JP6095195B2

JP6095195B2 - 新規二環式チアゾール化合物

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Publication number: JP6095195B2
Application number: JP2014556280A
Authority: JP
Inventors: 匡明澤; 森山　英樹; 英樹森山; 哲司山田; 美紀下重; 裕介川瀬; 佑子宇野
Original assignee: Carna Biosciences Inc; National Cancer Center Japan
Current assignee: Carna Biosciences Inc; National Cancer Center Japan
Priority date: 2012-05-24
Filing date: 2013-05-22
Publication date: 2017-03-15
Anticipated expiration: 2033-05-22
Also published as: CN104321321A; CN104321321B; EP2855470B1; JP2015517453A; KR20150014931A; EP2855470A1; US20130317218A1; US20150133656A1; WO2013176293A1; US9102637B2; KR102042296B1

Description

この発明は、Ｔｒａｆ２／Ｎｃｋ相互作用キナーゼ（ＴＮＩＫ）を阻害する新規二環式チアゾール化合物に関するものであり、がん患者、特に、大腸がん、膵臓がん、非小細胞肺がん、前立腺がんや乳がんなどのような固形がん患者に投与するＴＮＩＫ阻害薬として有用である化合物に関するものである。

Ｗｎｔタンパク質は、細胞の運命、増殖、移動および極性の決定などの様々な細胞過程を制御するシグナル伝達経路を活性化する、分泌性糖タンパク質の大きなファミリーである。Ｗｎｔタンパク質はいくつかの経路を介してシグナルを伝達することができ、最もよく特徴が明らかにされているのはβ−カテニンを介する標準経路（Ｗｎｔ／β−カテニンシグナリング）である。Ｗｎｔ／β−カテニンシグナリングの脱調節は、大腸癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、乳癌およびその他多くのヒト癌においてしばしば見出される。

ＴＮＩＫは、ｃ−ＪｕｎのＮ末端キナーゼ経路を活性化し、細胞骨格を調節する、ＳＴＥ２０ファミリーのキナーゼのうちの１つとして公知である。最近、ＴＮＩＫは、２つの大腸癌細胞株のＤＬＤ１およびＨＣＴ−１１６において、抗ＴＣＦ４（Ｔ-ｃｅｌｌｆａｃｔｏｒ-４）抗体および抗β−カテニン抗体により共通して免疫沈降される７０のタンパク質のうちの１つとして同定された（シタシゲ（Ｓｈｉｔａｓｈｉｇｅ）Ｍら，ギャストロエンテロロジー（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）２００８年，１３４：１９６１−７１）。

近年の研究により、ＴＮＩＫが標準的なＷｎｔシグナル経路において非常に重要な働きをしていることが明らかとなっており、それゆえ、ＴＮＩＫが腫瘍における異常なＷｎｔシグナル経路を除去する有望なターゲットであると考えられている（ＳｈｉｔａｓｈｉｇｅＭ．，ｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，７０（１２），５０２４-３３（２０１０））。すなわち、ＴＮＩＫを標的とした低分子干渉ＲＮＡは、大腸がん細胞の増殖を阻害し、なおかつ免疫不全マウスに皮下投与した大腸がん細胞から生成された腫瘍の成長も阻害した。

本発明の有用性をはかる抗がん剤スクリーニング系評価方法は、すでに本発明者らによって出願されたＷＯ２００９／１０４４１３において報告されている。本発明者らによって出願されたＷＯ２０１０／６４１１１では、有効なＴＮＩＫ阻害薬として新規アミノチアゾール誘導体が開示されており、またβ-カテニンとＴＣＦ４複合体の転写活性に対するＴＮＩＫ阻害薬の効果も開示されている。しかしながら、本発明の二環式構造を持つチアゾール化合物がＴＮＩＫ阻害薬として有用であることについては現在まで開示されていない。

この発明は、ＴＮＩＫを阻害する新規二環式チアゾール化合物を供与するものであり、がん患者、特に、大腸がん、膵臓がん、非小細胞肺がん、前立腺がんや乳がんなどのような固形がん患者に投与するＴＮＩＫ阻害薬として有用である。

本発明のとおり、本発明者らは以下で述べられているものや当業者によく知られている疾病に効果的な治療をもたらすであろう、新規二環式チアゾールＴＮＩＫ阻害薬を発見した。
本発明は下記一般式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ^１は

Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^７は、それぞれ独立してＣ−Ｚもしくは窒素原子であり、
Ｒ^２は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、
Ｒ^３は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、ヒドロキシル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、
Ｑは

ここで、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のそれぞれは、独立して任意に水素原子または低級アルキル基で置換されてもよい窒素原子、硫黄原子、酸素原子または炭素原子であり、

Ｚ、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、ヒドロキシル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基、カルボキシル基、エステル基、ホルミル基、置換カルボニル基、置換カルバモイル基、置換もしくは無置換のウレア基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは無置換のアシルアミノ基、置換もしくは無置換のアリールカルボニルアミノ基、チオール基、置換もしくは無置換のチオアルキル基、スルホン酸基、置換されたスルホン基、置換もしくは無置換のスルホンアミド基、シアノ基、ニトロ基、もしくはとなりあったＲ^４及びＲ^５は、置換基を有することもある５から７員の脂環または複素環の結合した二環式縮合環を形成するために結合することもあり、

Ｒ^６は置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の複素環基である）
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明に用いられる置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子）、置換もしくは無置換アルキル基（例えば置換もしくは無置換のＣ１-Ｃ６のアルキル基、置換もしくは無置換のＣ３-Ｃ７のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、なおここでいう置換基とは、具体的には、ヒドロキシル基、ジメチルアミノ基、モルホリノ基、４-メチルピペラジン-１-イル基とピペラジン-１-イル基を含む）、置換もしくは無置換のアルケニル基（例えば置換もしくは無置換のＣ２-Ｃ６のアルケニル基、具体的にはビニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基等）、置換もしくは無置換のアルキニル基（例えば置換もしくは無置換のＣ２-Ｃ６アルキニル基、具体的にはエチニル基、２-プロピニル基、プロパギル基等）、置換もしくは無置換のアルコキシ基（例えば置換もしくは無置換のＣ１-Ｃ６アルコキシ基）、置換もしくは無置換のアミノ基（例えばアミノ基、モルホリノ基、または４-メチルピペラジン-１-イル基）、置換もしくは無置換のアシルアミノ基（例えば置換もしくは無置換のＣ１-Ｃ４アシルアミノ基）、置換もしくは無置換のアリールカルボニルアミノ基（例えばフェニルカルボニルアミノ基またはピリジルカルボニルアミノ基）、エステル基（例えば置換もしくは無置換のＣ１-Ｃ４アルキルエステル基）、置換カルボニル基（例えばアセチル基、ベンゾイル基）、置換カルバモイル基（例えば置換もしくは無置換のＣ１-Ｃ４カルバモイル基）、置換もしくは無置換のウレア基（例えば置換もしくは無置換のＣ１-Ｃ４ウレア基）、置換もしくは無置換の芳香族基（例えば置換もしくは無置換のフェニル基）、置換もしくは無置換の複素環基（例えば置換もしくは無置換のモルホリノ基、ピペラジニル基またはピロリジノ基）、置換もしくは無置換の複素環芳香族基（例えば置換もしくは無置換のピリジノ基）、置換もしくは無置換のチオアルキル基（例えば置換もしくは無置換のＣ１-Ｃ４チオアルキル基）、置換スルホン基（例えば置換もしくは無置換のＣ１-Ｃ４アルキルスルホン基）、置換もしくは無置換のスルホンアミド基（たとえば置換もしくは無置換のＣ１-Ｃ４アルキルスルホンアミド基）などを含む。

以下に一般的な反応スキームを用いて、本発明に開示されている二環式チアゾール化合物の合成を詳述する。ここで開示されている式（Ｉ）の本発明の化合物は、以下のスキーム１-７に記載の方法で製造することができ、また実施例に挙げているように、一般的な合成方法と、市販品の出発原料、または市販化合物から公知の方法もしくはそれに準じた方法により合成できる出発原料または当業者によく知られた方法を変化させることにより製造することができる。

これらのスキームではしばしば正確な構造式を示していることがあるが、有機化学で通常使用される方法で反応性の高い官能基に保護、脱保護を施すことにより、式（Ｉ）の誘導体を幅広く製造することができる。例えば、ヒドロキシル基は望まない副反応を避けるために、一般的に分子の他の部分の化学反応中はエーテルやエステルに変換する必要性がある。このヒドロキシル基の保護基は容易に取り除くことができ、無保護のヒドロキシル基を得ることができる。アミノ基やカルボン酸基も同様に、望まない副反応に対して保護される。典型的な保護基と、保護、脱保護の方法はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ３ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９９）に詳しく記載されている。

以下のスキーム中で示される各可変部位は、本発明中で供与される化合物で詳述される全ての官能基に当てはまる。式（Ｉ）の化合物の互変異性体および溶媒和物（例えば水和物）も本発明に含まれる。

本発明中に開示されているいかなる式のいかなる化合物も、実施例により与えられる手段同様に、以下の反応スキームによって与えられる手段により、適切な出発原料を選択し類似の手順に従うことによって製造することができる。したがって、本発明中で開示もしくは例示されたいかなる式のいかなる化合物も、本発明に記述された以下の手法の類似手法に従い、適切な出発原料と適切な反応試薬を用い、望ましい置換反応を行うことで製造することができる。

Ｒ^２が水素原子である式（Ｉ）で示される化合物は、一般的にはスキーム１に示されるように、５-アミノチアゾール中間体（ＩＩ）と酸クロリド（ＩＩＩ-ａ）からアミド生成反応によって合成される。
スキーム１

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３およびＱは式（Ｉ）と同義である。）

同様なアミドカップリング反応は、カルボン酸（ＩＩＩ-ｂ）を用い、一般的なアミドカップリング反応条件、例えば１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）と、例えばジイソプロピルエチルアミンもしくはトリエチルアミンなどの塩基を用いた条件下によってもＲ^２が水素原子である、式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。

別の方法として、式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム２に示されるようにエステル中間体（ＩＶ）から直接アミンを用いたアミノリシスによって合成することができる。
スキーム２

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＱは式（Ｉ）と同義である。）

アミノリシス反応は、ＴＨＦやジオキサンのような溶媒存在下、アミン原液やアミンのアルコール溶液を用いて行うことができる。反応は封管中、８０℃から１５０℃の温度で１〜２４時間の加熱撹拌下で行われるが、好ましくはマイクロ波合成装置を用いて８０℃、１５０分間のマイクロ波照射条件下で行われる。

スキーム３に示される別ルートにおいて、式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ^２が水素である式（Ｉ）で表される化合物のＮ-アルキル化、例えば還元的アルキル化や、分子の官能基が反応形式と共存できる場合にはハロゲン化アルキルを使用したアルキル化反応などよく知られた合成反応によって製造することができる。
スキーム３

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＱは式（Ｉ）と同義であり、Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素から選択されるハロゲン原子である。）

スキーム１においてアミドカップリング反応の原料として使われる式（ＩＩ）で表される化合物は、Ｃｏｏｋらの報告（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４９，３００１）と同様の条件で製造することができる。例えば、式（ＩＩ）で表される化合物は以下のスキーム４の方法で製造することができる。
スキーム４

（式中、Ｒ^１およびＲ^３は式（Ｉ）と同義である。）

すなわち、酢酸エチルやエタノールなどの好ましい溶媒中、イソチオシアネート（Ｖ）と２-アミノ-２-シアノ-Ｎ-アルキルアセトアミドを撹拌し、０．５から２時間、加熱還流することによって式（ＩＩ）で表される化合物を得ることができる。

イソチオシアネート（Ｖ）は市販で入手可能か、または対応するアミンをチオホスゲンなどで処理する有機合成においてよく知られた手法によって製造することができる。イソチオシアネート（Ｖ）はまた、Ｚｈｏｎｇら（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，４７（１３），２１６１-２１６４（２００６））と同様の方法で対応するハロゲン化物と銀（Ｉ）チオシアナートから製造することもできる。

エステル中間体（ＩＶ）はスキーム５に示されるように、アミン（ＶＩＩ）と２-ハロゲン化チアゾール化合物（ＶＩ）のパラジウム触媒反応によって製造することができる。
スキーム５

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＱは式（Ｉ）と同義であり、Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素から選択されるハロゲン原子である。）

これらＢｕｃｈｗａｌｄ／Ｈａｒｔｗｉｇ型反応は当業者によく知られており、トルエン、ＴＨＦやジオキサンなどの不活性な溶媒中、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基と、４，５-ビス（ジフェニルホスフィノ）-９，９-ジメチルキサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）などのリガンドを用いて反応を行う。同様なパラジウムカップリング反応は、対応するハロゲン化芳香族／ヘテロ芳香族化合物と対応する２-アミノチアゾール類縁体を用いることによって、同様な望ましいアミノチアゾール中間体（ＩＶ）を得ることができうる。
式（ＶＩ）で表される化合物は、以下のスキーム６に示される方法で製造することができる。
スキーム６

（式中、Ｑは式（Ｉ）と同義であり、Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素から選択されるハロゲン原子である。）

すなわち、式（ＶＩ）で表される化合物は、５-アミノチアゾール中間体（ＶＩＩＩ）と酸クロリド（ＩＩＩ-ａ）のアミド形成によって合成することができる。同様のアミドカップリング反応は、一般的な、ＥＤＣ、ＨＯＢＴとジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基を用いたアミドカップリング条件下でカルボン酸（ＩＩＩ-ｂ）より行うこともできる。

式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、下記スキーム７に示したように、５-アミノチアゾール-４-カルボン酸エチルエステルから製造することができる。
スキーム７

（式中、Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素から選択されるハロゲン原子である。）

５-アミノチアゾール-４-カルボン酸エチルエステルはＧｏｌａｎｋｉｅｗｉｃｚら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４１（２４），５９８９-５９９４（１９８５））に従って製造することができる。すなわち、市販入手可能なシアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチルエステルを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中ジチオン酸ナトリウムで処理することによって２-アミノ-２-シアノ酢酸エチルエステルを得ることができ、このものを酢酸-ギ酸無水物と反応させて対応するホルムアミド化合物に変換する。次いで、得られた２-シアノ-２-ホルムアミド酢酸エチルエステルをローソン試薬で処理し、ＮＣＳやＮＢＳなどのハロゲン化試薬で処理することによって目的の生成物を得ることができる。

本発明は、以下に示す実施例でさらに定義される。これらの実施例は一例に挙げられたものである。上記記述およびこの実施例より、当業者は本発明の本質を理解でき、その真意や範囲を逸脱することなく、種々の用途や状況に本発明を適応するために様々な変更や改変を本発明に施すことができる。つまり、本発明は以下に記述された実施例に限定されるものではなく、この本文に付記された特許請求の範囲によって定義されるものである。
式（Ｉ）で表される化合物として、具体的な例を表１に示す。

本発明において、二環式チアゾール化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、ＴＮＩＫ阻害作用を示し（試験例１）、かつ優れた抗増殖活性を示した（試験例２）。

従って、二環式チアゾール化合物は、経口又は点滴注入といった非経口投与の従来の薬学製剤形態を利用した医薬組成物（例えば抗腫瘍薬）として用いることができる。

経口投与のための製剤は、錠剤、顆粒、粉末、カプセルなどの固形剤、およびシロップなどの液体製剤を含む。これらの製剤は従来の方法によって調製することができる。固形剤は、ラクトース、コーンスターチなどのデンプン、微結晶性セルロースなどの結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどのような従来の薬学的担体を用いることによって調製することができる。カプセルは、このように調製した顆粒または粉末をカプセルに包むことによって調製することができる。シロップは、ショ糖、カルボキシメチルセルロースなどを含む水溶液中で、二環式チアゾール化合物を溶解または懸濁することによって調製することができる。

非経口投与のための製剤は、点滴注入などの注入物を含む。注入製剤もまた従来の方法によって調製することができ、等張化剤（例えば、マンニトール、塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセロール、キシリトール、フルクトース、マルトース、マンノース）、安定化剤（例えば、亜硫酸ナトリウム、アルブミン）、防腐剤（例えば、ベンジルアルコール、ｐ−オキシ安息香酸メチル）中に適宜組み入れることができる。
二環式チアゾール化合物は腫瘍、特に大腸がん、膵臓がん、非小細胞肺がん、前立腺がんや乳がんなどの固形腫瘍の治療に効果がある。

二環式チアゾール化合物の用量は、疾患の重症度、患者の年齢および体重、投薬形態などに従って変化させることができるが、通常は成人において１日あたり１ｍｇ〜１，０００ｍｇの範囲であり、それは経口経路または非経口経路によって、１回、または２回もしくは３回に分割して投与することができる。
［試験例］
試験例１
組換えヒトＴＮＩＫ（Ｎ末端セグメント）の調製：

ヒトＴＮＩＫ（ＮＭ＿０１５０２８．１）のキナーゼドメインを含むＮ末端セグメント（ＴＮＩＫ＿Ｎ、残基１〜３１４）をコードするｃＤＮＡを、以下のプライマーを用いて、ＰＣＲによってヒト組織（バイオチェイン（Ｂｉｏｃｈａｉｎ）社）から合成したｃＤＮＡ混合物から増幅した：

フォワードプライマー、ＥｈｅＩ部位を含む４０ヌクレオチド（ＷＯ２０１０/０６４１１１（２９頁）の“組換えヒトＴＮＩＫ（Ｎ末端セグメント）の調製”における配列番号１に記載されている）；

リバースプライマー、ＮｏｔＩ部位を含む４２ヌクレオチド（ＷＯ２０１０/０６４１１１（２９頁）の“組換えヒトＴＮＩＫ（Ｎ末端セグメント）の調製”における配列番号２に記載されている）

プロテアーゼ切断部位およびグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ精製タグ（ＧＳＴタグ）を含むバキュロウイルス転写ベクターｐＦａｓｔＢａｃ＿ＧＳＴｂの中へ、このｃＤＮＡをサブクローン化した。このプラスミドを精製し、ｐＦａｓｔＢａｃ＿ＧＳＴｂ−ＴＮＩＫ＿Ｎの挿入をＤＮＡ塩基配列決定によって確認した。次に、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＤＨ１０Ｂａｃコンピテント細胞をプラスミドにより形質転換してバック・ツー・バック（Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ）（商標）バキュロウイルス発現系（インビトロジェン社）のための指示に従って、組換えバクミドを調製した。Ｓｆ９細胞を、ＳＦ−９００ＩＩ無血清培地（インビトロジェン社）中で、セルフェクチン（Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｎ）試薬（インビトロジェン社）を用いて、ｐＦａｓｔＢａｃ＿ＧＳＴｂ−ＴＮＩＫ＿Ｎを含む組換えバクミドによりトランスフェクションした。ウイルス上清をトランスフェクションの７２時間後に培地から回収した。ウイルスは、Ｔフラスコまたはローラーボトル中で、１０％ＦＣＳおよび抗生−抗真菌試薬（インビトロジェン社）を追加したグレース昆虫培地（インビトロジェン社）中で、２７℃で７２時間、活発に増殖中のＳｆ９細胞またはＳｆ２１細胞を感染させることによって、３回増幅した。増幅されたＴＮＩＫ＿Ｎウイルスの力価は、バックパック（ＢａｃＰＡＫ）（商標）バキュロウイルス迅速力価キット（ＢａｃｕｌｏｖｉｒｕｓＲａｐｉｄＴｉｔｅｒｋｉｔ）（クロンテック（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）社）を用いることによって、２．３６ｘ１０^８ｐｆｕ／ｍｌと推定した。

グレース昆虫培地中で対数増殖期にあるＳｆ２１細胞（２×１０^６細胞／ｍｌ）に、３．０ＭＯＩで組換えバキュロウイルスを感染させ、２７℃で７２時間ローラーボトル（１ボトルあたり２５０ｍｌの培地）中でインキュベートし、その後に細胞を遠心分離によって回収し、細胞沈殿を冷ＰＢＳにより洗浄し、精製まで−８０℃に保った。以下の精製手順は４℃で行なった。凍結細胞を氷上で解凍し、１ｍＭフェニルメタンスルホニルフルオリド、２μｇ／ｍｌロイペプチン、２μｇ／ｍｌアプロチニン、１ｍＭＮａＦ、１００μＭオルトバナジウム酸ナトリウムおよび１μＭカンタリジンを追加した、溶解バッファー（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭＮａＣｌ、１％ノニデットＰ−４０、５ｍＭＤＴＴ、０．５ｍＭＥＤＴＡ、０．５ｍＭＥＧＴＡ）中で超音波処理によって溶解した。懸濁した溶解物を、２０分間９０００ｇで遠心分離によって清澄にし、上清をグルタチオンセファロースビーズ（ＧＥヘルスケア社）と共に１時間インキュベートした。ビーズをバッファーＨ（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ＭＮａＣｌ、１ｍＭＤＴＴ、０．５ｍＭＥＤＴＡ、０．５ｍＭＥＧＴＡおよび０．０５％Ｂｒｉｊ３５）中で懸濁し、エコノ−パックカラム（Ｅｃｏｎｏ−ｐａｃｋｃｏｌｕｍｎ）（バイオラッド（ＢＩＯ−ＲＡＤ）社）中で、バッファーＨ、続いてバッファーＬ（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＤＴＴ、０．５ｍＭＥＤＴＡ、０．５ｍＭＥＧＴＡ、０．０５％Ｂｒｉｊ３５）により洗浄した。結合したＴＮＩＫ＿Ｎは、溶出緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＤＴＴ、１０％グリセロール、０．５ｍＭＥＤＴＡ、０．５ｍＭＥＧＴＡおよび５ｍＭ還元型グルタチオン）により溶出した。溶出した画分を回収し、ブラッドフォード試薬（バイオラッド社）によってタンパク質濃度を決定した。ＴＮＩＫ＿Ｎ画分をプールし、保存バッファー（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＤＴＴ、１０％グリセロール、０．０５％Ｂｒｉｊ３５）により平衡化した１０ＤＧカラム（バイオラッド社）を用いて脱塩した。精製したＴＮＩＫ＿Ｎを、４〜２０％のポリアクリルアミドゲルを用いる電気泳動、およびボイジャー（Ｖｏｙａｇｅｒ）−ＤＥＲＰＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ（アプライド・バイオシステムズ社）上のマトリックス支援レーザー脱離イオン化反射型飛行時間（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）質量分析によって特性を評価した。ＴＮＩＫ＿Ｎを分子量およびＭＡＳＣＯＴペプチド質量フィンガープリントによって確認した。

キナーゼ分析：

キナーゼ分析は３８４ウェルプレート（グライナー（Ｇｒｅｉｎｅｒ）社）を用いて２０μｌの体積で行った。反応混合物は、化合物または溶媒（１％ＤＭＳＯ）、０．０８ｎｇ／μｌＴＮＩＫ＿Ｎ、 ε−アミノカプロン酸と７アミノ酸（ＷＯ２０１０/０６４１１１（３１頁）の試験例１のキナーゼ分析の配列番号３に記載されている）を含む１μＭＦＩＴＣ標識基質ペプチド、２０ｍＭヘペス（ｐＨ７．５）、０．０１％トリトンＸ−１００、５ｍＭＭｇＣｌ_２、２５μＭＡＴＰおよび２ｍＭＤＴＴからなる。ブランクとしては、ＴＮＩＫ＿Ｎを溶媒（１％ＤＭＳＯ）の反応混合物から除外した。キナーゼ反応は室温で１時間行ない、６０μｌの終結バッファー（１２７ｍＭヘペス（ｐＨ７．５）、２６．７ｍＭＥＤＴＡ、０．０１％トリトンＸ−１００、１％ＤＭＳＯおよび０．１３％コーティング試薬３（キャリパー・ライフサイエンス（ＣａｌｉｐｅｒＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）社））を添加することによって停止させた。非リン酸化ＦＩＴＣ標識基質ペプチドおよびリン酸化ＦＩＴＣ標識基質ペプチドの量は、モビリティシフトマイクロフルイディックテクノロジー（ＭｏｂｉｌｉｔｙＳｈｉｆｔＭｉｃｒｏ−ＦｌｕｉｄｉｃＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）（キャリパーＬＣ３０００システム、キャリパー・ライフサイエンス社）によって検出した。ＴＮＩＫ＿Ｎのキナーゼ活性はＰ／（Ｐ＋Ｓ）として定義された（Ｐ：リン酸化ＦＩＴＣ標識基質ペプチドのピーク高；Ｓ：ＦＩＴＣ標識基質ペプチドのピーク高）。化合物の阻害は以下のように計算した；阻害（％）＝（１−（Ａ−Ｃ）／（Ｂ−Ｃ））×１００。Ａ：化合物ウェルの平均のＰ／（Ｐ＋Ｓ）；Ｂ：溶媒ウェルの平均のＰ／（Ｐ＋Ｓ）；Ｃ：ブランクのウェルの平均のＰ／（Ｐ＋Ｓ）。キナーゼに対する化合物のＩＣ５０値を対数濃度阻害曲線の回帰分析から計算した。
結果：
実施例化合物の試験結果を表２中に示す。

試験例２
インビトロ細胞増殖アッセイ

ヒト大腸がん細胞株ＨＣＴ−１１６を、１０％ＦＣＳ（インビトロジェン社）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（シグマ社）を追加した、２ｍＭＬ−グルタミンを含んだＲＰＭＩ培地（インビトロジェン社）を用いて６００細胞／ウェルとなるように９６ウェルプレート（サーモフィッシャー社）に播種し、３７℃、５％ＣＯ_２および１００％湿度下で培養した。翌日、古い培地を取り除き、新しい培地を加えた。化合物を加える前に初期細胞数を計測した。その後、細胞をデュプリケートで化合物と処理した（１０μＭからのハーフログ段階希釈）。各プレートに未処理コントロールとして８ウェルを培養した。７２時間の処理後、細胞を２％パラホルムアルデヒドで固定化し、核をＨｏｅｃｈｓｔ３３２５８（インビトロジェン社）を用いて染色した。細胞数はＡｒｒａｙＳｃａｎ^ＴＭＶＴＩ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）を用いて測定した。データはコントロールウェルに対する割合として評価した。
阻害率％＝（１−（処理後−初期値）／（コントロール−初期値））×１００

ここで、処理後とは、化合物で７２時間処理した後のウェルの細胞数、コントロールとは、化合物なしで７２時間処理した後のウェルの細胞数、初期値とは、化合物処理前のウェルの細胞数をさす。
ＩＣ_５０値は対数用量阻害曲線の回帰分析によって計算した。
上記のアッセイにおいて、表３に示すように本発明の式（Ｉ）の化合物は顕著な抗増殖活性を有しいていることが示された。

代表化合物の細胞活性

*** IC₅₀ ＜ 100 nM
** 100 ≦ IC₅₀ ≦1000 nM
* 1000 ＜ IC₅₀≦ 10000 nM

実施例
以下の実施例は例を挙げたのみであり、本発明の範囲を限定するものではない。
以下の説明で使用される略語、記号の意味は次の通りである。
CDCl_３: クロロホルム-d
D_２O: 重水
DCM: ジクロロメタン
DMA: ジメチルアセトアミド
DMAP: 4-ジメチルアミノピリジン
DMF: ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
EtOH: エタノール
EtOAc: 酢酸エチル
HCl: 塩酸
K_２CO₃: 炭酸カリウム
MeOH: メタノール
MgSO₄: 硫酸マグネシウム
NaHCO₃: 炭酸水素ナトリウム
Na_２SO₄: 硫酸ナトリウム
NH₄Cl: 塩化アンモニウム
NH₃: アンモニア
NMP: Ｎ−メチルピロリドン
POCl₃: オキシ塩化リン
Pd_２(dba) ₃:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
THF: テトラヒドロフラン
TFA: トリフルオロ酢酸
Xantphos: 4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
EDC: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩

HOBT: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
min.: 分
h or hr(s): 時間
RT or rt: 室温
sat.: 飽和
aq.: 水溶液
TLC: 薄層クロマトグラフィー
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
Prep HPLC: 分取HPLC
LCMS: 高速液体クロマトグラフ質量分析計
MS: 質量分析計
NMR: 核磁気共鳴

実施例１
５-（４-アセトアミドベンズアミド）-２-（ナフタレン-１-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

（ａ）５-アミノ-２-（ナフタレン-１-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

２-アミノ-２-シアノアセトアミド（０．２５ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８ｍＬ）懸濁液に、１-イソチオシアナトナフタレン（０．４６７ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間還流した。溶媒を減圧下留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物０．３５ｇを得た（収率４８％）。

^１ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 6.73 (br, 2H), 6.81 (br, 1H), 6.93 (br, 1H), 7.43 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.87 (m, 1H), 8.29 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 9.42 (s, 1H); LCMS: m/z [M+H] ⁺ 285.0
（ｂ）５-（４-アセトアミドベンズアミド）-２-（ナフタレン-１-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

４-アセトアミド安息香酸（０．１５１ｇ，０．８４５ｍｍｏｌ）と触媒量のＤＭＦの無水ＴＨＦ（８ｍＬ）混合液にオキザリルクロリド（０．１２ｍＬ，１．４０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、残ったオキザリルクロリドを窒素雰囲気下トルエンとの共沸蒸留で除いた。得られた酸クロリドをピリジン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、５-アミノ-２-（ナフタレン-１-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド（０．２ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で１２時間撹拌した。溶媒を留去後、得られた残査を１Ｍ塩酸に懸濁し、生じた固体を回収し乾燥した。この粗生成固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物９１ｍｇを得た（収率２９％）。

^１ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 2.10 (s, 3H), 7.45-7.65 (m, 5H), 7.75-7.89 (m, 5H), 7.92 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.34 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.49 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 9.92 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 12.53 (s, 1H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 446.2.

実施例２
５-（４-アセトアミドベンズアミド）-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

（ａ）２-イソチオシアナトナフタレン

ナフタレン-２-アミン（０．５０ｇ，３．４９ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）との混合物にチオホスゲン（０．３ｍＬ，４．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して表題化合物０．６２ｇを得た（収率９６％）。この化合物は精製することなく次の工程に使用した。

^１ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 7.50-7.61 (m, 3H), 7.91-8.02 (m, 4H).
（ｂ）５-アミノ-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

２-アミノ-２-シアノアセトアミド（０．４８６ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）懸濁液に、２-イソチオシアナトナフタレン（０．５ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間還流した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物０．６ｇを得た（収率７８％）。

^１ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 6.75 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.28 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.94 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.35 (s, 1H), 9.78 (s, 1H); LCMS: m/z [M+H] ⁺ 285.2.
（ｃ）５-（４-アセトアミドベンズアミド）-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

４-アセトアミド安息香酸（０．２０４ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）と触媒量のＤＭＦの無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）混合液にオキザリルクロリド（０．２ｍＬ，２．３０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、残ったオキザリルクロリドを窒素雰囲気下トルエンとの共沸蒸留で４回除いた。得られた酸クロリドをピリジン（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、５-アミノ-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド（０．２７ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）のピリジン（６ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で１２時間撹拌した。溶媒を留去後、得られた残査を１Ｍ塩酸で懸濁し、生じた固体を回収し乾燥した。この粗生成固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物１６ｍｇを得た（収率３．７％）。

^１ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 2.10 (s, 3H), 7.32 (t, 1H, J = 7.34 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 7.42 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.74-7.9 (m, 8H), 8.04 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.55 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 12.64 (s, 1H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 446.2.
実施例３
２-（イソキノリン-３-イルアミノ）-５-（４-メトキシベンズアミド）チアゾール-４-カルボキサミド

（ａ）３-イソチオシアナトイソキノリン

イソキノリン-３-アミン（０．２ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）との混合物にチオホスゲン（０．１ｍＬ，１．５２ｍｍｏｌ）を０℃で５分間かけて徐々に加え、室温で４０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して表題化合物０．１５８ｇを得た（収率６２％）。この化合物は精製することなく次の工程に使用した。

^１ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 7.73 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.85 (t, 1H, J = 7.56 Hz), 7.90 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 8.24 Hz), 8.19 (t, 1H, J = 8.12 Hz), 9.26 (s, 1H).
（ｂ）５-アミノ-２-（イソキノリン-３-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

２-アミノ-２-シアノアセトアミド（０．１６７ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）懸濁液に、イソキノリン-３-イルイソシアナート（０．３１５ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した。溶媒を減圧下留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物０．１ｇを得た（収率２１％）。

^１ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 6.60-6.70 (br, 2H), 7.37 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.61 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.84 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 8.03 Hz), 9.06 (s, 1H), 10.58 (s, 1H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 286.2.
（ｃ）２-（イソキノリン-３-イルアミノ）-５-（４-メトキシベンズアミド）チアゾール-４-カルボキサミド

ｐ-アニソイルクロリド（０．４ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）混合液に５-アミノ-２-（イソキノリン-３-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド（０．２０ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液を滴下し、室温で一夜撹拌した。溶媒留去後、残査にメタノールを加え擦り、生じた固体を回収することにより表題化合物４２ｍｇを得た（収率２８％）。

^１ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 3.87 (s, 3H), 7.18 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.85-8.0 (m, 4H), 8.04 (s, 1H), 8.18-8.22 (m, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 12.67 (s, 1H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 420.4.

実施例９
５-（３-アミノ-４-メチルベンズアミド）-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

（ａ）５-（４-メチル-３-ニトロベンズアミド）-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

窒素雰囲気下、５-アミノ-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド（０．２ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）混合液に４-メチル-３-ニトロベンゾイルクロリドのピリジン（３ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。反応溶液を室温に戻し、室温で１６時間撹拌した。溶媒留去後、残査を酢酸エチル（２０ｍＬ）に懸濁した。生じた固体を濾取し、メタノール（２×５ｍＬ）で洗浄することにより表題化合物０．２１ｇを得た（収率６６％）。

^１ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 2.63 (s, 3H), 7.45-7.65 (m, 4H), 7.70 (br, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.87-7.96 (m, 2H), 8.09 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.46 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 9.99 (s, 1H), 12.77 (s, 1H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 448.2.
（ｂ）５-（３-アミノ-４-メチルベンズアミド）-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

窒素雰囲気下、５-（４-メチル-３-ニトロベンズアミド）-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド（０．０７ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のメタノールとＴＨＦ混合溶媒（１０ｍＬ，１：１）の混合物に、１０％パラジウム-炭素（０．０１４ｇ）を加えた。この混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。不溶物を濾過で除いたあと、濾液を減圧下濃縮することにより表題化合物０．０３２ｇを得た（収率４９％）。

^１ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 2.13 (s, 3H), 5.29 (br, 2H), 6.92 - 7.17 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.44 - 7.69 (m, 5H), 7.79 (br, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 8.49 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 9.91 (s, 1H), 12.39 (s, 1H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 418.2.
実施例１０
５-［４-（２-ヒドロキシエチルアミノ）ベンズアミド］-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

５-（４-フルオロベンズアミド）-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド（０．１０ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）と２-アミノエタノール（０．１５ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液をマイクロ波合成装置（ＣＥＭ社，１８０℃）で１時間反応させた。反応混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、生じた固体を濾取した。この固体を水で洗浄し、乾燥させることで表題化合物０．０３５ｇを得た（収率３１％）。

^１ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) 3.20 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.58 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 4.77 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 6.61 (br, 1H), 6.72 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.26 - 7.37 (m, 1H), 7.44 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.74 - 7.92 (m, 4H), 8.04 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 8.6 (br, 1H), 10.23 (s, 1H), 12.42 (s, 1H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 448.2.

実施例１７
５-｛４-［（４-メチルピペラジン-１-イル）メチル］ベンズアミド｝-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

５-アミノ-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド（０．５０ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ，１．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３０ｍＬ）混合物に、４-クロロメチルベンゾイルクロリド（０．３７ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。更に１-メチルピペラジン（０．１ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌ）を反応混合物（０．０８３ｇ／５ｍＬＤＭＡ）に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物０．０１０ｇを得た（収率１１％）。

^１ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 2.25-2.6 (m, 11H), 3.61 (s, 2H), 7.29-7.38 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.56 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 7.76 - 7.85 (m, 2H), 7.85-7.95 (m, 4H), 8.04 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.56 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 12.71 (s, 1H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 501.4.
実施例１９
２-（ナフタレン-２-イルアミノ）-５-［４-（ピペラジン-１-イルメチル）ベンズアミド］チアゾール-４-カルボキサミド

（ａ）ｔｅｒｔ-ブチル４-（４-｛［４-カルバモイル-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-５-イル］カルバモイル｝ベンジル）ピペラジン-１-カルボキシラート

５-アミノ-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド（０．５ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ，１．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３０ｍＬ）混合物に４-クロロメチルベンゾイルクロリド（０．３７ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。更に１-Ｂｏｃ-ピペラジン（０．１８ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を反応混合物（０．０８３ｇ／５ｍＬＤＭＡ）に加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物０．０１０ｇを得た（収率１１％）。

^１ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 1.35-1.45 (m, 9H), 2.3-2.4 (m, 8H), 3.40 (br, 2H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.5-7,6 (m, 3H), 7.7-8.0 (m, 5H), 8.04 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.55 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 12.71 (s, 1H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 587.2.
（ｂ）２-（ナフタレン-２-イルアミノ）-５-［４-（ピペラジン-１-イルメチル）ベンズアミド］チアゾール-４-カルボキサミド

窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ-ブチル４-（４-｛［４-カルバモイル-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-５-イル］カルバモイル｝ベンジル）ピペラジン-１-カルボキシラート（０．０２５ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩酸-ジオキサン溶液（５ｍＬ）を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残査をエーテルで洗浄した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物０．０１３ｇを得た（収率６８％）。

^１ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 2.3-2.7 (m, 8H), 3.15 (s, 2 H), 7.26-7.39 (m, 1 H), 7.44 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 7.47-7.60 (m, 3H), 7.74-8.00 (m, 6H), 8.05 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.57 (br, 1 H), 9.0-9.5 (m, 1H), 10.43 (s, 1H), 12.76 (br, 1H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 487.4.

実施例２１
５-［４-（２-ヒドロキシアセトアミド）ベンズアミド］-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

（ａ）５-［４-（２-アセトキシアセトアミド）ベンズアミド］-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

５-（４-アミノベンズアミド）-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド（０．１５ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３ｍＬ，２．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）混合物に、アセトキシアセチルクロリド（０．１２ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物０．１５ｇを得た（収率８０％）。

^１ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 2.14 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.42 (t, 1H, J = 6.7 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.7-7.95 (m, 8H), 8.04 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.55 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 12.66 (s, 1H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 504.2.
（ｂ）５-［４-（２-ヒドロキシアセトアミド）ベンズアミド］-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

５-［４-（２-アセトキシアセトアミド）ベンズアミド］-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド（０．１０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）混合物に、炭酸カリウム（０．１４ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）と水一滴を室温で加えた。反応混合物は室温で１６時間撹拌した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。得られた固体を回収後、ジエチルエーテルで洗浄することにより表題化合物０．００８ｇを得た（収率５％）。

^１ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 4.05 (s, 2H), 5.71 (br, 1H), 7.33 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.75-8.0 (m, 8H), 8.04 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.55 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 12.66 (s, 1H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 462.2.

実施例２２
１-｛４-［４-カルバモイル-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-５-イルカルバモイル］ベンジル｝ピリジニウムクロリド

窒素雰囲気下、５-アミノ-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド（０．１８ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）と触媒量のＤＭＡＰのピリジン（５ｍＬ）溶液に、０℃で４-クロロメチルベンゾイルクロリド（０．１３ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。溶媒を留去後、残査に水を加えて擦った。生じた固体を濾取し、メタノールで洗浄することにより表題化合物０．０３０ｇを得た（収率１０％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 6.01 (s, 2H), 7.27-7.38 (m, 1 H), 7.44 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.68-7.87 (m, 4H), 7.87-8.11 (m, 5H), 8.23 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 8.56 (br, 1 H), 8.67 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 9.26 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 10.44 (s, 1H), 12.75 (s, 1H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 480.0.

実施例２４
５-［４-（４-メチルピペラジン-１-イル）ベンズアミド］-２-（キノリン-６-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

（ａ）６-イソチオシアナトキノリン

キノリン-６-アミン（０．５０ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、０℃で１，１’-チオカルボニルジイミダゾール（７４０ｍｇ，４．１６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で１．５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残査をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）で精製して、表題化合物０．６０ｇを得た（収率９３％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 7.61 (dd, 1H, J = 8.3, 4.2 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 8.9, 2.3 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 2.2 hz), 8.37 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.94 (dd, 1H, J = 4.2, 1.6 Hz); LCMS m/z [M+H] ⁺ 187.0.
（ｂ）５-アミノ-２-（キノリン-６-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

６-イソチオシアナトキノリン（０．５０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）と２-アミノシアノアセトアミド（０．２６ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）混合物を９０分間還流した。反応混合物を減圧濃縮した後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物０．５０ｇを得た（収率６５％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 6.79 (br, 2H), 7.00 (br, 1H), 7.13 (br, 1H), 7.42 (dd, 1H, 4.2 Hz, J = 8.3), 7.58 (dd, 1H, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.48 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.66 (d, 1H, J = 4.1, 1.4Hz), 9.96 (s, 1H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 286.2.
（ｃ）５-（４-フルオロベンズアミド）-２-（キノリン-６-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

４-フルオロベンゾイルクロリド（０．１６ｇ，１．２ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、０℃で５-アミノ-２-（キノリン-６-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド（０．３０ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）と触媒量のＤＭＡＰのピリジン（５ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を氷水で反応停止させた。生じた固体を濾取し、水、メタノールおよびエーテルで順次洗浄し、表題化合物０．１８ｇを得た（収率４２％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 7.4-7.53 (m, 3H), 7.72 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.85-8.05 (m, 5H), 8.50 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.71 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 10.49 (s, 1H), 12.74 (s, 1H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 408.0.
（ｄ）５-［４-（４-メチルピペラジン-１-イル）ベンズアミド］-２-（キノリン-６-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

５-（４-フルオロベンズアミド）-２-（キノリン-６-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド（９０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）と１-メチルピペラジン（１１０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）混合物を１５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を氷水（５ｍＬ）で希釈し、生じた固体を濾取し水、エーテルで順次洗浄後乾燥させ、表題化合物０．０４９ｇを得た（収率４５％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 2.23 (s, 3H), 2.4-2.6 (m, 4H), 3.25-3.4 (m, 4H), 7.10 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.62-7.8 (m, 3H), 7.85-7.95 (m, 3H), 8.49 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.61 - 8.75 (m, 2H), 10.42 (s, 1H), 12.55 (s, 1 H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 488.4.

実施例２８
２-［メチル（キノリン-６-イル）アミノ］-５-［４-（４-メチルピペラジン-１-イル］ベンズアミド）チアゾール-４-カルボキサミド

（ａ）５-アミノ-２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸エチルエステル

５-アミノチアゾール-４-カルボン酸エチルエステル（０．４４ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）［Ｇｏｌａｎｋｉｅｗｉｃｚら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４１（２４），５９８９-５９９４（１９８５））に従って合成］のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ-ブロモスクシンイミド（０．５４ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸カリウム水溶液（２５ｍＬ）と飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物０．３７ｇを得た（収率５８％）。

^１H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 1.38 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.37 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.02 (s, 2H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 253.1.
（ｂ）２-ブロモ-５-（４-フルオロベンズアミド）チアゾール-４-カルボン酸エチルエステル

５-アミノ-２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸エチルエステル（０．５０ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）と触媒量のＤＭＡＰのピリジン（５ｍＬ）混合物に、４-フルオロベンゾイルクロリド（０．３７７ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温に戻し、１６時間撹拌した。反応混合物を氷水で反応停止させ、生じた固体を回収した。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物０．７０ｇを得た（収率９３％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 1.36 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.40 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 7.49 (t, 2H, J = 4.7 Hz), 8.0-8.1 (m, 2H), 11.58 (s, 1H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 373.0.
（ｃ）５-（４-フルオロベンズアミド）-２-［メチル（キノリン-６-イル）アミノ］チアゾール-４-カルボン酸エチルエステル

アルゴン雰囲気下、２-ブロモ-５-（４-フルオロベンズアミド）チアゾール-４-カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０６１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）とＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０４８ｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液に、炭酸セシウム（０．３４４ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）とＮ-メチルキノリン-６-アミン（０．０８４ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、セライト層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物０．１４ｇを得た（収率５８％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 1.36 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 3.58 (s, 3H), 4.39 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 7.45 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 7.58 (dd, 1H, J = 8.3, 4.2 Hz), 7.85-8.0 (m, 3H), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.38 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.92 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 11.36 (s, 1H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 451.0.
（ｄ）５-（４-フルオロベンズアミド）-２-［メチル（キノリン-６-イル）アミノ］チアゾール-４-カルボキサミド

５-（４-フルオロベンズアミド）-２-［メチル（キノリン-６-イル）アミノ］チアゾール-４-カルボン酸エチルエステル（０．１４ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に７Ｎアンモニア-メタノール溶液（５ｍＬ）を加え、封管中８０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧留去し、生じた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、表題化合物１１０ｍｇを得た（収率８４％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 3.58 (s, 3H), 7.25-7.4 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H, J = 8.2, 3.8 Hz), 7.8-8.1 (m, 5H), 8.34 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.85 (s, 1H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 422.0.
（ｅ）２-［メチル（キノリン-６-イル）アミノ］-５-［４-（４-メチルピペラジン-１-イル］ベンズアミド）チアゾール-４-カルボキサミド

５-（４-フルオロベンズアミド）-２-［メチル（キノリン-６-イル）アミノ］チアゾール-４-カルボキサミド（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）と１-メチルピペラジン（１１０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）混合物を１５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を氷水（５ｍＬ）で希釈し、生じた固体を濾取した後、水、エーテルで順次洗浄し表題化合物０．０６５ｇを得た（収率５４％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 2.22 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 4H), 3.25-3.4 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 7.06 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 7.8, 3.9 Hz), 7.61 (br, 1H), 7.67 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.79 (br, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.04-8.13 (m, 2H), 8.38 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.90 (s, 1H), 12.27 (s, 1H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 502.4.

実施例３２
５-［４-（４-メチルピペラジン-１-イル）ベンズアミド］-２-（キノリン-４-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

（ａ）４-イソチオシアナトキノリン

４-クロロキノリン（３００ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）と銀（Ｉ）チオシアナート（６０７ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１５ｍＬ）混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、クロロホルムで３回洗浄した。濾液を減圧濃縮して表題化合物０．３１ｇを得た（収率９０％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 7.64 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.78 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.89 (td, 1H, J = 8.2, 1.2 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.93 (d, 1H, J = 4.6 Hz).
（ｂ）５-アミノ-２-（キノリン-４-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

４-イソチオシアナトキノリン（０．３ｇ，１．６ｍｍｏｌ）と２-アミノシアノアセタミド（０．２６ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）混合物を９０分間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、生じた固体を回収後酢酸エチルで洗浄して表題化合物（不純物を含む）０．３３ｇを得た。この化合物は精製することなく次の工程に使用した。
LCMS m/z [M+H] ⁺ 286.0.
（ｃ）５-（４-フルオロベンズアミド）-２-（キノリン-４-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

４-フルオロベンゾイルクロリド（０．１６ｇ，１ｍｍｏｌ）と触媒量のＤＭＡＰのピリジン（５ｍＬ）溶液の混合物に、５-アミノ-２-（キノリン-４-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド（０．２５ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水で反応停止させた。生じた固体を濾取し、水、エーテル、メタノールで順次洗浄し表題化合物０．１２ｇを得た（収率３３％）。
LCMS m/z [M+H] ⁺ 408.2 .
（ｄ）５-［４-（４-メチルピペラジン-１-イル）ベンズアミド］-２-（キノリン-４-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

５-（４-フルオロベンズアミド）-２-（キノリン-４-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド（１１０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）と１-メチルピペラジン（１．５ｍＬ）のＮＭＰ（１．５ｍＬ）混合物を１５０℃で４時間加熱した。反応混合物を氷水（１ｍＬ）で希釈した。生じた固体を濾取し、水、エーテルで順次洗浄し乾燥させ、表題化合物０．０９０ｇを得た（収率６９％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 2.23 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 4H), 3.2-3.4 (m, 4H), 7.10 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.57-7.68 (m, 1H), 7.7-7.85 (m,3 H), 7.85 - 8.06 (m, 3 H), 8.52 (d, 1H, J =7.3 Hz), 8.59-8.87 (m, 2H), 10.42 (s, 1H), 12.54 (s, 1H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 488.2.
実施例３８
Ｎ-メチル-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）-５-（チオフェン-３-カルボキサミド）チアゾール-４-カルボキサミド

（ａ）５-アミノ-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボン酸エチルエステル

２-ナフチルイソチオシアナート（０．５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）と２-アミノ-２-シアノ酢酸エチルエステル（０．３８ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）のエタノール（１６ｍＬ）混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧濃縮した。生じた固体を回収し、ｎ-ヘキサン：酢酸エチル（１：１）の混合溶媒で洗浄し表題化合物５６５ｍｇを得た（収率６７％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.97 (br, 2H), 7.31 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.82 (m, 2H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.83 (s, 1H).
（ｂ）２-（ナフタレン-２-イルアミノ）-５-（チオフェン-３-カルボキサミド）チアゾール-４-カルボン酸エチルエステル

５-アミノ-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、０℃で３-チオフェンカルボニルクロリド（６１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に戻し、一晩撹拌した。反応混合物を氷水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、生じた固体を回収し酢酸エチルで洗浄し表題化合物５５ｍｇを得た（収率４０％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.36 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 5.1, 2.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 1H), 10.38 (s, 1H), 11.19 (s, 1H).
（ｃ）Ｎ-メチル-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）-５-（チオフェン-３-カルボキサミド）チアゾール-４-カルボキサミド

２-（ナフタレン-２-イルアミノ）-５-（チオフェン-３-カルボキサミド）チアゾール-４-カルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に室温で４０％メチルアミン水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応を完結させるため、４０％メチルアミン水溶液（０．５ｍＬ）を追加し、室温で更に一晩撹拌した。溶媒を留去し、残査に水を加えて擦った。生じた固体を濾取し、水、酢酸エチルで順次洗浄し表題化合物２８ｍｇを得た（収率５８％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 2.93 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.88 (m, 3H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 2H), 8.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.31 (s, 1H), 12.42 (s, 1H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 408.8.
実施例４４
６-｛［４-カルバモイル-５-（チオフェン-３-カルボキサミド）チアゾール-２-イル］アミノ｝-１-メチルキノリン-１-イウムヨージド

２-（キノリン-６-イルアミノ）-５-（チオフェン-３-カルボキサミド）チアゾール-４-カルボキサミド（５０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（５０ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（２７ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌した。反応を氷水で反応停止させ、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。生じた沈殿物を濾取し、酢酸エチル、水で順次洗浄して表題化合物１０ｍｇを得た（収率１５％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 4.58 (s, 3H), 7.50 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.74-7.86 (m, 1H), 7.96-8.14 (m, 4H), 8.36 (s, 1H), 8.42 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 9.14 (s, 1H), 9.23 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 9.34 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 11.01 (s, 1H), 12.51 (s, 1H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 410.0.

実施例６８
２-［（５-メトキシナフタレン-２-イル）アミノ］-５-（チオフェン-３-カルボキサミド）チアゾール-４-カルボキサミド

（ａ）２-ブロモ-５-（チオフェン-３-カルボキサミド）チアゾール-４-カルボン酸エチルエステル

５-アミノ-２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸エチルエステル（０．８６ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）のピリジン（１６ｍＬ）溶液に、０℃で３-チオフェンカルボニルクロリド（０．６５ｇ，４．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで戻し、一晩撹拌した。反応を完結させるため、３-チオフェンカルボニルクロリド（１００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加え、更に６時間撹拌した。反応を氷水で反応停止させ、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。生じた沈殿物を回収し、水、酢酸エチルで逐次洗浄することにより表題化合物０．５５ｇを得た（収率４５％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 1.36 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 4.40 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 5.2, 1.6 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 5.2, 2.8 Hz), 8.49 (dd, 1H, J = 2.8, 1.6 Hz), 11.34 (s, 1H).
（ｂ）２-［（５-メトキシナフタレン-２-イル）アミノ］-５-（チオフェン-３-カルボキサミド）チアゾール-４-カルボン酸エチルエステル

アルゴン雰囲気下、２-ブロモ-５-（チオフェン-３-カルボキサミド）チアゾール-４-カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）と５-メトキシナフタレン-２-イルアミン（９５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、キサントホス（６４ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３５７ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１６時間還流した。反応混合物をセライト濾過した。濾液を減圧濃縮した。生じた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物１１０ｍｇを得た（収率４４％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 1.38 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 3.93 (s, 3H), 4.38 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 8.0, 7.9 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 9.1, 2.1 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.7-7.8 (m, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.33 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.40 (d, 1H, J =1.6 Hz), 10.36 (s, 1H), 11.16 (s, 1H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 454.2.
（ｃ）２-［（５-メトキシナフタレン-２-イル）アミノ］-５-（チオフェン-３-カルボキサミド）チアゾール-４-カルボキサミド

２-［（５-メトキシナフタレン-２-イル）アミノ］-５-（チオフェン-３-カルボキサミド）チアゾール-４-カルボン酸エチルエステル（０．１０５ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、７Ｎアンモニア-メタノール溶液（５ｍＬ）を加え、封管中８０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧留去し、生じた固体を濾取しメタノールで洗浄することにより、表題化合物９０ｍｇを得た（収率９２％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 3.94 (s, 3H), 6.79 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.60 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.75-7.93 (m, 3H), 8.06 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 8.33 (br, 1H), 8.47 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 12.45 (br, 1H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 425.2.

実施例８１
５-（２-シクロペンチルアセトアミド）-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

５-アミノ-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド（０．１５ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）とピリジン（２ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）混合物に、０℃で２-シクロペンチルアセチルクロリド（０．３５ｍＬ，２．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水で反応停止させた。生じた固体を濾取し、エーテル、酢酸エチルで順次洗浄することにより、表題化合物０．１２ｇを得た（収率５８％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 1.11-1.27 (m, 2H), 1.44-1.56 (m, 2H), 1.61 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 1.79 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 2.1-2.3 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 2H), 7.32 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.50 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.68-7.86 (m, 4H), 8.02 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.51 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 11.48 (s, 1H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 394.8.

実施例９２
５-（６-モルホリノヘキサンアミド）-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

（ａ）５-（６-ブロモヘキサンアミド）-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

５-アミノ-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド（０．３０ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）とピリジン（４ｍＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）混合物に、０℃で６-ブロモヘキサノイルクロリド（０．８２ｍＬ，５．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水で反応停止させた。生じた固体を濾取し、エーテル、酢酸エチルで順次洗浄することにより、表題化合物０．４５ｇを得た（収率９２％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 1.35-1.5 (m, 2H), 1.55-1.7 (m, 2H), 1.75-1.9 (m, 2H), 2.45-2.6 (m, 2H), 3.54 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 7.7, 7.2 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.71 (br, 1H), 7.75 (br, 1H), 7.80 (t, 2H, J = 9.4 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.50 (b, 1H), 10.19 (s, 1H), 11.46 (s, 1H).
（ｂ）５-（６-モルホリノヘキサンアミド）-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

５-（６-ブロモヘキサンアミド）-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．０６ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）混合物を封管中１２０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を氷水で希釈した。生じた固体を濾取し、エーテル、メタノールで順次洗浄することにより、表題化合物１３５ｍｇを得た（収率９０％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 1.25-1.38 (m, 2H), 1.39-1.50 (m, 2H), 1.55-1.68 (m, 2H), 2.25 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.29-2.37 (m, 4H), 3.2-3.35 (m, 2H), 3.47-3.59 (m, 4H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.43 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.68-7.76 (m, 2H), 7.80 (t, 2H, J = 9.3 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.50 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 11.47 (s, 1H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 468.2.

実施例１０３
５-（４-アミノブタンアミド）-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

２-（ナフタレン-２-イルアミノ）-５-（４-フタルイミドブタンアミド）チアゾール-４-カルボキサミド（１８０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）と３３％メチルアミン-エタノール溶液（５ｍＬ）の混合物を７０℃で４時間加熱した。溶媒を留去後、残ったオイルに水を加えた。生じた固体を濾取し、エーテル、ＤＣＭ、メタノールで順次洗浄することにより、表題化合物３８ｍｇを得た（収率２９％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 1.67-1.84 (m, 2H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.72 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.43 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.68-7.84 (m, 4H), 8.01 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.50 (s, 1H), 10.20 (br, 1H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 370.4.

実施例１０６

Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-５-｛４-［（２-ヒドロキシエチル）アミノ］ベンズアミド｝-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

（ａ）５-（４-フルオロベンズアミド）-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボン酸エチルエステル

５-アミノ-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボン酸エチルエステル（１７０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、０℃で４-フルオロベンゾイルクロリド（０．０９ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に戻し、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査に酢酸エチルを加え擦り、生じた固体を濾取することにより表題化合物を１４０ｍｇ得た（収率５９％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 1.42 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 4.42 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.54 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.03 (dd, 2H, J = 8.8, 5.3 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 10.41 (s, 1H), 11.43 (s, 1H).

（ｂ）Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-５-｛４-［（２-ヒドロキシエチル）アミノ］ベンズアミド｝-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

５-（４-フルオロベンズアミド）-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボン酸エチルエステル（２５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）と２-アミノエタノール（０．０２４ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）溶液をマイクロ波合成装置（Ｂｉｏｔａｇｅ社，１５０℃）で７０分間反応させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２．５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、表題化合物７ｍｇを得た（収率２５％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 3.20 (q, 2H, J = 5.8 Hz), 3.48 (q, 2H, J = 6.1 Hz), 3.54-3.66 (m, 4H), 4.76 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 4.91 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 6.60 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 6.73 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.28-7.38 (m, 1H), 7.46 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.14 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 8.52 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 12.29 (s, 1H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 492.0.
実施例１１０
５-（４-ヒドロキシベンズアミド）-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

酢酸４-｛［４-カルバモイル-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-５-イル］カルバモイル｝フェニル（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）混合物に炭酸カリウム（９３ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残査を水で希釈したあと酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。生じた固体を濾取し、メタノールで洗浄することにより、表題化合物６０ｍｇを得た（収率６８％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.28-7.37 (m, 1H), 7.44 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.71-7.91 (m, 6H), 8.04 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.55 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 12.56 (s, 1H); LCMS m/z [M-H] 403.0.
実施例１１１
５-［４-（２-ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド］-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド

５-（４-ヒドロキシベンズアミド）-２-（ナフタレン-２-イルアミノ）チアゾール-４-カルボキサミド（２００ｍｇ,０．５ｍｍｏｌ）と２-ブロモエタノール（１２３ｍｇ,１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物に炭酸カリウム（１３６ｍｇ,１．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィー（３．５％メタノール／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物４０ｍｇを得た（収率１８％）。

^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 3.65-3.84 (m, 2H), 4.01-4.17 (m, 2H,), 4.92 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.33 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.75-7.93 (m, 6H), 8.04 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.55 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 12.63 (br, 1H); LCMS m/z [M+H] ⁺ 449.0.

以下の表４に記載の実施例化合物は、本発明によって提供される、式（Ｉ）のさらなる代表的な例であり、上述の実施例記載の方法に従い、または、それぞれ適切な試薬、原料、当業者に良く知られた方法を用いた、類似の方法により製造した。

以下の表５に記載の実施例化合物は、本発明によって提供される、式（Ｉ）のさらなる代表的な例であり、上述の実施例１-１１１に記載の方法に従い、または、適切な試薬、原料、当業者に良く知られた方法を用いた、類似の方法により製造した。

参考例１
錠剤の調製:

各々１００ｍｇの５−（４−アセトアミドベンズアミド）−２−（ナフタレン−２− イルアミノ）チアゾール−４−カルボキサミド（実施例２）を含む錠剤は、以下の手順によって得る。

処方:

手順:

実施例２の化合物、コンスターチおよび微結晶性セルロースを混合し、混合物を、５０重量部の水中に妖怪したヒドロキシプロピルセルロースに加え、続いて十分に混練する。混練した混合物は、粒状にするためにふるいにかけ、乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、次に各々が２５０ｍｇの錠剤になるように圧縮する。

参考例２

顆粒剤の調製:

５−（４−アセトアミドベンズアミド）−２−（ナフタレン−２−イルアミノ）チアゾール−４−カルボキサミド（実施例２）を含む顆粒剤を、以下の手順によって得る。

処方:

手順:

実施例２の化合物、ラクトースおよびコーンスターチを混合し、混合物は、１２０重量部の水中に溶解したヒドロキシプロピルセルロースに加え、続いて十分に混練する。混練した混合物を粒状にするために２０メッシュのふるいにかけ、乾燥し、次に大きさを調整して５００ｍｇの顆粒あたり２００ｍｇの実施例２の化合物を含む顆粒剤を得た。

参考例３
カプセル剤の調製:

各々が１００ｍｇの５−（４−アセトアミドベンズアミド）−２−（ナフタレン−２−イルアミノ）チアゾール−４−カルボキサミド（実施例２）を含むカプセルを、以下の手順によって得る。

処方:

手順:

実施例２の化合物、ラクトース、コンスターチおよびステアリン酸マグネシウムを十分に混合し、各々２００ｍｇの粉末混合物をカプセル化してカプセル剤を得る。

Claims

下記一般式（Ｉ）

（式中、
Ｒ^１は

Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^７は、それぞれ独立してＣ−Ｚもしくは窒素原子であり、
Ｒ^２は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、
Ｒ^３は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、ヒドロキシル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、
Ｑは

ここで、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３およびＹ^４のそれぞれは、独立して任意に水素原子または低級アルキル基で置換されてもよい窒素原子、硫黄原子、酸素原子または炭素原子であり、
Ｚ、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、ヒドロキシル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基、カルボキシル基、エステル基、ホルミル基、置換カルボニル基、置換カルバモイル基、置換もしくは無置換のウレア基、置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換の複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは無置換のアシルアミノ基、置換もしくは無置換のアリールカルボニルアミノ基、チオール基、置換もしくは無置換のチオアルキル基、スルホン酸基、置換されたスルホン基、置換もしくは無置換のスルホンアミド基、シアノ基、ニトロ基、もしくはとなりあったＲ^４及びＲ^５は、置換基を有することもある５から７員の脂環または複素環の結合した二環式縮合環を形成するために結合することもあり、
Ｒ^６は置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の複素環基である）
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｑは、

を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｑは、

を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｑは、

を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。