FI84604C - Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiskt 8-/4-/4-(1-oxo-1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl/ -8-azaspiro/4,5/dekan-7,9-dion eller salt daerav. - Google Patents

Description

i 84604

Menetelmä antipsykoottisen 8-[4-[4-(1-okso-l,2-bentsoiso-tiatsol-3-yyli)-l-piperatsinyyli]butyyli]-8-atsaspiro-[4.5]dekaanl-7,9-dionin tai sen suolan valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää antipsykoottisen 8-

C 4—[4—(1-okso-l,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-l-piperatsinyy-li]butyyli]-8-atsaspiro[4.5]dekaani-7,9-dionin valmistamiseksi, jolla on kaava I

10 'hn 15 0 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi.

20 US-patenttijulkaisussa 4 411 901, julkaistu 25.

lokakuuta 1983, ja siihen liittyvässä jakamalla erotetussa US-patenttijulkaisussa 4 452 799, julkaistu 5. kesäkuuta 1984, Temple et ai. esittävät ryhmän bentsisotiatsoli- ja bentsisoksatsolipiperatsiinijohdannaisia, joilla on selek-25 tiivinen antipsykoottinen aktiivisuus. Tämän ryhmän edullisella yhdisteellä, josta käytetään nimitystä BMY 13859, on rakenne, joka on esitetty seuraavassa kaavalla 1.

30 /fyS 0 \J/ }_ ί J-N \-(CH,),-S (1) o' 35 BMY 13859 2 84604

Yhdistettä BMY 13859 tutkitaan nykyään kliinisesti ja se on osoittautunut lupaavaksi antipsykoottiseksi aineeksi.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettava kaavan I mukainen yhdiste BMY 13859:n sulfoksidijohdannainen ja 5 siitä käytetään nimitystä BMY 20366. Keksinnön kiinnostavuutta lisää se, että BMY 13859:n ja kaavan I mukaisen yhdisteen välillä näyttää esiintyvän metabolista muuttumista toisikseen. Sulfidien ja sulfoksidien välinen meta-bolinen muuttuminen toisikseen on tunnettua; esim. sulin-10 dacin (2) biotransformaatiota ovat kuvanneet Kwan ja Heimlich julkaisussa Internat. J. of Pharmaceutics 6 (1980) 237-241.

- CH CH 3

jQi JOC

ch-\( 20 \ 3

Sulindac (2) 25 Sulindacin ollessa kyseessä farmakologinen aktiivisuus näyttää perustuvan ainoastaan sulfidimetoksiboliittiin, mikä erottaa sulindacin kaavan I mukaisesta sulfoksidiyh-disteestä. Kaavan I mukainen yhdiste, BMY 20366, näyttää olevan selektiivinen antipsykoottinen aine, jolla on BMY 30 13859:ään verrattuna erilainen in vitro-sitoutumisprofii- li. Farmakologisen aktiivisuuden esiintymistä BMY 20366ilia, BMY 13859:n sulfoksidijohdannaisella, ei voida pitää ilmeisenä sulindacin osalta tunnetun tiedon perusteella.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle 8-[4-[4—(1-okso-35 1,2-bentsisotiatsoli-3-yyli)-l-piperatsinyyli]butyyli]-8- 3 84604 atsaspiro[4.5]dekaani-7,9-dionin ja sen suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava

Q

rS-Q-ι-Λ-ρα · = 10 reagoimaan mineraalihappojen seoksen kanssa noin 5°C:tta alemmassa lämpötilassa ja haluttaessa muodostetaan farma-15 seuttisesti hyväksyttävä suola saattamalla tuotteena saatu emäs reagoimaan halutun orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa.

Kaavan I mukaista yhdistettä, voidaan valmistaa kätevästi hapettamalla BMY 13859. Vaikkakin voidaan käyt-20 tää lukuisia hapetusmenetelmiä, on todettu, että yleensä sopivin tapa on suorittaa hapetus alhaisissa lämpötiloissa rikki- ja typpihappojen seoksella. Tämä synteesimenetelmä on kuvattu seuraavassa kaaviona 1.

4 84604 Ογλ bci _, CM )-(OT>vwvj °' H2SOa 5 13859 kylmS hso3

Q K

°-CM>c^-yX

o'

15 I

BMY 20366

Keksinnön on myös ymmärrettävä käsittävän kaikkien kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttä-20 vien happoadditiosuolojen valmistus. Farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla tarkoitetaan suoloja, joiden anio-ni ei vaikuta merkittävästi suolan toksisuuteen tai farmakologiseen aktiivisuuteen, ja sellaisina ne ovat kaavan I mukaisen yhdisteen emäsmuodon farmakologisia ekvivalentte-25 ja. Ne ovat yleensä suositeltavia lääkinnällisiin käyttötarkoituksiin; joissakin tapauksissa niillä on fysikaalisia ominaisuuksia, joiden vuoksi ne ovat edullisempia farmaseuttisiin formulaatioihin; tällaisia ovat esimerkiksi liukoisuus, hygroskooppisuuden puuttuminen, puristettavuus 30 tablettien valmistuksen ollessa kyseessä ja yhteensopivuus muiden aineosien kanssa, joiden kanssa ainetta voidaan käyttää farmaseuttisiin tarkoituksiin. Suoloja tehdään tavallisen käytännön mukaisesti sekoittamalla kaavan I mukaisen yhdisteen emäsmuoto valittuun happoon, edullises-35 ti näiden aineiden liuoksina käyttäen ylimäärin tavaili- 5 84604 sesti käytettyjä liuottimia kuten eetteriä, vettä, bent-seeniä, etanolia, etyyliasetaattia tai asetonitriiliä. Suola voidaan valmistaa myös millä tahansa muulla vakiome-netelmällä, joita on yksityiskohtaisesti kuvattu kirjalli-5 suudessa, joka on useiden alalla työskentelevien saatavissa. Esimerkkejä käyttökelpoisista orgaanisista hapoista ovat karboksyylihapot kuten maleiinihappo, etikkahappo, viinihappo, propionihappo, fumaarihappo, isetionihappo, meripihkahappo, pamoiinihappo, syklaamihappo, pivaalihappo 10 ja niiden kaltaiset; käyttökelpoisia epäorgaanisia happoja ovat vetyhalogenidihapot kuten HC1, HBr, HI; rikin hapot, fosforin hapot ja niiden kaltaiset.

Kaavan I mukainen yhdiste on psykotrooppinen aine, jolla on osoittautunut olevan selektiivinen antipsykoot-15 tinen aktiivisuus mahdollisten sivuvaikutusten esiintymis- mahdollisuuden ollessa vähentynyt. Tämä neurofarmakologinen profiili todettiin seuraavien in vivo -kokeiden perusteella.

Kaavan I mukaisen yhdisteen tutkimiseksi käytetyt 20 in vivo -kokeet 1. Ehdollinen väistämisvaste (CAR) - Lääkkeen rauhoittavan tehon mitta määritettynä sen kykynä vaimentaa opetettujen paastonneiden rottien väistämisvastetta sähkö-shokkiin nähden. Ks. Albert, Pharmacologist 4 152 (1952); 25 Wu et ai., J. Med. Chem. 12 876-881 (1969).

2. Apomorfiinilla aikaansaadun (APO) stereotypian estyminen - Dopaminergisen aktiivisuuden salpautumisen arviointi rotilla mitattuna dopamiinin agonistilla, amor-fiinilla aiheutetun käyttäytymisoireiston vaimenemisena.

30 Ks. Janssen et ai., Arzneimittel Forsch. 17 841 (1966).

3. Katalepsia - Lääkkeen aiheuttama katalepsia rotilla ennakoi mahdollista ekstrapyrimidaalioireistoa (EPS) ihmisessä. Ks. Costall et ai., Psychopharmacologia 34 233-241 (1974); Berkson, J. Amer. Statist. Assoc. 48 565-599 35 (1953).

6 84604 4. Katalepsian palautuvuus - Mitta lääkkeen kyvylle poistaa neuroleptillä aikaansaatu katalepsia rotassa.

Näillä kokeilla todetun neurofarmakologisen profiilin mukaan kaavan I mukaisella yhdisteellä, on lupaava 5 antipsykoottinen teho sekä CAR-kokeessa että APO-stereoty-piakokeessa mitattujen voimakkaiden aktiivisuuksien perusteella. Lisäksi tämän yhdisteen todettiin olevan tehoton (oraalinen ED50 > 30 mg/kg) katalepsian aiheuttajana. Tässä sarjassa in vivo -kokeita kaavan I mukaiselle yhdisteelle 10 saadut tulokset olivat samankaltaiset kuin BMY 13859:lie saadut tulokset.

Näiden kahden aineen neurofarmakologisten profiilien erot voidaan ennakoida reseptorien sitomista selvittävien in vitro -kokeiden avulla. Vertailukoetuloksia on 15 esitetty seuraavassa taulukossa 1.

Taulukko 1

Reseptorien sitominen in vitro

Reseptorin Ennakoiva _IC^q (nM)_

20 sitomiskohta vastaavuus BMY 13859 Yhdiste I

Dopaminerginen Antipsykoottinen (D2) teho, EPS-taipumus 10 >1000

Serotonienergi- EPS:n puuttuminen (?) 1 300 nen (S2) 25 α-adrenerginen Posturaali hypotensio, () sydämentykytys 50 330

Muskariininen Suun kuivuus, ummetus >>1000 >>1000

Kuten taulukon 1 sitomisarvoista voidaan nähdä, 30 yhdisteellä I näyttäisi olevan yhdisteeseen BMY 13859 verrattuna edullisemmat ominaisuudet sivuvaikutusten suhteen.

On mielenkiintoista, että kun BMY 13859:ää annetaan joko rotille tai ihmisille, muodostuu yhdisteen I mukana eluoituvaa (suurpainenestekromatografiaa) yhdistettä. Täl-35 lä hetkellä on olemassa riittämättömästi informaatiota, ) 7 84604 joka varmistaisi, että yhdiste I on BMY 13859:n metabo-liitti. On kuitenkin varmistettu, että autenttista BMY 13859:ää muodostuu rotissa sen jälkeen kun niille on annettu yhdistettä I. Sen vuoksi näyttää todennäköiseltä, 5 että jonkinlaista kemiallista muuttumista toisikseen BMY 13859:n ja yhdisteen I välillä tapahtuu sen jälkeen kun jompaa kumpaa ainetta on annettu nisäkkäälle. Tällaisia muuttumisia on kuvattu aikaisemmin esimerkiksi sulindacin osalta, ks. aikaisemmin mainittu julkaisu.

10 Näillä kahdella aineella, BMY 13859:llä ja yhdis teellä I, voisi kuitenkin olla eroja farmakologisissa profiileissa sen vuoksi, että niillä on erilaiset farmakokineettiset vaikutukset jakaantumisen, metabolian ja kudoksiin absorboitumisen suhteen ennen merkittävää kemiallista 15 muuttumista toisikseen. Tämä muuttuminen ei näytä olevan tasapainoreaktio. Aine jota annetaan, joko BMY 13859 tai BMY 20366, on vallitseva aine veriplasmassa rotilla ja sen pitoisuus on useita kertoja suurempi kuin toisen (muuttumisen tuloksena syntyvän) aineen pitoisuus 30 minuuttia 20 antamisen jälkeen. Tässä suhteessa yhdiste I on antipsy-koottinen aine, jolla on BMY 13859:ään verrattuna parempi neurofarmakologinen profiili.

Valittu toinen yhdiste, kaavan (II) mukainen dioksidi, joka esittää toista oletettua metaboliittia, synte-25 tisoitiin ja sitä tutkittiin, mutta siltä on todettu puuttuvan antipsykoottinen aktiivisuus.

So-vt)a - '— & 35 8 84604

Yhteenvetona voidaan todeta, että yhdisteellä I on psykotrooppisia ominaisuuksia, joiden ansiosta se on erityisesti sopiva käytettäväksi antipsykoottisena (neurolep-tisenä) aineena. Siten kaavan I mukaista yhdistettä voi-5 daan käyttää psykoottisen tilan parantaminen nisäkkäällä, joka on tällaisen hoidon tarpeessa; tällöin tällaiselle eläimelle annetaan systemaattiset! tehokas annos kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.

10 Yhdisteen I antotapa ja annostusohjeet on harkittu määritettäväksi samalla tavalla kuin käytettäessä vertai-luyhdistettä klooripromatsiinia, ks. AMA Drug Evaluations, 4. painos (1980), sivut 175-176. Vaikka annos ja annostusohjeet täytyy jokaisessa tapauksessa säätää huolellisesti 15 erikseen käyttäen tervettä ammatillista harkintaa ja ottaen huomioon potilaan ikä, paino ja tila, antotapa ja sairauden luonne ja vakavuus, yleensä vuorokausiannos on noin 0,05 - noin 10 mg/kg, edullisesti 0,1-2 mg/kg paren-teraalisesti annettuna ja noin 1 - noin 50 mg/kg, edulli-20 sesti 2-30 mg/kg oraalisesti annettuna. Joissakin tapauksissa riittävä terapeuttinen vaikutus saavutetaan pienemmillä annoksilla kun taas toisissa tapauksissa tarvitaan suurempia annoksia. Ilmaisu "systemaattinen anto” tässä käytettynä tarkoittaa oraalista, rektaalista ja pa-25 renteraalista, so. lihakseen, suoneen ja ihonalaista, antotapaa. Yleensä todettakoon, että kun kaavan I mukaista yhdistettä käytetään oraalisesti, mikä on edullinen käyttötapa, tarvitaan suurempi määrä aktiivista ainetta saman vaikutuksen aikaansaamiseksi kuin pienemmällä määrällä 30 saadaan parenteraalisesti annettuna. Hyvän kliinisen käytännön mukaisesti on edullista käyttää nyt kysymyksessä olevia yhdisteitä pitoisuustasolla, jolla saavutetaan tehokas antipsykoottinen (neuroleptinen) vaikutus ilman haitallisia ja hankalia sivuvaikutuksia.

35 Terapeuttisesti yhdistettä I käytetään yleensä far maseuttisena koostumuksena, joka sisältää antipsykootti- 9 84604 sesti tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä puhdistettuna farmaseuttisena muotona tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa. Hoidossa käytettävät farmaseutti-5 set koostumukset voivat sisältää pääosan tai pienen määrän, esim. 95 - 0,5 % kaavan I mukaista yhdistettä yhdessä farmaseuttisen kantajan kanssa kantajan käsittäessä yhtä tai useampaa kiinteätä, puolikiinteätä tai nestemäistä laimenninta, täyteainetta ja formulointiapuainetta, jotka 10 kaikki ovat ei-toksisia, inerttejä ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä. Tällaiset farmaseuttiset koostumukset ovat edullisesti annosyksikkömuotoina, so. fysikaalisesti erillisinä yksikköinä, jotka sisältävät lääkettä ennalta määrätyn määrän, joka vastaa murto-osaa tai kerrannaista an-15 noksesta, jonka on laskettu aikaansaavan haluttu terapeuttinen vaikutus. Annosyksikkö 1 voi sisältää yhdestä neljään tai useampia kerta-annoksia tai vaihtoehtoisesti puolikkaan tai neljänneksen tai tätä pienemmän osan kerta-annoksesta. Kerta-annos sisältää edullisesti lääkettä mää-20 rän, joka on sopiva halutun terapeuttisen vaikutuksen aikaansaamiseksi, kun se käytetään yhtenä antokertana, jolloin annetaan yksi tai useampi annosyksikkö ennalta määrättyjen annostusohjeiden mukaisesti tavallisesti kokonaisena tai annosyksikön puolikas, kolmannes tai neljännes 25 vuorokausiannoksesta, joka annetaan kerran, kaksi, kolme tai neljä kertaa vuorokaudessa. Muita terapeuttisesti vaikuttavia aineita voi myös olla mukana koostumuksessa. Farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät noin 1-500 mg aktiivista aineosaa annosyksikkössä, ovat edullisia ja ne 30 valmistetaan tavanomaiseen tapaan tableteiksi, pastilleiksi, kapseleiksi, jauheiksi, vesipitoisiksi tai öljypitoi-siksi suspensioiksi, siirapeiksi, eliksiireiksi ja vesi-liuoksiksi. Edulliset oraaliset koostumukset ovat tabletteina tai kapseleina ja ne voivat sisältää tavanomaisia 35 lisäaineita kuten sideaineita (esim. siirappi, akaasia, gelatiini, sorbitoli, traganttikumi tai polyvinyylipyrro- ίο 8 4 6 0 4 lidoni), täyteaineita (esim. laktoosi, sokeri, maissitärk-kelys, kalsiumfosfaatti, sorbitoli tai glysiini), luisto-aineita (esim. magnesiumstearaatti, talkki, polyetyleeni-glykoli tai piidioksidi), hajotusaineita (esim. tärkkelys) 5 ja kostutusaineita (esim. natriumlauryylisulfaatti). Kaavan I mukaisen yhdisteen liuoksia tai suspensioita tavanomaisten farmaseuttisten kantajien kanssa käytetään paren-teraalisissa koostumuksissa; tällaisia ovat vesiliuokset suonensisäisiin ruiskeisiin tai öljysuspensiota lihakseen 10 annettaviin ruiskeisiin. Tällaisia koostumuksia, joilla on haluttu kirkkaus, stabiilisuus ja soveltuvuus parenteraa-liseen käyttöön, saadaan liuottamalla 0,110 paino-% kaavan I mukaista yhdistettä veteen tai kantajaan, joka koostuu alifaattisesta polyolista kuten glyserolista, propyleeni-15 glykolista tai polyetyleeniglykoleista tai näiden seoksista. Polyetyleeniglykolit käsittävät seoksen haihtumatto-mia, tavallisesti nestemäisiä polyetyleeniglykoleja, jotka ovat liukoisia sekä veteen että epäorgaanisiin nesteisiin ja joiden molekyylipainot ovat noin 200 - 1500.

20 Seuraava esimerkki on annettu keksinnön havainnol listamiseksi. Ydinmagneettista resonanssispektriä (NMR) koskevat tiedot tarkoittavat kemiallisia siirtymiä (6) ilmaistuna miljoonasosina (ppm) tetrametyylisilaanin (TMS) ollessa vertailustandardina. Siirtymien kerrannaisluonne 25 on ilmoitettu termein singletti (s), multippeli (m) ja tripletti (t). Käytetty lyhennys, DMS0-d6 perdeuterodime-tyylisulfoksidille, on tavanomainen. Infrapunaspektritie-toihin (IR) sisältyvät vain absorptioaaltoluvut (cm'1), joissa on identifioinnin kannalta tärkeitä funktionaalisia 30 ryhmiä. iR-määritykset tehtiin käyttäen kaliumbromidia (KBr) laimentimena.

11 84604

Esimerkki 1 8-[4-[4-(l-okso-l,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-l-pipe-ratsinyyll]butyyli]-8-atsaspiro[4.5]dekaani-7,9-dloni (BMY 20366) 5 BMY 13959 (vetykloridisuolanaan) voidaan valmistaa synteesimenetelmillä, jotka on kuvattu aikaisemmin tässä selityksessä mainitussa Temple et ai'in patenttijulkaisuissa .

Yhdistettä BMY 13859 (vetykloridisuolana, 12 g, 10 0,025 mol) sekoitettiin huoneenlämmössä 36 mlrssa rikki happoa. 2-3 tunnin sekoittamisen jälkeen vetykloridisuola oli liuennut kokonaan ja muodostunut liuos jäähdytettiin (jää- ja suolauhaude) -2°C:seen. Lisättiin laimeata typpihappoa sisältävä seos (12 ml HN03 ja 12 ml H20) tipoittain. 15 Lisäämisnopeus säädettiin sellaiseksi, että reaktiolämpö-tila pysyi alle 5°C:n. Kun koko lisäys oli tehty, reaktio-seosta sekoitettiin vielä 1/2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jäihin ja tämä hapan seos tehtiin emäksiseksi kiinteällä Na2C03:lla. Emäksistä seosta uutettiin metyleeniklo-20 ridilla ja uutteet kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin 11 g jäännöstä. Jäännös liuotettiin kuumaan etanoliin (60 ml), suodatettiin ja annettiin jäähtyä. Useiden vuorokausien kuluttua kiinteä aine, jota oli hitaasti saostunut, eristettiin 25 suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 6,5 g (57 %:n saanto) hiekanväristä (beige) kiinteätä ainetta, sp. 149-151°C.

Analyysi yhdisteelle C24H32N403S: laskettu C 63,13; H 7,06; N 12,29 30 saatu C 62,77; H 7,13; N 12,36.

NMR (DMSO-d6): 1,49 (12, m); 2,37 (2, m); 2,56 (4, m); 2,65 (4, s); 3,70 (2, t [7,0 Hz]); 3,99 (4, m); 7,75 (2, m); 8,15 (2, m).

IR (KBr): 670, 1070, 1130, 1265, 1360, 1445, 1525, 35 1670, 1720, 2950.

Claims (2)

12 84604

1. Menetelmä antipsykoottisen 8-[4-[4—(1-okso-l,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-l-piperatsinyyli]butyyli]-8-atsa- 5 spiro[4.5Jdekaani-7,9-dionin valmistamiseksi, jolla on kaava I (I> tr 15 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava 20 O r>-Q-»,v.)Q “ 25 θ/ reagoimaan mineraalihappojen seoksen kanssa noin 5°C:tta alemmassa lämpötilassa ja haluttaessa muodostetaan farma-30 seuttisesti hyväksyttävä suola saattamalla tuotteena saatu emäs reagoimaan halutun orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mineraalihappojen seos käsittää 35 typpihappoa ja rikkihappoa. i3 84604