BG64316B1 - Заместени 6,6- хетеро- бициклени производни - Google Patents

Заместени 6,6- хетеро- бициклени производни Download PDF

Info

Publication number
BG64316B1
BG64316B1 BG103192A BG10319299A BG64316B1 BG 64316 B1 BG64316 B1 BG 64316B1 BG 103192 A BG103192 A BG 103192A BG 10319299 A BG10319299 A BG 10319299A BG 64316 B1 BG64316 B1 BG 64316B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
phenyl
ethyl
trimethyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
BG103192A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103192A (bg
Inventor
Yuhpyng L. Chen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of BG103192A publication Critical patent/BG103192A/bg
Publication of BG64316B1 publication Critical patent/BG64316B1/bg
Anticipated expiration legal-status Critical
Active legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до някои фармацевтично активни заместени 6,6-хетеро-бициклени производни, до съдържащи ги фармацевтични състави и до методи за прилагането им на субекти, нуждаещи се от тяхната антагонистична активност към кортикотропин освобождаващия фактор.
Заместените хетероциклени производни, за които се претендира в този случай, притежават активност като антагонисти на освобождаващия кортикотропин фактор (хормон) CRF (CRH).
Предшестващо състояние на техниката
CRF антагонисти са посочени в US 4,605,642 и 5,063,245, отнасящи се съответно до пептиди и пиразолинони. Те се цитират също и в PCT/IB95/00439, PCT/IB95/00373, US 08/448,539, подадена като РСТ на 12 ноември 1993 и влязла в национална фаза в САЩ на 14 юни 1995; WO95/10506, US 08/481,413, подадена като РСТ на 26 ноември 1993 и влязла в национална фаза в САЩ на 24 юли 1995; US 08/254.820, US 60/008,396, US 60/006,333. Посочени по-горе патентни заявки са включени тук в цялост за позоваване.
Значението на CRF антагонистите е изложено в литературата, например P.Black, Scientific American Science & Medicine, 1995, p. 16-25: T. Lovenberg, et al., Current Pharmaceutical Design, 1995.1,305-316; и US 5,063.245, който е посочен по-горе. Съвременно разглеждане на различните активности, притежавани от CRF антагонистите, може да се намери М. J. Owens et al., Pharm. Rev., Vol. 43, p. 425 до 473 (1991), също включена тук за позоваване. Въз основа на изследването, описано в тези два, а и в други източници, CRF антагонистите са ефективни при лечението на голям брой предизвикани от стрес болести, психични разстройства като депресия, общо депресивно разстройство, еднократна епизодична депресия, рецидивираща депресия, депресия, предизвикана от насилие върху деца, следродова депресия, дистемия, биполярни разстройства и циклотимия; синдром на хронична умора; нарушения в храненето като анорексия и булимия нер воза; генерализирано страхово разстройство; паника; фобии; натрапливо-компулсивно разстройство, посттравматичен стрес, болкоусещане като фибромиалгия; главоболие; стомашночревни болести; хеморагичен стрес; язви; предизвикани от стрес психотични състояния; треска; диария; постоперативна непроходимост на червата, свръхчувствителност на колона; синдром на възбудими черва; болест на Crohn; еластичен колон; възпалителни състояния като ревматоиден артрит и остеоартрит; болка; астма; псориазис; алергии; остеопороза; преждевременно раждане; хипертензия, конгеетивна сърдечна недостатъчност; нарушение на съня; невродегенеративни болести като болест на Alzheimer, сенилна деменция от алцхаймеров тип, мултиинфарктна деменция, болест на Parkinson, и болест на Huntington; травма на главата; иехемично невронно увреждане; невронно увреждане от свръхтоксичност; епилепсия; удар; травма на гръбначния стълб; психосоциална ахондроплазия; синдром на еутироидно болестно състояние; синдром на несъответстващ антидиаричен хормон; затлъстяване; зависимост от химически вещества и пристрастяване; симптоми на отказ от наркотици и алкохол; стерилитет; рак; мускулни спазми; незадържане на урина; хипогликемия и дисфункции на имунната система, включващи стрес-индуцирани имунни дисфункции, потискане на имунната система и инфекции от вируса на имунна недостатъчност при човек; и инфекции, причинени от стрес при хора и животни.
Счита се, че съединенията от изобретението са инхибитори на свързващия CRF протеин и следователно са полезни при лечението на смущения, чието лекуване може да бъде повлияно или облекчено чрез инхибиране на този протеин. Примери за такива смущения са болестта на Alzheimer и затлъстяването.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до заместени 6,6-хетеро-бициклени производни с формула:
пунктираните линии представляват евентуално двойни връзки;
А означава азот или CR7;
В е NR,R2, OCR^R,, или NHCR,R2R|0, където Rt е С16 алкил, R2 е С112 алкил и Rl0 е водород; или CR(R2R10 заедно с О в групата OCR,R2R10 могат да образуват тетрахидрофуранил;
D е азот или CR4; където R4 е водород или С1 когато D е двойна връзка към съседен пръстенен атом или D е С=О, CR4R6, при което R4 и R6 са водород или Сь6 алкил, при условие, че най-малко един от R4 и R6 е водород, или NRg, където Rg е водород или СЬ2 алкил, когато D е единична връзка към двата съседни пръстенни атома;
Е означава Ο, NH, С=О или CR4R6, при което R4 и R6 са водород или С16 алкил, при условие, че най-малко един от R4 и R6 е водород, когато Е е свързан с единична връзка към двата съседни пръстенни атома или Е е азот или CR4; където R4 е водород или С16 алкил, когато Е е свързан с двойна връзка към съседния пръстенен атом;
К е CR6; където R6 е водород или С16 алкил, когато К е свързан с двойна връзка към Е или G, или К е С-0 или CR6RI2, при което R6 и R12 са водород, когато К е свързан с единична връзка към двата съседни пръстенни атома;
G е азот и е свързан с единична връзка към всички атоми, към които е прикрепен, или Q е въглерод и е свързан с двойна връзка към К;
R3 е водород или С( 4 алкил,
R, е фенил, заместен с 2-4 заместители, независимо подбрани от С1, Вг и СЬ6 алкил;
R, е водород, метил, халоген (например хлор, флуор, йод или бром), хидрокси, метокси, С(=О) (С, 2алкил), С(-О)О(С| 2алкил), хидроксиметил, трифлуорометил или формил;
при условие, че в пръстена, съдържащ D, Е, К и G от формула I, не може да има две двойни връзки, съседни една до друга и при допълнително условие, че когато (1) В означава NR^j и NR^j не образува пръстен или образува азотсъдържащ хетероарилов пръстен, или когато (2) В означава CR]R2R10 и CR,R2R10 не образува пръстен или образува арилов или хетероарилов пръстен, или когато (3) В означава OCR,R2R10 и частта CR,R2R|0 на OCR^jR^ е алкил, тогава бицикличното ядро, съдържащо A, D, Е, К и G, е различно от:
с в които R7 означава водород, метил или халоген, R4 или R6 е водород или алкил, R5 означава фенил, пиридил или пиримидил, R3 е водород или алкил и R’e водород или алкил, с изключение на това, че съединението с формула I може да бъде 8-(1-етил-пропокси)-6-метил4-(2,4,6-триметилфенил)-3,4-дихидро-1Нпиридо [2,З-Ь] пиразин-2-он; 8- (1 -етил-пропокси) -6-метил-4- (2,4,6-триметил-фенил) -1,2,3,4тетрахидро-пиридо [2,З-b] пиразин; 8-(1-етилпропокси) -1,6-диметил-4-(2,4,6-триметил-фенил) -3,4-дихидро-1 Н-пиридо [2,З-Ь] пиразин-2он; 8- (1 -етил-пропокси) -1,6-диметил-4- (2,4,6триметил-фенил) -1,2,3,4-тетрахидро-пиридо [2,3Ь] пиразин или фармацевтично приемливи соли на тези съединения.
Примери на по-специфични изпълнения на формула I са следните:
Съединение с обща формула I, в която В е NRjR2, NHCHR^j или OCHR,R2, където R, е С16 алкил и R2 е С,_4 алкил.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, където В е CHR,R2, NR,R2, NHCHRjR, и OCHR^j, в които R, е С16 алкил и R2 е С( 6 алкил.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, в която А означава азот, СН или ССН3.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, в която G означава азот.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, в която G означава въглерод и е свързан с двойна връзка към К.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, в която G означава азот, D е NH, NCH3 и E--zz=k е СН2-СН2, СН-СН, С(О)-СН2 или СН2-С(О).
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, в която G означава азот и D Е ~~~~ К е С(О)-О-СН2, СН2-О-СН2, С(О)-СН2-СН2, С(О)-СН=СН, СН2-СН2-СН2, СН2-СН2-С(О), СН=СН-С(О), сн=сн-сн2.
Други предпочитани съединения съгласно изобретението са тези, при които в общата формула I R3 е метил и всеки от R4, R6, Rg и R12 е водород.
Други предпочитани съединения съгласно изобретението са тези, при които в общата формула I R5 е ди- или три-заместен фенил, в който двата или трите заместители независимо един от друг са избрани от С14алкил, хлор или бром.
По-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, в която R3 е метил или етил и всеки от R4, R6, R8 и R12 е водород.
Други по-специфични изпълнения на изобретението включват съединения с формула I, в която В е CHR.R,, NHCHR^ или OCH^R,, и групата CHRjR2 заедно с О на групата OCHRjRj могат да образуват тетрахидрофуранил.
Други предпочитани съединения съгласно изобретението са тези, при които в общата формула I В е CHR^, NR,R2, NHCHR,R2 и OCHR^j, R, е C16 алкил и R2 е C16 алкил, a G означава азот, D Е K е С(С0| алкил)-О-(Со-, алкил)(Οθ., алкил).
Други предпочитани съединения съгласно изобретението са тези, при които в общата формула I В е CHR,R2, NR,R2, NHCHR.R, и OCHR^j, R, e Cj 6 алкил и R2 е C16 алкил, a G означава азот и D = Е = К е СН2-О-СН2, и най-вече тези, при които R3 е метил и R5 е ди- или три-заместен на орто- или парапозиция фенил, при което двата или трите заместители независимо един от друг са избрани от С, 4 алкил, хлор или бром.
Други предпочитани съединения съгласно изобретението с обща формула I са тези, в която В е CHR,R2, NR,R2, NHCHR,R2 и OCHRtR2, R, е C16 алкил и R2 е СЬ6 алкил, G означава азот, D = Е ~ К е 0-(0^ алкил) (Со^1 алкил)алкил) (С^ алкил) или N(CW алкил)-С(С0_1 алкил) (С^ алкил-С(С(^1 алкил) (Сд., алкил).
Други предпочитани съединения съгласно изобретението с обща формула I са тези в която В е CHR,R2, NR,R2, NHCHR^, и OCHR^j, R1 е C14 алкил и R2 е СЬ6 алкил, G означава азот, D = Е ~ К е О-СН2-СН2, или О-СН=СН и евентуално R3 е метил, a Rse ди- или три-заместен на орто- или парапозиция фенил, при което двата или трите заместителя, независимо един от друг са избрани от С14 алкил, хлор или бром.
Също предпочитани съединения съгласно изобретението с обща формула I са тези, в която В е CHR,R2, NR,R2, NHCHR,R2 и OCHR^j, R1 e C1 6 алкил и R2 е C( 6 алкил, G означава азот, D = Е = K е NH-CH2СН2, NMe-CH2-CH2-N-R5, NH-CH=CH-N-R3 или NMe-CH“CH-N- R5 и евентуално R3 е метил, a Rj е ди- или три-заместен на орто- или парапозиция фенил, при което двата или трите заместители независимо един от друг са избрани от С14 алкил, хлор или бром.
Също предпочитани съединения съгласно изобретението с обща формула I са тези, в която В е CHR.R,, NR,R2, NHCHR,R2 и OCHRjRj, R1 е С, 6 алкил и R2 е 6 алкил, G означава азот, D Е = К е N=C(C01 алкил)-С(жО), ЖСд,, алкил)-С(“О)-С(С01 алкил), C(=O)-N(C01 алкил)-С(-О), C(C,)-NС(-0), С(Сд., алкил)=М-С(=О), СН2-СН2-СН2СН2-СН2-С(=О) или CHj-NiC^ алкил)-С(=0) и евентуално R3 е метил, a R3 е ди- или тризаместен на орто- или парапозиция фенил, при което двата или трите заместителя независимо един от друг са избрани от С14 алкил, хлор или бром.
Предпочитани съединения съгласно изобретението са:
4- (бутил-етил-амино) -2,6-диметил-8(2,4,6-триметил-фенил)-5,8-дихидро-6Н-пиридо [2,3-d] пиримидин-7-он;
8-(1 -етил-пропокси) -6-метил-4- (2,4,6триметил-фенил) -3,4-дихидро-1 Н-пиридо [2,3d] пиразин-2-он;
8-(1 -етил-пропокси) -6-метил-4- (2,4,6триметил-фенил)-1,2,3,4-тетрахидро-1 Н- пиридо [2,З-d] пиразин;
8- (1 -етил-пропокси) -1,6-диметил-4(2,4,6-триметил-фенил) -3,4-дихидро-1Н- пиридо [2,3-d] пиразин-2-он;
5- (1 -етил-пропокси) -7 -метил-1-(2,4,6триметил-фенил) -1,4-дихидро-2Н-3-окса-1,8 диаза-нафтален;
5-(1 -етил-пропокси) -7-метил-1-(2,4,6триметил-фенил) -1,2-дихидро-З-окса-1,8-диазанафтален-4-он;
8- (1 -етил-пропокси) -1,6-диметил-4(2,4,6-триметил-фенил) -1,2,3,4-тетрахидро-пиридо [2,З-d] пиразин;
(1 -етил-пропил) - [2-метил-8- (2,4,6-триметил-фенил) хинолин-4-ил] -амин;
4- (1 -етил-пропокси) -2-метил-8- (2,4,6триметил-фенил) -хинолин;
2-метил-4- (тетрахидро-фуран-3-илокси) 8-(2,4,6-триметил-фенил) хинолин;
5- (1 -етил-пропокси) -7-метил-1 - (2,4,6триметил-фенил) -3,4-дихидро— [ 1,8] нафтхидрин-2-он;
5- (1 -етил-пропиламино) -7-метил-1-(2,4,6триметил-фенил) -3,4-дихидро-1Н- [ 1,8] нафгхидрин-2-он;
5- (1 -етил-пропокси) -7-метил-1-(2,4,6триметил-фенил) -3,4-дихидро-1 Н-пиридо- [2,3d] пиримидин-2-он;
4- (1 -етил-пропокси) -2,6-диметил-8(2,4,6-триметил-фенил) -8Н-птеридин-7 -он;
5- (1 -етил-пропокси) -7-метил-1-(2,4,6триметил-фенил) -1,2,3,4-тетрахидро- [1,8] нафтхидрин;
8-(1-етил-пропокси)-2,6-диметил-4(2,4,6-триметил-фенил) -4Н-пиридо- [2,З-d] пиразин-2-он;
4- хлоро-5- (1 -етил-пропокси) -7-метил-1 (2,4,6-триметил-фенил) -1 Н-пиридо- [2,З-d] пиримидин-2-он;
5- (1 -етил-пропокси) -7-метил-1-(2,4,6триметил-фенил) -1 Н-пиридо- [2,3-а] пиримидин2,4-дион;
- (4-бромо-2,6-диметил-фенил) -5-(1етил-пропокси) -7-метил-1,4-дихидро-2Н-3-окса1,8-диаза-нафтален;
- (4-хлоро-2,6-диметил-фенил) -5- (1 -етилпропокси) -7-метил-1,4-дихидро-2Н-3-окса-1,8диаза-нафтален или фармацевтично приемливи соли на такива съединения.
Други предпочитани съединения съгласно изобретението са:
8- (1 -етил-пропокси) -6-метил-4- (2,4,6три-метил-фенил)-3,4-дихидро-1 Н-пиридо [2,3Ь]пиразин-он;
8- (1 -етил-пропокси) -6-метил-4- (2,4,6триметил-фенил) -1,2,3,4-тетрахидро-1 Н-пи-ридо [2,З-b] пиразин;
8- (1 -етил-пропокси) -1,6-диметил-4(2,4,6-триметил-фенил) -3,4-дихидро-1 Н-пиридо [2,З-b] пиразин-он;
8-(1-етил-пропокси) -1,6-диметил-4(2,4,6-триметил-фенил) -1,2,3,4-тетрахидро-1Нпиридо [2,З-Ь] пиразин или фармацевтично приемливи соли на тези съединения.
Изобретението се отнася също до фармацевтичен състав, използван като лекарствено средство за лечение, профилактика или инхибиране на (а) смущение, лечението на което може да бъде повлияно или улеснено чрез антагонизиране на CRF, включващо, но без да се ограничава до тях, смущения, индуцирани или способствани от CRF, или (Ь) смущение, избрано от възпалителни смущения, например като ревматоиден артрит и остеоартрит, болка, астма, псориазис и алергии; генерализирано страхово разстройство; паника; фобии, натрапливо-компулсивно разстройство; посттравматичен стрес; предизвикани от стрес смущения в съня; болкоусещане като фибромилагия; психични разстройства като депресия, в това число обща депресия, еднократна епизодична депресия, рецидивираща депресия, предизвикана от насилие върху деца депресия, смущение в настроението, свързано с предменструален синдром и следродова депресия; дистемия, биполярни смущения, циклотимия, синдром на хронична умора; главоболие вследствие стрес; рак; синдром на възбудими черва; болест на Crohn; еластичен колон; постоперативна чревна непроходимост; язва; диария; треска вследствие стрес; инфекции от вируса на имунна недостатъчност при човек (HIV); невродегенеративни болести като болест на Alzheimer, болест на Parkinson и болест на Huntington; стомашно-чревни болести; смущения в храненето като анорексия и булимия-невроза; хеморагичен стрес, зависимост от химически вещества и пристрастяване (например замисимост от алкохол, никотин, кокаин, хероин, бензодиазепини или други наркотични средства), симптоми при отказване от лекарства и алкохол; предизвикани от стрес психотични състояния; синдром на еутироидно болестно състояние; синдром на несъответстващ антидиаричен хормон (ADH); затлъстяване, стерилитет, травми на главата, травма на гръбначния стълб; исхемично невроново увреждане (например церебрална исхемия като церебрална хипокампусна исхемия); невронно увреждане от свръхтоксичност; епилепсия; удар; дисфункция на имунната система, включващи стрес-индуирани имунни дисфункции (например синдром на стрес при свинете, морска болест при говеда, пароксизмални фибрилации при конете и дисфункции, причинени от ограничения в движението при пилета, стрес при овцете или стрес при кучета, свързани с взаимоотношенията човек - животно) ; мускулни спазми; незадържане на урина, сенилна деменция от алцхаймеров тип; мултиинфарктна деменция, амиотрофична латерална склероза; високо кръвно налягане; тахикардия; конгестивна сърдечна недостатъчност; остеопороза; преждевременно раждане и хипогликемия при бозайник, включващ количество от съединение съгласно формула 1 или негова фармацевтично приемлива сол, което е ефективно при лечението на такова смущение, и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася също така и до използване на съединение с формула I за получаване на лекарствено средство за лечение или инхибиране на (а) смущение, лечението на което може да бъде повлияно или улеснено чрез антагонизиране на CRF, включващо, но без да се ограничава до тях, смущения, индуцирани или способствани от CRF, или (Ь) смущение, избрано от възпалителни смущения като ревматоиден артрит и остеоартрит, болка, астма, псориазис и алергии; генерализирано страхово разстройство; паника; фобии, натрапливо-компулсивно разстройство; посттравматичен стрес; предизвикани от стрес смущения в съня; болкоусещане като фибромилагия; психични разстройства като депресия, в това число обща депресия, еднократна епизодична депресия, рецидивираща депресия, предизвикана от насилие върху деца депресия, смущение в настроението свързано с предменструален синдром и следродова депресия; дистемия, биполярни смущения, циклотимия, синдром на хронична умора; главоболие вследствие стрес; рак; синдром на възбудими черва; болест на Crohn; еластичен колон; постоперативна чревна непроходимост; язва; диария; треска вследствие стрес; инфекции от вируса на имунна недостатъчност при човек (HIV); невродегенеративни болести като болест на Alzheimer, болест на Parkinson и болест на Huntington; стомашно-чревни болести; смущения в храненето като анорексия и булгмия-невроза; хеморагичен стрес, зависимост от химически вещества и пристрастяване (например замисимост от алкохол, никотин, кокаин, хероин, бензодиазепини или други наркотични средства), симптоми при отказване от лекарства и алкохол; предизвикани от стрес психотични състояния; синдром на еутироидно болестно състояние; синдром на несъответстващ антидиаричен хормон (ADH); затлъстяване, стерилитет, травми на главата, травма на гръбначния стълб; исхемично невроново увреждане (например церебрална исхемия като церебрална хипокампусна исхемия); невронно увреждане от свръхтоксичност; епилепсия; удар; дисфункция на имунната система, включващи стрес-индуирани имунни дисфункции (например синдром на стрес при свинете, морска болест при говеда, пароксизмални фибрилации при конете и дисфункции, причинени от ограничения в движението при пилета, стрес при овцете или стрес при кучета, свързани с взаимоотношенията човек - животно); мускулни спазми; незадържане на урина, сенилна деменция от алцхаймеров тип; мултиинфарктна деменция, амиотрофична латерална склероза; високо кръвно налягане; тахикардия; конгестивна сърдечна недостатъчност; остеопороза; преждевременно раждане и хипогликемия при бозайник, включително човек.
Изобретението се отнася също така и до използване на съединение с формула I за получаване на лекарствено средство за профилактика на болест или състояние, лечението или профилактиката на които може да бъде повлияно или облекчено от инхибиране на CRF свързващия протеин при бозайник, в това число човек, състоящ се в прилагане към бозайника на количество от съединението, което инхибира CRF свързващия протеин.
Друг предмет на изобретението е фармацевтичен състав, използван като лекарствено средство за лечение или профилактика на болест или състояние, лечението или профилактиката на които може да бъде повлияно или облекчено при инхибиране на CRF свързващия протеин при бозайник, в това число човек, съдържащ количество от съединение с формула 1 или негова фармацевтично приемлива сол, което инхибира CRF свързващия протеин, заедно с фармацевтично приемлив носител.
Изобретението включва всички оптични изомери и други стереоизомери на съединения с формула I. Когато такова съединение притежава един или повече хирални центрове, очевидно е, че изобретението включва рацемични смеси, както и отделните енантиомери и диастереомери на такива съединения и техни смеси. 5 Съединенията от това изобретение включват такива, които са идентични на описаните по-горе, но един или повече водородни, азотни и въглеродни атоми са заместени от техни изотопи (например тритиеви или С-14 изото- 10 пи). Такива съединения са полезни като изследователски и диагностични средства в метаболитно-фармакокинетичните изследвания и анализи на свързването.
Подробно описание на изобретението
Следните съединения, притежаващи формули от II до V, са полезни като междинни съединения в синтезите на съединения с формула I.
IV у
В съединенията с формули II-V, Т е хлоро, бромо, йодо или -OSO2CF3; W е циано, СНО, или -СОО(С0-С4 алкил) и A, D, Е, К, G, 15 R3, и R3 са според дефинираното по-горе по отношение на формула I.
Методи за получаване на съединенията и съставите от изобретението са описани подолу. В обсъждането и следващите реакцион20 ни схеми R1 до R13, А, В, D, Е, К, G, Z, Z2, Т и W, пунктираните линии и структурни формули I, II, III, IV и V, ако друго не е указано, са дефинирани като по-горе.
СХЕМА 1
VI-a
Xi=Br, I
IV-a
VIII-a
Xi
Vl-b
VII-b
Wi= -С00(СгС2алкил), CN, -CONH2
Xi= Br, I
СХЕМА 2 (Продължение)
V-a
IV-b
Wn
СХЕМАЗ
СХЕМА 4
СХЕМА 5
I-Q
R/
R6
I-G
I-F
СХЕМА 6
Rs
XII x-nr8, o, s
XIII
X1=CI, Br, I, -OMs
I-H
(R)n
I-K
СХЕМА 7
XIV x-nr8, о, s
XV
X1=C1, Br, I, QMS
Съединения с формула I, в която В е NR,R2 или -NHCR^jR,] могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение с формула II, в която Т е хлоро, бромо или йодо, със съединение с формула ВН, в присъствието на база, със или без органометално съединение, като Cu(I)X, където X е хлоро, бромо или йодо или киселина (например като p-TsOH (Ts-Toзил) или друг етерично пречещ фенол) или равностоен реагент, известен на специалиста в тази област. Подходящите разтворители за тази реакция включват диметилсулфоксид (DMSO), N-метилпиролидон (NMP) и тетрахидрофуран (THF). Излишък от ВН може да се използва и като реагент и като база. Могат да бъдат използвани също и други бази, като калиев или натриев карбонат, триалкиламин, калиев или натриев (C,-C4 алкоксид) или натриев хидрид. Когато R7 е притегляща електрон група, като СОО(С!-С4 алкил) или CN, реакцията се провежда основно при температура между около стайна температура и около 130®С. Когато R, е група, която не притегля електрон, реакционната температура може да бъде главно в интервала от около 50®С до около 270®С и налягането може да бъде в границите от около 4 psi до около 300 psi. Може да се използва реактор, работещ под налягане.
По друг начин съединенията с формула I могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение с формула II, където Т е бромо или йодо с 1 еквивалент или излишък от ВН и база, като натриев или калиев карбонат или натриев или калиев (Ct-C4 алкоксид), в присъствието на паладий(П) или паладий(О) Катализатор, като Pd(Oac)2 или Pd(PPh3)4, заедно с рацемичен или хирален фосфинов агент, като 2,2-бис (дифенилфосфино) -1,1 -бинафтил (BINAP). Друга възможност е предварително получен Pd (II) (BINAP) да бъде използван директно в подходящ инертен (например инертен по отношение на извършващата се реакция) разтворител, като толуен, ксилен, или диоксан, или сулфолан, при температура от около стайна температура до около 180θϋ, за предпочитане при около температурата на кипене на разтворителя.
Съединения с формула I, в която В е OCR^jR,,, -SCRjRjRjj или -NHCRjRjR,, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединения с формула II, в която Т е хлоро, бромо или йодо със съединение с формула ВН в присъствието на база, която може да отнеме протон от ВН (например натриев или калиев хидрид или органометална база като натриев диизопропиламид, натриев бис(триметилсилил)амид, литиев диизопропиламид, литиев бис(триметилсилил)амид, натриев С,-С4 алкоксид или н-бутиллитий), в подходящ инертен разтворител като тетрахидрофуран, ацетонитрил, диметилсулфоксид, ацетон, С2-С3 алкохол, хлороформ, бензен, ксилен, толуен, Ν,Ν-диметилформамид (DMF), метиленхлорид, 1-метил2-пиролидинон (NMP) или смес от два или повече от горните разтворители (например DMSO и THF), при температура от около 0®С до около 180®С, за предпочитане от около 50®С до около 180®С.
Съединения с формула I, в която В е CR.RjR,,, -C(C-CR2R12)R„ -CR2RhNHR1, -CRjRnORp -CR2RuSRu или -C(O)R2MoraT да бъдат получени от съединения с формула III, където W е циано, формил или карбокси, както е описано по-долу.
Взаимодействието на съединения с формула III, в която W е циано, с гриняров реактив, съдържащ групата R2, дава съответните съединения с формула I, в която В е -COR2. Следващото взаимодействие на съединенията с формула I, в която В е COR2, с гриняров реактив, съдържащ R, дава съответните съединения с формула I, където В е -CR^jOH. Взаимодействието на съединения с формула III, в която W е формил, с гриняров реактив, съдържащ групата R2, дава съответните съединения с формула I, в която В е -CHR2OH. Подходящи разтворители за посочените гринярови реакции включват етерни разтворители, като THF, етер, диоксан и глим.
Съединения с формула I, в която В е CR,R2RH или -C(C“CR2R11)R1 могат да бъдат получени по конвенционалните методи. Така при взаимодействие на съединение с формула I, в която В е -CR,R2-OH, (където Rt и Rj са дефинирани съответно като R, и R2, с изключение на това, че R, не може да бъде R( и R2 не може да бъде R2), с киселина, като концентрира сярна киселина в оцетна киселина, или вътрешна сол на Burgess, като метилов естер (карбоксисулфамоил)триетиламониев хидроксид, се получава съединение с формула I, в която В е -C(“CR2RI1)R1. Хидрогенирането на съединение с формула I, в която В е -C(-CR2RI1)RI, с използване на катализатор паладий върху въг лен (Pd/C) или платинов диоксид в СЬС4 алканолов разтворител, етилацетат, бензен или THF, дава съединение с формула I, в която В е -CHR'Rj. При взаимодействие на съединение с формула I, в която В е -CR^jOH, с диетиламиносерен трифлуорид или трифенилфосфин/ тетрахлорметан, в инертен органичен разтворител, като тетрахлорметан, се получава съединение с формула I, в която В е съответно CR.RjF или -CR,R2C1.
Редукцията на съединение с формула I, в която В е -CORp с натриев борохидрид в подходящ инертен разтворител, като С1-С4алканол, дава съединение с формула I, в която В е -CHRjOH. При алкилиране на съединение с формула I, в която В е -CHR2OH, с алкилхалогенид (например като алкилйодид) в присъствието на база, като натриев хидрид (NaH), при около стайна температура, в инертен органичен разтворител, като DMF, етер, DMSO, диоксан или THF, се получава съответното съединение с формула I, където В е -CHR2OR,.
Съединения с формула I, в която В е CRjR^NHR, могат да бъдат получени по конвенционални методи като редукционно аминиране на съответните съединения с формула I, в която В е -С (О) R2 с подходящ амин и редуциращо средство (например като натриев цианоборохидрид, натриев триацетоксиборохидрид или литиевоалуминиев тетрахидрид) в подходящ инертен разтворител като С,-С4 алканол или оцетна киселина.
Превръщането на съединения с формула I, където В е -C(O)R2, в съединения с формула I, в която В е -C(S)R2, може да се извърши с използване на стандартни методи, известни в тази област на техниката (например използване на реактив на Lawesson или дифосфорен пентасулфид (P2S5)). Редукцията на съединения с формула I, в която В е -C(S)R2, с редуциращо средство като натриев борохидрид в (С,-С4) алканол или литиевоалуминиев тетрахидрид в ТНР или етер при температура от около стайната до около температурата на кипене на разтворителя дава съответните съединения с формула I, в която В е -CHR2SH. Алкилирането на съединения с формула I, в която В е -CHR2SH, с алкилхалогенид (например като алкилйодид) в присъствието на база като натриев хидрид в инертен разтворител, като DMP, при температура от около стайната до около температурата на кипене на разтворителя, дава съответни те съединения с формула I, в която В е CHR2SR,.
Съединения с формула II могат да бъдат получени от съединения с формула IV или V както е описано по-долу.
Съединения с формула II, в която Т е хлоро, бромо или йодо, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединения с формула IV с от един еквивалент до излишък от РОТ3, където Т е хлоро, бромо или йодо, в присъствието или отсъствие на ди(С[-С4алкил) анилин, за предпочитане диетиланилин, със или без разтворител (например като дихлороетан, DMF, диметилсулфоксид (DMSO) или ацетамид), при температура от около стайната до около 180®С, за предпочитане от около 100®С до около 150®С. По друг начин съединения с формула II, в която Т е хлоро, бромо или йодо, могат да бъдат получени чрез взаимодейсвие на съответните съединения с формула II, в която Т е -OSO2CF3, с натриев или калиев халогенид в подходящ инертен разтворител като сулфолан, DMSO, DMF или ацетонитрил, при температура от около 60θ С до около 180®С. Съединения с формула II, в която Т е -OSO2CF3, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединения с формула IV с Tf2O в присъствието на база, като триетиламин или пиридин, в подходящ инертен разтворител, като THF, метиленхлорид, диоксан, етер или толуен, при температура от около 0®С до около 50®С, за предпочитане от около 0®С до около стайна температура.
По друг начин съединения с формула II, в която Т е хлоро, бромо или йодо, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединения с формула V с (С^С, алкил)-нитрит и Cu(I)T2 (където Т е хлоро, бромо или йодо) в подходящ инертен разтворител, като ацетонитрил, ацетон, метиленхлорид, THF, диоксан, бензен, толуен, дихлороетан, DMF, DMSO или N-метилпиролидинон (NMP) при температура от около стайната до около 150®С, за предпочитане от около 40®С до около ΙΟΟθΟ.
Съединения с формула III, в която W е циано, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съответните съединения с формула II, в която Т е хлоро, бромо или йодо, с калиев цианид, меден цианид, натриев цианид или ди(С,-С4 алкил)алуминиев цианид в подходящ инертен разтворител, като диметилсулфоксид, DMF, толуен или усилен, при темпе ратура от около стайната до около 180θϋ, за предпочитане от около 60θΟ до около 150®С, със или без Pd(II)OAc или Pd(O) (PPh3)4.
Съединения с формула III, в която We СНО или -СООН, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединения с формула II, в която Т е бромо или йодо, с органолитиев реагент, като трет-BuLi, cek-BuLi или н-BuLi, в подходящ инертен разтворител, като THF, диоксан, етер, бензен или метиленхлорид, при температура от около -120®С до около стайна температура, за предпочитане от около -110®С до около -60θΌ, последвано от гасене с подходящ електрофил, като DMF или СО2, (газ или сух лед), при което се получават съединения с формула III, където W е съответно СНО и -СООН.
Очевидно е, че познанията от общата органична химия могат да се приложат към всичките тези случаи, в които една от посочените тук реакционни последователности може да бъде променена. Изменението на реакционната последователност се основава на изпълнимостта на отделната реакция на определен етап от последователността, например използване на защитна група на всеки изпълним етап от синтеза, или редукция на естерна група до съответната С(-С4 алкилова група във всеки удобен етап от синтеза. Съединения с формула I, в която R3 е бромо, хлоро, -СОО(С,С4 алкил) или -СООН, могат да бъдат превърнати в съответните съединения, в която R3 е (С,-С4 алкил), -О(С1-С4 алкил), F или -S(C(С4 алкил) по методи, описани в литературата. При определени синтези може да не е необходимо това превръщане да се извършва в последния, а да е по-удобно да се извърши на някой по-ранен етап.
Съединения с формула I или всяка от другите описани тук формули, в които R3 е О-(С,-С4 алкил) или -S(C,-C4 алкил), могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съответните съединения, в които R3 е хлоро, бромо или йодо, с нуклеофил, като С,-С4 алканол или С,-С4 алкантиол с органична или неорганична база. Подходящите бази за тази реакция включват натрий и натриев хидрид. Съединения с формула I или всяка от другите описани тук формули, в които R3 е флуоро, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съответните съединения, в които R3 е хлоро, с тетрабутиламониев флуорид в подходящ инер тен разтворител, като DMSO, метиленхлорид или тетрахидрофуран. Предпочитаният разтворител е тетрахидрофуран. Реакционната температура може да бъде в интервала от около стайната температура до около 180θΟ. Редукцията на съединение, в което R3e естер, с използване на LiAlH4/AlCl3 в подходящ инертен разтворител, като THF, етер или диоксан, при температура от около стайната до около 100®С, дава съответното съединение, в което R3 е метил. Превръщането на съединения, в които В е -СООН до съответните съединения, в които В е -СО(С,-С3 алкил), може да бъде извършено, като се използват методи, известни в практиката. Редукцията на съединения, в които В е CO(С,-С3алкил), с използване на стандартни литературни методи, води до съединения, в които R3 е един от множеството (Cj-C4 алкил) производни.
Съединения с формула IV-а, в която дясната страна на шестчленния пръстен представлява бензо, пиридо, пиримидо или пиридазинов пръстен, (R)n представлява от нула до три заместителя, както е дефинирано при формула IV, и R3, R3 и R, са според дефинираното във връзка с формула IV, могат да бъдат получени, както е показано в Схема 1, като се излезе от съединения с формула VI-а, където 6-членният пръстен представлява бензо, пиридо, пиримидо или пиридазинов пръстен, (R)n представлява от нула до три заместителя, които са заместителите, дефинирани преди това за съединенията с формула IV, и X, е Вг или I. Съединения с формула VII-а могат да бъдат получени, като се използва кондензация на Suzuki, кондензация на Stille или биарилова синтеза на Ullman, според описаното н литературата (виж Tetrahedron Lett., 37, 1043-1044, 1996; Tetrahedron 36, 3111-4, 1995; J. Chem. Soc. Chem. Commun. 2551-2553.1995; J. Org. Chem., 49,5237-5243,1984; Synlett, 765-766,1995; Synlett, 207. 1992;). Примери за подходящи реакционни условия са: (а) Взаимодействие на съединения с формула VI-а, в която Х1 е Вг или I, с R5-B(OH)2 и база, като воден разтвор на натриев карбонат, воден разтвор на натриев хидроксид, Ва(ОН)2, Cs2CO3, К3РО4, 10% TiOH, натриев или калиев (С1-С4алкоксид), в присъствието на каталитично количество (0.5 моларни % до 50 моларни %) от Pd(O) или Pd(n) съединение, заедно с рацемичен или хирален фосфинов лиганд, за предпочитане
Pd(PPh3)4, в подходящ инертен разтворител, като диметоксиетан (DME), Ν,Ν-диметилформамид (DMF), бензен, диметилацетамид (DMA), С,-С6 алканол, като етанол, диоксан, N-метилпиролидинон (NMP) или диоксан, при температура от около 25®С до около 150θ(2, за предпочитане от около стайна температура до около 120®С.
По друг начин съединения с формула VIIа могат да бъдат получени, като се използват методи, описани в литературата (виж Tetrahedron, 49, 49-64, 1993; Chem. Ber. 93, 2479-2484, 1960; Can. J. Chem., 38, 1445, 1960; Can. J. Chem., 38, 2162-2158,1960; Pol. J. Chem., 66, 801-805, 1992; Chem. Pharm. Bull., 31, 3460-3464, 1983).
Съединения c формула VIII-a могат да бъдат получени, като се използват известните методи за редукция на нитро група в амино група. Предпочитаният метод е хидрогениране с използване на 5-10% паладий върху въглен (Pd/C), при налягане от около 14 psi до около 55 psi, при около стайна температура, в инертен разтворител, като етилацетат, бензен, THF или С1-С4 алканол.
Съединения с формула IV-a могат да бъдат получени чрез загряване на съединения с формула VIII-a от съединения с формула ЯзCiOl-CHiRjJ-COOiC^Cjалкил), в присъствието на киселина или люисова киселина със или без разтворител. Примери за такива реакционни условия са: а) загряване в полифосфорна киселина; Ь) загряване в толуен, бензен или ксилен в присъствието на киселинен катализатор (например p-TsOH, сярна киселина, HCl(g)) с използване на уловител на DeanStark; и с) загряване в подходящ разтворител, като дихлороетан, Ph2O или Dowtherm А в присъствието на люисова киселина, като SnCl4, ZnCl2/HCl или А1С13.
Съединения с формула IV-b и V-a, където дясната страна на шестчленния пръстен представлява бензо, пиридо, пиримидо или пиридазинов пръстен, (R)n е от нула до три заместителя, както е дефинирано при формула IV, и R3, Rs и R7 са съгласно дефинираното по-горе във връзка с формула IV, могат да бъдат получени както е показано на Схема 2, като се излезе от съединения с формула VI-Ь, където 6-членният пръстен представлява бензо, пиридо, пиримидо или пиридазинов пръстен, (R)n е от нула до три заместителя, които представляват заместителя, описан преди това за съединенията с формула IV, Х1 е Вг или I и W, е CN, -CONH2 или
-СОО(С(-С2 алкил). Превръщането на съединения с формула VI-Ь до VIII-Ь може да бъде извършено по методи, аналогични на описаните по-горе за превръщането на съединения с формула VI-а в тези с формула VIII-a. Съединения с формули IV-b и V-a могат да бъдат получени чрез загряване на съединения с формула VIII-Ь, където W, е съответно -COOiC,С2 алкил) и CN, с подходящ R3C(О)СН2СОО(С!-С4 алкил) в присъствието на люисова киселина, като SnCl4, А1С13, TiCl3 или ZnCl2, в дихлороетан на обратен хладник, както е описано на Схема 2. Базичната хидролиза на IV-b и V-a с натриев хидроксид в HjO/IC,С4 алкохол) на обратен хладник или с литиев хидроксид във вода/THF или вода/диоксан при температура между стайната температура и температурата на кипене, последвана от декарбоксилиране чрез загряване на маслена баня при температура от около 140®С до около 180°С, дава съответно съединения с формула IV-c и V-b.
Съединения с формула IV-d могат да бъдат получени, както е показано на Схема 3, чрез взаимодействие на съединения с формула VIII-Ь, където W1 е -COOIC^Cj алкил) или -CONH2, с (R3CO)2O или R3COOH или К3С(ОС,-С2 алкил)3 в оцетна киселина или в подходящ инертен органичен разтворител като толуен, диоксан, ацетонитрил, метиленхлорид или хлороформ, при температура между 25®С до около 150®С, за предпочитане на обратен хладник, последвано от загряване в 85 %на фосфорна киселина или във воден разтвор на киселина като оцетна киселина, солна киселина или сярна киселина, за предпочитане в 50-85%-на фосфорна киселина. Алтернативно, при загряване на съединения с формула VIII-Ь, където W! е -СОО(С,-С2 алкил) или CONH2, със съединение с формула R3CONH2 при температура от около 180®С до около 230^С, се получава съединение с формула IV-d. Съединения с формула V-c могат да бъдат получени, както е показано на Схема 3, чрез загряване на съединения с формула VIII-Ь, където IVj е CN, с излишък от съединение, притежаващо формула R3CONH2, при около температурата на кипене.
Съединения с формула Ι-А, където X е О, S или NRg могат да бъдат получени, както е описано на Схема 4, като се излезе от съединения с формула IX. Съединения с формула
X, където R4 е Н и X е О, могат да бъдат получени чрез редукция на съответните съединения с формула IX, като се използва например LiAIH4 или диизобутилалуминиев хидрид в THF, етилетер или диоксан при температура от около стайната до около температурата на кипене на разтворителя. Съединения с формула X, в която R4 е водород и X е сяра, могат да бъдат получени по стандартните методи, известни в литературата за превръщане на СН2ОН групи в съответните -CH2SH групи. Окислението на съединения с формула X, в която R4 е Н и X е О, с РСС (пиридиниев хлорохромат) с използване на методи, описани в литературата, дава съответните съединения, съдържащи формилова група. Присъединяването от гриняров тип (използва се гриняров реактив с формула R4MgBr) към такава формилова група, дава съединение с формула X, където R4 е според дефинираното преди това за формула I. Редукционното аминиране на такава формилова група с използване на стандартни литературни методи дава съединения с формула X, в която R4 е Н и X е N. Друга възможност е превръщането на карбоксилната киселина на съединения с формула IX в съответните -CONR, групи, последвано от редукция с използване на ВН3 DMS или LiAIH4, при което се получават съединения с формула X, където R4 е Н и X е NR,. Съединения с формули Ι-А и Ι-С могат да бъдат получени от съединения с формули, съответно X и IX, както е описано на Схема 4, чрез взаимодействие на съединения с формула X, където X е S, NR, или О, със съединение с формула R6CHO или RfjCHiOC^Cj алкил) 2 и киселинен катализатор (например като p-TsOH, НС1, HBr, H2SO4 или НС1) в инертен разтворител, като толуен, ксилен или бензен, за предпочитане толуен, с един до десет еквивалента вода при температура от около 70®С до около 160®С, под уловител на Dean-Stark или в присъствието на безводен натриев сулфат. Съединения с формула Ι-В и I-B могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединения с формула, съответно X и IX, с трифосген или тиофосген и база, като триетиламин или пиридин, в инертен органичен разтворител, като метиленхлорид, THF, диоксан, етер, бензен, хлороформ, за предпочитане метиленхлорид или сух THF, при температура от около 0®С до около 25®С.
Съединения с формула I-G, I-E, Ι-Q и I
F могат да бъдат получени, както е показано на Схема 5, като се излезе от съединения с формула X, в която X е ОН. Съединения с формула XI могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединения с формула X с излишък от тионилхлорид в безводен метиленхлорид при приблизително стайна температура. Разтворителят и излишъкът от тионилхлорид впоследствие се отстраняват и остатъкът се подлага на взаимодействие със съединение с формула Na-, К- или Li-CR4(COOCt-C4 алкил)2 или Na-, К- или Li-CR4(CN) в подходящ разтворител, като DMSO, THF, NMP, сулфолан или С,-С4 алканол, при температура от около стайна до около 100®С, за предпочитане около стайната температура. Съединения с формула 1-Q могат да бъдат получени с използване на стандартни методи на амидна циклизация, известни от литературата. Такива методи включват киселинна циклизация (например като загряване в 40-85% фосфорна киселина при температура от около 100®С до около 150°С; загряване във воден разтвор на оцетна киселина/HCl или базична хидролиза, декарбоксилиране и следваща амидна циклизация) . Съединения с формула Ι-Е могат да бъдат получени чрез бромиране на съединения с формула 1-Q и следващо отстраняване на базата (като DBU или DBK). Съединения с формула Ι-F и Ι-G могат да бъдат получени чрез редукция на съединения с формула, съответно Ι-Q и Ι-Е, по стандартните редукционни методи, като загряване с ВН3 DMS или ВН3 в THF или с LiAIH4 в THF.
Съединения с формула I-Н до Ι-L, в която (R)n представлява от нула до три заместителя, като R4, R6, Rg, R, или Rl2 могат да бъдат получени, като се излезе от съединения с формула XII, където X е NR,, О или S, както е описано на Схема 6. Съединения с формула XIII могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съответните съединения с формула XII с ацилхалогенид (като XtCH(R6)COL (X, е хлоро, бромо, йодо, мезилат или тозилат, и L е хлоро, бромо или йодо)) в присъствието на база например като три-(С(-С4алкил)амин, пиридин или заместен пиридин в подходящ разтворител, като метиленхлорид, хлороформ, THF, DMSO, диоксан, етер или диметоксиетан (DME), при температура от около ΟθΟ до около 180°С , за предпочитане от около стайна температура до около 60®С. Съединения с формула I
Н могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединения с формула XIII с база. Подходящите бази, използвани в тази реакция включват натрий, натриев хидрид, калиев хидрид, литиев диизопропиламид, бутиллитий, литиев бис(триметилсилил)амид, натриев диизопропиламид и натриев или калиев карбонат. Алкилирането на съединения с формула I-Н с база, последвано от гасене с алкилхалогенид в подходящ разтворител, като етер, THF, метиленхлорид, диоксан, бензен, толуен или DME, с или без НМРА, при температура от около -78®С до около стайна температура дава съединения с формула Ι-J. Подходящите бази за тази реакция включват литиев диизопропиламид, литиев бис(триметилсилил)-амид, натриев диизопропиламид и бутиллитий. Реакцията на съединения с формула I-Н или Ι-J с редуциращо средство например като ВН3 DMS, ВН3, диизобутилалуминиев хидрид или литиево- алуминиев хидрид дава съединения с формула съответно Ι-К или I-Ι. Взаимодействието на съединения с формула I-Н или Ι-J с РОС13 или РС13, последвано от реакция с органометален реагент, съдържащ група R6 (като (R6)3A1 или (R6)jZn) дава съединения с формула I-L или LК с допълнителен заместител R6 при атома, съседен на N-Rs групата.
Съединения с формула Ι-М до Ι-Р могат да бъдат получени, както е описано на Схема 7, по методи, аналогични на описаните в Схема 6. Образуването на двойна връзка, както е показано във формули I-N, 1-0 и Ι-Р, може да се постигне чрез бромиране, последвано от елиминиране, като се използват стандартни методи, известни от литературата. По друг начин съединения с формула I-N, 1-0, и Ι-Р могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединения с формула Ι-М с база и гасене с PhSePh, PhSSO2Ph, PhSSOPh, PhSSPh или еквивалентно съединение, последвано от окисление с NaIO4 и елиминиране с база. Моноциклени пиридинови или пиримидинови изходни реагенти, като съединения с формули IX, X и XIV, могат да бъдат получени по методи, аналогични на описаните в PCT/IB95/00373.
Киселинно присъединителните соли на съединения с формула могат да бъдат получени по конвенционален начин чрез третиране на разтвор или суспензия от съответната свободна база с един еквивалент от фармацевтично приемлива киселина. За изолирането на солите могат да се приложат конвенционални техники на концентриране или кристализация. Примери за подходящи киселини са оцетна, млечна, янтарна, малеинова, винена, лимонена, глюконова, аскорбинова, бензоена, канелена, фумарова, сярна, фосфорна, солна, бромна, йодна, сулфаминова, сулфонови киселини като метансулфонова, бензенсулфонова, р-толуенсулфонова и сродни киселини.
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли (наречени тук събирателно “активните съединения от настоящото изобретение”) могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация с фармацевтично приемливи носители, както в единични, така и в многократни дози. Подходящите фармацевтични носители включват инертни твърди разредители или пълнители, стерилни водни разтвори, масла (например фъстъчено, сусамово масло) и различни органични разтворители. Фармацевтичните състави, получени чрез комбиниране на новите съединения с формула I и фармацевтично приемливи носители, могат след това да се прилагат в различни дозирани форми като таблетки, прахове, хапчета, емулсии, маслени меки гелове, сиропи, инжекционни разтвори и други. Тези фармацевтични състави могат, ако е необходимо, да съдържат допълнителни ингредиенти като ароматизатори, свързващи вещества, ексципиенти и други. Така с цел орално прилагане таблетките, съдържащи различни ексципиенти, като натриев цитрат, калциев карбонат и калциев фосфат, могат да се използват заедно с различни дезинтегратори като нишесте, метилцелулоза, алгинова киселина и някои силикатни комплекси, заедно със свързващи вещества като поливинилпиролидон, захароза, желатин и акация. За целите на таблетиране често се използват и смазващи средства като магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк. Твърди вещества от подобен тип могат също да се използват като пълнители в меки или твърди желатинови капсули. Предпочитани за тази цел материали са лактоза или млечна захар и високомолекулни полиетиленови гликоли. Когато за орално прилагане се изискват водни суспензии или елексири, основният активен компонент може да се комбинира с различни подсладители или ароматизатори, оцветители или багрила и ако е необходимо, емулгатори или суспендиращи средства, заедно с разредители като вода, етанол, пропиленгликол, глицерин и комбинации от тях.
За парентерално приложение могат да се използват разтвори, съдържащи активния компонент от настоящото изобретение или негова фармацевтично приемлива сол в сусамово или фъстъчено масло, воден пропиленгликол или в стерилен воден разтвор. Такива водни разтвори могат удачно да се буферират, ако е необходимо, и течният разредител да се направи първо изотоничен с достатъчно количество физиологичен разтвор или глюкоза. Тези специални водни разтвори са особено подходящи за интравенозно, интрамускулно, субкутанно и интраперитонеално приложение. Използваната стерилна водна среда се получава лесно по стандартните методи, известни на специалиста в областта.
Ефективните дози на активните съединения на настоящото изобретение зависят от предписаната схема на приложение и от фактори като възраст и тегло на пациента, което по принцип е известно на лекаря. Дозите зависят също така от специфичното заболяване, което ще се лекува. Например дневната доза за заболявания, предизвикани от стрес, възпалителни разстройства, болест на Алцхаймер, гастроинтестинални заболявания, анорексия нервоза, хеморагичен стрес и симптоми при отказ от наркотици и алкохол е обикновено от около 0.1 до около 50 mg/kg телесно тегло на лекувания пациент.
Методите, които могат да се използват за определяне на CRF антагонистичната активност на активните съединения от настоящото изобретение и техните фармацевтично приемливи соли, са описани в Endocrinology, 116, 1653-1659 (1985) и Peptides, 10, 179-188 (1985). Активностите на свързване за съединения с формула I, изразени като 1С50, варират обикновено от около 0.5 наномолара до около 10 микромолара.
Методите, които могат да се използват за определяне на инхибиращата активност на съединения с формула I към CRF свързващия протеин, са описани в Brain Research (1997), 745 (1,2), 248-256.
Примери за изпълнение на изобретението
Настоящото изобретение се илюстрира със следните примери. Изобретението не се ог раничава до специфичните детайли от тези примери. Температурите на топене не са коригирани. Протонният ядрено-магнитен резонансен спектър (Ή NMR) и 13С ядреният магнитен резонансен спектър (13С NMR) са определени за разтвори в деутерохлороформ (CDC13) и местата на пиковете са изразени в милионни части (ppm) отместване спрямо тетраметилсилана (TMS). Формата на пиковете е означена, както следва: s - синглет; d - дублет; t - триплет; q - квартет; m -мултиплет; b - широк.
В примерите са използвани следните съкращения: Ph = фенил;
iPr = изопропил; HRMS = мас-спектър с голяма разрешаваща способност.
Пример 1.
4- (бутил-етил-амино) -2,6-диметил-8(2,4,6-триметил-фенил)-5,8-дихидро-6Н-пиридо [2,3-d] пиримидин-7-он
Смес от 4-хлоро-2,6-диметил-8-(2,4,6триметил-фенил) -5,8-дихидро-6Н-пиридо [2,3б]пиримидин-7-он (75 mg, 0.227 mmol) и Nбутил-етиламин (65 mg, 0.682 mmol) в DMSO (1 ml) се загрява на маслена баня с температура 135®С в продължение на 15 h. Реакционната смес се гаси с вода и екстрахира с етилацетат. Органичният слой се изсушава и концентрира, давайки 114 mg суров продукт. Пречистването в колона със силикагел при използване на 5% етилацетат в хексан като елуент дава 50 mg от съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло. ‘Н NMR (CDC13) δ 6.95 (s, 1Н), 6.94 (s, 1H), 3.23.55 (m, 4H), 2.88-3.05 (dd, 1H), 2.70-2.85 (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.5-1.65 (m, 2H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.35 (d, 3H), 1.2 (t, 3H), 0.98 (t, 3H) ppm.
Пример 2.
8-(1 -етил-пропокси) -6-метил-4- (2,4,6триметил-фенил) -3,4-дихидро-1 Н-пиридо [2,3Ь]пиразин-2-он
Към охладен разтвор на 2-хлоро-И-[4(1 -етил-пропокси) -6-метил-2- (2,4,6-триметилфениламино) -пиридин-3-ил] -ацетамид (40 mg, 0.099 mmol) в сух THF при -78®С се прибавя 1.0 М литиев бистриметилсилиламид (LiN (SiMe3) 2) в THF (0.3 ml, 0.3 mmol) и се разбърква при тази температура в продължение на 1 h, след което се затопля до стайна температура в продължение на 30 min. Сместа се гаси с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се изсушава и концентрира, давайки 38 mg от съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто-кафяви кристали. Кристалите се пречистват чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на 5% етилацетат в хексан като елуент, при което се получават 29 mg (81%) от съединението, посочено в заглавието, под формата на бели кристали, температура на топене 179-181°С. 1Н NMR (CDC13) δ 7.75 (s, 1Н), 6.95 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.71 (m, 4H), 0.97 (m, 6H) ppm.
Пример 3.
8-(1 -етил-пропокси) -6-метил-4- (2,4,6-триметил-фенил)-1,2,3,4-тетрахидро-пиридо [2,3Ь]пиразин
Смес от 8-(1-етил-пропокси)-6-метил-4(2,4,6-триметил-фенил) -3,4-дихидро-1 Н-пиридо[2,3-Ь]пиразин-2-он (13 mg, 0.0354 mmol) и 2М боран диметилсулфиден комплекс (ВН3 DMS) (0.044 ml, 0.0884 mmol) в 2 ml сух THF се загрява на обратен хладник в продължение на 2 h. Сместа се гаси с 0.2 ml метанол и 0.2 ml концентрирана солна киселина (НС1), получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h, след което се концентрира до сухо. Остатъкът се гаси с вода, неутрализира се с наситен натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се измива с луга, изсушава се и се концентрира, давайки 14.7 mg от съединението, посочено в заглавието, под формата на кафяви кристали. Кристалите се пречистват чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на 10% етилацетат в хексан като елуент, при което се получават 9 mg от съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло. Ή NMR (CDC13) δ 6.93 (s, 2Η), 6.02 (s, 1Н), 4.18 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.12 (s, 9H), 1.71 (m, 4H), 0.98 (t, 6H) ppm.
Пример 4.
8-(1 -етил-пропокси) -1,6-диметил-4- (2,4,6триметил-фенил) -3,4-дихидро-1 Н-пиридо [2,3Ь] пиразин-2-он
Към разтвор с температура -78θΟ на 8(1 -етил-пропокси) -6-метил-4- (2,4,6-триметилфенил) -3,4-дихидро-1 Н-пиридо [2,З-b] -пиразин-
2-он (50 mg, 0.136 mmol) в 3 ml сух THF при 78θΟ се прибавя 1.0М LiN[Si(CH3)3]2 в THF (0,14 ml, 0.14 mmol). След разбъркване при тази температура в продължение на 20 min ре акционната смес се затопля до стайна температура и се разбърква при тази температура една нощ. Сместа се гаси с вода и наситен амониев хлорид и се екстрахира с етилацетат. Органичният екстракт се измива с луга, изсушава се и се концентрира, давайки 51 mg златисто масло. Маслото се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на 10% етилацетат в хексан като елуент, при което се получават 41 mg (79%) от съединението, посочено в заглавието, под формата на златисто масло. Ή NMR (CDC13) δ 6.9 (s, 2Η), 6.17 (s, 1Н), 4.30 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.70 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm.
Пример 5.
4- (1 -етил-пропокси) -2-метил-8- (2,4,6триметил-фенил) -хинолин
Към разтвор на 3-пентанол (5.8 ml, 52.7 mmol) в сух THF (5 ml) на порции в продължение на 10 min се прибавя натриев хидрид (NaH). Прибавя се разтвор на 4-хлоро-2-метил-8-(2,4,6-триметил-фенил)-хинолин (4.0006 g, 13.52 mmol) в сух THF (10 ml). След разбъркване при стайна температура в продължение на 10 min се добавят 15 ml сух DMSO. Получената смес се загрява на маслена баня с температура 12®С в продължение на 1.5 h. Сместа се гаси с вода и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се отделя, изсушава, филтрува и концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, като 5.002 g жълто твърдо вещество. Ή NMR (CDC13) δ 8.19 (d, 1Η), 7.42 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 1.84 (m, 4H), 1.02 (t, 6H) ppm.
Жълтото твърдо вещество се получава под формата на съответната хидрохлоридна сол и се концентрира до сухо. Остатъкът се разпрашава с хексан, давайки белезникаво твърдо вещество. Твърдото вещество се прекристализира в EtOAc, при което се получават 4.020 g (78%) бели кристали, температура на топене 153-156°С. Ή NMR (CDC13) δ 14.05 (brs, 1Η), 8.33 (dd, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.8-2.0 (m, 4H), 1.91 (s, 6H), 1.06 (t, 6H) ppm.
Пример 6.
5- (1 -етил-пропокси) -7-метил-1 - (2,4,6триметил-фенил) -1,4-дихидро-2Н-3-окса-1.8диаза-нафтален
Смес от [4-(1-етил-пропокси)-6-метил-2(2,4,6-триметил-фениламино) -пиридин-3-ил] -метанол (79 mg, 0.231 mmol), 37% воден разтвор на формалдехид (0.1 ml) и p-TsOH (22 mg, 0.116 mmol) в 10 ml толуен се загрява в продължение на 3 h на обратен хладник при използване на установка на Dean-Stark. Сместа се гаси с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се отделя, изсушава се и се концентрира, давайки 100 mg суров продукт. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на 2% метанол в хлороформ като елуент, давайки 40 mg (50%) от съединението, посочено в заглавието, под формата на бистро масло. Ή NMR (CDC13) δ 6.90 (s, 2Η), 6.04 (s, 1Н),
4.87 (2 броя s, 4H), 4.16 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.67 (m, 4H), 0.94 (t, 6H) ppm.
Пример 7.
5-(1 -етил-пропокси) -7-метил-1-(2,4.6триметил-фенил) -1,2-дихидро-З-окса-1,8-диазанафтален-4-он
Съединението, посочено в заглавието, се получава по метод, аналогичен на описания в пример 6, като се излиза от 4-(1-етил-пропокси) -6-метил-2- (2,4,6-триметил-фениламино) -никотинова киселина, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на масло. Ή NMR (CDC13) δ 6.92 (s, 2Η), 6.18 (s, 1Н), 5.21 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.80 (m, 4H), 1.02 (t, 6H) ppm.
Пример 8.
8-(1 -етил-пропокси) -1,6-диметил-4(2,4,6-триметил-фенил) -1,2,3,4-тетрахидро-пиридо [2.З-b] пиразин
Смес от 8-(1 -етил-пропокси) -1,6-метил4- (2,4,6-триметил-фенил) -3,4-дихидро-1 Н-пиридо [2,З-Ь] пиразин-2-он (50 mg, 0.131 mmol) и 2М ВН3 DMS (0.16 ml, 0.32 mmol) в 3 ml сух THF се загрява на обратен хладник в продължение на 3 h. Сместа се гаси с 0.5 ml IN НС1, получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 20 min и се концентрира до сухо. Остатъкът се гаси с вода, неутрализира се с наситен натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се измива с луга, изсушава се и се концентрира, давайки 38 mg от съединението, посочено в заглавието, под формата на кафяви кристали. Кристалите се пречистват чрез колонна хро матография върху силикагел с използване на 10% етилацетат в хексан като елуент, при което се получават 22 mg от съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло. Ή NMR (CDC13) δ 6.91 (s, 2Η), 6.01 (s, 1Н), 4.19 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.75 (m, 4H), 0.99 (t, 6H) ppm.
Пример 9.
(1 -етил-пропил) - [2-метил-8- (2.4,6-триметил-фенил) -хинолин-4-ил] -амин
Смес от 4-бромо-2-метил-8-(2,4,6-триметил-фенил)-хинолин (130 mg, 0.365 mmol), 1етилпропиламин (0.13 ml, 1.095 mmol), Pd(OAc)2 (1.7 mg, 0.073mmol), BINAP (4.55mg,0.0073 mmol) и натриев трет-бутоксид (49 mg, 0.51 mmol) в 2 ml толуен се загрява на маслена баня с температура 130-150®С в продължение на 5 h. Сместа се гаси с вода и се екстрахира с изопропилетер. Органичният екстракт се изсушава и концентрира, давайки 160 mg суров продукт. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на 5% до 15% метанол в хлороформ като елуент, давайки 78 mg (62%) от съединението, посочено в заглавието, под формата на бледожълто масло. Ή NMR (CDC13) δ 7.80 (m, 1Η), 7.38 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.90 (s, 6H), 1.6-1.8 (m, 4H), 1.20 (t, 6H) ppm. Съответната хидрохлоридна сол се получава под формата на бледожълто твърдо вещество. Ή NMR (CDC13) δ 9.87 (brs, 1Η), 9,80 (s, 1H), 9.62 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (m, 4H),
1.87 (s, 6H), 0.97 (t, 6H) ppm.
Пример 10.
2-метил-4- (тетрахидро-фуран-3-илокси) 8- (2,4,6-триметил-фенил) -хинолин
Съединението, посочено в заглавието, се получава под формата на бледожълто твърдо вещество, като се излезе от 3-хидрокситетрахидрофуран и 4-хлоро-2-метил-8-(2,4,6-триметил-фенил)-хинолин с използване на процедура, аналогична на описаната в пример 5. Ή NMR (CDC13) δ 8.17 (d, 1Η), 7.39-7.46 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.14 (d, 2H), 3.8-4.1 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.15-2.20 (m, 2H), 1.89 (s, 6H) ppm.
Пример 11.
5-(1 -етил-пропокси) -7-метил-1-(2,4,6 триметил-фенил) -3.4-дихидро-1Н- [ 1,8] нафтхиридин-2-он
Смес от диметил естер на 2-[4-(1-етилпропиламино) -6-метил-2- (2,4,6-триметил-фениламино)-пиридин-3-илметил] -малонова киселина (100 mg, 0.219 mmol), 85% фосфорна киселина (3 ml) и вода (3 ml) се загрява на обратен хладник в продължение на 2 h. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се измива с луга, изсушава се над безводен MgSO4, филтрува се и се концентрира до сухо, давайки 91 mg бистро масло. Маслото се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на 10% метанол (МеОН) в метиленхлорид (CHCL,) като елуент, при което се получават жълтокафяви кристали, температура на топене 138140°С. Ή NMR (CDC13) δ 6.93 (s, 2Η), 6.31 (s, 1Н), 4.21 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.99 (s, 6H), 1.71 (m, 4H), 0.96 (t, 6H) ppm.
Пример 12.
5- (1 -етил-пропиламино) -7-метил-1 - (2,4,6триметил-фенил) -3,4-дихидро-1Н- [ 1.8] нафтхиридин-2-он
Съединението, посочено в заглавието, се получава под формата на жълто-кафяво твърдо вещество, температура на топене 124-126θϋ, като се използва метод, аналогичен на използвания в пример 11 и се излезе от диметил естер на 2- [4- (1 -етил-пропиламино) -6-метил-2- (2,4,6триметил-фениламино) -пиридин-3-илметил] -малонова киселина и воден разтвор на фосфорна киселина. Ή NMR (CDC13) δ 6.91 (s, 2Η), 6.09 (s, 1Н), 3.68 (d, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.99 (s, 6H), 1.5-1.7 (m, 4H), 0.94 (t, 6H) ppm.
Пример 13.
5-(1 -етил-пропокси) -7 -метил-1 - (2,4,6-триметил-фенил) -3,4-дихидро-1 Н-пиридо [2,З-d] пиримидин-2-он
Към смес от 3-аминометил-4-Н-(1-етилпропил) -б-метил-2-N-(2,4,6-триметил-фенил) пиридин-2,4-диамин (100 mg, 0.293 mmol) в сух THF при 0®С се прибавя трифосген (34 mg, 0.114 mmol). Реакционната смес се оставя да се затопли постепенно до стайна температура и се разбърква в продължение на 1 h. Сместа се гаси с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се изсушава и концентрира до сухо, давайки 100 mg (92.5%) жълто-кафяво твърдо вещество. Твърдото вещество се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на 20% до 40% EtOAc в хексан като елуент, при което се получават 75 mg (69.4%) от съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло кристално твърдо вещество, температура на топене 258260°С. Ή NMR (CDClj) δ 6.92 (s, 2Η), 6.24 (s, 1Н), 5.19 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.67 (m, 4H), 0.94 (t, 6H) ppm.
Пример 14.
4- (1 -етил-пропокси) -2,6-диметил-8(2,4,6-триметил-фенил)-8Н-птеридин-7-он
Към разтвор на 6-(1-етил-пропокси)-2метил-4-N - (2,4,6-триметил-фенил) -пиримидин4,5-диамин (100 mg, 0.305 mmol) в 2 ml етанол се прибавя пирогроздена киселина (30 mg, 0.335 mmol) и получената смес се загрява на обратен хладник в продължение на 1 h. Прибавят се допълнително още 60 mg пирогроздена киселина и получената смес се загрява една нощ на обратен хладник. Сместа се гаси с вода и се екстрахира с хлороформ. Органичният слой се измива с вода и луга, изсушава се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира, давайки маслен остатък. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на хексан до 15% етилацетат в хексан като елуент, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто твърдо вещество. Ή NMR (CDC13) δ 6.99 (s, 2Η), 5.39 (m, 1Н), 2.61 (s, ЗН), 2.40 (s, ЗН), 2.35 (s, ЗН), 1.88 (s, 6H), 1.7-1.9 (m, 4H), 0.99 (t, 6H) ppm.
Пример 15.
5- (1 -етил-пропокси) -7-метил-1 - (2,4,6триметил-фенил) -1,2,3,4-тетрахидро- [1,8] нафтхиридин
Съединението, посочено в заглавието, се получава с 86% добив под формата на бистро масло по метод, аналогичен на описания в пример 8, като се излезе от 5-(1-етилпропокси) -7-метил-1 - (2,4,6-триметил-фенил) 3,4-дихидро-1Н- [1,8] нафтхиридин-2-он и ВН3 DMS в THF. Ή NMR (CDC13) δ 6.90 (s, 2Η), 5.95 (s, 1Н), 4.13 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.99 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 0.94 (t, 6H) ppm.
Пример 16.
8-(1 -етил-пропокси) -2.6-диметил-4- (2,4,6триметил-фенил) -4Н-пиридо [2,З-b] пиразин-3-он
Смес от 4- (1 -етил-пропокси) -б-метил-N-
2- (2,4,6-триметил-фенил) -пиридин-2,3-диамин (250 mg, 0.763 mmol) и пирогроздена киселина (67 mg, 0.763 mmol) в 8 ml EtOH се загрява на обратен хладник една нощ. Реакционната смес се охлажда, при което се получава бледожълта кристална утайка, която се филтрува, давайки 83 mg от съединението, посочено в заглавието, температура на топене 215217®С. Филтратът се концентрира до сухо, давайки допълнително още 200 mg от желания продукт под формата на жълто твърдо вещество. Ή NMR (CDC13) δ 6.98 (s, 2Η), 6.53 (s, 1Н), 4.37 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.34 (s, 3H),
1.87 (s, 6H), 1.8-2.0 (m, 4H), 1.04 (t, 6H) ppm.
Съединенията, посочени в заглавията на примери 17 и 18, се изолират, като се излезе от 4- (1 -етил-пропокси) -6-метил-2- (2,4,6-триметил-фениламино) -никотинамид и трифосген с използване на метод, аналогичен на описания в пример 13.
Пример 17.
4- хлоро-5- (1 -етил-пропокси) -7-метил-1 (2,4,6-триметил-фенил) -1 Н-пиридо [2,З-d] пиримидин-2-он
Бели кристали, температура на топене 125-127°С. Ή NMR (CDC13) δ 6.93 (s, ЗН), 6.56 (s, 1Н), 4.31 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 1.76 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm.
Пример 18.
5- (1 -етил-пропокси) -7 -метил-1 - (2,4,6триметил-фенил) -1 Н-пиридо [2,З-d] пиримидин2,4-дион
Бели кристали, температура на топене 105-107°С. Ή NMR (CDCl3) δ 6.90 (s, 2Η), 6.26 (brs, 1Н), 6.05 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 1.71 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm.
Съединенията, посочени в заглавията на примери 19 и 20, се получават, като се излезе от [2-(4-бромо(или хлоро)-2,6-диметил-фениламино) -4- (1 -етил-пропокси) -6-метил-пиридин-
3- ил]-метанол и 37% воден разтвор на формалдехид с използване на процедура, аналогична на използваната в пример 6.
Пример 19.
- (4-бромо-2,6-диметил-фенил) -5-(1етил-пропокси)-7-метил-1,4-дихидро-2Н-3-окса1,8-диаза-нафтален
Изходното съединение е бистро масло. Ή NMR (CDC13) δ 7.20 (s, 2Η), 6.05 (s, 1Н),
4.85 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.14 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.65 (m, 4H), 0.92 (t, 6H) ppm.
Хидрохлоридна сол - бяло твърдо вещество, температура на топене 206-209®С. Ή NMR (CDC13) δ 14.5 (brs, 1Η), 7.31 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.34 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.72 (m, 4H), 0.94 (t, 6H) ppm.
Пример 20.
- (4-хлоро-2,6-диметил-фенил) -5-(1 -етилпропокси) -7-метил-1,4-дихидро-2Н-3-окса-1,8диаза-нафтален
Изходното съединение е бистро масло. Ή NMR (CDC13) δ 7.07 (s, 2Η), 6.07 (s, 1Н),
4.87 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.17 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.67 (m, 4H), 0.95 (t, 6H) ppm. Хидрохлоридна сол - бяло твърдо вещество, температура на топене 190-192ГС. Ή NMR (CDC13) δ 14.5 (brs, 1Η), 7.26 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.74 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm.
Подготовка A
2-хлоро-И- [4- (1 -етил-пропокси) -6-метил2- [2,4,6-триметил-фениламино)пиридин-3-ил] ацетамид
Към разтвор на 4-(1-етил-пропокси)-6метил-N 2- (2,4,6-триметил-фенил) -пиридин-2,3диамин (103 mg, 0.315 mmol) в 4 ml сух THF при 0®С се прибавя хлороацетилхлорид (36 mg, 0.315 mmol) и триетиламин (32 mg, 0.315 mmol). Сместа се затопля до стайна температура и се разбърква при тази температура една нощ. Сместа се гаси с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се изсушава и концентрира, давайки 125 mg кафяв остатък. Кафявият остатък се пречиства чрез силикагелна колонна хроматография с използване на 10% етилацетат в хексан като елуент, давайки 59 mg от съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто-кафяво твърдо вещество, температура на топене 79-82®С. Ή NMR (CDC13) δ 8.15 (brs, 1Η), 6.87 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 6H).
Подготовка B
4-хлоро-2,6-диметил-8-(2,4,6-триметилфенил) -5,8-дихидро-6Н-пиридо [2,3-d] пиримидин-7-он
Смес от етил естер на 3- [4-хлоро-2-метил-6- (2,4,6-триметил-фениламино) -пиримидин25
5-ил]-2-метил-пропионова киселина (173 mg, 0.46 mmol) и p-TsOH (56 mg) в 10 ml толуен се загрява на обратен хладник, като се използва установка на Dean-Stark в продължение на 9 h. Сместа се гаси с вода и екстрахира с етилацетат. Органичният екстракт се измива с луга, изсушава се и се концентрира, давайки 184 mg суров продукт. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на 10% етилацетат в хексан като елуент, при което се получават 95 mg от съединението, посочено в заглавието, под формата на бели кристали, температура на топене 136-139®С, след прекристализация в етил етер. Ή NMR (CDC13) δ 6.95 (s, 1Η), 6.94 (s, 1H),
3.25 (dd, 1H), 2.8-3.0 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.37 (d, 3H) ppm.
Подготовка C
2-метил-8- (2,4,6-триметил-фенил) -хинолин-4-ол
Смес от 2',4',6'-триметил-бифенил-2-иламин (607 mg, 2.88 mmol) и метилацетилацетон (607 mg, 5.75 mmol) в полифосфорна киселина (3 ml) се загрява на маслена баня с температура 170θ в продължение на 2.5 h. Сместа се гаси с вода и се екстрахира двукратно с хлороформ. Органичният слой се измива с луга, изсушава се и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на масло. Маслото се изпомпва под вакуум, след което изкристализира в смес от етер и хексан, давайки 642 mg (81%) от съединението, посочено в заглавието, под формата на бежово твърдо вещество. Твърдото вещество се прекристализира в етилацетат, при което се получава бежово твърдо вещество, температура на топене >250°С.
Ή NMR (CDC13) δ 8.31 (d, 1Η), 7.9 (brs, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.01 (s, 2H),
6.26 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.37 (d, 3H) ppm.
Подготовка D
4-хлоро-2-метил-8-(2,4,6-триметил-фенил) -хинолин
Смес от 2-метил-8-(2,4,6-триметил-фенил)-хинолин-4-ол (335 mg, 1.21 mmol) и РОС13 (2.5 ml) се загрява на маслена баня с температура 130®С в продължение на 3 h. Сместа се охлажда, излива се в лед-вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се измива с луга, изсушава се и се концентрира, давайки 350 mg суров продукт под формата на кафяво масло. Масленият остатък се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на хлороформ като елуент, давайки 316 mg (87%) от съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто масло. Ή NMR (CDC13) δ 8.20 (d, 1Η), 7.60 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.86 (s, 6H) ppm.
Подготовка E
2-метил-8- (2,4,6-триметил-фенил) -хинолин-4-ил естер на трифлуоро-метансулфонова киселина
Смес от 2-метил-8-(2,4,6-триметил-фенил)-хинолин-4-ол (416 mg, 1.5 mmol), трифлуорометансулфонов анхидрид (508 ml, 1.8 mmol) и триетиламин (182 mg, 1.8 mmol) в 5 ml метиленхлорид се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Сместа се гаси с вода и се екстрахира с хлороформ. Органичният слой се измива с луга, изсушава се и се концентрира, давайки 587 mg от съединението, посочено в заглавието, под формата на кафяво стъклообразно вещество. Веществото се използва направо в следващата реакция. Ή NMR (CDC13) δ 8.02 (d, 1Η), 7.65 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.85 (s, 6H) ppm.
Подготовка F
4-бромо-2-метил-8-(2,4,6-триметил-фенил) -хинолин
Смес от 2-метил-8- (2,4,6-триметил-фенил)-хинолин-4-ил естер на трифлуоро-метансулфонова киселина (426 mg, 1 mmol) и калиев бромид (КВг) (809 mg, 1.1 mmol) в смес от 1 ml сух DMSO и 3 ml сух THF се загрява на маслена баня с температура 120®С в продължение на 3 h. Сместа се гаси с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се изсушава и концентрира, давайки 358 mg от съединението, посочено в заглавието, под формата на белезникаво твърдо вещество. Ή NMR (CDC13) δ 8.16 (m, 1Η), 7.59 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.87 (t, 6H) ppm.

Claims (33)

  1. Патентни претенции
    1. Заместени 6,6-хетеро-бициклени производни с формула в която:
    пунктираните линии представляват евентуално двойни връзки;
    А означава азот или CR7;
    В е NRjRj, OCRjRjRk, или NHCR^R^, където R, е С16 алкил, Rj е С112 алкил и R10 е водород; или CRjRjR,,, заедно с О в групата OCRlRiRw могат да образуват тетрахидрофуранил;
    D е азот или CR4; където R4 е водород или CI, когато D е двойна връзка към съседен пръстенен атом или D е С=О, CR4R6, при което R4 и R6 са водород или С16 алкил, при условие, че най-малко един от R4 и R6 е водород, или NR8, където Rg е водород или С12 алкил, когато D е единична връзка към двата съседни пръстенни атома; 25
    Е означава Ο, NH, С=О или CR4R6, при което R4 и R6 са водород или С,_6 алкил, при условие, че най-малко един от R4 и R6 е водород, когато Е е свързан с единична връзка към двата съседни пръстенни атома или Е е азот или CR4; където R4 е водород или С16 алкил, когато Е е свързан с двойна връзка към съседния пръстенен атом;
    К е CR6; където R6 е водород или С16 алкил, когато К е свързан с двойна връзка 5 към Е или G, или К е С-0 или CR6R12, при което R6 и R12 са водород, когато К е свързан с единична връзка към двата съседни пръстенни атома;
    G е азот и е свързан с единична връзка
    10 към всички атоми, към които е прикрепен, или
    G е въглерод и е свързан с двойна връзка към К;
    R3 е водород или СЬ4 алкил,
    R3 е фенил, заместен с 2-4 заместители, независимо подбрани от С1, Вг и С16 алкил;
    15 R7 е водород, метил, халоген (например хлор, флуор, йод или бром), хидрокси, метокси, С(“О)(С12 алкил), С(=О)О(СЬ2 алкил), хидроксиметил, трифлуорометил или формил;
    при условие, че в пръстена, съдържащ
    20 D, Е, К и G от формула I, не може да има две двойни връзки, съседни една до друга и при допълнително условие, че когато (1) В означава NR,R2 и NRjR2 не образува пръстен или образува азотсъдържащ хетероарилов пръстен, или когато (2) В означава CRjRjR^ и CRjR2R10 не образува пръстен или образува арилов или хетероарилов пръстен, или когато (3) В означава OCR1R2R10 и частта CR^R^ на OCRjRjRjp е алкил, тогава бицикличното яд30 ро, съдържащо A, D, Е, К и G, е различно от
    ИЛИ
    С в които R7 означава водород, метил или халоген, R4 или R6 е водород или алкил, R5 означава фенил, пиридил или пиримидил, R3 е водород или алкил и R* е водород или алкил, с изключение на това, че съединението с формула I може да бъде 8-(1-етил-пропокси)-6-метил4- (2,4,6-триметил-фенил) -3,4-дихидро-1 Н-пиридо [2,З-Ь] пиразин-2-он; 8- (1 -етил-пропокси) -6метил-4-(2,4,6-триметил-фенил) -1,2,3,4-тетрахидро-пиридо [2,З-b] пиразин; 8-(1-етил-пропокси) -1,6-диметил-4- (2,4,6-триметил-фенил) -3,4дихидро- 1 Н-пиридо [2,З-Ь] пиразин-2-он; 8- (1 етил-пропокси) -1,6-диметил-4- (2,4,6-триметилфенил) -1,2,3,4-тетрахидро-пиридо [2,З-Ь] пиразин или фармацевтично приемливи соли на тези съединения.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, в което В е NR^, NHCHR(R2 или OCHRjRj, където R, е С16 алкил и R2 е С14 алкил.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, в което В е CHR,R2, NR,R2, NHCHR,R2 и OCHR^j, в които R, е Сь6 алкил и R2 е С16 алкил.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, в което А означава азот, СН или ССН3.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1, в което G означава азот,
  6. 6. Съединение съгласно претенция 1, в което G означава въглерод и е свързан с двойна връзка към К.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 1, в което G означава азот, D е NH, NCH3 и е
    СН2-СН2, СН=СН, С(О)-СН2 или СН2-С(О).
  8. 8. Съединение съгласно претенция 1, в което G означава азот и D—Е—К е С(О)-ОСН2, СН2-О-СН2, С(О)-СН2-СН2, С(О)СН-СН, СН2-СН2-СН2, СН2-СН2-С(О), СН-СН-С(О), сн»сн-сн2.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 1, в което R3 е метил и всеки от R4, R6, Rg и R12 е водород.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 1, в което Rj е ди- или тризаместен фенил, в който двата или трите заместителя независимо един от друг са избрани от С\_4 алкил, хлор или бром.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 1, в което R3 е метил или етил и всеки от R4, R6, Rg и R12 е водород.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 1, в което В е CHR^, NHCHR.R, или OCHR.R,, и групата CHR^ заедно с О иа групата OCHR^ могат да образуват тетрахидрофуранил.
  13. 13. Използване на фармацевтичен състав като лекарствено средство за лечение, профилактика или инхибиране на (а) смущение, лечението на което може да бъде повлияно или улеснено чрез антагонизиране на CRF, включващо, но без да се ограничава до тях, смущения, индуцирани или способствани от CRF, или (Ь) смущение, избрано от възпалителни смущения, например като ревматоиден артрит и остеоартрит, болка, астма, псориазис и алергии; генерализирано страхово разстройство; паника; фобии, натрапливо-компулсивно разстройство; посттравматичен стрес; предизвикани от стрес смущения в съня; болкоусещане като фибромиалгия; психични разстройства като депресия, в това число обща депресия, еднократна епизодична депресия, рецидивираща депресия, предизвикана от насилие върху деца депресия, смущение в настроението, свързано с предменструален синдром и следродова депресия; дистемия, биполярни смущения, циклотимия, синдром на хронична умора; главоболие вследствие стрес; рак; синдром на възбудими черва; болест на Crohn; еластичен колон; постоперативна чревна непроходимост; язва; диария; треска вследствие стрес; инфекции от вируса на имунна недостатъчност при човек (HIV); невродегенеративни болести като болест на Alzheimer, болест на Parkinson и болест на Huntington; стомашно-чревни болести; смущения в храненето като анорексия и булимия-невроза; хеморагичен стрес, зависимост от химически вещества и пристрастяване (например зависимост от алкохол, никотин, кокаин, хероин, бензодиазепини или други наркотични средства), симптоми при отказване от лекарства и алкохол; предизвикани от стрес психотични състояния; синдром на еутироидно болестно състояние; синдром на несъответстващ антидиаричен хормон (ADH); затлъстяване, стерилитет, травми на главата, травма на гръбначния стълб; иехемично невроново увреждане (например церебрална исхемия като церебрална хипокампусна иехемия); невронно увреждане от свръхтоксичност; епилепсия; удар; дисфункция на имунната система, включващи стрес-индуирани имунни дисфункции (например синдром на стрес при свинете, морска болест при говеда, пароксизмални фибрилации при конете и дисфункции, причинени от ограничения в движението при пиле та, стрес при овцете или стрес при кучета, свързани с взаимоотношенията човек - животно) ; мускулни спазми; незадържане на урина, сенилна деменция от алцхаймеров тип; мултиинфарктна деменция, амиотрофична латерална склероза; високо кръвно налягане; тахикардия; конгестивна сърдечна недостатъчност; остеопороза; преждевременно раждане и хипогликемия при бозайник, включващ количество от съединение съгласно претенция 1, което е ефективно при лечението на такова смущение, и фармацевтично приемлив носител.
  14. 14. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за лечение или инхибиране на (а) смущение, лечението на което може да бъде повлияно или улеснено чрез антагонизиране на CRF, включващо, но без да се ограничава до тях, смущения, индуцирани или способствани от CRF, или (Ь) смущение, избрано от възпалителни смущения като ревматоиден артрит и остеоартрит, болка, астма, псориазис и алергии; генерализирано страхово разстройство; паника; фобии, натрапливо-компулсивно разстройство; посттравматичен стрес; предизвикани от стрес смущения в съня; болкоусещане като фибромиалгия; психични разстройства като депресия, в това число обща депресия, еднократна епизодична депресия, рецидивираща депресия, предизвикана от насилие върху деца депресия, смущение в настроението, свързано с предменструален синдром и следродова депресия; дистемия, биполярни смущения, циклотимия, синдром на хронична умора; главоболие вследствие стрес; рак; синдром на възбудими черва; болест на Crohn; еластичен колон; постоперативна чревна непроходимост; язва; диария; треска вследствие стрес; инфекции от вируса на имунна недостатъчност при човек (HIV); невродегенеративни болести като болест на Alzheimer, болест на Parkinson и болест на Huntington; стомашно-чревни болести; смущения в храненето като анорексия и булимия-невроза; хеморагичен стрес, зависимост от химически вещества и пристрастяване (например зависимост от алкохол, никотин, кокаин, хероин, бензодиазепини или други наркотични средства), симптоми при отказване от лекарства и алкохол; предизвикани от стрес психотични състояния; синдром на еутироидно болестно състояние; синдром на несъответстващ антидиаричен хормон (ADH); затлъстяване, сте рилитет, травми на главата, травма на гръбначния стълб; исхемично невроново увреждане (например церебрална исхемия като церебрална хипокампусна исхемия); невронно увреждане от свръхтоксичност; епилепсия; удар; дисфункция на имунната система, включващи стрес-индуирани имунни дисфункции (например синдром на стрес при свинете, морска болест при говеда, пароксизмални фибрилации при конете и дисфункции, причинени от ограничения в движението при пилета, стрес при овцете или стрес при кучета, свързани с взаимоотношенията човек - животно); мускулни спазми; незадържане на урина, сенилна деменция от алцхаймеров тип; мултиинфарктна деменция, амиотрофична латерална склероза; високо кръвно налягане; тахикардия; конгестивна сърдечна недостатъчност; остеопороза; преждевременно раждане и хипогликемия при бозайник.
  15. 15. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 1, за получаване на лекарствено средство за профилактика на болест или състояние, лечението или профилактиката на които може да бъде повлияно или облекчено от инхибиране на CRF свързващия протеин при бозайник, в това число човек, състоящ се в прилагане към бозайника на количество от съединението, което инхибира CRF свързващия протеин.
  16. 16. Използване на фармацевтичен състав като лекарствено средство за лечение или профилактика на болест или състояние, лечението или профилактиката на които може да бъде повлияно или облекчено при инхибиране на CRF свързващия протеин при бозайник, в това число човек, съдържащ количество от съединение съгласно претенция 1, което инхибира CRF свързващия протеин, заедно с фармацевтично приемлив носител.
  17. 17. Съединение съгласно претенция 3, в което G означава азот, е С(С0_1 алкил)-О-(С^ алкил) (С^, алкил).
  18. 18. Съединение съгласно претенция 3, в което G означава азот и е СН2-ОСН2.
  19. 19. Съединение съгласно претенция 18, в което R3 е метил.
  20. 20. Съединение съгласно претенция 19, в което R3 е ди- или тризаместен на орто или пара позиция фенил, при което двата или трите заместителя независимо един от друг са из брани от С14 алкил, хлор или бром.
  21. 21. Съединение съгласно претенция 3, в което G означава азот, D—Е—К е О-(С0, алкил )(С^] алкил)-С(С0^1 алкил) (С^, алкил) или N(C0_, алкил)-С(С0_, алкил)(С01 алкил)CiC,,., алкил)алкил).
  22. 22. Съединение съгласно претенция 3, в което G означава азот и D—Е—К е О-СН2СН2, или О-СН-СН.
  23. 23. Съединение съгласно претенция 22, в което R3 е метил.
  24. 24. Съединение съгласно претенция 23, в което Rj е ди- или тризаместен на орто или пара позиция фенил, при което двата или трите заместителя независимо един от друг са избрани от С14 алкил, хлор или бром.
  25. 25. Съединение съгласно претенция 3, в което G означава азот и D^^E^^K е NHСН2-СН2, NMe-CH2-CH2-N-R5, NH-CH-CH-NR,, или NMe-CH-CH-N-R,.
  26. 26. Съединение съгласно претенция 25, в което R3 е метил.
  27. 27. Съединение съгласно претенция 26, в което Rj е ди- или тризаместен на орто или пара позиция фенил, при което двата или трите заместителя независимо един от друг са избрани от С, 4 алкил, хлор или бром.
  28. 28. Съединение съгласно претенция 3, в което G означава азот и D—Е—К е N-C(C01 алкил)-С(-О), N(C0_, алкил)-С(-0) -С(С0 | алкил), Ci-OhNIC.., алкил)-С(-О), C(C,)-NС(-0), С(Са.1 алкил)-М-С(-О), СН2-СН2-СН2СН2-СН2-С(-О) или CH2-N(Co_, алкил)-С(-0).
  29. 29. Съединение съгласно претенция 28, в което R3 е метил.
  30. 30. Съединение съгласно претенция 29, в което Rj е ди- или тризаместен на орто или пара позиция фенил, при което двата или трите заместителя независимо един от друг са избрани от С14 алкил, хлор или бром.
  31. 31. Съединение съгласно претенция 1, представляващо:
    4- (бутил-етил-амино) -2,6-диметил-8(2,4,6-триметил-фенил)-5,8-дихидро-6Н-пиридо [2,3-d] пиримидин-7-он;
    8-(1 -етил-пропокси) -6-метил-4- (2,4,6-триметил-фенил) -3,4-дихидро-1 Н-пиридо [2,З-d] пиразин-2-он;
    8- (1 -етил-пропокси) -6-метил-4- (2,4,6-триметил-фенил)-1,2,3,4-тетрахидро-1 Н-пиридо [2,З-d] пиразин;
    8- (1 -етил-пропокси) -1,6-диметил-4(2,4,6-триметил-фенил) -3,4-дихидро-1 Н-пиридо [2,3-d] пиразин-2-он;
    5-(1 -етил-пропокси) -7-метил-1 -(2,4,6триметил-фенил) -1,4-дихидро-2Н-3-окса-1,8диаза-нафтален;
    5-(1-етил-пропокси)-7-метил-1-(2,4,6триметил-фенил) -1,2-дихидро-З-окса-1,8-диазанафтален-4-он;
    8- (1 -етил-пропокси) -1,6-диметил-4(2,4,6-триметил-фенил) -1,2,3,4-тетрахидро-пиридо [2,З-d] пиразин;
    (1 -етил-пропил) - [2-метил-8- (2,4,6-триметил-фенил) хинолин-4-ил] -амин;
    4- (1 -етил-пропокси) -2-метил-8- (2,4,6триметил-фенил) -хинолин;
    2-метил-4- (тетрахидро-фуран-3-илокси) 8- (2,4,6-триметил-фенил) хинолин;
    5- (1 -етил-пропокси) -7-метил-1-(2,4,6триметил-фенил)-3,4-дихидро-1Н- [ 1,8] нафтхидрин-2-он;
    5- (1 -етил-пропиламино) -7-метил-1 (2,4,6-триметил-фенил) -3,4-дихидро-1Н- [ 1,8] нафтхидрин-2-он;
    5- (1 -етил-пропокси) -7-метил-1 - (2,4,6триметил-фенил) -3,4-дихидро-1 Н-пиридо- [2,3d] пиримидин-2-он;
    4- (1 -етил-пропокси) -2,6-диметил-8(2,4,6-триметил-фенил) -8Н-птеридин-7 -он;
    5- (1 -етил-пропокси) -7-метил-1 - (2,4,6триметил-фенил) -1,2,3,4-тетрахидро- [1,8] нафтхидрин;
    8- (1 -етил-пропокси) -2,6-диметил-4(2,4,6-триметил-фенил) -4Н-пиридо- [2,З-d] пиразин-2-он;
    4- хлоро-5- (1 -етил-пропокси) -7-метил-1 (2,4,6-триметил-фенил) -1 Н-пиридо- [2,З-d] пиримидин-2-он;
    5- (1 -етил-пропокси) -7 -метил-1 - (2,4,6триметил-фенил) -1 Н-пиридо- [2,З-d] пиримидин2,4-дион;
    1 - (4-бромо-2,6-диметил-фенил) -5-(1етил-пропокси) -7-метил-1,4-дихидро-2Н-3-окса-1,8-диаза-нафтален;
    1 - (4-хлоро-2,6-диметил-фенил) -5-(1етил-пропокси) -7-метил-1,4-дихидро-2Н-3-окса-1,8-диаза-нафтален или фармацевтично приемливи соли на такива съединения.
  32. 32. Съединение с формули в които
    R3 и R5 са съгласно определенията в претенция 1 и Т означава Cl, Br, I или OTf.
  33. 33. Съединение съгласно претенция 1, представляващо:
    8- (1 -етил-пропокси) -6-метил-4- (2,4,6триметил-фенил)-3,4-дихидро-1 Н-пиридо [2,3Ь] пиразин-он;
    8- (1 -етил-пропокси) -6-метил-4- (2,4,6триметил-фенил) -1,2,3,4-тетрахидро-1 Н-пириRs до [2,З-b] пиразин;
    8- (1 -етил-пропокси) -1,6-диметил-4(2,4,6-триметил-фенил) -3,4-дихидро-1 Н-пиридо [2,З-b] пиразин-он;
    8- (1 -етил-пропокси) -1,6-диметил-4(2,4,6-триметил-фенил) -1,2,3,4-тетрахидро-1Нпиридо [2,З-b] пиразин или фармацевтично приемливи соли на тези съединения.
    Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б
BG103192A 1996-08-27 1999-02-22 Заместени 6,6- хетеро- бициклени производни Active BG64316B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2465996P 1996-08-27 1996-08-27
PCT/IB1997/000904 WO1998008846A1 (en) 1996-08-27 1997-07-21 Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103192A BG103192A (bg) 1999-09-30
BG64316B1 true BG64316B1 (bg) 2004-09-30

Family

ID=21821740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103192A Active BG64316B1 (bg) 1996-08-27 1999-02-22 Заместени 6,6- хетеро- бициклени производни

Country Status (41)

Country Link
EP (1) EP0925298B1 (bg)
JP (1) JP2000502722A (bg)
KR (1) KR100457759B1 (bg)
CN (2) CN1138774C (bg)
AP (1) AP1164A (bg)
AR (2) AR009321A1 (bg)
AT (1) ATE264327T1 (bg)
AU (1) AU726771C (bg)
BG (1) BG64316B1 (bg)
BR (1) BR9711262A (bg)
CA (1) CA2263913C (bg)
CO (1) CO4930259A1 (bg)
CZ (1) CZ67799A3 (bg)
DE (1) DE69728676T2 (bg)
DK (1) DK0925298T3 (bg)
DZ (1) DZ2299A1 (bg)
EA (1) EA002607B1 (bg)
ES (1) ES2216157T3 (bg)
GT (1) GT199700093A (bg)
HK (1) HK1019597A1 (bg)
HR (1) HRP970452A2 (bg)
ID (1) ID18189A (bg)
IL (1) IL128049A (bg)
IS (1) IS4970A (bg)
MY (1) MY132671A (bg)
NO (1) NO316273B1 (bg)
NZ (1) NZ333728A (bg)
OA (1) OA10980A (bg)
PA (1) PA8435001A1 (bg)
PE (1) PE108698A1 (bg)
PL (1) PL331988A1 (bg)
PT (1) PT925298E (bg)
SI (1) SI0925298T1 (bg)
SK (1) SK22599A3 (bg)
TN (1) TNSN97144A1 (bg)
TR (1) TR199900408T2 (bg)
TW (1) TW477787B (bg)
UA (1) UA66345C2 (bg)
WO (1) WO1998008846A1 (bg)
YU (1) YU35697A (bg)
ZA (1) ZA977652B (bg)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
ES2191183T3 (es) 1996-08-06 2003-09-01 Pfizer Derivados 6,6- o 6,7-biciclicos que contienen pirido o pirimido sustituidos.
WO1998035967A2 (en) * 1997-02-18 1998-08-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists
ATE250035T1 (de) * 1997-04-22 2003-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinolin- und chinazolin-derivate als crf antagonisten
NL1010018C2 (nl) * 1997-09-09 1999-03-10 Duphar Int Res Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking.
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
DK1129096T3 (da) 1998-11-12 2003-09-15 Neurocrine Biosciences Inc CRF-receptorantagonister og fremgangsmåder, der er relateret dertil
EP1129091B1 (en) 1998-11-12 2002-10-02 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists and methods relating thereto
AU2804400A (en) 1999-02-12 2000-08-29 Smithkline Beecham Plc Phenyl urea and phenyl thiourea derivatives as orexin receptor antagonists
US6432989B1 (en) * 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
DE60026155T2 (de) 1999-09-30 2006-08-10 Neurogen Corp., Branford Einige alkylendiamin-substituierte heterocyclen
BR0014675A (pt) 1999-10-01 2002-07-23 Johnson & Johnson Processo para acalmar seres humanos utilizando composições de cuidado pessoal
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
US6525067B1 (en) * 1999-11-23 2003-02-25 Pfizer Inc Substituted heterocyclic derivatives
DE60026186T2 (de) 2000-01-26 2006-11-16 Em Microelectronic-Marin S.A., Marin Verfahren zur Prüfung einer integrierten Schaltung mit vertraulichen Software- oder Hardware-elementen
CA2398956A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-16 Japan Tobacco Inc. A pharmaceutical composition for prophylaxis or therapy of a postoperative stress
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
ES2207614T3 (es) 2000-05-18 2004-06-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Antagonistas del receptor de crf y metodos relacionados con estos.
DK1333833T3 (da) 2000-10-23 2011-12-12 Glaxosmithkline Llc Ny trisubstitueret 8H-pyridol[2,3-d]pyrimidin-7-on-forbindelse til behandling af CSBP/RK/p38-kinnasemedierede sygdomme
PL366934A1 (en) * 2001-04-30 2005-02-07 Glaxo Group Limited Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (crf)
GB0117396D0 (en) 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB2411478A (en) 2002-01-29 2005-08-31 Johnson & Johnson Consumer Method of measuring the stress or relaxation level of a mammal
CA2482022A1 (en) 2002-04-19 2003-10-30 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
US7067658B2 (en) * 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
NZ540612A (en) 2003-01-14 2008-02-29 Arena Pharm Inc 1,2,3-Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU2004257267B2 (en) 2003-07-14 2009-12-03 Arena Pharmaceuticals,Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
CN100398524C (zh) 2003-08-12 2008-07-02 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为crf拮抗剂的四氢喹唑啉衍生物
EP1656145A1 (en) 2003-08-12 2006-05-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-substituted tetrahydroquinazolines as corticotropin releasing factor (cfr) antagonists
TW200510425A (en) * 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
JP2006232849A (ja) * 2003-08-13 2006-09-07 Japan Tobacco Inc 含窒素縮合環化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
CN1917882A (zh) * 2004-02-13 2007-02-21 辉瑞产品公司 非典型抗精神病药物与促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂的治疗剂组合
DE102004018198A1 (de) * 2004-04-15 2005-11-03 Merck Patent Gmbh Sulfonamide
AU2005316668B2 (en) 2004-12-13 2012-09-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as RAF kinase inhibitors
WO2006110298A2 (en) 2005-03-25 2006-10-19 Glaxo Group Limited 8-alkyl/aryl-4-aryl-2-n- (alkylamino)-n'-substituted-n'-cyanoguanidino-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compounds and use thereof
AR053450A1 (es) 2005-03-25 2007-05-09 Glaxo Group Ltd Derivados de 3,4-dihidro-pirimido(4,5-d)pirimidin-2-(1h)-ona 1,5,7 trisustituidos como inhibidores de la quinasa p38
CA2603163A1 (en) 2005-03-25 2006-10-05 Glaxo Group Limited Process for preparing pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one and 3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1h)-one derivatives
MY145281A (en) 2005-03-25 2012-01-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2006228378A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Pfizer Products Inc. Cyclopentapyridine and tetrahydroquinoline derivatives
DE602006015861D1 (de) 2005-12-21 2010-09-09 Abbott Lab Antivirale verbindungen
AU2006330924B2 (en) 2005-12-21 2012-03-15 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
ES2395386T3 (es) 2005-12-21 2013-02-12 Abbott Laboratories Compuestos antivirales
ZA200902382B (en) * 2006-10-19 2010-08-25 Signal Pharm Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and their use as protein kinase inhibitors
TWI399380B (zh) 2006-12-20 2013-06-21 Abbott Lab 抗病毒化合物
WO2008142384A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Helperby Therapeutics Limited Use of 4-(pyrrolidin-1-yl)quinoline compounds to kill clinically latent microorganisms
WO2011156889A1 (en) * 2010-06-14 2011-12-22 Trt Pharma Inc. Novel modulators of nrf2 and uses thereof
EP2619198A1 (en) 2010-09-22 2013-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
JP6258937B2 (ja) * 2012-08-24 2018-01-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規二環式ピリジン誘導体
IL296683B2 (en) 2014-01-21 2023-12-01 Neurocrine Biosciences Inc Preparations for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
EP4445956A2 (en) 2015-01-06 2024-10-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compound for use in treating conditions related to the s1p1 receptor
BR112017025398A2 (pt) 2015-06-04 2018-08-07 Pfizer Inc. formas de dosagem sólidas de palbociclib
WO2016209809A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(compound1) for use in sipi receptor-associated disorders
CN109803968A (zh) 2016-08-15 2019-05-24 辉瑞公司 吡啶并嘧啶酮cdk2/4/6抑制剂
US11168094B2 (en) 2017-01-06 2021-11-09 Azcuris Co., Ltd. Quinolinone derivative and pharmaceutical composition for preventing or treating allergic diseases such as asthma or atopic dermatitis including the quinolinone derivative as active ingredient
CN115160221B (zh) * 2022-07-26 2024-10-18 恩祺生物科技(上海)有限公司 德立替尼晶型化合物和用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994013676A1 (en) * 1992-12-17 1994-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidines as crf antagonists
TW370529B (en) * 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
TW574214B (en) * 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
CZ287613B6 (en) * 1994-06-16 2001-01-17 Pfizer Pyrazolo- and pyrrolopyridines and pharmaceutical preparations based thereon
EP0729758A3 (en) * 1995-03-02 1997-10-29 Pfizer Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines to treat neuronal disorders and other diseases
JPH10506126A (ja) * 1995-05-12 1998-06-16 ニューロゲン コーポレイション 新規なデアザプリン誘導体；ｃｒｆ１特異性リガンドの新規なクラス
US6403599B1 (en) * 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
EP0778277B1 (en) * 1995-12-08 2003-06-25 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives as CRF antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
GT199700093A (es) 1999-02-04
HK1019597A1 (en) 2000-02-18
ES2216157T3 (es) 2004-10-16
AU726771C (en) 2004-11-11
OA10980A (en) 2001-11-02
CZ67799A3 (cs) 1999-11-17
ID18189A (id) 1998-03-12
CN1191236C (zh) 2005-03-02
YU35697A (en) 1999-11-22
HRP970452A2 (en) 1998-08-31
WO1998008846A1 (en) 1998-03-05
CN1367169A (zh) 2002-09-04
EP0925298A1 (en) 1999-06-30
SI0925298T1 (en) 2004-08-31
TR199900408T2 (xx) 1999-05-21
PT925298E (pt) 2004-07-30
AU726771B2 (en) 2000-11-23
DE69728676T2 (de) 2004-09-30
JP2000502722A (ja) 2000-03-07
EA002607B1 (ru) 2002-06-27
BG103192A (bg) 1999-09-30
CA2263913A1 (en) 1998-03-05
CO4930259A1 (es) 2000-06-27
AU3355797A (en) 1998-03-19
ATE264327T1 (de) 2004-04-15
CA2263913C (en) 2004-06-29
AR009321A1 (es) 2000-04-12
MY132671A (en) 2007-10-31
DK0925298T3 (da) 2004-08-09
EP0925298B1 (en) 2004-04-14
ZA977652B (en) 1999-02-26
AP9701076A0 (en) 1997-10-31
TW477787B (en) 2002-03-01
NO990892L (no) 1999-02-25
IL128049A (en) 2004-12-15
SK22599A3 (en) 2000-07-11
KR20000035898A (ko) 2000-06-26
DZ2299A1 (fr) 2002-12-25
AR026826A1 (es) 2003-02-26
BR9711262A (pt) 1999-08-17
TNSN97144A1 (fr) 2005-03-15
IS4970A (is) 1999-02-05
PE108698A1 (es) 1999-01-23
AP1164A (en) 2003-06-30
PA8435001A1 (es) 2002-07-30
UA66345C2 (en) 2004-05-17
EA199900166A1 (ru) 1999-08-26
PL331988A1 (en) 1999-08-16
IL128049A0 (en) 1999-11-30
NO316273B1 (no) 2004-01-05
CN1228091A (zh) 1999-09-08
NZ333728A (en) 2000-11-24
CN1138774C (zh) 2004-02-18
KR100457759B1 (ko) 2004-11-18
NO990892D0 (no) 1999-02-25
DE69728676D1 (de) 2004-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64316B1 (bg) Заместени 6,6- хетеро- бициклени производни
JP3345021B2 (ja) 置換ピリド―またはピリミド―含有６，６―または６，７―二環式誘導体
EP0923582B1 (en) Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
JP3457490B2 (ja) 置換されたヘテロ環誘導体
JP2004203751A (ja) 置換６，６−ヘテロ二環式誘導体
US6875769B2 (en) Substituted6,6-hetero-bicyclicderivatives
MXPA99001309A (en) Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives