UA66345C2 - Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives - Google Patents
Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- UA66345C2 UA66345C2 UA99020647A UA99020647A UA66345C2 UA 66345 C2 UA66345 C2 UA 66345C2 UA 99020647 A UA99020647 A UA 99020647A UA 99020647 A UA99020647 A UA 99020647A UA 66345 C2 UA66345 C2 UA 66345C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- compound according
- differs
- trimethylphenyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 250
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 43
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- -1 cyano- Chemical class 0.000 claims description 31
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 31
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 27
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 18
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 12
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 10
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 claims description 10
- 229920006926 PFC Polymers 0.000 claims description 10
- 102100038567 Properdin Human genes 0.000 claims description 10
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 claims description 10
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 claims description 10
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 10
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 claims description 10
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 9
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 9
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 9
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 9
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 9
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 6
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 5
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 5
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 5
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 5
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 claims description 4
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 4
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 claims description 4
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 claims description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- 208000028104 epidemic louse-borne typhus Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 claims description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 4
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000010008 shearing Methods 0.000 claims description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 claims description 4
- 206010061393 typhus Diseases 0.000 claims description 4
- SQVZUGHPSMFDBH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-pentan-3-yloxy-8-(2,4,6-trimethylphenyl)quinoline Chemical compound C1=CC=C2C(OC(CC)CC)=CC(C)=NC2=C1C1=C(C)C=C(C)C=C1C SQVZUGHPSMFDBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YCLOADSMTOQKKC-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5-pentan-3-yloxy-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-2,4-dihydropyrido[2,3-d][1,3]oxazine Chemical compound C1OCC=2C(OC(CC)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C YCLOADSMTOQKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OCPRQWREMAXTOZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5-pentan-3-yloxy-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-2h-pyrido[2,3-d][1,3]oxazin-4-one Chemical compound C1OC(=O)C=2C(OC(CC)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C OCPRQWREMAXTOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 3
- WHCLIFOVZDANCU-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[2-chloro-5-(1h-indazol-3-ylmethoxy)phenoxy]benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(Cl)=CC(OC=2C(=CC=C(OCC=3C4=CC=CC=C4NN=3)C=2)Cl)=C1 WHCLIFOVZDANCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 10
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims 2
- CJAMQTWAIBEENZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-pentan-3-yloxy-8-(2,4,6-trimethylphenyl)pteridin-7-one Chemical compound O=C1C(C)=NC=2C(OC(CC)CC)=NC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C CJAMQTWAIBEENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 claims 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000006419 fluorocyclopropyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 abstract description 4
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 abstract description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 abstract description 2
- 102100021752 Corticoliberin Human genes 0.000 abstract 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 10
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OUFXKYCMLGRVGL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)-1h-quinolin-4-one Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C1=CC=CC2=C(O)C=C(C)N=C12 OUFXKYCMLGRVGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZAVEKYAFUGNMQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)quinoline Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C1=CC=CC2=C(Cl)C=C(C)N=C12 JZAVEKYAFUGNMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-ylbenzene Chemical compound ClCC(C)C1=CC=CC=C1 SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- RFPDNKIRDJUFPF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)quinoline Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C1=CC=CC2=C(Br)C=C(C)N=C12 RFPDNKIRDJUFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YHOBGCSGTGDMLF-UHFFFAOYSA-N sodium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Na+].CC(C)[N-]C(C)C YHOBGCSGTGDMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSFTTYJTWPOOR-UHFFFAOYSA-N (2-diphenylphosphanyl-1-naphthalen-1-yl-3h-naphthalen-2-yl)-diphenylphosphane Chemical group C1C=C2C=CC=CC2=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C1(P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SYSFTTYJTWPOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical class OC=1C=CNN=1 XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMIYBCDFXQUUGL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-2,6-dimethylphenyl)-7-methyl-5-pentan-3-yloxy-2,4-dihydropyrido[2,3-d][1,3]oxazine Chemical compound C1OCC=2C(OC(CC)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(Br)C=C1C HMIYBCDFXQUUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVSYRLGZIBEHOU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2,6-dimethylphenyl)-7-methyl-5-pentan-3-yloxy-2,4-dihydropyrido[2,3-d][1,3]oxazine Chemical compound C1OCC=2C(OC(CC)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(Cl)C=C1C GVSYRLGZIBEHOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJYVOLRRIABQTI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2,6-dimethylphenyl)-7-methyl-5-pentan-3-yloxy-2h-pyrido[2,3-d][1,3]oxazin-4-one Chemical compound C1OC(=O)C=2C(OC(CC)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(Cl)C=C1C HJYVOLRRIABQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SXRVXRMLYNYENP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)quinolin-4-yl]oxybutan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(OC(CO)CC)=CC(C)=NC2=C1C1=C(C)C=C(C)C=C1C SXRVXRMLYNYENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFGOIKCRAMOZST-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-methyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)quinolin-4-yl]amino]butan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(NC(CO)CC)=CC(C)=NC2=C1C1=C(C)C=C(C)C=C1C MFGOIKCRAMOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDQCDBYXMDOGCG-UHFFFAOYSA-N 2-[[7-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-2,4-dihydropyrido[2,3-d][1,3]oxazin-5-yl]amino]butan-1-ol Chemical compound C1OCC=2C(NC(CO)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C XDQCDBYXMDOGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNLLNLYTKYRGRA-UHFFFAOYSA-N 2-[[7-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-2,4-dihydropyrido[2,3-d][1,3]oxazin-5-yl]oxy]butan-1-ol Chemical compound C1OCC=2C(OC(CO)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C GNLLNLYTKYRGRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLGXSPBKMBNDDJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(oxolan-3-yloxy)-8-(2,4,6-trimethylphenyl)quinoline Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C(C1=NC(C)=C2)=CC=CC1=C2OC1COCC1 WLGXSPBKMBNDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBYABPUZVBFQAU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-pentan-3-yl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NC(CC)CC)=CC(C)=NC2=C1C1=C(C)C=C(C)C=C1C OBYABPUZVBFQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSOHKPVFCOWKPU-UHFFFAOYSA-N 3-methylpentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C)C(C)=O GSOHKPVFCOWKPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CPFYUVGWIASMOO-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-pentan-3-yloxy-2-(2,4,6-trimethylanilino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound CCC(CC)OC1=CC(C)=NC(NC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1C(N)=O CPFYUVGWIASMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSWIJRRZFVBFID-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-pentan-3-yloxy-2-(2,4,6-trimethylanilino)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCC(CC)OC1=CC(C)=NC(NC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1C(O)=O GSWIJRRZFVBFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007579 7-membered cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- BKMOSWBEKTXACV-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-n-pentan-3-yl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-2,4-dihydropyrido[2,3-d][1,3]oxazin-5-amine Chemical compound C1OCC=2C(NC(CC)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C BKMOSWBEKTXACV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNFYALKFBDLBT-UHFFFAOYSA-N 8-(4-chloro-2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-4-pentan-3-yloxyquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(OC(CC)CC)=CC(C)=NC2=C1C1=C(C)C=C(Cl)C=C1C BDNFYALKFBDLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000736355 Euthyroides Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 229910018540 Si C Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 229910010062 TiCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XBSNNCXHZVUZBT-UHFFFAOYSA-N carboxysulfamoyl(triethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)NC(O)=O XBSNNCXHZVUZBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BSSFADQRIVCKIW-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N(CC)CC)=CC(C)=NC2=C1C1=C(C)C=C(C)C=C1C BSSFADQRIVCKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKKMUVJKMSUTQN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-5-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,4a-dihydro-2h-pyrido[2,3-d][1,3]oxazin-5-amine Chemical compound CCN(CC)C1(C)C=CN=C2C1COCN2C1=C(C)C=C(C)C=C1C AKKMUVJKMSUTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLBFOSKJJOYRAY-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-ethyl-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N(CC)CCCC)=CC(C)=NC2=C1C1=C(C)C=C(C)C=C1C YLBFOSKJJOYRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPYWTLKGAWMSS-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-ethyl-6-methyl-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-1,2,4,7-tetrahydropyrido[2,3-d][1,3]oxazin-8-amine Chemical compound CCCCN(CC)N1CC(C)=CC2=C1NCOC2C1=C(C)C=C(C)C=C1C GMPYWTLKGAWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVBDQSYHGJLLG-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-7-methyl-n-propyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-2,4-dihydropyrido[2,3-d][1,3]oxazin-5-amine Chemical compound C1OCC=2C(N(CC)CCC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C ZWVBDQSYHGJLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAVQQRYWWAGSQW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)methanamine Chemical compound CN(C)S(F)(F)F SAVQQRYWWAGSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-amine Chemical compound CCC(N)CC PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006187 phenyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910010271 silicon carbide Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150114085 soc-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Virology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
Description
Опис винаходу
Згідно з винаходом запропоновані деякі фармацевтично активні заміщені 6,6-гетеро-біциклічні похідні, 2 фармацевтичні композиції, що їх містять, та спосіб застосування особами при необхідності антагоністичної активності відносно фактора вивільнення кортикотропіну.
Заявлені заміщені гетероциклічні похідні виявляють активність як антагоністи фактора (гормона) вивільнення кортикотропіна ФВК (ГВК).
Антагоністи ФВК згадані в патентах США 4606642 та 5063245, що відносяться до пептидів та піразолінонів, 70 відповідно. Вони також описані в патентних заявках: РСТ/ЛВО95/00439, що позначена США і подана 06.06.1995, а опублікована 14.12.1995, РСТ/ВО95/00373, що позначена США і подана 18.05.1995, а опублікована 21.12.1995, патентній заявці США 08/448539, що подана в РСТ 12.11.1993 і вступила в національну фазу США 14.06.1995, патентній заявці РСТ УУО 95/10506, що подана 12.10.1993, а опублікована 20.04.1995, патентній заявці США 08/481413, що подана в РСТ 26.11.1993 і вступила в національну фазу США 24.07.1995, патентній заявці США 08/254820, що подана 19.04.1995, попередній патентній заявці США 60/008396, що подана 08.12.1995 та попередній патентній заявці США 60/006333, що подана 08.11.1995. Всі ці патентні заявки включено як посилання в їх цілісності.
Важливість антагоністів ФВК розкрито у літературі наприклад, Р.ВіасК, Зсіепіййс Атегісап
ЗСІЕМСЕЗУМЕВІСІМЕ, 1995, 16-25, Т.І омепрегд еї аїЇ.,, Ситепі Рпагтасеціісаї Оевідп, 1995, 1, 395-316, а також вищезгаданому патенті США 5063245. Попередні дані про активності різних антагоністів ФВК можна знайти у М.).Омепз еї а!., Рпагт. Кем., 1991, 1, 425-473, що також включено як посилання. Згідно з дослідами, що описано в цих посиланнях, антагоністи ФВК ефективні при лікуванні широкого кола стрессо-залежних хвороб, таких розладів настрою, як депресія, депресивний розлад повнолітніх, епізодична депресія, рецидивна депресія, дитяча депресія, викликана зловживанням, постнатальна депресія, дистимія, біполярні розлади та циклотимія, с синдром хронічної втоми, таких розладів харчування, як анорексія та невротична булімія, генералізований Ге) тривожний розлад, фобії, примусово-нав'язливі розлади, пост-травматичний стрес, таких больових відчуттів, як фіброміалгія, головний біль, шлунково-кишкові захворювання, геморагічний стрес, виразки, викликані стресом психотичні напади, лихоманки, діарея, пост-оперативна кишкова непрохідність, гіперчутливість товстої кишки, синдром подразнення кишечника, хвороба Крона, спазми товстої кишки, таких запальних розладів, як о ревматоїдні артрити та остеоартрити, біль, астма, псоріаз, алергії остеопороз, передчасні пологи, «Її гіперчутливість, застійна серцева нестача, розлади сну, таких нейродегенеративних хвороб, як хвороба
Альцгеймера, вікове слабоумство типу Альцгеймера, слабоумство від багатократного інфаркту, хвороби о
Паркінсона та Хантингтона, травма голови, ішемічне нервове пошкодження, нервове пошкодження від Ге) збудження, епілепсія, напад, травма спинного хребта, психосоціальна нерозвиненість, синдром еутиреозної 325 слабкості, синдром несприйнятності антидіаретичного гормону, ожиріння, хімічні залежності та звикання, ке, симптоми відмови від ліків та алкоголю, безплідність, рак, спазми м'язів, невтримання сечі, гіпоглікемія, та імунні дисфункції, включаючи імунну дисфункцію від стресу, імуносупресію та вірусні інфекції імунодефіциту людини, а також викликані стресом інфекції людини та тварин. «
Можна вважати, що сполуки згідно з винаходом також є інгібіторами зв'язуючого ГВК білка, а тому корисні З 50 при лікуванні розладів, лікування яких може викликати чи посилювати інгібування таких білків. Прикладами с таких розладів є хвороба Альцгеймера та ожиріння. "з Згідно з винаходом запропоновані сполуки формули " 8 аж Ор (е)) | М со їх де пунктирна лінія позначає можливі подвійні зв'язки е А - нітроген чи СВ", сл в - -мв'вВ2, -сСв'вг2гв'ї, -с(-св2в'ЗВ!, -МневВ'в2в'!б, сосв'в?в'!о -8св'в2в'Я, -св2в'оМНе, -СВ2В'бОвВ, -СВ?В'О5В8! або -СОК?; с - нітроген чи СЕЛ, і з всіма оточуючими атомами пов'язаний простими зв'язками, або З - карбон, що 22 зв'язаний З К подвійним зв'язком,
ГФ) К - нітроген чи сво. що зв'язаний з С чи Е подвійним зв'язком, або К - оксиген, сульфур, С-О, С-5, свв, г або МЕ, коли з всіма оточуючими атомами пов'язаний простими зв'язками, або К - двоатомна проміжна група, в якій один чи два кільцевих атома проміжної групи - оксиген, нітроген, сульфур, С-О, С-5, свв», ме, або во СВ, а другий СЕУВ? або СЕУ,
О та Е, кожний незалежно один від одного - С-О, С-5, сульфур, оксиген, Св або МЕ, коли з всіма оточуючими атомами пов'язані простими зв'язками, або нітроген чи СВ 7, коли з сусіднім атомом пов'язані подвійним зв'язком; б6- чи 7-ч-ленний цикл, що включає О, Е, К та З може містити 1-3 подвійних зв'язка, оксиген, нітроген та 65 сульфур, та 0-2 групи С-О чи С-5, в яких атоми карбону є частиною кільця, а атоми оксигену та сульфуру - замісники в цьому кільці;
В/- С.-Свалкіл, заміщений, як варіант, одним чи двома замісниками, що незалежно вибрано з групи, яка включає гідроксил, флуор, хлор, бром, йод, С--Слалкоксил, СЕз, -С(5ОХС.-Суалкіл),, -С(-0)-0-(С1-С.)алкіл, -06(-0)(С1-Слалкіл),ї -ОС(-О)М(С4-Слалкіл)уС--Соалкіл), -МНОСО(С.і-Суалкіл), -СООН, -СОО(С.-Суалкіл), -СОМН(С.-Суалкіл), -СОМ(С.-СлалкілуС1-Сгалкіл), -5(Сі-С;алкіл), -СМ, -МО», -5О(С1-Суалкіл), -805(С1-Слалкіл), -ЗОоМН(С4-Слалкіл) и -302М(С4-Слалкіл)(С1-С»оалкіл), де кожна з груп С4-Са у групах В може, як варіант, містити один чи два подвійних або потрійних зв'язка,
К2 - С.-С.5 алкіл, що може, як варіант, містити один-три подвійних або потрійних зв'язка, арил або (С 41-С/ алкілен)арил, де вказаний арил та арильна група вказаного (Сі-Су алкілен)арилу вибрана з групи, яка включає 70 феніл, о нафтил, тієніл, бензотієніл, піридил, хіноліл, піразиніл, піримідиніл, імідазоліл, фураніл, бензофураніл, бензотіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, піроліл, індоліл, піролопіридил, оксазоліл та бензоксазоліл; С3-Св циклоалкіл або (С.-Се алкілен)ї С3-Св циклоалкіл), де 1-2 атоми карбону вказаного циклоалкіла та 5-8--ленних циклоалкільних груп вказаного (Сі-Св алкілен)С3-Св циклоалкіла) можуть незалежно, як варіант, бути заміщеними атомами оксигену чи сульфуру або М2, де 7 - гідроген, Сі-Слалкіл або 75 бензил, і де кожна з вищеозначених груп К2 може, як варіант, бути заміщеною 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає хлор, флуор, гідроксил та С.--С;лалкіл, або одним замісником, вибраним з групи, що включає С.і-Свалкоксил, -0ОС(:0)(С4-Свалкіл), -0ОС(5О0)М(С1-СуалкілуС.-Соалкіл), -5(С4-Свалкіл), аміногрупу, -МН(С1-Соалкіл), -М(С4-Соалкіл)(С4-Слалкіл), -М(С-4-Слалкіл)-СО-(С4-Сулалкіл), -МНОСО(С.--Слалкіл), -СООН, -СОО(С.-Слалкіл), -СОМН(С.1-Сулалкіл),8 -СОМ(С--Слалкіл)(С--Соалкіл), -ЗН, -СМ, -МО», -5О(С.-Суалкіл), 20. -505(С4-С/алкіл), -502МН(С1-Слалкіл) та ХО2М(С1-С;алкілуС 1-Соалкіл); -МВ'В2 або -СВ'В2В!О можуть створювати 3-8--ленне насичене кільце, 5-8--ленне кільце, що як варіант, містить 1 чи 2 подвійних зв'язки, і де один чи два кільцевих атоми карбону такого 5-8--ленного кільця можуть незалежно, як варіант, бути заміщеними атомами оксигену чи сульфуру або М22, де 72 - гідроген, Сі-Сдлалкіл або бензил, с 25 ВЗ - гідроген, С4-Слзалкіл, -О(Сі-Слалкіл), хлор, флуор, бром, йод, -5(С1-Слалкіл) або -505(С1-Слалкіл), о кожний ВЗ, В? та В? незалежно вибрано з гідрогену та Сі-Соалкілу, кожний Б? та 9, що приєднано до атому карбону, незалежно вибрано з групи, що включає гідроген,
С.-Сралкіл, флуор, хлор, бром, йод, гідроксил, гідрокси(Сі-Соалкіл), трифлуорметил, циано-, аміно-, ю 30 нітро-групи, -Ф(С4-Суалкіл),. -МЩ(С4-Слалкіл(С1-Сьалкіл), -«СНЬЗСН»з, -5(С4-Слалкіл), -«СО(С1-Суалкіл),, -Ф(5О)Н або -С(-О0)О(С.-Сулалкіл), де кожна з Сі1-Соалкільних груп у вищеозначених групах КЕ? та 25 може, як варіант, З містити один чи два подвійних або потрійних зв'язка, а приєднану до атому нітрогену БУ вибирають з гідрогену «О та С4-С;алкілу, «со во - заміщені феніл, нафтил, піридил або піримідил, кожний з яких заміщено 2-4 замісниками в'яз до трьох
Зо З яких можна незалежно вибрати з групи, що включає хлор, С .-Свалкіл, -О(Сі-Свалкіл) та ісе) -«-Сі-Свалкілен)с(С.-Свалкіл), а один з яких можна незалежно вибрати з групи, що включає бром, йод, форміл, трифлуорметил, циано-, нітро-, аміно-групи, -МН(С41-Сгалкіл), -Щ(С4-Соалкіл3уС41-Свалкіл), --0)О(С4-Суалкіл), --0)(С4-Суалкіл), -бсоон, -502МН(С4-Суалкіл), -502(С4-Соалкіл)/С.--Суалкіл), -502МН», « -МНЗО(С.-Суалкіл), -(Со-Сіалкілен)-5О-(Сі-Соалкіл), -(Со-Сіалкілен)-5О-(Сі-Соалкіл), 49. -Су-Сіалкілен)-505-(С1-Соалкіл) та (Сі-Слалкілен)-ОН, і де кожний С--Сулалкіл та С--Свалкіл у вищеозначених З с групах Е? можуть, як варіант, бути заміщеними 1-2 замісниками, незалежно вибраними з флуору, гідроксилу, з» аміно-, метиламіно-, диметиламіно-груп та ацетилу,
В - гідроген, метил, галоген (наприклад, хлор, флуор, йод або бром), гідроксил, метоксил, -ФК-ОХС.-Соалкіл), -С(-0)О(С1-Сгалкіл), гідроксиметил, трифлуорметил або форміл,
Ге» в'о- гідроген, гідроксил, метоксил або флуор; а
В" - гідроген або С.-Сдалкіл, б за умови, що в кільці, що включає 0, Е, К та С за формулою І не може бути двох сусідніх подвійних зв'язків, о а також фармацевтично прийнятні солі таких сполук. 1» 50 В прикладах конкретніших втілень формули І, що наведено далі, де Х - оксиген, сульфур або МАЄ, де КЗ визначено вище, кожна пунктирна лінія позначає, як варіант, подвійний зв'язок, а (К |) представляє 0-4 сл замісники, кожний з яких позначено вище для формули І.
Ф) іме) 60 б5
(:| В дб Шо Зх
Ж ШО щ кий
В 4 ви 5 Тез
В 8 (в деле М до се У 70 Ж Ж Я-ю, а сли ди я
З ве
В в 0 ц т" || ск, що М зу май і: ів
І
В В й: - и сх
Ж (Ю д (ва р пй- --- о ти Ге! в
В В 5 о
І) х й дб Ше (юю || ван я що дл в іч в ше «
В 0 со
Ех Х
КО Ж р Ще їй в М (ВАК й ї (Се) ів во
В В
(в, «
Ше: Х дО З 7 Ж ра гу ую, З с В ви і ч КЗ 5 а в е В Кк 0 0 щі ще ва ще
Ф Ж й Ж ле ас
Ф І і» (95) В о в св 0 юннСо жа сл я т в т ів 5 (Ф. ко бо б5
8 8 (Ех
Н
ЖЖ м . пе Ше "т
КАК зе ве е се і і: в В 70 в т: Я:
ХК Ж ще Ж ри
Те вам оте,
Я в
В
9 | «(Е) | Ї сх - АКА лю, / 1 ще АК ек 20 і» ре
Особливі втілення винаходу включають сполуки формули І, в яких В - -СНЕ 782, -МЕ'В2, -«МНОоНЕ В, -снв'вВ?, «Осн В, або -«З8СН в'В?, в! - С.-Свалкіл, який, як варіант, може бути заміщеним одним гідроксилом, флуором, СЕз або С.-С.алкоксилом, і як варіант, включати один подвійний чи потрійний зв'язок, (сх ре Ва К2 - бензил чи С.-Свалкіл, який, як варіант, може включати один подвійний чи потрійний зв'язок, і де, як о варіант, вказані С--Свалкіл та феніл бензила можуть бути заміщеним одним гідроксилом, флуором, хлором,
С.і-Соалкілом, СЕз або С.-Соалкоксилом.
Інші особливі втілення винаходу включають сполуки формули І, в яких В є або включає групу -МЕ 82 або -СНЕ 8289, яка утворює насичений чи ненасичений 5-ч-ленний карбоцикл, в якому один з атомів карбону може, іт) 30 як варіант, бути заміщеним атомом оксигену чи сульфуру. «т
Інші особливі втілення винаходу включають сполуки формули І, в яких КЗ - метил, етил, хлор чи метоксил, кожний з В", КЗ, в8, ВУ або В/-, незалежно - гідроген чи метил, а В? - ді- чи тризаміщені феніл, піридил або о піримідил, в яких до трьох замісників можна вибрати незалежно з групи, що включає С.-Су;алкіл, -0О(С.--Суалкіл) (Се) та -(С.-С.алкілен)О(Сі-Слалкіл) а один з яких можна незалежно вибрати з групи, що включає
Зо -(Со-Сіалкілен)-5-(С4-Соалкіл), -(Со-Сіалкілен)-3О-(С4-Соалкіл), -(Со-Сіалкілен)-5О05-(Сі-Соалкіл), флуор, іш хлор, бром, йод, форміл, СЕз, -ОСЕз, -СНО, (Сі-Слалкілен)-ОН, ціаногрупу, і де кожний Сі-Слалкіл може, як варіант, включати один подвійний чи потрійний зв'язок.
Інші особливі втілення винаходу включають сполуки формули І, в яких А - М, СН або ССН». «
Інші особливі втілення винаходу включають сполуки формули І, в яких с - М. З7З
Інші особливі втілення винаходу включають сполуки формули І, в яких с - С, а кільце, що включає 0, Е, К с та о є бензокільцем. "з Інші особливі втілення винаходу включають сполуки формули І, в яких (з - М, О - МН чи М(метил), а Е--К -
СсНно-СН», СНАСН, С(0)-СН»о або СНЬ-С(О).
Інші особливі втілення винаходу включають сполуки формули І, в яких с - М, а Ю--Е--К - С(0)-О-СН 5, 75 СсноІ-0-СН»о, Ф(0)-СНАСН, ФС(0)-СНО-СНо, СНО-СНЬ-СНо, СНО-СНь-СО, СНАСН-СО, СНАСН-СНо, СНАСН-МН або (22) -
СНІСН-МСН з.
Ге») Прикладами конкретних сполук згідно з винаходом є сю 4-(бутил-етил-аміно)-2,6-диметил-8-(2,4,6-триметил-феніл)-5,8-дигідро-6Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, 8-(1-етил-пропокси)-6-метил-4-(2,4,6-триметил-феніл)-3,4-дигідро-1Н-піридо|2,3-В|Іпіразин-2-он, т» 50 8-(1-етил-пропокси)-6-метил-4-(2,4,6-триметил-феніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо(|2,3-б|піразин, сл 4-(1-етил-пропокси)-2-метил-8-(2,4,6-триметил-феніл)-хінолін, 5-(1-етил-пропокси)-7-метил-1-(2,4,6-триметил-феніл)-1,4-дигідро-2Н-3-окса-1,8-діаза-нафталін, 5-(1-етил-пропокси)-7-метил-1-(2,4,6-триметил-феніл)-1,2-дигідро-3-окса-1,8-діаза-нафталін-4-он, 8-(1-етил-пропокси)-1,6-диметил-4-(2,4,6-триметил-феніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо|2,3-б|піразин, 99 (1-етил-пропіл)-(2-метил-8-(2,4,6-триметил-феніл)-хінолін-4-іл|-амін.
ГФ) Іншими прикладами сполук формули І є т 4-(бутил-етил-аміно)-2,6-диметил-8-(2,6-диметил-4-бром-феніл)-5,8-дигідро-6Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он, 4-(бутил-етил-аміно)-2-метил-8-(2,6-диметил-4-бром-феніл)-5,8-дигідро-6Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, 4-(1-етил-пропокси)-2-метил-8-(2,6-диметил-4-бром-феніл)-5,8-дигідро-6Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, 60 (бутил-етил)-(2-метил-8-(2,6-диметил-4-бром-феніл)-5,6,7 8-тетрагідро-піридо|2,3-4|Іпіримідин-4-ілІ|-амін, (пропіл-етил)-(2-метил-8-(2,6-диметил-4-бром-феніл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридо|2,3-4|піримідин-4-іл|-амін, (діетил)-(2-метил-8-(2,6-диметил-4-бром-феніл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридо|2,3-4|піримідин-4-іл|-амін, (1-етил-пропіл)-(2-метил-8-(2,6-диметил-4-бром-феніл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридо|2,3-4|піримідин-4-іл|-амін, (1-етил-пропокси)-2-метил-8-(2,6-диметил-4-бром-феніл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридо|2,3-4|піримідин, бо 4-(бутил-етил-аміно)-2-метил-8-(2,4,6-триметил-феніл)-5,8-дигідро-6Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он,
4-(1-етил-пропокси)-2-метил-8-(2,4,6-триметил-феніл)-5,8-дигідро-6Н-піридої2,3-4|піримідин-7-он, (бутил-етил)-(2-метил-8-(2,4,6-триметил-феніл)-5,6,7 8-тетрагідро-піридо|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-амін, (пропіл-етил)-(2-метил-8-(2,4,6-триметил-феніл)-5,6,7 8-тетрагідро-піридо(|2,3-4|піримідин-4-іл|-амін, (діетил)-(2-метил-8-(2,4,6-триметил-феніл)-5,6,7 8-тетрагідро-піридо|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-амін, (1-етил-пропіл)-(2-метил-8-(2,4,6-триметил-феніл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридо|2,3-4|піримідин-4-іл|-амін, (1-етил-пропокси)-2-метил-8-(2,4,6-триметил-феніл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридо|2,3-4|піримідин, 8-(1-етил-пропокси)-6-метил-4-(2,6-диметил-4-бром-феніл)-3,4-дигідро-1Н-піридо|2,3-вбІпіразин-2-он, 8-(1-етил-пропокси)-6-метил-4-(2,6-диметил-4-бром-феніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо|2,3-б|піразин, 70 4-(1-етил-пропокси)-2-метил-8-(2,6-диметил-4-бром-феніл)-хіноліл, 5-(1-етил-пропокси)-7-метил-1-(2,6-диметил-4-бром-феніл)-1,4-дигідро-2Н-3-окса-1,8-діаза-нафталін, 5-(1-етил-пропокси)-7-метил-1-(2,6-диметил-4-бром-феніл)-1,2-дигідро-3-окса-1,8-діаза-нафталін-4-он, 8-(1-етил-пропокси)-1,6-диметил-4-(2,6-диметил-4-бром-феніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо|2,3-В|Іпіразин, (1-етил-пропіл)-(2-метил-8-(2,6-диметил-4-бром-феніл)-хіноліл-4-іл|-амін, 4-(бутил-етил-аміно)-2,6-диметил-8-(2,6-диметил-4-хлор-феніл)-5,8-дигідро-6Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, 8-(1-етил-пропокси)-6-метил-4-(2,6-диметил-4-хлор-феніл)-3,4-дигідро-1Н-піридо|2,3-В|піразин-2-он, 8-(1-етил-пропокси)-6-метил-4-(2,6-диметил-4-хлор-феніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо(|2,3-б|піразин, 4-(1-етил-пропокси)-2-метил-8-(2,6-диметил-4-хлор-феніл)-хінолін; 5-(1-етил-пропокси)-7-метил-1-(2,6-диметил-4-хлор-феніл)-1,4-дигідро-2Н-3-окса-1,8-діаза-нафталін, 5-(1-етил-пропокси)-7-метил-1-(2,6-диметил-4-хлор-феніл)-1,2-дигідро-3-окса-1,8-діаза-нафталін-4-он, 8-(1-етил-пропокси)-1,6-диметил-4-(2,6-диметил-4-хлор-феніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо|2,3-В|піразин, (1-етил-пропіл)-(2-метил-8-(2,6-диметил-4-хлор-феніл)-хінолін-4-іл|-амін, 8-(1-гідроксилметил-пропокси)-6-метил-4-(2,4,6-триметил-феніл)-3,4-дигідро-1Н-піридо(|2,3-в|піразин-2-он, 8-(1-гідроксилметил-пропіламіно)-б6-метил-4-(2,4,6-триметил-феніл)-3,4-дигідро-1Н-піридо|2,3-В|Іпіразин-2-он, сч 8-(1-етил-пропіламіно)-6-метил-4-(2,4,6-триметил-феніл)-3,4-дигідро-1Н-піридо|2,3-в|піразин-2-он, 8-діетиламіно-б-метил-4-(2,4,6-триметил-феніл)-3,4-дигідро-1Н-піридо(|2,3-б|піразин-2-он, (8) 8-(етил-пропіл-аміно)-б6-метил-4-(2,4,6-триметил-феніл)-3,4-дигідро-1Н-піридо(|2,3-в|піразин-2-он, 8-(бутил-етил-аміно)-б6-метил-4-(2,4,6-триметил-феніл)-3,4-дигідро-1Н-піридо |2,3-ВІпіразин-2-он, 8-(1-гідроксиметил-пропокси)-6-метил-4-(2,4,6-триметил-феніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо|2,3-В|піразин, ю зо 8-(1-гідроксиметил-пропіламіно)-б-метил-4-(2,4,6-триметил-феніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридоЇ2,3- В|піразин, 8-(1-етил-пропіламіно)-6-метил-4-(2,4,6-триметил-феніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо(2,3-б|піразин, - 8-діетиламіно-б-метил-4-(2,4,6-триметил-феніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридої2,3-в|піразин, с 8-(етил-пропіл-аміно)-б6-метил-4-(2,4,6-триметил-феніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо|2,3-в|піразин, 8-(бутил-етил-аміно)-6-метил-4-(2,4,6-триметил-феніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо|2,3-б|піразин, ісе) 4-(1-гідроксиметил-пропокси)-2-метил-8-(2,4,6-триметил-феніл)-хінолін, «о 4-(1-гідроксиметил-пропіламіно)-2-метил-8-(2,4,6-триметил-феніл)-хінолін, 4-(1-етил-пропіламіно)-2-метил-8-(2,4,6-триметил-феніл)-хінолін, 4-діетиламіно-2-метил-8-(2,4,6-триметил-феніл)-хінолін, 4-(етил-пропіл-аміно)-2-метил-8-(2,4,6-триметил-фент)-хінолін, « 4-(бутил-етил-аміно)-2-метил-8-(2,4,6-триметил-феніл)-хінолін, з с 5-(1-гідроксиметил-пропокси)-7-метил-1-(2,4,6-триметил-феніл)-1,4-дигідро-2Н-3-окса-1,8-діаза-нафталін, . 5-(1-гідроксиметил-пропіламіно) 7-метил-1-(2,4,6-триметил-феніл)-1,4-дигідро-2Н-3-окса-1,8-діаза-нафталін, и?» 5-(1-етил-пропіламіно)-7-метил-1-(2,4,6-триметил-феніл)-1,4-дигідро-2Н-3-окса-1,8-діаза-нафталін, 5-діетиламіно-5-метил-1-(2,4,6-триметил-феніл)-1,4-дигідро-2Н-3-окса-1,8-діаза-нафталін, 5-(етил-пропіл-аміно)-7-метил-1-(2,4,6-триметил-феніл)-1,4-дигідро-2Н-3-окса-1,8-діаза-нафталін, та
Ге» 8-(бутил-етил-аміно)-б6-метил-4-(2,4,6-триметил-феніл)-1,4-дигідро-2Н-3-окса-1,8-діаза-нафталін.
Згідно з винаходом запропоновано також фармацевтичну композицію для лікування, попередження чи ме) інгібування (а) розладів, лікування яких може здійснюватися чи посилюватися протидією ФВК, включаючи, але 2) без обмеження, розлади, що викликані чи посилені ФВК, або (б) розлади, що вибрані з таких запальних розладів, 5ор як ревматоїдні артрити та остеоартрити, біль, астма, псоріаз та алергії, генералізований тривожний розлад, ве фобії, примусово-нав'язливі розлади, пост-травматичний стрес, індуковані стресом розлади сну, такі больові сп відчуття, як фіброміалгія, такі розлади настрою, як депресія, включаючи депресивний розлад повнолітніх, епізодичну депресію, рецидивну депресію, дитячу депресію, викликану зловживанням, розлади настрою, поєднані з предменструальним синдромом, постнатальну депресію, дистимію, біполярні розлади та циклотимію, ов синдром хронічної втоми, індукований стресом головний біль, рак, синдром подразнення кишечнику, хвороба
Крона, спазми товстої кишки, пост-оперативна кишкова непрохідність, виразка, діарея, індукована стресом
Ф) лихоманка, вірусні інфекції імунодефіциту людини (ВІЛ), такі нейродегенеративні хвороби, як хвороба ка Альцгеймера, хвороби Паркінсона та Хантингтона, шлунково-кишкові захворювання, такі розлади харчування, як анорексія та невротична булімія, геморагічний стрес, хімічні залежності та звикання (наприклад, звикання до бо алкоголю, нікотину, кокаїну, героїну, бензодіазепіну, або інших ліків), симптоми відмови від ліків та алкоголю, викликані стресом психотичні напади, синдром еутиреозної слабкості, синдром несприйнятності антидіаретичного гормону (АДГ), ожиріння, безплідність, травми голови та спинного хребта, ішемічні нервові пошкодження (наприклад, така церебральна ішемія, як ішемія гіпокампа), нервове пошкодження від збудження, епілепсія, напад, імунні дисфункції, включаючи імунну дисфункцію від стресу (наприклад, синдром стресу 65 свиней, сипний тиф корів, пароксизмальна фібриляція у коней, викликані обмеженням дисфункції у курей, стрес при стрижці баранів або викликаний спілкуванням людини з твариною стрес у собак), спазми м'язів, невтримання сечі, вікове слабоумство типу Альцгеймера, слабоумство від багатократного інфаркту, бічний аміотрофічний склероз, гіперчутливість, тахікардія, застійна серцева нестача, остеопороз, передчасні пологи та гіпоглікемія у ссаців, включаючи людину, композиція містить кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, яка ефективна при лікуванні таких розладів, а також фармацевтично прийнятний носій.
Згідно з винаходом запропоновано також спосіб лікування, попередження чи інгібування (а) розладів, лікування яких може здійснюватися чи посилюватися протидією ФВК, включаючи, але без обмеження, розлади, що викликані чи посилені ФВК, або (б) розлади, що вибрані з таких запальних розладів, як ревматоїдні артрити та остеоартрити, біль, астма, псоріаз та алергії, генералізований тривожний розлад, фобії, 7/0 примусово-нав'язливі розлади, пост-травматичний стрес, індуковані стресом розлади сну, такі больові відчуття, як фіброміалгія, такі розлади настрою, як депресія, включаючи депресивний розлад повнолітніх, епізодичну депресію, рецидивну депресію, дитячу депресію, викликану зловживанням, розлади настрою, поєднані з предменструальним синдромом, постнатальну депресію, дистимію, біполярні розлади та циклотимію, синдром хронічної втоми, індукований стресом головний біль, рак, синдром подразнення кишечнику, хвороба Крона, /5 спазми товстої кишки, постоперативна кишкова непрохідність, виразка, діарея, індукована стресом лихоманка, вірусні інфекції імунодефіциту людини (ВІЛ), такі нейродегенеративні хвороби, як хвороба Альцгеймера, хвороби
Паркінсона та Хантингтона, шлунково-кишкові захворювання, такі розлади харчування, як анорексія та невротична булімія, геморагічний стрес, хімічні залежності та звикання (наприклад, звикання до алкоголю, нікотину, кокаїну, героїну, бензодіазепіну, або інших ліків) симптоми відмови від ліків та алкоголю, го Викликані стресом психотичні напади, синдром еутиреозної слабкості, синдром несприйнятності антидіаретичного гормону (АДГ), ожиріння, безплідність, травми голови та спинного хребта, ішемічні нервові пошкодження (наприклад, така церебральна ішемія, як ішемія гіпокампа), нервове пошкодження від збудження, епілепсія, напад, імунні дисфункції, включаючи імунну дисфункцію від стресу (наприклад, синдром стресу свиней, сипний тиф корів, пароксизмальна фібриляція у коней, викликані обмеженням дисфункції у курей, стрес с г при стрижці баранів або викликаний спілкуванням людини з твариною стрес у собак), спазми м'язів, невтримання сечі, вікове слабоумство типу Альцгеймера, слабоумство від багатократного інфаркту, бічний аміотрофічний і) склероз, гіперчутливість, тахікардія, застійна серцева нестача, остеопороз, передчасні пологи та гіпоглікемія у ссавців, включаючи людину, спосіб включає вживання особою, що потребує такого лікування, кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, яка ефективна при лікуванні таких розладів. ю зо Згідно з винаходом запропоновано також спосіб лікування чи попередження розладів чи станів, лікування чи попередження яких може здійснюватися чи полегшуватися інгібуванням зв'язуючого ГВК білка у ссавців, - включаючи людину, застосуванням вказаним ссавцем інгібуючої зв'язуючий ГВК білок кількості сполуки формули с
Ї або її фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з винаходом запропоновано також фармацевтичну композицію для лікування чи попередження ісе) з5 розладів чи станів, лікування чи попередження яких може здійснюватися чи полегшуватися інгібуванням со зв'язуючого ГВК білка у ссавців, включаючи людину, що містить інгібуючу зв'язуючий ГВК білок кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, а також фармацевтично прийнятний носій.
В рамки винаходу включено всі оптичні ізомери та інші стереоізомери сполук формули І. При наявності в цих сполуках одного чи більше хіральних центрів слід розуміти, що в рамки винаходу включено рацемічні суміші, «
Індивідуальні енантіомери та діастереомери цих сполук, а також їх суміші. з с Сполуки згідно з винаходом включають ідентичні вищеописаним сполуки у випадках, коли один чи більше з атомів гідрогену, нітрогену чи карбону заміщено на їх ізотопи (наприклад, тритій чи карбон-14). Такі сполуки ;» корисні при дослідах та діагностиці метаболізму, фармакокінетичних дослідах та аналізі зв'язування.
Нижченаведені сполуки формул 1ІІ-М корисні як інтермедіати при синтезі сполук формули І.
Т Гу он Я (22)
Ф д бор д й 2 я п ее
АМКУ хом о ка ак а а вв Я а пол о ов тон їз 70 по є Шов іх і У Це сл У вищенаведених сполуках формул ІІ-М Т - хлор, бром, йод або -0505СЕз, МУ - ціаногруппа, -СНО або -СОС(Со-Слалкіл7,ї ад, О,Е,К, о, ВЗ та 25 визначено раніше для формули |.
Способи виготовлення сполук та композицій згідно з винаходом описано нижче. В обговоренні та 22 нижченаведених схемах реакцій в'!-в3, А,В,О,Е,К, о, 2, 77, Т та МУ визначено раніше, якщо не вказано інше.
Ф) іме) 60 б5
Схема 1 (Ва с, 9 Ї нення ог бом
М11-а хі | Кв м1-а
Хіеде, 1
Он в в й: (в (ФІ (се, ре ---- 2 ДЇ'«. ле в М Не МП 1-а іМ-а во Кк
Схема 2 м в (0; ше Що бе. «ов дО сч хі | м-6 29 Мі-в й о
Шік-СО0(С,-Сеалкіл)», СМ, -СОМНе
Хв, ра
Щі с юю зо (ва «г ном а со
МІ11-Ь 1 («е) нн шо й Ші--СО0 ССС» алкіл? й ' он (Се) вай з во «Ва хе (В)
А є - ч
Е
- в -
Уа | Іу-ь с | вес,-Саалкіл Ко
І» удСхема 2 (продовження) чн 1У-в а
Ф | он (22) б (в вх (95) м - , сн «в, їз 50 в ж у-ь ре сл Мт вв (Ф) ко 6о 65
Схема З Те (В
На ці2сн
МІТІ-Вв З
М!--СО0 сс, - С» алкіл) -сомн, он
Дей а
Іч1х-а в
МН» ой с в ж
М-с во т с зв Схема 4 о
В во в я ся оон сно Он ФА й то Е т ле авт ре - че я ре 1-в Ме (3)
В о о В 0 ї-оі | (Се) ! ее 0 -е
І ще а я «о ч 1-с ве | 1-0 ів - с- В рі :з» до Х
Ж, А (е)) В КЕ
Ф 1-8 45 (95) їз сл
Ф) ко во 65
Схема 4
В В в В в че гр ши; нт
Е ря вА їй ЖК А х 5 1-д ів 70 | вч
В о їх В о
ЗЕ в ч-
Ї ве ра ек вч 1-6 ін 1-0 і» 8 Гм ра і й: Х ще є 1-8 |в сч о ю ч со (се) (Се) « - с з
Ге)
Ге) (95) їм 0 сл (Ф) ко 6о 65
Схема 5
В в В рі аа оди ри бхалкіл; ---
Ки Же н С00сс,-С,алкіл )
І
Кв о ж у, 70
В в В в. /
ІЧ ре ди ж сова ди і: М о 0
І-х (в і-0 1 ' ІК в'є во отв в в в 5 чтх дО ге а: в ра ве 1-5 Ів 1-Б (є в Схема т, см ! Хн о
Зх ч о
АЖ шо щ й -Ж - й хи М і Е М у" ре Іо) ще 5 НІ В «Е хан; 0, 5 , Х1- сі «Вг,1, он
Ге)
В
Ех й 0 ; й | Й х о (Се)
Ж (в ся 1-9 ів в ня ве « і В | ке о) с ;» | й. З
ХХ, (В Ж
З й й | КЕ т де
Ф Ід Коів (е)) (95) їм 0 сл (Ф. ко 5) 65
Схема 6
В В с хи
Ше й Ж щ с 4 - пром
ХІІ
Ха Не к г
МЕ; 0, 5 Х1-С),Ве,1, опе
В х В ще 0
Ї х й
Ж я с, й й в тв вичуя ре 1-Н І-
КЕ в в : хх
АЖ
К К і е т ве 1-1. д5 І-К і й рі см
Схема 7 а й В о
А ХНН 0 де й о о
Ж Ж си зо" Є й с їй
ХУ во ХУ ко «І хан, о. Жі«С1,ви ДМС со
В | в (се) їх. пе х в) дес (Се)
Ж и р е - роя в? М ре
Г-к І , тн во «
В | в ші х с дб до . » Ж | о, Ж и - "я в ве
І-в р 1-9 в (2) Сполуки формули І, в яких В - -«МК'В2 або -«МНСВ'В2вВ! можна виготовити реакцією сполуки формули ІЇ, в б якій Т - хлор, бром чи йод, зі сполукою формули ВН у присутності основи та з такою металоорганічною сполукою або без неї, як СЩІ)Х, де Х - хлор, бром чи йод або кислота (така, як п-тозил-ОН або інший стерично о утруднений фенол), або аналогічний відомий спеціалістам агент. Придатні для реакції розчинники включають їз 20 ДМСО, М-МП та ТГФ. ВН у надлишку можна використовувати як реагент і як основу. Можна використовувати також такі основи, як карбонати чи (С 4-С/)алкоксиди калію та натрію, тріетиламін або гідрид натрію. Коли в'- сл така електронноакцепторна група, як -СОФ(С -С;алкіл) або СМ, реакцію звичайно проводять при температурах від кімнатної до 1302. Коли ВЕ! - не електронноакцепторна група, температура реакції може звичайно бути в межах 50-270"С, а тиск в межах 27-2000кПа. Можна використовувати автоклав.
Сполуки формули І також можна виготовити реакцією сполуки формули Ії, в якій Т - бром чи йод, з одним
ГФ) еквівалентом чи надлишком ВН та такою основою, як карбонати чи (С 4-С/л)алкоксиди калію та натрію у кю присутності таких паладієвих(О чи Ії) каталізаторів, як РЯ(ОАс)» або РЯ(РНз)4 разом з такою рацемічною або хіральною сполукою, як 2,2-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтил (БІНАФ). Інакше можна використати попередньо виготовлений РІІЇХБІНАФ) безпосередньо в прийнятному інертному (тобто інертному з огляду на конкретну 60 реакцію) розчиннику, як-то толуол, ксилол, діоксан або сульфолан при температурах від кімнатної до 1807С, краще під зворотним холодильником.
Сполуки формули І, в яких В - -ОСВЕ 828! -5СвЕ' 828 або -«МНСВ'В2В!! можна виготовити реакцією сполуки формули ІІ, в якій Т - хлор, бром чи йод, зі сполукою формули ВН у присутності основи, що. здатна депротонувати ВН (наприклад гідрид натрію чи калію, або така металоорганічна сполука, як дізопропіламід або бо біс(триметилсиліл)амід натрію чи літію, (С4-С/)алкоксид натрію або н-бутиллітий) у прийнятному інертному розчиннику, як-то бензол, толуол, ксилол, тетрагідрофуран, ацетонітрил, диметилсульфоксид, ацетон, (С4-С/)спирт, хлороформ, М,М-диметилформамід (ДМФ), метиленхлорид (МХ), 1-метил-2-піролідинон (М-МП) або суміш двох чи більше вищенаведених розчинників (наприклад, ДМСО та ТГФ) при температурах 0-1807С, краще
З0-18070.
Сполуки формули І, в яких В - -«СВ ВВ, -с(Сс-свВ2вВ Зв, -свгв Мне, -СВ2В ТОВ, -СВ2В!/ 58 або -СЩ(0)82, можна виготовити реакцією сполуки формули І, в якій МУ - ціаногрупа, форміл, або карбоксил, нижченаведеними способами.
Реакцією сполуки формули ІІ, в якій М/ - ціаногрупа, з реактивом Грин'яра, що містить групу В2, отримують 70 сполуку формули І, в якій В - СОК 2. Подальшою реакцією сполуки формули І, в якій В - СОК2, з реактивом
Грин'яра, що містить групу В", отримують відповідну сполуку формули І, в якій В - СЕ'Б2ОН. Реакцією сполуки формули І, в якій МУ - форміл, з реактивом Грин'яра, що містить групу В 2, отримують відповідну сполуку формули !, в якій В - СН ОН. Прийнятним розчинником для вищенаведеної реакції Грин'яра є етерний розчинник, як-то ТГФ етер, діоксан та глім.
Сполуки формули І, в яких В - -«СВ'В2В 7 або -С(С-СВ2В/ЗВ, можна виготовити звичайними способами.
Так, реакцією сполуки формули І, в якій В - -СЕ 9В2ПОН (де ВО та 29 визначено як ЕЕ! та К2, відповідно, за винятком випадків, коли В 19 може не бути В", а 220 може не бути 2, з такою кислотою, як концентрована сульфатна в оцтовій кислоті, або така внутрішня сіль Бургесса, як метиловий естер гідроксиду (карбоксисульфамоїл)тріетиламмонія отримують сполуку формули !, в якій В - С(-СВ ВВ. Гідруванням сполуки формули І, в якій В - -«С(-СВ ВВ, з використанням як каталізатору паладію на вугіллі (Ра/с) або оксиду платини в (С.--С/)спиртовому розчиннику, етилацетаті, бензолі чи ТГФ отримують сполуку формули І, в якій В - -СНЕ "В, Реакцією сполуки формули І, в якій В - -«СВ'В2ОН, з трифлуоридом диметиламіносульфуру або трифенілфосфіном/гтетрахлоркарбоном у такому інертному розчиннику, як тетрахлорид карбону, отримують с 29 сполуку формули І, в якій В - -СВ'В2Е або -СВ'В2СІ, відповідно. Ге)
Відновленням сполуки формули І, в якій В - -С(О)К 2, борогідридом натрію в такому прийнятному інертному розчиннику, як (С4-С/)спирт, отримують сполуку формули І, в якій В - -СНЕ?ОН. Алкілуванням сполуки формули
І, в якій В - -СНЕ ОН, алкілгалогенідом (як-то алкілиодидом) у присутності такої основи, як гідрид натрію, ю приблизно при кімнатній температурі в такому інертному органічному розчиннику, як ДМФ, етер, ДМСО, діоксан або ТГФ, отримують сполуку формули І, в якій В - -СНЕ?ОВ!. ч
Сполуки формули І, в яких В - -«СЕ2В'ЯМНЕ! можна виготовити такими звичайними способами, як відновне СО амінування відповідної сполуки формули І, в якій В - -СОВ 2, прийнятним аміном та відновником (як-то Ге ціаноборогідридом чи тріацетокси-борогідридом натрію або алюмогідридом літію) у такому прийнятному 3о інертному розчиннику, як (С4-Су)спирт або оцтова кислота. ісе)
Перетворення сполуки формули І, в якій В - -С(О)В 2, у сполуку формули І, в якій В - -С(5)К 2, можна здійснити стандартними добре відомими спеціалістам способами (наприклад, використовуючи реагент Лауссона або дифосфор пентасульфід Розв). Відновленням сполуки формули І, в якій В - -С(5)К 2, таким відновником, як « дю борогідрид натрію в (С--С/)спирті або алюмогідрид літію в ТГФ чи етері при температурі приблизно від з с кімнатної до кипіння розчинника, отримують сполуку формули І, в якій В - -СНЕ 25Н. Алкілуванням сполуки . формули І, в якій В - -СНЕ 25Н, алкілгалогенідом (як-то алкілйодидом) у присутності такої основи, як гідрид и?» натрію, при температурі приблизно від кімнатної до кипіння розчинника в такому інертному розчиннику, як ДМФ, отримують відповідну сполуку формули І, в якій В - -СНЕ2981.
Сполуки формули ІІ можна виготовити зі сполук формул ІМ та М нижченаведеними способами.
Ге») Сполуки формули ІІ, в яких Т - хлор, бром чи йод, можна виготовити реакцією сполук формули ІМ з одним еквівалентом чи надлишком РОТ», де Т - хлор, бром чи йод, у присутності чи відсутності ди(С.--Су;алкіл)аніліну, б краще діетиланіліну, у розчиннику (як-то дихлоретан, ДМФ, ДМСО або ацетамід) чи без нього, при температурі оз від кімнатної до приблизно 1807С, краще 100-150". Сполуки формули ІІ, в яких Т - хлор, бром чи йод, можна інакше виготовити реакцією відповідних сполук формули ІІ, де Т - О5О»СР»з, з галогенідом калію чи натрію у е прийнятному інертному розчиннику, як-то сульфолан, ДМФ, ДМСО або ацетонітрил), при температурі від 607С до сл приблизно 1807С. Сполуки формули ІІ, в яких Т - О5025СЕз, можна виготовити реакцією сполук формули ІМ з
ТО у присутності такої основи, як тріетиламін чи піридин, у такому прийнятному інертному розчиннику, як
ТГФ, МУ, діоксан, етер чи толуол, при температурі від ОС до приблизно 50"С, краще від 0"С до кімнатної.
Сполуки формули ІІ, в яких Т - хлор, бром чи йод, можна виготовити також реакцією сполук формули М з ди(С1-Сталкіл)нітритом та Сщ()Т» (де Т - хлор, бром чи йод), у такому прийнятному інертному розчиннику, як іФ) ацетонітрил, ацетон ТГФ, МУ, діоксан, бензол, толуол, дихлоретан, ДМФ, ДМСО або М-МП, при температурі від ко кімнатної до приблизно 150"С, краще 40-1007С.
Сполуки формули ПІ, в яких МУ - ціаногрупа, можна виготовити реакцією відповідних сполук формули ЇЇ, в бо яких Т - хлор, бром чи йод, з ціанідами купруму, калію, натрію чи ди(С.-С;алкіл)алюмінію, у такому прийнятному інертному розчиннику, як толуол, ксилол, ДМФ або ДМСО, при температурі від кімнатної до приблизно 1807С, краще 60-1507С у присутності РІЖІ)ОАС або РЯКОХРРИНЗ)4 чи без них.
Сполуки формули І, в яких МУ - -СНО чи -СООН, можна виготовити реакцією відповідних сполук формули ЇЇ, в яких Т - бром чи йод, з такими літій-органічними реагентами, як т-бутиллітій, в-бутиллпгій чи н-бутиллітій, у 65 такому прийнятному інертному розчиннику, як ТГФ, МХ, діоксан, бензол або етер, при температурі від приблизно -1102С до кімнатної, краще -110"7 - -60"С, з наступним гасінням таким прийнятним електрофілом, як ДМФ чи СО»
(газ чи сухий лід), з отриманням сполук формули ІІ, в яких МУ - -НО чи -СООН, відповідно.
Зрозуміло, що в усіх випадках, коли одна з наведених послідовностей реакцій може бути зміненою, можна застосовувати загальновідомі способи органічної хімії. Зміна послідовностей реакцій базується на можливості такої конкретної реакції на конкретній стадії послідовності, як використання протектуючих груп на будь-якій стадії синтезу, що цього потребує, або відновлення естерної групи до відповідного С 1-С;алкілу на будь-якій зручній стадії синтезу. Сполуки формули І, в яких Б З - бром, хлор, -СоОоО(С1-С.лалкіл) або -СООН, можна перетворити на відповідні сполуки, в яких В З - (С4-Суалкіл), -О(С4-Слалкіл), Е або 5(С.--Слалкіл), описаними в літературі способами. Таке перетворення не обов'язково здійснювати на останній стадії конкретного синтезу, 70 якщо це зручніше провести на ранішній стадії.
Сполуки формули І або інших описаних тут формул, в яких ВЗ - -О(С1-Слалкіл) або -5(С1-Слалкіл), можна виготовити реакцією відповідних сполук, в яких в3- бром, хлор чи йод, з такими нуклеофілами, як Сі-С;,алканол або С.і-С;алкантіол з органічною чи неорганічною основою. Придатні для цієї реакції такі основи, як натрій та гідрид натрію. Сполуки формули | або інших описаних тут формул, в яких Б З - флуор, можна виготовити т реакцією відповідних сполук, в яких ВЗ - хлор, з флуоридом тетрабутиламонію в такому придатному інертному розчиннику, як ТГФ, МХ або ДМСО (краще ТГФ), при температурі від кімнатної приблизно до 18070.
Відновленням сполук, в яких В З - естерна група, за допомогою ГІАІНу/АІСІз у такому прийнятному інертному розчиннику, як ТГФ, діоксан, або етер, при температурі від кімнатної до приблизно 180"С, отримують відповідні сполуки, де ВЗ - метил. Конверсію сполук, в яких В - -СООН у відповідні сполуки, яких В - -СОФ(С 41-Сзалкіл) можна здійснити добре відомими спеціалістам способами. Відновленням сполук, в яких В - -СОФ(С 4-Сзалкіл), стандартними описаними в літературі способами отримують сполуки, в яких КЗ - одне з різних похідних (С.-С,алкілу).
Сполуки формули ІМ-а, в яких шостичленний цикл з правого боку представлено бензольним, піридиновим, --:СУ піримідиновим чи піридазиновим кільцем, (К,) представлено 0-3 позначеними для формули ІМ замісниками, а о
ВЗ, 5 та В" позначено вище для формули ІМ, можна виготовити наведеним на схемі 1 способом, починаючи зі сполуки формули ІМ-а, в якій шостичленний цикл з правого боку представлено бензольним, піридиновим, піримідиновим чи піридазиновим кільцем, (Ки) представлено 0-3 позначеними для формули ІМ замісниками, а Х! - Вг чи І. Сполуки формули МіІ-а можна виготовити сполученням Сузукі, сполученням Стилла або біарильним юю синтезом Ульмана, що описано в літературі (див. Тейапедгоп Ген, 37, 1043-1044, 1996, Тегапеагоп, З6, «І 3111-4, 1995, 9). Спет. Зос. Спет. Соттип, 2551-2553, 1995, 9. Огу. Спет., 49, 5237-5243, 1984, Зупіей, 765-766, 1995, Зупіей, 207, 1992). Приклади придатних реакційних умов включають (а) реакцію сполуки формули о
Ім-а, в якій Х! - Вг чи І, з Р-В(ОН)» та такою основою як водні карбонат чи гідроксид натрію, Ва(ОН)», С52СОз, (се)
КЗРОХ, 1095 ПОН, (Сі-Слалкоксид) натрію чи калію, у присутності каталітичної кількості (0,5-50мол.7ю) сполуки с
РЯа(0) чи РАКІЇ) разом з рацемічним чи хіральним фосфіновим лігандом, краще РЯ(РРАз)4, у такому прийнятному інертному розчиннику, як диметоксіетан (ДМЕ), ДМФ, бензол, диметилацетамід (ДМА), такий (Сі-Свалканол), як етанол, діоксан або М-МП, при температурі від приблизно 25 до приблизно 150"С, краще від кімнатної до приблизно 1207С. « 20 Сполуки формули МіІ-а можна інакше виготовити описаними в літературі способами (див. Теїгапеагоп, 49, ш-в 49-64, 1993, 1995, Спет. Вег., 93, 2479-2484, 1960, Сап. 9. Спет., 38, 445, 1960, Сап. У. Спет., З8, с 2152-2158, 1960, Рої. 9. Спет., 66, 801-805, 1992, Спет. Рпагт. Виї., 31, 3460-3464, 1983). :з» Сполуки формули МіІ-а можна виготовити відомими способами відновлення нітрогруп до аміногруп. Кращим способом є гідрування з використанням 5-1095 Ра/С при тиску від 95 до З380кПа при кімнатній температурі в такому інертному розчиннику, як етилацетат (ЕА), бензол, ТГФ або (С.і-С; алканол).
Ге» Сполуки формули /іМ-а можна виготовити нагріванням сполук формули МіП-а сполуки формули
КЗ. с(0)-СН(В 7)-СОО(С1-Соалкіл) у присутності кислоти або кислоти Льюїса з розчинником чи без нього.
Ф Приклади придатних реакційних умов включають (а) нагрівання в поліфосфатній кислоті, (б) нагрівання в (4) толуолі, бензолі чи ксилолі в присутності кислотного каталізатору (як-то п-Т2ОН, сульфатна кислота, газуватий ї» 50 НОЇ, використовуючи пастку Дин-Старка), та (в) нагрівання в такому придатному розчиннику, як дихлоретан,
РО або Ооулегт А у присутності такої кислоти Льюїса, як ЗпСі/, 2пСІо/РСІ або АЇСІі». сп Сполуки формул ІМ-б та М-а, в яких шестичленний цикл з правого боку представлено бензольним, піридиновим, піримідиновим чи піридазиновим кільцем, (Ку) представлено 0-3 позначеними для формули ІМ замісниками, а ВЗ, 2? та В" позначено вище для формули ІМ, можна виготовити наведеним на схемі 2 способом, починаючи зі сполуки формули МІ-б, в якій шестичленний цикл з правого боку представлено бензольним, о піридиновим, піримідиновим чи піридазиновим кільцем, (Ку) представлено 0-3 позначеними для формули ІМ замісниками, Х" - Вгчи І, а МИ! - СМ, -СОМН» або -СОФ(С.-Соалкіл). Конверсію сполук формули МІ-5 у сполуки о формули МІІІ-Б можна здійснити аналогічними описаним раніше способами для конверсії сполук формули Мі-а у сполуки формули МіІІІ-а. Сполуки формул ІМ-р та М-а можна виготовити нагріванням сполук формули МІІІ-6, в яких во м. -СОО(С.1-Соалкіл) та СМ, відповідно, з прийнятним К 3-С(0)-СНо-СОФ(С.-С.алкілом) у присутності такої кислоти Льюїса, як Зп 4, 7пСі», ТіСІз або АІСІз в дихлоретані під зворотним холодильником, що показано схемою 2. Основним гідролізом сполук формул ІМ-Б та М-а гідроксидом натрію в воді(С.--Суспирті) під зворотним холодильником або гідроксидом літію в воді/ТГФ або воді/діоксані при температурі між кімнатною та кипіння під зворотним холодильником, а потім декарбоксилуванням нагріванням на масляній бані при бо температурі 140-1802С одержують сполуки формул ІМ-с та М-Б, відповідно.
Сполуки формули ІМ-й можна виготовити наведеним на схемі З способом реакцією сполуки формули МІІІ-Б5, в якій ММ! - -СОО(С.-Соалкіл) або -СОМН», з (КЗСО)20, ВЗСООН або ВЗС(ОС.-Соалкіл)з в оцтовій кислоті або в такому прийнятному інертному розчиннику, як толуол, діоксан, ацетонітрил, МХ або хлороформ, при температурі
Від приблизно 25 до приблизно 150"С, краще - кипіння під зворотним холодильником, а потім нагріванням у 8590 фосфатній кислоті або такій водній кислоті, як оцтова, гідрохлоридна або сульфатна, краще - 50-8595 фосфатна.
Інакше, сполуки формули ІМ-й отримують нагріванням сполуки формули МІІІ-Ь, в якій МИ! - -СбОоО(С.-Соалкіл) або -СОМН», зі сполукою КЗСОМН» при температурі від приблизно 180 до приблизно 230. Сполуки формули М-с можна виготовити наведеним на схемі З способом нагріванням сполуки формули МІЇ-Ю, в якій ММ 1 - СМ, з надлишком сполуки ВЗСОМН» приблизно при температурі кипіння під зворотним холодильником.
Сполуки формули 1-А, в яких Х - О, 5 або МА, можна виготовити наведеним на схемі 4 способом, починаючи зі сполуки формули ІХ. Сполуки формули Х, в яких В" - Н, а Х - О, можна виготовити відновленням відповідної сполуки формули ІХ, використовуючи, наприклад, ГІАІНу або гідрид діізобутилалюмінію в ТГФ, етиловому етері зви діоксані при температурі від кімнатної до кипіння під зворотним холодильником. Сполуки формули Х, в
ЯКИХ К4 . Н, а Х - 5, можна виготовити стандартними відомими з літератури способами конверсії груп -СН»ОН у відповідні групи -«СНоЗН. Окисненням сполук формули Х, в яких К7 - Н, а Х - О, хлорохроматом піридину (ХХП), використовуючи відомі з літератури способи, можна отримати відповідні сполуки, що містять форміл. Реакцією
Грин'яра (використовуючи реагент формули Б "МоВг) з таким формілом отримують сполуки формули Х, в яких К4 визначено раніше для формули І. Відновним амінуванням такого формілу, використовуючи стандартні відомі з літератури способи, отримують сполуки формули Х, в яких К7 - Н, а Х - М. Інакше, конверсією карбонової кислоти сполуки формули ІХ у відповідну групу -«СОМЕЗ, а потім відновленням з використанням
ВНЗОДМС або ЦіАІНу отримують сполуки формули Х, в яких в"-НнН,ах - ме, сч
Сполуки формул І-А та І-С можна виготовити наведеним на схемі 4 способом, зі сполук формул Х та ІХ, відповідно, реакцією сполук формули Х, в яких Х - О, З або МЕ 89, зі сполуками формул ВСНО або о
ВУСН(ОС.-Соалкіл)» та кислотним каталізатором (як-то п-ТгОН, НСІ, НВг, Н 2505) у такому інертному розчиннику, як бензол, толуол чи ксилол, краще - толуол, з 9-10 еквівалентами води при температурі приблизно від 70 до 160"С, з пасткою Дина-Старка або у присутності безводного сульфату натрію. Сполуки формул І-В та 1-0 можна виготовити реакцією сполук формул Х та ІХ, відповідно, з трифосгеном або з тіофосгеном та такою основою, як тріетиламін або піридин у такому інертному розчиннику, як МХ, ТГФ, діоксан, етер, бензол, т хлороформ, краще - МХ або сухий ТГФ, при температурі приблизно від 0 до 2576. со
Сполуки формул 1-0, 1-Е, І-О та І-ЄР можна виготовити наведеним на схемі 5 способом зі сполук формули Х, в яких Х - ОН. Сполуки формули ХІ можна виготовите реакцією сполук формули Х з надлишком тіонілхлориду в ї-о безводному МХ при кімнатній температурі. Надлишок розчинника та тіонілхлориду потім видаляють і залишок. «о піддають дії сполуки, що має формулу Ма-, К- чи Г-СВ'(СООс.-Суалкіл)» або Ма-, К- чи 1І-СВЯ(СМ), у такому прийнятному розчиннику, як ДМСО, ТГФ, М-МП, сульфолан або С 1-С.алканол при температурі від кімнатної до приблизно 1007"С, краще при кімнатній. Сполуки формули І-О можна виготовити відомими з літератури « стандартними способами амідної циклізації, які включають кислотну циклізацію (як-то нагріванням у 40-8590 фосфатній кислоті при температурі приблизно від 100 до 150"С, нагріванням у водній оцтовій кислоті/НСІ, або ші с основним гідролізом, декарбоксилуванням, а потім амідною циклізацією). Сполуки формули І-Е можна м виготовити бромуванням сполук І-О) з наступним елімінуванням такою основою, як ОВО чи ОВМ. Сполуки формул ,» Іс та І-ї можна виготовити відновленням сполук І-Е та І-О, відповідно, такими стандартними способами, як нагрівання з ВНЗОДМС, або ВН» чи ГіАІН»; у ТГФ.
Сполуки формул І-Н-- І-І, в яких (Б) представлено такими 0-3 такими замісниками, як ЕК", 229, 8, 29 та В»,
Ме можна виготовити наведеним на схемі 6 способом, починаючи зі сполуки формули ХІЇ, в якій Х - МА, О або 5. (о) Сполуки формули ХП можна виготовити реакцією сполук формули Хі! з такими алкілгалогенідами, як сю Х'сСН(ВУ)СРІ (Х! - хлор, бром, йод, мезилат або тозилат, а | - хлор, бром чи йод) у присутності такої 5р Основи, як три(С 4-С.алкіл)амін, піридин чи заміщений піридин, у такому прийнятному розчиннику, як МХ, т» хлороформ, ТГФ, ДМСО, діоксан, етер або ДМЕ, при температурі приблизно від 0 до 100"С, краще від кімнатної сл приблизно до 60"С. Сполуки формули І-Н можна виготовити реакцією сполук формули ХІЇ! з такими основами, як натрій, гідриди натрію та калію, діїзопропіламід та біс(триметилсиліл)амід літію, бутиллітій, діізопропіламід натрію та карбонати натрію та калію. Алкілуванням сполук формули І-Н основами з наступним гасінням алкілгалогенідами в такому прийнятному розчиннику, як МХ, бензол, толуол, ТГФ, ДМСО, діоксан, етер або ДМЕ, разом з ГМФА чи без нього, при температурі приблизно від -787С до кімнатної, отримують сполуки формули 1-). (Ф) Придатні для цього основи включають діїзопропіламід та біс(триметилсиліл)амід літію, бутиллітій та г діізопропіламід натрію. Реакцією сполук формул І-Н та І-) з таким відновником, як ВН ЗОДМеС, ВН», гідрид дізобутилалюмінію чи ГіАІНу, отримують сполуки формул 1-К та І-І, відповідно. Реакцією сполук формул І-Н та 60 1-4) з РОСІЗ чи РСів, а потім з таким металоорганічним реагентом, що містить групу В, як ВЗА! чи Вот, отримують сполуки формул І-К та І-І з додатковим замісником КЗ при наступному за групою М-В? атомі.
Сполуки формул І-М--І-Р можна виготовити наведеними на схемі 7 способами, що аналогічні описаним на схемі 6. Утворення подвійного зв'язку, що показано формулами 1-М, І-О та І-Р, можна досягти бромуванням з наступним елімінуванням стандартними описаними в літературі способами. Інакше сполуки формул І-М, І-О та бо |-Р можна виготовити реакцією сполук формули І-М з основами та гасінням РиЗезеРи, РАИЗ5О РИ, РАИЗБОРИ,
РиИБ5БЗРИ, або еквівалентним реагентом з наступним окисненням Ма у та елімінуванням основою. З моноциклічними піридиновими чи піримідиновими вихідними реагенами такі сполуки формул ІХ, Х та ХІМ можна отримати способами, аналогічними описаним у Патентній заявці РСТЛВ95/00373, США, подано 18.05.1995 та опубліковано 21.12.1995.
Солі приєднання кислот до сполук формул можна виготовити звичайними способами обробкою розчину чи суспензії відповідної вільної основи одним хімічним еквівалентом фармацевтично прийнятної кислоти. Для виділення солей можна застосовувати такі звичайні способи, як концентрування та кристалізацію. Прикладами придатних кислот є оцтова, молочна, янтарна, малеїнова, винна, лимонна, глюконова, аскорбінова, бензойна, цинамова, фумарова, сульфатна, фосфатна, гідрохлоридна, гідробромідна, гідройодидна, сульфамінова, такі 7/0 бульфонові кислоти, як метан-, бензол-, п-толуолсульфонова та споріднені кислоти.
Сполуки формули | та їх фармацевтично прийнятні солі (позначені далі як активні сполуки згідно з винаходом) можна застосовувати поодинці або у комбінації з фармацевтично прийнятними носіями як одиничні або багатократні дози. Придатні фармацевтичні носії включають тверді інертні розріджувачі чи наповнювачі, стерильні водні розчини, масла, наприклад, арахісове та кунжутне, і різні органічні розчинники. 7/5 Фармацевтичні композиції, що створені комбінуванням сполуки формули І з фармацевтично прийнятним носієм, можна легко вживати у вигляді таких різних дозованих форм, як таблетки, порошки, пастилки, емульсії, м'які масляні гелі, сиропи, розчини для ін'єкцій тощо. За бажанням, ці фармацевтичні композиції можуть додатково включати такі інгредієнти, як смакові, зв'язуючі, наповнюючі тощо. Так, для перорального вживання такі різні наповнювачі, як цитрат натрію, карбонат та фосфат кальцію, можна застосовувати разом з такими 2о дезинтегруючими засобами, як крохмаль, метилцелюлоза, алгінова кислота та деякі складні силікати, разом з такими зв'язувачами, як полівінілпіролідон, сахароза, желатин та гуміарабік. Крім того, для таблетування корисні такі змащувачі, як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк. Тверді композиції такого типу можна також застосовувати для наповнення м'яких та твердих желатинових капсул. Кращі для цього матеріали включають лактозу чи молочний цукор та високомолекулярний поліетиленгліколь. Коли для перорального с ов вживання бажані водні суспензії чи елексири, основний активній інгредієнт можна комбінувати з різними підсолоджувачами чи смаковими засобами, барвниками та, за бажанням, емульгуючими чи суспендуючими і) засобами разом з такими розріджувачами, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та їх комбінації.
Для парентерального вживання можна застосовувати розчини, що містять активні сполуки згідно з винаходом в арахісовий та кунжутній олії, водному пропіленгліколі або стерильному водному розчині. Такі водні розчини ю зо треба буферувати та робити ізотонічними сіллю чи глюкозою. Такі водні розчини особливо придатні для внутрішньовенних, внутрішньом'язових, підшкірних та інтраперитональних застосувань. Застосовані стерильні - водні розчини придатні для вживання добре відомими спеціалістам стандартними способами. со
Ефективне дозування активних сполук згідно з винаходом залежить від шляху застосування та таких факторів, як вік та маса лікуємого пацієнта, досвіду лікаря, а також лікуємої хвороби. Наприклад, добове ісе) з5 дозування для індукованих стресом хвороб, запальних розладів, хвороби Альцгеймера, шлунково-кишкових со захворювань, анорексії на нервовому грунті, геморагічного стресу та симптомів при відмові від ліків та алкоголю знаходиться в межах приблизно 0,1-5Омг/кг маси лікуємого пацієнта.
Способи визначення ФВК-антагоністичної активності активних сполук згідно з винаходом описано в
Епдосгіпоіїоду, 116, 1653-1659, (1985) та Реріідевз, 10, 179-188, (1985). Активність сполук формули | відносно « зв'язування, яку виражено величиною ІКео, звичайно знаходиться в межах приблизно 0,5-10000НМ. з с Способи визначення активності сполук формули І відносно інгібування ФВК-зв'язуючого білка описано в Вгаїп
Кезеагсі, 745(1,2), 248-256, (1997). ;» Винахід ілюстровано прикладами, зрозуміло, що винахід не обмежено конкретними деталями цих прикладів.
Температури плавлення не скоректовано. Спектри 'Н ЯМР та /ЗС ЯМР овиміряно в розчинах у дейтерохлороформі (СОСІз), а положення піків виражено як млн 7 відносно тетраметилсилану (ТМС). (о) Розщеплення піків позначено так: з - синглет, а - дублет, г - триплет, 4 - квартет, т - мультиплет, 5 - широкий. б У прикладах використано скорочення: Р - феніл, іРг - ізопропіл, МСВР - мас-спектр високого розрізнення.
Приклад 1 (95) 4-(бутилетиламіно)-2,6-диметил-8-(2,4,6-триметилфеніл)-5,8-дигідро-6Н-піридо|2,3-4|)піримідин-7-он 1» 50 Суміш 75мМг (0,227ммоль) 4-хлор-2,6-диметил-8-(2,4,6-триметилфеніл)-5,8-дигідро-6Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-ону та ббмг (0,682ммоль) сл М-бутилетиламіну в їмл ДМСО гріли на масляній бані при 13573 протягом 15 годин, потім гасили водою та екстрагували етилацетатом (ЕА). Органічний шар сушили та концентрували, одержавши 114мг сирого матеріалу, який очищали на колонці з силікагелем з 595 ЕА в гексані як елюентом, отримавши 5Омг потрібної сполуки як безбарвне масло. о ТО ЯМР (СОСІї) 5 6,95(5,1Н), 6,94(5,1Н), 3,2-3,55(т,4Н), 2,88-3,05(49,1Н), 2,70-2,85(т,1Н)) 2,55-2,70(т,1Н), 2,35(5,3Н), 2,25(85,3Н), 2,05(5,3Н), 1,97(85,3Н), 1,5-1,65(т,2Н), 1,3-1,5(т,2Н), 1,35(4ЗН), о 1,2(ЕЗ3Н), 0,98(3Н).
Приклад 2 8-(1-етилпропокси)-6-метил-4-(2,4,6-триметилфеніл)-3,4-дигідро-1Н-піридоїЇ2,3-в|піразин-2-он бо До охолодженого розчину 4Омг (0,099ммоль) 2-хлор-М-І4-(1-етилпропокси)-б6-метил-2-(2,4,6-триметилфеніламіно)-піридин-3-іліацетаміду в сухому ТГФ додали при -78"С 0,Змл (0,Зммоль) 1,0М розчину бістриметилсиліламіду літію (ГіМ(5імМез)») в ТГФ і перемішували при цій температурі протягом 1 години, потім нагрівали до кімнатної протягом 0,5 години, гасили водою та екстрагували етилацетатом (ЕА). Органічний шар сушили та концентрували, одержавши З8мг потрібної сполуки бо як світлокоричневі кристали, які очищали на колонці з силікагелем з 595 ЕА в гексані як елюентом, отримавши 29мг (8195) потрібної сполуки як білі кристали.
Тл, 179-1817С, "НН ЯМР (СОСІї) 5 7,75(8,1Н), 6,95(5,2Н), 6,09(5,1Н), 4,22(8,2Н), 422(т1 МН), 2,32(8,3Н), 2,17(5,3Н), 2,16(5,6Н), 1,71(т,4Н), 0,97(т,6Н).
Приклад З 8-(1-етилпропокси)-6-метил-4-(2,4,6-триметилфеніл)-1,2,3,4-тетрагідро-1Н-піридо|2,3-в|піразин
Суміш 1Змг (0,054ммоль) 8-(1-етилпропокси)-6-метил-4-(2,4,6-триметилфеніл)-3,4-дигідро-1Н-піридо(|2,3-б|піразин-2-ону та О,О44мл (0,0884ммоль) 2М розчину комплексу борану з диметилсульфідом (ВНЗОДМС) в 2мл сухого ТГФ і нагрівали під зворотним холодильником протягом 2 годин, потім гасили О,2мл метанолу та О0,2мл концентрованої НСІ та перемішували при кімнатній температурі протягом 2 години, і концентрували досуха, гасили водою, 70 нейтралізували насиченим гідрокарбонатом натрію та екстрагували етилацетатом (ЕА). Органічний шар промивали розсолом, сушили та концентрували, одержавши 14,7мг потрібної сполуки як коричневі кристали, які очищали на колонці з силікагелем з 1095 ЕА в гексані як елюентом, отримавши Омг потрібної сполуки як безбарвне масло.
ТН о ЯМР (СОСІз) 5 6,93(85,2Н), 6,02(5,1Н), 4,18(т,1Н), 3,62(т,2Н), 344(т,2Н), 2,31(5,3Н), 2,12(8,9Н), 1,71(т,4нНн), 0,98(К6Н).
Приклад 4 8-(1-етилпропокси)-1,6-диметил-4-(2,4,6-триметилфеніл)-3,4-дигідро-1Н-піридо|2,3-в|піразин-2-он
До охолодженого до --876 розчину 5Омг (0,13бммоль) 8-(1-етилпропокси)-6-метил-4-(2,4,6-триметилфеніл)-3,4-дигідро-1Н-піридо|2,3-б|піразин-2-ону в Змл сухого ТГФ додали при -78"С 0,14мл (0,14ммоль) 1,0М розчину ГіМ(ЗіІМез)» в ТГФ і перемішували при цій температурі протягом 20 хвилин, потім нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом ночі, гасили водою та насиченим хлоридом амонію і екстрагували етилацетатом (ЕА). Органічний шар промивали розсолом, сушили та концентрували, одержавши 51мг золотавого масла, які очищали на колонці з силікагелем з 1090 ЕА в гексані як елюентом, отримавши 41мг (79905) потрібної сполуки як золотаве масло.
ТН яЯМР (СОСІЗ) 5 6,9(5,2Н), 6,17(8,1Н), 4,30(т,1Н), 4,01(5,2Н), 3,47(5,3Н), 2,30(8,3Н), 2,20(8,3Н), 2,01... СМ 29 (в,вН), 1,70(т,4Н), 0,97(К6Н). о
Приклад 5 4-(1-етилпропокси)-2-метил-8-(2,4,6-триметилфеніл)-хінолін
До розчину 5,8мл (52,7ммоль) З-пентанолу в 5мл сухого ТГФ порціями протягом 10 хвилин додали гідрид натрію, а потім розчин 4,0006г (13,52ммоль) 4-хлор-2-метил-8-(2,4,6-триметилфеніл)-хіноліну в ТОмл сухого ТГФ і перемішували при цій температурі протягом 10 хвилин, потім додавали 15мл сухого ДМСО і гріли на масляній о бані з температурою 12"С протягом 1,5 годин. Суміш гасили водою і екстрагували етилацетатом (ЕА). «Її
Органічний шар відділяли, сушили, фільтрували та концентрували, одержавши 5,002г потрібної жовтої твердої сполуки. о
ТН о ЯМР (СОСІз) 5 8,19(9,1Н), 7,42(т,2Н), 6,96(5,2Н), 6,53(5,1Н), 4,41(т,1Н), 2,51 (8,3Н), 2,36(58,3Н), «ОО 1,89(85,6Н), 1,84(т,4Н), 1,02(К,6Н). с
Жовту тверду сполуку пертворювали в її гідрохлорид та концентрували досуха і розтирали з гексаном, одержавши білувату тверду речовину, яку перекристалізовували з ЕА, отримавши 4,020г (7890) білих кристалів.
Тл, 153-1567С, "Н ЯМР (СОСІз) 5 14,05(рг5,1н), 8,33(айн), 7,74(т,1Н), 7,66(т,1Н), 7,08(5,2Н), 6,97(8,1Н), 4,76(т,1Н), 3,13(85,3Н), 2,06(5,3Н), 1,8-2,0(т,4Н), 1,91(5,6Н), 1,06(К,6Н). «
Приклад 6 5-(1-етилпропокси)-7-метил-1-(2,4,6-триметилфеніл)-1,4-дигідро-2Н-3-окса-1,8-діазанафталін з с Суміш 7З9мг (0,231ммоль) |4-(1-етилпропокси)-6-метил-2-(2,4,6-триметилфеніламіно)-піридин-3-іл)метанолу та . Ом мл 37956 водного розчину формальдегіду та 22мг (0,11бммоль) п-ТгОН в 1Омл толуолу нагрівали під а зворотним холодильником з пасткою Дина-Старка протягом З годин, потім гасили водою та екстрагували етилацетатом (ЕА). Органічний шар відділяли, сушили та концентрували, одержавши 10Омг сирого матеріалу, який очищали на колонці з силікагелем з 295 метанолом у хлороформі як елюентом, отримавши 4Омг (5090)
Ге» потрібної сполуки як прозоре масло.
ТН о ЯМР (СОСІз) 5 6,90(85,2Н), 6,04(5,1Н), 4,87(2 набори зв, 4Н), 4,16(т,1Н), 2,28(5,3Н), 2,19(в8,3Н),
Ф 2,14(85,6Н), 1,67(т,4Н), 0,94(К6Н). (95) Приклад 7 5-(1-етилпропокси)-7-метил-1-(2,4,6-триметилфеніл)-1,2-дигідро-3-окса-1,8-діазанафталін-4-он ї» 50 Потрібну сполуку одержали аналогічно способу Кк! прикладу 6, виходячи Кк! 4-(1-етилпропокси)-6-метил-2-(2,4,6-триметилфеніламіно)-нікотинової кислоти, отримавши потрібну сполуку як сл масло.
ТЛ ЯМР (СОСІї) 5 6,92(5,2Н), 6,18(5,1Н), 5,21(8,2Н), 4,30(т,1Н), 2,30(5,3Н), 2,25(5,3Н), 2,12(8,6Н), 1,80(т,4Н), 30 1,02(К,6Н). оо Приклад 8 8-(1-етилпропокси)-1,6-диметил-4-(2,4,6-триметилфеніл)-1,2,3,4-тетрагідропіридо|2,3-в|піразин о Суміш 5Омг (0,131ммоль) 8-(1-етилпропокси)-1,6-диметил-4-(2,4,6-триметилфеніл)-3,4-дигідро-1Н-піридо|2,3-б|піразин-2-осну та 0 бмл ю (0,32ммоль) 2М ВНЗОДМС в Змл сухого ТГФ і нагрівали під зворотним холодильником протягом З годин, потім гасили 0,5мл 1Н НСЇ та перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин, і концентрували досуха, 60 гасили водою, нейтралізували насиченим гідрокарбонатом натрію та екстрагували етилацетатом (ЕА).
Органічний шар промивали розсолом, сушили та концентрували, одержавши З8мг потрібної сполуки як коричневі кристали, які очищали на колонці з силікагелем з 1095 ЕА в гексані як елюентом, отримавши 22мг потрібної сполуки як безбарвне масло.
ТН ЯМР (СОСІї) 5 6,91(5,2Н), 6,01(8,13), 4,19(т,1Н), 3,44(т,2Н), 3,16б(т,2Н), 2,77 (в,3Н), 2,29(5,3Н), бо 2,12(в,3Н), 2,07(8,6Н), 1,75(т,4Н), 0,99(Е6Н).
Приклад 9 (1-етилпропіл)-(2-метил-8-(2,4,6-триметилфеніл)-хінолін-4-іл|Іамін
Суміш 173Омг (0,3б6б5ммоль) 4-бром-2-метил-8-(2,4,6-триметилфеніл)-хіноліну, 0О,1Змл (1,095ммоль) 1-етилпропіламіну, 1,7мг (0,07З3ммоль) РІ(ОАС)» 4,55мг (0,007З3ммоль) БІНАФ та 49мг (0,51ммоль) т-бутоксиду
Натрію в 2мл толуолу нагрівали протягом 5 годин на масляній бані з температурою 130-1507С, потім гасили водою і екстрагували ізопропіловим етером Органічний шар сушили та концентрували, одержавши 1бОмг сирого матеріалу, який очищали на колонці з силікагелем з 5-515956 метанолом у хлороформі як елюентом, отримавши 78мг (6296) потрібної сполуки як світложовте масло.
ТО ЯМР (СОСІЗ) 5 7,80(т,1Н), 7,38(Т,1Н), 7,33(т,1Н), 6,96(5,2Н), 6,28(5,1Н), 3,45(т1Н), 2,42(8,3Н), 70 2,36(5,3Н), 1,90(85,6Н), 1,6-1,8(т,4Н), 1,20(66Н). Відповідний гідрохлорид виготовили як світложовтий твердий продукт. "НН ЯМР (СОСІ) 5 9,87(рг8,1Н), 9,80(8,13), 9,62(аН), 7,62(1,1Н), 744(9диН), 6,33(5,1Н), 3,62(т,1Н), 2,55(85,9Н), 2,37(8,3Н), 2,34(8,3Н), 30 2,15(т,4Н), 1,87(5,6Н), 0,97(К6Н).
Приклад 10 2-метил-4-(тетрагідрофуран-З3-ілокси)-8-(2,4,6-триметилфеніл)-хінолін
Потрібну світложовту тверду сполуку одержали аналогічно способу з прикладу 5, виходячи з 75 З-гідрокситетрагідрофурану та 4-хлор-2-метил-8-(2,4,6-триметилфеніл)-хіноліну.
ТО ЯМР (СОСІЗ) 5 817(9,1Н), 7,39-7,46(т,2Н), 6,96(53,2Н), 6,49(8,13), 513(т,1Н), 414(92Н), 3,8-4,1(т,4Н), 2,51(85,3Н), 2,36(5,3Н), 2,15-2,20(т,2Н), 1,89(8,6Н).
Приклад 11 5-(1-етилпропокси)-7-метил-1-(2,4,6-триметилфеніл)-3,4-дигідро-ТН-(1,8|Інафтиридин-2-он
Суміш 100мг (0,219ммоль) диметилового естеру 2-І4-(1-етилпропіламіно)-6-метил-2-(2,4,6-триметилфеніламіно)-піридин-3-ілметил|малонової кислоти, Змл 8590 фосфатної кислоти та Змл води нагрівали під зворотним холодильником протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою та екстрагували етилацетатом (ЕА). Органічний шар промивали розсолом, сушили безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували досуха, одержавши 91мг потрібної сполуки як прозоре масло, яке очищали на колонці з силікагелем з 1096 метанолом в МХ (СН Сі») як с елюентом, отримавши потрібну сполуку як світлокоричневі кристали. Ге)
Т,пл, 138-1402С, "Н ЯМР (СОСІз) 5 6,93(5,2Н), 6,31(5,1Н), 4,21(т,1Н), 2,93(т,2Н), 2,76(т,2Н), 2,31(5,3Н), 2,19(в8,3Н), 20 1,99(8,6Н), 1,71(т,4Н), 0,96(К6Н).
Приклад 12 5-(1-етилпропіламіно)-7-метил-1-(2,4,6-триметилфеніл)-3,4-дигідро- ЯН-П1 8|Інафтиридин-2-он ю
Потрібну світлокоричневу тверду сполуку одержали аналогічно способу з прикладу 11, виходячи з диметилового естеру « 2-І(4--1-етилпропіламіно)-6-метил-2-(2,4,6-триметилфеніламіно)-піридин-З3-ілметил|малонової кислоти та водної со фосфатної кислоти.
ТН о ЯМР (СОСІз) 5 6,91(85,2Н), 6,09(561Н), З,68(аН), 3,33(т,1Н), 2,82(т,2Н), 2,67(т,2Н), 2,30(8,3Н), ісе) з5 2.12(8,3Н), 1,99(в,6Н), 1,5-1,7(т,4Н), 0,94(К6Н). Ге)
Приклад 13 5-(1-етилпропокси)-7-метил-1-(2,4,6-триметилфеніл)-3,4-дигідро-1Н-піридо(2,3-4|піримідин-2-он
До суміші 100мг (0,293ммоль)
З-амінометил-4-М-(1-етилпропіл)-б6-метил-2-М-(2,4,6-триметилфеніл)-піридин-2,4-діаміну в сухому ТГФ додали при 0"С Замг (0,114ммоль) трифосгену, потім залишили поступово нагріватися до кімнатної температури і « перемішували протягом 1 години, гасили водою та екстрагували етилацетатом (ЕА). Органічний шар сушили та ЩО) с концентрували досуха, одержавши 100Омг (92,5906) світло-коричневого твердого матеріалу, який очищали на й колонці з силікагелем з 20-540905 ЕА в гексані як елюентом, отримавши 75мг (69,495) потрібної сполуки як білі "» кристали.
Т,пл, 258-2602С, "Н ЯМР (СОСІз) 5 6,92(85,2Н), 6,24(85,1Н), 5,19(8,1Н), 4,48(8,2Н), 4,20(т,1Н), 2,30(5,3Н), 2,19(в,3Н), 2,07(8,6Н), 1,67(т,4Н), 0,94(К6Н). б» Приклад 14 5-(1-етилпропокси)-2,6-диметил-8-(2,4,6-триметилфеніл)-8Н-птеридин-7-он о До розчину 100мг (0,305моль) 6-(1-етилпропокси)-2-метил-4-М-(2,4,6-триметилфеніл)-піримідин-4,5-діаміну в 2мл сухого етанолу додали ЗОмг (0,335ммоль) піровиноградної кислоти, нагрівали під зворотним холодильником (95) протягом 1 години, додали ще боОмг піровиноградної кислоти і нагрівали під зворотним холодильником протягом їх 50 ночі, потім гасили водою та екстрагували хлороформом. Органічний шар промивали водою та розсолом, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, одержавши залишок, як масло, яке очищували на колонці з сл силікагелем з 0-515965 ЕА в гексані як елюентом, отримавши 75мг (69,495) жовтої твердої потрібної сполуки.
ТО ЯМР (СОСІЗ) 5 6,99 (52Н), 539(т,1Н), 2,61 (в,3Н), 2,40(5,3Н), 2,35(85,3Н), 1,88(5,6Н), 1,7-1,9(т,4Н), 0,99(К6Н).
Приклад 15 5-(1-етилпропокси)-7-метил-1-(2,4,6-триметилфеніл)-1,2,3,4-тетрагідро-(/1,8|Інафтиридин
ГФ) Потрібну сполуку одержали як прозоре масло з виходом 8695 аналогічно способу з прикладу 8, виходячи з кю 5-(1-етилпропокси)-7-метил-1-(2,4,6-триметилфеніл)-3,4-дигідро-1Н-(/1,8|Інафтаридин-2-ону та ВНЗОДМС у ТГФ.
ТН о ЯМР (СОСІз) 5 6,90(85,2Н), 5,95(5,1Н), 4,13(т,1Н), 3,40(т,2Н), 2,71(т,2Н), 2,28(5,3Н), 2,14(8,3Н), во 2,08(85,6Н), 1,99(т,2Н), 1,67(т,4Н), 0,94(К,6Н).
Приклад 16 8-(1-етилпропокси)-2,6-диметил-4-(2,4,6-триметилфеніл)-4Н-піридо|2,3-б|Іпіразин-3-он
Суміш 250мг (0,76Зммоль) 4-(1-етилпропокси)-6-метил-М-2-(2,4,6-триметилфеніл)-піридин-2,3-діаміну та б7мг (0,76З3ммоль) піровиноградної кислоти в мл сухого етанолу, нагрівали під зворотним холодильником протягом ночі, потім охолоджували і утворений блідожовтий кристалічний осад відфільтровували, одержавши 83Змг в5 потрібної сполуки з т.пл. 215-217"С. Фільтрат концентрували досуха, одержавши ще 20Омг жовтої твердої потрібної сполуки.
ТО ЯМР (СОСІЗ) 5 698(85,2Н), 6,53(85,1Н), 4,37(т,1Н), 10 2,61(5,3Н), 2,34(5,3Н), 1,87(5,6Н), 1,8-2,0(т,4Н), 1,04(К6Н).
Титульні сполуки з прикладів 17 та 18 було виділено, починаючи з 4-(1-етилпропокси)-6-метил-2-(2,4,6-триметилфеніламіно)-нікотинаміду та трифосгену аналогічно способу з прикладу 13.
Приклад 17 4-хлор-5-(1-етилпропокси)-7-метил-1-(2,4,6-триметилфеніл-1Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-2-он
Білі кристали, т,пл, 125-127"С, "Н ЯМР (СОСІз) 5 6,93(5,3Н), 6,56(5,1Н), 4,31(т,1), 2,35(5,3Н), 2,34(5,6Н), 2,30(8,3Н), 1,76(т,4Н), 0,97(Е6Н).
Титульні сполуки з прикладів 18 та 19 було виготовлено, починаючи з (|2-(4-бром чи хлор-(2,6-диметилфеніламіно)-4-(1-етилпропокси)-6-метилпіридин-3-іл|метанолу та 3796 водного формальдегіду аналогічно способу з прикладу 6.
Приклад 18 1--4-бром-2,6-триметилфеніл)-5-(1-етилпропокси)-7-метил-1,4-дигідро-2Н-3-окса-1,8-діазанафталін
Потрібна сполука є прозорим маслом.
ТН ЯМР (СОСІї) 5 7,20(8,2Н), 6,05(5,1Н), 4,85(5,2Н), 4,83(85,2Н), 414(т,Н), 2,17(8,3Н), 2,12(85,6Н), 1,65(т,4Н), 0,92(К,6Н).
Біла тверда сіль гідрохлориду, т.пл. 206-209". ІН яЯМР (СОСІ3) 65 14,5(Бг85,1Н), 7,31(5,2Н), 6,23(85,1Н), 4,84(5,2Н), 4,81(5,2Н), 4,34(т,1Н), 2,76(8,3Н), 2,20(85,6Н), 1,72(т,4Н), 0,94(К6Н).
Приклад 19 1-(4-хлор-2,6-триметилфеніл)-5-(1-етилпропокси)-7-метил-1,4-дигідро-2Н-3-окса-1,8-діазанафталін
Потрібна сполука є прозорим маслом.
ТО ЯМР (СОСІї) 8 7,07(8,2Н), 6,07(5,Н), 4,87(5,2Н), 4,85(5,2Н), 4,17(т,1Н), 2,19(85,3Н), 2,15(85,6Н), сч 1,67(т,4Н), 0,95(Б6Н) ррт, Біла тверда сіль гідрохлориду, т, пл, 1900-1926. ІН яЯМР (СОСІ3) 5 14,5(Бг5,1Н), 7,26(8,2Н), 6,27(5,1Н), 4,87(5,2Н), 4,85(85,2Н), 4,37(т,1Н), 2,78(8,3Н), 2,23(85,6Н), 1,74(т,4Н), 0,97(К6Н). о
Синтез А 2-оспор-М-І4-(1-етилпропокси)-б-метил-2-(2,4,6-триметилфеніламіно)-піридин-3-іліацетамід
До охолодженого розчину 10Змг (0,315ммоль) 4-(1-етилпропокси)-6-метил-М-2-(2,4,6-триметилфеніл)-піридин-2,3-діаміну в 4мл сухого ТГФ додали при 0'С юю Збмг (0,3915ммоль) хлорацетилхлориду та З2мг (0,315ммоль) тріетиламіну в ТГФ, потім нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом ночі, гасили водою та екстрагували етилацетатом (ЕА). Органічний шар т сушили та концентрували, одержавши 125мг коричневого залишку, який очищали на колонці з силікагелем з 1095 (СУ
ЕА в гексані як елюентом, отримавши 5Умг світлокоричневої твердої потрібної сполуки.
Тпл, 79-82, "Н ЯМР (СОСІз) 5 8,15(рбг85,1Н), 6,87(85,2Н), 6,78(85,1Н), 6,14(5,1Н), 4,20(т,1Н), 4,19(5,2Н), що 2,28(8,3Н), 2,24(8,3Н), 2,16(85,6Н). (Се)
Синтез Б 4-хлор-216-диметил-8-(2,4,6-триметилфеніл)-5,8-дигідро-6Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-7-он
Суміш 17Змг (0,4бммоль) етилового естеру 3-І4-хлор-2-метил-6-(2,4,6-триметилфеніламіно)-піримідин-5-іл|---метилпропіонової кислоти та 5бмг п-Т8ОН в « 10мл толуолу нагрівали під зворотним холодильником з пасткою Дина-Старка протягом 9 годин, гасили водою та екстрагували етилацетатом (ЕА). Органічний шар промивали розсолом, сушили та концентрували досуха, т с одержавши 184мг сирого матеріалу, який очищали на колонці з силікагелем з 1095 етилацетатом у гексані як "» елюентом, отримавши У95мг потрібної сполуки як білі кристали з т.пл. 136-1397С, після перекристалізації з " етилового етеру.
ТН яЯМР (СОСІї) 5 6,95(5,1Н), 6,94(5,1Н), 3,25(а9,1Н), 2,8-3,0(т,2Н), 2,41(5,3Н), 2,32(5,3Н), 1,96(8,3Н), 41,93(в,3Н), 1,37(а,3Н). б Синтез В 2-метил-8-(2,4,6-триметилфеніл)-хінолін-4-ол
Ге») Суміш 607мг (2,8в8ммоль) 2',4",6'і-триметилбіфеніл-2-іламіна та 6б07мг (5,75ммоль) метилацетилацетону в Змл поліфосфатної кислоти нагрівали на масляній бані з температурою 1707С протягом 2,5 годин, гасили водою та о двічі екстрагували хлороформом. Органічний шар промивали розсолом, сушили та концентрували, одержавши «їз» 20 е1мг потрібної сполуки як масло, яке відкачували у вакуумі, потім розтирали в суміші етеру з гексаном, одержавши 642мг (8195) бежевої твердої потрібної сполуки, яку перекристалізовували з етилацетату отримавши сл бежеву тверду сполуку з т.пл. 225020. "НН ЯМР (СОСІз) 65 8,31(а1Н), 7,9(Бг5,1Н), 7,40(т,1Н), 7,34(т,1Н), 7,01(8,2Н), 6,26(5,1Н), 2,33(5,3Н), 2,26(85,3Н), 1,6(85,3Н), 1,93(8,3Н), 1,37(а,3Н).
Синтез Г 4-хлор-2-метил-8-(2,4,6-триметилфеніл)-хінолін
Суміш ЗЗ5мг (1,21ммоль) 2-метил-8-(2,4,6-триметилфеніл)-хінолін-4-олу та 2,5мл РОСІз нагрівали на
ГФ) масляній бані з температурою 1307"С протягом З годин, охолоджували, виливали у воду з льодом та
ГФ екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали розсолом, сушили та концентрували, одержавши З5Омг сирого матеріалу як коричневе масло, яке очищали на колонці з силікагелем з хлороформом як елюентом, бо отримавши З16бмг (8795) потрібної сполуки як жовте масло. "НН ЯМР (СОСІз) 5 8,2Фд(атн), 7,6О(т,1Н), 7, Аа), 7,35(5,1Н), 6,97(85,2Н), 2,54(8,3Н), 2,36(5,3Н), 1,86(5,6Н).
Синтез Д Естер 2-метил-8-(2,4,6-триметилфеніл)-хінолін-4-олу з трифлуорметансульфоновою кислотою
Суміш 416бмг (1,5ммоль) 2-метил-8-(2,4,6-триметилфеніл)-хінолін-4-олу, 508мл (1,8ммоль) трифлатного ангідриду та 182мг (1,в8ммоль) тріетиламіну в бмл МХ перемішували при кімнатній температурі протягом години, 65 гасили водою та екстрагували хлороформом. Органічний шар промивали розсолом, сушили та концентрували, одержавши 587мг коричневої склоподібної потрібної сполуки, яку використовували безпосередньо в наступній реакції. "Н ЯМР (СОСІз) 5 8,02(а,1Н), 7,65(Б1Н), 7,55(4,1Н), 7,24(8,1Н), 6,97(8,2Н), 2,62(85,3Н), 2,37(8,3Н), 1,85(5,6Н).
Синтез Е 4-бром-2-метил-8-(2,4,6-триметилфеніл)-хінолін
Суміш 426бмг (1,О0ммоль) естеру 2-метил-8-(2,4,6-триметилфеніл)-хінолін-4-олу з трифлуорметансульфоновою кислотою та 809мг (1,1ммоль) броміду калію в суміші їТмл ДМСО та Змл ТГФ нагрівали на масляній бані з температурою 120"С протягом З годин, охолоджували, гасили водою та екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили та концентрували, одержавши З358мг білуватої твердої потрібної сполуки.
Т"Н ЯМР (СОСІЗ) 5 8,16 (т,1Н), 7,59(т,1Н), 7,56(5,1Н), 7,48(т,1Н), 6,97(85,1Н), 2,53(8,3Н), 2,37(85,3Н), 1,87(,6Н).
Claims (41)
1. Заміщені 6, б-гетеробіциклічні похідні формули В ро те Е - ОК ше ні сч де пунктирна лінія означає можливі подвійні зв'язки; Ге) А - нітроген чи СВ 7; в - -мв'вВ2, -сСв'вг2гв'ї, -с(-св2в'ЗВ!, -МневВ'в2в'!б, сосв'в?в'!о -8св'в2в'Я, -св2в'оМНе, -СВ?В'бОв!, -«СВ?В'О5В або -СОК; ю с - нітроген чи СВ", і з всіма оточуючими атомами пов'язаний простими зв'язками, або С - карбон, що зв'язаний з К подвійним зв'язком; З К - нітроген чи св, що зв'язаний з С чи Е подвійним зв'язком, або К - оксиген, сульфур, С-О, С-5, себв!?2 с або МЕ, коли з всіма оточуючими атомами пов'язаний простими зв'язками, або К - двоатомна проміжна група, в «о якій один чи два кільцевих атоми проміжної групи - оксиген, нітроген, сульфур, С-О, С-5, СВ 9872, МА або Зо Св адругий - СЕОВ7? або СВУ. о О та Е, кожний незалежно один від одного - С-О, С-5, сульфур, оксиген, Св або МЕ, коли з всіма оточуючими атомами пов'язані простими зв'язками, або нітроген чи СВ 7, коли з сусіднім атомом пов'язані подвійним зв'язком; « 20 6- чи 7--ленний цикл, що включає О, Е, К та б, може містити 1-3 подвійних зв'язки, оксиген, нітроген та - с сульфур, та 0-2 групи С-О чи С-5, в яких атоми карбону є частиною кільця, а атоми оксигену та сульфуру - замісники в цьому кільці; ;з» в'- С.-Свалкіл, заміщений, як варіант, одним чи двома замісниками, що незалежно вибрані з групи, яка включає гідроксил, флуор, хлор, бром, йод, С--Слалкоксил, СЕз, -С(5ОХС.-Суалкіл),, -С(-0)-0-(С1-С.)алкіл, 7О6(50ХС1-Слалкілу, -0ОС(-0)М(С1-СлалкілуСі-Соалкіл), -МНСО(Сі-Слалкіл), -СООН, -СОО(С.-Суалкіл), Ге») -СОМН(С 1-Суалкіл), -СОМ(С.-СлалкілуС1-Сгалкіл), -5(Сі-С;алкіл), -СМ, -МО», -5О(С1-Суалкіл), -502(С1-Слалкіл), -ЗО2МН(С.-Слалкіл) і -805М(С4-Слалкілу(С1-Соалкіл), де кожна з груп Сі-Су4 у групах В! може, б як варіант, містити один чи два подвійних або потрійних зв'язки, (95) 2 - С.-Сіоалкіл, що може, як варіант, містити один-три подвійних або потрійних зв'язки, арил або їх 50 (С.-С,алкілен)арил, де вказаний арил та арильна група вказаного (Сі-С/ алкілен)арилу вибрана з групи, яка включає феніл, нафтил, тієніл, бензотієніл, піридил, хіноліл, піразиніл, піримідиніл, імідазоліл, фураніл, сл бензофураніл, бензотіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, піроліл, індоліл, піролопіридил, оксазоліл та бензоксазоліл; С3-Св циклоалкіл або (С.і-Свалкілен)(С3-Свциклоалкіл), де 1-2 атоми карбону вказаного циклоалкіла та 5-8--ленних циклоалкільних груп вказаного (С4-Свалкілен)х/С3-Свциклоалкіла) можуть незалежно, го як варіант, бути заміщеними атомами оксигену чи сульфуру або М2, де 7 - гідроген, С 1-Слалкіл або бензил, і Ф! де кожна з вищеозначених груп КЕ? може, як варіант, бути заміщеною 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає хлор, флуор, гідроксил та С.і-Слалкіл, або одним замісником, вибраним з групи, що включає о Сі-Свалкоксил, -0Ф(-0)(С.-Свалкіл), -0ФЩ-0О)М(С1-СлалкілууС.-С»оалкіл), -5(С1-Свалкіл), аміногрупу, -МН(С1-Соалкіл), -М(С4-Соалкіл)(С4-Слалкіл), -М(С-4-Слалкіл)-СО-(С4-Сулалкіл), -МНОСО(С.--Слалкіл), -СООН, 60 -СОО(С.-Слалкіл), -СОМН(С.-Слалкіл), -СОМ(С.-СлалкілуСі-Соалкіл), -ЗН, -СМ, -МО», -8О(С1-Суалкіл), -305(С4-Суалкіл), -505МН(С4-Сулалкіл) та ХЄО2М(С.4-Слалкіл)(С1-Соалкіл); -МВ'В2 або -СВ'В2В!О можуть утворювати 3-8--ленне насичене кільце, 5-8--ленне кільце, що як варіант, містить 1 чи 2 подвійних зв'язки, і де один чи два кільцевих атоми карбону такого 5-8--ленного кільця можуть б незалежно, як варіант, бути заміщеними атомами оксигену чи сульфуру або М22, де 72 - гідроген, Сі-Сдлалкіл або бензил,
ВЗ - гідроген, С.-Салкіл, -ФО(С.-Су;алкіл), хлор, флуор, бром, йод, -5(С4-Суалкіл) або -505(С1-Су;алкіл); кожний ВЗ, ВЗ та В? незалежно вибрані з гідрогену та Сі-Слалкілу; кожний КК" та 9, що приєднані до атому карбону, незалежно вибрані з групи, що включає гідроген,
С.-Сралкіл, флуор, хлор, бром, йод, гідроксил, гідроксі(С/-Соалкіл), трифлуорметил, ціано-, аміно-, нітрогрупи, -Б(С.-Суалкіл), -М(С4-Слалкіл/С.--Соалкіл), -СНоЗзСНз, -5(С4-С;алкіл), -СО(С.-Суалкіл), -С(-О)Н або -Б(5О0)О(С-Сдалкіл), де кожна з Сі-Соалкільних груп у вищеозначених групах БК? та К5 може, як варіант, містити один чи два подвійних або потрійних зв'язки, а приєднаний до атома нітрогену по вибирають з гідрогену та С4-С;алкілу; то во - заміщені феніл, нафтил, піридил або піримідил, кожний з яких заміщено 2-4 замісниками ВЗ, до трьох з яких можна незалежно вибрати з групи, що включає хлор, С 14-Свалкіл, -О(С.--Свалкіл) та -«-Сі-Свалкілен)с(С.-Свалкіл), а один з яких можна незалежно вибрати з групи, що включає бром, йод, форміл, трифлуорметил, ціано-, нітро-, аміногрупи, -МН(С.--Соалкіл), -Щ(С4-Соалкіл3ууС1-Свалкіл), -С(-0)О(С.4-Суалкіл), --0)(С4-Суалкіл), -бсоон, -502МН(С4-Суалкіл), -502(С4-Соалкіл)/С.--Суалкіл), -502МН», -МНЗО(С.-Суалкіл), -(Со-Сіалкілен)-5О-(Сі-Соалкіл), -(Со-Сіалкілен)-5О-(Сі-Соалкіл), -(Со-Сіалкілен)-505-(С4-Соалкіл) та (С.-С;алкілен)-ОН, і де кожний Сі-С;алкіл та Сі--Свалкіл у вищеозначених групах Е? можуть, як варіант, бути заміщеними 1-2 замісниками, незалежно вибраними з флуору, гідроксилу, аміно-, метиламіно-, диметиламіногруп та ацетилу; В - гідроген, метил, галоген (наприклад, хлор, флуор, йод або бром), гідроксил, ме-токсил, -ФК-ОХС.-Соалкіл), -С(-0)О(С1-Сгалкіл), гідроксиметил, трифлуорметил або форміл, в'о- гідроген, гідроксил, метоксил або флуор; а В - гідроген або С.-Сдалкіл, за умови, що в кільці, що включає 0, Е, К та С, за формулою І не може бути двох сусідніх подвійних зв'язків, с а також фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки. г)
2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що В - -МЕ 82, -МНСНЕА "82 або -ОСНЕ В, В! - С.-Свалкіл, який, як варіант, може бути заміщений одним флуором або С.-С,алкоксилом, і як варіант, включати один подвійний чи потрійний зв'язок, а К2 - С.-Слалкіл або -(С4-Соалкіл)-СО-(Сі-Соалкіл), який, як варіант, може включати один подвійний чи потрійний зв'язок. о
3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В - -СНЕ В, -МВ'в2, -МНСНЕ "В, -ОСНВ В? або «СН? в! СК
- С.-Свалкіл, який, як варіант, може бути заміщений одним гідроксилом, флуорциклопропілом, СЕ з або со
С.-С.алкоксилом, і як варіант, включати один подвійний чи потрійний зв'язок, а К 2 - бензил чи С.-Свалкіл, який, як варіант, може включати один подвійний чи потрійний зв'язок, і де, як варіант, вказаний С /-Свалкіл та ре) феніл вказаного бензилу можуть бути заміщеним одним гідроксилом, флуором, хлором, циклопропілом, «о
С.і-Соалкілом, СЕз або С.-Соалкоксилом.
4. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що А - М, СН або ССН».
5. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що С - нітроген.
6. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що С - карбон, а кільце, що включає 0, Е, К та С, є бензокільцем. «
7. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що с - М, О - МН чи М(метил), а Е---К -СНо-СН»о, СНАСН, С(О0)-СНо з с або СН»-С(О). з»
8. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що 5 - М, а ГІ---Е-:--К - С(0)-0О-СНо, СН»-О-СН»о, Ф(О0)-СНо-СН», Ф(0)-снН-сСНн, СНо-СНоО-СН», СНО-СНо-К(0), СНАСН-С(О), СНАСН-СНо, СН-СН-МН або СНАСН-МСН».
9, Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що ВЗ - метил, а кожний з В", 9, 28, ВЗ або 22 - гідроген.
Ме.
10, Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що В? - ди- чи тризаміщений феніл, в якому два чи три замісники Ге» незалежно вибрані з групи, що включає С.--Суалкіл, -ФО(С.-Суалкіл), -(С4-С;алкілен)-О-(Сі-Суалкіл), СЕз, -ОСЕ», -СНО, (С.-С.алкілен)-ОН, ціаногрупу, флуор, хлор, бром, йод, де кожний вищевказаний С.--С;алкіл може, як і варіант, включати один подвійний чи потрійний зв'язок. їз 70
11. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що В З - метил, етил, хлор чи метоксил, а кожний з В", 5, 28, ВЗ сп або В 72, незалежно - гідроген чи метил.
12. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що К 5. ди- чи тризаміщені феніл, піридил або піримідил, в яких два чи три замісники незалежно вибрані з групи, що включає С.-С;алкіл, -ФО(С.--С;алкіл), -(-Сі-С/алкілен)-О-(С.і-Слалкіл), СЕз, -ОСЕз, -СНО, (С.-Суалкілен)-ОН, ціаногрупу, флуор, хлор, бром, йод, де кожний вищевказаний С.-Суалкіл може, як варіант, включати один подвійний чи потрійний зв'язок. (Ф)
13. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що В - -«СНЕ 2, -МНСНЕ 82 або -ОСНЕ В, а група СНЕ'В?, що ка входить у склад В, є циклопентановим кільцем, тетрагідрофурановим кільцем або тетрагідротієніловим кільцем.
14. Сполука за п.3, яка відрізняється тим, що с - карбон, а кільце, що включає 0, Е, К та С, є бензокільцем. во
15. Сполука за п.14, яка відрізняється тим, що ВЗ - метил.
16. Сполука за п.15, яка відрізняється тим, що В 9 - ди- чи тризаміщений в орто- чи пара-положенні феніл, в якому два чи три замісники незалежно вибрані з групи, що включає С .4-Суалкіл, циклопропіл, -О(С.4-Суалкіл), -(-Сі-Слалкілен)-О-(С4-Слалкіл), СЕз, -ОСЕз, -СНО, (Сі-С.алкілен)-ОН, флуор, хлор, бром, йод, де кожний вищевказаний С.-Салкіл може, як варіант, включати один подвійний чи потрійний зв'язок. 65 17. Сполука за п.15, яка відрізняється тим, що В 9 - ди- чи тризаміщений в орто- чи пара-положенні піридил, в якому два чи три замісники незалежно вибрані з групи, що включає С.-Суалкіл, циклопропіл, -ФО(С.-Суалкіл),
-(-Сі-Слалкілен)-О-(С4-Слалкіл), СЕз, -ОСЕз, -СНО, (Сі-С.алкілен)-ОН, флуор, хлор, бром, йод, де кожний вищевказаний С.-Салкіл може, як варіант, включати один подвійний чи потрійний зв'язок.
18. Сполука за п.3, яка відрізняється тим, що б - М, а Г---Е---К - 9 С(Со-Салкіл)-О-С(Со-С.алкіл)-(Со -Слалкіл).
19, Сполука за п.З, яка відрізняється тим, що 5 - М, а Г)---Е-:-К - СНо-О-СН».
20. Сполука за п. 19, яка відрізняється тим, що ВЗ - метил.
21. Сполука за п.20, яка відрізняється тим, що В З - ди- чи тризаміщений в орто- чи пара- положенні феніл, 70 в якому два чи три замісники незалежно вибрані з групи, що включає С.-Судалкіл, циклопропіл, -О(С.-Суалкіл), -(-Сі-Слалкілен)-О-(С4-Слалкіл), СЕз, -ОСЕз, -СНО, (Сі-С.алкілен)-ОН, флуор, хлор, бром, йод, де кожний вищевказаний С.-Салкіл може, як варіант, включати один подвійний чи потрійний зв'язок.
22. Сполука за п.20, яка відрізняється тим, що В ? - ди- чи тризаміщений в орто- чи пара-положенні піридил, в якому два чи три замісники незалежно вибрані з групи, що включає С.-Суалкіл, циклопропіл, -ФО(С.-Суалкіл), -(-Сі-Слалкілен)-О-(С4-Слалкіл), СЕз, -ОСЕз, -СНО, (Сі-С.алкілен)-ОН, флуор, хлор, бром, йод, де кожний вищевказаний С.-Слалкіл може, як варіант, включати один подвійний чи потрійний зв'язок.
23. Сполука за п.З, яка відрізняється тим, що Об - М, а СГП---Е--К - Оо-С(Со-С1алкіл)хуСо-Сталкіл)-С(Со-СталкілСо-Сталкіл), 5-С(Со-СлалкілуСо-Сталкіл)-С(Со-СталкілууСо-Слалкіл) або М(Со-Сіалкіл)-С(Со-СіалкілСо-С алкіл)-С(Со-СлалкілуСо-Салкіл).
24. Сполука за п.3, яка відрізняється тим, що 5 - Ма ру---Е---К - О-СНО-СНо, О-СНАСН, 5-СНО-СНо або -СН:СН.
25. Сполука за п.24, яка відрізняється тим, що ВЗ - метил. сч
26. Сполука за п.25, яка відрізняється тим, що В 9 - ди- чи тризаміщений в орто- чи пара-положенні феніл, в о якому два чи три замісники незалежно вибрані з групи, що включає С .-Су;алкіл, циклопропіл, -О(Сі-Суалкіл), -(-Сі-Слалкілен)-О-(С4-Слалкіл), СЕз, -ОСЕз, -СНО, (Сі-С.алкілен)-ОН, флуор, хлор, бром, йод, де кожний вищевказаний С.-Салкіл може, як варіант, включати один подвійний чи потрійний зв'язок.
27. Сполука за п.25, яка відрізняється тим, що В ? - дизаміщений в орто- чи параположенні піридил, в якому два чи три замісники незалежно вибрані з групи, що включає С.-С;алкіл, циклопропіл, -Ф(С.-Суалкіл), -(-Сі-Слалкілен)-О-(С4-Слалкіл), СЕз, -ОСЕз, -СНО, (Сі-С.алкілен)-ОН, флуор, хлор, бром, йод, де кожний т вищевказаний С.-Слалкіл може, як варіант, включати один подвійний чи потрійний зв'язок. со
28. Сполука за п.3, яка відрізняється тим, що б - М,а Др)---Е-:--К - МН-СНо-СН», М(метил)-СНо-СНо-М-В, «со зв МНАСНАСН-М-К 9 або М(метил)-СНАСН-М-К. с
29. Сполука за п.28, яка відрізняється тим, що ВЗ - метил.
30. Сполука за п.29, яка відрізняється тим, що В ? - ди- чи тризаміщений в орто- чи пара-положенні феніл, в якому два чи три замісники незалежно вибрані з групи, що включає С .-Су;алкіл, циклопропіл, -О(Сі-Суалкіл), « -(-Сі-Слалкілен)-О-(С4-Слалкіл), СЕз, -ОСЕз, -СНО, (Сі-С.алкілен)-ОН, флуор, хлор, бром, йод, де кожний вищевказаний С.-Суалкіл може, як варіант, включати один подвійний чи потрійний зв'язок. - с
31. Сполука за п.29, яка відрізняється тим, що В ? - дизаміщений в орто- чи параположенні піридил, в якому ч два чи три замісники незалежно вибрані з групи, що включає С.і-С;алкіл, циклопропіл, -Ф(С.--Су;алкіл), -» -(-Сі-Слалкілен)-О-(С4-Слалкіл), СЕз, -ОСЕз, -СНО, (Сі-С.алкілен)-ОН, флуор, хлор, бром, йод, де кожний вищевказаний С.-Салкіл може, як варіант, включати один подвійний чи потрійний зв'язок.
32. Сполука за п.3, яка відрізняється тим, що о - М, а Г---Е---КО0- МАС(Со-Сіалкіл)-С(-О), Ф М(Со-Сталкіл)-С(-0)-С(Со-Салкіл), Ф(-0)-М(Со-Сіалкіл)-С(-О), Ф(С1)-М-С(-0), С(Со-Салкіл)-М-С(-О),
Ме. сньснНьЬСН», СНо-СНь-С(0), СНо-М(Со-Счалкіл)-С(-0). оз
33. Сполука за п.32, яка відрізняється тим, що ВЗ - метил. 1» 50
34. Сполука за п.33, яка відрізняється тим, що В ? - ди- чи тризаміщений в орто- чи пара-положенні феніл, в якому два чи три замісники незалежно вибрані з групи, що включає С .-Су;алкіл, циклопропіл, -О(Сі-Суалкіл), сл -(-Сі-Слалкілен)-О-(С4-Слалкіл), СЕз, -ОСЕз, -СНО, (Сі-С.алкілен)-ОН, флуор, хлор, бром, йод, де кожний вищевказаний С.-Салкіл може, як варіант, включати один подвійний чи потрійний зв'язок.
35. Сполука за п.33, яка відрізняється тим, що В? - дизаміщений в орто- чи пара-положенні піридил, в якому два чи три замісники незалежно вибрані з групи, що включає С.-С;алкіл, циклопропіл, -Ф(С.-Суалкіл), о -(-Сі-Слалкілен)-О-(С4-Слалкіл), СЕз, -ОСЕз, -СНО, (Сі-С.алкілен)-ОН, флуор, хлор, бром, йод, де кожний вищевказаний С.-Салкіл може, як варіант, включати один подвійний чи потрійний зв'язок. ко 36. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що нею є 4-(бутилетиламіно)-2,6-диметил-8-(2,4,6-триметилфеніл)-5,8-дигідро-6Н-піридо|2,3-4|піримідин-7-он, 60 8-(1-етилпропокси)-6-метил-4-(2,4,6-триметилфеніл)-3,4-дигідро-1Н-піридо(|2,3-в|піразин-2-он, 8-(1-етилпропокси)-6-метил-4-(2,4,6-триметилфеніл)-1,2,3,4-тетрагідропіридо|2,3-б|піразин, 8-(1-етилпропокси)-1,6-диметил-4-(2,4,6-триметилфеніл)-3,4-дигідро-1Н-піридо|2,3-В|Іпіразин-2-он, 5-(1-етилпропокси)-7-метил-1-(2,4,6-триметилфеніл)-1,4-дигідро-2Н-3-окса-1,8-діаза-нафталін, 5-(1-етилпропокси)-7-метил-1-(2,4,6-триметилфеніл)-1,2-дигідро-3-окса-1,8-діаза-нафталін-4-он, 65 8-(1-етилпропокси)-1,6-диметил-4-(2,4,6-триметилфеніл)-1,2,3,4-тетрагідропіридо|2,3-б|піразин, (1-етилпропіл)-(2-метил-8-(2,4,6-триметилфеніл)-хінолін-4-іл|-амін,
4-(1-етилпропокси)-2-метил-8-(2,4,6-триметилфеніл)-хінолін, 2-метил-4-(тетрагідрофуран-З3-ілокси)-8-(2,4,6-триметилфеніл)-хінолін, 5-(1-етилпропокси)-7-метил-1-(2,4,6б-триметилфеніл)-3,4-дигідро-1Н-І1,8)нафтиридин-2-он, 5-(1-етилпропіламіно)-7-метил-1-(2,4,6-триметилфеніл)-3,4-дигідро- ЯН-/1,8|нафтиридин-2-он, 5-(1-етилпропокси)-7-метил-1-(2,4,6-триметилфеніл)-3,4-дигідро-1Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-2-он, 4-(1-етилпропокси)-2,6-диметил-8-(2,4,6-триметилфеніл)-8Н-птеридин-7-он, 5-(1-етилпропокси)-7-метил-1 -(2,4,6-триметилфеніл)-1,2,3,4-тетрагідро-П1,8|Інафтиридин, 8-(1-етилпропокси)-2,6-диметил-4-(2,4,6-триметилфеніл)-4Н-піридо|2,3-в|піразин-3-он, 70 4-хлор-5-(1-етилпропокси)-7-метил-1-(2,4,6-триметилфеніл)-1Н-піридо|2,3-4|Іпіримідин-2-он, 5-(1-етилпропокси)-7-метил-1-(2,4,6-триметилфеніл)-1Н-піридої2,3-4|піримідин-2,4-діон, 1--4-бром-2,6-диметилфеніл)-5-(1-етилпропокси)-7-метил-1,4-дигідро-2Н-3-окса-1,8-діазанафталін, 1--4-хлор-2,6-диметилфеніл)-5-(1-етилпропокси)-7-метил-1,4-дигідро-2Н-3-окса-1,8-діазанафталін, або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки.
37. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що вказана сполука є: 8-(1-етилпропокси)-6-метил-4-(2,4,6-триметилфеніл)-3,4-дигідро-1Н-піридо(|2,3-в|піразин-2-он, 8-(1-етилпропокси)-6-метил-4-(2,4,6-триметилфеніл)-1,2,3,4-тетрагідропіридо|2,3-б|піразин, 8-(1-етилпропокси)-1,6-диметил-4-(2,4,6-триметилфеніл)-3,4-дигідро-1Н-піридо|2,3-В|Іпіразин-2-он, 8-(1-етилпропокси)-1,6-диметил-4-(2,4,6б-триметилфеніл)-1,2,3,4-тетрагідропіридо|2,3-б|піразин, або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки.
38. Фармацевтична композиція для лікування, попередження чи інгібування (а) розладів, лікування яких здійснюють чи посилюють протидією ФВК, включаючи, але без обмеження, розлади, що викликані чи посилені ФВК, або (б) розлади, що вибрані з таких запальних розладів, як ревматоїдні артрити та остеоартрити, біль, астма, псоріаз та алергії, генералізований тривожний розлад, панічний розлад, фобії, примусово-нав'язливі сч об розпади, пост-травматичний стресовий розлад, індуковані стресом розлади сну, такі больові відчутя, як фіброміалгія, такі розлади настрою, як депресія, включаючи депресивний розлад повнолітніх, епізодичну (8) депресію, рецидивну депресію, дитячу депресію, викликану зловживанням, розлади настрою, поєднані з передменструальним синдромом, постнатальну депресію, дистимію, біполярні розлади та циклотимію, синдром хронічної втоми, індукований стресом головний біль, рак, синдром подразнення кишечнику, хвороба Крона, ю зо спазми товстої кишки, пост-оперативна кишкова непрохідність, виразка, діарея, індукована стресом лихоманка, вірусні інфекції імунодефіциту людини (ВІЛ), такі нейродегенеративні хвороби, як хвороба Альцгеймера, хвороби - Паркінсона та Хантингтона, шлунково-кишкові захворювання, такі розлади харчування, як анорексія та со невротична булімія, геморагічний стрес, хімічні залежності та звикання (наприклад, до алкоголю, нікотину, кокаїну, героїну, бензодіазепіну або інших ліків), симптоми відмови від ліків та алкоголю, викликані стресом ре) психотичні напади, синдром еутиреозної слабкості, синдром несприйнятності антидіаретичного гормону (АДГ), «о ожиріння, безплідність, травми голови та спинного хребта, ішемічні нервові пошкодження (наприклад, така церебральна ішемія, як ішемія гіпокампа), нервове пошкодження від збудження, епілепсія, напад, імунні дисфункції, включаючи імунну дисфункцію від стресу (наприклад, синдром стресу свиней, сипний тиф корів, пароксизмальна фібриляція у коней, викликані обмеженням дисфункції у курей, стрес при стрижці баранів або « 70 викликаний спілкуванням людини з твариною стрес у собак), спазми м'язів, нетримання сечі, вікове слабоумство 7-3) с типу Альцгеймера, слабоумство від багатократного інфаркту, бічний аміотрофічний склероз, гіперчутливість, тахікардія, застійна серцева нестача, остеопороз, передчасні пологи та гіпоглікемія у ссавців, вказана ;» композиція містить кількість сполуки за п.1ї7, яка ефективна при лікуванні таких розладів, а також фармацевтично прийнятний носій.
39. Спосіб лікування, попередження чи інгібування (а) розладів, лікування яких здійснюють чи посилюють Ге» протидією ФВК, включаючи, але без обмеження, розлади, що викликані чи посилені ФВК, або (б) розлади, що вибрані з таких запальних розладів, як ревматоїдні артрити та остеоартрити, біль, астма, псоріаз та алергії, Ме, генералізований тривожний розлад, панічний розлад, фобії, примусово-нав'язливі розлади, посттравматичний 2) стресовий розлад, індуковані стресом розлади сну, такі больові відчуття, як фіброміалгія, такі розлади настрою, як депресія, включаючи депресивний розлад повнолітніх, епізодичну депресію, рецидивну депресію, о дитячу депресію, викликану зловживанням, розлади настрою, поєднані з предменструальним синдромом, сп постнатальну депресію, дистимію, біполярні розлади та циклотимію, синдром хронічної втоми, індукований стресом головний біль, рак синдром подразнення кишечнику, хвороба Крона, спазми товстої кишки, постоперативна кишкова непрохідність, виразка, діарея, індукована стресом лихоманка, вірусні інфекції в імунодефіциту людини (ВІЛ), такі нейродегенеративні хвороби, як хвороба Альцгеймера, хвороби Паркінсона та Хантингтона, шлунково-кишкові захворювання, такі розлади харчування, як анорексія та невротична булімія, (Ф) геморагічний стрес, хімічні залежності та звикання (наприклад, до алкоголю, нікотину, кокаїну, героїну, ка бензодіазепіну або інших ліків), симптоми відмови від ліків та алкоголю, викликані стресом психотичні напади, синдром еутиреозної слабкості, синдром несприйнятності антидіаретичного гормону (АДГ), ожиріння, во безплідність, травми голови та спинного хребта, ішемічні нервові пошкодження (наприклад, така церебральна ішемія, як ішемія гіпокампа), нервове пошкодження від збудження, епілепсія, напад, імунні дисфункції, включаючи імунну дисфункцію від стресу (наприклад, синдром стресу свиней, сипний тиф корів, пароксизмальна фібриляція у коней, викликані обмеженням дисфункції у курей, стрес при стрижці баранів або викликаний спілюуванням людини з твариною стрес у собак), спазми м'язів, нетримання сечі, вікове слабоумство типу 65 Альцгеймера, слабоумство від багатократного інфаркту, бічний аміотрофічний склероз, гіперчутливість, тахікардія, застійна серцева нестача, остеопороз, передчасні пологи та гіпоглікемія у ссавців, який відрізняється тим, що особі, яка потребує такого лікування, вводять деяку кількість сполуки за п.1, яка ефективна при лікуванні таких розладів.
40. Спосіб лікування чи попередження розладів чи станів, лікування чи попередження яких здійснюють чи полегшують інгібуванням зв'язуючого ГВК білка у ссавців, включаючи людину, який відрізняється тим, що вказаному ссавцю вводять деяку кількість сполуки за п. 1, яка інгібуює пов'язуючий ГВК білок.
41. Фармацевтична композиція для лікування чи попередження розладів чи станів, лікування чи попередження яких здійснюють чи полегшують інгібуванням зв'язуючого ГВК білка у ссавців, включаючи людину, яка містить інгібуючу зв'язуючий ГВК білок кількість сполуки за п.1, а також фармацевтично прийнятний носій. 70 42. Проміжні сполуки формули Он ІМ2, --х -ї ІЧ в) Т 2, Ш- шт р М с р (8) де ВЗ та 2? визначено зап. 1, а Т - СІ, Ве, І чи ОТ. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 5, 15.05.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Ж науки України. со (Се) (Се) -
с . и? (о) (о) (95) щ» сл іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2465996P | 1996-08-27 | 1996-08-27 | |
PCT/IB1997/000904 WO1998008846A1 (en) | 1996-08-27 | 1997-07-21 | Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA66345C2 true UA66345C2 (en) | 2004-05-17 |
Family
ID=21821740
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA99020647A UA66345C2 (en) | 1996-08-27 | 1997-07-21 | Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives |
Country Status (41)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0925298B1 (uk) |
JP (1) | JP2000502722A (uk) |
KR (1) | KR100457759B1 (uk) |
CN (2) | CN1191236C (uk) |
AP (1) | AP1164A (uk) |
AR (2) | AR009321A1 (uk) |
AT (1) | ATE264327T1 (uk) |
AU (1) | AU726771C (uk) |
BG (1) | BG64316B1 (uk) |
BR (1) | BR9711262A (uk) |
CA (1) | CA2263913C (uk) |
CO (1) | CO4930259A1 (uk) |
CZ (1) | CZ67799A3 (uk) |
DE (1) | DE69728676T2 (uk) |
DK (1) | DK0925298T3 (uk) |
DZ (1) | DZ2299A1 (uk) |
EA (1) | EA002607B1 (uk) |
ES (1) | ES2216157T3 (uk) |
GT (1) | GT199700093A (uk) |
HK (1) | HK1019597A1 (uk) |
HR (1) | HRP970452A2 (uk) |
ID (1) | ID18189A (uk) |
IL (1) | IL128049A (uk) |
IS (1) | IS4970A (uk) |
MY (1) | MY132671A (uk) |
NO (1) | NO316273B1 (uk) |
NZ (1) | NZ333728A (uk) |
OA (1) | OA10980A (uk) |
PA (1) | PA8435001A1 (uk) |
PE (1) | PE108698A1 (uk) |
PL (1) | PL331988A1 (uk) |
PT (1) | PT925298E (uk) |
SI (1) | SI0925298T1 (uk) |
SK (1) | SK22599A3 (uk) |
TN (1) | TNSN97144A1 (uk) |
TR (1) | TR199900408T2 (uk) |
TW (1) | TW477787B (uk) |
UA (1) | UA66345C2 (uk) |
WO (1) | WO1998008846A1 (uk) |
YU (1) | YU35697A (uk) |
ZA (1) | ZA977652B (uk) |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6313124B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-11-06 | Dupont Pharmaceuticals Company | Tetrazine bicyclic compounds |
US6191131B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-02-20 | Dupont Pharmaceuticals Company | Azolo triazines and pyrimidines |
US7094782B1 (en) | 1996-07-24 | 2006-08-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolo triazines and pyrimidines |
US6124289A (en) * | 1996-07-24 | 2000-09-26 | Dupont Pharmaceuticals Co. | Azolo triazines and pyrimidines |
US6060478A (en) * | 1996-07-24 | 2000-05-09 | Dupont Pharmaceuticals | Azolo triazines and pyrimidines |
WO1998005661A1 (en) | 1996-08-06 | 1998-02-12 | Pfizer Inc. | Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives |
EP0970082A2 (en) * | 1997-02-18 | 2000-01-12 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Biazacyclic crf antagonists |
DE69818248T2 (de) | 1997-04-22 | 2004-06-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Chinolin- und chinazolin-derivate als crf antagonisten |
NL1010018C2 (nl) * | 1997-09-09 | 1999-03-10 | Duphar Int Res | Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking. |
US6187777B1 (en) | 1998-02-06 | 2001-02-13 | Amgen Inc. | Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases |
PT1129096E (pt) | 1998-11-12 | 2003-09-30 | Neurocrine Biosciences Inc | Antagonistas de receptor de crf e metodos de tratamento relacionados com os mesmos |
JP2002529465A (ja) | 1998-11-12 | 2002-09-10 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | Crfレセプターアンタゴニストおよびcrfレセプターアンタゴニストに関する方法 |
EP1150977B1 (en) | 1999-02-12 | 2004-08-25 | SmithKline Beecham plc | Phenyl urea and phenyl thiourea derivatives as orexin receptor antagonists |
US6432989B1 (en) | 1999-08-27 | 2002-08-13 | Pfizer Inc | Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders |
IL148903A0 (en) | 1999-09-30 | 2002-09-12 | Neurogen Corp | Certain alkylene diamine-substituted heterocycles |
ES2258479T3 (es) | 1999-10-01 | 2006-09-01 | JOHNSON & JOHNSON CONSUMER COMPANIES, INC. | Tecnica que permite calmar a las personas con la ayuda de composiciones de tratamientos personales. |
CO5271670A1 (es) | 1999-10-29 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas |
US6525067B1 (en) * | 1999-11-23 | 2003-02-25 | Pfizer Inc | Substituted heterocyclic derivatives |
DE60026186T2 (de) | 2000-01-26 | 2006-11-16 | Em Microelectronic-Marin S.A., Marin | Verfahren zur Prüfung einer integrierten Schaltung mit vertraulichen Software- oder Hardware-elementen |
WO2001058489A1 (fr) * | 2000-02-14 | 2001-08-16 | Japan Tobacco Inc. | Agents prophylactiques/therapeutiques contre le stress postoperatoire |
US7235551B2 (en) | 2000-03-02 | 2007-06-26 | Smithkline Beecham Corporation | 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases |
JP2003533526A (ja) * | 2000-05-18 | 2003-11-11 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | Crfレセプターアンタゴニストおよびそれに関連する方法 |
NZ524806A (en) | 2000-10-23 | 2006-03-31 | Smithkline Beecham Corp | Tri-substituted 8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compounds |
ES2301633T3 (es) * | 2001-04-30 | 2008-07-01 | Glaxo Group Limited | Pirimidinas condensadas como antagonistas del factor de liberacion de corticotropina (crf). |
GB0117396D0 (en) * | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB2384563A (en) | 2002-01-29 | 2003-07-30 | Johnson & Johnson Consumer | Method of measuring the stress or relaxation level of a mammal |
RU2004133811A (ru) | 2002-04-19 | 2005-04-20 | Смитклайн Бичам Корпорейшн (US) | Новые соединения |
US7067658B2 (en) * | 2002-09-30 | 2006-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridino and pyrimidino pyrazinones |
GEP20084540B (en) | 2003-01-14 | 2008-11-25 | Arena Pharm Inc | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
GB0308208D0 (en) | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
TWI335328B (en) | 2003-07-14 | 2011-01-01 | Arena Pharm Inc | Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related hereto |
EP1656145A1 (en) | 2003-08-12 | 2006-05-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Spiro-substituted tetrahydroquinazolines as corticotropin releasing factor (cfr) antagonists |
ES2293317T3 (es) | 2003-08-12 | 2008-03-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de tetrahidroquinazolina com antagonistas de cfr. |
TW200510425A (en) | 2003-08-13 | 2005-03-16 | Japan Tobacco Inc | Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor |
JP2006232849A (ja) * | 2003-08-13 | 2006-09-07 | Japan Tobacco Inc | 含窒素縮合環化合物及びそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
CA2556160A1 (en) * | 2004-02-13 | 2005-09-01 | Pfizer Products Inc. | Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with corticotropin releasing factor antagonists |
DE102004018198A1 (de) | 2004-04-15 | 2005-11-03 | Merck Patent Gmbh | Sulfonamide |
CA2590294A1 (en) | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors |
UY29440A1 (es) | 2005-03-25 | 2006-10-02 | Glaxo Group Ltd | Nuevos compuestos |
PE20061193A1 (es) | 2005-03-25 | 2006-12-02 | Glaxo Group Ltd | DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2-[1H]-0NA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38 |
JP2008535822A (ja) | 2005-03-25 | 2008-09-04 | グラクソ グループ リミテッド | 新規化合物 |
WO2006104917A2 (en) | 2005-03-25 | 2006-10-05 | Glaxo Group Limited | Process for preparing pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one and 3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1h)-one derivatives |
BRPI0609268A2 (pt) | 2005-03-31 | 2010-03-09 | Pfizer Prod Inc | derivados de ciclopentapiridina e tetraidroquinolina |
CN102702194A (zh) | 2005-12-21 | 2012-10-03 | 雅培制药有限公司 | 抗病毒化合物 |
WO2007076034A2 (en) | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
WO2007081517A2 (en) | 2005-12-21 | 2007-07-19 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
EP2078016B1 (en) | 2006-10-19 | 2012-02-01 | Signal Pharmaceuticals LLC | Heteroaryl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
TWI399380B (zh) | 2006-12-20 | 2013-06-21 | Abbott Lab | 抗病毒化合物 |
WO2008142384A1 (en) * | 2007-05-17 | 2008-11-27 | Helperby Therapeutics Limited | Use of 4-(pyrrolidin-1-yl)quinoline compounds to kill clinically latent microorganisms |
US9139592B2 (en) | 2010-06-14 | 2015-09-22 | Trt Pharma Inc. | Modulators of Nrf2 and uses thereof |
CA2812061A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
CN104583197B (zh) * | 2012-08-24 | 2017-05-17 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 新型双环吡啶衍生物 |
EP3096756B1 (en) | 2014-01-21 | 2024-06-12 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Crf1 receptor antagonists for the treatment of congenital adrenal hyperplasia |
AU2016205361C1 (en) | 2015-01-06 | 2021-04-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
KR102068423B1 (ko) | 2015-06-04 | 2020-01-20 | 화이자 인코포레이티드 | 팔보시클립의 고체 투여 형태 |
KR102603199B1 (ko) | 2015-06-22 | 2023-11-16 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | S1p1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (r)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 l-아르기닌 염 |
CR20190062A (es) | 2016-08-15 | 2019-05-22 | Pfizer | Inhibidores de cdk2/4/6 |
US11168094B2 (en) | 2017-01-06 | 2021-11-09 | Azcuris Co., Ltd. | Quinolinone derivative and pharmaceutical composition for preventing or treating allergic diseases such as asthma or atopic dermatitis including the quinolinone derivative as active ingredient |
CN115160221A (zh) * | 2022-07-26 | 2022-10-11 | 上海歆贻医药科技有限公司 | 德立替尼晶型化合物和用途 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW444018B (en) * | 1992-12-17 | 2001-07-01 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
RU2124015C1 (ru) * | 1992-12-17 | 1998-12-27 | Пфайзер Инк. | Производные пирроло [2,3-d] пиримидинов, фармацевтическая композиция, пирроло [2,3-d] пиримидины, производные пиррола |
TW530047B (en) * | 1994-06-08 | 2003-05-01 | Pfizer | Corticotropin releasing factor antagonists |
PL181895B1 (pl) * | 1994-06-16 | 2001-10-31 | Pfizer | Nowe pirazolo-i pirolopirydyny _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ PL PL PL PL |
EP0729758A3 (en) * | 1995-03-02 | 1997-10-29 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines to treat neuronal disorders and other diseases |
JPH10506126A (ja) * | 1995-05-12 | 1998-06-16 | ニューロゲン コーポレイション | 新規なデアザプリン誘導体;crf1特異性リガンドの新規なクラス |
US6403599B1 (en) * | 1995-11-08 | 2002-06-11 | Pfizer Inc | Corticotropin releasing factor antagonists |
ATE243697T1 (de) * | 1995-12-08 | 2003-07-15 | Pfizer | Substitutierte heterozyclische derivate als crf antagonisten |
-
1997
- 1997-07-15 TW TW086109990A patent/TW477787B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 IL IL12804997A patent/IL128049A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 CA CA002263913A patent/CA2263913C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-21 CN CNB021020574A patent/CN1191236C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-21 DK DK97929464T patent/DK0925298T3/da active
- 1997-07-21 JP JP10511427A patent/JP2000502722A/ja active Pending
- 1997-07-21 ES ES97929464T patent/ES2216157T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-21 BR BR9711262A patent/BR9711262A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-07-21 DE DE69728676T patent/DE69728676T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-21 AT AT97929464T patent/ATE264327T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 KR KR10-1999-7001619A patent/KR100457759B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 PT PT97929464T patent/PT925298E/pt unknown
- 1997-07-21 CN CNB971973555A patent/CN1138774C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-21 UA UA99020647A patent/UA66345C2/uk unknown
- 1997-07-21 EA EA199900166A patent/EA002607B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-21 EP EP97929464A patent/EP0925298B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-21 SK SK225-99A patent/SK22599A3/sk unknown
- 1997-07-21 PL PL97331988A patent/PL331988A1/xx unknown
- 1997-07-21 CZ CZ99677A patent/CZ67799A3/cs unknown
- 1997-07-21 WO PCT/IB1997/000904 patent/WO1998008846A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-07-21 NZ NZ333728A patent/NZ333728A/xx unknown
- 1997-07-21 SI SI9730642T patent/SI0925298T1/xx unknown
- 1997-07-21 TR TR1999/00408T patent/TR199900408T2/xx unknown
- 1997-07-21 AU AU33557/97A patent/AU726771C/en not_active Ceased
- 1997-07-30 PA PA19978435001A patent/PA8435001A1/es unknown
- 1997-08-13 GT GT199700093A patent/GT199700093A/es unknown
- 1997-08-21 AP APAP/P/1997/001076A patent/AP1164A/en active
- 1997-08-22 HR HR60/024,659A patent/HRP970452A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-08-22 PE PE1997000751A patent/PE108698A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-25 AR ARP970103851A patent/AR009321A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-25 ID IDP972952A patent/ID18189A/id unknown
- 1997-08-26 MY MYPI97003918A patent/MY132671A/en unknown
- 1997-08-26 DZ DZ970149A patent/DZ2299A1/fr active
- 1997-08-26 ZA ZA977652A patent/ZA977652B/xx unknown
- 1997-08-26 YU YU35697A patent/YU35697A/sr unknown
- 1997-08-26 TN TNTNSN97144A patent/TNSN97144A1/fr unknown
- 1997-08-26 CO CO97049282A patent/CO4930259A1/es unknown
-
1999
- 1999-02-05 IS IS4970A patent/IS4970A/is unknown
- 1999-02-22 BG BG103192A patent/BG64316B1/bg active Active
- 1999-02-25 NO NO19990892A patent/NO316273B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-25 OA OA9900039A patent/OA10980A/en unknown
- 1999-10-25 HK HK99104747A patent/HK1019597A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-10 AR ARP010100097A patent/AR026826A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA66345C2 (en) | Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives | |
ES2273369T3 (es) | Derivados 6,5 heterobiciclicos sustituidos. | |
JP6704421B2 (ja) | Dnaアルキル化剤 | |
ES2835331T3 (es) | Piridinonas antifibroticas | |
CA2262692C (en) | Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives | |
JP2022547014A (ja) | ヘテロ環式rip1キナーゼ阻害剤 | |
KR100703068B1 (ko) | 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물 | |
EP1885369A2 (en) | Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof | |
CZ367096A3 (en) | Pyrazolo- and pyrrolopyridines and pharmaceutical compositions based thereon | |
WO2017066014A1 (en) | Bruton's tyrosine kinase inhibitors | |
KR20100116206A (ko) | Hsp90 저해제로서의 옥심 유도체 | |
JP2004203751A (ja) | 置換6,6−ヘテロ二環式誘導体 | |
JP2007517045A (ja) | イオンチャネルリガンドとしてのビシクロヘテロアリールアミン化合物、およびこれらを使用する方法 | |
WO2003076416A1 (en) | Oxo azabicyclic compounds | |
US6875769B2 (en) | Substituted6,6-hetero-bicyclicderivatives | |
CN115362155B (zh) | 芳胺类衍生物及其制备方法和医药用途 | |
JP2022515309A (ja) | 置換アリール化合物、その製造方法及び用途 | |
ZA200705899B (en) | Non steroidal glucocorticoid receptor modulators | |
RU2455306C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3',4',5,6-ТЕТРАГИДРО-1Н-СПИРО[ПИРИДИН-4,5'-ТИЕНО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ] | |
WO2006084835A1 (en) | N-(3-(imidazo [1,5-a]pyrimidin-4-yl)phenyl]-sulfonamides and n-[3-(imidazo[1,5-a]pyrimidin-4-yl)-phenyl]-carboxamides and their use as gabaa receptor modulators | |
MXPA99001309A (en) | Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives |