CN116744912A - 取代的水杨酰胺化合物及其用途 - Google Patents

取代的水杨酰胺化合物及其用途 Download PDF

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王彦明
夏岩
郭政伟
孙巾荃
夏明德
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Suzhou Huaming Daokang Biopharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明提供了一类化合物或其药学上可接受的盐、前药或代谢物，或上述任何物质的溶剂化物或水合物，以及它们在治疗疾病或病症中的用途。

Description

取代的水杨酰胺化合物及其用途
技术领域
肽酰基精氨酸脱亚胺酶(PAD)可以对如转录因子和组蛋白等底物蛋白中的精氨酸残基(Arg)和单甲基精氨酸残基进行瓜氨酸化。PAD通过其在癌症、免疫反应和其它细胞活动中的作用而影响疾病进程。在相关的疾病治疗中，对PAD抑制剂一直有着持续的需求。
发明内容
本发明提供了一种可用作PAD抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物及它们的用途。该化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物可用于治疗疾病或病症。该化合物或本发明揭示了在PAD4抑制中的作用。
在一方面，本申请提供了通式(I)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药或代谢物或上述任何物质的溶剂化物或水合物，其中，X是卤素；R1选自由任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中；R2、R3、R4和R5各自独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中，
或R2和R3与它们所连接的原子组合形成任选取代的环A1，所述环A1选自由任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中，所述环A1未被取代或独立地被一个或多个R9a取代；
或R3和R4与它们所连接的原子组合形成任选取代的环A2，所述环A2选自由任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中，所述环A2未被取代或独立地被一个或多个R9b取代；
或R4和R5与它们所连接的原子组合形成任选取代的环A3，所述环A3选自由任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中，所述环A3未被取代或独立地被一个或多个R9c取代；
R6和R7各自独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中，
R9a、R9b和R9c各自独立地选自于氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
在一些实施方案中，其中X选自由F和Cl所组成的组中。
在一些实施方案中，其中R1是任选取代的(C1-C8)烷基。
在一些实施方案中，其中R1是任选取代的甲基。
在一些实施方案中，其中R2是氢。
在一些实施方案中，其中R3是氢。
在一些实施方案中，其中R4选自由氢、卤素和任选取代的(C6-C10)芳基所组成的组中。
在一些实施方案中，其中R4选自由F和Cl所组成的组中。
在一些实施方案中，其中R4是任选取代的苯基。
在一些实施方案中，其中R4被一个或多个R8取代，每个R8独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
在一些实施方案中，其中R8选自由氢、卤素和任选取代的(C1-C8)烷基所组成的组中。
在一些实施方案中，其中R8选自由F和Cl所组成的组中。
在一些实施方案中，其中R8是任选取代的甲基。
在一些实施方案中，其中R2和R3与它们所连接的原子组合形成任选取代的环A1，所述环A1选自由任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中。
在一些实施方案中，其中环A1是任选取代的(C6-C10)芳基。
在一些实施方案中，其中环A1是任选取代的苯基。
在一些实施方案中，其中环A1被一个或多个R9a取代，每个R9a独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
在一些实施方案中，其中R9a选自由氢、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
在一些实施方案中，其中R9a是任选取代的N，N-二甲氨基。
在一些实施方案中，其中R3和R4与它们所连接的原子组合形成任选取代的环A2，所述环A2选自由任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中。
在一些实施方案中，其中环A2是任选取代的(C6-C10)芳基。
在一些实施方案中，其中环A2是任选取代的苯基。
在一些实施方案中，其中环A2被一个或多个R9b取代，每个R9b独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
在一些实施方案中，其中R9b选自由氢、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
在一些实施方案中，其中R9b是任选取代的甲氧基。
在一些实施方案中，其中R5选自由氢、卤素和任选取代的(C1-C8)烷氧基所组成的组中。
在一些实施方案中，其中R5选自由氢、卤素和任选取代的甲氧基所组成的组中。
在一些实施方案中，其中R5选自由F和Cl所组成的组中。
在一些实施方案中，其中R5是任选取代的甲氧基。
在一些实施方案中，其中R6和R7中的至少一个不是氢。
在一些实施方案中，其中R6选自由任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中。
在一些实施方案中，其中R6是任选取代的苯基。
在一些实施方案中，其中R6是任选取代的吡啶基。
在一些实施方案中，其中R6被一个或多个R10取代，每个R10独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基和任选取代的基团
所组成的组中，
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
在一些实施方案中，其中R6被一个或多个R10取代，每个R10独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的基团所组成的组中，
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
在一些实施方案中，其中R10选自由F和Cl所组成的组中。
在一些实施方案中，其中R10是任选取代的甲基。
在一些实施方案中，其中R10是任选取代的甲氧基。
在一些实施方案中，其中R10是任选取代的基团
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
在另一方面，本申请提供通式(II)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药或代谢物或上述任何物质的溶剂化物或水合物，其中，X是卤素；
R1选自由任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中；R2、R3、R4和R5各自独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中，
或R2和R3与它们所连接的原子组合形成任选取代的环A1，所述环A1选自由任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中，所述环A1未被取代或独立地被一个或多个R9a取代；
或R3和R4与它们所连接的原子组合形成任选取代的环A2，所述环A2选自由任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中，所述环A2未被取代或独立地被一个或多个R9b取代；
或R4和R5与它们所连接的原子组合形成任选取代的环A3，所述环A3选自由任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中，所述环A3未被取代或独立地被一个或多个R9c取代；
R6和R7各自独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中，R9a、R9b和R9c各自独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
在一些实施方案中，其中X选自由F和Cl所组成的组中。
在一些实施方案中，其中R1是任选取代的(C1-C8)烷基。
在一些实施方案中，其中R1是任选取代的甲基。
在一些实施方案中，其中R2是氢。
在一些实施方案中，其中R3是氢。
在一些实施方案中，其中R4选自由氢、卤素和任选取代的(C6-C10)芳基所组成的组中。
在一些实施方案中，其中R4选自由F和Cl所组成的组中。
在一些实施方案中，其中R4是任选取代的苯基。
在一些实施方案中，其中R4被一个或多个R8取代，每个R8独立地选自于氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
在一些实施方案中，其中每个R8选自由氢、卤素和任选取代的(C1-C8)烷基所组成的组中。
在一些实施方案中，其中每个R8选自由F和Cl所组成的组中。
在一些实施方案中，其中每个R8是任选取代的甲基。
在一些实施方案中，其中R2和R3与它们所连接的原子组合形成任选取代的环A1，所述环A1选自由任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中。
在一些实施方案中，其中环A1是任选取代的(C6-C10)芳基。
在一些实施方案中，其中环A1是任选取代的苯基。
在一些实施方案中，其中环A1被一个或多个R9a取代，每个R9a独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
在一些实施方案中，其中每个R9a选自由氢、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
在一些实施方案中，其中每个R9a是任选取代的N，N-二甲氨基。
在一些实施方案中，其中R3和R4与它们所连接的原子组合形成任选取代的环A2，所述环A2选自由任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中。
在一些实施方案中，其中环A2是任选取代的(C6-C10)芳基。
在一些实施方案中，其中环A2是任选取代的苯基。
在一些实施方案中，其中环A2被一个或多个R9b取代，每个R9b独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
在一些实施方案中，其中每个R9b选自由氢、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
在一些实施方案中，其中每个R9b是任选取代的甲氧基。
在一些实施方案中，其中R5选自由氢、卤素和任选取代的(C1-C8)烷氧基所组成的组中。
在一些实施方案中，其中R5选自由氢、卤素和任选取代的甲氧基所组成的组中。
在一些实施方案中，其中R5选自由F和Cl所组成的组中。
在一些实施方案中，其中R5是任选取代的甲氧基。
在一些实施方案中，其中R6和R7中的至少一个不是氢。
在一些实施方案中，其中R6选自由任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中。
在一些实施方案中，其中R6是任选取代的苯基。
在一些实施方案中，其中R6是任选取代的吡啶基。
在一些实施方案中，其中R6被一个或多个R10取代，每个R10独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基和任选取代的基团
所组成的组中，
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
在一些实施方案中，其中R6被一个或多个R10取代，每个R10独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的基团所组成的组中，
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
在一些实施方案中，其中每个R10选自由F和Cl所组成的组中。
在一些实施方案中，其中每个R10是任选取代的甲基。
在一些实施方案中，其中每个R10是可任选取代的甲氧基。
在一些实施方案中，其中每个R10是任选取代的基团
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
在另一方面，本申请提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、前药或代谢物或上述任何物质的溶剂化物或水合物，其中，所述化合物选自由下列所组成的组中：
/>
另一方面，本申请提供了一种组合物，其包含本申请的任何化合物或其药学上可接受的盐、前药或代谢物或上述任何物质的溶剂化物或水合物，以及任选的药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，其中所述药学上可接受的盐是盐酸盐。
在一些实施方案中，其中所述组合物包含有效量的本申请任何化合物或其药学上可接受的盐、前药或代谢物或上述任何物质的溶剂化物或水合物。
在一些实施方案中，其中所述组合物适用于对有需要的受试者进行肠胃外、透皮、粘膜、鼻腔、口腔、舌下或口服给药.
在另一方面，本申请提供了使用本申请的任何化合物，或其药学上可接受的盐、前药或代谢物，或上述任何物质的溶剂化物或水合物在制备PAD抑制剂中的用途。
在一些实施方案中，其中所述PAD抑制剂选自由PAD2抑制剂和PAD4抑制剂所组成的组中。
在一些实施方案中，其中所述PAD抑制剂是PAD4抑制剂。
在一些实施方案中，其中所述PAD抑制剂减弱了蛋白质精氨酸脱亚胺酶(PAD)的活性。
在一些实施方案中，其中所述PAD选自由PAD2和PAD4所组成的组中。
在一些实施方案中，其中所述PAD为PAD4。
在一些实施方案中，其中所述活性是通过对中性粒细胞胞外陷阱(NET)的形成的影响而揭示的。
在另一方面，本申请提供了一种用于预防和/或治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本申请化合物或其药学上可接受的盐、前药或代谢物或上述任何物质的溶剂化物或水合物。
在一些实施方案中，其中所述疾病或病症选自由肿瘤疾病和自身免疫性疾病所组成的组中。
在一些实施方案中，其中所述疾病或病症选自由实体瘤和血液肿瘤所组成的组中。
在一些实施方案中，其中所述疾病或病症选自由肺癌、血癌、有或没有肺转移的乳腺癌、有或没有肝转移的结肠癌、类风湿性关节炎、缺血再灌注损伤和在移植排斥期间引起的免疫反应所组成的组中。
在一些实施方案中，还包括向有需要的受试者施用一种或多种另外的治疗剂，包括放疗、化疗、细胞疗法和药物活性试剂。
在一些实施方案中，所述试剂是检查点抑制剂。
本发明的附加方面和优点对于本领域技术人员来说将从以下详细描述中变得容易的显而易见，其中仅示出和描述本发明的说明性实施例。正如将要认识到的，本发明能够进行其它和不同的实施例，并且其若干细节能够在各种明显的方面进行修改，所有这些都不偏离本公开文本。因此，附图和描述应被视为说明性的，而不是限制性的。
参引合并
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均以引用方式并入本文，其范围与每个单独的出版物、专利或专利申请被明确且单独地指示为通过引用并入的范围相同。
具体实施方式
虽然本发明的各种实施例已经在这里被示出和描述，但对于本领域技术人员来说，显而易见的是，这些实施例仅作为示例提供。许多变更、变化和替换可能发生在本领域技术人员身上，但这并不脱离本发明。应当理解，可以采用本发明描述的实施例的各种可变化的替代物。
此处使用的术语“卤素”，一般是指氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。例如，卤素基团可以是氟、氯、溴、碘等。
此处使用的术语“羟烷基”，如本文所用，通常是指由1-8个碳原子取代的一个或多个羟基的烷基，其中烷基如本文所定义。一些非限制性实例包含羟乙基、2-羟丙基、羟甲基等。
此处使用的术语“烷基”，如本文所用，一般是指1-8个碳原子的烃自由基，可以是直链的或支链的，具有单个或多个支链的。例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(i-丙基)、正丁基、异丁基(i-异丁基)、2-丁基(仲丁基)、t-丁基(叔丁基)、异戊基、2-乙基-丙基、1,2-二甲基-丙基、1-己基、1-庚基、1-辛基等。在一些实例中，烃基取代基(即烷基、烯基、环烷基、芳基等)中的碳原子数可以用前缀“Ca-Cb”表示，其中a是取代基中碳原子的最小数，b是取代基中碳原子的最大数。因此，例如，“C1-C6”烷基可以指含有1-6个碳原子的烷基取代基。所述“烷基”基团可任意地被一个或多个取代基取代。
此处使用的术语“烯基”，如本文所用，通常是指由2-8个碳原子组成的一价直链或支链饱和烃基，并包含1、2或3个双键。例如，(C2-C8)烯基可包含乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。所述“烯基”可任意地被一个或多个取代基取代。
此处使用的术语“炔基”，如本文所用，通常是指由2-8个碳原子组成的一价直链或支链饱和烃基，并包含一个或两个三键。例如，(C2-C8)炔基可包含乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。所述“炔基”可任意地被一个或多个取代基取代。
此处使用的术语“卤代烷基”，如本文所用，一般是指具有上述定义的含义的1-8个碳原子的烷基自由基，其中一个或多个氢被卤素取代。例如，单卤烷基、二卤烷基和多卤烷基自由基。例如，一种单卤烷基自由基可具有碘、溴、氯或氟原子。二卤和多卤烷基自由基可以具有两个或多个相同的卤原子，也可以是具有不同的卤原子的组合的自由基。例如，卤代烷基自由基可包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氯乙基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基等。所述“卤代烷基”基团可任意地被一个或多个取代基取代。
此处使用的术语“碳环”，如本文所用，无论是单独还是在其他术语内，通常是指具有3至14个环原子(以及其中碳原子的范围和特定数量的碳原子的所有组合和子组合)的饱和或不饱和的非芳族单环、双环或多环环体系，其中所有环原子都是碳原子。单环碳环可以有3-6个环原子，或5-6个环原子。双环碳环可以有7至12个环原子，例如排列为双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统，或排列为双环[5，6]或[6，6]系统的9或10个环原子。术语“碳环”可包含例如与芳基环融合的单环碳环(例如与苯环融合的单环碳环)。碳环可能有3到8个碳环原子。在一些实例中，碳原子数可以用前缀“Ca-Cb”表示，其中a是取代基中碳原子的最小数，b是碳原子的最大数。所述“碳环”基团可任意地被一个或多个取代基取代。例如，碳环可以是环烷基。本文所用的术语“环烷基”通常是指3-10个碳原子的一价饱和单环或双环烃基，例如3-10个碳原子的一价饱和单环烃基。双环是指由两个具有两个共同碳原子的饱和碳环组成的，即分隔两个环的桥要么是单键，要么是一个或两个碳原子的链。实例可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。例如，双环环烷基可以是双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷等。
此处使用的术语“杂环”，如本文所用，无论是单独还是在其他术语内，通常是指具有3至14个环原子(也称为环成员)的单环、双环或多环环系统，其中至少一个环中的至少一个环原子可以是选自N、O、P或S的杂原子(以及其中碳原子和杂原子的范围和特定数量的所有组合和子组合)。杂环可以具有1至4个独立选自N、O、P或S的环杂原子。一个杂环中有一个或多个N、C或S原子可能被氧化。单环杂环可以具有3至7个环原子(例如，2至6个碳原子和1至3个独立选自于N、O、P或S的杂原子)，双环杂环可以具有5至10个环原子(例如，4至9个碳原子和1至3个独立选自于N、O、P或S的杂原子)。含有杂原子的杂环可以是非芳族的。除非另有说明，否则杂环以任何杂原子或碳原子连接到其侧基，从而产生稳定的结构。在一些实例中，碳原子数可以用前缀“Ca-Cb”表示，其中a是取代基中碳原子的最小数，b是碳原子的最大数。“杂环”基团可任选地被一个或多个取代基取代。例如，杂环可以是杂环烷基。
此处使用的术语“芳基”，如本文所用，无论是单独还是在其它术语内，通常是指含有一个环或两个或三个稠合环的芳族取代基。芳基取代基可以有6-18个碳原子。例如，芳基取代基可以具有6-14个碳原子。术语“芳基”可指取代基，如苯基、萘基和蒽基。术语“芳基”还可以包含诸如苯基、萘基和蒽基，其稠合到C4-C10碳环上，例如C5或C6碳环，或与4-10元杂环稠合，其中具有这种稠合的芳基作为取代基的基团与芳基的芳烃碳结合。当这种稠合芳基被一个或多取代基取代时，除非另有说明，否则一个或多个取代基可以各自结合到稠合芳基的芳烃碳上。稠合的C4-C10碳环或4-10元杂环可任选地被取代。芳基的实例可相应地包括苯基、萘基、四氢萘基(也称为“tetralinyl”)、茚基、异茚基、茚满基、蒽基、菲蒽基、苯并萘基(也称为“萉基”)和芴基。在一些实例中，碳原子数可以用前缀“Ca-Cb”表示，其中a是取代基中碳原子的最小数，b是碳原子的最大数。所述“芳基”可任选地被一个或多个取代基取代。
此处使用的术语“杂芳基”，如本文所用，无论是单独还是在其他术语内，通常是指包含5至14个环原子的芳香环结构，其中至少一个环原子是杂原子(例如，氧、氮或硫)，其余环原子独立地选自于由碳、氧、氮和硫组成的基团。杂芳基可以是单个环或2或3个稠合环。杂芳基取代基的实例可包括但不限于：6元环取代基如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；5元环取代基，如三唑基、咪唑基、呋喃基、硫代苯基、吡唑基、噁唑基、异恶唑基、噻唑基、1，2，3-、1、2、4-、1，2，5-或1，3，4-恶二唑基和异噻唑基；6/5元稠环取代基，如苯并硫代呋喃基、异苯并硫代呋喃基、苯并异恶唑基、苯并恶唑基、嘌呤基和邻氨基苯甲酰基；和6/6元稠融环取代基，例如喹啉基、异喹啉基、喹诺啉基、喹唑啉基和1，4-苯并恶嗪基。在具有杂芳基取代基的基团中，与该基团结合的杂芳基取代基的环原子可以是至少一个杂原子，也可以是环碳原子，其中环碳原子可以与至少一个杂原子位于同一环中，或者其中环碳原子可以与至少一个杂原子位于不同的环中。类似地，如果杂芳基取代基又被一个基团或取代基取代，则该基团或取代基可以与至少一个杂原子结合，或者可以与环碳原子结合，其中环碳原子可以与至少一个杂原子位于同一环中，或者其中环碳原子可以与至少一个杂原子位于不同的环中。在一些实例中，碳原子数可以用前缀“Ca-Cb”表示，其中a是取代基中碳原子的最小数，b是碳原子的最大数。所述“杂芳基”基团可任选地被一个或多个取代基取代。
本文所用的术语“氧”或“氧杂”通常是指-O-。
本文所用的术语“烷基氧基”或“烷氧基”，通常是指烷基醚取代基，即-O-烷基。例如，这种取代基可包含甲氧基(-O-CH3)、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基等。所述“烷氧基”基团可任选地被一个或多个取代基取代。
本文所用的术语“烷基氨基”通常是指已被一个或两个1-8个碳原子的烷基自由基取代的氨基。例如，“烷基氨基”基团可以是单烷基或二烷基化，形成诸如例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基等的基团。例如，甲氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、正己基氨基等。所述“烷基氨基”基团可任选地被一个或多个取代物取代。
本文中使用的术语“芳烃”通常是指文献中定义的芳香性的传统概念，例如，在IUPAC化学术语纲要，2nd，A.D.麦克诺特和A.威尔金森(编辑)，布莱克威尔科学出版社，牛津(1997)中所示。
本文所用的术语“任选取代的”通常是指前置基团可以是取代的或未取代的。当取代时，与碳、氮、硫或氧原子结合的氢原子可以被一个或多个例如1、2、3或4个“取代基”取代，其可包括氢、氕、氘、氚、卤素、烷基、芳基、杂芳基、烷基氧基和烷基氨基。
本文所用的术语“独立选择”通常是指每个取代基是独立于其他取代基选择的。因此，每个取代基可能与其他取代基相同或不同。
本文中使用的术语“药学上可接受的”通常是指在合理的医学判断范围内适合于与人类和动物组织接触的那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。此外，化合物、材料、组合物、载体和/或剂型可能没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的收益/风险比相符合。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”通常是指那些在健全的医学判断范围内，适于与人和动物组织接触的改性母体化合物。例如，母体化合物可以通过制造其酸或碱的盐来改性。
药学上可接受的盐可以包括但不限于胺盐，例如但不限于N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨水、二乙醇胺和其它羟烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1′-基甲基苯并咪唑、二乙胺和其它烷基胺、哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱金属盐，如但不限于锂、钾和钠；碱土金属盐，如但不限于钡、钙和镁；过渡金属盐，如但不限于锌；和其他金属盐，如但不限于磷酸氢钠和磷酸二钠；还包括但不限于无机酸的盐，例如但不限于盐酸盐和硫酸盐；和有机酸的盐，例如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐、富马酸盐和有机磺酸盐。
本文所用的术语“溶剂化物”通常是指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物或盐倾向于在结晶固态中捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。例如，如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，如果溶剂是醇，则形成的溶剂化物是醇化物。例如，水合物是由一个或多个水分子与一个物质分子的组合形成的，其中水保持其分子状态为H2O。
本文所用的术语“取代的”通常是指将指定原子上的任意一个或多个原子替换为从指定基团中选择的原子。在一些实施方案中，指定的原子的没有超过正常化合价，并且取代会生成稳定的化合物。
本文所用的术语“药学上可接受的载体”，通常是指能够递送有效量的公开活性物质的任何制剂或支持的培养基。此外，制剂或支持的培养基可能不会干扰活性物质的生物活性，并且对宿主或患者无毒。例如，药学上可接受的载体可以包括水、油、植物油和矿物质、乳膏碱、化妆水碱、软膏碱等。附加组分可包括悬浮剂、增粘剂和渗透增强剂等。化妆品和局部药物领域的技术人员都知道它们的制备方法。
本文所用的术语“有效量”通常是指用于治疗、改善或预防已确定的疾病或病症，或表现出可检测的治疗或抑制作用的药剂的量。该治疗效果可以通过本领域已知的任何测定方法检测。受试者的精确有效量将取决于受试者的体重、体型和健康状况、病情的性质和程度以及选择用于给药的治疗或治疗药物的组合。特定情况下的治疗效果可以通过临床医生技能和判断范围内的常规实验来确定。
本文所用的术语“PAD”或“肽酰基精氨酸脱亚胺酶”，通常是指由五种蛋白质组成的人肽酰基氨酸脱亚胺酶(PAD)家族，包括PAD1、PAD2、PAD3、PAD4和PAD6。例如，PAD4具有核定位信号，并且在PAD家族成员中唯一具有核定位的。PAD家族成员在特定组织中表达。例如，PAD4在骨髓和髓系细胞中表达，例如中性粒细胞，单核细胞和巨噬细胞。PAD4调节一种称为NETOSIS的独特类型的细胞死亡，其中中性粒细胞释放染色质形成中性粒细胞胞外陷阱(NET)。NET由与抗菌蛋白(如中性粒细胞弹性蛋白酶和髓过氧化物酶)相关的核染色质组成。例如，PAD4和PAD4介导的蛋白质瓜氨酸化都可以在自身免疫条件下产生自身反应的抗体。PAD4调节癌细胞中的基因表达以促进肿瘤发生。例如，PAD4会影响癌症和免疫细胞[Yuzhalin,A.E.,et al.(2018).Nat.Commun.,9(1).]。
本领域普通的技术人员可以理解，本发明化合物可以表现出互变异构、构象异构、几何异构和/或光学异构的现象。例如，本发明的化合物可以包括一个或多个手性中心和/或双键，并且因此可以作为立体异构体存在，例如双键异构体(例如几何异构体)、对映异构体、非对映异构体及其混合物，例如外消旋混合物。作为另一实例，本发明化合物可以以几种互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。由于说明书和权利要求书中的各种化合物名称、式和化合物附图只能代表一种可能的互变异构体、构象等异构体、光学等异构体或几何异构体形式，因此可以理解，本发明包括本文所述化合物的任何互变异构体、构象异构体、光学等异构体和/或几何异构体形式，以及这些不同异构体形式的混合物。本文旨在使所包含的化合物除异构形式外都是化学稳定且可分离的。
如本领域普通技术人员所理解的，某些原子可以以一种以上的同位素形式出现。例如，氢可以以氕(1H)、氘(2H)和氚(3H)的形式存在，而碳可自然地以三种不同的同位素形式存在，12C、13C和14C。可掺入本文所公开的化合物中的同位素的例子还包括但不限于15N、18O、17O、18F、32P、33P、129I、131I、123I、124I、125I等。因此，所公开的化合物可以相对于这种同位素的天然丰度富集在这些同位素中的一种或多种形态。如本领域技术人员所知，这种富含同位素的化合物可用于多种目的。例如，用较重的同位素如氘(2H)替代可能提供某些治疗优势，这些优势是由于更好的代谢稳定性而产生的。用正电子发射同位素(例如18F)替代可能对正电子发射断层扫描(PET)研究有用。例如，氘(2H)的天然丰度约为0.015％。因此，自然界中大约每6500个氢原子，就有一个氘原子。因此，本发明的含氘化合物在一个或多个位置(视情况而定)含有氘的丰度是大于0.015％。
通式(I)的化合物
一方面，本公开提供了通式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐、前药或代谢物或上述任何物质的溶剂化物或水合物，其中，X是卤素；R1选自由任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中；R2、R3、R4和R5各自独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中，或R2和R3与它们所连接的原子组合形成任选取代的环A1，所述环A1选自由任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中，所述环A1未被取代或独立地被一个或多个R9a取代；或R3和R4与它们所连接的原子组合形成任选取代的环A2，所述环A2选自由任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中，所述环A2未被取代或独立地被一个或多个R9b取代；或R4和R5与它们所连接的原子组合形成任选取代的环A3，所述环A3选自由任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中，所述环A3未被取代或独立地被一个或多个R9c取代；R6和R7各自独立地选自于氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中，R9a、R9b和R9c各自独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
例如，X可以是氟、氯、溴或碘。
例如，R1可以是任选取代的(C1-C8)烷基。
例如，所述烷基可以包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(i-propyl)、正丁基、正丁基(isobutyl)、2-丁基(仲丁基)、叔丁基(叔丁基)、异戊基、2-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、1-己基、1-庚基、1-辛基等。
例如，所述碳环可以包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基。双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
例如，所述芳基可以包括但不限于苯基、2-萘基、卤素取代的苯基、N-连接的脂肪族取代的2-萘基等；所述(C6-C10)芳基可包括但不限于苯基、卤素取代的苯基、脂肪族取代的苯基、芳香族取代的苯基等；(C6-C10)芳基可包括但不限于2-萘基、取代的2-萘基等。
例如，所述杂芳基可以包括但不限于吡啶基、呋喃基、卤素取代的吡啶基等。
例如，本发明中所述的药学上可接受的盐可包括由无毒酸或碱等修饰改性的化合物的盐。
例如，本发明中所述的化合物的药物可接受的酸添加剂盐可以包括但不限于无机酸盐，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、亚磷酸等；有机酸盐，例如马来酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、柠檬酸、酒石酸等。
例如，本发明中所述的化合物的药物可接受的碱添加剂盐可以包括但不限于钠、钾、钙、铵盐或镁盐。
例如，本发明中所述的化合物的溶剂化物可以包括该化合物分子捕获不同摩尔比的水分子的水合物化合物、该化合物分子捕获不同摩尔比的醇分子的醇化合物等。
例如，R4可以选自由氢、卤素和任选取代的(C6-C10)芳基所组成的组中。
例如，R4可以选自由F和Cl所组成的组中。
例如，R4可以是任选取代的苯基。
例如，R4可以被一个或多个R8取代，每个R8独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
例如，其中R8可以选自由氢、卤素和任选取代的(C1-C8)烷基所组成的组中。
例如，R8可以选自由F和Cl所组成的组中。
例如，R8可以是任选取代的甲基。
例如，R2和R3与它们所连接的原子组合形成任选取代的环A1，所述环A1可以选自由任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中。
例如，环A1可以是任选取代的(C6-C10)芳基。
例如，环A1可以是任选取代的苯基。
例如，环A1可以被一个或多个R9a取代，每个R9a独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
例如，R9a可以选自由氢、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
例如，R9a可以是任选取代的N，N-二甲氨基。
例如，R3和R4与它们所连接的原子组合形成任选取代的环A2，所述环A2可以选自由任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中。
例如，环A2可以是任选取代的(C6-C10)芳基。
例如，环A2可以是任选取代的苯基。
例如，环A2可以被一个或多个R9b取代，每个R9b可以独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
例如，其中R9b可以选自由氢、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
例如，R9b可以是任选取代的甲氧基。
例如，R5可以选自由氢、卤素和任选取代的(C1-C8)烷氧基所组成的组中。
例如，R5可以选自由氢、卤素和任选取代的甲氧基所组成的组中。
例如，R5可以选自由F和Cl所组成的组中。
例如，R5可以是任选取代的甲氧基。
例如，R6和R7中的至少一个可以不是氢。
例如，R6可以选自由任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中。
例如，R6可以是任选取代的苯基。
例如，R6可以是任选取代的吡啶基。
例如，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基和任选取代的基团
所组成的组中，
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
例如，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的基团所组成的组中，
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
例如，R10可以选自由F和Cl所组成的组中。
例如，R10可以是任选取代的甲基。
例如，R10可以是任选取代的甲氧基。
例如，R10可以是任选取代的基团
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
例如，R4可以是任选取代的苯基，R4可以被一个或多个R8取代。例如，R4可以被1、2、3、4或5个R8取代。
例如，R4可以是任选取代的苯基，R4可以被一个或多个R8取代，R8可以选自由氢、卤素和任选取代的(C1-C8)烷基所组成的组中。
例如，R4可以是任选取代的苯基，R4可以被一个或多个R8取代，R8可以选自由F和Cl所组成的组中。例如，R4可以是任选取代的苯基，R4可以被一个或多个R8取代，R8可以是任选取代的甲基。
例如，R2和R3与它们所连接的原子组合可以形成任选取代的环A1，环A1可以是任选取代的(C6-C10)芳基。
例如，R2和R3与它们所连接的原子组合可以形成任选取代的环A1，环A1可以是任选取代的苯基。
例如，R2和R3与它们所连接的原子组合可以形成任选的取代环A1，环A1可以被一个或多个R9a取代。例如，环A1可以被1、2、3、4、5、6、7或8个R9a取代。
例如，R2和R3与它们所连接的原子组合可以形成任选取代的环A1，环A1可以被一个或多个R9a取代，R9a可以选自由氢、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
例如，R2和R3与它们所连接的原子组合可以形成任选取代的环A1，环A1可以被一个或多个R9a取代，R9a也可以是任选取代的N，N-二甲氨基。
例如，R3和R4与它们所附着的原子组合可以形成任选取代的环A2，环A2可以是任选取代的(C6-C10)芳基。
例如，R3和R4与它们所连接的原子组合可以形成任选取代的环A2，环A2可以是任选取代的苯基。
例如，R3和R4与它们所连接的原子组合可以形成任选取代的环A2，环A2可以被一个或多个R9b取代。例如，环A2可以被1、2、3、4、5、6、7或8个R9b取代。
例如，R3和R4与它们所连接的原子组合可以形成任选取代的环A2，环A2可以被一个或多个R9b取代，R9b可以选自由氢、任选取代的(C1-C8)烷氧基以及任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
例如，R3和R4与它们所连接的原子组合可以形成任选取代的环A2，环A2可以被一个或多个R9b取代，R9b可以选自由氢、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的甲氧基所组成的组中。
例如，R6可以是任选取代的苯基，R6可以被一个或多个R10取代。例如，R6可以被1、2、3、4或5个R10取代。
例如，R6可以是任选取代的吡啶基，R6可以被一个或多个R10取代。例如，R6可以被1、2、3、4、5、6或7个R10取代。
例如，R6可以是任选取代的苯基，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的基团所组成的组中，
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
例如，R6可以是任选取代的苯基，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以选自由F和Cl所组成的组中。
例如，R6可以是任选取代的苯基，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以是任选取代的甲基。
例如，R6可以是任选取代的苯基，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以是任选取代的甲氧基。
例如，R6可以是任选取代的苯基，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以是任选取代的基团
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
例如，R6可以是任选取代的吡啶基，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的基团所组成的组中，
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
例如，R6可以是任选取代的吡啶基，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以选自由F和Cl所组成的组中。
例如，R6可以是任选取代的吡啶基，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以是任选取代的甲基。
例如，R6可以是任选取代的吡啶基，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以是任选取代的甲氧基。
例如，R6可以是任选取代的吡啶基，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以是任选取代的基团
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
例如，所述X可以是氟、氯、溴或碘，R1可以是任选取代的(C1-C8)烷基，R4可以被一个或多个R8取代，R8可以选自由氢、卤素和任选取代的(C1-C8)烷基所组成的组中，R2和R3与它们所连接的原子组合可以形成任选取代的环A1，环A1可以是任选取代的(C6-C10)芳基，环A1可以被一个或多个R9a取代，R9a可以选自由氢、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中，R5可以选自由氢、卤素和任选取代的(C1-C8)烷氧基所组成的组中，R6可以选自由任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的基团所组成的组中，
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
例如，所述X可以是氟、氯、溴或碘，R1可以是任选取代的(C1-C8)烷基，R4可以被一个或多个R8取代，R8可以选自由氢、卤素和任选取代的(C1-C8)烷基所组成的组中，R3和R4与它们所连接的原子组合可以形成任选取代的环A2，环A2可以是任选取代的(C6-C10)芳基，环A2可以被一个或多个R9b取代，每个R9b可以选自由氢、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中，R5可以选自由氢、卤素和任选取代的(C1-C8)烷氧基所组成的组中，R6可以选自由任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的基团所组成的组中，
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
例如，所述X可以是氟、氯、溴或碘，R1可以是任选取代的(C1-C8)烷基，R4可以被一个或多个R8取代，R8可以选自由氢、卤素和任选取代的(C1-C8)烷基所组成的组中，R2和R3与它们所连接的原子组合可以形成任选取代的环A1，环A1可以是任选取代的苯基，环A1可以被一个或多个R9a取代，每个R9a可以选自由氢、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中，R5可以选自由氢、卤素和任选取代的(C1-C8)烷氧基所组成的组中，R6可以选自由任选取代的苯基和任选取代的吡啶基所组成的组中，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的基团
所组成的组中，
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
例如，所述X可以是氟、氯、溴或碘，R1可以是任选取代的(C1-C8)烷基，R4可以被一个或多个R8取代，R8可以选自由氢、卤素和任选取代的(C1-C8)烷基所组成的组中，R3和R4与它们所连接的原子组合可以形成任选取代的环A2，环A2可以是任选取代的苯基，环A2可以被一个或多个R9b取代，每个R9b可以选自由氢、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中，R5可以选自由氢、卤素和任选取代的(C1-C8)烷氧基所组成的组中，R6可以选自由任选取代的苯基和任选取代的吡啶基所组成的组中，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的基团
所组成的组中,
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
另一方面，本发明提供了通式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐、前药或代谢物或上述任何物质的溶剂化物或水合物，
其中，X是卤素；R1选自由任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中；R2、R3、R4和R5各自独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中，或R2和R3与它们所连接的原子组合形成任选取代的环A1，所述环A1选自由任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中，所述环A1未被取代或独立地被一个或多个R9a取代；或R3和R4与它们所连接的原子组合形成任选取代的环A2，所述环A2选自由任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中，所述环A2未被取代或独立地被一个或多个R9b取代；或R4和R5与它们所连接的原子组合形成任选取代的环A3，所述环A3选自由任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基，所述环A3未被取代或独立地被一个或多个R9c取代所组成的组中；R6和R7中的每一个都独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中，R9a、R9b和R9c各自独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
例如，X可以是氟、氯、溴或碘。
例如，R1可以是任选取代的(C1-C8)烷基。
例如，所述烷基可以包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(i-propyl)、正丁基、正丁基(isobutyl)、2-丁基(仲丁基)、叔丁基(叔丁基)、异戊基、2-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、1-己基、1-庚基、1-辛基等。
例如，所述碳环可以包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基。双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
例如，所述芳基可以包括但不限于苯基、2-萘基、卤素取代的苯基、N-连接的脂肪族取代的2-萘基等；所述(C6-C10)芳基可包括但不限于苯基、卤素取代的苯基、脂肪族取代的苯基、芳香族取代的苯基等；(C6-C10)芳基可包括但不限于2-萘基、取代的2-萘基等。
例如，所述杂芳基可以包括但不限于吡啶基、呋喃基、卤素取代的吡啶基等。
例如，本发明中所述的药学上可接受的盐可包括由无毒酸或碱等修饰改性的化合物的盐。
例如，本发明中所述的化合物的药物可接受的酸添加剂盐可以包括但不限于无机酸盐，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、亚磷酸等；有机酸盐，例如马来酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、柠檬酸、酒石酸等。
例如本发明中所述的化合物的药物可接受的碱添加剂盐可以包括但不限于钠、钾、钙、铵盐或镁盐。
例如本发明中所述的化合物的溶剂化物可以包括该化合物分子捕获不同摩尔比的水分子的水合物化合物、该化合物分子捕获不同摩尔比的醇分子的醇化合物等。
例如，R4可以选自由氢、卤素和任选取代的(C6-C10)芳基所组成的组中。
例如，R4可以选自由F和Cl所组成的组中。
例如，R4可以是任选取代的苯基。
例如，R4可被一个或多个R8取代，每个R8独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
例如，其中R8可以选自由氢、卤素和任选取代的(C1-C8)烷基所组成的组中。
例如，R8可以选自由F和Cl所组成的组中。
例如，R8可以是任选取代的甲基。
例如，R2和R3与它们所连接的原子组合形成任选取代的环A1，所述环A1可以选自由任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中。
例如，环A1可以是任选取代的(C6-C10)芳基。
例如，环A1可以是任选取代的苯基。
例如，环A1可以被一个或多个R9a取代，每个R9a独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
例如，R9a可以选自由氢、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
例如，R9a可以是任选取代的N，N-二甲氨基。
例如，R3和R4与它们所连接的原子组合形成任选取代的环A2，所述环A2可以选自由任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中。
例如，环A2可以是任选取代的(C6-C10)芳基。
例如，环A2可以是任选取代的苯基。
例如，环A2可以被一个或多个R9b取代，每个R9b可以独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
例如，其中R9b可以选自由氢、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
例如，R9b可以是任选取代的甲氧基。
例如，R5可以选自由氢、卤素和任选取代的(C1-C8)烷氧基所组成的组中。
例如，R5可以选自由氢、卤素和任选取代的甲氧基所组成的组中。
例如，R5可以选自由F和Cl所组成的组中。
例如，R5可以是任选取代的甲氧基。
例如，R6和R7中的至少一个可以不是氢。
例如，R6可以选自由任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中。
例如，R6可以是任选取代的苯基。
例如，R6可以是任选取代的吡啶基。
例如，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基和任选取代的基团
所组成的组中，
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
例如，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的基团所组成的组中，
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
例如，R10可以选自由F和Cl所组成的组中。
例如，R10可以是任选取代的甲基。
例如，R10可以是任选取代的甲氧基。
例如，R10可以是任选取代的基团
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
例如，R4可以是任选取代的苯基，R4可以被一个或多个R8取代。例如，R4可以被1、2、3、4或5个R8取代。
例如，R4可以是任选取代的苯基，R4可以被一个或多个R8取代，R8可以选自由氢、卤素和任选取代的(C1-C8)烷基所组成的组中。
例如，R4可以是任选取代的苯基，R4可以被一个或多个R8取代，R8可以选自由F和Cl所组成的组中。例如，R4可以是任选取代的苯基，R4可以被一个或多个R8取代，R8可以是任选取代的甲基。
例如，R2和R3与它们所连接的原子组合可以形成任选取代的环A1，环A1可以是任选取代的(C6-C10)芳基。
例如，R2和R3与它们所连接的原子组合可以形成任选取代的环A1，环A1可以是任选取代的苯基。
例如，R2和R3与它们所连接的原子组合可以形成任选的取代环A1，环A1可以被一个或多个R9a取代。例如，环A1可以被1、2、3、4、5、6、7或8个R9a取代。
例如，R2和R3与它们所连接的原子组合可以形成任选取代的环A1，环A1可以被一个或多个R9a取代，R9a可以选自由氢、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
例如，R2和R3与它们所连接的原子组合可以形成任选取代的环A1，环A1可以被一个或多个R9a取代，R9a也可以是任选取代的N，N-二甲氨基。
例如，R3和R4与它们所附着的原子组合可以形成任选取代的环A2，环A2可以是任选取代的(C6-C10)芳基。
例如，R3和R4与它们所连接的原子组合可以形成任选取代的环A2，环A2可以是任选取代的苯基。
例如，R3和R4与它们所连接的原子组合可以形成任选取代的环A2，环A2可以被一个或多个R9b取代。例如，环A2可以被1、2、3、4、5、6、7或8个R9b取代。
例如，R3和R4与它们所连接的原子组合可以形成任选取代的环A2，环A2可以被一个或多个R9b取代，R9b可以选自由氢、任选取代的(C1-C8)烷氧基以及任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
例如，R3和R4与它们所连接的原子组合可以形成任选取代的环A2，环A2可以被一个或多个R9b取代，R9b可以选自由氢、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的甲氧基所组成的组中。
例如，R6可以是任选取代的苯基，R6可以被一个或多个R10取代。例如，R6可以被1、2、3、4或5个R10取代。
例如，R6可以是任选取代的吡啶基，R6可以被一个或多个R10取代。例如，R6可以被1、2、3、4、5、6或7个R10取代。
例如，R6可以是任选取代的苯基，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
例如，R6可以是任选取代的苯基，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以选自F和Cl组成的基团。
例如，R6可以是任选取代的苯基，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以是任选取代的甲基。
例如，R6可以是任选取代的苯基，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以是任选取代的甲氧基。
例如，R6可以是任选取代的苯基，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以是任选取代的基团
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
例如，R6可以是任选取代的吡啶基，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的基团所组成的组中，
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
例如，R6可以是任选取代的吡啶基，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以选自由F和Cl所组成的组中。
例如，R6可以是任选取代的吡啶基，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以是任选取代的甲基。
例如，R6可以是任选取代的吡啶基，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可任是选地取代的甲氧基。
例如，R6可以是任选取代的吡啶基，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以是任选取代的基团
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
例如，所述X可以是氟、氯、溴或碘，R1可以是任选取代的(C1-C8)烷基，R4可以被一个或多个R8取代，R8可以选自由氢、卤素和任选取代的(C1-C8)烷基所组成的组中，R2和R3与它们所连接的原子组合可以形成任选取代的环A1，环A1可以是任选取代的(C6-C10)芳基，环A1可以被一个或多个R9a取代，R9a可以选自由氢、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基组成的基团，R5可以选自于氢、卤素和任选取代的(C1-C8)烷氧基所组成的组中，R6可以选自由任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的基团所组成的组中，
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
例如，所述X可以是氟、氯、溴或碘，R1可以是任选取代的(C1-C8)烷基，R4可以被一个或多个R8取代，R8可以选自由氢、卤素和任选取代的(C1-C8)烷基所组成的组中，R3和R4与它们所连接的原子组合可以形成任选取代的环A2，环A2可以是任选取代(C6-C10)芳基，环A2可以被一个或多个R9b取代，每个R9b可以选自由氢、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中，R5可以选自由氢、卤素和任选取代的(C1-C8)烷氧基所组成的组中，R6可以选自由任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的基团所组成的组中，
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
例如，所述X可以是氟、氯、溴或碘，R1可以是任选取代的(C1-C8)烷基，R4可以被一个或多个R8取代，R8可以选自由氢、卤素和任选取代的(C1-C8)烷基所组成的组中，R2和R3与它们所连接的原子组合可以形成任选取代的环A1，环A1可以是任选取代的苯基，环A1可以被一个或多个R9a取代，每个R9a可以选自由氢、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中，R5可以选自由氢、卤素和任选取代的(C1-C8)烷氧基所组成的组中，R6可以选自由任选取代的苯基和任选取代的吡啶基所组成的组中，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的基团
所组成的组中，
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
例如，所述X可以是氟、氯、溴或碘，R1可以是任选取代的(C1-C8)烷基，R4可以被一个或多个R8取代，R8可以选自由氢、卤素和任选取代的(C1-C8)烷基所组成的组中，R3和R4与它们所连接的原子组合可以形成任选取代的环A2，环A2可以是任选取代的苯基，环A2可以被一个或多个R9b取代，每个R9b可以选自由氢、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中，R5可以选自由氢、卤素和任选取代的(C1-C8)烷氧基所组成的组中，R6可以选自由任选取代的苯基和任选取代的吡啶基所组成的组中，R6可以被一个或多个R10取代，每个R10可以独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的基团
所组成的组中，
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
例如，本公开的化合物可以选自由下列所组成的组中：
/>
/>
一方面，本公开提供一种组合物，包括该公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
例如，组合物可包括通式(I)化合物、通式(II)化合物和选自EX-1至EX-24的化合物。
例如，所述组合物可包括通式(I)化合物的药学上可接受的盐、通式(II)化合物的药学上可接受的盐、选自EX-1至EX-24的化合物的药学上可接受的盐。
例如，所述组合物可包括通式(I)化合物的溶剂化物、通式(II)化合物的溶剂化物、选自EX-1至EX-24化合物的溶剂化物。
例如，组合物还包括药学上可接受的载体。例如，载体可包括但不限于糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄蓍糖粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；灭菌无热原水；等渗盐水；林格氏液；乙醇；pH缓冲溶液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；以及药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
例如，组合物包含有效量的所述公开化合物、或该公开化合物的药学上可接受的盐或所述公开的化合物的溶剂化物。
例如，治疗有效量可指给与受试者足以治疗、改善或预防所确定的疾病或病症的组合物的量，或表现出可检测的治疗或抑制效果的量。所包含活性试剂的具体量/浓度可以根据给药方法和患者的需要而变化，并且可以根据例如患者的体积、粘度和/或体重等来确定。应当理解，特定剂量可由本领域技术人员(例如，医生或药剂师)根据特定患者的条件、制剂和/或疾病情况方便地进行调整。
一方面，本发明提供了制备PAD抑制剂的方法，包括提供通式(I)化合物、通式(II)化合物、选自EX-1至EX-24的化合物、化合物(I)的药学上可接受的盐、化合物(II)的药学上可接受的盐、选自EX-1至EX-24的化合物的药学上可接受的盐，或所述通式(I)化合物的溶剂化物、所述通式(II)化合物的溶剂合物，所述选自EX-1至EX-24化合物的溶剂合物。
例如，PAD抑制剂可以是其抑制PAD功能的抑制剂，例如PAD1、PAD2、PAD3、PAD4、PAD6等。PAD的功能可能是催化精氨酸残基向瓜氨酸残基的转化。
例如，PAD抑制剂可以是PAD2或PAD4抑制剂。
一方面，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐及溶剂化物，它们用于治疗疾病或病症。另一个方面，本发明治疗疾病或病症的方法包括向有需要的受试者施用化合物或其药学上可接受的盐及溶剂化物。在一些实施方案中，其中所述疾病或病症可以是肿瘤疾病或自身免疫性疾病。
一个方面，本发明提供了该公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，在制备用于预防和/或治疗疾病或病症的药物中的用途。在一些实施方案中，其中所述疾病或病症可以是肿瘤疾病或自身免疫性疾病。在一些实施方案中，所述疾病或病症可以选自于实体瘤和血液肿瘤组成的疾病。在一些实施方案中，所述疾病或病症可以选自于肺癌、血癌、有或没有肺转移的乳腺癌、有或没有肝转移的结肠癌、类风湿性关节炎、缺血再灌注损伤和移植排斥期间诱导的免疫应答组成的疾病。在一些实施方案中，所述药物可进一步包含一种或多种另外的药物活性试剂。在一些实施方案中，所述试剂可以是检查点抑制剂。
一方面，本发明提供了公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于预防和/或治疗疾病或病症。在一些实施方案中，其中所述疾病或病症可以是肿瘤疾病或自身免疫性疾病。在一些实施方案中，所述疾病或病症可以选自实体瘤和血液肿瘤组成的疾病。在一些实施方案中，所述疾病或病症可以选自于肺癌、血癌、有或没有肺转移的乳腺癌、有或没有肝转移的结肠癌、类风湿性关节炎、缺血再灌注损伤和移植排斥期间诱导的免疫应答组成的疾病。在一些实施方案中，本发明提供了所述公开的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及一种或多种附加的治疗剂，包括放疗、化疗、细胞疗法和药学活性试剂，用于预防和/或治疗疾病或病症。在一些实施方案中，所述试剂可以是检查点抑制剂。
一方面，本发明提供了一种预防和/或治疗疾病或病症的方法，包括向有需要的受试者施用该公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，其中所述疾病或病症可以是肿瘤疾病或自身免疫性疾病。在一些实施方案中，所述疾病或病症可以选自实体瘤和血液肿瘤组成的疾病。在一些实施方案中，所述疾病或病症可以选自于肺癌、血癌、有或没有肺转移的乳腺癌、有或没有肝转移的结肠癌、类风湿性关节炎、缺血再灌注损伤和移植排斥期间诱导的免疫应答组成的疾病。在一些实施方案中，该方法还可以包括向有需要的受试者施用一种或多种附加疗法，包括放疗、化疗、细胞疗法和药学活性试剂。
例如，所述给药形式可包括口服给药形式，如片剂、胶囊、丸剂、粉末散剂、缓释制剂、溶液、悬浮液等；肠胃外注射用无菌溶液制剂、混悬液或乳剂等；局部给药如软膏或乳膏等；或作为直肠给药的栓剂等。
缩写:
AcOH 乙酸
aq. 水的
br 宽峰
Bn 苄基
d 双峰
CDI 羰基二咪唑
DBU 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC N，N'-二环己基碳二亚胺
DCE 1，2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIEA,DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DME 二甲氧基乙烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EA,EtOAc 乙酸乙酯
EDCI 1，3-丙二胺-N3-乙基羰酰亚胺-N1，N1-二甲基盐酸盐
eq.,equiv. 当量
HATU N，N，N'，N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
HOBT 羟基苯并三唑
IPA 异丙醇
NBS N-溴代丁二酰亚胺
NMR 核磁共振
PE 石油醚
prep-HPLC 制备型高压液相色谱
prep-TLC 制备薄层色谱
RT,rt 室温
s 单峰
t 三重峰
TEA 三乙胺
TLC 薄层色谱
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
V,v 体积
实施例
下列实施例旨在为本领域普通技术人员提供关于如何制造和使用本发明的完整公开和描述，并不旨在限制发明人认为其发明的范围，也不打算表示以下实验是全部或唯一进行的实验。已经努力确保所用数字(例如量、温度等)的准确性，但应考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则份数为重量份数，分子量为平均分子量，温度以摄氏度为单位，压力处于或接近大气压。可以使用标准缩写，例如bp碱基对、kb千碱基对、pl皮升、s或sec秒、min分钟、h或hr小时、aa氨基酸、nt核苷酸、i.m.肌内、i.p.腹腔、s.c.皮下等等。
实施例1合成(S)-N-(1-(苄氨基)-5-(2-氟乙酰脒)-1-羰基戊烷-2-基)-3,5-二甲氧基-2-萘甲酰胺(EX-1)
步骤1:
在0℃下向(S)-2-氨基-5-((叔丁氧羰基)氨基)戊酸(5.00g，21.5mmol)和邻苯二甲酸酐(3.50g，23.7mmol)的甲苯(60mL)悬浮溶液中加入TEA(2.4g，23.7mmol)。反应混合物在氮气氛围下130℃搅拌反应16小时。然后反应液浓缩用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(50mLx 2)和盐水(50mL)洗涤，再浓缩有机相后得到白色固体化合物1-1(6.5g)，收率：83％。粗产物无需进一步纯化直接用于下一步。MS(ESI)m/z＝385.1[M+Na]+.
步骤2:
向化合物1-1(6.00g，16.5mmol)、DIEA(4.26g,33.1mmol)、EDCI(4.76g,24.8mmol)和HOBT(3.36g,24.8mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入苄胺(2.13g，19.8mmol)。混合物室温下搅拌反应14小时。反应液用水(100mL)淬灭后用二氯甲烷(100mL×2)萃取。有机相用盐水(100mL)洗涤后用无水Na2SO4干燥后真空减压浓缩可得粗产物，其用硅胶色谱法纯化(洗脱梯度：石油醚/乙酸乙酯，3/1，v/v)得到黄色固体的化合物1-2(4.5g)，收率：60％。MS(ESI)m/z＝452.1[M+H]+.
步骤3:
向化合物1-2(4.50g，9.97mmol)的乙醇(100mL)悬浮液中加入1，2-乙二胺(5.99g，99.6mmol)。反应液在70℃搅拌反应1小时，然后真空减压浓缩后得到粗产物，其用硅胶色谱法纯化(洗脱梯度：二氯甲烷/甲醇，20/1，v/v)得到无色油状的粗化合物1-3(2.6g)，收率：81％。该粗产物无需进一步纯化可直接使用。
步骤4:
向化合物1-3(2.60g，8.09mmol)、DIEA(1.64mg，16.1mmol)和HATU(4.61g，12.1mmol)的DMF(50mL)溶液中加入3，5-二甲氧基-2-萘甲酸(1.88g，8.09mmol)。反应液室温搅拌反应1小时后用乙酸乙酯(200mL)稀释再用水(50mL×3)洗涤无水Na2SO4干燥后真空浓缩可得粗产物，其用硅胶色谱法纯化(洗脱梯度：二氯甲烷/甲醇，20/1，v/v)后得到黄色固体状的化合物1-4(3.5g)，收率：80％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,9H),1.42–1.53(m,2H),1.63–1.85(m,2H),2.90–2.97(m,2H),3.99(d,J＝4.0Hz,6H),4.34–4.36(m,2H),4.56–4.59(m,2H),6.84–6.87(m,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.23–7.37(m,6H),7.54–7.57(m,2H),8.34(s,1H),8.53–8.61(m,2H).MS(ESI)m/z＝535.7[M+H]+.
步骤5:
向化合物1-4(3.50g，6.53mmol)的乙醚(10mL)溶液中加入盐酸溶液(30mL，2N的乙醚溶液)，反应混合物室温下搅拌反应3小时，过滤反应液后，收集到的沉淀物用乙醚(20mL)洗涤后真空干燥可得黄色固体化合物1-5(3.0g)，收率：97％。MS(ESI)m/z＝435.7[M+H]+.
步骤6:
在100mL圆底烧瓶中，加入氯化氢(2.0M的乙醚溶液，60mL，120mmol，4.72equiv.)，2-氟乙腈(1.5g，25mmol，1equiv.)和乙醇(1.29g，27.9mmol，1.1equiv.)。将反应溶液在室温下搅拌16小时。过滤收集沉淀后并在烘箱中减压干燥，得到2.8g(收率78％)的2-氟乙胺酯酸盐(1-6)。
步骤7:
向化合物1-5(3.00g，6.36mmol)和化合物1-6(3.60g，25.4mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入三乙胺(6.43g，63.5mmol)。反应溶液在室温下搅拌3小时后，加入2N HCl来淬灭反应，浓缩反应液后得到残留物，将其用制备型高效液相色谱(Gemini-C18 column,5μsilica,21mm diameter,150mm length)纯化，使用水(含有0.1％甲酸)和MeCN(20-35％)的递减极性混合物作为洗脱液。将含有目标化合物的馏分浓缩并用28％氢氧化铵水溶液调节pH至9-10，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤后真空浓缩得到残留物，将残留物用水(10mL)和盐酸水溶液(5mL，1N)稀释后真空冻干得到黄色固体化合物EX-1(2.2g，盐酸盐)，收率：70％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.64–2.02(m,4H),3.33–3.37(m,2H),4.00(d,J＝1.6Hz,6H),4.36(d,J＝5.6Hz,2H),4.64–4.69(m,1H),5.31(d,J＝45.2Hz,2H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.24–7.38(m,6H),7.54–7.58(m,2H),8.34(s,1H),8.68–8.73(m,2H),9.22(s,1H),9.43(s,1H),9.92(s,1H).MS(ESI)m/z＝494.7[M+H]+。
以下化合物的制备与实施例1类似，使用适当的起始材料或试剂：
/>
/>
/>
/>
实施例2合成N-((S)-5-(2-氟乙酰脒)-1-羰基-1-((3-(4-(5-((3aS,4S,6aR)-2-羰基六氢-1H-噻吩[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰胺)丁酰胺)苄基)氨基)戊烷-2-基)-3,5-二甲氧基-2-萘甲酰胺(EX-24)
步骤1:
化合物2-1由化合物1-1制备，与实施例1的步骤2-4类似，使用适当的化学品和试剂。MS(ESI)m/z＝580.7[M+H]+.
步骤2:
向化合物2-1(400mg，0.68mmol)的乙醇(20mL)和水(2mL)混合溶液中加入铁粉(192mg，3.44mmol)和NH4Cl(184mg，3.44mmol)。反应混合物在70℃搅拌反应3小时。过滤反应混合物，滤液在真空下浓缩。残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释后再用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩后得到粗品，然后用硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH，10/1，v/v)得到棕色固体化合物7(320mg)，收率：85.3％。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm8.35(s,1H),7.67(s,1H),7.48-7.40(m,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.13-6.91(m,2H),6.75-6.53(m,3H),4.72-4.65(m,1H),4.40-4.30(m,2H),4.07-3.95(m,6H),3.18-2.95(m,2H),1.99-1.73(m,2H),1.65-1.53(m,2H),1.40(s,9H).MS(ESI)m/z＝550.7[M+H]+.
步骤3:
向化合物2-2(320mg，0.58mmol)、DIEA(188mg，1.45mmol)和HATU(264mg，0.7mmol)的DMF(15mL)溶液中加入4-(5-((3aS,4S,6aR)-2-羰基六氢-1H-噻吩[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰胺)丁酸(191mg，0.58mmol)。将反应溶液在室温下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释后再用水(30mL×2)和盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥后在真空下浓缩得到粗产物，其用硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH，10/1，v/v)后得到棕色固体化合物2-3(400mg)，收率：79.3％。MS(ESI)m/z＝861.5[M+H]+.
步骤4:
化合物EX-24由化合物2-3制备的，与实施例1的步骤5-6类似得到了盐酸盐形式。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.10(s,1H),9.96(s,1H),9.45(s,1H),9.25(s,1H),8.85-8.61(m,2H),8.35(s,1H),7.93(s,1H),7.62-7.45(m,4H),7.39-7.21(m,2H),7.07-6.92(m,2H),5.42-5.15(m,2H),4.66(s,1H),4.40-4.22(m,3H),4.15-4.07(m,1H),3.99(s,6H),3.45-3.25(m,2H),3.15-2.96(m,3H),2.90-2.75(m,1H),2.36-2.25(m,2H),2.11-2.02(m,2H),1.82-1.26(m,13H).MS(ESI)m/z＝820.5[M+H]+.
实施例3PAD4抑制试验
将PAD4酶在测定缓冲液中稀释至75nM(50mM Tris-HCl,2mM CaCl2,2mM DTT,1mMPMSF水溶液)并在Eppendorf管中加入不同浓度的化合物或DMSO载体(最终体积100μL).在37℃下预孵育60分钟后，加入10μL底物引发反应(22mM BAEE水溶液)。90分钟后依次加入25μL的HClO4(5M)，125μL的试剂A(10g/L二乙酰一肟和15g/L NaCl水溶液)，250μL的试剂B(10mg/mL安替比林，1.5mg/mL FeCl3在含25％ H2SO4的检测缓冲液中稀释，25％ H3PO4及50％ H2O)停止反应，混合均匀后该反应体系煮沸30分钟，在冰浴中淬灭5分钟。用酶标仪荧光吸收值(λ＝465nm)测定瓜氨酸的形成，用GraphPad Prism 5计算半抑制浓度IC50。
得到的IC50值如下表1所示。
表1：IC50值。
实施例 IC50 a 实施例 IC50 a
EX-1 ** EX-13 **
EX-2 ** EX-14 **
EX-3 ** EX-15 **
EX-4 * EX-16 **
EX-5 * EX-17 **
EX-6 ** EX-18 **
EX-7 ** EX-19 **
EX-8 * EX-20 **
EX-9 * EX-21 **
EX-10 ** EX-22 **
EX-11 * EX-23 **
EX-12 ** EX-24 **
a:**:<0.5μM；*:0.5-10μM.
虽然本发明的优选实施例已经在此示出和描述，但对于本领域技术人员来说显而易见的是，这样的实施例仅作为示例提供。本发明不会受到说明书中提供的具体实例的限制。虽然已经参照前述说明书对本发明进行了描述，但本文中实施例的描述和示意不意味着在限制意义上解释。本领域技术人员根据本发明作出的许多变化、改变和替换，这些是不脱离本发明的。此外，应当理解，本发明的所有方面不限于本文中规定的特定描述、配置或相对比例，其取决于各种条件和变量。应当理解，在实施本发明时可以采用本文描述的本发明实施例的各种替代物。因此，可以设想本发明还应涵盖任何此类替代物、修改、变化或等同物。旨在以下权利要求定义本发明的范围，并由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

Claims (96)

1.通式(I)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药或代谢物或上述任何物质的溶剂化物或水合物，其中，
X是卤素；
R1选自由任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中，
或R2和R3与它们所连接的原子组合形成任选取代的环A1，所述环A1选自由任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中，所述环A1未被取代或独立地被一个或多个R9a取代；
或R3和R4与它们所连接的原子组合形成任选取代的环A2，所述环A2选自由任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中，所述环A2未被取代或独立地被一个或多个R9b取代；
或R4和R5与它们所连接的原子组合形成任选取代的环A3，所述环A3选自由任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中，所述环A3未被取代或独立地被一个或多个R9c取代；
R6和R7各自独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中，
R9a、R9b和R9c各自独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X选自由F和Cl所组成的组中。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的(C1-C8)烷基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的甲基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R4选自由氢、卤素和任选取代的(C6-C10)芳基所组成的组中。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R4选自由F和Cl所组成的组中。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R4是任选取代的苯基。
10.根据权利要求1-7和9中任一项所述的化合物，其中R4被一个或多个R8取代，每个R8独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R8选自由氢、卤素和任选取代的(C1-C8)烷基所组成的组中。
12.根据权利要求10-11中任一项所述的化合物，其中R8选自由F和Cl所组成的组中。
13.根据权利要求10-11中任一项所述的化合物，其中R8是任选取代的甲基。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R2和R3与它们所连接的原子组合形成任选取代的环A1，所述环A1选自由任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中环A1是任选取代的(C6-C10)芳基。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中环A1是任选取代的苯基。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中环A1被一个或多个R9a取代，每个R9a独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R9a选自由氢、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R9a是任选取代的N，N-二甲氨基。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R3和R4与它们所连接的原子组合形成任选取代的环A2，所述环A2选自由任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中环A2是任选取代的(C6-C10)芳基。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中环A2是任选取代的苯基。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中环A2被一个或多个R9b取代，每个R9b独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R9b选自由氢、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中R9b是任选取代的甲氧基。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中R5选自由氢、卤素和任选取代的(C1-C8)烷氧基所组成的组中。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中R5选自由氢、卤素和任选取代的甲氧基所组成的组中。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中R5选自由F和Cl所组成的组中。
29.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中R5是任选取代的甲氧基。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中R6和R7中的至少一个不是氢。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中R6选自由任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中R6是任选取代的苯基。
33.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中R6是任选取代的吡啶基。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中R6被一个或多个R10取代，每个R10独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基和任选取代的基团
所组成的组中，
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中R6被一个或多个R10取代，每个R10独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的基团
所组成的组中，
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
36.根据权利要求35的化合物，其中R10选自由F和Cl所组成的组中。
37.根据权利要求35的化合物，其中R10是任选取代的甲基。
38.根据权利要求35的化合物，其中R10是任选取代的甲氧基。
39.根据权利要求35的化合物，其中R10是任选取代的基团
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
40.通式(II)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药或代谢物或上述任何物质的溶剂化物或水合物，其中，
X是卤素；
R1选自由任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中，
或R2和R3与它们所连接的原子组合形成任选取代的环A1，所述环A1选自由任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中，所述环A1未被取代或独立地被一个或多个R9a取代；
或R3和R4与它们所连接的原子组合形成任选取代的环A2，所述环A2选自由任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中，所述环A2未被取代或独立地被一个或多个R9b取代；
或R4和R5与它们所连接的原子组合形成任选取代的环A3，所述环A3选自由任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中，所述环A3未被取代或独立地被一个或多个R9c取代；
R6和R7各自独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中，
R9a、R9b和R9c各自独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中X选自由F和Cl所组成的组中。
42.根据权利要求40-41中任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的(C1-C8)烷基。
43.根据权利要求40-42中任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的甲基。
44.根据权利要求40-43中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
45.根据权利要求40-44中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
46.根据权利要求40-45中任一项所述的化合物，其中R4选自由氢、卤素和任选取代的(C6-C10)芳基所组成的组中。
47.根据权利要求40-46中任一项所述的化合物，其中R4选自由F和Cl所组成的组中。
48.根据权利要求40-46中任一项所述的化合物，其中R4是任选取代的苯基。
49.根据权利要求40-46和48中任一项所述的化合物，其中R4被一个或多个R8取代，每个R8独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
50.根据权利要求49所述的化合物，其中每个R8选自由氢、卤素和任选取代的(C1-C8)烷基所组成的组中。
51.根据权利要求49-50中任一项所述的化合物，其中每个R8选自由F和Cl所组成的组中。
52.根据权利要求49-50中任一项所述的化合物，其中每个R8是任选取代的甲基。
53.根据所述权利要求40-52中任一项所述的化合物，其中R2和R3与它们所连接的原子组合形成任选取代的环A1，所述环A1选自由任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中。
54.根据权利要求40-53中任一项所述的化合物，其中环A1是任选取代的(C6-C10)芳基。
55.根据权利要求40-54中任一项所述的化合物，其中环A1是任选取代的苯基。
56.根据权利要求40-55中任一项所述的化合物，其中环A1被一个或多个R9a取代，每个R9a独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
57.根据权利要求40-56中任一项所述的化合物，其中每个R9a选自由氢、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
58.根据权利要求40-57中任一项所述的化合物，其中每个R9a是任选取代的N，N-二甲氨基。
59.根据权利要求40-58中任一项所述的化合物，其中R3和R4与它们所连接的原子组合形成任选取代的环A2，所述环A2选自由任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中。
60.根据权利要求40-59中任一项所述的化合物，其中环A2是任选取代的(C6-C10)芳基。
61.根据权利要求40-60中任一项所述的化合物，其中环A2是任选取代的苯基。
62.根据权利要求40-61中任一项所述的化合物，其中环A2被一个或多个R9b取代，每个R9b独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
63.根据权利要求40-62中任一项所述的化合物，其中每个R9b选自由氢、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基所组成的组中。
64.根据权利要求40-63中任一项所述的化合物，其中每个R9b是任选取代的甲氧基。
65.根据权利要求40-64中任一项所述的化合物，其中R5选自由氢、卤素和任选取代的(C1-C8)烷氧基所组成的组中。
66.根据权利要求40-65中任一项所述的化合物，其中R5选自由氢、卤素和任选取代的甲氧基所组成的组中。
67.根据权利要求40-66中任一项所述的化合物，其中R5选自由F和Cl所组成的组中。
68.根据权利要求40-66中任一项所述的化合物，其中R5是任选取代的甲氧基。
69.根据权利要求40-68中任一项所述的化合物，其中R6和R7中的至少一个不是氢。
70.根据权利要求40-69中任一项所述的化合物，其中R6选自由任选取代的(C6-C10)芳基和任选取代的(C1-C9)杂芳基所组成的组中。
71.根据权利要求40-70中任一项所述的化合物，其中R6是任选取代的苯基。
72.根据权利要求40-70中任一项所述的化合物，其中R6是任选取代的吡啶基。
73.根据权利要求40-72中任一项所述的化合物，其中R6被一个或多个R10取代，每个R10独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基、任选取代的(C2-C8)炔基、任选取代的(C1-C8)卤代烷基、任选取代的(C3-C10)碳环、任选取代的(C2-C9)杂环、任选取代的(C6-C10)芳基、任选取代的(C1-C9)杂芳基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的(C1-C8)烷基氨基和任选取代的基团
所组成的组中，
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
74.根据权利要求40-73中任一项所述的化合物，其中R6被一个或多个R10取代，每个R10独立地选自由氢、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C1-C8)烷氧基和任选取代的基团
所组成的组中，
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
75.根据权利要求74所述的化合物，其中R10选自由F和Cl所组成的组中。
76.根据权利要求74所述的化合物，其中R10是任选取代的甲基。
77.根据权利要求74所述的化合物，其中R10是任选取代的甲氧基。
78.根据权利要求74所述的化合物，其中R10是任选取代的基团
其中结构式中的星号“*”表示可被连接的自由基端。
79.一种化合物或其药学上可接受的盐、前药或代谢物或上述任何物质的溶剂化物或水合物，其中，所述化合物选自由下列所组成的组中：
/>
80.一种组合物，其包含根据权利要求1-79中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、前药或代谢物，或上述任何物质的溶剂化物或水合物，以及任选的药学上可接受的载体。
81.根据权利要求80所述的组合物，其中所述药学上可接受的盐是盐酸盐。
82.根据权利要求80-81中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含有效量的权利要求1-79的任何化合物或其药学上可接受的盐、前药或代谢物或上述任何物质的溶剂化物或水合物。
83.根据权利要求80-82中任一项所述的组合物，其中所述组合物适用于对有需要的受试者进行肠胃外、透皮、粘膜、鼻腔、口腔、舌下或口服给药。
84.权利要求1-79中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或代谢物或上述任何物质的溶剂化物或水合物在制备PAD抑制剂中的用途。
85.根据权利要求84所述的用途，其中所述PAD抑制剂选自由PAD2抑制剂和PAD4抑制剂所组成的组中。
86.根据权利要求84-85中的任一项所述的用途，其中所述PAD抑制剂是PAD4抑制剂。
87.根据权利要求84-86中的任一项所述的用途，其中所述PAD抑制剂减弱了蛋白质精氨酸脱亚胺酶(PAD)的活性。
88.根据权利要求87的用途，其中所述PAD选自由PAD2和PAD4所组成的组中。
89.根据权利要求87-88中任一项所述的用途，其中所述PAD为PAD4。
90.根据权利要求87-89中任一项所述的用途，其中所述活性是通过对中性粒细胞胞外陷阱(NET)的形成的影响而揭示的。
91.一种用于预防和/或治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-79中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或代谢物或上述任何物质的溶剂化物或水合物。
92.根据权利要求91所述的方法，其中所述疾病或病症选自由肿瘤性疾病和自身免疫性疾病所组成的组中。
93.根据权利要求91-92中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症选自由实体瘤和血液肿瘤所组成的组中。
94.根据权利要求91-93中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症选自由肺癌、血癌、有或没有肺转移的乳腺癌、有或没有肝转移的结肠癌、类风湿性关节炎、缺血再灌注损伤和移植排斥期间引起的免疫反应所组成的组中。
95.根据权利要求91-94中任一项所述的方法，进一步包括向有需要的受试者施用一种或多种另外的治疗剂，包括放疗、化疗、细胞疗法和药物活性试剂。
96.根据权利要求95所述的方法，所述试剂是检查点抑制剂。
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