DE3874358T2 - 4-(3h)-chinazolinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen. - Google Patents

4-(3h)-chinazolinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen.

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DE3874358T2 DE8888101148T DE3874358T DE3874358T2 DE 3874358 T2 DE3874358 T2 DE 3874358T2 DE 8888101148 T DE8888101148 T DE 8888101148T DE 3874358 T DE3874358 T DE 3874358T DE 3874358 T2 DE3874358 T2 DE 3874358T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4(3H)-Chinazolinon- Derivate, Verfahren für ihre Herstellung und ihre Verwendung als Anti-Ulcus-Mittel.
  • Zu den als Anti-Ulcus-Mitteln verwendeten Arzneimitteln gehören H&sub2;-Rezeptor-Antagonisten, anticholinergische Mittel, Magenschleimhaut-Schutzmittel und säureneutralisierende Mittel (Antazide), die in Abhängigkeit von den Symptomen des Patienten eingesetzt werden. Die bekannten Mittel weisen aber solche Nachteile auf, wie allgemeine schwache Wirksamkeit und häufiges Auftreten von Nebenwirkungen.
  • Zum Beispiel ist Cimetidin, das als H&sub2;-Rezeptor-Antagonist weitgehend angewandt wird, dafür bekannt, daß es Nebenwirkungen wie Gynecomatismus aufweist. Darüber hinaus wurde in einer Anzahl von Fällen über das Wiederauftreten von Ulcus nach Absetzen der Verabreichung von Cimetidin berichtet. Anticholinergische Mittel sind dafür bekannt, daß sie Nebenwirkungen aufweisen wie Suppression der gastrischen Motilität, Corediastase und Durst. Weiterhin zeigen sie Wirksamkeit nur für einen begrenzten Zeitraum. Antazide sind dafür bekannt, daß bei ihnen häufig solche Nebenwirkungen wie Verstopfung auftreten.
  • Wie oben beschrieben, waren bekannte Anti-Ulcus-Mittel hinsichtlich ihrer Verabreichung beschränkt, da sie Nebenwirkungen aufweisen, und sie haben üblicherweise den Nachteil von ein wenig geringer Aktivität.
  • Einige der 4(3H)-Chinazolinon-Derivate sind in J. Chem. Soc., Bd. 82, S. 964 (1960); J. Med. Chem. 1983, 26, 218-22; Chem. Abstr., Bd. 83, 131542 q (1975) und Chem. Abstr., Bd. 92, 146713 f (1980) beschrieben. Ihre Verwendungen wurden genannt als ataraktische Mittel in der ersten Literaturstelle, als entzündungswidrige Mittel in der zweiten Literaturstelle, als anthelmintische Mittel in der dritten Literaturstelle und als Strahlenschutzmittel in der vierten Literaturstelle. Allerdings gibt es keine Literaturstelle hinsichtlich der Verwendung von 4(3H)-Chinzolinon-Derivaten als Anti-Ulcus-Mittel.
  • Die vorliegende Erfindung resultiert aus den Bemühungen zur Entwicklung neuer 4(3H)-Chinazolinon-Derivaten mit verbesserter Anti-Ulcus-Wirkung.
  • Entsprechend der vorliegenden Erfindung werden bereitgestellt 4(3H)-Chinazolinon-Derivate der Formel (I)
  • worin R&sub1; ein Wasserstoffatom ist; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe; eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder Halogen; Naphthyl; Benzyl oder Phenethyl; R&sub2; ist eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino; Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und/oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy; Furyl; Thienyl; Chinolyl oder Benzimidazolyl; n ist 1 oder 2; oder R&sub2; stellt eine Geranylgruppe oder eine Dipyridylmethylgruppe dar zusammen mit der Gruppe -(CH&sub2;)n-; und X ist ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder ein Halogenatom, sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon; mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub1; eine Phenylgruppe ist, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder Halogen und X ist ein Wasserstoffatom, R&sub2; keine Phenylgruppe darstellt; mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn R&sub1; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist und X ist ein Wasserstoffatom, R&sub2; keine Phenylgruppe oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-substituiertes Phenyl darstellt; und der weiteren Maßgabe, daß, wenn R&sub1; Naphthyl ist und X ist ein Wasserstoffatom, R&sub2; nicht Phenyl darstellt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil die Verbindungen der Formel (I), wie oben definiert, oder pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze davon enthalten.
  • Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der oben genannten Formel (I) worin R&sub1; ein Wasserstoffatom ist; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe; eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder Halogen; Naphthyl; Benzyl oder Phenethyl; R&sub2; ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminogruppe , eine Phenylgruppe gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino; Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und/oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy; Furyl; Thienyl; Chinolyl oder Benzimidazolyl; n ist 1 oder 2; oder R&sub2; stellt eine Geranylgruppe oder eine Dipyridylmethylgruppe dar zusammen mit der Gruppe -(CH&sub2;)n-; und X ist ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder ein Halogenatom, und pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze davon, zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von Geschwüren.
  • In der obigen Formel (I), worin R&sub1; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe ist, gehören zum Beispiel dazu Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder Pentyl.
  • Wenn R&sub1; eine Phenylgruppe ist, substituiert durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, so kann sie die gleiche sein wie für R&sub1; definiert.
  • Wenn der Substituent eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Gruppe ist, so gehören dazu zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentyloxy oder Hexyloxy.
  • Wenn der Substituent ein Halogenatom ist, so schließt er zum Beispiel ein ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
  • Wenn R&sub2; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-Gruppe ist, kann es eine Di- C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-Gruppe sein wie Diethylamino.
  • Wenn R&sub2; eine Phenylgruppe ist, kann diese substituiert sein durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-Gruppe, wie eine Di-C&sub1;-C&sub6;- Alkylamino-Gruppe (z.B. eine Dimethylaminogruppe) oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Gruppe, die die gleiche sein kann, wie sie für den Substituenten an der Phenylgruppe für R&sub1; definiert worden ist.
  • Somit schließt die substituierte Phenylgruppe zum Beispiel eine Dimethylaminophenyl- oder eine Trimethoxyphenyl- Gruppe ein.
  • Wenn R&sub2; eine Pyridylgruppe ist, kann dies z.B. sein 2-, 3- oder 4-Pyridyl. Die möglichen Substituenten an der Pyridylgruppe sind eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe und/oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- Gruppe, wie oben beispielhaft genannt.
  • Wenn X eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe ist, kann sie die gleiche sein, wie die für R&sub1; definierte.
  • Wenn X ein Halogenatom ist, kann es ebenfalls das gleiche sein, wie das, das für den Substituenten an der Phenylgruppe von R&sub1; definierte wurde.
  • Repräsentative Beispiele der Verbindungen, dargestellt durch die Formel (I) sind nachfolgend angegeben.
  • 3-Phenyl-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • 5-Methyl-3-phenyl-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • 7-Chlor-3-phenyl-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • 3-(1-Naphthyl)-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • 3-Phenyl-2-(2-chinolylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • 3-Phenethyl-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • 2-(2-Furylmethylthio)-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon
  • 3-Phenyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • 3-Ethyl-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • 3-Isobutyl-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • 2-Geranylthio-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon
  • 3-Phenyl-2-(4-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • 3-Phenyl-2-(2-thienylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • 2-(o-Dimethylaminobenzylthio)-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon
  • 6-Methyl-3-phenyl-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • 6-Brom-2-(2-pyridylmethylthio)-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon
  • 8-Methyl-3-phenyl-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • 3-(2-Chlorphenyl)-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • 6-Chlor-3-phenyl-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • 2[(4-Methoxy-5-methylpyridin-2-yl)methylthio]-3-phenyl-4(3H)- chinazolinon
  • 3-(4-Methoxyphenyl)-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • 3-(3-Methoxyphenyl)-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • 3-(4-Methylphenyl)-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • 2-[(4-Methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylthio]-3-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-4(3H)-chinazolinon
  • 3-(Phenyl)-2-[(4-methylpyridin-2-yl)methylthio]-4(3H)-chinazolinon
  • 2-[(4-Methoxy-5-methylpyridin-2-yl)methylthio]-6-methyl-3- phenyl-4(3H)-chinazolinon
  • 3-Phenyl-2-(3-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • 3-Phenyl-2-(4-chinolylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • 2-[Di(2-pyridyl)methylthio]-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon
  • 3-(4-Methylphenyl)-2-(4-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon und
  • 8-Methyl-2-(4-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon.
  • Die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart einer Base.
  • In den obigen Formeln ist Y ein Halogenatom und R&sub1;, R&sub2;, n und X haben die gleichen Bedeutungen wie oben definiert.
  • Die Reaktion der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) wird vorteilhaft in Gegenwart einer Base durchgeführt. Die Art der eingesetzten Base ist nicht kritisch, und darin eingeschlossen können sein anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Ammoniumhydroxid, organische Basen wie Diethylamin, Triethylamin oder Pyridyn, und Alkalimetallalkoxide wie Natriummethoxid, Kaliummethoxid, Natriumethoxid oder Kalium-t-butoxid.
  • Bei der Durchführung der Reaktion kann die Verbindung (III) in einem Verhältnis von 0,5 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung (II) eingesetzt werden. Im allgemeinen wird jedoch bevorzugt, daß die Verbindung (III) in gleicher oder überschüssiger Menge zur Verbindung (II) eingesetzt wird. Zum Beispiel wird die Verbindung (III) vorzugsweise im Verhältnis von 1 zu 3 Molen pro Mol der Verbindung (II) eingesetzt.
  • Die Reaktion wird normalerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, wobei dessen Art nicht kritisch ist, und dies kann zum Beispiel sein Wasser, niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Butanol; polare Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; Ester wie Ethylacetat; Ketone wie Aceton; oder Gemische aus Wasser mit einem beliebigen der oben beschriebenen Lösungsmittel.
  • Normalerweise wird die Reaktion bei Temperaturen von 0ºC bis 150ºC durchgeführt, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des eingesetzten Lösungsmittels.
  • Repräsentative Beispiele der Verbindungen, die durch die Formel (II) repräsentiert werden, sind nachfolgend angegeben.
  • 2-Mercapto-3-phenyl-4(4H)-chinazolinon
  • 2-Mercapto-5-methyl-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon
  • 7-Chlor-2-mercapto-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon
  • 3-Ethyl-2-mercapto-4(3H)-chinazolinon
  • 2-Mercapto-3-naphthyl-4(3H)-chinazolinon
  • 3-Isobutyl-2-mercapto-4(3H)-chinazolinon
  • 2-Mercapto-3-phenethyl-4(3H)-chinazolinon
  • 2-Mercapto-4(3H)-chinazolinon
  • 3-(2-Chlorphenyl)-2-mercapto-4(3H)-chinazolinon
  • 2-Mercapto-3-(4-methylphenyl)-4(3H)-chinazolinon
  • 2-Mercapto-3-(4-methoxyphenyl)-4(3H)-chinazolinon
  • 2-Mercapto-3-(3-methoxyphenyl)-4-(3H)-chinazolinon
  • 2-Mercapto-6-methyl-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon
  • 6-Chlor-2-mercapto-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon
  • 6-Brom-2-mercapto-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon
  • 2-Mercapto-8-methyl-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon
  • 2-Mercapto-3-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-4(3H)-chinazolinon.
  • Repräsentative Beispiele der Verbindungen, repräsentiert durch die Formel (III) sind nachfolgend aufgeführt: 2-Chlormethylpyridyn, 3-Chlormethylpyridyn, 4-Chlormethylpyridyn, 2-Chlormethylchinolin, 2-Chlormethylbenzimidazol, 2-Chlormethylfuran, 2-Brommethylthiophen, Benzylchlorid, 3,4,5,-Trimethoxybenzylchlorid, o-Dimethylaminobenzylchlorid, Diethylaminoethylchlorid, Geranylbromid, N-(2-Chlorethyl)morpholin, 2-Chlormethyl-4-methylpyridin, 2-Chlormethyl-4- methoxy-5-methylpyridin, 2-Chlormethyl-4-methoxy-3-methylpyridin und Di(2-pyridyl)methylchlorid.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können gewünschtenfalls in pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze davon umgewandelt werden, und diese Salze liegen mit im Schutzumfang dieser Erfindung.
  • Zu konkreten Beispielen von Additionssalzen gehören die Salze der Verbindungen mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwassserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und organischen Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Weinsäure oder Oxalsäure.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze zeigen eine herausragende Anti-Ulcus-Aktivität.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können in verschiedenen Formen formuliert sein, die im Stand der Technik gebräuchlich sind, und sie können oral oder parenteral verabreicht werden. Zum Beispiel können sie in Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Zäpfchen, Sirupi, Cremes, Salben, Granulate, Puder, injizierbare Lösungen oder Suspensionen formuliert werden. Alternativ dazu können sie in Doppel- oder Mehrfachschichttabletten formuliert werden zusammen mit anderen wirksamen Grundbestandteilen. Darüber hinaus können sie zu überzogenen Tabletten wie Zucker-überzogenen Tabletten, enteral-überzogenen Tabletten und Film-überzogenen Tabletten formuliert werden.
  • Um feste Präparationen zu erhalten, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit solchen üblichen Verdünnungsmitteln oder Füllstoffen vermischt wie Lactose, Raffinadezukker, kristalliner Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbitol, Glycin, Carboxymethylcellulose, Gummi arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Glycerol, Polyethylenglycol, Stearinsäure, Magnesiumstearat oder Talkum.
  • Um halbfeste Präparationen zu erhalten, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit solchen Additiven wie Pflanzenwachs, synthetischem Wachs oder Fetten vermischt.
  • Um flüssige Präparationen zu erhalten, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit solchen Verdünnungsmitteln oder Additiven vermischt wie Natriumchlorid, Sorbitol, Glycerol, Olivenöl, Mandelöl, Propylenglycol oder Ethanol.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können normal in einer Präparation enthalten sein in einer Menge von 0,1 bis 100 Gew.-%, besser geeignet in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-% im Falle von Präparationen für die orale Verabreichung und von 0,2 bis 20 Gew.-% im Falle von injizierbaren Präparationen.
  • Es gibt keine besondere Einschränkung für die Verabreichungsmethode und die Dosierung der Anti-Ulcus-Mittel der Erfindung. Sie wird gewählt in Abhängigkeit von der Form der Präparation, dem Alter der Patienten, dem Geschlecht, dem Grad des Symptoms usw. Normalerweise liegt allerdings die Dosis im Bereich von 10 bis 1000 mg pro Tag.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Verbindung mit einem oder mehreren aktiven Grundbestandteilen wie Antaciden, nicht-steroiden entzündungswidrigen Mitteln oder anderen Arten von Anti-Ulcus-Mitteln verabreicht werden.
    • Beispiel 1
  • 3-Phenyl-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H )-chinazolinon
  • 6,1 ml einer 28 %-igen methanolischen Lösung von Natriummethoxid und 2,46 g 2-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid wurden zu einer Lösung von 3,62 g 2-Mercapto-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon in 100 ml Methanol gegeben, und das Rühren wurde bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden fortgesetzt. Etwa 50 ml Wasser wurden zu der Reaktionslösung hinzugegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Ethylacetat umkristallisiert. Man erhielt 2,45 g der Titelverbindung als weiße Kristalle; Schmelzpunkt 182,3 bis 183,3 ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;,δ): 4,56 (2H,s); 7,10 bis 7,79 (11 H, m); 8,25 (1 H, d); 8,52 (1 H, d).
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹): 1680, 1610, 1590.
    • Beispiel 2
  • Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen a) bis i) hergestellt.
    • a) 2-Benzylthio-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 52 % unter Einsatz von Benzylchlorid anstelle von 2-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid; weiße Kristalle (aus Ethylacetat); Schmelzpunkt 168,9 bis 170,8 ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 4,41 (2 H, s); 7,17 bis 7,56 (11 H, m); 7,62 bis 7,80 (2 H, m); 8,24 (1 H, d)
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1680, 1610, 1575, 1550
    • b) 2-(2-Pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 30,4 % hergestellt unter Verwendung von 2-Mercapto-4(3H)-chinazolinon anstelle von 2-Mercapto-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon; weiße Kristalle (aus Aceton); Schmelzpunkt 186,7 bis 195,5 ºC
  • NMR (CDCl&sub3;+DMSOd-6, δ) : 4,62 (2 H, s); 7,17 bis 7,76 (6 H, m); 8,15 (1 H, d); 8,56 (1 H, d)
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 3200, 1690, 1590, 1550
    • c) 5-Methyl-3-phenyl-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 64,9 % unter Verwendung von 2-Mercapto-5-methyl-3-phenyl- 4(3H)-chinazolinon anstelle von 2-Mercapto-3-phenyl-4(3H)- chinazolinon; weiße Nadeln (aus Ethylacetat/Diisopropylether); Schmelzpunkt 172,6 bis 174,0 ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,80 (2 H, s); 4,54 (2 H, s); 7,09 bis 7,66 (11 H, m); 8,51 (1 H, d)
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1685, 1600, 1590, 1550
    • d) 7-Chlor-3-phenyl-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 71 ,4 % unter Verwendung von 7-Chlor-2-mercapto-3-phenyl-4(3H)- chinazolinon anstelle von 2-Mercapto-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon; weiße Nadeln (aus Ethylacetat); Schmelzpunkt 184,1 bis 185,7 ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 4,53 (2 H, s); 7,10 bis 7,69 (10 H, m); 8,16 (1 H, d); 8,53 (1 H, d)
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1690, 1600, 1590, 1570
    • e) 3-(1-Naphthyl)-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 58,1 % unter Verwendung von 2-Mercapto-3-(1-naphthyl)-4(3H)- chinazolinon anstelle von 2-Mercapto-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon; weiße Kristalle (aus Aceton); Schmelzpunkt 197,4 bis 201,3 ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 4,43 (1 H, d, J = 12 Hz); 4,59 (1 H, d, J = 12 Hz); 7,08 bis 8,05 (13 H, m); 8,27 (1 H, d); 8,47 (1 H, d)
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1680, 1600, 1590, 1580
    • f) 3-Phenyl-2-(2-chinolylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 39 % unter Verwendung von 2-Chlormethylchinolin-Hydrochlorid anstelle von 2-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid; weiße Kristalle (aus Ethylacetat); Schmelzpunkt 204,9 bis 207,1 ºC (Zersetzung)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 4,77 (2 H, s); 7,38 bis 7,82 (12 H, m); 7,98 bis 8,13 (2 H,m); 8,30 (1 H, d)
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1675, 1605
    • g) 3-Phenethyl-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 48,3 % unter Verwendung von 2-Mercapto-3-phenethyl-4(3H)-chinazolinon anstelle von 2-Mercapto-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon; weiße Nadeln (aus Ethylacetat); Schmelzpunkt 120,6 bis 122,4 ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,99 bis 3,12 (2 H, m); 4,25 bis 4,38 (2 H, m); 4,71 (2 H, s); 7,15 bis 7,79 (11 H,m); 8,23 (1 H, d); 8,60 (1 H, d)
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1680, 1610, 1550
    • h) 2-(2-Furylmethylthio)-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 14,6 % unter Verwendung von 2-Chlormethylfuran anstelle von 2- Chlormethylpyridin-Hydrochlorid; weiße Kristalle (aus Aceton/- Diisopropylether); Schmelzpunkt 155,3 bis 157,3 ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 4,48 (2 H, s); 6,25 bis 6,36 (2 H,m); 7,26 bis 7,82 (9 H, m); 8,25 (1 H, d)
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1685, 1610, 1550
    • i) 3-Phenyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 25 % unter Verwendung von 3, 4, 5-Trimethoxybenzylchlorid anstelle von 2-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid; weiße Kristalle (aus Ethylacetat); Schmelzpunkt 151,0 bis 152,8 ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3,80 (3 H, s); 3,83 (6 H, s); 4,38 (2 H, s); 6,64 (2 H, s); 7,28 bis 7,81 (8 H, m); 8,26 (1 H, d)
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1690, 1610, 1590, 1580, 1555
    • Beispiel 3
  • 3-Ethyl-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon 7,0 ml einer 28 %igen methanolischen Lösung aus Natriummethoxid und 2,82 g 2-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid wurden der Reihe nach zu einer Lösung von 3,56 g 3-Ethyl-2-mercapto- 4(3H)-chinazolinon in 50 ml Methanol gegeben, und das Rühren wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionslösung wurde in etwa 300 ml Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Ethylacetat und Diisopropylether umkristallisiert, wobei man 2,47 g der Titelverbindung als weiße Kristalle erhielt; Schmelzpunkt 110,1 bis 111,1 ºC
  • NMR (CDCl&sub3;,δ) : 1,36 (3 H, t); 4,26 (2 H, q); 4,67 (2 H, s); 7,14 bis 7,74 (6 H, m); 8,21 (1 H, d); 8,59 (1 H, d)
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1675, 1610, 1550
    • Beispiel 4
  • 3-Isobutyl-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon 5,4 ml einer 28 %igen methanolischen Lösung von Natriummethoxid und 2,3 g 2-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid wurden nacheinander zu einer Lösung von 3,0 g 3-Isobutyl-2-mercapto- 4(3H)-chinazolinon in 50 ml Methanol gegeben, und das Rühren wurde bei Raumtemperatur für 15 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionslösung wurde in etwa 300 ml Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silica-Säulenchromatographie gereinigt unter Eluierung mit 10 % Ethylacetat in Chloroform. Die aus dem Eluat erhaltene Fraktion wurde weitergereinigt durch Kristallisation aus einem Gemisch von Ethylacetat und Diisopropylether, wobei man 1,92 g der Titelverbindung erhielt; weiße Kristalle; Schmelzpunkt 91,7 bis 93,2 ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0,96 (6 H, d); 2,22 bis 2,41 (1 h,m); 4,02 (2 H, d); 4,68 (2 H,s); 7,13 bis 7,76 (6 H, m); 8,22 (1 H, d); 8,59 (1 H, d)
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1665, 1610, 1595, 1540
    • Beispiel 5
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 4 wurden die folgenden Verbindungen a) bis g) hergestellt.
    • a) 2-(2-Diethylaminoethylthio)-3-Phenyl-4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 32,7 % unter Verwendung von 2-Mercapto-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon anstelle von 3-Isobutyl-2-mercapto-4(3H)-chinazolinon und β-Diethylaminoethylchlorid-Hydrochlorid anstelle von 2- Chlormethylpyridin-Hydrochlorid; weiße Kristalle; Schmelzpunkt 84,8 bis 86,8 ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1,08 (6 H, t; 2,62 (4 H, q); 2,72 bis 2,82 (2 H,m); 3,18 bis 3,28 (2 H, m); 7,25 bis 7,78 (8 H, m); 8,25 (1 H, d)
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1690, 1610, 1575, 1550
    • b) 2-Geranylthio-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 57,6 % unter Verwendung von 2-Mercapto-3-phenyl-4(3H)- chinazolinon anstelle von 3-Isobutyl-2-mercapto-4(3H)-chinazolinon und Geranylbromid anstelle von 2-Chlormethylpyridin- Hydrochlorid; transparentes, fahlgelbes, öliges Produkt
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1,50 bis 1,74 (9 H, m); 1,90 bis 2,13 (4 H, m); 3,84 (2 H, d); 5,02 (1 H, t); 5,28 (1 H, t); 7,27 bis 7,78 (8 H, m); 8,24 (1H, d)
  • IR (unvermischt, cm&supmin;¹): 1690, 1610, 1575, 1550
    • c) 2-(2-Benzimidazolylmethylthio)-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 39,3 % unter Verwendung von 2-Mercapto-3-phenyl-4(3H)- chinazolinon anstelle von 3-Isobutyl-2-mercapto-4(3H)-chinazolinon und 2-Chlormethylbenzimidazol anstelle von 2-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid; weiße Kristalle (aus Ethylacetat); Schmelzpunkt 149,0 bis 151,4 ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 4,57 (2 H,s); 7,15 bis 7,87 (12 H, m); 8,28 (1 H, d)
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1685, 1600, 1570, 1550
    • d) 2-(2-Morpholinethylthio)-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 49,8 % unter Verwendung von 2-Mercapto-3-phenyl-4(3H)- chinazolinon anstelle von 3-Isobutyl-2-mercapto-4(3H)-chinazolinon und N-(2-Chlorethyl)-morpholin anstelle von 2-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid; transparentes, farbloses, öliges Produkt
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,43 bis 2,76 (6 H, m); 3,24 bis 3,43 (2 H,m); 3,65 bis 3,75 (4 H, m); 7,24 bis 7,63 (7 H, m); 7,75 (1 H, t); 8,24 (1 H,d)
  • IR (unvermischt, cm&supmin;¹): 1685, 1620, 1590, 1545
    • e) 3-Phenyl-2-(4-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 20,7 % unter Verwendung von 2-Mercapto-3-phenyl-4(3H)- chinazolinon anstelle von 3-Isobutyl-2-mercapto-4(3H)-chinazolinon; weiße Kristalle (aus Ethylacetat); Schmelzpunkt 180,2 bis 181,9 ºC (Zersetzung)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 4,36 (2 H, s); 7,25 bis 7,81 (10 H, m); 8,23 (1 H, d); 8,49 bis 8,55 (2 H, m);
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1685, 1600, 1570, 1550
    • f) 3-Phenyl-2-(2-thienylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 37,4 % unter Verwendung von 2-Mercapto-3-phenyl-4(3H)- chinazolinon anstelle von 3-Isobutyl-2-mercapto-4(3H)-chinazolinon und 2-Brommethylthiofen anstelle von 2-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid; fahlgelbe Kristalle (aus Ethylacetat/Isopropylether); Schmelzpunkt 162,3 ºC
  • NMR 4,63 (2 H,s); 6,85 bis 6,93 (1 H, m); 6,99 bis 7,04 (1 H, m); 7,13 bis 7,21 (1 H, m); 7,25 bis 7,83 (8 H, m); 8,25 (1 H, d)
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1695, 1610, 1555
    • g) 2-(o-Dimethylaminobenzylthio)-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 26,9 % unter Verwendung von 2-Mercapto-3-phenyl-4(3H)- chinazolinon anstelle von 3-Isobutyl-2-mercapto-4(3H)-chinazolinon und 2-Chlormethyl-N,N-dimethylanilin anstelle von 2- Chlormethylpyridin-Hydrochlorid; transparentes, farbloses, öliges Produkt.
  • NMR (CDCl&sub3;,δ) : 2,65 (6 H, s); 4,58 (2 H, s); 6,94 bis 7,79 (12 H, m); 8,24 (1 H, d)
  • IR (CHCl&sub3;, cm&supmin;¹): 1680, 1610, 1575, 1550
    • Beispiel 6
  • 6-Methyl-3-phenyl-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • 9,5ml einer 28%igen methanolischen Lösung von Natriummethoxid wurden zu einer Lösung von 6,0 g 2-Mercapto-6-methyl-3- phenyl-4(3H)-chinazolinon und 4,0 g 2-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid in Methanol gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und über Nacht stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei man 4,2 g (52,5 %) der Titelverbindung erhielt; weiße Kirstalle; Schmelzpunkt 167,2 bis 169,2 ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,48 (3 H, s); 4,55 (2 H, s); 7,10 bis 7,20 (1 H,m); 7,25 bis 7,36 (2 H, m); 7,45 bis 7,69 (7 H, m); 8,02 (1 H, s); 8,53 (1 H, d)
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1685
    • Beispiel 7
  • Entsprechend der Arbeitsweise nach Beispiel 6 wurden die folgenden Verbindungen a) bis i) hergestellt. 6-Brom-2-(2-pyridylmethylthio)-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 66,7 % unter Verwendung von 6-Brom-2-mercapto-3-phenyl- 4(3H)-chinazolinon anstelle von 2-Mercapto-6-methyl-3-phenyl- 4(3H)-chinazolinon; weiße Kristalle (aus Ethylacetat); Schmelzpunkt 172,3 bis 173,8 ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 4,54 (2 H, s); 7,10 bis 7,20 (1 H, m); 7,23 bis 7,35 (2 H, m); 7,43 bis 7,69 (6 H, m); 7,81 (1 H,d); 8,35 (1 H, d); 8,52 (1 H, d)
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1690
    • b) 8-Methyl-3-phenyl-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 28 % unter Verwendung von 2-Mercapto-8-methyl-3-phenyl- 4(3H)-chinazolinon anstelle 2-Mercapto-6-methyl-3-phenyl- 4(3H)-chinazolinon; weiße Kristalle (aus Ethylacetat); Schmelzpunkt 165,0 bis 166,4 ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,60 (3 H, s); 4,60 (2H, s); 7,11 bis 7,21 (1 H,m); 7,29 bis 7,68 (9 H, m); 8,10 (1 H, d); 8,52 (1 H,d)
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1690, 1595
    • c) 3-(2-Chlorphenyl)-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 57,1 % unter Verwendung von 3-(2-Chlorphenyl)-2-mercapto- 4(3H)-chinazolinon anstelle von 2-Mercapto-6-methyl-3-phenyl- 4(3H)-chinazolinon; weiße Kristalle (aus Ethylacetat); Schmelzpunkt 173,8 bis 178,3 ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 4,59 (2 H, s); 7,10 bis 7,20 (1 H, m); 7,34 bis 7,82 (9 H, m); 8,25 (1 H, d); 8,52 (1 H, d)
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1690, 1615
  • 6-Chlor-3-phenyl-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 65,2 % unter Verwendung von 6-Chlor-2-mercapto-3-phenyl-4(3H)- chinazolinon anstelle von 2-Mercapto-6-methyl-3-phenyl-4(3H)- chinazolinon; weiße Kristalle (aus Ethylacetat); Schmelzpunkt 174,9 bis 176,5 ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 4,55 (2 H, s); 7,11 bis 7,21 (1 H, m); 7,24 bis 7,36 (2 H, m); 7,43 bis 7,74 (7 H, m); 8,19 (1 H,d); 8,52 (1 H, d)
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1690
    • e) 2-[(4-Methoxy-5-methylpyridin-2-yl)methylthio]-3-phenyl- 4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 22,5 % unter Verwendung von 2-Mercapto-3-phenyl-4(3H)- chinazolinon anstelle von 2-Mercapto-6-methyl-3-phenyl-4(3H)- chinazolinon und 2-Chlormethyl-4-methoxy-5-methylpyridin anstelle von 2-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid; weiße Kristalle (aus Ethylacetat); Schmelzpunkt 175,5 bis 178,0 ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,12 (3 H, s); 3,85 (3 H, s); 3,85 (3 H, s); 4,50 (2 H, s); 7,03 (1 H, s); 7,25 bis 7,82 (8 H, m); 8,13 (1 H, s); 8,25 (1 H, d)
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1685, 1605
    • f) 3-(4-Methoxyphenyl)-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 58,9 % unter Verwendung von 2-Mercapto-3-(4-methoxyphenyl)-4(3H)-chinazolinon anstelle von 2-Mercapto-6-methyl-3- phenyl-4(3H)-chinazolinon; weiße Kristalle (aus Chloroform/- Isopropylether); Schmelzpunkt 195,4 ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3,85 (3 H, s); 4,56 (2 H, s); 7,01 (2 H, d); 7,10 bis 7,29 (3 H, m); 7,34 bis 7,80 (5 H, m); 8,24 (1 H, d); 8,52 (1 H, d)
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1680, 1610
    • g) 3-(3-Methoxyphenyl)-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 67,9 % unter Verwendung von 3-(3-Methoxyphenyl)-2-mercapto-4(3H)-chinazolinon anstelle 2-Mercapto-6-methyl-3-phenyl- 4(3H)-chinazolinon; weiße Kristalle (aus Ethylacetat); Schmelzpunkt 178,5 bis 180,3 ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3,82 (3 H, s); 4,56 (2 H, s); 6,81 bis 6,95 (2 H, m); 7,04 (1 H,d); 7,12 bis 7,20 (1 H, m); 7,34 bis 7,80 (6 H, m); 8,25 (1 H, d); 8,53 (1 H, d)
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1690, 1610 h) 3-(4-Methylphenyl)-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 45,5% unter Verwendung von 2-Mercapto-3-(4-methylphenyl)- 4(3H)-chinazolinon anstelle von 2-Mercapto-6-methyl-3-phenyl- 4(3H)-chinazolinon; weiße Kristalle (aus Chloroform/Isopropylether); Schmelzpunkt 169,3 bis 171,1 ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,42 (3 H, s); 4,55 (2 H, s); 7,10 bis 7,81 (10 H, m); 8,23 (1 H, d); 8,51 (1 H, d)
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1685, 1610
  • i) 2-[(4-Methoxy-3-methylpyridin-2-yl )methylthio]-3-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 51,6 % unter Verwendung von 2-Mercapto-3-(4-methoxyphenyl)6-methyl-4(3H)-chinazolinon anstelle von 2-Mercapto-6- methyl-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon und 2-Chlormethyl-4-methoxy-5-methylpyridin anstelle von 2-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid; weiße Kristalle aus Chloroform/Isopropylether); Schmelzpunkt 199,9 bis 203,8 ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,27 (3 H, s); 2,48 (3 H, s); 3,83 (6 H, s); 4,60 (2 H, s); 6,65 (1 H, d); 6,99 (2 H, d); 7,23 (2 H, d); 7,53 bis 7,57 (2 H, m); 8,02 (1 H, s); 8,26 (1 H, d)
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1680, 1610
    • Beispiel 8
  • 3-(Phenyl)-2-[(4-methylpyridin-2-yl)methylthio]-4(3H)-chinazolinon
  • 8,7 ml einer 28%igen methanolischen Lösung aus Natriummethoxid wurden zu einer Lösung von 5,0 g 2-Mercapto-3-phenyl-4(3H)- chinazolinon und 4,0 g 2-Chlormethyl-4-methylpyridin-Hydrochlorid in Methanol gegeben, und das Rühren wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumcarbonat gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatografie gereinigt. Die Fraktion, die mit 8 %igem Ethylacetat in Chloroform eluiert wurde, wurde gesammelt und kristallisiert aus Ethylacetat, um zu 2,17 g (30,7 %) der Titelverbindung zu gelangen; weiße Kristalle; Schmelzpunkt 144,6 bis 150,1 ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,32 (3 H,s); 4,53 (2 H,s); 6,98 (1 H, d); 7,26 bis 7,80 (9 H, m); 8,25 (1 H, d); 8,38 (1 H, d);
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1695, 1660
    • Beispiel 9
  • Beim Arbeiten nach dem Verfahren nach Beispiel 8 wurden die folgenden Verbindungen a) bis f) hergestellt.
    • a) 2-[(4-Methoxy-5-methylpyridin-2-yl)methylthio]-6-methyl-3- phenyl-4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 32,9 % unter Verwendung von 2-Mercapto-6-methyl-3-phenyl- 4(3H)-chinazolinon anstelle von 2-Mercapto-3-phenyl-4(3H)- chinazolinon und 2-Chlormethyl-4-methoxy-5-methylpyridin anstelle von 2-Chlormethyl-4-methylpyridin-Hydrochlorid; weiße Kristalle (aus Ethylacetat); Schmelzpunkt 166,3 bis 169,2 ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,12 (3 H, s), 2,48 (3 H, s); 3,85 (3 H, s); 4,49 (2 H, s); 7,03 (1 H, s); 7,23 bis 7,37 (2 H, m); 7,44 bis 7,66 (5 H, m); 8,03 (1 H, s); 8,13 (1 H, s)
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1680, 1600
    • b) 3-Phenyl-2-(3-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 27,9 % unter Verwendung von 3-Chlormethylpyridin anstelle von 2-Chlormethyl-4-methylpyridin-Hydrochlorid; weiße Kristalle (aus Chloroform/Ispopropylether)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 4,39 (2 H, s); 7,19 bis 7,87 (10 H, m); 8,23 (1 H, d); 8,48 (1 H, d); 8,70 (1 H, d)
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1690, 1610
    • c) 3-Phenyl-2-(4-chinolylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 40,8 % unter Verwendung von 4-Chlormethylchinolin anstelle von 2-Chlormethyl-4-methylpyridin-Hydrochlorid; weiße Kristalle (aus Ethylacetat); Schmelzpunkt 175,4 bis 179,0 ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 4,89 (2 H, s); 7,23 bis 7,83 (11 H, m); 8,11 (2 H, t); 8,26 (1 H, d); 8,82 (1 H, d)
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1690, 1610, 1595
    • d) 2-[Di(2-pyridyl)methylthio]-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 8,3 % unter Verwendung von Di-(2-pyridyl)methylchlorid anstelle von 2-Chlormethyl-4-methylpyridin-Hydrochlorid; gelbe Kristalle (aus Ethylacetat); Schmelzpunkt 208,8 bis 212,0 ºC (Zersetzung)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 6,57 (1 H, s); 7,06 bis 7,17 (2 H, m); 7,25 bis 7,80 (12 H, m); 8,18 (1 H, d); 8,53 (2 H, d)
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1690
    • e) 3-(4-Methylphenyl)-2-(4-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 60,8 % unter Verwendung von 2-Mercapto-3-(4-methylphenyl)- 4(3H)-chinazolinon anstelle von 2-Mercapto-3-phenyl-4(3H)- chinazolinon und 4-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid anstelle von 2-Chlormethyl-4-methylpyridin-Hydrochlorid; weiße Kristalle (aus Ethylacetat); Schmelzpunkt 157,0 bis 158,9 ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,45 (3 H, s); 4,36 (2 H, s); 7,12 bis 7,48 (7 H, m); 7,61 (1 H, d); 7,75 (1 H, t); 8,24 (1 H, d); 8,53 (2 H, d)
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1700, 1610, 1600
    • f) 8-Methyl-2-(4-pyridylinethylthio)-4(3H)-chinazolinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Ausbeute von 44,0 % unter Verwendung von 2-Mercapto-8-methyl-4(3 H,)- chinazolinon anstelle von 2-Mercapto-3-phenyl-4(4H)-chinazolinon und 4-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid anstelle von 2- Chlormethyl-4-methylpyridin-Hydrochlorid; weiße Kristalle (aus Ethylacetat); Schmelzpunkt 204,1 bis 207,7 ºC
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,56 (3 H, s); 4,42 (2 H, s); 7,24 bis 7,65 (9 H, m); 8,10 (1 H, d); 8,54 (2 H, d)
  • IR (Nujol, cm&supmin;¹) : 1690, 1600
    • Beispiel 10
  • Die Anti-Ulcus-Aktivität der Verbindungen dieser Erfindung wurde mit Hilfe der folgenden Methode festgestellt.
  • Vier Wochen alte männliche Mäuse der ddY-Reihe wurden als Testtiere eingesetzt, nachdem sie 24 Stunden gefastet hatten. Jede Testverbindung, suspendiert in einer 1%igen Gummi arabicum-Lösung, wurde dem Magen jeder Maus bei einer Dosis von 100 ing/kg verabreicht, und anschließend nach 30 Minuten wurden 20 mg/kg oral verabreicht. Vier Stunden nach der Verabreichung von Indomethacin wurde der Magen jeder Maus entfernt, und die Länge der Geschwüre wurde gemessen. Anschließend wurde der Ulcus-Index bestimmt durch die Gesamtsumme der Punkte, wie in Tabelle 1 berechnet. Tabelle 1 Länge der Geschwüre Punkte
  • Der durchschnittliche Ulcus-Index von jeder Gruppe wurde berechnet und die Unterdrückungsrate gegen die Kontrollgruppe als Differenz beim durchschnittlichen Ulcus-Index bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2 getestete Verbindung Unterdrückungsrate von Indomethacin-induziertem Ulcus. 100 mg/kg; p.o. 3-Phenethyl-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon 3-Ethyl-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon 2-(2-Diethylaminoethylthio)-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon 2-(2-Benzimidazolylmethylthio)-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon 6-Methyl-3-phenyl-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon 2-[(4-Methoxy-3-methylpyridin-2-yl)-methylthio]-3-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-4(3H)-chinazolinon 2-[(4-Methoxy-5-methylpyridin-2-yl)-methylthio]-6-methyl-3-phenyl-4(3H)-chinazolinon 3-Phenyl-2-(3-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon Cimetidin (Kontrolle)
  • Wie aus Tabelle 2 hervorgeht, ist es offensichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Anti-Ulcus-Aktivität aufweisen, die vergleichbar ist mit der von Cimetidin oder über dieser liegt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen im allgemeinen eine geringe Toxizität auf.
  • Zum Beispiel ist der LD&sub5;&sub0;-Wert (P.O.) von 3-Ethyl-2-(2- pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon höher als 3000 mg/kg. Der Reversionstest bei der Verbindung zeigt das Negativergebnis an.
  • Beispiele, in denen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu verschiedenen Präparationen formuliert wurden, sind nachstehend erläutert.
    • Präparation 1 Tablette
  • 50 mg 3-Ethyl-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon, 77 mg Lactose, 15 mg kristalline Cellulose, 7 mg Maisstärke und 1 mg Magnesiumstearat (jeweils pro Tablette) wurden innig miteinander vermischt, und im Anschluß daran wurde das Gemisch mittels einer Dreh-Tablettiermaschine zu einer Tablette von 7 mm Durchmesser tablettiert, Gewicht 150 mg.
    • Präparation 2 Granulat
  • 50 mg 3-Ethyl-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon, 230 mg Lactose, 110 mg Maisstärke und 100 mg kristalline Cellulose wurden innig miteinander vermischt. In der Zwischenzeit wurden 10 mg Hydroxypropylcellulose in 90 mg Ethanol gelöst, und die Lösung wurde zu dem vorher hergestellten Gemisch hinzugegeben. Das gesamte Gemisch wurde geknetet und granuliert. Die Granulate wurden luftgetrocknet bei 50 ºC und anschließend auf eine Korngröße von 297 µm bis 1460 µm abgesiebt. 500 mg des Granulats wurden zu einer Dosiseinheit abgepackt.
    • Präparation 3 Sirup
  • 5 g 3-Ethyl-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon, 30 g raffinierter Zucker, 25 g 70 w/v% D-Sorbitol, 0,03 g Ethyl-p- hydroxybenzoat und 0,015 g Propyl-p-hydroxybenzoat wurden in 60 ml angewärmtem Wasser gelöst. Nach dem die Lösung abgekühlt war, wurde eine Lösung von 0,2 g eines Geschmacksstoffes in 0,15 g Glycerol und 0,5 g 96 %igein Ethanol hinzugegeben. Das gesamte Gemisch wurde mit Wasser bis auf 100 ml verdünnt.
    • Präparation 4 Injizierbare Lösung
  • 5 mg 3-Ethyl-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon und 10 mg Natriumchlorid wurden in sterilisiertem destilliertem Wasser bis auf 1 ml gelöst.
    • Präparation 5 Zäpfchen
  • 20 g Polyethylenglycol 4000 wurden zu einer Lösung von 10 g 3- Ethyl-2-(2-pyridylmethylthio)-4(3H)-chinazolinon in 70g Glycerol gegeben. Das Gemisch wurde erwärmt und in eine Zäpfchenform gegossen, anschließend abgekühlt, und man erhielt Zäpfchen mit einem jeweiligen Gewicht von 1,5 g.

Claims (11)

1. Verbindung der Formel (I)
worin R&sub1; ein Wasserstoffatom ist; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe; eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder Halogen; Naphthyl; Benzyl oder Phenethyl; R&sub2; ist eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino; Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und/oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy; Furyl; Thienyl; Chinolyl oder Benzimidazolyl; n ist 1 oder 2; oder R&sub2; stellt eine Geranylgruppe oder eine Dipyridylmethylgruppe dar zusammen mit der Gruppe -(CH&sub2;)n-; und X ist ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder ein Halogenatom, sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon; mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub1; eine Phenylgruppe ist, substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder Halogen und x ist ein Wasserstoffatom, R&sub2; keine Phenylgruppe darstellt; mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn R&sub1; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist und X ist ein Wasserstoffatom, R&sub2; keine Phenylgruppe oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-substituiertes Phenyl darstellt; und der weiteren Maßgabe, daß, wenn R&sub1; Naphthyl ist und X ist ein Wasserstoffatom, R&sub2; nicht Phenyl darstellt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; Wasserstoff ist, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe, Phenyl, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-substituiertes Phenyl, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-substituiertes Phenyl, ein Halogen- substituiertes Phenyl, Naphthyl, Benzyl oder Phenethyl.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R&sub2; Phenyl ist, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-substituiertes Phenyl, ein C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy-substituiertes Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Chinolyl, Benzimidazolyl, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-und/oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- substituiertes Pyridyl, oder R&sub2; stellt eine Geranylgruppe oder eine Dipyridylmethyl-Gruppe dar zusammen mit der Gruppe -(CH&sub2;)n- und n ist 1 oder 2.
4. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin X Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe oder ein Halogenatom ist.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 und deren pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze, gekennzeichnet durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
worin R&sub1; und X die gleiche Bedeutung haben wie in Formel (I) der Ansprüche 1 bis 5 definiert, mit einer Verbindung der Formel (III)
R&sub2;-(CH&sub2;)n-Y (III)
worin Y ein Halogenatom ist, und R&sub2; und n haben die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) definiert, in Gegenwart einer Base, sowie gegebenenfalls Umwandlung der erhaltenen Verbindung in die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
6. Verfahren nach Anspruch 5, worin die Reaktion bei einem Verhältnis von 0,5 bis 5 Mole der Verbindung der Formel (III) pro Mol der Verbindung der Formel (II) durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, worin die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 5, 6 oder 7, worin die Reaktion bei Temperaturen zwischen 0 ºC und 150 ºC durchgeführt wird.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge einer oder mehrerer der Verbindungen nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4 umfaßt, oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon, gegebenenfalls im Gemisch mit Additiven für die pharmazeutische Präparation.
10. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4 zur Verwendung als Anti-Ulcus-Mittel.
11. Verwendung von einer oder mehreren der Verbindungen der Formel (I)
worin R&sub1; ein Wasserstoffatom ist; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe; eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder Halogen; Naphthyl; Benzyl oder Phenethyl; R&sub2; ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminogruppe , eine Phenylgruppe gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino; Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und/oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy; Furyl; Thienyl; Chinolyl oder Benzimidazolyl; n ist 1 oder 2; oder R&sub2; stellt eine Geranylgruppe oder eine Dipyridylmethylgruppe dar zusammen mit der Gruppe -(CH&sub2;)n-; und X ist ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder ein Halogenatom, und pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze davon, zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von Geschwüren.
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