FI84604C - Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiskt 8-/4-/4-(1-oxo-1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl/ -8-azaspiro/4,5/dekan-7,9-dion eller salt daerav. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiskt 8-/4-/4-(1-oxo-1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl/ -8-azaspiro/4,5/dekan-7,9-dion eller salt daerav. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84604C FI84604C FI861668A FI861668A FI84604C FI 84604 C FI84604 C FI 84604C FI 861668 A FI861668 A FI 861668A FI 861668 A FI861668 A FI 861668A FI 84604 C FI84604 C FI 84604C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- bmy
- salt
- azaspiro
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 14
- -1 BUTYL Chemical class 0.000 title description 5
- WTVNFKVGGUWHQC-UHFFFAOYSA-N decane-2,4-dione Chemical compound CCCCCCC(=O)CC(C)=O WTVNFKVGGUWHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- GFBGRSMRRPPLGQ-UHFFFAOYSA-N 8-[4-[4-(1-oxo-1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2C3=CC=CC=C3S(=O)N=2)C(=O)CC21CCCC2 GFBGRSMRRPPLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 6
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 5
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 5
- 230000001962 neuropharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAHWPVPYFSNWOU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole;piperazine Chemical class C1CNCCN1.C1=CC=C2C=NOC2=C1 GAHWPVPYFSNWOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical class CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- YRTHJMQKDCXPAY-UHFFFAOYSA-N azaspirodecanedione Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CC11CCCC1 YRTHJMQKDCXPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i 84604
Menetelmä antipsykoottisen 8-[4-[4-(1-okso-l,2-bentsoiso-tiatsol-3-yyli)-l-piperatsinyyli]butyyli]-8-atsaspiro-[4.5]dekaanl-7,9-dionin tai sen suolan valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää antipsykoottisen 8-
C 4—[4—(1-okso-l,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-l-piperatsinyy-li]butyyli]-8-atsaspiro[4.5]dekaani-7,9-dionin valmistamiseksi, jolla on kaava I
10 'hn 15 0 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi.
20 US-patenttijulkaisussa 4 411 901, julkaistu 25.
lokakuuta 1983, ja siihen liittyvässä jakamalla erotetussa US-patenttijulkaisussa 4 452 799, julkaistu 5. kesäkuuta 1984, Temple et ai. esittävät ryhmän bentsisotiatsoli- ja bentsisoksatsolipiperatsiinijohdannaisia, joilla on selek-25 tiivinen antipsykoottinen aktiivisuus. Tämän ryhmän edullisella yhdisteellä, josta käytetään nimitystä BMY 13859, on rakenne, joka on esitetty seuraavassa kaavalla 1.
30 /fyS 0 \J/ }_ ί J-N \-(CH,),-S (1) o' 35 BMY 13859 2 84604
Yhdistettä BMY 13859 tutkitaan nykyään kliinisesti ja se on osoittautunut lupaavaksi antipsykoottiseksi aineeksi.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettava kaavan I mukainen yhdiste BMY 13859:n sulfoksidijohdannainen ja 5 siitä käytetään nimitystä BMY 20366. Keksinnön kiinnostavuutta lisää se, että BMY 13859:n ja kaavan I mukaisen yhdisteen välillä näyttää esiintyvän metabolista muuttumista toisikseen. Sulfidien ja sulfoksidien välinen meta-bolinen muuttuminen toisikseen on tunnettua; esim. sulin-10 dacin (2) biotransformaatiota ovat kuvanneet Kwan ja Heimlich julkaisussa Internat. J. of Pharmaceutics 6 (1980) 237-241.
- CH CH 3
jQi JOC
ch-\( 20 \ 3
Sulindac (2) 25 Sulindacin ollessa kyseessä farmakologinen aktiivisuus näyttää perustuvan ainoastaan sulfidimetoksiboliittiin, mikä erottaa sulindacin kaavan I mukaisesta sulfoksidiyh-disteestä. Kaavan I mukainen yhdiste, BMY 20366, näyttää olevan selektiivinen antipsykoottinen aine, jolla on BMY 30 13859:ään verrattuna erilainen in vitro-sitoutumisprofii- li. Farmakologisen aktiivisuuden esiintymistä BMY 20366ilia, BMY 13859:n sulfoksidijohdannaisella, ei voida pitää ilmeisenä sulindacin osalta tunnetun tiedon perusteella.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle 8-[4-[4—(1-okso-35 1,2-bentsisotiatsoli-3-yyli)-l-piperatsinyyli]butyyli]-8- 3 84604 atsaspiro[4.5]dekaani-7,9-dionin ja sen suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava
Q
rS-Q-ι-Λ-ρα · = 10 reagoimaan mineraalihappojen seoksen kanssa noin 5°C:tta alemmassa lämpötilassa ja haluttaessa muodostetaan farma-15 seuttisesti hyväksyttävä suola saattamalla tuotteena saatu emäs reagoimaan halutun orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa.
Kaavan I mukaista yhdistettä, voidaan valmistaa kätevästi hapettamalla BMY 13859. Vaikkakin voidaan käyt-20 tää lukuisia hapetusmenetelmiä, on todettu, että yleensä sopivin tapa on suorittaa hapetus alhaisissa lämpötiloissa rikki- ja typpihappojen seoksella. Tämä synteesimenetelmä on kuvattu seuraavassa kaaviona 1.
4 84604 Ογλ bci _, CM )-(OT>vwvj °' H2SOa 5 13859 kylmS hso3
Q K
°-CM>c^-yX
o'
15 I
BMY 20366
Keksinnön on myös ymmärrettävä käsittävän kaikkien kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttä-20 vien happoadditiosuolojen valmistus. Farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla tarkoitetaan suoloja, joiden anio-ni ei vaikuta merkittävästi suolan toksisuuteen tai farmakologiseen aktiivisuuteen, ja sellaisina ne ovat kaavan I mukaisen yhdisteen emäsmuodon farmakologisia ekvivalentte-25 ja. Ne ovat yleensä suositeltavia lääkinnällisiin käyttötarkoituksiin; joissakin tapauksissa niillä on fysikaalisia ominaisuuksia, joiden vuoksi ne ovat edullisempia farmaseuttisiin formulaatioihin; tällaisia ovat esimerkiksi liukoisuus, hygroskooppisuuden puuttuminen, puristettavuus 30 tablettien valmistuksen ollessa kyseessä ja yhteensopivuus muiden aineosien kanssa, joiden kanssa ainetta voidaan käyttää farmaseuttisiin tarkoituksiin. Suoloja tehdään tavallisen käytännön mukaisesti sekoittamalla kaavan I mukaisen yhdisteen emäsmuoto valittuun happoon, edullises-35 ti näiden aineiden liuoksina käyttäen ylimäärin tavaili- 5 84604 sesti käytettyjä liuottimia kuten eetteriä, vettä, bent-seeniä, etanolia, etyyliasetaattia tai asetonitriiliä. Suola voidaan valmistaa myös millä tahansa muulla vakiome-netelmällä, joita on yksityiskohtaisesti kuvattu kirjalli-5 suudessa, joka on useiden alalla työskentelevien saatavissa. Esimerkkejä käyttökelpoisista orgaanisista hapoista ovat karboksyylihapot kuten maleiinihappo, etikkahappo, viinihappo, propionihappo, fumaarihappo, isetionihappo, meripihkahappo, pamoiinihappo, syklaamihappo, pivaalihappo 10 ja niiden kaltaiset; käyttökelpoisia epäorgaanisia happoja ovat vetyhalogenidihapot kuten HC1, HBr, HI; rikin hapot, fosforin hapot ja niiden kaltaiset.
Kaavan I mukainen yhdiste on psykotrooppinen aine, jolla on osoittautunut olevan selektiivinen antipsykoot-15 tinen aktiivisuus mahdollisten sivuvaikutusten esiintymis- mahdollisuuden ollessa vähentynyt. Tämä neurofarmakologinen profiili todettiin seuraavien in vivo -kokeiden perusteella.
Kaavan I mukaisen yhdisteen tutkimiseksi käytetyt 20 in vivo -kokeet 1. Ehdollinen väistämisvaste (CAR) - Lääkkeen rauhoittavan tehon mitta määritettynä sen kykynä vaimentaa opetettujen paastonneiden rottien väistämisvastetta sähkö-shokkiin nähden. Ks. Albert, Pharmacologist 4 152 (1952); 25 Wu et ai., J. Med. Chem. 12 876-881 (1969).
2. Apomorfiinilla aikaansaadun (APO) stereotypian estyminen - Dopaminergisen aktiivisuuden salpautumisen arviointi rotilla mitattuna dopamiinin agonistilla, amor-fiinilla aiheutetun käyttäytymisoireiston vaimenemisena.
30 Ks. Janssen et ai., Arzneimittel Forsch. 17 841 (1966).
3. Katalepsia - Lääkkeen aiheuttama katalepsia rotilla ennakoi mahdollista ekstrapyrimidaalioireistoa (EPS) ihmisessä. Ks. Costall et ai., Psychopharmacologia 34 233-241 (1974); Berkson, J. Amer. Statist. Assoc. 48 565-599 35 (1953).
6 84604 4. Katalepsian palautuvuus - Mitta lääkkeen kyvylle poistaa neuroleptillä aikaansaatu katalepsia rotassa.
Näillä kokeilla todetun neurofarmakologisen profiilin mukaan kaavan I mukaisella yhdisteellä, on lupaava 5 antipsykoottinen teho sekä CAR-kokeessa että APO-stereoty-piakokeessa mitattujen voimakkaiden aktiivisuuksien perusteella. Lisäksi tämän yhdisteen todettiin olevan tehoton (oraalinen ED50 > 30 mg/kg) katalepsian aiheuttajana. Tässä sarjassa in vivo -kokeita kaavan I mukaiselle yhdisteelle 10 saadut tulokset olivat samankaltaiset kuin BMY 13859:lie saadut tulokset.
Näiden kahden aineen neurofarmakologisten profiilien erot voidaan ennakoida reseptorien sitomista selvittävien in vitro -kokeiden avulla. Vertailukoetuloksia on 15 esitetty seuraavassa taulukossa 1.
Taulukko 1
Reseptorien sitominen in vitro
Reseptorin Ennakoiva _IC^q (nM)_
20 sitomiskohta vastaavuus BMY 13859 Yhdiste I
Dopaminerginen Antipsykoottinen (D2) teho, EPS-taipumus 10 >1000
Serotonienergi- EPS:n puuttuminen (?) 1 300 nen (S2) 25 α-adrenerginen Posturaali hypotensio, () sydämentykytys 50 330
Muskariininen Suun kuivuus, ummetus >>1000 >>1000
Kuten taulukon 1 sitomisarvoista voidaan nähdä, 30 yhdisteellä I näyttäisi olevan yhdisteeseen BMY 13859 verrattuna edullisemmat ominaisuudet sivuvaikutusten suhteen.
On mielenkiintoista, että kun BMY 13859:ää annetaan joko rotille tai ihmisille, muodostuu yhdisteen I mukana eluoituvaa (suurpainenestekromatografiaa) yhdistettä. Täl-35 lä hetkellä on olemassa riittämättömästi informaatiota, ) 7 84604 joka varmistaisi, että yhdiste I on BMY 13859:n metabo-liitti. On kuitenkin varmistettu, että autenttista BMY 13859:ää muodostuu rotissa sen jälkeen kun niille on annettu yhdistettä I. Sen vuoksi näyttää todennäköiseltä, 5 että jonkinlaista kemiallista muuttumista toisikseen BMY 13859:n ja yhdisteen I välillä tapahtuu sen jälkeen kun jompaa kumpaa ainetta on annettu nisäkkäälle. Tällaisia muuttumisia on kuvattu aikaisemmin esimerkiksi sulindacin osalta, ks. aikaisemmin mainittu julkaisu.
10 Näillä kahdella aineella, BMY 13859:llä ja yhdis teellä I, voisi kuitenkin olla eroja farmakologisissa profiileissa sen vuoksi, että niillä on erilaiset farmakokineettiset vaikutukset jakaantumisen, metabolian ja kudoksiin absorboitumisen suhteen ennen merkittävää kemiallista 15 muuttumista toisikseen. Tämä muuttuminen ei näytä olevan tasapainoreaktio. Aine jota annetaan, joko BMY 13859 tai BMY 20366, on vallitseva aine veriplasmassa rotilla ja sen pitoisuus on useita kertoja suurempi kuin toisen (muuttumisen tuloksena syntyvän) aineen pitoisuus 30 minuuttia 20 antamisen jälkeen. Tässä suhteessa yhdiste I on antipsy-koottinen aine, jolla on BMY 13859:ään verrattuna parempi neurofarmakologinen profiili.
Valittu toinen yhdiste, kaavan (II) mukainen dioksidi, joka esittää toista oletettua metaboliittia, synte-25 tisoitiin ja sitä tutkittiin, mutta siltä on todettu puuttuvan antipsykoottinen aktiivisuus.
So-vt)a - '— & 35 8 84604
Yhteenvetona voidaan todeta, että yhdisteellä I on psykotrooppisia ominaisuuksia, joiden ansiosta se on erityisesti sopiva käytettäväksi antipsykoottisena (neurolep-tisenä) aineena. Siten kaavan I mukaista yhdistettä voi-5 daan käyttää psykoottisen tilan parantaminen nisäkkäällä, joka on tällaisen hoidon tarpeessa; tällöin tällaiselle eläimelle annetaan systemaattiset! tehokas annos kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
10 Yhdisteen I antotapa ja annostusohjeet on harkittu määritettäväksi samalla tavalla kuin käytettäessä vertai-luyhdistettä klooripromatsiinia, ks. AMA Drug Evaluations, 4. painos (1980), sivut 175-176. Vaikka annos ja annostusohjeet täytyy jokaisessa tapauksessa säätää huolellisesti 15 erikseen käyttäen tervettä ammatillista harkintaa ja ottaen huomioon potilaan ikä, paino ja tila, antotapa ja sairauden luonne ja vakavuus, yleensä vuorokausiannos on noin 0,05 - noin 10 mg/kg, edullisesti 0,1-2 mg/kg paren-teraalisesti annettuna ja noin 1 - noin 50 mg/kg, edulli-20 sesti 2-30 mg/kg oraalisesti annettuna. Joissakin tapauksissa riittävä terapeuttinen vaikutus saavutetaan pienemmillä annoksilla kun taas toisissa tapauksissa tarvitaan suurempia annoksia. Ilmaisu "systemaattinen anto” tässä käytettynä tarkoittaa oraalista, rektaalista ja pa-25 renteraalista, so. lihakseen, suoneen ja ihonalaista, antotapaa. Yleensä todettakoon, että kun kaavan I mukaista yhdistettä käytetään oraalisesti, mikä on edullinen käyttötapa, tarvitaan suurempi määrä aktiivista ainetta saman vaikutuksen aikaansaamiseksi kuin pienemmällä määrällä 30 saadaan parenteraalisesti annettuna. Hyvän kliinisen käytännön mukaisesti on edullista käyttää nyt kysymyksessä olevia yhdisteitä pitoisuustasolla, jolla saavutetaan tehokas antipsykoottinen (neuroleptinen) vaikutus ilman haitallisia ja hankalia sivuvaikutuksia.
35 Terapeuttisesti yhdistettä I käytetään yleensä far maseuttisena koostumuksena, joka sisältää antipsykootti- 9 84604 sesti tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä puhdistettuna farmaseuttisena muotona tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa. Hoidossa käytettävät farmaseutti-5 set koostumukset voivat sisältää pääosan tai pienen määrän, esim. 95 - 0,5 % kaavan I mukaista yhdistettä yhdessä farmaseuttisen kantajan kanssa kantajan käsittäessä yhtä tai useampaa kiinteätä, puolikiinteätä tai nestemäistä laimenninta, täyteainetta ja formulointiapuainetta, jotka 10 kaikki ovat ei-toksisia, inerttejä ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä. Tällaiset farmaseuttiset koostumukset ovat edullisesti annosyksikkömuotoina, so. fysikaalisesti erillisinä yksikköinä, jotka sisältävät lääkettä ennalta määrätyn määrän, joka vastaa murto-osaa tai kerrannaista an-15 noksesta, jonka on laskettu aikaansaavan haluttu terapeuttinen vaikutus. Annosyksikkö 1 voi sisältää yhdestä neljään tai useampia kerta-annoksia tai vaihtoehtoisesti puolikkaan tai neljänneksen tai tätä pienemmän osan kerta-annoksesta. Kerta-annos sisältää edullisesti lääkettä mää-20 rän, joka on sopiva halutun terapeuttisen vaikutuksen aikaansaamiseksi, kun se käytetään yhtenä antokertana, jolloin annetaan yksi tai useampi annosyksikkö ennalta määrättyjen annostusohjeiden mukaisesti tavallisesti kokonaisena tai annosyksikön puolikas, kolmannes tai neljännes 25 vuorokausiannoksesta, joka annetaan kerran, kaksi, kolme tai neljä kertaa vuorokaudessa. Muita terapeuttisesti vaikuttavia aineita voi myös olla mukana koostumuksessa. Farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät noin 1-500 mg aktiivista aineosaa annosyksikkössä, ovat edullisia ja ne 30 valmistetaan tavanomaiseen tapaan tableteiksi, pastilleiksi, kapseleiksi, jauheiksi, vesipitoisiksi tai öljypitoi-siksi suspensioiksi, siirapeiksi, eliksiireiksi ja vesi-liuoksiksi. Edulliset oraaliset koostumukset ovat tabletteina tai kapseleina ja ne voivat sisältää tavanomaisia 35 lisäaineita kuten sideaineita (esim. siirappi, akaasia, gelatiini, sorbitoli, traganttikumi tai polyvinyylipyrro- ίο 8 4 6 0 4 lidoni), täyteaineita (esim. laktoosi, sokeri, maissitärk-kelys, kalsiumfosfaatti, sorbitoli tai glysiini), luisto-aineita (esim. magnesiumstearaatti, talkki, polyetyleeni-glykoli tai piidioksidi), hajotusaineita (esim. tärkkelys) 5 ja kostutusaineita (esim. natriumlauryylisulfaatti). Kaavan I mukaisen yhdisteen liuoksia tai suspensioita tavanomaisten farmaseuttisten kantajien kanssa käytetään paren-teraalisissa koostumuksissa; tällaisia ovat vesiliuokset suonensisäisiin ruiskeisiin tai öljysuspensiota lihakseen 10 annettaviin ruiskeisiin. Tällaisia koostumuksia, joilla on haluttu kirkkaus, stabiilisuus ja soveltuvuus parenteraa-liseen käyttöön, saadaan liuottamalla 0,110 paino-% kaavan I mukaista yhdistettä veteen tai kantajaan, joka koostuu alifaattisesta polyolista kuten glyserolista, propyleeni-15 glykolista tai polyetyleeniglykoleista tai näiden seoksista. Polyetyleeniglykolit käsittävät seoksen haihtumatto-mia, tavallisesti nestemäisiä polyetyleeniglykoleja, jotka ovat liukoisia sekä veteen että epäorgaanisiin nesteisiin ja joiden molekyylipainot ovat noin 200 - 1500.
20 Seuraava esimerkki on annettu keksinnön havainnol listamiseksi. Ydinmagneettista resonanssispektriä (NMR) koskevat tiedot tarkoittavat kemiallisia siirtymiä (6) ilmaistuna miljoonasosina (ppm) tetrametyylisilaanin (TMS) ollessa vertailustandardina. Siirtymien kerrannaisluonne 25 on ilmoitettu termein singletti (s), multippeli (m) ja tripletti (t). Käytetty lyhennys, DMS0-d6 perdeuterodime-tyylisulfoksidille, on tavanomainen. Infrapunaspektritie-toihin (IR) sisältyvät vain absorptioaaltoluvut (cm'1), joissa on identifioinnin kannalta tärkeitä funktionaalisia 30 ryhmiä. iR-määritykset tehtiin käyttäen kaliumbromidia (KBr) laimentimena.
11 84604
Esimerkki 1 8-[4-[4-(l-okso-l,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-l-pipe-ratsinyyll]butyyli]-8-atsaspiro[4.5]dekaani-7,9-dloni (BMY 20366) 5 BMY 13959 (vetykloridisuolanaan) voidaan valmistaa synteesimenetelmillä, jotka on kuvattu aikaisemmin tässä selityksessä mainitussa Temple et ai'in patenttijulkaisuissa .
Yhdistettä BMY 13859 (vetykloridisuolana, 12 g, 10 0,025 mol) sekoitettiin huoneenlämmössä 36 mlrssa rikki happoa. 2-3 tunnin sekoittamisen jälkeen vetykloridisuola oli liuennut kokonaan ja muodostunut liuos jäähdytettiin (jää- ja suolauhaude) -2°C:seen. Lisättiin laimeata typpihappoa sisältävä seos (12 ml HN03 ja 12 ml H20) tipoittain. 15 Lisäämisnopeus säädettiin sellaiseksi, että reaktiolämpö-tila pysyi alle 5°C:n. Kun koko lisäys oli tehty, reaktio-seosta sekoitettiin vielä 1/2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jäihin ja tämä hapan seos tehtiin emäksiseksi kiinteällä Na2C03:lla. Emäksistä seosta uutettiin metyleeniklo-20 ridilla ja uutteet kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin 11 g jäännöstä. Jäännös liuotettiin kuumaan etanoliin (60 ml), suodatettiin ja annettiin jäähtyä. Useiden vuorokausien kuluttua kiinteä aine, jota oli hitaasti saostunut, eristettiin 25 suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 6,5 g (57 %:n saanto) hiekanväristä (beige) kiinteätä ainetta, sp. 149-151°C.
Analyysi yhdisteelle C24H32N403S: laskettu C 63,13; H 7,06; N 12,29 30 saatu C 62,77; H 7,13; N 12,36.
NMR (DMSO-d6): 1,49 (12, m); 2,37 (2, m); 2,56 (4, m); 2,65 (4, s); 3,70 (2, t [7,0 Hz]); 3,99 (4, m); 7,75 (2, m); 8,15 (2, m).
IR (KBr): 670, 1070, 1130, 1265, 1360, 1445, 1525, 35 1670, 1720, 2950.
Claims (2)
1. Menetelmä antipsykoottisen 8-[4-[4—(1-okso-l,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-l-piperatsinyyli]butyyli]-8-atsa- 5 spiro[4.5Jdekaani-7,9-dionin valmistamiseksi, jolla on kaava I (I> tr 15 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava 20 O r>-Q-»,v.)Q “ 25 θ/ reagoimaan mineraalihappojen seoksen kanssa noin 5°C:tta alemmassa lämpötilassa ja haluttaessa muodostetaan farma-30 seuttisesti hyväksyttävä suola saattamalla tuotteena saatu emäs reagoimaan halutun orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mineraalihappojen seos käsittää 35 typpihappoa ja rikkihappoa. i3 84604
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US72644985 | 1985-04-24 | ||
| US06/726,449 US4656173A (en) | 1985-04-24 | 1985-04-24 | Antipsychotic benzisothiazole S-oxide compound |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861668A0 FI861668A0 (fi) | 1986-04-21 |
| FI861668L FI861668L (fi) | 1986-10-25 |
| FI84604B FI84604B (fi) | 1991-09-13 |
| FI84604C true FI84604C (fi) | 1991-12-27 |
Family
ID=24918649
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861668A FI84604C (fi) | 1985-04-24 | 1986-04-21 | Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiskt 8-/4-/4-(1-oxo-1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl/ -8-azaspiro/4,5/dekan-7,9-dion eller salt daerav. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4656173A (fi) |
| JP (1) | JPH0764842B2 (fi) |
| KR (1) | KR900000372B1 (fi) |
| CN (1) | CN1017528B (fi) |
| AT (1) | AT394719B (fi) |
| AU (1) | AU592787B2 (fi) |
| BE (1) | BE904662A (fi) |
| CA (1) | CA1247102A (fi) |
| CH (1) | CH666034A5 (fi) |
| DE (1) | DE3613739C2 (fi) |
| DK (1) | DK187686A (fi) |
| EG (1) | EG18002A (fi) |
| ES (1) | ES8708228A1 (fi) |
| FI (1) | FI84604C (fi) |
| FR (1) | FR2581064B1 (fi) |
| GB (1) | GB2174393B (fi) |
| GR (1) | GR861063B (fi) |
| HU (1) | HU195654B (fi) |
| IE (1) | IE59182B1 (fi) |
| IT (1) | IT1208600B (fi) |
| LU (1) | LU86405A1 (fi) |
| MY (1) | MY102041A (fi) |
| NL (1) | NL8601043A (fi) |
| PT (1) | PT82450B (fi) |
| SE (1) | SE462163B (fi) |
| ZA (1) | ZA861531B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4780466A (en) * | 1988-03-17 | 1988-10-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides |
| EP0350145A3 (en) * | 1988-04-28 | 1990-07-04 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Pyridylthiazolidine carboxamide derivatives and their intermediates and production of both |
| WO1990002552A1 (en) * | 1988-09-16 | 1990-03-22 | Pfizer Inc. | Antipsychotic 4-[4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl]butyl bridged bicyclic imides |
| US4956368A (en) * | 1989-07-24 | 1990-09-11 | Bristol-Myers Company | Metabolites and prodrug formulations of 8-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione |
| US4968792A (en) * | 1989-09-25 | 1990-11-06 | American Home Products Corporation | Psychotropic benzisothiazole derivatives |
| US5162321A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-10 | Adir Et Compagnie | 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| JP2800953B2 (ja) * | 1990-07-06 | 1998-09-21 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
| EP3610890A1 (en) | 2012-11-14 | 2020-02-19 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| US3976776A (en) * | 1972-12-06 | 1976-08-24 | Mead Johnson & Company | Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones |
| CH582699A5 (fi) * | 1973-03-26 | 1976-12-15 | Sandoz Ag | |
| AT342057B (de) * | 1974-04-25 | 1978-03-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von neuen 3-piperazino-isochinolinen und deren salzen |
| FI753625A7 (fi) * | 1975-01-06 | 1976-07-07 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | |
| JPS51144735A (en) * | 1975-06-06 | 1976-12-13 | Nippon Nohyaku Co Ltd | A remedy for hepatic failure |
| US4411901A (en) * | 1981-12-23 | 1983-10-25 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| US4452799A (en) * | 1981-12-23 | 1984-06-05 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| US4524206A (en) * | 1983-09-12 | 1985-06-18 | Mead Johnson & Company | 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives |
-
1985
- 1985-04-24 US US06/726,449 patent/US4656173A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-02-21 CA CA000502439A patent/CA1247102A/en not_active Expired
- 1986-02-28 ZA ZA861531A patent/ZA861531B/xx unknown
- 1986-04-02 KR KR1019860002515A patent/KR900000372B1/ko not_active Expired
- 1986-04-15 AU AU56121/86A patent/AU592787B2/en not_active Ceased
- 1986-04-20 EG EG232/86A patent/EG18002A/xx active
- 1986-04-21 FI FI861668A patent/FI84604C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 GR GR861063A patent/GR861063B/el unknown
- 1986-04-22 FR FR8605789A patent/FR2581064B1/fr not_active Expired
- 1986-04-23 IE IE108386A patent/IE59182B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-23 DE DE3613739A patent/DE3613739C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-23 BE BE0/216581A patent/BE904662A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-04-23 IT IT8620187A patent/IT1208600B/it active
- 1986-04-23 GB GB08609932A patent/GB2174393B/en not_active Expired
- 1986-04-23 CN CN86102742A patent/CN1017528B/zh not_active Expired
- 1986-04-23 PT PT82450A patent/PT82450B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-23 ES ES554284A patent/ES8708228A1/es not_active Expired
- 1986-04-23 DK DK187686A patent/DK187686A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-04-23 CH CH1685/86A patent/CH666034A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-23 NL NL8601043A patent/NL8601043A/nl active Search and Examination
- 1986-04-23 SE SE8601883A patent/SE462163B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-04-23 LU LU86405A patent/LU86405A1/fr unknown
- 1986-04-24 HU HU861704A patent/HU195654B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-24 AT AT0110486A patent/AT394719B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-24 JP JP61095859A patent/JPH0764842B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-09-28 MY MYPI87002086A patent/MY102041A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11001563B2 (en) | SSAO inhibitor | |
| US4524206A (en) | 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives | |
| FI111641B (fi) | Menetelmä aryylipiperatsinyyli-heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
| FI78697B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva benzisotiazol- och benzisoxazolpiperazinderivat. | |
| IE52788B1 (en) | Phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-one antidepressants | |
| US4980365A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| FI84604C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiskt 8-/4-/4-(1-oxo-1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl/ -8-azaspiro/4,5/dekan-7,9-dion eller salt daerav. | |
| CN105367565B (zh) | 哌嗪(啶)环己基衍生物及其治疗精神神经疾病的应用 | |
| DE3615180C2 (de) | Disubstituierte 1,4-Piperazinylderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| PT91783B (pt) | Processo para a preparacao de {(diarilmetoxi) alquil}-1-pirrolidinas e piperidinas | |
| US5030639A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| US5008264A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| US4677104A (en) | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| AU769071B2 (en) | Benzenic sulphonamide derivatives and their uses | |
| US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| JP2004525146A (ja) | 二環式グアニジン誘導体およびその治療用途 | |
| FI76794C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara spirotiazolidindionderivat. | |
| JPS61205275A (ja) | 新規の８‐チオテトラヒドロキノリン誘導体及びそれらの塩 | |
| US5240918A (en) | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof | |
| KR20010072408A (ko) | Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도 | |
| IE49913B1 (en) | Pyridylaminotriazole therapeutic agents | |
| PL165110B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych zawierajacych azot i siarke PL PL | |
| JPS61178979A (ja) | ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾキセピン化合物、その製造法及び該化合物を含有する、抗抑圧作用を有する医薬調剤 | |
| CS258133B2 (cs) | Způsob výroby l-heteroaryl-4-[(2,5-pyrrolidindion-l-yl)alkyl]- piperazinových derivátů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |