DE3613739C2 - 8-[4-[4-(1-Oxo-1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro [4.5]decan-7,9-dion, diese Verbindung enthaltendes pharmazeutisches Mittel und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung - Google Patents

8-[4-[4-(1-Oxo-1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro [4.5]decan-7,9-dion, diese Verbindung enthaltendes pharmazeutisches Mittel und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung

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Description

Die Erfindung betrifft 8-[4-[4-(1-Oxo-1,2-benzisothiazol- 3-yl)-1-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung sowie ein diese Verbindung enthaltendes pharmazeutisches Mittel.
Bei der erfindungsgemäßen Verbindung handelt es sich um das S-Oxid-Derivat einer antipsychotischen Benzisothiazol- Piperazinverbindung.
In der US-PS 44 11 901 (veröffentlicht am 25. Okt. 1983) und in einer verwandten Ausscheidungsanmeldung, der US-PS 44 52 799 (veröffentlicht am 5. Juni 1984) sind Benzisothiazole und Benzisoxazol-Piperazinderivate mit selektiven antipsychotischen Eigenschaften beschrieben. Eine der bevorzugten Verbindungen, die mit BMY 13 859 bezeichnet ist, hat die nachstehend gezeigte Struktur:
BMY 13 859 wird derzeit klinisch untersucht und stellt ein vielversprechendes antipsychotisches Agens dar.
Bei der erfindungsgemäßen Verbindung handelt es sich um das Sulfoxid von BMY 13 859. Die erfindungsgemäße Verbindung ist mit BMY 20 366 bezeichnet. Es ist von zusätzlichem Interesse, daß zwischen BMY 13 859 und der erfindungsgemäßen Verbindung eine Metabolismus-Umwandlung stattzufinden scheint. Metabolismus-Umwandlungen von Sulfiden und Sulfoxiden sind bekannt. So berichten Kwan und Heimlich, Internat. J. of Pharmaceutics, 6, (1980), 237-241, über Biotransformationen von Sulindac (2).
Im Falle des Sulindacs erscheint lediglich der Sulfidmetabolit pharmakologisch aktiv zu sein. Dies unterscheidet Sulindac vom erfindungsgemäßen Sulfoxidderivat. Die erfindungsgemäße Verbindung BMY 20 366 ist ein selektiver antipsychotischer Wirkstoff, der ein anderes in vitro-Bindungsprofil besitzt als BMY 13 859. Aufgrund des Sulindac betreffenden Standes der Technik war es nicht zu erwarten, daß das Sulfoxidderivat von BMY 13 859, nämlich BMY 20 366, pharmakologisch aktiv ist.
Gegenstand der Erfindung ist somit 8-[4-[4-(1-Oxo-1,2- benzothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro- [4.5]decan-7,9-dion mit der nachstehend gezeigten Formel I:
Erfindungsgemäß sind auch alle pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindung der Formel I umfaßt. Unter pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen werden solche verstanden, bei denen das Anion nicht signifikant zur Toxizität oder pharmakologischen Aktivität des Salzes beiträgt. Die Säureadditionssalze stellen somit pharmakologische Äquivalente der Base der Verbindung der Formel I dar. Diese Salze werden im allgemeinen für medizinische Anwendungen bevorzugt, da sie in einigen Fällen physikalische Eigenschaften besitzen, aufgrund derer sie für pharmazeutische Formulierungen besser geeignet sind. Dazu zählen beispielsweise die Löslichkeit, das Fehlen von Hygroskopizität, die Komprimierbarkeit im Hinblick auf die Tablettenfertigung und die Kompatibilität mit anderen Bestandteilen, mit denen die Substanz für pharmazeutische Zwecke zusammen eingesetzt wird. Die Salze stellt man auf übliche Weise durch Vermischen der Base der Formel I mit der ausgewählen Säure her. Vorzugsweise bringt man Lösungen miteinander in Kontakt, wobei man einen Überschuß an üblicherweise eingesetzten inerten Lösungsmitteln verwendet. Dazu zählen beispielsweise Ether, Wasser, Benzol, Ethanol, Ethylacetat und Acetonitril. Man kann die Salze auch nach jedem anderen in der Literatur beschriebenen Standardverfahren herstellen, das dem Fachmann gut bekannt ist. Zu den verwendbaren organischen Säuren zählen Carbonsäuren, wie Maleinsäure, Essigsäure, Weinsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Isethoinsäure, Bernsteinsäure, Pamosäure, Cyclaminsäure, Pivalinsäure. Nützliche anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie HCl, HBr, HI, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I kann man ohne Schwierigkeiten durch Oxidation von BMY 13 859 herstellen. Obgleich es möglich ist, verschiedene oxidierende Arbeitsweisen einzusetzen, hat es sich als sehr zweckmäßig erwiesen, die Oxidation bei niedrigen Temperaturen mit einer Mischung aus Schwefel- und Salpetersäure durchzuführen. Das Herstellungsverfahren ist im nachstehenden Schema 1 näher erläutert.
Schema 1
Die erfindungsgemäße Verbindung ist ein psychotropes Agens mit selektiver antipsychotischer Aktivität mit verminderten Nebenwirkungen. Dieses neuropharmakologische Profil wurde auf Basis der folgenden in vivo-Tests entwickelt, die in der nachstehenden Tabelle I näher erläutert sind.
Tabelle 1 Zur Bewertung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I eingesetzte in vivo-Tests
  • 1. Ansprechen des bedingten Fluchtreflexes (CAR):
    Fähigkeit eines Arzneimittels, tranquilisierend zu wirken. Dies wird bestimmt durch die durch das Arzneimittel hervorgerufene Unterdrückung des Ansprechens des bedingten Fluchtreflexes auf einen elektrischen Schock bei trainierten Ratten, die fasten mußten.
    Literaturstelle: Albert, Pharmacologist, 4, 152 (1962); Wu, et al, J. Med. Chem., 12, 876-881 (1969).
  • 2. Inhibierung der durch Apomorphin-induzierten (APO) Stereotypie:
    Bewertung einer Blockade der dopaminergen Aktivität bei Ratten, bestimmt durch Unterdrückung des durch den Dopamin-Agonisten "Apomorphin" verursachten Verhaltenssyndroms.
    Literaturstelle: Janssen, et al., Arzneimittel. Forsch., 17, 841 (1966).
  • 2. Katalepsie:
    Anhand einer durch ein Arzneimittel induzierten Katalepsie bei Ratten kann man Vorhersagen über mögliche extrapyramidale Symptome (EPS) bei Menschen treffen.
    Literaturstelle: Costall et al., Psychopharmacologia, 34, 233-241 (1974);
    Berkson, J. Amer. Statist. Assoc., 48, 565-599 (1953).
  • 4. Katalepsieumkehr:
    Fähigkeit eines Arzneimittels, die durch ein Neuroleptikum induzierte Katalepsie bei Ratten umzukehren.
Aufgrund des nach den oben erwähnten Tests erstellten neuropharmakologischen Profils besitzt die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I ein vielversprechendes antipsychotisches Potential, da diese Verbindung sowohl beim CAR- als auch beim APO-Stereotypie-Test äußerst wirksam ist. Zusätzlich wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäße Verbindung hinsichtlich der Induzierung von Katalepsie inaktiv ist (oral ED₅₀ < 30 mg/kg). Die mit Hilfe der oben genannten in vivo-Tests für die Verbindung der Formel I erhaltenen Ergebnisse ähneln denjenigen Ergebnissen, die mit BMY 13 859 erhalten wurden.
Unterschiede im neuropharmakologischen Profil zwischen diesen beiden Argentien können mit Hilfe von in vitro- Rezeptorbindungstests festgestellt werden. Einige Vergleichstests sind in der nachstehenden Tabelle II aufgeführt.
Tabelle II
In vitro-Rezeptor-Bindung
Aus den in der oben gezeigten Tabelle II ersichtlichen Daten geht hervor, daß die Verbindung I zu weniger Nebenwirkungen führt als BMY13 859.
Es wurde mit Interesse festgestellt, daß, wenn man BMY 13 859 entweder an Ratten oder an Menschen verabreicht, eine Verbindung gebildet wird, die damit zusammen eluiert (HPLC). Die derzeit zur Verfügung stehenden Informationen reichen nicht aus, um mit Sicherheit sagen zu können, daß die Verbindung I ein Metabolit von BMY 13 859 ist. Es wurde jedoch festgestellt, daß authentisches BMY 13 859 nach Vereinbarung der Verbindung I an Ratten gebildet wird. Es ist daher durchaus möglich, daß eine Art chemische Umwandlung zwischen BMY 13 859 und der Verbindung I bei Säugetieren (Mensch und Tier) stattfindet, nachdem eines dieser Agentien verabreicht worden ist. Über derartige Umwandlungen ist schon früher berichtet worden, beispielsweise für Sulindac, man vgl. die obigen Ausführungen.
Dennoch unterscheiden sich die beiden Agentien BMY 13 859 und die Verbindung I in ihren in vivo pharmakologischen Profilen aufgrund der unterschiedlichen Wirkungen in bezug auf Verteilungspharmakokinetik, Metabolismus und Gewebeabsorptoin von der signifikanten chemischen wechselseitigen Umwandlung. Bei dieser wechselseitigen Umwandlung (interconversion) scheint es sich nicht um einen Gleichgewichtsprozeß zu handeln. Der verabreichte Wirkstoff, entweder BMY 13 859 oder BMY 20 366 ist derjenige Wirkstoff, der im Blutplasma von Ratten vorwiegend vorliegt. Die Konzentration dieses verabreichten Wirkstoffs ist 30 min nach der Gabe der Dosis mehrfach höher als die Konzentration des anderen (umgewandelten) Wirkstoffs. In dieser Hinsicht stellt die Verbindung die Verbindung I ein antipsychotisches Agens mit einem verbesserten neuropharmakologischen Profil in bezug auf BMY 13 859 dar.
Eine ausgewählte Verbindung, nämlich das nachstehend gezeigte Dioxid II, das einen weiteren vermeintlichen Metaboliten darstellt, wurde synthetisiert und untersucht. Es wurde jedoch festgestellt, daß diese Verbindung keine antipsychotische Aktivität besitzt.
Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß die Verbindung I psychotrope Eigenschaften besitzt, aufgrund derer diese Verbindung insbesondere zur Verwendung als antipsychotisches (neuroleptisches) Agens geeignet ist. Mit der erfindungsgemäßen Verbindung lassen sich somit psychotische Zustände bei Säugetieren (Mensch und Tier) verbessern. Dazu verabreicht man systemisch eine wirksame Dosis der Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Additionssalzes davon.
Die Verbindung I wird auf die gleiche Weise verabreicht und dosiert wie die Vergleichsverbindung Chlorpromazin, man vgl. AMA Drug Evaluations, 4. Auflage (1980), Seiten 175-176. Obwohl die Dosierung und das Dosierungsschema in jedem Fall vom Fachmann sorgfältig gewählt werden müssen, wobei das Alter, das Gewicht, der Zustand des Patienten, der Verabreichungsweg und die Art und Schwere der Krankheit berücksichtigt werden müssen, beträgt die tägliche Dosis etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 2 mg/kg, bei parenteraler Verabreichung. Bei oraler Verabreichung beträgt die Dosis etwa 1 bis etwa 50 mg/kg, vorzugsweise 2 bis 30 mg/kg. In einigen Fällen kann ein ausreichender therapeutischer Effekt mit niedrigeren Dosen erzielt werden, während in anderen Fällen höhere Dosen erforderlich sind. Der hier verwendete Ausdruck "systemische Verabreichung" bezeichnet orale, rektale und parenterale, wie intramuskuläre, intravenöse und subkutane Verabreichungswege. Wird eine erfindungsgemäße Verbindung oral verabreicht (bevorzugter Verabreichungsweg), dann ist im allgemeinen eine größere Menge des Wirkstoffs erforderlich, um dieselbe Wirkung zu erzielen wie mit einer geringeren, jedoch parenteral verabreichten Menge. In Übereinstimmung mit einer guten klinischen Praxis ist es bevorzugt, die erfindungsgemäßen Verbindungen in Konzentrationen zu verabreichen, die zu effektiven antipsychotischen (neuroleptischen) Wirkungen führen, ohne dabei schädliche oder unerwünschte Nebenwirkungen hervorzurufen.
Für therapeutische Zwecke wird die Verbindung I im allgemeinen als pharmazeutisches Mittel verabreicht, das eine wirksame antipsychotische Menge der Verbindung der Formel I (gereinigte pharmazeutische Form) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalze davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält. Pharmazeutische Mittel, die zur Durchführung einer derartigen Behandlung geeignet sind, enthalten einen Haupt- oder Nebenanteil, z. B. 95-0,5%, der erfindungsgemäßen Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger. Der Träger umfaßt einen oder mehrere Feststoffe, Semi-Feststoffe oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungsadjuvantien, die nicht-toxisch, inert und pharmazeutisch verträglich sind. Derartige pharmazeutische Mittel stellen vorzugsweise Dosierungseinheiten dar, wie physikalisch diskrete Einheiten, die eine vorbestimmte Menge des Arzneimittels enthalten, die einem Teil oder einem Vielfachen der Dosis entspricht, von der berechnet wurde, daß sie den gewünschten therapeutischen Effekt erzielt. Die Dosierungseinheiten können ein bis vier oder mehr einzelne Dosen oder in alternativer Weise 1/2 bis 1/4 oder weniger einer einzelnen Dosis enthalten. Eine einzelnde Dosis enthält vorzugsweise eine so große Menge, die zur Erzielung des gewünschten therapeutischen Effekts dient, und zwar nach Verabreichung bei einer Anwendung einer oder mehrerer Dosierungseinheiten gemäß dem vorbestimmten Dosierungsschema, gewöhnlich 1/1, 1/2, 1/3 oder 1/4 der täglichen Dosis, die einmal, zweimal, drei- oder viermal täglich verabreicht wird. Auch andere therapeutische Wirkstoffe können zugegen sein. Pharmazeutische Mittel, die etwa 1-500 mg des Wirkstoffs pro Einzeldosis bereitstellen, sind bevorzugt. Die pharmazeutischen Mittel werden in üblicher Weise als Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulver, wäßrige oder ölige Suspensionen, Sirups, Elixiere und wäßrigen Lösungen bereitgestellt. Bevorzugte orale Mittel liegen als Tabletten oder Kapseln vor und können übliche Excipienten enthalten. Dazu zählen Bindemittel (z. B. Sirup, Acacia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. b. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Silika), disintegrierende Mittel (z. B. Stärke) und Benetzungsmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat).
Lösungen oder Suspensionen der Verbindung I mit üblichen pharmazeutischen Trägern werden für parenterale Mittel eingesetzt. Dazu zählen beispielsweise wäßrige Lösungen für intravenöse Injektionen oder ölige Suspensionen für intramuskuläre Injektionen. Derartige Mittel, welche über die gewünschte Klarheit, Stabilität und Eignung zur parenteralen Verwendung verfügen, erhält man, indem man 0,1-10 Gew.-% der Verbindung der Formel I in Wasser oder einem Träger löst, welcher aus einem aliphatischen Polyalkohol, beispielsweise Glyzerin, Propylenglykol, oder Polyethylenglykol oder Mischungen davon besteht. Bei den Polyethylenglykolen, die sowohl in Wasser als auch in anorganischen Flüssigkeiten löslich sind und die Molekulargewichte von etwa 200-1500 besitzen.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert. Dabei sind alle Temperaturangaben auf 0° bezogen, sofern nichts anderes angegeben ist. Die kernmagnetischen Resonanzdaten (NMR) betreffen die chemischen Verschiebungen (δ), ausgedrückt in parts per million (ppm) gegenüber Tetramethylsilan (TMS) als Standard. Die für die verschiedenen Verschiebungen bei den ¹H-NMR- Daten angegebene relative Fläche bezeichnet die Zahl an Wasserstoffatomen eines bestimmten funktionellen Typs im Molekül. Die Art der Verschiebungen hinsichtlich der Multiplizität ist wie folgt angegeben: breites Singulett (bs), Singulett (s) Multiplett (m), Doublett (e), Doublett von Doubletten (dd), Triplett (t) oder Quartett (q). Folgende Abkürzungen wurden verwendet: DMSO-d₆-Perdeuterodimethylsulfoxid, CDCl₃ (Deuterochloroform), ansonsten übliche Abkürzungen.
Von den Infrarot-(IR)Spektraldaten sind nur solche Absorptionen (Wellenzahl, cm-1) angegeben, die für die Identifizierung funktioneller Gruppen von Bedeutung sind. Die IR-Aufnahmen wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel angefertigt.
Beispiel 1 8-[4-[4-(1-Oxo-1,2-benzisothiazol-3-yl)- 1-piperazinyl] butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion (BMY 20366)
BMY 13 959 (in Form des Hydrochlorides) kann man nach der von Temple et al. in den oben genannten Patentschriften beschriebenen Arbeitsweise herstellen, auf die hiermit Bezug genommen wird.
BMY 13 859 (in Form des Hydrochloridsalzes, 12 g; 0,025 Mol) rührt man bei Raumtemperatur in 36 ml Schwefelsäure. Nach 2 bis 3-stündigem Rühren ist das Hydrochloridsalz vollständig gelöst und man kühlt die erhaltene Lösung (Eis/Salzbad) auf -2°. Man tropft dann eine Mischung verdünnter Salpetersäure (12 ml HNO₃ und 12 ml H₂O) zu. Man reguliert die Zugabe derart, daß die Reaktionstemperatur unterhalb 5°C bleibt. Nach vollständiger Zugabe rührt man die Reaktionsmischung eine weitere 1/2 h. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, indem man sie auf Eis gibt und diese saure Mischung dann mit festem Na₂CO₃ basisch macht. Die basische Mischung extrahiert man mit Methylenchlorid und trocknet die Extrakte über MgSO₄. Anschließend filtriert man und engt im Vakuum ein, wobei man 11 g eines Rückstandes erhält. Den Rückstand löst man in 60 ml heißem Ethanol, filtriert und läßt abkühlen. Nach mehreren Tagen filtriert man den sich langsam abscheidenden Feststoff ab und trocknet, wobei man 6,5 g (57%) eines beigen Feststoffs mit Schmp. 149-151°C erhält.
Analyse für C₂₄H₃₂N₄O₃S:
berechnet:
C 63,13; H 7,06; N 12,29%;
gefunden:
C 62,77; H 7,13; N 12,36%.
NMR(DMSO-d₆):
1,49 (12,m); 2,37 (2,m); 2,56 (4,m); 2,65 (4,s); 3,70 (2,t) [7,0 Hz]); 3,99 (4,m); 7,75 (2,m); 8,15 (2,m)
IR (KBr: 670, 1070, 1130, 1265, 1360, 1445, 1525, 1670, 1720, 2950.

Claims (6)

1. 8-[4-[4-(1-Oxo-1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]- butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion der folgenden Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel bei unter etwa 5°C oxidiert, und gewünschtenfalls zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Salze das erhaltene Base-Endprodukt mit einer organischen oder anorganischen Säure umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation mit einer Mischung aus Schwefelsäure und Salpetersäure durchführt.
4. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1.
5. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 4 in Form einer Dosierungseinheit zur systemischen Verabreichung an einen Säuger, dadurch gekennzeichnet, daß es 1-500 mg einer Verbindung gemäß Anspruch 1 enthält.
6. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Linderung unerwünschter psychotischer Zustände bei Säugern.
DE3613739A 1985-04-24 1986-04-23 8-[4-[4-(1-Oxo-1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro [4.5]decan-7,9-dion, diese Verbindung enthaltendes pharmazeutisches Mittel und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung Expired - Fee Related DE3613739C2 (de)

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