DE1620368A1

DE1620368A1 - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

Info

Publication number: DE1620368A1
Application number: DE19661620368
Authority: DE
Inventors: Ott Dr Hans
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1965-05-28
Filing date: 1966-05-25
Publication date: 1970-04-02
Also published as: US3297696A; CH467785A; FR5688M; CH467786A; BR6679993D0; GB1147822A; GB1147821A; ES327297A1

Description

1620388

,Paferrfanwälfe

SANDOZ AG ^D'· ^W· Schalk Djpl,lng. P. Wirfh 6OQ-6O56/I

Dipl.-Ing. G. Dannenfaerg

Dr. V. Schmied-Köwarzik

Dr. P. Weinhold, Dr. D. Gudel

6 Frankfurt /M., Gr. Eschenheimer Str. 39

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer

Verbindungen , .

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R- Wasserstoff und R_? Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, die gesubstituiert sein kann gebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe/ die ihrerseits durch ein oder zwei Alkylgruppen substituiert sein oder deren Stickstoffatom einen Teil eines gesättigten 5 bis 5-gliedrigen heterocyclischen Rings bilden kann, eine niedrige. Aralkyl-, eine niedrige Cycloalkylgruppe oder einen heterocyclischen, monocyclischen Rest mit 5-7 Ringatomen bedeutet oder R₁ und R_g zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5 bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden und B, für Wasserstoff oder Chlor und R^ und R- jeweils für Wasserstoff oder die Methoxygruppe stehe» und ihren Säureadditionssalzen« .

ErfindungBgemäss kann man zu Verbindungen der allg. Formel X und ihren Säureadditionssalzen gelängen, indem man Verbindungen

009tU/i871

Naue Unterlagen tArt.711 Ab^a^iaötad-Ändmiweaa.w.4.SLj^ezi bad griqihai

- 2 - 6oo- 6036/1

der alIg. Formel II, worin R, bis R₁- obige Bedeutung haben und Rg für eine niedere Älkylgruppe steht,

mit Verbindungen der allg. Formel III,

worin R- und R« obige Bedeutung haben resp. deren Salzen auf an sich bekannte Weise umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt.

Die erfindungsgemässe Umsetzung kann beispielsweise so durch- w geführt werden, dass man Verbindungen der allg. Formel II zusammen mit Verbindungen der allg. Formel III resp. deren Salzen

hochsiedenden
entweder in einem geeigneten/organischen Lösungsmittel, bei-

Dimethylformamid
spieleweise / oder ohne Lösungsmittel während 2 bis 40 Stunden auf 140 bis l6o° erhitzt, die dabei gebildeten Verbindungen der allg. Formel I auf an eich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch, '

isoliert, beispielsweise durch Umkristallisation reinigt und gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt.

pie Aufgangeverbindungen der allg. Formel II sind neu und bilden ebenso wie das im Folgenden beschriebene Verfahren zu ihrer Herstellung einen fell der vorliegenden Erfindung;

Man letzt ein Aein der allg* FormelITI, worin R₂ und R^ obige

009814/187*

- 3 - 6ο

Bedeutung haben, mit einem o-Nitro-benzoyl-chlorid der allg. Formel iv , worin R₁ obige Bedeutung hat, auf an sich bekannte Weise nach Schotten-Baumann in einem alkalischen Reaktionsmedium,, z.B. in einer Lösung von Natriumhydroxid in Wasser und Tetrahydrofuran öder in Wasser und Dioxan zwischen 20 und 6o° um und unterwirft die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel "y, worin R, bis R, obige Bedeutung haben, auf an sicl>6ekannte Welse z.B. durch Kochen in Xylol und in Gegenwart von Phosphor-pentoxyd oder in Phosphoroxychlorid einem Ringschluss nach Bischler-Napieralsky.

Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel VI, worin R₁ bis R₅ obige Bedeutung haben, werden anschliessend auf an sich bekannte Weise beispielsweise in Essigsäure und in Gegenwart eines Platinkatalysators oder mit Hilfe von Natriumbor-! hydrid zusammen mit einem Palladium-Kohle-Katalysator zu Verbindungen der allg. Formel VII, worin R. bis R« obige Bedeutung haben, reduziert, und diese durch Umsetzen mit Schwefelkohlenstoff auf an sich bekannte Weise z.B. durch Kochen einer Lösung von Verbindungen der allg. Formel vn und Schwefelkohlenstoff in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Pyridin, während mehrerer Stunden am Rückfluss in Verbindungen der allg. Formel n, worin R. bis P obige Bedeutung haben, übergeführt, aus denen man anschliessend durch 1 Alkylierung auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit einem niederen Alkyljodid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B.

^009814/1871 BAD0B6W«!

- 4 - 6OO-6O36/I

'Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd bei Raumtemperatur die Verbindungen der allg. Formel II erhält.

Als Salze von Verbindungen der allg. Formel III

werden vorzugsweise deren Acetate verwendet.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der allg. Formel I besitzen ein asymetrisches Kohlenstoffatom und können deshalb sowohl als Hacemate als auch in optisch aktiver Form erhalten werden. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Racemate können nach an sich bekannten Methoden in ihre optisch aktiven Einzelkomponenten aufgespalten werden. Zu optisch aktiven Verbindungen der allg. Formel I kann man jedoch auch gelangen, indem man diese nach obigem Verfahren aus ihren optisch aktiven Ausgangs- resp. Zwischenverbindungen herstellt. Die so erhaltenen optisch aktiven Verbindungen der allg. Formel I können gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allg. Formel I sind bei Zimmertemperatur kristalline Verbindungen, die mit Hilfe von geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden können. Als anorganische Säuren sind für die Salzbildung die Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure und als organische Säuren die Weinsäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder

0 0 9 P 1 L I 1 Q 7 1 ~ --Benzolsulf onsäure geeignet. «v*o \hi io/ ι _ß - —

- 5 - 600-60^6/1

Die erfindüngsgemäss hergestellten Verbindungen der allg. Formel I und ihre Salze mit pharm. verträglichen organischen oder anorganischen Säuren stellen wertvolle Pharmazeutika dar. Sie zeichnen sich im besonderen durch eine blutdrucksenkende, entzündungshemmende sowie pilztötende Wirkung aus. Diese Verbindungen wirken ausserdem auf das Zentralnervensystem entweder stimulierend oder beruhigend, ferner bradykardisch, diuretisch, teilweise anästhetisch und analgetisch sowie blockierend auf das autonome Nervensystem (insbesondere auf die Ganglien).

Alle Verbindungen der allg. Formel I und ihre Salze können deshalb als blutdrucksenkende und entzündungshemmende Mittel verwendet werden. Ausserdem wirken

6-(3-Dimethylaminopropyiamino)-Sjg-dihydro-l^bH-isochinolo-[2,1-c]chinazolin,

6-Amino-8,9-dihydro-13bH-isochinolo[2,l-clchinazolin, 2-Chlor-6-(5-dimethylaminopropylamino)-8,9-dihydro-13bH-isochinolo[2,1-c]chinazolin,

2-Chlor-6-(2-dimethylaminoäthylamino)-8,9-dihydro-lJbH-isochinolo[2,l-c]chinazolin,

2-Chlor-6-(N-methylpiperazino)-S^-dihydro-l^bH-isochinolo-[2,1-c3chinazolin,

2-Chlor-6-»amino-8,9-dihydro-13bH-isochinolo[2,l-c]chinazolin,

0098 U/ 1871

- 6 - . 600-6036/1

6-Cyclohexylamino-8,9-dihydro-13bH-isochinolo[2,l-c]chinazolin,

ö-Isopropylamino-e,9-dihydra-13bH-isochinolo[2,1-c]chinazoline

6-(Q^A-Morpholino-propylamino)-8,9-dihydro-13bH-isochlnolo-[ 2,1-c]chinazoline

6-Amino-ll,12-diraethoxy-8,9-dihydro-13bH-isochinolo[2_il-c3 chinazolin

" diuretisch und

2-Chlor-6-(N-methylpiperazino)-8,9-dihydro-13bH-isochinolo-[2,1-cJchinazolin,

o-Cyclohexylamino-e,g-dihydro-rjbH-isochinolo-[2,1-c]chinazolin

6-Cyclohexylamino-ll,12-diraethoxy-8,9-dihydro-13bH-isochinolo-[2,1-c]chinaz olin

analgetisch. Eine beruhigende Wirloing auf das Zentralnervensystem besitzen

6-(3-Dimethylarainopropylamino)-8,9-dihydro-13bH-isochinolo-[2,1-c]chinazolin,

6-(2-Dimethylaminoäthylamino)-8,9-dihydro-13bH-isochinolo[2,l-c]· chinazolin,

009814/1871

- 7 - 600-6036/1

o-Morpholino-S, 9-dihydro-13bH-i sochinolo [2,1-c] chinazolin,

während sich - '

6-(N-methylpiperazinp)-8,9-dIhydro-13bH-isochinolo[2,1-c]-chinazolin,

2-Chlor-6-(N-methylpiperazino)-8,g-dihydro-lJbH-isochinolo-[2,1-c]chinazolin,

6-Cyclohexylamino-8,9-dihydro-13bH-isochinolo[2,l-c]chinazolin,

6-(β-Hydroxyäthylam ino ) -8,9-dihydro-13bH-isochinolo[2,l-c3-chinazolin,

6-Isopropylamino-8,9-dihydro-13t>H-isochinolo[ 2,1-c] chinazolin, 6-(^"-Morpholinopropylamino ) -8,9-dihydro-13bH-ißochinolo-[2,1-c]chinazolin und

6-Cyclohexylamino-ll,12-dimethoxy-8,9-dihydro-13bH-isochinolo-[2,l-c]chinazolin

stimulierend auf das Zentralnervensystem auswirken.

Die täglich oral oder parenteral zu verabreichende Dosis an Verbindungen der allg. Formel I beträgt 5 bis 100 mg.

Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen,

— —- — « 009814/1871 _BÄD original

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pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z.B.

für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk,

Stearinsäure usw.

für Sirupe : Rohrzucker-, Invertzucker-,

Glucoselösungen u.a,

für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin,

pflanzliche OeIe und dergl.

Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.

Jede der oben erwähnten pharmakologisch wirksamen Verbindungen kann z.B. für orale Verabreichung in Form einer Tablette mit folgender Zusammensetzung gebracht werden:

1-3 % Bindemittel (z.B. Tragacanth), 3-10 % Stärke, 2-10 % ) Talk, 0,25-1 % Magnesiumstearat, entsprechende Mengen an Wirksubstanz und ad 100 % Füllsubstanz, z.B. Lactose.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden .

0098U/1871

6 oo- 6036/1

-S-R,

•Β, III

MI

1871

600-6036/1 1620368

VII

III

O=C-Cl

NO,

C=O

NO.

IV

VI

- 11 - 6οο-6θ3β/ΐ

Beispiel I; 6-(5-Dirae1fchylaainopropylainino)-8,9-dihydro-13bH~isocfainolo[2, 1-c] chinazolin

a) 5,6,8,9-Tetrahydrö-13bH-Isochinolo[2,1-c]chinazolin-6-thion

Eine Lösung von 10 g l-(2-Ä3iiinophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in 40 ecm iyrldin wird zusammen rait 32 ecm Schwefelkohlenstoff und 2 ecm Wasser während 15 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird der Ueberschuss an Schwefelkohlenstoff im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser verdünnt, wobei das 5*^*8*9-Tetrahydro-13bH-isoehin©3Loi2,l-c]chinazolin-6-thion vom Smp. 254-25β^ο ausfällt.

b) 6-Methylthio₌8_i9-dihydro-13bH-isochinolo[2_il-c^chinazolin

50 g 5,6,8,9-Tetrahydro-13toH-isochinolo[2,l-c3chinazolin-6-thion werden in 250 ecm DMethylsulf oxid suspendiert und zu der so erhaltenen Suspension 50 g Methyljodid zugefügt. Anschliessend" wird während 1 Stunde gerührt, wobei eine klare rote Lösung entsteht. Hach Zugabe von 30 ecm 30 #iger wässriger Natriumhydroxidlösung wird ait I Liter Wasser verdünnt, wobei das 6-Methylthio-8,9-dilsydrc-13bH-isochinolo[2,1-c]chinazolin ausfällt. Nach Abfiltrieren und Trocknen schmilzt die Verbindung bei

00981-4/187Ί

- 12 - 6OO-6O36/I

ί. 2^1-c ] chinazolin

Ein Gemisch bestehend aus 10 g 6-Methylthio-8_f9-dihydro~13bH-isochinolo[2,l-c]chinazolin und 10 g Ν,Ν-Dimethyl-propylendiamin wird während I5 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Lösung wird anschliessend mit V/asser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Nach Trocknen der organischen Lösung über Natriumsulfat wird diese zur w Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Diäthyläther/ Petroläther umkristallisiert. Das so erhaltene 6-(3-Dimethylaminopropylamino)-8_i9-dihydro-13bH-isochinolo[2,l-c] chinazolin schmilzt bei 106-107°'.

Beispiel 2; 6-(N-Methy!piperazine)-8,9-dihydro-13bH-isochinolo[2,l-c]chinazolin

Ein Gemisch bestehend aus 10 g 6-Methylthio-8,9-dihydro-13bH-isochinolo[2,l-c3chinazolin und 10 g N-Methyl-piperazin wird während I5 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser verdünnt und anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und danach im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Das so erhaltene 6-(N-Methylpiperazino)-8,9-dihydro-13bH-isochinolo[2,l-c]chinazolin schmilzt bei 194*197°.

00S8U/T871

BAD ORiGSWAL

- 15 - 6oo-6036/ι

Beispiel 3: 6-(2-Dimethylaminoäthylamino)-8,9-dlhydro-13bH isochinolo[2,l-cjchinazolin hydrochlorid

Ein Gemisch bestehend aus 10 g 6-Methylthio-8,9-dihydro-13bH-isochinolo[2,l-c]chinazolin und 10 g Ν,Ν-Dimethyl-äthylendiamin wird während 15 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser verdünnt und anschliessend mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und danach im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Aceton gelöst. Aus der Acetonlösung wird das 6-(2-Dimethylaminoäthylainino)-

hydrochlorid 8_>9-dihydro-13bH-isochinolo[2,l-c]chinazolin/durch Zufügen von

im Titel genannte

1 Mol Chlorwasserstoff, gelöst in Methanol., ausgefällt. Die/Verbindung schmilzt bei 210-218°.

Beispiel 4; 6-»Benzylamino-8_>9-dihydro-13bH-isochinolo-[2,l-c3chinazolin

Ein Gemisch bestehend aus 2 g 6-Methylthio-8,9-dihydro-13bH-isochinolo[2,l-c]chinazolin und 2 g Benzylamin wird während

das Reaktionsgemisch

2 1/2 Stunden auf l60° gehalten. Anschliessend wird/auf Raumtemperatur abgekühlt und Diäthyläther zugefügt, wobei das 6-Benzylamino-8,9-dihydro-13bH-isochinolo[2,1-c]chinazolin vom Smp. 144-145° auskristallisiert.

Beispiel 5« 6-Morpholino-8,9-dibydro-13bH-lsochinolo[2,1-c]-chinazollo hydrochlorid .

Ein Gemisch bestehend aus 10 g 6-Hethylth-io-8j9-dihydro-13bfi-

0098U/1871 ^: -

BAD ORiCär-'i'i'

- 14 - 600-6036/1

isochinolo[2,l-c]chinazolin und 10 g Morpholin wird während 17 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt.

Nach Verdampfen der flüchtigen Bestandteile, wird ein gelber, kristalliner Rückstand erhalten, der in Methylenchlorid aufgelöst wird. Die Lösung wird von Unlöslichem abfiltriert, das Piltrat zur Trockne eingedampft und der Trockenrückstand in Aceton gelöst. Nach Zugabe von 1 Mol Chlorwasserstoff in Aethanol kristallisiert das 6-Morpholino-8,9-dihydro-13bH-isochinolot^jl-clchinazolin hydrochloric vom Schmelzpunkt der höher ist als 3OO⁰ aus.

Beispiel 6; 6-Amino-8,9-dihydro-13bH-isochinolo[2₃,l-c3-chinazolin

10 g o-

und 10 g Ammoniumacetat werden zusammen auf 140* erhitzt und die dabei erhaltene Schmelze ca. 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Anschliessend wird das Reaktionsprodukt zwischen Methylenchlorid und verdünnter wässriger Natronlauge verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei ein amorpher Rückstand zurückbleibt. Dieser wird aus Methylenchlorid/Diäthyläther umkristallisiert, Das erhaltene 6-Aiaino-8_J9-dihydro-13bH-isochinolo[2,l-c]chinazolin schmilzt bei 220-221°.

.. - 0098U/1871

- 15 - 600-6036/1

Beispiel "Jx e-Ke^hylajalno-S _s 9-dthydro-13bH-isoohinolo-. [2,1-ejchinazolin

1 g 6-Methylthio-8,9-dIhydro-13bH-isochinolo[2,l-c]chtnazolin und 2 g Methylanjiaofiitsiaaeetat werden zusammen auf 14O° erhitzt

dabei

und die/erhaltene Schmelze während 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsprodukt wird anschliessend zwischen Methylenchlorid und verdünnter wässriger Katriurchydroxidlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei ein amorpher Rückstand zurückbleibt. Dieser wird aus Aethylacetat umkristallisiert. Das so erhaltene 6-Methylamino-8,9-cihydro-13bH-isochinoio[2,l-c]chinazolin schmilzt bei 170-175°.

Bei spiel-8; e-Cyclohexylamino-S^-Gihydro-^b.H-isochlnolo-[2,l-c3chinazolin hydrochlorld

6 g 6-Methylthio-8,9-dihydro-13bH-isochinolo[2,1-c]chinazolin und 10 g C^rclohexylammoniuiaacetat werden zusamraen auf l6o° er-

dabei

hitzt und die / erhaltene Schmelze während 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsprodukt wird danach zwischen Diäthyläther und verdünnter wässriger Nätrlumhydroxidlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei ein amorpher Rückstand zurückbleibt. Dieser wird in Aceton geBst und der Acetonlösung 1 Mol Chlorwasserstoff in Aethanol zugefügt. Das dabei auskristallisierte ö-Cyclohexylamino-e, 9-dihydro~13bH-lsochinolo[ 2, i-c] *■ chinazolin. hydrochloric schmilzt bei 175-177°.

009β14/Τ871

- 16 - βοο-όο^β/ΐ

Beispiel 9: 6-(2-Thlazolylamino) --8,9-Qihydro«.13bH»lsochinolo [2, 1-c 3 chinaz olin

6 g 6-Methylthio-8,9-dihydro-13bIi-isochinolo[2,l-cJchinazolin und $,6 g 2-Thiazolylammonium-acetat werden zusammen auf 14O° erhitzt und die dabei erhaltene Schmelze während 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsprodukt wird danach zwischen Methylenchlorid und verdünnter wässriger Natrium- W hydroxidlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und anschliessend zur Trockne eingedampft, wobei ein amorpher Rückstand zurückbleibt. Dieser wird aus Aethylacetat umkristalli· siert; das so erhaltene 6-(2-Thiazolylamino ) -S^- ißochinolo£2,l-c]chinazolin schmilzt bei 170-171°.

Beispiel 10; 6-(ß-Hydroxyäthylamino ) -S^- i sochinolo[2,1-c 3 chinazolin

7 g 6-Methylthio-8,9-dihydro-13bH-isochinolo[2,1-c]chinazolin und 8,5 g ß-Hydroxyäthyl-ammoniumacetat werden zusammen auf 14O° erhitzt und die so erhaltene Schmelze während 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsprodukt wird danach zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wird durch Zugabe von verdünnter wässriger Natriumhydroxid Lösung auf pH 6 eingestellt und das dabei ausgefallene Nebenprodukt abfiltriert. Das Filtrat wird nifc Natriumhydroxid^stark alkalisch gemacht _t wobei das 6-(ß-HydroxyäthyCamino )'-8,9-di-

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- ^1T " 6OO-6O36/I

hydro-13bH-isochInolo[2,l-c]chinazolin. auskristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 196-199 °. -- .

Beispiel 11: o

[2,1-c 3 chinazolin

6 g o-Methylthio-S^-dihydro-rSbH-isochinoloi^,1-c]chinazolin und 12 g Isopropylammonium-acetat werden zusammen auf l40° erhitzt und die so erhaltene Schmelze während 6 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsprodukt wird zwischen Methylenchlorid und wässriger Natriumhydroxidlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei ein amorpher Rückstand zurückbleibt. Dieser wird aus Diäthyläther/Petroläther umkristallisiert. Das so erhaltene 6-Isopropylamino-8,9-dihydro-13bH-isochinolo[2,1-c]chinazolin schmiifc bei 15^-156^ώ.

Beispiel 12: e-Cyclopentylamino-S^-dihydro-^bH-isochinolo-[2,1-c 3 chinazolin

5 g 6-Methylthio-8,9-dihydro-13bH-isochinolo[2,l-c3chinazolin \ind 8 g Cyclopentylainmonium-acetat werden zusammen auf l4ö° erhitzt und die so erhaltene Schmelze während 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsprodukt wird danach zwischen Methylenchlorid und verdünnter wässriger Natriumhydroxidlösung verteilt. Die organische Phase wird gdrocknet

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BAD ORIGINAL

- 18 - 600-6030/1

und zur Trockne eingedampft, wobei ein aniorpher Rückstand zurückbleibt. Dieser Rückstand wird aus Aethanol/Petrolä^her umkristallisiert. Das ö-Cyclopentylaniino-S^-äihydro-rjbiiisochinolo[2_Jl-c]chinazolin schmilzt bei 89-90°.

Beispiel 13: 6-(^-Morpholino-propylamtnc) -S, 9-dihydro-13bH-i sochinolo[2,1-c j chinasölin

5 g 6-Methylthio-8,9-dihydro-13bH-isochinolo[2,l-c]chinazolin,

5 g N-^-Aminopropyl-niorpholin und 4,2 g Eisessig werden zusammen auf I5O⁰ erhitzt und die so erhaltene Schmelze während 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsprodukt wird danach zwischen Methylenchlorid und verdünnter wässriger Natriumhydroxidlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei ein amorpher Bückstand zurückbleibt. Dieser wird aus Aethylacetat umkristallisiert . Das 6-( ^-lnorpholino-propylamino) -8,9-dihydro-13bH-isochinolo[2,l-c]chinazolin schmilzt bei 199-200°.

Beispiel&: 6-Cycloheptylamino-8,9-dihydro-13bH-isochlnolo~ £2,l-c3chinazolin hydrochlorid

6 g e-Methylthio-S^-dihydro-^bH-isochinolo^il-cJchinazolin und 12 g Cycloheptylammonium-acetat werden zusammen auf I4o° erhitzt und die so erhaltene Schmelze während 8 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Seaktionsprodukt, wird danach

Lösung

in Aethanol gelöst und der/Salzsäure zugesetzt. Das dabei auskristallisierende o-Cyeloheptylaniino-e, 9-dihyaro-13bH-isochinoloLSjl-cjchinazolin hydrochlorid schmilzt bei 167-I70⁰.

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BAD

_ 19 - 6θΟ-6θ2β/ΐ

Betspiel 15: 2-Chlor-6-f5-Qim.ethylaxninopropy !amino) -8,9-dihydro- · 13bH-isccMjniQlo[ 2,1 - c J c hinaz ο lin.

^a) ^Nzi§i

Eine Lösung von 6bg 2-Mitro-5-chlor-benzoylchlorid in 60 ecm Dioxan wird unter starke» Mähren bei 35-50° innerhalb von 30 Minuten tropfenweise einem Gemisch, bestehend aus jDg

ß-Phenäthylamln miu 23 g Ifatriumhydroxid in I5occm Wasser und 50ecm Dioxan zugefügt. Das so erhaltene Reaktionsprodukt wird mschliessend noch ca. 30 Minuten gerührt und danach mit Wasser verdünnt, wobei ein Niederschlag entsteht. Dieser wird abfiltriert und aus Aethylacetat/Diäthyläther umkristallisiert. Das in Form von weissen Prismen erhaltene N- (ß-Phenäthyl) -2-nitro-5-chlor-benzaiBld schnilzt bei 102-104°.

Zu einer heissen lösung von log N-(ß-Phenäthyl)-2-nitro-5-chlor-benzamid in ^Occm 3^rIoI werden 20 g Phosphorpentoxyd zugesetzt und das so erhaltene Gemisch während 5 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Danach wird das organische Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der klebrige Rückstand mit Eiswasser zersetzt. Zur Entfernung nicht umgesetzten Ausgangsmaterials wird die wässrige Phase mit Diäthylather extrahiert

OOMU/I&7I

Die zurückbleibende wässrige Phase wird mit konz. wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, wobei ein Niederschlag entsteht. Nach Abfiltrieren und Umkristallisieren aus Diäthyläther/Pentan schmilzt das in Form von gelben Prismen erhaltene l-(2-Nitro-5-chlorphenyl)-3_J4-dthydro~isochinolin bei 124-125°.

c) l-(2-Amino-5-chlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydr,o-isochinolin

Eine Lösung von 30g l-(2-Nitro-5-chlorphenyl)-3_i4-dihydroisochinolin in 50ccm Essigsäure wird in Gegenwart von 0,2 g Platinkatalysator bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach Abfiltrieren und Verdampfen des Lösungsmittels Im Vakuum wird der Rückstand aus Aethylacetat/Diathyläther ura 'kristallisiert. Das in Form von weissen Kristallen erhaltene l-(2-Amino-5-chlorphenyl)-l_i2,3,4_J;tetrahydro-isocJiinolin schmilzt bei I28-I30⁰.

6-thion'

Eine Lösung von 100 g l-(2-Amino-5-chlorphenyl)-l,2,3,4~ tetrahydro-isochinolin in 400 ecm Pyridin, 300 ecm Schwefelkohlenstoff und 20 ecm Wasser werden während I5 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird der Ueberschuss an Schwefelkohlenstoff im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Wasser verdünnt, wobei das 2-Chlor-5,6,8,9 tetrahydro-13bH-isochinolo£2,l-cJchinazolin*-6-thiön vom Smp. 236-23&⁰ ausfällt.

chinazolin

100 g 2-Clilor-5_v6,8_:,9-tetrahydro-13bH-isochinolo[2.₁,l"-ö]cMnazolin-6-thion werden χα Λ50 ecm pimethylsulfoxid suspendiert und zu der erhaltenen Suspension 100 g Methyljodid zugefügt, Das Reaktionsprodukt wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur (20°) gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Zu dieserklaren Lösung werden 60 ecm 30 ^iger wässriger Natriumhydroxidlösung zugefügt. Nach Verdünnen der Lösung mit Wasser fällt das 2~Ghlor-6-iaethylthio-8,9-dihydro-13bH-isöchinülo [2,1-c ] chinazolin vom Smp, I62-I63⁰ aus.

Ein Gemisch bestehend aus 10 g 2-Chlor«6->ineth'ylthio-8_>9»diiiydro"_!- 13bH-isochinoloC2_Jl-c}chinazolin und 20 g N,N-Dimethy 1-propylendiamin werden, während 12 Stunden am Rückflusskühler auf l6o° erhitzt» Die erhaltene Lösung wird mit Wasser verdünnt und anschliessend mit Diäthylather extrahiert, Die organische Phase wird, über Natriumsulfat getrocknet und danach im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Ölige Rückstand wird: aus Diäthyl» äther/Petröläther umkristallisiert. Das erhaltene? 2~Chi©r~£i»(3-

chlnazolln sehmllst bei 117=»118⁰

ii .'Λ - '- ■ -

-BND'

~ 22 -

Beispiel l6;·"" 2-Chlor-6-f 2-dtrnpthyla^ino-äfr.Yls.-::no)-8,9-riih£gji 13bH~lsochlnolo[2,1-c j chiuaaolln r.yarochlorld

Ein Gemisch bestehend aus 10" g 2-Chlor-6-niethyltoIo-8,9-dihydro-13bH-isochinolo[2_Jl-cjehtnazoliri und 20 g MjlS-BIsethyMthylendiamin wird während 40 Stunden, am Rückflusskühler aisf loG° erhitzt. Die dabei erhaltene Lösung wird mit v^asser. verdlüaat und anschiiesse'nd mit Diathyläther extrahiert. ifaaa Trocknen der organischen Phase über natriumsulfat wird dtess im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird Ia Aceton gelöst und zu dieser Lösung 1 Mol Chlorwasserstoff> gelöst in Methanol,

dabei ausgefallene
zugefügt. Das/a-Chlor-ö-(2-diräethylaminoäthylaaiino)-8,9-dihyciro-13bH»isochlnolo[2_il-c3china2olin hydrochlortd -schaatlzt bei 235-238°,

BeispielIJi 2-Ghlor-6-(N-methylpiperazino)-3,9-dIhydro-

Ein Gemisch bestehend aus 10 g 2-Chlor-6-metrsylihio-8,9- ·. -- : .dih2rd.ro-13bH-isochinoloL2_:,l_rclc,hlna2olin υηύ 20 g If-Hethylplperäsin jiira.v'ahTenö. 40 Stunden - am Rückf lusairlliiar zum Sie-. den erhiisfc» Die\dabei- erhnltens. Lösunig wirdi slü Wasser ver-, -

ül5.Meth3?"lsn,chlörisl sictraalert.. Die

^ über Hfttriuasulf^fe-getrw-Ciinst-und, danach^

ia-¥akmwi.SäU3:^s ,Tr.©alsia--^<»/e-rdara©;f b-ä Der ölige R?X3lc5tana wird aus Methanol jigi^l-stalliaie.rfc..--Das,
SjS-dihydro-lJbH-IsocMnolota, 1
202^205·.

BAD

-35 -■

Beispiel l&V

Γ2, l-clefainazolin-.

ohinazolin und 10 g Ammoniumaoetat werden zusammen auf I50⁰
erhitzt und die dabei erhaltene Schmelze während 2 Stunden
bei der gleichen Temperatur gehalten. Bas BeaktiGnsprodulct
wird zwischen Methylenchlorid und yerdiinnter wässriger Natriumhydiöxiölösung verteilt* Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei ein amorpher Buckstand zurückbleibt. Dieser wird aus Aethanol unikristallisiert. Das so erhaltene.2-Chlor-6-amino-8i9-dihydro-13bH-isochinolöϊ2^1-cjchinazolin schmilzt bei 228-230⁰,

Beispiel 19 1 6-Amino-ll,12-dtmethoxy-8,9-dihydro-13bH- _i isochinolo[2_Jl-c]chinazolin acetat

chinazolin-6-thlon

Eine Lösung von 5 g l-(2-Aminöphenyl)-6,T-dimethoxy-l,2,3^- tetrahydro-isochinolin in 20 ecm Pyridin* I3 ecm Schwefelkohlenstoffund 2 ecm Wasser wird am Rückflusskühler zum
Sieden erhitzt. Nach Entfernung des Beberschusses ah Schwefelkohlenstoff im Vakuum wird das zurückbleibende Reaiktiohsgemisch mit Wasser verdünnt, wobei das ll,12-Dimfitho3?y-5i6#8j9-tetrahVdro-13bH-isochinolo[2,l_:-clchinazolin-6-thion vom Smp*
217-221° ausfällt. .-. -:-:~,\:: - V."; ;· ; _r/ ;. ■-';■'_ _ ^[:_:-\

- 24 - bOO- 6036/1

chinolotSjl-clchinazolin '

64 g 11,12-Dimethoxy-5,6,8,9-tetrahydro-13bH-isochlnolo[2_>l-cJ-chinazolin-6-thion werden in 400 ecm Dirnethylsulfoxid suspendiert und zu der so erhaltenen Suspension 57 g Methyljodid zugefügt. Anschliessend wird während 2 Stunden gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Nach Zugabe von 35 ecm 30$iger wässriger liatriumhydroxidlösung wird mit 1 1 Wasser verdünnt, wobei das 6-Methylthio-ll,12-=dimethoxy-8,9-dihydro-13bH-isochinolo[2,l-c]chinazolin " ausfällt. Nach Abfiltrieren und Trocknen schmilzt die Verbindung bei 157-I6O⁰.

t) 6-Amino-ll,12-dimethoxy-8,9-dihydro-13bH-isochinolo-

acetat

6-Methylthio-10 g/ll,12-dimethoxy-8,9-.dihydro-13bH-isochinolo[2,l-c3-chinazolin und 25 g Ammoniumacetat werden zusammen auf l6ö° erhitzt und die erhaltene Schmelze während 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsprodukt wird anschliessend in 50 ecm Wasser gelöst. Nach Zugabe von weiteren 100 ecm Wasser fällt das 6-Amino-ll,12-dimethoxy-8,9-dihydro-13bH-isochinolo[2,l-c]:chinazolin acetat vom Stop. 228-229° aus.

Beispiel 20; 6-Gyclohexylaminp-ll-,, 12-dim,ethoxy-8,9-dihydro- ----- 3-3faH-i.sochi.nQlo[2,IrQ]chinazolln

10 g 6-Methylthio-ll:, ^-dimethöxy-S,9-äihydro-13bH~isochinolo-

8AD

, ., . -25- > ; ν 6οο-β036/1

X2,l~e]ehin&zolin und 20. g Cycloliexyl-ammoniumsaeetat werden zusammen auf 16Ö° erhitzt und die so erhaltene Schmelze während 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten,. Das Reaktiorisprodukt wird zwischen Methylenchlorid, und verdünnter wässriger Natriumhydroxidlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und anschliessend zur Trockne eingedampft, wobei ein amorpher Rückstand zurückbleibt. Dieser Rückstand wird aus Aeeton/Peffcrolather umkristallisiert. Das dabei erhaltene o-Cyclohexylaniinoll_>12-dimethoxy-8_i ^dihydro-l^H-lsochinolol^, l-je] ehinazolin schmilzt bei 114-117°, . '

Beispiel 21 r 6~( 3-PJ-^^e"^bnyl^amJ-nOpropyl-amino) -11,12-

dimethoxy-8> 9~dihydro-13biI-isochinolo-C2, l-c3 -chinazolin

10 g.6

chinolo[2,l-c}chlnazolin, 7 g NjiH-Dimethyl-propylendiamin

.und 8 g Eisessig werden zusammen auf l60° erhitzt und die erhaltene Schmelze während 1 1/2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsprodukt wird zwischen. Methylenchlarid und verdünnter wässriger liatriumhydroxid lösung verteilt. Die organische Ehase wird getrocknet, uijd anschliessend zur Trockne eingedampft, wobei sin amorpher^ _ Bückst and zurückbleibt *.. Dieser Rückstand wird aus Aethylacetat/Petroläther umkriställisiert* Das^ erhaltene 6»| -^-gf

BAD

. - 26 - 600-6036/I

Beispiel 22 i 6-Morphollno-11, Ig-dlinethoxy-o,,9-13bH-*isochinolo [ 2,1-c ] chinazolin

10 g e-

chinolo£2₄l-e]ehinazolin und 20 g Morpholinacetat werden zusammen, auf I50⁰ erhitzt und die so erhaltene Schmelze während 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsprodukt wird in 50 ecm Wasser gelöst und die Lösung während 30 Minuten stehen gelassen. Das dabei ausgefallene Nebenprodukt wird abfiltriert und das Filtrate mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und anschliesseiad zur Trockne eingedampft. Der dabei.erhaltene amorphe Rückstand wird aus Aether umkristallisiert. Das 6-Morpholino-H₃ la-Dimethoxy-B,9-dihydro-13bH-isochinolo[2,l-c]chinazolin schmilzt bei 209-211°.

Beispiel 23? Beispiel einer Tablettenzusaminensetzung: β-{3-Dimethylaminopropylaiaino)-8,9-dihydro-13bH-isoehinolo£2,l-c3chinasolin . .. . . , . ■. . # 35 S Tragacanth ....,.,.......»...·.· 2 g

Haisstärkepulver . ...»...,.» 5 S

- 27 - 600-6036/1

Alkohol SD-30)

) in notwendigen Mengen Dest. Wasser )

Pas Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu verabreichenden Dosis an Wirkstoff ab.

Claims

- 28 - 600-6056/1

Patentansprüche;

Wasserstoff ,j

1. Verbindungen der Formel I, worin R.. Wasserstoff V eine niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe substituiert sein kann, die ihrerseits durch ein oder zwei Alkylgruppen substituiert sein oder deren Stickstoffatom einen Teil eines gesättigten 5" bis 6-gliedrigen heterocyclischen Rings bilden kann, eine niedere Aralkyl-, eine niedere Cycloalkylgruppe oder einen heterocyclischen, monocyclischen Rest mit 5-7 Ringatomen bedeutet oder R.. und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5 bis 7-güedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden und R, für Wasserstoff oder Chlor und R^ und R₁. jeweils für Wasserstoff oder die Methoxygruppe stehen, und deren Säureadditionssalze.

2. 6-(3-Dimethylaminopropylamino)-8,9-dihydro-l3bH-isochiholo-[2,l-c]chinazolin.

3. 6-(K-Methylpiperazino)-8,9-dihydro-13bH-isochinolo[2,l-c]-chinazolin.

4« ö-iS-DimethylaminoäthylaminoO-ejg-dihydro-l^bH-isochinolo-[2,1-clchinazolin.

■009814/1871 Neue UntafiaBe,, ^ ₍ .

5. ö-Benzylamino-S,g-dihydro-l^bH-isochinolo[2,1-c]chinazölin

6. β-ΜΟΓρΙιοϋηο-δ,9-dihydro-13bH-isochinolo[2,1-cIchinazolin.

7. 6-Amino-8,g-dihydro-lJUH-isQchinolo[2,1-c]chinazolin.

8. 6-Methyiamino-8,9-dihydro-i;5bH-isochinolo[2,1-c]chinazolin,

9. e-Cyclohexylamino-S^-dihydro-l^bH-isochinolola/i-clchinazolin.

10. 6-(2-chinazolin.

11. 6-(ß-Hydroxyäthylamino)-8,9-dihydro-13bH-isochinolo[2,1-c]-chinazolin.

13. 6-Cyclopentylamino-8,9-dihydro-15l)H-isochinolo[2,l-c]-chinazolin.

14. 6- (γ-Morpholino-propylamino) -8>9-dihydro-13bH-rlsochinoio-(2,l-c]chinazolin.

0 03814/1871

- 30 - 600-6036/1

15. 6-Cycloheptylamino-8,9-dlhydro-13bH-isochinolo[2,l-c]-chinazolin.

16. 2-Chlor-6-(3-dimethylaminopropylamIno)-8,9-dihydro-13bH-Isochinolo[2,1-c]chinazolin.

17. 2-Chlor-6-(2-dlmethylaminoäthylamino)-8,9-dihydro-13bH-isochinolo[2,1-clchinazolin.

18. 2-Chlor-6-(N-methylpiperazino)-8,9-dihydro-13bH-isochInolo-[2,1-c]chinazolin.

19. 2-Chlor-6-amlno-8,9-dihydro-13bH-isochinolo[2,l-c]chinazolin.

20. 6-Araino-ll,12-dimethoxy-8,9-dihydro-13bH-isochinolo[2,l-c]-chinazolin.

.21. o-Cyclohexylamino-ll,12-dimethoxy-8,9-dihydΓO-13bH-isochinolo[2_lfl-c]chinazolin.

22. 6-(j5-Dimethylarninopropyl-amino)-11,12-dimethoxy-8,9-dihydro-IJbH-isoehinolo[2,1-clchinazolin.

2^. 6-Morpholino-ll,12-dlmethΌxy-8>9-dihydro-13bH-isochInolo-' [2,1-clchinazQlin. 0098 14/1871

- yi - 600-6056/1

2h. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I als Wirkstoff.

25. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff und R^ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe substituiert sein kann, die ihrerseits durch ein oder zwei Alkylgruppen substituiert sein oder deren Stickstoff atom einen Teil eines gesättigten 5 bis 6-gliedrigen heterocyclischen Rings bilden kann , eine niedrige Aralkyl-, eine niedrige Cycloalkylgruppe oder einen heterocyclischen, monocyclischen Rest mit 5 - 7 Ringatomen bedeutet oder R. und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5 bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden und R-, für Wasserstoff, -oder Chlor und Ri₁ und R_ jeweils für Wasserstoff oder die Methoxygruppe stehen und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R, bis R_ obige Bedeutung haben und R^ für eine niedrige Alkylgruppe steht>- mit Verbindungen der Formel.III, worin R_ und Rp obige Bedeutung haben, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt;^ -:■ .:-<- -;; -.;.;-.': ...\\ '__ ; -V ' . - V ". ' V - \ _f :--■■' -■ :. . ■ ." "

BAD ÖR!©{MAL

- 32 -' 6oc· O036/1

26. Verfahren nach Anspruch 25* dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III in Form ihrer Salze verwendet.

37OO/SP/IL ,/*,', Sandoz AG

Basel

V L

00981 A/1871