CN112209886A - 2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基嘧啶衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物及其制备方法和应用。本发明提供式I所示的2‑(3‑氰基‑4‑烷氧基)苯基嘧啶类化合物、或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物，其中，R1、R2、R3如权利要求和说明书所述。本发明还涉及所述的化合物、或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物或其组合物在制备治疗和预防高尿酸血症及痛风药物中的用途。
Description
发明领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基嘧啶衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
痛风(Gout)是仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病，发病原因是体内嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少，导致血液中的尿酸浓度偏高，进而造成痛风组织学改变。痛风的临床特点为高尿酸血症、反复发作的急性关节炎、痛风石沉积、痛风石性慢性关节炎和关节畸形、累及肾脏引起慢性间质性肾炎和肾结石等。随着经济发展，人们生活水平的提高，在全世界范围内，高尿酸血症和痛风的患病率呈上升趋势。目前，我国高尿酸血症患者约1.2亿，约占人口总数的10％。据调查有5％-12％的高尿酸血症患者最终发展为痛风，我国痛风病的患者数量约为1200万人。相关研究表明，痛风及高尿酸血症与许多其他类疾病，包括糖尿病、肥胖、高胰岛素血症、高血压等相关联。最值得注意的是高尿酸血症是引起心血管疾病发病的危险因素，严重的痛风病患者常常因心肌梗塞和外周动脉疾病而危及生命。因此，研发一类有较好抗高尿酸血症和痛风作用的药物，具有十分重要的现实意义。
发明内容
本发明涉及具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物的制备方法及用途。
本发明通过如下技术方案实现：
本发明提供式I所示的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物：
其中：
R1为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、C1-C6烷基取代或未取代的6-10元芳基；所述取代基为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、6-10元芳基，所述芳基可以被卤素、C1-C6烷氧基取代；
R2和R3为氢、羟基、氨基、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
本发明优选式I所示的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物：
其中：
R1为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、C1-C6烷基取代或未取代的6-10元芳基；所述取代基为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、6-10元芳基，所述芳基可以被卤素、C1-C6烷氧基取代；
R2为氢、羟基；
R3为氢、羟基、氨基、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。
本发明优选式I所示的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物：
其中：
R1为氢、取代或未取代的C1-C6烷基；所述取代基为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、6-10元芳基，所述芳基可以被卤素、C1-C6烷氧基取代；
R2为氢、羟基；
R3为氢、羟基、氨基、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。
本发明优选如下的黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物：
(1)2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-羟基-6-氨基嘧啶(2a)
(2)2-(3-氰基-4-环己基甲氧基)苯基-4-羟基-6-氨基嘧啶(2b)
(3)2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-4-羟基-6-氨基嘧啶(2c)
(4)2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-羟基嘧啶(3a)
(5)2-(3-氰基-4-环己基甲氧基)苯基-4-羟基嘧啶(3b)
(6)2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶(3c)
(7)2-(3-氰基-4-甲氧基)苯基-4-羟基嘧啶(3d)
(8)2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-4-羟基嘧啶(3e)
(9)2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-4-羟基嘧啶(3f)
(10)2-(3-氰基-4-环丙基甲氧基)苯基-4-羟基嘧啶(3g)
(11)2-(3-氰基-4-邻氟苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶(3h)
(12)2-(3-氰基-4-间氟苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶(3i)
(13)2-(3-氰基-4-对氟苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶(3j)
(14)2-(3-氰基-4-对氯苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶(3k)
(15)2-(3-氰基-4-对溴苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶(3l)
(16)2-(3-氰基-4-对甲氧基苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶(3m)
(17)2-(3-氰基-4-对甲基苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶(3n)
(18)2-(3-氰基-4-对叔丁基苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶(3o)
(19)2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-氨基嘧啶(5a)
(20)2-(3-氰基-4-环己基甲氧基)苯基-4-氨基嘧啶(5b)
(21)2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基4-氨基嘧啶(5c)
(22)2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基嘧啶(7a)
(23)2-(3-氰基-4-环己基甲氧基)苯基嘧啶(7b)
(24)2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基嘧啶(7c)
(25)6-甲基-2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-4-羟基嘧啶(8f)
(26)6-二氟甲基-2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基4-羟基嘧啶(9f)
(27)6-三氟甲基-2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基4-羟基嘧啶(10f)
本发明提供了通式I所示的黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐的制备方法：4-烷氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐与氰乙酸乙酯在甲醇钠的催化下环合得到2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-羟基-6-氨基嘧啶；通过类似的方法，4-烷氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐与丙炔酸乙酯环合得到2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-羟基嘧啶；2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-羟基嘧啶经氯化亚砜氯代、氨水氨解得到2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-氨基嘧啶；2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-羟基嘧啶经氯化亚砜氯代、氢气还原得到2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基嘧啶。
本发明提供了一种药物组合物，其包含有所述的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐，以及其衍生物、类似物、互变异构体、多晶型物、可药用的溶剂合物作为活性成分，以及可药用的辅料、载体、稀释剂等。
含有本发明化合物的药物组合物可以通过常规方法制备，例如在Remington:theScience and Practice of Pharmacy,19th Ed.,1995中描述。该组合物可以是常规的剂型如胶囊、片剂、粉末、溶液、混悬液、糖浆、气溶胶、或局部给药形式。它们可以含有适当的固体或液体载体，或在适当的无菌介质中形成注射溶液或混悬液。该组合物可以含有5-20％、优选0.5-10％重量的活性化合物,余量为可药用的载体、赋型剂、稀释剂、溶剂等。
典型的组合物含有式Ⅰ所示的化合物或其溶剂化物，以及可药用的赋型剂，其可以是载体或稀释剂，或被载体稀释，或被包装到载体中，其可以是胶囊、小袋、纸或其它容器的形式。当载体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，其可以用作活性化合物的载体、赋型剂或介质。该活性化合物可以在容器例如小袋中的颗粒状固体的形式被吸收。一些适合的载体为水、盐溶液、醇、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、椰揽油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁(magnesium sterate)、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、季成四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。同样地，载体或稀释剂可以包括任何本领域已知的缓释材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，其单独使用或与蜡混合。制剂中还可以包括润湿剂，乳化剂，混悬剂，防腐剂，甜味剂或增香剂。可以通过本领域己知的方法配制本发明的制剂，以提供活性成分给药患者后的快速、持续或延迟释放。
该药物组合物可以是无菌的，并且如果需要可以与辅剂、乳化剂、缓冲剂和(或)着色剂等混合，只要其不与活性化合物反应。
可以以任何途径给药，只要其有效地将活性药物传送到适当的或所需的活性部位，例如口服，鼻腔，经皮，肺部，或肠胃外给药，例如直肠、贮库、皮下、静脉内、尿道内、肌肉内、鼻内、眼用溶液或油膏,优选通过口服途径给药。
如果固体载体用于口服给药，该制剂可以被压成片剂，或以粉末或小球形式装入胶囊中，或者制成锭剂或糖锭。如果使用液体载，该制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或无菌注射液，如水性或非水性液体混悬液或溶液。
对于鼻内给药，该制剂可以含有溶解或混悬于液体载体，尤其是水性载体中的式Ⅰ化合物，作为气溶胶给药。该载体可以含有添加剂，包括增溶剂如丙二醇，表面活性剂，吸收促进剂如卵磷脂(磷脂酚胆碱)或环糊精，或防腐剂如对羟基苯甲酸酯类。
对于肠胃外给药,特别适合的是注射溶液或混悬液，优选活性化合物溶剂于多羟基化蓖麻油中的水性溶液。
具有滑石和(或)碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、糖衣丸或胶囊特别适合于口服给药。优选地，片剂、糖衣丸或胶囊的载体包括乳糖、玉米淀粉和(或)马铃薯淀粉。当可以使用加糖载体时，可以使用糖浆剂或酗剂。
本发明还提供了黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物或它们的药物组合物在制备治疗和预防高尿酸血症及痛风药物中的用途。
附图说明
图1为实施例30目标化合物的体内降尿酸活性。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明
按照发明内容所示流程制备。
实施例1.2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-羟基-6-氨基嘧啶的制备(2a)
在反应瓶中投入乙醇(10ml)，降温至0℃，少量多次加入钠氢(1g,24mml)，搅拌10min后，加入4-异丁氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐(1.5g，6mmol)，继续搅拌10min后加入氰乙酸乙酯(0.7g，6mmol)，室温下反应8h。反应毕，滴加6M的盐酸溶液将反应液pH调至3-4，有大量固体析出，搅拌30min后抽滤，滤饼烘干，用乙醇重结晶，得白色固体，收率37.1％。Mp>250℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),8.43(d,J＝2.3Hz,1H),8.37(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.9Hz,1H),6.55(s,2H),5.15(s,1H),4.00(d,J＝6.7Hz,2H),2.09(m,J＝6.7Hz,1H),1.02(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.03,164.66,162.57,156.22,134.62,133.41,116.24,113.56,101.13,84.08,75.52,28.05,19.19.
实施例2.2-(3-氰基-4-环己基甲氧基)苯基-4-羟基-6-氨基嘧啶的制备(2b)
参照实施例1，以4-环己基甲氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐为原料，得白色固体，收率39.2％。Mp>250℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝2.3Hz,1H),8.37(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.38(d,J＝9.0Hz,1H),6.58(s,2H),5.17(s,1H),4.03(d,J＝5.9Hz,2H),1.86–1.65(m,6H),1.31–1.05(m,5H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ164.68,162.60,134.65,133.39,116.29,113.59,101.05,84.11,74.57,37.27,29.35,26.44,25.61.
实施例3.2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-4-羟基-6-氨基嘧啶的制备(2c)
参照实施例1，以4-苄氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐为原料，得白色固体，收率32.6％。Mp>250℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),8.44(d,J＝2.3Hz,1H),8.37(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.47(m,5H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),6.54(s,2H),5.37(s,2H),5.14(s,1H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.10,164.65,162.12,156.24,136.15,134.52,133.56,129.10,128.78,128.20,116.33,114.03,101.40,84.14,71.05.
实施例4.2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-羟基嘧啶的制备(3a)
在反应瓶中投入乙醇(10ml)，降温至0℃，少量多次加入钠氢(1g,24mml)，搅拌10min后，加入4-异丁氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐(1.5g，6mmol)，继续搅拌10min后加入丙炔酸乙酯(0.6g，6mmol)，室温下反应8h。反应毕，滴加6M的盐酸溶液将反应液pH调至1-2，有大量固体析出，搅拌30min后抽滤，滤饼烘干，用乙酸乙酯重结晶，得白色固体，收率44.4％。Mp＝239.9–240.5℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝2.3Hz,1H),8.41(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.40(d,J＝9.0Hz,1H),6.37(d,J＝6.1Hz,1H),4.02(d,J＝6.1Hz,2H),2.10(hept,J＝6.6Hz,1H),1.02(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ162.89,134.96,133.57,116.12,113.81,101.33,75.58,28.04,19.18.
实施例5.2-(3-氰基-4-环己基甲氧基)苯基-4-羟基嘧啶的制备(3b)
参照实施例4，以4-环己基甲氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐为原料，得白色固体，收率46.1％。Mp＝192.6–193.7℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝2.3Hz,1H),8.40(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),8.10(d,J＝6.5Hz,1H),7.40(d,J＝9.0Hz,1H),6.35(d,J＝6.5Hz,1H),4.04(d,J＝6.0Hz,2H),1.88–1.62(m,6H),1.35–1.01(m,5H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ164.48,162.86,157.12,155.04,134.90,133.52,126.25,116.14,113.69,112.46,101.27,74.60,37.25,29.33,26.43,25.61.
实施例6.2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶的制备(3c)
参照实施例4，以4-苄氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐为原料，得白色固体，收率33.4％。Mp＝226.4–227.6℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝2.3Hz,1H),8.42(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.56–7.48(m,3H),7.45(m,2H),7.41–7.35(m,1H),6.37(d,J＝6.0Hz,1H),5.39(s,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ162.42,136.11,134.89,133.72,129.11,128.79,128.18,116.21,114.25,101.60,71.09.
实施例7.2-(3-氰基-4-甲氧基)苯基-4-羟基嘧啶的制备(3d)
参照实施例4，以4-甲氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐为原料，得白色固体，收率22.6％。Mp>250℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝2.4Hz,1H),8.43(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),8.10(s,1H),7.41(d,J＝9.0Hz,1H),6.36(d,J＝6.2Hz,1H),4.01(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.41,135.00,133.61,116.23,113.10,101.14,57.37.
实施例8.2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-4-羟基嘧啶的制备(3e)
参照实施例4，以4-异丙氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐为原料，得白色固体，收率43.6％。Mp＝240.6–241.8℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),8.46(d,J＝2.3Hz,1H),8.39(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),8.10(s,1H),7.44(d,J＝9.0Hz,1H),6.36(s,1H),4.93(h,J＝6.0Hz,1H),1.36(d,J＝6.0Hz,6H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ161.93,134.86,133.83,116.35,114.58,101.95,72.53,22.02.
实施例9.2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-4-羟基嘧啶的制备(3f)
参照实施例4，以4-异戊氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐为原料，得白色固体，收率47.5％。Mp＝204.8–206.0℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),8.47(d,J＝2.3Hz,1H),8.41(d,J＝9.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),6.37(s,1H),4.26(t,J＝6.7Hz,2H),1.82(m,1H),1.69(q,J＝6.7Hz,2H),0.96(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ162.81,155.41,134.92,133.61,116.18,113.74,101.31,68.40,37.41,25.09,22.83.
实施例10.2-(3-氰基-4-环丙基甲氧基)苯基-4-羟基嘧啶的制备(3g)
参照实施例4，以4-环丙基甲氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐为原料，得白色固体，收率47.5％。Mp＝208.9–210.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),8.46(d,J＝2.4Hz,1H),8.39(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),8.10(d,J＝6.3Hz,1H),7.38(d,J＝9.0Hz,1H),6.36(d,J＝6.3Hz,1H),4.11(d,J＝7.0Hz,2H),1.30(m,1H),0.67–0.58(m,2H),0.45–0.33(m,2H).13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ162.81,155.26,134.89,133.67,116.33,113.90,101.31,74.28,10.19,3.59.
实施例11.2-(3-氰基-4-邻氟苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶的制备(3h)
参照实施例4，以4-邻氟苄氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐为原料，得白色固体，收率33.7％。Mp>250℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),8.49(d,J＝2.3Hz,1H),8.44(d,J＝8.9Hz,1H),8.11(s,1H),7.70–7.54(m,2H),7.47(t,J＝7.0Hz,1H),7.30(m,2H),6.48–6.23(m,1H),5.43(s,2H).
实施例12.2-(3-氰基-4-间氟苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶的制备(3i)
参照实施例4，以4-间氟苄氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐为原料，得白色固体，收率23.9％。Mp＝229.7–231.6℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝2.3Hz,1H),8.43(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),8.10(d,J＝6.4Hz,1H),7.49(dq,J＝7.9,3.1,2.5Hz,2H),7.39–7.29(m,2H),7.21(td,J＝9.1,2.2Hz,1H),6.35(d,J＝6.4Hz,1H),5.41(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.89,162.10,155.10,139.07,139.00,134.89,133.67,131.25,131.16,124.01,123.98,116.19,115.65,115.44,114.86,114.64,114.19,101.63,70.20.
实施例13.2-(3-氰基-4-对氟苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶的制备(3j)
参照实施例4，以4-对氟苄氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐为原料，得白色固体，收率27.1％。Mp＝247.5–249.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),8.49(d,J＝2.3Hz,1H),8.43(d,J＝9.0Hz,1H),8.13(d,J＝15.1Hz,1H),7.62–7.54(m,2H),7.52(d,J＝9.0Hz,1H),7.35–7.21(m,2H),6.38(s,1H),5.37(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.33,134.88,133.71,132.34,130.59,130.50,116.15,116.08,115.86,114.25,101.66,70.44.
实施例14.2-(3-氰基-4-对氯苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶的制备(3k)
参照实施例4，以4-对氯苄氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐为原料，得白色固体，收率26.1％。Mp>250℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝2.4Hz,1H),8.42(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),8.11(d,J＝6.5Hz,1H),7.61–7.45(m,5H),6.38(d,J＝6.5Hz,1H),5.39(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.42,162.26,157.04,154.71,135.13,134.92,133.76,133.43,129.99,129.12,126.55,116.11,114.23,112.51,101.66,70.30.
实施例15.2-(3-氰基-4-对溴苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶的制备(3l)
参照实施例4，以4-对溴苄氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐为原料，得白色固体，收率26.1％。Mp>250℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝2.4Hz,1H),8.42(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),8.11(d,J＝6.5Hz,1H),7.70–7.59(m,2H),7.47(t,J＝8.7Hz,3H),6.37(d,J＝6.5Hz,1H),5.37(s,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ162.21,155.16,135.57,134.90,133.72,132.07,130.32,121.99,116.14,114.24,101.62,70.30.
实施例16.2-(3-氰基-4-对甲氧基苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶的制备(3m)
参照实施例4，以4-对甲氧基苄氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐为原料，得白色固体，收率21.9％。Mp 207.9–209.8℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝2.3Hz,1H),8.46(d,J＝9.0Hz,1H),8.28–8.03(m,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.52–7.45(m,2H),7.12–6.95(m,2H),6.41(s,1H),5.35(s,2H),3.82(s,3H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ134.85,133.70,130.21,127.88,116.23,114.49,114.29,71.02,55.60.
实施例17.2-(3-氰基-4-对甲基苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶的制备(3n)
参照实施例4，以4-对甲基苄氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐为原料，得白色固体，收率21.9％。Mp 206.6–210.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝2.3Hz,1H),8.41(d,J＝8.7Hz,1H),8.12(d,J＝10.8Hz,1H),7.50(d,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,2H),7.25(d,J＝7.9Hz,2H),6.37(s,1H),5.34(s,2H),2.32(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.48,138.17,134.85,133.70,133.04,129.65,128.35,116.20,114.29,101.64,71.10,21.26.
实施例18.2-(3-氰基-4-对叔丁基苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶的制备(3o)
参照实施例4，以4-对叔丁基苄氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐为原料，得白色固体，收率33.6％。Mp 181.8–184.2℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝2.3Hz,1H),8.41(d,J＝9.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.52(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(q,J＝8.1Hz,4H),6.36(s,1H),5.34(s,2H),1.29(s,9H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ162.52,151.34,134.91,133.73,133.07,128.17,125.87,116.23,114.22,101.55,70.98,34.84,31.56.
实施例19.2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-氨基嘧啶的制备(5a)
在反应瓶中投入2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-羟基嘧啶(0.8g，3mmol)，DMF(10ml)，搅拌至澄清，置于冰水浴中，缓慢加入氯化亚砜(1g，9mmol)，搅拌1h。反应完全后，加入水，有大量固体析出，抽滤，滤饼烘干后置于封管中，加入THF和浓氨水，升温至80℃，反应4h，反应毕，蒸除溶剂，残余物用乙醇重结晶，得0.3g白色固体，收率37.5％。Mp 177.9–180.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56–8.49(m,1H),8.49(d,J＝2.1Hz,1H),8.16(d,J＝5.8Hz,1H),7.33(s,1H),6.98(s,2H),6.39(d,J＝5.8Hz,1H),3.99(d,J＝6.6Hz,2H),2.10(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),1.03(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ164.11,161.99,161.35,155.73,134.39,132.86,131.56,116.64,113.46,103.94,100.95,75.36,28.08,19.23.
实施例20.2-(3-氰基-4-环己基甲氧基)苯基-4-氨基嘧啶的制备(5b)
参照实施例19，以4-环己基甲氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐为原料，得白色固体，收率24.9％。Mp 180.5–181.6℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),8.47(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(d,J＝5.8Hz,1H),7.34(d,J＝9.0Hz,1H),6.98(s,2H),6.38(d,J＝5.8Hz,1H),4.01(d,J＝6.0Hz,2H),1.87–1.66(m,6H),1.28–1.08(m,5H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ164.11,161.35,155.72,134.39,132.86,131.53,116.67,113.45,103.95,100.91,74.41,37.32,29.39,26.46,25.64.
实施例21.2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基4-氨基嘧啶的制备(5c)
参照实施例19，以4-苄氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐为原料，得白色固体，收率27.7％。Mp 170.1–172.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝2.2Hz,1H),8.52(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),8.19(d,J＝6.4Hz,1H),7.90(s,2H),7.61–7.34(m,6H),6.54(d,J＝6.4Hz,1H),5.39(s,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ164.53,162.45,159.04,136.11,134.83,133.72,129.11,128.80,128.23,116.32,114.32,104.05,101.60,71.14.
实施例22.2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基嘧啶的制备(7a)
将2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-4-氯-嘧啶(3g，9mmol)溶于THF中，在Pd/C的催化下加氢反应8h。反应完，抽滤，滤液蒸干，得到2-(3-氰基-4-羟基)苯基嘧啶粗品，产品未经纯化进入下一步反应。
将粗品2-(3-氰基-4-羟基)苯基嘧啶(1g，5mmol)溶于DMF中，加入碳酸钾(2g，15mmol)，碘化钾(催化量)，溴代异丁烷(0.7g，5.5mmol)，80摄氏度反应4小时，反应毕，将反应液倒入水中，大量固体析出，抽滤，所得粗品经柱层析纯化，得到淡黄色固体，收率7.7％。Mp58.4–61.3℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝4.9Hz,2H),8.61(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),8.57(d,J＝2.2Hz,1H),7.45(t,J＝4.9Hz,1H),7.39(d,J＝9.0Hz,1H),4.01(d,J＝6.5Hz,2H),2.11(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),1.04(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ162.53,161.86,158.27,134.60,133.10,130.51,120.39,116.38,113.84,101.52,75.44,28.07,19.19.
实施例23.2-(3-氰基-4-环己基甲氧基)苯基嘧啶的制备(7b)
参照实施例22，烃化剂为溴甲基环己烷，得淡黄色固体，收率11.2％。Mp 54.6–56.9℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝4.9Hz,2H),8.61(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),8.58(d,J＝2.1Hz,1H),7.45(t,J＝4.9Hz,1H),7.40(d,J＝9.0Hz,1H),4.04(d,J＝5.9Hz,2H),1.83–1.61(m,5H),1.32–1.05(m,7H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.60,158.29,134.61,133.13,130.52,120.39,116.40,113.87,101.53,74.53,37.31,29.38,26.45,25.64.
实施例24.2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基嘧啶的制备(7c)
参照实施例22，烃化剂为溴苄，得淡黄色固体，收率15.2％。Mp 109.4–110.2℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝4.8Hz,2H),8.70–8.57(m,2H),7.60–7.49(m,3H),7.49–7.42(m,3H),7.42–7.33(m,1H),5.39(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.13,161.84,158.31,136.23,134.56,133.26,130.92,129.09,128.73,128.13,120.47,116.46,114.39,101.85,71.01.
实施例25.6-甲基-2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-4-羟基嘧啶的制备(8f)
参照实施例4，以4-异戊氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐和乙酰乙酸乙酯为原料，得白色固体，收率52.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝2.3Hz,1H),8.45(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.46(d,J＝9.0Hz,1H),6.27(s,1H),4.30(t,J＝6.6Hz,2H),2.40–2.27(m,3H),1.88(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),1.74(q,J＝6.6Hz,2H),1.01(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例26.6-二氟甲基-2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基4-羟基嘧啶的制备(9f)
参照实施例4，以4-异戊氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐和4.4-二氟乙酰乙酸乙酯为原料，得白色固体，收率46.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),8.48(d,J＝2.3Hz,1H),8.42(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),7.46(d,J＝9.1Hz,1H),6.81(t,J＝54.3Hz,1H),6.62(s,1H),4.28(t,J＝6.6Hz,2H),1.83(dt,J＝13.3,6.7Hz,1H),1.70(q,J＝6.6Hz,2H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例27.6-三氟甲基-2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基4-羟基嘧啶的制备(10f)
参照实施例4，以4-异戊氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐和三幅乙酰乙酸乙酯为原料，得白色固体，收率49.9.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝2.3Hz,1H),8.41(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.47(d,J＝9.1Hz,1H),6.87(s,1H),4.28(t,J＝6.6Hz,2H),1.83(dt,J＝13.3,6.7Hz,1H),1.70(q,J＝6.6Hz,2H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例28.2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基4-羟基嘧啶片剂的制备
处方组成及含量
包衣液处方：
欧巴代(03B28796) 21g
95％乙醇 适量
制成约 430ml
工艺：
将己过100目筛的辅料与主药过60目筛混合,以95％乙醇制软材，以18目筛制粒,60℃通风干燥,以16目筛整粒后与硬脂酸镁混合均匀,以Φ6mm浅凹冲打片。
包衣溶液的配制：在适宜容器中加入适量的95％乙醇，开动搅拌机，将处方量的欧巴代(03B28796)固体粉末均匀的加入到旋涡中，同时尽量避免有粉末漂浮在液体表面，必要时，可以提高转速以保持适当的旋涡，待所有的欧巴代(03B28796)全部加入后，降低搅拌速度，使旋涡消失，继续搅拌45min，即得。
薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣锅内，保持温度60℃±5℃，进行包衣，即得。
实施例29.目标化合物的黄嘌呤氧化酶抑制活性研究
1.试验材料
1.1试剂：黄嘌呤氧化酶(Sigma,USA)、黄嘌呤(98.0％，百灵威)、焦磷酸钠(99.0％，天津市博迪化工有限公司)、乙二胺四乙酸二钠(99.0％，天津市博迪化工有限公司)
1.2仪器：电子分析天平(AR1140型)，电热恒温水浴锅(DK-98-1型)，酶标仪(Varioskan Flash型)
1.3受试样品：阳性药别嘌呤醇，所制备化合物
2.试验方法
2.1配制方法
缓冲液的配制：
0.1mol/L焦磷酸钠0.3mmol/L EDTA二钠，pH值8.3。
化合物溶液配制：
将相应的化合物先配制成0.1mM的DMSO溶液，然后用缓冲液稀释成所需要的浓度进行测试。
黄嘌呤溶液配制：
精密称取黄嘌呤30.42mg，置100mL量瓶中，先加入2mL的1M氢氧化钠溶液溶清，然后加入缓冲液稀释至刻度，得到浓度为2000μM的母液。依据需求用缓冲液稀释，体外活性测试黄嘌呤溶液浓度为500μM。
2.2酶活力检测方法
向96孔板中依次加入抑制剂溶液100μL，黄嘌呤氧化酶溶液50μL，25℃孵育15min后加入黄嘌呤溶液50μL(由于加入黄嘌呤反应即开始，所以加样应迅速且立刻测试，防止反应速率出现下降)，之后每1min检测一次295nm处检测吸光度。空白组采用相应的药物溶剂做为对照。
V＝(A2-A1)/T 抑制率＝(v空白-v测试)/v空白x 100％
V：每分钟吸光度 T：时间
以10μM为初筛浓度，对抑制率大于50％的化合物进行IC50测试。
2.2统计学方法
全部资料采用SPSS(17.0)统计软件包进行检验分析。结果用平均值±标准误差表示，组间均数比较进行方差齐性分析，并进行Dunnett's test分析方法进行组间比较。
3.实验结果：见表1
表1实施例化合物的黄嘌呤氧化酶抑制活性(M±SD)
a三次测试平均值±标准偏差
bn.a.:无活性
实施例30
目标化合物的体内降尿酸活性测试
一、实验动物：
SD大鼠50只(SYPU-IACUC-2019-1-11-203)，雄性，180–220g(6weeks old)，适应一周后使用。
二、主要试剂：
非布司他(宁夏康亚)、别嘌呤醇(安耐吉)、氧嗪酸钾(安耐吉)、尿酸(UA)试剂盒(南京建成)。
三、实验方法：
1、动物分组：
180-220g的50只SPF级SD大鼠适应性喂养一周后，随机分为模型组、化合物组(10mg/Kg、30mg/Kg、60mg/Kg、90mg/Kg)组每组10只。另取10只为空白组。
2、造模方法
腹腔注射氧嗪酸钾(300mg/kg)。
3、给药方式：
给予氧嗪酸钾后1h，将药物(0.5％CMC-Na溶液做成均匀混悬液)灌胃给予。
四、检测指标
给药后1、2、3、5、8h后眼眶取血，血样于1.5ml EP管中静置2h后，4℃下8000r/min，离心10min，获得血清，使用尿酸(UA)试剂盒按照说明书测定血清中尿酸浓度。结果图1所示。
实施例31
目标化合物的ADME数据预测(http://www.swissadme.ch/index.php)
选取黄嘌呤氧化酶抑制活性最佳的化合物2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-4-羟基嘧啶，以及类似结构2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸进行了ADME性质模拟，结果如下表所示。在羧基去除后，极性表面积减小，logp值增大，caco-2细胞表观渗透系数增加，提示本发明的化合物可能在肠道更易被吸收，从而具有更高的生物利用度，同时血浆蛋白结合率的增加也提示该类化合物可能具有更长的作用时间。
Claims (10)
1.通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物：
其中，
R1为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、C1-C6烷基烷基取代或未取代的6-10元芳基；所述取代基为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、6-10元芳基，所述芳基可以被卤素、C1-C6烷氧基取代；
R2、R3为氢、羟基、氨基、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。
2.权利要求1所述的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物：
其中，
R1为氢、取代或未取代的C1-C6烷基；所述取代基为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6环烷基、苯基，所述苯基可以被卤素、C1-C6烷氧基取代。
3.如权利要求1或2所述的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物：
其中，
R2为氢、羟基。
4.如权利要求1-3任何一项所述的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物：
其中，
R3为氢、羟基、氨基、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基。
5.如下的黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物，选自：
(1)2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-羟基-6-氨基嘧啶
(2)2-(3-氰基-4-环己基甲氧基)苯基-4-羟基-6-氨基嘧啶
(3)2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-4-羟基-6-氨基嘧啶
(4)2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-羟基嘧啶
(5)2-(3-氰基-4-环己基甲氧基)苯基-4-羟基嘧啶
(6)2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶
(7)2-(3-氰基-4-甲氧基)苯基-4-羟基嘧啶
(8)2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-4-羟基嘧啶
(9)2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-4-羟基嘧啶
(10)2-(3-氰基-4-环丙基甲氧基)苯基-4-羟基嘧啶
(11)2-(3-氰基-4-邻氟苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶
(12)2-(3-氰基-4-间氟苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶
(13)2-(3-氰基-4-对氟苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶
(14)2-(3-氰基-4-对氯苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶
(15)2-(3-氰基-4-对溴苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶
(16)2-(3-氰基-4-对甲氧基苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶
(17)2-(3-氰基-4-对甲基苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶
(18)2-(3-氰基-4-对叔丁基苄氧基)苯基-4-羟基嘧啶
(19)2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-氨基嘧啶
(20)2-(3-氰基-4-环己基甲氧基)苯基-4-氨基嘧啶
(21)2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基4-氨基嘧啶
(22)2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基嘧啶
(23)2-(3-氰基-4-环己基甲氧基)苯基嘧啶
(24)2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基嘧啶
(25)6-甲基-2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-4-羟基嘧啶
(26)6-二氟甲基-2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基4-羟基嘧啶
(27)6-三氟甲基-2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基4-羟基嘧啶。
6.一种权利要求5所述的化合物或药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：4-烷氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐与氰乙酸乙酯在甲醇钠的催化下环合得到2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-羟基-6-氨基嘧啶；通过类似的方法，4-烷氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐与丙炔酸乙酯环合得到2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-羟基嘧啶；2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-羟基嘧啶经氯化亚砜氯代、氨水氨解得到2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-氨基嘧啶；2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-羟基嘧啶经氯化亚砜氯代、氢气还原得到2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基嘧啶。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，
8.一种药物组合物，其包含有如权利要求1-5中任何一项所述的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物和药学上可接受的辅料、稀释剂和载体。
9.按照权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：该组合物中包含的化合物或药学上可接受的盐的重量百分比为5％-20％，可接受的辅料、稀释剂和载体为余量。
10.权利要求1-5任何一项所述的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物或权利要求8所述的药物组合物在制备治疗和/或预防高尿酸血症或痛风病药物中的应用。
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