JPH054986A

JPH054986A - ピラゾロキノリン誘導体

Info

Publication number: JPH054986A
Application number: JP3223432A
Authority: JP
Inventors: Susumu Takada; 進高田; Nobuo Chomei; 信雄長命; Takashi Sasaya; 隆司笹谷; Susumu Matsushita; 享松下; Masami Eigiyou; 正美永業
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1990-09-06
Filing date: 1991-08-07
Publication date: 1993-01-14

Abstract

(57)【要約】【構成】式：【化１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ水素、低級ルキ
ル、シクロアルキルまたはフェニルあるいはＲ¹とＲ²が
一緒になってポリメチレンを形成していてもよく、該ポ
リメチレン中に、１以上の酸素、硫黄および／または窒
素が介在していてもよく、更に１〜２個の低級アルキル
を置換基として有していてもよい；Ｒ⁴は水素または低
級アルキル基；Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ水素、低級アル
キル、低級アルキルオキシまたはハロゲンあるいはＲ⁵
とＲ⁶が一緒になってメチレンジオキシを形成する。）
で示される化合物またはその塩を有効成分として含有す
る向精神薬。【効果】本発明化合物は、抗不安薬、麻酔拮抗薬および
脳機能賦活薬として有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗不安薬、麻酔拮抗薬お
よび脳機能賦活薬として有用な新規な置換ピラゾロキノ
リン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】ジアゼパムに代表されるベンゾジアゼピ
ン（ＢＤＺ）誘導体は、古くから抗不安薬として用いら
れている。最近の薬理学的研究により、ＢＤＺ誘導体に
特異的な親和性を示す受容体が中枢神経系に存在するこ
とが判明した。その後、種々の研究がなされ、ＢＤＺ誘
導体はもとより、ＢＤＺとは構造的に異なるが、ＢＤＺ
受容体に高い親和性を示し、ＢＤＺ様の作用を示す化合
物（ＢＤＺアゴニスト）、ＢＤＺ受容体に高い親和性を
示すがＢＤＺとは逆の作用を示す化合物（ＢＤＺインバ
−ス・アゴニスト）およびＢＤＺ受容体に高い親和性を
示すがそれ自体は何ら薬理作用を示さず、むしろアゴニ
ストまたはインバ−ス・アゴニストに拮抗的に作用する
化合物（ＢＤＺアンタゴニスト）が開発されるようにな
った。現在、種々の非ＢＤＺ系化合物の研究が行なわれ
ており、特開昭５６−１８９８０、６１−１１２０７５
号明細書には、ピラゾロキノリン誘導体がＢＤＺ受容体
に高い親和性を有し、向精神薬として有効であることが
開示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】前述した化合物は、ふ
らつき、眠気などの副作用が問題となることがあるた
め、これらの副作用の少ない選択的な非ＢＤＺ系化合物
の開発が望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の事
情を考慮し鋭意研究した結果、下記一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物が、化合物の構造の差によって、アゴニスト
作用、アンタゴニスト作用あるいはインバ−ス・アゴニ
スト作用を呈することを見出した。即ち、アゴニスト作
用を有するものは睡眠導入剤または抗不安薬、アンタゴ
ニストは麻酔拮抗剤、インバ−ス・アゴニストは麻酔拮
抗剤あるいは脳機能賦活薬としての効果が期待されるこ
とが判明した。即ち、本発明は式（Ｉ）：

【化２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ水素、低級アルキ
ル、シクロアルキルまたはフェニルあるいはＲ¹とＲ²が
一緒になってポリメチレンを形成していてもよく、該ポ
リメチレン中に、１以上の酸素、硫黄および／または窒
素が介在していてもよく、さらに１〜２個の低級アルキ
ルを置換基として有していてもよい；Ｒ⁴は水素または
低級アルキル基；Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ水素、低級ア
ルキル、低級アルキルオキシまたはハロゲンあるいはＲ
⁵とＲ⁶が一緒になってアルキレンジオキシを形成す
る。）で示される化合物またはその塩に関する。

【０００５】本明細書中、低級アルキルとは、一般に直
鎖状または分岐状の炭素原子１〜６個のアルキルを意味
し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
tert−ペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシルおよ
びイソヘキシルなどが挙げられる。

【０００６】シクロアルキルとは、炭素原子３〜６個で
形成されるシクロアルキルを意味し、例えば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘ
キシルが挙げられるが、特にシクロプロピルが好まし
い。

【０００７】低級アルキルオキシとは、炭素原子１〜６
個のアルキルオキシを意味し、例えば、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘ
キシルオキシが挙げられる。

【０００８】ポリメチレンとは、炭素原子２〜６個のポ
リメチレンを意味し、例えば、エチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチ
レンが挙げられ、これらのポリメチレンは隣接するビニ
レン基と一緒になって、４〜８員の環状アルケニルを形
成する。更に、該ポリメチレン中に１以上の酸素、硫黄
および／または窒素が介在し、４〜８員の複素環を形成
していてもよく、更に１〜２個の低級アルキル基を置換
基として有していてもよい。具体的には、アゼ−ト、ア
ゼチン、オキセテン、チエテン、２Ｈ−ピロ−ル、オキ
サゾ−ル、イソキサゾ−ル、チアゾ−ル、イソチアゾ−
ル、イミダゾ−ル、ピラゾ−ル、ピロリン、ピラゾリ
ン、チオレン、オキサレン、ピラジン、ピリミジン、テ
トラヒドロキサイン、テトラヒドロチアイン、テトラヒ
ドロチエピン、テトラヒドロキセピン、テトラヒドロチ
オシンおよびテトラヒドロキサシンが挙げられるが、チ
オレン、オキサレン、テトラヒドロキサインおよびテト
ラヒドロチアインが特に好ましい。

【０００９】ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素および
ヨウ素を意味するが、特にフッ素および塩素が好まし
い。

【００１０】酸付加塩を形成する酸としては、例えば、
塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸、あるいは酢酸、
シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸な
どの有機酸が挙げられる。

【００１１】本発明化合物の製造法を以下に示す。

【化３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ
前記と同意義を有する。）

【００１２】第１工程化合物（ＩＩＩ）を等モル量〜過剰量の化合物（ＩＶ）
と要すれば撹拌下で反応させることにより化合物（Ｉ
Ｉ）を得る。本反応は、０〜８０℃、好ましくは室温付
近〜５０℃で、適当な有機溶媒中、例えばメタノ−ル、
エタノ−ル等の低級アルコ−ル、トルエン、キシレン、
ビフェニルまたはジフェニルエ−テルの存在下で、１０
〜４０時間実施される。

【００１３】第２工程化合物（ＩＩ）を閉環反応に付して、化合物（Ｉ）を得
る。本反応は、適当な溶媒中、１０〜１００℃、好まし
くは室温付近で、要すれば撹拌下で塩基の存在下、例え
ばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたは
カリウムtert-ブトキシドと反応させることにより実施
される。適当な溶媒としては、メタノ−ル、エタノ−ル
などのアルコ−ル系溶媒、ジクロルメタン、ジクロルエ
タン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化
水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどの溶媒が挙げられるが、ジメチルスルホキシドが
最も好ましい。

【００１４】本発明化合物は、経口的または非経口的に
投与することができる。経口投与による場合、本発明化
合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプ
セル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；またはシロップ
剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれの剤型として
も用いることができる。非経口投与による場合、本発明
化合物は、水性または油性懸濁注射剤として用いること
ができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合
剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤等
いずれも用いることができ、また他の添加剤、例えば保
存剤、安定剤等を含むものであってもよい。

【００１５】本発明化合物の投与量は、投与方法、患者
の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なる
が、通常、経口的には、１日あたり０.０５〜５００m
g、好ましくは、０.１〜２００mg、または非経口的に
は、１日あたり０.０１〜３００mg、好ましくは０.０５
〜１００mgであり、これを１〜５回に分割して投与すれ
ばよい。以下に実施例を示し、本発明をさらに具体的に
説明するが、これらによって本発明の範囲は限定される
ものではない。

【００１６】実施例で用いれる略字は、以下に示す意味
を表わす。Ｍｅ：メチルＥｔ：エチルｉＰｒ：イソプロピルＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド

【００１７】実施例１ (１) ４−(シクロペンチリデンヒドラジノ)−キノリン
−３−カルボン酸エチル（ＩＩ−１）

【化４】４−クロルキノリン−３−カルボン酸エチル（ＩＩＩ−
１）７０８mgのエタノ−ル２０ml溶液へ室温撹拌下、シ
クロペンタノンヒドラゾン５８３mgを加え、同温で２０
時間反応させる。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を塩化
メチレンに溶解して飽和炭酸水素ナトリウムでアルカリ
性とした後、塩化メチレンで抽出する。抽出液を乾燥
し、溶媒を留去して得られた橙色油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−（塩化メチレン／メタノ−ル）
にて精製して、化合物（ＩＩ−１）の粗結晶を得る。こ
れをメタノ−ル−エ−テルから再結晶して化合物（ＩＩ
−１）の黄色結晶６６７mg（収率：７３％）を得る。融点：１３２.５〜１３３.５℃ 元素分析値（％）C₁₇H₁₉N₃O₂として計算値：C,68.66; H,6.44; N,14.13 実験値：C,68.51; H,6.35; N,14.43

【００１８】(２) ２−(シクロペンテン−１−イル)−
２,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］キノリ
ン−３−オン（Ｉ−１）

【化５】 (１)で合成した化合物（ＩＩ−１）１.０２ｇの乾燥ジ
メチルスルホキシド１０ml溶液へ室温にてカリウム ter
t−ブトキシド１.１３ｇを加えて１時間激しく撹拌す
る。得られた赤黒色の反応液に飽和塩化アンモニウム水
溶液約４０mlを加えて塩化メチレンにて繰り返し抽出す
る。抽出液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−（塩化メチレン／メタノ−ル）にて
精製し、化合物（Ｉ−１）の粗結晶を得る。これをメタ
ノ−ルに加温溶解して活性炭で脱色して化合物（Ｉ−
１）５３６mg（収率：７１％）を得る。融点：２５３〜２５５℃ 元素分析値（％）：C₁₅H₁₃N₃O・1/8H₂Oとして計算値：C,71.05; H,5.27; N,16.58 実験値：C,71.12; H,5.19; N,16.75

【００１９】実施例２〜７実施例１と同様の方法で、表１に示す反応条件により目
的化合物（Ｉ）を得る。目的化合物の物性を表２〜３に
示す。

【化６】

【表１】

【表２】

【表３】

【００２０】実施例８（１）６−メトキシ−４−（テトラヒドロフラニリデン
ヒドラジノ）−キノリン−３−カルボン酸エチル（ＩＩ
−８）

【化７】テトラヒドロフラン−３−オンヒドラゾン(ＩＶ−２)
３.９１ｇの乾燥エタノ−ル溶液３０mlへ室温下で、６
−メトキシクロルキノリンカルボン酸エチル（ＩＩＩ−
２）６.９１ｇを加えて撹拌する。一夜反応させた後、
更に２時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮する。得ら
れた赤色残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてア
ルカリ性にし、塩化メチレンを用いて抽出する。抽出液
を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（塩化メチレン／メタノ−ル）にて精製し、化合物
（ＩＩ−８）の粗結晶６.９３ｇを得る。

【００２１】（２）８−メトキシ−２−（２,５−ジヒ
ドロフラン−３−イル）−２,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピ
ラゾロ［４,３−ｃ］キノリン−３−オン（Ｉ−１１）

【化８】第１工程で得られた化合物（ＩＩ−８）を乾燥したジメ
チルスルホキシド７０mlに溶かし、室温撹拌下で、カリ
ウム tert−ブトキシド７.９０ｇを加えて２時間反応さ
せる。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１５０mlを
加えて３０分間放置した後、析出した黄色沈殿を濾取し
て、濾液を塩化メチレンで抽出する。抽出物と濾取した
黄色沈殿を合わせて、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（塩化メチレン／メタノ−ル）にて精製して、化合
物（Ｉ−１１）の粗結晶を得る。これを塩化メチレン−
メタノ−ルの混合溶媒にて加温下で溶解し、活性炭で脱
色した後、再結晶して化合物（Ｉ−１１）４.８５ｇ
（収率：７３％）を黄色針状晶として得る。融点：２６
３.５〜２６６℃ 元素分析値（％）C₁₅H₁₃N₃O₃として計算値：C,62.02; H,4.79; N,14.46 実測値：C,62.02; H,4.77; N,14.30

【００２２】実施例９〜４２実施例８と同様の方法で、表４〜８に示す反応条件によ
り目的化合物（Ｉ）を得る。目的化合物の物性を表９〜
１３に示す。

【化９】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【表８】

【表９】

【表１０】

【表１１】

【表１２】

【表１３】

【００２３】実施例４３化合物（Ｉ−１）の別途合成方法実施例１で得られた化合物（Ｉ−１）は以下の反応方法
でも得られる。ナトリウムエチラ−トのエタノ−ル溶液
（エタノ−ル１０mlと金属ナトリウム７１mgから調製）
に室温にて４−（シクロペンチリデンヒドラジノ）−キ
ノリン−３−カルボン酸エチル（ＩＩ−１）の結晶２９
８mgを加えて室温にて２０時間反応させる。次いで、反
応液を減圧濃縮し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液
を加えて、塩化メチレンにて抽出する。抽出液を乾燥、
濃縮し、残渣をメタノ−ル−塩化メチレンから再結晶す
ると、化合物（Ｉ−１）の結晶２１３mg（収率：８５
％）を得る。この化合物はスペクトルデ−タで実施例１
で得られた化合物（Ｉ−１）と同一物である事を確認し
た。

【００２４】参考例１シクロペンタノンヒドラゾン（ＩＶ−１）シクロペンタノン１.２７ｇの塩化メチレン１５ml溶液
に室温でヒドラゾンヒドレ−ト７mlを加え、同温度にて
１７時間反応させる。反応液に飽和食塩水を加えて、塩
化メチレンにて抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して目
的化合物（ＩＶ−１）１.１９ｇを無色油状物として得
る。本品は精製せずに実施例１の第１工程の反応に付さ
れる。

【００２５】

【発明の効果】本発明化合物は、脳内ベンゾジアゼピン
・レセプタ−に対する高い親和性を示す。このレセプタ
−に結合することがすでに知られている各種の薬物の研
究から、この薬物群は中枢神経系に対して抑制的に働く
ものから、亢進的に働くものまでその程度によって以下
のようなタイプに分類できることが知られている。１）
完全アゴニスト（中枢神経抑制、抗不安、抗痙攣作
用）、２）部分アゴニスト（選択的抗不安作用）、３）
アンタゴニスト（両方向の作用に対して拮抗作用）、
４）部分インバ−ス・アゴニスト（中枢神経亢進作用、
痙攣や認識の増強作用、麻酔拮抗作用）、５）完全イン
バ−ス・アゴニスト（痙攣や不安の誘発）。さらにそれ
らの薬物がどのタイプに属するかは、ペンチレンテトラ
ゾ−ルの投与量に依存した痙攣の抑制あるいは増強作用
の強さによって識別できることも知られている[C.Braes
trup et al.,Biochem. Pharmcol.33, 859 (1984)]。イ
ンバ−ス・アゴニストの一種であるメチル β−カルボ
リン−３−カルボン酸（β−CCM）が動物の記憶・学習
行動を増強すること、あるいはアゴニストであるジアゼ
パムがひとの記憶を害するなどの知見から部分インバ−
ス・アゴニストは向知能薬になり得ることが指摘されて
いる［M.Sarter et al., TINS 11, 13 (1988)］。以上
の理由から、本発明化合物のうち、アゴニスト作用を有
するものは抗不安薬や抗痙攣薬として、アンタゴニスト
作用を有するものはベンゾジアゼピンの過剰処置に対す
る拮抗剤として、インバ−ス・アゴニスト作用を有する
ものは精神機能賦活薬、向知能薬や麻酔拮抗薬としての
用途が期待される。

【００２６】以下に本発明化合物についての試験例を示
すが、被験化合物番号は実施例および表中で用いたもの
と対応する。試験例１ベンゾジアゼピンレセプタ−結合試験 Moehler & Okada, Science, 198, 849-851 (1977)の方
法を一部改変して行なった。１１〜１３週令のウイスタ
−系雄性ラットの大脳皮質からレセプタ−標品を作製
し、これに対するトリチウム標識ジアゼパムの特異的結
合を指標にして被験化合物の阻害力を以下の方法で求め
た。即ち、２nMのトリチウム標識ジアゼパムおよび５〜
６種の濃度の異なる被験化合物の水溶液を温度０℃で６
０分間インキュベ−トした。得られた濃度・作用曲線か
ら５０％阻害濃度（IC₅₀）を求め、さらにトリチウム標
識ジアゼパムの解離定数（Kd）および濃度（L）から被
験化合物の抑制定数（Ki）を求めた。結果を下記表１４
に示す。Ｋｉ＝ＩＣ₅₀÷（１＋Ｌ／Ｋｄ）

【表１４】

【００２７】試験例２ペンチレンテトラゾ−ル痙攣抑制試験この試験により、アゴニスト作用を調べた。被験化合物
を１群８〜１６匹の雄性マウスに静脈内投与直後、ペン
チレンテトラゾ−ル１２５mg／kgを皮下投与した。その
後、２時間の観察から痙攣による死亡数を５０％抑制す
る用量（ＥＤ₅₀）をProbit法で求め、下記の様な値を示
した。

【００２８】試験例３ペンチレンテトラゾ−ル痙攣増強試験この試験でインバ−ス・アゴニスト作用を調べた。被験
化合物を１群８〜１６匹の雄性マウスに静脈内投与直
後、ペンチレンテトラゾ−ル９０mg／kg（痙攣発現閾値
以下の用量）を皮下投与した。その後、２時間の観察か
ら痙攣による死亡数が５０％の被験動物に発現する用量
（ＥＤ₅₀）をProbit法で求め、下記の様な値を示した。以上のように、本発明化合物はベンゾジアゼピンレセ
プタ−に高い親和性を示し、中枢神経系に対して抑制的
あるいは亢進的に作用する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 491/147 7019−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式(Ｉ): 【化１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ水素、低級アルキ
ル、シクロアルキルまたはフェニルあるいはＲ¹とＲ²が
一緒になってポリメチレンを形成していてもよく、該ポ
リメチレン中に、１以上の酸素、硫黄および／または窒
素が介在していてもよく、さらに１〜２個の低級アルキ
ルを置換基として有していてもよい；Ｒ⁴は水素または
低級アルキル基；Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ水素、低級ア
ルキル、低級アルキルオキシまたはハロゲンあるいはＲ
⁵とＲ⁶が一緒になってアルキレンジオキシを形成す
る。）で示される化合物またはその塩。
【請求項２】Ｒ¹とＲ²が一緒になってポリメチレンを形
成する請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｒ¹とＲ²が一緒になって形成するポリメチ
レンに１以上の酸素、硫黄および／または窒素が介在し
てなる請求項１記載の化合物。
【請求項４】請求項１記載の化合物を有効成分として含
有する向精神薬。