HRP970452A2 - Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives - Google Patents
Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivativesInfo
- Publication number
- HRP970452A2 HRP970452A2 HR60/024,659A HRP970452A HRP970452A2 HR P970452 A2 HRP970452 A2 HR P970452A2 HR P970452 A HRP970452 A HR P970452A HR P970452 A2 HRP970452 A2 HR P970452A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- compound according
- methyl
- alkylene
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 239
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 113
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 71
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- -1 hydroxy, fluoro, chloro, bromo, iodo Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 29
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 26
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 25
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 102100021752 Corticoliberin Human genes 0.000 claims description 23
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 23
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 23
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 13
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 101710113174 Corticoliberin Proteins 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 claims description 10
- 230000036528 appetite Effects 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 10
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 9
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 9
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 8
- 230000036737 immune function Effects 0.000 claims description 8
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 6
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 6
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 6
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 5
- 241000736355 Euthyroides Species 0.000 claims description 5
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 5
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 5
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000027939 micturition Effects 0.000 claims description 5
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 5
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 claims description 5
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 5
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 4
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- SQVZUGHPSMFDBH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-pentan-3-yloxy-8-(2,4,6-trimethylphenyl)quinoline Chemical compound C1=CC=C2C(OC(CC)CC)=CC(C)=NC2=C1C1=C(C)C=C(C)C=C1C SQVZUGHPSMFDBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OBYABPUZVBFQAU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-pentan-3-yl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NC(CC)CC)=CC(C)=NC2=C1C1=C(C)C=C(C)C=C1C OBYABPUZVBFQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UEZNSTAISYTERD-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-8-pentan-3-yloxy-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-1,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2-one Chemical compound C1C(=O)NC=2C(OC(CC)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C UEZNSTAISYTERD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 claims description 4
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 claims description 4
- 241001494479 Pecora Species 0.000 claims description 4
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 claims description 4
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 claims description 4
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 4
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 claims description 4
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 4
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 claims description 4
- 238000010008 shearing Methods 0.000 claims description 4
- 239000008279 sol Substances 0.000 claims description 4
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 claims description 4
- GVSYRLGZIBEHOU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2,6-dimethylphenyl)-7-methyl-5-pentan-3-yloxy-2,4-dihydropyrido[2,3-d][1,3]oxazine Chemical compound C1OCC=2C(OC(CC)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(Cl)C=C1C GVSYRLGZIBEHOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IPPBHNMFESFVGT-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-8-pentan-3-yloxy-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1CNC=2C(OC(CC)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C IPPBHNMFESFVGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YCLOADSMTOQKKC-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5-pentan-3-yloxy-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-2,4-dihydropyrido[2,3-d][1,3]oxazine Chemical compound C1OCC=2C(OC(CC)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C YCLOADSMTOQKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NZFCMLIZQCLDOP-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5-pentan-3-yloxy-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound O=C1CCC=2C(OC(CC)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C NZFCMLIZQCLDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- HMIYBCDFXQUUGL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-2,6-dimethylphenyl)-7-methyl-5-pentan-3-yloxy-2,4-dihydropyrido[2,3-d][1,3]oxazine Chemical compound C1OCC=2C(OC(CC)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(Br)C=C1C HMIYBCDFXQUUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CJAMQTWAIBEENZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-pentan-3-yloxy-8-(2,4,6-trimethylphenyl)pteridin-7-one Chemical compound O=C1C(C)=NC=2C(OC(CC)CC)=NC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C CJAMQTWAIBEENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- URJKRCBBKTXOHS-UHFFFAOYSA-O 2-(2-hydroxy-phenyl)-3h-benzoimidazole-5-carboxamidine Chemical group N1C2=CC(C(=[NH2+])N)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1O URJKRCBBKTXOHS-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- UEJHCIZKAAFBCH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-methyl-5-pentan-3-yloxy-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(Cl)C=2C(OC(CC)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C UEJHCIZKAAFBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCPRQWREMAXTOZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5-pentan-3-yloxy-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-2h-pyrido[2,3-d][1,3]oxazin-4-one Chemical compound C1OC(=O)C=2C(OC(CC)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C OCPRQWREMAXTOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JCNVVQXNFABXQB-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5-pentan-3-yloxy-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-3,4-dihydro-2h-1,8-naphthyridine Chemical compound C1CCC=2C(OC(CC)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C JCNVVQXNFABXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IOVSDQRVMGSOLL-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5-pentan-3-yloxy-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1NCC=2C(OC(CC)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C IOVSDQRVMGSOLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YONDFXUGBFQWAI-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5-pentan-3-yloxy-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C=2C(OC(CC)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C YONDFXUGBFQWAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 claims 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- WLGXSPBKMBNDDJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(oxolan-3-yloxy)-8-(2,4,6-trimethylphenyl)quinoline Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C(C1=NC(C)=C2)=CC=CC1=C2OC1COCC1 WLGXSPBKMBNDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LAQJGAKLLZAETL-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrazin-3-one Chemical compound O=C1CN=CC=N1 LAQJGAKLLZAETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 61
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 7
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUFXKYCMLGRVGL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)-1h-quinolin-4-one Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C1=CC=CC2=C(O)C=C(C)N=C12 OUFXKYCMLGRVGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZAVEKYAFUGNMQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)quinoline Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C1=CC=CC2=C(Cl)C=C(C)N=C12 JZAVEKYAFUGNMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 3
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- YHOBGCSGTGDMLF-UHFFFAOYSA-N sodium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Na+].CC(C)[N-]C(C)C YHOBGCSGTGDMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYEMRULXSBFQLG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[6-methyl-4-pentan-3-yloxy-2-(2,4,6-trimethylanilino)pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound CCC(CC)OC1=CC(C)=NC(NC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1NC(=O)CCl NYEMRULXSBFQLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFPDNKIRDJUFPF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)quinoline Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C1=CC=CC2=C(Br)C=C(C)N=C12 RFPDNKIRDJUFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQDCRCUUIUKXED-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-pentan-3-yloxy-2-n-(2,4,6-trimethylphenyl)pyridine-2,3-diamine Chemical compound CCC(CC)OC1=CC(C)=NC(NC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1N HQDCRCUUIUKXED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 2
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SQZDALBSTDGJCX-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)quinolin-4-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C1=CC=CC2=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C(C)N=C12 SQZDALBSTDGJCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N palladium dihydride Chemical compound [PdH2] WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N phosphanyl Chemical group [PH2] FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SYSFTTYJTWPOOR-UHFFFAOYSA-N (2-diphenylphosphanyl-1-naphthalen-1-yl-3h-naphthalen-2-yl)-diphenylphosphane Chemical group C1C=C2C=CC=CC2=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C1(P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SYSFTTYJTWPOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical class OC=1C=CNN=1 XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNMZXNKERMVFCH-UHFFFAOYSA-N 1,6-dimethyl-8-pentan-3-yloxy-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1CN(C)C=2C(OC(CC)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C HNMZXNKERMVFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DUMUZNITRKJEPV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6-trimethylphenyl)aniline Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C1=CC=CC=C1N DUMUZNITRKJEPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRVXRMLYNYENP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)quinolin-4-yl]oxybutan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(OC(CO)CC)=CC(C)=NC2=C1C1=C(C)C=C(C)C=C1C SXRVXRMLYNYENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFGOIKCRAMOZST-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-methyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)quinolin-4-yl]amino]butan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(NC(CO)CC)=CC(C)=NC2=C1C1=C(C)C=C(C)C=C1C MFGOIKCRAMOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIKVAAJFQJWHEG-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-methyl-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]amino]butan-1-ol Chemical compound C1CNC=2C(NC(CO)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C BIKVAAJFQJWHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNKGKWTYNSBHDH-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-methyl-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl]oxy]butan-1-ol Chemical compound C1CNC=2C(OC(CO)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C BNKGKWTYNSBHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDQCDBYXMDOGCG-UHFFFAOYSA-N 2-[[7-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-2,4-dihydropyrido[2,3-d][1,3]oxazin-5-yl]amino]butan-1-ol Chemical compound C1OCC=2C(NC(CO)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C XDQCDBYXMDOGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNLLNLYTKYRGRA-UHFFFAOYSA-N 2-[[7-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-2,4-dihydropyrido[2,3-d][1,3]oxazin-5-yl]oxy]butan-1-ol Chemical compound C1OCC=2C(OC(CO)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C GNLLNLYTKYRGRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYQGUWHFXVXQOO-GFCCVEGCSA-N 2-chloro-4-[[3-[(2R)-2-hydroxybutyl]-1-methyl-2-oxobenzimidazol-5-yl]amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical group ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC2=C(N(C(N2C[C@@H](CC)O)=O)C)C=C1 YYQGUWHFXVXQOO-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- WFNUPOXIJJGIAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-pentan-3-yloxy-8-(2,4,6-trimethylphenyl)-5,6-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1CCC=2C(OC(CC)CC)=NC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C WFNUPOXIJJGIAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIIZTANZQMETMP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-pentan-3-yloxy-8-(2,4,6-trimethylphenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1CCC=2C(OC(CC)CC)=NC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C QIIZTANZQMETMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHFKXALPJKHJO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-pentan-3-yloxy-4-n-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrimidine-4,5-diamine Chemical compound CCC(CC)OC1=NC(C)=NC(NC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1N HUHFKXALPJKHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTDHSKVAHFJUAO-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)-6-methyl-4-n-pentan-3-yl-2-n-(2,4,6-trimethylphenyl)pyridine-2,4-diamine Chemical compound CCC(CC)NC1=CC(C)=NC(NC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1CN NTDHSKVAHFJUAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSOHKPVFCOWKPU-UHFFFAOYSA-N 3-methylpentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C)C(C)=O GSOHKPVFCOWKPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWQKEAANDHIFMZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-2,6-dimethylphenyl)-1,6-dimethyl-8-pentan-3-yloxy-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1CN(C)C=2C(OC(CC)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(Br)C=C1C KWQKEAANDHIFMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXVPYWQGTYDBFZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-2,6-dimethylphenyl)-6-methyl-8-pentan-3-yloxy-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1CNC=2C(OC(CC)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(Br)C=C1C LXVPYWQGTYDBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQRIJQFEJHDYCB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2,6-dimethylphenyl)-1,6-dimethyl-8-pentan-3-yloxy-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1CN(C)C=2C(OC(CC)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(Cl)C=C1C RQRIJQFEJHDYCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEJUUBKXNPEFMQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-2,6-dimethylphenyl)-6-methyl-8-pentan-3-yloxy-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1CNC=2C(OC(CC)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(Cl)C=C1C OEJUUBKXNPEFMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDPMMOMIIYRPMS-UHFFFAOYSA-N 4-[butyl(ethyl)amino]-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)-5,6-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1CCC=2C(N(CC)CCCC)=NC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C UDPMMOMIIYRPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLEZZINLBBBGTK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,6-dimethyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)-5,6-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1C(C)CC2=C(Cl)N=C(C)N=C2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C JLEZZINLBBBGTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CPFYUVGWIASMOO-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-pentan-3-yloxy-2-(2,4,6-trimethylanilino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound CCC(CC)OC1=CC(C)=NC(NC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1C(N)=O CPFYUVGWIASMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSWIJRRZFVBFID-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-pentan-3-yloxy-2-(2,4,6-trimethylanilino)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCC(CC)OC1=CC(C)=NC(NC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1C(O)=O GSWIJRRZFVBFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTAUUEKXMUKJEN-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-8-(pentan-3-ylamino)-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-1,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2-one Chemical compound C1C(=O)NC=2C(NC(CC)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C ZTAUUEKXMUKJEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJAGMBCUBAWYHD-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-n-pentan-3-yl-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,3-b]pyrazin-8-amine Chemical compound C1CNC=2C(NC(CC)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C GJAGMBCUBAWYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMOSWBEKTXACV-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-n-pentan-3-yl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-2,4-dihydropyrido[2,3-d][1,3]oxazin-5-amine Chemical compound C1OCC=2C(NC(CC)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C BKMOSWBEKTXACV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWZOTNGDCPJMOQ-UHFFFAOYSA-N 8-(1-hydroxybutan-2-ylamino)-6-methyl-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-1,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2-one Chemical compound C1C(=O)NC=2C(NC(CO)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C QWZOTNGDCPJMOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUQTXAIDNXJUPC-UHFFFAOYSA-N 8-(1-hydroxybutan-2-yloxy)-6-methyl-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-1,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2-one Chemical compound C1C(=O)NC=2C(OC(CO)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C OUQTXAIDNXJUPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFBXCWGTDRVCHT-UHFFFAOYSA-N 8-(4-bromo-2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4-pentan-3-yloxyquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(OC(CC)CC)=CC(C)=NC2=C1C1=C(C)C=C(Br)C=C1C ZFBXCWGTDRVCHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMNFXBLRXFCUIJ-UHFFFAOYSA-N 8-(4-bromo-2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-n-pentan-3-ylquinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NC(CC)CC)=CC(C)=NC2=C1C1=C(C)C=C(Br)C=C1C CMNFXBLRXFCUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQGDDTBRBSMMAQ-UHFFFAOYSA-N 8-(4-bromo-2,6-dimethylphenyl)-n,n-diethyl-2-methyl-6,7-dihydro-5h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1CCC=2C(N(CC)CC)=NC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(Br)C=C1C QQGDDTBRBSMMAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNFYALKFBDLBT-UHFFFAOYSA-N 8-(4-chloro-2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4-pentan-3-yloxyquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(OC(CC)CC)=CC(C)=NC2=C1C1=C(C)C=C(Cl)C=C1C BDNFYALKFBDLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIKHAPQPDTFS-UHFFFAOYSA-N 8-(4-chloro-2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-n-pentan-3-ylquinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NC(CC)CC)=CC(C)=NC2=C1C1=C(C)C=C(Cl)C=C1C DGYIKHAPQPDTFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOYOMMYMWCBHDN-UHFFFAOYSA-N 8-(diethylamino)-6-methyl-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-1,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2-one Chemical compound C1C(=O)NC=2C(N(CC)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C QOYOMMYMWCBHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXNBEYHSFHNFHX-UHFFFAOYSA-N 8-[butyl(ethyl)amino]-6-methyl-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-1,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2-one Chemical compound C1C(=O)NC=2C(N(CC)CCCC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C JXNBEYHSFHNFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCJQTLOUICAEMC-UHFFFAOYSA-N 8-[ethyl(propyl)amino]-6-methyl-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-1,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2-one Chemical compound C1C(=O)NC=2C(N(CC)CCC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C VCJQTLOUICAEMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100298226 Arabidopsis thaliana POT3 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229940122010 Corticotropin releasing factor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100032165 Corticotropin-releasing factor-binding protein Human genes 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- 206010042209 Stress Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010062 TiCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- YCHIEIAHVXSUGW-UHFFFAOYSA-N [6-methyl-4-pentan-3-yloxy-2-(2,4,6-trimethylanilino)pyridin-3-yl]methanol Chemical compound CCC(CC)OC1=CC(C)=NC(NC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1CO YCHIEIAHVXSUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N benzene;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1=CC=CC=C1 WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002769 corticotropin releasing factor antagonist Substances 0.000 description 1
- 108010083720 corticotropin releasing factor-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- HMOJUCUJIXEKOH-UHFFFAOYSA-N dicyanoalumanylformonitrile Chemical compound N#C[Al](C#N)C#N HMOJUCUJIXEKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- LKHZKAFQINWNAH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-chloro-2-methyl-6-(2,4,6-trimethylanilino)pyrimidin-5-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)CC1=C(Cl)N=C(C)N=C1NC1=C(C)C=C(C)C=C1C LKHZKAFQINWNAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BDWZBIFQIVBVRF-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1CCC=2C(N(CC)CC)=NC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C BDWZBIFQIVBVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSSFADQRIVCKIW-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N(CC)CC)=CC(C)=NC2=C1C1=C(C)C=C(C)C=C1C BSSFADQRIVCKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKKMUVJKMSUTQN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-5-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,4a-dihydro-2h-pyrido[2,3-d][1,3]oxazin-5-amine Chemical compound CCN(CC)C1(C)C=CN=C2C1COCN2C1=C(C)C=C(C)C=C1C AKKMUVJKMSUTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOMVCTBIQJPYAY-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-6-methyl-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,3-b]pyrazin-8-amine Chemical compound C1CNC=2C(N(CC)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C VOMVCTBIQJPYAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLBFOSKJJOYRAY-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-ethyl-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N(CC)CCCC)=CC(C)=NC2=C1C1=C(C)C=C(C)C=C1C YLBFOSKJJOYRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPYWTLKGAWMSS-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-ethyl-6-methyl-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-1,2,4,7-tetrahydropyrido[2,3-d][1,3]oxazin-8-amine Chemical compound CCCCN(CC)N1CC(C)=CC2=C1NCOC2C1=C(C)C=C(C)C=C1C GMPYWTLKGAWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJWVAXAYMCDTPP-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-ethyl-6-methyl-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,3-b]pyrazin-8-amine Chemical compound C1CNC=2C(N(CC)CCCC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C ZJWVAXAYMCDTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCVCUNPDBUQDNL-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-methyl-n-propyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N(CC)CCC)=CC(C)=NC2=C1C1=C(C)C=C(C)C=C1C VCVCUNPDBUQDNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXRPWYGHWORLQZ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-6-methyl-n-propyl-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,3-b]pyrazin-8-amine Chemical compound C1CNC=2C(N(CC)CCC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C YXRPWYGHWORLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVBDQSYHGJLLG-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-7-methyl-n-propyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-2,4-dihydropyrido[2,3-d][1,3]oxazin-5-amine Chemical compound C1OCC=2C(N(CC)CCC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C ZWVBDQSYHGJLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHCCDDQKNUYGNC-UHFFFAOYSA-N n-ethylbutan-1-amine Chemical compound CCCCNCC QHCCDDQKNUYGNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-amine Chemical compound CCC(N)CC PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- VSWLXYAZJZQIKA-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane;triphenylphosphane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VSWLXYAZJZQIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Virology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
Description
Poznato stanje tehnike
Izum se odnosi na izvjesne farmaceutski aktivne supstituirane 6,6-hetero-biciklične derivate, na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i na postupke za njihovo davanje subjektima kojima je potrebno njihovo antagonističko djelovanje na faktor ispuštanja kortikotropina.
Supstituirani heterociklični derivati za koje se u ovom slučaju traži zaštita, djeluju kao antagonisti faktora (hormona) ispuštanja kortikotropina CFR (CRH).
CFR antagonisti spomenuti su u američkim patentima 4.605.542 i 5.063.245 koji se odnose na peptide, odnosno pirazolinone. Također se spominju i u: PCT patentnoj prijavi PCT/ IB95/ 00439, što označava SAD, podnijetoj 18. svibnja 1995. i objavljenoj 21. prosinca 1995.; američkoj patentnoj prijavi 08/ 448.539, koja je podnijeta u PCT 12. studenog 1993. i ušla je u američku nacionalnu fazu 14. lipnja 1995.; PCT patentnoj prijavi WO 95/ 10506, podnijetoj 12. listopada 1993. i objavljenoj 20. travnja 1995.; američkoj patentnoj prijavi 08/ 481.413, koja je bila podnijeta u PCT 26. studenog 1993., a ušla je u američku nacionalnu fazu 24. srpnja 1995.; američkoj patentnoj prijavi 08/ 254.820, koja je podnijeta 19. travnja 1995.; privremenoj američkoj patentnoj prijavi 60/ 008.396, podnijetoj 8. prosinca 1995.; i u privremenoj američkoj patentnoj prijavi 60/ 006.333, koja je podnijeta 8. studenog 195l. Sve su naprijed spomenute patentne prijave u cjelini uključene kao literatura.
Važnost CRF antagonista iznijeta je u literaturi, na primjer, P. Black, Scientific American SCINECE & MEDICINE, 1995, str. 16 - 25; T. Lovenberg i dr., Current Pharmaceutical Design, 1995, 1, str. 305 - 316; i američki patent 5.063.245, koji je naprijed spomenut. Skorašnji prikaz različitog djelovanja CRF antagonista može se naći kod M.J. Qwens-a i dr., Pharm. Rev., Vol. 43, str. 425 - 473 (1991), isto tako uključeno kao literatura. Na osnovi istraživanja opisanih u ove dvije reference kao i u drugim referencama, CRF antagonisti su efikasni kod liječenja širokog opsega oboljenja povezanih sa stresom, poremećaja raspoloženja kao što su depresije, veliki depresivni poremećaj, depresija izazvana jednom epizodom, povratna depresija, depresija izazvana zlostavljanjem u djetinjstvu, poslije porođajna depresija, distemija, manijačko depresivna psihoza i cikotimija; sindrom kroničnog zamora; poremećaji jedenja kao što su odsustvo apetita ili pretjeran apetit uslijed nervoze; poremećaj uslijed opće uznemirenosti; panični poremećaj; fobije; opscesivno-prinudni poremećaj, poremećaj od poslije traumatskog stresa, opažanje bola kao što je fibromialgija; glavobolja; gastrointestinalna oboljenja; stres uslijed krvarenja; ulkusi; psihotičke epizode izazvane stresom; groznica; dijareja; poslije operativno začepljenje crijeva, preosjetljivost debelog crijeva; sindrom nadražljivih crijeva; Crohn-ova bolest; spastičko debelo crijevo; poremećaji zapaljenja, kao što su reumatoidni artritis i osteoartritis; bol; astma; psorijaza; alergije; osteoporoza; prijevremeni porođaj; povišen krvni pritisak, kongestivni srčani udar; poremećaji spavanja; neorodegenerativna oboljenja kao što je Alzheimer-ova bolest, senilna demencija Alzheimer-ovog tipa, multiinfarktna demencija, Parkinson-ova bolest, i Huntington-ova bolest; povreda glave; iskemijsko oštećenje neurona; eksitotoksično oštećenje neurona; epilepsija; moždani udar; povreda kičmene moždine; psihosocijalni nanizam; sindrom eutiroidnog oboljenja; sindrom neodgovarajućeg antidijarotičkog hormona; ugojenost; razni stupnjevi zavisnosti od kemikalija; simptomi povlačenja zbog zavisnosti od droge i alkohola; neplodnost; rak; grčevi mišića; nekontrolirano mokrenje; hipoglikemija i prestanak imunitetskih funkcija, uključujući prestanak imunitetskih funkcija uslijed stresa, suzbijanje imuniteta i infekcije od virusa gubitka imuniteta kod ljudi, te infekcije kod ljudi i kod životinja izazvane stresom.
Za spojeve prema izumu također se vjeruje da su inhibitori CRH vezujućeg proteina, pa su zato korisni kod liječenja poremećaja čije se liječenje može izvesti ili ubrzati inhibiranjem tog proteina. Primjeri takvih poremećaja su Alhejmer-ova bolest i ugojenost.
Kratki pregled izuma
Prikazani izum odnosi se na spojeve formule
[image]
gdje isprekidane linije predstavljaju eventualne dvostruke veze;
A je dušik ili CR7;
B je -NR1R2, -CR1R2R10, -C(=CR2R11)R1, -NHCR1R2R10, -OCR1R2R10, SCR1R2R10, -CR2R10NHR1, -CR2R10OR1, -CR2R10SR1 ili -COR2;
G je dušik ili CR4 i jednostruko je vezan za sve atome na koje je priključen, ili G je ugljik i vezan je dvostrukom vezom za K;
K je dušik ili CR6 kada je vezan dvostrukom vezom sa G ili E, ili K je kisik, sumpor, C=O, C=S, CR6R12 ili NR8 kada je povezan jednostrukom vezom sa oba susjedna atoma prstena, ili K je dvoatomski odstojnik, dok je jedan od dva atoma prstena odstojnika kisik, dušik, sumpor C=O, C=S, CR6R12, NR6 ili CR6, dok je drugi CR6R12 ili CR9;
D i E je svaki, nezavisno, C=O, C=S, sumpor, kisik CR4R6 ili NR8 ako je vezan jednostrukom vezom za oba susjedna atoma prstena, ili dušik ili CR4 kada je vezan dvostrukom vezom za neki susjedni atom prstena;
6- ili 7- člani prsten koji sadrži D, E, K i G može imati od jedne do tri dvostruke veze, od nula do dva heteroatoma birana od kisika, dušika i sumpora, i od nula do dvije C=O ili C=S grupe, pri čemu su ugljikovi atomi ovih grupa dijelovi prstena, a atomi kisika i sumpora su supstituenti na prstenu;
R1 je C1-C4 alkil eventualno supstituiran sa jednim ili dva supstituenta nezavisno birana od hidroksi, fluoro, kloro, bromo, jodo, C1-C4 alkoksi, CF3, -C(=O)(C1-C4 alkil), -C(=O)-O-(C1-C4 alkil), -OC(=O)(C1-C4 alkil), -OC(=O)N(C1-C4 alkil)(C1-C2 alkil), -NHCO(C1-C4 alkil), -COOH, -COO)(C1-C4 alkil), -CONH(C1-C4 alkil), -CON(C1-C4 alkil)(C,-C2 alkil), -S(C1-C4 alkil), -CN, -NO2, -SOL(C1-C4 alkil), -SO2(C1-C4 alkil), -SO2NH(C1-C4 alkil), i -SO2N(C1-C4 alkil)(C1-C2 alkil), pri čemu svaka od C1-C4 alkil grupa može u naprijed navedenim R1 grupama eventualno imati jednu ili dvije dvostruke ili trostruke veze;
R2 je C1-C12 alkil koji može eventualno sadržavati jednu do tri dvostruke ili trostruke veze, aril ili (C1-C4 alkilen)aril, pri čemu se taj aril i arilna grupa spomenutog (C1-C4 alkilen)arila bira od fenila, naftila, tienila, benzotienila, piridila, hinolila, pirazinila, pirimidinila, imidazolila, furanila, benzofuranila. benzotiazolila, izotiazolila, pirazolila, pirolila, indolila, pirolopiridila, oksazolila i benzoksazolila; C3-C8 cikloalkil ili (C1-C6 alkilen)(C3-C8 cikloalkil), pri čemu jedan ili da ugljikova atoma spomenutog cikloalkila i 5- do 8- člane cikloalkilne grupe spomenutog (C1-C6 alkilen)(C3-C8 cikloalkil)-a mogu po želji i nezavisno biti zamijenjeni atomom kisika ili sumpora ili sa NZ je gdje Z kisik, C1-C4 alkil ili benzil, i pri čemu svaka od prethodnih R2 grupa može eventualno biti supstituirana sa jednim do tri supstituenata nezavisno birana od kloro, fluoro, hidroksi ili C1-C4 alkila, ili sa jednim supstituentom biranim od C1-C6alkoksi, -OC(≡O)(C1-C6 alkil), -OC(=O)N(C1-C4 alkil)(C1-C2 alkil), -S(C1-C6 alkil), amino, -NH(C1-C2 alkil), -N(C1-C2 alkil)(C1-C4 alkil), -N(C1-C4 alkil)-CO-(C1-C4 alkil), -NHCO(C1-C4 alkil), -COOH, -COO(C1-C4 alkil), -CONH(C1-C4 alkil), -CON(C1-C4 alkil)(C1-C2 alkil), -SH, -CN, -NO2, -SOL(C1-C4 alkil), -SO2(C1-C4 alkil), -SO2NH(C1-C4 alkil), i -SO2N(C1-C4 alkil)(C1-C2 alkil);
-NR1R2 ili CR1R2R10 mogu obrazovati prsten biran od zasićenih 3- do 8- članih prstena, pri čemu 5- do 8- člani od tih prstena mogu eventualno sadržavati jednu ili dvije dvostruke veze, i pri čemu jedan ili dva od ugljikovih atoma prstena ovih 5- do 8- članih prstena mogu eventualno i nezavisno biti zamijenjeni jednim atomom kisika ili sumpora ili sa NZ2, pri čemu Z2 je vodik, benzil ili C1-C4 alkil;
R3 je vodik, C1-C4 alkil, -O(C1-C4 alkil), kloro, fluoro, bromo, jodo, -S(C1-C4 alkil) ili -SO2(C1-C4 alkil);
svaki od R8, R9 i R12 bira se nezavisno od vodika i C1-C2 alkila;
svaki od R4 i R6 koji je vezan za ugljikov atom bira se nezavisno od vodika, C1-C6 alkila, fluoro, kloro, bromo, jodo, hidroksi, hidroksi (C1-C2 alkil), trifluorometila cijano, amino, nitro, -(C1-C4 alkil), -N(C1-C4 alkil)(C1-C2 alkil), -CH2SCH3, -S(C1-C4 alkil), -CO(C1-C4 alkil), -C(=O)H ili -C(=O)O(C1-C4 alkil), pri čemu svaka od C1-C2 alkil grupa u prethodnim R4 i R6 grupama može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu; a R6, kada je vezan za jedan atom dušika, bira se od vodika i (C1-C4)alkila;
R5 je supstituiran fenil, naftil, piridil ili pirimidil pri čemu je svaka od spomenutih R5 grupa supstituirana sa dva do četiri supstituenta R13, pri čemu do tri od spomenutih supstituenata može biti birano, nezavisno, od kloro, C1-C6 alkila, -O(C1-C6 alkil),, i -(C1-C6 alkilen)O(C1-C6 alkil), i pri čemu jedan od spomenutih supstituenata može biti biran, nezavisno, od bromo, jodo, formila, cijano, trifluormetila, nitro, amino, -NH(C1-C4 alkil), -N(C1-C2 alkil)(C1-C6 alkil), -C(=O)O(C1-C4 alkil), -C(=O)(C1-C4 alkil), COOH, -SO2NH(C1-C4 alkil), -SO2N(C1-C2 alkil)(C1-C4 alkil), -SO2NH2, -NHSO2(C1-C4 alkil), -(C0-C1 alkilen)-S-(C1-C6 alkil, -(C0-C1 alkilen)-SOL-(C1-C2 alkil), -(C0-C1 alkilen)-SO2-(C1-C2 alkil) i (C1-C4 alkilen)-CH, i pri čemu C1-C4 alkil i C1-C6 grupe u prethodnim R6 grupama mogu eventualno biti supstituirane sa jednim ili dva supstituenta nezavisno birana od fluoro, hidroksi, amino, metilamino. dimetilamino i acetila;
R7 je vodik, metil halo (na primjer kloro, fluoro, jodo ili bromo), hidroksi, metoksi, -C(=O)(C1-C2alkil), -C(=O)O(C1-C2 alkil), hidroksimetil, trifluorometil ili formil;
R10 je vodik, hidroksi, metoksi ili fluoro; a
R11 je vodik ili C1-C4 alkil;
pod uvjetom da u prstenu koji sadrži D, E, K i G iz formule I ne mogu biti dvije dvostruke veze jedna uz drugu;
i farmaceutski prihvatljive soli ovih spojeva.
Primjeri specifičnijih izvođenja formule I su slijedeći, pri čemu je X kisik, sumpor ili NR8, gdje je R8 takav kako je naprijed definiran, svaka isprekidana linija predstavlja jednu eventualnu dvostruku vezu, a (R)n predstavlja od nula do četiri supstituenta, pri čemu su ti supstituenti takvi kako su naprijed definirani kod definiranja formule I.
[image]
[image]
[image]
[image]
Specifičnije spojevi prema izumu obuhvaćaju spojeve formule I gdje je B -CHR1R2, -NR1R2, -NHCHR1R2, -OCHR1R2, ili -SCHR1R2, a R1 je C1-C6 alkil, koji može biti eventualno suptituiran jednom hidroksi, fluoro, CF3 ili C1-C4 alkoksi grupom i može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu; a R2 je benzil ili C1-C6 alkil, koji može eventualno imati jednu dvostruku ili trostruku vezu, pri čemu taj C1-C6 alkil i fenilna jezgra spomenutog benzila mogu eventualno biti supstituirani sa jednom fluoro, hidroksi, CF3, C1-C2 alkil, C1-C2 alkoksi ili kloro grupom.
Druga specifičnija izvođenja ovog izuma obuhvaćaju spoj formule I kod kojih B je, ili sadrži jednu NR1R2 ili CR1R2R10 jezgru koje obrazuje zasićen ili nezasićen 5- člani karbociklični prsten pri čemu jedan od ugljikovih atoma prstena može eventualno biti zamijenjen atomom kisika ili sumpora.
Druga specifičnija izvođenja izuma obuhvaćaju spojeve formule I gdje je R3 metil, etil, kloro ili metoksi, svaki je od R4, R6, R8, R9 R12, nezavisno, vodik ili metil, a R5 je dvo- ili tro- supstituiran fenil, piridil ili pirimidil, pri čemu se mogu nezavisno izabrati do tri supstituentaod C1-C4 alkila i -O-(C1-Ca alkila) i -(C1-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkila), a pri čemu jedan od supstituenata može biti biran, nezavisno, od -(C0-C1 alkilen)-S-(C1-C2 alkila), -(C0-C1 alkilen)-SOL-(C1-C2 alkila), -(C0-C1 alkilen)-SO2-(C1-C2 alkila), CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4 alkilen)-OH, cijano, kloro, fluoro, bromo i jodo, i pri čemu svaka od spomenutih (C1-C4) alkil grupa može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu.
Druga specifičnija izvođenja izuma obuhvaćaju spojeve formule I kod kojih A je N, CH ili CCH3.
Druga specifičnija izvođenja izuma obuhvaćaju spojeve formule I kod kojih G je N.
Druga specifičnija izvođenja izuma obuhvaćaju spojeve formule I gdje je G ugljik a prsten koji sadrži D, E, K i G je jedan benzo prsten.
Druga specifičnija izvođenja izuma obuhvaćaju spojeve formule I kod kojih G je N, D je NH ili N(metil), a E---K je CH2-CH2, CH=CH, C(O)-CH2 ili CH2-C(O).
Druga specifičnija izvođenja izuma obuhvaćaju spojeve formule I gdje G je N a D---E---K je C(O)-O-CH2, CH2-O-CH2, C(O)-CH2-CH2, C(O)-CH=CH, CH2-CH2-CH2, CH2-CH2-C(O), CH=CH-C(O), CH=CH-CH2, CH=CH-NH ili CH=CH-NCH3.
Primjeri preporučljivih spojeva prema izumu jesu:
4-(butil-etil-amino)-2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
8-(1-etil-propoksi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]pirazin-2-on;
8-(1-etil-propoksi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido [2,3-b]pirazin;
4-(1-etil-propoksi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin;
5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,4-dihidro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalin;
5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2-dihidro-3-oksa-1,8-diaza-naftalin-4-on;
8-(1-etil-propoksi)-1,5-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,23,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazin;
(1-etil-propil)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin-4-il]-amin;
Drugi primjeri spojeva formule I su slijedeći:
4-(butil-etil-amino)-2,6-dimetil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
4-(butil-etil-amino)-2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
4-(1-etil-propoksi)-2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
(propil-etil)-[2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il]amin;
(dietil)-[2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido [2,3-d]pirimidin-4-il]amin;
(1-etil-propil)-[2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5,,6,78-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il]amin;
(1-etil-propoksi)-2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5,,6,78-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin;
4-(butil-etil-amino)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido [2,3-d]pirimidin-7-on;
4-(1-etil-propoksi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido [2,3-d]pirimidin-7-on;
(propil-etil)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido [2,3-d] pirimidin-4-il]-amin;
(dietil)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido [2,3-d] pirimidin-4-il]-amin;
(1-etil-propil)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido [2,3-d] pirimidin-4-il]-amin;
(1-etil-propoksi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido [2,3-d] pirimidin;
8-(1-etil-propoksi)-6-metil-4-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido [2,3-b] pirazin-2-on;
8-(1-etil-propoksi)-6-metil-4-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido [2,3-b] pirazin;
4-(1-etil-propoksi)-2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-hinolin;
5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-1,2-dihidro-3-oksa-1,8-diaza-naftalin-4-on;
8-(1-etil-propoksi)-1,6-dimetil-4-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido [2,3-b] pirazin;
(1-etil-propil)-[2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-hinolin-4-il]-amin;
4-(1-butil-etil-amino)-2,6-dimetil-8-(2,6-dimetil-4-kloro-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido [2,3-d] pirinidin-7-on;
8-(1-etil-propoksi)-6-metil-4-(2,6-dimetil-4-kloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido [2,3-b] pirazin-2-on;
8-(1-etil-propoksi)-6-metil-4-(2,6-dimetil-4-kloro-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido [2,3-b] pirazin;
4-(1-etil-propoksi)-2-metil-8-(2,6-dimetil-4-kloro-fenil)-hinolin;
5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,6-dimetil-4-kloro-fenil)-1,4-dihidro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalin;
5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,6-dimetil-4-kloro-fenil)-1,2-dihidro-3-oksa-1,8-diaza-naftalin-4-on;
8-(1-etil-propoksi)-1,6-dimetil-4-(2,6-dimetil-4-kloro-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido [2,3-b] pirazin;
(1-etil-propil)-[2-metil-8-(2,6-dimetil-4-kloro-fenil)-hinolin-4-il]amin;
8-(1-hidroksimetil-propoksi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido [2,3-b] pirazin-2-on;
8-(1-hidroksimetil-propilamino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido [2,3-b] pirazin-2-on;
8-(1-etil-propilamino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido [2,3-b] pirazin-2-on;
8-dietilamino-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido [2,3-b] pirazin-2-on;
8-(etil-propil-amino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido [2,3-b] pirazin-2-on;
8-(butil-etil-amino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido [2,3-b] pirazin-2-on;
8-(1-hidroksimetil-propoksi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido [2,3-b] pirazin;
8-(1-hidroksimetil-propilamino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido [2,3-b] pirazin;
8-(1-etil-propilamino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido [2,3-b] pirazin;
8-dietilamino-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido [2,3-b] pirazin;
8-(etil-propil-amino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido [2,3-b] pirazin;
8-(butil-etil-amino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido [2,3-b] pirazin;
4-(1-hidroksimetil-propoksi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin;
4-(1-hidroksimetil-propilamino)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin;
4-(1-etil-propilamino)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin;
4-dietilamino-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin;
4-(etil-propil-amino)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin;
4-(butil-etil-amino)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin;
5-(1-hidroksimetil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,4-dihidro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalin;
5-(1-hidroksimetil-propilamino)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,4-dihidro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalin;
5-(1-etil-propilamino)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,4-dihidro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalin;
5-dietilamino-5-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,4-dihidro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalin;
5-(etil-propil-amino)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,4-dihidro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalin; i
8-(butil-etil-amino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,4-dihidro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalin.
Izum se također odnosi na farmaceutsku kompoziciju za liječenje, sprečavanje ili inhibiranje (a) poremećaja čije se liječenje može ostvariti ili ubrzati antagoniziranjem CRF-a, uključujući, ali ne i ograničeno na njih, poremećaje izazvane ili ubrzane CRF-om, ili (b) poremećaja biranog iz grupe koju čine poremećaji zapaljenja, kao što su reumatoidni artritis i osteoartritis, bol, astma, psorijaza i alergije; poremećaj uslijed opće uznemirenosti; panika; fobije; opscesivno-prinudni poremećaj; poremećaj od poslije traumatskog stresa; poremećaji spavanja izazvani stresom; opažanje bola kao što je fibromialgija; poremećaja raspoloženja kao što su depresije, veliki depresivni poremećaj, depresija izazvana jednom epizodom, povratna depresija, depresija izazvana zlostavljanjem u djetinjstvu, poremećaji raspoloženja povezani sa predmenstrualnim sindromom i poslije porođajna depresija; distemija, manijačko depresivna psihoza, ciklotimija; sindrom kroničnog zamora; glavobolja izazvana stresom; rak; sindrom nadražljivih crijeva, Crohn-ova bolest, spastičko debelo crijevo; poslije operativno začepljenje crijeva; ulkusi; dijareja; groznica izazvana stresom; infekcije od virusa gubitka imuniteta kod čovjeka (HIV); neorodegenerativna oboljenja kao što je Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest i Huntington-ova bolest; gastrointestinalna oboljenja; poremećaji jedenja kao što su odsustvo apetita ili pretjeran apetit uslijed nervoze; stres uslijed krvarenja; razni stupnjevi zavisnosti od kemikalija (na primjer zavisnosti od alkohola, nikotina, kokaina, heroina, benzodiazepina ili drugih droga); simptomi povlačenja zbog zavisnosti od droge i alkohola; psihotičke epizode izazvane stresom; sindrom eutiroidnog oboljenja; sindrom neodgovarajućeg antidijarotičkog hormona (ADH); ugojenost; neplodnost; povreda glave; povreda kičmene moždine; iskemijsko oštećenje neurona (na primjer cerebralna iskemija kao što je cerebralna hipokampna iskemija); eksitotoksično oštećenje neurona; epilepsija; moždani udar; prestanak imunitetskih funkcija, uključujući prestanak imunitetskih funkcija uslijed stresa (na primjer sindrom stresa kod svinja, groznica goveda kod prijevoza, paroksizmalna fibrilacija kod konja i prekid funkcija kod pilića izazvan zatvaranjem u ograničenom prostoru, stres ovaca zbog striže ili stres kod pasa povezan sa međusobnim djelovanjem između životinja i ljudi); grčevi mišića; nekontrolirano mokrenje; senilna demencija Alzheimer-ovog tipa; multiinfarktna demencija; lateralna amiotrofična skleroza; povišen krvni pritisak; tahikardija; kongestivni srčani udar; osteoporoza; prijevremeni porođaj i hipoglikemija kod nekog sisavca, uključujući i čovjeka, koja sadrži određenu količinu jednog spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvornu kod liječenja takvog poremećaja, i neki farmaceutski prihvatljiv nosač.
Izum se također odnosi na postupak za liječenje, sprečavanje ili inhibiranje (a) poremećaja čije se liječenje može ostvariti ili ubrzati antagoniziranjem CRF-a, uključujući, ali ne i ograničeno na njih, poremećaju izazvane ili ubrzane CRF-om, ili (b) poremećaja biranog iz grupe koju čine poremećaji zapaljenja, kao što su reumatoidni artritis i osteoartritis, bol, astma, psorijaza i alergije; poremećaj uslijed opće uznemirenosti; panika; fobije; opscesivno-prinudni poremećaj; poremećaj od poslije traumatskog stresa; poremećaji spavanja izazvani stresom; opažanje bola kao što je fibromialgija; poremećaja raspoloženja kao što su depresije, veliki depresivni poremećaj, depresija izazvana jednom epizodom, povratna depresija, depresija izazvana zlostavljanjem u djetinjstvu, poremećaji raspoloženja povezani sa predmenstrualnim sindromom i poslije porođajna depresija; distemija, manijačko depresivna psihoza, ciklotimija; sindrom kroničnog zamora; glavobolja izazvana stresom; rak; sindrom nadražljivih crijeva, Crohn-ova bolest, spastičko debelo crijevo; poslije operativno začepljenje crijeva; ulkusi; dijareja; groznica izazvana stresom; infekcije od virusa gubitka imuniteta kod čovjeka (HIV); neorodegenerativna oboljenja kao što je Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest i Huntington-ova bolest; gastrointestinalna oboljenja; poremećaji jedenja kao što su odsustvo apetita ili pretjeran apetit uslijed nervoze; stres uslijed krvarenja; razni stupnjevi zavisnosti od kemikalija (na primjer zavisnosti od alkohola, nikotina, kokaina, heroina, benzodiazepina ili drugih droga); simptomi povlačenja zbog zavisnosti od droge i alkohola; psihotičke epizode izazvane stresom; sindrom eutiroidnog oboljenja; sindrom neodgovarajućeg antidijarotičkog hormona (ADH); ugojenost; neplodnost; povreda glave; povreda kičmene moždine; iskemijsko oštećenje neurona (na primjer cerebralna iskemija kao što je cerebralna hipokampna iskemija); eksitotoksično oštećenje neurona; epilepsija; moždani udar; prestanak imunitetskih funkcija, uključujući prestanak imunitetskih funkcija uslijed stresa (na primjer sindrom stresa kod svinja, groznica goveda kod prijevoza, paroksizmalna fibrilacija kod konja i prekid funkcija kod pilića izazvan zatvaranjem u ograničenom prostoru, stres ovaca zbog striže ili stres kod pasa povezan sa međusobnim djelovanjem između životinja i ljudi); grčevi mišića; nekontrolirano mokrenje; senilna demencija Alzheimer-ovog tipa; multiinfarktna demencija; lateralna amiotrofična skleroza; povišen krvni pritisak; tahikardija; kongestivni srčani udar; osteoporoza; prijevremeni porođaj i hipoglikemija kod nekog sisavca, uključujući i čovjeka, koji obuhvaća davanje subjektu kome je potrebno takvo liječenje određenu količinu jednog spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne kod liječenja takvog poremećaja.
Ovaj se izum također odnosi na postupak za liječenje ili sprečavanje poremećaja ili stanja čije se liječenje ili sprečavanje može ostvariti ili ubrzati inhibiranjem CRH vezujućeg proteina, kod nekog sisavca, uključujući čovjeka, koji obuhvaća davanje tom sisavcu određenu količinu jednog spoja formule I koja inhibira CRH vezujući protein, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj se izum također odnosi na farmaceutsku kompoziciju za liječenje ili sprečavanje poremećaja ili stanja čije se liječenje ili sprečavanje može ostvariti ili ubrzati inhibiranjem CRH vezujućeg proteina, kod nekog sisavca, uključujući čovjeka, koja obuhvaća određenu količinu jednog spoja formule I koja inhibira CRH vezujući protein, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao i neki farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum obuhvaća sve optičke izomere i druge stereoizomere spojeva formule I. Kada takva spojevi sadrže jedan ili više hiralnih centara, podrazumijeva se da izum obuhvaća racemske mješavine kao i sve pojedinačne enatiomere i diastereomere takvih spojeva, kao i njihove mješavine.
Spojevi prema ovom izumu obuhvaćaju spojeve identične onim naprijed opisanim, osim što je jedan ili više atoma vodika, dušika ili ugljika zamijenjeno njihovim izotopima (na primjer tritij ili ugljik-14 izotop). Takvi su spojevi korisni kao pomoćna sredstva kod istraživanja i za dijagnosticiranje u farmokinetičkim studijama metabolizma i u ispitivanjima vezivanja.
Detaljni opis izuma
Slijedeći spojevi koja imaju formule II do V korisni su kao međuproizvodi u sintezi spojeva formule I.
[image]
[image]
U navedenim spojevima formula II - V, T je kloro, bromo, jodo ili -OSO2CF3, W je cijano, -CHO ili -COO(C0-C4 alkil), a A, D, E, K, G, R3 i R5 su takvi kako su definirani u vezi sa formulom I.
Postupci za pripremanje spojeva i kompozicija prema ovom izumu opisani su u daljem tekstu. U slijedećem razmatranju i shemama reakcije, R1 do R13, A, B, D, E, K, G, Z, Z2, T i W, isprekidane linije i strukturne formule I, II, III, IV i V su takve kako su naprijed definirane, ukoliko nije drugačije rečeno.
Shema 1
[image]
Shema 2
[image]
Shema 3
[image]
Shema 4
[image]
Shema 5
[image]
Shema 6
[image]
Shema 7
[image]
Spojevi formule I kod kojih je B -NR1R2 ili -NHCR1R2R11 mogu se pripremati reagiranjem jednog spoja formule II kod koga je T kloro, bromo ili jodo, sa spojem formule BH, u prisustvu neke baze, sa ili bez nekog organskog spoja metala kao što je Cu(I)X, gdje je X kloro, bromo ili jodo, ili neka kiselina (kao što je p-TsOH (Ts=tozil) ili neki drugi prostorno ometan fenol) ili neko drugo sredstvo poznato stručnjacima. Prikladni rastvarači za ovu reakciju obuhvaćaju DMSO, NMP i THF. Višak BH može se koristiti i kao reagens i kao baza. Također se mogu koristiti i druge baze kao što su kalij ili natrij karbonat, neki trialkilamin, kalij ili natrij (C1-C4 alkoksid) ili natrij hidrid. Kada je R7 grupa koja izvlači elektrone, kao što je -COO(C1-C4) alkil ili CN, reakcija se obično odvija na temperaturi između sobne temperature i oko 130 °C. Kada je R7 grupa koja ne izvlači elektrone, temperatura reakcije može biti u opsegu od oko 50 °C do oko 270 °C, a pritisak može biti obično u opsegu od 0,3 do 21 bar. Može se koristiti reaktor pod pritiskom.
Alternativno, spojevi formule I mogu se pripremati reagiranjem spojeva formule II kod koga je T bromo ili jodo sa 1 ekvivalentom ili viškom BH i nekom bazom kao što je natrij ili kalij karbonat ili natrij ili kalij (C1-C4 alkoksid), u prisustvu paladij (II) ili paladij (0) katalizatora kao što je Pd(OAc) ili Pd(PPh3)4, zajedno sa nekim racemskim ili hiralnim fosfino agensom kao što je 2,2-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftil (BINAP). Alternativno, prethodno pripremljen Pd(II)(BINAP) može se koristiti u odgovarajućem inertnom (tj. inertnom u odnosu na reakciju o kojoj se radi) rastvaraču kao što je toluol, ksilol ili dioksan ili sulfolan, na temperaturi od sobne temperature do oko 180 °C, poželjno na temperaturi refluksiranja. Spojevi formule I kod kojih je B -OCR1R2R11, -SCR1R2R11, ili -NHCR1R2R11, mogu se pripremati reagiranjem spojeva formule II kod kojih je T kloro, bromo ili jodo sa spojem formule BH u prisustvu baze koja je u stanju izvršiti deprotonaciju BH (na primjer natrij ili kalij hidrid, ili neka baza organskog spoja metaka kao što je natrij diizipropilamid, natrij bis(trimetilsilil)amid, litij diizopropilamid, litij bis (trimetilsilil)amid, natrij C1-C4 alkoksid ili n-butillitij), u odgovarajućem inertnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, acetonitril, dimetilsulfoksid, aceton, neki C2-C5 alkohol, kloroform, benzen, ksilol, toluol, N,N-dimetilformamid (DMF), metilen klorid, 1-metil-2-pirolidinon (NMP) ili smjesa dva ili više od spomenutih rastvarača (na primjer DMSO i THF), na temperaturi od oko 0 °C do oko 180 °C, poželjno od oko 50 °C do oko 180 °C.
Spojevi formule I kod kojih je B -CR1R2R11, -C(C=CR2R12)R1, -CR2R11NHR1, -CR2R11OR1, -CR2R11SR1 ili -C(O)R2, mogu se pripremati od spojeva formule III kod kojih je W cijano, formil ili karboksi, što će biti opisano u daljem tekstu.
Reagiranje spojeva formule III kod kojih je W cijano sa nekim Grignard-ovim reagensom koji sadrži grupu R2 dati će odgovarajuće spojeve formule I kod kojih B je -COR2. Slijedeće reagiranje spojeva formule I kod kojih B je COR sa jednim Grignard-ovim reagensom koji sadrži R1 dati će odgovarajuće spojeve formule I kod kojih B je -CR1R2OH. Reagiranje spojeva formule III kod kojih je W formil sa jednim Grignard-ovim reagensom koji sadrži grupu R2 dati će odgovarajuće spojeve formule I gdje B je -CH"2OH. Prikladni rastvarači za spomenute Grignard-ove reagense obuhvaćaju etarske rastvarače kao što su THF, etar, dioksan i sl.
Spojevi formule I kod kojih je B -CR1R2R11 ili -C(C=CR2R11)R1 mogu se pripremati konvencionalnim postupcima. Tako će reagiranjem jednog spoja formule I kod koga B je -CR1'R2'OH (gdje su R1' i R2' definirani kao R1 i R2, osim što R1' ne mora biti R1, a R2' ne mora biti R2), sa nekom kiselinom kao što je koncentrirana sumporna kiselina u octenoj kiselini, ili neka Burgess-ova unutrašnja sol kao što je (karboksisulfamoil)trimetilamonij hidroksid metil estar, dati će spoj formule I kod koga B je -C(=CR2R11)R1. Hidrogenacijom jednog spoja formule I kod koga B je -C(=CR2R11)R1 koristeći paladij na ugljiku (Pd/C) ili paladij oksid kao katalizator u jednom C1-C4 alkanoil rastvaraču, etil acetatu, benzenu ili THFm dobiti će se jedno spoj formule I kod koga B je -CHR1R2. Reagiranje jednog spoja formule I kod koga B je -CR1R2OH sa dietilamino sumpor trifluoridom ili trifenilfosfin ugljen tetrakloridom u inertnom organskom rastvaraču kao što je ugljen tetraklorid dati će spoj formule I kod koga B je -CR1R2F, odnosno -CR1R2Cl.
Reduciranje jednog spoja formule I kod koga B je -COR2 sa natrij borhidridom u odgovarajućem inertnom rastvaraču kao što je neki C1-C4 alkanoil dati će spoj formule I kod koga B je -CHR2OH. Alkiliranje jednog spoja formule I kod koga B je -CHR2OH sa nekim alkil halidom (kao što je alkil jodid) u prisustvu baze kao što je natrij hidrid (NaH) na približno sobnoj temperaturi, u inertnom organskom rastvaraču kao što je DMF, etar, DMSO, dioksan ili THF, dati će odgovarajući spoj formule I kod koga B je -CHR2OR1.
Spojevi formule I kod kojih B je -CR2R10NHR1 može se pripremati konvencionalnim postupcima kao što je dedukcijska aminacija odgovarajućih spojeva formule I kod kojih B je -C(O)R2 sa odgovarajućim aminom i sredstvom za reduciranje (kao što je natrij cijanobrohidrid, natrij triacetoksiborhidrid ili litij aluminij tetrahidrid) u odgovarajućem inertnom rastvaraču kao što je C1-C4 alkanoil ili octena kiselina.
Prevođenje spojeva formule I kod kojih B je -C(O)R2 u spojeve formule I kod kojih B je -C(S)R2 može se ostvariti koristeći standardne postupke poznate u struci (na primjer korištenjem Lawesson-ovog reagensa ili difisfor pentasulfida (P2S5)). Reduciranje spojeva formule I kod kojih B je -C(S)R2 sredstvom za reduciranje kao što je natrij borhidrat u nekom (C1-C4) alkanoilu ili litij aluminij tetrahidridu u THF ili etru, na temperaturi od oko sobne temperature do oko temperature refluksiranja dati će odgovarajuće spojeve formule I kod kojih B je -CHR2SR1.
Spojevi formule II mogu se pripremati od spojeva formule IV ili V, kako je dalje opisano.
Spojevi formule II kod kojih je T kloro, bromo ili jodo mogu se pripremati reagiranjem spojeva formule IV sa od jednog ekvivalenta pa do viška POT3, gdje je T kloro, bromo ili jodo, u prisustvu, ili bez nekog di(C1-C4 alkil)anilina,, poželjno dietilanilina, sa, ili bez rastvarača (kao što je dikloretan, DMF, dimerilsulfoksid (DMSO) ili acetamid), na temperaturi od oko sobne temperature do oko 180 °C, poželjno od oko 100 °C do oko 150 °C. Alternativno, spojevi formule II kod kojih je T kloro, bromo ili jodo mogu se pripremati reagiranjem odgovarajućih spojeva formule II kod kojih T je -OSO2CF3 sa natrij ili kalij halidom u odgovarajućem inertnom rastvaraču kao što je sulfolan, DMSO, DMF ili acetonitril, na temperaturi od oko 60 °C do oko 180 °C. Spojevi formule II kod kojih T je -OSO2CF3 mogu se pripremati reagiranjem spojeva formule IV sa Tf2O u prisustvu baze kao što je trietilamin ili piridin, u odgovarajućem inertnom rastvaraču kao što je THF, metilen klorid, dioksan, etar ili toluol, na temperaturi od oko 0 °C do oko 20 °C, poželjno od oko 0 °C do oko sobne temperature.
Alternativno, spojevi formule II kod kojih je T kloro, bromo ili jodo mogu se pripremati reagiranjem spojeva formule V sa jednim (C1-C7 alkil)-nitritom i Cu(I)T2 (gdje T je kloro, bromo ili jodo) u odgovarajućem inertnom rastvaraču kao što je acetonitril, aceton, metilen klorid, THF, diksan, benzen, toluol, diklormetan, DMF, DMSO ili N-metilpirolidinon (NMP), na temperaturi od oko 40 °C do oko 100°C.
Spojevi formule III kod kojih je W cijano mogu se pripremati reagiranjem odgovarajućih spojeva formule II kod koji je T kloro, bromo ili jodo, sa kalij cijanidom, bakar cijanidom, natrij cijanidom ili di(C1-C4 alkil) aluminij cijanidom u odgovarajućem inertnom rastvaraču kao što je dimetilsulfoksid, DMF, toluol ili ksilol, na temperaturi od oko sobne temperature do oko 180 °C, poželjno od oko 60 °C do oko 150 °C, sa, ili bez Pd(II)OAc ili Pd(0)(PPh3)4.
Spojevi formule III gdje W je -CHO ili -COOH mogu se pripremati reagiranjem spojeva formule II kod kojih je T bromo ili jodo sa organolitijskim reagensom kao što je t-BuLi, s-BuLi ili n-BuLi u odgovarajućem inertnom rastvaraču kao što je THF, dioksan,, etar benzen ili metilen klorid, na temperaturi od oko -120 °C do oko sobne temperature, poželjno od oko -110 °C do oko -60 °C, poslije čega se vrši gašenje odgovarajućim elektrofilima kao što su DNF ili CO2 (plin ili suhi led), da bi se dobili spojevi formule III kod kojih W je -CHO odnosno -COOH.
Podrazumijeva se da se može primijeniti opće poznavanje organske kemije u svim slučajevima kod kojih se jedna od ovdje spomenutih reakcijskih sekvenci može promijeniti. Mijenjanje reakcijske sekvence zasniva se na izvodljivosti jedne određene reakcije u određenoj fazi u nekoj sekvenci, kao što je korištenje zaštitne grupe u bilo kojoj fazi sinteze koja se izvodi ili reduciranjem neke estarske grupe u odogovarajuću C1-C4 alkil grupu u bilo kojoj prikladnoj fazi sinteze. Spojevi formule I kod kojih je R3 bromo, kloro, -COO(C1-C4 alkil) ili -COOH. mogu se prevesti u odgovarajuće spojeve kod kojih R3 je (C1-C4 alkil), -O(C1-C4 alkil), F ili -S(C1-C4 alkil) postupcima opisanim u literaturi. Ovo prevođenje ne bi trebalo vršiti u posljednjem stupnju jedne određene sinteze, već se može mnogo lakše izvesti u nekom ranijem stupnju.
Spojevi formule I ili drugih ovdje opisanih formula, kod kojih R3 je -O-(C1-C4 alkil) ili -S-(C1-C4 alkil) mogu se pripremati reagiranjem odgovarajućih spojeva kod kojih je R3 kloro, bromo ili jodo sa nekim nukleofilom kao što je C1-C4 alkanol ili -C1-C4 alkanetiol sa nekom organskom ili neorganskom bazom. Prikladne baze za ovu reakciju obuhvaćaju natrij i natrij hidrid. Spojevi formule I ili drugih ovdje opisanih formula kod kojih je R3 fluoro mogu se pripremati reagiranjem odgovarajućih spojeva kod kojih je R3 kloro sa tetrabutilamonij fluoridom u prikladnom inertnom rastvaraču kao što je DMSO, metilen klorid ili tetrahidrofuran. Tetrahidrofuran je poželjniji. Temperatura reakcije može biti u opsegu od oko sobne temperature do oko 180 °C. Reduciranje spojeva u kome je R3 estar, koristeći LiAlH4/AlCl3 u odgovarajućem inertnom rastvaraču kao što je THF, etar ili dioksan, na temperaturi od oko sobe temperature do oko 100 °C daje odgovarajuće spoj kod koga je R3 metil. Prevođenje spojeva kod kojih B je -OOOH u odgovarajuće spojeve kod kojih B je -CO(C1-C4 alkil) može se izvesti koristeći postupke poznate iz stanja tehnike. Reduciranje spojeva kod kojih B je -CO(C1-C4 alkil) koristeći standardne postupke iz literature dati će spojeve kod kojih je R3 jedan od niza (C1-C4 alkil) derivata.
Spojevi formule IV-a, kod kojih desna strana 6- članog prstena predstavlja jedan benzo, pirido, pirimido ili piridazino prsten, (R)n predstavlja od nula do tri supstituenta kako je definirano u formuli IV, a R3, R5 i R7 su takvi kako su naprijed definirani u vezi sa formulom IV, mogu se pripremati, kako je prikazano na shemi 1, polazeći o spojevi formule VI-a, kod kojih 6- člani prsten predstavlja jedan benzo, pirido, pirimido ili piridazino prsten, (R)n predstavlja od nula do tri supstituenta koji su supstituenti ranije definirani za spojeve formule IV, a X1 je Br ili I. Spojevi formule VII-a mogu se pripremati koristeći Suzuki-jevu spojnu sintezu, Stille-ovu spojnu sintezu ili Ulmanovu biarilnu sintezu, kako je opisano u literaturi (vidjeti Tetrahedon Lett., 37, 1043 - 1044, 1996; Tetrahedron, 36, 3111 - 4, 1995; J. Chem.Soc. Chem. Commun., 2551 - 2553, 1995; J.Org. Chem., 49, 5237 - 5243, 1984; Synlett, 765 - 766, 1995; Synlett, 207, 1992). Primjeri prikladnih uvjeta za reakciju su: (a) reagiranje spojeva formule VI-a gdje X1 je Br ili I sa R5-B(OH)2 i baze kao što je vodeni natrij karbonat, vodeni natrij hidroksid, Ba(OH)2. Cs2CO3, K3PO4, 10 % TIOH, natrij ili kalij (C1-C4 alkoksid), u prisustvu katalitičke količine (0,5 mol % do 50 mol %) jednog Pd(O) ili Pd(II) spoja, zajedno sa racemskim ili hiralnim fosfino ligandom, poželjno Pd(PPh3)4, u odgovarajućem inertnom rastvaraču kao što je dimetoksietan (DME), N,N-dimetilformamid (DMF), benzen, dimetilacetamid (DMA), jedan C1-C6 alkanoil kao što je etanol, dioksan, ili N-metilpirolidinon (NMP), na temperaturi od oko 25 °C do oko 150 °C, poželjno od oko sobne temperature do oko 120 °C.
Alternativno, spojevi formule VII-a mogu se pripremati koristeći postupke opisane u literaturi (vidjeti Tetrahedron, 49, 49 - 64, 1993; Chem. Ber., 93, 2479 - 2484; Can.J.Chem., 38, 1445, 1960; Can.J.Chem., 38, 2152 - 2158, 1960; Pol.J.Chem., 66, 801 - 805, 1992; Chem. Pharm. Bull., 31, 3460 - 3464, 1983).
Spojevi formule VIII-a mogu se pripremati koristeći poznate postupke za reduciranje jedne nitro grupe u jednu amino grupu. Preporučljiv je postupak hidrogenacija uz korištenje 5 - 10 % paladija na ugljiku (Pd/C), na pritisku od oko 1 do oko 4 bara, približno na sobnoj temperaturi, u inertnom rastvaraču kao što je etil acetat, benzen, THF ili neki C1-C4 alkanol.
Spojevi formule IV-a mogu se pripremati zagrijavanjem spojeva formule VIII-a od spojeva formule R3-C(O)-CH(R7)-COO(C1-C2 alkil), u prisustvu neke kiseline ili jedne Lewis-ove kiseline, sa ili bez rastvarača. Primjer takvih uvjeta reakcije su: a) zagrijavanje u polifosfornoj kiselini; b) zagrijavanje u toluolu, benzolu ili ksilolu u prisustvu kiselinskog katalizatora (kao što je p-TsOH, sumporna kiselina. HCl (g)) koristeći Dean-Stark uređaj sa sifonom; i c) zagrijavanje odgovarajućeg rastvarača kao što je dikloretan, Ph2O ili Dowtherm A u prisustvu jedne Lewis-ove kiseline kao što je SnCL4, ZnCl2/HCl ili AlCl3.
Spojevi formula IV-b i V-a, kod kojih desna strana 6- članog prstena predstavlja jedan benzo, pirido, pirimido ili piridazino prsten, (R)n je od nula do tri supstituenta kako je definirano kod formule IV, a R3, R5 i R7 takvi su kako su naprijed definirani u vezi sa formulom IV, mogu se pripremati kako je prikazano na shemi 2, polazeći od spojeva formule VI-b, pri čemu 6- člani prsten predstavlja jedan benzo, pirido, pirimido ili piridazino prsten, (R)n je od nula do tri supstituenta koji su supstituenti ranije definirani za spojeve formule IV, X1 je Br ili I a W1 je CN, -CONH2 ili -COO(C1-C2 alkil). Prevođenje spojeva formule VI-b u spojeve formule VII-b može se izvesti postupcima analognim onim ranije opisanim za prevođenje spojeva VI-a u spojeve formule VIII-a. Spojevi formule IV-b i V-a mogu se pripremati zagrijavanjem spojeva formule VIII-b gdje W1 je -COO(C1-C2 alkil), odnosno CN, sa odgovarajućim R3C(O)CH2COO(C1-C4 alkilom) u prisustvu jedne Lewis-ove kiseline kao što je SnCl4, AlCl3, TiCl3 ili ZnCl2, u dikloretanu, na temperaturi refluksiranja, kako je prikazano na shemi 2. Osnovna hidroliza IV-b i V-a sa natrij hidroksidom u H2O/(C1-C4 alkoholu) na temperaturi refluksiranja, ili sa litij hidroksidom u vodi-THF ili vodi/dioksanu na temperaturi između sobne temperature i temperature refluksiranja, poslije čega slijedi dekarboksiliranje zagrijavanjem u uljnoj kupki na temperaturi od oko 140 °C do oko 180 °C, dati će spojeve formule IV-c, odnosno V-b.
Spojevi formule IV-d mogu se pripremati, kako je prikazano na shemi 3, reagiranjem spojeva formule VIII-b, kod kojih je W1 -COO(C1-C2 alkil) ili -CONH2, sa (R3CO)2O ili R3COOH ili R3C(OC1-C2 alkil)3 u octenoj kiselini ili u odgovarajućem inertnom organskom rastvaraču kao što je toluol, dioksan, acetonitril, metilen klorid ili kloroform, na temperaturi između 25 °C i oko 150 °C, poželjno na temperaturi refluksiranja, poslije čega se vrši zagrijavanje u 85 % fosfornoj kiselini ili u nekoj vodenoj kiselini kao što je octena kiselina, klorovodična kiselina ili sumporna kiselina, poželjno 50 - 85 % fosforna kiselina. Alternativno, zagrijavanje spojeva formule VIII-b gdje je W1 -COO(C1-C2 alkil) ili -CONH2 sa jednim spojem formule R3CONH2 na temperaturi od oko 180 °C do oko 230 °C, dati će jedan spoj formule IV-d. Spojevi formule V-c mogu se pripremati, kako je prikazano na shemi 3, zagrijavanjem spojeva formule VIII-b kod kojih W1 je CN sa viškom spojeva koje ima formulu R3CONH2, približno na temperaturi refluksiranja.
Spojevi formule I-A, kod kojih X je O, NR8, mogu se pripremati kako je prikazano na shemi 4, polazeći od spojeva formule IX. Spojevi formule D, kod kojih R4 je H a X je O, mogu se pripremati reduciranjem odgovarajućih spojevi formule IX koristeći, na primjer, LiAlH4 ili diizobutilaluminij hidrid u THF, etil etru ili dioksanu, na temperaturi od oko sobne temperature do oko temperature refluksiranja. Spojevi formule X kod kojih R4 je vodik a X je sumpor, mogu se pripremati standardnim postupcima poznatim u literaturi za prevođenje -CH2OH grupa u odgovarajuće -CH2SH grupe. Oksidiranje spojeva formule X kod kojih R4 je H, a X je O, sa PCC (piridini klorokromat) koristeći postupke opisane u literaturi, dati će odgovarajuće spojeve koji sadrže jednu formil grupu. Grignard-ov dodatak (koristeći Grignard-ov reagens formule R4MgBr) takvoj formil grupi dati će spoj formule X kod koga je R4 kako je ranije definirano za formulu I. Redukcijska aminacija takve formil grupe koristeći standardne postupke iz literature dati će spojeve formule X gdje R4 je H a X je N. Alternativno, prevođenje karboksilne kiseline spojeva formule IX u odgovarajuće -CONR8 grupe, praćeno redukcijom uz korištenje BH3·DMS ili LiAlH4, dati će spojeve formule X kod kojih R4 je H, a X je NR8.
Spojevi formula I-A i I-C mogu se pripremati od spojeva formula X i IX, kako je prikazano na shemi 4, reagiranjem spojeva formule X kod kojih X je S, NR8 ili O sa jednim spojem formule R6CHO ili R6CH(OC1-C2 alkil)2 i kiselinskim katalizatorom (kao što je p-TsOH, HCl, HBr, H2SO4 ili HCl) u inertnom rastvaraču kao što je toluol, ksilol ili benzol, poželjno toluol, sa od nula do deset ekvivalenata vode, na temperaturi od oko 70 °C do oko 150 °C, u Dean-Stark uređaju sa sifonom ili u prisustvu bezvodnog natrij sulfata. Spojevi formule I-B i I-D mogu se pripremati reagiranjem spojeva formula X i IX sa trifosgenom ili trifosgenom i jednom bazom kao što je trietilamin ili piridin, u inertnom organskom rastvaraču kao što je metilen klorid, THF, dioksan, etar, benzen, kloroform, poželjno metilen klorid ili bezvodni THF, na temperaturi od oko 0 °C do oko 25 °C.
Spojevi formula I-G, I-E, I-Q i I-F mogu se pripremati kako je prikazano na shemi 5, polazeći sa spojevima formule X kod kojih X je OH. Spojevi formule XI mogu se pripremati reagiranjem spojeva formule X sa viškom tionil klorida u bezvodnom metilen kloridu na sobnoj temperaturi. Rastvarač i višak tionil klorida potom se uklanjaju, a ostatak reagira sa spojem koji ima formulu Na-, K- ili Li-CR4(COOC1-C4 alkil)2 ili Na-, K- ili Li-CR4(CN), u odgovarajućem rastvaraču kao što je DMSO, THF, NMP, sulfolanm ili neki C1-C4 alkanol, na temperaturi od sobne temperature do oko 100 °C, poželjno na sobnoj temperaturi. Spojevi formule I-Q mogu se pripremati koristeći standardne postupke amidne ciklizacije poznate u literaturi. Takvi postupci obuhvaćaju kiselinsku ciklizaciju (kao što je zagrijavanje u 40 - 85 % fosfornoj kiselini, na temperaturi od oko 100 °C do oko 150 °C; zagrijavanje u vodenoj octenoj kiselini/HCl, ili bazna hidroliza, dekarboksilacija, praćena amidnom ciklizacijom). Spojevi formule I-E mogu se pripremati bromiranjem spojeva formule I-Q praćeno baznom (kao što je DBU ili DBN) eliminacijom. Spojevi formule I-F i I-G mogu se dobiti reduciranjem spojeva formule I-F, odnosno IG, standardnim postupcima redukcije kao što je zagrijavanje sa BH3·DMS ili BH3 u THF, ili sa LiAlH4 u THF.
Spojevi formula I-H do I-L kod kojih (R)n predstavlja od nula do tri supstituenta kao što su R4, R6, R8, R9 ili R12 mogu se pripremati polazeći od spojeva formule XII kod kojih X je NR8, O, ili S, kako je prikazano na shemi 6. Spojevi formule XIII mogu se pripremati reagiranjem odgovarajućih spojeva formule XII nekim acil halidom (kao što je X1CH(R6)COL (X1 je kloro, bromo, jodo mesilat ili tozilat, a L je kloro, bromo ili jodo)) u prisustvu baze kao što je tri-(C1-C4 alkil)amin, piridin ili jedan supstituiran piridin, u odgovarajućem rastvaraču kao što je metilen klorid, kloroform, THF, DMSO, dioksan, etar ili dimetoksietan (DME), na temperaturama od oko 0 °C do oko 180 °C, poželjno od sobne temperature do oko 60 °C. Spojevi formule I-H mogu se pripremati reagiranjem spojeva formule XIII sa nekom bazom. Prikladne baze za korištenje u ovoj reakciji obuhvaćaju natrij, natrij hidrid, kalij hidrid, litij diizopropilamid, butil litij, litij bis(trimetilsilil)amid, natrij diizopropilamid i natrij ili kalij karbonat. Alkilacija spojeva koja imaju formulu I-H sa jednom bazom, a zatim gašenje nekim alkil halidom u odgovarajućem rastvaraču kao što je etar, THF, metilen klorid, dioksan, benzen, toluol ili DME, sa ili bez HMPA, na temperaturi od -78 °C do oko sobne temperature, dati će spojeve formule I-J. Prikladne baze za ovu reakciju obuhvaćaju litij diizopropilamid, litij bis(trimetilsilil)amid, natrij diizopropilamid i butil litij. Reagiranje spojeva koja imaju formule I-H ili I-J sa nekim sredstvom za reduciranje kao što je BH3·DMS, BH3, diizobutilaluminij hidrid ili litij aluminij hidrid dati će spojeve formule I-K odnosno I-I. Reagiranje spojeva formula I-H ili I-J sa POCl3 ili PCl5, praćeno reagiranjem sa nekim organskim spojem metala koje sadrži jednu R6 grupu (kao što je R63Al ili R62Zn) dati će spojeve formule I-I ili I-K sa jednim dodatnim R6 supstituentom kod atoma uz N-R5 grupu.
Spojevi formule I-M do I-P mogu se pripremiti, kako je prikazano na shemi 7, postupcima analognim onima opisanim na shemi 6. Obrazovanje dvostrukih veza kao što je prikazano u formulama I-N. I-Q i I-P može se ostvariti bromiranjem praćenim odstranjivanjem, koristeći standardne postupke poznate iz literature. Alternativno, spojevi formule I-N, I-O i I-P mogu se pripremati reagiranjem spojeva formule I-M sa nekom bazom, i gašenjem sa PhSeSePhm PhSSO2Ph, PhSSOPh, PhSSPh ili nekim ekvivalentnim sredstvom, praćenim oksidacijom sa NaIO4 i odstranjivanjem sa nekom bazom. Monociklični piridinski ili pirimidinski agensi za pokretanje, kao što su spojevi formula IX, X i XIV mogu se pripremati postupcima analognim onima opisanim u PCT patentnoj prijavi PCT/ IB95/ 00373, koja označava SAD i podnijeta je 18. svibnja 1995., a objavljena 21. prosinca 1995.
Aditivne soli kiselina spojeva formule I mogu se pripremati na konvencionalan način obradom rastvora ili suspenzije odgovarajuće slobodne baze sa jednim kemijskim ekvivalentom jedne farmaceutski prihvatljive soli, Konvencionalne tehnike koncentriranja ili kristaliranja mogu se koristiti za izdvajanje soli. Primjeri prikladnih kiselina su octena kiselina, mliječna kiselina, jantarska kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, glukonska kiselina, askorbinska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, fumarna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, jodovodična kiselina, sulfamino kiselina, sulfo kiselina kao što je metansulfo kiselina, benzol sulfo kiselina, p-toluolsulfo kiselina i srodne kiseline.
Spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli (u daljem tekstu naznačeno kao "aktivni spojevi prema ovom izumu") mogu se davati sami ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, bilo u pojedinačnoj dozi ili u više doza. Prikladni farmaceutski nosači obuhvaćaju inertne čvrste razrjeđivače ili punioce, sterilne vodene rastvore, ulja (na primjer ulje od kikirikija ili sezamovo ulje) i razne organske razrjeđivače. Farmaceutske kompozicije obrazovane kombiniranjem novih spojeva formule I i farmaceutski prihvatljivih nosača mogu se lako davati većem broju doznih oblika kao što su tablete, praškovi, pastile, emulzije, uljni meki gelovi, sirupi, rastvori za ubrizgavanje i slično. Ove farmaceutske kompozicije mogu, ako se želi, sadržavati dodatne sastojke kao što su sredstva za davanje ukusa, veziva, inertni punioci i slično. Tako se za oralno davanje mogu koristiti tablete koje sadrže razne inertne punioce kao što je natrij citrat, kalcij karbonat i kalcij fosfat, zajedno sa raznim sredstvima za razlaganje kao što je škrob, metilceluloza, alginska kiselina i izvjesni kompleksni silikati, zajedno sa vezivima kao što su polivinilpirolidon, saharoza, želatina i bagrem. Pored toga, sredstva za podmazivanje, kao što su magnezij stearat, natrij lauril sulfat i talk, često su korisni kod izrade tableta. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se koristiti kao punioci u mekim i tvrdim punjenim želatinskim kapsulama. Preporučljivi materijali za ove svrhe obuhvaćaju laktozu ili mliječni šećer i polietilen glikole velike molekulske mase. Ako se za oralno davanje žele koristiti vodene suspenzije ili eliksiri, osnovni aktivni sastojak može biti kombiniran sa raznim zaslađivačima i sredstvima za davanje ukusa, materijama za bojenje ili bojama i, ukoliko se želi, sredstvima za obrazovanje emulzije ili suspenzije, zajedno sa razrjeđivačima kao što je voda, etanol, propilen glikol, glicerin i njihove kombinacije.
Za parenteralno davanje mogu se koristiti rastvori koji sadrže jedan aktivan spoj prema ovom izumu, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, u sezamovom ulju ili ulju od kikirikija, u vodenom orioilen glikolu ili u sterilnom vodenom rastvoru. Ovi vodeni rastvori trebaju biti prikladno pohranjeni, ukoliko je potrebno, a tekući razrjeđivač prvo mora biti načinjen izotoničnim sa dovoljnom količinom slanog rastvora ili glukoze. Ovi određeni vodeni rastvori posebno su prikladni za intravensko, intramuskularno, potkožno i intraperitonalno davanje. Svi sterilni vodeni mediji koji se koriste mogu se lako pribaviti standardnim tehnikama poznatim stručnjacima.
Djelotvorne doze aktivnih spojeva prema ovom izumu zavisiti će od predviđenog puta davanja, kao i od faktora kao što je starost i tjelesna masa pacijenta, što je ljekaru opće poznato. Doziranje će zavisiti i od određene bolesti koju treba liječiti. Tako, na primjer, dnevna doza za bolesti izazvane stresom, poremećaje zapaljenja, Alhejmer-ovu bolest, gastrointestinalna oboljenja, gubitak apetita (anoreksija) uslijed nervoze, stres od krvarenja i simptome povlačenja zbog zavisnosti od droga i alkohola, obično će biti u opsegu od oko 0,1 do oko 50 mg/kg tjelesne mase pacijenta koji se liječi.
Postupci koji se mogu koristiti za određivanje CRF antagonističkog djelovanja aktivnih spojeva prema ovom izumu i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, opisani su u Endocrinology, 116, 1653 - 1659 (1985) i Peptides, 10, 179 - 188 (1985). Vezivno djelovanje spojeva formule I, izraženo kao IC50 vrijednosti, obično je u opsegu od 0,5 nanomolar do oko 10 micromolar.
Postupci koji se mogu koristiti za određivanje djelovanja spojeva formule I na inhibiranje CRF vezujućeg proteina opisani su u Brain Research, (1997), 745(1, 2), 248 - 256.
Prikazani je izum ilustriran slijedećim primjerima. Podrazumijeva se, međutim, da izum nije ograničen na specifične detalje ovih primjera. Točke topljenja nisu korigirane. Spektri protonske nuklearne magnetske rezonance (1H NMR) i C13 nuklearne magnetske rezonance (C13 NMR) mjereni su za rastvor u deuterokloroformu (CDCl3), a maksimalni položaji su izraženi u dijelovima na milijun (ppm) iza tetrametilsilana (TMS). Oblici maksimuma su označeni na slijedeći način: s, singlet; d, dublet; r, triplet; q, kvartet; m, multiplet; b, širok.
U primjerima se koriste slijedeće skraćenice: Ph = fenil; iPr = iiizopropil; HRMS - maseni spektar visoke rezolucije.
Primjer 1
4-(butil-etil-amino)-2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,8-dihidro-6-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Smjesa 4-kloro-2,8-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona (75 mg, 0,227 mmol) i N-butiletil-amina (65 mg, 0,682 mmol) u DMSO (1 ml) grijana je u uljnoj kupki na 135 °C tokom 15 sati. Reagirajuća smjesa gašena je vodom i ekstrahirana etil acetatom. Organski je sloj sušen i koncentriran da bi dao 114 mg sirovog materijal. Pročišćavanje na stupu silikagela, koristeći 5 % etil acetat u heksanu za ispiranje, dalo je 50 mg nazivnog spoja u vidu bezbojnog ulja. 1H NMR (CDCl3) � 6,95 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,2-3,55 (m, 4H), 2,88-3,05 (dd, 1H), 2,70-2,85 (m, 1H), 2,55-2,70 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,5-1,65 (m, 2H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,35 (d, 3H), 1,2 (t, 3H), 0,98 (t, 3H) ppm.
Primjer 2
8-(1-etil-propoksi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]pirazin-2-on
Hlađenom rastvoru 2-kloro-N-[4-(1-etil-propoksi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-piridin-3-il]-acetamida (40 mg, 0,099 mmol) u bezvodnom THF dodano je 1,0 M litij bistrimetilsilil amida (LiN(SiMe3)2) u THF (0,3 ml, 0,3 mmol) na -78 °C i miješano na toj temperaturi 1 sat, potom zagrijano na sobnu temperaturu u toku 30 min. Smjesa je gašena vodom i ekstrahirana etil acetatom. Organski je sloj sušen i koncentriran da bi dao 38 mg nazivnog spoja u vidu žuto-smeđih kristala. Kristali su pročišćeni kromatografijom sa stupom silikagela koristeći 5% etil acetat u heksanu za ispiranje, da bi se dobilo 29 mg (81%) nazivnog spoja u vidu bijelog kristala, t.t. 179 - 181 °C. 1H NMR (CDCl3) � 7,75 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,22 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 1,71 (m, 4H), 0,97 (m, 6H) ppm.
Primjer 3
8-(1-etil-propoksi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazin
Smjesa 8-(1-etil-propoksi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]pirazin-2-ona (13 mg, 0,0354 mmol) i 2M boran dimetilsulfid kompleksa (BH3·DMS) (0,044 ml, 0,0884 mmol) u 2 ml bezvodnog THF grijana je 2 sata na temperaturi refluksiranja. Smjesa je gašena sa 0,2 ml metanola i 0,2 ml koncentrirane klorovodične kiseline (HCl), pa je dobivena smjesa miješana 2 sata na sobnoj temperaturi, a potom koncentrirana do suhog. Ostatak je gašen vodom, neutraliziran zasićenim natrij bikarbonatom i ekstrahiran etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, sušen i koncentriran da bi se dobilo 14,7 mg nazivnog spoja u vidu smeđastih kristala. Kristali su pročišćeni kromatografijom na stupu silikagela koristeći 10 % etil acetat u heksanu za ispiranje, da bi se dobilo 9 mg nazivnog spoja u vidu bezbojnog ulja. 1H NMR (CDCl3) � 6,93 (s, 2H), 6,02 (s, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,12 (s, 9H), 1,71 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) ppm.
Primjer 4
8-(1-etil-propoksi)-1,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]pirazin-2-on
Hlađenom na -78 °C rastvoru 8-(1-etil-propoksi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]pirazin-2-ona (50 mg, 0,136 mmol) u 3 ml bezvodnog THF dodano je 1,0 M litij bistrimetilsilil amida (LiN(SiMe3)2) u THF (0,14 ml, 0,14 mmol) na -78 °C. Poslije miješanja na toj temperaturi 20 min, reagirajuća je smjesa zagrijana na sobnu temperaturu i miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je gašena vodom i zasićenim amonij kloridom i ekstrahirana etil acetatom. Organski je sloj ispran slanim, rastvorom, sušen i koncentriran da bi dao 51 mg zlatkastog ulja. Ulje je pročišćeno kromatografijom sa stupom silikagela koristeći 10 % etil acetat u heksanu za ispiranje, da bi se dobio 41 mg (79 %) nazivnog spoja u vidu zlatkastog ulja. 1H NMR (CDCl3) � 6,9 (s, 2H), 6,17 (s, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,70 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Primjer 5
4-(1-etil-propoksi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin
Rastvoru 3-pentanola (5,8 ml, 52,7 mmol) u bezvodnom THF (5 ml) dodan je natrij hidrid (NaH) po dijelovima tokom 10 min. Dodan je rastvor 4-kloro-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolina (4,0006 g, 13,52 mmol) u bezvodnom THF (10 ml). Poslije 10 min miješanja na sobnoj temperaturi, dodano je 15 ml bezvodnog DMSO. Dobivena smjesa je zagrijavana u uljnoj kupki na 12 °C tokom 1,5 sata. Smjesa je gašena vodom i ekstrahirana sa EtOAc. Organski je sloj izdvojen, sušen, filtriran i koncentriran da bi dao nazivni spoj u vidu 5,002 g žute čvrste supstance.
Žuta čvrsta supstanca je pripremljena kao odgovarajuća HCl sol i koncentrirana do suhog. Ostatak je trituriran heksanom da bi se dobila bjeličasta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rekristalirana iz EtOAc da bi se dobilo 4,020 g (78%) bijelih kristala, t.t. 153 - 156 °C. 1H NMR (CDCl3) � 14,o5 (brs, 1H), 8,33 (dd, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,08 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,13 (3, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,8-2,0 (m, 4H), 1,91 (s, 6H), 1,06 (t, 6H) ppm.
Primjer 6
5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,4-dihidro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalin
Smjesa [4-(1-etil-propoksi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-piridin-3-il]-metanola (79 mg, 0,231 mmol), 37 % vodenog formaldehida (0,1 ml) i p-TsOH (22 mg, 0,116 mmol) u 10 ml toluola grijana je 3 sata na temperaturi refluksiranja u Dean-Stark uređaju sa sifonom. Smjesa je gašena vodom i ekstrahirana etil acetatom. Organski sloj je izdvojen, sušen i koncentriran da bi dao 100 mg sirovog materijal. Sirov je materijal pročišćen kromatografijom na stupu silikagela koristeći 2 % metanol u kloroformu za ispiranje, da bi se dobio 40 mg (50 %) nazivnog spoja u vidu bistrog ulja. 1H NMR (CDCl3) � 6,90 (s, 2H), 6,04 (s, 1H), 4,87 (2 kompleta od s, 4H), 4,16 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,14 (s, 6H), 1,67 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Primjer 7
5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2-dihidro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalin-4-on
Nazivni spoj je pripremljeno postupkom analognim onom opisanom u primjeru 6 polazeći od 4-(1-etil-propoksi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-nikotinske kiseline da bi se dobio nazivni spoj u vidu jednog ulja. 1H NMR (CDCl3) � 6,92 (s, 2H), 6,18 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 1,80 (m, 4H), 1,02 (t, 6H) ppm.
Primjer 8
8-(1-etil-propoksi)-1,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazin
Smjesa 8-(1-etil-propoksi)-1,6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]pirazin-2-ona (50 mg, 0,131 mmol) i 2M BH3·DMS (0,16 ml, 0,32 mmol) u 3 ml bezvodnog THF grijana je 3 sata na temperaturi refluksiranja. Smjesa je gašena sa 0,5 ml 1N HCl pa je dobivena smjesa miješana 20 min na sobnoj temperaturi, a potom koncentrirana do suhog. Ostatak je gašen vodom, neutraliziran zasićenim natrij bikarbonatom i ekstrahiran etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, sušen i koncentriran da bi se dobilo 38 mg nazivnog spoja u vidu smeđastih kristala. Kristali su pročišćeni kromatografijom na stupu silikagela koristeći 10 % etil acetat u heksanu za ispiranje, da bi se dobilo 22 mg nazivnog spoja u vidu bezbojnog ulja. 1H NMR (CDCl3) � 6,91 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,75 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Primjer 9
(1-etil-propil)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin-4-il]-amin
Smjesa 4-bromo-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolina (130 mg, 0,365 mmol), 1-etilpropilamina (0,13 ml, 1,095 mmol), Pd(OAc)2 (1,7 mg, 0,073 mmol), BINAP (4,55 mg, 0,0073 mmol) i natrij t-butoksida (49 mg, 0,51 mmol) u 2 ml toluola zagrijavana je 5 satovi u uljnoj kupki na 130 - 150 °C. Smjesa je gašena vodom i ekstrahirana sa I-propil etrom. Organski ekstrakt je sušen i koncentriran da bi se dobilo 160 mg sirovog materijala. Sirov materijal je pročišćen kromatografijom na stupu silikagela, koristeći 5 % do 15 % metanol u kloroformu za ispiranje, da bi se dobilo 78 mg (62 %) nazivnog spoja u vidu svjetlo žutog ulja. 1H NMR (CDCl3) � 7,80 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 3.45 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,90 (s, 6H), 1,6-1,8 (m, 4H), 1,20 (t, 6H) ppm. Odgovarajuća HCl sol pripremljena je kao svjetlo žuta čvrsta materija. 1H NMR (CDCl3) � 9,87 (brs, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,62 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,33 (s, 1H), 3,62 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,15 (m, 4H), 1,87 (s, 6H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Primjer 10
2-metil-4-(tetrahidro-furan-3-iloksi)-8-(2,4,5-trimetil-fenil)-hinolin
Nazivni spoj je pripremljen kao svjetlo žuta čvrsta materija polazeći od 3-hidroksitetrahidrofurana i 4-kloro-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolina koristeći proceduru analognu onoj koja je opisana u primjeru 5. 1H NMR (CDCl3) � 8,17 (d, 1H), 7,39-7,46 (m, 2H), 6,96 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,14 (d, 2H), 3,8-4,1 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,15-2,20 (m, 2H), 1,89 (s, 6H) ppm.
Primjer 11
5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-on
Smjesa dimetil estra 4-[4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-piridin-3-ilmetil]-malonske kiseline (100 mg, 0,219 mmol), 85 % fosforne kiseline (3 ml) i vode (3 ml) grijana je 2 sata na temperaturi refluksiranja. Reagirajuća smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena vodom i ekstrahirana etil acetatom. Organski je sloj ispran slanim rastvorom, sušen preko bezvodnog MgSO4, filtriran i koncentriran do suhog da bi dao 91 mg bistrog ulja. Ulje je pročišćeno kromatografijom na stupu silika gela koristeći 10 % metanol (MeOH) u metilen kloridu (CHCl2) za ispiranje, da bi se dobili žuto-smeđi kristali, t.t. 138 - 140 °C. 1HNMR (CDCl3) � 6,93 (s, 2H), 6,31 (s, 1H), 4,21 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,99 (s, 6H), 1,71 (m, 4H), 0,96 (t, 6H) ppm.
Primjer 12
5-(1-etil-propilamino)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-on3-oksa-1,8-diaza-naftalin-4-on
Nazivni spoj je pripremljeno kao žuto-smeđa čvrsta materija, t.t. 124 - 126 °C, koristeći postupak analogan onom opisanom u primjeru 11 polazeći od dimetil estra 2-[4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-piridin-3-ilmetil]-malinske kiseline i vodene fosforne kiseline. 1H NMR (CDCl3) � 6,91 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,99 (s, 6H), 1,5-1,7 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Primjer 13
5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-on
Smjesi 3-aminometil-4-N-(1-etil-propil)-6-metil-2-N-(2,4,6-trimetil-fenil)-piridin-2,4-diamina (100 mg, 0,293 mmol) u bezvodnom THF dodan je trifosgen (34 mg, 0,114 mmol) na 0 °C. Reagirajuća smjesa je puštena da se postepeno zagrije do sobne temperature i miješana je 1 sat. Smjesa je gašena vodom i ekstrahirana etil acetatom. Organski sloj je sušen i koncentriran do suhog da bi se dobilo 100 mg (92,5 %) žuto-smeđe čvrste materije. Čvrsta je materija pročišćena kromatografijom na stupu silikagela, koristeći 20 % do 40 % EtOAc u heksanu za ispiranje, da bi se dobilo 75 mg (69,4 %) žuto-smeđe čvrste materije, t.t. 258 - 260 °C. 1H NMR (CDCl3) � 6,92 (s, 2H), 6,24 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,67 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Primjer 14
4-(1-etil-propoksi)-2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-8H-pteridin-7-on
Rastvoru 6-(1-etil-propoksi)-2-metil-4-N-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirimidin-4,5-diamina (100 mg, 0,305 mmol) u 2 ml etanola dodana je pirogrožđana kiselina (30 mg, 0,335 mmol), a dobivena je smjesa grijana 1 sat na temperaturi refluksiranja. Dodano je dodatnih 60 mg pirogrožđane kiseline i dobivena je smjesa grijana preko noći na temperaturi refluksiranja. Smjesa je gašena vodom i ekstrahirana kloroformom. Organski je sloj ispran vodom i slanim rastvorom, sušen preko natrij sulfata, filtriran i koncentriran da bi dao uljasti ostatak. Ostatak je pročišćen kromatografijom na stupu silikagela, koristeći heksan do 15 % etil acetata u heksanu za ispiranje, da bi se dobio nazivni spoj kao žuta čvrsta materija. 1H NMR (CDCl3) � 6,99 (s, 2H), 5,39 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,88 (s, 6H), 1,7-1,9 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Primjer 15
5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridin
Nazivni spoj je pripremljeno sa prinosom od 86 % kao bistro ulje postupkom analognim onom opisanom u primjeru 8, polazeći od 5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona i BH3·DMS u THF.
1H NMR (CDCl3) � 6,90 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 4.13 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,99 (m, 2H), 1,67 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Primjer 16
8-(1-etil-propoksi)-2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-4H-pirido[2,3-b]pirazin-3-on
Smjesa 4-(1-etil-propoksi)-6-metil-N-2-(2,4,6-trimetil-fenil)-piridin-2,3-diamina (250 mg, 0,763 mmol) i pirogrožđane kiseline (67 mg, 0,763 mmol) u 8 ml EtOH grijana je preko noći na temperaturi refluksiranja. Reagirajuća je smjesa hlađena i obrazovan je blijedo žuti kristalni talog koji je filtriran da bi se dobilo 83 mg nazivnog spoj, t.t. 215 - 217 °C. Filtrat je koncentriran do suhog da bi se dobilo dodatnih 200 mg željenog proizvoda u vidu žute čvrste materije. 1H NMR (CDCl3) � 6,98 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,37 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,87 (s, 6H), 1,8-2,0 (m, 4H), 1,04 (t, 6H) ppm.
Nazivni spojevi iz primjera 17 i 18 izdvojeni su polazeći od 4-(1-etil-propoksi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-nikotinamida i trifosgena, koristeći postupak analogan onom opisanom u primjeru 13.
Primjer 17
4-kloro-5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-on
Bijeli kristal, t.t. 125 - 127 °C. 1H NMR (CDCl3) � 6,93 (s, 3H), 6,56 (s, 1H), 4,31 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,76 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Primjer 18
5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-dion
Bijeli kristal, t.t. 105 - 107 °C . 1H NMR (CDCl3) � 6,90 (s, 2H), 6,26 (brs, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,24 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,71 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Nazivni spojevi primjera 19 i 20 pripremljeni su polazeći od [2-(4-bromo (ili kloro)-2,6-dimetil-fenilamino)-4-(1-etil-propoksi)-6-metil-piridin-3-il]-metanola i 37 % vodenog formaldehida, koristeći proceduru analognu onoj opisanoj u primjeru 6.
Primjer 19
1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1,4-dihidro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalin
Osnovni spoj je bistro ulje. 1H NMR (CDCl3) � 7,20 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,14 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,65 (m, 4H), 0,92 (t, 6H) ppm.
HCl sol, bijela čvrsta materija, t.t. 206 - 209 °C. 1H NMR (CDCl3) � 14,5 (brs, 1H), 7,31 (s, 2H), 6,23 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,34 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 1,72 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Primjer 20
1-(4-kloro-2,6-dimetil-fenil)-5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1,4-dihidro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalin
Osnovni spoj je bistro ulje. 1H NMR (CDCl3) � 7,07 (s, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,17 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,15 (s, 6H), 1,67 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm.
HCl sol, bijela čvrsta materija, t.t. 190 - 192 °C. 1H NMR (CDCl3) � 14,5 (brs, 1H), 7,25 (s, 2H), 6,27 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,37 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 1,74 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Preparat A
2-kloro-N-[4-(1-etil-propoksi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-piridin-3-il]-acetamid
Rastvoru 4-(1-etik-propoksi)-6-metil-N2-(2,4,6-trimetil-fenil)-piridin-2,3-diamina (103 mg, 0,315 mmol) u 4 ml bezvodnog THF dodan je kloroacetil klorid (36 mg, 0,315 mmol) i trietilamin (32 mg, o,315 mmol) na 0 °C. Smjesa je zagrijana do sobne temperature i miješana je na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je gašena vodom i ekstrahirana etil acetatom. Organski je sloj sušen i koncentriran da bi se dobilo 125 mg smeđastog ostatka. Smeđasti ostatak pročišćen je kromatografijom na stupu silikagela, koristeći 10 % etil acetat u heksanu za ispiranje, da bi se dobilo 59 mg nazivnog spoja u vidu žuto-smeđe čvrste materije, t.t. 79 - 82 °C. 1H NMR (CDCl3) � 8,15 (brs, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,16 (s, 6H) ppm.
Preparat B
4-kloro-2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Smjesa etil estar 3-[4-kloro-2-metil-6-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-pirimidin-5-il]-2-metil-propinske kiseline (173 mg, 0,46 mmol) i p-TsOH (56 mg) u 10 ml toluola grijana je na temperaturi refluksiranja 9 satova koristeći jedan Dean-Stark uređaj sa sifonom. Smjesa je gašena vodom i ekstrahirana etil acetatom. Organski ekstrakt ispran je slanim rastvorom, sušen i koncentriran da bi se dobilo 184 mg sirovog materijala. Sirovi materijal je pročišćen kromatografijom na stupu silikagela, koristeći 10 % etil acetat u heksanu za ispiranje, da bi se dobio nazivni spoj u vidu bijelih kristala, t.t. 136 - 139 °C, poslije rekristalizacije iz etil etra. 1H NMR (CDCl3) � 6,95 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,25 (dd, 1H), 2,8-3,0 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,37 (d, 3H) ppm.
Preparat C
2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin-4-ol
Smjesa 2',4',6'-trimetil-bifenil-2-ilamina (607 mg, 2,88 mmol) i metil acetilacetona (607 mg, 5,75 mmol) u polifosfornoj kiselini (3 ml) grijana je 2,5 sata u uljnoj kupki na 170 °C. Smjesa je gašena vodom i dva puta ekstrahirana kloroformom. Organski je sloj ispran slanim rastvorom, sušen i koncentriran da bi se dobio nazivni spoj u vidu ulja. Ulje je pumpano u vakuumu, zatim triturirano sa smjesom etera i heksana da bi se dobilo 642 mg (81 %) nazivnog spoja kao tvrde materije bež boje. Čvrsta je materija rekristalirana iz etil acetata da bi se dobila čvrsta materija bež boje, t.t. >250 °C.
1H NMR (CDCl3) � 8,31 (d, 1H), 7,9 (brs, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,26 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,37 (d, 3H) ppm.
Preparat D
4-kloro-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin
Smjesa 2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin-4-ola (335 mg, 1,21 mmol) i POCl3 (2,5 ml) grijana je 3 sata u uljnoj kupki na 130 °C. Smjesa je ohlađena i sipana u ledeno hladnu vodu i ekstrahirana etil acetatom. Organski je sloj ispran slanim rastvorom, sušen i koncentriran da bi se dobilo 350 mg sirovog materijala u vidu smeđastog ulja. Uljni ostatak je pročišćen kromatografijom na stupu silikagela, koristeći kloroform za ispiranje, da bi se dobilo 316 mg (87 %) nazivnog spoja u vidu žutog ulja. 1H NMR (CDCl3) � 8,20 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,86 (s, 6H) ppm.
Preparat E
2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin-4-il estar trifluoro-metansulfonske kiseline
Smjesa 2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin-4-ol (416 mg, 1,5 mmol), triflic anhidrid (508 ml, 1,8 mmol) i trietilamina (182 mg, 1,8 mmol) u 5 ml metilen klorida miješana je na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smjesa je gašena vodom i ekstrahirana kloroformom. Organski je sloj ispran slanim rastvorom, sušen i koncentriran da bi se dobilo 587 mg nazivnog spoja u vidu smeđaste staklaste mase. Materijal je neposredno korišten za slijedeću reakciju. 1H NMR (CDCl3) � 8,02 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,85 (s, 6H) ppm.
Preparat F
4-bromo-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin
Smjesa 2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin-4-il estra trifluoro-metansulfonske kiseline (426 mg, 1 mmol) i kalij bromida (KBr) (809 mg, 1,1 mmol) u smjesi 1 ml bezvodnog DMSO i 3 ml bezvodnog THF zagrijavana je 3 sata u uljnoj kupki na 120 °C. Smjesa je gašena vodom, ekstrahirana etil acetatom. Organski sloj je sušen i koncentriran da bi se dobilo 358 mg nazivnog spoja kao bjeličaste čvrste materije. 1H NMR (CDCl3) � 8,16 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 6,97 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,87 (s, 6H) ppm.
Claims (41)
1. Spojevi formule
[image]
naznačen time, što isprekidane linije predstavljaju eventualne dvostruke veze;
A je dušik ili CR7;
B je -NR1R2, -CR1R2R10, -C(=CR2R11)R1, -NHCR1R2R10, -OCR1R2R10, SCR1R2R10, -CR2R10NHR1, -CR2R10OR1, -CR2R10SR1 ili -COR2;
G je dušik ili CR4 i jednostruko je vezan za sve atome na koje je priključen, ili G je ugljik i vezan je dvostrukom vezom za K;
K je dušik ili CR6 kada je vezan dvostrukom vezom sa G ili E, ili K je kisik, sumpor, C=O, C=S, CR6R12 ili NR8 kada je povezan jednostrukom vezom sa oba susjedna atoma prstena, ili K je dvoatomski odstojnik, dok je jedan od dva atoma prstena odstojnika kisik, dušik, sumpor C=O, C=S, CR6R12, NR6 ili CR6, dok je drugi CR6R12 ili CR9;
D i E je svaki, nezavisno, C=O, C=S, sumpor, kisik CR4R6 ili NR8 ako je vezan jednostrukom vezom za oba susjedna atoma prstena, ili dušik ili CR4 kada je vezan dvostrukom vezom za neki susjedni atom prstena;
6- ili 7-člani prsten koji sadrži D, E, K i G može imati od jedne do tri dvostruke veze, od nula do dva heteroatoma birana od kisika, dušika i sumpora, i od nula do dvije C=O ili C=S grupe, pri čemu su ugljikovi atomi ovih grupa dijelovi prstena, a atomi kisika i sumpora su supstituenti na prstenu;
R1 je C1-C4 alkil eventualno supstituiran sa jednim ili dva supstituenta nezavisno birana od hidroksi, fluoro, kloro, bromo, jodo, C1-C4 alkoksi, CF3, -C(=O)(C1-C4 alkil), -C(=O)-O-(C1-C4 alkil), -OC(=O)(C1-C4 alkil), -OC(=O)N(C1-C4 alkil)(C1-C2 alkil), -NHCO(C1-C4 alkil), -COOH, -COO)(C1-C4 alkil), -CONH(C1-C4 alkil), -CON(C1-C4 alkil)(C,-C2 alkil), -S(C1-C4 alkil), -CN, -NO2, -SOL(C1-C4 alkil), -SO2(C1-C4 alkil), -SO2NH(C1-C4 alkil), i -SO2N(C1-C4 alkil)(C1-C2 alkil), pri čemu svaka od C1-C4 alkil grupa može u naprijed navedenim R1 grupama eventualno imati jednu ili dvije dvostruke ili trostruke veze;
R2 je C1-C12 alkil koji može eventualno sadržavati jednu do tri dvostruke ili trostruke veze, aril ili (C1-C4 alkilen)aril, pri čemu se taj aril i arilna grupa spomenutog (C1-C4 alkilen)arila bira od fenila, naftila, tienila, benzotienila, piridila, hinolila, pirazinila, pirimidinila, imidazolila, furanila, benzofuranila, benzotiazolila, izotiazolila, pirazolila, pirolila, indolila, pirolopiridila, oksazolila i benzoksazolila; C3-C8 cikloalkil ili (C1-C6 alkilen)(C3-C8 cikloalkil), pri čemu jedan ili da ugljikova atoma spomenutog cikloalkila i 5 do 8 člane cikloalkilne grupe spomenutog (C1-C6 alkilen)(C3-C8 cikloalkil)-a mogu po želji i nezavisno biti zamijenjeni atomom kisika ili sumpora ili sa NZ gdje Z je kisik, C1-C4 alkil ili benzil, i pri čemu svaka od prethodnih R2 grupa biti eventualno supstituirana sa jednim do tri supstituenata nezavisno birana od kloro, fluoro, hidroksi ili C1-C4 alkila, ili sa jednim supstituentom biranim od C1-C6alkoksi, -OC(≡O)(C1-C6 alkil), -OC(=O)N(C1-C4 alkil)(C1-C2 alkil), -S(C1-C6 alkil), amino, -NH(C1-C2 alkil), -N(C1-C2 alkil)(C1-C4 alkil), -N(C1-C4 alkil)-CO-(C1-C4 alkil), -NHCO(C1-C4 alkil), -COOH, -COO(C1-C4 alkil), -CONH(C1-C4 alkil), -CON(C1-C4 alkil)(C1-C2 alkil), -SH, -CN, -NO2, -SOL(C1-C4 alkil), -SO2(C1-C4 alkil), -SO2NH(C1-C4 alkil), i -SO2N(C1-C4 alkil)(C1-C2 alkil);
-NR1R2 ili CR1R2R10 mogu obrazovati prsten biran od zasićenih 3 - 8članih prstena, pri čemu 5 do 8 člani od tih prstena mogu eventualno sadržavati jednu ili dvije dvostruke veze, i pri čemu jedan ili dva od ugljikovih atoma prstena ovih 5- do 8- članih prstena mogu eventualno i nezavisno biti zamijenjeni jednim atomom kisika ili sumpora ili sa NZ2, pri čemu Z2 je vodik, benzil ili C1-C4 alkil;
R3 je vodik, C1-C4 alkil, -O(C1-C4 alkil), kloro, fluoro, bromo, jodo, -S(C1-C4 alkil) ili -SO2(C1-C4 alkil);
svaki od R8, R9 i R12 bira se nezavisno od vodika i C1-C2 alkila,
svaki od R4 i R6 koji je vezan za ugljikov atom bira se nezavisno od vodika, C1-C6 alkila, fluoro, kloro, bromo, jodo, hidroksi, hidroksi (C1-C2 alkil), trifluorometila cijano, amino, nitro, -(C1-C4 alkil), -N(C1-C4 alkil)(C1-C2 alkil), -CH2SCH3, -S(C1-C4 alkil), -CO(C1-C4 alkil), -C(=O)H ili -C(=O)O(C1-C4 alkil), pri čemu svaka od C1-C2 alkil grupa u prethodnim R4 i R6 grupama može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu; a R6, kada je vezan za jedan atom dušika, bira se od vodika i (C1-C4) alkila;
R5 je supstituiran fenil, naftil, piridil ili pirimidil pri čemu je svaka od spomenutih R5 grupa supstituirana sa dva do četiri supstituenta R13, pri čemu do tri od spomenutih supstituenata može biti birano, nezavisno, od kloro, C1-C6 alkila, -O(C1-C6 alkil),, i -(C1-C6 alkilen)O(C1-C6 alkil), i pri čemu jedan od spomenutih supstituenata može biti biran, nezavisno, od bromo, jodo, formila, cijano, trifluormetila, nitro, amino, -NH(C1-C4 alkil), -N(C1-C2 alkil)(C1-C6 alkil), -C(=O)O(C1-C4 alkil), -C(=O)(C1-C4 alkil), COOH, -SO2NH(C1-C4 alkil), -SO2N(C1-C2 alkil)(C1-C4 alkil), -SO2NH2, -NHSO2(C1-C4 alkil), -(C0-C1 alkilen)-S-(C1-C6 alkil, -(C0-C1 alkilen)-SOL-(C1-C2 alkil), -(C0-C1 alkilen)-SO2-(C1-C2 alkil) i (C1-C4 alkilen)-CH, i pri čemu C1-C4 alkil i C1-C6 grupe u prethodnim R6 grupama mogu eventualno biti supstituirane sa jednim ili dva supstituenta nezavisno birana od fluoro, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino i acetila;
R7 je vodik, metil halo (na primjer kloro, fluoro, jodo ili bromo), hidroksi, metoksi, -C(=O)(C1-C2alkil), -C(=O)O(C1-C2 alkil), hidroksimetil, trifluorometil ili formil;
R10 je vodik, hidroksi, metoksi ili fluoro; a
R11 je vodik ili C1-C4 alkil;
pod uvjetom da u prstenu koji sadrži D, E, K i G iz formule I ne mogu biti dvije dvostruke veze jedna uz drugu,
i farmaceutski prihvatljive soli ovih spojeva.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je B -NR1R2, -NHCHR1R2, ili -OCHR1R2, a R1 je C1-C6 alkil, koji može biti eventualno suptituiran jednom fluoro C1-C4 alkoksi grupom i može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu; a R2 je C1-C6 alkil, koji može eventualno imati jednu dvostruku ili trostruku vezu.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je B -CHR1R2, -NR1R2, -NHCHR1R2, -OCHR1R2, ili -SCHR1R2, a R1 je C1-C6 alkil, koji može biti eventualno suptituiran jednom hidroksi, ciklopropilfluoro, CF3 ili C1-C4 alkoksi grupom i može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu; a R2 je benzil ili C1-C6 alkil, koji može eventualno imati jednu dvostruku ili trostruku vezu, pri čemu taj C1-C6 alkil i fenilna jezgra spomenutog benzila mogu eventualno biti supstituirani sa jednom fluoro, hidroksi, CF3, C1-C2 alkil, C1-C2 alkoksi ili kloro grupom.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što A je N, CH ili CCH3.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je G dušik.
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je G ugljik, a prsten koji sadrži D, E, K i G je jedan benzo prsten.
7. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što G je N, D je NH, NCH3; E---K je CH2-CH2, CH=CH, C(O)-CH2 ili CH2-C(O).
8. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što G je N; D---E---K je C(O)-O-CH2, CH2-O-CH2, C(O)-CH2-CH2, C(O)-CH=CH, CH2-CH2-CH2, CH2-CH2-C(O), CH=CH-C(O), CH=CH-CH2, CH=CH-NH ili CH=CH-NCH3.
9. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je R3 metil, a svaki je od R4, R6, R8, R9 R12 vodik.
10. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je R5 dvo- ili tro-supstituiran fenil kod koga su dva ili tri supstituenta birana C1-C4 alkila, -O-(C1-Ca alkila), -(C1-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkila), CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4 alkilen)-OH, cijano, kloro, fluoro, bromo i jodo, i pri čemu svaka od spomenutih (C1-C4) alkil grupa može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu.
11. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je R3 metil, etil, kloro ili metoksi, a svaki je od R4, R6, R8, R9 R12, nezavisno, vodik ili metil.
12. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je R5 dvo- ili tro-supstituiran fenil, piridil ili pirimidil, kod koga se mogu dva ili tri supstituentabirati nezavisnood C1-C4 alkila, -O-(C1-Ca alkila), -(C1-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkila), CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4 alkilen)-OH, cijano, kloro, fluoro, bromo i jodo, i pri čemu svaka od spomenutih (C1-C4) alkil grupa može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu.
13. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je B -CHR1R2, -NR1R2, -NHCHR1R2, ili -OCHR1R2, a CHR1R2 grupa od B je jedan ciklopentanski prsten, tetrahidrofuranski prsten ili tetrahidrotienilni prsten,
14. Farmaceutsku kompozicija za liječenje, sprečavanje ili inhibiranje (a) poremećaja čije se liječenje može ostvariti ili ubrzati antagonizanjem CRF-a, uključujući, ali ne i ograničeno na njih, poremećaje izazvane ili ubrzane CRF-om, ili (b) poremećaja biranog iz grupe koju čine poremećaji zapaljenja, kao što su reumatoidni artritis i osteoartritis, bol, astma, psorijaza i alergije; poremećaj uslijed opće uznemirenosti; panika; fobije; opscesivno-prinudni poremećaj; poremećaj od poslije traumatskog stresa; poremećaji spavanja izazvani stresom; opažanje bola kao što je fibromialgija; poremećaja raspoloženja kao što su depresije, veliki depresivni poremećaj, depresija izazvana jednom epizodom, povratna depresija, depresija izazvana zlostavljanjem u djetinjstvu, poremećaji raspoloženja povezani sa predmenstrualnim sindromom i poslije porođajna depresija; distemija, manijačko depresivna psihoza, ciklotimija; sindrom kroničnog zamora; glavobolja izazvana stresom; rak; sindrom nadražljivih crijeva, Crohn-ova bolest, spastičko debelo crijevo; poslije operativno začepljenje crijeva; ulkusi; dijareja; groznica izazvana stresom; infekcije od virusa gubitka imuniteta kod čovjeka (HIV); neorodegenerativna oboljenja kao što je Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest i Huntington-ova bolest; gastrointestinalna oboljenja; poremećaji jedenja kao što su odsustvo apetita ili pretjeran apetit uslijed nervoze; stres uslijed krvarenja; razni stupnjevi zavisnosti od kemikalija (na primjer zavisnosti od alkohola, nikotina, kokaina, heroina, benzodiazepina ili drugih droga); simptomi povlačenja zbog zavisnosti od droge i alkohola; psihotičke epizode izazvane stresom; sindrom eutiroidnog oboljenja; sindrom neodgovarajućeg antidijarotičkog hormona (ADH); ugojenost; neplodnost; povreda glave; povreda kičmene moždine; iskemijsko oštećenje neurona (na primjer cerebralna iskemija kao što je cerebralna hipokampna iskemija); eksitotoksično oštećenje neurona; epilepsija; moždani udar; prestanak imunitetskih funkcija, uključujući prestanak imunitetskih funkcija uslijed stresa (na primjer sindrom stresa kod svinja, groznica goveda kod prijevoza, paroksizmalna fibrilacija kod konja i prekid funkcija kod pilića izazvan zatvaranjem u ograničenom prostoru, stres ovaca zbog striže ili stres kod pasa povezan sa međusobnim djelovanjem između životinja i ljudi); grčevi mišića; nekontrolirano mokrenje; senilna demencija Alzheimer-ovog tipa; multiinfarktna demencija; lateralna amiotrofična skleroza; povišen krvni pritisak; tahikardija; kongestivni srčani udar; osteoporoza; prijevremeni porođaj i hipoglikemija kod nekog sisavca, uključujući i čovjeka, naznačen time što sadrži određenu količinu jednog spoja prema zahtjevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, djelotvornu kod liječenja takvog poremećaja, i neki farmaceutski prihvatljiv nosač.
15. Postupak za liječenje, sprečavanje ili inhibiranje (a) poremećaja čije se liječenje može ostvariti ili ubrzati antagonizanjem CRF-a, uključujući, ali ne i ograničeno na njih, poremećaju izazvane ili ubrzane CRF-om, ili (b) poremećaja biranog iz grupe koju čine poremećaji zapaljenja, kao što su reumatoidni artritis i osteoartritis, bol, astma, psorijaza i alergije; poremećaj uslijed opće uznemirenosti; panika; fobije; opscesivno-prinudni poremećaj; poremećaj od poslije traumatskog stresa; poremećaji spavanja izazvani stresom; opažanje bola kao što je fibromialgija; poremećaja raspoloženja kao što su depresije, veliki depresivni poremećaj, depresija izazvana jednom epizodom, povratna depresija, depresija izazvana zlostavljanjem u djetinjstvu, poremećaji raspoloženja povezani sa predmenstrualnim sindromom i poslije porođajna depresija; distemija, manijačko depresivna psihoza, ciklotimija; sindrom kroničnog zamora; glavobolja izazvana stresom; rak; sindrom nadražljivih crijeva, Crohn-ova bolest, spastičko debelo crijevo; poslije operativno začepljenje crijeva; ulkusi; dijareja; groznica izazvana stresom; infekcije od virusa gubitka imuniteta kod čovjeka (HIV); neorodegenerativna oboljenja kao što je Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest i Huntington-ova bolest; gastrointestinalna oboljenja; poremećaji jedenja kao što su odsustvo apetita ili pretjeran apetit uslijed nervoze; stres uslijed krvarenja; razni stupnjevi zavisnosti od kemikalija (na primjer zavisnosti od alkohola, nikotina, kokaina, heroina, benzodiazepina ili drugih droga); simptomi povlačenja zbog zavisnosti od droge i alkohola; psihotičke epizode izazvane stresom; sindrom eutiroidnog oboljenja; sindrom neodgovarajućeg antidijarotičkog hormona (ADH); ugojenost; neplodnost; povreda glave; povreda kičmene moždine; iskemijsko oštećenje neurona (na primjer cerebralna iskemija kao što je cerebralna hipokampna iskemija); eksitotoksično oštećenje neurona; epilepsija; moždani udar; prestanak imunitetskih funkcija, uključujući prestanak imunitetskih funkcija uslijed stresa (na primjer sindrom stresa kod svinja, groznica goveda kod prijevoza, paroksizmalna fibrilacija kod konja i prekid funkcija kod pilića izazvan zatvaranjem u ograničenom prostoru, stres ovaca zbog striže ili stres kod pasa povezan sa međusobnim djelovanjem između životinja i ljudi); grčevi mišića; nekontrolirano mokrenje; senilna demencija Alzheimer-ovog tipa; multiinfarktna demencija; lateralna amiotrofična skleroza; povišen krvni pritisak; tahikardija; kongestivni srčani udar; osteoporoza; prijevremeni porođaj i hipoglikemija kod nekog sisavca, uključujući i čovjeka, naznačen time što obuhvaća davanje subjektu kome je potrebno takvo liječenje određenu količinu jednog spoja prema zahtjevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, djelotvorne kod liječenja takvog poremećaja.
16. Postupak za liječenje ili sprečavanje poremećaja ili stanja čije se liječenje ili sprečavanje može ostvariti ili ubrzati inhibiranjem CRH vezujućeg proteina, kod nekog sisavca, uključujući čovjeka, naznačen time što obuhvaća davanje tom sisavcu određenu količinu jednog spoja prema zahtjevu 1 koja inhibira CRH vezujući protein.
17. Farmaceutska kompozicija za liječenje ili sprečavanje poremećaja ili stanja čije se liječenje ili sprečavanje može ostvariti ili ubrzati inhibiranjem CRH vezujućeg proteina, kod nekog sisavca, uključujući čovjeka, naznačen time što obuhvaća određenu količinu jednog spoja prema zahtjevu 1 koja inhibira CRH vezujući protein i neki farmaceutski prihvatljiv nosač.
18. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što je G ugljik, a prsten koji sadrži D, E, K i G je benzo prsten.
19. Spoj prema zahtjevu 18, naznačen time što je R3 metil.
20. Spoj prema zahtjevu 19, naznačen time što je R5 dvo- ili tro-supstituiran fenil u orto ili para položaju kod koga se mogu dva ili tri supstituentabirati nezavisnood C1-C4 alkila, -O-(C1-Ca alkila), -(C1-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkila), CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4 alkilen)-OH, cijano, kloro, fluoro, bromo i jodo, i pri čemu svaka od spomenutih (C1-C4) alkil grupa može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu.
21. Spoj prema zahtjevu 19, naznačen time što je R5 dvo- ili tro-supstituiran piridil u orto ili para položaju kod koga se mogu dva ili tri supstituentabirati nezavisnood C1-C4 alkila, -O-(C1-Ca alkila), -(C1-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkila), CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4 alkilen)-OH, cijano, kloro, fluoro, bromo i jodo, i pri čemu svaka od spomenutih (C1-C4) alkil grupa može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu.
22. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što G je N; D---E---K je C(C0-C1alkil)-O-C(C0-C1alkil)(C0-C1alkil).
23. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što G je N; D---E---K je CH2-O-CH2.
24. Spoj prema zahtjevu 23, naznačen time što je R3 metil.
25. Spoj prema zahtjevu 24, naznačen time što je R5 dvo- ili tro-supstituiran fenil u orto ili para položaju kod koga se mogu dva ili tri supstituentabirati nezavisnood C1-C4 alkila, -O-(C1-Ca alkila), -(C1-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkila), CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4 alkilen)-OH, cijano, kloro, fluoro, bromo i jodo, i pri čemu svaka od spomenutih (C1-C4) alkil grupa može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu.
26. Spoj prema zahtjevu 24, naznačen time što je R5 dvo- ili tro-supstituiran piridil u orto ili para položaju kod koga se mogu dva ili tri supstituentabirati nezavisnood C1-C4 alkila, -O-(C1-Ca alkila), -(C1-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkila), CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4 alkilen)-OH, cijano, kloro, fluoro, bromo i jodo, i pri čemu svaka od spomenutih (C1-C4) alkil grupa može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu.
27. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što G je N; D---E---K je O-C(C0-C1alkil)-C(C0-C1alkil)(C0-C1alkil), S-C(C0-C1alkil)-C(C0-C1alkil)(C0-C1alkil) ili C(C0-C1alkil)-C(C0-C1alkil)(C0-C1alkil).
28. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što G je N; D---E---K je CH2-O-CH2, O-CH=CH, S-CH2-CH2, S-CH=CH.
29. Spoj prema zahtjevu 28, naznačen time što je R3 metil.
30. Spoj prema zahtjevu 29, naznačen time što je R5 dvo- ili tro-supstituiran fenil u orto ili para položaju kod koga se mogu dva ili tri supstituentabirati nezavisnood C1-C4 alkila, -O-(C1-Ca alkila), -(C1-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkila), CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4 alkilen)-OH, cijano, kloro, fluoro, bromo i jodo, i pri čemu svaka od spomenutih (C1-C4) alkil grupa može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu.
31. Spoj prema zahtjevu 29, naznačen time što je R5 dvo- ili tro-supstituiran piridil u orto ili para položaju kod koga se mogu dva ili tri supstituentabirati nezavisnood C1-C4 alkila, -O-(C1-Ca alkila), -(C1-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkila), CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4 alkilen)-OH, cijano, kloro, fluoro, bromo i jodo, i pri čemu svaka od spomenutih (C1-C4) alkil grupa može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu.
32. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što G je N; D---E---K je NH-CH2-CH2, NMe-CH2CH2-N-R5, NH-CH=CH-N-R5 ili NCH3CH=CH-N-R5.
33. Spoj prema zahtjevu 32, naznačen time što je R3 metil.
34. Spoj prema zahtjevu 33, naznačen time što je R5 dvo- ili tro-supstituiran fenil u orto ili para položaju kod koga se mogu dva ili tri supstituentabirati nezavisnood C1-C4 alkila, -O-(C1-Ca alkila), -(C1-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkila), CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4 alkilen)-OH, cijano, kloro, fluoro, bromo i jodo, i pri čemu svaka od spomenutih (C1-C4) alkil grupa može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu.
35. Spoj prema zahtjevu 33, naznačen time što je R5 dvo- ili tro-supstituiran piridil u orto ili para položaju kod koga se mogu dva ili tri supstituentabirati nezavisnood C1-C4 alkila, -O-(C1-Ca alkila), -(C1-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkila), CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4 alkilen)-OH, cijano, kloro, fluoro, bromo i jodo, i pri čemu svaka od spomenutih (C1-C4) alkil grupa može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu.
36. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što G je N; D---E---K je N=C(C0-C1 alkil)-C(=O), N(C0-C1 alkil)-C(=O)-C(C0-C1 alkil), C(=O)-N(C0-C1 alkil)-C(=O), C(C)=N-C(=), C(C0-C1 alkil)=N-C(=O), CH2CH2CH2. CH2-CH2-C(=O), CH2-N(C0-C1 alkil)-C(=O).
37. Spoj prema zahtjevu 36, naznačen time što je R3 metil.
38. Spoj prema zahtjevu 37, naznačen time što je R5 dvo- ili tro-supstituiran fenil u orto ili para položaju kod koga se mogu dva ili tri supstituentabirati nezavisnood C1-C4 alkila, -O-(C1-Ca alkila), -(C1-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkila), CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4 alkilen)-OH, cijano, kloro, fluoro, bromo i jodo, i pri čemu svaka od spomenutih (C1-C4) alkil grupa može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu.
39. Spoj prema zahtjevu 37, naznačen time što je R5 dvo- ili tro-supstituiran piridil u orto ili para položaju kod koga se mogu dva ili tri supstituentabirati nezavisnood C1-C4 alkila, -O-(C1-Ca alkila), -(C1-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkila), CF3, -OCF3, -CHO, -(C1-C4 alkilen)-OH, cijano, kloro, fluoro, bromo i jodo, i pri čemu svaka od spomenutih (C1-C4) alkil grupa može eventualno sadržavati jednu dvostruku ili trostruku vezu.
40. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je to spoj:
4-(butil-etil-amino)-2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on;
8-(1-etil-propoksi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]pirazin-2-on;
8-(1-etil-propoksi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido [2,3-b]pirazin;
4-(1-etil-propoksi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin;
5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,4-dihidro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalin;
5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2-dihidro-3-oksa-1,8-diaza-naftalin-4-on;
8-(1-etil-propoksi)-1,5-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,23,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazin;
(1-etil-propil)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin-4-il]-amin;
4-(1-etil-propoksi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin;
2-metil-4-(tetrahidro-furan-3-iloksi)-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-hinolin;
5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-on;
5-(1-etil-propilamino)-7-,etil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-on:
5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido-[2,3-d]pirimidin-2-on;
4-(1-etil-propoksi)-2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-8H-pteridin-7-on;
5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridin;
8-(1-etil-propoksi)-2,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-4H-pirifo-[2,3-b] pirazin-3-on;
4-kloro-5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirido- [2,3-d]pirimidin-2-on;
5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirido- [2,3-d]pirimidin-2,4-dion;
1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1,4-dihidro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalin;
1-(4-kloro-2,6-dimetil-fenil)-5-(1-etil-propoksi)-7-metil-1,4-dihidro-2H-3-oksa-1,8-diaza-naftalin;
ili jedna farmaceutski prihvatljiva sol ovih spojeva.
41. Spoj formule
[image]
naznačen time, što su R3, R7 i R5 definirani kao u zahtjevu 1, a T je Cl, Br, I ili OTf.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2465996P | 1996-08-27 | 1996-08-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP970452A2 true HRP970452A2 (en) | 1998-08-31 |
Family
ID=21821740
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR60/024,659A HRP970452A2 (en) | 1996-08-27 | 1997-08-22 | Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives |
Country Status (41)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0925298B1 (hr) |
JP (1) | JP2000502722A (hr) |
KR (1) | KR100457759B1 (hr) |
CN (2) | CN1191236C (hr) |
AP (1) | AP1164A (hr) |
AR (2) | AR009321A1 (hr) |
AT (1) | ATE264327T1 (hr) |
AU (1) | AU726771C (hr) |
BG (1) | BG64316B1 (hr) |
BR (1) | BR9711262A (hr) |
CA (1) | CA2263913C (hr) |
CO (1) | CO4930259A1 (hr) |
CZ (1) | CZ67799A3 (hr) |
DE (1) | DE69728676T2 (hr) |
DK (1) | DK0925298T3 (hr) |
DZ (1) | DZ2299A1 (hr) |
EA (1) | EA002607B1 (hr) |
ES (1) | ES2216157T3 (hr) |
GT (1) | GT199700093A (hr) |
HK (1) | HK1019597A1 (hr) |
HR (1) | HRP970452A2 (hr) |
ID (1) | ID18189A (hr) |
IL (1) | IL128049A (hr) |
IS (1) | IS4970A (hr) |
MY (1) | MY132671A (hr) |
NO (1) | NO316273B1 (hr) |
NZ (1) | NZ333728A (hr) |
OA (1) | OA10980A (hr) |
PA (1) | PA8435001A1 (hr) |
PE (1) | PE108698A1 (hr) |
PL (1) | PL331988A1 (hr) |
PT (1) | PT925298E (hr) |
SI (1) | SI0925298T1 (hr) |
SK (1) | SK22599A3 (hr) |
TN (1) | TNSN97144A1 (hr) |
TR (1) | TR199900408T2 (hr) |
TW (1) | TW477787B (hr) |
UA (1) | UA66345C2 (hr) |
WO (1) | WO1998008846A1 (hr) |
YU (1) | YU35697A (hr) |
ZA (1) | ZA977652B (hr) |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6313124B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-11-06 | Dupont Pharmaceuticals Company | Tetrazine bicyclic compounds |
US6060478A (en) * | 1996-07-24 | 2000-05-09 | Dupont Pharmaceuticals | Azolo triazines and pyrimidines |
US6124289A (en) * | 1996-07-24 | 2000-09-26 | Dupont Pharmaceuticals Co. | Azolo triazines and pyrimidines |
US7094782B1 (en) | 1996-07-24 | 2006-08-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolo triazines and pyrimidines |
US6191131B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-02-20 | Dupont Pharmaceuticals Company | Azolo triazines and pyrimidines |
YU5399A (sh) | 1996-08-06 | 2002-03-18 | Pfizer Inc. | Supstituisani pirido-ili pirimido-derivati koji sadrže 6,6- ili 6,7-biciklične prstenove |
WO1998035967A2 (en) * | 1997-02-18 | 1998-08-20 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Biazacyclic crf antagonists |
NZ335822A (en) | 1997-04-22 | 2001-05-25 | Neurocrine Biosciences Inc | Preparation and use of 2-methyl-4-dipropylamino-8(2',4'-dichlorophenyl)-quinoline and 2-methyl-4-(N-propyl-N-cyclopropanemethyl)amino-8(2',4'-dichlorophenyl)-quinoline for treating corticotropin-releasing factor related diseases |
NL1010018C2 (nl) * | 1997-09-09 | 1999-03-10 | Duphar Int Res | Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking. |
US6187777B1 (en) | 1998-02-06 | 2001-02-13 | Amgen Inc. | Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases |
CN1217945C (zh) | 1998-11-12 | 2005-09-07 | 纽罗克里恩生物科学有限公司 | Crf受体拮抗剂以及与其有关的方法 |
WO2000027850A2 (en) | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Crf receptor antagonists and methods relating thereto |
US6699879B1 (en) | 1999-02-12 | 2004-03-02 | Smithkline Beecham P.L.C. | Phenyl urea and phenyl thiourea derivatives as orexin receptor antagonists |
US6432989B1 (en) * | 1999-08-27 | 2002-08-13 | Pfizer Inc | Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders |
OA12050A (en) | 1999-09-30 | 2006-05-02 | Neurogen Corp | Certain alkylene diamine-substituted heterocycles. |
WO2001024807A2 (en) | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Method for calming human beings using personal care compositions |
IL139197A0 (en) | 1999-10-29 | 2001-11-25 | Pfizer Prod Inc | Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions |
US6525067B1 (en) * | 1999-11-23 | 2003-02-25 | Pfizer Inc | Substituted heterocyclic derivatives |
ATE319103T1 (de) | 2000-01-26 | 2006-03-15 | Em Microelectronic Marin Sa | Verfahren zur prüfung einer integrierten schaltung mit vertraulichen software- oder hardware-elementen |
KR20030016222A (ko) * | 2000-02-14 | 2003-02-26 | 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 | 수술후 스트레스 예방ㆍ치료제 |
US7235551B2 (en) | 2000-03-02 | 2007-06-26 | Smithkline Beecham Corporation | 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases |
DE60100811T2 (de) * | 2000-05-18 | 2004-07-01 | Neurocrine Biosciences, Inc., San Diego | Crf rezeptor-antagonisten und darauf bezogene methoden |
IL155367A0 (en) | 2000-10-23 | 2003-12-23 | Smithkline Beecham Corp | NOVEL 2,4,8-TRISUBSTITUTED-8h-PYRIDO[2,3,-d]PYRIMIDIN-7-ONE COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF, AND USE THEREOF IN THE PREPARATION OF MEDICAMENTS FOR TREATING CSBP/p38 KINASE MEDIATED DISEASES |
CZ20032946A3 (en) * | 2001-04-30 | 2004-05-12 | Glaxoágroupálimited | Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (crf) |
GB0117396D0 (en) * | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB2384563A (en) | 2002-01-29 | 2003-07-30 | Johnson & Johnson Consumer | Method of measuring the stress or relaxation level of a mammal |
US7629350B2 (en) | 2002-04-19 | 2009-12-08 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
US7067658B2 (en) | 2002-09-30 | 2006-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridino and pyrimidino pyrazinones |
US8293751B2 (en) | 2003-01-14 | 2012-10-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
GB0308208D0 (en) | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
EP1644375A2 (en) * | 2003-07-14 | 2006-04-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
EP1656354B1 (en) | 2003-08-12 | 2007-09-26 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydroquinazoline derivatives as cfr antagonists |
CN1835753A (zh) | 2003-08-12 | 2006-09-20 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为促皮质释放素(cfr)拮抗剂的螺-取代的四氢喹唑啉 |
TW200510425A (en) * | 2003-08-13 | 2005-03-16 | Japan Tobacco Inc | Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor |
JP2006232849A (ja) * | 2003-08-13 | 2006-09-07 | Japan Tobacco Inc | 含窒素縮合環化合物及びそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
JP2007522200A (ja) * | 2004-02-13 | 2007-08-09 | ファイザー・プロダクツ・インク | 非定型抗精神病薬とコルチコトロピン放出因子拮抗薬の治療的組合せ |
DE102004018198A1 (de) * | 2004-04-15 | 2005-11-03 | Merck Patent Gmbh | Sulfonamide |
EP1828186A1 (en) | 2004-12-13 | 2007-09-05 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors |
US7479558B2 (en) | 2005-03-25 | 2009-01-20 | Glaxo Group Limited | Process for preparing pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one and 3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-one derivatives |
PE20100737A1 (es) | 2005-03-25 | 2010-11-27 | Glaxo Group Ltd | Nuevos compuestos |
PE20100741A1 (es) | 2005-03-25 | 2010-11-25 | Glaxo Group Ltd | COMPUESTOS DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2(1H)-ONA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38 |
WO2006110298A2 (en) | 2005-03-25 | 2006-10-19 | Glaxo Group Limited | 8-alkyl/aryl-4-aryl-2-n- (alkylamino)-n'-substituted-n'-cyanoguanidino-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compounds and use thereof |
JP4318744B2 (ja) | 2005-03-31 | 2009-08-26 | ファイザー・プロダクツ・インク | シクロペンタピリジンおよびテトラヒドロキノリン誘導体 |
JP2009521480A (ja) | 2005-12-21 | 2009-06-04 | アボット・ラボラトリーズ | 抗ウイルス化合物 |
US7910595B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-03-22 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
US7915411B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-03-29 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
CN105693730A (zh) | 2006-10-19 | 2016-06-22 | 西格诺药品有限公司 | 杂芳基化合物、其组合物以及它们作为蛋白激酶抑制剂的用途 |
EP2094276A4 (en) | 2006-12-20 | 2011-01-05 | Abbott Lab | ANTIVIRAL COMPOUNDS |
BRPI0811745B1 (pt) * | 2007-05-17 | 2019-06-04 | Helperby Therapeutics Limited | Compostos de 4-(pirrolidin-1-il)quinolina, uso e processo para a preparação dos mesmos, formulação farmacêutica -- |
WO2011156889A1 (en) * | 2010-06-14 | 2011-12-22 | Trt Pharma Inc. | Novel modulators of nrf2 and uses thereof |
AU2011305525B2 (en) | 2010-09-22 | 2016-08-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
CN104583197B (zh) * | 2012-08-24 | 2017-05-17 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 新型双环吡啶衍生物 |
CN106102740A (zh) | 2014-01-21 | 2016-11-09 | 纽罗克里生物科学有限公司 | 治疗先天性肾上腺增生的crf1受体拮抗剂 |
WO2016112075A1 (en) | 2015-01-06 | 2016-07-14 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor |
DK3302565T3 (da) | 2015-06-04 | 2020-01-02 | Pfizer | Faste doseringsformer af palbociclib |
BR112017027656B1 (pt) | 2015-06-22 | 2023-12-05 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Hábito cristalino de placa livre de sal de l-arginina de ácido (r)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- il)acético, composição farmacêutica que o compreende, seus usos e método de preparação do mesmo |
PL3497103T3 (pl) | 2016-08-15 | 2021-10-25 | Pfizer Inc. | Pirydopirymidynonowe inhibitory CDK2/4/6 |
US11168094B2 (en) | 2017-01-06 | 2021-11-09 | Azcuris Co., Ltd. | Quinolinone derivative and pharmaceutical composition for preventing or treating allergic diseases such as asthma or atopic dermatitis including the quinolinone derivative as active ingredient |
CN115160221A (zh) * | 2022-07-26 | 2022-10-11 | 上海歆贻医药科技有限公司 | 德立替尼晶型化合物和用途 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW370529B (en) * | 1992-12-17 | 1999-09-21 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
WO1994013676A1 (en) * | 1992-12-17 | 1994-06-23 | Pfizer Inc. | Pyrrolopyrimidines as crf antagonists |
TW574214B (en) * | 1994-06-08 | 2004-02-01 | Pfizer | Corticotropin releasing factor antagonists |
ATE182332T1 (de) * | 1994-06-16 | 1999-08-15 | Pfizer | Pyrazolo und pyrrolopyridine |
EP0729758A3 (en) * | 1995-03-02 | 1997-10-29 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines to treat neuronal disorders and other diseases |
ATE182148T1 (de) * | 1995-05-12 | 1999-07-15 | Neurogen Corp | Neue deazapurinderivate; eine neue klasse von crf1-spezifischen liganden |
US6403599B1 (en) * | 1995-11-08 | 2002-06-11 | Pfizer Inc | Corticotropin releasing factor antagonists |
ES2200039T3 (es) * | 1995-12-08 | 2004-03-01 | Pfizer Inc. | Derivados heterociclicos sustituidos como antagonistas de crf. |
-
1997
- 1997-07-15 TW TW086109990A patent/TW477787B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 AT AT97929464T patent/ATE264327T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 DE DE69728676T patent/DE69728676T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-21 PL PL97331988A patent/PL331988A1/xx unknown
- 1997-07-21 EA EA199900166A patent/EA002607B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 CA CA002263913A patent/CA2263913C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-21 TR TR1999/00408T patent/TR199900408T2/xx unknown
- 1997-07-21 SK SK225-99A patent/SK22599A3/sk unknown
- 1997-07-21 CN CNB021020574A patent/CN1191236C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-21 ES ES97929464T patent/ES2216157T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-21 EP EP97929464A patent/EP0925298B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-21 WO PCT/IB1997/000904 patent/WO1998008846A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-07-21 CZ CZ99677A patent/CZ67799A3/cs unknown
- 1997-07-21 SI SI9730642T patent/SI0925298T1/xx unknown
- 1997-07-21 KR KR10-1999-7001619A patent/KR100457759B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 BR BR9711262A patent/BR9711262A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-07-21 JP JP10511427A patent/JP2000502722A/ja active Pending
- 1997-07-21 AU AU33557/97A patent/AU726771C/en not_active Ceased
- 1997-07-21 CN CNB971973555A patent/CN1138774C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-21 UA UA99020647A patent/UA66345C2/uk unknown
- 1997-07-21 DK DK97929464T patent/DK0925298T3/da active
- 1997-07-21 NZ NZ333728A patent/NZ333728A/xx unknown
- 1997-07-21 IL IL12804997A patent/IL128049A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 PT PT97929464T patent/PT925298E/pt unknown
- 1997-07-30 PA PA19978435001A patent/PA8435001A1/es unknown
- 1997-08-13 GT GT199700093A patent/GT199700093A/es unknown
- 1997-08-21 AP APAP/P/1997/001076A patent/AP1164A/en active
- 1997-08-22 HR HR60/024,659A patent/HRP970452A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-08-22 PE PE1997000751A patent/PE108698A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-25 AR ARP970103851A patent/AR009321A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-25 ID IDP972952A patent/ID18189A/id unknown
- 1997-08-26 MY MYPI97003918A patent/MY132671A/en unknown
- 1997-08-26 ZA ZA977652A patent/ZA977652B/xx unknown
- 1997-08-26 CO CO97049282A patent/CO4930259A1/es unknown
- 1997-08-26 TN TNTNSN97144A patent/TNSN97144A1/fr unknown
- 1997-08-26 YU YU35697A patent/YU35697A/sr unknown
- 1997-08-26 DZ DZ970149A patent/DZ2299A1/fr active
-
1999
- 1999-02-05 IS IS4970A patent/IS4970A/is unknown
- 1999-02-22 BG BG103192A patent/BG64316B1/bg active Active
- 1999-02-25 OA OA9900039A patent/OA10980A/en unknown
- 1999-02-25 NO NO19990892A patent/NO316273B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-10-25 HK HK99104747A patent/HK1019597A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-10 AR ARP010100097A patent/AR026826A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP970452A2 (en) | Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives | |
CA2262692C (en) | Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives | |
JP2004203751A (ja) | 置換6,6−ヘテロ二環式誘導体 | |
JP5972964B2 (ja) | 抗腫瘍剤としての三環式および四環式ピラゾロ[3,4−b]ピリジン化合物 | |
JP4625838B2 (ja) | Hivインテグラーゼ阻害薬 | |
AU2023270195A1 (en) | 2,3-dihydroquinazolin compounds as NAV1.8 inhibitors | |
TW593280B (en) | CRF antagonistic quino- and quinazolines | |
US6875769B2 (en) | Substituted6,6-hetero-bicyclicderivatives | |
HRP970454A2 (en) | Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives | |
JPWO2007032466A1 (ja) | 複素環化合物、その製造方法並びに用途 | |
IL275478B1 (en) | A preparation that functions as a bromodomain protein inhibitor, and the composition | |
JP2006517976A (ja) | 新規化合物 | |
JPH07620B2 (ja) | 縮合イミダゾピリジン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
A1OB | Publication of a patent application | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20040722 Year of fee payment: 8 |
|
ODBI | Application refused |