AT394719B - Verfahren zur herstellung des neuen 8-(4-(4-(1us850424726449 - Google Patents

Description

AT 394 719 B

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen 8-[4-[4-(l-Oxo-l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4.5]-decan-7,9-dions der folgenden Formel I

und der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.

Bei der erfindungsgemäß herzustellenden Verbindung handelt es sich um das S-Oxid-Derivat einer antipsychotischen Benzisothiazol-Piperazinverbindung.

In der US-PS 4 411 901 und in einer verwandten Ausscheidungsanmeldung, der US-PS 4 452 799 sind Benzisothiazole und Benzisoxazol-Piperazinderivate mit selektiven antipsychotischen Eigenschaften beschrieben. Eine der bevorzugten Verbindungen, die mit BMY 13859 bezeichnet ist, hat die nachstehend gezeigte Struktur:

ΒΜΪ 13859 (1) BMY 13859 wird derzeit klinisch untersucht und stellt ein vielversprechendes antipsychotisches Agens dar.

Bei der erfindungsgemäß herzustellenden Verbindung handelt es sich um das Sulfoxid von BMY 13859. Diese Verbindung wird als BMY 20366 bezeichnet. Es ist von zusätzlichem Interesse, daß zwischen BMY 13859 und BMY 20366 eine Metabolismus-Umwandlung stattzufinden scheint Metabolismus-Umwandlungen von Sulfiden und Sulfoxiden sind bekannt. So berichten Kwan und Heimlich, Internat. J. of Pharmaceutics, 6, (1980), 237-241, über Biotransformationen von Sulindac (2).

Sulindac (2)

Im Falle des Sulindacs scheint lediglich der Sulfidmetabolit pharmakologisch aktiv zu sein. Dies unterscheidet Sulindac vom erfmdungsgemäß erhältlichen Sulfoxidderivat. Die neue Verbindung RMY 20366 ist ein selektiver antipsychotischer Wirkstoff, der ein anderes in vitro-Bindungsprofil besitzt als BMY 13859. Aufgrund des Sulindac -2-

AT 394 719 B betreffenden Standes der Technik war es nicht zu erwarten, daß das Sulfoxidderivatvon BMY13859, nämlich BMY 20366, pharmakologisch aktiv ist

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des neuen 8-[4-[4-(l-Oxo-l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dions der eingangs genannten Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

Hydrochlorid bei unter etwa 5 °C oxidiert, und gewünschtenfalls zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Salze das erhaltene Base-Endprodukt mit einer organischen oder anorganischen Säure umsetzt

Erfindungsgemäß ist auch die Herstellung aller pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindung der Formel I umfaßt. Unter pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen werden solche verstanden, bei denen das Anion nicht signifikant zur Toxizität oder pharmakologischen Aktivität des Salzes beiträgt. Die Säureadditionssalze stellen somit pharmakologische Äquivalente der Base der Verbindung der Formel I dar. Diese Salze werden im allgemeinen für medizinische Anwendungen bevorzugt da sie in einigen Fällen physikalische Eigenschaften besitzen, aufgrund derer sie für pharmazeutische Formulierungen besser geeignet sind. Dazu zählen beispielsweise die Löslichkeit das Fehlen von Hygroskopizität die Komprimierbarkeit im Hinblick auf die Tablettenfertigung und die Kompatibilität mit anderen Bestandteilen, mit denen die Substanz für pharmazeutische Zwecke zusammen eingesetzt wird. Die Salze stellt man auf übliche Weise durch Vermischen der Base der Formel I mit der ausgewählten Säure her. Vorzugsweise bringt man Lösungen miteinander in Kontakt, wobei man einen Überschuß an üblicherweise eingesetzten inerten Lösungsmitteln verwendet Dazu zählen beispielsweise Ether, Wasser, Benzol, Ethanol, Ethylacetat und Acetonitril. Man kann die Salze auch nach jedem anderen in der Literatur beschriebenen Standardverfahren herstellen, das dem Fachmann gut bekannt ist Zu den verwendbaren organischen Säuren zählen Carbonsäuren, wie Maleinsäure, Essigsäure, Weinsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Isethionsäure, Bemsteinsäure, Pamosäure, Cyclaminsäuie, Pivalinsäure und dergleichen. Nützliche anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie HCl, HBr, HI, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren und dergleichen.

Obgleich es möglich ist, verschiedene oxidierende Arbeitsweisen einzusetzen, hat es sich als sehr zweckmäßig erwiesen, die Oxidation bei niedrigen Temperaturen mit einer Mischung aus Schwefel- und Salpetersäure durchzuführen. Das Herstellungsverfahren ist im nachstehenden Schema 1 näher erläutert

Schema 1

i BMY 20366 -3-

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Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung ist ein psychotropes Agens mit selektiver antipsychotischer Aktivität mit verminderten Nebenwirkungen. Dieses neuropharmakologische Profil wurde auf Basis der folgenden in vivo-Tests entwickelt, die in der nachstehenden Tabelle I näher erläutert sind.

Tabelle I

Zur Bewertung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung der Formel I eingesetzte in vivo-Tests 1. Ansprechen des bedingten Fluchtreflexes (CAR): Fähigkeit eines Arzneimittels, tranquilisierend zu wirken. Dies wird bestimmt durch die durch das Arzneimittel hervorgerufene Unterdrückung des Ansprechens des bedingten Fluchtreflexes auf einen elektrischen Schock bei trainierten Ratten, die fasten mußten.

Literaturstelle: Albert, Pharmacologist, 4,152 (1962); Wu, et al, J. Med. Chem., 12,876-881 (1969). 2. Inhibierung der durch Apomorphin-induzierten (APO) Stereotypie:

Bewertung einer Blockade der dopaminergen Aktivität bei Ratten, bestimmt durch Unterdrückung des durch den Dopamin-Agonisten „Apomorphin“ verursachten Verhaltenssyndroms.

Literaturstelle: Janssen, et al., Arzneimittel. Forsch., 17,841 (1966). 3. Katalepsie:

Anhand einer durch ein Arzneimittel induzierten Katalepsie bei Ratten kann man Vorhersagen über mögliche extrapyramidale Symptome (EPS) bei Menschen treffen.

Literaturstelle: Costall et al., Psychopharmacologia, 34,233-241 (1974);Berkson, J. Amer. Statist. Assoc., 48, 565-599 (1953). 4. Katalepsieumkehr: Fähigkeit eines Arzneimittels, die durch ein Neuroleptikum induzierte Katalepsie bei Ratten umzukehren.

Aufgrund des nach den oben erwähnten Tests erstellten neuropharmakologischen Profils besitzt die Verbindung der Formel I ein vielversprechendes antipsychotisches Potential, da diese Verbindung sowohl beim CAR- als auch beim APO-Stereotypie-Testäußerstwirksam ist Zusätzlich wurde festgestellt, daß die neue Verbindung hinsichtlich der Induzierung von Katalepsie inaktiv ist (oral ED^q >30 mg/kg). Die mit Hilfe der oben genannten in vivo-Tests fürdie Verbindung der Formel I erhaltenen Ergebnisse ähneln denjenigen Ergebnissen, die mit BMY13859 erhalten wurden.

Unterschiede im neuropharmakologischen Profil zwischen diesen beiden Agentien können mit Hilfe von in vitro-Rezeptorbindungstests festgestellt werden. Einige Vergleichstests sind in der nachstehenden Tabelle Π aufgeführt.

Tabelle!!

In vitro-Rezentor-Bindune

Rezeptor- Bindungsstelle Vorhersagekräftig in bezug auf IC50 BMY 13859 (nM) Verbindung I dopaminerge (d2) antipsychotische Wirksamkeit, EPS-Anfälligkeit 10 >1000 serotoninerge (s2) Fehlen von EPS (?) 1 300 a-adrenerge (<*i) Orthostase-Syndrom Palpitationen 50 330 Muscarin betreffend trockener Mund, Verstopfung »1000 »1000 -4-

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Aus den in der oben gezeigten Tabelle II ersichtlichen Daten geht hervor, daß die Verbindung I zu weniger Nebenwirkungen führt als BMY13859.

Es wurde mit Interesse festgestellt, daß, wenn man BMY 13859 entweder an Ratten oder an Menschen verabreicht, eine Verbindung gebildet wird, die damit zusammen eluiert (HPLC). Die derzeit zur Verfügung stehenden Informationen reichen nicht aus, um mit Sicherheit sagen zu können, daß die Verbindung I ein Metabolit von BMY 13859 ist Es wurde jedoch festgestellt, daß authentisches BMY 13859 nach Verabreichung der Verbindung I an Ratten gebildet wird. Es istdaher durchaus möglich, daß eine Art chemische Umwandlung zwischen BMY 13859 und der Verbindung I bei Säugetieren (Mensch und Tier) stattfindet, nachdem eines dieser Agenden verabreicht worden ist. Über derartige Umwandlungen ist schon früher berichtet worden, beispielsweise für Sulindac, man vgl. die obigen Ausführungen.

Dennoch unterscheiden sich die beiden Agenden BMY 13859 und die Verbindung I in ihren in vivo pharmakologischen Profilen aufgrund der unterschiedlichen Wirkungen in bezug auf Verteilungspharmakokinetik, Metabolismus und Gewebeabsorption von der signifikanten chemischen wechselseitigen Umwandlung. Bei dieser wechselseitigen Umwandlung (interconversion) scheint es sich nicht um einen Gleichgewichtsprozeß zu handeln. Der verabreichte Wirkstoff, entweder BMY 13859 oder BMY 20366 ist derjenige Wirkstoff, der im Blutplasma von Ratten vorwiegend vorliegt. Die Konzentration dieses verabreichten Wirkstoffs ist 30 min nach der Gabe der Dosis mehrfach höher als die Konzentration des anderen (umgewandelten) Wirkstoffs. In dieser Hinsicht stellt die Verbindung I ein antipsychotisches Agens mit einem verbesserten neuro-pharmakologischen Profil in bezug auf BMY 13859 dar.

Eine ausgewählte Verbindung, nämlich das nachstehend gezeigte Dioxid II, das einen weiteren vermeintlichen Metaboliten darstellt, wurde synthetisiert und untersucht. Es wurde jedoch festgestellt, daß diese Verbindung keine antipsychotische Aktivität besitzt.

(II)

Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß die Verbindung I psychotrope Eigenschaften besitzt, aufgrund derer diese Verbindung insbesondere zur Verwendung als antipsychotisches (neuroleptisches) Agens geeignet ist. Mit der neuen Verbindung lassen sich somit psychotische Zustände bei Säugetieren (Mensch und Tier) verbessern. Dazu verabreicht man systemisch eine wirksame Dosis der Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Additionssalzes davon.

Die Verbindunglwirdauf die gleiche Weise verabreicht unddosiertwiedieVergleichsverbindungChlorpiomazin, man vgl. AMADrugEvaluations,4. Auflage (1980),Seiten 175-176. ObwohldieDosierungunddas Dosierungsschema in jedem Fall vom Fachmann sorgfältig gewählt werden müssen, wobei das Alt»1, das Gewicht, der Zustand des Patienten, der Verabreichungsweg und die Art und Schwere der Krankheit berücksichtigt werden müssen, beträgt die tägliche Dosis etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 2 mg/kg, bei parenteraler Verabreichung. Bei oraler Verabreichung beträgt die Dosis etwa 1 bis etwa 50 mg/kg, vorzugsweise 2 bis 30 mg/kg. In einigen Fällen kann ein ausreichender therapeutischer Effekt mit niedrigeren Dosen erzielt werden, während in anderen Fällen höhere Dosen erforderlich sind. Der hier verwendete Ausdruck „systemische Verabreichung“ bezeichnet orale, rektale und parenterale, wie intramuskuläre, intravenöse und subkutane Verabreichungswege. Wird die Verbindung I oral verabreicht (bevorzugter Verabreichungsweg), dann ist im allgemeinen eine größere Menge des Wirkstoffs erforderlich, um dieselbe Wirkung zu erzielen wie mit einer geringeren, jedoch parenteral verabreichten Menge. In Übereinstimmung mit einer guten klinischen Praxis ist es bevorzugt, die neuen Verbindungen in Konzentrationen zu verabreichen, die zu effektiven antipsychotischen (neuroleptischen) Wirkungen führen, ohne dabei schädliche oder unerwünschte Nebenwirkungen hervorzurufen. Für therapeutische Zwecke wird die Verbindung I im allgemeinen als pharmazeutisches Mittel verabreicht, das eine wiiksame antipsychotische Menge der Verbindung der Formel I (gereinigte pharmazeutische Form) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält. -5-

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Pharmazeutische Mittel, die zur Durchführung einer derartigen Behandlung geeignet sind, enthalten einen Hauptoder Nebenanteil, z. B. 95 - 0,5 %, der Verbindung I in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger. Der Träger umfaßt einen oder mehrere Feststoffe, Semi-Feststoffe oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungsadjuvantien, die nicht-toxisch, inert und pharmazeutisch verträglich sind. Derartige pharmazeutische Mittel stellen vorzugsweise Dosierungseinheiten dar, wie physikalisch diskrete Einheiten, die eine vorbestimmte Menge des Arzneimittels enthalten, die einem Teil oder einem Vielfachen der Dosis entspricht von der berechnet wurde, daß sie den gewünschten therapeutischen Effekt erzielt Die Dosierungseinheiten können ein bis vier oder mehr einzelne Dosen oder in alternativer Weise 1/2 bis 1/4 oder weniger einer einzelnen Dosis enthalten. Eine einzelne Dosis enthält vorzugsweise eine so große Menge, die zur Erzielung des gewünschten therapeutischen Effekts dient, und zwar nach Verabreichung bei einer Anwendung einer oder mehrerer Dosierungseinheiten gemäß dem vorbestimmten Dosierungsschema, gewöhnlich 1/1,1/2,1/3 oder 1/4 der täglichen Dosis, die einmal, zweimal, drei- oder viermal täglich verabreicht wird. Auch andere therapeutische Wirkstoffe können zugegen sein. Pharmazeutische Mittel, die etwa 1 - 500 mg des Wirkstoffs pro Einzeldosis bereitstellen, sind bevorzugt Die pharmazeutischen Mittel werden in üblicher Weise als Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulver, wäßrige oder ölige Suspensionen, Sirups, Elixiere und wäßrigen Lösungen bereitgestellt Bevorzugte orale Mittel liegen als Tabletten oder Kapseln vor und können übliche Excipienten enthalten. Dazu zählen Bindemittel (z. B. Sirup, Acacia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Silika), disintegrierende Mittel (z. B. Stärke) und Benetzungsmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat). Lösungen oder Suspensionen der Verbindung I mit üblichen pharmazeutischen Trägem werden für parenterale Mittel eingesetzt Dazu zählen beispielsweise wäßrige Lösungen für intravenöse Injektionen oder ölige S uspensionen für intramuskuläre Injektionen. Derartige Mittel, welche über die gewünschte Klarheit, Stabilität und Eignung zur parenteralen Verwendung verfügen, erhält man, indem man 0,1-10 Gew.-% der Verbindung der Formel I in Wasser oder einem Träger löst, welcher aus einem aliphatischen Polyalkohol, beispielsweise Glyzerin, Propylenglykol, oder Polyethylenglykolen oder Mischungen davon besteht. Bei den Polyethylenglykolen handelt es sich um eine Mischung aus nicht-flüchtigen, im allgemeinen flüssigen, Polyethylenglykolen, die sowohl in Wasser als auch in anorganischen Flüssigkeiten löslich sind und die Molekulargewichte von etwa 200 -1 500 besitzen.

Die Erfindung wird im folgenden anhand des Beispiels näher erläutert. Dabei sind alle Temperaturangaben auf 0° bezogen, sofern nichts anderes angegeben ist Die kemmagnetischen Resonanzdaten (NMR) betreffen die chemischen Verschiebungen (δ), ausgedrückt in parts per milüon (ppm) gegenüber Tetramethylsilan (TMS) als Standard. Die für die verschiedenen Verschiebungen bei den ^ H-NMR-Daten angegebene relative Fläche bezeichnet die Zahl an Wasserstoffatomen eines bestimmten funktionellen Typs im Molekül. Die Art der Verschiebungen hinsichtlich der Multiplizität ist wie folgt angegeben: breites Singulett (bs), Singulett (s) Multiplett (m), Doublett (e), Doublett von Doubletten (dd), Triplett (t) oder Quartett (q). Folgende Abkürzungen wurden verwendet: DMSO-dg-Perdeuterodimethylsulfoxid, CDCI3 (Deuterochloroform), ansonsten übliche Abkürzungen.

Von den Infrarot-(IR)-Spektraldaten sind nur solche Absorptionen (Wellenzahl, cm*^) angegeben, die für die Identifizierung funktioneller Grippen von Bedeutung sind. Die IR-Aufnahmen wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel angefertigt.

Beispiel 8-f4-r4-(l-Oxo-1.2-benzisothiazol-3-vlVl-piperazinvllbutvn-8-azaspiror4.51decan-7.9-dion(BMY 20366) BMY 13959 (in Form des Hydrochlorides) kann man nach der von Temple et al in den oben genannten Patentschriften beschriebenen Arbeitsweise herstellen, auf die hiermit Bezug genommen wird. BMY 13859 (in Form des Hydrochloridsalzes; 12 g; 0,025 Mol) rührt man bei Raumtemperatur in 36 ml Schwefelsäure. Nach 2 bis 3-stündigem Rühren ist das Hydrochloridsalz vollständig gelöst und man kühlt die erhaltene Lösung (Eis/Salzbad) auf -2°. Man tropft dann eine Mischung verdünnter Salpetersäure (12 ml HNO3 und 12 ml H2O) zu. Man reguliert die Zugabe derart, daß die Reaktionstemperatur unterhalb 5 °C bleibt. Nach vollständiger Zugabe rührt man die Reaktionsmischung eine weitere 1/2 h. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, indem man sie auf Eis gibt und diese saure Mischung dann mit festem Na^Oj basisch macht Die basische Mischung extrahiert man mit Methylenchlorid und trocknet die Extrakte über MgSO^. Anschließend filtriert man und engt im Vakuum ein, wobei man 11g eines Rückstandes erhält Den Rückstand löst man in 60 ml heißem Ethanol, filtriert und läßt abkühlen. Nach mehreren Tagen filtriert man den sich langsam abscheidenden Feststoff ab und trocknet, wobei man 6,5 g (57 %) eines beigen Feststoffs mit Schmp. 149 -151 °C erhält -6-

Claims (2)

1. AT 394 719 B Analyse für C24H32N4O3S: C H N berechnet: 63,13 7,06 12,29 % gefunden: 62,77 7,13 12,36 % NMRfDMSO-d^: 1,49 (124η); 2,37 (2,m); 2,56 (44η); 2,65 (4,s); 3,70 (2,t) [7,0 Hz]); 3,99 (44η); 7,75 (2,m); 8,15 (2,m) IR (KBr): 670,1070,1130,1265,1360,1445,1525,1670,1720,2950. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung des neuen 8-[4-[4-(l-Oxo-l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dions der folgenden Formel I

   und der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   bei unter etwa 5 °C oxidiert, und gewünschtenfalls zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Salze das erhaltene Base-Endprodukt mit einer organischen oder anorganischen Säure umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation mit einer Mischung aus Schwefelsäure und Salpetersäure durchführt. -7-