NO316273B1 - Substituerte 6,6-hetero-bicykliske derivater og farmasöytiske preparater inneholdende dem - Google Patents

Substituerte 6,6-hetero-bicykliske derivater og farmasöytiske preparater inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO316273B1
NO316273B1 NO19990892A NO990892A NO316273B1 NO 316273 B1 NO316273 B1 NO 316273B1 NO 19990892 A NO19990892 A NO 19990892A NO 990892 A NO990892 A NO 990892A NO 316273 B1 NO316273 B1 NO 316273B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
compound according
methyl
ethylpropoxy
substituents
Prior art date
Application number
NO19990892A
Other languages
English (en)
Other versions
NO990892L (no
NO990892D0 (no
Inventor
Yuhpyng Liang Chen
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO990892L publication Critical patent/NO990892L/no
Publication of NO990892D0 publication Critical patent/NO990892D0/no
Publication of NO316273B1 publication Critical patent/NO316273B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår visse farmasøytisk aktive, substituerte 6,6- hetero-bicykliske derivater og farmasøytiske preparater inneholdende dem
De substituerte, heterocykhske derivater som det kreves beskyttelse for i dette tilfelle, viser aktivitet som antagonister mot kortikotropinfhgj ørende faktor (hormon) CRF (CRH)
CRF-antagonister er nevnt i US-patenter 4 605 642 og 5 063 245, som viser til henholdsvis peptider og pyrazolinoner De er også vist til i de følgende PCT-patentsøknad PCT/IB95/00439, som designerer USA og ble innlevert 6 juni 1995 og publisert 14 desember 1995, PCT-patentsøknad PCT/IB95/00373, som designerer USA og ble innlevert 18 mai 1995 1995 og publisert 21 desember 1995, US-patentsøknad 08/448 539, som ble innlevert som PCT12 november 1993 og gikk inn i nasjonal fase i USA 14 juni 1995, PCT-patentsøknad WO 95/10506, som ble innlevert 12 oktober 1993 og publisert 20 apnl 1995 og US-patentsøknad 08/481 413, som ble innlevert som PCT 26 november 1993 og gikk inn i nasjonal fase i USA 24 juli 1995, US-patentsøknad 08/254,820, som ble innlevert 19 apnl 1995, Provisional US-patentsøknad 60/008 396, som ble innlevert 8 desember 1995, og Provisional US-patentsøknad 60/006 333, som ble innlevert 8 november 1995 Alle ovenstående patentsøknader er herved inntatt hen som referanse i sin helhet
Viktigheten av CRF-antagonister er beskrevet i litteraturen, f eks, P Black, Scientific American SCIENCE &MEDICINE, 1995, s 16-25, T Lovenberg, et al, Current Pharmaceutical Design, 1995, 1,305-316, og US-patent 5 063 245, som er referert til ovenfor En senere angivelse av de forskjellige aktiviteter som CRF-antagonister er i besittelse av er å finne i M J Owens et al, Pharm Rev , bind 43, sidene 425 til 473 (1991), også inntatt hen som referanse Basert på forskningen beskrevet i disse to og andre referanser, er CRF-antagonister effektive ved behandling av et bredt område av stress-relaterte sykdommer, humør-relaterte lidelser («mood disorders») så som depresjon, alvorlig depressiv lidelse, depresjon som enkeltepisode, tilbakevendende depresjon, depresjon indusert av barnemishandling, fødselsdepresjon, dystymi, bipolare lidelser og cyklotymi, kronisk utmattelsessyndrom, spiseforstyrrelser så som anoreksi og bulimia nervosa, generell angst, panikk, fobier, tvangsnevrose (OCD), post-traumatisk stress-lidelse, smerteoppfatning så som fibromyalgi, hodepine, gastrointestinale sykdommer, blødmngs-stress, sår, stress-induserte psykotiske episoder, feber, diarré, post-operativ lleus, kolon-hypersensitivitet, irritabel tarmsyndrom, Crohr<i>s sykdom, spastisk kolon, lnflammatonske lidelser så som reumatoid artntt og osteoartntt, smerte, astma, psoriasis, allergier, osteoporose, for tidlig fødsel, hypertensjon, kongestiv hjertesvikt, søvnforstyrrelser, neurodegenerative sykdommer så som Alzheimers sykdom, semi demens av Alzheimer-typen, multiinfarkt-demens, Parkinson's sykdom og Huntington's sykdom, hodetraume, ischemisk nerveskade, eksitotoksisk nerveskade, epilepsi, slag, ryggmargstraume, psykososial dvergvekst, «euthyroid sick syndrome», «syndrome of inappropnate antidiarrhetic hormone», adipositas, kjemisk avhengighet og misbruk, medikament- og alkoholawenmngssymptomer, infertilitet, kreft, muskelspasmer, unninkontinens, hypoglykemi og nedsatt immunforsvar omfattende stressindusert nedsatt immunforsvar, lmmunsuppresjon og humant immunsviktvirusinfeksjoner, og stressinduserte infeksjoner hos mennesker og dyr
Forbmdelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også antatt å være inhibitorer av CRH-bindmgsprotein, og derfor nyttige ved behandling av lidelser hvor behandlingen kan utføres eller lettes ved rnhibenng av et slikt protein Eksempler på slike lidelser er Alheime^s sykdom og adipositas
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formelen
hvon de stiplede linjer representerer eventuelle dobbeltbindmger,
A er nitrogen eller CR<7>,
B er -NR'R2, -NHCR<l>R<2>R10 eller -OCR<l>R<2>R10,
G er nitrogen eller CR<4> og har enkeltbinding til alle atomer som den er tilknyttet eller G er karbon og har dobbeltbinding til BC,
K er nitrogen eller CR<6> når den har dobbeltbindmg til G eller E, eller K er C=0, CR<6>R<12> når den har enkeltbinding til begge nngatomer i nabostilhng,
D og E er hver, uavhengig, C=0, oksygen, CR<4>R<6> eller NR<8> når de har enkeltbinding til begge nngatomer i nabostilhng, eller nitrogen eller CR<4> når de har dobbeltbindmg til et nngatom i nabostilhng,
den 6-leddede nng som inneholder D, E, K og G kan inneholde fra en til tre dobbeltbindinger, fra null til to heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og fra null til to C=0-grupper, hvor karbonatomene i slike grupper er del av nngen og oksygen- atomene er substituenter på nngen,
R<1> er Ci-C6-alkyl,
R2erCi-C|2-alkyI
CR'R<2>R<10> kan danne en tetrahydrofuranylnng,
R<3>erCi-C4-alkyl,
hver R<8> og R1<2> er valgt, uavhengig, fra hydrogen og Ci-C2-alkyl,
hver R<4> og R<6> som er bundet til et karbonatom er valgt, uavhengig, fra hydrogen og C,-C6-alkyl,
R<5> er substituert fenyl som er substituert med fra to til fire substituenter R<13>, hvor opptil tre av nevnte substituenter, uavhengig, kan være valgt fra klor, Ci-C6-alkyl og hvor én av nevnte substituenter, uavhengig, kan være valgt fra brom eller jod,
R er hydrogen,
R<10> er hydrogen,
med det forbehold at i nngen inneholdende D, E, K og G med formel I kan det ikke være to dobbeltbindinger i nabostilhng til hverandre eller et farmasøytisk akseptabelt salt av slik forbindelse
Eksempler på mer spesifikke utførelsesformer med formel I er de følgende, hvor X er oksygen, svovel eller NR<8>, hvor R<8> er definert som ovenfor, idet hver stiplede linje representerer en eventuell dobbeltbindmg og (R)n representerer fra null til fire substituenter, hvor slik substitutenter er som definert ovenfor i definisjonen av formel I
Mer spesifikke utførelsesformer ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel I, hvor B er -NR1 R2, -NHCHR<l>R<2> eller -OCHR1 R2 og R<1> er Ci-C6-alkyl og R<2> er Ci-Gj-alkyl
Andre mer spesifikke utførelsesformer ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel I, hvor B er -N^R2' NHCHR^<2> eller -OCHR^<2> og R<1> er Ci-C6-alkyl
Andre mer spesifikke utførelsesformer ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel I, hvor R<3> er metyl og hver av R<4>, R<6>, <R8,><R9> og R<12> er hydrogen
Andre mer spesifikke utførelsesformer ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel I, hvor G er N
Andre mer spesifikke utførelsesformer ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel I, hvor G er karbon og nngen inneholdende D, E, K og G er en benzonng
Andre mer spesifikke utførelsesformer ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel I, hvor G er N, D er NH eller N(metyl), og E™K. er CH2-CH2, CH=CH, C(0>CH2 eller CH2-C(0)
Andre mer spesifikke utførelsesformer ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel I, hvor G er N og D—E—K er C(O)-0-CH2j CH2-0-CH2, C(0)-CH2-CH2s C(0)-CH=CH, CH2-CH2-CH2-, CH2-CH2-C(0), CH=CH-C(0), CH=CH-CH2, CH=CH-NH eller CH=CH-NCH3
Eksempler på foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er
4- (butyletylamino)-2,6-dimeryl-8-(2,4,6-tnmetylfenyl)-5,8-dihydro-6H-pyndo [2,3-d]pynmidin-7-on,
8-(l-etylpropoksy)-6-metyl-4-(2,4,6-tnmetylfenyl)-3J4-dihydro-lH-pyndo-[2,3-b]-pyrazin-2-on,
8-(l-erylpropoksy)-6-metyl-4-(2J4}6-tnmetylfenyl)-l}2,3J4-tetrahydro-pyndo-[2,3-b]pyrazin,
8-( 1 -etylpropoksy)-1,6-dimetyl-4-(2,4,6-tnmetylfenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyndo-[2,3-b]pyrazin-2-on,
5- ( 1 -etylpropoksy)-7-metyl-1 -(2,4,6-tnmetylfenyl)-1,4-dihydro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalen,
5-(l-etylpropoksy)-7-metyl-1 -(2,4,6-tnmetylfenyl)-1,2-dihydro-3-oksa-1,8-diaza-naftalen-4-on,
8-(l -etylpropoksy)-l ,6-dimetyl-4-(2J4J6-tnmetylfenyl)-l,2}3,4-tetrah pyndo[2,3-b]pyrazin,
(l-etylpropyl)-[2-metyl-8-(2,4,6-tnmetylfenyl)kinolin-4-yl]a^ 4- ( 1 -etylpropoksy)-2-metyl-8-(2,4,6-tnmetylfenyl)kinolin,
2-metyl-4-(tetrahydrofuran-3-yloksy)-8-(2,4,6^
5- (l-etylpropoksy)-7-metyl-1 -(2,4}6-tnmetylfenyl)-3,4-dihydro-1 H-[ 1,8]naftyndin-2-on,
5-( 1 -etylpropylamino)-7-metyl-1 -(2,4,6-tnmetylfenyl)-3,4-dihydro-1 H-[ 1,8]-naftyndin-2-on,
5-( 1 -etylpropoksy)-7-metyl-1 -(2,4,6-tnmetyIfenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyndo- [2,3-d]-pynmidin-2-on,
4- (l-etylpropoksy)-2,6-dimetyl-8-(2,4,6-tnm 5- (l -etylpropoksy)-7-metyI-l -(2,4,6-tnmetylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-[l ,8]naftyndin,
8-( 1 -etylprorx>ksy)-2,6-dimetyl-4^ pyrazm-3-on,
4- klor-5-(l-etylpropoksy)-7-metyl-l-(2,4,6-tnmetylfenyl)-lH-pyndo-[2,3-d]-pynmidin-2-on,
5- ( 1 -etylpropoksy)-7-metyl-1 -(2,4,6-tnmetylfenyl)-1 H-pyndo-[2,3-d]pynmidin-2,4-dion, 1 -(4-brom-2,6-dimetyIfenyl)-5-( 1 -etylpropoksy)-7-metyl-1,4-dihydro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalen, l-(4-klor-2,6-dimetylfenyl)-5-(l-etylporpoksy)-7-metyl-l,4-dihydro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalen,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse
Oppfinnelsen angår også et farmasøytisk preparat for behandling, forebygging eller hemning av (a) en lidelse, hvor behandlingen kan utføres eller lettes ved å motvirke CRF, omfattende, men ikke begrenset til, lidelser indusert eller muliggjort av CRF eller (b) en lidelse valgt fra lnflammatonsk lidelser så som reumatoid artntt og osteoartntt, smerte, astma, psonasis og allergier, generell angst, panikk, fobier, tvangsnevrose (OCD), posttraumatisk stresshdelse, søvnforstyrrelser indusert av stress, smerteoppfatning så som fibromyalgi, humørrelaterte lidelser så som depresjon, omfattende alvorlig depresjon, depresjon som enkeltepisode, tilbakevendende depresjon, depresjon indusert av barnemishandling, humør-relaterte lidelser forbundet med premenstruelt syndrom og fødselsdepresjon, dystymi, bipolare lidelser, cyklotymi, kronisk utmattelsessyndrom, stressindusert hodepine, kreft, irritabel tarmsyndrom, Crohn's sykdom, spastisk kolon, postoperativ deus, sår, diaré, stressindusert feber, humant lmmunsviktvirus (HIV) -infeksjoner, neurodegenerative sykdommer så som Alzheimers sykdom, Parkinson's sykdom og Huntington's sykdom, gastrointestinale sykdommer, spiseforstyrrelser så som anoreksi og bulimia nervosa, blødningsstress, kjemisk avhengighet og misbruk (f eks avhengighet av alkohol, kokain, heroin, benzodiazepiner eller andre medikamenter), medikament- og alkoholawennings-symptomer, stressmduserte psykotiske episoder, «euthyroid sick syndrome», «syndrome of inappropnate antidiarrhetic hormone» (ADH), adipositas, mfertilitet, hodetraumer, ryggmargstraume, ischemisk nerveskade (f eks cerebral ischemi så som cerebral hippocampal ischemi), eksitotoksisk nerveskade, epilepsi, slag, nedsatt immunforsvar omfattende stressindusert nedsatt immunforsvar (f eks stress-syndrom hos gris, kvegforsendelses («shippmg») -feber, paroksysmal fibnllenng hos hest og dysfunksjoner indusert av innesperring hos kyllinger, stress hos sauer pga klipping eller stress hos hunder relatert til forholdet menneske-dyr), muskulære spasmer, urminkontinens, semi demens av Alzheimer-typen, multiinfarktdemens, amyotrofisk lateral sklerose, hypertensjon, takykardi, kongestiv hjertesvikt, osteoporose, for tidlig fødsel, og hypoglykemi hos et pattedyr, kjennetegnet ved at den omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1, som er effektiv ved behandling av en slik lidelse, og en farmasøytisk akseptabel bærer
Oppfinnelsen angår også et farmasøytisk preparat for behandling eller forebygning av en lidelse eller tilstand, idet behandlingen eller forebyggingen av den kan utføres eller lettes ved å inhibere CRH-bindingsprotem i et pattedyr, omfattende et menneske, kjennetegnet ved at det omfatter en inhiberende mengde av en forbindelse ifølge krav 1, og en farmasøytisk akseptabel bærer, som inhiberer CRH-bmdingsprotein
Foreliggende oppfinnelse omfatter alle optiske isomerer og andre stereoisomerer av forbindelser med formel I Når slike forbindelser inneholder en eller flere chirale sentre, skal det forstås at oppfinnelsen omfatter de racemiske blandinger så vel som alle individuelle enantiomerer og diastereomerer av slike forbindelser, og blandinger derav
Forbindelser som er identiske med dem beskrevet ovenfor, bortsett fra det faktum at ett eller flere hydrogen-, nitrogen- eller karbonatomer er erstattet av isotoper derav (f eks tntium eller karbon-14 isotopes) er nyttige som forskningsverktøy og diagnostisk verktøy i farmokinetiske studier av metabolisme og i bindingsmåhnger
Detaliert beskrivelse av oppfinnelsen
De følgende forbindelser som bar formlene II til V er nyttige som mellomprodukter i syntesen av forbindelser med formel I
I forbindelsene ovenfor med formlene II-V, er T klor, brom, jod eller -OSO2CF3, W er cyano, -CHO eller -COO(Co-C4-alkyl) og A, D, E, K, G, R<3> og R<5> er som definert ovenfor med henvisning til formel I
Metoder for fremstilling av forbindelsene og pre<p>aratene ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet nedenfor I omtalen og reaksjonsskjemaene som følger, er R<1> ul R<13>, A, B, D, E, K, G, Z, Z<2>, T og W, de stiplede linjene og strukturelle formlene I, II, III, IV og V, med mindre annet er angitt, er definert som ovenfor
Forbindelser med formel I, hvor B er -N^R<2> eller -NHCR^R11, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel II, hvor T er klor, brom eller jod, med en forbindelse med formelen BH, i nærvær av en base, med eller uten en organometallisk forbindelse så som Cu(I)X, hvor X er klor, brom eller jod eller en syre (så som p-TsOH (Ts=Tosyl) eller en annen stensk hindret fenol) eller et ekvivalent middel kjent for fagfolk på området Egnede oppløsmngsmidler for denne reaksjon omfatter DMSO, NMP og THF Et overskudd av BH kan anvendes som både reagenset og basen Andre baser så som kalium- eller natnumkarbonat, et tri-alkylamin, et kalium- eller natnum(Ci-C4-alkoksyd) eller natnumhydnd kan også anvendes Når R<7> er en elektrontiltrekkende gruppe så som -COO(Ci-C4-alkyl) eller CN, blir reaksjonen generelt utført ved en temperatur mellom omtrent romtemperatur og omtrent 130°C Når R<7> er en ikke-elektrontiltrekkende gruppe, kan reaksjonstemperaturen generelt være i området fra omtrent 50°C til omtrent 270°C og trykket kan generelt være i området fra omtrent 4 psi til omtrent 300 psi En trykkreaktor kan anvendes
Alternativt kan forbindelsene med formel I fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel II, hvor T er brom eller jod, med 1 ekvivalent eller et overskudd av BH og en base så som natrium- eller kaliumkarbonat eller et natrium- eller kalium(Ci-C4-alkoksyd), i nærvær av en palladium(II)- eller en palladium(0)-katalysator så som Pd(OAc>2 eller Pd(PPh3)4, sammen med et racemisk eller chiralt fosfino-middel så som 2,2-bis(difenyl-fosfino)-1,1 -binaftyl (BINAP) Alternativt kan forhåndstilberedt Pd(H)(BINAP) anvendes direkte i et passende inert (dvs inert med hensyn Ul reaksjonen for hånden) oppløsnings-middel så som toluen, xylen eller dioksan eller sulfolan, ved en temperatur fra omtrent romtemperatur til omtrent 180°C, fortrinnsvis ved omtrent tilbakeløpstemperatur
Omsetning av forbindelser med formel III, hvor W er cyano, med et Gngnard-reagens inneholdende gruppen R<2>, vil gi de tilsvarende forbindelser med formel I, hvor B er -COR<2 >Videre reaksjon av forbindelsene med formel I, hvor B er COR<2>, med et Gngnard-reagens inneholdende R<1>, vil gi de tilsvarende forbindelsene med formel I, hvor B er -CR'R<2>0H Omsetning av forbindelser med formel III, hvor W er formyl, med et Gngnard-reagens inneholdende gruppen R , vil gi de tilsvarende forbindelser med formel I, hvor B er
-CHR<2>OH Egnede oppløsmngsmidler for Gngnard-eraksj onene ovenfor omfatter etenske oppløsmngsmidler så som THF, eter, dioksan og glym
Forbindelser i formel II kan fremstilles av forbindelser med formel IV eller V som beskrevet nedenfor
Forbindelser med formel II, hvor T er klor, brom eller jod, kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel IV med fra en ekvivalent ul et overskudd av POT3, hvor T er klor, brom eller jod, 1 tilstedeværelse eller fravær av et di(Ci-C4-alkyl)anihn, fortrinnsvis dietylanilin, med eller uten et oppløsningsmiddel (så som dikloretan, DMF, dimetylsulfoksyd (DMSO) eller acctamid), ved en temperatur fra omtrent romtemperatur til omtrent 180°C, fortrinnsvis fra omtrent 100°C til omtrent 150°C Alternativt kan forbmdelser med formel II, hvor T er klor, brom eller jod, fremstilles ved omsetning av de tilsvarende forbmdelser med formel II, hvor T er -OSO2CF3, med et natrium- eller kahum-halogemd 1 et passende meit oppløsningsmiddel så som sulfolan, DMSO, DMF eller acetomtnl, ved en temperatur fra omtrent 60°C til omtrent 180°C Forbindelser med formel II, hvor T er -OSO2CF3, kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel IV med Tf^O, 1 nærvær av en base så som tnetylamin eller pyndin, 1 et passende inert oppløsnings-middel så som THF, metylenklond, dioksan, eter eller toluen, ved en temperatur fra omtrent 0 °C til omtrent 50°C, fortrinnsvis fra omtrent 0°C til omtrent romtemperatur
Alternativt kan forbmdelser med formel II, hvor T er klor, brom eller jod, fremstilles ved omsetning av forbmdelser med formel V med et (Cj-C7-alkyl)mtnt og Cu(T)T2 (hvor T er klor, brom eller jod,), 1 et passende meit oppløsningsmiddel så som acetomtnl, aceton, metylenklond, THF, dioksan, benzen, toluen, dikloretan, DMF, DMSO eller N-metylpyrrolidinon (NMP) ved en temperatur fra omtrent romtemperatur til omtrent 150°C, fortrinnsvis fra omtrent 40°C til omtrent 100°C
Forbindelser med formel III, hvor W er cyano, kan fremstilles ved omsetning av de tilsvarende forbmdelser med formel n, hvor T er klor, brom eller jod, med kaliumcyamd, kobbercyamd, natnumcyamd eller et di(C|-C)-alkyl)alummum-cyamd i et passende inert oppløsningsmiddel så som dimetylsulfoksyd, DMF, toluen eller xylen, ved en temperatur fra omtrent romtemperatur til omtrent 180°C, fortanns vis fra omtrent 60°C til omtrent I50°C, med eller uten Pd(II)OAc eller Pd(0)(PPh3)4
Forbmdelser med formel III, hvor W er -CHO eller -COOH, kan fremstilles ved omsetning av forbindelser 1 formel II, hvor T er brom eller jod, med et organohtium-reagens så som t-BuLi, s-BuLi eller n-BuLi, 1 et passende meit oppløsningsmiddel så som THF, dioksan, eter, benzen eller metylenklond, ved en temperatur fra omtrent -120°C Ul omtrent romtemperatur, fortnnnsvis fra omtrent -110°C Ul omtrent -60°C, fulgt av bråkjøling med en passende elektrofil så som DMF eller CO2 (gass eller tørr is), hvilket gir forbindelser med formel III, hvor W er henholdsvis -CHO og -COOH
Det skal forstås at den generelle kjennskap til organisk kjemi kan anvendes 1 alle tilfellene hvor én av reaksjonssekvensene referert til hen kan være forandret
Forbmdelser med formel IV-a, hvor den høyre side av den seksleddede nng representerer en benzo-, pyndo-, pynmido- eller pyndazinonng, (R),, representerer fra null ul tre substituenter som definert 1 formel IV og R<3>, R<5> og R<7> er som definert ovenfor med referanse til formel IV, kan fremstilles, som vist 1 skjema 1, ved å starte med forbindelser med formel VT-a, hvor den 6-leddede nng representerer en benzo-, pyndo-, pynmido- eller pyndazinonng, (R)„ representerer fra null til tre substituenter som er substituentene tidligere definert for forbindelsene med formel IV og X<1> er Br eller I Forbindelser med formel VII-a kan fremstilles ved anvendelse av Suzuki-kobhng, Stille-koblmg eller Ullman-biarylsyntese, som beskrevet 1 litteraturen (Se Tetrahedron Lett, 37,1043-1044,1996, Tetrahedron, 36, 3111-4, 1995,J ChemSoc Chem Commun,2551-2553, 1995, J Org Chem,49, 5237-5243, 1984, Synlett, 765-766, 1995, Synlett, 207,1992,) Eksempler på egnede reaksjonsbetingelser er (a) omsetning av forbindelser med formelen VI-a, hvor X<1> er Br eller I, med R<5->B(OH>2 og en base så som vandig natnumkarbonat, vandig natiiumhydroksyd, Ba(OH)2, CS2CO3, K3PO4,10% TIOH, natnum- eller kalium-(Ci-C4 alkoksyd), 1 nærvær av katalytisk mengde (0,5 mol% til 50% mol%) av en Pd(0)- eller Pd(II)-forbindeIse, sammen med racemisk eller en chiral fosfinohgand, fortrinnsvis Pd(PPh3)4,1 et passende inert oppløsningsmiddel så som dimetoksyetan (DME), N,N-dimetyIformamid (DMF), benzen, dimetylacetamid (DMA), en Ci-C6-alkanol så som etanol, dioksan, N-metylpyrrolidinon (NMP) eller dioksan, ved en temperatur fra omtrent 25°C Ul omtrent 150°C, fortnnnsvis fra omtrent romtemperatur til omtrent 120°C
Alternativt kan forbindelser med formel VII-a fremstilles ved anvendelse av metoder beskrevet 1 litteraturen (se Tetrahedron, 49,49-64,1993, Chem Ber 93,2479-2484,1960, Can J Chem, 38,1445, 1960, Can J Chem, 38,2152-2158,1960, Pol J Chem, 66, 801-805,1992, Chem Pharm Bull, 31, 3460-3464, 1983)
Forbindelser med formel VIII-a kan fremstilles ved anvendelse av kjente metoder for redusenng av en nitrogruppe til en aminogruppe Den foretrukne metode er hydrogenenng ved anvendelse av 5-10% palladium-på-karbon (Pd/C), ved et trykk fra omtrent 14 psi til omtrent 55 psi, omtrent ved romtemperatur, 1 et inert oppløsningsmiddel så som etylacetat, benzen, THF eller en C[-Gi-alkanol
Forbindelser med formel IV-a kan fremstilles ved oppvarmmng av forbindelser med formel VIII-a av forbindelse med formelen R<3->C(0)-CH(R<7>>COO(Ci-C2-alkyl), i nærvær av en syre eller Lewis-syre, med eller uten et oppløsningsmiddel Eksempler på slike reaksjonsbetingelser er a) oppvarming i polyfosforsyre, b) oppvarming i toluen, benzen eller xylen i nærvær av syrekatalysator (så som p-TsOH, svovelsyre, HCl(g)) ved anvendelse av Dean-Stark-felle, og c) oppvarming i et passende oppløsningsmiddel så som dikloretan, Ph20 eller Dowtherm A i nærvær av en Lewis-syre så som SnCU, ZnCl^Cl eller AICI3
Forbindelser med formel IV-b og V-a, hvor den høydre side av den seks-leddede nng representerer en benzo-, pyndo-, pynmido- eller pyndazinonng, ( R) n er fra null til tre substituenter som definert 1 formel IV og R<3>, R<5> og R<7> er som definert ovenfor med referanse til formel IV, kan fremstilles, som vist 1 skjema 2, ved å starte med forbindelser med formel VI-b, hvor den 6-leddede nng representerer en benzo-, pyndo-, pynmido- eller pyndazinonng, (R)„ er fra null bl tre substituenter som er substituentene tidligere definert for forbindelsene 1 formel IV, X<1> er Br eller I og W<1> er CN, -CONH2 eller -COO(C1-C2-alkyl) Omdannelse av forbmdelser med formel VI-b til Vm-b, kan utføres ved metodene analoge med dem beskrevet ovenfor for omdannelsen av forbmdelser med formelen VI-a til dem med formelen VLU-a Forbindelser med formlene IV-b og V-a kan fremstilles ved oppvarmmng av forbindelser med formel VIII-b, hvor W<1> er henholdsvis -COO(Ci-C2-alkyl) og CN, med et passende R C(0)CH2COO(Ci-C4-alkyl) 1 nærvær av en Lewis-syre så som SnCU, AICI3, T1CI3 eller ZnCl2,1 dikloretan, ved tilbakeløp, som illustrert 1 skjema 2 Basehydrolyse av IV- b og V-a med nauiumhydroksyd 1 H20/(Ci-C4 alkohol) ved tilbakeløp, eller med liuumhydroksyd 1 vann/THF eller vann/dioksan ved en temperatur mellom romtemperatur og tilbakeløp, fulgt av dekarboksylenng ved oppvarmmng 1 et oljebad ved en temperatur fra omtrent 140°C til omtrent 180°C, hvilket gir forbindelser med henholdsvis formel IV-c og V- b
Forbindelser med formel IV-d kan fremstilles, som vist 1 skjema 3, ved omsetning av forbindelser med formel VIII-b, hvor W<1> er -COO(d-C2-alkyl) eller -CONH2, med (R<3>CO)20 eller R<3>COOH eller R<3>C(OC|-C2-alkyl)31 eddiksyre eller 1 et passende inert organisk oppløsningsmiddel så som toluen, dioksan, acetomtnl, metylenklond eller kloroform, ved en temperatur fra mellom 25°C til omtrent 150°C, fortrinnsvis ved tilbakeløp, fulgt av oppvarming 185% fosforsyre eller en vandig syre omtrent så som eddiksyre, saltsyre eller svovelsyre, fortnnnsvis 50-85% fosforsyre Alternativt vil oppvarming av forbmdelser med formel VIII-b, hvor W<1> er -COO(d-C2-alkyl) eller -CONH2, med en forbindelse med formelen R<3>CONH2 ved en temperatur fra omtrent 180°C til omtrent 230°C, gi en forbindelse med formel IV-d Forbindelser med formel V-c kan fremstilles, som vist i skjema 3, ved oppvarmmng av forbindelser med formelen VIII-b, hvor W<1> er CN, med et overskudd av en forbindelse som har formelen R<3>CONH2, omtrent ved tilbakeløpstemperaturen
Forbindelser med formel I-A, hvor X er O, S eller NR<8>, kan fremstilles som illustrert i skjema 4, ved å starte med forbmdelser med formel LX Forbindelser med formel X, hvor R<4 >er H og X er O, kan fremstilles ved å redusere de tilsvarende forbindelser med formel LX ved anvendelse av for eksempel L1AIH4 eller diisobutylaluminum-hydnd 1 THF, etyleter eller dioksan, ved en temperatur fra omtrent romtemperatur til omtrent tilbakeløpstemperaturen Forbmdelser med formelen X, hvor R<4> er hydrogen og X er svovel, kan fremstilles ved standard metoder kjent fra litteraturen for omdannelse av -CH20H-grupper til de tilsvarende
-CH2SH-grupper Oksydermg av forbindelser med formel X, hvor R<4> er H og X er O, med PCC (pyndmiumklorkromat) ved anvendelse av metoder beskrevet 1 litteraturen, vil gi de tilsvarende forbmdelser inneholdende en formylgruppe Gngnard-tilsetmng (ved anvendelse av et Gngnard-reagens med formelen R<4>MgBr) til en slik formylgruppe vil gi en forbindelse med formelen X, hvor R<4> er som definert tidligere for formel I Reduktiv aminenng av en slik formylgruppe ved anvendelse av standard metoder fra litteraturen, vil gi forbmdelser med formelen X, hvor R<4> er H og X er N Alternativt vil omdannelse av karboksylsyren av forbindelser med formel IX til de tilsvarende -CONR -grupper, fulgt av reduksjon ved anvendelse av BH3«DMS eller L1AIH4, gi forbindelser med formel X, hvor R<4> er H og X er NR<8>
Forbindelser med formlene I-A og I-C kan fremstilles av forbindelser med henholdsvis formlene X og IX, som illustrert 1 skjema 4, ved omsetning av forbindelser med formel X, hvor X er S, NR eller O, med en forbindelse med formelen R CHO eller R<6>CH(OC|-C2-alkyl)2 og en syrekatalysator (så som p-TsOH, HC1, HBr, H2S04 eller HC1) 1 et inert oppløsningsmiddel så som toluen, xylen eller benzen, fortnnnsvis toluen, med fra ingen til ti ekvivalenter av vann, ved en temperatur fra omtrent 70°C til omtrent 160°C, 1 en Dean-Stark-felle eller 1 nærvær av vannfritt natnumsulfat Forbindelser med formel I-B og I-D kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med henholdsvis formel X og LX, med tnfosgen eller tiofosgen og en base så som trietylamin eller pyndin 1 et inert organisk oppløsningsmiddel så som metylenklond, THF, dioksan, eter, benzen, kloroform, fortnnnsvis metylenklond eller tørr THF, ved en temperatur fra omtrent 0°C ul omtrent 25°C
Forbindelser med formel I-G, I-E, I-Q og I-F kan fremstilles som vist 1 skjema 5, ved å starte med forbindelser med formel X, hvor X er OH Forbindelser med formel XI kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel X med et overskudd av tionylklond i vannfritt metylenklond omtrent ved romtemperatur Oppløsnrngsmidlet og overskudd av tionylklond blir deretter fjernet og resten omsettes med forbindelse som har formelen Na-, K- eller Li-CR<4>(COOCi-C4-alkyl)2 eller Na-, K- eller Li-CR<4>(CN), i et passende oppløsnings-middel så som DMSO, THF, NMP, sulfolan eller en Ci-CValkanol, ved en temperatur fra omtrent romtemperatur til omtrent 100°C, fortnnnsvis omtrent ved romtemperatur Forbindelser med formel I-Q kan fremstilles ved anvendelse av standard amidcyklisenngs-metoder kjent fra litteraturen Slike metoder omfatter syrecyklisenng (så som oppvarming i 40-85% fosforsyre ved en temperatur fra omtrent 100°C til omtrent 150°C, oppvarming i vandig eddiksyre/HCl eller basehydrolyse, dekarboksylenng, fulgt av amidcyklisenng) Forbindelser med formel I-E kan fremstilles ved bromenng av forbindelser med formel I-Q, fulgt av base (så som DBU eller DBN) -eliminering Forbindelser med formel I-F og I-G kan oppnås ved å redusere forbindelser med henholdsvis formlene I-Q og I-E, ved standard reduksjonsmetoder så som oppvarming med BH3»DMS eller BH31 THF, eller med L1AIH41
THF
Forbindelser med formel I-H til I-L, hvor (R)n representerer fra null til tre substituenter så som R<4>, R<6>, R<8>, R<9> eller R<12>, kan fremstilles ved å starte med forbmdelser med formel XII, hvor X er NR<8>,0 eller S, som illustrert 1 skjema 6 Forbindelser med formelen XIII kan fremstilles ved omsetning av de tilsvarende forbindelser med formel XII med et acylhalogenid (så som X^HfR^COL (X<1> er klor, brom, jod, mesylat eller tosylat og L er klor, brom eller jod)) 1 nærvær av en base så som et tn-(Ci-C4-alkyl)amin, pyndin eller et substituert pyndin, 1 et passende oppløsningsmiddel så som metylenklond, kloroform, THF, DMSO, dioksan, eter eller dimetoksyetan (DME), ved temperaturer fra omtrent 0°C til omtrent 180°C, fortnnnsvis fra omtrent romtemperatur til omtrent 60°C Forbindelser med formel I-H kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formelen XHI med en base Egnede baser for anvendelse 1 denne reaksjon omfatter natrium, natnumhydnd, kaliumhydnd, htium-diisopropylamid, butylhtium, litium-bis(tnmetylsilyl)amid, natnum-diisopropylamid og natnum- eller kaliumkarbonat Alkylenng av forbmdelser som har formelen I-H med en base, fulgt av bråavkjøhng med et alkylhalogenid 1 et passende oppløsningsmiddel så som eter, THF, metylenklond, dioksan, benzen, toluen eller DME, med eller uten HMPA, ved en temperatur fra omtrent -78°C til omtrent romtemperatur, vil gi forbindelser med formel I-J Egnede baser for denne reaksjon omfatter litium-dusopropylamid, litium-bis(tnmetylsilyl)-amid, natnum-diisopropylamid og butylhtium Reaksjon av forbindelser som har formelen I-H eller I-J med et reduksjonsmiddel så som BH3»DMS, BH3, dusbutylaluminumhydnd eller litiumaluminumhydnd vil gi forbmdelser med henholdsvis formel I-K eller I-l Reaksjon av forbmdelser med formel I-H eller I-J med POCI3 eller PCI5, fulgt av omsetning med et organometallisk middel inneholdende en R<6->gruppe (så som R<6>3A1 eller R<6>2Zn)} vil gi forbmdelser med formel I-l eller I-K med en ytterligere R<6->substituent på atomet ved N-R<5->gruppen
Forbindelser med formel I-M ul I-P kan fremstilles, som illustrert 1 skjema 7, ved metoder analoge med dem beskrevet 1 skjema 6 Dobbeltbinding-dannelse som vist 1 formler I-N, 1-0 og I-P, kan oppnås ved bromenng, fulgt av eliminasjon, ved anvendelse av standard metoder kjent fra litteraturen Alternativt kan forbindelser med formel I-N, 1-0 og I-P fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel I-M med en base og bråkjøling med PhSeSePh, PhSSOiPh, PhSSOPh, PhSSPh eller et ekvivalent middel, fulgt av oksydasjon med NalQ» og eliminasjon med en base Monocyklisk pyndin eller pynmidm som utgangs-matenale, shke forbmdelser med formlene LX, X og XTV, kan fremstilles ved metoder analoge med dem beskrevet 1 PCT-patentsøknad PCT/IB95/00373, som designerer USA og ble innlevert 18 mai 1995 og publisert 21 desember 1995
Syreaddisjonssaltene av forbmdelser med formelen kan fremstilles på konvensjonell måte ved behandling av en løsning eller suspensjon av den tilsvarende fhe base med én kjemisk ekvivalent av en farmasøytisk akseptabel syre Konvensjonelle lnndampmngs- eller krystallisenngsteknikker kan anvendes til å isolere saltene Eksempler på egnede syrer er eddiksyre, melkesyre, ravsyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, glukonsyre, askorbinsyre, benzosyre, kanelsyre, fumarsyre, svovelsyre, fosforsyre, saltsyre, bromhydrogensyre, hydrogenjodidsyre, sulfaminsyre, sulfonsyrer så som metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre og beslektede syrer
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter (nedenfor kollektivt referert til som "de aktive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse") kan bh administrert alene eller 1 kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere, enten 1 enkelt-doser eller multiple doser Egnede farmasøytiske bærere omfatter inerte fortynningsmidler 1 faststofform, eller fyllmidler, stenle, vandige løsninger, oljer (f eks peanøttolje, sesamolje) og forskjellige organiske oppløsmngsmidler De farmasøytiske preparater dannet ved å blande de nye forbindelser med formel I og farmasøytisk akseptable bærere kan deretter lett administreres 1 en rekke doseformer så som tabletter, pulvere, pastiller, emulsjoner, oljemyke geler, siruper, injiserbare løsninger og lignende Disse farmasøytiske preparater kan, om ønsket, inneholde ytterligere bestanddeler så som smakssettende midler, bindemidler, tilsetnmgsmidler og lignende Således, for oral administrering, kan tabletter inneholdende forskjellige tilsetnmgsmidler så som natnumcitrat, kalsiumkarbonat og kalsiumfosfat anvendes sammen med forskjellige sprengmngsmidler så som stivelse, metylcellulose, alginsyre og visse kompleks-sihkater, sammen med bindemidler så som polyvmylpyrrohdon, sukrose, gelatin og acacia I tillegg er smøremidler så som magnesiumstearat, natriumlauryl-sulfat og talkum ofte nyttige for tablettenngsformål Faste preparater av en lignende type kan også anvendes som fyllmidler i myke og harde, fylte gelatinkapsler Foretrukne materialer for dette omfatter laktose eller melkesukker og polyetylenglykoler med høy molekylvekt Når vandige suspensjoner eller eliksirer er ønsket for oral administrering, kan den essensielle aktive bestanddel den være blandet med forskjellige søtnings- eller smakssettings-midler, farvestoff og, om ønsket, emulgenngs- eller suspendenngsmidler, sammen med fortynningsmidler så som vann, etanol, propylenglykol, glycenn og kombinasjoner derav
For parenteral administrering kan løsninger inneholdende en aktiv forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i sesam- eller peanøtt-olje, vandig propylenglykol eller i steril, vandig løsning anvendes Slike vandige løsninger bør hensiktsmessig bufres om nødvendig, og det flytende fortynningsmiddel først gjort isotont med tilstrekkelig saltvann eller glukose Disse spesielle vandige løsninger er spesielt egnet for intravenøs, lntramuskulær, subkutan og lntrapentoneal administrering De sterile, vandige medier anvendt er alle lett tilgjengelige ved standard teknikker kjent for fagfolk på området
De effektive doser av de aktive forbmdelser ifølge foreliggende oppfinnelse vil avhenge av den tilsiktede admimstrenngsmåte og faktorer så som pasientens alder og vekt, som generelt kjent for en lege Dosene vil også avhenge av den spesielle sykdom som skal behandles For eksempel vil den daglige dose for stress-induserte sykdommer, lnflamma-tonske lidelser, Alzheimers sykdom, gastro-intestinale sykdommer, anoreksia nervosa, blødnings-stress og medikament- og alkoholawennings-symptomer, generelt være i området fra omtrent 0,1 til omtrent 50 mg/kg kroppsvekt til pasienten som skal behandles
Metoder som kan anvendes til å bestemme CRF-antagonistaktiviteten til de aktive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og deres farmasøytisk akseptable salter, er beskrevet i Endocnnology, 116, 1653-1659 (1985) og Peptides, 10,179-188 (1985) Bindingsaktiviteten til forbindelser med formel I, uttrykt som ICso-verdier, er generelt i området fra omtrent 0,5 nanomol til omtrent 10 mikromol
Metoder som kan anvendes å bestemme lnhiberingsaktiviteten til forbindelser med formel I overfor CRF-bindingsprotein, er beskrevet i Bram Research, (1997), 745(1,2), 248-256
Foreliggende oppfinnelse er illustrert ved de følgende eksempler Smeltepunkter er ikke korrekte Protonkjerne-magnetiske resonans-spektre ( H NMR) og C -kjememagne-uske resonans-spektre (C<13> NMR) ble målt for løsninger i deuterokloroform (CDCU) og topp-posisjoner uttrykkes 1 deler pr million (ppm) nedenfor tetrametylsilan (TMS) Topp-formene er betegnet som følger s, singlett, d, dublett, t, tnplett, q, kvartett, m, multiplett, b, bred
De følgende forkortelser blir anvendt 1 eksemplene Ph = fenyl, iPr = isopropyl, HRMS = høyoppløsmngs-mas se spektrum
EKSEMPEL 1
4- flMtvletvlanunoV2. 6- mmet^
pvridor2. 3- d1pvnmidin- 7- on
En blanding av 4-klor-2,6-dmietyl-8-(2,4,6-tnmetylfenyl)-5,8-dihydro- 6H-pyndo-[2,3-d]pynmidm-7-on (75 mg, 0,227 mmol) og N-butyletylamin (65 mg, 0,682 mmol) 1 DMSO (1 ml), ble oppvarmet 1 et oljebad på 135°C 115 tuner Reaksjonsblandingen ble bråavkjølt med vann og ekstrahert med etylacetat Det organiske laget ble tørret og rnndampet, hvilket ga 114 mg av råmatenalet Sihkagelkolonne-rensing ved anvendelse av 5% etylacetat 1 heksan som eluenngsmiddel, ga 50 mg av tittelforbindelsen som en farveløs olje 'H NMR (CDCI3) 8 6,95 (s,lH), 6,94(s,lH), 3,2-3,55(m,4H), 2,88-3,05(dd,lH), 2,70-2,85(m,lH), 2,55-2,70(m,lH), 2,35(s,3H), 2,25(s,3H), 2,05(s,3H),l,97(s,3H), l,5-l,65(m,2H), l,3-l,5(m,2H), l,35(d,3H), l,2(t,3H), 0,98(t,3H) ppm
EKSEMPEL 2
8- fl- etvlpropoksvV6- meM- 4- f2, 4, 6- trmieWlfenvl)- 3. 4- dmvdro- lH- pvndo^
r2, 3- blpvrazin- 2- on
Til en avkjølt løsmng av 2-klor-N-[4-(l-etylpropoksy)-6-metyl-2-(2,4,6-tnmetyl-fenylamino)pyndin-3-yl]-acetamid (40 mg, 0,099 mmol) 1 tørr THF, ble det tilsatt 1,0 M litium-bistnmetylsilylamid (LiN(SiMe3)2) 1 THF (0,3 ml, 0,3 mmol) ved -78°C og omrørt ved den temperaturen 11 time, deretter oppvarmet til romtemperatur 130 min Blandingen ble bråavkjølt med vann og ekstrahert med etylacetat Det organiske laget ble tørret og rnndampet, hvilket ga 38 mg av tittelforbindelsen som gyllenbrune krystaller Krystallene ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi ved anvendelse av 5% etylacetat i heksan som elueringsmiddel, hvilket ga 29 mg (81%) av tittelforbindelsen som en hvit krystall, sm p 179-181°C 'H NMR (CDC13) 8 7,75(s,lH), 6,95(s,2H), 6,09(s,lH), 4,22(s,2H), 4,22(m,lH), 2,32(s,3H), 2,17(s,3H), 2,16(s,6H), l,71(m,4H), 0,97(m,6H)ppm
EKSEMPEL 3
8- f 1 - etvlpropoksvV6- metvl- 4-( 2. 4. 6- tnmetvlfenvl')- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- pvndo[ 2, 3- b] pvrazin En blanding av 8-(l-etylprorx>ksy)-6-met<y>l-4-(2,4,64nmetylfenyl)-3,4-dihydro-lH-pyndo[2,3-b]pyrazin-2-on (13 mg, 0,0354 mmol) og 2M borandimetylsulfid-kompleks (BH3»DMS) (0,044 ml, 0,0884 mmol) 12 ml tørr THF, ble oppvarmet ved tilbakeløp 12 timer Blandingen ble bråavkjølt med 0,2 ml metanol og 0,2 ml konsentrert saltsyre (HC1), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur 12 tuner og deretter inndampet til tørrhet Resten ble bråavkjølt med vann, nøytralisert med mettet natnumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørret og inndampet, hvilket ga 14,7 mg av tittelforbindelsen som brune krystaller Krystallene ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi ved anvendelse av 10% etylacetat i heksan som elueringsmiddel, hvilket ga 9 mg av tittelforbindelsen som en farveløs olje 'H NMR (CDCI3)
8 6,93(s,2H), 6,02(s,lH), 4,18(m,lH), 3,62(m,2H), 3,44(m,2H), 2,31(s,3H), 2,12(s,9H), l,71(m,4H), 0,98(t,6H)ppm
EKSEMPEL 4
8- f 1 - etylpropoksvV 1. 6- dimetyl- 4-(' 214. 6- tnmetvlfenvl)- 3, 4- dihvdro- l H- pyndo-[ 2. 3- b] pyarzin- 2- on
Til en -78°C løsning av 8-(l-etylpropoksy)-6-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenyl)-3,4-dihydro-lH-pyndo[2,3-b]pyrazin-2-on (50 mg, 0,136 mmol) 13 ml tørr THF, ble det
tilsatt 1,0M LiN[Si(CH3)3]21 THF (0,14 ml, 0,14 mmol) ved -78°C Etter omrøring ved den temperaturen 120 min, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt ved romtemperatur natten over Blandingen ble bråavkjølt med vann og mettet ammoniumklorid og ekstrahert med etylacetat Den organiske ekstrakt ble vasket med saltvann, tørret og inndampet, hvilket ga 51 mg av en gylden olje Oljen ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi ved anvendelse av 10% etylacetat 1 heksan som elueringsmiddel, hvilket ga
41 mg (79%) av tittelforbindelsen som en gylden olje 'H NMR (CDC13) 5 6,9(s,2H), 6,17(s,lH), 4,30(m,lH), 4,01(s,2H), 3,47(s,3H), 2,30(s,3H), 2,20(s,3H), 2,01(s,6H), l,70(m,4H), 0,97(t,6H)ppm
EKSEMPEL 5
4-( 1 - etvlpropoksv)- 2- metvl- 8-( 2. 4. 6- tnmetylfenyl) kinolin
Til en oppløsning av 3-pentanol (5,8 ml, 52,7 mmol) 1 tørr THF (5 ml), ble det tilsatt natnumhydnd (NaH) porsjonsvis i løpet av en penode på 10 mm En oppløsmng av 4-klor-2-metyl-8-(2,4,6-tnmetylfenyl)kinohn (4,0006 g, 13,52 mmol) 1 tørr THF (10 ml) ble tilsatt Etter omrøring ved romtemperatur 110 min, ble 15 ml tørr DMSO tilsatt Den resulterende blanding ble oppvarmet 1 et 12°C oljebad 11,5 tune Blandingen ble bråavkjølt med vann og ekstrahert med EtOAc Det organiske laget ble separert, tørret, filtrert og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen som 5,002 g av et gult, fast stoff <J>H NMR (CDC13) 5 8,19(d,lH), 7,42(m,2H), 6,96(s,2H), 6,53(s,lH), 4,41(m,lH), 2,51(s,3H), 2,36(s,3H), l,89(s,6H), l,84(m,4H), l,02(t,6H)ppm
Det gule, faste stoffet ble fremstilt som det tilsvarende HCl-salt og inndampet til tørrhet Resten ble utgnidd med heksan, hvilket ga et elfenbenshvitt, fast stoff Det faste stoffet ble omkrystallisert fra EtOAc, hvilket ga 4,020 g (78%) hvite krystaller, sm p 153-156 °C 'HNMR(CDCI3) 8 14,05(brs,lH), 8,33(dd,lH), 7,74(m,lH), 7,66(m,lH), 7,08(s,2H), 6,97(s,lH), 4,76(m,lH), 3,13(s,3H), 2,06(s,3H), l,8-2,0(m,4H), l,91(s,6H), l,06(t,6H)ppm
EKSEMPEL 6
5-( l - etvlpropoksvV7- meM- l -( 2. 4, 6- tnmetylfenylVl . 4- dihvdro- 2H- 3- oksa- l , 8- diaza- naftalen
En blanding av [4-(l-etylpropoksy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetyltenylamino)-pyndin-3-yl]metanol (79 mg, 0,231 mmol), 37% vandig formaldehyd (0,1 ml) og p-TsOH (22 mg, 0,116 mmol) 110 ml toluen, ble oppvarmet ved tilbakeløp ved anvendelse av et Dean-Stark-apparat 13 timer Blandingen ble bråavkjølt med vann og ekstrahert med etylacetat Det organiske laget ble separert, tørret og inndampet, hvilket ga 100 mg av råmaterialet Råmaterialet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi ved anvendelse av 2% metanol 1 kloroform som eluenngsmiddel, hvilket ga 40 mg (50%) av tittelforbindelsen som en klar olje 'H NMR (CDC13) 8 6,90(s,2H), 6,04(s,lH), 4,87(2 sets ofs, 4H), 4,16(m,lH), 2,28(s,3H), 2,19(s,3H), 2,14(s,6H), l,67(m,4H), 0,94(t,6H)ppm
EKSEMPEL 7
5- f 1 - etylpropoksvV 7- metvl- 1 - f 2. 4. 6- tnmetvlfenvO- 1. 2- dihvdro- 3- oksa-1.8-diaza-naftalen-4-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved metoden analog med den beskrevet i eksempel 6, idet det ble startet med 4-(l-etylpropoksy)-6-metyl-2-(2,4,6-rnmetylfenyla^ hvilket ga tittelforbindelsen som en olje !H NMR (CDC13) 5 6,92(s,2H), 6,18(s,l H), 5,21(s,2H), 4,30(m,lH), 2,30(s,3H), 2,25(s,3H), 2,12(s,6H), l,80(m,4H), l,02(t,6H)ppm
EKSEMPEL 8
8-( l- etylpropoksvH. 6- dimeWl- 4^
En blanding av 8-(l-etylpropoksy)-l,6-metyl-4-(2,4,6-tnme1ylfenyl)-3,4-dihydro-lH-pyndo[2,3-b]pyrazm-2-on (50 mg, 0,131 mmol) og 2M BH3«DMS (0,16 ml, 0,32 mmol) 13 ml tørr THF, ble oppvarmet ved tilbakeløp 13 timer Blandingen ble bråavkjølt med 0,5 ml IN HC1, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur 120 mm, inndampet til tørrhet Resten ble bråavkjølt med vann, nøytralisert med mettet natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørret og inndampet, hvilket ga 38 mg av tittelforbindelsen som brune krystaller Krystallene ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi ved anvendelse av 10% etylacetat i heksan som elueringsmiddel, hvilket ga 22 mg av tittelforbindelsen som en farveløs olje 'H NMR (CDC13) 5 6,91(s,2H), 6,01(s,lH), 4,19(m,lH), 3,44(m,2H), 3,16(m,2H), 2,77 (s,3H), 2,29(s,3H), 2,12(s,3H), 2,07(s,6H), l,75(m,4H), 0,99(t,6H)ppm
EKSEMPEL 9
fl- etvlpropvlV[ 2- metvl- 8- f2, 4, 6- tnmetylfenyl,) kinolin- 4- vl1aniin
En blanding av 4-brom-2-metyl-8-(2,4,6-tnmetylfenyl)kinohn (130 mg, 0,365 mmol), 1-etylpropylamm (0,13 ml, 1,095 mmol), Pd(OAc)2 (1,7 mg, 0,073 mmol), BINAP(4,55 mg, 0,0073 mmol) og natnum-t butoksyd (49 mg, 0,51 mmol) 12 ml toluen, ble oppvarmet 1 et 130-150°C oljebad 15 timer Blandingen ble bråavkjølt med vann og ekstrahert med I-propyleter Den organiske ekstrakt ble tørret og inndampet, hvilket ga 160 mg råmateriale Råmaterialet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi ved anvendelse av 5% til 15% metanol 1 kloroform som elueringsmiddel, hvilket ga 78 mg (62%) av tittelforbindelsen som en lysegul olje 'H NMR(CDC13) 8 7,80(m,lH), 7,38(m,lH), 7,33(m,lH), 6,96(s,2H), 6,28(s,lH), 3,45(m,lH), 2,42(s,3H), 2,36(s,3H), l,90(s,6H), l,6-l,8(m,4H), 1,20(t,6H) ppm
De tilsvarende HC1 salt ble fremstilt som a light gult fast stoff 'H NMR(CDC13)
6 9,87(brs,lH), 9,80(s,lH), 9,62(d,lH), 7,62(t,lH), 7,44(d,lH), 6,33(s,lH), 3,62(m,lH), 2,55(s,3H), 2,37(8,311), 2,34(s,3H), 2,15(m,4H), l,87(s,6H), 0,97(t,6H)ppm
EKSEMPEL 10
2- metyl- 4-( tetrahvdrofur^ Tittelforbindelsen ble fremstilt som et lysegult faststoff ved å starte med 3-hydroksy-tetrahydrofuran og 4-klor-2-metyl-8-(2,4,6-tnmetylfenyl)kinolin ved anvendelse av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i eksempel 5 *H NMR (CDCI3) 8 8,17(d,lH), 7,39-7,46(m,2H), 6,96(s,2H), 6,49(s,lH), 5,13(m,lH), 4,14(d,2H), 3,8-4,l(m,4H), 2,51(s,3H), 2,36(s,3H), 2,15-2,20(m,2H), l,89(s,6H)ppm
EKSEMPEL 11
5-( 1 - etvlproroksvV 7- metvl- 1 - f2. 4. 6- tnmetvlfenvn- 3. 4- dihvdro- 1 H- fl . 81naftvndin- 2- on En blanding av 2-[4-(l-etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-tnmetylfenylamino)-pyndin-3-ylmetyl]malonsyre-dimetylester (100 mg, 0,219 mmol), 85% fosforsyre (3 ml) og vann (3 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp 12 tuner Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørret over vannfhtt MgSQi, filtrert og inndampet til tørrhet, hvilket ga 91 mg av en klar olje Oljen ble renset gjennom silikagel-kolonnekromatografi ved anvendelse av 10% metanol (MeOH) 1 metylenklond (CHCb) som eluenngsmiddel, hvilket ga gyllenbrune krystaller, sm p 138-140°C JH NMR (CDC13) 8 6,93(s,2H), 6,31(s,lH), 4,21(m,lH), 2,93(m,2H), 2,76(m,2H), 2,31(s,3H), 2,19(s,3H), l,99(s,6H), l,71(m,4H), 0,96(t,6H) ppm
EKSEMPEL 12
5- f 1 - etylpropylamino )- 7- metvl- 1 -( 2, 4, 6- tnmetylfenyl')- 3. 4- dihvdro- 1H- R . 81- natfvndin- 2- on Tittelforbmdelsen ble fremstilt som et gyllenbrunt faststoff, sm p 124-126°C, ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet 1 eksempel 11, ved å starte med 2-[4-(l-etylpropylammo)-6-metyl-2-(2,4J6^trimetylfenylammo)pyndin-3-ylmetyl]malon^ dimetylester og vandig fosforsyre lH NMR (CDC13) 8 6,91(s,2H), 6,09(s,lH), 3,68(d,lH), 3,33(m,lH), 2,82(m,2H), 2,67(m,2H), 2,30(s,3H), 2,12(s,3H), l,99(s,6H), l,5-l,7(m,4H), 0,94(t,6H) ppm
EKSEMPEL 13
5-( l - etylpropoksyV7- mervl- l -( 2. 4. 6- tnmervlfenvlV3. 4- dihydor- l H- pyndo[ 2. 3- dl-pynmidin-2-on
Til en blanding av 3-ammometyl-4-N-(l-etylpropyl)-6-metyl-2-N-(2,4,6-trrmetyl-fenyl)pyndin-2,4-diamin (100 mg, 0,293 mmol) i tørr THF, ble det tilsatt tnfosgen (34 mg, 0,114 mmol) ved 0°C Reaksjonsblandingen fikk gradvis oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt 11 tune Blandingen ble bråavkjølt med vann og ekstrahert med etylacetat Det organiske laget ble tørret og inndampet til tørrhet, hvilket ga 100 mg (92,5%) av et gyllenbrunt faststoff Det faste stoffet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi ved anvendelse av 20% ul 40% EtOAc i heksan som elueringsmiddel, hvilket ga 75 mg (69,4%) av tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk faststoff, sm p 258-260°C 'H NMR (CDC13)
8 6,92(s,2H), 6,24(s,lH), 5,19(s,lH), 4,48(s,2H), 4,20(m,lH), 2,30(s,3H), 2,19(s,3H), 2,07(s,6H), l,67(m,4H), 0,94(t,6H) ppm
EKSEMPEL 14
4-( 1 - etylpropoksy )- 2. 6- dimeWl- 8- <Z4, 6- tnmetylfenvl >8H- ptendin- 7- on
Til en oppløsning av 6-(l-etylprorx>ksy)-2-metyl-4-N-(2,4,6-rnmetylfenyl)-pynmidin-4,5-diamm (100 mg, 0,305 mmol) 12 ml etanol ble det tilsatt pyrodruesyre (30 mg, 0,335 mmol), og den resulterende blanding ble oppvarmet ved tilbakeløp 11 time Ytterligere 60 mg pyrodruesyre ble tilsatt, og den resulterende blanding ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over Blandingen ble bråavkjølt med vann og ekstrahert med kloroform Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørret over natnumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket ga en oljerest Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan til 15% etylacetat 1 heksan som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult, fast stoff 'H NMR (CDCI3) 8 6,99 (s,2H), 5,39(m,IH), 2,61 (s,3H), 2,40(s,3H), 2,35(s,3H), l,88(s,6H), l,7-l,9(m,4H), 0,99(t,6H)ppm
EKSEMPEL 15
5-( 1 - etvlpropoksv)- 7- metyl- 1 -(2.4.6-tnmetylfenvO- 1. 2. 3.4-tetrahvdro-[l . 81- naftyndin Tittelforbindelsen ble fremstilt 186% utbytte som en klar olje ved metoden analog med den beskrevet 1 eksempel 8, ved å starte med 5-(l-etylpropoksy)-7-metyl-l-(2,4,6-tnmetylfenyl)-3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on og BH3-DMS 1 THF
'H NMR (CDCI3) 5 6,90(s,2H), 5,95(s,lH), 4,13(m,lH), 3,40(m,2H), 2,71(m,2H), 2,28(s,3H), 2,14(s,3H), 2,08(s,6H), 1,99(111,211), l,67(m,4H), 0,94(t,6H)ppm
EKSEMPEL 16
8- n- etvlporpoksy>2. 6- dimeWl- 4-( 2A6- ta En blanding av 4-(l-etylpropoksy>6-metyl-N-2-(2,4,6-tnmetylfenyl)pyndin- 2,3-diamin (250 mg, 0,763 mmol) og pyrodruesyre (67 mg, 0,763 mmol) 18 ml EtOH ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over Reaksjonsblandingen ble avkjølt og en blekgul, krystallinsk utfelling dannet og filtrert, hvilket ga 83 mg av tittelforbindelsen, sm p 215-217° C Filtratet ble inndampet til tørrhet, hvilket ga ytterligere 200 mg det ønskede produkt som et gult, fast stoff !HNMR (CDC13) 5 6,98(s,2H), 6,53(s,lH), 4,37(m,lH), 2,61(s,3H), 2,34(s,3H), l,87(s,6H), l,8-2,0(m,4H), l,04(t,6H)ppm
Tittelforbindelsene 1 eksemplene 17 og 18 ble isolert ved å starte med 4-(l-etylprorx)ksy)-6-met<y>l-2-(2,4,6-tnmetylfenylamino)iMkotinamid og tnfosgen, ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet 1 eksempel 13
EKSEMPEL 17
4- klor- 5-( l - etylpropoksv)- 7- metvl- 1 -( 2A6- tnmetvlfenyl>- 1 H- pyndo[ 2, 3- d] pvrimidin- 2- on En hvit krystall, smp 125-127°C ,HNMR(CDCl3)5 6,93(s,3H),6,56(s,lH), 4,31(m,lH), 2,35(s,3H), 2,34(s,6H), 2,30(s,3H), l,76(m,4H), 0,97(t,6H) ppm
EKSEMPEL 18
l- f4- brom- 2. 6- dimetylfenvlV5- n- etylprorx) ksy)- 7- metyl- lAdmvdro- 2H- 3- oksa- L8-diaza- naftalen
Stamforbindelsen er en klar olje 'H NMR (CDCI3) 5 7,20 (s,2H), 6,05(s,lH), 4,85(s,2H), 4,83(s,2H), 4,14(m,lH), 2,17(s,3H), 2,12(s,6H), l,65(m,4H), 0,92(t,6H) ppm HCl-saltet, et hvitt, fast stoff, sm p 206-209oC <*>H NMR (CDC13) 5 14,5(brs,lH), 7,31(s,2H), 6,23(s,lH), 4,84(s,2H), 4,81(s,2H), 4,34(m,lH), 2,76(s,3H), 2,20(s,6H), l,72(m,4H), 0,94(t,6H) ppm
EKSEMPEL 19
1 -( 4- klor- 2. 6- dimetylfenyl)- 5-( 1 - etylpropoksvW- metyl- 1. 4- dihvdro- 2H- 3- oksa- 1. 8-diaza- naftalen
Stamforbindelsen er en klar olje *H NMR (CDC13) 8 7,07 (s,2H), 6,07(s,lH), 4,87(s,2H), 4,85(s,2H), 4,17(m,lH), 2,19(s,3H), 2,15(s,6H), l,67(m,4H), 0,95(t,6H)ppm HCl-saltet, et hvitt, fast stoff, sm p 190-192°C *H NMR (CDC13) d 14,5(brs,lH), 7,26(s,2H), 6,27(s,lH), 4,87(s,2H), 4,85(s,2H), 4,37(m,lH), 2,78(s,3H), 2,23(s,6H), l,74(m,4H), 0,97(t,6H) ppm
Fremstilling A
2- klor- N-[ 4-( l- etvlporpoksyy6- metyl- 2-( 2A
Til en oppløsmng av 4-( 1 -etylpropoksy)-6-metyl-N2-(2,4,6-tnmetylfenyl)-pyndin-2,3-diamm (103 mg, 0,315 mmol) 14 ml tørr THF ble det tilsatt kloracetylklond (36 mg, 0,315 mmol) og tnetylamin (32 mg, 0,315 mmol) ved 0°C Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt ved romtemperatur natten over Blandingen ble bråavkjølt med vann og ekstrahert med etylacetat Det organiske laget ble tørret og inndampet, hvilket ga 125 mg brun rest Den brune resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi ved anvendelse av 10% etylacetat 1 heksan som elueringsmiddel, hvilket ga 59 mg av tittelforbindelsen som et gyllenbrunt fast stoff, sm p 79-82°C 'H NMR (CDC13) 8 8,15(brs,lH), 6,87(s,2H), 6,78(s,lH), 6,14(s,lH), 4,20(m,lH), 4,19(s,2H), 2,28(s,3H), 2,24(s,3H), 2,16(s,6H),
Fremstilling B
4- klor- 2. 6- dimetvl- 8- f2A6- tnmetvlfenvn- 5. 8- dihvdro- 6H- pvndo[ 2. 3- dlpvnmidin- 7- on En blanding av 3-[4-kIor-2-metyl-6-(2,4,6-tnmetylfenylamino)pynmidin-5-yl]-2-metylpropionsyre-etylester (173 mg, 0,46 mmol) og p-TsOH (56 mg) 110 ml toluen, ble oppvarmet ved tilbakeløp ved anvendelse av en Dean-stark-felle 19 timer Blandingen ble bråavkjølt med vann og ekstrahert med etylacetat Den organiske ekstrakt ble vasket med saltvann, tørret og inndampet, hvilket ga 184 mg av råmaterialet Råmaterialet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi ved anvendelse av 10% etylacetat 1 heksan som elueringsmiddel, hvilket ga 95 mg av tittelforbindelsen som hvite krystaller, sm p 136-139°C, etter omkrystalhsenng fra etyleter JH NMR (CDCI3) 8 6,95(s,lH), 6,94(s,lH), 3,25(dd,lH), 2,8-3,0(m,2H), 2,4I(s,3H), 2,32(s,3H), l,96(s,3H), l,93(s,3H), l,37(d,3H)ppm
Fremstilling C
2- metyl- 8- f2A6- trrnietylfenvDkinolin- 4- ol
En blanding av 2\4\6'-tnmetyl-bifenyl-2-ylamin (607 mg, 2,88 mmol) og metyl-acetylaceton (607 mg, 5,75 mmol) i polyfosforsyre (3 ml), ble oppvarmet i et 170°C oljebad i 2,5 timer Blandingen ble bråavkjølt med vann og ekstrahert to ganger med kloroform Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørret og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen som en olje Oljen ble pumpet under vakuum, deretter utgnidd med en blanding av eter og heksan, hvilket ga 642 mg (81%) av tittelforbindelsen som et beige faststoff Det faste stoffet ble omkrystallisert fra etylacetat, hvilket ga et beige faststoff, sm p >250°C
<l>H NMR (CDC13) 8 8,31(d,lH), 7,9(brs,lH), 7,40(m,lH), 7,34(m,lH), 7,01(s,2H), 6,26(s,lH), 2,33(s,3H), 2,26(s,3H), l,6(s,3H), l,93(s,3H), l,37(d,3H)ppm
Fremstilling D
4- klor- 2- metyl- 8-( Z4. 6- tnmetylfenyl) kinolin
En blanding av 2-metyl-8-(2,4,6-tnmetylfenyl)kinolm-4-ol (335 mg, 1,21 mmol) og POCb (2,5 ml) ble oppvarmet 1 et 130°C oljebad 13 timer Blandingen ble avkjølt og hellet 1 is-vann og ekstrahert med etylacetat Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørret og inndampet, hvilket ga 350 mg råmateriale som en brun olje Oljeresten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi ved anvendelse av kloroform som elueringsmiddel, hvilket ga 316 mg (87%) av tittelforbindelsen som en gul olje !H NMR (CDC13) 8 8,20(d,lH), 7,60(m,lH), 7,47(d,lH), 7,35(s,lH), 6,97(s,2H), 2,54(s,3H), 2,36(s,3H), l,86(s,6H)ppm
Fremstilling E
Tnfluormetarisulfonsvre- 2- metyl- 8- f2A6- trimetvlfenvl') kinolin- 4- vl- ester
En blanding av 2-metyl-8-(2,4,6-tnmetylfenyl)kinohn-4-ol (416 mg, 1,5 mmol), tnfluormetylsulfonsyre-anhydnd (508 ml, 1,8 mmol) og tnetylamin (182 mg, 1,8 mmol) 15 ml metylenklond, ble omrørt ved romtemperatur 11 time Blandingen ble bråavkjølt med vann og ekstrahert med kloroform Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørret og inndampet, hvilket ga 587 mg av tittelforbindelsen som en brun glassform Matenalet ble anvendt direkte 1 neste reaksjon [H NMR (CDC13) 8 8,02(d,lH), 7,65(t,lH), 7,55(d,lH), 7,24(s,lH), 6,97(s,2H), 2,62(s,3H), 2,37(s,3H), l,85(s,6H)ppm
Fremstilling F
4- brom- 2- meM- 8- f2A6- tnmetvlfenvnkinolm
En blanding av tnfluor-metansulfonsyre-2-metyl-8-(2,4,6-tnmetylfenyl)kinolm-4-yl-ester (426 mg, 1 mmol) og kaliumbromid (KBr) (809 mg, 1,1 mmol) i en blanding av 1 ml tørr DMSO og 3 ml tørr THF, ble oppvarmet i et 120°C oljebad 13 timer Blandingen ble bråavkjølt med vann, ekstrahert med etylacetat Det organiske laget ble tørret og inndampet, hvilket ga 358 mg av tittelforbindelsen som et elfenbenshvitt, fast stoff <*>H NMR (CDC13) 5 8,16 (m,lH), 7,59 (m,lH), 7,56(s,lH), 7,48(m,lH), 6,97(s,lH), 2,53(s,3H), 2,37(s,3H), l,87(,6H)ppm

Claims (36)

1 Forbindelse, karakterisert ved formelen hvori de stiplede linjer representerer eventuelle dobbeltbindinger, A er nitrogen eller CR<7>, B er -NR'R<2>, -NHCR^R<10> eller -OCR^^<10>, G er nitrogen eller CR<4> og har enkeltbinding til alle atomer som den er tilknyttet eller G er karbon og har dobbeltbindmg til K, K er nitrogen eller CR<6> når den har dobbeltbindmg til G eller E, eller K. er C=0, CR^<12> når den har enkeltbinding til begge nngatomer i nabostilhng, D og E er hver, uavhengig, C=0, oksygen, CR^<6> eller NR<8> når de har enkeltbinding til begge nngatomer i nabostilling, eller nitrogen eller CR<4> når de har dobbeltbindmg til et nngatom i nabostilhng, den 6-leddede nng som inneholder D, E, K og G kan inneholde fra én til tre dobbeltbindinger, fra null til to heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og fra null til to C=0-grupper, hvor karbonatomene i slike grupper er del av nngen og oksygen- atomene er substituenter på nngen, R<1> er Ci-C6-alkyl, R<2>erCi-Ci2-alkyl CR'R<2>R<i0> kan danne en tetrahydrofuranylnng, R<3> er Ci-C4-alkyl, hver R og R er valgt, uavhengig, fra hydrogen og Cj -C2-alkyl, hver R<4> og R<6> som er bundet til et karbonatom er valgt, uavhengig, fra hydrogen og Ci-Ce-alkyl, R<5> er substituert fenyl som er substituert med fra to til fire substituenter R13, hvor opptil tre av nevnte substituenter, uavhengig, kan være valgt fra klor, C|-C6-alkyl og hvor en av nevnte substituenter, uavhengig, kan være valgt fra brom eller jod, R7 er hydrogen, R<10> er hydrogen, med det forbehold at i ringen inneholdende D, E, K og G med formel I kan det ikke være to dobbeltbindinger i nabostilhng til hverandre eller et farmasøytisk akseptabelt salt av slik forbindelse
2 Forbindelse ifølge krav l.karakterisertvedatBer -NRlR2, -NHCHR^2 eller -OCHR<!>R<2> og R<1> er Ci-C6-alkyl og R<2> er Ci-C4-alkyl
3 Forbmdelse ifølge krav l.karaktensertvedatBer -NR<!>R<2> NHCHR'R<2 >eller-OCHR'R<2> og R1 er Ci-Ce-alkyl
4 Forbmdelse ifølge krav 1,karakterisert ved atGer nitrogen
5 Forbmdelse ifølge krav 1,karakterisert ved atGer karbon og nngen inneholdende D, E, K og G er en benzonng
6 Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved atGerN, D er NH, NCH3, og E™K er CH2-CH2, CH=CH, C(0)-CH2 eller CH2-C(0)
7 Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved atGerN, D™E™K er C(0)-0-CH2, CH2-0-CH2, C(0)-CH2-CH2, C(0)-CH=CH, CH2-CH2-CH2-, CH2-CH2-C(0), CH=CH-C(0), CH=CH-CH2, CH=CH-NH, CH=CH-NCH3
8 Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R<3> er metyl og hver av R<4>, R<6>, R<8>, R9 og R<12> er hydrogen
9 Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R<5> er fenyl som er substituert med to eller tre subsutuentene, uavhengig valgt fra Ci-C4-alkyl, brom og jod, hvor hver av foregående (Ci-C4)-alkylgrupper eventuelt kan inneholde en dobbelt- eller tnppelbinding
10 Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R er metyl eller etyl og hver R<4,><R6,><R8> og R<12>, uavhengig, er hydrogen eller metyl
11 Forbindelse ifølge krav l,karakterisertvedatBer -NHCHR<1>R<2>R<10> eller -OCHR1R2R10 og CHR'R<2> R,<0->gruppen i B er en tetrahydrofurannng
12 Farmasøytisk preparat for behandling, forebyggmg eller hemning av (a) en lidelse, hvor behandlingen kan utføres eller lettes ved å motvirke CRF, omfattende, men ikke begrenset til, lidelser indusert eller muliggjort av CRF eller (b) en lidelse valgt fra lnflammatonsk lidelser så som reumatoid artntt og osteoartntt, smerte, astma, psoriasis og allergier, generell angst, panikk, fobier, tvangsnevrose (OCD), posttraumatisk stresshdelse, søvnforstyrrelser indusert av stress, smerteoppfatmng så som fibromyalgi, humørrelaterte lidelser så som depresjon, omfattende alvorlig depresjon, depresjon som enkeltepisode, tilbakevendende depresjon, depresjon indusert av barnemishandling, humørrelaterte lidelser forbundet med premenstruelt syndrom og fødselsdepresjon, dystymi, bipolare lidelser, cyklotymi, kronisk utmattelsessyndrom, stressindusert hodepme, kreft, irritabel tarm syndrom, Crohn's sykdom, spastisk kolon, postoperativ ileus, sår, diaré, stressindusert feber, humant lmmunsviktvirus (HIV) -infeksjoner, neurodegenerative sykdommer så som Alzheimers sykdom, Parkinson's sykdom og Huntmgton's sykdom, gastrointestmale sykdommer, spiseforstyrrelser så som anoreksi og buhmia nervosa, blødrungsstress, kjemisk avhengighet og misbruk (f eks avhengighet av alkohol, kokain, heroin, benzodiazepiner eller andre medikamenter), medikament- og alkoholawenningssymptomer, stressinduserte psykotiske episoder, «euthyroid sick syndrome», «syndrome of inappropnate antidiarrhetic hormone» (ADH), adipositas, infertilitet, hodetraumer, ryggmargstraume, ischemisk nerveskade (f eks cerebral ischemi så som cerebral hippocampal ischemi), eksitotoksisk nerveskade, epilepsi slag, nedsatt immunforsvar omfattende stressindusert nedsatt immunforsvar (f eks stress-syndrom hos gris, kvegforsendelses («shipping») -feber, paroksysmal fibnllenng hos hest og dysfunksjoner indusert av innesperring hos kyllinger, stress hos sauer pga klipping eller stress hos hunder relatert til forholdet menneske-dyr), muskulære spasmer, unninkontinens, senil demens av Alzheimer-typen, multimfarktdemens, amyotrofisk lateral sklerose, hypertensjon, takykardi, kongestiv hjertesvikt, osteoporose, for tidlig fødsel, og hypoglykemi hos et pattedyr, karakterisert ved at den omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1, som er effektiv ved behandling av en slik lidelse, og en farmasøytisk akseptabel bærer
13 Farmasøytisk preparat for behandling eller forebygmng av en lidelse eller tilstand, idet behandlingen eller forebyggingen av den kan utføres eller lettes ved å inhibere CRH-bindingsprotein i et pattedyr, omfattende et menneske, karakterisert ved at det omfatter en inhiberende mengde av en forbmdelse ifølge krav 1, og en farmasøytisk akseptabel bærer, som inhiberer CRH-bindingsprotein
14 Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at G er karbon og nngen inneholdende D, E, K og G er en benzonng
15 Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at R<3> er metyl
16 Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at R<5> er di- eller tnsubstituert fenyl i orto- eller para-stillmgene hvor de to eller tre substituentene, uavhengig, er valgt fra C|-C4-alkyl, brom og jod, hvor hver av de foregående Ci-C4-alkyl-grupper eventuelt kan inneholde én dobbelt- eller tnppelbinding
17 Forbmdelse ifølge krav 15, karakterisert ved at R<5> er di- eller tnsubstituert pyndyl i orto- eller parastillingene hvor de to eller tre substituentene, uavhengig, er valgt fra C]-C4-alkyl, brom og jod, hvor hver av de foregående Ci-C4-alkylgrupper eventuelt kan inneholde én dobbelt- eller tnppelbinding
18 Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved atGerN, D~E~K er CCCo-Ci-alkylJ-O-CCCo-Ci-alkyOfCo-d-alkyl)
19 Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at G er N, D—E^K er CH2-O-CH2
20 Forbindelse ifølge krav 19,k ar akten sert ved atR<3>ermetyl
21 Forbindelse ifølge krav 20, k a r a k t e r 1 s e r t ved at R<5> er di- eller tnsubstituert fenyl 1 orto- eller parastillingene hvor de to eller tre substituentene, uavhengig, er valgt fra C|-C4-alkyl og cyklopropyl, hvor en av de nevnte substituenter kan være valgt fra brom og jod, og hvor hver av de foregående C|-C4-alkylgrupper eventuelt kan inneholde en dobbelt-eller tnppelbinding
22 Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at G er N, EMi-K er O-CCCo-CralkyOCCo-Ci-alkyO-CCCo-CralkyDfCo-Cralkyl), S-C(C0-Ci-alkyl)(C(rC]-alkyl)-C(C0-Ci-alkylXCo-Ci-alkyl) eller NfCo-CL^J-CCCo-Ci-alkylXCo-C^kyl)- C(C0-C,-alkyl)-(Co-Ci-alkyl)
23 Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at G er N, D--E-K er 0-CH2-CH2 0-CH=CH
24 Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at R er metyl
25 Forbindelse ifølge krav 24, karakterisert ved at R5 er di- eller tnsubstituert fenyl i orto- eller parastillingene hvor de to eller tre substituentene, uavhengig, er valgt fra Ci-C4-alkyl, cyklopropyl og klor, hvor en av nevnte substituenter kan bh valgt fra brom og jod, og hvor hver av de foregående Ci-C4-alkylgrupper eventuelt kan inneholde én dobbelt-eller tnppelbinding
26 Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at G er N, D—E--K. er NH-CH2-CH2, NMe-CH2-CH2-N-R<5>,NH-CH=CH-N-R<5> eller NCH3-CH=CH-N-RS
27 Forbindelse ifølge krav 26, karakterisert ved at R<3> er metyl
28 Forbindelse ifølge krav 27, karakterisert ved at R<5> er di- eller tnsubstituert fenyl i orto- eller parastillingene hvor de to eller tre substituentene, uavhengig, er valgt fra Ci-C4-alkyl, brom og jod, hvor hver av de foregående Ci-C4-alkyl-grupper eventuelt kan inneholde en dobbelt- eller tnppelbinding
29 Forbindelse ifølge krav 27, karakterisert ved at R<5> er disubstituert hvor de to eller tre substituentene, uavhengig, er valgt fra Ci-C4-alkyl, brom og jod, hvor hver av de foregående CpC4-alkylgrupper eventuelt kan inneholde én dobbelt- eller tnppelbinding
30 Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved atGerN,D~E=Ker N=C(Co-Ci-alkyl)-C(=0), N(C0-Ci -aIkyl)-C(=O>C(C0-C,-alkyl), C(=0)-N(Co-C,-alkyl)-C(=0), C(C,)=N-C(=0), C(C0-C^k7i)<=>N-C(=O), CH2CH2CH2, CH2-CH2-C(=0), CH2-N(C0-C,-alkyl)-C(=O)
31 Forbindelse ifølge krav 30, karakterisert ved at R<3> er metyl
32 Forbmdelse ifølge krav 31, karakterisert ved at R<5> er di-eller tnsubstituert fenyl i orto- eller parastillingene hvor de to eller tre substituentene, uavhengig, er valgt fra Ci-C4-alkyl, brom og jod, hvor hver av de foregående Ci-C4-alkylgrupper eventuelt kan inneholde en dobbelt- eller tnppelbinding
33 Forbindelse ifølge krav 31, karakt en sert ved at R<5> har to eller tre substituenter, uavhengig, valgt fra Ci-C4-alkyl, cyklopropyl, brom og jod, hvor hver av de foregående Ci-C4-alkylgrupper eventuelt kan inneholde én dobbelt- eller tnppelbinding
34 Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at nevnte forbindelse er 4- (butyletylamino)-2,6-dimetyl-8-(2,4,6-tnmetylfenyI)-5,8-dihydro-6H-pyndo [2,3 -d]pynmidm-7-on, 8-(l -et<y>l<p>ro<p>oksy>6-metyl-4-(2,4,6-tnmetylfenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyndo-[2,3-b]-pyrazin-2-on, 8-(I -etylpropoksy)-6-metyl-4-(2,4,6-tnmetylfenyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-pyndo-[2,3-b]pyrazin, 8-(l -etylpropoksy)-1,6-dunetyl-4-(2,4,6-trimetylfenyl)-3,4-dihydro-l H-pyndo-
[2,3 -b]pyrazin-2-on, 5- (l -etylpropoksy)-7-metyl-1 -(2,4,6-tnmetylfenyl)-1,4-dihydro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalen, 5-( 1 -etylpropoksy)-7-metyl-1 -(2,4,6-tnmetylfenyl)-1,2-dihydro-3-oksa-1,8-diaza-naftalen-4-on, 8-( 1 -etylpropoksy)-1,6-dunetyl-4-(2,4,6-tnmetyIfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-pyndo[2,3-b]pyrazin, (l-etylpropyl)-[2-metyl-8-(2,4,6-tnmetylfenyl)kinolin-4-yl]amin, 4- ( 1 -etyIpropoksy>2-metyl-8-(2,4,6-tnmetylfenyl)kinolm, 2-metyI-4-(terrahydrofuran-3-yloksy)-8-(2,4,6-uimetylfen 5- (l -etylpropoksy)-7-metyl-1 -(2,4,6-tnmetylfenyl)-3,4-dihydro-lH-[l ,8]naftyndin-2-on, 5-( 1 -etylprøpylamino)-7-metyl-l -(2,4,6-tnmetylfenyl)-3,4-dihydro-1 H-[l ,8]-naftyndin-2-on, 5-(l -etylpropoksy)-7-metyl-1 -(2,4,6-tnmetylfenyl)-3,4-dihyriro-l H-pyndo-[2,3-d]-pynmidin-2-on, 4- (l-etylpropoksy)-2,6-dmietyl-8-(2A6-tametylfenyl)-8H-ptendin-7 5- (l -etylpropoksy)-7-metyl-1 -(2,4,6-tnmetylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-[ 1,8]naftyndin, 8-(l-etylpropoksy)-2,6-dimetyM-(2,4,6-tnmetylfenyl)-4H-pyndo-[2,3^ pyrazin-3-on, 4-klor-5^1-etylpropoksy)-7-metyl-l-(2,4,6-tnmetylfenyl)-lH-pyndo-[2,3-d]-pynmidin-2-on, 5- ( 1 -etylpropoksy)-7-metyl-1 -(2,4,6-tnmetylfenyl)-1 H-pyndo- [2,3-d]pynmidin-2,4-dion, l-(4-brom-2,6-dimetylfenyl)-5-( 1 -etylpropoksy)-7-metyl-1,4-dihydro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalen, 1 -(4-klor-2,6-dimetylfenyl)-5-(l -etylpropoksy)-7-metyl-1,4-dihydro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse
35 Forbmdelse, karakterisert ved formelen hvor R<3>, R7 og R<5> er definert som i krav 1 og T er Cl, Br, I eller OTf
36 Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte forbindelse er 8-(l-etyl-propoksy)-6-metyl-4-(2,4,6-tnmetylfenyl)-3,4-dihydro-lH-pyndo[2,3-b]pyrazin-2-on, 8-(l-etyl-propoksy)-6-metyl-4-(2,4,6-tnmetylfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-pyrido[2,3-bjpyrazin, 8-(l-etyl-propoksy)-l,6-dimetyl-4-(2,4,6-trimetylfenyl)-3J4-dihy b]pyrazin-2-on, 8-(l -etyl-propoksy)-l ,6-dimetyl-4-(2,4,6-trimetylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[2,3-b]pyrazin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse
NO19990892A 1996-08-27 1999-02-25 Substituerte 6,6-hetero-bicykliske derivater og farmasöytiske preparater inneholdende dem NO316273B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2465996P 1996-08-27 1996-08-27
PCT/IB1997/000904 WO1998008846A1 (en) 1996-08-27 1997-07-21 Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO990892L NO990892L (no) 1999-02-25
NO990892D0 NO990892D0 (no) 1999-02-25
NO316273B1 true NO316273B1 (no) 2004-01-05

Family

ID=21821740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19990892A NO316273B1 (no) 1996-08-27 1999-02-25 Substituerte 6,6-hetero-bicykliske derivater og farmasöytiske preparater inneholdende dem

Country Status (41)

Country Link
EP (1) EP0925298B1 (no)
JP (1) JP2000502722A (no)
KR (1) KR100457759B1 (no)
CN (2) CN1191236C (no)
AP (1) AP1164A (no)
AR (2) AR009321A1 (no)
AT (1) ATE264327T1 (no)
AU (1) AU726771C (no)
BG (1) BG64316B1 (no)
BR (1) BR9711262A (no)
CA (1) CA2263913C (no)
CO (1) CO4930259A1 (no)
CZ (1) CZ67799A3 (no)
DE (1) DE69728676T2 (no)
DK (1) DK0925298T3 (no)
DZ (1) DZ2299A1 (no)
EA (1) EA002607B1 (no)
ES (1) ES2216157T3 (no)
GT (1) GT199700093A (no)
HK (1) HK1019597A1 (no)
HR (1) HRP970452A2 (no)
ID (1) ID18189A (no)
IL (1) IL128049A (no)
IS (1) IS4970A (no)
MY (1) MY132671A (no)
NO (1) NO316273B1 (no)
NZ (1) NZ333728A (no)
OA (1) OA10980A (no)
PA (1) PA8435001A1 (no)
PE (1) PE108698A1 (no)
PL (1) PL331988A1 (no)
PT (1) PT925298E (no)
SI (1) SI0925298T1 (no)
SK (1) SK22599A3 (no)
TN (1) TNSN97144A1 (no)
TR (1) TR199900408T2 (no)
TW (1) TW477787B (no)
UA (1) UA66345C2 (no)
WO (1) WO1998008846A1 (no)
YU (1) YU35697A (no)
ZA (1) ZA977652B (no)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
WO1998005661A1 (en) 1996-08-06 1998-02-12 Pfizer Inc. Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives
EP0970082A2 (en) * 1997-02-18 2000-01-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists
DE69818248T2 (de) 1997-04-22 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Chinolin- und chinazolin-derivate als crf antagonisten
NL1010018C2 (nl) * 1997-09-09 1999-03-10 Duphar Int Res Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking.
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
PT1129096E (pt) 1998-11-12 2003-09-30 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas de receptor de crf e metodos de tratamento relacionados com os mesmos
JP2002529465A (ja) 1998-11-12 2002-09-10 ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｃｒｆレセプターアンタゴニストおよびｃｒｆレセプターアンタゴニストに関する方法
EP1150977B1 (en) 1999-02-12 2004-08-25 SmithKline Beecham plc Phenyl urea and phenyl thiourea derivatives as orexin receptor antagonists
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
IL148903A0 (en) 1999-09-30 2002-09-12 Neurogen Corp Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
ES2258479T3 (es) 1999-10-01 2006-09-01 JOHNSON &amp; JOHNSON CONSUMER COMPANIES, INC. Tecnica que permite calmar a las personas con la ayuda de composiciones de tratamientos personales.
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
US6525067B1 (en) * 1999-11-23 2003-02-25 Pfizer Inc Substituted heterocyclic derivatives
DE60026186T2 (de) 2000-01-26 2006-11-16 Em Microelectronic-Marin S.A., Marin Verfahren zur Prüfung einer integrierten Schaltung mit vertraulichen Software- oder Hardware-elementen
WO2001058489A1 (fr) * 2000-02-14 2001-08-16 Japan Tobacco Inc. Agents prophylactiques/therapeutiques contre le stress postoperatoire
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
JP2003533526A (ja) * 2000-05-18 2003-11-11 ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｃｒｆレセプターアンタゴニストおよびそれに関連する方法
NZ524806A (en) 2000-10-23 2006-03-31 Smithkline Beecham Corp Tri-substituted 8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compounds
ES2301633T3 (es) * 2001-04-30 2008-07-01 Glaxo Group Limited Pirimidinas condensadas como antagonistas del factor de liberacion de corticotropina (crf).
GB0117396D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB2384563A (en) 2002-01-29 2003-07-30 Johnson & Johnson Consumer Method of measuring the stress or relaxation level of a mammal
RU2004133811A (ru) 2002-04-19 2005-04-20 Смитклайн Бичам Корпорейшн (US) Новые соединения
US7067658B2 (en) * 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
GEP20084540B (en) 2003-01-14 2008-11-25 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TWI335328B (en) 2003-07-14 2011-01-01 Arena Pharm Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related hereto
EP1656145A1 (en) 2003-08-12 2006-05-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-substituted tetrahydroquinazolines as corticotropin releasing factor (cfr) antagonists
ES2293317T3 (es) 2003-08-12 2008-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de tetrahidroquinazolina com antagonistas de cfr.
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
JP2006232849A (ja) * 2003-08-13 2006-09-07 Japan Tobacco Inc 含窒素縮合環化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
CA2556160A1 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with corticotropin releasing factor antagonists
DE102004018198A1 (de) 2004-04-15 2005-11-03 Merck Patent Gmbh Sulfonamide
CA2590294A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
UY29440A1 (es) 2005-03-25 2006-10-02 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
PE20061193A1 (es) 2005-03-25 2006-12-02 Glaxo Group Ltd DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2-[1H]-0NA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38
JP2008535822A (ja) 2005-03-25 2008-09-04 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
WO2006104917A2 (en) 2005-03-25 2006-10-05 Glaxo Group Limited Process for preparing pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one and 3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1h)-one derivatives
BRPI0609268A2 (pt) 2005-03-31 2010-03-09 Pfizer Prod Inc derivados de ciclopentapiridina e tetraidroquinolina
CN102702194A (zh) 2005-12-21 2012-10-03 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
WO2007076034A2 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP2078016B1 (en) 2006-10-19 2012-02-01 Signal Pharmaceuticals LLC Heteroaryl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
TWI399380B (zh) 2006-12-20 2013-06-21 Abbott Lab 抗病毒化合物
WO2008142384A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Helperby Therapeutics Limited Use of 4-(pyrrolidin-1-yl)quinoline compounds to kill clinically latent microorganisms
US9139592B2 (en) 2010-06-14 2015-09-22 Trt Pharma Inc. Modulators of Nrf2 and uses thereof
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN104583197B (zh) * 2012-08-24 2017-05-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型双环吡啶衍生物
EP3096756B1 (en) 2014-01-21 2024-06-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptor antagonists for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
KR102068423B1 (ko) 2015-06-04 2020-01-20 화이자 인코포레이티드 팔보시클립의 고체 투여 형태
KR102603199B1 (ko) 2015-06-22 2023-11-16 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｓ1ｐ1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (ｒ)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 ｌ-아르기닌 염
CR20190062A (es) 2016-08-15 2019-05-22 Pfizer Inhibidores de cdk2/4/6
US11168094B2 (en) 2017-01-06 2021-11-09 Azcuris Co., Ltd. Quinolinone derivative and pharmaceutical composition for preventing or treating allergic diseases such as asthma or atopic dermatitis including the quinolinone derivative as active ingredient
CN115160221A (zh) * 2022-07-26 2022-10-11 上海歆贻医药科技有限公司 德立替尼晶型化合物和用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW444018B (en) * 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
RU2124015C1 (ru) * 1992-12-17 1998-12-27 Пфайзер Инк. Производные пирроло [2,3-d] пиримидинов, фармацевтическая композиция, пирроло [2,3-d] пиримидины, производные пиррола
TW530047B (en) * 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
PL181895B1 (pl) * 1994-06-16 2001-10-31 Pfizer Nowe pirazolo-i pirolopirydyny _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ PL PL PL PL
EP0729758A3 (en) * 1995-03-02 1997-10-29 Pfizer Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines to treat neuronal disorders and other diseases
JPH10506126A (ja) * 1995-05-12 1998-06-16 ニューロゲン コーポレイション 新規なデアザプリン誘導体；ｃｒｆ１特異性リガンドの新規なクラス
US6403599B1 (en) * 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
ATE243697T1 (de) * 1995-12-08 2003-07-15 Pfizer Substitutierte heterozyclische derivate als crf antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
BG64316B1 (bg) 2004-09-30
JP2000502722A (ja) 2000-03-07
TNSN97144A1 (fr) 2005-03-15
AU726771C (en) 2004-11-11
UA66345C2 (en) 2004-05-17
IL128049A (en) 2004-12-15
BG103192A (en) 1999-09-30
ATE264327T1 (de) 2004-04-15
DZ2299A1 (fr) 2002-12-25
HRP970452A2 (en) 1998-08-31
CN1367169A (zh) 2002-09-04
EP0925298A1 (en) 1999-06-30
NO990892L (no) 1999-02-25
IS4970A (is) 1999-02-05
NZ333728A (en) 2000-11-24
AU726771B2 (en) 2000-11-23
ID18189A (id) 1998-03-12
IL128049A0 (en) 1999-11-30
PL331988A1 (en) 1999-08-16
AP9701076A0 (en) 1997-10-31
DE69728676D1 (de) 2004-05-19
AU3355797A (en) 1998-03-19
SK22599A3 (en) 2000-07-11
CZ67799A3 (cs) 1999-11-17
SI0925298T1 (en) 2004-08-31
PT925298E (pt) 2004-07-30
HK1019597A1 (en) 2000-02-18
CA2263913A1 (en) 1998-03-05
DK0925298T3 (da) 2004-08-09
GT199700093A (es) 1999-02-04
NO990892D0 (no) 1999-02-25
AR009321A1 (es) 2000-04-12
ZA977652B (en) 1999-02-26
KR20000035898A (ko) 2000-06-26
ES2216157T3 (es) 2004-10-16
AP1164A (en) 2003-06-30
CN1138774C (zh) 2004-02-18
EA002607B1 (ru) 2002-06-27
CN1228091A (zh) 1999-09-08
EA199900166A1 (ru) 1999-08-26
YU35697A (en) 1999-11-22
OA10980A (en) 2001-11-02
MY132671A (en) 2007-10-31
EP0925298B1 (en) 2004-04-14
AR026826A1 (es) 2003-02-26
CN1191236C (zh) 2005-03-02
CO4930259A1 (es) 2000-06-27
CA2263913C (en) 2004-06-29
KR100457759B1 (ko) 2004-11-18
WO1998008846A1 (en) 1998-03-05
PE108698A1 (es) 1999-01-23
PA8435001A1 (es) 2002-07-30
DE69728676T2 (de) 2004-09-30
TW477787B (en) 2002-03-01
BR9711262A (pt) 1999-08-17
TR199900408T2 (xx) 1999-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO316273B1 (no) Substituerte 6,6-hetero-bicykliske derivater og farmasöytiske preparater inneholdende dem
NO313293B1 (no) Substituerte pyrido- eller pyrimido-holdige 6,6- eller 6,7- bicykliske derivater, anvendelse derav og farmasöytisk preparat
JP5972964B2 (ja) 抗腫瘍剤としての三環式および四環式ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物
EP2464647B1 (en) Azaindazoles as btk kinase modulators and use thereof
AU2023270195A1 (en) 2,3-dihydroquinazolin compounds as NAV1.8 inhibitors
US10662187B2 (en) Bruton&#39;s tyrosine kinase inhibitors
KR102026059B1 (ko) 치환된 5-플루오로-1h-피라졸로피리딘의 제조 방법
WO2017066014A1 (en) Bruton&#39;s tyrosine kinase inhibitors
NO313636B1 (no) Substituerte 6,5-hetero-bicykliske derivater, anvendelse derav samt farmasöytiske preparater
JP2004203751A (ja) 置換６，６−ヘテロ二環式誘導体
CA3210332A1 (en) Tricyclic-amido-bicyclic prmt5 inhibitors
US6875769B2 (en) Substituted6,6-hetero-bicyclicderivatives
EP3200589A1 (en) Novel 5-hydroxytryptamine receptor 7 activity modulators and their method of use
WO2022129281A1 (en) Nitrogen containing 2,3-dihydroquinazolinone compounds as nav1.8 inhibitors
WO2022166468A1 (zh) Bruton&#39;s酪氨酸激酶抑制剂及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees