 May 2000,Vol 95,No.9,pp2838においてREDK−LおよびREDK−Sとして報告されている)は主に核に局在する。hYAK−2蛋白質(以後、簡単に、hYAK3またはhYAK3蛋白質と称する)は、造血組織、例えば、骨髄および胎児肝臓に存在するが、RNAは、赤血球またはエリスロポエチン(EPO)−応答細胞においてのみ有意なレベルで発現される。REDK cDNAの2つの形態は、選択的スプライシングによる産物であるように思われる。アンチセンスREDKオリゴヌクレオチドは、コロニー−形成単位(CFU)−GM、CFU−GまたはCFU−GEMMの数に影響を与えることなく、ヒト骨髄細胞による赤血球コロニー形成を促進する。CFU−Eおよび赤芽球バースト形成単位の最大数が増大され、CFU−Eは、最適以下のEPO濃度に対して増大された感受性を示した。データは、REDKが赤血球形成を遅延させるブレーキとして作用することを示す。故に、hYAK3蛋白質の阻害剤は、それが発現される細胞の増殖を刺激することが期待される。さらに特別には、hYAK3蛋白質の阻害剤は、貧血、腎不全または慢性疾患、例えば、自己免疫、HIVもしくは癌に起因する貧血、および薬剤誘発性貧血、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血および骨髄抑制、および血球減少を含むがこれらに限定されない、hYAK3活性に付随する赤血球および造血系の疾患を処置または予防するために有用である。
発明の概要
本発明は、式(I):
本発明は、式(I):
ただし、Rが
である場合、
R1は、水素、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−OCF3または−CO2C1-6アルキル以外の基であり、
R2およびR3は、水素、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−CO2C1-6アルキル、−CONH2、−NH2、−OCH2(C=O)OH、−OCH2CH2OCH3、−SO2NH2、−CH2SO2CH3、および−NH(C=NH)CH3から独立して選択され、
さらに、Rはナフチル以外の基である]
の新規化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグに関する。
R1は、水素、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−OCF3または−CO2C1-6アルキル以外の基であり、
R2およびR3は、水素、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−CO2C1-6アルキル、−CONH2、−NH2、−OCH2(C=O)OH、−OCH2CH2OCH3、−SO2NH2、−CH2SO2CH3、および−NH(C=NH)CH3から独立して選択され、
さらに、Rはナフチル以外の基である]
の新規化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグに関する。
本発明は、さらに、Rがt−ブチルチアゾール以外の基である、上記した式Iの化合物に関する。
本発明は、さらに、Rがt−ブチルチアゾール以外の基であり、ならびに、さらに、R1が水素、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−OCF3または−CO2C1-6アルキル以外の基であり、R2およびR3が
から独立して選択される、上記した式Iの化合物に関する。
から独立して選択される、上記した式Iの化合物に関する。
本発明は、哺乳類におけるhYAK3の阻害方法であって、該哺乳類へ治療上有効量の式(I)の化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明は、腎不全または慢性疾患、例えば、自己免疫、HIVもしくは癌に起因する貧血、および薬剤誘発性貧血、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血および骨髄抑制、および血球減少を含むがこれらに限定されない、hYAK3活性により惹起される赤血球および造血系の疾患の処置または予防方法であって、哺乳類へ治療上有効量の式(I)の化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明のさらなる一の態様において、本発明のhYAK3阻害化合物の調製において有用な新規方法および新規中間体が提供される。
本発明には、本発明の方法において有用な化合物および医薬担体を含有する医薬組成物が含まれる。
本発明には、本発明のhYAK3阻害化合物とさらなる活性成分とを併用投与するための方法も含まれる。
詳細な説明
本発明は、上記した式(I)の化合物に関する。
本発明は、上記した式(I)の化合物に関する。
本発明の式(I)の化合物はhYAK3活性を阻害する。
本発明の式Iの化合物には、Aが窒素であるものが含まれる。
ただし、Rが
である場合、
R1は、水素、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−OCF3または−CO2C1-6アルキル以外の基であり、
R2およびR3は、水素、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−CO2C1-6アルキル、−CONH2、−NH2、−OCH2(C=O)OH、−OCH2CH2OCH3、−SO2NH2、−CH2SO2CH3、および−NH(C=NH)CH3から独立して選択され、
さらに、Rはナフチル以外の基である]
で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
R1は、水素、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−OCF3または−CO2C1-6アルキル以外の基であり、
R2およびR3は、水素、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−CO2C1-6アルキル、−CONH2、−NH2、−OCH2(C=O)OH、−OCH2CH2OCH3、−SO2NH2、−CH2SO2CH3、および−NH(C=NH)CH3から独立して選択され、
さらに、Rはナフチル以外の基である]
で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
本発明の式IIの化合物には、さらに、Rがt−ブチルチアゾール以外の基であるものが含まれる。
本発明の式IIの化合物には、さらに、Rがt−ブチルチアゾール以外の基であり、ならびに、さらに、R1が水素、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−OCF3または−CO2C1-6アルキル以外の基であり、R2およびR3が
本発明の式IIの化合物には、Aが窒素であるものが含まれる。
本発明の式(I)および(II)の化合物には:
Rが置換フェニルであり;および
Qが
{式中、AはCHおよびNから選択される}
であり、
ただし、Rが
である場合、
R1が、水素、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−OCF3または−CO2C1-6アルキル以外の基であり、
R2およびR3が、水素、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−CO2C1-6アルキル、−CONH2、−NH2、−OCH2(C=O)OH、−OCH2CH2OCH3、−SO2NH2、−CH2SO2CH3、および−NH(C=NH)CH3から選択される、
化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
Rが置換フェニルであり;および
Qが
であり、
ただし、Rが
R1が、水素、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−OCF3または−CO2C1-6アルキル以外の基であり、
R2およびR3が、水素、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−CO2C1-6アルキル、−CONH2、−NH2、−OCH2(C=O)OH、−OCH2CH2OCH3、−SO2NH2、−CH2SO2CH3、および−NH(C=NH)CH3から選択される、
化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
直前に記載した本発明の式(I)および式(II)の化合物には、
さらに、R1が水素、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−OCF3または−CO2C1-6アルキル以外の基であり、
R2およびR3が
から独立して選択されるものが含まれる。
さらに、R1が水素、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−OCF3または−CO2C1-6アルキル以外の基であり、
R2およびR3が
直前に記載した本発明の式Iおよび式IIの化合物には、Aが窒素であるものが含まれる。
本発明の式(I)および(II)の化合物には:
Rが
[式中、
R1は、水素、ハロゲン、−C1-6アルキル、置換−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、置換−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、置換−OC1-6アルキル、−NO2、−OH、および−CNから選択され;および
R2およびR3は、水素;ハロゲン;−C1-6アルキル;置換−C1-6アルキル;C1−C12アリール;シクロアルキル;1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;−SC1-6アルキル;置換−SC1-6アルキル;−OC1-6アルキル;置換−OC1-6アルキル;−NO2;−OH;−CN;−NH2;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;−SO2NH2;
−S(O)2NR40R30、ここで、R30は、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、およびアリールから選択され、ならびにR40は、水素およびC1−C6アルキルから選択される;
−NR41C(O)R31、ここで、R31は、アリール、−Oアルキル、−Oアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、所望により置換されたアルキル、および−NR32R33{式中、R32およびR33はアルキルおよびアリールから選択される}から選択され、ならびにR41は、水素およびC1−C6アルキルから選択される;
−NR44S(O)2R34、ここで、R34は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、およびアリールから選択され、ならびにR44は、水素およびC1−C6アルキルから選択される;
−CONR45R35、ここで、R35は、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、およびアリールから選択され、ならびにR45は、水素およびC1−C6アルキルから選択される;および
−NH(C=NH)CH3;
から独立して選択される]
であり、および
Rが
R1は、水素、ハロゲン、−C1-6アルキル、置換−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、置換−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、置換−OC1-6アルキル、−NO2、−OH、および−CNから選択され;および
R2およびR3は、水素;ハロゲン;−C1-6アルキル;置換−C1-6アルキル;C1−C12アリール;シクロアルキル;1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;−SC1-6アルキル;置換−SC1-6アルキル;−OC1-6アルキル;置換−OC1-6アルキル;−NO2;−OH;−CN;−NH2;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;−SO2NH2;
−S(O)2NR40R30、ここで、R30は、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、およびアリールから選択され、ならびにR40は、水素およびC1−C6アルキルから選択される;
−NR41C(O)R31、ここで、R31は、アリール、−Oアルキル、−Oアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、所望により置換されたアルキル、および−NR32R33{式中、R32およびR33はアルキルおよびアリールから選択される}から選択され、ならびにR41は、水素およびC1−C6アルキルから選択される;
−NR44S(O)2R34、ここで、R34は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、およびアリールから選択され、ならびにR44は、水素およびC1−C6アルキルから選択される;
−CONR45R35、ここで、R35は、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、およびアリールから選択され、ならびにR45は、水素およびC1−C6アルキルから選択される;および
−NH(C=NH)CH3;
から独立して選択される]
であり、および
ただし、
R1が、水素、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−OCF3または−CO2C1-6アルキル以外の基であり、
R2およびR3が、素、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−CO2C1-6アルキル、−CONH2、−NH2、−OCH2(C=O)OH、−OCH2CH2OCH3、−SO2NH2、−CH2SO2CH3、および−NH(C=NH)CH3から独立して選択される、
化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
R1が、水素、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−OCF3または−CO2C1-6アルキル以外の基であり、
R2およびR3が、素、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−CO2C1-6アルキル、−CONH2、−NH2、−OCH2(C=O)OH、−OCH2CH2OCH3、−SO2NH2、−CH2SO2CH3、および−NH(C=NH)CH3から独立して選択される、
化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
直前に記載した本発明の式(I)および式(II)の化合物には、
さらに、R1が水素、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−OCF3または−CO2C1-6アルキル以外の基であり、
R2およびR3が
から独立して選択されるものが含まれる。
さらに、R1が水素、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−OCF3または−CO2C1-6アルキル以外の基であり、
R2およびR3が
直前に記載した本発明の式Iおよび式IIの化合物には、Aが窒素であるものが含まれる。
本発明の式(I)および(II)の化合物には:
Rが
[式中、
R1が、ハロゲン、−C1-6アルキル、置換−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、置換−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、置換−OC1-6アルキル、−NO2、−OH、および−CNから選択され;および
R2およびR3が、水素;ハロゲン;−C1-6アルキル;置換−C1-6アルキル;C1−C12アリール;シクロアルキル;1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;−SC1-6アルキル;置換−SC1-6アルキル;−OC1-6アルキル;置換−OC1-6アルキル;−NO2;−OH;−CN;
−S(O)2NR40R30、ここで、R30は、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、およびアリールから選択され、ならびにR40は、水素およびC1−C6アルキルから選択される;
−NR41C(O)R31、ここで、R31は、アリール、−Oアルキル、−Oアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、所望により置換されたアルキル、および−NR32R33{式中、R32およびR33はアルキルおよびアリールから選択される}から選択され、ならびにR41は、水素およびC1−C6アルキルから選択される;
−NR44S(O)2R34、ここで、R34は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、およびアリールから選択され、ならびにR44は、水素およびC1−C6アルキルから選択される;
−CONR45R35、ここで、R35は、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、およびアリールから選択され、ならびにR45は、水素およびC1−C6アルキルから選択される;
−NH2;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;および−NH(C=NH)CH3;
から独立して選択される]
であり、および
Rが
R1が、ハロゲン、−C1-6アルキル、置換−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、置換−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、置換−OC1-6アルキル、−NO2、−OH、および−CNから選択され;および
R2およびR3が、水素;ハロゲン;−C1-6アルキル;置換−C1-6アルキル;C1−C12アリール;シクロアルキル;1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;−SC1-6アルキル;置換−SC1-6アルキル;−OC1-6アルキル;置換−OC1-6アルキル;−NO2;−OH;−CN;
−S(O)2NR40R30、ここで、R30は、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、およびアリールから選択され、ならびにR40は、水素およびC1−C6アルキルから選択される;
−NR41C(O)R31、ここで、R31は、アリール、−Oアルキル、−Oアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、所望により置換されたアルキル、および−NR32R33{式中、R32およびR33はアルキルおよびアリールから選択される}から選択され、ならびにR41は、水素およびC1−C6アルキルから選択される;
−NR44S(O)2R34、ここで、R34は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、およびアリールから選択され、ならびにR44は、水素およびC1−C6アルキルから選択される;
−CONR45R35、ここで、R35は、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、およびアリールから選択され、ならびにR45は、水素およびC1−C6アルキルから選択される;
−NH2;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;および−NH(C=NH)CH3;
から独立して選択される]
であり、および
ただし、
R1が、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−OCF3または−CO2C1-6アルキル以外の基であり、
R2およびR3が、水素、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−CO2C1-6アルキル、−CONH2、−NH2、−OCH2(C=O)OH、−OCH2CH2OCH3、−CH2SO2CH3、および−NH(C=NH)CH3から独立して選択される、
化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
R1が、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−OCF3または−CO2C1-6アルキル以外の基であり、
R2およびR3が、水素、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−CO2C1-6アルキル、−CONH2、−NH2、−OCH2(C=O)OH、−OCH2CH2OCH3、−CH2SO2CH3、および−NH(C=NH)CH3から独立して選択される、
化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
直前に記載した本発明の式(I)および式(II)の化合物には、
さらに、R1が、水素、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−OCF3または−CO2C1-6アルキル以外の基であり、
R2およびR3が
から独立して選択されるものが含まれる。
さらに、R1が、水素、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−OCF3または−CO2C1-6アルキル以外の基であり、
R2およびR3が
直前に記載した本発明の式Iおよび式IIの化合物には、Aが窒素であるものが含まれる。
本発明の式(I)および(II)の化合物には:
Rが
[式中、
R1が、ハロゲン、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アミン、C1-6アルキルアミンおよびC1-6ジアルキルアミンから選択され;
R3が、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アミン、C1-6アルキルアミンおよびC1-6ジアルキルアミンから選択され;および
R2が、−NR60S(O)2R70および−N(R70)C(O)R70から選択され、
ここで、
R60は、水素、C1-6アルキル、C1−C12アリールおよびC1−C12アリールC1−C6アルキルから選択され、および
各R70は、
水素;
C1-6アルキル;
C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキル;
C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキルアミン;
C1−C4アルキルC(O)OC1−C4アルキル;
−C1−C6アルキルC(O)OH;
アミノ;
アルキルアミノ、ここで、該アルキルは、ヒドロキシ、オキソ、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、およびC1−C6アルキルから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよく、ここで、該1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルは、C1−C6アルキル、ハロゲンおよびオキソから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
ジアルキルアミノ、ここで、各アルキルは、ヒドロキシル、オキソ、C1−C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で独立しておよび所望により置換されていてもよい;
アミノC1−C6アルキル;
アルキルアミノC1−C6アルキル、ここで、該アルキルは、オキソ、アルコキシおよびハロゲンから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
ジアルキルアミノC1−C6アルキル、ここで、各アルキルは、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で独立しておよび所望により置換されていてもよい;
−C(O)OH;
アルコキシ;
アリールオキシ;
アリールアミノ;
ジアリールアミノ;
アリールアルキルアミノ、ここで、該アリールは、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、C1−C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
シクロアルキルアルキルアミノ;
アリール;
オキソ、ヒドロキシル、−N(H)C(O)C1−C6アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミンおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されたアリール;
オキソ、アミノ、アルキルアミノ、オキソにより置換されたアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1個または複数のオキソ基により置換されたジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよいアリールC1−C4アルキル;
1〜4個のヘテロ原子を含む−CH2C(O)シクロアルキル;
シクロアルキルC1−C6アルキル、ここで、該シクロアルキルは、C1−C6アルキル、ハロゲン、−C(O)OC1−C6アルキルおよび−C1−C6アルキルC(O)OHから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルで置換されたC1−C4アルキル、ここで、該1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルは、C1−C6アルキル、オキソ、ハロゲン、−C(O)OC1−C6アルキルおよび−C1−C6アルキルC(O)OHから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
シクロアルキル;
−N(H)シクロアルキル;
オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−C(O)OH、−C(O)nR80R90{式中、R80およびR90は各々独立して水素およびC1−C8アルキルから選択される}、およびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されたシクロアルキル;
オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された−N(H)シクロアルキル;
1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;
オキソ、アルコキシ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、ここで、該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソおよび1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された、1〜4個のヘテロ原子を含む−N(H)シクロアルキル;および
トリフルオロメチル;
から独立して選択される]
であり、および
Rが
R1が、ハロゲン、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アミン、C1-6アルキルアミンおよびC1-6ジアルキルアミンから選択され;
R3が、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アミン、C1-6アルキルアミンおよびC1-6ジアルキルアミンから選択され;および
R2が、−NR60S(O)2R70および−N(R70)C(O)R70から選択され、
ここで、
R60は、水素、C1-6アルキル、C1−C12アリールおよびC1−C12アリールC1−C6アルキルから選択され、および
各R70は、
水素;
C1-6アルキル;
C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキル;
C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキルアミン;
C1−C4アルキルC(O)OC1−C4アルキル;
−C1−C6アルキルC(O)OH;
アミノ;
アルキルアミノ、ここで、該アルキルは、ヒドロキシ、オキソ、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、およびC1−C6アルキルから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよく、ここで、該1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルは、C1−C6アルキル、ハロゲンおよびオキソから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
ジアルキルアミノ、ここで、各アルキルは、ヒドロキシル、オキソ、C1−C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で独立しておよび所望により置換されていてもよい;
アミノC1−C6アルキル;
アルキルアミノC1−C6アルキル、ここで、該アルキルは、オキソ、アルコキシおよびハロゲンから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
ジアルキルアミノC1−C6アルキル、ここで、各アルキルは、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で独立しておよび所望により置換されていてもよい;
−C(O)OH;
アルコキシ;
アリールオキシ;
アリールアミノ;
ジアリールアミノ;
アリールアルキルアミノ、ここで、該アリールは、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、C1−C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
シクロアルキルアルキルアミノ;
アリール;
オキソ、ヒドロキシル、−N(H)C(O)C1−C6アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミンおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されたアリール;
オキソ、アミノ、アルキルアミノ、オキソにより置換されたアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1個または複数のオキソ基により置換されたジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよいアリールC1−C4アルキル;
1〜4個のヘテロ原子を含む−CH2C(O)シクロアルキル;
シクロアルキルC1−C6アルキル、ここで、該シクロアルキルは、C1−C6アルキル、ハロゲン、−C(O)OC1−C6アルキルおよび−C1−C6アルキルC(O)OHから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルで置換されたC1−C4アルキル、ここで、該1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルは、C1−C6アルキル、オキソ、ハロゲン、−C(O)OC1−C6アルキルおよび−C1−C6アルキルC(O)OHから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
シクロアルキル;
−N(H)シクロアルキル;
オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−C(O)OH、−C(O)nR80R90{式中、R80およびR90は各々独立して水素およびC1−C8アルキルから選択される}、およびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されたシクロアルキル;
オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された−N(H)シクロアルキル;
1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;
オキソ、アルコキシ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、ここで、該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソおよび1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された、1〜4個のヘテロ原子を含む−N(H)シクロアルキル;および
トリフルオロメチル;
から独立して選択される]
であり、および
本発明の式(I)および(II)の化合物には:
Rが
[式中、
R1は、ハロゲンおよびC1-6アルキルから選択され;
R3は、水素、ハロゲンおよびC1-6アルキルから選択され;および
R2は、−NR61S(O)2R71および−N(R71)C(O)R71から選択され;
ここで、
R61は、水素およびC1-6アルキルから選択され、および
各R71は、
水素;
C1-6アルキル;
C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキル;
C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキルアミン;
C1−C4アルキルC(O)OC1−C4アルキル;
−C1−C6アルキルC(O)OH;
アミノ;
アルキルアミノ、ここで、該アルキルは、ヒドロキシ、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、およびC1−C6アルキルから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよく、ここで、該1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルは、C1−C6アルキル、ハロゲンおよびオキソから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
ジアルキルアミノ、ここで、各アルキルは、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で独立しておよび所望により置換されていてもよい;
アミノC1−C6アルキル;
アルキルアミノC1−C6アルキル、ここで、該アルキルは、オキソ、アルコキシおよびハロゲンから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
ジアルキルアミノC1−C6アルキル、ここで、各アルキルは、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で独立しておよび所望により置換されていてもよい;
アルコキシ;
アリールオキシ;
アリールアミノ;
ジアリールアミノ;
アリールアルキルアミノ、ここで、該アリールは、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、C1−C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
シクロアルキルアルキルアミノ;
アリール;
オキソ、ヒドロキシル、−N(H)C(O)C1−C6アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミンおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されたアリール;
オキソ、アミノ、アルキルアミノ、オキソにより置換されたアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1個または複数のオキソ基により置換されたジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよいアリールC1−C4アルキル;
1〜4個のヘテロ原子を含む−CH2C(O)シクロアルキル;
シクロアルキルC1−C6アルキル、ここで、該シクロアルキルは、C1−C6アルキル、ハロゲン、−C(O)OC1−C6アルキルおよび−C1−C6アルキルC(O)OHから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルで置換されたC1−C4アルキル、ここで、該1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルは、C1−C6アルキル、オキソ、ハロゲン、−C(O)OC1−C6アルキルおよび−C1−C6アルキルC(O)OHから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
シクロアルキル;
−N(H)シクロアルキル;
オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−C(O)OH、−C(O)nR80R90{式中、R80およびR90は各々独立して水素およびC1−C8アルキルから選択される}、およびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されたシクロアルキル;
オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された−N(H)シクロアルキル;
1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;
オキソ、アルコキシ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、ここで、該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソおよび1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された、1〜4個のヘテロ原子を含む−N(H)シクロアルキル;および
トリフルオロメチル;
から独立して選択される]
であり、および
Rが
R1は、ハロゲンおよびC1-6アルキルから選択され;
R3は、水素、ハロゲンおよびC1-6アルキルから選択され;および
R2は、−NR61S(O)2R71および−N(R71)C(O)R71から選択され;
ここで、
R61は、水素およびC1-6アルキルから選択され、および
各R71は、
水素;
C1-6アルキル;
C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキル;
C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキルアミン;
C1−C4アルキルC(O)OC1−C4アルキル;
−C1−C6アルキルC(O)OH;
アミノ;
アルキルアミノ、ここで、該アルキルは、ヒドロキシ、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、およびC1−C6アルキルから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよく、ここで、該1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルは、C1−C6アルキル、ハロゲンおよびオキソから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
ジアルキルアミノ、ここで、各アルキルは、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で独立しておよび所望により置換されていてもよい;
アミノC1−C6アルキル;
アルキルアミノC1−C6アルキル、ここで、該アルキルは、オキソ、アルコキシおよびハロゲンから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
ジアルキルアミノC1−C6アルキル、ここで、各アルキルは、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で独立しておよび所望により置換されていてもよい;
アルコキシ;
アリールオキシ;
アリールアミノ;
ジアリールアミノ;
アリールアルキルアミノ、ここで、該アリールは、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、C1−C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
シクロアルキルアルキルアミノ;
アリール;
オキソ、ヒドロキシル、−N(H)C(O)C1−C6アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミンおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されたアリール;
オキソ、アミノ、アルキルアミノ、オキソにより置換されたアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1個または複数のオキソ基により置換されたジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよいアリールC1−C4アルキル;
1〜4個のヘテロ原子を含む−CH2C(O)シクロアルキル;
シクロアルキルC1−C6アルキル、ここで、該シクロアルキルは、C1−C6アルキル、ハロゲン、−C(O)OC1−C6アルキルおよび−C1−C6アルキルC(O)OHから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルで置換されたC1−C4アルキル、ここで、該1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルは、C1−C6アルキル、オキソ、ハロゲン、−C(O)OC1−C6アルキルおよび−C1−C6アルキルC(O)OHから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
シクロアルキル;
−N(H)シクロアルキル;
オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−C(O)OH、−C(O)nR80R90{式中、R80およびR90は各々独立して水素およびC1−C8アルキルから選択される}、およびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されたシクロアルキル;
オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された−N(H)シクロアルキル;
1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;
オキソ、アルコキシ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、ここで、該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソおよび1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された、1〜4個のヘテロ原子を含む−N(H)シクロアルキル;および
トリフルオロメチル;
から独立して選択される]
であり、および
本発明の式(I)および(II)の化合物には:
Rが
[式中、
R1はハロゲンであり;および
R2は、−NR62S(O)2R72および−N(R72)C(O)R72から選択され;
ここで、
R62は水素であり、および
各R72は、
水素;
C1-6アルキル;
C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキル;
C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキルアミン;
C1−C4アルキルC(O)OC1−C4アルキル;
−C1−C6アルキルC(O)OH;
アミノ;
アルキルアミノ、ここで、該アルキルは、ヒドロキシ、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、およびC1−C6アルキルから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよく、ここで、該1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルは、C1−C6アルキル、ハロゲンおよびオキソから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
ジアルキルアミノ、ここで、各アルキルは、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で独立しておよび所望により置換されていてもよい;
アミノC1−C6アルキル;
アルキルアミノC1−C6アルキル、ここで、該アルキルは、オキソ、アルコキシおよびハロゲンから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
ジアルキルアミノC1−C6アルキル、ここで、各アルキルは、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で独立しておよび所望により置換されていてもよい;
アルコキシ;
アリールオキシ;
アリールアミノ;
ジアリールアミノ;
アリールアルキルアミノ、ここで、該アリールは、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、C1−C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
シクロアルキルアルキルアミノ;
アリール;
オキソ、ヒドロキシル、−N(H)C(O)C1−C6アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミンおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されたアリール;
オキソ、アミノ、アルキルアミノ、オキソにより置換されたアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1個または複数のオキソ基により置換されたジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよいアリールC1−C4アルキル;
1〜4個のヘテロ原子を含む−CH2C(O)シクロアルキル;
シクロアルキルC1−C6アルキル、ここで、該シクロアルキルは、C1−C6アルキル、ハロゲン、−C(O)OC1−C6アルキルおよび−C1−C6アルキルC(O)OHから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルで置換されたC1−C4アルキル、ここで、該1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルは、C1−C6アルキル、オキソ、ハロゲン、−C(O)OC1−C6アルキルおよび−C1−C6アルキルC(O)OHから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
シクロアルキル;
−N(H)シクロアルキル;
オキソ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されたシクロアルキル;
オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された−N(H)シクロアルキル;
1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;
オキソ、アルコキシ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、ここで、該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソおよび1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された、1〜4個のヘテロ原子を含む−N(H)シクロアルキル;および
トリフルオロメチル;
から独立して選択される]
であり、および
Rが
R1はハロゲンであり;および
R2は、−NR62S(O)2R72および−N(R72)C(O)R72から選択され;
ここで、
R62は水素であり、および
各R72は、
水素;
C1-6アルキル;
C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキル;
C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキルアミン;
C1−C4アルキルC(O)OC1−C4アルキル;
−C1−C6アルキルC(O)OH;
アミノ;
アルキルアミノ、ここで、該アルキルは、ヒドロキシ、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、およびC1−C6アルキルから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよく、ここで、該1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルは、C1−C6アルキル、ハロゲンおよびオキソから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
ジアルキルアミノ、ここで、各アルキルは、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で独立しておよび所望により置換されていてもよい;
アミノC1−C6アルキル;
アルキルアミノC1−C6アルキル、ここで、該アルキルは、オキソ、アルコキシおよびハロゲンから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
ジアルキルアミノC1−C6アルキル、ここで、各アルキルは、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で独立しておよび所望により置換されていてもよい;
アルコキシ;
アリールオキシ;
アリールアミノ;
ジアリールアミノ;
アリールアルキルアミノ、ここで、該アリールは、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、C1−C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
シクロアルキルアルキルアミノ;
アリール;
オキソ、ヒドロキシル、−N(H)C(O)C1−C6アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミンおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されたアリール;
オキソ、アミノ、アルキルアミノ、オキソにより置換されたアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1個または複数のオキソ基により置換されたジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよいアリールC1−C4アルキル;
1〜4個のヘテロ原子を含む−CH2C(O)シクロアルキル;
シクロアルキルC1−C6アルキル、ここで、該シクロアルキルは、C1−C6アルキル、ハロゲン、−C(O)OC1−C6アルキルおよび−C1−C6アルキルC(O)OHから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルで置換されたC1−C4アルキル、ここで、該1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルは、C1−C6アルキル、オキソ、ハロゲン、−C(O)OC1−C6アルキルおよび−C1−C6アルキルC(O)OHから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
シクロアルキル;
−N(H)シクロアルキル;
オキソ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されたシクロアルキル;
オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された−N(H)シクロアルキル;
1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;
オキソ、アルコキシ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、ここで、該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソおよび1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;
オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された、1〜4個のヘテロ原子を含む−N(H)シクロアルキル;および
トリフルオロメチル;
から独立して選択される]
であり、および
本発明の式(I)および(II)の化合物には:
Rが
[式中、
R1は塩素であり;および
R2は−N(R73)C(O)R73であり;
ここで、
各R73は、
水素;
C1-6アルキル;
C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキル;
C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキルアミン;
C1−C4アルキルC(O)OC1−C4アルキル;
−C1−C6アルキルC(O)OH;
アミノ;
アルキルアミノ;
ジアルキルアミノ;
アミノC1−C6アルキル;
アルキルアミノC1−C6アルキル;
ジアルキルアミノC1−C6アルキル;
アルコキシ;
アリールオキシ;
アリールアミノ;
ジアリールアミノ;
アリールアルキルアミノ;
シクロアルキルアルキルアミノ;
アリール;
アリールC1−C4アルキル;
シクロアルキルC1−C6アルキル;
1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルで置換されたC1−C4アルキル;
シクロアルキル;
−N(H)シクロアルキル;
オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されたシクロアルキル;
オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された−N(H)シクロアルキル;
1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;
オキソ、アルコキシ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;
オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された、1〜4個のヘテロ原子を含む−N(H)シクロアルキル;および
トリフルオロメチル;
から独立して選択される]
であり、および
Rが
R1は塩素であり;および
R2は−N(R73)C(O)R73であり;
ここで、
各R73は、
水素;
C1-6アルキル;
C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキル;
C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキルアミン;
C1−C4アルキルC(O)OC1−C4アルキル;
−C1−C6アルキルC(O)OH;
アミノ;
アルキルアミノ;
ジアルキルアミノ;
アミノC1−C6アルキル;
アルキルアミノC1−C6アルキル;
ジアルキルアミノC1−C6アルキル;
アルコキシ;
アリールオキシ;
アリールアミノ;
ジアリールアミノ;
アリールアルキルアミノ;
シクロアルキルアルキルアミノ;
アリール;
アリールC1−C4アルキル;
シクロアルキルC1−C6アルキル;
1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルで置換されたC1−C4アルキル;
シクロアルキル;
−N(H)シクロアルキル;
オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されたシクロアルキル;
オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された−N(H)シクロアルキル;
1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;
オキソ、アルコキシ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;
オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された、1〜4個のヘテロ原子を含む−N(H)シクロアルキル;および
トリフルオロメチル;
から独立して選択される]
であり、および
本発明の式(I)および(II)の化合物には:
Rが
[式中、
R1が塩素であり;および
R2が−N(R74)C(O)R74であり;
ここで、
各R74は、水素、C1-6アルキル、C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキルアミン、C1−C4アルキルC(O)OC1−C4アルキル、−C1−C6アルキルC(O)OH、アミノ、アルキルアミノジアルキルアミノ、アミノC1−C6アルキル、アルキルアミノC1−C6アルキル、ジアルキルアミノC1−C6アルキル、アルコキシ、C1−C12アリール、C1−C12アリールC1−C4アルキル、シクロアルキルC1−C6アルキル、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルで置換されたC1−C4アルキル、シクロアルキル、−N(H)シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含む−N(H)シクロアルキル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される]
であり、および
Rが
[式中、
R1が塩素であり;および
R2が−N(R74)C(O)R74であり;
ここで、
各R74は、水素、C1-6アルキル、C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキルアミン、C1−C4アルキルC(O)OC1−C4アルキル、−C1−C6アルキルC(O)OH、アミノ、アルキルアミノジアルキルアミノ、アミノC1−C6アルキル、アルキルアミノC1−C6アルキル、ジアルキルアミノC1−C6アルキル、アルコキシ、C1−C12アリール、C1−C12アリールC1−C4アルキル、シクロアルキルC1−C6アルキル、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルで置換されたC1−C4アルキル、シクロアルキル、−N(H)シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含む−N(H)シクロアルキル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される]
であり、および
本発明において有用な新規化合物には:
(5Z)−2−[(2−クロロ−3−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(2−ピリジニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロブタンカルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メタンスルホンアミド;
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]−2−(メチルオキシ)アセトアミド;
(5Z)−2−[(2−クロロ−5−{[(1−メチルエチル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(2Z,5Z)−2−[(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)イミノ]−5−(キノリン−6−イルメチレン)−1,3−チアゾリジン−4−オン;
4−クロロ−N−シクロブチル−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
(5Z)−2−[(2−クロロ−3−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(2−ピリジニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロブタンカルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メタンスルホンアミド;
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]−2−(メチルオキシ)アセトアミド;
(5Z)−2−[(2−クロロ−5−{[(1−メチルエチル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(2Z,5Z)−2−[(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)イミノ]−5−(キノリン−6−イルメチレン)−1,3−チアゾリジン−4−オン;
4−クロロ−N−シクロブチル−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
(5Z)−2−(4−ピリミジニルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−(4−ピリジニルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−(2−キノリニルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(4−メチル−2−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(3−メチル−2−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(6−メチル−2−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(5−ヨード−2−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アセトアミド;
(2−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル;
N−(2−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アセトアミド;
(5Z)−2−(2−ピリミジニルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−(3−キノリニルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(1−メチル−1H−インドール−2−イル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−(4−ピリジニルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−(2−キノリニルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(4−メチル−2−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(3−メチル−2−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(6−メチル−2−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(5−ヨード−2−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アセトアミド;
(2−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル;
N−(2−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アセトアミド;
(5Z)−2−(2−ピリミジニルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−(3−キノリニルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(1−メチル−1H−インドール−2−イル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(5−クロロ−2−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
[(2−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチル;
(5Z)−2−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アセトアミド;
(5Z)−2−{[6−(メチルオキシ)−4−ピリミジニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
3−メチル−N−(2−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ブタンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−3−メチルブタンアミド;
(5Z)−2−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
2−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3−カルボン酸エチル;
(5Z)−2−(2−ビフェニリルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−{[4’−(メチルオキシ)−2−ビフェニリル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
[(2−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチル;
(5Z)−2−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アセトアミド;
(5Z)−2−{[6−(メチルオキシ)−4−ピリミジニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
3−メチル−N−(2−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ブタンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−3−メチルブタンアミド;
(5Z)−2−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
2−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3−カルボン酸エチル;
(5Z)−2−(2−ビフェニリルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−{[4’−(メチルオキシ)−2−ビフェニリル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−{[4’−(ジメチルアミノ)−2−ビフェニリル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
2’−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−3−ビフェニルカルボニトリル;
(5Z)−2−{[2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
1−メチル−5−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル;
(5Z)−2−{[2−(4−ピリジニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチル;
2’−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−3−ビフェニルカルボニトリル;
(5Z)−2−{[2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
1−メチル−5−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル;
(5Z)−2−{[2−(4−ピリジニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチル;
(5Z)−2−{[5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(メチルオキシ)アセトアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(2−チエニル)アセトアミド;
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]アセトアミド;
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]−2−メチルプロパンアミド;
N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−2−,N−2−ジメチルグリシンアミド;
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]尿素;
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]−2−ヒドロキシアセトアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(メチルオキシ)アセトアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(2−チエニル)アセトアミド;
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]アセトアミド;
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]−2−メチルプロパンアミド;
N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−2−,N−2−ジメチルグリシンアミド;
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]尿素;
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]−2−ヒドロキシアセトアミド;
N−1−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]−N−2−,N−2−ジメチルグリシンアミド;
(2−{[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]アミノ}−2−オキソエチル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル;
4−{[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]アミノ}−4−オキソブタン酸;
(5Z)−2−{[3−(1,3−オキサゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−1−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]グリシンアミド;
(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)カルバミン酸エチル;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−シクロプロピルアセトアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N’−(フェニルメチル)尿素;
4−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]−4−オキソブタン酸エチル;
(2−{[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]アミノ}−2−オキソエチル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル;
4−{[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]アミノ}−4−オキソブタン酸;
(5Z)−2−{[3−(1,3−オキサゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−1−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]グリシンアミド;
(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)カルバミン酸エチル;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−シクロプロピルアセトアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N’−(フェニルメチル)尿素;
4−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]−4−オキソブタン酸エチル;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N’−(1−メチルエチル)尿素;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−1−ピペリジンカルボキサミド;
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(1H−イミダゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
5−クロロ−6−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]カルバミン酸メチル;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−1−ピペリジンカルボキサミド;
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(1H−イミダゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
5−クロロ−6−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]カルバミン酸メチル;
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]−N’−(1−メチルエチル)尿素;
2−[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アセトアミド;
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(1,3−オキサゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−{[5−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−クロロフェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−3−フェニルプロパンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド;
(5Z)−2−[(2−アミノ−5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−1−フェニルメタンスルホンアミド;
N’−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N,N−ジメチルスルファミド;
2−[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アセトアミド;
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(1,3−オキサゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−{[5−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−クロロフェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−3−フェニルプロパンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド;
(5Z)−2−[(2−アミノ−5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−1−フェニルメタンスルホンアミド;
N’−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N,N−ジメチルスルファミド;
(5Z)−2−[(7−クロロ−6−キノキサリニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(4−{[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]スルホニル}−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−チオフェンスルホンアミド;
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)グリシンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(1−ピペリジニル)アセトアミド;
((5Z)−2−{[2−クロロ−5−(2−ピリミジニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−シクロペンチルアセトアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(1−ピロリジニル)アセトアミド;
N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−2−エチル−N−2−メチルグリシンアミド;
N−(4−{[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]スルホニル}−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−チオフェンスルホンアミド;
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)グリシンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(1−ピペリジニル)アセトアミド;
((5Z)−2−{[2−クロロ−5−(2−ピリミジニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−シクロペンチルアセトアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(1−ピロリジニル)アセトアミド;
N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−2−エチル−N−2−メチルグリシンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(4−モルホリニル)アセトアミド;
4−{2−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル;
N’−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]−N,N−ジメチルイミドホルムアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(1−ピペラジニル)アセトアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−ピリジンカルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ベンズアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(3−チエニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[6−(メチルオキシ)−2−ピリジニル]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
4−{2−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル;
N’−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]−N,N−ジメチルイミドホルムアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(1−ピペラジニル)アセトアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−ピリジンカルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ベンズアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(3−チエニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[6−(メチルオキシ)−2−ピリジニル]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ロイシンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパンアミド;
(5Z)−2−{[5−(2−アミノ−5−ピリミジニル)−2−クロロフェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]メタンスルホンアミド;
4−クロロ−N,N−ジメチル−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
N−(2,4−ジクロロ−5−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロブタンカルボキサミド;
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ロイシンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパンアミド;
(5Z)−2−{[5−(2−アミノ−5−ピリミジニル)−2−クロロフェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]メタンスルホンアミド;
4−クロロ−N,N−ジメチル−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
N−(2,4−ジクロロ−5−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロブタンカルボキサミド;
(5Z)−2−{[4−クロロ−3’−(メチルオキシ)−3−ビフェニリル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(シクロペンチルアミノ)メチル]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−メチルシクロブタンカルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(1−メチルエチル)アミノ]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−L−プロリンアミド;
N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−L−アラニンアミド;
4−{[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]カルボニル}−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル;
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(シクロペンチルアミノ)メチル]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−メチルシクロブタンカルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(1−メチルエチル)アミノ]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−L−プロリンアミド;
N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−L−アラニンアミド;
4−{[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]カルボニル}−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル;
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[6−(メチルアミノ)−2−ピリジニル]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−4−ピペリジンカルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)エタンスルホンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−1−プロパンスルホンアミド;
N−(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アセトアミド;
N−(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メタンスルホンアミド;
(5Z)−2−[(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−4−ピペリジンカルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)エタンスルホンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−1−プロパンスルホンアミド;
N−(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アセトアミド;
N−(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メタンスルホンアミド;
N−(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ベンズアミド;
N−(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド;
(3S)−3−アミノ−N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ブタンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−L−フェニルアラニンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−4−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
4−クロロ−N−(2−メチルプロピル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド;
(3S)−3−アミノ−N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ブタンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−L−フェニルアラニンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−4−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
4−クロロ−N−(2−メチルプロピル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(メチルオキシ)アセトアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(2−チエニル)アセトアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロブタンカルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(5Z)−2−[(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−4−ピペリジンカルボキサミド;
N−(2−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
{2−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]−1,1−ジメチル−2−オキソエチル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(2−チエニル)アセトアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロブタンカルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(5Z)−2−[(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−4−ピペリジンカルボキサミド;
N−(2−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
{2−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]−1,1−ジメチル−2−オキソエチル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル;
N−(2−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(2−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロブタンカルボキサミド;
N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルアラニンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)エタンスルホンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−プロパンスルホンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(1−メチルエチル)アセトアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(1−メチルエチル)アセトアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(1−メチルエチル)メタンスルホンアミド;
N−(2−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロブタンカルボキサミド;
N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルアラニンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)エタンスルホンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−プロパンスルホンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(1−メチルエチル)アセトアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(1−メチルエチル)アセトアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(1−メチルエチル)メタンスルホンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(1−メチルエチル)メタンスルホンアミド;
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(1−メチルエチル)アミノ]フェニル}アミノ)−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(2−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メタンスルホンアミド;
N−(2−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ベンズアミド;
{2−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]−1,1−ジメチル−2−オキソエチル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル;
N1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルアラニンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−プロパンスルホンアミド;
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(1−メチルエチル)アミノ]フェニル}アミノ)−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(2−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メタンスルホンアミド;
N−(2−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ベンズアミド;
{2−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]−1,1−ジメチル−2−オキソエチル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル;
N1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルアラニンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−プロパンスルホンアミド;
4−クロロ−N−[2−(メチルオキシ)エチル]−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−N−プロピルベンズアミド;
4−クロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−クロロ−N−[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−クロロ−N−[2−(4−モルホリニル)エチル]−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−クロロ−N−[2−(4−モルホリニル)エチル]−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]ベンズアミド;
4−クロロ−N−[3−(4−モルホリニル)プロピル]−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−クロロ−N−(1−メチル−4−ピペリジニル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−N−プロピルベンズアミド;
4−クロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−クロロ−N−[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−クロロ−N−[2−(4−モルホリニル)エチル]−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−クロロ−N−[2−(4−モルホリニル)エチル]−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]ベンズアミド;
4−クロロ−N−[3−(4−モルホリニル)プロピル]−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−クロロ−N−(1−メチル−4−ピペリジニル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
(5Z)−2−[(2−クロロ−5−{[(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]カルボニル}フェニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−N−[2−(2−チエニル)エチル]ベンズアミド;
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−({4−[2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エチル]−1−ピペラジニル}カルボニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
4−クロロ−N−(シクロプロピルメチル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−クロロ−N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−クロロ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−N−[2−(1−ピロリジニル)エチル]ベンズアミド;
4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−N−[2−(2−チエニル)エチル]ベンズアミド;
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−({4−[2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エチル]−1−ピペラジニル}カルボニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
4−クロロ−N−(シクロプロピルメチル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−クロロ−N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−クロロ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−N−[2−(1−ピロリジニル)エチル]ベンズアミド;
4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]ベンズアミド;
4−クロロ−N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
4−クロロ−N−エチル−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−クロロ−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;および
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
が含まれる。
4−クロロ−N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
4−クロロ−N−エチル−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−クロロ−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;および
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
が含まれる。
本明細書中で用いられる「有効量」なる用語は、例えば、研究者または臨床医により探求されるべき、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き起こし得る薬剤または医薬物質の量を意味する。さらに、「治療上有効量」なる用語は、かかる量を投与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害または副作用の改善処置、治癒、予防または改善をもたらすか、或いは疾患または障害の進行速度を低下させる任意の量を意味する。該用語は、その範囲内に、通常の生理的機能を高めるのに有効な量も含む。
式(I)の化合物は、本発明の医薬組成物中に含まれ、本発明の方法において用いられる。
別記しない限り、本明細書中で用いられる「アリール」なる用語は、1〜14個の炭素原子を含み、所望により、1〜5個のヘテロ原子を含む環式または多環式芳香環を意味し、ただし、炭素原子の数が1である場合、芳香環は少なくとも4個のヘテロ原子を含み、炭素原子の数が2である場合、芳香環は少なくとも3個のヘテロ原子を含み、炭素の数が3である場合、芳香環は少なくとも2個のヘテロ原子を含み、炭素原子の数が4である場合、芳香環は少なくとも1個のヘテロ原子を含む。
別記しない限り、本明細書中で用いられる「C1−C12アリール」なる用語は、フェニル、ナフタレン、3,4−メチレンジオキシフェニル、ピリジン、ビフェニル、キノリン、ピリミジン、キナゾリン、チオフェン、チアゾール、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、インドール、オキサゾール、キノキサリン、1,3−ベンゾチアゾール、インデン、ピラジン、1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、テトラヒドロベンゾチオフェンおよびテトラゾールから選択される基を意味する。
適当には、「C1−C12アリール」なる用語は、フェニル、ナフタレン、3,4−メチレンジオキシフェニル、ピリジン、ビフェニル、キノリン、ピリミジン、キナゾリン、チオフェン、チアゾール、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、インドール、インデン、ピラジン、1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、テトラヒドロベンゾチオフェンおよびテトラゾールから選択される基を意味する。
別記しない限り、本明細書中で用いられる「置換」なる用語は、対象の官能基が、
アリール;
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、オキソにより置換されたアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1個または複数のオキソ基により置換されたジアルキルアミノ、オキソ、〔ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルおよびアルコキシ〕から選択される1個または複数の置換基で所望により置換されたC1−C12アリール、シアノ、トリフルオロメチル、−SO2NR21R22、N−アシルアミノ、−CO2R20、およびハロゲンから選択される1個または複数の置換基で置換されたアリール;
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、−SO2NR21R22、アミノ、−CO2R20、N−アシルアミノおよびハロゲンから選択される1個または複数の置換基で置換されたシクロアルキル;
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−SO2NR21R22、アミノ、−CO2R20、トリフルオロメチル、N−アシルアミノおよびハロゲンから選択される1個または複数の置換基で置換された、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;
アルキル、−CO2H、ヒドロキシ、C1−C12アリール、アルコキシ、アミノおよびハロゲンから選択される1個または複数の置換基で置換されたアルコキシ;
シクロアルキル;
1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;
1〜3個のヘテロ原子を含むC1−C4アルキルシクロアルキル;
C1−C4アルキル;
−C(O)nHS(O)2R20;
−(CH2)gNR23S(O)2R20;
ヒドロキシアルキル;
アルコキシ;
(CH2)gNR21R22;
−S(O)2NR21R22;
−(CH2)gN(R20)C(O)mR20;
−(CH2)gN=C(H)R50、ここで、R50は、アミン、アルキルアミンおよびジアルキルアミンから選択される;
−(CH2)gC(O)mR20;
アシルオキシ;
アルキル;
−OCF3;
アミノ;
ヒドロキシ;
アルキルアミノ;
アセトアミド;
アミノアルキル;
アミノアルコキシ;
アルキルアミノアルコキシ;
ジアルキルアミノアルコキシ;
アルコキシアルキルアミド;
アルコキシC1−C12アリール;
C1−C12アリール;
C1−C12アリールアルキル;
ジアルキルアミノ;
N−アシルアミノ;
アミノアルキルN−アシルアミノ;
−(CH2)gS(O)nR23;
ニトロ;
シアノ;
オキソ;
ハロゲン;
トリフルオロメチルオキシ;および
トリフルオロメチル;
からなる群から選択される1個または複数の置換基を有することを意味し、
アリール;
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、オキソにより置換されたアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1個または複数のオキソ基により置換されたジアルキルアミノ、オキソ、〔ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルおよびアルコキシ〕から選択される1個または複数の置換基で所望により置換されたC1−C12アリール、シアノ、トリフルオロメチル、−SO2NR21R22、N−アシルアミノ、−CO2R20、およびハロゲンから選択される1個または複数の置換基で置換されたアリール;
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメチル、−SO2NR21R22、アミノ、−CO2R20、N−アシルアミノおよびハロゲンから選択される1個または複数の置換基で置換されたシクロアルキル;
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−SO2NR21R22、アミノ、−CO2R20、トリフルオロメチル、N−アシルアミノおよびハロゲンから選択される1個または複数の置換基で置換された、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;
アルキル、−CO2H、ヒドロキシ、C1−C12アリール、アルコキシ、アミノおよびハロゲンから選択される1個または複数の置換基で置換されたアルコキシ;
シクロアルキル;
1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;
1〜3個のヘテロ原子を含むC1−C4アルキルシクロアルキル;
C1−C4アルキル;
−C(O)nHS(O)2R20;
−(CH2)gNR23S(O)2R20;
ヒドロキシアルキル;
アルコキシ;
(CH2)gNR21R22;
−S(O)2NR21R22;
−(CH2)gN(R20)C(O)mR20;
−(CH2)gN=C(H)R50、ここで、R50は、アミン、アルキルアミンおよびジアルキルアミンから選択される;
−(CH2)gC(O)mR20;
アシルオキシ;
アルキル;
−OCF3;
アミノ;
ヒドロキシ;
アルキルアミノ;
アセトアミド;
アミノアルキル;
アミノアルコキシ;
アルキルアミノアルコキシ;
ジアルキルアミノアルコキシ;
アルコキシアルキルアミド;
アルコキシC1−C12アリール;
C1−C12アリール;
C1−C12アリールアルキル;
ジアルキルアミノ;
N−アシルアミノ;
アミノアルキルN−アシルアミノ;
−(CH2)gS(O)nR23;
ニトロ;
シアノ;
オキソ;
ハロゲン;
トリフルオロメチルオキシ;および
トリフルオロメチル;
からなる群から選択される1個または複数の置換基を有することを意味し、
ここで、
gは、0〜6であり、
nは、0〜2であり、
mは、1または2であり;
R23は、水素;C1−C12アリール;C1−C6アルキルおよびハロゲンから選択される1個または複数の置換基で置換されたC1−C12アリール;オキソにより置換されたアルキルアミノ;1個または複数のオキソ基により置換されたジアルキルアミノ;C1−C12アリールC1−C6アルキル;C1−C6アルキルおよびハロゲンから選択される1個または複数の置換基で置換されたC1−C12アリールC1−C6アルキル;またはアルキルから選択され、
各R20は独立して、水素;ヒドロキシ;ヒドロキシおよびハロゲンから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されたアルキル;C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキル;C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキルアミン;C1−C4アルキルC(O)OC1−C4アルキル;−C1−C6アルキルC(O)OH;アミノ;アルキルアミノ、ここで、該アルキルは、ヒドロキシ、オキソ、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、およびC1−C6アルキルから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよく、該1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルは、C1−C6アルキル、ハロゲンおよびオキソから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;ジアルキルアミノ、ここで、各アルキルは、ヒドロキシル、オキソ、C1−C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で独立しておよび所望により置換されていてもよい;アミノC1−C6アルキル;アルキルアミノC1−C6アルキル、ここで、該アルキルは、オキソ、アルコキシおよびハロゲンから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;ジアルキルアミノC1−C6アルキル、ここで、各アルキルは、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で独立しておよび所望により置換されていてもよい;−C(O)OH;アルコキシ;アリールオキシ;アリールアミノ;ジアリールアミノ;アリールアルキルアミノ、ここで、該アリールは、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、C1−C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;シクロアルキルアルキルアミノ;アリール;オキソ、ヒドロキシル、−N(H)C(O)C1−C6アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミンおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されたアリール;オキソ、アミノ、アルキルアミノ、オキソにより置換されたアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1個または複数のオキソ基により置換されたジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されたアリールC1−C4アルキル;1〜4個のヘテロ原子を含む−CH2C(O)シクロアルキル;シクロアルキルC1−C6アルキル、ここで、該シクロアルキルは、C1−C6アルキル、オキソ、ハロゲン、−C(O)OC1−C6アルキルおよび−C1−C6アルキルC(O)OHから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルで置換されたC1−C4アルキル、ここで、該1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルは、C1−C6アルキル、オキソ、ハロゲン、−C(O)OC1−C6アルキルおよび−C1−C6アルキルC(O)OHから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;シクロアルキル;−N(H)シクロアルキル;オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−C(O)OH、−C(O)nR80R90{式中、R80およびR90は各々独立して、水素およびC1−C8アルキルから選択される}、およびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されたシクロアルキル;オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された−N(H)シクロアルキル;1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;オキソ、アルコキシ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、ここで、該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソおよび1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された、1〜4個のヘテロ原子を含む−N(H)シクロアルキル;およびトリフルオロメチルから選択され、および
R21およびR22は独立して、水素;アルキル;ヒドロキシ、〔C1−C6アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびハロゲン〕から選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、=NH、および≡Nから選択される1個または複数の置換基で置換されたC1−C6アルキル;−S(O)2アリール、ここで、該アリールは、ハロゲン、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;C1−C12アリール;1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;シクロアルキル;オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されたシクロアルキル;オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい、アリールC1−C6アルキル;オキソ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;C1−C6アルコキシ;C1−C4アルキルオキシC1−C4アルキル;アリール;およびトリフルオロメチルから選択される。
gは、0〜6であり、
nは、0〜2であり、
mは、1または2であり;
R23は、水素;C1−C12アリール;C1−C6アルキルおよびハロゲンから選択される1個または複数の置換基で置換されたC1−C12アリール;オキソにより置換されたアルキルアミノ;1個または複数のオキソ基により置換されたジアルキルアミノ;C1−C12アリールC1−C6アルキル;C1−C6アルキルおよびハロゲンから選択される1個または複数の置換基で置換されたC1−C12アリールC1−C6アルキル;またはアルキルから選択され、
各R20は独立して、水素;ヒドロキシ;ヒドロキシおよびハロゲンから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されたアルキル;C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキル;C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキルアミン;C1−C4アルキルC(O)OC1−C4アルキル;−C1−C6アルキルC(O)OH;アミノ;アルキルアミノ、ここで、該アルキルは、ヒドロキシ、オキソ、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、およびC1−C6アルキルから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよく、該1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルは、C1−C6アルキル、ハロゲンおよびオキソから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;ジアルキルアミノ、ここで、各アルキルは、ヒドロキシル、オキソ、C1−C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で独立しておよび所望により置換されていてもよい;アミノC1−C6アルキル;アルキルアミノC1−C6アルキル、ここで、該アルキルは、オキソ、アルコキシおよびハロゲンから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;ジアルキルアミノC1−C6アルキル、ここで、各アルキルは、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で独立しておよび所望により置換されていてもよい;−C(O)OH;アルコキシ;アリールオキシ;アリールアミノ;ジアリールアミノ;アリールアルキルアミノ、ここで、該アリールは、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、C1−C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;シクロアルキルアルキルアミノ;アリール;オキソ、ヒドロキシル、−N(H)C(O)C1−C6アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミンおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されたアリール;オキソ、アミノ、アルキルアミノ、オキソにより置換されたアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1個または複数のオキソ基により置換されたジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されたアリールC1−C4アルキル;1〜4個のヘテロ原子を含む−CH2C(O)シクロアルキル;シクロアルキルC1−C6アルキル、ここで、該シクロアルキルは、C1−C6アルキル、オキソ、ハロゲン、−C(O)OC1−C6アルキルおよび−C1−C6アルキルC(O)OHから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルで置換されたC1−C4アルキル、ここで、該1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルは、C1−C6アルキル、オキソ、ハロゲン、−C(O)OC1−C6アルキルおよび−C1−C6アルキルC(O)OHから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;シクロアルキル;−N(H)シクロアルキル;オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−C(O)OH、−C(O)nR80R90{式中、R80およびR90は各々独立して、水素およびC1−C8アルキルから選択される}、およびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されたシクロアルキル;オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された−N(H)シクロアルキル;1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;オキソ、アルコキシ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、ここで、該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソおよび1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された、1〜4個のヘテロ原子を含む−N(H)シクロアルキル;およびトリフルオロメチルから選択され、および
R21およびR22は独立して、水素;アルキル;ヒドロキシ、〔C1−C6アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびハロゲン〕から選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、=NH、および≡Nから選択される1個または複数の置換基で置換されたC1−C6アルキル;−S(O)2アリール、ここで、該アリールは、ハロゲン、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい;C1−C12アリール;1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;シクロアルキル;オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されたシクロアルキル;オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい、アリールC1−C6アルキル;オキソ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;C1−C6アルコキシ;C1−C4アルキルオキシC1−C4アルキル;アリール;およびトリフルオロメチルから選択される。
適当には、「置換」なる用語は、本明細書中で用いられる場合はいつでも、対象の官能基が、1〜5個の指示された置換基を有することを意味する。適当には、「置換」なる用語は、本明細書中で用いられる場合はいつでも、対象の官能基が、1〜4個の指示された置換基を有することを意味する。適当には、「置換」なる用語は、本明細書中で用いられる場合はいつでも、対象の官能基が、1〜3個の指示された置換基を有することを意味する。適当には、「置換」なる用語は、本明細書中で用いられる場合はいつでも、対象の官能基が、1または2個の指示された置換基を有することを意味する。
本明細書中で用いられる「アルコキシ」なる用語により、−Oアルキル[ここで、アルキルは本明細書中で定義の通りである]が意味され、−OCH3および−OC(CH3)2CH3を含む。
別記しない限り、本明細書中で用いられる「シクロアルキル」なる用語により、非芳香族、不飽和または飽和、環式または多環式C3−C12が意味される。
本明細書中で用いられるシクロアルキルおよび置換されたシクロアルキル置換基の例は、シクロヘキシル、アミノシクロヘキシル、シクロブチル、アミノシクロブチル、4−ヒドロキシ−シクロヘキシル、2−エチルシクロヘキシル、プロピル4−メトキシシクロヘキシル、4−メトキシシクロヘキシル、4−カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピル、アミノシクロペンチル、およびシクロペンチルを含む。
別記しない限り、本明細書中で用いられる「1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル」なる用語および「1〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル」なる用語により、非芳香族、不飽和または飽和、環式または多環式の、1〜12個の炭素を含み、および(各々)1〜4個のヘテロ原子または1〜3個のヘテロ原子を含む環が意味され、ただし、炭素原子の数が1である場合、芳香環は少なくとも4個のヘテロ原子を含み(「1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル」が指示される場合にのみ適用される)、炭素原子の数が2である場合、芳香環は少なくとも3個のヘテロ原子を含み、炭素原子の数が3である場合、非芳香環は少なくとも2個のヘテロ原子を含み、および炭素原子の数が4である場合、非芳香環は少なくとも1個のヘテロ原子を含む。
本明細書中で用いられる、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、1〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキル、および1〜3個のヘテロ原子を含む置換シクロアルキルの例は、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、3−メチルアミノピロリジン、ピペラジニル(piperazinly)、テトラゾール、ヘキサヒドロジアゼピンおよびモルホリンを含む。
本明細書中で用いられる「アシルオキシ」なる用語により、−OC(O)アルキル[式中、アルキルは本明細書中で定義の通りである]が意味される。本明細書中で用いられるアシルオキシ置換基の例は、−OC(O)CH3、−OC(O)CH(CH3)2および−OC(O)(CH2)3CH3を含む。
本明細書中で用いられる「N−アシルアミノ」なる用語により、N(H)C(O)アルキル[式中、アルキルは本明細書中で定義の通りである]が意味される。本明細書中で用いられるN−アシルアミノ置換基の例は、−N(H)C(O)CH3、N(H)C(O)CH(CH3)2およびN(H)C(O)(CH2)3CH3を含む。
本明細書中で用いられる「アリールオキシ」なる用語により、−Oアリール[式中、アリールは、フェニル、ナフチル、3,4−メチレンジオキシフェニル、ピリジル、または〔アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、トリフロロメチル、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ヒドロキシ、(CH2)gC(O)OR25、−S(O)nR25、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−OH〕からなる群よりから選択される1個または複数の置換基で所望により置換されていてもよいビフェニルであり、ここで、gは0〜6であり、R25は水素またはアルキルであり、nは0〜2である。本明細書中で用いられるアリールオキシ置換基の例は、フェノキシ、4−フルオロフェニルオキシおよびビフェニルオキシを含む。
本明細書中で用いられる「ヘテロ原子」なる用語により、酸素、窒素または硫黄が意味される。
本明細書中で用いられる「ハロゲン」なる用語により、臭化物、ヨウ化物、塩化物およびフッ化物から選択される置換基が意味される。
「−(CH2)n」、「−(CH2)m」なる用語等により定義されるアルキル鎖を含む、本明細書中で用いられる、全ての炭素鎖における「アルキル」なる用語およびその派生語により、直鎖または分岐した、飽和または不飽和の炭化水素鎖が意味され、別記しない限り、炭素鎖は1〜12個の炭素原子を含み得る。本明細書中で用いられるアルキルおよび置換アルキル置換基の例は、−CH3、−CH2−CH3、CH2−CH2−CH3、−CH(CH3)2、−CH2−CH2−C(CH3)3、−CH2−CF3、−C≡C−C(CH3)3、−C≡C−CH2−OH、シクロプロピルメチル、−CH2−C(CH3)2−CH2−NH2、−C≡C−C6H5、−C≡C−C(CH3)2−OH、−CH2−CH(OH)−CH(OH)−CH(OH)−CH(OH)−CH2−OH、ピペリジニルメチル、メトキシフェニルエチル、−C(CH3)3、−(CH2)3−CH3、−CH2−CH(CH3)2、CH(CH3)−CH2−CH3、−CH=CH2、および−C≡C−CH3を含む。
本明細書中で用いられる「処置」なる用語およびその派生語により、予防的および治療的処置が意味される。
本明細書中で用いられる、記号
により示される、十字交差した二重結合は、二重結合の周りのZおよび/またはE立体化学を意味する。言い換えると、式IまたはIIの化合物は、この二重結合の周りのZまたはEいずれかの立体化学であり得、或いは、式IまたはIIの化合物は、二重結合の周りのZおよびE立体化学の混合物でもあり得る。しかし、式IおよびIIにおいて、好ましい化合物は、ラジカルQが連結した、二重結合の周りのZ立体化学を有する。
式IおよびIIの化合物は、天然には、1つの互変異性体または互変異性体の混合物として存在してもよい。例えば、便宜上、式IおよびIIの化合物は、1つの互変異性体、通常、エキソ型、すなわち、
エキソ型
として示される。
として示される。
本発明は全ての可能な互変異性体を包含する。
本明細書中に記載した特定の化合物は、1個または複数のキラル原子を含んでもよく、或いは、2つのエナンチオマーまたは2つ以上のジアステレオマーとして存在可能であってもよい。従って、本発明の化合物は、エナンチオマー/ジアステレオマーの混合物、および精製されたエナンチオマー/ジアステレオマー、またはエナンチオマー/ジアステレオマーに富む混合物を含む。本発明の範囲内には、上記の式IまたはIIで示される化合物の個々の異性体、および完全または部分的に平衡したその任意の混合物も含まれる。また、本発明は、上記式により示される化合物の個々の異性体を、1個または複数のキラル中心が反転したその異性体との混合物として包含する。さらに、可能な互変異性体の例は、ヒドロキシ置換基の代わりのオキソ置換基である。または、上記したように、全ての互変異性体および互変異性体の混合物が式IまたはIIの化合物の範囲内に含まれることが理解される。
式(I)の化合物は、本発明の医薬組成物中に含まれ、本発明の方法において用いられる。−COOHまたは−OH基が存在する場合、医薬上許容されるエステルが用いられ得、例えば、−COOHの場合、メチル、エチル、ピバロイルオキシメチル等、−OHの場合、酢酸、マレイン酸等、ならびに、徐放またはプロドラッグ処方として用いるために溶解性または加水分解特性を修飾するために当該分野において知られているエステルが挙げられる。
式IおよびIIの新規化合物は、以下のスキームIおよびIIまたは類似方法に従って調製され、ここで、「Q」および「R」置換基は、各々、式IおよびIIにおいて定義した通りであり、ただし、「Q」および「R」置換基は、スキームIないしIIの方法を実施不可にする任意のかかる置換基を含まない。全ての出発材料は市販されているか、または当業者が市販の出発材料から容易に作成できるものである。
簡潔に言うと、スキーム1において、式IIのアニリン誘導体(1当量)およびNH4SCN(約1.3当量)の酸(典型的には、4N−HCl)中混合物を約110℃で6時間加熱還流する。冷却後、混合物をH2Oで処理し、この過程により通常は固体が形成し、次いで、真空乾燥し、式IIIの化合物を得る。
式IIIの化合物、ClCH2CO2H(1当量)、およびAcONa(1当量)のAcOH中混合物を約110℃で約4時間加熱還流する。混合物を水に注ぎ、それにより、典型的には固体が形成し、これを濾過により単離する。固体をMeOHのごとき溶媒で洗浄し、式IVの化合物を得る。
AcOH中、またはAcOH含有もしくは不含のピペリジン中の式IVの化合物、式Vのアルデヒド(1当量)、AcONaのごとき触媒(3当量)の混合物を約110℃で約10〜48時間加熱還流するか、マイクロ波反応器中で加熱する。冷却後、反応混合物を精製し、式Iの標的生成物を得る。
簡潔に言うと、スキーム2において、式Vのアルデヒド(1当量)、ロダニン(1当量)、酢酸ナトリウム(約3当量)、および酢酸の混合物を約110℃で約48時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、式VIIの生成物を得る。
次いで、エタノールのごとき適当な溶媒中のVII(1当量)の室温の懸濁液へ、Hunig塩基(約2当量)、次いで、ヨードメタン(約5当量)を加える。得られた懸濁液を室温で3.5時間攪拌し、VIIIの化合物を得る。
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンのごとき塩基を用いて、または用いずに、エタノールまたは吉草酸のごとき適当な溶媒中のVIII(1当量)および式IXのアミン(1〜2当量)の混合物を、マイクロ波反応器中、または別法では反応が完了したと判断されるまで、適当な温度で加熱する。式Iの所望生成物を精製後に得る。
簡潔に言うと、スキーム3において、式IVの化合物は、還流下、エタノールのごとき適当な溶媒中で、式Iのアミンと共に式Xのチアゾリジノンを加熱することによっても調製され得る。
簡潔に言うと、スキーム4において、式XIおよびXIVのアミノ基化合物は、ピリジンのごとき適当な塩基を用いて、または用いずに、酸または塩化スルホニルまたは無水物を用いて、アシル化またはスルホニル化されてもよく、或いは、DMFのごとき適当な溶媒中、標準的なカップリング試薬を用いて、酸とカップリングされてもよく、精製後に、化合物XIIIを得る。
スキームV
簡潔に言うと、スキーム5において、式XVの臭化物は、ボロン酸を用いて、鈴木条件下で変換され、精製後に、化合物XVIを得る。
簡潔に言うと、スキーム6において、式XIおよびXIVのアミノ基化合物は、適当な溶媒中、シアン酸カリウムまたは有機イソシアネートを用いて、式XVIIおよびXVIIIの置換または非置換尿素に変換されてもよい。
スキームVII
簡潔に言うと、スキーム7において、式XIのアミンは、ジオキサン中の塩化クロロアセチルを用いてアシル化されてもよく、式XIXの中間体を生成する。これらの化合物は、マイクロ波反応器中、適当な溶媒中のアルデヒドQCHOおよびアミンR1R2NHと共に加熱されてもよく、精製後に、式XXの化合物を得る。
スキームVIII
簡潔に言うと、スキーム8において、式XXIの酸は、DMF中のカルボジイミドおよび1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールを用いて、アミンRNH2とカップリングされてもよく、式XXIIの化合物を得る。これらは、スキーム1の方法を用いて、精製後に、式XXIIIの化合物に変換される。
スキーム1および8において、RおよびQの意味は式Iにおいて定義した通りである。
他の実施態様において、本発明のさらなる化合物はまた、初めに、式Iの化合物(またはその変異体)をスキーム1または2の方法により作成し、次いで、そのように作成した式Iの化合物中のQおよびRラジカルを、さらに、慣用的な有機反応技法により異なるQおよびR基へ変換することにより、合成され得る。
本明細書中で用いられる「併用投与」なる用語およびその派生語は、本明細書中に記載したhYAK3阻害化合物と、および造血系の疾患、特に、貧血の処置に有用であることが知られている、EPOまたはその誘導体を含む、さらなる活性成分または成分とを同時に投与することか、別々に連続的に投与するいずれかの様式を意味する。本明細書中で用いられる、さらなる活性成分または成分なる用語は、造血系の疾患、特に、貧血の処置を必要とする患者へ投与された場合に有利な特性を示す、または示すことが知られている任意の化合物または治療物質、ならびにhYAK3阻害化合物と併用投与された場合に有利な特性を示す、または示すことが知られている任意の化合物または治療物質を意味する。好ましくは、投与が同時でないならば、化合物は互いに近接した短時間で投与される。さらに、化合物が同じ投与形態で投与されるか否かは問題にはならず、例えば、1つの化合物は局所投与されてもよく、および別の化合物は経口投与されてもよい。
本発明の医薬活性のある化合物はhYAK3阻害剤として有効であるので、それらは、造血系の疾患、特に、貧血の処置において治療上の有用性を示す。
本発明の範囲内にある医薬活性のある化合物は、その必要のある哺乳類、特に、ヒトにおいて、hYAK阻害剤として有用である。
故に、本発明は、造血系の疾患、特に、貧血、およびhYAK阻害を必要とする他の症状の処置方法であって、有効な式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。式(I)の化合物は、hYAK阻害剤として作用する能力を有するために、上記した疾患状態の処置方法も提供する。薬剤は、静脈内、筋内、経口、皮下、皮内および非経口を含むがこれらに限定されない任意の慣用的な投与経路により、その必要のある患者へ投与されてもよい。
本発明の医薬活性のある化合物は、都合の良い投与形態、例えば、カプセル剤、錠剤または注入用調製物中に組み込まれる。固体または液体医薬担体が用いられる。固体担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、石こう、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を含む。液体担体は、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、生理食塩水、および水を含む。同様に、担体または希釈剤は、単独またはワックスと混合した任意の持続放出物質、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを含んでもよい。固体担体の量は幅広く変化するが、好ましくは、投与単位あたり、約25mg〜約1gであり得る。液体担体が用いられる場合、調製物は、シロップ、エリキシル、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、滅菌注入用液体、例えば、アンプル、または水性もしくは非水性液体懸濁液の形態であり得る。
医薬調製物は、錠剤形態の場合には、必要に応じて、混合、造粒および圧縮を含む、或いは、適切な場合には、混合、充填および成分の溶解を含む、調剤の慣用的技法に従って作成され、所望の経口または非経口生成物を得る。
上記したように、医薬投与単位中の本発明の医薬活性のある化合物の用量は、有効かつ非毒性の量であり得、好ましくは、0.001〜100mg/kg、好ましくは、0.001〜50mg/kgの範囲の活性化合物から選択される。hYAK阻害剤を必要とするヒト患者を処置する場合、選択された用量は、好ましくは、毎日1〜6回、経口または非経口投与される。好ましい非経口投与形態は、局所、直腸内、経皮、注射および連続注入を含む。ヒト投与のための経口投与単位は、好ましくは、0.05〜3500mgの活性化合物を含む。より低い用量を用いる経口投与が好ましい。しかし、患者にとって安全および都合が良い場合には、高用量での非経口投与も用いられ得る。
投与されるべき最適用量は、当業者によって容易に決定されてもよく、使用する特定のhYAK阻害剤、調製物の強度、投与様式、および疾患状態の発達に応じて、変化し得る。患者の年齢、体重、食事および投与時間を含む、処置されるべき特定の患者に依存するさらなる因子は、用量を調整する必要性をもたらし得る。
ヒトを含む哺乳類においてhYAK阻害活性を誘導する本発明の方法は、かかる活性を必要とする対象へ有効なhYAK阻害用量の本発明の医薬活性のある化合物を投与することを含む。
本発明は、hYAK阻害剤として用いるための医薬の製造における式(I)の化合物の使用も提供する。
本発明は、治療用医薬の製造における式(I)の化合物の使用も提供する。
本発明は、造血系の疾患、特に、貧血の処置において用いるための医薬の製造における式(I)の化合物の使用も提供する。
本発明は、hYAK阻害剤として使用するための、式(I)の化合物および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物も提供する。
本発明は、造血系の疾患、特に、貧血の処置において用いるための、式の化合物(I)および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物も提供する。
本発明の化合物を本発明に従って投与した場合に、容認できない毒性効果は期待されない。
加えて、本発明の医薬活性のある化合物は、さらなる有効成分、例えば、造血系の疾患、特に、貧血を処置することが知られている他の化合物、またはhYAK阻害剤と併用される場合に有用性を有することが知られている化合物と併用投与され得る。
さらなる詳述がなくても、当業者であれば、前記記載を用いて、本発明を最大限に利用可能であると考えられる。故に、以下の実施例は、単なる例示であり、本発明の範囲を限定するもの以外の基である。
実験の詳細
実施例1〜181の化合物は、スキームIおよびIIまたは類似の方法に従って容易に作成される。
実施例1〜181の化合物は、スキームIおよびIIまたは類似の方法に従って容易に作成される。
実施例1
(5Z)−2−[(2−クロロ−3−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
3−アミノ−2−クロロピリジン(68mg,0.53mmol)、(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(T.Rueckleら,PCT Int.Appl.,2005,WO2005011686A1;100mg,0.35mmol)およびジオキサン(1.0mL)の混合物を耐圧瓶に密封し、160℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、若干量のエタノールを加え、生成物を集め、エタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、標記化合物を得た(25mg,19%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 7.50(dd,J=7.6および4.4Hz,1H),7.57(dd,J=8.4および4.4Hz,1H),7.68(dd,J=8.0および1.6Hz,1H),7.87(d,J=7.2Hz,1H)7.89(s,1H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),8.16(d,J=1.6Hz,1H),8.27(dd,J=4.4および1.6Hz,1H),8.46(d,J=8.0Hz,1H),8.94(dd,J=4.4および1.6Hz,1H),12.50(br.s,1H)
(5Z)−2−[(2−クロロ−3−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
3−アミノ−2−クロロピリジン(68mg,0.53mmol)、(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(T.Rueckleら,PCT Int.Appl.,2005,WO2005011686A1;100mg,0.35mmol)およびジオキサン(1.0mL)の混合物を耐圧瓶に密封し、160℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、若干量のエタノールを加え、生成物を集め、エタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、標記化合物を得た(25mg,19%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 7.50(dd,J=7.6および4.4Hz,1H),7.57(dd,J=8.4および4.4Hz,1H),7.68(dd,J=8.0および1.6Hz,1H),7.87(d,J=7.2Hz,1H)7.89(s,1H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),8.16(d,J=1.6Hz,1H),8.27(dd,J=4.4および1.6Hz,1H),8.46(d,J=8.0Hz,1H),8.94(dd,J=4.4および1.6Hz,1H),12.50(br.s,1H)
実施例2
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(2−ピリジニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
a)2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ピリジン
4−クロロ−3−ニトロフェニルボロン酸(500mg,2.58mmoles)、2−ブロモピリジン(380mg,2.58mmoles)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(100mg,0.086mmoles)、炭酸ナトリウム(800mg,7.5mmoles)のジメチルホルムアミド(15mL)および水(2.5mL)中混合物を100℃で2時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル中で抽出した(×2)。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(微細シリカ,ジクロロメタン)により標記化合物を得た(300mg,50%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 7.36(ddd,J=7.39,4.86,1.14Hz,1H)7.67(d,J=8.34Hz,1H)7.78−7.89(m,2H)8.21(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)8.58(d,J=2.02Hz,1H)8.75(d,J=4.80Hz,1H)
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(2−ピリジニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
a)2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ピリジン
4−クロロ−3−ニトロフェニルボロン酸(500mg,2.58mmoles)、2−ブロモピリジン(380mg,2.58mmoles)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(100mg,0.086mmoles)、炭酸ナトリウム(800mg,7.5mmoles)のジメチルホルムアミド(15mL)および水(2.5mL)中混合物を100℃で2時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル中で抽出した(×2)。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(微細シリカ,ジクロロメタン)により標記化合物を得た(300mg,50%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 7.36(ddd,J=7.39,4.86,1.14Hz,1H)7.67(d,J=8.34Hz,1H)7.78−7.89(m,2H)8.21(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)8.58(d,J=2.02Hz,1H)8.75(d,J=4.80Hz,1H)
b)[2−クロロ−5−(2−ピリジニル)フェニル]アミン
2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ピリジン(300mg)および塩化スズ(II)(3.0g)の混合物をエタノール(15mL)中で60℃、2時間加熱した。水を加え、1N水酸化ナトリウム溶液で混合物を塩基性化した。混合物をセライトから濾過し、水および酢酸エチルで洗浄した。相を分け、酢酸エチルをブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、黄色油状物を得た(300mg,定量)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 4.25(s,2H,NH)7.26−7.38(m,3H)7.57(d,J=2.02Hz,1H)7.75(d,J=8.08Hz,1H)7.85(td,J=7.77,1.89Hz,1H)8.72(dd,J=4.04,1.01Hz,1H)
2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ピリジン(300mg)および塩化スズ(II)(3.0g)の混合物をエタノール(15mL)中で60℃、2時間加熱した。水を加え、1N水酸化ナトリウム溶液で混合物を塩基性化した。混合物をセライトから濾過し、水および酢酸エチルで洗浄した。相を分け、酢酸エチルをブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、黄色油状物を得た(300mg,定量)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 4.25(s,2H,NH)7.26−7.38(m,3H)7.57(d,J=2.02Hz,1H)7.75(d,J=8.08Hz,1H)7.85(td,J=7.77,1.89Hz,1H)8.72(dd,J=4.04,1.01Hz,1H)
c)(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(2−ピリジニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
[2−クロロ−5−(2−ピリジニル)フェニル]アミン(206mg,1.0mmol)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(180mg,0.63mmol)のジメチルホルムアミド(0.5mL)中混合物を耐圧瓶中で160℃、2時間加熱した。混合物を冷却し、若干量のエタノールを加え、生成物を集め、熱エタノール中でスラリーとし、エタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、標記化合物(50mg,18%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.38(dd,J=6.57,4.80Hz,1H)7.53(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.68(d,J=8.34Hz,1H)7.82−7.92(m,4H)7.97(dd,J=8.46,2.15Hz,1H)8.05(dd,J=8.84,1.77Hz,2H)8.14(d,J=1.52Hz,1H)8.42(d,J=7.83Hz,1H)8.66(d,J=3.79Hz,1H)8.91(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)12.85(br.s,1H)
[2−クロロ−5−(2−ピリジニル)フェニル]アミン(206mg,1.0mmol)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(180mg,0.63mmol)のジメチルホルムアミド(0.5mL)中混合物を耐圧瓶中で160℃、2時間加熱した。混合物を冷却し、若干量のエタノールを加え、生成物を集め、熱エタノール中でスラリーとし、エタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、標記化合物(50mg,18%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.38(dd,J=6.57,4.80Hz,1H)7.53(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.68(d,J=8.34Hz,1H)7.82−7.92(m,4H)7.97(dd,J=8.46,2.15Hz,1H)8.05(dd,J=8.84,1.77Hz,2H)8.14(d,J=1.52Hz,1H)8.42(d,J=7.83Hz,1H)8.66(d,J=3.79Hz,1H)8.91(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)12.85(br.s,1H)
実施例3
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロブタンカルボキサミド
a)2−[(2−クロロ−5−ニトロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
酢酸(38.0mL)中のN−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)チオ尿素(M.Sedlakら,J.Phys.Org.Chem.,2001,14(3),187;5.46g,23.6mmol)を酢酸ナトリウム(1.95g,23.7mmole)およびクロロ酢酸(2.30g,24.3mmol.)で処理した。反応物を130℃に4時間加熱し、次いで、冷却し、氷(300g)に注いだ。粗混合物を濾過し、乾燥し、淡黄色固体(5.43g,84%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.21(s,1H)7.98(dd,J=8.72,2.65Hz,1H)7.90(s,1H)7.82(d,J=8.84Hz,1H)4.08(s,2H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロブタンカルボキサミド
a)2−[(2−クロロ−5−ニトロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
酢酸(38.0mL)中のN−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)チオ尿素(M.Sedlakら,J.Phys.Org.Chem.,2001,14(3),187;5.46g,23.6mmol)を酢酸ナトリウム(1.95g,23.7mmole)およびクロロ酢酸(2.30g,24.3mmol.)で処理した。反応物を130℃に4時間加熱し、次いで、冷却し、氷(300g)に注いだ。粗混合物を濾過し、乾燥し、淡黄色固体(5.43g,84%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.21(s,1H)7.98(dd,J=8.72,2.65Hz,1H)7.90(s,1H)7.82(d,J=8.84Hz,1H)4.08(s,2H)
b)2−[(5−アミノ−2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
2−[(2−クロロ−5−ニトロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(2.03g,7.491mmole)および炭素(Degussa)(2.10g)上10%パラジウムを500mLの丸底フラスコに加えた。フラスコを窒素で排気し、次いで、メタノール(160.0mL)を加えた。次いで、フラスコに水素を3回パージした。反応物を1atmの水素下で12時間攪拌しておいた。反応混合物を濾過し、固体をジオキサンで洗浄し、濃縮し、メタノールで慎重にトリチュレートし、標記化合物(1.35g,74%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.87(s,1H)7.06(d,J=8.55,1H)6.32(d,J=6.67,H)6.18(s,1H)5.29(bs,2H)3.99(s,2H)
2−[(2−クロロ−5−ニトロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(2.03g,7.491mmole)および炭素(Degussa)(2.10g)上10%パラジウムを500mLの丸底フラスコに加えた。フラスコを窒素で排気し、次いで、メタノール(160.0mL)を加えた。次いで、フラスコに水素を3回パージした。反応物を1atmの水素下で12時間攪拌しておいた。反応混合物を濾過し、固体をジオキサンで洗浄し、濃縮し、メタノールで慎重にトリチュレートし、標記化合物(1.35g,74%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.87(s,1H)7.06(d,J=8.55,1H)6.32(d,J=6.67,H)6.18(s,1H)5.29(bs,2H)3.99(s,2H)
c)N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロブタンカルボキサミド
ジオキサン(2.0mL)中の2−[(5−アミノ−2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(0.150g,0.622mmol)を塩化シクロブチルアセチル(0.140mL,1.23mmol)で処理した。反応物を30分間攪拌し、次いで、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、2回抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗白色固体(0.104g,0.320mmol)を得、エタノール(3.0mL)中に溶解し、酢酸ナトリウム(0.053g,0.640mmol)および6−キノリンカルバルデヒド(0.050g,0.320mmol)を加えた。反応物をマイクロ波中で150℃に40分間加熱した。反応混合物を水(3.0mL)で希釈し、濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、黄色固体(0.030g,10%,2工程について)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.78(s,1H)9.94(s,1H)8.94(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)8.47(d,J=7.83Hz,1H)8.17(s,1H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)7.83−7.90(m,2H)7.57(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.40−7.50(m,3H)3.16−3.26(m,1H)2.15−2.27(m,2H)2.04−2.14(m,J=8.08Hz,2H)1.87−1.98(m,1H)1.74−1.84(m,J=9.35Hz,1H)
ジオキサン(2.0mL)中の2−[(5−アミノ−2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(0.150g,0.622mmol)を塩化シクロブチルアセチル(0.140mL,1.23mmol)で処理した。反応物を30分間攪拌し、次いで、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、2回抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗白色固体(0.104g,0.320mmol)を得、エタノール(3.0mL)中に溶解し、酢酸ナトリウム(0.053g,0.640mmol)および6−キノリンカルバルデヒド(0.050g,0.320mmol)を加えた。反応物をマイクロ波中で150℃に40分間加熱した。反応混合物を水(3.0mL)で希釈し、濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、黄色固体(0.030g,10%,2工程について)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.78(s,1H)9.94(s,1H)8.94(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)8.47(d,J=7.83Hz,1H)8.17(s,1H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)7.83−7.90(m,2H)7.57(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.40−7.50(m,3H)3.16−3.26(m,1H)2.15−2.27(m,2H)2.04−2.14(m,J=8.08Hz,2H)1.87−1.98(m,1H)1.74−1.84(m,J=9.35Hz,1H)
実施例4
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパンアミド
a)N−{4−クロロ−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−2−メチルプロパンアミド
ジオキサン(4.0mL)中の2−[(5−アミノ−2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(実施例3b),0.200g,0.8264mmole)を塩化イソブチリル(0.433mL,5当量)で処理し、1時間攪拌しておいた。反応物を塩化メチレンで希釈し、濾過し、次いで、上記反応条件に再度付し、さらに12時間攪拌した。次いで、反応物を酢酸エチルで希釈し、1NのHClで2回およびブラインで1回抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をIsco(CH2Cl2〜5%のMeOH/CH2Cl2)により精製し、白色固体(0.165g,64%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.00(s,1H)9.97(s,1H)7.45(s,1H)7.39(d,J=8.70,1H)7.31(d,J=2.11,1H)4.03(s,2H)2.57(m,1H)1.10(s,3H)1.08(s,3H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパンアミド
a)N−{4−クロロ−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−2−メチルプロパンアミド
ジオキサン(4.0mL)中の2−[(5−アミノ−2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(実施例3b),0.200g,0.8264mmole)を塩化イソブチリル(0.433mL,5当量)で処理し、1時間攪拌しておいた。反応物を塩化メチレンで希釈し、濾過し、次いで、上記反応条件に再度付し、さらに12時間攪拌した。次いで、反応物を酢酸エチルで希釈し、1NのHClで2回およびブラインで1回抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をIsco(CH2Cl2〜5%のMeOH/CH2Cl2)により精製し、白色固体(0.165g,64%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.00(s,1H)9.97(s,1H)7.45(s,1H)7.39(d,J=8.70,1H)7.31(d,J=2.11,1H)4.03(s,2H)2.57(m,1H)1.10(s,3H)1.08(s,3H)
b)N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパンアミド
エタノール(2.0mL)中のN−{4−クロロ−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−2−メチルプロパンアミド(0.165g,0.529mmole)および6−キノキサリンカルバルデヒド(0.083g,0.532mmole)をピペリジン(0.052mL,0.525mmol.)で処理した。反応物をマイクロ波中で150℃に40分間加熱した。反応混合物を水(3.0mL)で希釈し、1N塩酸、次いで、水で洗浄し、乾燥した。これを、塩基性エタノール中に溶解することにより再度沈殿させ、酢酸で再度酸性化した。黄色固体を濾過し、乾燥し、(0.0482g,20%.)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.36(bs,1H)10.01(s,1H)8.95(s,1H)8.18(s,1H)8.16(d,J=8.76,1H)7.99(d,J=8.61,1H)7.83(s,1H)7.43(s,3H)2.80(m,1H)1.09(s,3H)1.08(s,3H)
エタノール(2.0mL)中のN−{4−クロロ−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−2−メチルプロパンアミド(0.165g,0.529mmole)および6−キノキサリンカルバルデヒド(0.083g,0.532mmole)をピペリジン(0.052mL,0.525mmol.)で処理した。反応物をマイクロ波中で150℃に40分間加熱した。反応混合物を水(3.0mL)で希釈し、1N塩酸、次いで、水で洗浄し、乾燥した。これを、塩基性エタノール中に溶解することにより再度沈殿させ、酢酸で再度酸性化した。黄色固体を濾過し、乾燥し、(0.0482g,20%.)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.36(bs,1H)10.01(s,1H)8.95(s,1H)8.18(s,1H)8.16(d,J=8.76,1H)7.99(d,J=8.61,1H)7.83(s,1H)7.43(s,3H)2.80(m,1H)1.09(s,3H)1.08(s,3H)
実施例5
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メタンスルホンアミド
ジクロロメタン(2.0mL)中の2−[(5−アミノ−2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(実施例3b),0.100g,0.415mmol)をピリジン(2.0mL,24.73mmol)およびメタンスルホン酸無水物(0.15g,0.861mmol.)で処理した。反応物を30分間攪拌し、次いで、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、2回抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、(0.116g,0.363mmol.)の固体を得た。次いで、これをエタノール(4.0mL)中に溶解し、6−キノリンカルバルデヒド(0.057g,0.363mmol)およびピペリジン(0.036mL,0.363mmol.)を加えた。反応物をマイクロ波中で150℃に20分間加熱した。反応混合物を水(3.0mL)で希釈し、1M塩酸、次いで、水で洗浄し、乾燥した。HPLC精製により茶色固体を得た(0.004g,1.7%,2工程について)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.81(s,1H)10.03(s,1H)8.96(dd,J=1.6,2.58,1H)8.47(d,J=7.86,1H)8.17(d,J=1.64,1H)8.10(d,J=8.75,1H)7.90(d,J=1.97,1H)7.87(s,1H)7.60(dd,J=4.29,4.21,1H)7.53(d,J=8.67,1H)7.05(dd,J=2.65,6.10,1H)6.98(s,1H)3.08(s,3H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メタンスルホンアミド
ジクロロメタン(2.0mL)中の2−[(5−アミノ−2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(実施例3b),0.100g,0.415mmol)をピリジン(2.0mL,24.73mmol)およびメタンスルホン酸無水物(0.15g,0.861mmol.)で処理した。反応物を30分間攪拌し、次いで、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、2回抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、(0.116g,0.363mmol.)の固体を得た。次いで、これをエタノール(4.0mL)中に溶解し、6−キノリンカルバルデヒド(0.057g,0.363mmol)およびピペリジン(0.036mL,0.363mmol.)を加えた。反応物をマイクロ波中で150℃に20分間加熱した。反応混合物を水(3.0mL)で希釈し、1M塩酸、次いで、水で洗浄し、乾燥した。HPLC精製により茶色固体を得た(0.004g,1.7%,2工程について)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.81(s,1H)10.03(s,1H)8.96(dd,J=1.6,2.58,1H)8.47(d,J=7.86,1H)8.17(d,J=1.64,1H)8.10(d,J=8.75,1H)7.90(d,J=1.97,1H)7.87(s,1H)7.60(dd,J=4.29,4.21,1H)7.53(d,J=8.67,1H)7.05(dd,J=2.65,6.10,1H)6.98(s,1H)3.08(s,3H)
実施例6
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]−2−(メチルオキシ)アセトアミド
a)({4−クロロ−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}メチル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
[(3−アミノ−4−クロロフェニル)メチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(G.Zhaoら,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14(2),309;4.62g,18.0mmol)および2−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(A.I.Khodair,J.HeterocyclicChem.,2002,39,1153;3.18g,21.6mmol)のエタノール(60mL)中溶液を40時間加熱還流し、次いで、冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、30〜70%の酢酸エチル/ヘキサン)に付し、標記化合物を固体として得た(4.99g,78%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.03(br s,1H),7.46−7.42(m,2H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.88(s,1H),4.09(d,J=6.4Hz,2H),4.02(s,2H),1.39(s,9H)
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]−2−(メチルオキシ)アセトアミド
a)({4−クロロ−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}メチル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
[(3−アミノ−4−クロロフェニル)メチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(G.Zhaoら,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14(2),309;4.62g,18.0mmol)および2−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(A.I.Khodair,J.HeterocyclicChem.,2002,39,1153;3.18g,21.6mmol)のエタノール(60mL)中溶液を40時間加熱還流し、次いで、冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、30〜70%の酢酸エチル/ヘキサン)に付し、標記化合物を固体として得た(4.99g,78%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.03(br s,1H),7.46−7.42(m,2H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.88(s,1H),4.09(d,J=6.4Hz,2H),4.02(s,2H),1.39(s,9H)
b)[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
({4−クロロ−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}メチル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(1.67g,4.69mmol)、キノリン−6−カルバルデヒド(0.884g,5.62mmol)、酢酸ピペリジニウムのエタノール(0.2M,5mL,1.00mmol)およびトルエン(15mL)中混合物を18時間加熱還流し、次いで、冷却し、固体を濾過し、洗浄し(10%のエタノール/トルエン、次いで、トルエン)、乾燥し、標記化合物を固体として得た(1.30g,56%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.76(br s,1H),8.95(s,1H),8.45(d,J=8.1Hz,1H),8.15(s,1H),8.07(d,J=8.8Hz,1H),7.86(m,2H),7.58(dd,J=8.3,4.3Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.44(br t,J=6.2Hz,1H),7.09(m,1H),7.01(s,1H),4.14(d,J=6.1Hz,2H),1.30(s,9H)
({4−クロロ−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}メチル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(1.67g,4.69mmol)、キノリン−6−カルバルデヒド(0.884g,5.62mmol)、酢酸ピペリジニウムのエタノール(0.2M,5mL,1.00mmol)およびトルエン(15mL)中混合物を18時間加熱還流し、次いで、冷却し、固体を濾過し、洗浄し(10%のエタノール/トルエン、次いで、トルエン)、乾燥し、標記化合物を固体として得た(1.30g,56%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.76(br s,1H),8.95(s,1H),8.45(d,J=8.1Hz,1H),8.15(s,1H),8.07(d,J=8.8Hz,1H),7.86(m,2H),7.58(dd,J=8.3,4.3Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.44(br t,J=6.2Hz,1H),7.09(m,1H),7.01(s,1H),4.14(d,J=6.1Hz,2H),1.30(s,9H)
c)(5Z)−2−{[5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(1.30g,2.67mmol)のトリフルオロ酢酸(20mL)中溶液を20分間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、残りを0.5M水性炭酸カリウム(75mL)中に溶解した。溶液を濾過し、酢酸でpHを8に調整した。固体を濾過し、洗浄し(水)、乾燥し、標記化合物を淡橙色粉末として得た(1.00g,96%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6+1%TFA)δ ppm 4.08(q,J=5.56Hz,2H)7.26(s,1H),7.31(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.73(dd,J=8.3,4.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.95(dd,J=8.8,1,5Hz,1H),8.15(d,J=8.9Hz,1H),8.21(br s,3H),8.25(s,1H),8.63(d,J=8.1Hz,1H),9.05(dd,J=4.3,1.1Hz,1H)
[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(1.30g,2.67mmol)のトリフルオロ酢酸(20mL)中溶液を20分間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、残りを0.5M水性炭酸カリウム(75mL)中に溶解した。溶液を濾過し、酢酸でpHを8に調整した。固体を濾過し、洗浄し(水)、乾燥し、標記化合物を淡橙色粉末として得た(1.00g,96%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6+1%TFA)δ ppm 4.08(q,J=5.56Hz,2H)7.26(s,1H),7.31(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.73(dd,J=8.3,4.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.95(dd,J=8.8,1,5Hz,1H),8.15(d,J=8.9Hz,1H),8.21(br s,3H),8.25(s,1H),8.63(d,J=8.1Hz,1H),9.05(dd,J=4.3,1.1Hz,1H)
d)N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]−2−(メチルオキシ)アセトアミド
(5Z)−2−{[5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(0.060g,0.152mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.023g,0.167mmol)、メトキシ酢酸(0.015g,0.167mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.032g,0.167mmol)およびジメチルホルムアミド(1mL)の混合物を18時間攪拌し、次いで、水(2mL)で希釈し、固体を濾過し、洗浄し(水)、乾燥し、標記化合物を橙色粉末として得た(0.046g,65%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.25(s,3H),3.84(s,2H),4.31(d,J=6.0Hz,2H),7.06(s,1H),7.11(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.58(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),7.86−7.88(m,2H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),8.16(d,J=1.6Hz,1H),8.46−8.49(m,2H),8.95(dd,J=4.4,2.0Hz,1H),12.78(br s,1H)
(5Z)−2−{[5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(0.060g,0.152mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.023g,0.167mmol)、メトキシ酢酸(0.015g,0.167mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.032g,0.167mmol)およびジメチルホルムアミド(1mL)の混合物を18時間攪拌し、次いで、水(2mL)で希釈し、固体を濾過し、洗浄し(水)、乾燥し、標記化合物を橙色粉末として得た(0.046g,65%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.25(s,3H),3.84(s,2H),4.31(d,J=6.0Hz,2H),7.06(s,1H),7.11(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.58(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),7.86−7.88(m,2H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),8.16(d,J=1.6Hz,1H),8.46−8.49(m,2H),8.95(dd,J=4.4,2.0Hz,1H),12.78(br s,1H)
実施例7
(5Z)−2−[(2−クロロ−5−{[(1−メチルエチル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.135g,0.637mmol)を、(5Z)−2−{[5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(実施例6c)、0.050g,0.127mmol)、アセトン(3mL)およびジメチルホルムアミド(3mL)の攪拌混合物へ加えた。18時間攪拌した後、水(40mL)を加え、重炭酸ナトリウムでpHを8に調整した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物を黄色粉末として得た(0.026g,47%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6+1%TFA)δ 1.26(d,J=6.6Hz,6H),3.32(m,1H),4.19(t,J=6.0Hz,2H),7.33(s,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.71(dd,J=8.3,4.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.94(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),8.14(d,J=8.8Hz,1H),8.25(s,1H),8.62(d,J=8.3Hz,1H),8.75(s,2H),9.05(dd,J=4.3,1.3Hz,1H),12.83(br s,1H)
(5Z)−2−[(2−クロロ−5−{[(1−メチルエチル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.135g,0.637mmol)を、(5Z)−2−{[5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(実施例6c)、0.050g,0.127mmol)、アセトン(3mL)およびジメチルホルムアミド(3mL)の攪拌混合物へ加えた。18時間攪拌した後、水(40mL)を加え、重炭酸ナトリウムでpHを8に調整した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物を黄色粉末として得た(0.026g,47%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6+1%TFA)δ 1.26(d,J=6.6Hz,6H),3.32(m,1H),4.19(t,J=6.0Hz,2H),7.33(s,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.71(dd,J=8.3,4.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.94(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),8.14(d,J=8.8Hz,1H),8.25(s,1H),8.62(d,J=8.3Hz,1H),8.75(s,2H),9.05(dd,J=4.3,1.3Hz,1H),12.83(br s,1H)
実施例8
(2Z,5Z)−2−[(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)イミノ]−5−(キノリン−6−イルメチレン)−1,3−チアゾリジン−4−オン
a)5−クロロ−6−ニトロ−1H−ベンゾイミダゾール
4−クロロ−5−ニトロ−1,2−フェニレンジアミン(R.Nasielski−Hinkensら,Heterocycles,1987,26(9),2433;0.187g,1.00mmol)およびギ酸(2mL)の混合物をマイクロ波反応器中、140℃で30分間攪拌し、次いで、冷却し、水(5mL)で希釈した。濃水性アンモニア溶液でpHを9に調整し、固体を濾過し、冷却後、洗浄し(水)、乾燥し、標記化合物を固体として得た(0.208g,−100%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.95(s,1H),8.39(s,1H),8.56(s,1H),12.89(br s,1H)
(2Z,5Z)−2−[(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)イミノ]−5−(キノリン−6−イルメチレン)−1,3−チアゾリジン−4−オン
a)5−クロロ−6−ニトロ−1H−ベンゾイミダゾール
4−クロロ−5−ニトロ−1,2−フェニレンジアミン(R.Nasielski−Hinkensら,Heterocycles,1987,26(9),2433;0.187g,1.00mmol)およびギ酸(2mL)の混合物をマイクロ波反応器中、140℃で30分間攪拌し、次いで、冷却し、水(5mL)で希釈した。濃水性アンモニア溶液でpHを9に調整し、固体を濾過し、冷却後、洗浄し(水)、乾燥し、標記化合物を固体として得た(0.208g,−100%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.95(s,1H),8.39(s,1H),8.56(s,1H),12.89(br s,1H)
b)5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−6−アミン
5−クロロ−6−ニトロ−1H−ベンゾイミダゾール(0.206g,1.04mmol)、インジウム(0.603g,5.25mmol)、塩化アンモニウム(0.563g,10.5mmol)およびエタノール/水(2:1,9mL)の混合物を2時間加熱還流し、次いで、冷却し、ブライン(150mL)で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥し(Na2SO4)、次いで、減圧下で蒸発させ、標記化合物をろう状固体として得た(0,151g,87%)。LCMS(ES)m/e 168 (M+H)+
5−クロロ−6−ニトロ−1H−ベンゾイミダゾール(0.206g,1.04mmol)、インジウム(0.603g,5.25mmol)、塩化アンモニウム(0.563g,10.5mmol)およびエタノール/水(2:1,9mL)の混合物を2時間加熱還流し、次いで、冷却し、ブライン(150mL)で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥し(Na2SO4)、次いで、減圧下で蒸発させ、標記化合物をろう状固体として得た(0,151g,87%)。LCMS(ES)m/e 168 (M+H)+
c)2−[(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
ここでは、[(3−アミノ−4−クロロフェニル)メチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−6−アミンを用いて、実施例6a)の方法を続け、標記化合物を固体として得た(49%)。LCMS(ES)m/e 267 (M+H)+
ここでは、[(3−アミノ−4−クロロフェニル)メチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−6−アミンを用いて、実施例6a)の方法を続け、標記化合物を固体として得た(49%)。LCMS(ES)m/e 267 (M+H)+
d)(2Z,5Z)−2−[(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)イミノ]−5−(キノリン−6−イルメチレン)−1,3−チアゾリジン−4−オン
ここでは、({4−クロロ−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}メチル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに2−[(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンを用いて、実施例6b)の方法を続け、標記化合物を固体として得た(55%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6+1%TFA)δ 7.66(s,1H),7.70(dd,J=8.3,4.5Hz,1H),7.91(s,1H),7.94(dd,J=9.1,2.0Hz,1H),8.07−8.17(m,2H),8.23(d,J=1.8Hz,1H),8.63(d,J=8.1Hz,1H),9.04(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),9.43(s,1H)
ここでは、({4−クロロ−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}メチル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに2−[(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オンを用いて、実施例6b)の方法を続け、標記化合物を固体として得た(55%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6+1%TFA)δ 7.66(s,1H),7.70(dd,J=8.3,4.5Hz,1H),7.91(s,1H),7.94(dd,J=9.1,2.0Hz,1H),8.07−8.17(m,2H),8.23(d,J=1.8Hz,1H),8.63(d,J=8.1Hz,1H),9.04(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),9.43(s,1H)
実施例9
4−クロロ−N−シクロブチル−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド
a)4−クロロ−N−シクロブチル−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
シクロブチルアミン(0.552mL,6.44mmol)およびピリジン(0.709mL,8.79mmol)のジクロロメタン(15mL)中溶液を0℃に冷却した。塩化4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホニル(1.5g,5.86mmol)を加えた後、混合物を室温に温め、攪拌を2.5時間続けた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残りを1NのHClおよび酢酸エチル間で分けた。有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、所望生成物を黄色固体として得た(1.21g,71%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.35(d,J=2.3Hz,1H),7.99(dd,J=8.5,2.2,1H),7.72(d,J=8.3Hz,1H),4.96(d,J=8.5Hz,1H),3.87(6重線,J=8.2Hz,1H),2.26−2.19(m,2H),1.90−1.80(m,2H),1.73−1.62(m,2H)
4−クロロ−N−シクロブチル−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド
a)4−クロロ−N−シクロブチル−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
シクロブチルアミン(0.552mL,6.44mmol)およびピリジン(0.709mL,8.79mmol)のジクロロメタン(15mL)中溶液を0℃に冷却した。塩化4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホニル(1.5g,5.86mmol)を加えた後、混合物を室温に温め、攪拌を2.5時間続けた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残りを1NのHClおよび酢酸エチル間で分けた。有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、所望生成物を黄色固体として得た(1.21g,71%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.35(d,J=2.3Hz,1H),7.99(dd,J=8.5,2.2,1H),7.72(d,J=8.3Hz,1H),4.96(d,J=8.5Hz,1H),3.87(6重線,J=8.2Hz,1H),2.26−2.19(m,2H),1.90−1.80(m,2H),1.73−1.62(m,2H)
b)3−アミノ−4−クロロ−N−シクロブチルベンゼンスルホンアミド
実施例9a)からの化合物(500mg,1.72mmol)およびSnCl2(1.96g,10.32mmmol)のEtOH(10mL)中混合物を70℃で4時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、1NのNaOHに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、標記化合物を黄色油状物として得た(410mg,91%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.33(d,J=8.3Hz,1H),7.30(d,J=2.0,1H),7.12(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),5.20(d,J=8.6Hz,1H),3.76(6重線,J=8.1Hz,1H),2.14−2.07(m,2H),1.84−1.74(m,2H),1.64−1.50(m,2H)
実施例9a)からの化合物(500mg,1.72mmol)およびSnCl2(1.96g,10.32mmmol)のEtOH(10mL)中混合物を70℃で4時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、1NのNaOHに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、標記化合物を黄色油状物として得た(410mg,91%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.33(d,J=8.3Hz,1H),7.30(d,J=2.0,1H),7.12(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),5.20(d,J=8.6Hz,1H),3.76(6重線,J=8.1Hz,1H),2.14−2.07(m,2H),1.84−1.74(m,2H),1.64−1.50(m,2H)
c)3−[(アミノカルボノチオイル)アミノ]−4−クロロ−N−シクロブチルベンゼンスルホンアミド
イソチオシアン酸ベンゾイル(0.278mL,2.07mmol)を3−アミノ−4−クロロ−N−シクロブチルベンゼンスルホンアミド(450mg,1.73mmol)のアセトン(5mL)中溶液へ滴下して加えた。混合物を一晩攪拌し、氷に注いだ。沈殿物を収集し、濾過し、水で洗浄し、乾燥した。固体をMeOH中に懸濁させ、NaOMeの溶液(MeOH中25重量%,0.747mL)を滴下して加えた。混合物を一晩攪拌し、次いで、1NのHClで処理し、pHを中性とし、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、次いで、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、黄色油状物として標記化合物を得た(440mg,79%)。MS(ES+)m/e 320 [M+H]+.
イソチオシアン酸ベンゾイル(0.278mL,2.07mmol)を3−アミノ−4−クロロ−N−シクロブチルベンゼンスルホンアミド(450mg,1.73mmol)のアセトン(5mL)中溶液へ滴下して加えた。混合物を一晩攪拌し、氷に注いだ。沈殿物を収集し、濾過し、水で洗浄し、乾燥した。固体をMeOH中に懸濁させ、NaOMeの溶液(MeOH中25重量%,0.747mL)を滴下して加えた。混合物を一晩攪拌し、次いで、1NのHClで処理し、pHを中性とし、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、次いで、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、黄色油状物として標記化合物を得た(440mg,79%)。MS(ES+)m/e 320 [M+H]+.
d)4−クロロ−N−シクロブチル−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド
3−[(アミノカルボノチオイル)アミノ]−4−クロロ−N−シクロブチルベンゼンスルホンアミド(430mg,1.34mmol)、クロロ酢酸(133.5mg,1.41mmol)および酢酸ナトリウム(115.7mg,1.41mg)の酢酸(10mL)中溶液を還流温度で5時間攪拌した。次いで、冷却しながら、水(10mL)を加え、混合物を室温で一晩放置しておいた。得られた固体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物を黄褐色固体として得(315mg,65%)、これを、さらに精製することなく次工程で直接用いた。
3−[(アミノカルボノチオイル)アミノ]−4−クロロ−N−シクロブチルベンゼンスルホンアミド(430mg,1.34mmol)、クロロ酢酸(133.5mg,1.41mmol)および酢酸ナトリウム(115.7mg,1.41mg)の酢酸(10mL)中溶液を還流温度で5時間攪拌した。次いで、冷却しながら、水(10mL)を加え、混合物を室温で一晩放置しておいた。得られた固体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物を黄褐色固体として得(315mg,65%)、これを、さらに精製することなく次工程で直接用いた。
4−クロロ−N−シクロブチル−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド
4−クロロ−N−シクロブチル−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(300mg,0.834mmol)、6−キノリンカルバルデヒド(131mg,0.834mmol)およびピペリジン(0.082mL,0.834mmol)のエタノール(2.0mL)中溶液を攪拌し、Biotage Initiatorマイクロ波合成装置にて150℃で30分間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、水に注ぎ、1N水性HClを加えることにより、混合物のpHを約6に調整した。固体を収集し、水で洗浄し、乾燥し、320mgの粗物質を得、これを熱EtOHからトリチュレートし、標記化合物を黄色粉末として得た(105mg,25%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.93(br s,1H),8.94(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),8.40(d,J=8.1Hz,1H),8.16(d,J=1.3Hz,1H),8.13(d,J=8.8Hz,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.86(dd,J=8.9,1.6Hz,1H),7.80(d,J=8.6Hz,1H),7.61−7.55(m,2H),7.52(d,J=2.0Hz,1H),3.65(6重線,J=8.0Hz,1H),1.97−1.89(m,2H),1.81−1.71(m,2H),1.40−1.31(m,2H)
4−クロロ−N−シクロブチル−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(300mg,0.834mmol)、6−キノリンカルバルデヒド(131mg,0.834mmol)およびピペリジン(0.082mL,0.834mmol)のエタノール(2.0mL)中溶液を攪拌し、Biotage Initiatorマイクロ波合成装置にて150℃で30分間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、水に注ぎ、1N水性HClを加えることにより、混合物のpHを約6に調整した。固体を収集し、水で洗浄し、乾燥し、320mgの粗物質を得、これを熱EtOHからトリチュレートし、標記化合物を黄色粉末として得た(105mg,25%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.93(br s,1H),8.94(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),8.40(d,J=8.1Hz,1H),8.16(d,J=1.3Hz,1H),8.13(d,J=8.8Hz,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.86(dd,J=8.9,1.6Hz,1H),7.80(d,J=8.6Hz,1H),7.61−7.55(m,2H),7.52(d,J=2.0Hz,1H),3.65(6重線,J=8.0Hz,1H),1.97−1.89(m,2H),1.81−1.71(m,2H),1.40−1.31(m,2H)
実施例10
(5Z)−2−(4−ピリミジニルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
4−アミノピリミジン(70mg,0.74mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(106mg,0.37mmoles)のジオキサン(0.5mL)中混合物を耐圧フラスコに密封し、180℃で2時間加熱した。冷却し、混合物をジクロロメタン中でスラリーとし、固体を収集し、ジクロロメタンで洗浄し、沸騰エタノール中でスラリーとし、標記化合物を得た(37mg,30%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.28(s,1H)7.59−7.67(m,1H)7.89−7.95(m,1H)8.04(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.13−8.21(m,1H)8.33(d,J=1.77Hz,1H)8.51(dd,J=8.8,1.01Hz,1H)8.76(d,J=5.56Hz,1H)8.94−9.02(m,1H)9.14(s,1H)12.88(s,1H)
(5Z)−2−(4−ピリミジニルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
4−アミノピリミジン(70mg,0.74mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(106mg,0.37mmoles)のジオキサン(0.5mL)中混合物を耐圧フラスコに密封し、180℃で2時間加熱した。冷却し、混合物をジクロロメタン中でスラリーとし、固体を収集し、ジクロロメタンで洗浄し、沸騰エタノール中でスラリーとし、標記化合物を得た(37mg,30%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.28(s,1H)7.59−7.67(m,1H)7.89−7.95(m,1H)8.04(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.13−8.21(m,1H)8.33(d,J=1.77Hz,1H)8.51(dd,J=8.8,1.01Hz,1H)8.76(d,J=5.56Hz,1H)8.94−9.02(m,1H)9.14(s,1H)12.88(s,1H)
実施例11
(5Z)−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
3−アミノピラゾール(80mg,1.0mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(58mg,0.2mmoles)のジオキサン(1.0mL)中混合物を耐圧フラスコに密封し、150℃で15分間加熱した。冷却し、混合物をジメチルホルムアミド中でスラリーとし、固体を収集し、ジメチルホルムアミドおよびジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物を得た(50mg,78%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.17(t,J=2.02Hz,1H)7.62(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.75−7.83(m,2H)7.98(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.19(d,J=8.59Hz,1H)8.26(d,J=1.77Hz,1H)8.46(d,J=8.08Hz,1H)8.98(dd,J=4.29,1.77Hz,1H)12.32(s,1H)12.82(s,1H)
(5Z)−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
3−アミノピラゾール(80mg,1.0mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(58mg,0.2mmoles)のジオキサン(1.0mL)中混合物を耐圧フラスコに密封し、150℃で15分間加熱した。冷却し、混合物をジメチルホルムアミド中でスラリーとし、固体を収集し、ジメチルホルムアミドおよびジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物を得た(50mg,78%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.17(t,J=2.02Hz,1H)7.62(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.75−7.83(m,2H)7.98(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.19(d,J=8.59Hz,1H)8.26(d,J=1.77Hz,1H)8.46(d,J=8.08Hz,1H)8.98(dd,J=4.29,1.77Hz,1H)12.32(s,1H)12.82(s,1H)
実施例12
(5Z)−2−(4−ピリジニルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
4−アミノピリジン(80mg,0.85mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(95mg,0.34mmoles)のジオキサン(0.5mL)中混合物を耐圧フラスコに密封し、180℃で2.5時間加熱した。冷却し、混合物をエタノール中でスラリーとし、固体を収集し、エタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、標記化合物を得た(22mg,20%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.34(s,1H)7.59(dd,J=8.21,4.17Hz,1H)7.88(s,1H)7.93(d,J=8.34Hz,1H)8.12(d,J=8.59Hz,1H)8.20(s,1H)8.47(dd,J=8.59,1.01Hz,1H)8.56(dd,J=4.80,1.52Hz,2H)8.96(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)12.55(s,1H)
(5Z)−2−(4−ピリジニルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
4−アミノピリジン(80mg,0.85mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(95mg,0.34mmoles)のジオキサン(0.5mL)中混合物を耐圧フラスコに密封し、180℃で2.5時間加熱した。冷却し、混合物をエタノール中でスラリーとし、固体を収集し、エタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、標記化合物を得た(22mg,20%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.34(s,1H)7.59(dd,J=8.21,4.17Hz,1H)7.88(s,1H)7.93(d,J=8.34Hz,1H)8.12(d,J=8.59Hz,1H)8.20(s,1H)8.47(dd,J=8.59,1.01Hz,1H)8.56(dd,J=4.80,1.52Hz,2H)8.96(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)12.55(s,1H)
実施例13
(5Z)−2−(2−キノリニルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例12の方法により、4−アミノピリジンの代わりに2−アミノキノリン(68mg,0.47mmoles)を用いて調製し、標記化合物を得た(92mg,72%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.39(d,J=8.59Hz,1H)7.53−7.62(m,1H)7.65(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.76−7.86(m,1H)7.89(s,1H)7.98(d,J=7.83Hz,1H)8.12(d,J=8.59Hz,2H)8.22(d,J=8.84Hz,1H)8.36(s,1H)8.42(d,J=8.59Hz,1H)8.53(d,J=7.83Hz,1H)8.99(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)12.73(d,J=4.29Hz,1H)
(5Z)−2−(2−キノリニルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例12の方法により、4−アミノピリジンの代わりに2−アミノキノリン(68mg,0.47mmoles)を用いて調製し、標記化合物を得た(92mg,72%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.39(d,J=8.59Hz,1H)7.53−7.62(m,1H)7.65(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.76−7.86(m,1H)7.89(s,1H)7.98(d,J=7.83Hz,1H)8.12(d,J=8.59Hz,2H)8.22(d,J=8.84Hz,1H)8.36(s,1H)8.42(d,J=8.59Hz,1H)8.53(d,J=7.83Hz,1H)8.99(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)12.73(d,J=4.29Hz,1H)
実施例14
(5Z)−2−[(4−メチル−2−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例12の方法により、4−アミノピリジンの代わりに2−アミノ−4−ピコリン(66mg,0.61mmoles)を用いて調製し、標記化合物を得た(85mg,74%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.36(s,3H)7.04−7.11(m,2H)7.63(dd,J=8.21,4.17Hz,1H)7.82(s,1H)8.03(dd,J=8.84,1.77Hz,1H)8.17(d,J=8.84Hz,1H)8.30(s,1H)8.42(d,J=5.05Hz,1H)8.50(d,J=7.83Hz,1H)8.98(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)12.53(s,1H)
(5Z)−2−[(4−メチル−2−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例12の方法により、4−アミノピリジンの代わりに2−アミノ−4−ピコリン(66mg,0.61mmoles)を用いて調製し、標記化合物を得た(85mg,74%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.36(s,3H)7.04−7.11(m,2H)7.63(dd,J=8.21,4.17Hz,1H)7.82(s,1H)8.03(dd,J=8.84,1.77Hz,1H)8.17(d,J=8.84Hz,1H)8.30(s,1H)8.42(d,J=5.05Hz,1H)8.50(d,J=7.83Hz,1H)8.98(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)12.53(s,1H)
実施例15
(5Z)−2−[(3−メチル−2−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例12の方法により、4−アミノピリジンの代わりに2−アミノ−3−ピコリン(68mg,0.63mmoles)を用いて調製し、標記化合物を得た(71mg,62%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.32−2.39(m,3H)7.14(dd,J=7.45,4.93Hz,1H)7.61(dd,J=8.21,4.17Hz,1H)7.71(d,J=6.57Hz,1H)7.79(s,1H)8.02(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.09−8.19(m,1H)8.27(d,J=1.77Hz,1H)8.39(dd,J=4.80,1.26Hz,1H)8.48(d,J=7.58Hz,1H)8.94−9.00(m,1H)12.47(s,1H)
(5Z)−2−[(3−メチル−2−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例12の方法により、4−アミノピリジンの代わりに2−アミノ−3−ピコリン(68mg,0.63mmoles)を用いて調製し、標記化合物を得た(71mg,62%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.32−2.39(m,3H)7.14(dd,J=7.45,4.93Hz,1H)7.61(dd,J=8.21,4.17Hz,1H)7.71(d,J=6.57Hz,1H)7.79(s,1H)8.02(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.09−8.19(m,1H)8.27(d,J=1.77Hz,1H)8.39(dd,J=4.80,1.26Hz,1H)8.48(d,J=7.58Hz,1H)8.94−9.00(m,1H)12.47(s,1H)
実施例16
(5Z)−2−[(6−メチル−2−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例12の方法により、4−アミノピリジンの代わりに2−アミノ−6−ピコリン(56mg,0.58mmoles)を用いて調製し、標記化合物を得た(60mg,52%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.60(s,3H)7.02−7.12(m,2H)7.64(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.77(t,J=7.71Hz,1H)7.81(s,1H)8.05(dd,J=8.97,1.64Hz,1H)8.16(d,J=8.84Hz,1H)8.30(d,J=1.26Hz,1H)8.45(d,J=7.83Hz,1H)8.98(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)12.50(s,1H)
(5Z)−2−[(6−メチル−2−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例12の方法により、4−アミノピリジンの代わりに2−アミノ−6−ピコリン(56mg,0.58mmoles)を用いて調製し、標記化合物を得た(60mg,52%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.60(s,3H)7.02−7.12(m,2H)7.64(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.77(t,J=7.71Hz,1H)7.81(s,1H)8.05(dd,J=8.97,1.64Hz,1H)8.16(d,J=8.84Hz,1H)8.30(d,J=1.26Hz,1H)8.45(d,J=7.83Hz,1H)8.98(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)12.50(s,1H)
実施例17
(5Z)−2−[(5−ヨード−2−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例12の方法により、4−アミノピリジンの代わりに2−アミノ−5−ヨードピリジン(118mg,0.53mmoles)を用いて調製し、標記化合物を得た(103mg,68%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.07(d,J=8.34Hz,1H)7.62(dd,J=8.21,4.17Hz,1H)7.79−7.89(m,1H)8.02(dd,J=8.84,1.77Hz,1H)8.12−8.23(m,2H)8.28(d,J=1.52Hz,1H)8.52(d,J=8.08Hz,1H)8.79(d,J=1.77Hz,1H)8.98(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)12.62(s,1H)
(5Z)−2−[(5−ヨード−2−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例12の方法により、4−アミノピリジンの代わりに2−アミノ−5−ヨードピリジン(118mg,0.53mmoles)を用いて調製し、標記化合物を得た(103mg,68%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.07(d,J=8.34Hz,1H)7.62(dd,J=8.21,4.17Hz,1H)7.79−7.89(m,1H)8.02(dd,J=8.84,1.77Hz,1H)8.12−8.23(m,2H)8.28(d,J=1.52Hz,1H)8.52(d,J=8.08Hz,1H)8.79(d,J=1.77Hz,1H)8.98(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)12.62(s,1H)
実施例18
(5Z)−2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例12の方法により、4−アミノピリジンの代わりに2−アミノベンゾイミダゾール(69mg,0.52mmoles)を用いて調製し、標記化合物を得た(84mg,68%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.08(dd,J=5.81,3.03Hz,1H)7.26(dd,J=5.81,3.28Hz,2H)7.62(dd,J=8.34,4.04Hz,2H)7.86(s,1H)8.02(d,J=8.34Hz,1H)8.16(d,J=8.84Hz,1H)8.27(s,1H)8.50(d,J=8.08Hz,1H)8.97(d,J=2.78Hz,1H)12.52(br.s,2H)
(5Z)−2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例12の方法により、4−アミノピリジンの代わりに2−アミノベンゾイミダゾール(69mg,0.52mmoles)を用いて調製し、標記化合物を得た(84mg,68%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.08(dd,J=5.81,3.03Hz,1H)7.26(dd,J=5.81,3.28Hz,2H)7.62(dd,J=8.34,4.04Hz,2H)7.86(s,1H)8.02(d,J=8.34Hz,1H)8.16(d,J=8.84Hz,1H)8.27(s,1H)8.50(d,J=8.08Hz,1H)8.97(d,J=2.78Hz,1H)12.52(br.s,2H)
実施例19
N−(3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アセトアミド
マイクロ波バイアルに、エチレングリコール(2.0mL)中の(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(0.100g,0.349mmole)およびN−(3−アミノフェニル)アセトアミド(0.105g,0.699mmole)を加えた。内容物を密封し、マイクロ波反応器中、120℃で30分間照射した。混合物を室温に冷却しておき、水中で処理した。得られた沈殿物を濾過で取り出し、水および酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥し、標記化合物(0.106g,78%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.05(d,3H),6.75(s,1H),7.27−7.46(m,2H),7.49−7.66(m,1H),7.78−8.02(m,2H),8.02−8.28(m,2H),8.45(t,J=8.72Hz,1H),8.95(dd,J=16.17,3.28Hz,1H),10.08(d,J=41.68Hz,1H),11.68(s,1H),12.46(s,1H)
N−(3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アセトアミド
マイクロ波バイアルに、エチレングリコール(2.0mL)中の(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(0.100g,0.349mmole)およびN−(3−アミノフェニル)アセトアミド(0.105g,0.699mmole)を加えた。内容物を密封し、マイクロ波反応器中、120℃で30分間照射した。混合物を室温に冷却しておき、水中で処理した。得られた沈殿物を濾過で取り出し、水および酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥し、標記化合物(0.106g,78%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.05(d,3H),6.75(s,1H),7.27−7.46(m,2H),7.49−7.66(m,1H),7.78−8.02(m,2H),8.02−8.28(m,2H),8.45(t,J=8.72Hz,1H),8.95(dd,J=16.17,3.28Hz,1H),10.08(d,J=41.68Hz,1H),11.68(s,1H),12.46(s,1H)
実施例20
(2−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
ここでは、N−(3−アミノフェニル)アセトアミドの代わりに(2−アミノフェニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例19の手順を続けた。生成物を再結晶化し(酢酸エチル)、標記化合物を橙色固体として得た(0.078g,46%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.35−1.53(m,9H),7.01−7.22(m,3H),7.57(dd,J=8.34,4.04Hz,1H),7.80(d,J=7.83Hz,1H),7.83(s,1H),7.88(dd,J=8.84,2.02Hz,1H),8.10(d,J=8.84Hz,1H),8.13−8.22(m,J=2.02Hz,2H),8.45(d,J=7.58Hz,1H),8.94(dd,J=4.17,1.64Hz,1H),12.56(s,1H)
(2−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
ここでは、N−(3−アミノフェニル)アセトアミドの代わりに(2−アミノフェニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチルを用いて、実施例19の手順を続けた。生成物を再結晶化し(酢酸エチル)、標記化合物を橙色固体として得た(0.078g,46%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.35−1.53(m,9H),7.01−7.22(m,3H),7.57(dd,J=8.34,4.04Hz,1H),7.80(d,J=7.83Hz,1H),7.83(s,1H),7.88(dd,J=8.84,2.02Hz,1H),8.10(d,J=8.84Hz,1H),8.13−8.22(m,J=2.02Hz,2H),8.45(d,J=7.58Hz,1H),8.94(dd,J=4.17,1.64Hz,1H),12.56(s,1H)
実施例21
N−(2−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アセトアミド
ここでは、N−(3−アミノフェニル)アセトアミドの代わりにN−(2−アミノフェニル)アセトアミドを用いて、実施例19の手順を続けた。生成物を再結晶化し(酢酸エチル)、標記化合物を固体として得た(0.015g,21%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)
δ ppm 1.87(s,3H),6.85−6.91(m,1H),6.92−7.00(m,2H),7.38(dd,J=8.34,4.04Hz,1H),7.66(s,1H),7.69(dd,J=8.84,2.02Hz,1H),7.74−7.80(m,1H),7.91(d,J=8.84Hz,1H),7.96(d,J=1.77Hz,1H),8.26(d,J=7.58Hz,1H),8.75(dd,J=4.17,1.64Hz,1H),8.83(s,1H),12.30(s,1H)
N−(2−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アセトアミド
ここでは、N−(3−アミノフェニル)アセトアミドの代わりにN−(2−アミノフェニル)アセトアミドを用いて、実施例19の手順を続けた。生成物を再結晶化し(酢酸エチル)、標記化合物を固体として得た(0.015g,21%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)
δ ppm 1.87(s,3H),6.85−6.91(m,1H),6.92−7.00(m,2H),7.38(dd,J=8.34,4.04Hz,1H),7.66(s,1H),7.69(dd,J=8.84,2.02Hz,1H),7.74−7.80(m,1H),7.91(d,J=8.84Hz,1H),7.96(d,J=1.77Hz,1H),8.26(d,J=7.58Hz,1H),8.75(dd,J=4.17,1.64Hz,1H),8.83(s,1H),12.30(s,1H)
実施例22
(5Z)−2−(2−ピリミジニルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例12の方法により、4−アミノピリジンの代わりに2−アミノピリミジン(60mg,0.55mmoles)を用いて調製し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中、0〜10%のメタノール)の後、標記化合物を得た(8mg,4%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.32(s,1H)7.64(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.90(s,1H)8.05(d,J=6.82Hz,1H)8.18(d,J=8.84Hz,1H)8.33(s,1H)8.50(s,1H)8.87(d,J=4.80Hz,2H)8.99(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)12.88(s,1H)
(5Z)−2−(2−ピリミジニルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例12の方法により、4−アミノピリジンの代わりに2−アミノピリミジン(60mg,0.55mmoles)を用いて調製し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中、0〜10%のメタノール)の後、標記化合物を得た(8mg,4%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.32(s,1H)7.64(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.90(s,1H)8.05(d,J=6.82Hz,1H)8.18(d,J=8.84Hz,1H)8.33(s,1H)8.50(s,1H)8.87(d,J=4.80Hz,2H)8.99(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)12.88(s,1H)
実施例23
(5Z)−2−(3−キノリニルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例12の方法により、4−アミノピリジンの代わりに3−アミノキノリン(77mg,0.50mmoles)を用いて調製し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中、0〜10%のメタノール)の後に、標記化合物を得た(10mg,7%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.53(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.65(t,J=7.20Hz,1H)7.75(t,J=7.58Hz,1H)7.86(d,J=2.02Hz,1H)7.88(s,1H)7.97−8.08(m,4H)8.16(d,J=1.26Hz,1H)8.43(d,J=8.08Hz,1H)8.72(d,J=2.27Hz,1H)8.92(dd,J=4.04,1.52Hz,1H)12.78(s,1H)
(5Z)−2−(3−キノリニルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例12の方法により、4−アミノピリジンの代わりに3−アミノキノリン(77mg,0.50mmoles)を用いて調製し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中、0〜10%のメタノール)の後に、標記化合物を得た(10mg,7%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.53(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.65(t,J=7.20Hz,1H)7.75(t,J=7.58Hz,1H)7.86(d,J=2.02Hz,1H)7.88(s,1H)7.97−8.08(m,4H)8.16(d,J=1.26Hz,1H)8.43(d,J=8.08Hz,1H)8.72(d,J=2.27Hz,1H)8.92(dd,J=4.04,1.52Hz,1H)12.78(s,1H)
実施例24
(5Z)−2−[(1−メチル−1H−インドール−2−イル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩
実施例12の方法により、4−アミノピリジンの代わりに2−アミノ−1−メチルベンゾイミダゾール(95mg,0.65mmoles)を用いて調製し、分取用HPLC(水−アセトニトリル−0.1%TFA)の後に、標記化合物を得た(28mg,19%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.78(s,3H)7.24(s,1H)7.37(s,1H)7.46−7.55(m,1H)7.63(s,1H)7.65(d,J=2.27Hz,1H)7.76(s,1H)7.85(s,1H)7.91(s,1H)8.04(s,1H)8.13(d,J=8.08Hz,1H)8.24(s,1H)8.32(s,1H)8.52(s,1H)8.96(s,1H)12.73(s,1H)12.88(s,1H)
(5Z)−2−[(1−メチル−1H−インドール−2−イル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩
実施例12の方法により、4−アミノピリジンの代わりに2−アミノ−1−メチルベンゾイミダゾール(95mg,0.65mmoles)を用いて調製し、分取用HPLC(水−アセトニトリル−0.1%TFA)の後に、標記化合物を得た(28mg,19%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.78(s,3H)7.24(s,1H)7.37(s,1H)7.46−7.55(m,1H)7.63(s,1H)7.65(d,J=2.27Hz,1H)7.76(s,1H)7.85(s,1H)7.91(s,1H)8.04(s,1H)8.13(d,J=8.08Hz,1H)8.24(s,1H)8.32(s,1H)8.52(s,1H)8.96(s,1H)12.73(s,1H)12.88(s,1H)
実施例25
(5Z)−2−[(5−クロロ−2−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例12の方法により、4−アミノピリジンの代わりに2−アミノ−5−クロロピリジン(68mg,0.53mmoles)を用いて調製し、エタノールから、標記化合物を得た(35mg,20%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.26(d,J=8.59Hz,1H)7.63(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.84(s,1H)8.00(ddd,J=17.18,8.72,2.15Hz,2H)8.16(d,J=8.84Hz,1H)8.29(d,J=1.77Hz,1H)8.51(d,J=7.83Hz,1H)8.63(d,J=2.27Hz,1H)8.98(dd,J=4.29,1.77Hz,1H)12.63(s,1H)
(5Z)−2−[(5−クロロ−2−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例12の方法により、4−アミノピリジンの代わりに2−アミノ−5−クロロピリジン(68mg,0.53mmoles)を用いて調製し、エタノールから、標記化合物を得た(35mg,20%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.26(d,J=8.59Hz,1H)7.63(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.84(s,1H)8.00(ddd,J=17.18,8.72,2.15Hz,2H)8.16(d,J=8.84Hz,1H)8.29(d,J=1.77Hz,1H)8.51(d,J=7.83Hz,1H)8.63(d,J=2.27Hz,1H)8.98(dd,J=4.29,1.77Hz,1H)12.63(s,1H)
実施例26
[(2−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
a)({2−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}メチル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
[(3−アミノ−4−クロロフェニル)メチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに[(2−アミノフェニル)メチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(J−M.Hahら,J.Med.Chem.,2003,46(9),1661)を用いて、実施例の方法6(a)を続け、標記化合物を不純形態として得、これを次工程に直接用いた。
[(2−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
a)({2−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}メチル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
[(3−アミノ−4−クロロフェニル)メチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに[(2−アミノフェニル)メチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(J−M.Hahら,J.Med.Chem.,2003,46(9),1661)を用いて、実施例の方法6(a)を続け、標記化合物を不純形態として得、これを次工程に直接用いた。
b)[(2−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
実施例26(a)からの化合物(0.500g,1.56mmol)、キノリン−6−カルバルデヒド(0.250g,1.59mmol)、モルホリン(0.024g,0.275mmol)およびトルエン(8mL)の混合物を12時間加熱還流し、次いで、冷却し、蒸発させて、減圧下で乾燥した。残りをメタノール(20mL)中でスラリーとし、水(2mL)を加えた。沈殿物を濾過し、洗浄し(10%の水性メタノール)、乾燥し、標記化合物を固体として得た(0.522g,73%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.33(s,9H),4.08(d,J=6.0Hz,2H),6.97(br s,1H),7.17−7.32(m,4H),7.56(dd,J=8.4,4.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.84(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),8.13(d,J=1.2Hz,1H),8.43(d,J=8.4Hz,1H),8.93(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),12.50(br s,1H)
実施例26(a)からの化合物(0.500g,1.56mmol)、キノリン−6−カルバルデヒド(0.250g,1.59mmol)、モルホリン(0.024g,0.275mmol)およびトルエン(8mL)の混合物を12時間加熱還流し、次いで、冷却し、蒸発させて、減圧下で乾燥した。残りをメタノール(20mL)中でスラリーとし、水(2mL)を加えた。沈殿物を濾過し、洗浄し(10%の水性メタノール)、乾燥し、標記化合物を固体として得た(0.522g,73%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.33(s,9H),4.08(d,J=6.0Hz,2H),6.97(br s,1H),7.17−7.32(m,4H),7.56(dd,J=8.4,4.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.84(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),8.13(d,J=1.2Hz,1H),8.43(d,J=8.4Hz,1H),8.93(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),12.50(br s,1H)
実施例27
(5Z)−2−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩
3−アミノ−2−クロロ−6−トリフルオロメチルピリジン(80mg,0.40mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(70mg,0.24mmoles)の酢酸(1.0mL)中混合物を耐圧フラスコに密封し、180℃で3.0時間加熱した。冷却し、混合物を分取用HPLCにより精製し、次いで、メタノールから結晶化し、標記化合物を得た(10mg,10%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.59(dd,J=8.21,4.17Hz,1H)7.93(s,3H)8.02(s,1H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.20(s,1H)8.48(s,1H)8.95(dd,J=4.04,1.52Hz,1H)13.07(s,1H)
(5Z)−2−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩
3−アミノ−2−クロロ−6−トリフルオロメチルピリジン(80mg,0.40mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(70mg,0.24mmoles)の酢酸(1.0mL)中混合物を耐圧フラスコに密封し、180℃で3.0時間加熱した。冷却し、混合物を分取用HPLCにより精製し、次いで、メタノールから結晶化し、標記化合物を得た(10mg,10%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.59(dd,J=8.21,4.17Hz,1H)7.93(s,3H)8.02(s,1H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.20(s,1H)8.48(s,1H)8.95(dd,J=4.04,1.52Hz,1H)13.07(s,1H)
実施例28
N−(4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アセトアミド
ここでは、N−(3−アミノフェニル)アセトアミドの代わりにN−(4−アミノフェニル)アセトアミドを用いて、実施例19の手順を続け、標記化合物を得た(0.122g,90%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.06(d,J=4.55Hz,3H),7.04(s,1H),7.57(dd,J=8.34,4.04Hz,1H),7.60−7.68(m,3H),7.69−7.77(m,1H),7.85−7.93(m,1H),8.16(dd,J=5.18,3.16Hz,1H),8.42−8.51(m,1H),8.86−9.01(m,1H),9.95−10.08(m,1H),11.66(s,1H),12.44(s,1H)
N−(4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アセトアミド
ここでは、N−(3−アミノフェニル)アセトアミドの代わりにN−(4−アミノフェニル)アセトアミドを用いて、実施例19の手順を続け、標記化合物を得た(0.122g,90%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.06(d,J=4.55Hz,3H),7.04(s,1H),7.57(dd,J=8.34,4.04Hz,1H),7.60−7.68(m,3H),7.69−7.77(m,1H),7.85−7.93(m,1H),8.16(dd,J=5.18,3.16Hz,1H),8.42−8.51(m,1H),8.86−9.01(m,1H),9.95−10.08(m,1H),11.66(s,1H),12.44(s,1H)
実施例29
(5Z)−2−{[6−(メチルオキシ)−4−ピリミジニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
4−アミノ−6−メトキシピリミジン(68mg,0.54mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(111mg,0.39mmoles)の酢酸(1.0mL)中混合物を耐圧フラスコに密封し、180℃で4.0時間加熱した。冷却し、混合物をエタノールで希釈し、固体を収集し、沸騰エタノール中でスラリーとし、標記化合物を得た(13mg,9%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.96(s,3H)7.64(dd,J=8.34,4.04Hz,1H)7.88(s,1H)8.02(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.18(d,J=8.84Hz,1H)8.31(d,J=1.77Hz,1H)8.50(d,J=7.58Hz,1H)8.80(s,1H)8.99(dd,J=4.29,1.77Hz,1H)12.56(s,1H)
(5Z)−2−{[6−(メチルオキシ)−4−ピリミジニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
4−アミノ−6−メトキシピリミジン(68mg,0.54mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(111mg,0.39mmoles)の酢酸(1.0mL)中混合物を耐圧フラスコに密封し、180℃で4.0時間加熱した。冷却し、混合物をエタノールで希釈し、固体を収集し、沸騰エタノール中でスラリーとし、標記化合物を得た(13mg,9%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.96(s,3H)7.64(dd,J=8.34,4.04Hz,1H)7.88(s,1H)8.02(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.18(d,J=8.84Hz,1H)8.31(d,J=1.77Hz,1H)8.50(d,J=7.58Hz,1H)8.80(s,1H)8.99(dd,J=4.29,1.77Hz,1H)12.56(s,1H)
実施例30
3−メチル−N−(2−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ブタンアミド
(2−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(実施例20,0.030g,0.0672mmole)をトリフルオロ酢酸(1.0mL)で処理し、15分間攪拌しておいた。次いで、これをジクロロメタンで希釈し、濃縮し、次いで、乾燥した。メチルエチルケトン(0.50mL)中の粗アミン塩を炭酸カリウム(0.029g,0.209mmol)および塩化イソバレリル(0.008mL,0.0656mmol)で処理し、2時間、21℃〜80℃で攪拌しておいた。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、抽出した。有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(1:1の酢酸エチル:ヘキサン〜ジクロロメタン中の10%のメタノール)により精製し、標記化合物を黄色固体として得た(0.010g,33%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.91(d,J=6.57Hz,6H),2.05(m,1H),2.22(d,J=7.07Hz,2H),7.06(s,1H),7.15(s,1H),7.57(dd,J=8.34,4.04Hz,1H),7.83(s,1H),7.85−7.90(m,1H),7.93(d,J=8.34Hz,1H),8.09(d,J=8.59Hz,1H),8.15(s,1H),8.45(d,J=8.59Hz,1H),8.94(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)
3−メチル−N−(2−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ブタンアミド
(2−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(実施例20,0.030g,0.0672mmole)をトリフルオロ酢酸(1.0mL)で処理し、15分間攪拌しておいた。次いで、これをジクロロメタンで希釈し、濃縮し、次いで、乾燥した。メチルエチルケトン(0.50mL)中の粗アミン塩を炭酸カリウム(0.029g,0.209mmol)および塩化イソバレリル(0.008mL,0.0656mmol)で処理し、2時間、21℃〜80℃で攪拌しておいた。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、抽出した。有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(1:1の酢酸エチル:ヘキサン〜ジクロロメタン中の10%のメタノール)により精製し、標記化合物を黄色固体として得た(0.010g,33%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.91(d,J=6.57Hz,6H),2.05(m,1H),2.22(d,J=7.07Hz,2H),7.06(s,1H),7.15(s,1H),7.57(dd,J=8.34,4.04Hz,1H),7.83(s,1H),7.85−7.90(m,1H),7.93(d,J=8.34Hz,1H),8.09(d,J=8.59Hz,1H),8.15(s,1H),8.45(d,J=8.59Hz,1H),8.94(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)
実施例31
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−3−メチルブタンアミド、トリフルオロ酢酸塩
a)(3−アミノ−4−クロロフェニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
室温で、二炭酸ジ−t−ブチル(3.37g,15.4mmol)のジクロロメタン(8mL)中溶液を、2−クロロ−1,3−ベンゼンジアミン(2.00g,14.0mmol)のジクロロメタン(22mL)中攪拌懸濁液へ5分間かけて加えた。48時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残りをジクロロメタン(15mL)中でスラリーとし、次いで、濾過し、20%のジクロロメタン/ヘキサンで洗浄し、乾燥した。濾液を蒸発させ、減圧下で乾燥し、2:1のヘキサン:エーテルからの再結晶化により、2回目の生成物を得た。両生成物を合わせ、標記化合物を固体として得た(2.83g,83%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.46(s,9H),5.25(br s,2H),6.56(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.01(d,J=8.6Hz,1H),7.08(d,J=2.0Hz,1H),9.18(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−3−メチルブタンアミド、トリフルオロ酢酸塩
a)(3−アミノ−4−クロロフェニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
室温で、二炭酸ジ−t−ブチル(3.37g,15.4mmol)のジクロロメタン(8mL)中溶液を、2−クロロ−1,3−ベンゼンジアミン(2.00g,14.0mmol)のジクロロメタン(22mL)中攪拌懸濁液へ5分間かけて加えた。48時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残りをジクロロメタン(15mL)中でスラリーとし、次いで、濾過し、20%のジクロロメタン/ヘキサンで洗浄し、乾燥した。濾液を蒸発させ、減圧下で乾燥し、2:1のヘキサン:エーテルからの再結晶化により、2回目の生成物を得た。両生成物を合わせ、標記化合物を固体として得た(2.83g,83%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.46(s,9H),5.25(br s,2H),6.56(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.01(d,J=8.6Hz,1H),7.08(d,J=2.0Hz,1H),9.18(s,1H)
b){4−クロロ−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
実施例31(a)からの化合物(1.75g,7.21mmol)、2−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(1.27g,8.63mmol)およびエタノール(25mL)の混合物を24時間加熱還流し、次いで、冷却した。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥し、標記化合物を固体として得た(1.38g,56%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.47(s,9H),4.03(s,2H),7.14−7.25(m,2H),7.33(d,J=8.6,1H),9.51(s,1H),11.97(br s,1H)
実施例31(a)からの化合物(1.75g,7.21mmol)、2−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(1.27g,8.63mmol)およびエタノール(25mL)の混合物を24時間加熱還流し、次いで、冷却した。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥し、標記化合物を固体として得た(1.38g,56%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.47(s,9H),4.03(s,2H),7.14−7.25(m,2H),7.33(d,J=8.6,1H),9.51(s,1H),11.97(br s,1H)
c)2−[(5−アミノ−2−クロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例31(b)からの化合物(0.200g,0.585mmol)のトリフルオロ酢酸(3mL)中溶液を室温で20分間攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。残りを水(20mL)中に溶解し、濾過し、次いで、水性NaOHでpH7〜8に調整した。2時間後、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物を淡橙色粉末として残した(0.105g,74%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.99(s,2H)5.27(s,2H)6.19(s,1H)6.33(d,J=6.57Hz,1H)7.05(d,J=8.59Hz,1H)11.84(s,1H)
実施例31(b)からの化合物(0.200g,0.585mmol)のトリフルオロ酢酸(3mL)中溶液を室温で20分間攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。残りを水(20mL)中に溶解し、濾過し、次いで、水性NaOHでpH7〜8に調整した。2時間後、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物を淡橙色粉末として残した(0.105g,74%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.99(s,2H)5.27(s,2H)6.19(s,1H)6.33(d,J=6.57Hz,1H)7.05(d,J=8.59Hz,1H)11.84(s,1H)
d)N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−3−メチルブタンアミド・トリフルオロ酢酸塩
炭酸カリウム(0.066g,0.478mmol)を、実施例31(c)からの化合物(0.058g,0.238mmol)の2−ブタノン(4mL)中スラリーへ加え、次いで、塩化イソバレリル(0.029mL,0.238mmol)を加えた。混合物を室温で18時間攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させ、残りをブラインおよび酢酸エチル間で分配した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させて、粗アミド生成物を得た。アミド、キノリン−6−カルバルデヒド(0.038g,0.239mmol)、酢酸ナトリウム(0.040g,0.488mmol)およびエタノール(2mL)の混合物をマイクロ波反応器中、150℃で40分間照射した。混合物を室温に冷却しておき、次いで、減圧下で蒸発させ、rp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物(0.006g,4%)を固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.92(d,J=6.57Hz,6H),2.02−2.11(m,1H),2.19(d,J=7.07Hz,2H),7.39−7.49(m,3H),7.60(dd,J=8.21,4.17Hz,1H),7.86−7.91(m,2H),8.10(d,J=8.59Hz,1H),8.19(d,J=1.52Hz,1H),8.50(d,J=8.84Hz,1H),8.96(dd,J=4.29,1.52Hz,1H),10.07(s,1H),12.77(br s,1H)
炭酸カリウム(0.066g,0.478mmol)を、実施例31(c)からの化合物(0.058g,0.238mmol)の2−ブタノン(4mL)中スラリーへ加え、次いで、塩化イソバレリル(0.029mL,0.238mmol)を加えた。混合物を室温で18時間攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させ、残りをブラインおよび酢酸エチル間で分配した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させて、粗アミド生成物を得た。アミド、キノリン−6−カルバルデヒド(0.038g,0.239mmol)、酢酸ナトリウム(0.040g,0.488mmol)およびエタノール(2mL)の混合物をマイクロ波反応器中、150℃で40分間照射した。混合物を室温に冷却しておき、次いで、減圧下で蒸発させ、rp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物(0.006g,4%)を固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.92(d,J=6.57Hz,6H),2.02−2.11(m,1H),2.19(d,J=7.07Hz,2H),7.39−7.49(m,3H),7.60(dd,J=8.21,4.17Hz,1H),7.86−7.91(m,2H),8.10(d,J=8.59Hz,1H),8.19(d,J=1.52Hz,1H),8.50(d,J=8.84Hz,1H),8.96(dd,J=4.29,1.52Hz,1H),10.07(s,1H),12.77(br s,1H)
実施例32
(5Z)−2−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−4−メチルチアゾール(34mg,0.30mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(56mg,0.20mmoles)の酢酸(1.0mL)中混合物を耐圧フラスコに密封し、180℃で4.0時間加熱した。分取用HPLCによる精製により、標記化合物(4.6mg,6.5%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.41(s,3H)6.98(s,0.5H)7.08(s,0.5H)(rotamers),7.64(dd,J=8.21,4.17Hz,1H)7.82−7.92(m,1H)7.97−8.06(m,1H)8.11−8.22(m,1H)8.23−8.31(m,1H)8.49(d,J=7.58Hz,1H)8.94−9.01(m,1H)12.75(s,1H)
(5Z)−2−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−4−メチルチアゾール(34mg,0.30mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(56mg,0.20mmoles)の酢酸(1.0mL)中混合物を耐圧フラスコに密封し、180℃で4.0時間加熱した。分取用HPLCによる精製により、標記化合物(4.6mg,6.5%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.41(s,3H)6.98(s,0.5H)7.08(s,0.5H)(rotamers),7.64(dd,J=8.21,4.17Hz,1H)7.82−7.92(m,1H)7.97−8.06(m,1H)8.11−8.22(m,1H)8.23−8.31(m,1H)8.49(d,J=7.58Hz,1H)8.94−9.01(m,1H)12.75(s,1H)
実施例33
2−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3−カルボン酸エチル・トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3−カルボン酸エチル(73mg,0.32mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(56mg,0.20mmoles)の酢酸(1.0mL)中混合物を耐圧フラスコに密封し、180℃で4.0時間加熱した。分取用HPLCによる精製により、標記化合物(13mg,14%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.16(t,J=7.07Hz,3H)1.77(m,4H)2.68(d,J=5.56Hz,4H)4.11(q,J=7.07Hz,2H)7.63(dd,J=8.21,4.17Hz,1H)7.89−7.98(m,2H)8.14(d,J=8.84Hz,1H)8.23(s,1H)8.54(d,J=8.08Hz,1H)8.98(d,J=2.78Hz,1H)12.88(s,1H)
2−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3−カルボン酸エチル・トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3−カルボン酸エチル(73mg,0.32mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(56mg,0.20mmoles)の酢酸(1.0mL)中混合物を耐圧フラスコに密封し、180℃で4.0時間加熱した。分取用HPLCによる精製により、標記化合物(13mg,14%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.16(t,J=7.07Hz,3H)1.77(m,4H)2.68(d,J=5.56Hz,4H)4.11(q,J=7.07Hz,2H)7.63(dd,J=8.21,4.17Hz,1H)7.89−7.98(m,2H)8.14(d,J=8.84Hz,1H)8.23(s,1H)8.54(d,J=8.08Hz,1H)8.98(d,J=2.78Hz,1H)12.88(s,1H)
実施例34
(5Z)−2−(2−ビフェニリルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
マイクロ波バイアルに、(5Z)−2−[(2−ブロモフェニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(0.10g,0.244mmole)を加え、ジオキサン(1.0mL)中のフェニルボロン酸(0.030g,0.246mmole)炭酸カリウム(0.067g,0.0485mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.017g,0.06mole%)で処理した。バイアルを窒素でフラッシュし、内容物を密封し、マイクロ波反応器中、130℃で60分間照射した。混合物を室温に冷却しておき、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。カラムクロマトグラフィー精製(100%の酢酸エチル〜10%のMeOH/CH2Cl2)により、標記化合物を固体として得た(0.024g,27%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.13(s,1H),7.26−7.36(m,2H),7.37−7.49(m,6H),7.57(dd,J=8.34,4.04Hz,1H),7.81(s,1H),7.88(dd,J=8.84,2.02Hz,1H),8.10(d,J=8.84Hz,1H),8.16(d,J=1.77Hz,1H),8.47(d,J=7.33Hz,1H),8.94(dd,J=4.17,1.64Hz,1H),12.51(s,1H)
(5Z)−2−(2−ビフェニリルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
マイクロ波バイアルに、(5Z)−2−[(2−ブロモフェニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(0.10g,0.244mmole)を加え、ジオキサン(1.0mL)中のフェニルボロン酸(0.030g,0.246mmole)炭酸カリウム(0.067g,0.0485mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.017g,0.06mole%)で処理した。バイアルを窒素でフラッシュし、内容物を密封し、マイクロ波反応器中、130℃で60分間照射した。混合物を室温に冷却しておき、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。カラムクロマトグラフィー精製(100%の酢酸エチル〜10%のMeOH/CH2Cl2)により、標記化合物を固体として得た(0.024g,27%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.13(s,1H),7.26−7.36(m,2H),7.37−7.49(m,6H),7.57(dd,J=8.34,4.04Hz,1H),7.81(s,1H),7.88(dd,J=8.84,2.02Hz,1H),8.10(d,J=8.84Hz,1H),8.16(d,J=1.77Hz,1H),8.47(d,J=7.33Hz,1H),8.94(dd,J=4.17,1.64Hz,1H),12.51(s,1H)
実施例35
(5Z)−2−{[4’−(メチルオキシ)−2−ビフェニリル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
ここでは、フェニルボロン酸の代わりに4−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例34の手順を続け、標記化合物を得た(0.047g,44%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.77(s,3H),6.98(d,J=8.59Hz,2H),7.09(s,1H),7.27−7.48(m,5H),7.57(dd,J=8.21,4.17Hz,1H),7.82(s,1H),7.84−7.90(m,1H),8.10(d,J=8.59Hz,1H),8.15(d,J=2.02Hz,1H),8.46(d,J=7.58Hz,1H),8.94(dd,J=4.29,1.77Hz,1H),12.51(s,1H)
(5Z)−2−{[4’−(メチルオキシ)−2−ビフェニリル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
ここでは、フェニルボロン酸の代わりに4−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例34の手順を続け、標記化合物を得た(0.047g,44%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.77(s,3H),6.98(d,J=8.59Hz,2H),7.09(s,1H),7.27−7.48(m,5H),7.57(dd,J=8.21,4.17Hz,1H),7.82(s,1H),7.84−7.90(m,1H),8.10(d,J=8.59Hz,1H),8.15(d,J=2.02Hz,1H),8.46(d,J=7.58Hz,1H),8.94(dd,J=4.29,1.77Hz,1H),12.51(s,1H)
実施例36
(5Z)−2−{[4’−(ジメチルアミノ)−2−ビフェニリル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
ここでは、フェニルボロン酸の代わりに4−ジメチルアミノフェニルボロン酸を用いて、実施例34の手順を続け、標記化合物を得た(0.024g,22%)。[MS(ES+)m/e 451.4 [M+H]+
(5Z)−2−{[4’−(ジメチルアミノ)−2−ビフェニリル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
ここでは、フェニルボロン酸の代わりに4−ジメチルアミノフェニルボロン酸を用いて、実施例34の手順を続け、標記化合物を得た(0.024g,22%)。[MS(ES+)m/e 451.4 [M+H]+
実施例37
2’−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−3−ビフェニルカルボニトリル
ここでは、フェニルボロン酸の代わりに3−シアノフェニルボロン酸を用いて、実施例34の手順を続け、標記化合物を得た(0.004g,5%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.18(d,J=6.82Hz,1H),7.35(t,J=6.95Hz,1H),7.45−7.54(m,2H),7.57(d,J=8.34,4.04Hz,1H),7.63(t,J=7.83Hz,1H),7.75(d,J=8.08Hz,1H),7.78−7.83(m,2H),7.84−7.90(m,2H),8.09(d,J=8.84Hz,1H),8.15(d,J=1.77Hz,1H),8.46(d,J=7.83Hz,1H),8.94(dd,J=4.17,1.64Hz,1H),12.53(s,1H)
2’−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−3−ビフェニルカルボニトリル
ここでは、フェニルボロン酸の代わりに3−シアノフェニルボロン酸を用いて、実施例34の手順を続け、標記化合物を得た(0.004g,5%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.18(d,J=6.82Hz,1H),7.35(t,J=6.95Hz,1H),7.45−7.54(m,2H),7.57(d,J=8.34,4.04Hz,1H),7.63(t,J=7.83Hz,1H),7.75(d,J=8.08Hz,1H),7.78−7.83(m,2H),7.84−7.90(m,2H),8.09(d,J=8.84Hz,1H),8.15(d,J=1.77Hz,1H),8.46(d,J=7.83Hz,1H),8.94(dd,J=4.17,1.64Hz,1H),12.53(s,1H)
実施例38
(5Z)−2−{[2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
ここでは、フェニルボロン酸の代わりに3,4−メタンジオキシフェニルボロン酸を用いて、実施例34の手順を続け、標記化合物(0.021g,19%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.04(s,2H),6.86(dd,J=7.96,1.89Hz,1H),6.92−6.99(m,2H),7.10(s,1H),7.23−7.33(m,1H),7.35−7.46(m,2H),7.57(dd,J=8.34,4.29Hz,1H),7.81(s,1H),7.87(dd,J=8.84,2.02Hz,1H),8.09(d,J=8.84Hz,1H),8.15(d,J=1.77Hz,1H),8.46(d,J=8.59Hz,1H),8.94(dd,J=4.17,1.64Hz,1H),12.53(s,1H)
(5Z)−2−{[2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
ここでは、フェニルボロン酸の代わりに3,4−メタンジオキシフェニルボロン酸を用いて、実施例34の手順を続け、標記化合物(0.021g,19%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.04(s,2H),6.86(dd,J=7.96,1.89Hz,1H),6.92−6.99(m,2H),7.10(s,1H),7.23−7.33(m,1H),7.35−7.46(m,2H),7.57(dd,J=8.34,4.29Hz,1H),7.81(s,1H),7.87(dd,J=8.84,2.02Hz,1H),8.09(d,J=8.84Hz,1H),8.15(d,J=1.77Hz,1H),8.46(d,J=8.59Hz,1H),8.94(dd,J=4.17,1.64Hz,1H),12.53(s,1H)
実施例39
1−メチル−5−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル・トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3−カルボン酸エチル(50mg,0.30mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(56mg,0.20mmoles)のイソ酪酸(1.0mL)中混合物を一晩加熱還流した。分取用HPLCによる精製により、標記化合物を得た(4.5mg,5.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.13(t,J=7.20Hz,3H)3.65(s,3H)4.10(q,J=6.99Hz,2H)7.60(dd,J=8.34,4.04Hz,1H)7.82−7.91(m,2H)7.93(s,1H)8.11(d,J=8.59Hz,1H)8.18(s,1H)8.50(d,J=7.58Hz,1H)8.96(dd,J=4.29,1.52Hz,1H)13.13(s,1H)
1−メチル−5−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル・トリフルオロ酢酸塩
2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3−カルボン酸エチル(50mg,0.30mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(56mg,0.20mmoles)のイソ酪酸(1.0mL)中混合物を一晩加熱還流した。分取用HPLCによる精製により、標記化合物を得た(4.5mg,5.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.13(t,J=7.20Hz,3H)3.65(s,3H)4.10(q,J=6.99Hz,2H)7.60(dd,J=8.34,4.04Hz,1H)7.82−7.91(m,2H)7.93(s,1H)8.11(d,J=8.59Hz,1H)8.18(s,1H)8.50(d,J=7.58Hz,1H)8.96(dd,J=4.29,1.52Hz,1H)13.13(s,1H)
実施例40
(5Z)−2−{[2−(4−ピリジニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
ここでは、フェニルボロン酸の代わりにピリジン−4−ボロン酸を用いて、実施例34の手順を続け、標記化合物を得た(0.019g,19%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.18(d,J=7.83Hz,1H),7.36(t,J=7.07Hz,1H),7.40−7.47(m,2H),7.47−7.55(m,2H),7.57(dd,J=8.34,4.29Hz,1H),7.82(s,1H),7.87(dd,J=8.84,2.02Hz,1H),8.09(d,J=9.09Hz,1H),8.16(d,J=1.77Hz,1H),8.46(d,J=7.83Hz,1H),8.56−8.62(m,2H),8.94(dd,J=4.17,1.64Hz,1H),12.54(s,1H)
(5Z)−2−{[2−(4−ピリジニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
ここでは、フェニルボロン酸の代わりにピリジン−4−ボロン酸を用いて、実施例34の手順を続け、標記化合物を得た(0.019g,19%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.18(d,J=7.83Hz,1H),7.36(t,J=7.07Hz,1H),7.40−7.47(m,2H),7.47−7.55(m,2H),7.57(dd,J=8.34,4.29Hz,1H),7.82(s,1H),7.87(dd,J=8.84,2.02Hz,1H),8.09(d,J=9.09Hz,1H),8.16(d,J=1.77Hz,1H),8.46(d,J=7.83Hz,1H),8.56−8.62(m,2H),8.94(dd,J=4.17,1.64Hz,1H),12.54(s,1H)
実施例41
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
a)(3−アミノ−4−クロロフェニル)メタノール
窒素下で、ボランのテトラヒドロフラン(1M,6.00mL,6.00mmol)中溶液を、3−アミノ−4−クロロ安息香酸(0.350g,2.04mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中の攪拌氷冷溶液へ加えた。混合物を室温で4時間攪拌し、次いで、氷上で冷却し、1M水性水酸化ナトリウム(18mL)を加えた。水(150mL)を加え、酢酸エチルで抽出する前に、水性塩酸でpHを10に調整した。抽出物を洗浄し(ブライン)、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させ、残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、30〜80%の酢酸エチル/ヘキサン)に付し、標記化合物を白色固体として得た(0.270g,84%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.35(d,J=5.6Hz,2H),5.12(t,J=5.6Hz,1H),5.29(br s,2H),6.47(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.77(d,J=2.0Hz,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H)
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
a)(3−アミノ−4−クロロフェニル)メタノール
窒素下で、ボランのテトラヒドロフラン(1M,6.00mL,6.00mmol)中溶液を、3−アミノ−4−クロロ安息香酸(0.350g,2.04mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中の攪拌氷冷溶液へ加えた。混合物を室温で4時間攪拌し、次いで、氷上で冷却し、1M水性水酸化ナトリウム(18mL)を加えた。水(150mL)を加え、酢酸エチルで抽出する前に、水性塩酸でpHを10に調整した。抽出物を洗浄し(ブライン)、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させ、残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、30〜80%の酢酸エチル/ヘキサン)に付し、標記化合物を白色固体として得た(0.270g,84%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.35(d,J=5.6Hz,2H),5.12(t,J=5.6Hz,1H),5.29(br s,2H),6.47(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.77(d,J=2.0Hz,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H)
b)2−{[2−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
[(3−アミノ−4−クロロフェニル)メチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに実施例41(a)の化合物を用いて、実施例6(a)の方法を続け、標記化合物を油状物として得た(34%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.02(s,2H),4.47(d,J=5.6Hz,2H),5.31(t,J=5.8Hz,1H),6.97(s,1H),7.07(d,J=7.6Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),11.98(br s,1H)
[(3−アミノ−4−クロロフェニル)メチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチルの代わりに実施例41(a)の化合物を用いて、実施例6(a)の方法を続け、標記化合物を油状物として得た(34%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.02(s,2H),4.47(d,J=5.6Hz,2H),5.31(t,J=5.8Hz,1H),6.97(s,1H),7.07(d,J=7.6Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),11.98(br s,1H)
c)(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例41(b)からの化合物(0.060g,0.234mmol)、キノリン−6−カルバルデヒド(0.037g,0.235mmol)、モルホリン(0.020g,0.230mmol)およびトルエン(2mL)の混合物を2時間加熱還流し、次いで、酢酸(0.020g,0.333mmol)を加え、還流を2時間続けた。酢酸(0.1g,1.7mmol)を加え、混合物を冷却し、次いで、飽和水性塩化アンモニウム(約0.1mL)を加えた。液体をデカントし、残りを洗浄し(トルエン、水、エーテル)、乾燥し、標記化合物を黄色固体として得た(0.043g,50%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.51(d,J=6.0Hz,2H),5.34(t,J=5.8Hz,1H),7.08(s,1H),7.17(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.57(dd,J=8.4,4.0Hz,1H),7.84−7.87(m,2H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),8.15(d,J=1.2Hz,1H),8.45(d,J=8.0Hz,1H),8.94(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),12.71(br s,1H)
実施例41(b)からの化合物(0.060g,0.234mmol)、キノリン−6−カルバルデヒド(0.037g,0.235mmol)、モルホリン(0.020g,0.230mmol)およびトルエン(2mL)の混合物を2時間加熱還流し、次いで、酢酸(0.020g,0.333mmol)を加え、還流を2時間続けた。酢酸(0.1g,1.7mmol)を加え、混合物を冷却し、次いで、飽和水性塩化アンモニウム(約0.1mL)を加えた。液体をデカントし、残りを洗浄し(トルエン、水、エーテル)、乾燥し、標記化合物を黄色固体として得た(0.043g,50%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.51(d,J=6.0Hz,2H),5.34(t,J=5.8Hz,1H),7.08(s,1H),7.17(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.57(dd,J=8.4,4.0Hz,1H),7.84−7.87(m,2H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),8.15(d,J=1.2Hz,1H),8.45(d,J=8.0Hz,1H),8.94(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),12.71(br s,1H)
実施例42
[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
実施例6(b)に記載のように調製した。
[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
実施例6(b)に記載のように調製した。
実施例43
(5Z)−2−{[5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例6(c)に記載のように調製した。
(5Z)−2−{[5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例6(c)に記載のように調製した。
実施例44
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
塩化プロピオニル(0.072mL,0.830mmol)を、実施例31(c)からの化合物(0.200g,0.830mmol)、炭酸カリウム(0.02g,0.145mmol)およびジオキサン(2mL)の攪拌混合物へ加え、攪拌を30分間続けた。混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残りを少量のメタノールでトリチュレートし、粗アミドを白色固体として得た(0.177g,約0.593mmol)。アミド、キノリン−6−カルバルデヒド(0.093g,0.593mmol)、酢酸ナトリウム(0.097g,1.18mmol)およびエタノール(2mL)の混合物を、マイクロ波反応器中、150℃で40分間照射した。混合物を室温に冷却しておき、水(2mL)で希釈し、固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、標記化合物を黄色固体として得た(0.052g,14%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.06(t,J=7.5Hz,3H)2.33(q,J=7.49Hz,2H)7.39−7.49(m,3H)7.57(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.83−7.91(m,2H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.17(d,J=1.52Hz,1H)8.47(d,J=7.83Hz,1H)8.94(dd,J=4.29,1.77Hz,1H)10.08(s,1H)12.77(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
塩化プロピオニル(0.072mL,0.830mmol)を、実施例31(c)からの化合物(0.200g,0.830mmol)、炭酸カリウム(0.02g,0.145mmol)およびジオキサン(2mL)の攪拌混合物へ加え、攪拌を30分間続けた。混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残りを少量のメタノールでトリチュレートし、粗アミドを白色固体として得た(0.177g,約0.593mmol)。アミド、キノリン−6−カルバルデヒド(0.093g,0.593mmol)、酢酸ナトリウム(0.097g,1.18mmol)およびエタノール(2mL)の混合物を、マイクロ波反応器中、150℃で40分間照射した。混合物を室温に冷却しておき、水(2mL)で希釈し、固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、標記化合物を黄色固体として得た(0.052g,14%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.06(t,J=7.5Hz,3H)2.33(q,J=7.49Hz,2H)7.39−7.49(m,3H)7.57(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.83−7.91(m,2H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.17(d,J=1.52Hz,1H)8.47(d,J=7.83Hz,1H)8.94(dd,J=4.29,1.77Hz,1H)10.08(s,1H)12.77(s,1H)
実施例45
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(メチルオキシ)アセトアミド
ここでは、塩化プロピオニルの代わりに塩化メトキシアセチルを用いて、実施例44の手順を続け、標記化合物を固体として得た(17%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.36(s,3H)4.01(s,2H)7.49−7.58(m,4H)7.84−7.88(m,2H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.17(s,1H)8.47(d,J=8.10Hz,1H)8.94(d,J=2.80Hz,1H)9.99(s,1H)12.78(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(メチルオキシ)アセトアミド
ここでは、塩化プロピオニルの代わりに塩化メトキシアセチルを用いて、実施例44の手順を続け、標記化合物を固体として得た(17%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.36(s,3H)4.01(s,2H)7.49−7.58(m,4H)7.84−7.88(m,2H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.17(s,1H)8.47(d,J=8.10Hz,1H)8.94(d,J=2.80Hz,1H)9.99(s,1H)12.78(s,1H)
実施例46
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(2−チエニル)アセトアミド
塩化チオフェン−2−アセチル(0.250mL,2.03mmol)を、実施例31(c)からの化合物(0.190g,0.788mmol)、ピリジン(0.03g,0.379mmol)およびジオキサン(4mL)の攪拌混合物へ加え、攪拌を30分間続けた。混合物を水(40mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を1M水性塩酸およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残りを少量のメタノールでトリチュレートし、粗アミドを得た。アミド、キノリン−6−カルバルデヒド(0.064g,0.407mmol)、酢酸ナトリウム(0.067g,0.817mmol)およびエタノール(2mL)の混合物をマイクロ波反応器中、150℃で40分間照射した。混合物を室温に冷却しておき、水(2mL)で希釈した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、標記化合物を固体として得た(0.046g,12%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.88(m,2H)6.95−7.00(m,2H)7.38−7.50(m,4H)7.56(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.83−7.88(m,2H)8.08(d,J=8.59Hz,1H)8.16(s,1H)8.45(d,J=8.08Hz,1H)8.94(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)10.42(s,1H)12.77(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(2−チエニル)アセトアミド
塩化チオフェン−2−アセチル(0.250mL,2.03mmol)を、実施例31(c)からの化合物(0.190g,0.788mmol)、ピリジン(0.03g,0.379mmol)およびジオキサン(4mL)の攪拌混合物へ加え、攪拌を30分間続けた。混合物を水(40mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を1M水性塩酸およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残りを少量のメタノールでトリチュレートし、粗アミドを得た。アミド、キノリン−6−カルバルデヒド(0.064g,0.407mmol)、酢酸ナトリウム(0.067g,0.817mmol)およびエタノール(2mL)の混合物をマイクロ波反応器中、150℃で40分間照射した。混合物を室温に冷却しておき、水(2mL)で希釈した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、標記化合物を固体として得た(0.046g,12%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.88(m,2H)6.95−7.00(m,2H)7.38−7.50(m,4H)7.56(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.83−7.88(m,2H)8.08(d,J=8.59Hz,1H)8.16(s,1H)8.45(d,J=8.08Hz,1H)8.94(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)10.42(s,1H)12.77(s,1H)
実施例47
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]アセトアミド
メトキシ酢酸の代わりに酢酸を用いて、実施例6(d)の方法を続け、標記化合物を固体として得た(52%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.86(s,3H),4.26(d,J=6.4Hz,2H),7.05(s,1H),7.10(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.58(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.88(dd,J=9.2,2.0Hz,1H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),8.17(d,J=2.0Hz,1H),8.44(t,J=6.0Hz,1H),8.49(dd,J=8.8,0.8Hz,1H),8.94(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),12.78(br s,1H)
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]アセトアミド
メトキシ酢酸の代わりに酢酸を用いて、実施例6(d)の方法を続け、標記化合物を固体として得た(52%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.86(s,3H),4.26(d,J=6.4Hz,2H),7.05(s,1H),7.10(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.58(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.88(dd,J=9.2,2.0Hz,1H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),8.17(d,J=2.0Hz,1H),8.44(t,J=6.0Hz,1H),8.49(dd,J=8.8,0.8Hz,1H),8.94(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),12.78(br s,1H)
実施例48
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]−2−メチルプロパンアミド
メトキシ酢酸の代わりに2−メチルプロパン酸を用いて、実施例6(d)の方法を続け、標記化合物を固体として得た(73%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 0.96(d,J=6.8Hz,6H),2.40(m,1H),4.27(d,J=5.6Hz,2H),7.02(s,1H),7.08(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.58(dd,J=8.4,4.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.87(dd,J=9.2,2.0Hz,1H),8.07(d,J=8.8Hz,1H),8.16(d,J=1.6Hz,1H),8.35(t,J=6.2Hz,1H),8.49(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),8.95(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),12.77(br s,1H)
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]−2−メチルプロパンアミド
メトキシ酢酸の代わりに2−メチルプロパン酸を用いて、実施例6(d)の方法を続け、標記化合物を固体として得た(73%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 0.96(d,J=6.8Hz,6H),2.40(m,1H),4.27(d,J=5.6Hz,2H),7.02(s,1H),7.08(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.58(dd,J=8.4,4.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.87(dd,J=9.2,2.0Hz,1H),8.07(d,J=8.8Hz,1H),8.16(d,J=1.6Hz,1H),8.35(t,J=6.2Hz,1H),8.49(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),8.95(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),12.77(br s,1H)
実施例49
N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−2−,N−2−ジメチルグリシンアミド塩酸塩
ここでは、塩化チオフェン−2−アセチルの代わりに塩化2−(ジメチルアミノ)アセチル塩酸塩を用いて、実施例46の手順を続けた。加えて、中間体アミドをクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製し、水性HClを用いて、最終化合物を反応溶液から沈殿させ、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.83(s,6H)4.11(s,2H)7.42−7.51(m,2H)7.55−7.64(m,2H)7.86(dd,J=8.97,1.89Hz,1H)7.88(s,1H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.18(d,J=1.77Hz,1H)8.46(s,1H)8.95(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)9.90(br s,1H)10.95(s,1H)12.78(br s,1H)
N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−2−,N−2−ジメチルグリシンアミド塩酸塩
ここでは、塩化チオフェン−2−アセチルの代わりに塩化2−(ジメチルアミノ)アセチル塩酸塩を用いて、実施例46の手順を続けた。加えて、中間体アミドをクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製し、水性HClを用いて、最終化合物を反応溶液から沈殿させ、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.83(s,6H)4.11(s,2H)7.42−7.51(m,2H)7.55−7.64(m,2H)7.86(dd,J=8.97,1.89Hz,1H)7.88(s,1H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.18(d,J=1.77Hz,1H)8.46(s,1H)8.95(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)9.90(br s,1H)10.95(s,1H)12.78(br s,1H)
実施例50
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]尿素
シアン酸カリウム(0.040g,0.493mmol)を、実施例6(c)からの化合物(0.050g,0.127mmol)のエタノール(2mL)および0.1M水性塩酸(1.3mL,0.13mmol)中攪拌懸濁液へ加えた。室温で18時間攪拌した後、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、メタノール(4mL)および0.25M水性炭酸カリウム(4mL)中で再度溶解した。酢酸を加え、生成物を沈殿させ、これを濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物を橙色粉末として得た(0.038g,68%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.19(d,J=6.0Hz,2H),5.59(s,2H),6.51(t,J=6.0Hz,1H),7.02(s,1H),7.09(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.57(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.85−7.88(m,2H),8.09(d,J=9.2Hz,1H),8.16(d,J=1.6Hz,1H),8.47(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),8.94(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),12.75(br s,1H)
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]尿素
シアン酸カリウム(0.040g,0.493mmol)を、実施例6(c)からの化合物(0.050g,0.127mmol)のエタノール(2mL)および0.1M水性塩酸(1.3mL,0.13mmol)中攪拌懸濁液へ加えた。室温で18時間攪拌した後、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、メタノール(4mL)および0.25M水性炭酸カリウム(4mL)中で再度溶解した。酢酸を加え、生成物を沈殿させ、これを濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物を橙色粉末として得た(0.038g,68%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.19(d,J=6.0Hz,2H),5.59(s,2H),6.51(t,J=6.0Hz,1H),7.02(s,1H),7.09(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.57(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.85−7.88(m,2H),8.09(d,J=9.2Hz,1H),8.16(d,J=1.6Hz,1H),8.47(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),8.94(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),12.75(br s,1H)
実施例51
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]−2−ヒドロキシアセトアミド
メトキシ酢酸の代わりにヒドロキシ酢酸を用いて、実施例6(d)の方法を続け、標記化合物を固体として得た(70%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 3.86(d,J=5.6Hz,2H),4.32(d,J=6.0Hz,2H),5.53(t,J=6.0Hz,1H),7.07(s,1H),7.12(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.57(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.86−7.89(m,2H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),8.16(d,J=1.6Hz,1H),8.39(t,J=6.2Hz,1H),8.49(d,J=8.0Hz,1H),8.94(dd,J=4.0,1.2Hz,1H),12.75(br s,1H)
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]−2−ヒドロキシアセトアミド
メトキシ酢酸の代わりにヒドロキシ酢酸を用いて、実施例6(d)の方法を続け、標記化合物を固体として得た(70%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 3.86(d,J=5.6Hz,2H),4.32(d,J=6.0Hz,2H),5.53(t,J=6.0Hz,1H),7.07(s,1H),7.12(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.57(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.86−7.89(m,2H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),8.16(d,J=1.6Hz,1H),8.39(t,J=6.2Hz,1H),8.49(d,J=8.0Hz,1H),8.94(dd,J=4.0,1.2Hz,1H),12.75(br s,1H)
実施例52
N−1−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]−N−2−,N−2−ジメチルグリシンアミド
(5Z)−2−{[5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(実施例6(c),0.060g,0.152mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.023g,0.167mmol)、塩酸ジメチルグリシン(0.023g,0.167mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.032g,0.167mmol)およびジメチルホルムアミド(1mL)の混合物を18時間攪拌し、次いで、水(2mL)で希釈した。水性水酸化ナトリウムでpHを7に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、10%のメタノール/ジクロロメタン)に付し、次いで、エーテルでトリチュレートし、標記化合物(55%)を固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 2.17(s,6H),2.98(s,2H),4.29(d,J=6.4Hz,2H),7.04(s,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.58(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.86(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),8.08(d,8.8Hz,1H),8.15(d,J=2.0Hz,1H),8.44−8.49(m,2H),8.94(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),12.39(br s,1H)
N−1−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]−N−2−,N−2−ジメチルグリシンアミド
(5Z)−2−{[5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(実施例6(c),0.060g,0.152mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.023g,0.167mmol)、塩酸ジメチルグリシン(0.023g,0.167mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.032g,0.167mmol)およびジメチルホルムアミド(1mL)の混合物を18時間攪拌し、次いで、水(2mL)で希釈した。水性水酸化ナトリウムでpHを7に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、10%のメタノール/ジクロロメタン)に付し、次いで、エーテルでトリチュレートし、標記化合物(55%)を固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 2.17(s,6H),2.98(s,2H),4.29(d,J=6.4Hz,2H),7.04(s,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.58(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.86(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),8.08(d,8.8Hz,1H),8.15(d,J=2.0Hz,1H),8.44−8.49(m,2H),8.94(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),12.39(br s,1H)
実施例53
(2−{[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]アミノ}−2−オキソエチル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
メトキシ酢酸の代わりにN−(t−ブトキシカルボニル)グリシンを用いて、実施例6(d)の方法を続け、標記化合物を固体として得た(79%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.34(s,9H),3.56(d,J=6.0Hz,2H),4.30(d,J=6.0Hz,2H),7.02−7.11(m,3H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.58(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),7.86−7.88(m,2H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),8.17(d,J=1.2Hz,1H),8.39(t,J=6.0Hz,1H),8.48(dd,J=8.8,0.8Hz,1H),8.94(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),12.77(br s,1H)
(2−{[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]アミノ}−2−オキソエチル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
メトキシ酢酸の代わりにN−(t−ブトキシカルボニル)グリシンを用いて、実施例6(d)の方法を続け、標記化合物を固体として得た(79%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.34(s,9H),3.56(d,J=6.0Hz,2H),4.30(d,J=6.0Hz,2H),7.02−7.11(m,3H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.58(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),7.86−7.88(m,2H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),8.17(d,J=1.2Hz,1H),8.39(t,J=6.0Hz,1H),8.48(dd,J=8.8,0.8Hz,1H),8.94(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),12.77(br s,1H)
実施例54
4−{[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]アミノ}−4−オキソブタン酸
(5Z)−2−{[5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(実施例6(c),0.060g,0.152mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.023g,0.167mmol)および無水コハク酸(0.017g,0.167mmol)のジメチルホルムアミド(1mL)中溶液を18時間攪拌し、次いで、水(1.5mL)で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物を橙色粉末として得た(0.056g,74%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 2.37−2.45(m,4H),4.29(d,J=6.0Hz,2H),7.04(s,1H),7.10(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.58(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.86−7.88(m,2H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),8.16(d,J=1.6Hz,1H),8.44−8.49(m,2H),8.94(dd,J=4.4,2.0Hz,1H),12.08(br s,1H),12.77(br s,1H)
4−{[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]アミノ}−4−オキソブタン酸
(5Z)−2−{[5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(実施例6(c),0.060g,0.152mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.023g,0.167mmol)および無水コハク酸(0.017g,0.167mmol)のジメチルホルムアミド(1mL)中溶液を18時間攪拌し、次いで、水(1.5mL)で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物を橙色粉末として得た(0.056g,74%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 2.37−2.45(m,4H),4.29(d,J=6.0Hz,2H),7.04(s,1H),7.10(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.58(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.86−7.88(m,2H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),8.16(d,J=1.6Hz,1H),8.44−8.49(m,2H),8.94(dd,J=4.4,2.0Hz,1H),12.08(br s,1H),12.77(br s,1H)
実施例55
(5Z)−2−{[3−(1,3−オキサゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩
a)2−{[3−(1,3−オキサゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
還流下、エタノール(30mL)中の3−(1,3−オキサゾール−4−イル)アニリン(Dumas,J;ら PCT Int.Appl.(2003),WO2003040141A1,300mg,1.87mmoles)および2−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(250mg,1.7mmoles)を共に18時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1モルの塩酸およびブラインで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜ジクロロメタン中4%のメタノール)により、標記化合物を油状物として得た(80mg,18%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.97−4.07(m,2H)7.41(s,1H)7.42−7.50(m,1H)7.51−7.61(m,2H)8.46−8.54(m,1H)8.63−8.73(m,1H)11.27(s,1H)11.84(s,1H)12.08(s,1H)
(5Z)−2−{[3−(1,3−オキサゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩
a)2−{[3−(1,3−オキサゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
還流下、エタノール(30mL)中の3−(1,3−オキサゾール−4−イル)アニリン(Dumas,J;ら PCT Int.Appl.(2003),WO2003040141A1,300mg,1.87mmoles)および2−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(250mg,1.7mmoles)を共に18時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1モルの塩酸およびブラインで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜ジクロロメタン中4%のメタノール)により、標記化合物を油状物として得た(80mg,18%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.97−4.07(m,2H)7.41(s,1H)7.42−7.50(m,1H)7.51−7.61(m,2H)8.46−8.54(m,1H)8.63−8.73(m,1H)11.27(s,1H)11.84(s,1H)12.08(s,1H)
b)(5Z)−2−{[3−(1,3−オキサゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
2−{[3−(1,3−オキサゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(78mg,0.26mmoles)、酢酸ナトリウム(82mg,1.0mmoles)、キノリン−6−カルボキシアルデヒド(41mg,0.26mmoles)およびエタノール(3.0mL)を耐圧フラスコに密封し、マイクロ波反応器中、180℃で40分間加熱した。水を加え、粗生成物を酢酸エチル中で抽出した。分取用HPLCにより、標記化合物(5.0mg,4.8%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.05(s,1H)7.47−7.55(m,1H)7.58−7.69(m,1H)7.80−7.92(m,1H)7.95(s,1H)8.01−8.12(m,1H)8.15−8.26(m,1H)8.30(s,1H)8.47−8.56(m,2H)8.68−8.74(m,1H)8.94−9.03(m,1H)11.81(s,1H)
2−{[3−(1,3−オキサゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(78mg,0.26mmoles)、酢酸ナトリウム(82mg,1.0mmoles)、キノリン−6−カルボキシアルデヒド(41mg,0.26mmoles)およびエタノール(3.0mL)を耐圧フラスコに密封し、マイクロ波反応器中、180℃で40分間加熱した。水を加え、粗生成物を酢酸エチル中で抽出した。分取用HPLCにより、標記化合物(5.0mg,4.8%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.05(s,1H)7.47−7.55(m,1H)7.58−7.69(m,1H)7.80−7.92(m,1H)7.95(s,1H)8.01−8.12(m,1H)8.15−8.26(m,1H)8.30(s,1H)8.47−8.56(m,2H)8.68−8.74(m,1H)8.94−9.03(m,1H)11.81(s,1H)
実施例56
(5Z)−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩
1−エチル−1H−ピラゾール−5−アミン(48mg,0.43mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(65mg,0.22mmoles)のイソ酪酸(0.5mL)中混合物を4時間加熱還流した。分取用HPLCによる精製により、標記化合物(5.0mg,6.5%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.30(t,J=7.33Hz,3H)4.10(q,J=7.33Hz,2H)6.24(d,J=2.02Hz,1H)7.50(d,J=2.02Hz,1H)7.66(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.89(s,1H)8.04(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.16(d,J=8.84Hz,1H)8.31(d,J=1.77Hz,1H)8.60(d,J=7.83Hz,1H)9.01(dd,J=4.29,1.52Hz,1H)12.72(s,1H)
(5Z)−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩
1−エチル−1H−ピラゾール−5−アミン(48mg,0.43mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(65mg,0.22mmoles)のイソ酪酸(0.5mL)中混合物を4時間加熱還流した。分取用HPLCによる精製により、標記化合物(5.0mg,6.5%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.30(t,J=7.33Hz,3H)4.10(q,J=7.33Hz,2H)6.24(d,J=2.02Hz,1H)7.50(d,J=2.02Hz,1H)7.66(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.89(s,1H)8.04(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.16(d,J=8.84Hz,1H)8.31(d,J=1.77Hz,1H)8.60(d,J=7.83Hz,1H)9.01(dd,J=4.29,1.52Hz,1H)12.72(s,1H)
実施例57
N−1−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]グリシンアミド
実施例53からの化合物(0.033g,0.060mmol)のトリフルオロ酢酸(2mL)中溶液を室温で30分間放置しておき、次いで、減圧下で蒸発させた。残りを0.5M水性炭酸カリウム(3mL)中に溶解し、酢酸を加えることにより、pHを8に下げた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物を茶色粉末として得た(0.024g,89%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6+1%TFA)δ 3.63(q,J=5.6Hz,2H),4.38(d,J=6.0Hz,2H),7.07(d,J=1.6Hz,1H),7.15(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.72(dd,J=8.8,4.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.95(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.01(br s,3H),8.16(d,J=8.8Hz,1H),8.25(d,J=1.6Hz,1H),8.66(d,J=8.4Hz,1H),8.89(t,J=5.2Hz,1H),9.05(dd,J=4.4,1.2Hz,1H)
N−1−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]グリシンアミド
実施例53からの化合物(0.033g,0.060mmol)のトリフルオロ酢酸(2mL)中溶液を室温で30分間放置しておき、次いで、減圧下で蒸発させた。残りを0.5M水性炭酸カリウム(3mL)中に溶解し、酢酸を加えることにより、pHを8に下げた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物を茶色粉末として得た(0.024g,89%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6+1%TFA)δ 3.63(q,J=5.6Hz,2H),4.38(d,J=6.0Hz,2H),7.07(d,J=1.6Hz,1H),7.15(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.72(dd,J=8.8,4.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.95(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.01(br s,3H),8.16(d,J=8.8Hz,1H),8.25(d,J=1.6Hz,1H),8.66(d,J=8.4Hz,1H),8.89(t,J=5.2Hz,1H),9.05(dd,J=4.4,1.2Hz,1H)
実施例58
(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)カルバミン酸エチル
ジオキサン(2.0mL)中の実施例31(c)からの化合物(0.103g,0.427mmol)をイソシアン酸エチル(0.070mL,0.884mmol)で処理した。反応物を30分間攪拌し、次いで、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、2回抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をメタノールでトリチュレートし、粗白色固体(0.110g,0.319mmol)を得、これをマイクロ波バイアルへ加え、エタノール(3.0mL)中に溶解し、次いで、酢酸ナトリウム(0.052g,0.634mmol)および6−キノリンカルバルデヒド(0.050g,0.318mmol)を加えた。内容物を密封し、マイクロ波反応器中、180℃で40分間照射した。混合物を室温に冷却しておき、水中で処理した。得られた沈殿物を濾過で取り出し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、標記化合物を副生成物として得た(0.010g,5%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.12(q,2H)1.24(q,3H)7.23−7.33(m,2H)7.45(d,J=8.59Hz,1H)7.57(dd,J=8.34,4.04Hz,1H)7.82−7.91(m,2H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.17(s,1H)8.46(m,1H)8.94(dd,J=4.29,1.52Hz,1H)9.88(s,1H)12.77(s,1H)
(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)カルバミン酸エチル
ジオキサン(2.0mL)中の実施例31(c)からの化合物(0.103g,0.427mmol)をイソシアン酸エチル(0.070mL,0.884mmol)で処理した。反応物を30分間攪拌し、次いで、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、2回抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をメタノールでトリチュレートし、粗白色固体(0.110g,0.319mmol)を得、これをマイクロ波バイアルへ加え、エタノール(3.0mL)中に溶解し、次いで、酢酸ナトリウム(0.052g,0.634mmol)および6−キノリンカルバルデヒド(0.050g,0.318mmol)を加えた。内容物を密封し、マイクロ波反応器中、180℃で40分間照射した。混合物を室温に冷却しておき、水中で処理した。得られた沈殿物を濾過で取り出し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、標記化合物を副生成物として得た(0.010g,5%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.12(q,2H)1.24(q,3H)7.23−7.33(m,2H)7.45(d,J=8.59Hz,1H)7.57(dd,J=8.34,4.04Hz,1H)7.82−7.91(m,2H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.17(s,1H)8.46(m,1H)8.94(dd,J=4.29,1.52Hz,1H)9.88(s,1H)12.77(s,1H)
実施例59
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−シクロプロピルアセトアミド
塩化シクロプロピルアセチル(Bouzoubaa,Mら;J.Med.Chem.,1984,27(10),1291−4.,0.236g,2.00mmol)のジオキサン(1mL)中溶液を、実施例31(c)からの化合物(0.200g,0.830mmol)およびジオキサン(2mL)の攪拌混合物へ加え、攪拌を2時間続けた。混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。粗アミド、キノリン−6−カルバルデヒド(0.069g,0.436mmol)、酢酸ナトリウム(0.072g,0.872mmol)およびエタノール(2mL)の混合物をマイクロ波反応器中、180℃で40分間照射した。混合物を室温に冷却しておき、減圧下で蒸発させた。残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、5〜10%のメタノール/ジクロロメタン)に付し、標記化合物(0.021g,6%)を固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.16−0.20(m,2H)0.45−0.49(m,2H)1.06(m,1H)2.21(d,J=7.1Hz,2H)7.42(dd,J=8.8,2.3Hz,1H)7.46−7.48(m,2H)7.56(dd,J=8.4,4.3Hz,1H)7.85−7.89(m,2H)8.09(d,J=8.6Hz,1H)8.17(s,1H)8.46(d,J=8.1Hz,1H)8.94(dd,J=4.1,1.5Hz,1H)10.03(s,1H)12.77(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−シクロプロピルアセトアミド
塩化シクロプロピルアセチル(Bouzoubaa,Mら;J.Med.Chem.,1984,27(10),1291−4.,0.236g,2.00mmol)のジオキサン(1mL)中溶液を、実施例31(c)からの化合物(0.200g,0.830mmol)およびジオキサン(2mL)の攪拌混合物へ加え、攪拌を2時間続けた。混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。粗アミド、キノリン−6−カルバルデヒド(0.069g,0.436mmol)、酢酸ナトリウム(0.072g,0.872mmol)およびエタノール(2mL)の混合物をマイクロ波反応器中、180℃で40分間照射した。混合物を室温に冷却しておき、減圧下で蒸発させた。残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、5〜10%のメタノール/ジクロロメタン)に付し、標記化合物(0.021g,6%)を固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.16−0.20(m,2H)0.45−0.49(m,2H)1.06(m,1H)2.21(d,J=7.1Hz,2H)7.42(dd,J=8.8,2.3Hz,1H)7.46−7.48(m,2H)7.56(dd,J=8.4,4.3Hz,1H)7.85−7.89(m,2H)8.09(d,J=8.6Hz,1H)8.17(s,1H)8.46(d,J=8.1Hz,1H)8.94(dd,J=4.1,1.5Hz,1H)10.03(s,1H)12.77(s,1H)
実施例60
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N’−(フェニルメチル)尿素
ジオキサン(4.0mL)中の実施例31(c)からの化合物(0.200g,0.829mmol)をイソシアン酸ベンジル(0.2mL,1.619mmol)で処理し、LC/MSにより反応が完了するまで、室温で攪拌しておいた。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、粗生成物をマイクロ波バイアルへ加え、キシレン(2.0mL)中に溶解し、次いで、6−キノリンカルバルデヒド(0.024g,0.152mmol)およびピペリジン(0.030mL,0.303mmol)を加えた。内容物を密封し、マイクロ波反応器中、150℃で20分間照射した。混合物を室温に冷却しておき、減圧下で蒸発させ、希酸中で処理した。得られた沈殿物を濾過で取り出し、酸、水および酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥し、標記化合物を黄色固体として得た(0.029g,7%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.28(d,J=5.81Hz,2H)6.71(t,J=6.06Hz,1H)7.18−7.25(m,3H)7.26−7.35(m,4H)7.38(d,J=8.84Hz,1H)7.55(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.81−7.91(m,2H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.17(d,J=1.77Hz,1H)8.46(d,J=7.58Hz,1H)8.80(s,1H)8.94(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)12.72(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N’−(フェニルメチル)尿素
ジオキサン(4.0mL)中の実施例31(c)からの化合物(0.200g,0.829mmol)をイソシアン酸ベンジル(0.2mL,1.619mmol)で処理し、LC/MSにより反応が完了するまで、室温で攪拌しておいた。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、粗生成物をマイクロ波バイアルへ加え、キシレン(2.0mL)中に溶解し、次いで、6−キノリンカルバルデヒド(0.024g,0.152mmol)およびピペリジン(0.030mL,0.303mmol)を加えた。内容物を密封し、マイクロ波反応器中、150℃で20分間照射した。混合物を室温に冷却しておき、減圧下で蒸発させ、希酸中で処理した。得られた沈殿物を濾過で取り出し、酸、水および酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥し、標記化合物を黄色固体として得た(0.029g,7%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.28(d,J=5.81Hz,2H)6.71(t,J=6.06Hz,1H)7.18−7.25(m,3H)7.26−7.35(m,4H)7.38(d,J=8.84Hz,1H)7.55(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.81−7.91(m,2H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.17(d,J=1.77Hz,1H)8.46(d,J=7.58Hz,1H)8.80(s,1H)8.94(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)12.72(s,1H)
実施例61
4−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]−4−オキソブタン酸エチル
ここでは、塩化シクロプロピルアセチル、酢酸ナトリウムおよびエタノールの代わりに、各々、3−カルボメトキシ塩化プロピオニル、ピペリジンおよびキシレンを用いて、実施例59の方法を続け、標記化合物を固体として得た(4%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.14(t,J=7.1Hz,3H)2.55−2.62(m,4H)4.02(q,J=7.1Hz,2H)7.38(m,1H)7.43−7.50(m,2H)7.57(dd,J=8.10,4.10Hz,1H)7.85−7.89(m,2H)8.09(d,J=9.09Hz,1H)8.17(d,J=1.52Hz,1H)8.47(d,J=7.58Hz,1H)8.94(dd,J=4.10,1.50Hz,1H)10.21(s,1H)12.78(s,1H)
4−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]−4−オキソブタン酸エチル
ここでは、塩化シクロプロピルアセチル、酢酸ナトリウムおよびエタノールの代わりに、各々、3−カルボメトキシ塩化プロピオニル、ピペリジンおよびキシレンを用いて、実施例59の方法を続け、標記化合物を固体として得た(4%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.14(t,J=7.1Hz,3H)2.55−2.62(m,4H)4.02(q,J=7.1Hz,2H)7.38(m,1H)7.43−7.50(m,2H)7.57(dd,J=8.10,4.10Hz,1H)7.85−7.89(m,2H)8.09(d,J=9.09Hz,1H)8.17(d,J=1.52Hz,1H)8.47(d,J=7.58Hz,1H)8.94(dd,J=4.10,1.50Hz,1H)10.21(s,1H)12.78(s,1H)
実施例62
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N’−(1−メチルエチル)尿素トリフルオロ酢酸塩
ここでは、イソシアン酸ベンジルの代わりにイソシアン酸イソプロピルを用いて、実施例60の方法を続けた。さらに、物質をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を黄色固体として得た(9%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.08(d,J=6.57Hz,6H)3.65−3.79(m,1H)6.09(d,J=7.58Hz,1H)7.15−7.21(m,1H)7.26(d,J=2.27Hz,1H)7.37(d,J=8.84Hz,1H)7.59(dd,J=8.34,4.04Hz,1H)7.83−7.93(m,2H)8.11(d,J=9.09Hz,1H)8.19(d,J=1.77Hz,1H)8.48−8.56(m,2H)8.96(dd,J=4.29,1.77Hz,1H)12.74(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N’−(1−メチルエチル)尿素トリフルオロ酢酸塩
ここでは、イソシアン酸ベンジルの代わりにイソシアン酸イソプロピルを用いて、実施例60の方法を続けた。さらに、物質をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を黄色固体として得た(9%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.08(d,J=6.57Hz,6H)3.65−3.79(m,1H)6.09(d,J=7.58Hz,1H)7.15−7.21(m,1H)7.26(d,J=2.27Hz,1H)7.37(d,J=8.84Hz,1H)7.59(dd,J=8.34,4.04Hz,1H)7.83−7.93(m,2H)8.11(d,J=9.09Hz,1H)8.19(d,J=1.77Hz,1H)8.48−8.56(m,2H)8.96(dd,J=4.29,1.77Hz,1H)12.74(s,1H)
実施例63
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−1−ピペリジンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例62の手順により、標記化合物を副生成物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.42−1.60(m,6H)3.36−3.45(m,4H)7.31−7.41(m,3H)7.62(dd,J=8.21,4.17Hz,1H)7.87(s,1H)7.91(dd,J=8.97,1.89Hz,1H)8.12(d,J=8.84Hz,1H)8.21(d,J=1.77Hz,1H)8.54(d,J=8.34Hz,1H)8.63(s,1H)8.98(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)12.77(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−1−ピペリジンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例62の手順により、標記化合物を副生成物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.42−1.60(m,6H)3.36−3.45(m,4H)7.31−7.41(m,3H)7.62(dd,J=8.21,4.17Hz,1H)7.87(s,1H)7.91(dd,J=8.97,1.89Hz,1H)8.12(d,J=8.84Hz,1H)8.21(d,J=1.77Hz,1H)8.54(d,J=8.34Hz,1H)8.63(s,1H)8.98(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)12.77(s,1H)
実施例64
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(1H−イミダゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩
a)4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−1H−イミダゾール
2−ブロモ−1−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)エタノン(1.34g,4.79mmoles)およびホルムアミド(10.0mL,15.86mmoles)の混合物を共に132℃で2時間加熱し、次いで、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(×3)。抽出物を濾過し、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。固体をエーテルでトリチュレートし、乾燥し、標記化合物を得た(320mg,30%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.75(d,J=8.59Hz,1H)7.82(d,J=1.01Hz,1H)7.90(d,J=1.01Hz,1H)8.08(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)8.40(d,J=2.02Hz,1H)12.48(s,1H)
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(1H−イミダゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩
a)4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−1H−イミダゾール
2−ブロモ−1−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)エタノン(1.34g,4.79mmoles)およびホルムアミド(10.0mL,15.86mmoles)の混合物を共に132℃で2時間加熱し、次いで、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(×3)。抽出物を濾過し、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。固体をエーテルでトリチュレートし、乾燥し、標記化合物を得た(320mg,30%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.75(d,J=8.59Hz,1H)7.82(d,J=1.01Hz,1H)7.90(d,J=1.01Hz,1H)8.08(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)8.40(d,J=2.02Hz,1H)12.48(s,1H)
b)2−クロロ−5−(1H−イミダゾール−4−イル)アニリン
エタノール(50mL)中の4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−1H−イミダゾール(300mg,1.34mmoles)および10%のPd/C触媒(500mg)を50p.s.iの水素雰囲気下で2時間振盪した。混合物を濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜ジクロロメタン中10%のメタノール)に付し、標記化合物を得た(120mg,46%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 6.78(dd,J=8.21,2.15Hz,1H)6.97(d,J=2.02Hz,2H)7.01(d,J=8.34Hz,1H)7.07(d,J=1.01Hz,1H)7.44(d,J=1.01Hz,1H)7.87(s,1H)
エタノール(50mL)中の4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−1H−イミダゾール(300mg,1.34mmoles)および10%のPd/C触媒(500mg)を50p.s.iの水素雰囲気下で2時間振盪した。混合物を濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜ジクロロメタン中10%のメタノール)に付し、標記化合物を得た(120mg,46%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 6.78(dd,J=8.21,2.15Hz,1H)6.97(d,J=2.02Hz,2H)7.01(d,J=8.34Hz,1H)7.07(d,J=1.01Hz,1H)7.44(d,J=1.01Hz,1H)7.87(s,1H)
c)(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(1H−イミダゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
2−クロロ−5−(1H−イミダゾール−4−イル)アニリンおよび(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(100mg,0.35mmoles)のジオキサン(1.0mL)中混合物を耐圧フラスコに密封し、160℃で30分間加熱した。混合物を冷却し、エタノールで希釈し、粗生成物収集した。分取用HPLCによる精製により、標記化合物を得た(26mg,17%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.56(dd,J=8.34,4.04Hz,1H)7.62−7.69(m,2H)7.69−7.75(m,1H)7.85(dd,J=8.97,1.89Hz,1H)7.91(s,1H)8.07(d,J=8.84Hz,1H)8.16(d,J=6.82Hz,2H)8.45(d,J=7.83Hz,1H)8.94(dd,J=4.04,1.52Hz,2H)12.92(s,1H),14.49(br s,1H)
2−クロロ−5−(1H−イミダゾール−4−イル)アニリンおよび(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(100mg,0.35mmoles)のジオキサン(1.0mL)中混合物を耐圧フラスコに密封し、160℃で30分間加熱した。混合物を冷却し、エタノールで希釈し、粗生成物収集した。分取用HPLCによる精製により、標記化合物を得た(26mg,17%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.56(dd,J=8.34,4.04Hz,1H)7.62−7.69(m,2H)7.69−7.75(m,1H)7.85(dd,J=8.97,1.89Hz,1H)7.91(s,1H)8.07(d,J=8.84Hz,1H)8.16(d,J=6.82Hz,2H)8.45(d,J=7.83Hz,1H)8.94(dd,J=4.04,1.52Hz,2H)12.92(s,1H),14.49(br s,1H)
実施例65
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
a)2−クロロ−5−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)アニリン
還流下、2−ブロモ−1−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)エタノン(1.40g,5.02mmoles)およびチオアセトアミド(370mg,4.92mmoles)のエタノール(10mL)中混合物を共に3時間加熱し、冷却し、エタノールで希釈した。10%のPd/C触媒を加え、混合物を水素雰囲気(35psi)下で40分間振盪した。混合物をセライトから濾過し、蒸発させて、ジエチルエーテルから固体として標記化合物を得た(550mg,50%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.71(s,3H)7.14(br s,2H)7.23(d,J=8.34Hz,1H)7.27−7.32(m,1H)7.56(s,1H)7.84(s,1H)
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
a)2−クロロ−5−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)アニリン
還流下、2−ブロモ−1−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)エタノン(1.40g,5.02mmoles)およびチオアセトアミド(370mg,4.92mmoles)のエタノール(10mL)中混合物を共に3時間加熱し、冷却し、エタノールで希釈した。10%のPd/C触媒を加え、混合物を水素雰囲気(35psi)下で40分間振盪した。混合物をセライトから濾過し、蒸発させて、ジエチルエーテルから固体として標記化合物を得た(550mg,50%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.71(s,3H)7.14(br s,2H)7.23(d,J=8.34Hz,1H)7.27−7.32(m,1H)7.56(s,1H)7.84(s,1H)
b)2−{[2−クロロ−5−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
還流下、エタノール(10mL)中の2−クロロ−5−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)アニリン(546mg,2.43mmoles)および2−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(360mg,2.44mmoles)を共に18時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により出発材料および所望生成物(80mg,10%)を回収した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.71(s,3H)4.05(s,2H),7.54(d,J=8.34Hz,1H)7.61(s,1H)7.70(s,1H)8.02(s,1H)
還流下、エタノール(10mL)中の2−クロロ−5−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)アニリン(546mg,2.43mmoles)および2−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(360mg,2.44mmoles)を共に18時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により出発材料および所望生成物(80mg,10%)を回収した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.71(s,3H)4.05(s,2H),7.54(d,J=8.34Hz,1H)7.61(s,1H)7.70(s,1H)8.02(s,1H)
c)(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
2−{[2−クロロ−5−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(70mg,0.21mmoles)、キノリン−6−カルボキシアルデヒド(34mg,0.21mmoles)および酢酸ナトリウム(36mg,0.42mmoles)のエタノール(2.0mL)中混合物を耐圧フラスコに密封し、マイクロ波反応器中、180℃で30分間加熱した。次いで、ピペリジン(0.5mL)を加え、マイクロ波反応器中、混合物を180℃でさらに2時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜10%のメタノール−ジクロロメタン)により標記化合物を得、これをジクロロメタンから再結晶化した(5.0mg,5.2%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.70(s,3H)7.54(dd,J=8.34,4.04Hz,1H)7.62(d,J=8.59Hz,1H)7.72(s,1H)7.80(dd,J=8.72,1.64Hz,1H)7.85(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)7.88(s,1H)8.03−8.09(m,2H)8.15(d,J=1.77Hz,1H)8.44(d,J=7.83Hz,1H)8.92(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)12.84(s,1H)
2−{[2−クロロ−5−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(70mg,0.21mmoles)、キノリン−6−カルボキシアルデヒド(34mg,0.21mmoles)および酢酸ナトリウム(36mg,0.42mmoles)のエタノール(2.0mL)中混合物を耐圧フラスコに密封し、マイクロ波反応器中、180℃で30分間加熱した。次いで、ピペリジン(0.5mL)を加え、マイクロ波反応器中、混合物を180℃でさらに2時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜10%のメタノール−ジクロロメタン)により標記化合物を得、これをジクロロメタンから再結晶化した(5.0mg,5.2%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.70(s,3H)7.54(dd,J=8.34,4.04Hz,1H)7.62(d,J=8.59Hz,1H)7.72(s,1H)7.80(dd,J=8.72,1.64Hz,1H)7.85(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)7.88(s,1H)8.03−8.09(m,2H)8.15(d,J=1.77Hz,1H)8.44(d,J=7.83Hz,1H)8.92(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)12.84(s,1H)
実施例66
5−クロロ−6−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
a)5−クロロ−6−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
5−アミノ−6−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(B.Lamatsch,PCT Int.Appl.(1999),WO9936402A1,0.184g,1.00mmol)および2−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(0.175g,1.19mmol)のエタノール(5mL)中溶液を18時間加熱還流し、次いで、冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残りを酢酸エチル(20mL)中で沸騰させ、次いで、冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、標記化合物を淡茶色粉末として得た(0.243g,86%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 3.99(s,2H),6.60(br s,1H),7.00(s,1H),10.69(br s,1H),10.74(br s,1H),11.87(br s,1H)
5−クロロ−6−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
a)5−クロロ−6−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
5−アミノ−6−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(B.Lamatsch,PCT Int.Appl.(1999),WO9936402A1,0.184g,1.00mmol)および2−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(0.175g,1.19mmol)のエタノール(5mL)中溶液を18時間加熱還流し、次いで、冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残りを酢酸エチル(20mL)中で沸騰させ、次いで、冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、標記化合物を淡茶色粉末として得た(0.243g,86%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 3.99(s,2H),6.60(br s,1H),7.00(s,1H),10.69(br s,1H),10.74(br s,1H),11.87(br s,1H)
b)5−クロロ−6−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
実施例66(a)からの化合物(0.100g,0.354mmol)、キノリン−6−カルバルデヒド(0.120g,0.763mmol)、酢酸ピペリジニウムのエタノール(1M,0.763mL,0.763mmol)およびエタノール(2.5mL)中混合物をマイクロ波反応器中、150℃で30分間加熱し、次いで、冷却した。酢酸(約0.1mL)、次いで、水(1mL)を加えた。沈殿物を濾過し、50%の水性エタノールで洗浄し、乾燥した。固体を0.5M水性炭酸カリウム(2mL)およびメタノール(20mL)中に溶解し、酢酸でpHを7に調整した。固体を濾過し、50%の水性メタノールおよび水で洗浄し、次いで、乾燥し、標記化合物(0.074g,50%)を茶色粉末として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 6.74(br s,1H),7.06(s,1H),7.56(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.86(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),8.14(d,J=2.0Hz,1H),8.46(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),8.93(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),10.80(br s,1H),10.84(br s,1H),12.68(br s,1H)
実施例66(a)からの化合物(0.100g,0.354mmol)、キノリン−6−カルバルデヒド(0.120g,0.763mmol)、酢酸ピペリジニウムのエタノール(1M,0.763mL,0.763mmol)およびエタノール(2.5mL)中混合物をマイクロ波反応器中、150℃で30分間加熱し、次いで、冷却した。酢酸(約0.1mL)、次いで、水(1mL)を加えた。沈殿物を濾過し、50%の水性エタノールで洗浄し、乾燥した。固体を0.5M水性炭酸カリウム(2mL)およびメタノール(20mL)中に溶解し、酢酸でpHを7に調整した。固体を濾過し、50%の水性メタノールおよび水で洗浄し、次いで、乾燥し、標記化合物(0.074g,50%)を茶色粉末として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 6.74(br s,1H),7.06(s,1H),7.56(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.86(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),8.14(d,J=2.0Hz,1H),8.46(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),8.93(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),10.80(br s,1H),10.84(br s,1H),12.68(br s,1H)
実施例67
[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]カルバミン酸メチル
窒素下、クロロギ酸メチル(0.028mL,0.354mmol)を、実施例6(c)からの化合物(0.127g,0.322mmol)のピリジン(2mL)中攪拌氷冷懸濁液へ滴下して加えた。5分後、混合物を室温に温め、2時間攪拌し、次いで、水(20mL)で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、次いで、クロマトグラフィー(シリカゲル、5〜10%のメタノール/ジクロロメタン)に付し、標記化合物(0.082g,56%)を固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 3.50(s,3H),4.20(d,J=6.0Hz,2H),7.04(s,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.58(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.77(t,J=6.0Hz,1H),7.86−7.88(m,2H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),8.16(d,J=1.2Hz,1H),8.47(d,J=8.0Hz,1H),8.94(dd,J=4.0,1.2Hz,1H),12.78(br s,1H)
[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]カルバミン酸メチル
窒素下、クロロギ酸メチル(0.028mL,0.354mmol)を、実施例6(c)からの化合物(0.127g,0.322mmol)のピリジン(2mL)中攪拌氷冷懸濁液へ滴下して加えた。5分後、混合物を室温に温め、2時間攪拌し、次いで、水(20mL)で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、次いで、クロマトグラフィー(シリカゲル、5〜10%のメタノール/ジクロロメタン)に付し、標記化合物(0.082g,56%)を固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 3.50(s,3H),4.20(d,J=6.0Hz,2H),7.04(s,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.58(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.77(t,J=6.0Hz,1H),7.86−7.88(m,2H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),8.16(d,J=1.2Hz,1H),8.47(d,J=8.0Hz,1H),8.94(dd,J=4.0,1.2Hz,1H),12.78(br s,1H)
実施例68
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]−N’−(1−メチルエチル)尿素
クロロギ酸メチルの代わりに2−イソシアナートプロパンを用いて、およびクロマトグラフィー工程を省略して、実施例67の方法を続け、標記化合物を橙色−茶色固体として得た(73%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 0.94(d,J=6.4Hz,6H),3.64(m,1H),4.21(d,J=6.0Hz,2H),5.79(d,J=7.6Hz,1H),6.26(t,J=6.0Hz,1H),7.02(s,1H),7.08(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.57(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.85−7.88(m,2H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),8.16(d,J=0.8Hz,1H),8.47(d,J=8.0Hz,1H),8.94(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),12.74(br s,1H)
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]−N’−(1−メチルエチル)尿素
クロロギ酸メチルの代わりに2−イソシアナートプロパンを用いて、およびクロマトグラフィー工程を省略して、実施例67の方法を続け、標記化合物を橙色−茶色固体として得た(73%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 0.94(d,J=6.4Hz,6H),3.64(m,1H),4.21(d,J=6.0Hz,2H),5.79(d,J=7.6Hz,1H),6.26(t,J=6.0Hz,1H),7.02(s,1H),7.08(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.57(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.85−7.88(m,2H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),8.16(d,J=0.8Hz,1H),8.47(d,J=8.0Hz,1H),8.94(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),12.74(br s,1H)
実施例69
2−[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アセトアミド
3,4−ジメトキシフェニル塩化アセチルのジオキサン(1mL)中溶液を、実施例31(c)からの化合物(0.130g,0.539mmol)およびジオキサン(1mL)の攪拌混合物へ加え、攪拌を2時間続けた。混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。粗アミド、キノリン−6−カルバルデヒド(0.085g,0.538mmol)、ピペリジン(0.053mL,0.535mmol)およびエタノール(4mL)の混合物をマイクロ波反応器中、150℃で20分間照射した。混合物を室温に冷却しておき、水で希釈し、1M水性塩酸で酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物を固体として得た(0.038g,13%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.70(s,3H)3.71(s,3H)3.73(s,2H)6.81−7.00(m,3H)7.42−7.52(m,3H)7.70(dd,J=8.34,4.55Hz,1H)7.86(s,1H)7.95(dd,J=8.60,1.60Hz,1H)8.16(d,J=8.84Hz,1H)8.23(d,J=1.52Hz,1H)8.66(d,J=8.08Hz,1H)9.04(dd,J=4.55,1.52Hz,1H)10.45(s,1H)12.78(s,1H)
2−[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アセトアミド
3,4−ジメトキシフェニル塩化アセチルのジオキサン(1mL)中溶液を、実施例31(c)からの化合物(0.130g,0.539mmol)およびジオキサン(1mL)の攪拌混合物へ加え、攪拌を2時間続けた。混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。粗アミド、キノリン−6−カルバルデヒド(0.085g,0.538mmol)、ピペリジン(0.053mL,0.535mmol)およびエタノール(4mL)の混合物をマイクロ波反応器中、150℃で20分間照射した。混合物を室温に冷却しておき、水で希釈し、1M水性塩酸で酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物を固体として得た(0.038g,13%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.70(s,3H)3.71(s,3H)3.73(s,2H)6.81−7.00(m,3H)7.42−7.52(m,3H)7.70(dd,J=8.34,4.55Hz,1H)7.86(s,1H)7.95(dd,J=8.60,1.60Hz,1H)8.16(d,J=8.84Hz,1H)8.23(d,J=1.52Hz,1H)8.66(d,J=8.08Hz,1H)9.04(dd,J=4.55,1.52Hz,1H)10.45(s,1H)12.78(s,1H)
実施例70
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(1,3−オキサゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
a)4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−1,3−オキサゾール
2−ブロモ−1−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)エタノン(4.0g,14.31mmoles)およびホルムアミド(10.0mL,15.86mmoles)の混合物を共に130℃で3時間加熱し、水に注ぎ、固体を収集し、水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)により、標記化合物を得た(1.0g,31%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 7.52(d,J=8.34Hz,1H)7.84(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)7.95(m,1H)8.09(s,1H)8.20(d,J=2.02Hz,1H)
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(1,3−オキサゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
a)4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−1,3−オキサゾール
2−ブロモ−1−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)エタノン(4.0g,14.31mmoles)およびホルムアミド(10.0mL,15.86mmoles)の混合物を共に130℃で3時間加熱し、水に注ぎ、固体を収集し、水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)により、標記化合物を得た(1.0g,31%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 7.52(d,J=8.34Hz,1H)7.84(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)7.95(m,1H)8.09(s,1H)8.20(d,J=2.02Hz,1H)
b)2−クロロ−5−(1,3−オキサゾール−4−イル)アニリン
4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−1,3−オキサゾール(1.0g,4.45mmoles)および10%のPd/C触媒(300mg)の混合物を水素雰囲気(60psi)下で4時間振盪した。混合物をセライトから濾過し、蒸発させた。粗生成物を熱酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を蒸発させることにより、標記化合物を油状物として得た(650mg,75%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.37(s,2H,NH)7.57(dd,J=8.59,2.27Hz,1H)7.69(d,J=8.84Hz,1H)7.91(d,J=2.27Hz,1H)8.24(d,J=1.52Hz,1H)9.42(s,1H)
4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−1,3−オキサゾール(1.0g,4.45mmoles)および10%のPd/C触媒(300mg)の混合物を水素雰囲気(60psi)下で4時間振盪した。混合物をセライトから濾過し、蒸発させた。粗生成物を熱酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を蒸発させることにより、標記化合物を油状物として得た(650mg,75%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.37(s,2H,NH)7.57(dd,J=8.59,2.27Hz,1H)7.69(d,J=8.84Hz,1H)7.91(d,J=2.27Hz,1H)8.24(d,J=1.52Hz,1H)9.42(s,1H)
c)(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(1,3−オキサゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
密封した耐圧フラスコ中で、2−クロロ−5−(1,3−オキサゾール−4−イル)アニリン(94mg,0.48mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(106mg,0.38mmoles)のジメチルホルムアミド(1.0mL)中混合物を200℃で1時間加熱した。混合物を冷却し、エタノールで希釈し、固体を得、これを収集し、エタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、標記化合物を得た(75mg,46%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.55(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.59(s,1H)7.61−7.69(m,2H)7.85(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)7.88(s,1H)8.07(d,J=8.84Hz,1H)8.15(d,J=1.77Hz,1H)8.44(d,J=7.83Hz,1H)8.50(d,J=1.01Hz,1H)8.73(s,1H)8.92(dd,J=4.04,1.52Hz,1H)12.85(s,1H)
密封した耐圧フラスコ中で、2−クロロ−5−(1,3−オキサゾール−4−イル)アニリン(94mg,0.48mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(106mg,0.38mmoles)のジメチルホルムアミド(1.0mL)中混合物を200℃で1時間加熱した。混合物を冷却し、エタノールで希釈し、固体を得、これを収集し、エタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、標記化合物を得た(75mg,46%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.55(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.59(s,1H)7.61−7.69(m,2H)7.85(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)7.88(s,1H)8.07(d,J=8.84Hz,1H)8.15(d,J=1.77Hz,1H)8.44(d,J=7.83Hz,1H)8.50(d,J=1.01Hz,1H)8.73(s,1H)8.92(dd,J=4.04,1.52Hz,1H)12.85(s,1H)
実施例71
(5Z)−2−{[5−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−クロロフェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
5−ベンゾチアゾール−2−イル−2−クロロフェニルアミン(110mg,0.42mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(120mg,0.42mmoles)のジメチルホルムアミド(3.0mL)中混合物を180℃で1時間加熱し、DMFを蒸留除去した。混合物を冷却し、エタノールを加え、固体を得た。粗生成物を沸騰エタノール中でスラリーとし、収集し、エタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、標記化合物を得た(26mg,12.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.46−7.58(m,3H)7.78(d,J=8.34Hz,1H)7.84−7.95(m,4H)8.06(dd,J=8.21,6.19Hz,2H)8.13−8.21(m,2H)8.43(d,J=7.58Hz,1H)8.90(dd,J=4.04,1.52Hz,1H)12.90(s,1H)
(5Z)−2−{[5−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−クロロフェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
5−ベンゾチアゾール−2−イル−2−クロロフェニルアミン(110mg,0.42mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(120mg,0.42mmoles)のジメチルホルムアミド(3.0mL)中混合物を180℃で1時間加熱し、DMFを蒸留除去した。混合物を冷却し、エタノールを加え、固体を得た。粗生成物を沸騰エタノール中でスラリーとし、収集し、エタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、標記化合物を得た(26mg,12.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.46−7.58(m,3H)7.78(d,J=8.34Hz,1H)7.84−7.95(m,4H)8.06(dd,J=8.21,6.19Hz,2H)8.13−8.21(m,2H)8.43(d,J=7.58Hz,1H)8.90(dd,J=4.04,1.52Hz,1H)12.90(s,1H)
実施例72
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−3−フェニルプロパンアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、塩化3,4−ジメトキシフェニルアセチルの代わりに塩化3−フェニルプロピオニルを用いて、実施例69の方法を続けた。さらに、物質をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(2%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.60−2.71(m,2H)2.86−2.94(m,2H)7.18−7.30(m,5H)7.36−7.52(m,3H)7.73(dd,J=8.59,4.55Hz,1H)7.89(s,1H)7.98(dd,J=8.90,1.80Hz,1H)8.18(d,J=8.84Hz,1H)8.26(d,J=1.77Hz,1H)8.70(d,J=8.8Hz,1H)9.06(dd,J=4.42,1.39Hz,1H)10.19(s,1H)12.78(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−3−フェニルプロパンアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、塩化3,4−ジメトキシフェニルアセチルの代わりに塩化3−フェニルプロピオニルを用いて、実施例69の方法を続けた。さらに、物質をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(2%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.60−2.71(m,2H)2.86−2.94(m,2H)7.18−7.30(m,5H)7.36−7.52(m,3H)7.73(dd,J=8.59,4.55Hz,1H)7.89(s,1H)7.98(dd,J=8.90,1.80Hz,1H)8.18(d,J=8.84Hz,1H)8.26(d,J=1.77Hz,1H)8.70(d,J=8.8Hz,1H)9.06(dd,J=4.42,1.39Hz,1H)10.19(s,1H)12.78(s,1H)
実施例73
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、塩化シクロプロピルアセチルの代わりに塩化(4−フルオロフェニル)アセチルを用いて、実施例59の方法を続けた。さらに、物質をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(17%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.65(s,2H)7.11−7.16(m,2H)7.33−7.50(m,5H)7.58(dd,J=8.30,4.50Hz,1H),7.85−7.88(m,2H),8.09(d,J=9.3Hz,1H)8.16(s,1H)8.46(d,J=7.33Hz,1H)8.95(dd,J=4.29,1.77Hz,1H)10.36(s,1H)12.76(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、塩化シクロプロピルアセチルの代わりに塩化(4−フルオロフェニル)アセチルを用いて、実施例59の方法を続けた。さらに、物質をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(17%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.65(s,2H)7.11−7.16(m,2H)7.33−7.50(m,5H)7.58(dd,J=8.30,4.50Hz,1H),7.85−7.88(m,2H),8.09(d,J=9.3Hz,1H)8.16(s,1H)8.46(d,J=7.33Hz,1H)8.95(dd,J=4.29,1.77Hz,1H)10.36(s,1H)12.76(s,1H)
実施例74
(5Z)−2−[(2−アミノ−5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
a)5−クロロ−6−ニトロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン
4−クロロ−5−ニトロ−1,2−フェニレンジアミン(0.187g,1.00mmol)および臭化シアノゲン(0.115g,1.09mmol)のエタノール(5mL)中溶液を3時間加熱還流し、次いで、冷却し、濃水性アンモニア溶液でpH9に調整した。水(10mL)を加え、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物を茶色固体として得た(0.196g,90%)。LCMS(ESI)m/z 213 (MH+)。
(5Z)−2−[(2−アミノ−5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
a)5−クロロ−6−ニトロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン
4−クロロ−5−ニトロ−1,2−フェニレンジアミン(0.187g,1.00mmol)および臭化シアノゲン(0.115g,1.09mmol)のエタノール(5mL)中溶液を3時間加熱還流し、次いで、冷却し、濃水性アンモニア溶液でpH9に調整した。水(10mL)を加え、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物を茶色固体として得た(0.196g,90%)。LCMS(ESI)m/z 213 (MH+)。
b)2−(ビス{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−5−クロロ−6−ニトロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチル
二炭酸ジ−t−ブチル(0.776g,3.56mmol)を、実施例74(a)からの化合物(0.189g,0.889mmol)のジオキサン(5mL)中攪拌懸濁液へ加え、次いで、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.010g,0.08mmol)を加えた。混合物を60時間攪拌し、トルエン(10mL)で希釈し、シリカゲルカラムにロードした。10〜50%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離することにより、標記化合物を異性体混合物として得た(0.400g,73%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.45(s,18H),1.70(s,9H),7.92(s,0.5H),8.28(s,0.5H),8.30(s,0.5H),8.62(s,0.5H)。
二炭酸ジ−t−ブチル(0.776g,3.56mmol)を、実施例74(a)からの化合物(0.189g,0.889mmol)のジオキサン(5mL)中攪拌懸濁液へ加え、次いで、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.010g,0.08mmol)を加えた。混合物を60時間攪拌し、トルエン(10mL)で希釈し、シリカゲルカラムにロードした。10〜50%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離することにより、標記化合物を異性体混合物として得た(0.400g,73%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.45(s,18H),1.70(s,9H),7.92(s,0.5H),8.28(s,0.5H),8.30(s,0.5H),8.62(s,0.5H)。
c)2−(ビス{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−6−アミノ−5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチル
実施例74(b)からの化合物(0.400g,0.780mmol)、塩化スズ(II)(1.48g,7.80mmol)、エタノール(3mL)およびジメチルホルムアミド(3mL)の混合物を、室温で1時間、次いで、50℃で3時間攪拌した。冷却後、混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、減圧下で乾燥し、標記化合物を異性体混合物として得た(0.322g,85%)。LCMS(ESI)m/z 483 (MH+)。
実施例74(b)からの化合物(0.400g,0.780mmol)、塩化スズ(II)(1.48g,7.80mmol)、エタノール(3mL)およびジメチルホルムアミド(3mL)の混合物を、室温で1時間、次いで、50℃で3時間攪拌した。冷却後、混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、減圧下で乾燥し、標記化合物を異性体混合物として得た(0.322g,85%)。LCMS(ESI)m/z 483 (MH+)。
d){5−クロロ−6−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
5−アミノ−6−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンの代わりに実施例74(c)からの化合物を用いて、実施例66(a)の方法を続け、標記化合物をクリーム色固体として得た(51%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.53(s,9H),3.98(s,2H),7.07(br s,1H),7.48(br s,1H),11.10(br s,1H),11.89(br s,2H)
5−アミノ−6−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンの代わりに実施例74(c)からの化合物を用いて、実施例66(a)の方法を続け、標記化合物をクリーム色固体として得た(51%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.53(s,9H),3.98(s,2H),7.07(br s,1H),7.48(br s,1H),11.10(br s,1H),11.89(br s,2H)
e)(5Z)−2−[(2−アミノ−5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例74(d)からの化合物(0.050g,0.131mmol)、キノリン−6−カルバルデヒド(0.023g,0.144mmol)、0.5M 酢酸ピペリジニウム溶液のエタノール(0.260mL,0.130mmol)および1mLのエタノール中混合物をマイクロ波反応器中、150℃で30分間加熱し、次いで、冷却した。水(1mL)を加えた後、沈殿物を濾過した。LCMSは、この物質が主に標記化合物のカルバミン酸エチル誘導体であることを示した。この中間体の1M水性水酸化ナトリウム(3mL)中溶液をマイクロ波反応器中、120℃で30分間加熱し、次いで、冷却した。酢酸を加えてpH5〜6とした後、沈殿物を濾過し、次いで、1:1のメタノール/1M水性水酸化ナトリウム中に再溶解し、酢酸で再沈殿させた。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物を橙色固体として得た(0.027g,49%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 6.49(br s,2H),6.94(s,1H),7.24(s,1H),7.54(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.85(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.07(d,J=8.8Hz,1H),8.13(d,J=2.0Hz,1H),8.44(d,J=8.8Hz,1H),8.92(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),11.38(br s,1H),11.74(br s,1H)
実施例74(d)からの化合物(0.050g,0.131mmol)、キノリン−6−カルバルデヒド(0.023g,0.144mmol)、0.5M 酢酸ピペリジニウム溶液のエタノール(0.260mL,0.130mmol)および1mLのエタノール中混合物をマイクロ波反応器中、150℃で30分間加熱し、次いで、冷却した。水(1mL)を加えた後、沈殿物を濾過した。LCMSは、この物質が主に標記化合物のカルバミン酸エチル誘導体であることを示した。この中間体の1M水性水酸化ナトリウム(3mL)中溶液をマイクロ波反応器中、120℃で30分間加熱し、次いで、冷却した。酢酸を加えてpH5〜6とした後、沈殿物を濾過し、次いで、1:1のメタノール/1M水性水酸化ナトリウム中に再溶解し、酢酸で再沈殿させた。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物を橙色固体として得た(0.027g,49%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 6.49(br s,2H),6.94(s,1H),7.24(s,1H),7.54(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.85(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.07(d,J=8.8Hz,1H),8.13(d,J=2.0Hz,1H),8.44(d,J=8.8Hz,1H),8.92(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),11.38(br s,1H),11.74(br s,1H)
実施例75
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−1−フェニルメタンスルホンアミド
塩化フェニルメタンスルホニル(0.240g,1.26mmol)のジオキサン(1mL)中溶液を、実施例31(c)からの化合物(0.200g,0.830mmol)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.062g,0.553mmol)およびジオキサン(2mL)の攪拌混合物へ加え、攪拌を1時間続けた。混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10%のメタノール/クロロホルム)に付し、部分的に精製されたスルホンアミド中間体(0.090g)を得た。粗スルホンアミド、キノリン−6−カルバルデヒド(0.040g,0.255mmol)、ピペリジン(0.045mL,0.454mmol)およびエタノール(2mL)の混合物をマイクロ波反応器中、150℃で20分間照射した。混合物を室温に冷却しておき、水(2mL)で希釈し、1M水性HClで酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物を固体として得た(0.074g,17%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.57(s,2H)6.96(d,J=2.53Hz,1H)7.03(dd,J=8.84,2.53Hz,1H)7.22−7.32(m,5H)7.47(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.51(d,J=8.84Hz,1H)7.85−7.92(m,2H)7.99(d,J=8.84Hz,1H)8.14(d,J=1.52Hz,1H)8.27(d,J=7.83Hz,1H)8.90(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)10.13(s,1H)12.83(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−1−フェニルメタンスルホンアミド
塩化フェニルメタンスルホニル(0.240g,1.26mmol)のジオキサン(1mL)中溶液を、実施例31(c)からの化合物(0.200g,0.830mmol)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.062g,0.553mmol)およびジオキサン(2mL)の攪拌混合物へ加え、攪拌を1時間続けた。混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10%のメタノール/クロロホルム)に付し、部分的に精製されたスルホンアミド中間体(0.090g)を得た。粗スルホンアミド、キノリン−6−カルバルデヒド(0.040g,0.255mmol)、ピペリジン(0.045mL,0.454mmol)およびエタノール(2mL)の混合物をマイクロ波反応器中、150℃で20分間照射した。混合物を室温に冷却しておき、水(2mL)で希釈し、1M水性HClで酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物を固体として得た(0.074g,17%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.57(s,2H)6.96(d,J=2.53Hz,1H)7.03(dd,J=8.84,2.53Hz,1H)7.22−7.32(m,5H)7.47(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.51(d,J=8.84Hz,1H)7.85−7.92(m,2H)7.99(d,J=8.84Hz,1H)8.14(d,J=1.52Hz,1H)8.27(d,J=7.83Hz,1H)8.90(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)10.13(s,1H)12.83(s,1H)
実施例76
N’−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N,N−ジメチルスルファミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、イソシアン酸ベンジルの代わりに塩化ジメチルスルファモイルを用いて、およびキシレンの代わりにエタノールを用いて、実施例60の方法を続けた。さらに、物質をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(1%)。LC/MS MS(ES+)m/e 488 [M+H]+
N’−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N,N−ジメチルスルファミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、イソシアン酸ベンジルの代わりに塩化ジメチルスルファモイルを用いて、およびキシレンの代わりにエタノールを用いて、実施例60の方法を続けた。さらに、物質をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(1%)。LC/MS MS(ES+)m/e 488 [M+H]+
実施例77
(5Z)−2−[(7−クロロ−6−キノキサリニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
a)2−[(4−アミノ−2−クロロ−5−ニトロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
2−クロロ−5−ニトロ−1,4−ベンゼンジアミン(2.10g,11.2mmol)、2−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(2.10g,14.3mmol)およびエタノール(50mL)の混合物を18時間加熱還流し、次いで、冷却した。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥し、標記化合物を茶色粉末として得た(2.69g,84%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.02(s,2H),7.23(s,1H),7.44(br s,2H),7.65(s,1H),11.98(br s,1H)
(5Z)−2−[(7−クロロ−6−キノキサリニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
a)2−[(4−アミノ−2−クロロ−5−ニトロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
2−クロロ−5−ニトロ−1,4−ベンゼンジアミン(2.10g,11.2mmol)、2−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(2.10g,14.3mmol)およびエタノール(50mL)の混合物を18時間加熱還流し、次いで、冷却した。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥し、標記化合物を茶色粉末として得た(2.69g,84%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.02(s,2H),7.23(s,1H),7.44(br s,2H),7.65(s,1H),11.98(br s,1H)
b)2−[(7−クロロ−6−キノキサリニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例77(a)からの化合物(0.143g,0.500mmol)、塩化スズ(II)(0.950g,5.00mmol)、エタノール(3mL)およびジメチルホルムアミド(3mL)の混合物を50℃で3時間攪拌し、次いで、冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチル間で分配した。抽出物を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させて、減圧下で乾燥した。残りの水(2mL)およびアセトニトリル(0.5mL)中溶液をグリオキサール(0.158mL40%の水性溶液,1.09mmol)と共に1時間加熱還流した。混合物を冷却し、水(10mL)で希釈し、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物を固体として得た(0.075g,54%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.09(s,2H),7.67(s,1H),8.30(s,1H),8.90(d,J=1.6Hz,1H),8.93(d,J=1.6Hz,1H),12.24(br s,1H)
実施例77(a)からの化合物(0.143g,0.500mmol)、塩化スズ(II)(0.950g,5.00mmol)、エタノール(3mL)およびジメチルホルムアミド(3mL)の混合物を50℃で3時間攪拌し、次いで、冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチル間で分配した。抽出物を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させて、減圧下で乾燥した。残りの水(2mL)およびアセトニトリル(0.5mL)中溶液をグリオキサール(0.158mL40%の水性溶液,1.09mmol)と共に1時間加熱還流した。混合物を冷却し、水(10mL)で希釈し、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物を固体として得た(0.075g,54%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.09(s,2H),7.67(s,1H),8.30(s,1H),8.90(d,J=1.6Hz,1H),8.93(d,J=1.6Hz,1H),12.24(br s,1H)
c)(5Z)−2−[(7−クロロ−6−キノキサリニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例66(a)からの化合物の代わりに実施例77(b)からの化合物を用いて、実施例66(b)の方法を続け、標記化合物を茶色粉末として得た(76%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.53(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.83−7.87(m,3H),8.04(d,J=8.8Hz,1H),8.15(d,J=1.6Hz,1H),8.35(s,1H),8.42(d,J=8.0Hz,1H),8.91−8.96(m,3H),12.96(br s,1H)
実施例66(a)からの化合物の代わりに実施例77(b)からの化合物を用いて、実施例66(b)の方法を続け、標記化合物を茶色粉末として得た(76%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.53(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.83−7.87(m,3H),8.04(d,J=8.8Hz,1H),8.15(d,J=1.6Hz,1H),8.35(s,1H),8.42(d,J=8.0Hz,1H),8.91−8.96(m,3H),12.96(br s,1H)
実施例78
N−(4−{[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]スルホニル}−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド
ここでは、塩化フェニルメタンスルホニルの代わりに塩化2−アセトアミド−4−メチル−5−チアゾールスルホニルを用いて、実施例75の方法を続け、標記化合物を固体として得た(14%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.04(s,3H)2.38(s,3H)6.89−6.98(m,2H)7.48(d,J=8.34Hz,1H)7.59(dd,J=8.34,4.04Hz,1H)7.84−7.87(m,2H)8.10(d,J=8.84Hz,1H)8.17(s,1H)8.45(d,J=8.08Hz,1H)8.97(dd,J=4.0,1.5Hz,1H)10.70(s,1H)12.47(s,1H)12.77(s,1H)
N−(4−{[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]スルホニル}−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド
ここでは、塩化フェニルメタンスルホニルの代わりに塩化2−アセトアミド−4−メチル−5−チアゾールスルホニルを用いて、実施例75の方法を続け、標記化合物を固体として得た(14%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.04(s,3H)2.38(s,3H)6.89−6.98(m,2H)7.48(d,J=8.34Hz,1H)7.59(dd,J=8.34,4.04Hz,1H)7.84−7.87(m,2H)8.10(d,J=8.84Hz,1H)8.17(s,1H)8.45(d,J=8.08Hz,1H)8.97(dd,J=4.0,1.5Hz,1H)10.70(s,1H)12.47(s,1H)12.77(s,1H)
実施例79
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−チオフェンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、塩化フェニルメタンスルホニルの代わりに塩化2−チオフェンスルホニルを用いて、実施例75の方法を続けた。さらに、物質をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(6%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.91−6.98(m,2H)7.03(dd,J=4.93,3.92Hz,1H)7.46(d,J=8.84Hz,1H)7.58−7.63(m,2H)7.82(dd,J=5.05,1.26Hz,1H)7.84−7.91(m,2H)8.13(d,J=8.84Hz,1H)8.19(d,J=1.52Hz,1H)8.47(d,J=7.83Hz,1H)8.98(dd,J=4.29,1.77Hz,1H)10.65(s,1H)12.76(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−チオフェンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、塩化フェニルメタンスルホニルの代わりに塩化2−チオフェンスルホニルを用いて、実施例75の方法を続けた。さらに、物質をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(6%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.91−6.98(m,2H)7.03(dd,J=4.93,3.92Hz,1H)7.46(d,J=8.84Hz,1H)7.58−7.63(m,2H)7.82(dd,J=5.05,1.26Hz,1H)7.84−7.91(m,2H)8.13(d,J=8.84Hz,1H)8.19(d,J=1.52Hz,1H)8.47(d,J=7.83Hz,1H)8.98(dd,J=4.29,1.77Hz,1H)10.65(s,1H)12.76(s,1H)
実施例80
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
a)5−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−1H−テトラゾール
発煙硝酸(15mL)中、5−(4−クロロフェニル)−1H−テトラゾール(1.9g,10.5mmoles)を65℃で6時間加熱した。冷却した混合物を氷に注ぎ、固体を収集し、水で十分洗浄し、乾燥した。約50%の純度の生成物(1.8g,38%)をさらに精製することなく用いた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.93(d,J=8.34Hz,1H)8.18(dd,J=8.46,2.15Hz,1H)8.50(d,J=2.02Hz,1H)13.84(s,1H)
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
a)5−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−1H−テトラゾール
発煙硝酸(15mL)中、5−(4−クロロフェニル)−1H−テトラゾール(1.9g,10.5mmoles)を65℃で6時間加熱した。冷却した混合物を氷に注ぎ、固体を収集し、水で十分洗浄し、乾燥した。約50%の純度の生成物(1.8g,38%)をさらに精製することなく用いた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.93(d,J=8.34Hz,1H)8.18(dd,J=8.46,2.15Hz,1H)8.50(d,J=2.02Hz,1H)13.84(s,1H)
b)2−クロロ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリン
エタノール(15mL)中、5−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−1H−テトラゾール(1.8g,4.0mmoles)および塩化スズ(II)(3.0g,15.8mmoles)を共に65℃で2時間加熱した。濃い固体沈殿が形成されるまで、1N水酸化ナトリウム溶液を、冷却した混合物へ滴下して加えた。混合物を水で希釈し、収集し、酢酸エチルで十分洗浄した。相を分け、水性溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し、蒸発させて、固体(500mg,約33%の所望生成物を含む,精製することなく用いた)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 5.62(s,2H)7.08(dd,J=8.21,2.15Hz,1H)7.29(d,J=8.34Hz,1H)7.40(d,J=2.02Hz,1H)12.83(s,1H)
エタノール(15mL)中、5−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−1H−テトラゾール(1.8g,4.0mmoles)および塩化スズ(II)(3.0g,15.8mmoles)を共に65℃で2時間加熱した。濃い固体沈殿が形成されるまで、1N水酸化ナトリウム溶液を、冷却した混合物へ滴下して加えた。混合物を水で希釈し、収集し、酢酸エチルで十分洗浄した。相を分け、水性溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し、蒸発させて、固体(500mg,約33%の所望生成物を含む,精製することなく用いた)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 5.62(s,2H)7.08(dd,J=8.21,2.15Hz,1H)7.29(d,J=8.34Hz,1H)7.40(d,J=2.02Hz,1H)12.83(s,1H)
c)(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
2−クロロ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリン(480mg,33%の純度の,0.817mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(120mg,0.42mmoles)のジメチルホルムアミド(3.0mL)中混合物を160℃で2時間、次いで、180℃でさらに1時間加熱した。混合物を冷却し、エタノールを加え、固体を得た。粗生成物を沸騰エタノール中でスラリーとし、収集し、エタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、標記化合物を得た(60mg,17%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.56(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.66(d,J=1.77Hz,1H)7.68−7.73(m,1H)7.77(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)7.86(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)7.88(s,1H)8.08(d,J=8.84Hz,1H)8.16(d,J=1.52Hz,1H)8.46(d,J=7.58Hz,1H)8.94(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)12.86(s,1H)13.30(s,1H)
2−クロロ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)アニリン(480mg,33%の純度の,0.817mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(120mg,0.42mmoles)のジメチルホルムアミド(3.0mL)中混合物を160℃で2時間、次いで、180℃でさらに1時間加熱した。混合物を冷却し、エタノールを加え、固体を得た。粗生成物を沸騰エタノール中でスラリーとし、収集し、エタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、標記化合物を得た(60mg,17%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.56(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.66(d,J=1.77Hz,1H)7.68−7.73(m,1H)7.77(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)7.86(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)7.88(s,1H)8.08(d,J=8.84Hz,1H)8.16(d,J=1.52Hz,1H)8.46(d,J=7.58Hz,1H)8.94(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)12.86(s,1H)13.30(s,1H)
実施例81
N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)グリシンアミド・トリフルオロ酢酸塩
a)(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
実施例31(b)からの化合物(0.100g,0.293mmol)、キノリン−6−カルバルデヒド(0.060g,0.380mmol)、酢酸ピペリジニウムのエタノール(1M,0.293mL,0.293mmol)およびエタノール(2mL)中混合物をマイクロ波反応器中、150℃で30分間加熱し、次いで、冷却した。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、次いで、乾燥し、クロマトグラフィー(シリカゲル、1〜8%のメタノール/ジクロロメタン)に付し、標記化合物を固体として得た(0.086g,61%)。LC/MS MS(ES+)m/e 481 [M+H]+
N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)グリシンアミド・トリフルオロ酢酸塩
a)(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
実施例31(b)からの化合物(0.100g,0.293mmol)、キノリン−6−カルバルデヒド(0.060g,0.380mmol)、酢酸ピペリジニウムのエタノール(1M,0.293mL,0.293mmol)およびエタノール(2mL)中混合物をマイクロ波反応器中、150℃で30分間加熱し、次いで、冷却した。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、次いで、乾燥し、クロマトグラフィー(シリカゲル、1〜8%のメタノール/ジクロロメタン)に付し、標記化合物を固体として得た(0.086g,61%)。LC/MS MS(ES+)m/e 481 [M+H]+
b)(5Z)−2−[(5−アミノ−2−クロロフェニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例81(a)からの化合物(0.086g,0.179mmol)のトリフルオロ酢酸(3mL)中溶液を室温で25分間攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。残りをメタノールと2回共沸させ、次いで、メタノール(10mL)中に溶解した。1M水性NaOHを加え、pHを13に調整し、次いで、1M水性塩酸を加え、中性とした。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物(0.063g,93%)を黄色粉末として残した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 5.37(s,2H)6.29(s,1H)6.41(dd,J=8.59,2.53Hz,1H)7.12(d,J=8.59Hz,1H)7.57(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.84(s,1H)7.87(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.11(d,J=8.84Hz,1H)8.16(d,J=1.52Hz,1H)8.47(d,J=7.58Hz,1H)8.94(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)12.61(br s,1H)
実施例81(a)からの化合物(0.086g,0.179mmol)のトリフルオロ酢酸(3mL)中溶液を室温で25分間攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。残りをメタノールと2回共沸させ、次いで、メタノール(10mL)中に溶解した。1M水性NaOHを加え、pHを13に調整し、次いで、1M水性塩酸を加え、中性とした。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物(0.063g,93%)を黄色粉末として残した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 5.37(s,2H)6.29(s,1H)6.41(dd,J=8.59,2.53Hz,1H)7.12(d,J=8.59Hz,1H)7.57(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.84(s,1H)7.87(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.11(d,J=8.84Hz,1H)8.16(d,J=1.52Hz,1H)8.47(d,J=7.58Hz,1H)8.94(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)12.61(br s,1H)
c)N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)グリシンアミド
FMOC−塩化アミノアセチル(0.150g,0.427mmol)を、実施例81(b)からの生成物(0.050g,0.131mmol)、2,6−ルチジン(0.076mL,0.652mmol)およびジオキサン(2mL)の攪拌混合物へ加え、得られた混合物を70℃で1時間攪拌し、次いで、冷却した。混合物をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、FMOC中間体を得、これを20%のピペリジン/ジメチルホルムアミド溶液中に溶解した。1時間後、溶液を酢酸で中和し、rp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(0.015g,21%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.78(d,J=5.81Hz,2H)7.37−7.46(m,2H)7.55(d,J=8.84Hz,1H)7.58(m,1H)7.86(dd,J=8.72,1.89Hz,1H)7.89(s,1H)8.05(s,3H)8.10(d,J=8.84Hz,1H)8.18(s,1H)8.46(d,J=8.59Hz,1H)8.95(dd,J=4.04,1.52Hz,1H)10.58(s,1H)12.80(s,1H)
FMOC−塩化アミノアセチル(0.150g,0.427mmol)を、実施例81(b)からの生成物(0.050g,0.131mmol)、2,6−ルチジン(0.076mL,0.652mmol)およびジオキサン(2mL)の攪拌混合物へ加え、得られた混合物を70℃で1時間攪拌し、次いで、冷却した。混合物をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、FMOC中間体を得、これを20%のピペリジン/ジメチルホルムアミド溶液中に溶解した。1時間後、溶液を酢酸で中和し、rp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(0.015g,21%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.78(d,J=5.81Hz,2H)7.37−7.46(m,2H)7.55(d,J=8.84Hz,1H)7.58(m,1H)7.86(dd,J=8.72,1.89Hz,1H)7.89(s,1H)8.05(s,3H)8.10(d,J=8.84Hz,1H)8.18(s,1H)8.46(d,J=8.59Hz,1H)8.95(dd,J=4.04,1.52Hz,1H)10.58(s,1H)12.80(s,1H)
実施例82
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(1−ピペリジニル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
a)2−クロロ−N−{4−クロロ−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}アセトアミド
塩化クロロアセチル(0.500mL,6.28mmol)を、実施例31(c)からの化合物(0.619g,2.56mmol)およびジオキサン(5mL)の攪拌混合物へ加え、攪拌を18時間続けた。混合物を水(10mL)および酢酸エチル(10mL)で希釈し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物を固体として得た(0.810g,100%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.04(s,2H)4.26(s,2H)7.29(dd,J=8.72,1.89Hz,1H)7.40(s,1H)7.44(d,J=8.59Hz,1H)10.46(s,1H)12.04(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(1−ピペリジニル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
a)2−クロロ−N−{4−クロロ−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}アセトアミド
塩化クロロアセチル(0.500mL,6.28mmol)を、実施例31(c)からの化合物(0.619g,2.56mmol)およびジオキサン(5mL)の攪拌混合物へ加え、攪拌を18時間続けた。混合物を水(10mL)および酢酸エチル(10mL)で希釈し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物を固体として得た(0.810g,100%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.04(s,2H)4.26(s,2H)7.29(dd,J=8.72,1.89Hz,1H)7.40(s,1H)7.44(d,J=8.59Hz,1H)10.46(s,1H)12.04(s,1H)
b)N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(1−ピペリジニル)アセトアミド
実施例82(a)からの化合物(0.100g,0.315mmol)、キノリン−6−カルバルデヒド(0.050g,0.315mmol)、ピペリジン(0.063mL,0.636mmol)およびエタノール(2mL)の混合物をマイクロ波反応器中、150℃で20分間照射した。混合物を室温に冷却しておき、水で希釈し、1M水性塩酸で酸性化した。水性炭酸カリウムで混合物を再度pH10に調整し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。固体をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(0.028g,12%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.37(s,1H)1.63−1.80(m,5H)2.98−3.09(m,2H)3.41−3.47(m,2H)4.10(d,J=4.04Hz,2H)7.40(dd,J=8.59,2.27Hz,1H)7.46(d,J=2.02Hz,1H)7.57(d,J=8.84Hz,1H)7.59(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.86(dd,J=8.84,1.77Hz,1H)7.89(s,1H)8.10(d,J=8.84Hz,1H)8.18(d,J=1.52Hz,1H)8.47(d,J=8.08Hz,1H)8.96(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)9.63(s,1H)10.74(s,1H)12.80(s,1H)
実施例82(a)からの化合物(0.100g,0.315mmol)、キノリン−6−カルバルデヒド(0.050g,0.315mmol)、ピペリジン(0.063mL,0.636mmol)およびエタノール(2mL)の混合物をマイクロ波反応器中、150℃で20分間照射した。混合物を室温に冷却しておき、水で希釈し、1M水性塩酸で酸性化した。水性炭酸カリウムで混合物を再度pH10に調整し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。固体をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(0.028g,12%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.37(s,1H)1.63−1.80(m,5H)2.98−3.09(m,2H)3.41−3.47(m,2H)4.10(d,J=4.04Hz,2H)7.40(dd,J=8.59,2.27Hz,1H)7.46(d,J=2.02Hz,1H)7.57(d,J=8.84Hz,1H)7.59(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.86(dd,J=8.84,1.77Hz,1H)7.89(s,1H)8.10(d,J=8.84Hz,1H)8.18(d,J=1.52Hz,1H)8.47(d,J=8.08Hz,1H)8.96(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)9.63(s,1H)10.74(s,1H)12.80(s,1H)
実施例83
((5Z)−2−{[2−クロロ−5−(2−ピリミジニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
a)2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ピリミジン
4−クロロ−3−ニトロフェニルボロン酸(520mg,2.58mmoles)、2−ブロモピリミジン(410mg,2.58mmoles)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(100mg,0.08mmoles)および炭酸ナトリウム(800mg,7.5mmoles)の水(2.5mL)およびジメチルホルムアミド(15mL)中混合物を100℃で1時間加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(×2)。合わせた抽出物を乾燥し、蒸発させて、次いで、クロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール)に付し、標記化合物を得た(390mg,64%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 7.32(t,J=4.93Hz,1H)7.69(d,J=8.59Hz,1H)8.64(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)8.87(d,J=5.05Hz,2H)9.02(d,J=2.02Hz,1H)
((5Z)−2−{[2−クロロ−5−(2−ピリミジニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
a)2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ピリミジン
4−クロロ−3−ニトロフェニルボロン酸(520mg,2.58mmoles)、2−ブロモピリミジン(410mg,2.58mmoles)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(100mg,0.08mmoles)および炭酸ナトリウム(800mg,7.5mmoles)の水(2.5mL)およびジメチルホルムアミド(15mL)中混合物を100℃で1時間加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(×2)。合わせた抽出物を乾燥し、蒸発させて、次いで、クロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール)に付し、標記化合物を得た(390mg,64%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 7.32(t,J=4.93Hz,1H)7.69(d,J=8.59Hz,1H)8.64(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)8.87(d,J=5.05Hz,2H)9.02(d,J=2.02Hz,1H)
b)2−クロロ−5−(2−ピリミジニル)アニリン
エタノール(30mL)中、2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ピリミジン(380mg,1.6mmoles)および塩化スズ(II)(3.2g,16.8mmoles)の混合物を2時間加熱還流した。混合物を冷却し、1N水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルを加えた。得られたエマルジョンをセライトから濾過し、有機相を乾燥し、蒸発させて、茶色固体(300mg,91%)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 4.17(s,2H)7.26(t,J=4.80Hz,1H)7.40(d,J=8.34Hz,1H)7.83(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)7.96(d,J=2.02Hz,1H)8.84(d,J=5.05Hz,2H)
エタノール(30mL)中、2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ピリミジン(380mg,1.6mmoles)および塩化スズ(II)(3.2g,16.8mmoles)の混合物を2時間加熱還流した。混合物を冷却し、1N水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルを加えた。得られたエマルジョンをセライトから濾過し、有機相を乾燥し、蒸発させて、茶色固体(300mg,91%)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 4.17(s,2H)7.26(t,J=4.80Hz,1H)7.40(d,J=8.34Hz,1H)7.83(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)7.96(d,J=2.02Hz,1H)8.84(d,J=5.05Hz,2H)
c)(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(2−ピリミジニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
2−クロロ−5−(2−ピリミジル)アニリン(120mg,0.58mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(110mg,0.38mmoles)のジメチルホルムアミド(0.5mL)中混合物を180℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、エタノールを加え、固体を得た。粗生成物を沸騰エタノール中でスラリーとし、収集し、エタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、標記化合物を得た(79mg,47%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.49(t,J=4.80Hz,1H)7.53(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.73(d,J=8.59Hz,1H)7.84(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)7.88(s,1H)8.05(d,J=8.84Hz,1H)8.13(dd,J=8.72,1.64Hz,2H)8.23(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)8.42(d,J=7.58Hz,1H)8.92(d,J=4.80Hz,3H)12.85(s,1H)
2−クロロ−5−(2−ピリミジル)アニリン(120mg,0.58mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(110mg,0.38mmoles)のジメチルホルムアミド(0.5mL)中混合物を180℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、エタノールを加え、固体を得た。粗生成物を沸騰エタノール中でスラリーとし、収集し、エタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、標記化合物を得た(79mg,47%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.49(t,J=4.80Hz,1H)7.53(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.73(d,J=8.59Hz,1H)7.84(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)7.88(s,1H)8.05(d,J=8.84Hz,1H)8.13(dd,J=8.72,1.64Hz,2H)8.23(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)8.42(d,J=7.58Hz,1H)8.92(d,J=4.80Hz,3H)12.85(s,1H)
実施例84
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−シクロペンチルアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
塩化シクロペンチルアセチル(0.028mL,0.191mmol)を、実施例81(b)からの化合物(0.037g,0.097mmol)およびピリジン(0.780mL,9.64mmol)の混合物へ加え、混合物を室温で18時間、および50℃で4時間攪拌し、次いで、冷却した。混合物を短いシリカゲルカラム(酢酸エチル)から濾過し、残りをrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(0.003g,5%)。LC/MS MS(ES+)m/e 491 [M+H]+
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−シクロペンチルアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
塩化シクロペンチルアセチル(0.028mL,0.191mmol)を、実施例81(b)からの化合物(0.037g,0.097mmol)およびピリジン(0.780mL,9.64mmol)の混合物へ加え、混合物を室温で18時間、および50℃で4時間攪拌し、次いで、冷却した。混合物を短いシリカゲルカラム(酢酸エチル)から濾過し、残りをrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(0.003g,5%)。LC/MS MS(ES+)m/e 491 [M+H]+
実施例85
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(1−ピロリジニル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、ピペリジンの代わりにピロリジンを用いて、実施例82(b)の方法を続け、標記化合物を固体として得た(8%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.89(m,2H)1.99(m,2H)3.12(m,2H)3.58 (m 2H)4.24(d,J=4.29Hz,2H)7.38−7.48(m,2H)7.56(d,J=8.84,1H)7.60(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.83−7.91(m,2H)8.10(d,J=8.84Hz,1H)8.19(d,J=1.77Hz,1H)8.49(d,J=7.83Hz,1H)8.97(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)10.03(s,1H)10.76(s,1H)12.83(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(1−ピロリジニル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、ピペリジンの代わりにピロリジンを用いて、実施例82(b)の方法を続け、標記化合物を固体として得た(8%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.89(m,2H)1.99(m,2H)3.12(m,2H)3.58 (m 2H)4.24(d,J=4.29Hz,2H)7.38−7.48(m,2H)7.56(d,J=8.84,1H)7.60(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.83−7.91(m,2H)8.10(d,J=8.84Hz,1H)8.19(d,J=1.77Hz,1H)8.49(d,J=7.83Hz,1H)8.97(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)10.03(s,1H)10.76(s,1H)12.83(s,1H)
実施例86
N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−2−エチル−N−2−メチルグリシンアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、ピペリジンの代わりにN−エチルメチルアミンを用いて、実施例82(b)の方法を続け、標記化合物を固体として得た(7%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.21(t,J=7.20Hz,3H)2.83(d,J=4.29Hz,3H)3.14(m,1H)3.24(m,1H)4.05(dd,J=15.41,3.79Hz,1H)4.18(dd,J=15.41,5.31Hz,1H)7.40−7.46(m,2H)7.57(d,J=9.09Hz,1H)7.59(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.86(dd,J=8.97,1.89Hz,1H)7.89(s,1H)8.10(d,J=8.84Hz,1H)8.18(d,J=1.26Hz,1H)8.46(d,J=8.34Hz,1H)8.96(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)9.63(s,1H)10.77(s,1H)12.83(s,1H)
N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−2−エチル−N−2−メチルグリシンアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、ピペリジンの代わりにN−エチルメチルアミンを用いて、実施例82(b)の方法を続け、標記化合物を固体として得た(7%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.21(t,J=7.20Hz,3H)2.83(d,J=4.29Hz,3H)3.14(m,1H)3.24(m,1H)4.05(dd,J=15.41,3.79Hz,1H)4.18(dd,J=15.41,5.31Hz,1H)7.40−7.46(m,2H)7.57(d,J=9.09Hz,1H)7.59(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.86(dd,J=8.97,1.89Hz,1H)7.89(s,1H)8.10(d,J=8.84Hz,1H)8.18(d,J=1.26Hz,1H)8.46(d,J=8.34Hz,1H)8.96(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)9.63(s,1H)10.77(s,1H)12.83(s,1H)
実施例87
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(4−モルホリニル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、ピペリジンの代わりにモルホリンを用いて、実施例82(b)の方法を続け、標記化合物を固体として得た(16%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.31(m,4H)3.84(m,4H)4.18(s,2H)7.36−7.47(m,2H)7.57(d,J=8.59Hz,1H)7.59(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.86(dd,J=8.97,1.89Hz,1H)7.89(s,1H)8.10(d,J=8.59Hz,1H)8.18(d,J=1.52Hz,1H)8.48(d,J=7.83Hz,1H)8.96(dd,J=4.04,1.52Hz,1H)10.42(s,1H)10.85(s,1H)12.83(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(4−モルホリニル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、ピペリジンの代わりにモルホリンを用いて、実施例82(b)の方法を続け、標記化合物を固体として得た(16%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.31(m,4H)3.84(m,4H)4.18(s,2H)7.36−7.47(m,2H)7.57(d,J=8.59Hz,1H)7.59(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.86(dd,J=8.97,1.89Hz,1H)7.89(s,1H)8.10(d,J=8.59Hz,1H)8.18(d,J=1.52Hz,1H)8.48(d,J=7.83Hz,1H)8.96(dd,J=4.04,1.52Hz,1H)10.42(s,1H)10.85(s,1H)12.83(s,1H)
実施例88
4−{2−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
実施例82(a)からの化合物(0.150g,0.473mmol)、キノリン−6−カルバルデヒド(0.075g,0.478mmol)、N−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン(0.220g,1.18mmol)およびエタノール(2mL)の混合物をマイクロ波反応器中、150℃で20分間照射した。混合物を室温に冷却しておき、水で希釈し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。固体をクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10%のメタノール/ジクロロメタン)に付し、標記化合物を黄色固体として得た(0.092g,12%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.37(s,9H)2.43−2.49(m,4H)3.17(s,2H)3.32−3.40(m,4H)7.47−7.52(m,3H)7.57(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.82−7.90(m,2H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.17(d,J=1.52Hz,1H)8.46(d,J=8.08Hz,1H)8.94(dd,J=4.29,1.77Hz,1H)9.95(s,1H)12.77(s,1H)
4−{2−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
実施例82(a)からの化合物(0.150g,0.473mmol)、キノリン−6−カルバルデヒド(0.075g,0.478mmol)、N−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン(0.220g,1.18mmol)およびエタノール(2mL)の混合物をマイクロ波反応器中、150℃で20分間照射した。混合物を室温に冷却しておき、水で希釈し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。固体をクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10%のメタノール/ジクロロメタン)に付し、標記化合物を黄色固体として得た(0.092g,12%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.37(s,9H)2.43−2.49(m,4H)3.17(s,2H)3.32−3.40(m,4H)7.47−7.52(m,3H)7.57(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.82−7.90(m,2H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.17(d,J=1.52Hz,1H)8.46(d,J=8.08Hz,1H)8.94(dd,J=4.29,1.77Hz,1H)9.95(s,1H)12.77(s,1H)
実施例89
N’−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]−N,N−ジメチルイミドホルムアミド
(5Z)−2−{[5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(実施例6(c),0.094g,0.238mmol)、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.064mL,0.482mmol)およびp−トルエンスルホン酸(約0.002g)のジメチルホルムアミド(1.5mL)中溶液をマイクロ波反応器中、100℃で30分間加熱し、次いで、冷却した。固体を濾過し、ジメチルホルムアミドおよび酢酸エチルで洗浄し、次いで、乾燥し、標記化合物を淡橙色固体として得た(0.073g,68%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6+1%TFA)δ 2.98(s,3H),3.15(s,3H),4.56(d,J=5.6Hz,2H),7.20(d,J=1.6Hz,1H),7.24(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.70(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.90−7.96(m,2H),8.14(d,J=8.8Hz,1H),8.24(d,J=1.6Hz,1H),8.28(d,J=13.2Hz,1H),8.61(d,J=8.4Hz,1H),9.04(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),9.51(dt,J=13.2,6.4Hz,1H),12.86(1H)
N’−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]−N,N−ジメチルイミドホルムアミド
(5Z)−2−{[5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(実施例6(c),0.094g,0.238mmol)、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.064mL,0.482mmol)およびp−トルエンスルホン酸(約0.002g)のジメチルホルムアミド(1.5mL)中溶液をマイクロ波反応器中、100℃で30分間加熱し、次いで、冷却した。固体を濾過し、ジメチルホルムアミドおよび酢酸エチルで洗浄し、次いで、乾燥し、標記化合物を淡橙色固体として得た(0.073g,68%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6+1%TFA)δ 2.98(s,3H),3.15(s,3H),4.56(d,J=5.6Hz,2H),7.20(d,J=1.6Hz,1H),7.24(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.70(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.90−7.96(m,2H),8.14(d,J=8.8Hz,1H),8.24(d,J=1.6Hz,1H),8.28(d,J=13.2Hz,1H),8.61(d,J=8.4Hz,1H),9.04(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),9.51(dt,J=13.2,6.4Hz,1H),12.86(1H)
実施例90
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(1−ピペラジニル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
トリフルオロ酢酸(0.5mL)を、実施例88からの化合物(0.082g,0.135mmol)のジクロロメタン(4mL)中溶液へ加え、混合物を30分間放置しておき、次いで、蒸発させて、減圧下で乾燥した。残りをrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(0.012g,18%)。LC/MS MS(ES+)m/e 507 [M+H]+
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(1−ピペラジニル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
トリフルオロ酢酸(0.5mL)を、実施例88からの化合物(0.082g,0.135mmol)のジクロロメタン(4mL)中溶液へ加え、混合物を30分間放置しておき、次いで、蒸発させて、減圧下で乾燥した。残りをrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(0.012g,18%)。LC/MS MS(ES+)m/e 507 [M+H]+
実施例91
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−ピリジンカルボキサミド
塩化ニコチノイル塩酸塩(0.070mL,0.393mmol)を、実施例81(b)からの化合物(0.100g,0.263mmol)およびピリジン(1mL)の混合物へ加え、混合物を50℃で18時間攪拌し、次いで、冷却した。水(5mL)を加え、沈殿物を濾過し、1M水性塩酸および酢酸エチルで洗浄し、次いで、乾燥し、標記化合物を固体として得た(0.020g,14%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.55−7.67(m,5H)7.89(s,1H)7.91(dd,J=8.97,1.89Hz,1H)8.12(d,J=8.84Hz,1H)8.22(d,J=1.26Hz,1H)8.34(dt,J=8.08,1.89Hz,1H)8.55(d,J=8.34Hz,1H)8.79(dd,J=4.67,1.39Hz,1H)8.98(dd,J=4.29,1.52Hz,1H)9.13(d,J=1.77Hz,1H)10.69(s,1H)12.83(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−ピリジンカルボキサミド
塩化ニコチノイル塩酸塩(0.070mL,0.393mmol)を、実施例81(b)からの化合物(0.100g,0.263mmol)およびピリジン(1mL)の混合物へ加え、混合物を50℃で18時間攪拌し、次いで、冷却した。水(5mL)を加え、沈殿物を濾過し、1M水性塩酸および酢酸エチルで洗浄し、次いで、乾燥し、標記化合物を固体として得た(0.020g,14%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.55−7.67(m,5H)7.89(s,1H)7.91(dd,J=8.97,1.89Hz,1H)8.12(d,J=8.84Hz,1H)8.22(d,J=1.26Hz,1H)8.34(dt,J=8.08,1.89Hz,1H)8.55(d,J=8.34Hz,1H)8.79(dd,J=4.67,1.39Hz,1H)8.98(dd,J=4.29,1.52Hz,1H)9.13(d,J=1.77Hz,1H)10.69(s,1H)12.83(s,1H)
実施例92
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
a)N−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
室温で、塩化シクロヘキサンカルボニル(1.80mL,11.3mmol)を、4−クロロ−3−ニトロアニリン(2.00g,11.59mmol)およびピリジン(1.00mL,12.5mmol)のジクロロメタン(15mL)中攪拌溶液へ徐々に加え、混合物を18時間攪拌した。1M水性塩酸(50mL)を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させて、標記化合物(3.30g,100%)を茶色固体として残した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.25−1.36(m,3H)1.51−1.61(m,2H)1.74(dd,J=9.09,3.28Hz,1H)1.85−1.91(m,2H)1.94−2.01(m,2H)2.28(tt,J=11.65,3.51Hz,1H)7.40(br s,1H)7.49(d,J=8.84Hz,1H)7.73(dd,J=8.84,2.78Hz,1H)8.21(d,J=2.53Hz,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
a)N−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
室温で、塩化シクロヘキサンカルボニル(1.80mL,11.3mmol)を、4−クロロ−3−ニトロアニリン(2.00g,11.59mmol)およびピリジン(1.00mL,12.5mmol)のジクロロメタン(15mL)中攪拌溶液へ徐々に加え、混合物を18時間攪拌した。1M水性塩酸(50mL)を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させて、標記化合物(3.30g,100%)を茶色固体として残した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.25−1.36(m,3H)1.51−1.61(m,2H)1.74(dd,J=9.09,3.28Hz,1H)1.85−1.91(m,2H)1.94−2.01(m,2H)2.28(tt,J=11.65,3.51Hz,1H)7.40(br s,1H)7.49(d,J=8.84Hz,1H)7.73(dd,J=8.84,2.78Hz,1H)8.21(d,J=2.53Hz,1H)
b)N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
亜鉛粉末(1.16g,17.7mmol)を、実施例92(a)からの化合物(0.501g,1.77mmol)の酢酸(15mL)中攪拌溶液へ少しずつ加えた。混合物を30分間攪拌し、次いで、濾過し、水(100mL)に注ぎ、水性水酸化ナトリウムで塩基性とした。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物(0.38g,85%)を白色固体として残した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.24−1.34(m,3H)1.48−1.55(m,2H)1.71(m,1H)1.79−1.88(m,2H)1.91−1.98(m,2H)2.20(tt,J=11.62,3.41Hz,1H)4.07(s,2H)6.56(dd,J=8.59,2.53Hz,1H)7.02(s,1H)7.14(d,J=8.34Hz,1H)7.39(d,J=2.27Hz,1H)
亜鉛粉末(1.16g,17.7mmol)を、実施例92(a)からの化合物(0.501g,1.77mmol)の酢酸(15mL)中攪拌溶液へ少しずつ加えた。混合物を30分間攪拌し、次いで、濾過し、水(100mL)に注ぎ、水性水酸化ナトリウムで塩基性とした。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物(0.38g,85%)を白色固体として残した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.24−1.34(m,3H)1.48−1.55(m,2H)1.71(m,1H)1.79−1.88(m,2H)1.91−1.98(m,2H)2.20(tt,J=11.62,3.41Hz,1H)4.07(s,2H)6.56(dd,J=8.59,2.53Hz,1H)7.02(s,1H)7.14(d,J=8.34Hz,1H)7.39(d,J=2.27Hz,1H)
c)N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
実施例92(b)からの化合物(0.052g,0.206mmol)、(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(0.050g,0.175mmol)およびペンタン酸(0.5mL)の混合物を180℃で30分間攪拌し、次いで、冷却し、エタノール(1mL)で希釈した。固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥し、標記化合物を淡黄色固体として得た(0.045g,44%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.15−1.44(m,5H)1.63(m,1H)1.72−1.83(m,4H)2.31(tt,J=11.62,3.03Hz,1H)7.40−7.50(m,3H)7.56(dd,J=8.34,4.04Hz,1H)7.83−7.88(m,2H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.17(d,J=1.52Hz,1H)8.47(d,J=7.58Hz,1H)8.94(dd,J=4.04,1.52Hz,1H)10.03(s,1H)12.76(s,1H)
実施例92(b)からの化合物(0.052g,0.206mmol)、(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(0.050g,0.175mmol)およびペンタン酸(0.5mL)の混合物を180℃で30分間攪拌し、次いで、冷却し、エタノール(1mL)で希釈した。固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥し、標記化合物を淡黄色固体として得た(0.045g,44%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.15−1.44(m,5H)1.63(m,1H)1.72−1.83(m,4H)2.31(tt,J=11.62,3.03Hz,1H)7.40−7.50(m,3H)7.56(dd,J=8.34,4.04Hz,1H)7.83−7.88(m,2H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.17(d,J=1.52Hz,1H)8.47(d,J=7.58Hz,1H)8.94(dd,J=4.04,1.52Hz,1H)10.03(s,1H)12.76(s,1H)
実施例93
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、塩化3,4−ジメトキシフェニルアセチルの代わりに塩化ベンゾイルを用いて、実施例69の方法を続けた。さらに、物質をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(1%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.51−7.66(m,7 H)7.83(s,1H)7.87(dd,J=8.84,1.52Hz,1H)7.93−7.96(m,2H)8.08(d,J=8.84Hz,1H)8.16(d,J=1.77Hz,1H)8.45(d,J=7.58Hz,1H)8.92(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)10.44(s,1H)12.75(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、塩化3,4−ジメトキシフェニルアセチルの代わりに塩化ベンゾイルを用いて、実施例69の方法を続けた。さらに、物質をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(1%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.51−7.66(m,7 H)7.83(s,1H)7.87(dd,J=8.84,1.52Hz,1H)7.93−7.96(m,2H)8.08(d,J=8.84Hz,1H)8.16(d,J=1.77Hz,1H)8.45(d,J=7.58Hz,1H)8.92(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)10.44(s,1H)12.75(s,1H)
実施例94
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロペンタンカルボキサミド
a)N−{4−クロロ−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}シクロペンタンカルボキサミド
実施例31(b)からの化合物(0.100g,0.293mmol)のトリフルオロ酢酸(1mL)中溶液を室温で20分間攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。残りをピリジン(2mL)中に溶解し、攪拌しながら、塩化シクロペンタンカルボニル(0.071mL,0.585mmol)を滴下して加えた。18時間後、水(10mL)を加え、還流下で1時間加熱し、次いで、冷却し、1M水性塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を洗浄し(水性重炭酸ナトリウム、水、ブライン)、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、2−8%のメタノール/ジクロロメタン)に付し、標記化合物を黄色固体として得た(0.042g,42%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.54−1.88(m,8H),2.75(m,1H),4.03(s,2H),7.29(d,J=8.6Hz,1H),7.38(d,J=8.9Hz,1H),7.45(s,1H),9.99(s,1H),11.98(br s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロペンタンカルボキサミド
a)N−{4−クロロ−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}シクロペンタンカルボキサミド
実施例31(b)からの化合物(0.100g,0.293mmol)のトリフルオロ酢酸(1mL)中溶液を室温で20分間攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。残りをピリジン(2mL)中に溶解し、攪拌しながら、塩化シクロペンタンカルボニル(0.071mL,0.585mmol)を滴下して加えた。18時間後、水(10mL)を加え、還流下で1時間加熱し、次いで、冷却し、1M水性塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を洗浄し(水性重炭酸ナトリウム、水、ブライン)、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、2−8%のメタノール/ジクロロメタン)に付し、標記化合物を黄色固体として得た(0.042g,42%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.54−1.88(m,8H),2.75(m,1H),4.03(s,2H),7.29(d,J=8.6Hz,1H),7.38(d,J=8.9Hz,1H),7.45(s,1H),9.99(s,1H),11.98(br s,1H)
b)N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロペンタンカルボキサミド
実施例66(a)からの化合物の代わりに実施例94(c)からの化合物を用いて、実施例66(b)の方法を続け、標記化合物を黄色粉末として得た(53%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.52−1.88(m,8H),2.76(m,1H),7.43−7.45(m,3H),7.56(dd,J=8.4,4.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.87(d,J=8.6Hz,1H),8.08(d,J=8.6Hz,1H),8.15(d,J=1.5Hz,1H),8.45(d,J=7.6Hz,1H),8.93(dd,J=4.3,1.5Hz,1H),10.04(s,1H),12.69(br s,1H)
実施例66(a)からの化合物の代わりに実施例94(c)からの化合物を用いて、実施例66(b)の方法を続け、標記化合物を黄色粉末として得た(53%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.52−1.88(m,8H),2.76(m,1H),7.43−7.45(m,3H),7.56(dd,J=8.4,4.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.87(d,J=8.6Hz,1H),8.08(d,J=8.6Hz,1H),8.15(d,J=1.5Hz,1H),8.45(d,J=7.6Hz,1H),8.93(dd,J=4.3,1.5Hz,1H),10.04(s,1H),12.69(br s,1H)
実施例95
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(3−チエニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
a)(5Z)−2−[(5−ブロモ−2−クロロフェニル)アミノ]−5−(2−ナフタレニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
5−ブロモ−2−クロロアニリン(Suthersら,JOC,1962,27;447,1.06g,5.13mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(1.0g,3.49mmoles)の吉草酸(4.0mL)中混合物を180℃で30分間加熱した。混合物を冷却し、エタノールを加え、固体を得た。粗生成物を収集し、エタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、標記化合物を得た(1.26g,81%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.39−7.47(m,2H)7.52 −7.58(m,2H)7.86(d,J=2.02Hz,1H)7.89(s,2H)8.10(d,J=8.59Hz,1H)8.18(d,J=1.52Hz,1H)8.48(d,J=7.83Hz,1H)8.95(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)12.87(s,1H)
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(3−チエニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
a)(5Z)−2−[(5−ブロモ−2−クロロフェニル)アミノ]−5−(2−ナフタレニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
5−ブロモ−2−クロロアニリン(Suthersら,JOC,1962,27;447,1.06g,5.13mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(1.0g,3.49mmoles)の吉草酸(4.0mL)中混合物を180℃で30分間加熱した。混合物を冷却し、エタノールを加え、固体を得た。粗生成物を収集し、エタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、標記化合物を得た(1.26g,81%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.39−7.47(m,2H)7.52 −7.58(m,2H)7.86(d,J=2.02Hz,1H)7.89(s,2H)8.10(d,J=8.59Hz,1H)8.18(d,J=1.52Hz,1H)8.48(d,J=7.83Hz,1H)8.95(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)12.87(s,1H)
b)(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(3−チエニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
3−チオフェンボロン酸(30mg,0.23mmoles)、(5Z)−2−[(5−ブロモ−2−クロロフェニル)アミノ]−5−(2−ナフタレニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(100mg,0.22mmoles)、炭酸ナトリウム(100mg,0.94mmoles)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15mg,0.013mmoles)の水(1.0mL)およびDMF(2.0mL)中混合物を100℃で18時間加熱した。混合物を水で希釈し、得られた固体を収集し、水、エタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。エタノール希NaOH溶液中に溶解し、酢酸で再沈殿させ、標記化合物を黄色固体として得た(55mg,56%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.52−7.66(m,6H)7.84 −7.86(m,2H)8.00(s,1H)8.06(d,J=8.84Hz,1H)8.14(s,1H)8.43(d,J=7.83Hz,1H)8.91(dd,J=4.29,1.52Hz,1H)12.80(s,1H)
3−チオフェンボロン酸(30mg,0.23mmoles)、(5Z)−2−[(5−ブロモ−2−クロロフェニル)アミノ]−5−(2−ナフタレニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(100mg,0.22mmoles)、炭酸ナトリウム(100mg,0.94mmoles)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15mg,0.013mmoles)の水(1.0mL)およびDMF(2.0mL)中混合物を100℃で18時間加熱した。混合物を水で希釈し、得られた固体を収集し、水、エタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。エタノール希NaOH溶液中に溶解し、酢酸で再沈殿させ、標記化合物を黄色固体として得た(55mg,56%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.52−7.66(m,6H)7.84 −7.86(m,2H)8.00(s,1H)8.06(d,J=8.84Hz,1H)8.14(s,1H)8.43(d,J=7.83Hz,1H)8.91(dd,J=4.29,1.52Hz,1H)12.80(s,1H)
実施例96
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[6−(メチルオキシ)−2−ピリジニル]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
[6−(メチルオキシ)−2−ピリジニル]ボロン酸(100mg,0.65mmoles)、(5Z)−2−[(5−ブロモ−2−クロロフェニル)アミノ]−5−(2−ナフタレニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(130mg,0.29mmoles)、炭酸ナトリウム(150mg,1.41mmoles)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg,0.026mmoles)の水(1.0mL)およびDMF(2.0mL)中混合物をマイクロ波反応器中、150℃で3分間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(×2)。合わせた抽出物を乾燥し、蒸発させた。エタノールからの再結晶化により、標記化合物を得た(10mg,7.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.88(s,3H)6.91(d,J=8.59Hz,1H)7.51(s,1H)7.55(dd,J=8.21,4.17Hz,2H)7.64(d,J=8.34Hz,1H)7.83−7.93(m,2H)8.07(td,J=5.75,2.65Hz,2H)8.16(s,1H)8.44(d,J=8.08Hz,1H)8.56(d,J=2.27Hz,1H)8.93(d,J=2.78Hz,1H)12.85(s,1H)
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[6−(メチルオキシ)−2−ピリジニル]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
[6−(メチルオキシ)−2−ピリジニル]ボロン酸(100mg,0.65mmoles)、(5Z)−2−[(5−ブロモ−2−クロロフェニル)アミノ]−5−(2−ナフタレニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(130mg,0.29mmoles)、炭酸ナトリウム(150mg,1.41mmoles)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg,0.026mmoles)の水(1.0mL)およびDMF(2.0mL)中混合物をマイクロ波反応器中、150℃で3分間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(×2)。合わせた抽出物を乾燥し、蒸発させた。エタノールからの再結晶化により、標記化合物を得た(10mg,7.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.88(s,3H)6.91(d,J=8.59Hz,1H)7.51(s,1H)7.55(dd,J=8.21,4.17Hz,2H)7.64(d,J=8.34Hz,1H)7.83−7.93(m,2H)8.07(td,J=5.75,2.65Hz,2H)8.16(s,1H)8.44(d,J=8.08Hz,1H)8.56(d,J=2.27Hz,1H)8.93(d,J=2.78Hz,1H)12.85(s,1H)
実施例97
(5Z)−2−[(3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
a)3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−ピリジンアミン
7.0モルのメタノール性アンモニア(100mL)中の3,4,5−トリクロロ−2,6−ジメチルピリジン(5.0g,23.75mmoles)を、スチール容器(steel bomb)にて、180℃で20時間加熱した。冷却した混合物を蒸発させ、固体をジクロロメタン中で抽出し、クロマトグラフィー(ジクロロメタン中、0〜10%のメタノール)に付し、標記化合物を得た(2.38g,52%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 2.53(s,6H)4.99(s,2H)
(5Z)−2−[(3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
a)3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−ピリジンアミン
7.0モルのメタノール性アンモニア(100mL)中の3,4,5−トリクロロ−2,6−ジメチルピリジン(5.0g,23.75mmoles)を、スチール容器(steel bomb)にて、180℃で20時間加熱した。冷却した混合物を蒸発させ、固体をジクロロメタン中で抽出し、クロマトグラフィー(ジクロロメタン中、0〜10%のメタノール)に付し、標記化合物を得た(2.38g,52%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 2.53(s,6H)4.99(s,2H)
b)(5Z)−2−[(3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(鉱油中60%,238mg,5.9mmoles)を、3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−ピリジンアミン(338mg,1.77mmoles)のN−メチルピロリジノン(12mL)中溶液へ加えた。10分間攪拌した後、(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(363mg,1.26mmoles)を加え、攪拌を60分間続けた。混合物を氷に注ぎ、水を加え、固体をセライト上で収集し、水で洗浄した。収集フラスコを変え、ジクロロメタン−メタノールで洗浄することにより、生成物を抽出した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0〜5%のメタノール)により粗物質を得、これを分取用HPLC(0−70%のアセトニトリル−水−0.1%TFA)により精製し、標記化合物を得た(47mg,8.7%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.55(s,6H)7.99(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.03(s,1H)8.17(d,J=8.84Hz,1H)8.23(d,J=2.02Hz,1H)8.99(s,2H)13.18(s,1H)
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(鉱油中60%,238mg,5.9mmoles)を、3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−ピリジンアミン(338mg,1.77mmoles)のN−メチルピロリジノン(12mL)中溶液へ加えた。10分間攪拌した後、(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(363mg,1.26mmoles)を加え、攪拌を60分間続けた。混合物を氷に注ぎ、水を加え、固体をセライト上で収集し、水で洗浄した。収集フラスコを変え、ジクロロメタン−メタノールで洗浄することにより、生成物を抽出した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0〜5%のメタノール)により粗物質を得、これを分取用HPLC(0−70%のアセトニトリル−水−0.1%TFA)により精製し、標記化合物を得た(47mg,8.7%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.55(s,6H)7.99(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.03(s,1H)8.17(d,J=8.84Hz,1H)8.23(d,J=2.02Hz,1H)8.99(s,2H)13.18(s,1H)
実施例98
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
a)4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)モルホリン
ジメトキシエタン(20mL)中、4−クロロ−3−ニトロアニリン(6.24g,36.1mmoles)、ビス(2−ブロモエチル)エーテル(5.4mL,43.3mmoles)および炭酸カリウム(10.0g,72mmoles)の混合物を共に還流下で48時間加熱した。分取用HPLC(2.0g,23%)により分けた後、標記化合物を固体として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 3.21−3.27(m,4H)3.86−3.94(m,4H)7.06(dd,J=9.09,3.03Hz,1H)7.37(d,J=3.03Hz,1H)7.41(d,J=8.84Hz,1H)
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
a)4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)モルホリン
ジメトキシエタン(20mL)中、4−クロロ−3−ニトロアニリン(6.24g,36.1mmoles)、ビス(2−ブロモエチル)エーテル(5.4mL,43.3mmoles)および炭酸カリウム(10.0g,72mmoles)の混合物を共に還流下で48時間加熱した。分取用HPLC(2.0g,23%)により分けた後、標記化合物を固体として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 3.21−3.27(m,4H)3.86−3.94(m,4H)7.06(dd,J=9.09,3.03Hz,1H)7.37(d,J=3.03Hz,1H)7.41(d,J=8.84Hz,1H)
b)2−クロロ−5−(4−モルホリニル)アニリン
4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)モルホリン(1.3g,5.35mmoles)および塩化スズ(II)(9.0g,47.4mmoles)のエタノール(50mL)中混合物を1.5時間加熱還流した。混合物を氷水に注ぎ、希水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、セライトから濾過した。ろ床を水および酢酸エチルで十分に洗浄し、相を分け、水相を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を乾燥し、蒸発させて、標記化合物を得た(1.0g,88%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 3.09−3.18(m,4H)3.84−3.94(m,4H)6.33(dd,J=8.72,2.65Hz,1H)6.38(d,J=2.53Hz,1H)7.14(d,J=8.59Hz,1H)
4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)モルホリン(1.3g,5.35mmoles)および塩化スズ(II)(9.0g,47.4mmoles)のエタノール(50mL)中混合物を1.5時間加熱還流した。混合物を氷水に注ぎ、希水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、セライトから濾過した。ろ床を水および酢酸エチルで十分に洗浄し、相を分け、水相を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を乾燥し、蒸発させて、標記化合物を得た(1.0g,88%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 3.09−3.18(m,4H)3.84−3.94(m,4H)6.33(dd,J=8.72,2.65Hz,1H)6.38(d,J=2.53Hz,1H)7.14(d,J=8.59Hz,1H)
c)(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
2−クロロ−5−(4−モルホリニル)アニリン(145mg,0.68mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(128mg,0.45mmoles)の吉草酸(0.5mL)中混合物を150℃で30分間加熱した。冷却した混合物をエタノールで希釈し、固体を収集した。固体を熱エタノールおよび1N水酸化ナトリウム中に溶解し、酢酸で再沈殿させ、標記化合物を得た(90mg,44%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.10−3.17(m,4H)3.68−3.76(m,4H)6.70(s,1H)6.80(dd,J=8.97,2.65Hz,1H)7.35(d,J=9.09Hz,1H)7.57(dd,J=8.34,4.04Hz,1H)7.84−7.89(m,2H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.15(d,J=1.77Hz,1H)8.46(d,J=7.58Hz,1H)8.94(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)12.73(s,1H)
2−クロロ−5−(4−モルホリニル)アニリン(145mg,0.68mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(128mg,0.45mmoles)の吉草酸(0.5mL)中混合物を150℃で30分間加熱した。冷却した混合物をエタノールで希釈し、固体を収集した。固体を熱エタノールおよび1N水酸化ナトリウム中に溶解し、酢酸で再沈殿させ、標記化合物を得た(90mg,44%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.10−3.17(m,4H)3.68−3.76(m,4H)6.70(s,1H)6.80(dd,J=8.97,2.65Hz,1H)7.35(d,J=9.09Hz,1H)7.57(dd,J=8.34,4.04Hz,1H)7.84−7.89(m,2H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.15(d,J=1.77Hz,1H)8.46(d,J=7.58Hz,1H)8.94(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)12.73(s,1H)
実施例99
N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ロイシンアミド・トリフルオロ酢酸塩
FMOC−Leu塩化物(0.290g,0.780mmol)を、実施例81(b)からの生成物(0.100g,0.262mmol)、2,6−ルチジン(0.152mL,1.30mmol)およびジオキサン(2mL)の攪拌混合物へ加え、得られた混合物を室温で60時間攪拌した。ジクロロメタンを加え、得られた沈殿物濾過し、乾燥した。FMOC中間体を20%のピペリジン/ジメチルホルムアミド(2mL)溶液中に溶解した。1時間後、溶液を酢酸で中和し、rp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(0.004g,5%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.91(d,J=3.28Hz,3H)0.92(d,J=3.54Hz,3H)1.66(m,3H)3.90(m,1H)7.42(dd,J=8.84,2.53Hz,1H)7.47(s,1H)7.57(d,J=8.34Hz,1H)7.59(dd,J=8.34,4.04Hz,1H)7.86(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)7.89(s,1H)8.10(d,J=8.84Hz,1H)8.18−8.22(m,4H)8.46(d,J=7.33Hz,1H)8.95(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)10.66(s,1H)12.83(s,1H)
N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ロイシンアミド・トリフルオロ酢酸塩
FMOC−Leu塩化物(0.290g,0.780mmol)を、実施例81(b)からの生成物(0.100g,0.262mmol)、2,6−ルチジン(0.152mL,1.30mmol)およびジオキサン(2mL)の攪拌混合物へ加え、得られた混合物を室温で60時間攪拌した。ジクロロメタンを加え、得られた沈殿物濾過し、乾燥した。FMOC中間体を20%のピペリジン/ジメチルホルムアミド(2mL)溶液中に溶解した。1時間後、溶液を酢酸で中和し、rp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(0.004g,5%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.91(d,J=3.28Hz,3H)0.92(d,J=3.54Hz,3H)1.66(m,3H)3.90(m,1H)7.42(dd,J=8.84,2.53Hz,1H)7.47(s,1H)7.57(d,J=8.34Hz,1H)7.59(dd,J=8.34,4.04Hz,1H)7.86(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)7.89(s,1H)8.10(d,J=8.84Hz,1H)8.18−8.22(m,4H)8.46(d,J=7.33Hz,1H)8.95(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)10.66(s,1H)12.83(s,1H)
実施例100
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパンアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、塩化3,4−ジメトキシフェニルアセチルの代わりに塩化2−メチルプロピオニルを用いて、実施例69の方法を続けた。さらに、物質をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(6%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(d,J=6.82Hz,6H)2.58(7重線,J=6.82,1H)7.41−7.51(m,3H)7.57(dd,J=8.21,4.17Hz,1H)7.85(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)7.87(s,1H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.17(d,J=1.77Hz,1H)8.47(d,J=7.83Hz,1H)8.94(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)10.05(s,1H)12.77(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパンアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、塩化3,4−ジメトキシフェニルアセチルの代わりに塩化2−メチルプロピオニルを用いて、実施例69の方法を続けた。さらに、物質をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(6%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(d,J=6.82Hz,6H)2.58(7重線,J=6.82,1H)7.41−7.51(m,3H)7.57(dd,J=8.21,4.17Hz,1H)7.85(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)7.87(s,1H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.17(d,J=1.77Hz,1H)8.47(d,J=7.83Hz,1H)8.94(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)10.05(s,1H)12.77(s,1H)
実施例101
(5Z)−2−{[5−(2−アミノ−5−ピリミジニル)−2−クロロフェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩
a)5−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−2−ピリミジンアミン
4−クロロ−3−ニトロフェニルボロン酸(600mg,3.0mmoles)、2−アミノ−5−ヨードピリミジン(680mg,3.0mmoles)、炭酸ナトリウム(900mg,8.5mmoles)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(80mg,0.07mmoles)の3:1のジメチルホルムアミド−水(10mL)中混合物を耐圧チューブ中に密封し、マイクロ波反応器中、150℃で10分間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(×2)。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(0〜5%のメタノール−ジクロロメタン)により、標記化合物を得た(525mg,70%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.04(s,2H)7.81(d,J=8.59Hz,1H)8.00(dd,J=8.59,2.27Hz,1H)8.36(d,J=2.27Hz,1H)8.70(s,2H)
(5Z)−2−{[5−(2−アミノ−5−ピリミジニル)−2−クロロフェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩
a)5−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−2−ピリミジンアミン
4−クロロ−3−ニトロフェニルボロン酸(600mg,3.0mmoles)、2−アミノ−5−ヨードピリミジン(680mg,3.0mmoles)、炭酸ナトリウム(900mg,8.5mmoles)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(80mg,0.07mmoles)の3:1のジメチルホルムアミド−水(10mL)中混合物を耐圧チューブ中に密封し、マイクロ波反応器中、150℃で10分間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(×2)。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(0〜5%のメタノール−ジクロロメタン)により、標記化合物を得た(525mg,70%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.04(s,2H)7.81(d,J=8.59Hz,1H)8.00(dd,J=8.59,2.27Hz,1H)8.36(d,J=2.27Hz,1H)8.70(s,2H)
b)5−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2−ピリミジンアミン
5−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−2−ピリミジンアミン(520mg,2.08mmoles)および塩化スズ(II)(6.0g,32mmoles)の混合物をエタノール(100mL)中で2時間加熱還流した。混合物を水で希釈し、1N水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。懸濁液をセライトから濾過し、ろ床を酢酸エチルで十分に洗浄した。有機溶液を分け、乾燥し、蒸発させて、固体を得、これをエーテル中でスラリーとし、収集し、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、標記化合物を得た(300mg,65%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.80(dd,J=8.21,2.15Hz,1H)7.00(d,J=2.27Hz,1H)7.25(d,J=8.08Hz,1H)8.54(s,2H)
5−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−2−ピリミジンアミン(520mg,2.08mmoles)および塩化スズ(II)(6.0g,32mmoles)の混合物をエタノール(100mL)中で2時間加熱還流した。混合物を水で希釈し、1N水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。懸濁液をセライトから濾過し、ろ床を酢酸エチルで十分に洗浄した。有機溶液を分け、乾燥し、蒸発させて、固体を得、これをエーテル中でスラリーとし、収集し、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、標記化合物を得た(300mg,65%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.80(dd,J=8.21,2.15Hz,1H)7.00(d,J=2.27Hz,1H)7.25(d,J=8.08Hz,1H)8.54(s,2H)
c)(5Z)−2−{[5−(2−アミノ−5−ピリミジニル)−2−クロロフェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
5−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2−ピリミジンアミン(108mg,0.49mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(100mg,0.40mmoles)の吉草酸(2.0mL)中混合物を180℃で20分間加熱した。液体をデカントし、エタノールで希釈し、固体を収集した。固体を分取用HPLC(10〜80%のアセトニトリル−水−0.1%TFA)により精製し、標記化合物を得た(15mg,9%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.88(s,2H)7.47−7.52(m,2H)7.54−7.61(m,2H)7.83−7.92(m,2H)8.07(d,J=8.59Hz,1H)8.16(s,1H)8.45(d,J=7.58Hz,1H)8.64(s,2H)8.93(d,J=2.78Hz,1H)12.83(s,1H)
5−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2−ピリミジンアミン(108mg,0.49mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(100mg,0.40mmoles)の吉草酸(2.0mL)中混合物を180℃で20分間加熱した。液体をデカントし、エタノールで希釈し、固体を収集した。固体を分取用HPLC(10〜80%のアセトニトリル−水−0.1%TFA)により精製し、標記化合物を得た(15mg,9%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.88(s,2H)7.47−7.52(m,2H)7.54−7.61(m,2H)7.83−7.92(m,2H)8.07(d,J=8.59Hz,1H)8.16(s,1H)8.45(d,J=7.58Hz,1H)8.64(s,2H)8.93(d,J=2.78Hz,1H)12.83(s,1H)
実施例102
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例6(c)からの化合物(0.050g,0.127mmol)、ホルムアルデヒド(0.094mLの37%の水性溶液,1.27mmol)およびギ酸(1mL)の混合物を5時間加熱還流し、次いで、冷却し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残りを酢酸エチル(10mL)中で沸騰させ、冷却後、固体を濾過した。物質をクロマトグラフィー(シリカゲル、8〜10%のメタノール/ジクロロメタン)によりさらに精製し、標記化合物を黄色固体として得た(0.034g,63%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6+1%TFA)δ 2.77(d,J=4Hz,6H),4.31(d,J=4.0Hz,2H),7.33(s,1H),7.36(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.68−7.76(m,2H),7.91(s,1H),7.95(dd,J=8.9,1.5Hz,1H),8.14(d,J=8.9Hz,1H),8.23(s,1H),8.61(d,J=7.8Hz,1H),9.04(dd,J=4.3,1.3Hz,1H),9.84(br s,1H),12.91(br s,1H)
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例6(c)からの化合物(0.050g,0.127mmol)、ホルムアルデヒド(0.094mLの37%の水性溶液,1.27mmol)およびギ酸(1mL)の混合物を5時間加熱還流し、次いで、冷却し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残りを酢酸エチル(10mL)中で沸騰させ、冷却後、固体を濾過した。物質をクロマトグラフィー(シリカゲル、8〜10%のメタノール/ジクロロメタン)によりさらに精製し、標記化合物を黄色固体として得た(0.034g,63%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6+1%TFA)δ 2.77(d,J=4Hz,6H),4.31(d,J=4.0Hz,2H),7.33(s,1H),7.36(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.68−7.76(m,2H),7.91(s,1H),7.95(dd,J=8.9,1.5Hz,1H),8.14(d,J=8.9Hz,1H),8.23(s,1H),8.61(d,J=7.8Hz,1H),9.04(dd,J=4.3,1.3Hz,1H),9.84(br s,1H),12.91(br s,1H)
実施例103
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]メタンスルホンアミド
塩化メタンスルホニルを、実施例6(c)からの化合物(0.050g,0.127mmol)のピリジン(1mL)中攪拌懸濁液へ加えた。5時間室温で攪拌した後、混合物を水(10mL)で希釈した。水性水酸化ナトリウムを加えてpH13とし、酢酸を加えることにより、固体を再沈殿させた。濾過後、物質をクロマトグラフィー(シリカゲル、1〜9%のメタノール/ジクロロメタン)に付し、次いで、エーテルでトリチュレートし、乾燥し、標記化合物を淡黄色粉末として得た(0.016g,27%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 2.89(s,3H),4.19(d,J=6.3Hz,2H),7.16(s,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.58(dd,J=8.3,4.3Hz,1H),7.66(t,J=6.3Hz,1H),7.82−7.91(m,2H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),8.15(d,J=1.3Hz,1H),8.44(d,J=7.8Hz,1H),8.94(dd,J=4.3,1.5Hz,1H),12.77(br s,1H)
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]メタンスルホンアミド
塩化メタンスルホニルを、実施例6(c)からの化合物(0.050g,0.127mmol)のピリジン(1mL)中攪拌懸濁液へ加えた。5時間室温で攪拌した後、混合物を水(10mL)で希釈した。水性水酸化ナトリウムを加えてpH13とし、酢酸を加えることにより、固体を再沈殿させた。濾過後、物質をクロマトグラフィー(シリカゲル、1〜9%のメタノール/ジクロロメタン)に付し、次いで、エーテルでトリチュレートし、乾燥し、標記化合物を淡黄色粉末として得た(0.016g,27%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 2.89(s,3H),4.19(d,J=6.3Hz,2H),7.16(s,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.58(dd,J=8.3,4.3Hz,1H),7.66(t,J=6.3Hz,1H),7.82−7.91(m,2H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),8.15(d,J=1.3Hz,1H),8.44(d,J=7.8Hz,1H),8.94(dd,J=4.3,1.5Hz,1H),12.77(br s,1H)
実施例104
4−クロロ−N,N−ジメチル−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド
シクロブチルアミンの代わりにN,N−ジメチルアミンを用いることを除き、実施例9の手順に従って、標記化合物を黄色粉末として得た(102mg,45%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.92(br s,1H),8.94(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),8.41(d,J=7.8Hz,1H),8.14(d,J=1.3Hz,1H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),7.89−7.84(m,3H),7.59−7.56(m,3H),2.68(s,6H)。
4−クロロ−N,N−ジメチル−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド
シクロブチルアミンの代わりにN,N−ジメチルアミンを用いることを除き、実施例9の手順に従って、標記化合物を黄色粉末として得た(102mg,45%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.92(br s,1H),8.94(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),8.41(d,J=7.8Hz,1H),8.14(d,J=1.3Hz,1H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),7.89−7.84(m,3H),7.59−7.56(m,3H),2.68(s,6H)。
実施例105
N−(2,4−ジクロロ−5−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロブタンカルボキサミド
a)4,6−ジクロロ−1,3−ベンゼンジアミン
1,5−ジクロロ−2,4−ジニトロベンゼン(1.08g,4.56mmol)のメタノール(50mL)中溶液をRaney(登録商標)ニッケル(約0.1g)と共に、水素下、室内圧力で18時間攪拌し、次いで、窒素を用いて水素を排気し、混合物をミクロポアフィルターから濾過した。溶媒を減圧下で除去し、標記化合物を得た(0.810g,100%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 5.13(br s,4H),6.21(s,1H),6.99(s,1H)
N−(2,4−ジクロロ−5−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロブタンカルボキサミド
a)4,6−ジクロロ−1,3−ベンゼンジアミン
1,5−ジクロロ−2,4−ジニトロベンゼン(1.08g,4.56mmol)のメタノール(50mL)中溶液をRaney(登録商標)ニッケル(約0.1g)と共に、水素下、室内圧力で18時間攪拌し、次いで、窒素を用いて水素を排気し、混合物をミクロポアフィルターから濾過した。溶媒を減圧下で除去し、標記化合物を得た(0.810g,100%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 5.13(br s,4H),6.21(s,1H),6.99(s,1H)
b)2−[(5−アミノ−2,4−ジクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
4,6−ジクロロ−1,3−ベンゼンジアミン(0.684g,3.86mmol)および2−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(0.294g,2.00mmol)のエタノール(10mL)中混合物を5時間加熱還流し、次いで、冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、1〜7%のメタノール/ジクロロメタン)に付し、標記化合物を固体として得た(0.380g,69%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.02(s,2H),5.53(br s,2H),6.41(s,1H),7.31(s,1H),11.93(br s,1H)
4,6−ジクロロ−1,3−ベンゼンジアミン(0.684g,3.86mmol)および2−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(0.294g,2.00mmol)のエタノール(10mL)中混合物を5時間加熱還流し、次いで、冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、1〜7%のメタノール/ジクロロメタン)に付し、標記化合物を固体として得た(0.380g,69%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.02(s,2H),5.53(br s,2H),6.41(s,1H),7.31(s,1H),11.93(br s,1H)
c)N−{2,4−ジクロロ−5−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}シクロブタンカルボキサミド
塩化シクロブタンカルボニル(0.068mL,0.596mmol)を、実施例105(b)からの化合物(0.110g,0.398mmol)のピリジン(1mL)中攪拌溶液へ滴下して加えた。18時間後、1M水性水酸化カリウム(5mL)およびメタノール(5mL)を加え、30分間攪拌し、次いで、1M水性塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を洗浄し(水性塩酸、水性重炭酸ナトリウム、水、ブライン)、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させて、次いで、残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、30〜70%の酢酸エチル/ヘキサン)に付し、標記化合物を固体として得た(0.134g,94%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.80−2.24(m,6H),3.37(m,1H),4.05(s,2H),7.49(s,1H),7.69(s,1H),9.33(s,1H),12.07(br s,1H)
塩化シクロブタンカルボニル(0.068mL,0.596mmol)を、実施例105(b)からの化合物(0.110g,0.398mmol)のピリジン(1mL)中攪拌溶液へ滴下して加えた。18時間後、1M水性水酸化カリウム(5mL)およびメタノール(5mL)を加え、30分間攪拌し、次いで、1M水性塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を洗浄し(水性塩酸、水性重炭酸ナトリウム、水、ブライン)、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させて、次いで、残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、30〜70%の酢酸エチル/ヘキサン)に付し、標記化合物を固体として得た(0.134g,94%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.80−2.24(m,6H),3.37(m,1H),4.05(s,2H),7.49(s,1H),7.69(s,1H),9.33(s,1H),12.07(br s,1H)
d)N−(2,4−ジクロロ−5−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロブタンカルボキサミド
実施例105(c)からの化合物(0.060g,0.167mmol)、キノリン−6−カルバルデヒド(0.031g,0.197mmol)、酢酸ピペリジニウムのエタノール(1M,0.167mL,0.167mmol)およびエタノール(0.5mL)中混合物をマイクロ波反応器中、150℃で30分間加熱し、次いで、冷却した。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥し、標記化合物を淡黄色粉末として得た(0.061g,73%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.81(m,1H),1.91(m,1H),2.11−2.24(m,4H),3.38(m,1H),7.56−7.60(m,2H),7.76(s,1H),7.86(s,1H),7.89(dd,J=9.1,1.7Hz,1H),8.09(d,J=8.9Hz,1H),8.20(d,J=2.0Hz,1H),8.48(d,J=7.6Hz,1H),8.95(dd,J=4.0,1.5Hz,1H),9.40(s,1H),12.79(br s,1H)
実施例105(c)からの化合物(0.060g,0.167mmol)、キノリン−6−カルバルデヒド(0.031g,0.197mmol)、酢酸ピペリジニウムのエタノール(1M,0.167mL,0.167mmol)およびエタノール(0.5mL)中混合物をマイクロ波反応器中、150℃で30分間加熱し、次いで、冷却した。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥し、標記化合物を淡黄色粉末として得た(0.061g,73%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.81(m,1H),1.91(m,1H),2.11−2.24(m,4H),3.38(m,1H),7.56−7.60(m,2H),7.76(s,1H),7.86(s,1H),7.89(dd,J=9.1,1.7Hz,1H),8.09(d,J=8.9Hz,1H),8.20(d,J=2.0Hz,1H),8.48(d,J=7.6Hz,1H),8.95(dd,J=4.0,1.5Hz,1H),9.40(s,1H),12.79(br s,1H)
実施例106
(5Z)−2−{[4−クロロ−3’−(メチルオキシ)−3−ビフェニリル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
a)4−クロロ−3’−(メチルオキシ)−3−ニトロビフェニル
4−クロロ−3−ニトロフェニルボロン酸(427mg,2.13mmoles)、3−ヨードアニソール(500mg,2.13mmoles)、炭酸ナトリウム(600mg,5.66mmoles)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(50mg,0.04mmoles)の3:1のジメチルホルムアミド−水(5mL)中混合物を耐圧チューブに密封し、マイクロ波反応器中、150℃で10分間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(×2)。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(0−30%の酢酸エチル−ヘキサン)により、標記化合物を得た(250mg,44.5%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 3.89(s,3H)6.98(ddd,J=8.34,2.53,0.76Hz,1H)7.06−7.12(m,1H)7.16(ddd,J=7.71,1.64,0.76Hz,1H)7.41(t,J=7.96Hz,1H)7.61(d,J=8.59Hz,1H)7.73(dd,J=8.34,2.27Hz,1H)8.08(d,J=2.02Hz,1H)
(5Z)−2−{[4−クロロ−3’−(メチルオキシ)−3−ビフェニリル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
a)4−クロロ−3’−(メチルオキシ)−3−ニトロビフェニル
4−クロロ−3−ニトロフェニルボロン酸(427mg,2.13mmoles)、3−ヨードアニソール(500mg,2.13mmoles)、炭酸ナトリウム(600mg,5.66mmoles)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(50mg,0.04mmoles)の3:1のジメチルホルムアミド−水(5mL)中混合物を耐圧チューブに密封し、マイクロ波反応器中、150℃で10分間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(×2)。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(0−30%の酢酸エチル−ヘキサン)により、標記化合物を得た(250mg,44.5%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 3.89(s,3H)6.98(ddd,J=8.34,2.53,0.76Hz,1H)7.06−7.12(m,1H)7.16(ddd,J=7.71,1.64,0.76Hz,1H)7.41(t,J=7.96Hz,1H)7.61(d,J=8.59Hz,1H)7.73(dd,J=8.34,2.27Hz,1H)8.08(d,J=2.02Hz,1H)
b)4−クロロ−3’−(メチルオキシ)−3−ビフェニルアミン
4−クロロ−3’−(メチルオキシ)−3−ニトロビフェニル(250mg,0.95mmoles)および塩化スズ(II)(1.0g,5.29mmoles)の混合物をエタノール(50mL)中で2時間加熱還流した。混合物を水で希釈し、1N水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。懸濁液をセライトから濾過し、ろ床を酢酸エチルで十分洗浄した。有機溶液を分け、乾燥し、蒸発させて、標記化合物を得た(220mg,定量)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 3.88(s,3H)6.91−6.95(m,2H)7.00(d,J=2.27Hz,1H)7.08−7.11(m,1H)7.14(ddd,J=7.64,1.58,0.88Hz,1H)7.32(d,J=8.08Hz,1H)7.36(t,J=7.96Hz,1H)
4−クロロ−3’−(メチルオキシ)−3−ニトロビフェニル(250mg,0.95mmoles)および塩化スズ(II)(1.0g,5.29mmoles)の混合物をエタノール(50mL)中で2時間加熱還流した。混合物を水で希釈し、1N水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。懸濁液をセライトから濾過し、ろ床を酢酸エチルで十分洗浄した。有機溶液を分け、乾燥し、蒸発させて、標記化合物を得た(220mg,定量)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 3.88(s,3H)6.91−6.95(m,2H)7.00(d,J=2.27Hz,1H)7.08−7.11(m,1H)7.14(ddd,J=7.64,1.58,0.88Hz,1H)7.32(d,J=8.08Hz,1H)7.36(t,J=7.96Hz,1H)
c)(5Z)−2−{[4−クロロ−3’−(メチルオキシ)−3−ビフェニリル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
4−クロロ−3’−(メチルオキシ)−3−ビフェニルアミン(220mg,0.94mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(183mg,0.65mmoles)の吉草酸(3.0mL)中混合物を180℃で40分間加熱した。混合物を冷却し、エタノールで希釈し、固体を収集した。固体を、エタノール−NaOH溶液中に溶解し、酢酸で再沈殿させることにより精製し、標記化合物を得た(130mg,42%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.80(s,3H)6.95(dd,J=7.96,1.89Hz,1H)7.24(s,1H)7.28(d,J=7.83Hz,1H)7.38(t,J=7.83Hz,1H)7.51(s,1H)7.55(dd,J=8.34,4.04Hz,2H)7.59−7.66(m,1H)7.85(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)7.88(s,1H)8.07(d,J=8.84Hz,1H)8.16(d,J=1.52Hz,1H)8.44(d,J=7.33Hz,1H)8.92(dd,J=4.29,1.52Hz,1H)12.84(s,1H)
4−クロロ−3’−(メチルオキシ)−3−ビフェニルアミン(220mg,0.94mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(183mg,0.65mmoles)の吉草酸(3.0mL)中混合物を180℃で40分間加熱した。混合物を冷却し、エタノールで希釈し、固体を収集した。固体を、エタノール−NaOH溶液中に溶解し、酢酸で再沈殿させることにより精製し、標記化合物を得た(130mg,42%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.80(s,3H)6.95(dd,J=7.96,1.89Hz,1H)7.24(s,1H)7.28(d,J=7.83Hz,1H)7.38(t,J=7.83Hz,1H)7.51(s,1H)7.55(dd,J=8.34,4.04Hz,2H)7.59−7.66(m,1H)7.85(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)7.88(s,1H)8.07(d,J=8.84Hz,1H)8.16(d,J=1.52Hz,1H)8.44(d,J=7.33Hz,1H)8.92(dd,J=4.29,1.52Hz,1H)12.84(s,1H)
実施例107
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(シクロペンチルアミノ)メチル]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
a)2−({2−クロロ−5−[(シクロペンチルアミノ)メチル]フェニル}アミノ)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例6(a)からの化合物(0.120g,0.337mmol)のトリフルオロ酢酸(1mL)中溶液を室温で20分間放置しておいた。揮発物質を減圧下で除去し、メタノール(2mL)中に再溶解する前に、残りをメタノールと2回共沸させた。シクロペンタノン(0.300mL,3.39mmol)を加え、混合物を15分間攪拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.358g,1.69mmol)を加え、攪拌を18時間続けた。さらなる部分のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.358g,1.69mmol)を15分間かけて加え、混合物をさらに1時間攪拌した。0.5M水性塩酸(20mL)を加え、15分間攪拌した後、1M水性水酸化ナトリウムでpHを9〜10に調整した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物を白色粉末として得た(0.092g,84%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6+1%TFA)δ 1.51−1.58(m,2H),1.61−1.72(m,4H),1.91−2.02(m,2H),3.47(m,1H),4.07(s,2H),4.15(t,J=6.0Hz,2H),7.19(s,1H),7.27(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),7.59(d,J=8.3Hz,1H),8.86(br s,2H)
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(シクロペンチルアミノ)メチル]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
a)2−({2−クロロ−5−[(シクロペンチルアミノ)メチル]フェニル}アミノ)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例6(a)からの化合物(0.120g,0.337mmol)のトリフルオロ酢酸(1mL)中溶液を室温で20分間放置しておいた。揮発物質を減圧下で除去し、メタノール(2mL)中に再溶解する前に、残りをメタノールと2回共沸させた。シクロペンタノン(0.300mL,3.39mmol)を加え、混合物を15分間攪拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.358g,1.69mmol)を加え、攪拌を18時間続けた。さらなる部分のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.358g,1.69mmol)を15分間かけて加え、混合物をさらに1時間攪拌した。0.5M水性塩酸(20mL)を加え、15分間攪拌した後、1M水性水酸化ナトリウムでpHを9〜10に調整した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物を白色粉末として得た(0.092g,84%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6+1%TFA)δ 1.51−1.58(m,2H),1.61−1.72(m,4H),1.91−2.02(m,2H),3.47(m,1H),4.07(s,2H),4.15(t,J=6.0Hz,2H),7.19(s,1H),7.27(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),7.59(d,J=8.3Hz,1H),8.86(br s,2H)
b)(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(シクロペンチルアミノ)メチル]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例105(c)からの化合物の代わりに実施例107(a)からの化合物を用いて、実施例105(d)の方法を続け、標記化合物を固体として得た(32%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6+1%TFA)δ 1.46−1.48(m,2H),1.58−1.69(m,4H),1.92−2.03(m,2H),3.47(m,1H),4.19(t,J=5.7Hz,2H),7.32(d,J=1.5Hz,1H),7.37(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.72(dd,J=8.4,4.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.95(dd,J=8.8,1.7Hz,1H),8.14(d,J=8.9Hz,1H),8.25(s,1H),8.63(d,J=8.3Hz,1H),8.90(br s,2H),9.05(dd,J=4.3,1.3Hz,1H),12.85(br s,1H)
実施例105(c)からの化合物の代わりに実施例107(a)からの化合物を用いて、実施例105(d)の方法を続け、標記化合物を固体として得た(32%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6+1%TFA)δ 1.46−1.48(m,2H),1.58−1.69(m,4H),1.92−2.03(m,2H),3.47(m,1H),4.19(t,J=5.7Hz,2H),7.32(d,J=1.5Hz,1H),7.37(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.72(dd,J=8.4,4.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.95(dd,J=8.8,1.7Hz,1H),8.14(d,J=8.9Hz,1H),8.25(s,1H),8.63(d,J=8.3Hz,1H),8.90(br s,2H),9.05(dd,J=4.3,1.3Hz,1H),12.85(br s,1H)
実施例108
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−メチルシクロブタンカルボキサミド
a)N−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−N−メチルシクロブタンカルボキサミド
窒素下で、塩化シクロブタンカルボニル(0.364mL,3.19mmol)を、4−クロロ−3−ニトロアニリン(0.500g,2.90mmol)のピリジン(0.5mL)/ジクロロメタン(3mL)中氷冷攪拌溶液へ滴下して加えた。混合物を1時間室温で攪拌し、次いで、揮発物質を減圧下で除去した。4M水性炭酸カリウム(2mL)およびメタノール(10mL)を加え、混合物を30分間攪拌し、次いで、水(100mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を洗浄し(1M水性塩酸、水、ブライン)、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残りをトルエンと3回共沸させ、次いで、テトラヒドロフラン(8mL)中に溶解し、窒素下、氷上で冷却した。攪拌しながら、水素化ナトリウム(0.139gの60%の油懸濁液,3.48mmol)を加え、次いで、10分後、ヨードメタン(0.217mL,3.48mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、0.1M水性塩酸(100mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残りをでトリチュレートし、ヘキサン乾燥し、標記化合物を茶色油状物として得た(0.548g,70%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.76−2.05(m,4H),2.32−2.44(m,2H),3.05(m,1H),3.30(s,3H),7.38(br s,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),7.73(br s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−メチルシクロブタンカルボキサミド
a)N−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−N−メチルシクロブタンカルボキサミド
窒素下で、塩化シクロブタンカルボニル(0.364mL,3.19mmol)を、4−クロロ−3−ニトロアニリン(0.500g,2.90mmol)のピリジン(0.5mL)/ジクロロメタン(3mL)中氷冷攪拌溶液へ滴下して加えた。混合物を1時間室温で攪拌し、次いで、揮発物質を減圧下で除去した。4M水性炭酸カリウム(2mL)およびメタノール(10mL)を加え、混合物を30分間攪拌し、次いで、水(100mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を洗浄し(1M水性塩酸、水、ブライン)、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残りをトルエンと3回共沸させ、次いで、テトラヒドロフラン(8mL)中に溶解し、窒素下、氷上で冷却した。攪拌しながら、水素化ナトリウム(0.139gの60%の油懸濁液,3.48mmol)を加え、次いで、10分後、ヨードメタン(0.217mL,3.48mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、0.1M水性塩酸(100mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残りをでトリチュレートし、ヘキサン乾燥し、標記化合物を茶色油状物として得た(0.548g,70%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.76−2.05(m,4H),2.32−2.44(m,2H),3.05(m,1H),3.30(s,3H),7.38(br s,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),7.73(br s,1H)
b)N−{4−クロロ−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−メチルシクロブタンカルボキサミド
1,5−ジクロロ−2,4−ジニトロベンゼンの代わりに実施例108(a)からの化合物を用いて、実施例105(a)の方法を続け、粗中間体アニリンをゴムとして得た。実施例6(a)の方法を用いて、このアニリンを変換し、標記化合物を固体として得た(27%,2 工程)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.60−1.80(m,4H),2.03−2.20(m,2H),3.10(m,1H),3.13(s,3H),4.05(s,2H),6.96(s,1H),7.05(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.53(d,J=8.3Hz,1H),12.06(br s,1H)
1,5−ジクロロ−2,4−ジニトロベンゼンの代わりに実施例108(a)からの化合物を用いて、実施例105(a)の方法を続け、粗中間体アニリンをゴムとして得た。実施例6(a)の方法を用いて、このアニリンを変換し、標記化合物を固体として得た(27%,2 工程)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.60−1.80(m,4H),2.03−2.20(m,2H),3.10(m,1H),3.13(s,3H),4.05(s,2H),6.96(s,1H),7.05(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.53(d,J=8.3Hz,1H),12.06(br s,1H)
c)N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−メチルシクロブタンカルボキサミド
実施例105(c)からの化合物の代わりに実施例108(b)からの化合物を用いて、実施例105(d)の方法を続け、標記化合物を固体として得た(73%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6+1%TFA)δ 1.50−1.80(m,4H),2.03−2.20(m,2H),3.15(s,3H),3.18(m,1H),7.14(d,J=2.0Hz,1H),7.17(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),7.58(dd,J=8.4,4.1Hz,1H),7.62(d,J=8.6Hz,1H),7.85−7.88(m,2H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),8.17(d,J=1.5Hz,1H),8.42(d,J=7.9Hz,1H),8.94(dd,J=4.3,1.8Hz,1H),12.85(br s,1H)
実施例105(c)からの化合物の代わりに実施例108(b)からの化合物を用いて、実施例105(d)の方法を続け、標記化合物を固体として得た(73%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6+1%TFA)δ 1.50−1.80(m,4H),2.03−2.20(m,2H),3.15(s,3H),3.18(m,1H),7.14(d,J=2.0Hz,1H),7.17(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),7.58(dd,J=8.4,4.1Hz,1H),7.62(d,J=8.6Hz,1H),7.85−7.88(m,2H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),8.17(d,J=1.5Hz,1H),8.42(d,J=7.9Hz,1H),8.94(dd,J=4.3,1.8Hz,1H),12.85(br s,1H)
実施例109
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
a)N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−N−(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
塩化ベンゼンスルホニル(1.10mL,8.62mmol)を、4−クロロ−3−ニトロアニリン(0.500g,2.90mmol)の攪拌溶液へ加え、少量の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加えた。18時間攪拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥した。粗スルホンアミドを酢酸(3mL)中に溶解し、亜鉛(0.760g,11.6mmol)を加えた。混合物を2時間攪拌し、濾過し、水性水酸化ナトリウムで中性化した。氷を加え、沈殿した固体を濾過し、乾燥し、標記化合物を固体として得た(0.065g,5%)。LC/MS MS(ES+)m/e 423 [M+H]+
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
a)N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−N−(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
塩化ベンゼンスルホニル(1.10mL,8.62mmol)を、4−クロロ−3−ニトロアニリン(0.500g,2.90mmol)の攪拌溶液へ加え、少量の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを加えた。18時間攪拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥した。粗スルホンアミドを酢酸(3mL)中に溶解し、亜鉛(0.760g,11.6mmol)を加えた。混合物を2時間攪拌し、濾過し、水性水酸化ナトリウムで中性化した。氷を加え、沈殿した固体を濾過し、乾燥し、標記化合物を固体として得た(0.065g,5%)。LC/MS MS(ES+)m/e 423 [M+H]+
b)N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
実施例92(b)からの化合物の代わりに実施例109(a)からの化合物を用いて、実施例92(c)の方法を続け、標記化合物を固体として得た(60%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.83(dd,J=8.59,2.53Hz,1H)6.95(d,J=2.27Hz,1H)7.50(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.57−7.67(m,5H)7.74(t,J=7.45Hz,2H)7.85−7.90(m,5H)7.93(dd,J=8.84,1.77Hz,1H)8.07(d,J=8.84Hz,1H)8.19(d,J=1.52Hz,1H)8.31(d,J=7.58Hz,1H)8.90(dd,J=4.04,1.52Hz,1H)12.85(s,1H)
実施例92(b)からの化合物の代わりに実施例109(a)からの化合物を用いて、実施例92(c)の方法を続け、標記化合物を固体として得た(60%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.83(dd,J=8.59,2.53Hz,1H)6.95(d,J=2.27Hz,1H)7.50(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.57−7.67(m,5H)7.74(t,J=7.45Hz,2H)7.85−7.90(m,5H)7.93(dd,J=8.84,1.77Hz,1H)8.07(d,J=8.84Hz,1H)8.19(d,J=1.52Hz,1H)8.31(d,J=7.58Hz,1H)8.90(dd,J=4.04,1.52Hz,1H)12.85(s,1H)
実施例110
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例6(a)からの化合物の代わりに実施例94(b)からの化合物を用いて、およびシクロペンタノンの代わりにベンズアルデヒドを用いて、実施例107の方法を続けた。さらに、最終化合物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、1〜7%のメタノール/ジクロロメタン)およびエーテルでのトリチュレーションにより精製し、標記化合物を固体として得た(32%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.26(d,J=6.1Hz,2H),6.27(s,1H),6.46(m,1H),6.57(t,J=5.8Hz,1H),7.03(t,J=7.3Hz,1H),7.16(d,J=8.8Hz,1H),7.24(t,J=7.7Hz,2H),7.34(d,J=7.3Hz,2H),7.59(dd,J=8.3,4.3Hz,1H),7.81−7.89(m,2H),8.09−8.18(m,2H),8.46(d,J=7.6Hz,1H),8.96(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),12.61(br s,1H)
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
実施例6(a)からの化合物の代わりに実施例94(b)からの化合物を用いて、およびシクロペンタノンの代わりにベンズアルデヒドを用いて、実施例107の方法を続けた。さらに、最終化合物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、1〜7%のメタノール/ジクロロメタン)およびエーテルでのトリチュレーションにより精製し、標記化合物を固体として得た(32%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.26(d,J=6.1Hz,2H),6.27(s,1H),6.46(m,1H),6.57(t,J=5.8Hz,1H),7.03(t,J=7.3Hz,1H),7.16(d,J=8.8Hz,1H),7.24(t,J=7.7Hz,2H),7.34(d,J=7.3Hz,2H),7.59(dd,J=8.3,4.3Hz,1H),7.81−7.89(m,2H),8.09−8.18(m,2H),8.46(d,J=7.6Hz,1H),8.96(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),12.61(br s,1H)
実施例111
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(1−メチルエチル)アミノ]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
a)2−({2−クロロ−5−[(1−メチルエチル)アミノ]フェニル}アミノ)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
ベンズアルデヒドの代わりにアセトンを用いて、実施例107(a)の方法を続け、標記化合物を淡茶色固体として得た(80%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.11(d,J=6.32Hz,6H)3.46(m,1H)3.99(s,2H)5.62(d,J=7.58Hz,1H)6.15(s,1H)6.34(d,J=8.34Hz,1H)7.09(d,J=8.59Hz,1H)11.85(s,1H)
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(1−メチルエチル)アミノ]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
a)2−({2−クロロ−5−[(1−メチルエチル)アミノ]フェニル}アミノ)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
ベンズアルデヒドの代わりにアセトンを用いて、実施例107(a)の方法を続け、標記化合物を淡茶色固体として得た(80%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.11(d,J=6.32Hz,6H)3.46(m,1H)3.99(s,2H)5.62(d,J=7.58Hz,1H)6.15(s,1H)6.34(d,J=8.34Hz,1H)7.09(d,J=8.59Hz,1H)11.85(s,1H)
b)(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(1−メチルエチル)アミノ]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
ここでは、実施例107(a)からの化合物の代わりに実施例111(a)からの化合物を用いて、実施例107(b)の方法を続けた。さらに、化合物をクロマトグラフィー(シリカゲル、1〜5%のメタノール/ジクロロメタン)に付し、標記化合物を黄色固体として得た(32%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.13(d,J=6.1Hz,6H),3.50(m,1H),5.72(d,J=7.8Hz,1H),6.27(s,1H),6.42(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.16(d,J=8.8Hz,1H),7.57(dd,J=8.3,4.3Hz,1H),7.84(s,1H),7.87(dd,J=8.9,1.8Hz,1H),8.10(d,J=8.9Hz,1H),8.15(d,J=1.5Hz,1H),8.43(d,J=7.8Hz,1H),8.94(dd,J=4.0,1.5Hz,1H),12.62(br s,1H)
ここでは、実施例107(a)からの化合物の代わりに実施例111(a)からの化合物を用いて、実施例107(b)の方法を続けた。さらに、化合物をクロマトグラフィー(シリカゲル、1〜5%のメタノール/ジクロロメタン)に付し、標記化合物を黄色固体として得た(32%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.13(d,J=6.1Hz,6H),3.50(m,1H),5.72(d,J=7.8Hz,1H),6.27(s,1H),6.42(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.16(d,J=8.8Hz,1H),7.57(dd,J=8.3,4.3Hz,1H),7.84(s,1H),7.87(dd,J=8.9,1.8Hz,1H),8.10(d,J=8.9Hz,1H),8.15(d,J=1.5Hz,1H),8.43(d,J=7.8Hz,1H),8.94(dd,J=4.0,1.5Hz,1H),12.62(br s,1H)
実施例112
(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
実施例105(c)からの化合物の代わりに実施例94(b)からの化合物を用いて、実施例105(d)の方法を続けた。さらに、最終化合物をクロマトグラフィー(シリカゲル、1〜6%のメタノール/ジクロロメタン)により精製し、標記化合物を固体として得た(56%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.46(s,9H),7.24−7.34(m,2H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),7.57(dd,J=8.3,4.3Hz,1H),7.81−7.90(m,2H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),8.16(d,J=1.5Hz,1H),8.46(d,J=7.8Hz,1H),8.94(dd,J=4.3,1.5Hz,1H),9.59(s,1H),12.73(br s,1H)
(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
実施例105(c)からの化合物の代わりに実施例94(b)からの化合物を用いて、実施例105(d)の方法を続けた。さらに、最終化合物をクロマトグラフィー(シリカゲル、1〜6%のメタノール/ジクロロメタン)により精製し、標記化合物を固体として得た(56%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.46(s,9H),7.24−7.34(m,2H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),7.57(dd,J=8.3,4.3Hz,1H),7.81−7.90(m,2H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),8.16(d,J=1.5Hz,1H),8.46(d,J=7.8Hz,1H),8.94(dd,J=4.3,1.5Hz,1H),9.59(s,1H),12.73(br s,1H)
実施例113
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−L−プロリンアミド
a)(2S)−2−{[(4−クロロ−3−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル}−1−ピロリジンカルボン酸塩1,1−ジメチルエチル
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(2.42g,6.36mmol)を、4−クロロ−3−ニトロアニリン(1.00g,5.79mmol)、BOC−L−プロリン(1.87g,8.69mmol)、ジ−イソプロピルエチルアミン(5.05mL,29.0mmol)およびジメチルホルムアミド/ジクロロメタン(1:1,10mL)の混合物へ加え、混合物を窒素下で18時間攪拌した。酢酸エチル(100mL)を加え、混合物を1M水性HCl、水、1M水性NaOHおよびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、10〜50%の酢酸エチル/ヘキサン)に付し、標記化合物を得た(1.21g,56%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.27(s)&1.40(s)(9H)1.79−1.94(m,3H)2.16−2.27(m,1H)3.32−3.46(m,2H)4.19(dd J=8.08,4.29Hz)&4.23(dd J=8.34,3.03Hz)(1H)7.70−7.76(m,1H)7.80(dd J=8.84,2.27Hz)&7.86(dd J=8.84,2.53Hz)(1H)8.41(d J=2.53Hz)&8.46(d J=2.27Hz)(1H)10.56(s)&10.58(s)(1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−L−プロリンアミド
a)(2S)−2−{[(4−クロロ−3−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル}−1−ピロリジンカルボン酸塩1,1−ジメチルエチル
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(2.42g,6.36mmol)を、4−クロロ−3−ニトロアニリン(1.00g,5.79mmol)、BOC−L−プロリン(1.87g,8.69mmol)、ジ−イソプロピルエチルアミン(5.05mL,29.0mmol)およびジメチルホルムアミド/ジクロロメタン(1:1,10mL)の混合物へ加え、混合物を窒素下で18時間攪拌した。酢酸エチル(100mL)を加え、混合物を1M水性HCl、水、1M水性NaOHおよびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、10〜50%の酢酸エチル/ヘキサン)に付し、標記化合物を得た(1.21g,56%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.27(s)&1.40(s)(9H)1.79−1.94(m,3H)2.16−2.27(m,1H)3.32−3.46(m,2H)4.19(dd J=8.08,4.29Hz)&4.23(dd J=8.34,3.03Hz)(1H)7.70−7.76(m,1H)7.80(dd J=8.84,2.27Hz)&7.86(dd J=8.84,2.53Hz)(1H)8.41(d J=2.53Hz)&8.46(d J=2.27Hz)(1H)10.56(s)&10.58(s)(1H)
b)(2S)−2−{[(3−アミノ−4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
ここでは、実施例92(a)からの化合物の代わりに実施例113(a)からの化合物を用いて、実施例92(b)の手順を続け、標記化合物を白色固体として得た(37%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.27(s)&1.40(s)(9H)1.75−1.90(m,3H)2.14−2.20(m,1H)3.30−3.41(m,2H)4.16(dd J=8.08,4.55Hz)&4.23(dd J=8.59,3.54Hz)(1H)5.35(br s,2H)6.71−6.76(m,1H)7.07(d J=8.59Hz)&7.08(d J=8.59Hz)(1H)7.17(d J=2.53Hz)&7.19(d J=2.53Hz)(1H)9.82(s,1H)
ここでは、実施例92(a)からの化合物の代わりに実施例113(a)からの化合物を用いて、実施例92(b)の手順を続け、標記化合物を白色固体として得た(37%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.27(s)&1.40(s)(9H)1.75−1.90(m,3H)2.14−2.20(m,1H)3.30−3.41(m,2H)4.16(dd J=8.08,4.55Hz)&4.23(dd J=8.59,3.54Hz)(1H)5.35(br s,2H)6.71−6.76(m,1H)7.07(d J=8.59Hz)&7.08(d J=8.59Hz)(1H)7.17(d J=2.53Hz)&7.19(d J=2.53Hz)(1H)9.82(s,1H)
c)N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−L−プロリンアミド
実施例113(b)からの化合物(0.553g,1.63mmol)、(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(0.120g,0.419mmol)およびペンタン酸(0.5mL)の混合物を150℃で30分間攪拌し、次いで、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を減圧下で蒸発させ、残りを水性メタノールでトリチュレートし、BOC保護中間体を黄色固体として得た。固体を30%のトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン中で30分間攪拌し、次いで、揮発物質を減圧下で除去し、残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、10%のメタノール/ジクロロメタン)に付し、標記化合物を固体として得た(0.020g,3%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.85−1.97(m,3H)2.26−2.35(m,1H)3.12−3.22(m,2H)4.20(m,1H)7.38−7.49(m,2H)7.52(m,1H)7.57(dd,J=8.46,4.17Hz,1H)7.84−7.88(m,2H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.16(d,J=1.52Hz,1H)8.45(d,J=7.58Hz,1H)8.94(dd,J=4.29,1.52Hz,1H)10.59(s,1H)
実施例113(b)からの化合物(0.553g,1.63mmol)、(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(0.120g,0.419mmol)およびペンタン酸(0.5mL)の混合物を150℃で30分間攪拌し、次いで、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を減圧下で蒸発させ、残りを水性メタノールでトリチュレートし、BOC保護中間体を黄色固体として得た。固体を30%のトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン中で30分間攪拌し、次いで、揮発物質を減圧下で除去し、残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、10%のメタノール/ジクロロメタン)に付し、標記化合物を固体として得た(0.020g,3%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.85−1.97(m,3H)2.26−2.35(m,1H)3.12−3.22(m,2H)4.20(m,1H)7.38−7.49(m,2H)7.52(m,1H)7.57(dd,J=8.46,4.17Hz,1H)7.84−7.88(m,2H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.16(d,J=1.52Hz,1H)8.45(d,J=7.58Hz,1H)8.94(dd,J=4.29,1.52Hz,1H)10.59(s,1H)
実施例114
N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−L−アラニンアミド
ここでは、BOC−L−プロリンの代わりにBOC−L−アラニンを用いて、実施例113の手順を続け、標記化合物を固体として得た(10%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.45(d,J=7.07Hz,3H)4.00(m,1H)7.39−7.50(m,2H)7.56(d,J=8.84Hz,1H)7.58(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.86(dd,J=8.84,1.77Hz,1H)7.88(s,1H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.16−8.21(m,3H)8.46(d,J=7.83Hz,1H)8.95(dd,J=4.04,1.26Hz,1H)10.66(s,1H)12.82(s,1H)
N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−L−アラニンアミド
ここでは、BOC−L−プロリンの代わりにBOC−L−アラニンを用いて、実施例113の手順を続け、標記化合物を固体として得た(10%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.45(d,J=7.07Hz,3H)4.00(m,1H)7.39−7.50(m,2H)7.56(d,J=8.84Hz,1H)7.58(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.86(dd,J=8.84,1.77Hz,1H)7.88(s,1H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.16−8.21(m,3H)8.46(d,J=7.83Hz,1H)8.95(dd,J=4.04,1.26Hz,1H)10.66(s,1H)12.82(s,1H)
実施例115
4−{[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]カルボニル}−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
ここでは、BOC−L−プロリンの代わりにN−(BOC)−4−ピペリジンカルボン酸を用いて、実施例113の手順を続けた。最終的な脱保護(標記化合物)の直前に、BOC保護化合物を純粋な(31%)固体として単離した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.39(s,9H)1.41−1.48(m,2H)1.75−1.80(m,2H)2.48(m,1H)2.76(m,2H)3.95−4.01(m,2H)7.40−7.50(m,3H)7.56(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.86(s,1H)7.86(dd,J=8.59,2.02Hz,1H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.17(d,J=1.52Hz,1H)8.46(d,J=7.58Hz,1H)8.94(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)10.14(s,1H)12.77(s,1H)
4−{[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]カルボニル}−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
ここでは、BOC−L−プロリンの代わりにN−(BOC)−4−ピペリジンカルボン酸を用いて、実施例113の手順を続けた。最終的な脱保護(標記化合物)の直前に、BOC保護化合物を純粋な(31%)固体として単離した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.39(s,9H)1.41−1.48(m,2H)1.75−1.80(m,2H)2.48(m,1H)2.76(m,2H)3.95−4.01(m,2H)7.40−7.50(m,3H)7.56(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.86(s,1H)7.86(dd,J=8.59,2.02Hz,1H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.17(d,J=1.52Hz,1H)8.46(d,J=7.58Hz,1H)8.94(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)10.14(s,1H)12.77(s,1H)
実施例116
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[6−(メチルアミノ)−2−ピリジニル]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
a)(6−ブロモ−2−ピリジニル)メチルカルバミン酸1,1−ジメチルエチル
アルゴン下で、水素化ナトリウム(油中60%,1.80g,45mmoles)を、(6−ブロモ−2−ピリジニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(Patent WO 2004113331,10.0g,36.6mmoles)のジメチルホルムアミド(60mL)中溶液へ少しずつ加えた。混合物を15分間攪拌し、次いで、ヨードメタン(4.5mL,72.2mmoles)を滴下して加えた。混合物を3時間攪拌し、酢酸エチル−水間で分配し、水相を酢酸エチルで抽出した(×2)。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、標記化合物を得た(11g,定量)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.47(s,9H)3.27(s,3H)7.35(dd,J=4.67,3.66Hz,1H)7.69(d,J=1.26Hz,1H)7.70(s,1H)
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[6−(メチルアミノ)−2−ピリジニル]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
a)(6−ブロモ−2−ピリジニル)メチルカルバミン酸1,1−ジメチルエチル
アルゴン下で、水素化ナトリウム(油中60%,1.80g,45mmoles)を、(6−ブロモ−2−ピリジニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(Patent WO 2004113331,10.0g,36.6mmoles)のジメチルホルムアミド(60mL)中溶液へ少しずつ加えた。混合物を15分間攪拌し、次いで、ヨードメタン(4.5mL,72.2mmoles)を滴下して加えた。混合物を3時間攪拌し、酢酸エチル−水間で分配し、水相を酢酸エチルで抽出した(×2)。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、標記化合物を得た(11g,定量)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.47(s,9H)3.27(s,3H)7.35(dd,J=4.67,3.66Hz,1H)7.69(d,J=1.26Hz,1H)7.70(s,1H)
b)[6−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−2−ピリジニル]メチルカルバミン酸1,1−ジメチルエチル
4−クロロ−3−ニトロフェニルボロン酸(245mg,1.225mmoles)、(6−ブロモ−2−ピリジニル)メチルカルバミン酸1,1−ジメチルエチル(350mg,1.225mmoles)、炭酸ナトリウム(400mg,3.68mmoles)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(50mg,0.04mmoles)の3:1のジメチルホルムアミド−水(5mL)中混合物を耐圧チューブに密封し、マイクロ波反応器中、150℃で20分間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(×2)。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(0〜20%の酢酸エチル−ヘキサン)により、標記化合物を得た(300mg,68%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.57(s,9H)3.51(s,3H)7.47(dd,J=7.58,0.76Hz,1H)7.63(d,J=8.59Hz,1H)7.72−7.78(m,1H)7.79−7.84(m,1H)8.17(dd,J=8.46,2.15Hz,1H)8.54(d,J=2.02Hz,1H)
4−クロロ−3−ニトロフェニルボロン酸(245mg,1.225mmoles)、(6−ブロモ−2−ピリジニル)メチルカルバミン酸1,1−ジメチルエチル(350mg,1.225mmoles)、炭酸ナトリウム(400mg,3.68mmoles)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(50mg,0.04mmoles)の3:1のジメチルホルムアミド−水(5mL)中混合物を耐圧チューブに密封し、マイクロ波反応器中、150℃で20分間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(×2)。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(0〜20%の酢酸エチル−ヘキサン)により、標記化合物を得た(300mg,68%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.57(s,9H)3.51(s,3H)7.47(dd,J=7.58,0.76Hz,1H)7.63(d,J=8.59Hz,1H)7.72−7.78(m,1H)7.79−7.84(m,1H)8.17(dd,J=8.46,2.15Hz,1H)8.54(d,J=2.02Hz,1H)
c)[6−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2−ピリジニル]メチルカルバミン酸1,1−ジメチルエチル
[6−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−2−ピリジニル]メチルカルバミン酸1,1−ジメチルエチル(300mg,0.82mmoles)および亜鉛粉末(540mg,8.2mmoles)の酢酸(30mL)中混合物を1.5時間強力攪拌した。混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、蒸発させて、標記化合物を得た(200mg,73%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.56(s,9H)3.52(s,3H)7.32−7.34(m,2H)7.41(d,J=7.33Hz,1H)7.50(s,1H)7.62−7.66(m,1H)7.66−7.72(m,1H)
[6−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−2−ピリジニル]メチルカルバミン酸1,1−ジメチルエチル(300mg,0.82mmoles)および亜鉛粉末(540mg,8.2mmoles)の酢酸(30mL)中混合物を1.5時間強力攪拌した。混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、蒸発させて、標記化合物を得た(200mg,73%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.56(s,9H)3.52(s,3H)7.32−7.34(m,2H)7.41(d,J=7.33Hz,1H)7.50(s,1H)7.62−7.66(m,1H)7.66−7.72(m,1H)
d)(5Z)−2−({2−クロロ−5−[6−(メチルアミノ)−2−ピリジニル]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
[6−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2−ピリジニル]メチルカルバミン酸1,1−ジメチルエチル(175mg,0.525mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(100mg,0.35mmoles)の吉草酸(1.5mL)中混合物を180℃で10分間加熱した。混合物を冷却し、エタノールで希釈し、固体を収集した。固体をトリフルオロ酢酸(3.0mL)中で30分間攪拌し、ジクロロメタン中で処理し、NaHCO3溶液で洗浄した。得られた固体を収集し、水、エタノールおよびヘキサンで洗浄した。エタノール−NaOH溶液中に溶解し、酢酸で再沈殿させることにより精製し、標記化合物を得た(60mg,36%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.82(d,J=4.80Hz,3H)6.43(d,J=8.08Hz,1H)6.60(q,J=4.55Hz,1H)7.12(d,J=7.07Hz,1H)7.46(t,J=7.83Hz,1H)7.54(dd,J=8.46,4.17Hz,1H)7.62(d,J=8.34Hz,1H)7.82−7.92(m,4H)8.06(d,J=8.84Hz,1H)8.15(d,J=1.77Hz,1H)8.43(d,J=8.08Hz,1H)8.92(d,J=2.78Hz,1H)12.82(s,1H)
[6−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2−ピリジニル]メチルカルバミン酸1,1−ジメチルエチル(175mg,0.525mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(100mg,0.35mmoles)の吉草酸(1.5mL)中混合物を180℃で10分間加熱した。混合物を冷却し、エタノールで希釈し、固体を収集した。固体をトリフルオロ酢酸(3.0mL)中で30分間攪拌し、ジクロロメタン中で処理し、NaHCO3溶液で洗浄した。得られた固体を収集し、水、エタノールおよびヘキサンで洗浄した。エタノール−NaOH溶液中に溶解し、酢酸で再沈殿させることにより精製し、標記化合物を得た(60mg,36%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.82(d,J=4.80Hz,3H)6.43(d,J=8.08Hz,1H)6.60(q,J=4.55Hz,1H)7.12(d,J=7.07Hz,1H)7.46(t,J=7.83Hz,1H)7.54(dd,J=8.46,4.17Hz,1H)7.62(d,J=8.34Hz,1H)7.82−7.92(m,4H)8.06(d,J=8.84Hz,1H)8.15(d,J=1.77Hz,1H)8.43(d,J=8.08Hz,1H)8.92(d,J=2.78Hz,1H)12.82(s,1H)
実施例117
(5Z)−2−[(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩
2,6−ジクロロ−4−ピリジンアミン(100mg,0.6mmoles)、(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(100mg,0.35mmoles)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.25mL)のジメチルホルムアミド(1.5mL)中混合物を140℃で10分間加熱した。混合物を分取用HPLC(10〜90%のアセトニトリル−水−0.1%TFA)により精製し、標記化合物を得た(18mg,13%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.58(dd,J=8.34,4.04Hz,1H)7.89(d,J=8.84Hz,1H)7.95(s,1H)8.09(d,J=8.59Hz,1H)8.19(s,1H)8.51(d,J=8.08Hz,1H)8.68(s,2H)8.95(d,J=3.03Hz,1H)13.19(s,1H)
(5Z)−2−[(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩
2,6−ジクロロ−4−ピリジンアミン(100mg,0.6mmoles)、(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(100mg,0.35mmoles)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.25mL)のジメチルホルムアミド(1.5mL)中混合物を140℃で10分間加熱した。混合物を分取用HPLC(10〜90%のアセトニトリル−水−0.1%TFA)により精製し、標記化合物を得た(18mg,13%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.58(dd,J=8.34,4.04Hz,1H)7.89(d,J=8.84Hz,1H)7.95(s,1H)8.09(d,J=8.59Hz,1H)8.19(s,1H)8.51(d,J=8.08Hz,1H)8.68(s,2H)8.95(d,J=3.03Hz,1H)13.19(s,1H)
実施例118
(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
a)(4−アミノ−3−クロロフェニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
室温で、二炭酸ジ−t−ブチル(10.11g,46.3mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液を、2−クロロ−1,4−ベンゼンジアミン(6.00g,42.1mmol)のジクロロメタン(80mL)中攪拌懸濁液へ20分間かけて加えた。18時間攪拌した後、溶液をシリカゲルパッド上にロードし、20〜30%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離させた。濾液から溶媒を除去した後の残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、10〜30%の酢酸エチル/ヘキサン)に付し、標記化合物を得た(7.46g,73%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.45(s,9H),4.98(s,2H),6.69(d,J=8.6Hz,1H),7.00−7.09(m,1H),7.36(s,1H),9.02(s,1H)
(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
a)(4−アミノ−3−クロロフェニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
室温で、二炭酸ジ−t−ブチル(10.11g,46.3mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液を、2−クロロ−1,4−ベンゼンジアミン(6.00g,42.1mmol)のジクロロメタン(80mL)中攪拌懸濁液へ20分間かけて加えた。18時間攪拌した後、溶液をシリカゲルパッド上にロードし、20〜30%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離させた。濾液から溶媒を除去した後の残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、10〜30%の酢酸エチル/ヘキサン)に付し、標記化合物を得た(7.46g,73%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.45(s,9H),4.98(s,2H),6.69(d,J=8.6Hz,1H),7.00−7.09(m,1H),7.36(s,1H),9.02(s,1H)
b){3−クロロ−4−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
2−クロロ−5−ニトロ−1,4−ベンゼンジアミンの代わりに実施例118(a)からの化合物を用いて、実施例77(a)の方法を続け、標記化合物を固体として得た(93%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.48(s,9H),4.00(s,2H),6.96(m,1H),7.32(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),7.66(s,1H),9.50(s,1H),11.92(br s,1H)
2−クロロ−5−ニトロ−1,4−ベンゼンジアミンの代わりに実施例118(a)からの化合物を用いて、実施例77(a)の方法を続け、標記化合物を固体として得た(93%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.48(s,9H),4.00(s,2H),6.96(m,1H),7.32(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),7.66(s,1H),9.50(s,1H),11.92(br s,1H)
c)(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
実施例105(c)からの化合物の代わりに実施例118(b)からの化合物を用いて、実施例105(d)の方法を続けた。さらに、最終化合物をクロマトグラフィー(シリカゲル、1〜10%のメタノール/ジクロロメタン)により精製した。生成物をメタノール中で沸騰させ、冷却し、濾過し、乾燥し、標記化合物を固体として得た(66%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.50(s,9H),7.09(m,1H),7.40(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.56(dd,J=8.3,4.3Hz,1H),7.73(d,J=1.5Hz,1H),7.81−7.90(m,2H),8.09(d,J=8.6Hz,1H),8.15(d,J=1.8Hz,1H),8.47(d,J=7.6Hz,1H),8.94(dd,J=4.3,1.8Hz,1H),9.59(s,1H),12.70(br s,1H)
実施例105(c)からの化合物の代わりに実施例118(b)からの化合物を用いて、実施例105(d)の方法を続けた。さらに、最終化合物をクロマトグラフィー(シリカゲル、1〜10%のメタノール/ジクロロメタン)により精製した。生成物をメタノール中で沸騰させ、冷却し、濾過し、乾燥し、標記化合物を固体として得た(66%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.50(s,9H),7.09(m,1H),7.40(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.56(dd,J=8.3,4.3Hz,1H),7.73(d,J=1.5Hz,1H),7.81−7.90(m,2H),8.09(d,J=8.6Hz,1H),8.15(d,J=1.8Hz,1H),8.47(d,J=7.6Hz,1H),8.94(dd,J=4.3,1.8Hz,1H),9.59(s,1H),12.70(br s,1H)
実施例119
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−4−ピペリジンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例113の手順に従って、実施例115からの化合物のBOC脱保護を実施し、標記化合物を黄色固体として得た(89%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.73−1.84(m,2H)1.91−1.97(m,2H)2.62(m,1H)2.86−2.96(m,2H)3.30−3.36(m,2H)7.42(dd,J=8.59,2.27Hz,1H)7.46−7.51(m,2H)7.58(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.85−7.88(m,2H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.18(d,J=1.77Hz,1H)8.29(br s,1H)8.46(d,J=8.45Hz,1H)8.54(br s,1H)8.95(dd,J=4.04,1.52Hz,1H)10.26(s,1H)12.79(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−4−ピペリジンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例113の手順に従って、実施例115からの化合物のBOC脱保護を実施し、標記化合物を黄色固体として得た(89%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.73−1.84(m,2H)1.91−1.97(m,2H)2.62(m,1H)2.86−2.96(m,2H)3.30−3.36(m,2H)7.42(dd,J=8.59,2.27Hz,1H)7.46−7.51(m,2H)7.58(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.85−7.88(m,2H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.18(d,J=1.77Hz,1H)8.29(br s,1H)8.46(d,J=8.45Hz,1H)8.54(br s,1H)8.95(dd,J=4.04,1.52Hz,1H)10.26(s,1H)12.79(s,1H)
実施例120
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)エタンスルホンアミド
ここでは、塩化フェニルメタンスルホニルの代わりに塩化エタンスルホニルを用いて、およびピペリジンの代わりに酢酸ナトリウムを用いて、実施例75の方法を続けた。さらに、物質をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(7%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.19(t,J=7.33Hz,3H)3.18(q,J=7.33Hz,2H)6.99(d,J=2.53Hz,1H)7.06(dd,J=8.59,2.53Hz,1H)7.52(d,J=8.84Hz,1H)7.62(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.88(s,1H)7.91(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.11(d,J=8.84Hz,1H)8.19(d,J=1.77Hz,1H)8.51(d,J=8.34Hz,1H)8.98(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)10.06(s,1H)12.81(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)エタンスルホンアミド
ここでは、塩化フェニルメタンスルホニルの代わりに塩化エタンスルホニルを用いて、およびピペリジンの代わりに酢酸ナトリウムを用いて、実施例75の方法を続けた。さらに、物質をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(7%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.19(t,J=7.33Hz,3H)3.18(q,J=7.33Hz,2H)6.99(d,J=2.53Hz,1H)7.06(dd,J=8.59,2.53Hz,1H)7.52(d,J=8.84Hz,1H)7.62(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.88(s,1H)7.91(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.11(d,J=8.84Hz,1H)8.19(d,J=1.77Hz,1H)8.51(d,J=8.34Hz,1H)8.98(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)10.06(s,1H)12.81(s,1H)
実施例121
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ベンゼンスルホンアミド
ここでは、塩化フェニルメタンスルホニルの代わりに塩化ベンゼンスルホニルを用いて、およびピペリジンの代わりに酢酸ナトリウムを用いて、実施例75の方法を続けた。さらに、物質をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(10%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.86(d,J=2.27Hz,1H)6.90(dd,J=8.59,2.53Hz,1H)7.35−7.49(m,4H)7.63(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.77−7.79(m,2H)7.83−7.90(m,2H)8.13(d,J=8.84Hz,1H)8.18(d,J=1.52Hz,1H)8.48(d,J=8.08Hz,1H)8.99(dd,J=4.29,1.77Hz,1H)10.57(s,1H)12.78(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ベンゼンスルホンアミド
ここでは、塩化フェニルメタンスルホニルの代わりに塩化ベンゼンスルホニルを用いて、およびピペリジンの代わりに酢酸ナトリウムを用いて、実施例75の方法を続けた。さらに、物質をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(10%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.86(d,J=2.27Hz,1H)6.90(dd,J=8.59,2.53Hz,1H)7.35−7.49(m,4H)7.63(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.77−7.79(m,2H)7.83−7.90(m,2H)8.13(d,J=8.84Hz,1H)8.18(d,J=1.52Hz,1H)8.48(d,J=8.08Hz,1H)8.99(dd,J=4.29,1.77Hz,1H)10.57(s,1H)12.78(s,1H)
実施例122
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−1−プロパンスルホンアミド
ここでは、塩化フェニルメタンスルホニルの代わりに塩化プロパンスルホニルを用いて、およびピペリジンの代わりに酢酸ナトリウムを用いて、実施例75の方法を続けた。さらに、物質をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(37%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.87(t,J=7.45Hz,3H)1.66(6重線et,J=7.53Hz,2H)3.10−3.20(m,2H)6.97(d,J=2.53Hz,1H)7.04(dd,J=8.59,2.53Hz,1H)7.51(d,J=8.84Hz,1H)7.58(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.85−7.88(m,2H)8.07(d,J=8.84Hz,1H)8.17(d,J=1.77Hz,1H)8.45(d,J=8.34Hz,1H)8.95(dd,J=4.29,1.77Hz,1H)10.06(s,1H)12.77(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−1−プロパンスルホンアミド
ここでは、塩化フェニルメタンスルホニルの代わりに塩化プロパンスルホニルを用いて、およびピペリジンの代わりに酢酸ナトリウムを用いて、実施例75の方法を続けた。さらに、物質をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(37%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.87(t,J=7.45Hz,3H)1.66(6重線et,J=7.53Hz,2H)3.10−3.20(m,2H)6.97(d,J=2.53Hz,1H)7.04(dd,J=8.59,2.53Hz,1H)7.51(d,J=8.84Hz,1H)7.58(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.85−7.88(m,2H)8.07(d,J=8.84Hz,1H)8.17(d,J=1.77Hz,1H)8.45(d,J=8.34Hz,1H)8.95(dd,J=4.29,1.77Hz,1H)10.06(s,1H)12.77(s,1H)
実施例123
N−(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アセトアミド
a)(5Z)−2−[(4−アミノ−2−クロロフェニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン・ビス−トリフルオロ酢酸塩
実施例118(c)からの化合物(0.780g,1.62mmol)のトリフルオロ酢酸(8mL)中溶液を室温で30分間放置しておき、次いで、蒸発させて、減圧下で乾燥し、メタノールと4回共沸させ、標記化合物を橙色粉末として得(1.15g)、これをさらに精製することなく用いた。LCMS m/z 381 [M+H]
N−(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アセトアミド
a)(5Z)−2−[(4−アミノ−2−クロロフェニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン・ビス−トリフルオロ酢酸塩
実施例118(c)からの化合物(0.780g,1.62mmol)のトリフルオロ酢酸(8mL)中溶液を室温で30分間放置しておき、次いで、蒸発させて、減圧下で乾燥し、メタノールと4回共沸させ、標記化合物を橙色粉末として得(1.15g)、これをさらに精製することなく用いた。LCMS m/z 381 [M+H]
b)N−(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アセトアミド
室温、アルゴン下で、塩化アセチル(0.020mL,0.281mmol)を、実施例123(a)からの化合物(0.088g,0.145mmol)のピリジン(1mL)中攪拌溶液へ加えた。30分間攪拌した後、水(1mL)を加え、次いで、1M水性NaOH(3mL)を加え、攪拌をさらに15分間続けた。6M水性HClでpHを7に調整し、水(20mL)を加えた。固体を濾過し、水で洗浄し、次いで、1M水性NaOHおよびメタノール(1:1,10mL)中に再溶解した。酢酸を徐々に加えてpH7とし、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、エーテル乾燥し、標記化合物を茶色粉末として得た(0.041g,67%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 2.08(s,3H),7.12(d,J=8.3Hz,1H),7.47(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.56(dd,J=8.3,4.0Hz,1H),7.84−7.94(m,3H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),8.15(d,J=1.3Hz,1H),8.46(d,J=8.1Hz,1H),8.94(d,J=2.5Hz,1H),10.14(s,1H),12.72(br s,1H)
室温、アルゴン下で、塩化アセチル(0.020mL,0.281mmol)を、実施例123(a)からの化合物(0.088g,0.145mmol)のピリジン(1mL)中攪拌溶液へ加えた。30分間攪拌した後、水(1mL)を加え、次いで、1M水性NaOH(3mL)を加え、攪拌をさらに15分間続けた。6M水性HClでpHを7に調整し、水(20mL)を加えた。固体を濾過し、水で洗浄し、次いで、1M水性NaOHおよびメタノール(1:1,10mL)中に再溶解した。酢酸を徐々に加えてpH7とし、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、エーテル乾燥し、標記化合物を茶色粉末として得た(0.041g,67%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 2.08(s,3H),7.12(d,J=8.3Hz,1H),7.47(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.56(dd,J=8.3,4.0Hz,1H),7.84−7.94(m,3H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),8.15(d,J=1.3Hz,1H),8.46(d,J=8.1Hz,1H),8.94(d,J=2.5Hz,1H),10.14(s,1H),12.72(br s,1H)
実施例124
N−(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メタンスルホンアミド
塩化アセチルの代わりに塩化メタンスルホニルを用いて、実施例123(b)の方法を続け、標記化合物を黄褐色固体として得た(88%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 3.10(s,3H),7.15−7.25(m,2H),7.37(d,J=2.0Hz,1H),7.57(dd,J=8.3,4.0Hz,1H),7.81−7.91(m,2H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),8.16(d,J=1.8Hz,1H),8.47(d,J=7.8Hz,1H),8.94(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),9.97(s,1H),12.76(br s,1H)
N−(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メタンスルホンアミド
塩化アセチルの代わりに塩化メタンスルホニルを用いて、実施例123(b)の方法を続け、標記化合物を黄褐色固体として得た(88%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 3.10(s,3H),7.15−7.25(m,2H),7.37(d,J=2.0Hz,1H),7.57(dd,J=8.3,4.0Hz,1H),7.81−7.91(m,2H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),8.16(d,J=1.8Hz,1H),8.47(d,J=7.8Hz,1H),8.94(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),9.97(s,1H),12.76(br s,1H)
実施例125
N−(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ベンズアミド
塩化アセチルの代わりに塩化ベンゾイルを用いて、実施例123(b)の方法を続け、標記化合物を黄色固体として得た(100%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.19(d,J=8.8Hz,1H),7.54−7.65(m,4H),7.76(dd,J=8.5,1.2Hz,1H),7.82−7.91(m,2H),7.97(d,J=7.3Hz,2H),8.05−8.13(m,2H),8.16(s,1H),8.47(d,J=8.1Hz,1H),8.93(d,J=2.8Hz,1H),10.44(s,1H),12.74(br s,1H)
N−(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ベンズアミド
塩化アセチルの代わりに塩化ベンゾイルを用いて、実施例123(b)の方法を続け、標記化合物を黄色固体として得た(100%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.19(d,J=8.8Hz,1H),7.54−7.65(m,4H),7.76(dd,J=8.5,1.2Hz,1H),7.82−7.91(m,2H),7.97(d,J=7.3Hz,2H),8.05−8.13(m,2H),8.16(s,1H),8.47(d,J=8.1Hz,1H),8.93(d,J=2.8Hz,1H),10.44(s,1H),12.74(br s,1H)
実施例126
N−(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパンアミド
塩化アセチルの代わりに塩化イソブチリルを用いて、実施例123(b)の方法を続け、標記化合物を黄色固体として得た(67%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.13(d,J=6.8Hz,6H),2.60(m,1H),7.13(m,1H),7.49−7.60(m,2H),7.82−7.89(m,2H),7.96(s,1H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),8.15(s,1H),8.47(d,J=8.1Hz,1H),8.94(d,J=3.0Hz,1H),10.03(s,1H),12.71(br s,1H)
N−(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパンアミド
塩化アセチルの代わりに塩化イソブチリルを用いて、実施例123(b)の方法を続け、標記化合物を黄色固体として得た(67%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.13(d,J=6.8Hz,6H),2.60(m,1H),7.13(m,1H),7.49−7.60(m,2H),7.82−7.89(m,2H),7.96(s,1H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),8.15(s,1H),8.47(d,J=8.1Hz,1H),8.94(d,J=3.0Hz,1H),10.03(s,1H),12.71(br s,1H)
実施例127
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
ここでは、塩化フェニルメタンスルホニルの代わりに塩化p−トルエンスルホニルを用いて、およびピペリジンの代わりに酢酸ナトリウムを用いて、実施例75の方法を続けた。さらに、物質をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(6%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.12(s,3H)6.86−6.91(m,2H)7.27(d,J=8.08Hz,2H)7.42(d,J=8.84Hz,1H)7.62(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.66(d,J=8.34Hz,2H)7.88(s,1H)7.89(dd,J=8.84,1.77Hz,1H)8.13(d,J=8.84Hz,1H)8.20(d,J=1.52Hz,1H)8.51(d,J=8.34Hz,1H)8.99(dd,J=4.29,1.52Hz,1H)10.47(s,1H)12.78(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
ここでは、塩化フェニルメタンスルホニルの代わりに塩化p−トルエンスルホニルを用いて、およびピペリジンの代わりに酢酸ナトリウムを用いて、実施例75の方法を続けた。さらに、物質をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(6%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.12(s,3H)6.86−6.91(m,2H)7.27(d,J=8.08Hz,2H)7.42(d,J=8.84Hz,1H)7.62(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.66(d,J=8.34Hz,2H)7.88(s,1H)7.89(dd,J=8.84,1.77Hz,1H)8.13(d,J=8.84Hz,1H)8.20(d,J=1.52Hz,1H)8.51(d,J=8.34Hz,1H)8.99(dd,J=4.29,1.52Hz,1H)10.47(s,1H)12.78(s,1H)
実施例128
N−(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
塩化アセチルの代わりにトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて、実施例123(b)の方法を続けた。さらに、最終化合物をクロマトグラフィー(シリカゲル、1〜8%のメタノール/ジクロロメタン)およびエーテルでのトリチュレーションにより精製し、標記化合物を固体として得た(11%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.24(d,J=8.6Hz,1H),7.57(dd,J=8.3,4.3Hz,1H),7.67(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.82−7.90(m,2H),7.94(d,J=2.3Hz,1H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),8.16(d,J=1.5Hz,1H),8.46(d,J=8.1Hz,1H),8.94(dd,J=4.0,1.5Hz,1H),11.43(s,1H),12.77(br s,1H)
N−(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
塩化アセチルの代わりにトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて、実施例123(b)の方法を続けた。さらに、最終化合物をクロマトグラフィー(シリカゲル、1〜8%のメタノール/ジクロロメタン)およびエーテルでのトリチュレーションにより精製し、標記化合物を固体として得た(11%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.24(d,J=8.6Hz,1H),7.57(dd,J=8.3,4.3Hz,1H),7.67(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.82−7.90(m,2H),7.94(d,J=2.3Hz,1H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),8.16(d,J=1.5Hz,1H),8.46(d,J=8.1Hz,1H),8.94(dd,J=4.0,1.5Hz,1H),11.43(s,1H),12.77(br s,1H)
実施例129
(3S)−3−アミノ−N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ブタンアミド
ここでは、BOC−L−プロリンの代わりにBOC−2(L)−アミノ酪酸を用いて、実施例113の手順を続け、標記化合物を黄色固体として得た(2%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.94(t,J=7.45Hz,3H)1.85(m,2H)3.89(m,1H)7.42(dd,J=8.59,2.27Hz,1H)7.48(d,J=2.27Hz,1H)7.56(d,J=8.84Hz,1H)7.58(dd,J=8.08,4.29Hz,1H)7.86(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)7.88(s,1H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.18(d,J=1.52Hz,1H)8.22(br s,3H)8.46(d,J=7.83Hz,1H)8.95(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)10.70(s,1H)12.82(s,1H)
(3S)−3−アミノ−N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ブタンアミド
ここでは、BOC−L−プロリンの代わりにBOC−2(L)−アミノ酪酸を用いて、実施例113の手順を続け、標記化合物を黄色固体として得た(2%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.94(t,J=7.45Hz,3H)1.85(m,2H)3.89(m,1H)7.42(dd,J=8.59,2.27Hz,1H)7.48(d,J=2.27Hz,1H)7.56(d,J=8.84Hz,1H)7.58(dd,J=8.08,4.29Hz,1H)7.86(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)7.88(s,1H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.18(d,J=1.52Hz,1H)8.22(br s,3H)8.46(d,J=7.83Hz,1H)8.95(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)10.70(s,1H)12.82(s,1H)
実施例130
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−L−フェニルアラニンアミド
ここでは、FMOC−塩化アミノアセチルの代わりにFMOC−L−塩化フェニルアラニノイルを用いて、実施例81(c)の方法を続け、標記化合物を固体として得た(3%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.85(m,1H)3.03(m,1H)3.76(m,1H)7.15−7.55(m,9H)7.73(s,1H)7.88(d,J=8.84Hz,1H)8.07(d,J=8.84Hz,1H)8.12(d,J=1.52Hz,1H)8.43(d,J=8.08Hz,1H)8.91(dd,J=4.29,1.52Hz,1H)10.16(br s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−L−フェニルアラニンアミド
ここでは、FMOC−塩化アミノアセチルの代わりにFMOC−L−塩化フェニルアラニノイルを用いて、実施例81(c)の方法を続け、標記化合物を固体として得た(3%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.85(m,1H)3.03(m,1H)3.76(m,1H)7.15−7.55(m,9H)7.73(s,1H)7.88(d,J=8.84Hz,1H)8.07(d,J=8.84Hz,1H)8.12(d,J=1.52Hz,1H)8.43(d,J=8.08Hz,1H)8.91(dd,J=4.29,1.52Hz,1H)10.16(br s,1H)
実施例131
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−4−ニトロベンゼンスルホンアミド
ここでは、塩化フェニルメタンスルホニルの代わりに塩化p−ニトロベンゼンスルホニルを用いて、およびピペリジンの代わりに酢酸ナトリウムを用いて、実施例75の方法を続けた。さらに、物質をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(8%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 6.88(d,J=2.53Hz,1H)6.92(dd,J=8.84,2.53Hz,1H)7.46(d,J=8.59Hz,1H)7.60(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.84(dd,J=8.97,1.89Hz,1H)7.87(s,1H)8.04(d,J=8.84Hz,2H)8.10(d,J=8.84Hz,1H)8.17(d,J=1.77Hz,1H)8.35(d,J=9.09Hz,2H)8.47(d,J=8.34Hz,1H)8.97(dd,J=4.29,1.52Hz,1H)10.89(s,1H)12.78(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−4−ニトロベンゼンスルホンアミド
ここでは、塩化フェニルメタンスルホニルの代わりに塩化p−ニトロベンゼンスルホニルを用いて、およびピペリジンの代わりに酢酸ナトリウムを用いて、実施例75の方法を続けた。さらに、物質をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(8%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 6.88(d,J=2.53Hz,1H)6.92(dd,J=8.84,2.53Hz,1H)7.46(d,J=8.59Hz,1H)7.60(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.84(dd,J=8.97,1.89Hz,1H)7.87(s,1H)8.04(d,J=8.84Hz,2H)8.10(d,J=8.84Hz,1H)8.17(d,J=1.77Hz,1H)8.35(d,J=9.09Hz,2H)8.47(d,J=8.34Hz,1H)8.97(dd,J=4.29,1.52Hz,1H)10.89(s,1H)12.78(s,1H)
実施例132
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド
a)N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド
室温で、塩化ピバロイル(2.71mL,22.0mmol)を、4−クロロ−1,3−ベンゼンジアミン(2.85g,20.0mmol)のピリジン(20mL)中攪拌溶液へ滴下して加えた。60時間攪拌した後、水(200mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を0.1M水性塩酸、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残りを再結晶化し(トルエン)、標記化合物を固体として得た(3.11g,69%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.20(s,9H),5.26(s,2H),6.77(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.06(d,J=8.6Hz,1H),7.22(d,J=2.5Hz,1H),9.01(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド
a)N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド
室温で、塩化ピバロイル(2.71mL,22.0mmol)を、4−クロロ−1,3−ベンゼンジアミン(2.85g,20.0mmol)のピリジン(20mL)中攪拌溶液へ滴下して加えた。60時間攪拌した後、水(200mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を0.1M水性塩酸、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残りを再結晶化し(トルエン)、標記化合物を固体として得た(3.11g,69%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.20(s,9H),5.26(s,2H),6.77(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.06(d,J=8.6Hz,1H),7.22(d,J=2.5Hz,1H),9.01(s,1H)
b)N−{4−クロロ−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−2,2−ジメチルプロパンアミド
ここでは、2−クロロ−5−ニトロ−1,4−ベンゼンジアミンの代わりに実施例132(a)からの化合物を用いて、実施例77(a)の方法を続け、標記化合物をクリーム色固体として得た(73%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.22(s,9H),4.03(s,2H),7.38(s,2H),7.49(s,1H),9.29(s,1H),11.98(br s,1H)
ここでは、2−クロロ−5−ニトロ−1,4−ベンゼンジアミンの代わりに実施例132(a)からの化合物を用いて、実施例77(a)の方法を続け、標記化合物をクリーム色固体として得た(73%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.22(s,9H),4.03(s,2H),7.38(s,2H),7.49(s,1H),9.29(s,1H),11.98(br s,1H)
c)N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド
実施例105(c)からの化合物の代わりに実施例132(b)からの化合物を用いて、実施例105(d)の方法を続け、標記化合物を黄色固体として得た(83%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.22(s,9H),7.44−7.64(m,4H),7.82−7.92(m,2H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),8.17(d,J=1.5Hz,1H),8.46(d,J=7.6Hz,1H),8.94(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),9.36(s,1H),12.75(br s,1H)
実施例105(c)からの化合物の代わりに実施例132(b)からの化合物を用いて、実施例105(d)の方法を続け、標記化合物を黄色固体として得た(83%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.22(s,9H),7.44−7.64(m,4H),7.82−7.92(m,2H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),8.17(d,J=1.5Hz,1H),8.46(d,J=7.6Hz,1H),8.94(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),9.36(s,1H),12.75(br s,1H)
実施例133
4−クロロ−N−(2−メチルプロピル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド
炭酸カリウム(0.066g,0.478mmol)を、実施例31(c)からの化合物(0.058g,0.238mmol)の2−ブタノン(4mL)中スラリーへ加え、次いで、塩化イソバレリル(0.029mL,0.238mmol)を加えた。混合物を室温で18時間攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させ、残りをブラインおよび酢酸エチル間で分配した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させて、粗アミド生成物を得た。粗アミド(0.100g;0.307mmol)、6−キノキサリンカルバルデヒド(0.049g;0.307mmol)、およびピペリジン(0.030mL;0.307mmol)のエタノール(2.0mL)中懸濁液を攪拌し、Biotage Initiatorマイクロ波合成装置中、150℃で30分間照射した。冷却し、反応混合物を1M水性HClで酸性化し、得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥し、標記化合物を黄色固体として得た(0.111g,78%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.9(s,1H)10.1(s,1H)8.98(s,2H)8.22(d,J=1.5Hz,1H)8.18(d,J=8.6Hz,1H)7.99(dd,J=8.8,1.8Hz,1H)7.95(s,1H)7.50(d,J=1.5Hz,1H)7.47(d,J=9.3Hz,1H)7.41(dd,J=9.1,2.0Hz,1H)2.19(d,J=7.1Hz,2H)2.00−2.10(m,1H)0.92(d,J=6.6Hz,6H).MS(ES+)m/e 466 [M+H]+
4−クロロ−N−(2−メチルプロピル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド
炭酸カリウム(0.066g,0.478mmol)を、実施例31(c)からの化合物(0.058g,0.238mmol)の2−ブタノン(4mL)中スラリーへ加え、次いで、塩化イソバレリル(0.029mL,0.238mmol)を加えた。混合物を室温で18時間攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させ、残りをブラインおよび酢酸エチル間で分配した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させて、粗アミド生成物を得た。粗アミド(0.100g;0.307mmol)、6−キノキサリンカルバルデヒド(0.049g;0.307mmol)、およびピペリジン(0.030mL;0.307mmol)のエタノール(2.0mL)中懸濁液を攪拌し、Biotage Initiatorマイクロ波合成装置中、150℃で30分間照射した。冷却し、反応混合物を1M水性HClで酸性化し、得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥し、標記化合物を黄色固体として得た(0.111g,78%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.9(s,1H)10.1(s,1H)8.98(s,2H)8.22(d,J=1.5Hz,1H)8.18(d,J=8.6Hz,1H)7.99(dd,J=8.8,1.8Hz,1H)7.95(s,1H)7.50(d,J=1.5Hz,1H)7.47(d,J=9.3Hz,1H)7.41(dd,J=9.1,2.0Hz,1H)2.19(d,J=7.1Hz,2H)2.00−2.10(m,1H)0.92(d,J=6.6Hz,6H).MS(ES+)m/e 466 [M+H]+
実施例134
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
キノリン−6−カルバルデヒドの代わりにキノキサリン−6−カルバルデヒドを用いて、および酢酸ナトリウムの代わりにピペリジンを用いて、実施例44の手順を続け、標記化合物を固体として得た(16%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.06(t,J=7.58Hz,3H)2.33(q,J=7.49Hz,2H)7.40−7.51(m,3H)7.94(s,1H)7.97(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.16(d,J=8.84Hz,1H)8.19(d,J=2.02Hz,1H)8.96−8.98(m,2H)10.14(s,1H)12.86(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
キノリン−6−カルバルデヒドの代わりにキノキサリン−6−カルバルデヒドを用いて、および酢酸ナトリウムの代わりにピペリジンを用いて、実施例44の手順を続け、標記化合物を固体として得た(16%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.06(t,J=7.58Hz,3H)2.33(q,J=7.49Hz,2H)7.40−7.51(m,3H)7.94(s,1H)7.97(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.16(d,J=8.84Hz,1H)8.19(d,J=2.02Hz,1H)8.96−8.98(m,2H)10.14(s,1H)12.86(s,1H)
実施例135
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(メチルオキシ)アセトアミド
塩化プロピオニル、キノリン−6−カルバルデヒドおよび酢酸ナトリウムの代わりに、各々、塩化メトキシアセチル、キノキサリン−6−カルバルデヒドおよびピペリジンを用いて、実施例44の手順を続け、標記化合物を固体として得た(28%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.36(s,3H)4.01(s,2H)7.49(d,J=8.59Hz,1H)7.53−7.57(m,2H)7.96(s,1H)7.99(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.18(d,J=8.59Hz,1H)8.21(d,J=1.77Hz,1H)8.97−8.99(m,2H)10.01(s,1H)12.87(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(メチルオキシ)アセトアミド
塩化プロピオニル、キノリン−6−カルバルデヒドおよび酢酸ナトリウムの代わりに、各々、塩化メトキシアセチル、キノキサリン−6−カルバルデヒドおよびピペリジンを用いて、実施例44の手順を続け、標記化合物を固体として得た(28%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.36(s,3H)4.01(s,2H)7.49(d,J=8.59Hz,1H)7.53−7.57(m,2H)7.96(s,1H)7.99(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.18(d,J=8.59Hz,1H)8.21(d,J=1.77Hz,1H)8.97−8.99(m,2H)10.01(s,1H)12.87(s,1H)
実施例136
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(2−チエニル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
キノリン−6−カルバルデヒドおよび酢酸ナトリウムの代わりに、各々、キノキサリン−6−カルバルデヒドおよびピペリジンを用いて、実施例46の手順を続けた。さらに、物質をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(3%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.89(s,2H)6.95−6.99(m,3H)7.41(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)7.48−7.51(m,2H)7.96(s,1H)7.98(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.17(d,J=8.59Hz,1H)8.21(d,J=2.02Hz,1H)8.97−8.98(m,2H)10.45(s,1H)12.87(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(2−チエニル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
キノリン−6−カルバルデヒドおよび酢酸ナトリウムの代わりに、各々、キノキサリン−6−カルバルデヒドおよびピペリジンを用いて、実施例46の手順を続けた。さらに、物質をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(3%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.89(s,2H)6.95−6.99(m,3H)7.41(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)7.48−7.51(m,2H)7.96(s,1H)7.98(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.17(d,J=8.59Hz,1H)8.21(d,J=2.02Hz,1H)8.97−8.98(m,2H)10.45(s,1H)12.87(s,1H)
実施例137
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパンアミド、ナトリウム塩
温めながら、実施例4の化合物を1M水性NaOHおよびメタノール中に溶解し、固体が生じるまで、溶液を濃縮した。室温まで冷却した後、固体を濾過し、少量の冷水で洗浄し、乾燥し、標記化合物をナトリウム塩として得た(24%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(d,J=6.82Hz,6H)2.56(m,1H)7.18−7.56(m,4H)7.94−8.22(m,3H)8.86−9.00(m,2H)9.86(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパンアミド、ナトリウム塩
温めながら、実施例4の化合物を1M水性NaOHおよびメタノール中に溶解し、固体が生じるまで、溶液を濃縮した。室温まで冷却した後、固体を濾過し、少量の冷水で洗浄し、乾燥し、標記化合物をナトリウム塩として得た(24%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(d,J=6.82Hz,6H)2.56(m,1H)7.18−7.56(m,4H)7.94−8.22(m,3H)8.86−9.00(m,2H)9.86(s,1H)
実施例138および139
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロブタンカルボキサミド、ナトリウム塩
a)N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)シクロブタンカルボキサミド
アルゴン下で、塩化シクロブチルカルボニル(3.64mL,31.9mmol)を、4−クロロ−3−ニトロアニリン(5.00g,29.0mmol)およびピリジン(3.5mL,43.2mmol)のジクロロメタン(30mL)中氷冷攪拌溶液へ滴下して加えた。混合物を室温に温めておき、1時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。0.5M水性炭酸カリウム(10mL)およびメタノール(30mL)を加え、混合物を30分間攪拌し、次いで、水(200mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を洗浄し(1M水性HCl、水、ブライン)、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、減圧下で乾燥した。1atmの水素下で、粗アミドのメタノール(150mL)中溶液をRaney(登録商標)ニッケル(約0.5g)と共に18時間攪拌した。水素を除去した後、混合物をPTFEミクロポアフィルターから濾過し、次いで、減圧下で蒸発させた。標記化合物を油状物として得た(6.52g,100%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.80(m,1H),1.92(m,1H),2.03−2.11(m,2H),2.14−2.24(m,2H),3.18(m,1H),5.32(s,2H),6.73(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.05(d,J=8.6Hz,1H),7.20(d,J=2.5Hz,1H),9.56(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロブタンカルボキサミド、ナトリウム塩
a)N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)シクロブタンカルボキサミド
アルゴン下で、塩化シクロブチルカルボニル(3.64mL,31.9mmol)を、4−クロロ−3−ニトロアニリン(5.00g,29.0mmol)およびピリジン(3.5mL,43.2mmol)のジクロロメタン(30mL)中氷冷攪拌溶液へ滴下して加えた。混合物を室温に温めておき、1時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。0.5M水性炭酸カリウム(10mL)およびメタノール(30mL)を加え、混合物を30分間攪拌し、次いで、水(200mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を洗浄し(1M水性HCl、水、ブライン)、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、減圧下で乾燥した。1atmの水素下で、粗アミドのメタノール(150mL)中溶液をRaney(登録商標)ニッケル(約0.5g)と共に18時間攪拌した。水素を除去した後、混合物をPTFEミクロポアフィルターから濾過し、次いで、減圧下で蒸発させた。標記化合物を油状物として得た(6.52g,100%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.80(m,1H),1.92(m,1H),2.03−2.11(m,2H),2.14−2.24(m,2H),3.18(m,1H),5.32(s,2H),6.73(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.05(d,J=8.6Hz,1H),7.20(d,J=2.5Hz,1H),9.56(s,1H)
b)キノキサリン−6−カルバルデヒド
3,4−ジアミノトルエン(50.0g;0.409mol.)およびグリオキサール(40%の水溶液;52.0mL;0.450mol.)の水(150mL)およびCH3CN(20.0mL)中懸濁液を60℃で1時間加熱した。次いで、加熱を止め、ブライン(100mL)を加えた。溶液をEtOAC(3×150mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。減圧下での(120℃,10torr)蒸留による精製により、6−メチルキノキサリンを(48.0g,81%)無色透明油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.61(s,3H)7.61(dd,J=8.59,1.77Hz,1H)7.88(s,1H)8.00(d,J=8.59Hz,1H)8.79(dd,J=9.85,1.77Hz,2H)MS(ES+)m/e 145 [M+H]+
3,4−ジアミノトルエン(50.0g;0.409mol.)およびグリオキサール(40%の水溶液;52.0mL;0.450mol.)の水(150mL)およびCH3CN(20.0mL)中懸濁液を60℃で1時間加熱した。次いで、加熱を止め、ブライン(100mL)を加えた。溶液をEtOAC(3×150mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。減圧下での(120℃,10torr)蒸留による精製により、6−メチルキノキサリンを(48.0g,81%)無色透明油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.61(s,3H)7.61(dd,J=8.59,1.77Hz,1H)7.88(s,1H)8.00(d,J=8.59Hz,1H)8.79(dd,J=9.85,1.77Hz,2H)MS(ES+)m/e 145 [M+H]+
6−メチルキノキサリン(8.0g;0.055mol.)および二酸化セレン(6.77g;0.061mol.)の1,4−ジオキサン(5.0mL)中懸濁液を、Biotage Initiatorマイクロ波合成装置中、200℃で30分間照射した。上記手順をさらに5回繰り返し、合わせた冷却反応混合物をCH2Cl2中に溶解し、セライトのプラグから濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中20〜50%の酢酸エチル)、次いで、CH2Cl2からの結晶化により精製し、キノキサリン−6−カルバルデヒドを白色固体として得た(40.0g,91%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 10.25(s,1H)8.95(s,2H)8.57(d,J=1.3Hz,1H)8.24(dd,J=8.6,1.5Hz,1H)8.20(d,J=8.6Hz,1H).MS(ES+)m/e 159 [M+H]+
c)N−{4−クロロ−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}シクロブタン−カルボキサミド
ここでは、2−クロロ−5−ニトロ−1,4−ベンゼンジアミンの代わりに実施例138(a)からの化合物を用いて、実施例77(a)の方法を続け、標記化合物を茶色固体として得た(89%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.82(m,1H),1.95(m,1H),2.10(m,2H),2.21(m,2H),3.21(m,1H),4.03(s,2H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),7.45(s,1H),9.85(s,1H),11.99(br s,1H)
ここでは、2−クロロ−5−ニトロ−1,4−ベンゼンジアミンの代わりに実施例138(a)からの化合物を用いて、実施例77(a)の方法を続け、標記化合物を茶色固体として得た(89%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.82(m,1H),1.95(m,1H),2.10(m,2H),2.21(m,2H),3.21(m,1H),4.03(s,2H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),7.45(s,1H),9.85(s,1H),11.99(br s,1H)
d)N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロブタンカルボキサミド・ナトリウム塩
ここでは、キノリン−6−カルバルデヒドの代わりにキノキサリン−6−カルバルデヒド(実施例138b)を用いて、実施例105(d)の方法を続けた。さらに、最終化合物をクロマトグラフィー(シリカゲル、1〜10%のメタノール/ジクロロメタン)およびエタノールでのトリチュレーションにより精製し、標記化合物を遊離酸として得た(67%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.80(m,1H),1.91(m,1H),2.10(qd,J=8.6,3.0Hz,2H),2.16−2.26(m,2H),3.22(m,1H),7.40−7.51(m,3H),7.93−8.02(m,2H),8.15−8.25(m,2H),8.97(s,2H),9.92(s,1H),12.83(1H,br s)。
ここでは、キノリン−6−カルバルデヒドの代わりにキノキサリン−6−カルバルデヒド(実施例138b)を用いて、実施例105(d)の方法を続けた。さらに、最終化合物をクロマトグラフィー(シリカゲル、1〜10%のメタノール/ジクロロメタン)およびエタノールでのトリチュレーションにより精製し、標記化合物を遊離酸として得た(67%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.80(m,1H),1.91(m,1H),2.10(qd,J=8.6,3.0Hz,2H),2.16−2.26(m,2H),3.22(m,1H),7.40−7.51(m,3H),7.93−8.02(m,2H),8.15−8.25(m,2H),8.97(s,2H),9.92(s,1H),12.83(1H,br s)。
温めながら、遊離酸(0.476g,1.03mmol)を1M水性NaOH(2mL)および水(5mL)中に溶解した。室温に冷却した後、固体を濾過し、少量の冷水で洗浄し、乾燥し、標記化合物をナトリウム塩五水和物として得た(0.526g,89%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.80(m,1H),1.90(m,1H),2.04−2.13(m,2H),2.17−2.27(m,2H),3.21(m,1H),7.20−7.53(m,4H),7.97−8.19(m,3H),8.70−9.00(m,2H),9.73(br s,1H)
実施例140
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロペンタンカルボキサミド
実施例105(c)からの化合物の代わりに実施例94(c)からの化合物を用いて、およびキノリン−6−カルバルデヒドの代わりにキノキサリン−6−カルバルデヒド(実施例138b)を用いて、実施例105(d)の方法を続けた。さらに、最終化合物をクロマトグラフィー(シリカゲル、1〜7%のメタノール/ジクロロメタン)により精製し、エタノール中で沸騰させ、冷却し、濾過し、乾燥して、標記化合物を固体として得た(28%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.49−1.59(m,2H),1.63−1.73(m,4H),1.79−1.89(m,2H),2.76(m,1H),7.40−7.51(m,3H),7.95(s,1H),7.99(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),8.15−8.24(m,2H),8.97(s,2H),10.07(s,1H),12.83(br s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロペンタンカルボキサミド
実施例105(c)からの化合物の代わりに実施例94(c)からの化合物を用いて、およびキノリン−6−カルバルデヒドの代わりにキノキサリン−6−カルバルデヒド(実施例138b)を用いて、実施例105(d)の方法を続けた。さらに、最終化合物をクロマトグラフィー(シリカゲル、1〜7%のメタノール/ジクロロメタン)により精製し、エタノール中で沸騰させ、冷却し、濾過し、乾燥して、標記化合物を固体として得た(28%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.49−1.59(m,2H),1.63−1.73(m,4H),1.79−1.89(m,2H),2.76(m,1H),7.40−7.51(m,3H),7.95(s,1H),7.99(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),8.15−8.24(m,2H),8.97(s,2H),10.07(s,1H),12.83(br s,1H)
実施例141
(5Z)−2−[(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩
アルゴン雰囲気下で、4−アミノ−3,5−ジクロロピリジン(110mg,0.67mmoles)をN−メチルピロリジノン(5.0mL)中で攪拌し、水素化ナトリウム(60%の鉱油中,90mg,2.25mmoles)で処理し、ピンク色が持続するまで、10分間攪拌した。(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(T.Rueckle;ら,PCT Int.Appl.(2005),WO2005011686A1,140mg,0.48mmoles)を加え、攪拌を30分間続けた。混合物を氷に注ぎ、6N塩酸で酸性化し、固体を収集し、水、エタノール、ジクロロメタンおよびヘキサンで洗浄した。分取用HPLC(アセトニトリル−水−0.1%TFA)による精製により、標記化合物を得た(25mg,13%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 7.81(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)7.93(s,1H)8.10−8.18(m,2H)8.52(s,2H)8.87(s,2H)
(5Z)−2−[(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩
アルゴン雰囲気下で、4−アミノ−3,5−ジクロロピリジン(110mg,0.67mmoles)をN−メチルピロリジノン(5.0mL)中で攪拌し、水素化ナトリウム(60%の鉱油中,90mg,2.25mmoles)で処理し、ピンク色が持続するまで、10分間攪拌した。(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(T.Rueckle;ら,PCT Int.Appl.(2005),WO2005011686A1,140mg,0.48mmoles)を加え、攪拌を30分間続けた。混合物を氷に注ぎ、6N塩酸で酸性化し、固体を収集し、水、エタノール、ジクロロメタンおよびヘキサンで洗浄した。分取用HPLC(アセトニトリル−水−0.1%TFA)による精製により、標記化合物を得た(25mg,13%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 7.81(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)7.93(s,1H)8.10−8.18(m,2H)8.52(s,2H)8.87(s,2H)
実施例142
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−4−ピペリジンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
BOC−L−プロリンの代わりにN−(BOC)−4−ピペリジンカルボン酸を用いて、実施例113(a)および(b)の手順を続けた。実施例31(b)および実施例105(d)の手順に従って中間体を処理し、得られたBOC保護化合物を1:1のトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン中に30分間溶解した。溶媒を減圧下で除去し、残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、10%のメタノール/ジクロロメタン)に付し、標記化合物を茶色固体として得た(全部で4%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.72−1.85(m,2H)1.92−2.00(m,2H)2.62(m,1H)2.87−2.97(m,2H)−3.30−3.40(m,2 H under DHO peak)7.41(dd,J=8.59,2.27Hz,1H)7.45−7.50(m,2H)7.92(s,1H)7.99(dd,J=8.72,1.64Hz,1H)8.17(d,J=8.84Hz,1H)8.20(d,J=1.26Hz,1H)8.37(br s,2H)8.97(s,2H)10.24(s,1H)12.83(br s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−4−ピペリジンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
BOC−L−プロリンの代わりにN−(BOC)−4−ピペリジンカルボン酸を用いて、実施例113(a)および(b)の手順を続けた。実施例31(b)および実施例105(d)の手順に従って中間体を処理し、得られたBOC保護化合物を1:1のトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン中に30分間溶解した。溶媒を減圧下で除去し、残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、10%のメタノール/ジクロロメタン)に付し、標記化合物を茶色固体として得た(全部で4%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.72−1.85(m,2H)1.92−2.00(m,2H)2.62(m,1H)2.87−2.97(m,2H)−3.30−3.40(m,2 H under DHO peak)7.41(dd,J=8.59,2.27Hz,1H)7.45−7.50(m,2H)7.92(s,1H)7.99(dd,J=8.72,1.64Hz,1H)8.17(d,J=8.84Hz,1H)8.20(d,J=1.26Hz,1H)8.37(br s,2H)8.97(s,2H)10.24(s,1H)12.83(br s,1H)
実施例143
N−(2−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパンアミド
a)2−クロロ−1,3−ベンゼンジアミン
2,6−ジニトロクロロベンゼン(5.0g,24.65mmoles)の溶液を熱エタノール(30mL)および水(30mL)の混合物中に溶解し、加熱還流した。次いで、鉄粉(7.0g,125mmoles)を加え、次いで、エタノール(20mL)中の6NのHCl(7.0mL)を滴下して加えた。初めに酸を添加すると、激しく反応した。次いで、混合物を還流下で2時間加熱し、鉄を除去し、水酸化ナトリウム溶液で液体を塩基性化した。混合物をセライトから濾過し、蒸発させて、少量とし、酢酸エチル中で処理し、乾燥し、蒸発させて、固体(2.8g,80%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 5.01(s,4H)6.02(d,J=8.08Hz,2H)6.68(t,J=7.96Hz,1H)
N−(2−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパンアミド
a)2−クロロ−1,3−ベンゼンジアミン
2,6−ジニトロクロロベンゼン(5.0g,24.65mmoles)の溶液を熱エタノール(30mL)および水(30mL)の混合物中に溶解し、加熱還流した。次いで、鉄粉(7.0g,125mmoles)を加え、次いで、エタノール(20mL)中の6NのHCl(7.0mL)を滴下して加えた。初めに酸を添加すると、激しく反応した。次いで、混合物を還流下で2時間加熱し、鉄を除去し、水酸化ナトリウム溶液で液体を塩基性化した。混合物をセライトから濾過し、蒸発させて、少量とし、酢酸エチル中で処理し、乾燥し、蒸発させて、固体(2.8g,80%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 5.01(s,4H)6.02(d,J=8.08Hz,2H)6.68(t,J=7.96Hz,1H)
b)N−(3−アミノ−2−クロロフェニル)−2−メチルプロパンアミド
2−クロロ−1,3−ベンゼンジアミン(300mg,2.1mmoles)および無水イソ酪酸(350uL,2.1mmoles)の混合物をクロロホルム(10mL)中で20時間攪拌した。混合物をシリカゲル上で蒸発させ、クロマトグラフィー(0〜5%のメタノール−ジクロロメタン)に付し、標記化合物を得た(300mg,67%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.31(d,J=7.07Hz,6H)2.62(ddd,J=14.02,6.95,6.82Hz,1H)6.57(dd,J=7.96,1.39Hz,1H)7.09(t,J=8.08Hz,1H)7.66(s,1H)7.82(d,J=8.08Hz,1H)
2−クロロ−1,3−ベンゼンジアミン(300mg,2.1mmoles)および無水イソ酪酸(350uL,2.1mmoles)の混合物をクロロホルム(10mL)中で20時間攪拌した。混合物をシリカゲル上で蒸発させ、クロマトグラフィー(0〜5%のメタノール−ジクロロメタン)に付し、標記化合物を得た(300mg,67%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.31(d,J=7.07Hz,6H)2.62(ddd,J=14.02,6.95,6.82Hz,1H)6.57(dd,J=7.96,1.39Hz,1H)7.09(t,J=8.08Hz,1H)7.66(s,1H)7.82(d,J=8.08Hz,1H)
c)(5Z)−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−2−チオxo−1,3−チアゾリジン−4−オン
6−キノキサリンカルバルデヒド(6.75g,42.7mmoles)、ロダニン(5.69g,42.7mmoles)および酢酸ナトリウム(10.5g,128mmoles)の酢酸(150mL)中混合物を18時間加熱還流した。反応の間、混合物は凝固し、これを水でトリチュレートし、固体を収集し、水、メタノールおよびジクロロメタンで連続的に洗浄し、標記化合物を暗赤色固体として得た(11.5g,98%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.90(s,1H)8.03(dd,J=8.84,1.77Hz,1H)8.21(d,J=8.59Hz,1H)8.31(d,J=1.77Hz,1H)9.02(dd,J=6.32,1.77Hz,2H)14.01(s,1H)
6−キノキサリンカルバルデヒド(6.75g,42.7mmoles)、ロダニン(5.69g,42.7mmoles)および酢酸ナトリウム(10.5g,128mmoles)の酢酸(150mL)中混合物を18時間加熱還流した。反応の間、混合物は凝固し、これを水でトリチュレートし、固体を収集し、水、メタノールおよびジクロロメタンで連続的に洗浄し、標記化合物を暗赤色固体として得た(11.5g,98%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.90(s,1H)8.03(dd,J=8.84,1.77Hz,1H)8.21(d,J=8.59Hz,1H)8.31(d,J=1.77Hz,1H)9.02(dd,J=6.32,1.77Hz,2H)14.01(s,1H)
d)(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
(5Z)−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−2−チオキソ−1,3−チアゾリジン−4−オン(11.5g,42mmoles)、ヨードメタン(18.3mL,294mmoles)およびトリエチルアミン(17.6mL,126mmoles)のエタノール(250mL)中混合物をフラスコに密封し、周囲温度で4時間攪拌した。混合物を部分的に蒸発させて、水でスラリー化し、固体を収集し、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、粗生成物(7.0g,58%)を得た。2g部分の粗生成物をさらにジクロロメタン、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、本質的に純粋な物質を得た。さらに生成物を母液から取り出した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.88(s,3H)8.11(d,J=2.02Hz,1H)8.13(s,1H)8.24(d,J=8.59Hz,1H)8.41(d,J=1.77Hz,1H)8.98−9.06(m,2H)
(5Z)−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−2−チオキソ−1,3−チアゾリジン−4−オン(11.5g,42mmoles)、ヨードメタン(18.3mL,294mmoles)およびトリエチルアミン(17.6mL,126mmoles)のエタノール(250mL)中混合物をフラスコに密封し、周囲温度で4時間攪拌した。混合物を部分的に蒸発させて、水でスラリー化し、固体を収集し、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、粗生成物(7.0g,58%)を得た。2g部分の粗生成物をさらにジクロロメタン、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、本質的に純粋な物質を得た。さらに生成物を母液から取り出した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.88(s,3H)8.11(d,J=2.02Hz,1H)8.13(s,1H)8.24(d,J=8.59Hz,1H)8.41(d,J=1.77Hz,1H)8.98−9.06(m,2H)
e)N−(2−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパンアミド
(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(145mg,0.5mmoles)およびN−(3−アミノ−2−クロロフェニル)−2−メチルプロパンアミド(145mg,0.68mmoles)の混合物を吉草酸(1.5mL)中で140℃、1時間加熱した。混合物を冷却し、エーテルで希釈し、固体を得、これを収集し、クロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)に付し、標記化合物を得た(45mg,20%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.13(d,J=6.82Hz,6H)2.75(dt,J=13.58,6.73Hz,1H)6.99(d,J=8.34Hz,1H)7.35(t,J=8.08Hz,1H)7.53(d,J=8.08Hz,1H)7.95(s,1H)7.98(dd,J=8.72,1.89Hz,1H)8.18(d,J=8.59Hz,1H)8.21(d,J=1.77Hz,1H)8.98(s,2H)9.45(s,1H)12.87(s,1H)
(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(145mg,0.5mmoles)およびN−(3−アミノ−2−クロロフェニル)−2−メチルプロパンアミド(145mg,0.68mmoles)の混合物を吉草酸(1.5mL)中で140℃、1時間加熱した。混合物を冷却し、エーテルで希釈し、固体を得、これを収集し、クロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)に付し、標記化合物を得た(45mg,20%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.13(d,J=6.82Hz,6H)2.75(dt,J=13.58,6.73Hz,1H)6.99(d,J=8.34Hz,1H)7.35(t,J=8.08Hz,1H)7.53(d,J=8.08Hz,1H)7.95(s,1H)7.98(dd,J=8.72,1.89Hz,1H)8.18(d,J=8.59Hz,1H)8.21(d,J=1.77Hz,1H)8.98(s,2H)9.45(s,1H)12.87(s,1H)
実施例144
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド
実施例105(c)からの化合物の代わりに実施例132(b)からの化合物を用いて、およびキノリン−6−カルバルデヒドの代わりにキノキサリン−6−カルバルデヒド(実施例138b)を用いて、実施例105(d)の方法を続けた。さらに、最終化合物をエタノール中で沸騰させ、冷却し、濾過し、乾燥することにより精製し、標記化合物を橙色固体として得た(46%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.22(s,9H),7.45−7.55(m,3H),7.95(s,1H),7.99(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.16−8.24(m,2H),8.97(s,2H),9.37(s,1H),12.83(br s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド
実施例105(c)からの化合物の代わりに実施例132(b)からの化合物を用いて、およびキノリン−6−カルバルデヒドの代わりにキノキサリン−6−カルバルデヒド(実施例138b)を用いて、実施例105(d)の方法を続けた。さらに、最終化合物をエタノール中で沸騰させ、冷却し、濾過し、乾燥することにより精製し、標記化合物を橙色固体として得た(46%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.22(s,9H),7.45−7.55(m,3H),7.95(s,1H),7.99(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.16−8.24(m,2H),8.97(s,2H),9.37(s,1H),12.83(br s,1H)
実施例145
{2−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]−1,1−ジメチル−2−オキソエチル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
a){2−[(3−アミノ−4−クロロフェニル)アミノ]−1,1−ジメチル−2−オキソエチル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(4.00g,7.69mmol)を、4−クロロ−1,3−フェニレンジアミン(1.00g,7.01mmol)、N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アミノイソ酪酸(1.60g,7.87mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.00mL,17.2mmol)およびジクロロメタン(7mL)の混合物へ加え、混合物を窒素下で18時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1M水性塩酸およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧下で除去し、残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、10〜50%の酢酸エチル/ヘキサン)に付し、標記化合物を固体として得た(0.75g,33%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.36(m,15H)5.29(s,2H)6.73(br s,1H)6.88(br s,1H)7.05(d,J=8.59Hz,1H)7.20(s,1H)9.21(s,1H)
{2−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]−1,1−ジメチル−2−オキソエチル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
a){2−[(3−アミノ−4−クロロフェニル)アミノ]−1,1−ジメチル−2−オキソエチル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(4.00g,7.69mmol)を、4−クロロ−1,3−フェニレンジアミン(1.00g,7.01mmol)、N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−アミノイソ酪酸(1.60g,7.87mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.00mL,17.2mmol)およびジクロロメタン(7mL)の混合物へ加え、混合物を窒素下で18時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1M水性塩酸およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧下で除去し、残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、10〜50%の酢酸エチル/ヘキサン)に付し、標記化合物を固体として得た(0.75g,33%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.36(m,15H)5.29(s,2H)6.73(br s,1H)6.88(br s,1H)7.05(d,J=8.59Hz,1H)7.20(s,1H)9.21(s,1H)
b)[2−({4−クロロ−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}アミノ)−1,1−ジメチル−2−オキソエチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
実施例31(a)からの化合物の代わりに実施例145(a)からの化合物を用いて、実施例31(b)の手順を続け、標記化合物を固体として得た(71%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.36(s,15H)4.03(s,2H)6.96(s,1H)7.34−7.51(m,3H)9.56(s,1H)11.99(s,1H)
実施例31(a)からの化合物の代わりに実施例145(a)からの化合物を用いて、実施例31(b)の手順を続け、標記化合物を固体として得た(71%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.36(s,15H)4.03(s,2H)6.96(s,1H)7.34−7.51(m,3H)9.56(s,1H)11.99(s,1H)
c){2−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]−1,1−ジメチル−2−オキソエチル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
実施例145(b)からの化合物(0.300g,0.703mmol)、キノキサリン−6−カルバルデヒド(0.122g,0.772mmol)、ピペリジン(0.030mL,0.707mmol)およびエタノール(1mL)の混合物をマイクロ波反応器中、150℃で20分間加熱し、次いで、冷却した。1M水性HCl(1mL)を加え、次いで、水(1mL)を加えた。沈殿物を濾過し、乾燥し、次いで、試料をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(64%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.27(s,6H)1.35(s,9H)6.72(s,1H)7.00(s,1H)7.45(d,J=8.84Hz,1H)7.53(s,1H)7.93(s,1H)7.98(dd,J=8.84,1.77Hz,1H)8.16(d,J=8.59Hz,1H)8.21(m,1H)8.97(s,2H)9.63(s,1H)12.84(s,1H)
実施例145(b)からの化合物(0.300g,0.703mmol)、キノキサリン−6−カルバルデヒド(0.122g,0.772mmol)、ピペリジン(0.030mL,0.707mmol)およびエタノール(1mL)の混合物をマイクロ波反応器中、150℃で20分間加熱し、次いで、冷却した。1M水性HCl(1mL)を加え、次いで、水(1mL)を加えた。沈殿物を濾過し、乾燥し、次いで、試料をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(64%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.27(s,6H)1.35(s,9H)6.72(s,1H)7.00(s,1H)7.45(d,J=8.84Hz,1H)7.53(s,1H)7.93(s,1H)7.98(dd,J=8.84,1.77Hz,1H)8.16(d,J=8.59Hz,1H)8.21(m,1H)8.97(s,2H)9.63(s,1H)12.84(s,1H)
実施例146
N−(2−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
a)N−(3−アミノ−2−クロロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド
2−クロロ−1,3−ベンゼンジアミン(500mg,3.5mmoles)、塩化シクロプロピルカルボニル(272uL,3.0mmoles)およびトリエチルアミン(400uL,3.0mmoles)の混合物をクロロホルム(5mL)中で20時間攪拌した。混合物をシリカゲル上で蒸発させ、クロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)に付し、標記化合物を得た(150mg,47%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.73−0.80(m,4H)1.90−2.01(m,1H)5.37(br s,2H)6.59(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)6.84−6.91(m,1H)6.95(t,J=7.96Hz,1H)9.48(s,1H)
N−(2−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
a)N−(3−アミノ−2−クロロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド
2−クロロ−1,3−ベンゼンジアミン(500mg,3.5mmoles)、塩化シクロプロピルカルボニル(272uL,3.0mmoles)およびトリエチルアミン(400uL,3.0mmoles)の混合物をクロロホルム(5mL)中で20時間攪拌した。混合物をシリカゲル上で蒸発させ、クロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)に付し、標記化合物を得た(150mg,47%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.73−0.80(m,4H)1.90−2.01(m,1H)5.37(br s,2H)6.59(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)6.84−6.91(m,1H)6.95(t,J=7.96Hz,1H)9.48(s,1H)
b)N−(2−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(140mg,0.48mmoles)およびN−(3−アミノ−2−クロロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(130mg,0.61mmoles)の混合物を吉草酸(1.0mL)中、140℃で40分間加熱した。混合物を冷却し、エタノールで希釈し、固体を得、これを収集し、分取用HPLC(アセトニトリル−水−0.1%TFA)により精製し、標記化合物を得た(10mg,4.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.82(d,J=5.05Hz,4H)2.02(s,1H)6.97(d,J=7.58Hz,1H)7.34(t,J=8.08Hz,1H)7.58(d,J=8.08Hz,1H)7.95(s,1H)7.98(d,J=9.35Hz,1H)8.18(d,J=8.84Hz,1H)8.21(s,1H)8.97(s,2H)9.81(s,1H)12.88(s,1H)
(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(140mg,0.48mmoles)およびN−(3−アミノ−2−クロロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(130mg,0.61mmoles)の混合物を吉草酸(1.0mL)中、140℃で40分間加熱した。混合物を冷却し、エタノールで希釈し、固体を得、これを収集し、分取用HPLC(アセトニトリル−水−0.1%TFA)により精製し、標記化合物を得た(10mg,4.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.82(d,J=5.05Hz,4H)2.02(s,1H)6.97(d,J=7.58Hz,1H)7.34(t,J=8.08Hz,1H)7.58(d,J=8.08Hz,1H)7.95(s,1H)7.98(d,J=9.35Hz,1H)8.18(d,J=8.84Hz,1H)8.21(s,1H)8.97(s,2H)9.81(s,1H)12.88(s,1H)
実施例147
N−(2−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロブタンカルボキサミド
a)N−(3−アミノ−2−クロロフェニル)シクロブタンカルボキサミド
2−クロロ−1,3−ベンゼンジアミン(500mg,3.5mmoles)、塩化シクロブチルカルボニル(325uL,3.0mmoles)およびトリエチルアミン(400uL,3.0mmoles)の混合物をクロロホルム(5mL)中で20時間攪拌した。混合物をシリカゲル上で蒸発させ、クロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)に付し、標記化合物を得た(180mg,26%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.93−1.99(m,1H)2.00−2.08(m,1H)2.30(ddd,J=17.81,8.84,8.72Hz,3H)2.37−2.48(m,2H)3.18−3.30(m,1H)6.56(d,J=7.07Hz,1H)7.09(t,J=8.08Hz,1H)7.53(s,1H)7.84(d,J=8.08Hz,1H)
N−(2−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロブタンカルボキサミド
a)N−(3−アミノ−2−クロロフェニル)シクロブタンカルボキサミド
2−クロロ−1,3−ベンゼンジアミン(500mg,3.5mmoles)、塩化シクロブチルカルボニル(325uL,3.0mmoles)およびトリエチルアミン(400uL,3.0mmoles)の混合物をクロロホルム(5mL)中で20時間攪拌した。混合物をシリカゲル上で蒸発させ、クロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)に付し、標記化合物を得た(180mg,26%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.93−1.99(m,1H)2.00−2.08(m,1H)2.30(ddd,J=17.81,8.84,8.72Hz,3H)2.37−2.48(m,2H)3.18−3.30(m,1H)6.56(d,J=7.07Hz,1H)7.09(t,J=8.08Hz,1H)7.53(s,1H)7.84(d,J=8.08Hz,1H)
b)N−(2−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロブタンカルボキサミド
(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(163mg,0.66mmoles)およびN−(3−アミノ−2−クロロフェニル)シクロブタンカルボキサミド(170mg,0.75mmoles)の混合物を吉草酸(2.0mL)中、140℃で40分間加熱した。混合物を冷却し、エタノールで希釈し、固体を得、これを収集し、エタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、標記化合物を得た(21mg,7%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.81(d,J=9.85Hz,1H)1.88−2.00(m,1H)2.13(d,J=9.09Hz,2H)2.18−2.29(m,2H)6.98(d,J=7.58Hz,1H)7.35(t,J=7.96Hz,1H)7.57(d,J=8.59Hz,1H)7.95(s,1H)7.98(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.18(d,J=8.59Hz,1H)8.21(d,J=1.52Hz,1H)8.98(s,2H)9.34(s,1H)12.87(s,1H)
(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(163mg,0.66mmoles)およびN−(3−アミノ−2−クロロフェニル)シクロブタンカルボキサミド(170mg,0.75mmoles)の混合物を吉草酸(2.0mL)中、140℃で40分間加熱した。混合物を冷却し、エタノールで希釈し、固体を得、これを収集し、エタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、標記化合物を得た(21mg,7%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.81(d,J=9.85Hz,1H)1.88−2.00(m,1H)2.13(d,J=9.09Hz,2H)2.18−2.29(m,2H)6.98(d,J=7.58Hz,1H)7.35(t,J=7.96Hz,1H)7.57(d,J=8.59Hz,1H)7.95(s,1H)7.98(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.18(d,J=8.59Hz,1H)8.21(d,J=1.52Hz,1H)8.98(s,2H)9.34(s,1H)12.87(s,1H)
実施例148
N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルアラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例145からの化合物(0.072g,0.128mmol)のトリフルオロ酢酸(1mL)中溶液を5分間攪拌し、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、次いで、10分後、減圧下で蒸発させ、6%のメタノール/ジクロロメタンでトリチュレートし、標記化合物を固体として得た(0.031g,41%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.59(s,6H)7.45−7.52(m,2H)7.58(d,J=9.35Hz,1H)7.97(s,1H)8.00(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.19(d,J=8.84Hz,1H)8.21(d,J=1.77Hz,1H)8.25(br s,3H)8.97−9.00(m,2H)10.10(s,1H)12.91(s,1H)
N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルアラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例145からの化合物(0.072g,0.128mmol)のトリフルオロ酢酸(1mL)中溶液を5分間攪拌し、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、次いで、10分後、減圧下で蒸発させ、6%のメタノール/ジクロロメタンでトリチュレートし、標記化合物を固体として得た(0.031g,41%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.59(s,6H)7.45−7.52(m,2H)7.58(d,J=9.35Hz,1H)7.97(s,1H)8.00(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.19(d,J=8.84Hz,1H)8.21(d,J=1.77Hz,1H)8.25(br s,3H)8.97−9.00(m,2H)10.10(s,1H)12.91(s,1H)
実施例149
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)エタンスルホンアミド
ここでは、塩化フェニルメタンスルホニルおよびキノリン−6−カルバルデヒドの代わりに、各々、塩化エタンスルホニルおよびキノキサリン−6−カルバルデヒドを用いて、実施例75の方法を続けた。さらに、物質をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(9%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.22(t,J=7.33Hz,3H)3.19(q,J=7.33Hz,2H)7.02(d,J=2.27Hz,1H)7.06(dd,J=8.84,2.53Hz,1H)7.52(d,J=8.59Hz,1H)7.96(s,1H)8.00(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.18(d,J=8.84Hz,1H)8.22(d,J=2.02Hz,1H)8.99(s,2H)10.09(s,1H)12.88(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)エタンスルホンアミド
ここでは、塩化フェニルメタンスルホニルおよびキノリン−6−カルバルデヒドの代わりに、各々、塩化エタンスルホニルおよびキノキサリン−6−カルバルデヒドを用いて、実施例75の方法を続けた。さらに、物質をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(9%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.22(t,J=7.33Hz,3H)3.19(q,J=7.33Hz,2H)7.02(d,J=2.27Hz,1H)7.06(dd,J=8.84,2.53Hz,1H)7.52(d,J=8.59Hz,1H)7.96(s,1H)8.00(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.18(d,J=8.84Hz,1H)8.22(d,J=2.02Hz,1H)8.99(s,2H)10.09(s,1H)12.88(s,1H)
実施例150
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−プロパンスルホンアミド
a)N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2−プロパンスルホンアミド
4−クロロ−1,3−フェニレンジアミン(0.500g,3.51mmol)、塩化イソプロピルスルホニル(0.39mL,3.49mmol)、イミダゾール(0.240g,3.53mmol)およびジクロロメタン(2mL)の混合物を1時間室温で攪拌し、次いで、混合物をクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)に付し、標記化合物を油状物として得た(0.269g,31%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.38(d,J=6.82Hz,6H)3.34(7重線,J=6.82Hz,1H)4.22(s,2H)6.54(dd,J=8.59,2.53Hz,1H)6.78(d,J=2.53Hz,1H)7.14(d,J=8.59Hz,1H)7.34(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−プロパンスルホンアミド
a)N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2−プロパンスルホンアミド
4−クロロ−1,3−フェニレンジアミン(0.500g,3.51mmol)、塩化イソプロピルスルホニル(0.39mL,3.49mmol)、イミダゾール(0.240g,3.53mmol)およびジクロロメタン(2mL)の混合物を1時間室温で攪拌し、次いで、混合物をクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)に付し、標記化合物を油状物として得た(0.269g,31%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.38(d,J=6.82Hz,6H)3.34(7重線,J=6.82Hz,1H)4.22(s,2H)6.54(dd,J=8.59,2.53Hz,1H)6.78(d,J=2.53Hz,1H)7.14(d,J=8.59Hz,1H)7.34(s,1H)
b)N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−プロパンスルホンアミド
実施例31(b)および実施例145(c)の手順に従って、実施例150(a)からの化合物を処理した。HPLC精製の代わりに、粗生成物をジメチルホルムアミドおよび水から沈殿させ、濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物を固体として得た(8%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.26(d,J=6.82Hz,6H)3.33(7重線,J=6.82Hz,1H)7.04(s,1H)7.07(dd,J=8.59,2.53Hz,1H)7.51(d,J=8.59Hz,1H)7.94(s,1H)8.00(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.18(d,J=8.59Hz,1H)8.20(d,J=1.77Hz,1H)8.98(s,2H)10.04(s,1H)12.88(s,1H)
実施例31(b)および実施例145(c)の手順に従って、実施例150(a)からの化合物を処理した。HPLC精製の代わりに、粗生成物をジメチルホルムアミドおよび水から沈殿させ、濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標記化合物を固体として得た(8%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.26(d,J=6.82Hz,6H)3.33(7重線,J=6.82Hz,1H)7.04(s,1H)7.07(dd,J=8.59,2.53Hz,1H)7.51(d,J=8.59Hz,1H)7.94(s,1H)8.00(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.18(d,J=8.59Hz,1H)8.20(d,J=1.77Hz,1H)8.98(s,2H)10.04(s,1H)12.88(s,1H)
実施例151
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(1−メチルエチル)アセトアミド
a)N−{4−クロロ−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(1−メチルエチル)アセトアミド
室温で、塩化アセチル(0.355mL,4.99mmol)を実施例111(a)からの化合物(0.284g,1.00mmol)のピリジン(5mL)中攪拌溶液へ加えた。混合物を2.5時間攪拌し、次いで、1M水性NaOH(10mL)を加えた。1時間攪拌した後、混合物をpH2に酸性化し(6M水性HCl)、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、2〜10%のメタノール/ジクロロメタン)に付し、標記化合物を泡沫体として得た(77%)。LC/MS(ES+)m/e 326 [M+H]+
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(1−メチルエチル)アセトアミド
a)N−{4−クロロ−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(1−メチルエチル)アセトアミド
室温で、塩化アセチル(0.355mL,4.99mmol)を実施例111(a)からの化合物(0.284g,1.00mmol)のピリジン(5mL)中攪拌溶液へ加えた。混合物を2.5時間攪拌し、次いで、1M水性NaOH(10mL)を加えた。1時間攪拌した後、混合物をpH2に酸性化し(6M水性HCl)、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残りをクロマトグラフィー(シリカゲル、2〜10%のメタノール/ジクロロメタン)に付し、標記化合物を泡沫体として得た(77%)。LC/MS(ES+)m/e 326 [M+H]+
b)N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(1−メチルエチル)アセトアミド
実施例105(c)からの化合物の代わりに実施例151(a)からの化合物を用いて、実施例105(d)の方法を続け、標記化合物を黄色粉末として得た(63%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.04(d,J=6.57Hz,6H)1.74(s,3H)4.81(m,1H)7.07−7.17(m,2H)7.59(dd,J=8.34,4.04Hz,1H)7.65(d,J=8.08Hz,1H)7.84−7.88(m,2H)8.07(d,J=8.84Hz,1H)8.09(d,J=1.52Hz,1H)8.32(d,J=8.34Hz,1H)8.95(dd,J=4.29,1.52Hz,1H)12.83(s,1H)
実施例105(c)からの化合物の代わりに実施例151(a)からの化合物を用いて、実施例105(d)の方法を続け、標記化合物を黄色粉末として得た(63%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.04(d,J=6.57Hz,6H)1.74(s,3H)4.81(m,1H)7.07−7.17(m,2H)7.59(dd,J=8.34,4.04Hz,1H)7.65(d,J=8.08Hz,1H)7.84−7.88(m,2H)8.07(d,J=8.84Hz,1H)8.09(d,J=1.52Hz,1H)8.32(d,J=8.34Hz,1H)8.95(dd,J=4.29,1.52Hz,1H)12.83(s,1H)
実施例152
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(1−メチルエチル)アセトアミド
キノリン−6−カルバルデヒドの代わりにキノキサリン−6−カルバルデヒドを用いて、実施例151の方法を続け、標記化合物を橙色粉末として得た(42%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.04(d,J=6.57Hz,6H)1.74(s,3H)4.82(m,1H)7.11(d,J=8.08Hz,1H)7.15(s,1H)7.65(d,J=8.34Hz,1H)7.94(s,1H)7.98(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.13−8.18(m,2H)8.97(d,J=1.77Hz,1H)8.99(d,J=1.77Hz,1H)12.91(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(1−メチルエチル)アセトアミド
キノリン−6−カルバルデヒドの代わりにキノキサリン−6−カルバルデヒドを用いて、実施例151の方法を続け、標記化合物を橙色粉末として得た(42%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.04(d,J=6.57Hz,6H)1.74(s,3H)4.82(m,1H)7.11(d,J=8.08Hz,1H)7.15(s,1H)7.65(d,J=8.34Hz,1H)7.94(s,1H)7.98(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.13−8.18(m,2H)8.97(d,J=1.77Hz,1H)8.99(d,J=1.77Hz,1H)12.91(s,1H)
実施例153
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(1−メチルエチル)メタンスルホンアミド
塩化アセチルの代わりに塩化メタンスルホニルを用いて、実施例151の方法を続け、標記化合物を橙色粉末として得た(24%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.15(d,J=6.82Hz,6H)3.11(s,3H)4.34(m,1H)7.15(dd,J=8.34,2.27Hz,1H)7.21(d,J=1.77Hz,1H)7.60(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.63(d,J=8.59Hz,1H)7.84−7.89(m,2H)8.07(d,J=8.84Hz,1H)8.11(s,1H)8.34(d,J=8.08Hz,1H)8.95(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)12.83(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(1−メチルエチル)メタンスルホンアミド
塩化アセチルの代わりに塩化メタンスルホニルを用いて、実施例151の方法を続け、標記化合物を橙色粉末として得た(24%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.15(d,J=6.82Hz,6H)3.11(s,3H)4.34(m,1H)7.15(dd,J=8.34,2.27Hz,1H)7.21(d,J=1.77Hz,1H)7.60(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.63(d,J=8.59Hz,1H)7.84−7.89(m,2H)8.07(d,J=8.84Hz,1H)8.11(s,1H)8.34(d,J=8.08Hz,1H)8.95(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)12.83(s,1H)
実施例154
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(1−メチルエチル)メタンスルホンアミド
キノリン−6−カルバルデヒドの代わりにキノキサリン−6−カルバルデヒドを用いて、実施例153の方法を続け、標記化合物を橙色粉末として得た(18%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.16(d,J=6.82Hz,6H)3.11(s,3H)4.35(7重線,J=6.63Hz,1H)7.15(dd,J=8.59,2.27Hz,1H)7.21(s,1H)7.63(d,J=8.59Hz,1H)7.94(s,1H)7.98(dd,J=8.84,1.77Hz,1H)8.16(d,J=8.84Hz,1H)8.18(d,J=1.52Hz,1H)8.98(m,2H)12.91(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(1−メチルエチル)メタンスルホンアミド
キノリン−6−カルバルデヒドの代わりにキノキサリン−6−カルバルデヒドを用いて、実施例153の方法を続け、標記化合物を橙色粉末として得た(18%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.16(d,J=6.82Hz,6H)3.11(s,3H)4.35(7重線,J=6.63Hz,1H)7.15(dd,J=8.59,2.27Hz,1H)7.21(s,1H)7.63(d,J=8.59Hz,1H)7.94(s,1H)7.98(dd,J=8.84,1.77Hz,1H)8.16(d,J=8.84Hz,1H)8.18(d,J=1.52Hz,1H)8.98(m,2H)12.91(s,1H)
実施例155
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(1−メチルエチル)アミノ]フェニル}アミノ)−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
キノリン−6−カルバルデヒドの代わりにキノキサリン−6−カルバルデヒドを用いて、実施例111の方法を続け、標記化合物を橙色粉末として得た(44%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.13(d,J=6.06Hz,6H)3.51(m,1H)5.74(d,J=7.58Hz,1H)6.27(s,1H)6.42(dd,J=8.59,2.27Hz,1H)7.17(d,J=8.84Hz,1H)7.92(s,1H)7.99(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.18(d,J=8.84Hz,1H)8.21(d,J=1.77Hz,1H)8.97(s,2H)12.71(s,1H)
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(1−メチルエチル)アミノ]フェニル}アミノ)−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
キノリン−6−カルバルデヒドの代わりにキノキサリン−6−カルバルデヒドを用いて、実施例111の方法を続け、標記化合物を橙色粉末として得た(44%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.13(d,J=6.06Hz,6H)3.51(m,1H)5.74(d,J=7.58Hz,1H)6.27(s,1H)6.42(dd,J=8.59,2.27Hz,1H)7.17(d,J=8.84Hz,1H)7.92(s,1H)7.99(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.18(d,J=8.84Hz,1H)8.21(d,J=1.77Hz,1H)8.97(s,2H)12.71(s,1H)
実施例156
N−(2−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メタンスルホンアミド
a)N−(3−アミノ−2−クロロフェニル)メタンスルホンアミド
2−クロロ−1,3−ベンゼンジアミン(500mg,3.5mmoles)、塩化メタンスルホニル(233uL,3.0mmoles)およびトリエチルアミン(400uL,3.0mmoles)の混合物をクロロホルム(5mL)中で20時間攪拌した。混合物をシリカゲル上で蒸発させ、クロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)に付し、標記化合物を得た(450mg,67%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.99(s,3H)5.47(s,2H)6.63(dd,J=7.83,1.26Hz,1H)6.67(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)6.99(t,J=8.08Hz,1H)9.11(s,1H)
N−(2−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メタンスルホンアミド
a)N−(3−アミノ−2−クロロフェニル)メタンスルホンアミド
2−クロロ−1,3−ベンゼンジアミン(500mg,3.5mmoles)、塩化メタンスルホニル(233uL,3.0mmoles)およびトリエチルアミン(400uL,3.0mmoles)の混合物をクロロホルム(5mL)中で20時間攪拌した。混合物をシリカゲル上で蒸発させ、クロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)に付し、標記化合物を得た(450mg,67%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.99(s,3H)5.47(s,2H)6.63(dd,J=7.83,1.26Hz,1H)6.67(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)6.99(t,J=8.08Hz,1H)9.11(s,1H)
b)N−(2−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール2−イル]アミノ}フェニル)メタンスルホンアミド
(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(287mg,1.0mmoles)およびN−(3−アミノ−2−クロロフェニル)メタンスルホンアミド(220mg,1.0mmoles)の混合物を吉草酸(2.0mL)中、160℃で40分間加熱した。分取用HPLC(アセトニトリル−水−0.1%TFA)により分離させ、不純な物質を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(0〜5%のメタノール−ジクロロメタン)により精製した同様の反応の生成物と合わせ、分取用HPLC(アセトニトリル−水−0.1%TFA)により精製し、標記化合物(50mg,5.4%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.10(s,3H)7.07(d,J=7.33Hz,1H)7.28−7.36(m,1H)7.39(t,J=7.96Hz,1H)7.96(s,1H)7.98(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.18(d,J=8.84Hz,1H)8.21(d,J=2.02Hz,1H)8.98(s,2H)9.50(s,1H)12.89(s,1H)
(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(287mg,1.0mmoles)およびN−(3−アミノ−2−クロロフェニル)メタンスルホンアミド(220mg,1.0mmoles)の混合物を吉草酸(2.0mL)中、160℃で40分間加熱した。分取用HPLC(アセトニトリル−水−0.1%TFA)により分離させ、不純な物質を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(0〜5%のメタノール−ジクロロメタン)により精製した同様の反応の生成物と合わせ、分取用HPLC(アセトニトリル−水−0.1%TFA)により精製し、標記化合物(50mg,5.4%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.10(s,3H)7.07(d,J=7.33Hz,1H)7.28−7.36(m,1H)7.39(t,J=7.96Hz,1H)7.96(s,1H)7.98(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)8.18(d,J=8.84Hz,1H)8.21(d,J=2.02Hz,1H)8.98(s,2H)9.50(s,1H)12.89(s,1H)
実施例157
N−(2−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ベンズアミド
a)N−(3−アミノ−2−クロロフェニル)ベンズアミド
2−クロロ−1,3−ベンゼンジアミン(500mg,3.5mmoles)、トリエチルアミン(400uL,3.0mmoles)および塩化ベンゾイル(350uL,3.0mmoles)の混合物をクロロホルム(5mL)中で20時間攪拌した。混合物をシリカゲル上で蒸発させ、クロマトグラフィー(0〜5%のメタノール−ジクロロメタン)に付し、標記化合物を得た(300mg,41%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6 δ ppm 5.44(s,2H)6.72(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)6.78(dd,J=7.83,1.01Hz,1H)7.04(t,J=7.96Hz,1H)7.52−7.56(m,2H)7.98(d,J=7.07Hz,2H)9.84(s,1H)
N−(2−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ベンズアミド
a)N−(3−アミノ−2−クロロフェニル)ベンズアミド
2−クロロ−1,3−ベンゼンジアミン(500mg,3.5mmoles)、トリエチルアミン(400uL,3.0mmoles)および塩化ベンゾイル(350uL,3.0mmoles)の混合物をクロロホルム(5mL)中で20時間攪拌した。混合物をシリカゲル上で蒸発させ、クロマトグラフィー(0〜5%のメタノール−ジクロロメタン)に付し、標記化合物を得た(300mg,41%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6 δ ppm 5.44(s,2H)6.72(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)6.78(dd,J=7.83,1.01Hz,1H)7.04(t,J=7.96Hz,1H)7.52−7.56(m,2H)7.98(d,J=7.07Hz,2H)9.84(s,1H)
b)(5Z)−2−{[2−クロロ−3−(フェニルカルボニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン
N−(3−アミノ−2−クロロフェニル)ベンズアミド(300mg,1.2mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(350mg,1.2mmoles)の吉草酸(3.0mL)中混合物を140℃で1時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0〜5%のメタノール)により粗生成物を得、これを分取用HPLC(アセトニトリル−水−0.1%TFA)により精製し、標記化合物を得た(30mg,5%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.11(d,J=7.33Hz,1H)7.43(t,J=7.96Hz,1H)7.46−7.51(m,1H)7.55(t,J=7.45Hz,2H)7.59−7.63(m,1H)7.97(s,1H)7.98−8.02(m,2H)8.02(s,1H)8.20(d,J=8.59Hz,1H)8.22(d,J=2.02Hz,1H)8.98(s,2H)10.10(s,1H)12.90(s,1H)
N−(3−アミノ−2−クロロフェニル)ベンズアミド(300mg,1.2mmoles)および(5Z)−2−(メチルチオ)−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(350mg,1.2mmoles)の吉草酸(3.0mL)中混合物を140℃で1時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0〜5%のメタノール)により粗生成物を得、これを分取用HPLC(アセトニトリル−水−0.1%TFA)により精製し、標記化合物を得た(30mg,5%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.11(d,J=7.33Hz,1H)7.43(t,J=7.96Hz,1H)7.46−7.51(m,1H)7.55(t,J=7.45Hz,2H)7.59−7.63(m,1H)7.97(s,1H)7.98−8.02(m,2H)8.02(s,1H)8.20(d,J=8.59Hz,1H)8.22(d,J=2.02Hz,1H)8.98(s,2H)10.10(s,1H)12.90(s,1H)
実施例158
{2−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]−1,1−ジメチル−2−オキソエチル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
キノキサリン−6−カルバルデヒドの代わりにキノリン−6−カルバルデヒドを用いて、実施例145の方法を続け、標記化合物を固体として得た(4%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.27(s,6H)1.35(s,9H)7.01(s,1H)7.45(d,J=8.84Hz,1H)7.49−7.59(m,3H)7.81−7.89(m,2H)8.07(d,J=8.84Hz,1H)8.15(s,1H)8.44(d,J=8.08Hz,1H)8.93(dd,J=4.29,1.52Hz,1H)9.63(s,1H)12.76(s,1H)
{2−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]−1,1−ジメチル−2−オキソエチル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
キノキサリン−6−カルバルデヒドの代わりにキノリン−6−カルバルデヒドを用いて、実施例145の方法を続け、標記化合物を固体として得た(4%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.27(s,6H)1.35(s,9H)7.01(s,1H)7.45(d,J=8.84Hz,1H)7.49−7.59(m,3H)7.81−7.89(m,2H)8.07(d,J=8.84Hz,1H)8.15(s,1H)8.44(d,J=8.08Hz,1H)8.93(dd,J=4.29,1.52Hz,1H)9.63(s,1H)12.76(s,1H)
実施例159
N1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルアラニンアミド
実施例145からの化合物の代わりに実施例158からの化合物を用いて、実施例148の方法を続けた。さらに、化合物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10%のメタノール/ジクロロメタン)に付し、標記化合物を黄色固体として得た(33%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.57(s,6H)7.45−7.50(m,2H)7.54−7.60(m,2H)7.84−7.88(m,2H)8.10(d,J=8.84Hz,1H)8.17(d,J=1.52Hz,1H)8.46(d,J=7.07Hz,1H)8.94(dd,J=4.29,1.52Hz,1H)10.04(s,1H)
N1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルアラニンアミド
実施例145からの化合物の代わりに実施例158からの化合物を用いて、実施例148の方法を続けた。さらに、化合物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10%のメタノール/ジクロロメタン)に付し、標記化合物を黄色固体として得た(33%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.57(s,6H)7.45−7.50(m,2H)7.54−7.60(m,2H)7.84−7.88(m,2H)8.10(d,J=8.84Hz,1H)8.17(d,J=1.52Hz,1H)8.46(d,J=7.07Hz,1H)8.94(dd,J=4.29,1.52Hz,1H)10.04(s,1H)
実施例160
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−プロパンスルホンアミド
キノキサリン−6−カルバルデヒドの代わりにキノリン−6−カルバルデヒドを用いて、実施例150の方法を続けた。ここでは、物質をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(2%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.23(d,J=6.82Hz,6H)3.32(m,1H)7.03(d,J=2.27Hz,1H)7.07(dd,J=8.84,2.53Hz,1H)7.51(d,J=8.59Hz,1H)7.59(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.85−7.91(m,2H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.17(d,J=1.77Hz,1H)8.46(d,J=7.83Hz,1H)8.95(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)10.01(s,1H)12.79(s,1H)
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−プロパンスルホンアミド
キノキサリン−6−カルバルデヒドの代わりにキノリン−6−カルバルデヒドを用いて、実施例150の方法を続けた。ここでは、物質をrp−HPLC(ODS,10〜90%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製し、標記化合物を固体として得た(2%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.23(d,J=6.82Hz,6H)3.32(m,1H)7.03(d,J=2.27Hz,1H)7.07(dd,J=8.84,2.53Hz,1H)7.51(d,J=8.59Hz,1H)7.59(dd,J=8.34,4.29Hz,1H)7.85−7.91(m,2H)8.09(d,J=8.84Hz,1H)8.17(d,J=1.77Hz,1H)8.46(d,J=7.83Hz,1H)8.95(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)10.01(s,1H)12.79(s,1H)
実施例161
4−クロロ−N−[2−(メチルオキシ)エチル]−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
a)3−[(アミノカルボノチオイル)アミノ]−4−クロロ安息香酸
イソチオシアン酸ベンゾイル(475mg,3mmol)およびアセトン(5mL)の溶液へ、3−アミノ−4−クロロ安息香酸(500mg,3mmol)およびアセトン(5mL)の溶液を加えた。合わせた溶液を10分間攪拌した。アセトンを除去し、得られた固体を2.5MのNaOH溶液(50mL)中でさらに10分間還流させた。水相を除去し、標記化合物を得た。さらなる精製は行わなかった。M/S M+1:231.5
4−クロロ−N−[2−(メチルオキシ)エチル]−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
a)3−[(アミノカルボノチオイル)アミノ]−4−クロロ安息香酸
イソチオシアン酸ベンゾイル(475mg,3mmol)およびアセトン(5mL)の溶液へ、3−アミノ−4−クロロ安息香酸(500mg,3mmol)およびアセトン(5mL)の溶液を加えた。合わせた溶液を10分間攪拌した。アセトンを除去し、得られた固体を2.5MのNaOH溶液(50mL)中でさらに10分間還流させた。水相を除去し、標記化合物を得た。さらなる精製は行わなかった。M/S M+1:231.5
b)4−クロロ−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]安息香酸
3−[(アミノカルボノチオイル)アミノ]−4−クロロ安息香酸(672mg,3mmol)、クロロ酢酸(275mg,3mmol)、および酢酸ナトリウム(239mg,3mmol)を酢酸(20mL)中に溶解し、130℃で4時間還流した。ジエチルエーテル(3×25mL)を用いて化合物を抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターに付し、標記化合物を得た(100mg,16%)。M/S M+1:271.2
3−[(アミノカルボノチオイル)アミノ]−4−クロロ安息香酸(672mg,3mmol)、クロロ酢酸(275mg,3mmol)、および酢酸ナトリウム(239mg,3mmol)を酢酸(20mL)中に溶解し、130℃で4時間還流した。ジエチルエーテル(3×25mL)を用いて化合物を抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターに付し、標記化合物を得た(100mg,16%)。M/S M+1:271.2
c)4−クロロ−N−[2−(メチルオキシ)エチル]−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]ベンズアミド
4−クロロ−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]安息香酸(100mg,0.44mmol)、N−シクロヘキシル−N’−ベータ−(N−メチルモルホリノ)−エチル]カルボジイミドp−トルエンスルホナート(276mg,0.65mmol)、および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(89mg,0.65mmol)をジメチルホルムアミド(5mL)中に溶解し、20分間攪拌した。次いで、2−メトキシエチルアミン(49mg,0.87mmol)を溶液へ加え、18時間攪拌した。溶液を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(3×20mL)で洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターに付し、標記化合物を得た(74mg,56%)。M/S M+1:328.4
4−クロロ−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]安息香酸(100mg,0.44mmol)、N−シクロヘキシル−N’−ベータ−(N−メチルモルホリノ)−エチル]カルボジイミドp−トルエンスルホナート(276mg,0.65mmol)、および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(89mg,0.65mmol)をジメチルホルムアミド(5mL)中に溶解し、20分間攪拌した。次いで、2−メトキシエチルアミン(49mg,0.87mmol)を溶液へ加え、18時間攪拌した。溶液を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(3×20mL)で洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターに付し、標記化合物を得た(74mg,56%)。M/S M+1:328.4
d)4−クロロ−N−[2−(メチルオキシ)エチル]−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド
4−クロロ−N−[2−(メチルオキシ)エチル]−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−l)アミノ]ベンズアミド(50mg,0.16mmol)および6−キノリンカルバルデヒド(25mg,0.16mmol)をエタノール(2mL)中に溶解した。反応物をマイクロ波中、170℃で10分間加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。混合物をAgilent Prep HPLCシステムへ注入し、精製し、標記化合物を得た(24mg,25%)。M/S M+1:468.0
4−クロロ−N−[2−(メチルオキシ)エチル]−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−l)アミノ]ベンズアミド(50mg,0.16mmol)および6−キノリンカルバルデヒド(25mg,0.16mmol)をエタノール(2mL)中に溶解した。反応物をマイクロ波中、170℃で10分間加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。混合物をAgilent Prep HPLCシステムへ注入し、精製し、標記化合物を得た(24mg,25%)。M/S M+1:468.0
実施例162
4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−N−プロピルベンズアミド
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりにN−プロピルアミンを用いて、実施例161(c)および161(d)の方法を続け、標記化合物を得た(32%)。M/S M+1:452.0
4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−N−プロピルベンズアミド
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりにN−プロピルアミンを用いて、実施例161(c)および161(d)の方法を続け、標記化合物を得た(32%)。M/S M+1:452.0
実施例163
4−クロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりにエタノールアミンを用いて、実施例161(c)および161(d)の方法を続け、標記化合物を得た(21%)。M/S M+1:453.9
4−クロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりにエタノールアミンを用いて、実施例161(c)および161(d)の方法を続け、標記化合物を得た(21%)。M/S M+1:453.9
実施例164
4−クロロ−N−[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド
a)4−クロロ−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]−N−[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]ベンズアミド
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりに1−(3−アミノプロピル)−2−ピロリジノンを用いて、実施例161(c)の方法を続け、標記化合物を得た(43%)。M/S M+1:394.4
4−クロロ−N−[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド
a)4−クロロ−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]−N−[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]ベンズアミド
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりに1−(3−アミノプロピル)−2−ピロリジノンを用いて、実施例161(c)の方法を続け、標記化合物を得た(43%)。M/S M+1:394.4
b)4−クロロ−N−[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド
4−クロロ−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]−N−[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]−ベンズアミド(50mg,0.16mmol)、6−キノリンカルバルデヒド(25mg,0.16mmol)、および酢酸ナトリウム(39mg,0.48mmol)を酢酸(5mL)中に溶解し、48時間還流した。溶液を冷却し、水を加え、生成物を収集し、水で洗浄し、標記化合物を得た(49mg,59%)。M/S M+1:535.0
4−クロロ−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]−N−[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]−ベンズアミド(50mg,0.16mmol)、6−キノリンカルバルデヒド(25mg,0.16mmol)、および酢酸ナトリウム(39mg,0.48mmol)を酢酸(5mL)中に溶解し、48時間還流した。溶液を冷却し、水を加え、生成物を収集し、水で洗浄し、標記化合物を得た(49mg,59%)。M/S M+1:535.0
実施例165
4−クロロ−N−[2−(4−モルホリニル)エチル]−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりに[2−(4−モルホリニル)エチル]アミンを用いて、実施例161(c)および164(b)の方法を続け、標記化合物を得た(23%)。M/S M+1:523.0
4−クロロ−N−[2−(4−モルホリニル)エチル]−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりに[2−(4−モルホリニル)エチル]アミンを用いて、実施例161(c)および164(b)の方法を続け、標記化合物を得た(23%)。M/S M+1:523.0
実施例166
4−クロロ−N−[3−(4−モルホリニル)プロピル]−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりに[3−(4−モルホリニル)プロピル]アミンを用いて、実施例161(c)および164(b)の方法を続け、標記化合物を得た(26%)。M/S M+1:537.0
4−クロロ−N−[3−(4−モルホリニル)プロピル]−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりに[3−(4−モルホリニル)プロピル]アミンを用いて、実施例161(c)および164(b)の方法を続け、標記化合物を得た(26%)。M/S M+1:537.0
実施例167
4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりに2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールを用いて、実施例161(c)および(d)の方法を続け、標記化合物を得た(7%)。M/S M+1:482.0
4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりに2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールを用いて、実施例161(c)および(d)の方法を続け、標記化合物を得た(7%)。M/S M+1:482.0
実施例168
4−クロロ−N−(1−メチル−4−ピペリジニル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりに4−メチル−1−ピペラジンアミンを用いて、実施例161(c)および(d)の方法を続け、標記化合物を得た(22%)。M/S M+1:507.0
4−クロロ−N−(1−メチル−4−ピペリジニル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりに4−メチル−1−ピペラジンアミンを用いて、実施例161(c)および(d)の方法を続け、標記化合物を得た(22%)。M/S M+1:507.0
実施例169
(5Z)−2−[(2−クロロ−5−{[(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]カルボニル}フェニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりに(3S)−3−ピロリジノールを用いて、実施例161(c)および(d)の方法を続け、標記化合物を得た(15%)。M/S M+1:480.0
(5Z)−2−[(2−クロロ−5−{[(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]カルボニル}フェニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりに(3S)−3−ピロリジノールを用いて、実施例161(c)および(d)の方法を続け、標記化合物を得た(15%)。M/S M+1:480.0
実施例170
4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−N−[2−(2−チエニル)エチル]ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりに[2−(2−チエニル)エチル]アミンを用いて、実施例161(c)および(d)の方法を続け、標記化合物を得た(25%)。M/S M+1:520.0
4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−N−[2−(2−チエニル)エチル]ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりに[2−(2−チエニル)エチル]アミンを用いて、実施例161(c)および(d)の方法を続け、標記化合物を得た(25%)。M/S M+1:520.0
実施例171
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−({4−[2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エチル]−1−ピペラジニル}カルボニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりに1−[2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エチル]ピペラジンを用いて、実施例161(c)および(d)の方法を続け、標記化合物を得た(11%)。M/S M+1:590.1
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−({4−[2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エチル]−1−ピペラジニル}カルボニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりに1−[2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エチル]ピペラジンを用いて、実施例161(c)および(d)の方法を続け、標記化合物を得た(11%)。M/S M+1:590.1
実施例172
4−クロロ−N−(シクロプロピルメチル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりに(シクロプロピルメチル)アミンを用いて、実施例161(c)および(d)の方法を続け、標記化合物を得た(15%)。M/S M+1:464.0
4−クロロ−N−(シクロプロピルメチル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりに(シクロプロピルメチル)アミンを用いて、実施例161(c)および(d)の方法を続け、標記化合物を得た(15%)。M/S M+1:464.0
実施例173
4−クロロ−N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりにトランス−4−アミノシクロヘキサノールを用いて、実施例161(c)および(d)の方法を続け、標記化合物を得た(16%)。M/S M+1:507.0
4−クロロ−N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりにトランス−4−アミノシクロヘキサノールを用いて、実施例161(c)および(d)の方法を続け、標記化合物を得た(16%)。M/S M+1:507.0
実施例174
4−クロロ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりに3−アミノ−1−プロパノールを用いて、実施例161(c)および(d)の方法を続け、標記化合物を得た(13%)。M/S M+1:468.0
4−クロロ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりに3−アミノ−1−プロパノールを用いて、実施例161(c)および(d)の方法を続け、標記化合物を得た(13%)。M/S M+1:468.0
実施例175
4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−N−[2−(1−ピロリジニル)エチル]ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりに[2−(1−ピロリジニル)エチル]アミンを用いて、実施例161(c)および(d)の方法を続け、標記化合物を得た(20%)。M/S M+1:507.0
4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−N−[2−(1−ピロリジニル)エチル]ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりに[2−(1−ピロリジニル)エチル]アミンを用いて、実施例161(c)および(d)の方法を続け、標記化合物を得た(20%)。M/S M+1:507.0
実施例176
4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりに[2−(1−ピペリジニル)エチル]アミンを用いて、実施例161(c)および(d)の方法を続け、標記化合物を得た(18%)。M/S M+1:521.0
4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりに[2−(1−ピペリジニル)エチル]アミンを用いて、実施例161(c)および(d)の方法を続け、標記化合物を得た(18%)。M/S M+1:521.0
実施例177
4−クロロ−N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりに[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]アミンを用いて、実施例161(c)および(d)の方法を続け、標記化合物を得た(18%)。M/S M+1:550.1
4−クロロ−N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりに[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]アミンを用いて、実施例161(c)および(d)の方法を続け、標記化合物を得た(18%)。M/S M+1:550.1
実施例178
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりに1−メチルピペラジンを用いて、実施例161(c)および(d)の方法を続け、標記化合物を得た(18%)。M/S M+1:493.0
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりに1−メチルピペラジンを用いて、実施例161(c)および(d)の方法を続け、標記化合物を得た(18%)。M/S M+1:493.0
実施例179
4−クロロ−N−エチル−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりにエチルアミンを用いて、実施例161(c)および(d)の方法を続け、標記化合物を得た(21%)。M/S M+1:437.9。
4−クロロ−N−エチル−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりにエチルアミンを用いて、実施例161(c)および(d)の方法を続け、標記化合物を得た(21%)。M/S M+1:437.9。
実施例180
4−クロロ−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりにN,N,N’−トリメチル−1,2−エタンジアミンを用いて、実施例161(c)および(d)の方法を続け、標記化合物を得た(18%)。M/S M+1:495.0
4−クロロ−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりにN,N,N’−トリメチル−1,2−エタンジアミンを用いて、実施例161(c)および(d)の方法を続け、標記化合物を得た(18%)。M/S M+1:495.0
実施例181
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりにモルホリンを用いて、実施例161(c)および(d)の方法を続け、標記化合物を得た(16%)。M/S M+1:480.0
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩
ここでは、2−メトキシエチルアミンの代わりにモルホリンを用いて、実施例161(c)および(d)の方法を続け、標記化合物を得た(16%)。M/S M+1:480.0
実施例182−カプセル剤組成物
本発明を投与するための経口投与形態は、標準的な2ピースのハードゼラチンカプセルに以下の表1に示す割合で成分を充填することにより作成される。
本発明を投与するための経口投与形態は、標準的な2ピースのハードゼラチンカプセルに以下の表1に示す割合で成分を充填することにより作成される。
実施例183−注射用非経口用組成物
本発明を投与するための注射用形態は、水中の10容量%のプロピレングリコール中で1.5重量%の(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(2−ピリジニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(実施例2の化合物)を攪拌することにより作成される。
本発明を投与するための注射用形態は、水中の10容量%のプロピレングリコール中で1.5重量%の(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(2−ピリジニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン(実施例2の化合物)を攪拌することにより作成される。
実施例184−錠剤組成物
以下の表IIに示すスクロース、硫酸カルシウム二水和物およびhYAK阻害剤を混合し、次いで、10%のゼラチン溶液を用いて、示した比率で、造粒する。湿った顆粒をスクリーニングし、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーニングし、次いで、錠剤に圧縮する。
以下の表IIに示すスクロース、硫酸カルシウム二水和物およびhYAK阻害剤を混合し、次いで、10%のゼラチン溶液を用いて、示した比率で、造粒する。湿った顆粒をスクリーニングし、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーニングし、次いで、錠剤に圧縮する。
生物学的方法およびデータ
本発明の化合物はhYAK3の阻害剤として有効であるので、それらは、貧血、腎不全または慢性疾患、例えば、自己免疫、HIVもしくは癌に起因する貧血、および薬剤誘発性貧血、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血および骨髄抑制、および血球減少を含むがこれらに限定されない、hYAK3活性に付随する疾患の処置において治療上の有用性を示す。
本発明の化合物はhYAK3の阻害剤として有効であるので、それらは、貧血、腎不全または慢性疾患、例えば、自己免疫、HIVもしくは癌に起因する貧血、および薬剤誘発性貧血、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血および骨髄抑制、および血球減少を含むがこれらに限定されない、hYAK3活性に付随する疾患の処置において治療上の有用性を示す。
基質リン酸化アッセイを以下のように行った:
リン酸受容体としてのミエリン塩基性蛋白質のSeR164を用いるYAK3シンチレーション近傍アッセイ
SeR164基質ペプチドの供給源:
Ala162と置換されたSeR162を有するウシミエリン塩基性蛋白質(MBP)のC−末端由来の配列である、ビオチン化SeR164、S164Aペプチド(LGGRDSRAGS*PMARRKK−ahx−ビオチン−アミド)をCalifornia Peptide Research Inc.(Napa,CA)から購入し、その純度をHPLCにより測定した。リン酸化は164位(上でS*と印付けた)に存在する。ペプチドの計算した分子量は2166ダルトンだった。固体試料をDMSO中に10mMで溶解し、アリコートに分け、使用時まで−20℃で貯蔵した。
SeR164基質ペプチドの供給源:
Ala162と置換されたSeR162を有するウシミエリン塩基性蛋白質(MBP)のC−末端由来の配列である、ビオチン化SeR164、S164Aペプチド(LGGRDSRAGS*PMARRKK−ahx−ビオチン−アミド)をCalifornia Peptide Research Inc.(Napa,CA)から購入し、その純度をHPLCにより測定した。リン酸化は164位(上でS*と印付けた)に存在する。ペプチドの計算した分子量は2166ダルトンだった。固体試料をDMSO中に10mMで溶解し、アリコートに分け、使用時まで−20℃で貯蔵した。
酵素の供給源:
hYAK3:ヒトYAK3のアミノ酸残基142〜526(米国特許第6,323,318号の配列番号2のaa142〜526)を含むグルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)−hYak3−His6を、グルタチオンセファロース4Bカラムクロマトグラフィー、次いで、Ni−NTA−アガロースカラムクロマトグラフィーを用いて、Sf9細胞のバキュロウイルス発現系から精製した。典型的には、65%を超える純度が成し遂げられる。50mMトリス、150mMのNaCl、10%グリセロール、0.1%のトリトン、250mMイミダゾール、10mM−メルカプトエタノール、pH8.0中の試料を、使用時まで−80℃で貯蔵した。
hYAK3:ヒトYAK3のアミノ酸残基142〜526(米国特許第6,323,318号の配列番号2のaa142〜526)を含むグルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)−hYak3−His6を、グルタチオンセファロース4Bカラムクロマトグラフィー、次いで、Ni−NTA−アガロースカラムクロマトグラフィーを用いて、Sf9細胞のバキュロウイルス発現系から精製した。典型的には、65%を超える純度が成し遂げられる。50mMトリス、150mMのNaCl、10%グリセロール、0.1%のトリトン、250mMイミダゾール、10mM−メルカプトエタノール、pH8.0中の試料を、使用時まで−80℃で貯蔵した。
精製したhYAK3のキナーゼアッセイ:
96ウェル(Costar,カタログ番号3789)または384ウェルプレート(Costar,カタログ番号3705)中でアッセイを行った。反応(10、20、25または40μl容量中)ミックスは、最終濃度で、25mMのHepesバッファー,pH7.4;10mMのMgCl2;10mM−メルカプトエタノール;0.0025%のTween−20;1μMのATP,0.1μCiの[γ−33P]ATP;精製したhYAK3(3.6〜14ng/アッセイ;4nM最終);および4μMのSeR164ペプチドを含有した。DMSO中で滴定した化合物を、50μM〜0.2nMの範囲の濃度で評価した。DMSOの最終アッセイ濃度は5%を上回ることはなく、DMSOなしの対照と比較して、15%未満のYAK3活性の喪失をもたらした。反応物を室温で2時間インキュベートし、PBS、pH7.4、150mMのEDTA、および0.1%のTriton X−100中のストレプトアビジンシンチレーション近傍ビーズ(Amersham Pharmacia Biotech,カタログ番号RPNQ0007またはAmersham Biosciencesカタログ番号RPQ0626)を加えることにより停止させた。上記したアッセイ条件下で、ATPについてのKm(見かけ)を測定して、7.2+/−2.4μMであった。
96ウェル(Costar,カタログ番号3789)または384ウェルプレート(Costar,カタログ番号3705)中でアッセイを行った。反応(10、20、25または40μl容量中)ミックスは、最終濃度で、25mMのHepesバッファー,pH7.4;10mMのMgCl2;10mM−メルカプトエタノール;0.0025%のTween−20;1μMのATP,0.1μCiの[γ−33P]ATP;精製したhYAK3(3.6〜14ng/アッセイ;4nM最終);および4μMのSeR164ペプチドを含有した。DMSO中で滴定した化合物を、50μM〜0.2nMの範囲の濃度で評価した。DMSOの最終アッセイ濃度は5%を上回ることはなく、DMSOなしの対照と比較して、15%未満のYAK3活性の喪失をもたらした。反応物を室温で2時間インキュベートし、PBS、pH7.4、150mMのEDTA、および0.1%のTriton X−100中のストレプトアビジンシンチレーション近傍ビーズ(Amersham Pharmacia Biotech,カタログ番号RPNQ0007またはAmersham Biosciencesカタログ番号RPQ0626)を加えることにより停止させた。上記したアッセイ条件下で、ATPについてのKm(見かけ)を測定して、7.2+/−2.4μMであった。
化合物用量応答についてのデータを、データ整理式100*(1−[(U1−C2)/(C1−C2)])[式中、Uは未知値であり、C1は、DMSOについて得られた平均対照値であり、およびC2は、0.05MのEDTAについて得られた平均対照値である]を用いて計算した、化合物の濃度に対する%の阻害としてプロットした。データを、y=((V最大 *x)/(K+x))[式中、V最大は、最大の漸近線であり、KはIC50である]により示される曲線に適合させた。各化合物についての結果を、以下:pIC50=−Log10(K)として計算されるpIC50として記録した。
実施例1の化合物を上記アッセイにおいて試験し、pIC50=8.8を有した。実施例2〜5の化合物を上記アッセイにおいて試験し、pIC50>7を有した。
本発明の有用性
式IまたはIIの化合物は、hYAK3蛋白質が関与する病状、特に、腎不全または慢性疾患、例えば、自己免疫、HIVもしくは癌に起因する貧血、および薬剤誘発性貧血、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、骨髄抑制、および血球減少を含むがこれらに限定されない赤血球および造血系の疾患の処置または予防に有用である。
式IまたはIIの化合物は、hYAK3蛋白質が関与する病状、特に、腎不全または慢性疾患、例えば、自己免疫、HIVもしくは癌に起因する貧血、および薬剤誘発性貧血、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、骨髄抑制、および血球減少を含むがこれらに限定されない赤血球および造血系の疾患の処置または予防に有用である。
式IまたはIIの化合物は、造血系の疾患、特に、貧血の処置に有用である。かかる貧血は、再生不良性貧血および骨髄異形成症候群を含む群から選択される貧血を含む。かかる貧血は、癌、白血病およびリンパ腫からなる群より選択される原発性疾患が原因であるものも含む。かかる貧血は、腎疾患、腎不全または腎障害からなる群より選択される原発性疾患が原因であるものも含む。かかる貧血は、特に、化学療法が癌に対する化学療法またはHIV感染症に対するAZT治療である、化学療法または放射線療法が原因であるものを含む。かかる貧血は、骨髄移植または幹細胞移植が原因であるものも含む。かかる貧血は、新生児の貧血も含む。かかる貧血は、ウイルス、真菌、細菌または寄生生物感染が原因であるものも含む。かかる貧血は、外科的介入または医学的介入のごとき医学的処置が原因であるものも含む。
式IまたはIIの化合物は、正常な赤血球の数を増強するのにも有用である。かかる増強は、種々の目的、特に、医療目的のために望ましく、例えば、輸血を受ける患者の前処置および手術を受ける患者の前処置のために望ましい。
Claims (22)
- 式(I):
[式中、
Rは、アリールおよび置換アリールから選択され;および
Qは、
であり;
ただし、Rが
R1は、水素、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−OCF3または−CO2C1-6アルキル以外の基であり、
R2およびR3は、水素、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−CO2C1-6アルキル、−CONH2、−NH2、−OCH2(C=O)OH、−OCH2CH2OCH3、−SO2NH2、−CH2SO2CH3、−NH(C=NH)CH3、
さらに、Rはナフチル以外の基であり;および
さらに、Rはt−ブチルチアゾール以外の基である]
の化合物。 - Aが窒素である、請求項1記載の式(I)の化合物。
- 請求項1記載の式(I)の化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
- 以下の式(II):
[式中、
Rは、C1−C12アリールおよび置換C1−C12アリールから選択され;および
Qは、
であり;
ただし、Rが
R1は、水素、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−OCF3または−CO2C1-6アルキル以外の基であり;
R2およびR3は、水素、ハロゲン、−C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−NO2、−S(=O)−C1-6アルキル、−OH、−CF3、−CN、−CO2H、−CO2C1-6アルキル、−CONH2、−NH2、−OCH2(C=O)OH、−OCH2CH2OCH3、−SO2NH2、−CH2SO2CH3、−NH(C=NH)CH3、
から独立して選択され、
さらに、Rはナフチル以外の基であり;および
さらに、Rはt−ブチルチアゾール以外の基である]
で示される、請求項1記載の化合物。 - Aが窒素である、請求項4記載の式(II)の化合物。
- 請求項4記載の式(II)の化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
- Rが
R1がハロゲン、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アミン、C1-6アルキルアミンおよびC1-6ジアルキルアミンから選択され;
R3が水素、ハロゲン、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、アミン、C1-6アルキルアミンおよびC1-6ジアルキルアミンから選択され;および
R2が−NR60S(O)2R70および−N(R70)C(O)R70から選択され;
ここで、
R60が水素、C1-6アルキル、C1−C12アリールおよびC1−C12アリールC1−C6アルキルから選択され;および
各R70が、
水素;
C1-6アルキル;
C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキル;
C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキルアミン;
C1−C4アルキルC(O)OC1−C4アルキル;
−C1−C6アルキルC(O)OH;
アミノ;
アルキルアミノ、ここで、該アルキルは、ヒドロキシ、オキソ、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、およびC1−C6アルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルは、C1−C6アルキル、ハロゲンおよびオキソから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよい;
ジアルキルアミノ、ここで、各アルキルは、ヒドロキシル、オキソ、C1−C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で独立して適宜置換されてもよい;
アミノC1−C6アルキル;
アルキルアミノC1−C6アルキル、ここで、該アルキルは、オキソ、アルコキシおよびハロゲンから選択される1個または複数の置換基により置換されてもよい;
ジアルキルアミノC1−C6アルキル、ここで、各アルキルは、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で独立して適宜置換されてもよい;
−C(O)OH;
アルコキシ;
アリールオキシ;
アリールアミノ;
ジアリールアミノ;
アリールアルキルアミノ、ここで、該アリールは、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、C1−C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で置換されてもよい;
シクロアルキルアルキルアミノ;
アリール;
オキソ、ヒドロキシル、−N(H)C(O)C1−C6アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミンおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されたアリール;
オキソ、アミノ、アルキルアミノ、オキソにより置換されたアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1個または複数のオキソ基で置換されたジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいアリールC1−C4アルキル;
1〜4個のヘテロ原子を含む−CH2C(O)シクロアルキル;
シクロアルキルがC1−C6アルキル、ハロゲン、−C(O)OC1−C6アルキルおよび−C1−C6アルキルC(O)OHから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、シクロアルキルC1−C6アルキル;
1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルで置換されたC1−C4アルキル、ここで、該1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルは、C1−C6アルキル、オキソ、ハロゲン、−C(O)OC1−C6アルキルおよび−C1−C6アルキルC(O)OHから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい;
シクロアルキル;
−N(H)シクロアルキル;
オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−C(O)OH、−C(O)nR80R90{ここで、R80およびR90は各々独立して水素およびC1−C8アルキルから選択される}、およびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されたシクロアルキル;
オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された−N(H)シクロアルキル;
1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;
オキソ、アルコキシ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、ここで、該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、および1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい;
オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された1〜4個のヘテロ原子を含む−N(H)シクロアルキル;および
トリフルオロメチル;
から独立して選択される]
であり、および
Qが
である、請求項4記載の式(II)の化合物。 - 請求項7記載の化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
- Rが
R1はハロゲンであり;および
R2は−NR62S(O)2R72および−N(R72)C(O)R72から選択され、
ここで、
R62は水素であり、および
各R72は、
水素;
C1-6アルキル;
C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキル;
C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキルアミン;
C1−C4アルキルC(O)OC1−C4アルキル;
−C1−C6アルキルC(O)OH;
アミノ;
アルキルアミノ、ここで、該アルキルは、ヒドロキシ、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、およびC1−C6アルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、該1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルは、C1−C6アルキル、ハロゲンおよびオキソから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよい;
ジアルキルアミノ、ここで、各アルキルは、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で独立して適宜置換されてもよい;
アミノC1−C6アルキル;
アルキルアミノC1−C6アルキル、ここで、該アルキルは、オキソ、アルコキシおよびハロゲンから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい;
ジアルキルアミノC1−C6アルキル、ここで、各アルキルは、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で独立して適宜置換されてもよい;
アルコキシ;
アリールオキシ;
アリールアミノ;
ジアリールアミノ;
アリールアルキルアミノ、ここで、該アリールは、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、C1−C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい;
シクロアルキルアルキルアミノ;
アリール;
オキソ、ヒドロキシル、−N(H)C(O)C1−C6アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミンおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されたアリール;
オキソ、アミノ、アルキルアミノ、オキソにより置換されたアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1個または複数のオキソ基で置換されたジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシおよびアルキルから選択された1個または複数の置換基で置換されていてもよいアリールC1−C4アルキル;
1〜4個のヘテロ原子を含む−CH2C(O)シクロアルキル;
シクロアルキルC1−C6アルキル、ここで、該シクロアルキルは、C1−C6アルキル、ハロゲン、−C(O)OC1−C6アルキルおよび−C1−C6アルキルC(O)OHから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい;
1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルで置換されたC1−C4アルキル、ここで、該1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルは、C1−C6アルキル、オキソ、ハロゲン、−C(O)OC1−C6アルキルおよび−C1−C6アルキルC(O)OHから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい;
シクロアルキル;
−N(H)シクロアルキル;
オキソ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されたシクロアルキル;
オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された−N(H)シクロアルキル;
1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;
オキソ、アルコキシ、ヒドロキシルおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、ここで、該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、および1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい;
オキソ、ヒドロキシおよびアルキルから選択される1個または複数の置換基で置換された1〜4個のヘテロ原子を含む−N(H)シクロアルキル;および
トリフルオロメチル;
から独立して選択される]
であり、および
Qが
である、請求項1記載の化合物。 - 請求項9記載の化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
- Rが
R1は塩素であり;および
R2は−N(R74)C(O)R74であり、
ここで、
各R74は、水素、C1-6アルキル、C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキルアミン、C1−C4アルキルC(O)OC1−C4アルキル、−C1−C6アルキルC(O)OH、アミノ、アルキルアミノジアルキルアミノ、アミノC1−C6アルキル、アルキルアミノC1−C6アルキル、ジアルキルアミノC1−C6アルキル、アルコキシ、C1−C12アリール、C1−C12アリールC1−C4アルキル、シクロアルキルC1−C6アルキル、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルで置換されたC1−C4アルキル、シクロアルキル、−N(H)シクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、1〜4個のヘテロ原子を含む−N(H)シクロアルキル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される]
であり、および
Qが
である、請求項1記載の化合物。 - 請求項11記載の化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
- (5Z)−2−[(2−クロロ−3−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(2−ピリジニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロブタンカルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メタンスルホンアミド;
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]−2−(メチルオキシ)アセトアミド;
(5Z)−2−[(2−クロロ−5−{[(1−メチルエチル)アミノ]メチル}フェニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(2Z,5Z)−2−[(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)イミノ]−5−(キノリン−6−イルメチレン)−1,3−チアゾリジン−4−オン;
4−クロロ−N−シクロブチル−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
(5Z)−2−(4−ピリミジニルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−(4−ピリジニルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−(2−キノリニルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(4−メチル−2−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(3−メチル−2−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(6−メチル−2−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(5−ヨード−2−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アセトアミド;
(2−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル;
N−(2−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アセトアミド;
(5Z)−2−(2−ピリミジニルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−(3−キノリニルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(1−メチル−1H−インドール−2−イル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(5−クロロ−2−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
[(2−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチル;
(5Z)−2−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アセトアミド;
(5Z)−2−{[6−(メチルオキシ)−4−ピリミジニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
3−メチル−N−(2−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ブタンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−3−メチルブタンアミド;
(5Z)−2−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
2−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3−カルボン酸エチル;
(5Z)−2−(2−ビフェニリルアミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−{[4’−(メチルオキシ)−2−ビフェニリル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−{[4’−(ジメチルアミノ)−2−ビフェニリル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
2’−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−3−ビフェニルカルボニトリル;
(5Z)−2−{[2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
1−メチル−5−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル;
(5Z)−2−{[2−(4−ピリジニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチル;
(5Z)−2−{[5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(メチルオキシ)アセトアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(2−チエニル)アセトアミド;
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]アセトアミド;
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]−2−メチルプロパンアミド;
N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−2−,N−2−ジメチルグリシンアミド;
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]尿素;
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]−2−ヒドロキシアセトアミド;
N−1−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]−N−2−,N−2−ジメチルグリシンアミド;
(2−{[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]アミノ}−2−オキソエチル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル;
4−{[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]アミノ}−4−オキソブタン酸;
(5Z)−2−{[3−(1,3−オキサゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−1−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]グリシンアミド;
(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)カルバミン酸エチル;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−シクロプロピルアセトアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N’−(フェニルメチル)尿素;
4−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]−4−オキソブタン酸エチル;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N’−(1−メチルエチル)尿素;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−1−ピペリジンカルボキサミド;
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(1H−イミダゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
5−クロロ−6−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]カルバミン酸メチル;
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]−N’−(1−メチルエチル)尿素;
2−[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アセトアミド;
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(1,3−オキサゾール−4−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−{[5−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−クロロフェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−3−フェニルプロパンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド;
(5Z)−2−[(2−アミノ−5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−1−フェニルメタンスルホンアミド;
N’−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N,N−ジメチルスルファミド;
(5Z)−2−[(7−クロロ−6−キノキサリニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(4−{[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]スルホニル}−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−チオフェンスルホンアミド;
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)グリシンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(1−ピペリジニル)アセトアミド;
((5Z)−2−{[2−クロロ−5−(2−ピリミジニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−シクロペンチルアセトアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(1−ピロリジニル)アセトアミド;
N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−2−エチル−N−2−メチルグリシンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(4−モルホリニル)アセトアミド;
4−{2−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル;
N’−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]−N,N−ジメチルイミドホルムアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(1−ピペラジニル)アセトアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−ピリジンカルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ベンズアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(3−チエニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[6−(メチルオキシ)−2−ピリジニル]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ロイシンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパンアミド;
(5Z)−2−{[5−(2−アミノ−5−ピリミジニル)−2−クロロフェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メチル]メタンスルホンアミド;
4−クロロ−N,N−ジメチル−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
N−(2,4−ジクロロ−5−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロブタンカルボキサミド;
(5Z)−2−{[4−クロロ−3’−(メチルオキシ)−3−ビフェニリル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(シクロペンチルアミノ)メチル]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−メチルシクロブタンカルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(1−メチルエチル)アミノ]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−L−プロリンアミド;
N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−L−アラニンアミド;
4−{[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]カルボニル}−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル;
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[6−(メチルアミノ)−2−ピリジニル]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(5Z)−2−[(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−4−ピペリジンカルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)エタンスルホンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−1−プロパンスルホンアミド;
N−(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アセトアミド;
N−(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メタンスルホンアミド;
N−(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ベンズアミド;
N−(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(3−クロロ−4−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド;
(3S)−3−アミノ−N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ブタンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−L−フェニルアラニンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−4−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
4−クロロ−N−(2−メチルプロピル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(メチルオキシ)アセトアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(2−チエニル)アセトアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロブタンカルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
(5Z)−2−[(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)アミノ]−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−4−ピペリジンカルボキサミド;
N−(2−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
{2−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]−1,1−ジメチル−2−オキソエチル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル;
N−(2−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(2−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)シクロブタンカルボキサミド;
N−1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルアラニンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)エタンスルホンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−プロパンスルホンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(1−メチルエチル)アセトアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(1−メチルエチル)アセトアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(1−メチルエチル)メタンスルホンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(1−メチルエチル)メタンスルホンアミド;
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(1−メチルエチル)アミノ]フェニル}アミノ)−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
N−(2−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)メタンスルホンアミド;
N−(2−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ベンズアミド;
{2−[(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]−1,1−ジメチル−2−オキソエチル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル;
N1−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−メチルアラニンアミド;
N−(4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−2−プロパンスルホンアミド;
4−クロロ−N−[2−(メチルオキシ)エチル]−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−N−プロピルベンズアミド;
4−クロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−クロロ−N−[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−クロロ−N−[2−(4−モルホリニル)エチル]−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−クロロ−N−[2−(4−モルホリニル)エチル]−3−[(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]ベンズアミド;
4−クロロ−N−[3−(4−モルホリニル)プロピル]−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−クロロ−N−(1−メチル−4−ピペリジニル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
(5Z)−2−[(2−クロロ−5−{[(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]カルボニル}フェニル)アミノ]−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−N−[2−(2−チエニル)エチル]ベンズアミド;
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−({4−[2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エチル]−1−ピペラジニル}カルボニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
4−クロロ−N−(シクロプロピルメチル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−クロロ−N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−クロロ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−N−[2−(1−ピロリジニル)エチル]ベンズアミド;
4−クロロ−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]ベンズアミド;
4−クロロ−N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
(5Z)−2−({2−クロロ−5−[(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル]フェニル}アミノ)−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
4−クロロ−N−エチル−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;
4−クロロ−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−3−{[(5Z)−4−オキソ−5−(6−キノリニルメチリデン)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}ベンズアミド;および
(5Z)−2−{[2−クロロ−5−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル]アミノ}−5−(6−キノリニルメチリデン)−1,3−チアゾール−4(5H)−オン;
から選択される請求項1記載の化合物。 - 請求項13記載の化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
- 請求項1記載の化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグならびに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 医薬上許容される担体または希釈剤ならびに有効量の請求項1記載の式(I)の化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを含む医薬組成物の調製方法であって、式(I)の化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを医薬上許容される担体または希釈剤と混合することを含む、方法。
- 哺乳類におけるhYAK3の阻害方法であって、該哺乳類へ治療上有効量の請求項1記載の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。
- hYAK3活性により惹起される赤血球および造血系の疾患の処置または予防方法であって、哺乳類へ治療上有効量の請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグならびに1個または複数の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を投与することを含む、方法。
- 赤血球および造血系の疾患が、貧血、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、骨髄抑制および血球減少からなる群より選択される、請求項18記載の方法。
- 貧血、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、骨髄抑制および血球減少からなる群より選択される疾患の処置または予防方法であって、哺乳類へ治療上有効量の請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグならびに1個または複数の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を投与することを含む、方法。
- 哺乳類がヒトである、請求項18記載の方法。
- 処置を必要とする哺乳類における造血系の疾患の処置方法であって、該哺乳類へ治療上有効量の
a)請求項1記載の式(I)の化合物および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ;および
b)EPOまたはその誘導体;
を投与することを含む、方法。
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