JP2003335790A - ホスホン酸ジエステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】医薬品有効成分としての新規化合物を提供す
る。 【解決手段】一般式 [式中、AはC-R¹またはNを示す。R¹は置換フェニル基ま
たはピリジル基を示す。BはAがC-R¹のときNを示し、Aが
NのときC-COR²を示す。R²は低級アルコキシ基または低
級アルキルアミノ基を示す。R³はAがC-R¹のとき低級ア
ルキル基、シアノ基、ハロゲノフェニル基、低級アルコ
キシカルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、
ヘテロ環カルボニル基等を示し、AがNのときフェニルア
ミノ基、フェニル低級アルキルアミノ基またはベンゾイ
ルアミノ基を示す。R⁴は低級アルキル基を示す。但し、
R³が低級アルキル基およびハロゲノフェニル基の時、R¹
はハロゲノまたは低級アルキルフェニル基であってはな
らない。]で表されるホスホン酸ジエステル誘導体、お
よび該誘導体を有効成分として含有するACAT-1阻害剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なホスホン酸ジ
エステル誘導体およびこれを含有するACAT-1阻害剤(acy
l-coenzyme A: cholesterol acyltransferase-1阻害剤)
などの医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明誘導体は文献未載の新規化合物で
ある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は医薬品として
有用な化合物およびこれを利用する医薬品を提供するこ
とを目的とする。

【０００４】本発明者らは、医薬品分野で利用できる有
効成分化合物につき研究、開発を続ける過程において、
下記一般式(1)で表される一連の新規化合物が、ACAT-1
阻害活性を有しており、例えば動脈硬化症の予防および
治療に有効であることを見出し、ここに本発明を完成す
るに至った。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
(1)で表されるホスホン酸ジエステル誘導体を提供す
る。 一般式(1)：

【０００６】

【化2】

【０００７】[式中、AはC-R¹またはNを示す。R¹はフェ
ニル環上にハロゲン原子、低級アルキル基または低級ア
ルキルスルホニル基を有することのあるフェニル基また
はピリジル基を示す。BはAがC-R¹のときNを示し、AがN
のときC-COR²を示す。R²は低級アルコキシ基または低級
アルキルアミノ基を示す。R³はAがC-R¹のとき低級アル
キル基、シアノ基、フェニル環上にハロゲン原子を有す
るフェニル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキ
シル基、フェニルカルバモイル基、低級アルキルカルバ
モイル基、N,N-ジ低級アルキルカルバモイル基、フェニ
ル低級アルキルカルバモイル基、ピロリジノカルボニル
基、N-低級アルキルピペラジノカルボニル基またはモル
ホリノカルボニル基を示し、AがNのときフェニルアミノ
基、フェニル低級アルキルアミノ基またはベンゾイルア
ミノ基を示す。R⁴は低級アルキル基を示す。] 本発明ホスホン酸ジエステル誘導体中には、AがC-R¹で
ある一般式(1)に記載の誘導体およびAがNである一般式
(1)に記載の誘導体が含まれる。これらはいずれもACAT-
1阻害作用を有しており、例えば動脈硬化症予防剤、動
脈硬化症治療剤、LDL-コレステロール低下剤、コレステ
ロール吸収阻害剤などとして有用である。

【０００８】従って、本発明は、一般式(1)で表される
ホスホン酸ジエステル誘導体を有効成分とするACAT-1阻
害剤を提供する。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明誘導体を表す前記一般式
(1)およびその他の本明細書中に用いられている各基
は、それらが各式に示される基として用いられる場合お
よび該基の置換基として用いられる場合のいずれの場合
も、具体的にはそれぞれ次の通りである。本明細書にお
いて炭素を含む各基につき用いられる「低級」なる語
は、「炭素数1-6の」なる意味で用いられるものとす
る。

【００１０】フェニル環上にハロゲン原子、低級アルキ
ル基または低級アルキルスルホニル基を有することのあ
るフェニル基としては、無置換のフェニル基に加えて、
フェニル環上にハロゲン原子、炭素数1-6の直鎖状また
は分枝鎖錠アルキル基および炭素数1-6の直鎖状または
分枝鎖状アルキルスルホニル基から選ばれる基の1-3個
を有するフェニル基を挙げることができる。該置換フェ
ニル基の具体例を以下に示す。

【００１１】2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-
クロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-ブロモフェニ
ル、4-ヨードフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,4-ジ
クロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、2,6-ジクロロ
フェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニ
ル、2,4,6-トリクロロフェニル、2-メチルフェニル、3-
メチルフェニル、4-メチルフェニル、4-エチルフェニ
ル、4-プルピルフェニル、4-イソプルピルフェニル、4-
ブチルフェニル、4-tert-ブチルフェニル、2,3-ジメチ
ルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2,5-ジメチルフェ
ニル、2,6-ジメチルフェニル、3,4-ジメチルフェニル、
3,5-ジメチルフェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、2,
3,4-トリメチルフェニル、2,3,5-トリメチルフェニル、
2,4,5-トリメチルフェニル、3,4,5-トリメチルフェニ
ル、2-メチルスルホニルフェニル、3-メチルスルホニル
フェニル、4-メチルスルホニルフェニル、4-エチルスル
ホニルフェニル、4-プロピルスルホニルフェニル、4-イ
ソプロピルスルホニルフェニル、2,3-ジメチルスルホニ
ルフェニル、2,4-ジメチルスルホニルフェニル、2,5-ジ
メチルスルホニルフェニル、2,6-ジメチルスルホニルフ
ェニル、3,4-ジメチルスルホニルフェニル、3,5-ジメチ
ルスルホニルフェニル、2,4,6-トリメチルスルホニルフ
ェニルなど。

【００１２】ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子を例示することができる。

【００１３】低級アルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、te
rt-ブチル、ペンチル、ヘキシル基などの炭素数1-6の直
鎖または分枝鎖状のアルキル基を例示することができ
る。

【００１４】低級アルキルスルホニル基としては、メチ
ルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニ
ル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソ
ブチスルホニルル、tert-ブチルスルホニル、ペンチル
スルホニル、ヘキシルスルホニル基などの炭素数1-6の
直鎖または分枝鎖状アルキル基を有するスルホニル基を
例示することができる。

【００１５】低級アルコキシ基としては、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ基などの炭素数1-6の直鎖状または分岐鎖状のア
ルコキシ基を例示することができる。

【００１６】低級アルキルアミノ基としては、メチルア
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルア
ミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert-ブチル
アミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ基などの炭素
数1-6の直鎖または分枝鎖状アルキル基を有するアミノ
基を例示することができる。

【００１７】フェニル環上にハロゲン原子を有するフェ
ニル基としては、フェニル環上にハロゲン原子の1-3個
を有するフェニル基を挙げることができる。該ハロゲン
置換フェニル基の具体例は、上述した通りである。

【００１８】低級アルコキシカルボニル基としては、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボ
ニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカル
ボニル基などの炭素数1-6の直鎖または分枝鎖状のアル
コキシ基を有するカルボニル基を例示することができ
る。

【００１９】低級アルキルカルバモイル基としては、メ
チルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカル
バモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモ
イル、イソブチカルバモイルル、tert-ブチルカルバモ
イル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル基
などの炭素数1-6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を
有するカルバモイル基を例示することができる。

【００２０】N,N-ジ低級アルキルカルバモイル基として
は、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモ
イル、N,N-ジプロピルカルバモイル、N,N-ジブチルカル
バモイル、N,N-ジペンチルカルバモイル、N,N-ジヘキシ
ルカルバモイル基などの炭素数1-6の直鎖または分枝鎖
状のアルキル基の2個を有するカルバモイル基を例示す
ることができる。

【００２１】フェニル低級アルキルカルバモイル基とし
ては、ベンジルカルバモイル、1-フェニルエチルカルバ
モイル、2-フェニルエチルカルバモイル、3-フェニルプ
ロピルカルバモイル、4-フェニルブチルカルバモイル、
5-フェニルペンチルカルバモイル、6-フェニルヘキシル
カルバモイル基などのフェニル基を有する炭素数1-6の
直鎖または分枝鎖状のアルキル基を有するカルバモイル
基を例示することができる。

【００２２】N-低級アルキルピペラジノカルボニル基と
しては、N-メチルピペラジノカルボニル、N-エチルピペ
ラジノカルボニル、N-プロピルピペラジノカルボニル、
N-イソプロピルピペラジノカルボニル、N-ブチルピペラ
ジノカルボニル、N-イソブチルピペラジノカルボニル、
N-tert-ブチルピペラジノカルボニル、N-ペンチルピペ
ラジノカルボニル、N-ヘキシルピペラジノカルボニル基
などの、窒素原子上に炭素数1-6の直鎖または分枝鎖状
のアルキル基を有するピペラジノカルボニル基を例示す
ることができる。

【００２３】フェニル低級アルキルアミノ基としては、
ベンジルアミノ、1-フェニルエチルアミノ、2-フェニル
エチルアミノ、3-フェニルプロピルアミノ、4-フェニル
ブチルアミノ、5-フェニルペンチルアミノ、6-フェニル
ヘキシルアミノ基などのフェニル基を有する炭素数1-6
の直鎖または分枝鎖状アルキルアミノ基を例示すること
ができる。

【００２４】本発明誘導体は、(1) 前記一般式(1)中、A
がC-R¹である(従ってBはNである)ホスホン酸ジエステル
誘導体および(2)前記一般式(1)中、AがNである(従ってB
はC-COR²である)ホスホン酸ジエステル誘導体に分類で
きる。これらの本発明誘導体は、優れたACAT-1阻害活性
作用を有しており、ACAT-1阻害剤として有用である。ま
た、この活性に基づいて、動脈硬化症予防剤、コレステ
ロールの吸収阻害剤などとして医薬品分野で有用であ
る。

【００２５】医薬品分野で好適な本発明誘導体として
は、(a)AがN、BがC-COR²(R²=低級アルコキシ基)およびR
³がフェニル低級アルキルアミノ基である化合物、およ
び(b)AがC-R¹、BがNおよびR³がN,N-ジ低級アルキルカル
バモイル基、N-低級アルキルピペラジノカルボニル基お
よび低級アルキルカルバモイル基から選ばれる基である
化合物を挙げることができる。これらはいずれもACAT-1
阻害作用が強い特徴を有している。また、(b)群に属す
る化合物は、R³の種類に応じて上記記載の順序で強いAC
AT-1阻害作用を有している。従って、これらの内ではR³
がN,N-ジ低級アルキルカルバモイル基である化合物が最
も強いACAT-1阻害作用を有している。

【００２６】以下、本発明誘導体について、その製造法
を詳述する。

【００２７】AがC-R¹である本発明誘導体は、例えば下
記反応工程式-1に示す方法に従って製造することができ
る。

【００２８】

【化3】

【００２９】〔各式中、R¹およびR⁴は一般式(1)に同
じ。R⁵は低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル
基、シアノ基またはフェニル環上にハロゲン原子を有す
るフェニル基を示し、Xはハロゲン原子を示す。〕 反応工程式-1に示す方法によれば、公知のカルボン酸ハ
ロゲン化物誘導体(2)と一部新規化合物を含むアミン類
(3)とを反応させることにより、本発明化合物(1a)を得
ることができる。尚、アミン類(3)に含まれる一部の新
規化合物は、公知の方法に従って製造することができ
る。その製法の具体例は、後記参考例に詳述する。

【００３０】上記反応は一般に脱酸剤の存在下に、適当
な溶媒中で実施される。ここで脱酸剤としては、反応に
悪影響を与えない公知の各種のものをいずれも使用でき
る。その具体例としては、例えばトリエチルアミン、N,
N-ジエチルアニリン、N-メチルモルホリン、ピリジン、
4-ジメチルアミノピリジンなどの第三級アミン類を好ま
しく例示できる。これらは1種単独でまたは2種以上を組
み合わせて使用することができる。また溶媒としては、
ベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテルなどの芳
香族ないし脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、1,2-
ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジ
オキサンなどの鎖状ないし環状エーテル類；アセトン、
メチルエチルケトン、アセトフェノンなどのケトン類；
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジク
ロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類など；及びこれ
らの組合せを例示できる。上記反応におけるカルボン酸
ハロゲン化物誘導体(2)とアミン類(3)との使用割合は、
特に限定されないが、通常後者に対して前者を等モル量
-過剰量用いるのがよい。また、脱酸剤は、通常カルボ
ン酸ハロゲン化物誘導体(2)に対して等モル-過剰量用い
られるのが好適である。反応は、冷却下、室温下および
加熱下のいずれでも進行するが、通常室温付近-溶媒の
還流温度範囲の温度条件を採用して行われるのがよく、
一般に約0.5-24時間程度で終了する。

【００３１】

【化4】

【００３２】〔各式中、R¹およびR⁴は一般式(1)に同
じ。R⁶は低級アルキル基を示す。〕 反応工程式-2に示す方法によれば、前記反応工程式-1で
得られる、R⁵が低級アルコキシカルボニル基である本発
明ホスホン酸ジエステル誘導体(1a')をアルカリ加水分
解することにより、対応する基としてカルボキシル基を
有する本発明化合物(1b)を得ることができる。

【００３３】上記反応は、一般に塩基の存在下に、適当
な溶媒中で実施される。ここで塩基としては、好ましく
は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ
金属水酸化物を1種単独でまたは2種以上組み合わせて使
用できる。溶媒としては、水、ジエチルエーテル、1,2-
ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジ
オキサンなどの鎖状ないし環状エーテル類；メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアル
コール類；これらの組合せなどを例示できる。上記反応
におけるエステル誘導体(4)と塩基との使用割合は、特
に限定されないが、通常前者に対して後者を等モル-3倍
モル量用いるのがよい。反応は、冷却下、室温下および
加熱下のいずれでも進行するが、通常氷冷下-室温付近
の温度条件を採用して行われるのがよく、一般に約12-2
4時間程度で終了する。

【００３４】

【化5】

【００３５】〔各式中、R¹およびR⁴は一般式(1)に同
じ。R⁷およびR⁸は同一または異なって水素原子、低級ア
ルキル基、フェニル低級アルキル基またはフェニル基を
示すかあるいは両者が結合して基-CH₂CH₂CH₂CH₂-、基-C
H₂CH₂-N(CH₃)-CH₂CH₂-または基-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-を示
す。〕 反応工程式-3に示す方法によれば、本発明化合物(1b)と
公知のアミン類(5)とを縮合させることにより、本発明
化合物(1c)を得ることができる。上記縮合反応は、一般
に縮合剤の存在下に、適当な溶媒中で実施される。縮合
剤としては、従来公知の各種のものをいずれも使用でき
る。その具体例としては、N,N'-ジシクロヘキシルカル
ボジイミド(DCC)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エ
チルカルボジイミド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、N-ヒドロキシコハク酸イミド、ジエチルリン酸シア
ニド、ジフェニルリン酸アジドなどを例示できる。これ
らは一種単独で用いることもでき、2種以上を併用する
こともできる。特に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3
-エチルカルボジイミドと1-ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールとの併用が有利である。溶媒としては、公知の非プ
ロトン性溶媒をいずれも用い得る。特に好ましい溶媒と
しては、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)を例示でき
る。上記反応における本発明化合物(1b)とアミン類(5)
との使用割合は、特に限定されないが、通常前者に対し
て後者を等モル-3倍モル量用いるのがよい。縮合剤は本
発明化合物(1b)に対して等モル量-過剰量、好ましくは
少過剰量用いるのが望ましい。反応温度としては、氷冷
下-室温付近の温度条件を採用でき、通常約12-24時間程
度で反応は終了する。

【００３６】

【化6】

【００３７】〔各式中、R⁴は前記に同じ。R⁹はフェニル
アミノ基、フェニル低級アルキルアミノ基またはベンゾ
イルアミノ基を示す。R¹⁰は低級アルキル基およびXはハ
ロゲン原子を示す。〕 反応工程式-4に示す方法によれば、カルボン酸ハロゲン
化物誘導体(2)と公知のアミン類(6)とを反応させること
により、本発明化合物(1d)を得ることができる。この反
応は、一般に脱酸剤の存在下、適当な溶媒中で実施され
る。ここで脱酸剤としては、反応に悪影響を与えない公
知の各種のものをいずれも使用できる。その具体例とし
ては、例えばトリエチルアミン、N,N-ジエチルアニリ
ン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-ジメチルアミノ
ピリジンなどの第三級アミン類を好ましく例示できる。
これらは1種単独でまたは2種以上を組合せて使用するこ
とができる。また溶媒としては、ベンゼン、トルエン、
キシレン、石油エーテルなどの芳香族ないし脂肪族炭化
水素類；ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テ
トラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサンなどの鎖状な
いし環状エーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、
アセトフェノンなどのケトン類；ジクロロメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタンなどのハロ
ゲン化炭化水素類など；およびこれらの組合せを例示で
きる。上記反応におけるカルボン酸ハロゲン化物誘導体
(2)とアミン類(6)との使用割合は、特に限定されない
が、通常後者に対して前者を等モル量-過剰量用いるの
がよい。また、脱酸剤は、通常カルボン酸ハロゲン化物
誘導体(2)に対して等モル-過剰量用いられるのが好適で
ある。反応は、冷却下、室温下および加熱下のいずれで
も進行するが、通常室温付近-溶媒の還流温度範囲の温
度条件を採用して行われるのがよく、一般に約0.5-24時
間程度で終了する。

【００３８】

【化7】

【００３９】〔各式中、R⁴、R⁹およびR¹⁰は前記に同
じ。R¹¹は、低級アルキル基を示す。〕 反応工程式-5に示す方法によれば、適当な溶媒中、本発
明化合物(1d)とアミン類(7)とを反応させることによ
り、本発明化合物(1e)を得ることができる。該反応にお
ける溶媒としては、公知の非プロトン性溶媒；ジエチル
エーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン
(THF)、1,4-ジオキサンなどの鎖状ないし環状エーテル
類；これらの混合溶媒が使用できる。上記反応における
(1d)とアミン類(7)との使用割合は、特に限定されない
が、通常前者に対して後者を等モル-過剰量用いるのが
よい。反応は、冷却下、室温下および加熱下のいずれで
も進行するが、通常室温-溶媒の還流温度範囲の温度条
件を採用して行われるのがよく、一般に約1-2日程度で
終了する。

【００４０】本発明化合物は、通常の分離、精製手段に
より容易に単離、精製できる。該手段としては、一般に
用いられる各種の手段、例えば、吸着クロマトグラフィ
ー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、
溶媒抽出などが挙げられる。

【００４１】一般式(1)で表される本発明化合物は、優
れたACAT-1阻害作用を有しており、医薬、特に動脈硬化
症の予防剤、コレステロール吸収阻害剤などとして有用
である。

【００４２】従って、本発明は、上記一般式(1)で表さ
れる本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物
を提供する。該医薬組成物は、本発明化合物と製剤学的
に許容される担体とを用いて、一般的な医薬製剤の形態
に調整されて実用される。

【００４３】本発明医薬組成物に利用される製剤学的に
許容される担体としては、製剤の使用形態に応じて通常
使用される希釈剤または賦形剤、例えば充填剤、増量
剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤など
を例示できる。これらは調整される医薬製剤の投与単位
形態に応じて適宜選択使用される。

【００４４】医薬製剤の投与単位形態としては、各種の
形態が治療目的に応じて適宜選択できる。その代表的な
ものとしては、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤
など)、軟膏剤などが挙げられる。

【００４５】錠剤の形態に成形するに際しては、製剤学
的に許容される担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化
ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウ
ムなどの賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シ
ロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カル
ボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結
合剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリ
ウム、カンテン末、ナミナラン末、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カルシウムなどの崩壊剤；ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリドなどの界面活性剤；白
糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油などの崩壊
抑制剤；第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリ
ウムなどの吸収促進剤；グリセリン、デンプンなどの保
湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベンナイト、コロイ
ド状ケイ酸などの吸着剤；精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤な
どを使用できる。更に、錠剤は、必要に応じ通常の剤皮
を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フィルムコーティング錠または二重錠、多層錠とす
ることができる。

【００４６】丸剤の形態に成形するに際しては、製剤学
的に許容される担体として、例えば、ブドウ糖、乳糖、
デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルクな
どの賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチ
ン、エタノールなどの結合剤；ラミナラン、カンテンな
どの崩壊剤などを使用できる。

【００４７】坐剤の形態に形成するに際しては、製剤学
的に許容される担体として、例えば、ポリエチレングリ
コール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールの
エステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを使用
できる。

【００４８】カプセル剤は、常法に従い、通常本発明化
合物を上記で例示した各種の製剤学的に許容される担体
と混合して、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプ
セルなどの充填して調製される。

【００４９】液剤、乳剤、懸濁剤などの注射剤として調
製される場合、これらは殺菌され且つ血液と等張である
のが好ましい。これらの形態にするに際しては、希釈剤
として、例えば、水、エタノール、マクロゴール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどを使用でき
る。尚、この場合、等張性の溶液を調製するに充分な量
の食塩、ブドウ糖またはグリセリンを医薬製剤中に含有
させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤などを添加してもよい。

【００５０】ペースト、クリーム、ゲルなどの軟膏剤の
形態に調製するに際しては、希釈剤として、例えば、白
色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導
体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベンナイト
などを使用できる。

【００５１】更に、本発明医薬組成物中には、必要に応
じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の
医薬品を含有させることもできる。

【００５２】本発明医薬組成物中に配合される本発明化
合物(有効成分化合物)の量は、特に限定されず広範囲よ
り適宜選択される。通常医薬組成物中に、約0.5-90重量
％、好ましくは約1-85重量％程度配合されるのがよい。

【００５３】本発明医薬製剤の投与方法は特に制限がな
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度などに応じて決定される。例えば、錠剤、丸
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤は経
口投与され、注射剤は単独でまたはブドウ糖、アミノ酸
などの通常の補液と混合して静脈内に、或いは筋肉内、
皮内、皮下または腹腔内に投与され、坐剤は直腸内投与
される。

【００５４】本発明医薬製剤の投与量は、その用法、患
者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度などにより適
宜選択される。通常有効成分である本発明化合物の量が
1日成人1人当たり体重1kg当たり約0.5-20mg程度、好ま
しくは1-10mg程度とするのがよい。該製剤は1日に1回ま
たは2-4回に分けて投与することができる。

【００５５】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明化合物の製造のための原料化合物(アミン類(3))の
製造例を参考例として挙げ、次いで本発明化合物の製造
例を実施例として挙げる。次いで、本発明化合物につき
行われた薬理試験例および本発明化合物を有効成分とす
る医薬の製剤例を挙げる。

【００５６】

【参考例1】 2-アミノ-5-メチル-4-(4-メチルスルホニ
ルフェニル)チアゾール(実施例1および2に記載の化合物
の製造のための原料化合物)の製造 4-(メチルスルホニル)プロピオフェノン10gと塩化アル
ミニウム(III)1gとをクロロホルム50mLに溶解させ、こ
れに氷冷撹拌下に臭素7.9gをゆっくりと滴下した。氷冷
下で更に1時間撹拌後、反応混合物を氷水100mL中に注ぎ
込んだ。クロロホルム層を分液し、飽和重曹水50mLおよ
び飽和食塩水50mLで順次洗浄した後、硫酸マグネシウム
上で乾燥した。溶媒を減圧留去して、2-ブロモ-4'-メチ
ルスルホニルプロピオフェノンを得た。

【００５７】このものを精製することなく、エタノール
50mLとチオ尿素3.5gとを加え、70℃で12時間撹拌した。
溶媒を減圧留去後、酢酸エチル100mLと2N水酸化ナトリ
ウム水溶液50mLとを加えて分液した。酢酸エチル層を硫
酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。
得られた粗結晶をエタノール-水より再結晶して、2-ア
ミノ-5-メチル-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]チア
ゾール6gを得た。

【００５８】上記と同様にして、実施例3に記載の化合
物の製造のための原料化合物を製造した。

【００５９】

【参考例2】 2-アミノ-5-シアノ-4-フェニルチアゾー
ル(実施例4に記載の化合物の製造のための原料化合物)
の製造 ベンゾイルアセトニトリル10gをTHF 50mLに溶解させ、
室温撹拌下にフェニルトリメチルアンモニウム トリブ
ロミド28.5gのTHF溶液100mLをゆっくりと滴下した。室
温で更に24時間撹拌後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下
に濃縮した。残渣を塩化メチレン50mLに溶かし、飽和食
塩水50mLで洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
溶媒を減圧留去して、2-ブロモ-ベンゾイルアセトニト
リルを得た。

【００６０】このものを精製することなく、エタノール
50mLとチオ尿素5.0gとを加え、70℃で12時間撹拌した。
溶媒を減圧留去後、得られた粗結晶をエタノール-ジエ
チルエーテルより再結晶して、2-アミノ-5-シアノ-4-フ
ェニルチアゾールの臭化水素塩14.2gを得た。

【００６１】上記と同様にして、実施例5-10に記載の化
合物の製造のための原料化合物を製造した。

【００６２】

【参考例3】 5-アミノ-4-エトキシカルボニル-2-フェ
ニルアミノチアゾール(実施例39に記載の化合物の製造
のための原料化合物)の製造 α-アミノシアノ酢酸エチル2.1gのエタノール20mL溶液
に、イソチオシアン酸フェニル1.8gを加えて、70℃で12
時間撹拌した。室温まで冷却後、析出した結晶を濾取し
た。エタノールで洗浄して、5-アミノ-4-エトキシカル
ボニル-2-フェニルアミノチアゾール2.15gを得た。

【００６３】上記と同様にして、実施例40および41に記
載の化合物の製造のための原料化合物を製造した。

【００６４】

【実施例1】 ジイソプロピル 4-([5-メチル-4-(4-メチ
ルスルホニルフェニル)チアゾール-2-イル]カルバモイ
ル)ベンジルホスホナートの製造 2-アミノ-5-メチル-4-(4-メチルスルホニルフェニル)チ
アゾールの臭化水素塩3gをピリジン20mLに懸濁させ氷冷
撹拌下、この混合物中に4-((ジイソプロポキシホスホリ
ル)メチル)ベンゾイル クロリド2.5gのジクロロメタン2
0mL溶液をゆっくりと滴下した。室温で16時間撹拌後、
水50mLを加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を10
%塩酸水溶液30mLで洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。溶媒を減圧留去し、得られた粗結晶をエタノール
-n-ヘキサンより再結晶し標記化合物の無色結晶2.2gを
得た。得られた化合物の構造および物性を表1に示す。

【００６５】

【実施例2-10】実施例1と同様にして、表1に示す化合物
を合成した。得られた化合物の構造および物性を表1に
並記する。

【００６６】尚、表における基の略号による表示は、そ
れぞれ以下のことを示す。後記する各表においても同様
である。 OMe:メトキシ基、OEt:エトキシ基、Me:メチル基、Et:エ
チル基、i-Pr:イソプロピル基

【００６７】

【表1】

【００６８】

【実施例11】 ジイソプロピル 4-[(5-カルボキシ-4-フ
ェニルチアゾール-2-イル)カルバモイル]ベンジルホス
ホナートの製造 実施例1と同様にして得られたジイソプロピル 4-[(5-エ
トキシカルボニル-4-フェニルチアゾール-2-イル)カル
バモイル]ベンジルホスホナート3.18g をエタノール 25
mLに溶解させ、氷冷撹拌下、2N 水酸化ナトリウム水溶
液 6mL をゆっくりと滴下した。室温で12時間撹拌後、1
0%塩酸水溶液を加えpH2とし析出した結晶を濾取し、標
記化合物の無色結晶2.0g を得た。得られた化合物の構
造および物性(¹H-NMR分析結果)を表2に示す。

【００６９】

【実施例12-16】実施例11と同様にして、表2に示す各化
合物を合成した。得られた化合物の構造および物性を表
2に併記する。

【００７０】

【表2】

【００７１】表2中、¹H-NMR分析結果は次の通りであ
る。 NMR(1):(δ：ppm, DMSO-d₆, 内部標準=TMS) 1.14(d, J=6.2Hz, 6H), 1.22(d, J=6.2Hz, 6H), 3.30
(d, J=22.0Hz, 2H), 4.4-4.6(m, 2H), 7.45(m, 5H), 7.
75(m, 2H), 8.08(d, J=7.9Hz, 2H), 13.02(brs,1H) NMR(2):(δ：ppm, DMSO-d₆, 内部標準=TMS) 1.14(d, J=6.2Hz, 6H), 1.22(d, J=6.2Hz, 6H), 3.29
(d, J=22.0Hz, 2H), 4.4-4.6(m, 2H), 7.26(m, 2H), 7.
46(m, 2H), 7.82(m, 2H), 8.07(d, J=7.9Hz, 2H), 13.0
2(brs, 1H) NMR(3):(δ：ppm, DMSO-d₆, 内部標準=TMS) 1.19(t, J=7.1Hz, 6H), 3.37(d, J=22.4Hz, 2H), 3.9-
4.0(m, 4H), 7.27(m, 2H), 7.46(dd, J=2.5, 8.3Hz, 2
H), 7.8-7.9(m, 2H), 8.08(d, J=8.3Hz, 2H), 13.04(br
s, 1H) NMR(4):(δ：ppm, DMSO-d₆, 内部標準=TMS) 1.14(d, J=6.2Hz, 6H), 1.22(d, J=6.2Hz, 6H), 3.30
(d, J=22.0Hz, 2H), 4.4-4.6(m, 2H), 7.44(m, 4H), 7.
75(m, 2H), 8.08(d, J=7.9Hz, 2H), 13.02(brs,1H) NMR(5):(δ：ppm, DMSO-d₆, 内部標準=TMS) 1.14(d, J=6.2Hz, 6H), 1.22(d, J=6.2Hz, 6H), 2.36
(s, 3H), 3.24(d, J=22.0Hz, 2H), 4.4-4.6(m, 2H), 7.
24(d, J=8.3Hz, 2H), 7.46(dd, J=2.1, 8.3Hz, 2H), 7.
66(d, J=8.3Hz, 2H), 8.08(d, J=8.3Hz, 2H), 13.01(br
s, 1H) NMR(6):(δ：ppm, DMSO-d₆, 内部標準=TMS) 1.14(d, J=6.2Hz, 6H), 1.22(d, J=6.2Hz, 6H), 2.36
(s, 3H), 3.24(d, J=22.0Hz, 2H), 4.4-4.6(m, 2H), 7.
24(d, J=8.3Hz, 2H), 7.46(dd, J=2.1, 8.3Hz, 2H), 7.
66(d, J=8.3Hz, 2H), 8.07(d, J=8.3Hz, 2H), 13.01(br
s, 1H)

【００７２】

【実施例17】 ジイソプロピル 4-[(5-イソプロピルカ
ルバモイル-4-フェニルチアゾール-2-イル)カルバモイ
ル]ベンジルホスホナートの製造 実施例11で得られたジイソプロピル 4-[(5-カルボキシ-
4-フェニルチアゾール-2-イル)カルバモイル]ベンジル
ホスホナート2.0gと1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-
エチルカルボジイミドの塩酸塩0.92gと1-ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール(HOBt)0.65gをDMF10mLに懸濁させ、室
温で1時間撹拌した。続いてイソプロピルアミン0.47g
を加え更に室温で20時間撹拌した。水 20mLを加え析出
した結晶を濾取し得られた粗結晶を酢酸エチル-n-ヘキ
サンより再結晶し標記化合物の無色結晶1.0gを得た。得
られた化合物の構造および物性を表3に示す。

【００７３】

【実施例18-38】実施例17と同様にして、表3に示す各化
合物を合成した。得られた化合物の構造および物性を表
3および表4に並記する。

【００７４】

【表3】

【００７５】

【表4】

【００７６】尚、表3中、実施例25の化合物の物性にお
ける¹H-NMR分析結果は、次の通りである。 NMR(7):(δ：ppm, CDCl₃, 内部標準=TMS) 1.18(d, J=6.2Hz, 6H), 1.27(d, J=6.2Hz, 6H), 3.18
(d, J=22.4Hz, 2H), 4.46(d, J=5.4Hz, 2H), 4.5-4.7
(m, 2H), 5.94(brt, J=5.4Hz, 2H), 7.1-7.2(m, 2H),
7.2-7.3(m, 3H), 7.3-7.4(m, 3H), 7.55(dd, J=2.1, 7.
9Hz, 2H), 7.5-7.6(m, 2H), 7.90(d, J=7.9Hz, 2H), 9.
66(brs, 1H)

【００７７】

【実施例39-41】実施例1と同様にして、表5に示す各化
合物を合成した。得られた化合物の構造および物性を表
5に並記する。

【００７８】

【実施例42】 ジエチル 4-[(4-メチルカルバモイル-2-
フェニルアミノチアゾール-5-イル)カルバモイル]ベン
ジルホスホナートの製造 実施例39で得られたジエチル 4-[(4-エトキシカルボニ
ル-2-フェニルアミノチアゾール-5-イル)カルバモイル]
ベンジルホスホナート6.2gをTHF100mLに懸濁させ室温撹
拌下、40%メチルアミン水溶液10mLをゆっくりと滴下し
た。さらに室温で2日間撹拌し、減圧下に溶媒および過
剰のメチルアミンを留去した。水50mLを加え析出した結
晶を濾取、水洗し、得られた粗結晶をクロロホルム-n-
ヘキサンより再結晶し標記化合物の無色結晶 4.0g を得
た。得られた化合物の構造および物性を表5に示す。

【００７９】

【実施例43および44】実施例42と同様にして、表5に示
す各化合物を合成した。得られた化合物の構造および物
性を表5に並記する。

【００８０】

【表5】

【００８１】

【薬理試験例1】ACAT-1阻害作用試験1 実施例で得た本発明化合物のACAT-1阻害活性を以下の通
り試験した。ACAT-1酵素活性の測定は、再構成法(recon
stituted vesicle assay) [J. Lipid Res., 29, 1683-1
692 (1988)、Biochem. Biophys. Acta, 982, 187-195
(1989)、J. Biol. Chem., 270, 29532-29540 (1995)]に
従った。

【００８２】I. Broken Homoginateの作製 SW-13細胞(ヒト副腎皮質癌由来細胞)を、10%ウシ胎児血
清(FBS)含有L-15培地中、炭酸ガスインキュベーター内
で、培養プレートにコンフレントになるまで培養した。

【００８３】文献記載の方法[hypotonic shock and scr
apping method, Anal. Biochem., 116, 298-302 (198
1)]に従い、Broken Homoginateを採取した。蛋白定量(B
radford 法)を行い、使用するまで、-80℃で保存した。

【００８４】II. Cholesterol/Phosphatidylcholine(Ch
ol/PC)vesicleの作製 チャンらの方法[Chang, T.Y., et al., Anal. Bioche
m., 157, 323-330 (1986)]に従い、Chol/PC vesicle (C
hol/PC=3.9 mM/12.8mM)を作製した。

【００８５】III. 5×DOC/PCの作製 ホスファチジルコリン(phosphatidylcholine)50mgを50m
g/mL sodium deoxycholate-Buffer A (50mM Tris-HCl,
5mM EDTA, 0.05mM PMSF(phenylmethylsulfonylfluorid
e, 和光純薬株式会社、pH 7.8)5 mLに溶解した。

【００８６】IV. 酵素液の作製 蛋白濃度2.5mg/mLのBroken Homoginate 2.6mLに、5×DO
C/PC 0.65 mLを加え、攪拌後、氷中で20分放置した。こ
れに、Chol/PC vesicle 22 mLを加え、攪拌し、さらに
氷中で20分放置した。遠心後、浮遊物を除去し、これを
酵素液とした。

【００８７】V. アッセイ 被験物質は、1×10^-2mol/Lの濃度となるようにDMSOに溶
解した。

【００８８】ネジ口ガラス試験管に、被験物質あるいは
DMSO(コントロールとして)2.5μL、酵素液200μL、基質
溶液(150 mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.0)、15mg/mL BS
A (FFA free)、2mM DTTおよび0.1mM [1-¹⁴C]oleoyl coe
nzyme A (8.0Ci/mol))50μLを加えた。37℃で30分間反
応させた。ヘキサン4mL、2M NaCl 1 mLおよび[³H]-chol
esteryl oleate添加エタノール1mL(約10000 dpm)を加
え、反応を停止させた。5分間振盪後、遠心し、上層のh
exane相のうち2mLをガラス試験管に移し、また1mLをシ
ンチレションバイアルに移した。

【００８９】ガラス試験管中のヘキサン相は、窒素ガス
気流下で溶媒を除去し、得られた脂質抽出物をクロロホ
ルム／メタノール(2:1)混合液100μLに再溶解後、TLCプ
レートへスポットした。TLCプレートを、ヘキサン／ジ
エチルエーテル／酢酸(73:25:2)で展開し、バイオイメ
ージアナライザーBSA2000II(富士フィルム株式会社製)
で、コレステロールエステル画分の¹⁴Cを定量した。

【００９０】また、シンチレーションバイアル中のヘキ
サン相は、シンチレーションカクテルを加え、³Hをカウ
ントし、加えた[³H]-cholesteryl oleate添加エタノー
ルの³H量より抽出効率を計算した。抽出効率より生成し
た全コレステロールエステル量を計算した。コントロー
ルの場合と比べ、被験物質添加時に減少する生成全コレ
ステロールエステル量を、パーセント表示したものを、
ACAT-1酵素阻害率とした。

【００９１】VI. 結果 被験物質として前記各実施例で得た本発明化合物を用い
て得られた上記試験の結果を下記表6に示す。

【００９２】

【表6】

【００９３】VII. 考察 表6に示される結果より、本発明化合物は優れたACAT-1
阻害活性を有することが明らかである。

【００９４】このようなACAT-1阻害活性を有する化合物
が、動脈硬化予防剤およびコレステロール吸収阻害剤と
して有効であることは、例えばThe Journal of Biologi
calChemistry, Vol.276, No.28, July 14, pp.21324-21
330, 2000およびThe Journal of Biological Chemistr
y, Vol.275, No.36, September 8, pp.28083-28092,200
0の記載から明らかである。

【００９５】また、ACAT-1阻害活性を有する化合物が、
動脈硬化症の治療およびLDL-コレステロールの低下に有
効であることは、「日本臨床」59巻増刊号3 (2001)、第
675-680頁の記載から明らかである。

【００９６】

【薬理試験例2】ACAT-1阻害作用試験2(THP-1細胞泡沫化
抑制作用試験) 実施例で得た化合物を被験物質として、これらのTHP-1
細胞泡沫化抑制作用(ACAT-1阻害作用)を以下のとおり試
験した。

【００９７】I.試験方法 24ウェルプレートに、1ウェルあたり7.5×10⁵細胞とな
るように200 nM フォルボール 12-ミリステート 13-ア
セテート(phorbol 12-myristate 13-acetate, PMA)添加
10% FBS-RPMI1640培養液で調整したTHP-1細胞を播種
し、炭酸ガスインキュベーター内で3日間培養して、マ
クロファージ様細胞へと分化させた。RPMI1640培養液で
1回洗浄した後、培養液を5% Lipoprotein Deficient Se
rum (LPDS; R.J. Mayer, et al., J. Biol. Chem., 26
6, 20070 (1991): D. E. Vance, et al., Biochem. Bio
phys. Acta, 792, 39 (1984))-RPMI1640 1mL/ウェルに
変更して、更に8時間培養した。8時間後、蛋白濃度50μ
g/mLのアセチルLDL (Ac LDL; 袴田秀樹ら、「動脈硬化
＋高脂血症研究ストラテジー」、pp36-41(1996)秀潤
社)、BSA-[¹⁴C] oleate complex(J. L. Goldstein, et
al, Method. Enzymol., 98, 241 (1983))2.5μLおよび
被験物質(最終濃度：1×10^-5mol/L)を加えた5% LPDS-RP
MI1640培養液500μLに培養液を交換した。16時間培養し
た後、細胞を0.3% BSA-PBS(-)で1回、PBS(-)で2回洗浄
した。細胞内の脂質成分を抽出するために、1ウェルあ
たりヘキサン/2-プロパノール(3:2) 0.5mLを加えて静置
した。30分後、抽出液をガラス試験管にプールした。同
じ抽出操作をもう一度繰り返し、先の抽出液と合わせ、
窒素ガス気流下で溶媒を除去した。得られた脂質抽出物
をクロロホルム/メタノール(2:1)100μLで再溶解し、TL
Cプレートにスポットした。TLCプレートは、ヘキサン/
ジエチルエーテル/酢酸(73:25:2)で展開し、オートラジ
オグラフィーにより、コレステロールエステル画分の¹⁴
Cを定量した。定量には、バイオイメージアナライザーB
AS2000II(富士フィルム株式会社製) を用いた。また、
脂質抽出の終わった各ウェルに0.1N NaOH-0.1% SDS 0.3
mLを加え、ラバーポリスマンでプレートに付着している
細胞を剥がし回収した。この細胞可溶化液中の蛋白量を
BCA Protein Assayキット(PIERCE社)にて定量した。

【００９８】定量したコレステロールエステル量(pmol)
を蛋白量(mg)で割った値と、被験物質を加えなかった場
合のそれとを比較して減少率(%)を算出し、これを被験
物質のTHP-1細胞泡沫化抑制率(%)として、被験物質のAC
AT-1活性の指標とした。

【００９９】II.結果 試験の結果を、下記表7に示す。

【０１００】

【表7】

【０１０１】III. 考察 表7に示される結果からも、表6に示される結果からと同
様に、一般式(1)に示される本発明化合物が優れたACAT-
1阻害活性を有することが判る。

【０１０２】このようなACAT-1阻害活性を有する化合物
が、動脈硬化予防剤およびコレステロール吸収阻害剤と
して有効であることは、例えばThe Journal of Biologi
calChemistry, Vol.276, No.28, July 14, pp.21324-21
330, 2000およびThe Journal of Biological Chemistr
y, Vol.275, No.36, September 8, pp.28083-28092,200
0の記載から明らかである。

【０１０３】また、ACAT-1阻害活性を有する化合物が、
動脈硬化症の治療およびLDL-コレステロールの低下に有
効であることは、「日本臨床」59巻増刊号3 (2001)、第
675-680頁の記載から明らかである。

【０１０４】

【製剤例1】有効成分として、実施例1で得た本発明化合
物を用いて、1錠当りその300mgを含有する錠剤(2000錠)
を、次の処方により調製した。 実施例1で得た本発明化合物 600g 乳糖(日本薬局方品) 67g コーンスターチ(日本薬局方品) 33g カルボキシメチルセルロースカルシウム(日本薬局方品) 25g メチルセルロース(日本薬局方品) 12g ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) 3g 即ち、上記処方に従い、実施例1で得た本発明化合物、
乳糖、コーンスターチおよびカルボキシメチルセルロー
スカルシウムを充分混合し、メチルセルロース水溶液を
用いて混合物を顆粒化し、24メッシュの篩を通し、これ
をステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤にプレス
して、目的の錠剤を得た。

【０１０５】

【製剤例2】有効成分として、実施例1で得た本発明化合
物を用いて、1カプセル当りその200mgを含有する硬質ゼ
ラチンカプセル剤(2000カプセル)を、次の処方により調
製した。 実施例1で得た本発明化合物 400g 結晶セルロース(日本薬局方品) 60g コーンスターチ(日本薬局方品) 34g タルク(日本薬局方品) 4g ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) 2g 即ち、上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一
な混合物となるように混和した後、所望の寸法を有する
経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセ
ル剤を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 黒田 晃功 徳島県鳴門市撫養町斎田字北浜105 (72)発明者 井上 泰秀 徳島県鳴門市撫養町弁財天字ハマ11−54 (72)発明者 萩 彰文 徳島県徳島市南蔵本町２丁目10−１ フレ グランス蔵本103号 (72)発明者 三木 新也 徳島県板野郡北島町北村字西久保57−12 (72)発明者 吉永 至宏 徳島県鳴門市撫養町北浜字宮ノ西95−２ カサ・エスペラル北浜Ｃ−122 (72)発明者 土居 雅子 徳島県鳴門市撫養町斎田字浜端西64 (72)発明者 津田 可彦 徳島県鳴門市撫養町小桑島字前浜127 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA36 DA37 DA38 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZC20 ZC33 4H050 AA01 AA03 AB27

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項1】 一般式 【化1】 [式中、AはC-R¹またはNを示す。R¹はフェニル環上にハ
   ロゲン原子、低級アルキル基または低級アルキルスルホ
   ニル基を有することのあるフェニル基またはピリジル基
   を示す。BはAがC-R¹のときNを示し、AがNのときC-COR²
   を示す。R²は低級アルコキシ基または低級アルキルアミ
   ノ基を示す。R³はAがC-R¹のとき低級アルキル基、シア
   ノ基、フェニル環上にハロゲン原子を有するフェニル
   基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、フ
   ェニルカルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、
   N,N-ジ低級アルキルカルバモイル基、フェニル低級アル
   キルカルバモイル基、ピロリジノカルボニル基、N-低級
   アルキルピペラジノカルボニル基またはモルホリノカル
   ボニル基を示し、AがNのときフェニルアミノ基、フェニ
   ル低級アルキルアミノ基またはベンゾイルアミノ基を示
   す。R⁴は低級アルキル基を示す。但し、R³が低級アルキ
   ル基およびフェニル環上にハロゲン原子を有することの
   あるフェニル基の時、R¹はフェニル環上にハロゲン原子
   または低級アルキル基を有することのあるフェニル基で
   あってはならない。]で表されるホスホン酸ジエステル
   誘導体。
2. 【請求項2】 AがC-R¹である請求項1に記載のホスホン
   酸ジエステル誘導体。
3. 【請求項3】 AがNである請求項1に記載のホスホン酸ジ
   エステル誘導体。
4. 【請求項4】 請求項1に記載のホスホン酸ジエステル誘
   導体を有効成分として含有するACAT-1阻害剤。