DE2004816A1

DE2004816A1 - Thienopyridinderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2004816A1
Application number: DE19702004816
Authority: DE
Inventors: Michio Nakatsu Oita; Kobayakawa Toshihiro Chikujogun Fukuoka; Tahara Tetsuya Chikujogun Fukuoka Nakanishi (Japan)
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1969-02-03
Filing date: 1970-02-03
Publication date: 1970-08-27
Also published as: US3632592A; FR2034518A1

Description

Erfindungsgegenstand sind Thienopyridinderivate der Formel worin X eine Cyano-, Carbamoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, wobei der Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Y eine Cyano- oder Carbamoylgruppe und A eine Gruppierung -CH[tief2]-CH(OH)-CH[tief2]- oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze derselben und Verfahren zu deren Herstellung. Die neuen Verbindungen sind wertvolle Mittel zur Senkung des Blutzuckers.

Die Erfindung befasst sich mit neuen und therapeutisch wertvollen Thienopyridinderivaten. Die erfindungsgemäßen Thienopyridinderivate besitzen die Formel (I) worin X eine Cyano-, Carbamoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, worin der Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise eine Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, sec.-Butoxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe, Y eine Cyano- oder Carbamoyl- und A die Gruppierung -CH[tief2]-CH(OH)-CH[tief2]- oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise -CH[tief2]-, -CH[tief2]-CH[tief2]-, -CH[tief2]-CH[tief2]-CH[tief2]- oder -CH-CH(CH[tief3])-CH[tief2]-, bedeuten.

Die Verbindungen der Formel I können gemäß der Erfindung nach folgenden Verfahren hergestellt werden: (A) Verfahren unter Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel

Diese Umsetzung wird vorteilhafterweise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Methanol,

Äthanol, Toluol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, bei Raumtemperatur, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie Natriummethoxyd, Natriumhydroxyd oder Triton B (Benzyltrimethylammoniumhydroxyd) durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise durch Umsetzung von 4-Piperidon oder einem Säureadditionssalz hiervon, beispielsweise dem Hydrochlorid, Hydrobromid, mit einer Verbindung der Formel und Schwefel in Gegenwart einer organischen Base, gegebenenfalls eines sekundären Amins, wie Piperidin oder Norpholin, hergestellt werden.

(A2) Verfahren unter Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel worin X[hoch1] ein Halogenatom oder eine organische Sulfonyloxygruppe, beispielsweise die Methylsulfonyloxygruppe, die p-Colylsulfonyloxygruppe, bedeutet.

Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol, Toluol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, wässrigem Äthanol, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur bis zur Rückflusstemperatur, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt.

(A3) Verfahren unter Umsetzung einer Verbindung der

Formel II mit einem Epoxyd der Formel unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin A eine Gruppierung -CH[tief2]-CH(OH)-CH[tief2]- und Y eine Cyanogruppe bedeuten.

Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol, wässrigem Äthanol, Toluol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur von 50 bis 150°C durchgeführt.

(B) Verfahren unter Umsetzung einer Verbindung der Formel worin X[hoch1] die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Alkalicyanid, wie Natriumcyanid oder Kaliumcyanid. Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol, Toluol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bis zur Rückflusstemperatur, üblicherweise während 2 bis 15 Stunden, erforderlichenfalls unter Zugabe einer kleinen Menge von Wasser zu dem Lösungsmittel durchgeführt.

(C1) Verfahren unter Umsetzung einer Verbindung der Formel (III)

mit einer Verbindung der Formel (IV) und Schwefel, vorzugsweise in Gegenwart eines Amins, beispielsweise Cyclohexylamin, Diäthylamin, Morpholin, Piperidin, Triäthylamin, insbesondere eines sekundären Amins.

(C2) Eine Variante dieses Verfahrens besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV und anschließender Umsetzung der dabei erhaltenen Verbindung der Formel (V) mit Schwefel, vorzugsweise in Gegenwart eines Amins, wie vorstehend aufgeführt, insbesondere eines sekundären Amins.

(C3) Eine weitere Variante besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einem sekundären Amin, beispielsweise Diäthylamin, Morpholin, Pyridin, und anschließende Umsetzung des erhaltenen Enamins der Formel (VI)

worin Y den sekundären Aminrest, beispielsweise eine Diäthylamino-, Morpholino- oder Piperidinogruppe, darstellt, mit einer Verbindung der Formel IV und Schwefel.

Die bei den Verfahren C1, C2 und C3 erfolgenden Umsetzungen werden ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol, Benzol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen bis zu etwa 150°C durchgeführt. Die nach den vorstehend aufgeführten Verfahren A1 bis C3 hergestellten Thienopyridinderivate der Formel I können in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Abkühlen des Reaktionsgemisches oder die Bildung eines unlöslichen Salzes und Sammlung des Niederschlages durch Filtration gewonnen werden und können durch Umkristallisation gereinigt werden. Sie können Säureadditionssalze mit verschiedenen anorganischen oder organischen Säuren bilden, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Malonsäure und Ascorbinsäure.

Die Thienopyridinderivate der Formel I sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze zeigen eine ausgezeichnete blutzuckersenkende Wirkung und sind wertvolle Medikamente für die Behandlung von Diabetes und Prädiabetes. Beispielsweise zeigen die nachfolgend aufgeführten Verbindungen der Formel I folgende pharmakologische Eigenschaften:

1. Blutzuckersenkende Wirkung bei mit Glucose gefütterten Mäusen.

Die Versuchsverbindungen wurden oral an Mäuse vom dd-Stamm (weiblich, 19 - 24 g), die über Nacht kein Futter erhalten hatten, verabreicht. Eine Stunde später wurden 4 g je kg Körpergewicht an Glucose oral an die Mäuse verabreicht und nach einer weiteren Stunde wurde der Blutzuckerwert bestimmt. Es wurde die Dosis ED[tief20] ermittelt, durch die der Blutzuckerwert um 20 % gegenüber den mit Glucose gefütterten Kontrollmäusen gesenkt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefasst.

Tabelle I

Anmerkung:

A: 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-6-(2-cyanoäthyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin-hydrochlorid

B: 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-6-(2-carbamoyläthyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin-hydrochlorid

C: 2-Amino-äthoxycarbonyl-6-(3-cyanopropyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin-maleat

D: 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-6-(3-cyano-2-hydroxypropyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin

E: (bekannte Verbindung): 2-Amino-6-benzyl-3-äthoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin-hydrochlorid

Verbindung E brauchbar als analgetisches oder antiinflammatorisches Mittel, deutsche Offenlegungsschrift 1 812 404.

2. Blutzuckersenkende Wirkung bei Mäusen mit durch Alloxan induziertem Diabetes und bei normalen Ratten

Die Wirkung auf Mäuse mit Alloxandiabetes wurde entsprechend dem Verfahren von A. Lazarow, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Bd. 66, S. 4 (1947) beobachtet.

Die Wirkung auf normale Ratten wurde nach folgendem Verfahren beobachtet: Die Versuchsverbindungen wurden oral an weibliche Ratten vom Wistar-Stamm, die 16 Stunden lang kein Futter erhalten hatten, verabreicht. Der Blutzuckerwert wurde 2 Stunden später zur Herstellung von Dosisansprechkurven gemessen und der ED[tief20]-Wert bestimmt (erforderliche Dosis zur Senkung des Blutzuuckerwertes um 20 %).

Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefasst.

+ Verbindungsbezeichnung wie in Tabelle I.

Wie sich aus Tabelle II ergibt, sind im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffen, wie Tolbutamid, die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam gegen Mäuse mit Alloxandiabetes, jedoch unwirksam bei normalen Ratten. Dies bedeutet, daß die Gefahr einer Verursachung einer Hypoglycämie (übermäßig verringerter Gehalt an Glucose im Blut) bei der Behandlung von Diabetes und Prädiabetes vermieden werden kann, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden.

3. Toxicität

Die LD[tief50]-Werte bei oraler Verabreichung von 2-Amino-6-(2-cyanoäthyl-)-3-äthoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin-hydrochlorid bei Mäusen und Ratten betrugen 360 bzw. 1500 mg/kg Körpergewicht.

Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze hiervon können sicher als solche oder in Form von pharmazeutischen Massen im Gemisch mit geeigneten Trägern oder Adjuvantien, verabreicht werden und sind oral verabreichbar, ohne daß sie den Patienten stören.

Die pharmazeutischen Massen können in Form von Tabletten, Granulaten, Pulvern und dergleichen vorliegen. Im folgenden wird ein Beispiel für eine Tablettenzusammensetzung gegeben, wenn eine Verbindung gemäß der Erfindung für pharmazeutische Zwecke verabreicht werden soll, wobei jede Tablette das 2-Amino-6-(2-cyanoäthyl)-3-äthoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin-hydrochlorid (Verbindung A) in einer Menge entsprechend

25 mg oder 50 mg, angegeben als frei Base, enthält.

Diese Tabletten werden vorzugsweise mit einem Film überzogen, beispielsweise mit einer Überzugsmasse aus 40 g Hydroxypropylcellulose, 20 g Äthylcellulose, 10 g Polyäthylenglykol 6000, 50 g Titanoxyd, 20 g hochdispersem Siliciumdioxyd (Aerosil), 700 ml Aceton und 300 ml Isopropanol.

Die übliche tägliche Dosis für die Verbindungen der Formel I oder deren Salze liegt, angegeben als freie Base, im Bereich von etwa 100 bis etwa 500 mg, üblicherweise etwa 150 bis 300 mg bei einem erwachsenen Menschen. Somit ist es im Fall der vorstehend als Beispiel aufgeführten Tabletten von 25 mg günstig, 2 bis 4 Tabletten jeweils dreimal täglich zu verabreichen.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 22,4 g 2-Amino-3-äthoxycarbonyl4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin

und 5,5 g Acrylnitril in 100 ml Äthanol wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach etwa 20 Minuten begannen sich Kristalle abzuscheiden. Nach 2 Stunden wurde die Lösung in einem Eisbad abgekühlt, um die Kristallisation zu vervollständigen. Die Kristalle wurden durch Saugfiltration gewonnen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-6-(2-cyanoäthyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin erhalten wurde, welches bei 98 bis 99°C schmilzt, farblose Prismen. Ausbeute: 26,7 g (95,6%). Das Hydrochlorid schmilzt bei 219°C unter Zersetzung.

Beispiel 2

Eine Lösung von 11,3 g 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin und 3,6 g Acrylamid in 150 ml Äthanol wurde während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung abgekühlt und die ausgefällten Kristalle abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-6-(2-carbamoyläthyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin erhalten wurde, welches bei 156 bis 158°C schmilzt, farblose Körnchen. Ausbeute: 12,8 g (86,5%).

Das Hydrochlorid schmilzt bei 219 bis 220°C unter Zersetzung.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 11,3 g 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin, 4,5 g 3-Chlorpropionitril, 7,0 g Kaliumcarbonat und 100 ml Äthanol

wurde am Rückfluß während 4 Stunden erhitzt. Dann ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, worauf die anorganische Substanz durch Saugfiltration abgetrennt wurde und das Filtrat auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt wurde und dann auf einem Eisbad gekühlt wurde. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit kaltem Äthanol gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-6-(2-cyanoäthyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin erhalten wurde, welches bei 98 bis 99°C schmilzt, farblose Prismen. Ausbeute: 13,3 g (89%). Das Hydrochlorid schmilzt bei 219°C unter Zersetzung.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 11,3 g 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin, 12,0 g 3-p-Tolylsulfonyloxy-butyronitril und 7,0 g Kaliumcarbonat in 200 ml Äthanol wurde am Rückfluß während 6 Stunden erhitzt. Nach der Abkühlung des Gemisches wurde die unlösliche Substanz abfiltriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand in 100 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde gut mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 100 ml warmem Äthanol aufgenommen und eine Lösung von 5,8 g Maleinsäure in 20 ml Äthanol zu der Lösung zugegeben. Man ließ das Gemisch über Nacht in einem Eisschrank stehen. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-6-(3-cyanopropyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c)pyridin-maleat erhalten wurde, welches bei 179 bis 181°C unter Zersetzung schmilzt. Ausbeute: 13,8 g (68,5%).

Beispiel 5

Eine Lösung von 3,3 g Kaliumcyanid in 10 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 16,0 g 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-6-(2-hydroxy-3-chlorpropyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c)pyridin in 70 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Mischlösung wurde auf 70 bis 80°C während 7 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch bestand zunächst aus einer homogenen gelblichen Lösung, jedoch begann nach etwa 2 Stunden das Kaliumchlorid auszukristallisieren. Nachdem mit dem Erhitzen aufgehört worden war, wurde das Kaliumchlorid abfiltriert und das Filtrat in 500 ml Eiswasser gegossen. Es schied sich eine ölige Substanz ab, die bald kristallisierte. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser und dann mit kaltem Äthanol gewaschen und dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-6-(2-hydroxy-3-cyanopropyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)-pyridin erhalten wurde, welches bei 132 bis 134°C schmilzt, farblose Platten. Ausbeute: 9,9 g (64%).

Beispiel 6

Eine Lösung von 11,3 g 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin und 4,3 g Gamma-Cyanopropylenoxyd (3,4-Epoxybutyronitril) in 200 ml 90%-igem Äthanol wurde bei 40°C während 5 Stunden gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation bei verringertem Druck entfernt. Wässriges Äthanol wurde dem Rückstand zugesetzt, worauf das Produkt auskristallisierte. Die Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-6-(3-cyano-2-hydroxypropyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3c)pyridin

erhalten wurde, welches bei 132 bis 134°C schmilzt. Ausbeute: 12,05 g (78%).

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 15,2 g 1-(2-Cyanoäthyl)-4-piperidon, 11,3 g Äthylcyanoacetat, 2 ml Triäthylamin, 3,2 g pulverförmigem Schwefel und 100 ml Äthanol wurde am Rückfluß während 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt und die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit einer kleinen Menge kaltem Äthanol gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-6-(2-cyanoäthyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin erhalten wurde, welches bei 98 bis 99°C schmilzt, farblose Prismen. Ausbeute: 20,4 g (73%). Das Hydrochlorid schmilzt bei 219°C unter Zersetzung.

Beispiele 8 - 13

In der gleichen Weise wie in den vorstehenden Beispielen wurden die folgenden Thienopyridinderivate hergestellt:

8. 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-6-(2-äthoxycarbonyläthyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin-hydrochlorid, das bei 176 bis 181°C unter Zersetzung schmilzt, farblose Flocken.

9. 2-Amino-3-carbamoyl-6-(2-cyanoäthyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin, das bei 194 bis 196°C schmilzt, hellgelbe Prismen.

Das Hydrochlorid schmilzt bei 204°C unter Zersetzung, farblose Flocken.

10. 2-Amino-3-butoxycarbonyl-6-(2-canoäthyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin, das bei 78°C schmilzt, farblose Flocken.

11. 2-Amino-3-cyano-6-(2-canoäthyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin, das bei 134 bis 136°C schmilzt.

12. 2-Amino-äthoxycarbonyl-6-cyanomethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin-hydrochlorid, das bei 201 bis 204°C unter Zersetzung schmilzt.

13. 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-6-(3-cyano-2-methylpropyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin, das bei 110 bis 113°C schmilzt.

Claims

1. Thienopyridinverbindungen der Formel worin X eine Cyano-, Carbamoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Y eine Cyano- oder Carbamoylgruppe und A die Gruppierung -CH[tief2]-CH(OH)-CH[tief2]- oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon.

2. 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-6-(2-cyanoäthyl-)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin.

3. 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-6-(2-carbamoyläthyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin.

4. 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-6-(3-cyanopropyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin.

5. 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-6-(2-hydroxy-3-cyanopropyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridin.

6. Verfahren zur Herstellung von Thienopyridinderivaten der Formel worin A eine Gruppe -CH[tief2]-CH(OH)-CH[tief2]- oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X eine Cyano-, Carbamoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Y eine Cyanooder

Carbamoylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einer der Verbindungen Y-CH-CH[tief2], CN-A-X[hoch1] und CN-CH[tief2]-CH-CH[tief2], worin X[hoch1] ein Halogenatom oder eine organische Sulfonyloxygruppe bedeutet und A und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird.

7. Verfahren zur Herstellung von Thienopyridinderivaten der Formel worin A eine Gruppe -CH[tief2]-CH(OH)-CH[tief2]- oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X eine Cyano-, Carbamoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Y eine Cyano- oder Carbamoylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel worin X[hoch1] ein Halogenatom oder eine organische Sulfonyloxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

Me-CN, worin Me ein Alkalimetall bedeutet, umgesetzt wird.

8. Verfahren zur Herstellung von Thienopyridinderivaten der Formel worin A eine Gruppe -CH[tief2]-CH(OH)-CH[tief2]- oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X eine Cyano-, Carbamoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Y eine Cyano- oder Carbamoylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel worin Y und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel X-CH[tief2]-CN, worin X die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, und Schwefel umgesetzt wird.

9. Pharmazeutische Massen, bestehend im wesentlichen aus einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 5 und einem pharmazeutisch verträglichen inerten Träger.