CN104321321A - 新型二环噻唑类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型二环噻唑类化合物，其抑制Trat2-和Nck-相互作用的激酶(TNIK)，并且因此可以用作TNIK抑制剂施用于癌症患者，尤其是施用于实体癌患者，如结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌或乳腺癌。所述二环噻唑化合物由以下式(I)所示(其中R1、R2、R3和Q是如说明书中所定义)，或其药用盐。

Description

新型二环噻唑类化合物
发明领域
本发明涉及新型二环噻唑类化合物，其抑制Traf2-和Nck-相互作用的激酶(TNIK)，并且因此可用作TNIK抑制剂施用于癌症患者，尤其是施用于实体癌患者，如结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌或乳腺癌。
发明背景
Wnt蛋白构成一个大家族的分泌糖蛋白，其激活信号转导通路以控制多种细胞过程如确定细胞命运、增殖、迁移和极性。Wnt蛋白能够通过若干通路进行信号传导，被最好表征的是通过β-联蛋白的规范通路(Wnt/β-联蛋白信号传导)。Wnt/β-联蛋白信号传导的失调经常在许多人类癌症如结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌及许多其他癌症中发现。
TNIK已知是STE20家族激酶中的一个，其激活c-Jun N-端激酶通路并且调节细胞骨架。近期，在两种结直肠癌细胞系DLD1和HCT-116中，TNIK被鉴定为通常与抗-TCF4(T细胞因子-4)和抗-β-联蛋白抗体免疫沉淀的70个蛋白中的一个(Shitashige M等，Gastroenterology 2008，134：1961-71)。近期的研究已经证实，TNIK在规范的Wnt信号传导通路中发挥关键作用，并且因此TNIK可以是消除肿瘤中的异常Wnt信号传导的有前景的靶标(Shitashige M等，Cancer Res；70(12)；5024-33(2010))。即，靶向TNIK的小干扰RNA抑制结直肠癌细胞的增殖和通过将结直肠癌细胞皮下(s.c.)注射到免疫缺陷小鼠中产生的肿瘤的生长。
用于本发明效用(其是对抗癌剂的筛选)的评估方法已经被描述于由本发明的发明人提交的WO 2009/104413中。由本发明的发明人提交的WO2010/64111公开了作为有效TNIK抑制剂的新型氨基噻唑类衍生物以及TNIK抑制剂对β-联蛋白和TCF4复合体的转录活性的作用。然而，至今未公开的是，具有本发明的二环结构的噻唑类化合物可用作TNIK抑制剂。
发明概述
本发明提供新型二环噻唑类化合物，其抑制TNIK，并且因此可用作TNIK抑制剂施用于癌症患者，尤其是施用于实体癌患者，如结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌或乳腺癌。
发明详述
根据本发明，我们发现了新型二环噻唑类TNIK抑制剂，其将对疾病如本文中所述的那些及对本领域技术人员明显的那些提供有效治疗。
本发明提供具有式(I)的化合物或其药用盐：
(其中，
R1是
或
其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7各自独立地是C-Z或N，
R2是氢原子、取代或未取代的烷基，
R3是氢原子、取代或未取代的烷基、羟基、取代或未取代的烷氧基，
Q是
或
其中Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是表示任选地硫原子、氧原子、碳原子，或被氢原子或低级烷基取代的氮原子，
Z、R4和R5独立地表示氢原子、卤原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、羧基、酯基、甲酰基、取代的羰基、取代的氨基甲酰基、取代或未取代的脲基(urea group)、取代或未取代的芳族基(aromaticgroup)、取代或未取代的杂环基(heterocyclic group)、取代或未取代的杂芳族基(hetroaromatic group)、取代或未取代的酰基氨基(acylamino group)、取代或未取代的芳基羰基氨基(arylcarbonylamino group)、硫醇基(thiolgroup)、取代或未取代的烷硫基(thioalkyl group)、磺酸基、取代的砜基(sulfone group)、取代或未取代的磺酰胺基、氰基、硝基，或邻近的R4和R5可以组合形成5至7元环(分别形成脂环族的或杂环的二环稠合环)，其中所述5至7元环可以任选地具有取代基，
R6是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的杂环基)。
当在本文中使用时，取代基包括，例如，卤原子(如F，Cl，Br)，取代或未取代的烷基(如取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C3-C7环烷基，取代或未取代的芳烷基，其中所述取代基包括，例如，羟基，二甲基氨基，吗啉代基，4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基)，取代或未取代的烯基(如取代或未取代的C2-C6烯基，例如，乙烯基，烯丙基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基等)，取代或未取代的炔基(如取代或未取代的C2-C6炔基，例如，乙炔基，2-丙炔基，炔丙基等)，取代或未取代的烷氧基(如取代或未取代的C1-C6烷氧基)，取代或未取代的氨基(如氨基，吗啉代基或4-甲基哌嗪-1-基)，取代或未取代的酰基氨基(如取代或未取代的C1-C4酰基氨基)，取代或未取代的芳基羰基氨基(如苯基羰基氨基或吡啶基羰基氨基)，酯基(如取代或未取代的C1-C4烷基酯基)，取代的羰基(如乙酰基，苯甲酰基)，取代的氨基甲酰基(如取代或未取代的C1-C4氨基甲酰基)，取代或未取代的脲基(如取代或未取代的C1-C4脲基)，取代或未取代的芳族基(如取代或未取代的苯基)，取代或未取代的杂环基(如取代或未取代的吗啉代基，哌嗪基或吡咯烷基(pyrrolidino group))，取代或未取代的杂芳族基(如取代或未取代的吡啶基(pyridine group))，取代或未取代的烷硫基(如取代或未取代的C1-C4烷硫基)，取代的砜基(如取代或未取代的C1-C4烷基砜基)，取代或未取代的磺酰胺基(如取代或未取代的C1-C4烷基磺酰胺基)。
以下通用反应方案详述了本文公开的二环噻唑类化合物的合成方法。本文公开的式(I)的化合物可以如方案1-7中所示以及如实施例中举例说明的那样，通过使用标准合成方法和起始物料制备，所述起始物料是商购获得的或可以使用本领域中已知的合成方法或其变形(如本领域技术人员理解的)自商购获得的前体合成。
虽然这些方案经常指明精确的结构，但是本领域技术人员将理解，通过有机化学领域的标准方法，合适地考虑保护和去保护或反应性官能团，所述方法广泛地适用于式(I)的类似化合物。例如，为了防止非所需的副反应，羟基在分子中的其他位点处的化学反应期间通常需要被转化为醚或酯。羟基保护基容易被除去以提供游离羟基。氨基和羧酸基团被类似地衍生化以保护其免于非所需的副反应。用于连接和分解它们的典型保护基和方法充分地由T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)第3版，John Wiley和Sons，Inc.，New York(1999)描述。
以下方案中的每个变量提及与本文提供的对化合物的描述相一致的任一基团。式(I)的化合物的互变异构体和溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。
本文公开的任何通式的任一化合物可以使用反应方案中提供的程序以及实施例中提供的程序，通过选择合适的起始物料并遵循类似的方法获得。因此，本文公开或例示的任何通式的任一化合物，可以通过使用合适的起始物料和合适的试剂，利用所需的取代，并且遵循与本文所述的那些类似的方法获得。
其中R2是氢原子的式(I)的化合物，通常通过由5-氨基噻唑中间体(II)和酰基氯(III-a)形成酰胺而合成，如方案1中所示：
方案1
其中R1、R3和Q与式(I)中定义的相同。
相同类型的酰胺偶联反应可以利用羧酸(III-b)在通常的酰胺偶联条件如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)，羟基苯并三唑(HOBT)和碱如二异丙基乙胺或三乙胺下进行，从而产生其中R2是氢原子的式(I)的化合物。
在另一种方法中，式(I)的化合物可以通过利用胺的直接氨解制备自酯中间体(IV)，如方案2中所示：
方案2
其中R1、R2、R3和Q与式(I)中定义的相同。
氨解反应通过使用无水胺溶液或在醇溶液中的胺，在溶剂如THF或二烷存在下进行。在密封管中在80℃至150℃的温度将反应搅拌并加热1-24小时，优选地使用微波合成器在微波照射下在80℃进行150分钟。
如方案3中所示的备选路线，式(I)的化合物可以通过以下方法制得，即使用已知的合成路线如还原烷基化或利用烷基卤化物的烷基化(在所述分子的官能化与此类型的反应相适合的情况下)，N-烷基化其中R2为氢的式(I)的化合物。
方案3
其中R1、R2、R3和Q与式(I)中定义的相同并且X是选自Cl、Br和I的卤素。
方案1中由式(II)表示的化合物，其被用作酰胺偶联反应的起始物料，可以以与由Cook等(J.Chem.Soc.1949，3001)描述的类似的方式制备。例如，式(II)表示的化合物可以通过以下方案4制备：
方案4
其中R1和R3与式(I)中定义的相同。
因此，将异硫氰酸酯(V)和2-氨基-2-氰基-N-烷基乙酰胺的混合物在合适的溶剂如乙酸乙酯或乙醇中搅拌，并且加热至回流条件持续0.5-2小时，从而得到式(II)表示的化合物。
异硫氰酸酯(V)可以是商购获得的，或可以通过有机合成领域中的已知方法如硫光气处理制备自相应的胺。异硫氰酸酯(V)也可以以与由Zhong等(Tetrahedron Letters，47(13)，2161-2164(2006))描述的类似的方式使用硫氰酸银(I)制备自相应的卤化物。
酯中间体(IV)可以利用胺(VII)和2-卤代-噻唑化合物(VI)经由钯催化的反应制备，如方案5中所示：
方案5
其中R1、R2和Q与式(I)中定义的相同并且X是选自Cl、Br和I的卤素。
这些Buchwald/Hartwig型反应是本领域技术人员熟知的并且在惰性溶剂如甲苯、THF或二烷中进行，且涉及钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯(II)，和碱如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，以及配体如4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基咕吨(XANTPHOS)。相同类型的钯偶联反应可以利用相应的卤代-芳族/杂芳族化合物以及相应的2-氨基噻唑类似物进行，从而得到相同的所需的氨基噻唑中间体(IV)。
式(VI)表示的化合物可以通过以下方案6制备：
方案6
其中Q与式(I)中定义的相同并且X是选自Cl、Br和I的卤素。
因此，式(VI)表示的化合物可以通过由5-氨基噻唑中间体(VIII)和酰基氯(III-a)形成酰胺来合成。相同类型的酰胺偶联反应可以利用羧酸(III-b)在通常的酰胺偶联条件如EDC、HOBT和碱如二异丙基乙基胺或三乙胺下进行。
式(VIII)表示的化合物可以通过以下方案7制备自5-氨基噻唑-4-甲酸乙酯：
方案7
其中X是选自Cl、Br和I的卤素。
5-氨基噻唑-4-甲酸乙酯根据由Golankiewicz等(Tetrahedron，41(24)，5989-5994(1985))描述的方法制备。因此，将商购获得的氰基(肟基)乙酸乙酯用连二硫酸钠在饱和碳酸氢钠水溶液中处理从而得到2-氨基-2-氰基乙酸乙酯，然后将其用甲酸乙酸酐(acetic formic anhydride)转化为相应的甲酰胺。随后，将获得的2-氰基-2-甲酰氨基乙酸乙酯用Lawesson试剂处理，之后用卤化试剂如NCS、NBS处理从而得到所需的产物。
在以下实施例中进一步定义本发明。应当理解，仅仅通过示例性方式给出这些实施例。根据以上讨论及该实施例，本领域技术人员能够确定本发明的必要特性，并且在不背离其精神和范围的情况下，能够对本发明进行多种改变和改进从而使本发明适于不同用途和条件。所以，本发明不受本文以下所述的示例性实施例所限，而是受附于本文的权利要求的限制。
以下在表1中给出式(I)表示的化合物的具体实例：
表1
根据本发明，所述二环噻唑类化合物(I)或其药用盐显示TNIK抑制作用(测试实施例1)和显著的抗增殖活性(测试实施例2)。
因此，所述二环噻唑类化合物可以以用于口服或肠胃外给药(如静脉滴注)的常规药物制剂形式作为药物组合物(例如，抗肿瘤剂)使用。
用于口服给药的制剂包括固体制剂如片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊，和液体制剂诸如糖浆剂。这些制剂可以通过常规方法制备。固体制剂可以通过使用常规药物载体来制备，所述常规药物载体如乳糖，淀粉如玉米淀粉，结晶纤维素如微晶纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钙，滑石，硬脂酸镁等。可以通过将由此制备的颗粒剂或粉剂囊化来制备胶囊。糖浆剂可以通过将所述二环噻唑类化合物溶解或悬浮在含有蔗糖、羧甲基纤维素等的水溶液中来制备。
用于肠胃外给药的制剂包括注射液如静脉滴注注射液。注射制剂也可以通过常规方法来制备，并且任选地可以结合在等渗剂(例如，甘露醇、氯化钠、葡萄糖、山梨糖醇、甘油、木糖醇、果糖、麦芽糖、甘露糖)、稳定剂(例如，亚硫酸钠、清蛋白)、防腐剂(例如，苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯)中。
所述二环噻唑类化合物有效用于治疗肿瘤，尤其是实体瘤，如结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌或乳腺癌。
所述二环噻唑类化合物的剂量可以根据疾病的严重性、患者的年龄和体重、剂型等来变化，但通常在成人中范围为1mg-1,000mg/天，其可以通过口服或肠胃外途径一次或分成两次或三次施用。
测试实施例
测试实施例1
重组人TNIK(N-端区段)的制备：
使用下列引物通过PCR从由人组织合成的cDNA混合物(Biochain)扩增编码含有人TNIK(NM_015028.1)的激酶结构域的N-端区段(TNIK_N，残基1-314)的cDNA。
正向引物，包含EheI位点的40个核苷酸(在WO 2010/064111(P.29)的″重组人TNIK(N-端区段)的制备″中被描述为SEQ ID NO.1)
反向引物，包含NotI位点的42个核苷酸(在WO 2010/064111(P.29)的″重组人TNIK(N-端区段)的制备″中被描述为SEQ ID NO.2)。
该cDNA被亚克隆入杆状病毒转移载体pFastBac_GSTb中，所述转移载体包含蛋白酶切割位点和谷胱甘肽S-转移酶纯化标签(GST-标签)。纯化该质粒并且通过DNA测序确认pFastBac_GSTb-TNIK_N的插入。然后根据对于Bac-至-BacTM杆状病毒表达系统(Invitrogen)的说明书，用该质粒转化大肠杆菌(E.coli)DHl0Bac感受态细胞以制备重组杆粒(bacmid)。使用在SF-900II无血清培养基(Invitrogen)中的Cellfectin Reagent(Invitrogen)，用含有pFastBac_GSTb-TNIK_N的重组杆粒转染Sf9细胞。在转染后72h从培养基中收集病毒上清液。通过在T形烧瓶或转瓶中，在27℃下，在补充了10％FCS和抗生素-抗真菌试剂(antimycotic reagent)(Invitrogen)的Grace’s昆虫培养基(Invitrogen)中有效感染生长的Sf9或Sf21细胞72h，将病毒扩增三次。通过使用BacPAKTM杆状病毒快速滴定试剂盒(BaculovirusRapid Titer kit)(Clontech)以2.36x108pfu/ml估计扩增的TNIK_N病毒的效价。
在Grace昆虫培养基中的对数期Sf21细胞(2x 106细胞/ml)用重组杆状病毒以3.0的MOI感染并且在转瓶中在27℃温育(250ml培养基/瓶)72h，之后，通过离心收集细胞，并且用冷PBS洗涤细胞沉淀物，并保持在-80℃直至纯化。在4℃下进行下列的纯化程序。冰冻的细胞在冰上解冻，并在补充了1mM苯基甲磺酰氟，2μg/ml亮抑酶肽，2μg/ml抑蛋白酶肽，1mM NaF，100μM原钒酸钠和1μM斑蝥素的裂解缓冲液(50mMTris-HCl，pH 7.5，150mM NaCl，1％Nonidet P-40，5mM DTT，0.5mMEDTA，0.5mM EGTA)中通过超声作用裂解。悬浮的溶胞产物通过以9000g离心20min澄清，并且上清液与谷胱甘肽琼脂糖珠(GE Healthcare)温育1h。将珠子悬浮在缓冲液-H(50mM Tris-HCl，pH 7.5，1M NaCl，1mM DTT，0.5mM EDTA，0.5mM EGTA和0.05％Brij35)中并用缓冲液-H洗涤，紧接着在Econo-pack柱(BIO-RAD)中用缓冲液-L(50mM Tris-HCl，pH 7.5，150mM NaCl，1mM DTT，0.5mM EDTA，0.5mM EGTA，0.05％Brij35)洗涤。结合的TNIK_N用洗脱缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 8.0，150mMNaCl，1mM DTT，10％甘油，0.5mM EDTA，0.5mM EGTA和5mM还原型谷胱甘肽)洗脱。收集洗脱的级分并由Bradford试剂(BIO-RAD)确定蛋白浓度。混合TNIK_N级分并使用用储存缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.5，150mM NaCl，1mM DTT，10％甘油，0.05％Brij35)平衡的10DG柱(BIORAD)脱盐。使用4-20％聚丙烯酰胺凝胶通过电泳和在Voyager-DE RPMALDI/TOF(应用生物系统(Applied Biosystems))上的基质辅助激光解吸/电离反射飞行时间(MALDI-TOF)质谱仪来表征纯化的TNIK_N。通过分子量和MASCOT肽质量指纹确认TNIK_N。
激酶测定：
激酶测定使用384孔板(Greiner)以20μl体积中进行。反应混合物由化合物或媒介物(1％DMSO)，0.08ng/μl TNIK_N，1μM FITC-标记的底物肽，包含ε-氨基己酸和7个氨基酸(在WO 2010/064111(P.31)的″测试实施例1的激酶测定″中被描述为SEQ ID NO.3)，20mM Hepes，pH 7.5，0.01％TritonX-100，5mM MgCl2，25μM ATP和2mM DTT组成。作为空白，媒介物(1％DMSO)的反应混合物中不包含TNIK_N。在室温下进行激酶反应1h，通过添加60μl终止缓冲液(127mM Hepes，pH 7.5，26.7mM EDTA，0.01％Triton X-100，1％DMSO和0.13％包被试剂3(Caliper Life Sciences))终止反应。通过迁移率变动微流控技术(Mobility Shift Micro FluidicTechnology)(Caliper LC3000System，Caliper Life Sciences)检测未磷酸化和磷酸化FITC-标记的底物肽的量。TNIK_N的激酶活性定义为P/(P+S)(P：磷酸化FITC-标记的底物肽的峰高；S：FITC-标记的底物肽的峰高)。化合物的抑制率如下计算：抑制率(％)＝(1-(A-C)/(B-C))x 100A：化合物孔的平均P/(P+S)；B：媒介物孔的平均P/(P+S)；C：空白孔的平均P/(P+S)。化合物针对激酶的IC50值由对数浓度-抑制曲线的回归分析来计算。
结果：
示例化合物的测试结果显示在表2中。
表2
测试实施例2
体外细胞增殖测定
使用补充有10％FCS(Invitrogen)和1％青霉素/链霉素(Sigma)的、含有2mM L-谷氨酰胺(Invitrogen)的RPMI培养基，将人结肠癌细胞系HCT-116以600个细胞/孔接种到96孔板(ThermoFisher)中，并且保持在37℃、5％CO2和100％湿度。接下来的一天，取出原来的培养基并加入新鲜的培养基。在添加化合物前计数初始的细胞数目。然后一式两份地用化合物(自10μM起的半对数连续稀释)处理细胞。在每个平板中孵育八个未处理的对照孔。处理72小时后，细胞用2％多聚甲醛固定，并且细胞核用Hoechst33258(Invitrogen)染色。利用ArrayScanTMVTI(ThermoFisher Scientific)计数细胞的数目。评估数据，作为对照孔的百分比：
％抑制＝(1-(处理的-初始的)/(对照-初始的))x 100.
其中，处理的：在化合物处理72小时后的孔的平均细胞数
对照：未用化合物处理72小时的孔的平均细胞数
初始的：化合物处理前的孔的平均细胞数
IC50值由对数浓度-抑制曲线的回归分析来计算。
给定以上测定，本发明的式(I)的化合物的结果显示具有显著的抗增殖活性，如表3中所示。
表3
代表性化合物的基于细胞的活性
***IC50＜100nM
**100≤IC50≤1000nM
*1000＜IC50≤10000nM
实施例
下面的实施例仅是举例说明性的，并且不意在限制本发明的范围。
下列描述中使用的缩写和符号的含义如下：
CDCl3：氯仿-d
D2O：氧化氘
DCM：二氯甲烷
DMA：二甲基乙酰胺
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
EtOH：乙醇
EtOAc：乙酸乙酯
HCl：盐酸
K2CO3：碳酸钾
MeOH：甲醇
MgSO4：硫酸镁
NaHCO3：碳酸氢钠
Na2SO4：硫酸钠
NH4Cl：氯化铵
NH3：氨
NMP：N-甲基吡咯烷酮
POCl3：氧氯化磷
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
THF：四氢呋喃
TFA：三氟乙酸
Xantphos：4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基咕吨
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HOBT：羟基苯并三唑
min.：分钟
h或hr(s)：小时
RT或rt：室温
sat.：饱和的
aq.：水性的
TLC：薄层色谱法
HPLC：高效液相色谱法
Prep HPLC：制备型HPLC
LCMS：高效液相色谱法/质谱法
MS：质谱法
NMR：核磁共振
实施例1
5-(4-乙酰氨基苯甲酰氨基)-2-(萘-1-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
(a)5-氨基-2-(萘-1-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
向2-氨基-2-氰基乙酰胺(0.25g，2.53mmol)在EtOAc(8mL)中的悬浮液加入1-异硫氰酰萘(0.467g，2.53mmol)，并将混合物回流30min。将溶剂在减压下蒸发，并将所得的粗剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在DCM中的2％MeOH洗脱，从而得到0.35g(48％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)6.73(br，2H)，6.81(br，1H)，6.93(br，1H)，7.43(t，1H，J＝7.9Hz)，7.45-7.55(m，3H)，7.87(m，1H)，8.29(d，2H，J＝7.3Hz)，9.42(s，1H)；LCMS：m/z[M+H]+285.0
(b)5-(4-乙酰氨基苯甲酰氨基)-2-(萘-1-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
在0℃向4-乙酰氨基苯甲酸(0.151g，0.845mmol)和催化量的DMF在无水THF(8mL)中的混合物逐滴加入草酰氯(0.12mL，1.40mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。将溶剂蒸发，并在氮气氛下使用甲苯利用共沸蒸馏将剩余的草酰氯除去。然后将所得的酰基氯溶解在吡啶(5mL)中并冷却至0℃。在0℃向该溶液加入5-氨基-2-(萘-1-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(0.2g，0.70mmol)在吡啶(5mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌12小时。将溶剂蒸发，并将剩余物悬浮到1M HCl中，并将所得的固体收集并干燥。将粗固体通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在DCM中的3％MeOH洗脱，从而得到91mg(29％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.10(s，3H)，7.45-7.65(m，5H)，7.75-7.89(m，5H)，7.92(d，1H，J＝7.6Hz)，8.34(d，1H，J＝7.9Hz)，8.49(d，1H，J＝7.6Hz)，9.92(s，1H)，10.34(s，1H)，12.53(s，1H)；LCMS m/z[M+H]+446.2.
实施例2
5-(4-乙酰氨基苯甲酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
(a)2-异硫氰酰萘
在0℃向萘-2-胺(0.50g，3.49mmol)在水(10mL)中的混合物加入CSCl2(0.3mL，4.19mmol)，并将混合物在室温搅拌40min。然后将反应混合物用水稀释并用醚萃取(2x50mL)。合并的醚层用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，从而得到0.62g(96％收率)的标题化合物，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤中。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.50-7.61(m，3H)，7.91-8.02(m，4H).
(b)5-氨基-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
向2-氨基-2-氰基乙酰胺(0.486g，2.70mmol)在EtOAc(15mL)中的悬浮液加入2-异硫氰酰萘(0.5g，2.70mmol)，并将混合物回流30min。将溶剂在减压下蒸发，并将所得的粗剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在DCM中的2％MeOH洗脱，从而得到0.6g(78％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)6.75(s，2H)，6.97(s，1H)，7.02(s，1H)，7.28(t，1H，J＝7.3Hz)，7.39(d，2H，J＝8.2Hz)，7.74-7.77(m，2H)，7.94(d，1H，J＝8.2Hz)，8.35(s，1H)，9.78(s，1H)；LCMS：m/z[M+H]+285.2.
(c)5-(4-乙酰氨基苯甲酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
在0℃向4-乙酰氨基苯甲酸(0.204g，1.14mmol)和催化量的DMF在无水THF(15mL)中的混合物逐滴加入草酰氯(0.2mL，2.30mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。将溶剂蒸发，并在氮气氛下使用甲苯利用共沸蒸馏4次将剩余的草酰氯除去。然后将所得的酰基氯溶解在吡啶(6mL)中并冷却至0℃。在0℃向该溶液加入5-氨基-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(0.27g，0.95mmol)在吡啶(6mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌12小时。将溶剂蒸发，并将剩余物悬浮在1M HCl中，并将所得的固体收集并干燥。将粗固体通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在DCM中的3％MeOH洗脱，从而得到16mg(3.7％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.10(s，3H)，7.32(t，1H，J＝7.34Hz)，7.44(t，1H，J＝7.42Hz)，7.52(d，1H，J＝8.5Hz)，7.74-7.9(m，8H)，8.04(d，1H，J＝8.0Hz)，8.55(s，1H)，10.29(s，1H)，10.34(s，1H)，12.64(s，1H)；LCMS m/z[M+H]+446.2.
实施例3
2-(异喹啉-3-基氨基)-5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺
(a)3-异硫氰酰异喹啉
在0℃向异喹啉-3-胺(0.2g，1.38mmol)在水(5mL)中的混合物缓慢加入CSCl2(0.1mL，1.52mmol)达5min的时间，并将混合物在室温搅拌40min。将反应混合物用水稀释并用醚萃取(2x50mL)。合并的醚层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而得到0.158g(62％收率)的标题化合物，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤中。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.73(t，1H，J＝7.5Hz)，7.85(t，1H，J＝7.56Hz)，7.90(s，1H)，7.99(d，1H，J＝8.24Hz)，8.19(t，1H，J＝8.12Hz)，9.26(s，1H).
(b)5-氨基-2-(异喹啉-3-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
向2-氨基-2-氰基乙酰胺(0.167g，1.69mmol)在EtOAc(15mL)中的悬浮液加入异喹啉-3-基异氰酸酯(0.315g，1.69mmol)，并将混合物回流2小时。将溶剂在减压下蒸发，并将所得的粗剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在DCM中的2％MeOH洗脱，从而得到0.1g(21％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)6.60-6.70(br，2H)，7.37(t，1H，J＝7.5Hz)，7.61(t，1H，J＝8.0Hz)，7.63(s，1H)，7.68-7.70(m，2H)，7.84(d，1H，J＝8.2Hz)，7.96(d，1H，J＝8.03Hz)，9.06(s，1H)，10.58(s，1H)；LCMS n/z[M+H]+286.2.
(c)2-(异喹啉-3-基氨基)-5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺
向对甲氧苯甲酰氯(0.4mL，3.0mmol)在吡啶(2mL)中的混合物逐滴加入5-氨基-2-(异喹啉-3-基氨基)-噻唑-4-甲酰胺(0.20g，0.70mmol)在吡啶(3mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发。将剩余物用MeOH研磨，并将所得的固体收集，从而得到42mg(28％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.87(s，3H)，7.18(d，2H，J＝8.5Hz)，7.58-7.62(m，2H)，7.85-8.0(m，4H)，8.04(s，1H)，8.18-8.22(m，1H)，8.89(s，1H)，9.17(s，1H)，10.79(s，1H)，12.67(s，1H)；LCMS m/z[M+H]+420.4.
实施例9
5-(3-氨基-4-甲基苯甲酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
(a)5-(4-甲基-3-硝基苯甲酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
在0℃，在氮气氛下，向5-氨基-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(0.2g，0.70mmol)在吡啶(5mL)中的混合物加入4-甲基-3-硝基苯甲酰氯在吡啶(3mL)中的溶液。允许混合物温热至室温，并且在室温搅拌16小时。将溶剂蒸发，将粗剩余物悬浮在EtOAc(20mL)中。将所得的固体通过过滤收集并用MeOH洗涤(2x5mL)，从而得到0.21g(66％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.63(s，3H)，7.45-7.65(m，4H)，7.70(br，1H)，7.77(d，1H，J＝8.1Hz)，7.87-7.96(m，2H)，8.09(d，1H，J＝8.2Hz)，8.35(d，1H，J＝7.7Hz)，8.46(s，1H)，8.51(d，1H，J＝7.7Hz)，9.99(s，1H)，12.77(s，1H)；LCMS m/z[M+H]+448.2.
(b)5-(3-氨基-4-甲基苯甲酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
在N2-气氛下，向5-(4-甲基-3-硝基苯甲酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(0.07g，0.15mmol)在MeOH-THF(10mL，1∶1)中的混合物加入10％Pd/C(0.014g)。将混合物在氢气氛下搅拌16小时。然后滤除不溶物质，并将滤液在减压下浓缩，从而得到0.032g(49％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.13(s，3H)，5.29(br，2H)，6.92-7.17(m，2H)，7.20(s，1H)，7.44-7.69(m，5H)，7.79(br，1H)，7.93(d，1H，J＝6.9Hz)，8.35(d，1H，J＝7.3Hz)，8.49(d，1H，J＝7.3Hz)，9.91(s，1H)，12.39(s，1H)；LCMS m/z[M+H]+418.2.
实施例10
5-[4-(2-羟基乙基氨基)苯甲酰氨基]-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
将5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(0.10g，0.25mmol)和2-氨基乙醇(0.15g，2.46mmol)在NMP(1mL)中的溶液使用微波合成器处理1hr(CEM Corp.，180℃)。将反应混合物用水(3mL)稀释，并将所得的固体通过过滤收集。将固体用水洗涤，并干燥，从而得到0.035g(31％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.20(d，2H，J＝5.6Hz)，3.58(d，2H，J＝5.6Hz)，4.77(t，1H，J＝5.1Hz)，6.61(br，1H)，6.72(d，2H，J＝8.6Hz)，7.26-7.37(m，1H)，7.44(t，1H，J＝7.6Hz)，7.51(d，1H，J＝8.6Hz)，7.65(d，2H，J＝8.6Hz)，7.74-7.92(m，4H)，8.04(d，1H，J＝8.1Hz)，8.6(br，1H)，10.23(s，1H)，12.42(s，1H)；LCMS m/z[M+H]+448.2.
实施例17
5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰氨基}-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
在0℃向5-氨基-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(0.50g，1.76mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.3mL，1.94mmol)在DMA(30mL)中的混合物加入4-氯甲基苯甲酰氯(0.37g，1.94mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。然后将1-甲基哌嗪(0.1mL，0.95mmol)加入混合物(0.083g，在5mL DMA中)，并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水洗涤，并用Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸发，并将粗剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在DCM中的5％MeOH洗脱，从而得到0.010g(11％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.25-2.6(m，11H)，3.61(s，2H)，7.29-7.38(m，1H)，7.40-7.48(m，1H)，7.56(d，3H，J＝7.3Hz)，7.76-7.85(m，2H)，7.85-7.95(m，4H)，8.04(d，1H，J＝7.8Hz)，8.56(s，1H)，10.34(s，1H)，12.71(s，1H)；LCMS m/z[M+H]+501.4.
实施例19
2-(萘-2-基氨基)-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氨基]噻唑-4-甲酰胺
(a)4-(4-{[4-氨基甲酰基-2-(萘-2-基氨基)噻唑-5-基]氨基甲酰基}苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向5-氨基-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(0.5g，1.76mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.3mL，1.94mmol)在DMA(30mL)中的混合物加入4-氯甲基苯甲酰氯(0.37g，1.94mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。然后将1-Boc(叔丁氧羰基)-哌嗪(0.18g，0.95mmol)加入混合物(0.083g，在5mLDMA中)，并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水洗涤，并用Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸发，并将粗剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在DCM中的5％MeOH洗脱，从而得到0.010g(11％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.35-1.45(m，9H)，2.3-2.4(m，8H)，3.40(br，2H)，7.3-7.4(m，1H)，7.4-7.5(m，1H)，7.5-7，6(m，3H)，7.7-8.0(m，5H)，8.04(d，1H，J＝8.3Hz)，8.55(s，1H)，10.32(s，1H)，12.71(s，1H)；LCMS m/z[M+H]+587.2.
(b)2-(萘-2-基氨基)-5-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氨基]噻唑-4-甲酰胺
将4-(4-{[4-氨基甲酰基-2-(萘-2-基氨基)噻唑-5-基]氨基甲酰基}苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.025g，0.04mmol)在4N HC1-二烷(5mL)中的溶液在室温在N2-气氛下搅拌2小时。将溶剂在真空中蒸发，并将剩余物用醚洗涤并且通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在己烷中的50％EtOAc洗脱，从而得到0.013g(68％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.3-2.7(m，8H)，3.15(s，2H)，7.26-7.39(m，1H)，7.44(t，1H，J＝7.1Hz)，7.47-7.60(m，3H)，7.74-8.00(m，6H)，8.05(d，1H，J＝8.1Hz)，8.57(br，1H)，9.0-9.5(m，1H)，10.43(s，1H)，12.76(br，1H)；LCMS m/z[M+H]+487.4.
实施例21
5-[4-(2-羟基乙酰氨基)苯甲酰氨基]-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
(a)5-[4-(2-乙酰氧基乙酰氨基)苯甲酰氨基]-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
在0℃向5-(4-氨基苯甲酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(0.15g，0.37mmol)和Et3N(0.3mL，2.33mmol)在THF(20mL)中的混合物加入乙酰氧基乙酰氯(0.12mL，1.11mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在己烷中的50％EtOAc洗脱，从而得到0.15g(80％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.14(s，3H)，4.70(s，2H)，7.3-7.4(m，1H)，7.42(t，1H，J＝6.7Hz)，7.53(d，1H，J＝8.4Hz)，7.7-7.95(m，8H)，8.04(d，1H，J＝7.9Hz)，8.55(s，1H)，10.29(s，1H)，10.49(s，1H)，12.66(s，1H)；LCMS m/z[M+H]+504.2.
(b)5-[4-(2-羟基乙酰氨基)苯甲酰氨基]-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
在室温向5-[4-(2-乙酰氧基乙酰氨基)苯甲酰氨基]-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(0.10g，0.20mmol)在MeOH(10mL)中的混合物加入K2CO3(0.14g，0.99mmol)和1滴水。将混合物在室温搅拌16小时。滤除不溶物质，并将滤液在真空中浓缩。将所得的固体收集并用Et2O洗涤，从而得到0.008g(5％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.05(s，2H)，5.71(br，1H)，7.33(t，1H，J＝7.3Hz)，7.44(t，1H，J＝7.2Hz)，7.53(d，1H，J＝8.2Hz)，7.75-8.0(m，8H)，8.04(d，1H，J＝7.9Hz)，8.55(s，1H)，10.08(s，1H)，10.30(s，1H)，12.66(s，1H)；LCMS m/z[M+H]+462.2.
实施例22
1-{4-[4-氨基甲酰基-2-(萘-2-基氨基)噻唑-5-基氨基甲酰基]苄基}吡啶氯化物
在0℃，在N2-气氛下，向5-氨基-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(0.18g，0.62mmol)和催化量的DMAP在吡啶(5mL)中的溶液加入4-氯甲基苯甲酰氯(0.13g，0.68mmol)。将混合物在室温在氮气氛下搅拌16小时。将溶剂蒸发，并将剩余物用水研磨。将所得的固体通过过滤收集并用MeOH洗涤，从而得到0.030g(10％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)6.01(s，2H)，7.27-7.38(m，1H)，7.44(t，1H，J＝7.3Hz)，7.55(d，1H，J＝8.3Hz)，7.68-7.87(m，4H)，7.87-8.11(m，5H)，8.23(d，2H，J＝6.4Hz)，8.56(br，1H)，8.67(t，1H，J＝7.6Hz)，9.26(d，2H，J＝5.4Hz)，10.44(s，1H)，12.75(s，1H)；LCMS m/z[M+H]+480.0.
实施例24
5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰氨基]-2-(喹啉-6-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
(a)6-异硫氰酰喹啉
在0℃将1，1’-硫代羰基二咪唑(740mg，4.16mmol)逐份加入喹啉-6-胺(0.50g，3.47mmol)在DCM(15mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌1.5小时。将反应混合物在真空中浓缩，并将剩余物通过柱色谱法纯化，其中用DCM洗脱，从而得到0.60g(93％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.61(dd，1H，J＝8.3，4.2Hz)，7.77(dd，1H，J＝8.9，2.3Hz)，8.07(d，1H，J＝9.0Hz)，8.10(d，1H，J＝2.2Hz)，8.37(d，1H，J＝8.2Hz)，8.94(dd，1H，J＝4.2，1.6Hz)；LCMS m/z[M+H]+187.0.
(b)5-氨基-2-(喹啉-6-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
将6-异硫氰酰喹啉(0.50g，2.7mmol)和2-氨基-氰基乙酰胺(0.26g，2.68mmol)在EtOAc(20mL)中的混合物回流90min。将反应混合物在真空中浓缩，并将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在DCM中的2％MeOH洗脱，从而得到0.50g(65％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)6.79(br，2H)，7.00(br，1H)，7.13(br，1H)，7.42(dd，1H，4.2Hz，J＝8.3)，7.58(dd，1H，J＝9.1，2.4Hz)，7.87(d，1H，J＝9.0Hz)，8.42(d，1H，J＝8.1Hz)，8.48(d，1H，J＝2.2Hz)，8.66(d，1H，J＝4.1，1.4Hz)，9.96(s，1H)；LCMS m/z[M+H]+286.2.
(c)5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-(喹啉-6-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
在0℃向4-氟苯甲酰氯(0.16g，1.2mmol)在吡啶(5mL)中的溶液逐滴加入5-氨基-2-(喹啉-6-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(0.30g，1.05mmol)和催化量的DMAP在吡啶(5mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用冰水猝灭。将所得的固体通过过滤收集并且随后依次用水、MeOH和醚洗涤，从而得到0.18g(42％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.4-7.53(m，3H)，7.72(d，1H，J＝9.0Hz)，7.85-8.05(m，5H)，8.50(d，1H，J＝8.2Hz)，8.67(s，1H)，8.71(d，1H，J＝3.2Hz)，10.49(s，1H)，12.74(s，1H)；LCMS m/z[M+H]+408.0.
(d)5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰氨基]-2-(喹啉-6-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
将5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-(喹啉-6-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(90mg，0.22mmol)和1-甲基-哌嗪(110mg，1.10mmol)在NMP(3mL)中的混合物在150℃加热1.5h。将反应混合物用冰水(5mL)稀释，并将所得的固体通过过滤收集并且依次用水、醚洗涤并干燥，从而得到0.049g(45％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.23(s，3H)，2.4-2.6(m，4H)，3.25-3.4(m，4H)，7.10(d，2H，J＝8.3Hz)，7.45(d，1H，J＝4.4Hz)，7.62-7.8(m，3H)，7.85-7.95(m，3H)，8.49(d，1H，J＝8.3Hz)，8.61-8.75(m，2H)，10.42(s，1H)，12.55(s，1H)；LCMS m/z[M+H]+488.4.
实施例28
2-[甲基(喹啉-6-基)氨基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基]苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺
(a)5-氨基-2-溴噻唑-4-甲酸乙酯
将N-溴代琥珀酰亚胺(0.54g，3.03mmol)加入5-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(0.44g，2.53mmol)[根据Golankiewicz等描述的方法(Tetrahedron，41(24)，5989-5994(1985))制备]在乙腈(10mL)中的溶液，并将混合物搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并用5％K2CO3水溶液(25mL)洗涤，之后用盐水(25mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在己烷中的15％EtOAc洗脱，从而得到0.37g(58％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.38(t，3H，J＝7.1Hz)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz)，6.02(s，2H)；LCMS m/z[M+H]+253.1.
(b)2-溴-5-(4-氟苯甲酰氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯
在0℃向5-氨基-2-溴噻唑-4-甲酸乙酯(0.50g，1.99mmol)和催化量的DMAP在吡啶(5mL)中的混合物加入4-氟苯甲酰氯(0.377g，2.39mmol)在吡啶(5mL)中的溶液。允许混合物温热至室温，并且搅拌16小时。将反应混合物用冰水猝灭，并将所得的固体收集。所述固体通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在己烷中的20％EtOAc洗脱，从而得到0.70g(93％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.36(t，3H，J＝7.1Hz)，4.40(q，2H，J＝7.1Hz)，7.49(t，2H，J＝4.7Hz)，8.0-8.1(m，2H)，11.58(s，1H)；LCMSm/z[M+H]+373.0.
(c)5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-[甲基(喹啉-6-基)氨基]噻唑-4-甲酸乙酯
在氩气氛下，向2-溴-5-(4-氟苯甲酰氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯(0.2g，0.50mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入Xantphos(0.061g，0.10mmol)和Pd2(dba)3(0.048g，0.040mmol)。向该悬浮液加入碳酸铯(0.344g，0.90mmol)和N-甲基喹啉-6-胺(0.084g，0.53mmol)，并将混合物在110℃加热16h。将反应混合物通过硅藻土床(bed of Celite)过滤，并将硅藻土垫用乙酸乙酯(3x5mL)洗涤。将滤液浓缩，并将粗剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在己烷中的50％EtOAc洗脱，从而得到0.14g(58％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.36(t，3H，J＝7.1Hz)，3.58(s，3H)，4.39(q，2H，J＝7.1Hz)，7.45(t，2H，J＝8.7Hz)，7.58(dd，1H，J＝8.3，4.2Hz)，7.85-8.0(m，3H)，8.05-8.15(m，2H)，8.38(d，1H，J＝8.1Hz)，8.92(d，1H，J＝3.4Hz)，11.36(s，1H)；LCMS m/z[M+H]+451.0.
(d)5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-[甲基(喹啉-6-基)氨基]噻唑-4-甲酰胺
向5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-[甲基(喹啉-6-基)-氨基]噻唑-4-甲酸乙酯(0.14g，0.31mmol)在THF(5mL)中的溶液加入7N NH3-MeOH(5mL)，并在密封管中将混合物在80℃加热16小时。将溶剂在真空中蒸发，并将所得的固体通过硅胶色谱法纯化，其中用EtOAc洗脱，从而得到110mg(84％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.58(s，3H)，7.25-7.4(m，2H)，7.53(dd，1H，J＝8.2，3.8Hz)，7.8-8.1(m，5H)，8.34(d，1H，J＝7.9Hz)，8.85(s，1H)；LCMS m/z[M+H]+422.0.
(e)2-[甲基(喹啉-6-基)氨基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基]苯甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺
将5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-[甲基(喹啉-6-基)氨基]噻唑-4-甲酰胺(100mg，0.24mmol)和1-甲基-哌嗪(110mg，1.10mmol)在NMP(3mL)中的混合物在150℃加热1.5小时。将反应混合物用冰水(5mL)稀释，并将所得的固体通过过滤收集并且依次用水和醚洗涤，从而得到0.065g(54％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.22(s，3H)，2.4-2.5(m，4H)，3.25-3.4(m，4H)，3.62(s，3H)，7.06(d，2H，J＝8.8Hz)，7.56(dd，1H，J＝7.8，3.9Hz)，7.61(br，1H)，7.67(d，2H，J＝8.3Hz)，7.79(br，1H)，7.95(d，1H，J＝8.8Hz)，8.04-8.13(m，2H)，8.38(d，1H，J＝7.8Hz)，8.90(s，1H)，12.27(s，1H)；LCMS m/z[M+H]+502.4.
实施例32
5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰氨基]-2-(喹啉-4-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
(a)4-异硫氰酰喹啉
将4-氯喹啉(300mg，1.84mmol)和硫氰酸银(I)(607mg，3.68mmol)在无水甲苯(15mL)中的混合物在110℃搅拌12小时。将反应混合物过滤并且用氯仿洗涤三次。将滤液在真空中浓缩，从而得到0.31g(90％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.64(d，1H，J＝8.7Hz)，7.78(t，1H，J＝7.3Hz)，7.89(td，1H，J＝8.2，1.2Hz)，8.09(d，1H，J＝8.2Hz)，8.12(d，1H，J＝8.4Hz)，8.93(d，1H，J＝4.6Hz).
(b)5-氨基-2-(喹啉-4-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
将4-异硫氰酰喹啉(0.3g，1.6mmol)和2-氨基-氰基乙酰胺(0.26g，2.68mmol)在EtOAc(20mL)中的混合物回流90min。将反应混合物在真空中浓缩，并将所得的固体收集并用EtOAc洗涤，从而得到0.33g(含有杂质)的标题化合物，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤中。
LCMS m/z[M+H]+286.0.
(c)5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-(喹啉-4-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
向4-氟苯甲酰氯(0.16g，1mmol)和催化量的DMAP在吡啶(5mL)中的混合物逐滴加入5-氨基-2-(喹啉-4-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(0.25g，0.87mmol)在吡啶(5mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用冰水猝灭。将所得的固体通过过滤收集并且依次用水、醚和MeOH洗涤，从而得到0.12g(33％收率)的标题化合物。
LCMS m/z[M+H]+408.2.
(d)5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰氨基]-2-(喹啉-4-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
将5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-(喹啉-4-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(110mg，0.27mmol)和1-甲基-哌嗪(1.5mL)在NMP(1.5mL)中的混合物在150℃加热4小时。将反应混合物用冰水(1mL)稀释。将所得的固体通过过滤收集并且依次用水和醚洗涤，并干燥，从而得到0.090g(69％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.23(s，3H)，2.4-2.5(m，4H)，3.2-3.4(m，4H)，7.10(d，2H，J＝8.3Hz)，7.57-7.68(m，1H)，7.7-7.85(m，3H)，7.85-8.06(m，3H)，8.52(d，1H，J＝7.3Hz)，8.59-8.87(m，2H)，10.42(s，1H)，12.54(s，1H)；LCMS m/z[M+H]+488.2.
实施例38
N-甲基-2-(萘-2-基氨基)-5-(噻吩-3-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺
(a)5-氨基-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酸乙酯
将2-萘基异硫氰酸酯(0.5g，2.7mmol)和2-氨基-2-氰基乙酸乙酯(0.38g，2.97mmol)在EtOH(16mL)中的混合物在80℃加热3h。将反应混合物冷却至室温，并将溶剂在真空中浓缩。将所得的固体收集并用正己烷-EtOAc(1∶1)洗涤，从而得到565mg(67％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，4.23(q，J＝7.0Hz，2H)，6.97(br，2H)，7.31(ddd，J＝8.0，6.9，1.1Hz，1H)，7.38-7.46(m，2H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.75-7.82(m，2H)，8.24(d，J＝2.0Hz，1H)，9.83(s，1H).
(b)2-(萘-2-基氨基)-5-(噻吩-3-甲酰氨基)噻唑-4-甲酸乙酯
在0℃，向5-氨基-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.32mmol)在吡啶(3mL)中的溶液加入3-噻吩碳酰氯(61mg，0.42mmol)。允许混合物温热至室温并且搅拌过夜。将反应用冰水猝灭，并将混合物用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，并用Na2SO4干燥。将溶剂蒸发，并将所得的固体收集并用EtOAc洗涤，从而得到55mg(40％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，4.42(q，J＝7.1Hz，2H)，7.36(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.47(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.51-7.57(m，2H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(dd，J＝5.1，2.9Hz，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，8.39(d，J＝2.3Hz，1H)，8.43(dd，J＝3.0，1.3Hz，1H)，10.38(s，1H)，11.19(s，1H).
(c)N-甲基-2-(萘-2-基氨基)-5-(噻吩-3-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺
在室温向2-(萘-2-基氨基)-5-(噻吩-3-甲酰氨基)噻唑-4-甲酸乙酯(50mg，0.118mmol)在THF(5mL)中的溶液加入在水(0.5mL)中的40％甲胺，并将混合物在室温搅拌过夜。为了完成反应，将额外的在水(0.5mL)中的40％甲胺加入混合物，并在室温继续搅拌过夜。将溶剂除去，并将剩余物用水研磨。将所得的固体通过过滤收集，并将固体依次用水和EtOAc洗涤，从而得到28mg(58％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.93(d，J＝4.8Hz，3H)，7.34(t，J＝7.4Hz，1H)，7.46(t，J＝7.5Hz，1H)，7.51(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.74-7.88(m，3H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，8.34(dd，J＝3.0，1.3Hz，2H)，8.56(d，J＝1.8Hz，1H)，10.31(s，1H)，12.42(s，1H)；LCMS m/z[M+H]+408.8.
实施例44
6-{[4-氨基甲酰基-5-(噻吩-3-甲酰氨基)噻唑-2-基]氨基}-1-甲基喹啉-1-碘化物
在室温向2-(喹啉-6-基氨基)-5-(噻吩-3-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺(50mg，0.126mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入K2CO3(50mg，0.152mmol)和MeI(27mg，0.190mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。反应通过加入冷水猝灭，并将反应混合物用EtOAc稀释。将所得的沉淀通过过滤收集并且依次用EtOAc和水洗涤，从而得到10mg(15％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.58(s，3H)，7.50(d，1H，J＝5.0Hz)，7.74-7.86(m，1H)，7.96-8.14(m，4H)，8.36(s，1H)，8.42(d，1H，J＝9.2Hz)，9.14(s，1H)，9.23(d，1H，J＝5.6Hz)，9.34(d，1H，J＝8.4Hz)，11.01(s，1H)，12.51(s，1H)；LCMS m/z[M+H]+410.0.
实施例68
2-[(5-甲氧基萘-2-基)氨基]-5-(噻吩-3-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺
(a)2-溴-5-(噻吩-3-甲酰胺)噻唑-4-甲酸乙酯
在0℃向5-氨基-2-溴噻唑-4-甲酸乙酯在吡啶(0.86g，3.42mmol)在吡啶(16mL)中的溶液加入3-噻吩碳酰氯(0.65g，4.45mmol)。允许混合物温热至室温，并且搅拌过夜。为了完成反应，将3-噻吩碳酰氯(100mg，0.68mmol)加入混合物，并继续搅拌6h。将反应通过加入冰水猝灭，并将反应混合物用EtOAc稀释。将所得的沉淀收集并依次用水和EtOAc洗涤，从而得到0.55g(45％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.36(t，3H，J＝7.2Hz)，4.40(q，2H，J＝7.2Hz)，7.56(dd，1H，J＝5.2，1.6Hz)，7.80(dd，1H，J＝5.2，2.8Hz)，8.49(dd，1H，J＝2.8，1.6Hz)，11.34(s，1H).
(b)2-[(5-甲氧基萘-2-基)氨基]-5-(噻吩-3-甲酰氨基)噻唑-4-甲酸乙酯
向2-溴-5-(噻吩-3-甲酰胺)噻唑-4-甲酸乙酯(0.2g，0.55mmol)和5-甲氧基萘-2-基胺(95mg，0.55mmol)在甲苯(10mL)中的混合物加入Pd2(dba)3(50mg，0.055mmol)，Xantphos(64mg，0.110mmol)和Cs2CO3(357mg，1.10mmol)，并将混合物在110℃在氩气氛下回流16h。将反应混合物通过硅藻土床过滤。将滤液在真空中浓缩。将所得的固体通过硅胶色谱法纯化，其中用在己烷中的50％EtOAc洗脱，从而得到110mg(44％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.38(t，3H，J＝7.1Hz)，3.93(s，3H)，4.38(q，2H，J＝7.1Hz)，6.80(d，1H，J＝7.5Hz)，7.27(d，1H，J＝8.2Hz)，7.36(dd，1H，J＝8.0，7.9Hz)，7.46(dd，1H，J＝9.1，2.1Hz)，7.52(d，1H，J＝4.0Hz)，7.7-7.8(m，1H)，8.05(d，1H，J＝9.0Hz)，8.33(d，1H，J＝2.0Hz)，8.40(d，1H，J＝1.6Hz)，10.36(s，1H)，11.16(s，1H)；LCMS m/z[M+H]+454.2.
(c)2-[(5-甲氧基萘-2-基)氨基]-5-(噻吩-3-甲酰氨基)噻唑-4-甲酰胺
向2-[(5-甲氧基萘-2-基)氨基]-5-(噻吩-3-甲酰氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯(0.105g，0.23mmol)在THF(5mL)中的溶液加入7N NH3-MeOH(5mL)，并将混合物在80℃在密封管中加热16小时。将溶剂在真空中蒸发，并将所得的固体通过过滤收集并用MeOH洗涤，从而得到90mg(92％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.94(s，3H)，6.79(d，1H，J＝7.8Hz)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.45-7.55(m，2H)，7.60(d，1H，J＝7.8Hz)，7.75-7.93(m，3H)，8.06(d，1H，J＝9.3Hz)，8.33(br，1H)，8.47(s，1H)，10.29(s，1H)，12.45(br，1H)；LCMS m/z[M+H]+425.2.
实施例81
5-(2-环戊基乙酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
在0℃将2-环戊基乙酰氯(0.35mL，2.64mmol)在THF(2mL)中的溶液逐滴加入5-氨基-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(0.15g，0.53mmol)和吡啶(2mL)在THF(10mL)中的混合物，并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用冰水猝灭。将所得的固体通过过滤收集并且依次用醚和EtOAc洗涤，从而得到0.12g(58％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.11-1.27(m，2H)，1.44-1.56(m，2H)，1.61(d，2H，J＝6.4Hz)，1.79(d，2H，J＝6.8Hz)，2.1-2.3(m，2H)，2.4-2.6(m，2H)，7.32(t，1H，J＝7.3Hz)，7.39-7.46(m，1H)，7.50(d，1H，J＝8.8Hz)，7.68-7.86(m，4H)，8.02(d，1H，J＝8.3Hz)，8.51(s，1H)，10.22(s，1H)，11.48(s，1H)；LCMS m/z[M+H]+394.8.
实施例92
5-(6-吗啉代己酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
(a)5-(6-溴己酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
在0℃，将6-溴己酰氯(0.82mL，5.28mmol)在THF(4mL)中的溶液逐滴加入5-氨基-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(0.30g，1.06mmol)和吡啶(4mL)在THF(20mL)中的混合物，并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用冰水猝灭。将所得的固体通过过滤收集并用醚和EtOAc洗涤，从而得到0.45g(92％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.35-1.5(m，2H)，1.55-1.7(m，2H)，1.75-1.9(m，2H)，2.45-2.6(m，2H)，3.54(t，2H，J＝6.6Hz)，7.32(dd，1H，J＝7.7，7.2Hz)，7.45(t，1H，J＝7.4Hz)，7.50(dd，1H，J＝8.8，1.8Hz)，7.71(br，1H)，7.75(br，1H)，7.80(t，2H，J＝9.4Hz)，8.02(d，1H，J＝8.3Hz)，8.50(b，1H)，10.19(s，1H)，11.46(s，1H).
(b)5-(6-吗啉代己酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
将5-(6-溴己酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(150mg，0.32mmol)和吗啉(0.06mL，0.69mmol)在DMA(0.5ml)中的混合物在120℃在密封管中加热1.5小时。然后将反应混合物用冰水稀释。将所得的固体通过过滤收集并且依次用醚和MeOH洗涤，从而得到135mg(90％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.25-1.38(m，2H)，1.39-1.50(m，2H)，1.55-1.68(m，2H)，2.25(t，2H，J＝7.1Hz)，2.29-2.37(m，4H)，3.2-3.35(m，2H)，3.47-3.59(m，4H)，7.28-7.36(m，1H)，7.43(t，1H，J＝7.6Hz)，7.50(d，1H，J＝8.8Hz)，7.68-7.76(m，2H)，7.80(t，2H，J＝9.3Hz)，8.02(d，1H，J＝7.8Hz)，8.50(s，1H)，10.19(s，1H)，11.47(s，1H)；LCMS m/z[M+H]+468.2.
实施例103
5-(4-氨基丁酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
将2-(萘-2-基氨基)-5-(4-苯二酰亚氨基丁酰氨基)噻唑-4-甲酰胺(180mg，0.36mmol)和33％甲胺在EtOH(5mL)中的混合物在70℃加热4小时。将溶剂除去，并将水加入残余的油状物中。将所得的固体通过过滤收集并且依次用醚、DCM和MeOH洗涤，从而得到38mg(29％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.67-1.84(m，2H)，2.55-2.62(m，2H)，2.72(t，2H，J＝6.8Hz)，7.32(t，1H，J＝7.3Hz)，7.43(t，1H，J＝7.3Hz)，7.50(d，1H，J＝8.3Hz)，7.68-7.84(m，4H)，8.01(d，1H，J＝7.8Hz)，8.50(s，1H)，10.20(br，1H)；LCMS m/z[M+H]+370.4.
实施例106
N-(2-羟基乙基)-5-{4-[(2-羟基乙基)氨基]苯甲酰氨基}-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
(a)5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酸乙酯
在0℃，向5-氨基-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酸乙酯(170mg，0.54mmol)在吡啶(3mL)中的溶液加入4-氟苯甲酰氯(0.09mL，0.81mmol)。允许混合物温热至室温，并且搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，并用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将剩余物用EtOAc研磨，并将所得的固体通过过滤收集，从而得到140mg(59％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.42(t，3H，J＝7.0Hz)，4.42(q，2H，J＝7.0Hz)，7.33-7.40(m，1H)，7.45-7.52(m，3H)，7.54(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，7.74(d，1H，J＝8.0Hz)，7.83(d，1H，J＝8.0Hz)，7.87(d，1H，J＝9.0Hz)，8.03(dd，2H，J＝8.8，5.3Hz)，8.39(d，1H，J＝1.8Hz)，10.41(s，1H)，11.43(s，1H).
(b)N-(2-羟基乙基)-5-{4-[(2-羟基乙基)氨基]苯甲酰氨基}-2-(萘-2-基-氨基)噻唑-4-甲酰胺
将5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酸乙酯(25mg，0.06mmol)和2-氨基乙醇(0.024mL，0.40mmol)在NMP(0.5mL)中的溶液使用微波合成器处理70min(Biotage，150℃)。将反应混合物用EtOAc稀释。将有机层用H2O洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将所得的剩余物通过硅胶色谱法纯化，其中用在DCM中的2.5％MeOH洗脱，从而得到7mg(25％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.20(q，2H，J＝5.8Hz)，3.48(q，2H，J＝6.1Hz)，3.54-3.66(m，4H)，4.76(t，1H，J＝5.5Hz)，4.91(t，1H，J＝5.4Hz)，6.60(t，1H，J＝5.5Hz)，6.73(d，2H，J＝8.8Hz)，7.28-7.38(m，1H)，7.46(t，1H，J＝7.2Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.9，2.1Hz)，7.66(d，2H，J＝8.5Hz)，7.81(d，1H，J＝8.5Hz)，7.84(d，1H，J＝8.5Hz)，7.94(d，1H，J＝8.3Hz)，8.14(t，1H，J＝5.9Hz)，8.52(s，1H)，10.29(s，1H)，12.29(s，1H)；LCMS m/z[M+H]+492.0.
实施例110
5-(4-羟基苯甲酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
在室温向乙酸4-{[4-氨基甲酰基-2-(萘-2-基氨基)噻唑-5-基]氨基甲酰基}苯酯(100mg，0.22mmol)在MeOH(10mL)中的混合物加入K2CO3(93mg，0.67mmol)，并将混合物搅拌1h。将反应混合物浓缩，并将剩余物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将所得的固体通过过滤收集并用MeOH洗涤，从而得到60mg(68％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，7.28-7.37(m，1H)，7.44(t，1H，J＝7.3Hz)，7.53(d，1H，J＝7.3Hz)，7.71-7.91(m，6H)，8.04(d，1H，J＝8.3Hz)，8.55(s，1H)，10.27(s，1H)，10.41(s，1H)，12.56(s，1H)；LCMS m/z[M-H]403.0.
实施例111
5-[4-(2-羟基乙氧基)苯甲酰氨基]-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
向5-(4-羟基苯甲酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(200mg，0.5mmol)和2-溴乙醇(123mg，1.0mmol)在DMF(10mL)中的混合物加入K2CO3(136mg，1.0mmol)，并将混合物在80℃搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。剩余物通过柱色谱法纯化，其中用在DCM中的3.5％MeOH洗脱，从而得到40mg(18％收率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.65-3.84(m，2H)，4.01-4.17(m，2H，)，4.92(t，1H，J＝8.0Hz)，7.17(d，2H，J＝8.3Hz)，7.33(t，1H，J＝7.3Hz)，7.44(t，1H，J＝7.8Hz)，7.53(d，1H，J＝8.8Hz)，7.75-7.93(m，6H)，8.04(d，1H，J＝7.8Hz)，8.55(s，1H)，10.28(s，1H)，12.63(br，1H)；LCMS m/z[M+H]+449.0.
以下表4中的化合物是如由本发明提供的式(I)的额外的代表实施例，并且使用适合的试剂、起始物料和本领域技术人员熟知的方法，根据指示的实施例或通过与其类似的方法制备。
表4
以下表5中的化合物是如由本发明提供的式(I)的额外的代表实施例，并且使用适合的试剂、起始物料和本领域技术人员熟知的方法，遵循对于实施例1-111描述的方法或通过与其类似的方法合成。
表5
参考实施例1
片剂的制备：
通过以下程序获得每片含有100mg的5-(4-乙酰氨基苯甲酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(实施例2)的片剂。
表6
配方：
程序：
混合实施例2的化合物、玉米淀粉和微晶纤维素，并将该混合物加入至溶解在50重量份的水中的羟丙基纤维素中，然后充分地捏合。将捏合的混合物过筛以成粒，与硬脂酸镁干混，然后压成每片250mg的片剂。
参考实施例2
颗粒剂的制备：
通过以下程序获得含有5-(4-乙酰氨基苯甲酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(实施例2)的颗粒剂。
表7
配方：
程序：
混合实施例2的化合物、乳糖和玉米淀粉，并将该混合物加入至溶解在120重量份的水中的羟丙基纤维素中，然后充分地捏合。将捏合的混合物通过20目筛以成粒，干燥，然后调节尺寸从而获得含有200mg实施例2的化合物/500mg颗粒的颗粒剂。
参考实施例3
胶囊剂的制备：
通过以下程序获得每个含有100mg 5-(4-乙酰氨基苯甲酰氨基)-2-(萘-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺(实施例2)的胶囊剂。
表8
配方：
程序：
充分混合实施例2的化合物、乳糖、玉米淀粉和硬脂酸镁，并将各自200mg的粉末混合物装入胶囊，从而获得胶囊剂。

Claims (4)

1.一种由以下通式表示的化合物或其药用盐：
(其中，
R1是
其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7各自独立地是C-Z或N，
R2是氢原子、取代或未取代的烷基，
R3是氢原子、取代或未取代的烷基、羟基、取代或未取代的烷氧基，
Q是
其中Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地表示硫原子、氧原子、碳原子，或任选被氢原子或低级烷基取代的氮原子，
Z、R4和R5独立地表示氢原子、卤原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、羧基、酯基、甲酰基、取代的羰基、取代的氨基甲酰基、取代或未取代的脲基、取代或未取代的芳族基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳族基、取代或未取代的酰基氨基、取代或未取代的芳基羰基氨基、硫醇基、取代或未取代的烷硫基、磺酸基、取代的砜基、取代或未取代的磺酰胺基、氰基、硝基，或者相邻的R4和R5可以组合而形成分别形成脂环族的或杂环的二环稠合环的5至7元环，其中所述5至7元环可以任选地具有取代基，
R6是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的杂环基)。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，
其中Q是
3.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，
其中Q是
4.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，
其中Q是
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