CS258133B2 - Způsob výroby l-heteroaryl-4-[(2,5-pyrrolidindion-l-yl)alkyl]- piperazinových derivátů - Google Patents

Abstract

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je C^,,-alkyl, trifluormethyl nebo popřípadě halogensubstituovaný fenyl, R2 je C|_ ,-aIkyl nebo popřípadě halogensubstituovaný fenyl a R3 znamená dva vodíky, nebo R1 a R2 společně tvoří C4_5-alkylenový můstek zahrnující nekondenzovaný fenylový kruh, popřípadě halogensubstituovaný, nebo R1 a R3 společně tvoří nakondenzovaný cyklohexenylový kruh nebo fenylový kruh, popřípadě až tetrasubstituovaný halogenem nebo/a nitroskupinu, B je zbytek benzoisothiazolu, pyridinu nebo pyrimidinu, popřípadě disubstituovaný Ci_4-alkylem, Ci_4-alkoxylem, Ci_4-alkylthioskupinou, kyanoskupinou nebo/a halogenem a n je celé číslo o hodnotě 2 až 4, a jejich adičních solí s kyselinami, spočívající v reakci sloučenin vzorců VI a VII, kde Q je odštěpitelná skupina, a v případném převedení produktu na farmaceuticky upotřebitelnou sůl. Vyráběné sloučeniny vykazují psychotropní účinky a jsou zvlášť zajímavé jako anxiolytická nebo/a antipsychotická činidla.

Description

Vynález se obecně týká heterocyklických uhlíkatých sloučenin majících léčivé vlastnosti a ovlivňujících biologické funkce, jejich přípravy' a použití. Vynález zejména popisuje 1,4-disubstituované piperazinové deriváty, v nichž jedním substituentem je substituovaný 2,5-pyrrolidindionový cyklický systém navázaný prostřednictvím dusíkového atomu přes alkylenový řetězec a druhým substituentem je heterocyklický zbytek vybraný ze skupiny zahrnující pyridinové, pyrimidinové a benzisothiazolové zbytky.

Podobné sloučeniny známé z dosavadního stavu techniky je možno popsat obecným vzorcem ani se nezmiňuje o sloučeninách podle tohoto vynálezu, v jejichž strukturním vzorci jsou obsaženy substituované 2,5-pyrrolidindionové zbytky.

Vynález popisuje novou skupinu sloučenin působících na centrální nervový systém, které odpovídají obecnému vzorci I i N CHp/n'

N(I)

N~ a-tk γίe-n •Λ

O

-N

Tyto látky jsou v podstatě tvořeny glutarimidovými deriváty, v nichž R¹ a R² znamenají alkylové skupiny nebo jsou spolu spojeny za vzniku alkylenového můstku se 4 nebo 5 atomy uhlíku a B představuje aromatický nebo heteroaromatický systém nesoucí případné substituenty. Tyto a příbuzné sloučeniny byly připraveny jako psychotropní činidla a jsou popsány v následujících pracích.

Sloučeniny shora uvedené struktury, kde B znamená substituovaný nebo nesubstituovaný fenylový, pyridylový nebo pyrimidinylový zbytek jsou popsány v následujících publikacích:

Wu, americký patentový spis č. 3 398 151, udělený 20. srpna 1968,

Wu, americký patentový spis č. 3 558 777, udělený 26. ledna 1971,

Wu a spol., J. Med. Chem., 12, 876 — 888 (1969); 15, 447 — 479 (1972),

Wu a spol., americký patentový spis číslo

717 634, udělený 20. února 1973,

Wu a spol., americký patentový spis číslo

796 776, udělený 24. srpna 1976,

Temple a spol., americký patentový spis č.

361 565, udělený 30. listopadu 1982, Temple, souběžná přihláška vynálezu číslo

334 688, podaná 28. prosince 1981.

Je třeba rovněž upozornit na souběžnou přihlášku vynálezu č. 333 830, podanou 23. prosince 1981 (Temple), v níž je jako symbol B uveden benzisothiazol. V této přihlášce vynálezu jsou rovněž popsány některé sloučeniny, v nichž druhým substituentem piperazinového zbytku mohou být 2,4-thiazolidindionové skupiny nebo spiro-substituované 2,4-thiazolidindionové skupiny navázané na piperazinový kruh prostřednictvím svého dusíkového atomu přes alkylenový řetězec.

Žádná z výše uvedených prací nepopisuje a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.

V tomto obecném vzorci

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou halogenem nebo R¹ společně s R² tvoří alkylenový můstek se 4 až 5 atomy uhlíku nesoucí nakondenzovaný fenylový kruh, který je popřípadě substituován halogenem, nebo R¹ společně s R³ tvoří nakondenzovaný cyklohexenylový kruh nebo fenylový kruh tetrasubstituovaný zbytky X¹ až X⁴, které jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenů a nitroskupinu,

R² představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou halogenem, nebo zbytek R² není přítomen v případě, že R¹ a R³ tvoří nakondenzovaný fenylový kruhový systém, nebo R² společně s R¹ tvoří shora definovaný alkylenový můstek,

R³ představuje dva atomy vodíku nebo společně s R¹ tvoří shora definovaný nakondenzovaný fenylový kruh,

B znamená zbytek R⁴ nebo R⁵-disubstituovaný heterocyklický kruhový systém vybraný ze skupiny zahrnující benzisothiazolový, pyridinový a pyrimidinový kruh, přičemž R⁴ a R⁵ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, atomy halogenů a atom vodíku, a n je číslo o hodnotě 2 až 4.

Vybrané sloučeniny podle vynálezu, představující příklady shora uvedených látek obecného vzorce I, mají užitečné psychotropní vlastnosti, mezi něž náležejí zvrat katalepsie vyvolané léčivem a trankvilizační aktivita charakterisovaná antianxietickým nebo/a antipsychotickým účinkem.

Sloučeniny podle vynálezu, odpovídající shora uvedenému obecnému vzorci I a definované výše, lze rozdělit do tří strukturních podskupin (1, 2, 3), lišících se substitucí 2,5-pyiTolidindion-l-ylového zbytku:

β

(3 /

V těchto strukturních vzorcích jsou R¹ a R² nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou halogenem, X¹ až X^J mají shora uvedený význam a Z znamená atom vodíku nebo halogenu. Výhodnou skupinu tvoří zbytky shora uvedené struktury (2), které je možno detailněji popsat níže uvedenými strukturami (a), (b) a (c). V tomto případě se jedná o látky obecného vzorce I, v němž B znamená 2-pyrimidinylový zbytek.

Používaným výrazem „halogen“ se míní fluor, jod a výhodně chlor nebo brom, a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.

Farmaceuticky upotřebitelnými adlčními solemi sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou ty soli, jejichž aniont výrazněji nepřispívá k toxicitě nebo farmakologické účinnosti soli, takže z farmakologického hlediska jsou tyto soli ekvivalentní házím obecného vzorce I. Popisované soli jsou pro použití v medicíně obecně výhodné. V některých případech mají tyto soli takové vlastnosti, které je činí vhodnějšími pro přípravu lékových forem, jako je lepší rozpustnost, nehygroskopičnost, lisovatelnost, pokud jde o přípravu tablet a kompatibilita s jinými složkami, s nimiž je možno sloučeniny podle vynálezu používat k farmaceutickým účelům. Tyto soli se běžně vyrábějí smísením bazické sloučeniny obecného vzorce I se zvolenou kyselinou, což se výhodně provádí v roztoku, za použití nadbytku obvykle používaných inertních rozpouštědel, jako jsou voda, ether, benzen, alkoholy, například ethanol, ethylacetát, acetonitril apod. Soli je možno připravovat rovněž podvojným rozkladem nebo působením iontoměniěů za podmínek, při nichž aniont jedné soli sloučeniny obecného vzorce I se nahradí jiným aniontem a současně je umožněna separace žádaného produktu, jako jeho vysrážením z roztoku nebo extrakcí rozpouštědlem, nebo elucí ze sloupce iontoměniče, popřípadě zadržením na sloupci iontoměniče. Mezi farmaceuticky upotřebitelné kyseliny vhodné pro přípravu solí sloučenin obecného vzorce I náležejí kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, vaného piperazinylalkylpyrrolidindionu obecného vzorce VI s příslušným systémem zavádějícím zbytek Β (VII). Tato reakce probíhá podle následujícího reakčního schématu:

kyselina mandlová, kyselina dusičná, kyselina slizová, kyselina isethionová, kyselina palmitová, kyselina heptanová apod.

V souladu s vynálezem se sloučeniny obecného vzorce I připravují reakcí N-substituo-

(VID

V tomto reakčním schématu mají symboly n, R¹, R² a R³ shora uvedený význam a Q představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako chloridový, bromidový, jodidový, sulfátový, fosfátový, tosylátový, mesylátový a podobný zbytek.

Shora uvedenou reakci lze provádět za reakčních podmínek vhodných pro přípravu terciárních aminů alkylací aminů sekundárních. Reakční složky se zahřívají ve vhodné organické kapalině na teplotu zhruba od 60 ^CC do 150 °C v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu. Jako příklady vhodných organických kapalných reakčních prostředí lze uvést benzen, dimethylformamid, ethanol, acetonitril, toluen a n-butylalkohol. Výhodným činidlem vázajícím kyselinu je uhličitan draselný, použít však lze i jiné anorganické a terciární organické báze včetně uhličitanů jiných alkalických kovů a kovů alkalických zemin, hydrogenuhličitanů a hydridů alkalických kovů a kovů alkalických zemin, a terciárních aminů.

Příprava výchozích látek obecného vzorce VI je možno popsat následujícím reakčním schématem 1:

Schéma 1

R‘ (7)

RO.C CN 'C^x ·>

II

R⁽

V®'· ¢2. (6)

R R (5) .

,CN _ZCN

2. >

< ly. .

·^Λ ·*’ .>£ · ^7.\,C ^HZ°./ H>

NH

R¹ i o

(lib) (1), (2)

illal .

HN~ NH > -4^R-<°

N~(CH^_n-0r

Ό (//<;>) ·<

z>

--w n-ích^V 7ih (Ví)

V reakčním schématu 1 mají symboly R¹ a R² shora uvedený význam. Postup podle schématu 1. v zásadě sestává z Knoevenagelovy kondenzace ketonu či aldehydu s ethyl-kyanacetátem za vzniku řady a,,3-nenasycených kyanacetátů (6). Reakcí sloučeniny (6) s cca 1,5 až 2 ekvivalenty kyanidu draselného se získá intermediární dikyanderivát (5), který podléhá kysele katalyzované hydrolýze za vzniku intermediární dikarboxylové kyseliny (4). Na tuto sloučeninu se pak aplikuje standardní metoda cyklizace dikarboxyiátů na cyklické imidy — aminolýza následovaná dehydratací. Tímto způsobem lze získat typy (1), (2) meziproduktů obecného vzorce II. Shora popsaný obecný syntetický postup, pokud jde o jednotlivé reakce, je blíže popsán v následujících pracích:

1. New A Yevich, Synthesis, 1983, č. 5, 388 až 389,

2. Crooks a Sommerville, J. Pharm. Sci., 71, 291 (1982),

3. Org. Syn. Collective Vol. 3, 615 až 616,

4. Chemical Abstracts, 82 170 573x (1975). Intermediární ftalimidy a tetrahydrofalimidy jsou obecně obchodně dostupné. Způsoby výroby těchto látek jsou rovněž popsány v chemické literatuře.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou farmakologickými činidly s psychotropními vlostnostmi. Zmíněné látky vykazují trankvilizační účinnost v netoxických dávkách a jsou zvlášť zajímavé jako anxiolytická nebo/a antispychotická činidla. Sloučeniny podle vynálezu rovněž působí zvrat katalepsie. Vybrané testy in vivo a in vitro na zvířatech potvrzují, že výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém B znamená 2-pyrimidinylový zbytek, vykazují anxiolytickou aktivitu nebo/a antipsychotický účinek. Jako základ k stanovení trankvilizačních vlastností a možných vedlejších účinků sloučenin podle vynálezu se používají následující testy in vivo.

Testy chování potlačení vyhýbavé odpovědi na nepříjemné podněty (Conditioned Avoidance Response — CAR) katalepsie ochrana proti letálnímu účinku norepinefrinu

Literatura

Albert, Pharmacologist, 4, 152 (1962); Wu a spol., J. Med. Chem., 12, 876 až 881 (1969)

Costall a spol., Psychopharmacologia, 34, 233 až 241 (1974); Birkson, J. Amer. Statist. Assoc., 48, 565 až 599 (1953)

Loew a spol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 93, 434 až 445 (1948).

K dalšímu průkazu psychotropní aktivity a specifičnosti sloučenin podle vynálezu je možno použít metodu stanovení vazby na receptory centrálního nervového systému in vitro, známou z dosavadního stavu techniky. Byly identifikovány určité sloučeniny (obecně nazývané ligandy), které se přednostně vážou na specifická místa s vysokou afinitou, nacházející se v mozkové tkáni, která souvisejí s psychotropní aktivitou nebo mohou souviset s vedlejšími účinky. Inhibice vazby ligandu značeného radioisotopy na tato specifická místa s vysokou afinitou se pokládají za měřítko schopnosti sloučeniny ovlivňovat příslušné funkce centrálního nervového systému nebo způsobovat vedlejší účinky in vivo. Tohoto principu se využívá v následujícím testu in vitro, který se uvádí jako příklad.

Test vazby na receptor dopamin

Literatura

Buřt a spol., Molec. Pharmacol., 12, 800 (1976); Science, 198, 326 (1977); Creese a spol., Science, 192, 481 (1976).

Podle farmakologických vlastností zjištěných při shora popsaných testech jsou reprezentativní sloučeniny obecného vzorce I potenciálními trankvilizačními činidly vykazujícími buď anxiolytickou, nebo/a antipsychotickou účinnost, a to protože jsou poměrně účinné při testu CAR, kde se jejich hodnoty EDso při orálním podání pohybují pod 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Četné z těchto sloučenin jsou rovněž značně inaktivní, pokud jde o vazbu dopaminu, protože jejich hodnoty ICso při testu vazby ³H sptperon-dopaminu na receptory jsou vyšší než 1 000 nmolů. Účinnost při testu CAR spolu s pouze slabou účinností při shora popsaném testu vazby se pokládá za znak možné selektivní anxiolytické účinnosti v humánní medicíně. Pokud jde o možnou náchylnost k vedlejším účinkům, vykazují určité sloučeniny obecného vzorce I, v němž R³ představuje dva atomy vodíku, účinnost při testu zvratu katalepsie vyvolané trifluoperazlnem, při němž se jejich hodnoty EDso při orálním podání pohybují pod 20 mg/kg. Účinnost v tomto testu naznačuje, že tyto sloučeniny postrádají schopnost vyvolávat nežádoucí vedlejší účinky spojené s extrapyramldální symptomatologií. Další test, podle něhož je možno usuzovat na možné vedlejší účinky, spočívá v zjišťování ochranného účinku proti letálnímu účinku norepinefrinu. Tento postup se v zásadě týká blokády α-receptorů a nežádoucích účinků s tím spojených, jako je sedace a pokles krevního tlaku. Pro většinu sloučenin podle vynálezu byla při tomto testu zjištěna velmi malá aktivita, protože hodnoty EDso těchto látek byly vyšší než 100 mg/kg.

Jako příklady dvou výhodných látek, jejichž farmakologické vlastnosti nasvědčují potenciální selektivní anxiolytické účinnosti, se uvádějí l‘-[4-[ 4-(2-pyrimidinyl J-l-piperazinyl ] butyljspiro (1,2,3,4-tetrahydronaf talen-2,3‘-pyrrolidin-2‘,5‘-dion) (příklad 23) a 3,3-dif enyl-l-{4- [ 4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl ] butylj-2,5-pyrrolidindion (příklad 17 J. Dvěma výhodnými sloučeninami, u nichž je možno očekávat potenciální nedopaminergní antipsychotickou aktivitu, jsou 3- (4-f luorfenyl J -3-methyl-l-{4- [ 4- (2-pyrlmidinyl) -1-piperazinyl ] butyl'-2,5-pyrrolidindion (příklad 7) a l‘-j4-[4-(2-pyrimidinyl J -1-piperazinyl ] butyljspiro (2,3-dihydro-lH-inden-l,3‘-pyrrolidln-2‘,5‘-dion) (příklad 24).

Vynález dále popisuje způsob ošetřování savců trpících úzkostí nebo psychosou, který spočívá v systemické aplikaci terapeuticky účinného trankvilizačního množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou tomuto savci. Účinná dávka se pohybuje v rozmezí zhruba od 0,01 do 40 mg/kg tělesné hmotnosti, přičemž závisí na zamýš13 leném účinku, na způsobu podání a do určité míry i na zvolené sloučenině. Výhodná denní dávka se pohybuje zhruba od 0,5 do

1,5 mg/kg, přičemž tato celková dávka se podává v několika dávkách dílčích. Systemickou aplikací se míní aplikace orální, rektální a parenterální (tj. intramuskulární, intravenosní a subkutáuní). Obecně bylo zjištěno, že podává-li se sloučenina podle vynálezu orálně, je třeba k dosažení stejného účinku použít vyšší množství účinné látky než při aplikaci parenterální. V souladu s běžnou klinickou praxí se sloučeniny podle vynálezu s výhodou aplikují v množství vyvolávajícím žádaný anxiolvtický účinek bez jakýchkoliv škodlivých nebo nepříjemných vedlejších účinků.

Sloučeniny podle vynálezu je možno k cnxiolytickým účelům podávat buď jako individuální terapeutická činidla, nebo jako směsi s dalšími terapeutickými činidly. Tato léčiva se obecně podávají ve formě farmaceutických preparátů obsahujících antidepresivně účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli, a farmaceuticky upotřebitelný nosič. Výhodné jsou farmaceutické prostředky obsahující v dávkovači jednotce zhruba 1 až 500 mg účinné látky. Těmito výhodnými prostředky jsou běžným způsobem připravované tablety, pastilky, kapsle, prášky, vodné či olejové suspenze, sirupy, elixíry a vodné roztoky.

Charakter používané lékové formy pochopitelně závisí na žádaném způsobu podání. Tak například prostředky k orální aplikaci mohou být ve formě tablet nebo kapslí a mohou obsahovat běžné pomocné a nosné látky, jako pojidla (například sirupy, arabskou gumu, želatinu, sorbitol, tragant nebo polyvinylpyrrolidonj, plnidla (například laktosu, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycinj, kluzné látky (například stearát horečnatý, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý), desintegrační činidla (například škrob) a smáčedla (například natrium-aurylsulfát). K parenterálnímu podání se používají roztoky nebo suspenze sloučenin obecného vzorce I spolu s vhodnými farmaceutickými nosnými a pomocnými látkami, jako vodné roztoky pro intravenosní injekce nebo olejové suspenze pro intramuskulární injekce.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Teploty tání v těchto příkladech nejsou korigovány. Údaje nukleárních magnetických resonančních spekter (NMR] se týkají chemických posunů (hodnoty ó) vyjadřovaných v ppm oproti tetramethylsilanu jako vnitřnímu standardu. Poměrná plocha pro různé posuny v NMR spektru odpovídá počtu uhlíkových atomů v příslušné skupině molekuly. Tvary signálů se označují obvyklými zkratkami s následujícím významem:

bs = široký singlet s = singlet d = dublet ra = multiplct.

Infračervená spektra (1C) obsahují pouze absorpční vlnočty (cm¹) potřebné k identifikaci skupin nezbytných pro určení struktury molekuly. IČ spektra se měří pomocí KBr-techniky. Elementární analýzy se uvádějí v procentech hmotnostních.

Přikladl

Ethyl-2-kyan-3-methyl-3-fenyl-2-propenoát (6) ____/

.....\

O>

Směs 100 g (0,072 moluj p-fluoracetofenonu, 81,8 g (0,72 molu) ethyl-kyanacetátu, 13 g (0,17 molu) octanu amonného a 34,7 g (0,57 molu) kyseliny octové se 24 hodiny vaří pod zpětným chladičem ve 200 ml benzenu za kontinuálního odstraňování vody pomocí Dean-Starkovy jímky. Po ochlazení se reakční směs zředí 150 ml benzenu a extrahuje se dvakrát vždy 300 ml vody. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu na hnědý olejovitý zbytek, který destilací poskytne 108,4 g (64,3 %) produktu ve formě žlutozeleného oleje vroucího při 125 až 127° Celsia/4 Pa.

Příklad 2

2- (4-í luorf enyl) -2-methylbutandinitril (5j

CN

....CN

----7

Roztok 50 g (0,21 molu] produktu připraveného výše v příkladu 1 a 24,7 g (0,38 molu) kyanidu draselného v 500 ml 90% vodného ethanolu se 5 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Ochlazený reakční roztok se zahustí ve vakuu na pryskyřičnatý pevný materiál, který se rozpustí ve

250 ml chloroformu. Roztok se extrahuje dvakrát vždy 250 ml vody, organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu na hnědý olejovitý zbytek, který destilací poskytne 21,7 gramu (57,6%) žádaného produktu ve formě světle žlutého oleje.

Příklad 3

2- (4-fluorfenyl) -2-inethylbutadiová kyselina (4)

Roztok 9,0 g (0,05 molu) dinitrilu připraveného v příkladu 2 a 20,0 g (0,50 molu) hydroxidu sodného ve 200 ml 40% vodného ethanolu se 36 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Ochlazený reakční roztok se silně okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se třikrát vždy 250 ml ethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu na bílý pevný materiál, který po překrystalování z 50 ml vody poskytne 6,1 g (98 %) produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 149 až 152,5° Celsia.

Příklad 4

Anhydrid 2- (4-fluorf enyl)-2-methyljantarové kyseliny

Roztok 7 g (0,034 molu) dikyseliny připravené v příkladu 3 v 18 g acetanhydridu se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, čímž vznikne světle hnědý roztok. Reakční směs se zahustí ve vakuu na sirupovitý anhydrid, který je možno používat bez dalšího čištění, nebo který je možno vyčistit destilací.

Příklad 5

2- (4-fluorf enyl)-2-methylsukcinimid g (0,029 molu) anliydridu jantarové kyseliny, připraveného v příkladu 4, se smísí s 25 g hydroxidu amonného, přičemž dojde k bouřlivé exoterinní reakci. Po odeznění této spontánní reakce se směs hydroxidu amonného a bílé pevné látky 30 minut zahřívá na 120 ^CC. Nadbytek hydroxidu amonného se odpaří ve vakuu a zbytek se zhruba 45 minut zahřívá na 200 ^CC, po kteréžto době ustane vývoj plynných zplodin. Po ochlazení čirá tavenina ztuhne na bílý pevný materiál, který se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se celkem 5,5 g (91 procento) žádaného sukcinainidu.

Příklad 6

3- (4-f luorf enyl) -3-methy l-l- [ 4- (Ipiperazinyl) bufy 1 ] -2,5-pyrr olidindion

Směs 14,2 g (0,06 molu) sukcinimidu připraveného v příkladu 5, 37,0 g (0,17 molu) 1,4-dlbrombutanu a 15,8 g (0,11 molu) uhličitanu draselného se ve 200 ml acetonitrilu 12 hodin míchá za varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se zfiltruje a zahustí se ve vakuu na olejovitý l-(4-brombutylj-3- (4-f luorfenyl) -3-methyl-2,5-pyrrolidindion (líc). Tento olejovitý materiál je možno rovnou použít k další reakci nebo jej lze vyčistit destilací.

Směs 28,2 g (0,08 molu) produktu líc z předcházejícího odstavce, 35,4g (0,41 molu) piperazinu a 34,1 g (0,25 molu) uhličitanu draselného se ve 250 ml acetonitrilu 48 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zfiltruje a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek, který se roztřepe mezi chloroform a vodu. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu na olejovitý materiál, který se rozpustí ve 100 ml ethanolu a k roztoku se přidá 7 N ethanolická kyselina chlorovodíková. Po ochlazení se získá 27.0 g (80,5 %) žádaného produktu ve formo bílého dihydrochloridu o teplotě tání 240 až 247' C.

Příklad 7

3- (4-f luoríenyl )-3-methy 1-1-(4- [4-(2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl 1 butyl}(-2,5-pyrrolidindion

CH, 0 z ' \ II

A\ v '.....¹ W

N ! -A

Λ < >>

N ^J i TJ

Směs 6,0 g (0,014 molu] piperazinu vzorce VI, připraveného výše v příkladu 6, 1,07 gramu (0,014 molu) 2-chlorpyrimidinu a 3.8 gramu (0,028 molu] uhličitanu draselného se ve 100 mililitrech acetonitrilu 12 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakčni roztok se zfiltruje, trochu se zahustí a přidá se k němu 7 N ethanolická kyselina chlorovodíková. Po ochlazení vykrystaluje žádaný hydrochlorid, který se odfiltruje. Získá se 4,5 g (74,2 °/o) bílého pevného produktu tajícího za rozkladu při 160 až 163 ^CC.

Analýza: pro C25H28FN5O2. HC1 vypočteno:

61,79 % C, 6,02 % H, 14,42 % N, nalezeno:

61,68 % C, 5,96 % H, 14,11 % N.

NMR (perdeuterodimelhylsu Ifoxid ):

1.64	(3,	s),
1,67	(4,	ra),
3.01	(2,	Ά
3,12	(4,	m),
3.49	(6,	m),
4,25	(2,	m),
7,25	(6,	m),
8.14	(1,	dd (2,0, 7,8 I\zj
8,46	(1.	dd, (2,0, 5,0 liz
11,68	(.1,	bsj.

IC (KBr-teclmika):

835, 1 230, 1 440, 1 510, 1 535, 1 590. 1 695, 1 775, 2 210, 2 650 a 2 940 cm A a

'ta

Podle shora uvedeného způsobu a konkrétních provedení popsaných v příkladech je možno připravit rovněž následující produkty obecného vzorce I co

I x

Ί

I

J í\i

X o

i

tO

Ctí

Td β

A! >o \γΉ a

a to co

Q

O a

			in io			LT3
O	CO	03	o	03	CO	CM	σΓ	cď
o	t—1	CO		CO	CO	CO	co	O
CM	CM	r-l	rH	rH	i-I	r-1	rH	CM
>N	>N	>N	>N	>N	>N	>N	>N	>N
β	β	β	β	β	β	β	β	β
O		in	CO	CO	in	03	00	ΙΓ3
03	t—1	00	CO'	OO	CO	!>.	00
rH	CM	tH	Ή	Ή	rH	rH	rH	τΗ O CM

—I i—I r--1 > >» a ΰ a ·£ a a

.....CO t-l ř-t ·>, >1 >> a ft a i ¹ I I CO CM CM CM

Ό Ό Ό •r—4 »r-< ·!“I a a a i—I >>

.a £

-a >< *Z3 Λ a £ a·*

CM CO 'KS □ 2 £. S a.a '2 '£ 2 ϋ >, a o a g ω > r.

cm cm ai cm cm cm cm cm cm cm ekkeeekmk ,β Λ Λ -β Λ +J 4-> 4-> 4-J +-» φ Φ Φ φ φ

3 3 3 3 ^“ϊ £>·, β β a β φ φ φ φ q-ι ¢+-1 CM 4-1

r-t Φ	φ	Φ	Φ	i—1
>>tw	<4-1	9-4	q-i
β 5-1	í-í	í-l	í-<	β
§ 9	O I—<	O 1-^	O f-ť	Φ

q_l (Η q_i tH I f I I

7-i 7-i D-i Qh β β β β =, Φ φ φ Φ

6Μ 6|_| ς_| q__| q_<

oo cn o a

CM co ’Φ ID CO t> Η τ- Η Η H i— >rH 'CO cd +-» o

a φ

E-t

PQ fl

CM

PÍ

PÍ >Ó xJ β

>c,

CM

				ΙΩ
	CO	CM	00	co-
Tři	CD	1—1	Tfi	Tfi
CM	1—1	CM	CM	CM
>N	>N	>N	>N	>N
β	β	β	β	β
i—l	CO		1—1	i—1
Tři	CD	O	Tři	Tř<
CM	1—1	CM	CM	CM

Td r-H >> —I 5»^ >>X3 g a-S S β a o 'tí tí C/3 w £>, «f-H >;> n am b Λ co a)

CM CO τΤ Tfi τμ

Tt Xí TÍ >.« ř^tí 3 tí <1—1 HH «l~l

Ό ‘tí Ό •r-í ÍT¹ «ι-l a as • 1—I , «<-) f-H r\i Pm > I >>

a a • o · CM 3 CM

Th τΡ TF

M W Μ N M CM

HM HM HM HM M HM

HM hH HM (JL< hM HM φ

To

CD

To φ

To (H C+H 4-M β β β β β β Ο ο ο řM tn f-i xj nd το

β β β ř-H ÍH fM 4-J -Μ 4—*

Φ Φ Φ >> >, β β β β το το β β

I ( ι—1 r-1

CO CQ CO CM_ cm CM 1—I 1—1 i~1 “I 1—I 1—1 q-M β

β

O fH το ►>>

β

ÍM

Φ

4-1

I

M]

CM

I

CM

CM <

&< ca cn o r-ι cm co m r-l tH CM CM CM CM co a

o

CL, fl 'CO cd

-M

O ř—4

O

id	1D^
cd	ccf	CO	CO	O	CO
co	’Φ	id	CO	rd	O	CO
rd	τ—1	rd	rd	CM	CM	CM
>N	>N	>N	>N	>N	>N	>N
ca	cd	cd	cd	cd	Cd	cd
Cx	id	’Φ	o	CD	LO	ID
co	’Φ	id	co	O	O	CO
rd	rd	rd	i—1	CM	CM	CM

	,—.	tí	fi	f O •i—1
,_!	r—4	(—1	r—i				Ό	rA
		K*“>	ř»	>>	fl	Ό	•^4
fi •i—4	fl	fl	fl	fl	<r—4 Ph	a	a	S? fl
Ό •i—4 a	Ό a • i—1	s •r—1	S B <i-H	fl <i—4 a •i-H	>> fl fl Ctí	•i-H Ph fl	‘PH fl	A <M 4—> fl φ A as 4 &L
P4	Ps	Ph	Ph	Ph	1 CO	CM 1	CM 1
fl. 1 CM	fl 1 CM	fl 1 CM	fl 1 CM	fl 1 CM	P-. O fl	ř-< O i—1 A	. k*> £ fl O 1 fl
					CM	«Μ 1	O	i—4 «Μ
						ID	ID	1 ID

fl to &

(N &

’Φ ’Φ ’Φ ’Φ ’Φ ’Φ

CM a

N fl ω

fl o

o

N tí

Φ fl o

P4

T3

1 1	CD rfl Í-. O	O cd ÍH M	O N tí	A cd PH M	O N fl	1 1	1 1	1 1
		Φ	Φ	CD	Φ	I	I	1
	A	4-»	fl	M	fl	1	1	1
o	o <^H		O	co	O P4	O	o	o
N	fl	co~	+-»	lfl~	4—1	N	N	N
C Φ	OD	CM~	•ι-Η fl	•Mf	•1—4 fl	fl Φ	fl Φ	fl CD
rfl	CM	rd	CM	i—l	CM	fl	fl	fl

>u

T3 cd i—I

Λ5 >|t|

Cti

CO <

ĚíXflOCOC^OOCnOi-l(N P <N CM CO CM CM CM CO CO CO W

CO

Q

O

Cti

238133

Claims (8)

1. Způsob výroby l-heteroaryl-4-[ (2,5-pyrrolidindion-l-yl (alkyl Jpiperazinových derivátů obecného vzorce I \

/1

N-(CHJ_n-N Ν-β

Rve kterém

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou halogenem, nebo R¹ společně s R² tvoří alkylenový můstek se 4 až 5 atomy uhlíku zahrnující nakondonzovaný fenylový kruh, který je popřípadě substituován halogenem, nebo R¹ společně s R³ tvoří nekondenzovaný cyklohexenylový kruh nebo fenylový kruh tetrasubstitu ováný zbytky X¹ až X⁴ nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenů a nitroskupinu,

R² představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou halogenem, nebo R² společně s R¹ tvoří shora definovaný alkylenový můstek, přiěemž v případě, že R¹ a R³ tvoří shora definovaný nekondenzovaný fenylový kruh, není zbytek R² přítomen,

R³ znamená dva atomy vodíku nebo společně s R¹ tvoří shora definovaný nekondenzovaný fenylový kruh,

B představuje heterocyklický systém vybraný ze skupiny zahrnující zbytky benzoisothiazolu, pyridinu a pyrimidinu, kterýžto heterocyklický systém je disubstituován zbytky R⁴ a R⁵ nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, atomy halogenů a atom vodíku a n je číslo o hodnotě 2 až 4, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VI .0 /7- Λ//7

2 ⁿ \_/

R^ (vi) se sloučeninou obecného vzorce VII

Q-B (VII) v nichž

R¹, R², R³, B a n mají shora uvedený význam a

Q znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako chloridovou, bromidovou, jodidovou, sulfátovou, fosfátovou, tosylátovou, mesylátovou nebo podobnou skupinu, při teplotě 60 až 150 °C v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, načež se. získaná sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede reakcí s farmaceuticky upotřebitelnou kyselinou na svoji sůl.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku 3-methyl-3-fenyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl-1-piperazinyl jbutylj-2,5-pyrrolidindionu nebo jeho farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku 3-(4-fluorfenylj-3-methyl-l-!4-[4- (2-pyrimldinyl j -1-piperazinyl 1 butylj-2,5-pyrrolidindionu nebo jeho farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku 3,3-difenyl-l-!4-[4-(2-pyrimidinylj-1-piperazinyl ]butylj-2,5-pyrrolidindionu nebo jeho farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.

5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku 3,3-difenyl-l-j4-[4-(l,2-benzisothíazol-3-yl j -1-piperazinyi ] butyl!-2,5-pyrrolidindionu nebo jeho farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.

6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použiji odpovídající výchozí látky za vzniku l‘-j4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl 1 butyljspiro (1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2,3'-pyrrolidin-2‘,5‘-dionu j nebo jeho farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.

7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku l‘-!4-[4-(2-pyrimidinyl j-l-piperazinyl ]butylppiro(2,3-dihydro-lH-inden-l,3‘-pyrrolidin-2‘,5‘-dionuj nebo jeho farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.

8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku 2-J4-[4-(2-pyrimidlnylj-1-piperazinyl Jbutylj-lH-isoindol-1,3 (2H )-dionu nebo jeho farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.