SK22599A3 - Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives, pharmaceutical composition on their base - Google Patents

Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives, pharmaceutical composition on their base Download PDF

Info

Publication number
SK22599A3
SK22599A3 SK225-99A SK22599A SK22599A3 SK 22599 A3 SK22599 A3 SK 22599A3 SK 22599 A SK22599 A SK 22599A SK 22599 A3 SK22599 A3 SK 22599A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
alkylene
formula
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
SK225-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Yuhpyng Liang Chen
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK22599A3 publication Critical patent/SK22599A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Addiction (AREA)

Description

Vynález sa týka substituovaných 6,6-heterobicyklických derivátov, ktoré vykazujú antagonistickú účinnosť proti r* faktoru (hormónu) uvoľňujúcemu kortikotropín, CRF, (CRH).
Ďalej sa vynález týka farmaceutických kompozícií na báze týchto zlúčenín a spôsobu liečby chorôb.
Doterajší stav techniky
Antagonisty CRF sú zmieňované v US patentoch č.
605 642 a 5 063 245, ktoré sa týkajú peptidov a pyrazolinónov. Antagonistov CRF sa rovnako týkajú nasledujúce dokumenty: patentová prihláška PCT/IB95/00439 podaná 6. júna 1995 a zverejnená 14. decembra 1995, kde sú USA určeným štátom; patentová prihláška PCT/IB95/00373 podaná 18. mája 1995 a zverejnená 21. decembra 1995, kde sú USA určeným štátom, US patentová prihláška 08/448 539, ktorá bola podaná podľa PCT 12. novembra 1993 a do národnej fázy v USA vstúpila 14. júna 1995; PCT patentová prihláška W095/10506 podaná 12. októbra 1993 a zverejnená 20. apríla 1995 a US par tentová prihláška 08/481 413, ktorá bola podaná podľa PCT 26. novembra 1993 a do národnej fázy v USA vstúpila 24. júna
Λ
1995; US patentová prihláška 08/254,820 podaná 19. apríla 1995; dočasná US patentová prihláška 60/008 396 podaná 8. decembra 1995; a dočasná US patentová prihláška 60/006 333 podaná 8. novembra 1995. Všetky tieto dokumenty sú tu citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohto textu.
Dôležitosť antagonistov CRF je objasnená v literatúre, pozri napríklad P. Black, Scientific Američan Science &
Medicíne, 1995, str. 16 až 25; T. Lovenberg et al., Current Pharmaceutical Design, 1995, 1, 305 až 316 a hore uvedený US patent č. 5 063 245. Nedávny prehíad rôznych účinností, ktoré antagonisty CRF vykazujú, je možné nájsť v publikácii M. J. Owens et al., Pharm. Rev. zv. 43, str. 425 až 473 (1991). Tiež celý obsah tejto citácie je relevantný pre opis tohto vynálezu. Na základe výskumu opísaného v týchto dvoch a v iných citáciách sú antagonisty CRF považované za účinné pri liečbe širokého rozsahu chorôb so vzťahom k stresu, porúch nálady, ako je depresia, depresívne fázy, depresia s jedinou epizódou, rekurentná depresia, depresia u zneužitých detí, popôrodná depresia, dystýmia, bipolárne poruchy a cyklotýmia; syndróm chronickej únavy; poruchy vzťahu k jedlu, ako je anorexia nervóza a bulímia nervóza; generalizovaná úzkostná porucha; panická porucha; fóbia; obsesívne-kompulzívna porucha, posttraumatická stresová porucha, percepcia bolesti, ako je fibromyalgia; bolesť hlavy; gastrointestinálne choroby; hemoragický stres; vredy; psychotické epizódy indukované stresom; horúčka; diarhea; pooperačný ileus, precitlivelá časť hrubého čreva; syndróm dráždivého čreva; Crohnova choroba; spastická časť hrubého čreva; zápalové choroby, ako je reumatoidná artritída a osteoartritída; bolesť; astma; psoriáza; alergia; osteoporóza; predčasný pôrod; hypertenzia, hromadivé srdcové zlyhanie; poruchy spánku; neurodegeneratívne choroby, ako Alzheimerova choroba, senilná demencía Alzheimerovho typu, »
multiinfarktová demencia, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba; úraz hlavy; ischemické poškodenie neurónov; excitotoxické poškodenie neurónov; epilepsia; mŕtvica; poranenie miechy; psychosociálny nanizmus; eutyroidný chorobný syndróm; syndróm nevhodného antidiarheického hormónu; obezita; závislosť od chemických látok a návyk na ne; symptómy po odňatí drôg a alkoholu; neplodnosť; rakovina; svalové kŕče; inkontinencia moča; hypoglykémia a imunitné dysfunkcie, ako imunitné dysfunkcie indukované stresom, potlačením imunity a infekciou vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti; a stresom indukovanej infekcie u ľudí a zvierat.
O zlúčeninách podlá vynálezu sa tiež predpokladá, že budú pôsobiť ako inhibítory proteínu viazajúceho CRH, a budú preto užitočné pri liečbe porúch, ktorých liečenie je možné vykonávať alebo uľahčovať inhibíciou tohto proteínu. Ako príklady takých porúch je možné uviesť Alzheimerovu chorobu a obezitu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú 6,6-heterobicyklické deriváty všeobecného vzorca I
prerušovaná čara predstavuje vždy prípadnú dvojnú väzbu;
A predstavuje dusík alebo skupinu CR7;
I ’
B predstavuje skupinu -NR^-R2, -CR^R2R·*·^,
-c(=cr2r11)r1, -nhcrVr10, -OCR1R2R10, -SCR^R10 -CR2R10NHR1, -CR2R10OR1, -CR2R10SR1 alebo -COR2;
G predstavuje dusík alebo skupinu CR4 a je viazaný jednoduchou väzbou k všetkým atómom, ku ktorým je pripojený, alebo G predstavuje uhlík a je dvojnou väzbou viazaný ku K;
K predstavuje dusík alebo skupinu CR6, keď je dvojnou väzbou viazaný k G alebo E, alebo K predstavuje kyslík, síru, skupinu C=0, C=S, CR6R12 alebo NR8, keď je jednoduchou väzbou viazaný k obidvom susedným kruhovým atómom, alebo K predstavuje rozširujúcu skupinu s dvojatómovým reťazcom, pričom jeden zo dvoch kruhových členov tejto rozširujúcej skupiny predstavuje kyslík, dusík, síru, skupinu C=0, C=S, CR6R12, NR6 alebo CR6 a druhý predstavuje skupinu CR6R12 alebo CR9;
D a E predstavuje každý nezávisle skupinu C=0, C=S, síru, kyslík, skupinu CR4R6 alebo NR8, keď je viazaný jednoduchou väzbou k obidvom susedným kruhovým atómom, alebo dusík alebo skupinu CR4, keď je k susednému kruhovému atómu viazaný dvojnou väzbou;
šesť- alebo sedemčlenný kruh, ktorý obsahuje D, E, K a G môže obsahovať 1 až 3 dvojné väzby, 0 až 2 heteroatómy zvolené zo súboru skladajúceho sa z kyslíka, dusíka a síry a 0 až 2 skupiny C=0 alebo C=S, pričom uhlíkové atómy týchto skupín tvoria časť kruhu a kyslíkové a sírové atómy sú substituentmi na kruhu;
R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným až dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z hydroxyskupiny, fluóru, chlóru, brómu, jódu, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny CF3, -C(=0)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(=O)-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -OC(=O)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -0C(=0)N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -NHCO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -COOH, -COO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CONH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CON(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -CN, -N02, -SO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO2-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO2NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka a SO2N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, pričom každá z alkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka uvedená v definícii R1 prípadne obsahuje jednu alebo dve dvojné alebo trojné väzby;
R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, ktorá prípadne obsahuje jednu až tri dvojné alebo trojné väzby; arylskupinu alebo alkylénarylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, pričom arylskupina a arylová časť uvedenej alkylénarylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti sú zvolené zo súboru skladajúceho sa z fenyl-, naftyl-, tienyl-, benzotienyl-, pyridyl-, chinolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, imidazolyl-, furyl-, benzofuryl-,
I benzotiazolyl-, izotiazolyl-, pyrazolyl-, pyrolyl-, indolyl-, pyrolopyridyl-, oxazolyl- a benzoxazolylskupiny; cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo alkyléncykloalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej a 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, pričom jeden alebo dva atómy uhlíka v uvedenej cykloalkylskupine a päť- až osemčlennej cykloalkylovej časti uvedenej alkyléncykloalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej a 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti sú prípadne nezávisle nahradené atómami kyslíka alebo síry alebo skupinou NZ, kde Z predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylskupinu, a každá z hore uvedených skupín R2 je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z chlóru, fluóru, hydroxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo jedným substituentom zvoleným zo súboru skladajúceho sa z alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny -0C(=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -OC(=O)N(alkyl)- -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -S-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupiny, -NH-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka, -N(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v prvej a 1 až 4 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -N-(alkyl)-CO-(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, -NHCO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -COOH, -C00alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CONH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CON-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -SH, -CN, “N02, -SO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO2~alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO2NHalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka a -SO2N-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti;
-NR1R2 alebo -01¾¾10 môžu tvoriť nasýtený troj- až osemčlenný kruh, pričom pokial je tento kruh päť- až osemčlenný, môže obsahovať jednu alebo dve dvojné väzby a jeden alebo dva kruhové atómy uhlíka takých päť- až osemčlenných kruhov sú prípadne nezá visle nahradené atómami kyslíka alebo síry alebo skupinou NZ2, kde Z2 predstavuje vodík, benzylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R3 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, chlór, fluór, bróm, jód, skupinu -S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo -SO2-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka;
R®, R9 a R12 predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka;
R4 a R6, pripojený k atómu uhlíka predstavuje nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fluór, chlór, bróm, jód, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, skupinu -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -N-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -CH2SCH3, -S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -CO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(=O)H alebo -C(=0)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové časti s 1 až 2 atómami uhlíka v hore uvedenej definícii R4 a R6 prípadne obsahujú jednu dvojnú alebo trojnú väzbu; a R6, ked je pripojený
I k atómu dusíka, predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R5 predstavuje substituovanú fenyl-, naftyl-, pyridyl- alebo pyrimidinylskupinu, z ktorých každá je substituovaná dvoma až štyrmi substituentmi R13, pričom až tri také substituenty môžu byť nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z chlóru, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, -0-alkylsku piny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkylén-O-alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a jeden z takých substituentov môže byť nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z brómu, jódu, formylskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, skupiny -NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -N-(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v prvej a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -C(=O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(=0)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -COOH, -SO2NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO2N(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v prvej a 1 až 4 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -SO2NH2, -NHSO2-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -alkylén-S-alkyl s 0 až 1 atómom uhlíka v alkylénovej a 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, -alkylén-SO-alkyl s 0 až 1 atómom uhlíka v alkylénovej a 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, -alkylén-SO2-alkyl s 0 až 1 atómom uhlíka v alkylénovej a 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylén-OH s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom každá z alkylových častí s 1 až 4 atómami uhlíka a 1 až 6 atómami uhlíka v hore uvedenej definícii R5 je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru, hydroxyskupiny, aminoskupiny, metylaminoskupiny, dimetylaminoskupiny a acetylskupiny;
R7 predstavuje vodík, metylskupinu, halogén (napríklad chlór, fluór, jód alebo bróm), hydroxyskupinu, metoxyskupinu, skupinu -C(=0)-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(=0)0-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydroxymetylskupinu, trifluórmetylskupinu alebo formylskupinu;
R10 predstavuje vodík, hydroxyskupinu, metoxyskupinu alebo fluór; a predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
pričom v kruhu obsahujúcom členy D, E, K a G vo všeobecnom vzorci I sa nemôžu vyskytovať dve dvojné väzby popri seba;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Ako príklady konkrétnejších významov zlúčenín všeobecného vzorca I je možné uviesť zlúčeniny nasledujúcich všeobecných vzorcov, kde X predstavuje kyslík, síru alebo skupinu NR8, kde R8 má hore uvedený význam, každá prerušovaná čara predstavuje prípadnú dvojnú väzbu a (R)n predstavuje 0 až 4 substituenty definované hore pri všeobecnom vzorci I.
R
Ν'
(R)
(R)
V konkrétnejšom rozpracovaní sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CHR^-R2, -NR1R2, -NHCHR’-R2, -OCHR1R2 alebo -SCim3*2 a R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jednou hydroxyskupinou, fluórom, trifluórmetylskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka a prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu; a R2 predstavuje benzylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a fenylová čast uvedenej benzylskupiny sú prípadne monosubstituované fluórom, hydroxyskupinou, trifluórmetylskupinou, alkylskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka alebo chlórom.
V inom konkrétnejšom rozpracovaní sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje alebo obsahuje skupinu vzorca NR^-R2 alebo CR1R2R10, ktorá tvorí nasýtený alebo nenasýtený päťčlenný karbocyklický kruh, v ktorom je jeden z kruhových uhlíkov prípadne nahradený atómom síry alebo kyslíka.
V inom konkrétnejšom rozpracovaní sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje metylskupinu, etylskupinu, chlór alebo metoxyskupinu; R4, R6, R8, R9 a R12 predstavuje každý nezávisle vodík alebo metylskupinu; R5 predstavuje di- alebo trisubstituovanú fenylskupinu, pyridylskupinu alebo pyrimidinylskupinu, pričom až tri z týchto substituentov môžu byt nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, a alkylénO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, a jeden zo substituentov môže byt nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa zo skupiny -alkylén-S-alkyl s 0 až 1 atómom uhlíka v alkylénovej a 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, -alkylén-SO-alkyl s 0 až 1 atómom uhlíka v alkylénovej a 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, -alkylén-SO2-alkyl s 0 až 1 atómom uhlíka v alkylénovej a 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, CF3, OCF3, -CHO, -alkylén-OH s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupiny, chlóru, fluóru, brómu a jódu, pričom každá z hore uvedených alkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu.
V inom konkrétnejšom rozpracovaní sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A predstavuje dusík, skupinu CH alebo CCH3.
V inom konkrétnejšom rozpracovaní sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde G predstavuje dusík.
V inom konkrétnejšom rozpracovaní sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde G predstavuje uhlík a kruh obsahujúci členy D, E, K a G predstavuje benzo kruh.
V inom konkrétnejšom rozpracovaní sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde G predstavuje dusík; D predstavuje skupinu NH alebo N(metyl); a zvyšok vzorca E---K predstavuje skupinu CH2-CH2, CH=CH, C(O)-CH2 alebo CH2-C(O).
I I
V inom konkrétnejšom rozpracovaní sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde G predstavuje dusík a zvyšok vzorca D---E---K predstavuje skupinu C(O)-O-CH2, ch2-o-ch2, c(o)-ch2-ch2, c(o)-ch=ch, ch2-ch2-ch2, ch2-ch2-c(o),
CH=CH-C(O), CH=CH-CH2, CH=CH-NH alebo CH=CH-NCH3·
Ako príklady prednostných zlúčenín všeobecného vzorca I je možné uviesť:
4- (butyletylamino) -2,6-dimetyl-8- (2,4,6-trimetylf enyl) -
5,8-dihydro-6H-pyrido[ 2,3-d]pyrimidín-7-on;
8- (1-etylpropoxy)-6-metyl-4- (2,4,6-trimetylf enyl )-3,4dihydro-lH-pyrido[ 2,3-b]pyrazín-2-on;
8- (1-etylpropoxy) -6-metyl-4- (2,4,6-trimetylf enyl )-1,2,3,4tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazín;
4- (1-etylpropoxy) -2-metyl-8- (2,4,6-trimetylf enyl) chinolín;
5- (1-etylpropoxy) -7-metyl-l- (2,4,6-trimetylf enyl) -1,4-dihydro-2H-3-oxa-l, 8-diazanaf talén;
5- (1-etylpropoxy) -7-metyl-l- (2,4,6-trimetylf enyl) -1,2-dihydro-3-oxa-l, 8-diazanaf talén-4-on;
8- (1-etylpropoxy) -1,6-dimetyl-4- (2,4,6-trimetylf enyl) -
1,2,3,4-tetrahydropyrido [ 2,3-b ]pyrazín; a (1-etylpropyl) - [ 2-metyl-8- (2,4,6-trimetylf enyl) chinolín4-yl]amín.
Ako príklady ďalších zlúčenín všeobecného vzorca I je možné uviesť:
4- (butyletylamino) -2,6-dimetyl-8- (2,6-dimetyl-4-brómf enyl) -5,8-dihydro-6H-pyrido[ 2,3-d]pyrimidín-7-on;
4— (butyletylamino )-2-metyl-8-( 2,6-dimetyl-4-brómfenyl )-
5,8-dihydro-6H-pyrido[ 2,3-d]pyrimidín-7-on;
4-(1-etylpropoxy)-2-metyl-8-(2,6-dimetyl-4-brómfenyl)-
5.8- dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidín-7-on;
(butyletyl) - [ 2-metyl-8- (2,6-dimetyl-4-brómf enyl) -
5.6.7.8- tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidín-4-ylJ amín;
(propyletyl) - [ 2-metyl-8- (2,6-dimetyl-4-brómfenyl) -
5.6.7.8- tetrahydropyrido [ 2,3-d ]pyrimidín-4-yl ] amín *, (dietyl)-[2-metyl-8-(2,6-dimetyl-4-brómfenyl)-5,6,7,8tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidín-4-yl] amín;
(1-etylpropyl) - [ 2-metyl-8- (2,6-dimetyl-4-brómfenyl) -
5.6.7.8- tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidín-4-yl]amín;
(1-etylpropoxy) -2-metyl-8- (2,6-dimetyl-4-brómfenyl) -
5.6.7.8- tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidín;
4-(butyletylamino)-2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,8dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidín-7-on;
4-(1-etylpropoxy)-2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,8dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidín-7-on;
(butyletyl)-[2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidín-4-y1] amín;
(propyletyl)-[2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8tetrahydropyridot 2,3-d]pyrimidín-4-yl]amín;
(dietyl)-[2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8tetrahydropyrido [ 2,3-d ] pyrimidín-4-yl ] amín;
(1-etylpropyl)-[2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)-5,6,7,8tetrahydropyrido [ 2,3-d ] pyrimidín-4-yl ] amín;
(1-etylpropoxy) -2-metyl-8- (2,4,6-trimetylf enyl )-5,6,7,8tetrahydropyrido [ 2,3-d ] pyrimidín;
8- (1-etylpropoxy)-6-metyl-4- (2,6-dimetyl-4-brómfenyl) -
3.4- dihydro-lH-pyrido[2,3-b]pyrazín-2-on;
8- (1-etylpropoxy) -6-metyl-4- (2,6-dimetyl-4-brómf enyl) -
1.2.3.4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazín;
4- (1-etylpropoxy)-2-metyl-8- (2,6-dimetyl-4-brómfenyl) chinolín;
5- (1-etylpropoxy) -7-metyl-l- (2,6-dimetyl-4-brómfenyl) -
1.4- dihydro-2H-3-oxa-l,8-diazanaftalén;
5- (1-etylpropoxy) -7-metyl-l- (2,6-dimetyl-4-brómf enyl) 1,2-dihydro-3-oxa-l,8-diazanaftalén-4-on;
8- (1-etylpropoxy) -1,6-dimetyl-4- (2,6-dimetyl-4-bróitif enyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazín;
(1-etylpropyl)-[2-metyl-8-(2,6-dimetyl-4-brómfenyl)chinolín-4-yl]amín;
4- (butyletylamino) - 2,6-dimetyl-8- (2,6-dimetyl-4-chlórf enyl) -5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidín-7-on;
8- (1-etylpropoxy) -6-metyl-4- (2,6-dimetyl-4-chlórf enyl) -
3.4- dihydro-lH-pyrido[2,3-b]pyrazín-2-on;
8- (1-etylpropoxy)-6-metyl-4- (2,6-dimetyl-4-chlórfenyl) -
1.2.3.4- tetrahydropyrido[2,3-b J pyrazín;
4- (1-etylpropoxy) -2-metyl-8- (2,6-dinietyl-4-chlórf enyl) chinolín;
5-(1-etylpropoxy)-7-metyl-l-(2,6-dimetyl-4-chlórfenyl)-
1.4- dihydro-2H-3-oxa-l, 8-diazanaftalén;
5- (1-etylpropoxy) -7-metyl-l- (2,6-dimetyl-4-chlórfenyl) 1,2-dihydro-3-oxa-l,8-diazanaftalén-4-on;
8-(1-etylpropoxy)-1,6-dimetyl-4-(2,6-dimetyl-4-chlórf enyl )-1,2,3,4-tetrahydropyrido [ 2,3-b ] pyrazin;
(1-etylpropyl) - [ 2-metyl-8- (2,6-dimetyl-4-chlórfenyl) chinolín-4-y1]amí n;
8- (1-hydroxymetylpropoxy) -6-metyl-4- (2,4,6-trimetylfenyl )-3,4-dihydro-lH-pyrido[ 2,3-b]pyrazín-2-on;
8- (1-hydroxymetylpropylamino) -6-metyl-4- (2,4,6-trimetylf eny 1) - 3,4 -d ihydro- ΙΗ-pyr ido [ 2,3 -b ] py r a z in- 2 -on;
8-(1-etylpropylamino)-6-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenyl)-
3.4- dihydro-lH-pyrido[ 2,3-b] pyrazin-2-on;
8-dietylamino-6-metyl-4- (2,4,6-trimetylf enyl) -3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]pyrazin-2-on;
8- (etylpropylamino)-6-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenyl)-
3.4- dihydro-lH-pyrido[2,3-b]pyrazin-2-on;
8- (butyletylamino) -6-metyl-4- (2,4,6-trimetylf enyl) 3,4 -dihydro- ΙΗ-pyr ido [ 2,3 -b ] pyra z in- 2 -on;
8- (1-hydroxymetylpropoxy) -6-metyl-4- (2,4,6-trimetylf enyl )-1,2,3,4-tetrahydropyrido [ 2,3-b ] pyrazin;
8- (1-hydroxymetylpropylamino) -6-metyl-4- (2,4,6-trimetylf enyl )-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin;
8-(1-etylpropylamino)-6-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenyl)-
1.2.3.4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazín;
8-dietylamino-6-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenyl)-1,2,3,4tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazín;
8-(etylpropylamino)-6-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenyl)-
1.2.3.4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyra z ín;
8-(butyletylamino)-6-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenyl)-
1.2.3.4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazín;
4-(1-hydroxymetylpropoxy)-2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)chinolín;
4-(l-hydroxymetylpropylamino)-2-metyl-8-(2,4,6-trimetylf enyl )chinolín;
4-(1-etylpropylamino)-2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)chinolín;
4-dietylamino-2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)chinolín;
4-(etylpropylamino)-2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)chinolín;
4- (butyletylamino)-2-metýl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)chinolín;
5- (1-hydroxymetylpropoxy)-7-metyl-l-(2,4,6-trimetylfenyl)-
1.4- dihydro-2H-3-oxa-l,8-diazanaftalén;
5-(1-hydroxymetylpropylamino)-7-metyl-l-(2,4,6-trimetylfenyl)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,8-diazanaftalén;
5- (1-etylpropylamino) -7-metyl-l- (2,4,6-trimetylfenyl) -
1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,8-diazanaftalén;
5-dietylamino-5-metyl-l- (2,4,6-trimetylf enyl) -1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,8-diazanaftalén;
5- (etylpropylamino) -7-metyl-l- (2,4,6-trimetylf enyl )-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l, 8-diazanaftalén a
8- (butyletylamino) -6-metyl-4- (2,4,6-trimetylf enyl )-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l, 8-diazanaf talén.
Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutická kompozícia pre liečbu, prevenciu alebo inhibíciu (a) chorôb, ktorých liečbu je možné vykonávať alebo uľahčovať antagonizáciou CRF, ako sú napríklad choroby, ktorých vznik je vyvolaný alebo uľahčený CRF, alebo (b) chorôb zvolených zo súboru skladajúceho sa zo zápalových chorôb, ako je reumatoidná artritída a osteoartritída, bolesť, astma, psoriáza a alergia; generalizovaných úzkostných porúch; paniky; fóbií; obsesívne-kompulzívnej poruchy; posttraumatickej stresovej poruchy; porúch spánku indukovaných stresom; percepcie bolesti, ako je fibromyalgia; porúch nálady, ako sú depresie, ako depresívne fázy, depresia s jedinou epizódou, rekurentná depresia, depresia u zneužitých detí, poruchy nálady spojené s premenštruačným syndrómom a popôrodné depresie; dystýmia; bipólárnych porúch; cyklotýmie; syndrómu chronickej únavy; bolesti hlavy vyvolanej stresom;'rakoviny; syndrómu dráždivého čreva; Crohnovej choroby; spastickej časti hrubého čreva; pooperačnej nepriechodnosti čriev; vredov; diarhey; horúčky vyvolanej stresom; infekcií vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV); neurodegeneratívnych chorôb, ako Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a Huntingtonovej choroby; gastrointestinálnych chorôb; porúch vzťahu k jedlu, ako je anorexia a bulimia nervóza; hemoragického stresu;
závislostí a návykov od chemických látok (napríklad závislosti od alkoholu, nikotínu, kokaínu, heroínu, benzodiazepínov alebo iných látok); symptómov po odňatí alkoholu a drôg; psychotických epizód indukovaných stresom; eutyroidného chorobného syndrómu; syndrómu nevhodného antidiarheického hormónu; obezity; neplodnosti; poranenia hlavy; poranenia miechy; ischemického poškodenia neurónov (napríklad cerebrálnej ischémie, ako ischémie podmozgovej žlazy); excitotoxického poškodenia neurónov; epilepsie; mŕtvice; imunitných dysfunkcií, ako imunitných dysfunkcií indukovaných stresom (napríklad stresového syndrómu ošípaných, kinetóz hovädzieho dobytka, paroxyzmálnej fibrilácie u koní, dysfunkcie indukovanej obmedzeným pohybom u kuriat, stresu po ostrihaní u oviec alebo stresu u psov vyvolaného interakciou človek-zviera); svalových krčí; inkontinencie moča; senilnej demencie Alzheimerovho typu; multiinfarktovej demencie; amyotrofickej laterálnej sklerózy; hypertenzie; tachykardie; hromadivého srdcového zlyhania; osteoporózy; predčasného pôrodu; a hypoglykémie u cicavcov, vrátane človeka, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soí v množstve účinnom pre liečbu takej choroby, a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob liečby, prevencie alebo inhibície (a) chorôb, ktorých liečbu je možné vykonávať alebo ulahčováť antagonizáciou CRF, ako sú napríklad choroby, ktorých vznik je vyvolaný alebo ulahčený CRF, alebo (b) chorôb zvolených zo súboru skladajúceho sa zo zápalových chorôb, ako je reumatoidná artritída a osteoartritída, bolesť, astma, psoriáza a alergia; generalizovaných úzkostných porúch; paniky; fóbií; obsesívne-kompulzívnej poruchy; posttraumatickej stresovej poruchy; porúch spánku indukovaných stresom; percepcie bolesti, ako je fibromyalgia; porúch nálady, ako sú depresie, ako depresívna fáza, depresia s jedinou epizódou, rekurentná depresia, depresia u zneužitých detí, poruchy nálady spojené s premenštruačným syndrómom a popôrodná depresia; dystýmia; bipolárnych porúch; cyklotýmie; syndrómu chronickej únavy; bolesti hlavy vyvolanej stresom; rakoviny; syndrómu dráždivého čreva; Crohnovej choroby; spastickej časti hrubého čreva; pooperačnej nepriechodnosti čriev; vredov; diarhey; horúčky vyvolanej stresom; infekciou vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV); neurodegeneratívnych chorôb, ako Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a Huntingtonovej choroby; gastrointestinálnych chorôb; porúch vzťahu k jedlu, ako je anorexia a bulimia nervóza; hemoragického stresu; závislostí a návykov od chemických látok (napríklad závislosti od alkoholu, nikotínu, kokaínu, heroínu, benzodiazepínov alebo iných látok); symptómov po odňatí alkoholu a drôg; psychotických epizód indukovaných stresom; eutyroidného chorobného syndrómu; syndrómu nevhodného antidiarheického hormónu; obezity; neplodnosti; poranenia hlavy; poranenia miechy; ischemického poškodenia neurónov (napríklad cerebrálnej ischémie, ako ischémie podmozgovej žlazy); excitotoxického poškodenia neurónov; epilepsie; mŕtvice; imunitných dysfunkcií, ako imunitných dysfunkcií indukovaných stresom (napríklad stresového syndrómu ošípaných, kinetóz hovädzieho dobytka, paroxyzmálnej fibrilácie u koní, dysfunkcie indukovanej obmedzeným pohybom u kuriat, stresu po ostrihaní u oviec alebo stresu u psov vyvolaného interakciou človek-zviera); svalových krčí; inkontinencie moča; senilnej demencie Alzheimerovho typu; multiinfarktovej demencie; amyotrofickej laterálnej sklerózy; hypertenzie; tachykardie; hromadivého srdcového zlyhania; osteoporózy; predčasného pôrodu; a hypoglykémie u cicavcov, vrátane človeka, pri ktorom sa subjektu, ktorý takú liečbu potrebuje, podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soí v množstve účinnom pre liečbu takej choroby.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečby alebo prevencie chorôb alebo stavov u cicavcov, vrátane človeka, keď toto liečenie alebo prevenciu je možné vykonávať alebo uľahčovať inhibícií väzbového proteínu CRH, pri ktorom sa takému cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve inhibujúcom väzbový proteín CRH.
Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia pre liečbu alebo prevenciu chorôb alebo stavov u cicavcov, vrátane človeka, keď toto liečenie alebo prevenciu je možné vykonávať alebo uľahčovať inhibíciou väzbového proteínu CRH, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve inhibujúcom väzbový proteín CRH, a farmaceutický vhodný nosič.
Do rozsahu vynálezu spadajú všetky optické izoméry a iné stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I. V prípade, že zlúčeniny obsahujú jedno alebo viac center chirality, sú predmetom vynálezu racemické zmesi, ako tiež jednotlivé enantioméry a diastereoméry takých zlúčenín, a ďalej ich zmesi.
Do rozsahu vynálezu rovnako spadajú zlúčeniny, ktoré sú inak zhodné s hore opísanými zlúčeninami, ale.jeden f J alebo viac atómov vodíka, dusíka alebo uhlíka v nich je nahradených ich izotopmi (napríklad trítiom alebo uhlíkom C14).
Také zlúčeniny sú užitočné ako prostriedky pri výskumu a diagnostike, pri metabolických farmakokinetických štúdiách a väzbových skúškach.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov II, III, IV a V
OH
IV
V kde T predstavuje chlór, bróm, jód alebo skupinu -OSO2CF3;
W predstavuje kyanoskupinu, skupinu -CHO alebo skupinu -COO-alkyl s 0 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a A, D, E, K, G, R3 a R5 majú význam uvedený v definícii všeobecného vzorca I, sú užitočné ako medziprodukty pre syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I.
I 1 · '
Zlúčeniny a kompozície podlá vynálezu je možné pripravovať ďalej opísanými postupmi. V nasledujúcich schémach a nadväzujúcej diskusii majú všeobecné symboly R1 až R13, A,
B, D, E, K, G, Z, Z2, T a W, prerušovaná čara a všeobecné vzorce I, II, III, IV a V význam uvedený hore, pokial nie je uvedené inak.
Schéma 1
Schéma 2
V-a
IV-b
RxCj-Ca a^yl
Schéma 2 (pokračovanie)
Va
IV-b
Schéma 3
U^-COCKCj-C^a] ky 1 ) , -CONHg
V I 11-b
I
V-c
Schéma 4
J-C
J-D
Schéma 5
I-Q
I
Ι-Ξ
I t
v
B R4
I5
I-G
I-F
Schéma 6
X=NR8, O, S Xy=Cl,Br,1,-OHs
B
I-H
I-L
I-K
Schéma 7
I-fl
(R) n
I-P
1-0
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -NR1R2 alebo -NHCR1R2R11, je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde T predstavuje chlór, bróm alebo jód, so zlúčeninou všeobecného vzorca BH, v prítomnosti bázy, prípadne v prítomnosti organokovovej zlúčeniny, ako zlúčeniny všeobecného vzorca Cu(I)X, kde X predstavuje chlór, bróm alebo jód, alebo kyseliny (ako kyseliny p-toluénsulfónovej (p-TsOH, kde Ts predstavuje toluénsulfonylskupinu) alebo iného stericky bráneného fenolu) alebo ekvivalentného činidla známeho odborníkom v tomto odbore. Ako rozpúšťadlá vhodné pre túto reakciu je možné uviesť dimetylsulfoxid, N-metylpyrolidón (NMP) a tetrahydrofurán. Zlúčeninu všeobecného vzorca BH je možné použiť v prebytku, a potom slúži ako reakčné činidlo aj ako báza. Ako báza je ďalej možné použiť uhličitan sodný alebo draselný, trialkylamín, alkoxid draselný alebo sodný s 1 až 4 atómami uhlíka alebo hydrid sodný. Keď R7 predstavuje skupinu priťahujúcu elektróny, ako skupinu -COO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo CN, uskutočňuje sa reakcia zvyčajne pri teplote od asi teploty izby do asi 130C. Keď R7 predstavuje skupinu nepriťahujúcu elektróny, uskutočňuje sa reakcia zvyčajne pri teplote od asi 50 do asi 270C za tlaku v rozmedzí od asi 27,48 do asi 2061 kPa. Je možné použiť tlakový reaktor.
Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca I možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde T predstavuje bróm alebo jód, s 1 ekvivalentom alebo
I f f prebytkom zlúčeniny všeobecného vzorca BH a bázou, ako uhličitanom sodným alebo draselným alebo alkoxidom sodným alebo draselným s 1 až 4 atómami uhlíka, v prítomnosti katalyzátoru na báze dvojmocného paládia alebo paládia v oxidačnom stave 0, ako je octan paladnatý (Pd(OAc)2) alebo tetrakis(trifenylfosfín)paládium(O) (Pd(PPh3)4), spolu s racemickým alebo chirálnym fosfínovým činidlom, ako 2,2-bis(difenyl35 fosfino)-l,l-binaftylom (BINAP). Alternatívne je možné priamo použiť vopred pripravený komplex Pd(II)(BINAP) vo vhodnom inertnom (tzn. inertnom voči vykonávanej reakcii) rozpúšťadle, ako toluéne, xyléne, dioxáne alebo sulfoláne, pri teplote od asi teploty izby do asi 180’C, prednostne približne pri teplote spätného toku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -001¾¾11, -SCR1R2R11 alebo -NHCR1R2R11, je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde T predstavuje chlór, bróm alebo jód, so zlúčeninou všeobecného vzorca BH v prítomnosti bázy, ktorá je schopná deprotónovať zlúčeninu vzorca BH (napríklad hydridu sodného alebo draselného, alebo organokovovej bázy, ako nátriumdiizopropylamidu, nátriumbis (trimetylsilyl )amidu, litiumdiizopropylamidu, lítiumbis(trimetylsilyl)amidu, alkoxidu sodného s 1 až 4 atómami uhlíka alebo n-butyllítia), vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, acetonitrile, dimetylsulfoxide, acetónu, alkohole s 2 až 5 atómami uhlíka, chloroformu, benzéne, xyléne, toluéne, Ν,Ν-dimetylformamide (DMF), metylénchloride, l-metyl-2-pyrolidinóne (NMP) alebo zmesi dvoch alebo viac hore uvedených rozpúšťadiel (napríklad dimetylsulfoxide a tetrahydrofuráne), pri teplote od asi 0 do asi 180°C, prednostne pri asi 50 až asi 180°C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -01¾¾11, -C(C=CR2R12)R1, -CR2R11NHR1, -01¾1^1, —CR2R11SR1 alebo C(0)R2, je možné pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca III, kde W predstavuje kyanoskupinu, formylskupinu alebo karboxyskupinu, ďalej opísaným spôsobom.
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde
W predstavuje kyanoskupinu, s Grignardovým činidlom obsahujúcim skupinu R2, sa získajú zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -COR2. Zlúče36 nina všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -COR2, sa ďalej nechá reagovať s Grignardovým činidlom obsahujúcim skupinu R1, čím sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CR1R2OH. Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde W predstavuje formylskupinu, s Grignardovým činidlom obsahujúcim skupinu R2, sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CHR2OH. Ako rozpúšťadlá vhodné pre hore opísané reakcie pri použití Grignardovho činidla je možné uviesť éterové rozpúšťadlá, ako tetrahydrofurán, éter, dioxán a glyme.
Zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CR1R2R11 alebo -C(C=R2R11JR1, je možné pripravovať obvyklými postupmi. Tak sa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CR1'r2*OH (kde R1' môže nadobúdať rovnaké významy ako R1 a R2’ môže nadobúdať rovnaké významy o Ί I ako R , pričom však R nepredstavuje rovnakú konkrétnu skupinu ako R1 a R2' nepredstavuje rovnakú konkrétnu skupinu ako R2), nechá reagovať s kyselinou, ako koncentrovanou kyselinou sírovou v kyseline octovej, alebo Burgessovou vnútornou soľou, ako metylesterom (karboxysulfamoyl)trietylamóniumhydroxidu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -C(=CR2R11)R1. Hydrogenáciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -C(=CR2R11)R1, pri použití paládia na uhlíku (Pd/C) alebo oxidu platičitého, ako katalyzátoru, v alkanole s 1 až 4 atómami uhlíka, etylacetáte, benzéne alebo tetrahydrofuráne ako rozpúšťadle, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -0101¼2. Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CR^R20H, s diétylaminosulfurtrifluoridom alebo trifenylfosfínom/tetrachlórmetánom v inertnom rozpúšťadle, ako tetrachlórmetáne, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CR1R2F (pri použití diétylaminosulfurtrifluoridu) alebo -CR1R2C1 (pri použití trifenylfosfínu/tetrachlórmetánu).
Redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
B predstavuje skupinu -COR , tetrahydroboritanom sodným, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako alkanole s 1 až 4 atómami uhlíka, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CHR2OH. Alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CHR2OH, alkylhalogenidom (ako alkyljodidom) v prítomnosti bázy, ako hydridu sodného (NaH) pri asi teplote miestnosti, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako dimetylformamide, étere, dimetylsulfoxide, dioxáne alebo tetrahydrofuráne, sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CHR2ORX.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CR2R10NHRx, je možné pripravovať obvyklými postupmi, ako reduktívnou amináciou zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -C(O)R2, vhodným amínom a redukčným činidlom (ako nátriumkyánbórhydridom, nátriumtriacetoxybórhydridom alebo lítiumalumíniumhydridom) vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako alkanole s 1 až 4 atómami uhlíka alebo kyseline octovej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -C(O)R2, je možné premieňať na zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -C(S)R2, pri použití obvyklých postupov dobre známych v tomto odbore (napríklad pri použití Lawessonovho činidla alebo sulfidu fosforečného (P2s5))· Redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -C(S)R2, redukčným činidlom, ako tetrahydroboritanom sodným v alkanole s 1 až 4 atómami uhlíka alebo lítiumalumíniumhydridom v tetrahydrofuráne alebo éteru, pri asi teplote miestnosti až asi teplote spätného toku, sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CHR2SH. Alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CHR2SH, alkylhalogenidom (ako alkyljodidom) v prítomnosti bázy, ako hydridu sodného, v inertnom rozpúšťadle, ako dimetylformamide, pri teplote od asi teploty miestnosti do asi teploty spätného toku, sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CHR2SR1.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II je možné pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca IV alebo V spôsobom opísaným ďalej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde T predstavuje chlór, bróm alebo jód, je možné pripravovať reakciou zlúčenín všeobecného vzorca IV s jedným ekvivalentom až prebytkom zlúčeniny všeobecného vzorca POT3 (kde T predstavuje chlór, bróm alebo jód) v prítomnosti alebo v neprítomnosti dialkylanilínu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, prednostne dietylanilínu, prípadne pri použití rozpúšťadla (ako dichlóretánu, dimetylformamidu, dimetylsulfoxidu (DMSO) alebo acetamidu), pri teplote od asi teploty miestnosti do asi 180’C, prednostne pri asi 100 až asi 150’C. Alternatívne je možné zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde T predstavuje chlór, bróm alebo jód, vyrobiť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde T predstavuje skupinu -O-SO2CF3, s halogenidom sodným alebo draselným, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako sulfoláne, dimetylsulfoxide, dimetylf ormamide alebo acetonitrile, pri teplote od asi 60 do asi 180’C. Zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde T predstavuje skupinu -OSO2CF3, je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV so zlúčeninou Tf2O v prítomnosti bázy, ako trietylamínu alebo pyridínu, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, metylénchloride, dioxáne, étere alebo toluéne, pri teplote od asi 0 do asi 50'C, prednostne pri asi 0°C až asi teplote miestnosti.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde T predstavuje chlór, bróm alebo jód, je alternatívne možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca V s alkylnitritom s 1 až 7 atómami uhlíka a zlúčeninou vzorca Cu(I)T2 (kde T predstavuje chlór, bróm alebo jód) vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako acetonitrile, acetóne, metylénchloride, tetrahydrofuráne, dioxáne, benzéne, toluéne, dichlóretáne, dimetylformamide, dimetylsulfoxide alebo N-metylpyrolidinóne (NMP) pri teplote od asi teploty miestnosti do asi 150*C, prednostne pri asi 40 až asi 100eC.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde W predstavuje kyanoskupinu, je možné pripravovať reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde T predstavuje chlór, bróm alebo jód, s kyanidom draselným, kyanidom medi, kyanidom sodným alebo di(alkyl)alumíniumkyanidom s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako dimetylsulfoxidu, dimetylformamide, toluéne alebo xyléne, pri teplote od asi teploty miestnosti do asi 180’C, prednostne od asi 60 do asi 150°C, prípadne v prítomnosti octanu paladnatého alebo tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0).
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde W predstavuje skupinu -CHO alebo -COOH, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II, kde T predstavuje bróm alebo jód, nechá reagovať s organolítnym činidlom, ako terc, butyllítiom, sek.butyllítiom alebo n-butyllítiom, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, dioxáne, étere, benzéne alebo metylénchloride, pri teplote od asi -120 do asi teploty miestnosti, prednostne od asi -110 do asi -60eC. Potom sa reakčná zmes rozloží vhodným elektrofilným činidlom, ako dimetylformamidom alebo oxidom uhličitým (vo formu plynu alebo suchého ľadu), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca III, kde W predstavuje skupinu -CHO (pri použití DMF) alebo -COOH (pri použití CO2).
Je nutné chápať, že v závislosti od provediteľnosti reakcie, je stupne hore opísaných reakčných sekvencii možné modifikovať pri použití známych postupov organickej chémie. Tak je napríklad možné v ktoromkoľvek stupni rôznych hore opísaných syntetických postupov, kde je to možné, využívať chrániace skupiny, alebo tam, kde je to účelné redukovať esterové skupiny na zodpovedajúce alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka. Zlúčeniny všeobecných vzorcov I, kde R3 predstavuje chlór, bróm, skupinu -COO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo -COOH, je možné premieňať na zodpovedajúce zlúčeniny, kde R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, -0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, fluór alebo -S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, pri použití postupov známych z literatúry. Táto konverzia sa nemusí vykonávať v poslednom stupni konkrétneho syntetického postupu, ale môže byť účelnejšie ju vykonať v stupni skoršom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo iného uvedeného všeobecného vzorca, kde R3 predstavuje skupinu -0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo -S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, je možné pripravovať reakciou zodpovedá-, júcich zlúčenín, kde R3 predstavuje chlór, bróm alebo jód, s nukleofilným činidlom, ako alkanolom s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkántiolom s 1 až 4 atómami uhlíka v prítomnosti organickej alebo anorganickej bázy. Ako vhodné bázy je možné uviesť sodík a hydrid sodný. Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ktoréhokoľvek iného tu uvedeného všeobecného vzorca, kde R3 predstavuje fluór, je možné pripravovať reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny, kde R3 predstavuje chlór, s tetrabutylamóniumfluoridom vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako dimetylsulfoxide, metylénchloride alebo tetrahydrofuráne. Tetrahydrofurán má prednosť. Reakčná teplota môže byť v rozmedzí od asi teploty miestnosti do asi 180°C. Redukciou zlúčeniny, kde R3 predstavuje skupinu esteru, pri použití lítiumalumíniumhydridu/chloridu hlinitého (LíA1H4/A1C13) vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, étere alebo dioxáne, pri teplote od asi teploty miestnosti do asi 100’C, sa získa zodpovedajúca zlúčenina, kde R3 predstavuje metylskupinu. Zlúčeniny, kde B predstavuje skupinu -COOH, je možné premieňať na zodpovedajúce zlúčeniny, kde B predstavuje skupinu -CO-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, pri použití štandardných alkylačných postupov dobre známych odborníkom v tomto odbore. Redukciou zlúčenín, kde B predstavuje skupinu -CO-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, sa pri použití obvyklých postupov dobre známych v tomto odbore, získajú zodpovedajúce zlúčeniny, kde R3 predstavuje rôzne deriváty alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV-a, kde pravá strana šesťčlenného kruhu predstavuje benzo, pyrido, pyrimido alebo pyridazino kruh, (R)n predstavuje 0 až 3 substituenty definované pri všeobecnom vzorci IV a R3, R5 a R7 majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci IV, je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 1 pri použití zlúčeniny všeobecného vzorca IV-a, kde šesťčlenný kruh predstavuje benzo, pyrido, pyrimido alebo pyridazino kruh, (R)n predstavuje 0 až 3 substituenty definované hore pri všeobecnom vzorci IV a X1 predstavuje bróm alebo jód, ako východiskových látok. Zlúčeniny všeobecného vzorca VlI-a je možné pripravovať Suzukiho kopuláciou, Stilleho kopuláciou alebo Ullmanovou syntézou biarylov, ako sú opísané v literatúre (pozri Tetrahedron Lett., 37, 1043 - 1044, 1996; Tetrahedron, 36, 3111-4, 1995; J. Chem. Soc. Chem. Commun., 2551 až 2553,
1995; J. Org. Chem., 49, 5237 až 5243, 1984; Synlett, 765 až 766, 1995; Synlett, 207, 1992). Príklady vhodných reakčných podmienok sú opísané v nasledujúcom postupe: (a) zlúčenina všeobecného vzorca Vl-a, kde x1 predstavuje bróm alebo jód, sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R5-B(OH)2 a bázou, ako vodným uhličitanom sodným, vodným hydroxidom sodným, hydroxidom bárnatým, uhličitanom céznym, terciárnym fosforečnanom draselným, 10% hydroxidom talným, alkoxidom sodným alebo draselným s 1 až 4 atómami uhlíka, v prítomnosti katalytického množstva (0,5 až 50 % mol) zlúčenín paládia v oxidačnom stave 0 alebo paladnatých zlúčenín s racemickým alebo chirálnym fosfínovým ligandom, prednostne tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) (Pd(PPh3)4), vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako dimetoxyetáne (DME), N,N-dimetylformamide (DMF), benzéne, dimetylacetamide (DMA), alkanole s 1 až 6 atómami uhlíka, ako etanole, dioxáne, N-metylpyrolidinóne (NMP) alebo dioxáne, pri teplote od asi 25 do asi 150’C, prednostne pri teplote miestnosti až asi 120’C.
Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca VlI-a možné pripravovať pri použití postupov opísaných v litera-
túre (pozri Tetrahedron, 49, 49 až 64, 1993; Chem. Ber. 93,
2479 až 2484, 1960; Can. J. Chem., 38, 1445, 1960; Can. J.
Chem. , 38, 2152 až 2158, 1960; Pol . J. Chem. 66, 801 až 805,
1992; Chem. Pharm. Bull. , 31, 3460 až 3464, 1983).
Zlúčeniny všeobecného vzorca VlII-a je možné pripravovať pri použití známych spôsobov redukcie nitroskupiny na aminoskupinu. Takým prednostným spôsobom je hydrogenácia v prítomnosti 5 až 10% paládia na uhlíku (Pd/C) za tlaku asi 103,05 až 377,85 kPa pri teplote miestnosti pri použití inertného rozpúšťadla, ako etylacetátu, benzénu, tetrahydrofuránu alebo alkanolu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV-a je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VlII-a zahrieva so zodpovedajúcou zlúčeninou všeobecného vzorca R3C(O)CH(R7)COO-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti v prítomnosti kyseliny alebo Lewisovej kyseliny, prípadne pri použití rozpúšťadla. Ako príklady reakčných podmienok je možné uviesť a) zahrievanie v polyfosforečnej kyseline; b) zahrievanie v toluéne, benzéne alebo xyléne v prítomnosti kyslého katalyzátoru (ako p-toluénsulfónovej kyseliny, kyseliny sírovej alebo plynného chlorovodíka) pri použití Dean-Starkovho odlučovača; alebo c) zahrievanie vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlóretáne, difenylétere (Ph2O) alebo Dowterm A, v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako chloridu ciničitého, chloridu zinočnatého/chlorovodíka alebo chloridu hlinitého.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV-b a V-a, kde pravá strana šesťčlenného kruhu predstavuje benzo, pyrido, pyrimido alebo pyridazino kruh, (R)n predstavuje 0 až 3 subso c «7 tituenty definované pri všeobecnom vzorci IV a R , R3 a R majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci IV, je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 2 pri použití zlúčeniny všeobecného vzorca Vl-b, kde šesťčlenný kruh predstavuje benzo, pyrido, pyrimido alebo pyridazino kruh, (R)n predstavuje 0 až 3 substituenty definované hore pri všeobecnom vzorci IV, predstavuje bróm alebo jód a predstavuje skupinu CN, -CONH2 alebo -COO-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, ,ako východiskových látok. Konverziu zlúčenín všeobecného vzorca Vl-b na zlúčeniny všeobecného vzorca VlII-b je možné vykonávať podobnými postupmi, aké sú opísané hore pre premenu zlúčenín všeobecného vzorca Vl-a na zlúčeniny všeobecného vzorca VlII-a. Zlúčeniny všeobecného vzorca IV-b a V-a je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VlII-b, kde W1 predstavuje skupinu -COO-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo CN, zahrieva so zodpovedajúcou zlúčeninou všeobecného vzorca R3C(O)CH2COO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako chloridu ciničitého, chloridu hlinitého, chloridu titanitého alebo chloridu zinočnatého, v dichlóretáne, pri teplote spätného toku, ako je to ilustrované v schéme 2. Bázickou hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca IV-b alebo V-a hydroxidom sodným v zmesi vody a alkoholu s 1 až 4 atómami uhlíka pri teplote spätného toku alebo hydroxidom lítnym v zmesi vody a tetrahydrofuránu alebo vody a dioxánu pri teplote od teploty miestnosti do teploty spätného toku, a po následnej dekarboxylácii v olejovom kúpeli s teplotou asi 140 až asi 180eC sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca IV-c (zo zlúčeniny všeobecného vzorca IV-b) alebo V-b (zo zlúčeniny všeobecného vzorca V-a).
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV-d je možné pripravovať spôsobmi znázornenými v schéme 3 tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VlII-b, kde W1 predstavuje skupinu -COOalkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo -CONH2, nechá reagovať sa zlúčeninou všeobecného vzorca (R3CO)2O, R3COOH alebo R3C(O-alkyl)3 s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, v kyseline octovej alebo vhodnom inertnom organickom rozpúšťadle, ako toluéne, dioxáne, acetonitrile, metylénchloride alebo chloroformu, pri teplote od asi 25 do asi 150°C, prednostne pri asi teplote spätného toku a potom zahrieva v 85% kyseline fosforečnej alebo vodnej kyseline, ako kyseline octovej, kyseline chlorovodíkovej alebo kyseline sírovej, prednostne v 50 až 85% kyseline fosforečnej. Alternatívne sa zlúčenina všeobecného vzorca VlII-b, kde W1 predstavuje skupinu -COO-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo -CONH2, zahrieva so zlúčeninou všeobecného vzorca R3CONH2 na teplotu od asi 180 do asi 230eC za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV-d. Zlúčeniny všeobecného vzorca V-c je možné pripraviť spôsobom znázorneným v schéme 3 tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VlII-b, kde W1 predstavuje skupinu CN, zahrieva s prebytkom zlúčeniny všeobecného vzorca R3CONH2 na asi teplotu spätného toku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I-A, kde X predstavuje kyslík, síru alebo skupinu NR8, je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 4 pri použití zlúčeniny všeobecného vzorca IX, ako východiskovej látky. Zlúčeniny všeobecného vzorca X, kde R4 predstavuje vodík a X predstavuje kyslík, je možné pripravovať redukciou zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca IX pri použití napríklad lítiumalumíniumhydridu alebo diizobutylalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne, etylétere alebo dioxáne, pri teplote od asi teploty miestnosti do asi teploty spätného toku. Zlúčeniny všeobecného vzorca X, kde R4 predstavuje vodík a X predstavuje síru, je možné pripravovať obvyklými postupmi, ktoré sú známe z literatúry pre premenu skupín -CH2OH na zodpovedajúce skupiny -CH2SH. Oxidáciou zlúčenín všeobecného vzorca X, kde R4 predstavuje vodík a X predstavuje kyslík, pyridíniumchlórchromátom (PCC) pri použití postupov známych z literatúry sa získajú zodpovedajúce zlúčeniny, ktoré obsahujú formylskupinu. Grignardovou adíciou (pri použití Grignardovho činidla všeobecného vzorca R4MgBr) na formylskupinu, sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca X, kde R4 má význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I. Reduktívnou amináciou takej formylskupiny pri použití obvyklých postupov známych z literatúry sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca X, kde R4'predstavuj e vodík a X predstavuje dusík. Alternatívne sa premenením skupiny karboxylovej kyseliny zlúčenín všeobecného vzorca IX na zodpovedajúcu skupinu -CONR8 a následnou redukciou pri použití borándimetylsulfidového komplexu alebo lítiumalumíniumhydridu získajú zlúčeniny všeobecného vzorca X, kde R4 predstavuje vodík a X predstavuje skupinu NR8.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I-A je možné pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca X a zlúčeniny všeobecného vzorca I-C je možné pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca IX spôsobom znázorneným v schéme 4, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca X, kde X predstavuje síru, NR8 alebo kyslík, so zlúčeninou všeobecného vzorca R6CHO alebo R6CH(O-alkyl)2 s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, v prítomnosti kyslého katalyzátoru (ako kyseliny p-toluénsulfónovej, chlorovodíkovej, bromovodíkovej alebo sírovej) v inertnom rozpúšťadle, ako toluéne, xyléne alebo benzéne, prednostne toluéne, pri použití prípadne až 10 ekvivalentov vody, pri teplote od asi 70 do asi 160’C a pri použití Dean-Starkovho odlučovača alebo bezvodého síranu sodného. Zlúčeniny všeobecného vzorca I-B je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca X a zlúčeniny všeobecného vzorca I-D je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX, s trifosgénom alebo tiofosgénom a bázou, ako trietylaminom alebo pyridínom, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako metylénchloride, tetrahydrofuráne, dioxáne, étere, benzéne, chloroformu, prednostne metylénchloride alebo suchom tetrahydrofuráne, pri teplote od asi 0 do asi 25*C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I-G, I-E, I-Q a I-F je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 5, pri použití zlúčeniny všeobecného vzorca X, kde X predstavuje hydroxyskupinu, ako východiskové látky. Zlúčeniny všeobecného vzorca XI je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca X s prebytkom tionylchloridu v bezvodom metylénchloride pri asi teplote miestnosti. Rozpúšťadlo a prebytok tionylchloridu sa potom odstráni a zvyšok sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca Na-, K- alebo Li-CR4(COOalkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo Na-, K- alebo Li-CR4(CN), vo vhodnom rozpúšťadle, ako dimetylsulfoxide, tetrahydrofuráne, N-metylpyrolidinóne, sulfoláne alebo alkanole s 1 až 4 atómami uhlíka, pri teplote od asi teploty miestnosti do asi 100’C, prednostne pri asi teplote miestnosti. Zlúčeniny všeobecného vzorca I-Q je možné pripravovať štandardnými postupmi amidovej cyklizácie známymi z literatúry. Ako príklad takých postupov je možné uviesť cyklizáciu za kyslých podmienok (ako je zahrievanie v 40 až 85% kyseline fosforečnej na teplotu asi 100 až asi 150“C; zahrievanie vo vodnej kyseline octovej/HCl) alebo bázickou hydrolýzu, dekarboxyláciu, nasledovanú amidovou cyklizáciou. Zlúčeniny všeobecného vzorca I-E je možné pripravovať bromáciou zlúčeniny všeobecného vzorca I-Q a následnou elimináciou pôsobením bázy (DBU alebo DBN). Zlúčeniny všeobecného vzorca I-F a I-G je možné získať tak, že sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca I-Q (za účelom získania zlúčeniny všeobecného vzorca I-F) alebo I-E (za účelom získania zlúčeniny všeobecného vzorca I-G), pričom sa využívajú obvyklé postupy, ako je zahrievanie s borándimetylsulfidovým komplexom alebo boránom v tetrahydrofuráne
J alebo lítiumalumíniumhydridom v tetrahydrofuráne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I-H až I-L, kde (R)n predstavuje 0 až 3 substituenty, ako R4, R5, R6, R8, R9 alebo R·1·2, je možné pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca XII, kde X predstavuje skupinu NR8, kyslík alebo síru, ako východiskových látok, spôsobom znázorneným v schéme 6. Zlúčeniny všeobecného vzorca XIII je možné pripravovať reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného
I * ‘ * I vzorca XII s acylhalogenidom, (ako zlúčeninou všeobecného vzorca X-*-CH(R8)COL, kde X·*· predstavuje chlór, bróm, jód, metánsulfonátovou alebo toluénsulfonátovou skupinu a L predstavuje chlór, bróm alebo jód) v prítomnosti bázy, ako trialkylamínu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, pyridínu alebo substituovaného pyridínu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako metylénchloride, chloroformu, tetrahydrofuráne, dimetylsulfoxide, dioxáne, étere alebo dimetoxyetáne (DME), pri teplote od asi 0 do asi 180’C, prednostne pri asi teplote miestnosti až asi 60’C. Zlúčeniny všeobecného vzorca I-H je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIII s bázou. Ako bázy vhodné pre túto reakciu je možné uviesť sodík, hydrid sodný, hydrid draselný, lítiumdiizopropylamid, butyllítium, lítiumbis(trimetylsilyl)amid, butyllítium, nátriumdiizopropylamid a uhličitan sodný a draselný. Alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca I-H bázou a následným rozložením alkylhalogenidom vo vhodnom rozpúšťadle, ako étere, tetrahydrofuráne, metylénchloride, dioxáne, benzéne, toluéne alebo DME, prípadne pri použití HMPA, pri teplote od asi -78’C do asi teploty miestnosti sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I-J. Ako bázy vhodné pre túto reakciu je možné uviesť lítiumdiizopropylamid, lítiumbis(trimetylsilylamid), nátriumdiizopropylamid a butyllítium. Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I-H alebo I-J s redukčným činidlom, ako borándimetylsulfoxidovým komplexom, boránom, diizobutylalumíniumhydridom alebo lítiumalumíniumhydridom, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I-K (zo zlúčeniny všeobecného vzorca I-H) alebo I-I (zo zlúčeniny všeobecného vzorca I-J). Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I-H alebo I-J s oxychloridom fosforečným alebo chloridom fosforečným a následnou reakciou s organokovovým činidlom obsahujúcim skupinu R6 (ako R63A1 alebo R62Zn) sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I-I alebo I-K s prídavným substituentom R® na atómu popri zvyšku N-R5.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I-M až I-P je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 7, ktorý je podobný spôsobu opísanému pre schému 6. Vznik dvojnej väzby, ako je znázornená vo všeobecných vzorcoch I-N, 1-0 a I-P, je možné dosiahnuť bromáciou a následnou elimináciou pri použití obvyklých postupov známych z literatúry. Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca I-N, 1-0 a I-P možné pri49 pravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I-M s bázou a rozložením pri použití zlúčeniny PhSeSePh, PhSSO2Ph, PhSSOPh, PhSSPh alebo ekvivalentného činidla a následnou oxidáciou jodistanom sodným a elimináciou pri použití bázy. Monocyklické pyridínové alebo pyrimidínové východiskové látky, ako zlúčeniny všeobecných vzorcov IX, X a XIV, je možné pripraviť podobnými spôsobmi, aké sú opísané v PCT patentovej prihláške PCT/IB95/00373, podanej 18. mája 1995 a zverejnené 21. decembra 1995, kde sú USA určeným štátom.
Adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I sa vyrábajú konvenčným spôsobom tak, že sa na roztok alebo suspenziu voľnej bázy zlúčeniny všeobecného vzorca I pôsobí jedným chemickým ekvivalentom farmaceutický vhodnej kyseliny. Pri izolácii solí sa používajú bežné koncentračné alebo kryštalizačné techniky. Ako ilustratívne príklady vhodných kyselín na tvorbu farmaceutický vhodných solí je možné uviesť kyselinu octovú, kyselinu mliečnu, kyselinu jantárovú, kyselinu maleínovú, kyselinu vínnu, kyselinu citrónovú, kyselinu glukónovú, kyselinu askorbovú, kyselinu benzoovú, kyselinu škoricovú, kyselinu fumarovú, kyselinu sírovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu jodovodíkovú, kyselinu amidosulfónovú, sulfónové kyseliny, ako je kyselina metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová a kyselina p-toluénsulfónová a podobné kyseliny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický
I > 1 vhodné soli (tieto zlúčeniny sú ďalej označované ako účinné zlúčeniny podľa vynálezu) je možné podávať samotné alebo v kombináciách s farmaceutický vhodnými nosičmi buď vo forme jednorázových alebo niekoľkonásobných dávok. Ako vhodné farmaceutické nosiče je možné uviesť interné pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné roztoky, oleje (napríklad sezamový olej alebo arašídový olej) a rôzne organické rozpúšťadlá. Farmaceutické kompozície (prostriedky). vyrobené zmie50 šaním nových zlúčenín všeobecného vzorca I s farmaceutický vhodnými nosičmi môžu mať rôznu podobu, napríklad podobu tabliet, olejových gélov, práškov, pastiliek, sirupov, injekčných roztokov apod. Tieto farmaceutické prostriedky môžu prípadne obsahovať prídavné zložky, ako sú príchuti, spojivá, excipienty apod. Pre orálne podávanie sa napríklad môžu použiť tablety, ktoré ako rôzne excipienty môžu obsahovať citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý. Ďalej môžu tablety obsahovať rôzne rozvoľňujúce látky, ako je škrob, metylcelulóza, kyselina algínová a niektoré komplexné silikáty a spojivá, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a glej. Výrobu tabliet je možné často uľahčiť tiež prídavkom lubrikantov, ako je stearan horečnatý, laurylsulfát sodný a mastenec. Pevné prostriedky podobného typu sa tiež môžu použiť ako náplne toboliek z mäkkej a tvrdej želatíny. Na túto aplikáciu sa prednostne používa laktóza a vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Vo vodných suspenziách alebo elixíroch, ktoré sú určené na orálne podávanie, môže byť hlavná účinná zlúčenina zmiešaná s rôznymi sladidlami alebo látkami zlepšujúcimi chuť, farbiacimi činidlami a prípadne emulgátormi alebo suspenznými činidlami a ďalej tiež riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich zmesi.
Na parenterálne podávanie sa môžu používať roztoky účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I v sezamovom alebo arašídovom oleji, vodnom propylénglykole alebo sterilných vodných roztokoch. Také vodné roztoky by mali byť účelne tlmené a kvapalné riedidlo by malo byť izotonizované dostatočným množstvom roztoku chloridu sodného alebo glukózy. Také vodné roztoky sa hodia osobitne na intravenózne, intramuskulárne, subkutánne a intraperitoneálne podávanie. Sterilné vodné médiá potrebné na výrobu týchto prostriedkov sú ľahko dostupné štandardnými technológiami známymi z doterajšieho stavu techniky.
Účinná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu je závislá od zvolenej cesty podávania a iných faktorov, ako je vek a hmotnosť pacienta. Tieto okolnosti sú lekárom známe. Dávkovanie tiež závisí od konkrétnej choroby, ktorá je liečená. Napríklad pre liečbu chorôb indukovaných stresom, zápalových chorôb, Alzheimerovej choroby, gastrointestinálnych chorôb, anorexie nervózy, hemoragického stresu a symptómov po odňatí drogy a alkoholu bude denná dávka ležať v rozmedzí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta, ktorý má byť liečený.
Spôsoby skúšania zlúčenín všeobecného vzorca I na antagonistickú účinnosť proti CRF sú opísané v Endocrinology 116, 1653 až 1659 (1985) a Peptides 10, 179 až 188 (1985). Pri tomto skúšaní sa zisťuje väzbová aktivita skúšanej zlúčeniny k receptoru CRF. Hodnoty väzbovej aktivity zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu, zvyčajne ležia v rozmedzí od asi 0,5nM do asi ΙΟμΜ koncentrácie.
Spôsoby, ktoré je možné použiť na stanovenie inhibičnej aktivity zlúčenín všeobecného vzorca I na CRF väzbový proteín, sú opísané v Brain Research, 1997, 745 (1,2), 248 až 255.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú. Teploty topenia uvádzané v týchto príkladoch sú nekorigované. Spektra protónovej nukleárnej magnetickej rezonancie (1H NMR) a spektra C13 nukleárnej magnetickej rezonancie (13C NMR) boli namerené pre roztoky v deuterochloroformu (CDClg) a polohy pikov sú vyjadrené v dieloch na milión dielov (ppm) smerom dole od tetrametylsilánu (TMS). Tvary pikov sú označované nasledujúcimi skratkami: s - sin52 glet, d - dublet, t - triplet, q - kvartet, m - multiplet, br - široký. HRMS označuje hmotnostné spektra s vysokým rozlíšením.
Príklady rozpracovania vynálezu
Príklad 1
4-(Butyletylamino)-2,6-dimetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidín-7-on
Zmes 4-chlór-2,6-dimetyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidín-7-onu (75 mg, 0,227 mmol) a N-butyletylamínu (65 mg, 0,682 mmol) v dimetylsulfoxide (1 ml) sa 15 hodín zahrieva v olejovom kúpeli s teplotou 135‘C. Reakčná zmes sa rozloží vodou a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje. Získa sa 114 mg surového produktu. Po chromatograf ickom prečistení na stĺpci silikagélu pri použití 5% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla, sa získa 50 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bezfarbého oleja. 1H NMR (CDC13): δ 6,95 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,2 - 3,55 (m, 4H), 2,88 - 3,05 (dd, 1H), 2,70 - 2,85 (m, 1H), 2,55 - 2,70 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,5 - 1,65 (m, 2H), 1,3 - 1,5 (m, 2H), 1,35 (d, 3H), 1,2 (t, 3H), 0,98 (t, 3H) ppm.
Príklad 2
8-(1-Etylpropoxy)-6-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenyl)-3,4dihydro-lH-pyrido[2,3-b]pyrazín-2-on
K ochladenému roztoku 2-chlór-N-[4-(l-etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenylamino)pyridín-3-yl]acetamidu (40 mg, 0,099 mmol) v suchom tetrahydrofuráne sa pri -78’C pridá 1,OM lítiumbis(trimetylsilyl)amid (LiN(SiMe3) 2) v tetrahydrofuráne (0,3 ml, 0,3 mmol). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri tejto teplote, počas 30 minút zahreje na teplotu miestnosti a rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje. Získa sa 38 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme zlatohnedých kryštálov. Kryštály sa prečistia chromátografiou na stĺpci silikagélu pri použití 5% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa 29 mg (81 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 179 až 181‘C.
1H NMR (CDC13): S 7,75 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,22 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 1,71 (m, 4H), 0,97 (m, 6H) ppm.
Príklad 3
8-(1-Etylpropoxy)-6-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenyl)-1,2,3,4tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazín
Zmes 8-(1-etylpropoxy)-6-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenyl)-3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]pyrazín-2-onu (13 mg, 0,0354 mmol) a 2M borándimetylsulfidového komplexu (0,044 ml, 0,0884 mmol) v 2 ml suchého tetrahydrofuránu sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, rozloží 0,2 ml metanolu a 0,2 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a skoncentruje do sucha. Zvyšok sa rozloží vodou, neutralizuje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší a skoncentruje. Získa sa 14,7 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme hnedých kryštálov. Tieto kryštály sa prečistia stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití 10% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa 9 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bezfarbého.oleja.
1H NMR (CDC13): δ 6,93 (s, 2H), 6,02 (s, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,44 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H), 2,12 (s, 9H), 1,71 (m, 4H), 0,98 (t, 6H).
Príklad 4
8- (1-Etylpropoxy)-1,6-dimetyl-4- (2,4,6-trimetylf enyl) -
3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-bJpyrazin-2-on
K roztoku 8-(1-etylpropoxy)-6-metyl-4-(2,4,6-trimetylf enyl) -3, 4-dihydro-lH-pyrido[ 2, 3-b ]pyrazín-2-onu (50 mg, 0,136 mmol) v 3 ml suchého tetrahydrofuránu s teplotou -78’C sa pri -78·C pridá l,0M lítiumbis(trimetylsilyl)amid v tetrahydrofuráne (0,14 ml, 0,14 mmol). Reakčná zmes sa 20 minút mieša pri rovnakej teplote, zahreje na teplotu miestnosti, cez noc mieša a rozloží vodou a nasýteným chloridom amónnym. Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší a skoncentruje na 51 mg zlatého oleja. Tento olej sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití 10% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa 41 mg (79 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme zlatého oleja. 1H NMR (CDC13): δ 6,9 (s, 2H), 6,17 (s, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,70 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Príklad 5
4- (1-Etylpropoxy) -2-metyl-8- (2,4,6-trimetylf enyl) chinolín
K roztoku 3-pentanolu (5,8 ml, 52,7 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (5 ml) sa počas 10 minút po častiach pridá hydrid sodný. K vzniknutej zmesi sa pridá roztok 4-chlór-2metyl-8-(2,4,6-trimetylfenylJchinolínu (4,0006 g, 13,52 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (10 ml). Reakčná zmes sa 10 minút mieša pri teplote miestnosti, pričom sa k nej pridá 15 ml suchého dimetylsulfoxidu. Vzniknutá zmes sa 1,5 hodiny zahrieva v olejovom kúpeli s teplotou 120‘C, rozloží vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej pevnej látky (5,002 g).
1H NMR (CDC13): δ 8,19 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 6,96 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,41 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,89 (s, 6H), 1,84 (m, 4H), 1,02 (t, 6H) ppm.
Žltá pevná látka sa pripraví vo forme zodpovedajúcej hydrochloridovej soli a izoluje sa skoncentrovaním do sucha. Zvyšok sa trituruje s hexánom, čím sa získa špinavo biela pevná látka, ktorá sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa 4,020 g (78 %) bielych kryštálov s teplotou topenia 153 až 156°C.
1H NMR (CDC13): δ 14,05 (brs, 1H), 8,33 (dd, 1H), 7,74 (m,
1H), 7,66 (m, 1H), 7,08 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 4,76 (m, 1H),
3,13 (s, 3H), 2,06 )s, 3H), 1,8 - 2,0 (m, 4H), 1,91 (s, 6H),
1,06 (t, 6H) ppm.
Príklad 6
5-(1-Etylpropoxy)-7-metyl-l-(2,4,6-trimetylfenyl)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,8-diazanaftalén
Zmes [4-(1-etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylf enylamino)pyridín-3-yl] metanolu (79 mg, 0,231 mmol), 37% vodného formaldehydu (0,1 ml) a p-toluénsulfónovej kyseliny (22 mg, 0,116 mmol) v 10 ml toluénu sa pri použití Dean-Starkovho odlučovača 3 hodiny zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa rozloží vodou a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje na 100 mg surového produktu. Tento surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití
2% metanolu v chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa 40 mg (50 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme číreho oleja.
XH NMR (CDC13): δ 6,90 (s, 2H), 6,04 (s, 1H), 4,87 (dve sady S, 4H), 4,16 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,14 (s, 6H), 1,67 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Príklad 7
5- (1-Etylpropoxy)-7-metyl-l- (2,4,6-trimetylf enyl )-1,2dihydro-3-oxa-l,8-diazanaftalén-4-on
Podobným postupom, aký je opísaný v príklade 6 sa pri použití 4-(l-metylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenylamino)nikotínovej kyseliny, ako východiskovej látky, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja. 1H NMR (CDC13): δ 6,92 (s, 2H), 6,18 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 1,80 (m, 4H), 1,02 (t, 6H) ppm.
Príklad 8
8- (1-Etylpropoxy) -1,6-dimetyl-4- (2,4,6-trimetylf enyl) -
1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazín
Zmes 8-(1-etylpropoxy)-1,6-metyl-4-(2,4,6-trimetylf enyl) -3 ,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]pyrazín-2-onu (50 mg, 0,131 mmol) a 2M borándimetylsulfidového komplexu (0,16 ml, 0,32 mmol) v 3 ml suchého tetrahydrofuránu sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku a rozloží 0,5 ml 1M kyseliny chlorovodíkovej . Výsledná zmes sa 20 minút mieša pri teplote miestnosti a skoncentruje do sucha. Zvyšok sa rozloží vodou, neutralizuje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší a skoncentruje. Získa sa 38 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme hnedých kryštálov. Tieto kryštály sa prečistia chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití 10% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa 22 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bezfarbého oleja.
NMR (CDC13): S 6,91 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,07 (S, 6H), 1,75 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Príklad 9 (1-Etylpropyl) - [ 2-metyl-8- (2,4,6-trimetylf enyl) chinolín4-y1]amín
Zmes 4-bróm-2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)chinolínu (130 mg, 0,365 mmol), 1-etylpropylamínu (0,13 ml, 1,095 mmol), octanu paladnatého (1,7 mg, 0,073 mmol), BINAP (4,55 mg, 0,0073 mmol) a terc.butoxidu sodného (49 mg, 0,51 mmol) v 2 ml toluénu sa 5 hodín zahrieva v olejovom kúpeli s teplotou 130 až 150’C. Reakčná zmes sa rozloží vodou a extrahuje izopropyléterom. Organický extrakt sa vysuší a skoncentruje na 160 mg surovej látky. Táto surová látka sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití 5 až 15% metanolu v chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (78 mg, 62 %) vo forme svetle žltého oleja.
XH NMR (CDC13): 5 7,80 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,96 (s, 2H), Ž,28 (s, 1H) , 3,45 (m, 1H) , 2,42 (s, 3H)', 2,36 (s, 3H), 1,90 (s, 6H), 1,6 - 1,8 (m, 4H), 1,20 (t, 6H) ppm.
Zodpovedajúca hydrochloridová soí sa získa vo forme svetle žltej pevnej látky.
·*·Η NMR (CDC13): δ 9,87 (brs, 1H) , 9,90 (s, 1H) , 9,62 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,33 (s, 1H), 3,62 (m, 1H),
2,55 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,15 (m, 4H), 1,87 (s, 6H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Príklad 10
2-Metyl-4- (tetrahydrofurán-3-yloxy) -8- (2,4,6-trimetylfenyl)chinolín
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 5, sa pri použití 3-hydroxytetrahydrofuránu a 4-chlór-2-metyl-8(2,4,6-trimetylfenyl)chinolínu, ako východiskových látok, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetle žltej pevnej látky.
1H NMR (CDC13) 1: δ 8,17 (d, 1H), 7,39 - 7, 46 (m, 2H), 6,96
(S, 2H) , 6,49 (s, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,14 (d, 2H), 3,8 - 4,1
(m, 4H) , 2,51 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H), 2,15 - 2,20 (m, 2H),
1,89 (s, 6H) ppm.
Príklad 11
5-(1-Etylpropoxy)-7-metyl-l-(2,4,6-trimetylfenyl)-3,4dihydro-lH-[1,8]naftyridín-2-on
Zmes dimetylesteru 2-[4-(l-etylpropylamino)-6metyl-2- (2,4,6-trimetylfenylamino) pyridín-3-ylmetyl ] -malónovej kyseliny (100 mg, 0,219 mmol), 85% kyseliny fosforečnej (3 ml) a vody (3 ml) sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí na'teplotu miestnosti, zriedi vodou a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje do sucha. Získa sa 91 mg číreho oleja, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromátografiou na silikagéli pri použití 10% metanolu v metylénchloride, ako elučného činidla. Získa sa produkt vo forme zlatohnedých kryštálov s teplotou topenia 138 až 140°C.
XH NMR (CDC13): δ 6,93 (s, 2H), 6,31 (s, 1H), 4,21 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,99 (s, 6H), 1,71 (m, 4H), 0,96 (t, 6H) ppm.
Príklad 12
5-(1-Etylpropylamino)-7-metyl-l-(2,4,6-trimetylfenyl)-
3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridín-2-on
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 11, sa pri použití dimetylesteru 2-[4-(l-etylpropylamino)-6metyl-2-(2,4,6-trimetylfenylamino)pyridín-3-ylmetyl]malónovej kyseliny a vodnej kyseliny fosforečnej, ako východiskových látok, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme zlatohnedej pevnej látky s teplotou topenia 124 až 126’C. XH NMR (CDC13): δ 6,91 (s, 2H) , 6,09 (s, 1H) , 3,68 (d, 1H) , 3,33 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,12 (S, 3H), 1,99 (s, 6H), 1,5 - 1,7 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Príklad 13
5-(1-Etylpropoxy)-7-metyl-l-(2,4,6-trimetylfenyl)-3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidín-2-on
K zmesi 3-aminometyl-4-N-(l-etylpropyl)-6-metyl2-N-(2,4,6-trimetylfenyl)pyridín-2,4-diamínu (100 mg, 0,293 mmol) v suchom tetrahydrofuráne sa pri 0”C pridá trifosgén (34 mg, 0,114 mmol). Reakčná zmes sa nechá postupne zahriať na teplotu miestnosti, 1 hodinu mieša a rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje do sucha. Získa sa 100 mg (92,5 %) zlatohnedej pevnej látky, ktorá sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití 20 až 40% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa 75 mg (69,4 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 258 až 260’C. XH NMR (CDC13): δ 6,92 (s, 2H), 6,24 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,67 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Príklad 14
4- (1-Etylpropoxy) -2,6-dimetyl-8- (2,4,6-trimetylf enyl) 8H-pteridín-7-on
K roztoku 6-(l-etylpropoxy)-2-metyl-4-N-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrimidín-4,5-diamínu (100 mg, 0,305 mmol) v 2 ml etanolu sa pridá kyselina pyrohroznová (30 mg, 0,335 mmol). Výsledná zmes sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku a pridá sa k nej ďalších 60 mg kyseliny pyrohroznovej. Reakčná zmes sa cez noc zahrieva k spätnému toku a rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje. Olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití hexánu až 15% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej pevnej látky.
XH NMR (CDCI3): δ 6,99 (s, 2H), 5,39 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,40 (S, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,88 (s, 6H), 1,7 - 1,9 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) pfcm.
Príklad 15
5- (1-Etylpropoxy) -7-metyl-l- (2,4,6-trimetylf enyl )-1,2,3,4tetrahydro[1,8]naftyridín
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 8, sa z 5-(1-etylpropoxy)-7-metyl-l-(2,4,6-trimetylfenyl)-3,4dihydro-lH-[l,8]naftyridín-2-onu a borándimetylsulfidového komplexu v tetrahydrofuráne, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise v 86% výťažku.
TH NMR (CDC13): δ 6,90 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,13 (m, 1H) , 3,40 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,99 (m, 2H), 1,67 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Príklad 16
8-(1-Etylpropoxy)-2,6-dimetyl-4-(2,4,6-trimetylfenyl) 4H-pyrido[2,3-b]pyrazín-3-on
Zmes 4-(1-etylpropoxy)-6-metyl-N-2-(2,4,6-trimetylfenyl)pyridín-2,3-diamínu (250 mg, 0,763 mmol) a kyseliny pyrohroznovej (67 mg, 0,763 mmol) v 8 ml etanolu sa cez noc zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a vylúčená bledožltá kryštalická zrazenina sa odfiltruje. Získa sa 83 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia 215 až 217‘C. Filtrát sa skoncentruje do sucha, čím sa pripraví ďalších 200 mg požadovaného produktu vo forme žltej pevnej látky.
1H NMR (CDC13): δ 6,98 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,37 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,87 (s, 6H), 1,8 - 2,0 (m, 4H) , 1,04 (t, 6H) ppm.
» , *
Zlúčeniny z príkladov 17 a 18 sa pripravia pri ' použití východiskového 4-(1-etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6trimetylfenylamino)nikotínamidu a trifosgénu, spôsobom opísaným v príklade 13.
Príklad 17
4-Chlór-5-(1-etylpropoxy)-7-metyl-l-(2,4,6-trimetylfenyl)lH-pyrido[2,3-d]pyrimidín-2-on
Biele kryštály s teplotou topenia 125 až 127’C.
XH NMR (CDC13): δ 6,93 (s, 3H), 6,56 (s, 1H), 4,31 (m, 1H) , 2, 35 (s, 3H), 2,34 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 1,76 (m, 4H), 0, 97 (t, 6H) ppm.
Príklad 18
5-(1-Etylpropoxy)-7-metyl-l-(2,4,6-trimetylfenyl)-1Hpyrido[2,3-d]pyrimidín-2,4-dion
Biele kryštály s teplotou topenia 105 až 107’C. 1H NMR (CDC13): δ 6,90 (s, 2H), 6,62 (brs, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,24 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,17 (s, 6H), 1, 71 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Zlúčeniny z príkladov 19 a 20 sa vyrobia pri použití [2-(4-bróm(alebo chlór)-2,6-dimetylfenylamino)-4-(1etylpropoxy)-6-metylpyridín-3-yl]metanolu a 37% vodného formaldehydu, ako východiskových látok, podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 6.
Príklad 19 , 1-(4-Bróm-2,6-dimetylfenyl)-5-(1-etylpropoxy)-7-metyl-
1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,8-diazanaftalén
Rodičovská zlúčenina sa získa vo forme číreho oleja. 1H NMR (CDC13): δ 7,20 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 4,85 (S, 2H), 4,83 (S, 2H), 4,14 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 1,65 (m, 4H), 0,92 (t, 6H) ppm.
Hydrochloridová sol sa získa vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 206 až 209 C. ^H NMR (CDC13): δ 14,5 (brs, 1H), 7,31 (s, 2H), 6,23 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,81 (S, 2H), 4,34 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 1,72 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Príklad 20 l-(4-Chlór-2,6-dimetylfenyl )-5-( 1-etylpropoxy) -7-metyl-
1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,8-diazanaftalén
Rodičovská zlúčenina sa získa vo forme číreho Oleja. TH NMR (CDC13): δ 7,07 (s, 2H) , 6,07 (s, 1H) , 4,87 (S, 2H), 4,85 )S, 2H), 4,17 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,15 (s, 6H), 1,67 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm.
Hydrochloridová sol sa získa vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 190 až 192*C. 1H NMR (CDC13): δ 14,5 (brs, 1H), 7,26 (d, 2H), 6,27 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,85 (S, 2H), 4,37 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), e,23 (s, 6H), 1,74 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Preparatívny postup A
2-Chlór-N- [ 4 - (1-etylpropoxy) -6-metyl-2- (2,4,6-trimetylfenylamino)pyridín-3-yl]acetamid
K roztoku 4-(l-etylpropoxy)-6-metyl-N2-(2,4,6-trimetylfenyl)pyridín-2,3-diamínu (103 mg, 0,315 mmol) v 4 ml suchého tetrahydrofuránu sa pri 0’C pridá chlóracetylchlorid (36 mg, 0,315 mmol) a trietylamín (32 mg, 0,315 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a pri tejto teplote miestnosti cez noc mieša, rozloží vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje na 125 mg hnedého zvyšku. Tento hnedý zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci sílikagélu pri použití 10% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa 59 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme zlatohnedej pevnej látky s teplotou topenia 79 až 82’C.
XH NMR (CDC13): 8 8,15 (brs, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,16 (s, 6H).
Preparatívny postup B
4-Chlór-2,6-dimetyl-8- (2,4,6-trimetylf enyl) -5,8-dihydro6H-pyrido[2,3-d]pyrimidín-7-on
Zmes etylesteru 3-[4-chlór-2-metyl-6-(2,4,6-trimetylf enylamino )pyrimidín-5-yl]-2-metylpropiónovej kyseliny (173 mg, 0,46 mrnol) a p-toluénsulfônovej kyseliny (56 mg) v 10 ml toluénu sa pri použití Dean-Starkovho odlučovača 9 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa rozloží vodou a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší a skoncentruje. Získa sa 184 mg surového produktu, ktorý sa prečistí chromatografiou na stĺpci sílikagélu pri použití 10% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa 95 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 136 až 139’C (po prekryštalizovaní z etyléteru).
ΣΗ NMR (CDC13): 8 6,95 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,25 (dd, 1H), 2,8 - 3,0 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,93 (S, 311), 1,37 (d, 3H) ppm.
Preparatívny postup c
2-M3tyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)chinolín-4-ol
Zmes 2', 4', 6'-trimetylbifenyl-2-ylamínu (607 mg, 2,88 mmol) a metylacetylacetónu (607 mg, 5,75 mmol) v kyseline polyfosforečnej (3 ml) sa 2,5 hodiny zahrieva v olejovom kúpeli s teplotou 170C a rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje dvakrát chloroformom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší a skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja, ktorý sa vysuší za vákua a trituruje sa zmesou éteru a hexánu. Získa sa 642 mg (81 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme béžovej pevnej látky, ktorá sa prekryštalizuje z etylacetátu za vzniku béžovej pevnej látky s teplotou topenia nad 250°C. XH NMR (CDC13): δ 8,31 (d, 1H), 7,9 (brs, 1H) , 7,40 (m, 1H),
7.34 (m, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,26 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (S, 3H), 1,6 (S, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,37 (d, 3H) ppm.
Preparatívny postup D
4-Chlór-2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)chinolín
Zmes 2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)chinolín-4-olu (335 mg, 1,21 mmol) a oxychloridu fosforečného (2,5 ml) sa 3 hodiny zahrieva v olejovom kúpeli s teplotou 130'C. Reakčná zmes sa ochladí a naleje do ľadovej vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší a skoncentruje. Získa sa 350 mg surového produktu vo forme hnedého oleja. Olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa 316 mg (87 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltého oleja.
XH NMR (CDC13): δ 8,20 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (d,lH),
7.35 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,85 (s, 6H) ppm.
Preparatívny postup E
2-Metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)chinolín-4-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny
Zmes 2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)chinolín-4olu (416 mg, 1,5 mmol), anhydridu trifluórmetánsulfónovej kyseliny (508 ml, 1,8 mmol) a trietylamínu (182 mg, 1,8 mmol) v 5 ml metylenchloridu sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší a skoncentruje. Získa sa 587 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme hnedého skla. Táto látka sa použije priamo pre nasledujúcu reakciu.
XH NMR (CDC13): δ 8,02 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,24 (S, 1H), 6,97 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,85 (s, 6H) ppm.
Preparatívny postup F
4-Bróm-2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)chinolín
Zmes 2-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenyl)chinolín-4ylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny (426 mg, 1 mmol) a bromidu draselného (KBr) (809 mg, 1,1 mmol) v zmesi 1 ml suchého dimetylsulfoxidu a 3 ml suchého tetrahydrofuránu sa 3 hodiny zahrieva v olejovom kúpeli s teplotou 120’C. Re1 I * akčná zmes sa rozloží vodou a vodná zmes sa extrahuje etyli acetátom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje. Získa sa 358 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme špinavo bielej pevnej látky.
1H NMR (CDC13): δ 8,16 (m, 1H) , 7,59 (m, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,48 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,87 (,6H) ppm.

Claims (41)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 6,6-Heterobicyklické deriváty všeobecného vzorca I kde prerušovaná čara predstavuje vždy prípadnú dvojnú väzbu;
    A predstavuje dusík alebo skupinu CR7;
    B predstavuje skupinu -NR1R2, -CR1R2R10, -C(=CR2R11)R1,
    -nhcr1r2r10, -ocr1r2r10, -scr1r2r10, -cr2r10nhr1,
    -(πΑ^θΟΚ1, -CR2R10SR1 alebo -COR2;
    G predstavuje dusík alebo skupinu CR4 a je viazaný jednoduchou väzbou k všetkým atómom, ku ktorým je pripojený, alebo G predstavuje uhlík a je dvojnou väzbou viazaný ku K;
    K predstavuje dusík alebo skupinu CR6, keď je dvojnou väzbou viazaný k G alebo E, alebo K predstavuje kyslík, síru, skupinu C=0, C=S, CR6R12 alebo NR8,
    I keď je jednoduchou väzbou viazaný k obidvom susedným kruhovým atómom, alebo K predstavuje rozširujúcu skupinu s dvojatómovým reťazcom, pričom jeden z dvoch kruhových členov tejto rozširujúcej skupiny predstavuje kyslík, dusík, síru, skupinu C=0, C=S, CR6R12, NR6 alebo CR6 a druhý predstavuje skupinu CR6R12 alebo CR9;
    i
    D a E predstavuje každý nezávisle skupinu C=0, C=S, síru, kyslík, skupinu CR4R6 alebo NR8, kedf je viazaný jednoduchou väzbou k obidvom susedným kruhovým atómom, alebo dusík alebo skupinu CR4, kedf je k susednému kruhovému atómu viazaný dvojnou väzbou;
    šesť- alebo sedemčlenný kruh, ktorý obsahuje D, E, K a G môže obsahovať 1 až 3 dvojné väzby, 0 až 2 heteroatómy zvolené zo súboru skladajúceho sa z kyslíka, dusíka a síry a 0 až 2 skupiny C=O alebo C=S, pričom uhlíkové atómy týchto skupín tvoria časť kruhu a kyslíkové a sírové atómy sú substituentmi na kruhu;
    R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným až dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z hydroxyskupiny, fluóru, chlóru, brómu, jódu, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny CF3, -C(=O)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(=O)-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -0C(=0)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -OC(=O)N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -NHCO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -COOH, -COO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CONH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CON(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -CN, -N02, -SO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO2-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO2NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka a SO2N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, pričom každá z alkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka uvedená v definícii R1 prípadne obsahuje jednu alebo dve dvojné alebo trojné väzby;
    predstavuje alkylskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, ktorá prípadne obsahuje jednu až tri dvojné alebo trojné väzby; arylskupinu alebo alkylénarylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, pričom arylskupina a arylová časť uvedenej alkylénarylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti sú zvolené zo súboru skladajúceho sa z fenyl-, naftyl-, tienyl-, benzotienyl-, pyridyl-, chinolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, imidazolyl-, furyl-, benzofuryl-, benzotiazolyl-, izotiazolyl-, pyrazolyl-, pyrolyl-, indolyl-, pyrolopyridyl-, oxazolyl- a benzoxazolylskupiny; cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo alkyléncykloalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej a 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, pričom jeden alebo dva atómy uhlíka v uvedenej cykloalkylskupine a päť- až osemčlennej cykloalkylovej časti uvedenej alkyléncykloalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej a 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti sú prípadne nezávisle nahradené atómami kyslíka alebo síry alebo skupinou NZ, kde Z predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylskupinu, a každá z hore uvedených skupín R2 je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z chlóru, fluóru, hydroxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo jedným substituentom zvoleným zo súboru skladajúceho sa z alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny -0C(=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -0C(=0)N(alkyl)- -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -S-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupiny, -NH-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka, -N(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v prvej a 1 až 4 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -N-(alkyl)-CO-(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, -NHCO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -COOH, -COO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CONHalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CON-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -SH, -CN, -N02, -SO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO2-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO2NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka a -SO2N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti;
    -NR^R2 alebo -CR1R2R10 môžu tvoriť nasýtený troj- až osemčlenný kruh, pričom pokial je tento kruh päť až osemčlenný, môže obsahovať jednu alebo dve dvojné väzby a jeden alebo dva kruhové atómy uhlíka takých päť- až osemčlenných kruhov sú prípadne nezávisle nahradené atómami kyslíka alebo síry alebo skupinou NZ2, kde Z2 predstavuje vodík, benzylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    t
    I
    R3 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, -0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, chlór, fluór, bróm, jód, skupinu -S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo -SO2-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka;
    R8, R9 a R12 predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka;
    R4 a R6, pripojený k atómu uhlíka predstavuje nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fluór, chlór, bróm, jód, hydroxyskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, skupinu -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -N-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -CH2SCH3, -S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -CO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(=O)H alebo -C(=0)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové časti s 1 až 2 atómami uhlíka v hore uvedenej definícii R4 a R6 prípadne obsahujú jednu dvojnú alebo trojnú väzbu; a R®, keď je pripojený k atómu dusíka, predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    R5 predstavuje substituovanú fenyl-, naftyl-, pyridyl- alebo pyrimidinylskupinu, z ktorých každá je substituovaná dvoma až štyrmi substituentmi R13, pričom až tri také substituenty môžu byť nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z chlóru, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkylén-O-alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a jeden z takých substituentov môže byť nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z brómu, jódu, formylskupiny, ( kyanoskupiny, trifluórmetýlskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, skupiny -ΝΗ-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -N-(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v prvej a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -C(=0)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(=0)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -COOH, -SO2NH-alkyl s 1 až 4
    R10
    R11 pričom vzorci atómami uhlíka, -SO2N(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v prvej a 1 až 4 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -SO2NH2, -NHSO2-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -alkylén-S-alkyl s 0 až 1 atómom uhlíka v alkylénovej a 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, -alkylén-SO-alkyl s 0 až 1 atómom uhlíka v alkylénovej a 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, -alkylén-SO2-alkyl s o až 1 atómom uhlíka v alkylénovej a 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylén-OH s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom každá z alkylových častí s 1 až 4 atómami uhlíka a 1 až 6 atómami uhlíka v hore uvedenej definícii R5 je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru, hydroxyskupiny, aminoskupiny, metylaminoskupiny, dimetylaminoskupiny a acetylskupiny;
    predstavuje vodík, metylskupinu, halogén (napríklad chlór, fluór, jód alebo bróm), hydroxyskupinu, metoxyskupinu, skupinu -C(=0)-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(=O)O-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydroxymetylskupinu, trifluórmetylskupinu alebo formylskupinu;
    predstavuje vodík, hydroxyskupinu, metoxyskupinu alebo fluór; a predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    v kruhu obsahujúcom členy D, E, K a G vo všeobecnom I sa nemôžu vyskytovať dve dvojné väzby popri seba;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  2. 2. 6,6-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -NRR, -NHCHR1R2 alebo -00101¼2 a R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným fluórom alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka a prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu; a R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu -alkyl-CO-(alkyl) s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, ktorá prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  3. 3. 6,6-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CHR1R2, -NrIr2, -NHCHR-Lr2, -OCHR^R2 alebo -SCHR^R2 a R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jednou hydroxyskupinou, cyklopropylskupinou, fluórom, trifluórmetylskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka a prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu; a R2 predstavuje benzylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a fenylová časť uvedenej benzylskupiny sú prípadne monosubstituované fluórom, cyklopropylskupinou, hydroxyskupinou, trifluórmetylskupinou, alkylskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka alebo chlórom; a ich farmaceutický vhodné soli.
    • ' I .
    , t t
  4. 4. 6,6-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje dusík alebo skupinu CH alebo CCH3; a ich farmaceutický vhodné soli.
  5. 5. 6,6-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje dusík; a ich farmaceutický vhodné soli.
  6. 6. 6,6-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje uhlík a kruh obsahujúci členy D, E, K a G je benzo kruh; a ich farmaceutický vhodné soli.
  7. 7. 6,6-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje dusík; D predstavuje skupinu NH alebo NCH3; a zvyšok vzorca E---K predstavuje skupinu CH2-CH2, CH=CH, C(O)-CH2 alebo CH2-C(O); a ich farmaceutický vhodné soli.
  8. 8. 6,6-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje dusík a zvyšok vzorca D---E---K predstavuje skupinu C(O)-O-CH2, CH2-O-CH2, c(o)-ch2-ch2, c(o)-ch=ch, ch2-ch2-ch2-, ch2-ch2-c(o) , CH=CH-C(O), CH=CH-CH2, CH=CH-NH alebo CH=CH-NCH3; a ich farmaceutický vhodné soli.
  9. 9. 6,6-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje metylskupinu a každý z R4, R6, R8, R9 a R10 * 12 predstavuje atóm vodíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
  10. 10. 6,6-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje fenylskupinu, ktorá je substituovaná dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až
    4 atómami uhlíka, skupiny.-O-alky 1 s 1 až 4 atómami uhlíka, a alkylén-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, CF3, -0CF3, -CHO,
    -alkylén-OH s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupiny, chlóru, fluóru, brómu a jódu, pričom každá z hore uvedených alkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu; a ich farmaceutiky vhodné soli.
  11. 11. 6,6-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde RJ predstavuje metylskupinu, etylskupinu, chlór alebo metoxyskupinu a každý z R4, R6, R8, R9 a R12 predstavuje nezávisle vodík alebo metylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  12. 12. 6,6-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje fenylskupinu, pyridylskupinu alebo pyrimidinylskupinu, z ktorých každá je substituovaná dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až
    4 atómami uhlíka, skupiny -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, a alkylén-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, CF3, -OCF3, -CHO, -alkylén-OH s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupiny, chlóru, fluóru, brómu a jódu, pričom každá z hore uvedených alkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu; a ich farmaceutiky vhodné soli.
  13. 13. 6,6-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CHR'Lr2, -NCHR-Lr2 alebo -OCHR^R2, pričom skupina CHR^R2 v definícii významov B predstavuje cyklopentánový, tetrahydrofuránový alebo tetrahydrotienylový kruh; a ich farmaceutický vhodné soli.
  14. 14. Farmaceutická kompozícia pre liečbu, prevenciu
    I alebo inhibíciu (a) chorôb, ktorých liečbu je možné vykonávať alebo uľahčovať antagonizáciou CRF, ako sú choroby, ktorých vznik je vyvolaný alebo uľahčený CRF, alebo (b) chorôb zvolených zo súboru skladajúceho sa zo zápalových chorôb, ako je reumatoidná artritída a osteoartritída, bolesť, astma, psoriáza a alergia; generalizovaných úzkostných porúch; paniky; fóbií; obsesívne-kompulživnej poruchy; posttraumatickej stresovej poruchy; porúch spánku indukovaných stresom; percepcie bolesti, ako je fibromyalgia; porúch nálady, ako sú depresie, ako depresívne fázy, depresie s jedinou epizódou, rekurentné depresie, depresie u zneužitých detí, poruchy nálady spojené s premenštruačným syndrómom a popôrodná depresia; dystýmia; bipolárnych porúch; cyklotýmie; syndrómu chronickej únavy; bolesti hlavy vyvolanej stresom; rakoviny; syndrómu dráždivého čreva; Crohnovej choroby; spastickej časti hrubého čreva; pooperačnej nepriechodnosti čriev; vredov; diarhey; horúčky vyvolanej stresom; infekciou vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV); neurodegeneratívnych chorôb, ako Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a Huntingtonovej choroby; gastrointestinálnych chorôb; porúch vzťahu k jedlu, ako je anorexia a bulímia nervóza; hemoragického stresu; závislostí a návykov od chemických látok (napríklad závislosti od alkoholu, kokaínu, heroínu, benzodiazepínov alebo iných látok); symptómov po odňatí alkoholu a drôg; psychotických epizód indukovaných stresom; eutyroidného chorobného syndrómu; syndrómu nevhodného antidiarheického hormónu (ADH); obezity; neplodnosti; poranenia hlavy; poranenia miechy; ischemického poškodenia neurónov (napríklad cerebrálna ischémia, ako ischémia podmozgovej žľazy); excitotoxického poškodenia neurónov; epilepsie; mŕtvice; imunitných dysfunkcií, ako imunitných dysfunkcií indukovaných stresom (napríklad stresového syndrómu ošípaných, kinetóz hovädzieho dobytka, paroxyzmálnej fibrilácie u koní, dysfunkcie indukovanej uzatvorením v malom priestore u kuriat, stresu po ostrihaní u oviec alebo stresu u psov vyvolaného interakciou človek-zviera); svalových krčí; inkontinencie moča; senilnej demencie Alzheimerovho typu; multiinfarktovej demencie; amyotrofickej laterálnej sklerózy; hypertenzie; tachykardie; hromádivého srdcového zlyhania; osteoporózy; predčasného pôrodu; a hypoglykémie u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 6,6-heterobicyklický derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ v množ77 štve účinnom pre liečbu takej choroby, a farmaceutický vhodný nosič.
  15. 15. Spôsob liečby, prevencie alebo inhibície (a) chorôb, ktorých liečbu je možné vykonávať alebo uľahčovať antagonizáciou CRF, ako sú napríklad choroby, ktorých vznik je vyvolaný alebo uľahčený CRF, alebo (b) chorôb zvolených zo súboru skladajúceho sa zo zápalových chorôb, ako je reumatoidná artritída a osteoartritída, bolesť, astma, psoriáza a alergia; generalizovaných úzkostných porúch; paniky; fóbií; obsesívne-kompulzívne poruchy; posttraumatickej stresovej poruchy; porúch spánku indukovaných stresom; percepcie bolesti, ako je fibromyalgia; porúch nálady, ako sú depresie, ako depresívne fázy, depresie s jedinou epizódou, rekurentné depresie, depresie u zneužitých detí, poruchy nálady spojené s premenštruačným syndrómom a popôrodné depresie; dystýmia; bipolárnych porúch; cyklotýmie; syndrómu chronickej únavy; bolesti hlavy vyvolanej stresom; rakoviny; syndrómu dráždivého čreva; Crohnovej choroby; spastickej časti hrubého čreva; pooperačnej nepriechodnosti čriev; vredov; diarhey; horúčky vyvolanej stresom; infekciou vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV); neurodegeneratívnych chorôb, ako Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a Huntingtonovej choroby; gastrointestinálnych chorôb; porúch vzťahu k jedlu, ako je anorexia a bulímia nervóza; hemoragického stresu; závislostí a návykov od chemických látok (napríklad závislosti od alkoholu, nikotínu, kokaínu, heroínu, benzo-
    I diazepínov alebo iných látok); symptómov po odňatí alkoholu a drôg; psychotických epizód indukovaných stresom; eutyroidného chorobného syndrómu; syndrómu nevhodného antidiarheického hormónu; obezity; neplodnosti; poranenia hlavy; poranenia miechy; ischemického poškodenia neurónov (napríklad cerebrálne ischémie, ako ischémia podmozgovej žľazy); excitotoxického poškodenia neurónov; epilepsie; mŕtvice; imunitných dysfunkcií, ako imunitných dysfunkcií indukovaných stresom (napríklad stresového syndrómu ošípaných, kinetóz hovädzieho dobytka, paroxyzmálnej fibrilácie u koní, dysfunkcie indukovanej obmedzeným pohybom u kuriat, stresu po ostrihaní u oviec alebo stresu u psov vyvolaného interakciou človek-zviera); svalových krčí; inkontinencie moča; senilnej demencie Alzheimerovho typu; multiinfarktovej demencie; amyotrofickej laterálnej sklerózy; hypertenzie; tachykardie; hromadivého srdcového zlyhania; osteoporózy; predčasného pôrodu; a hypoglykémie u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa subjektu, ktorý také liečenie potrebuje, podáva 6,6-heterobicyklický derivát všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodná sol v množstve účinnom pre liečbu takej choroby.
  16. 16. Spôsob liečby alebo prevencie chorôb alebo stavov u cicavcov, vrátane človeka, keď túto liečbu alebo prevenciu je možné vykonávať alebo uľahčovať inhibíciou väzbového proteínu CRH, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva 6,6-heterobicyklický derivát všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodná sol v množstve inhibujúcom väzbový proteín CRH.
  17. 17. Farmaceutická kompozícia pre liečbu alebo prevenciu chorôb alebo stavov u cicavcov, vrátane človeka, keď túto liečbu alebo prevenciu je možné vykonávať alebo uľahčovať inhibíciou väzbového proteínu CRH, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 6,6-heterobicyklický derivát všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnú sol v množstve inhibujúcom väzbový proteín CRH, a farmaceutický vhodný nosič.
  18. 18. 6,6-Heterobicyklické deriváty podlá nároku 3 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje uhlík a kruh obsahujúci členy D, E, K a G predstavuje benzo kruh; a ich farmaceutický vhodné soli.
  19. 19. 6,6-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 18
    O všeobecného vzorca I, kde R predstavuje metylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  20. 20. 6,6-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 19 všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje fenylskupinu substituovanú v orto alebo para polohách dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, cyklopropylskupiny, O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylén-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylénovej a alkylovej časti, CF3, OCF3, CHO, alkylén-OH s 1 až 4 atómami uhlíka, chlóru, fluóru, brómu a jódu, pričom každá z hore uvedených alkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  21. 21. 6,6-Heterobicyklické deriváty podľa nároku
    19 všeobecného vzorca I, kde R® predstavuje pyridýlskupinu substituovanú v orto alebo para polohách dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, cyklopropylskupiny, O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylén-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylénovej a alkylovej časti, CF3, OCF3, CHO, alkylén-OH s 1 až 4 atómami uhlíka, chlóru, fluóru, brómu a jódu, pričom každá z hore uvedených alkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne obsahuje jednu
    I dvojnú alebo trojnú väzbu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  22. 22. 6,6-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 3 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje dusík; zvyšok vzorca p---e---K predstavuje skupinu C(alkyl)-O-C(alkyl)(alkyl) s 0 až 1 atómom uhlíka v každej z alkylových častí; a ich farmaceutický vhodné soli.
  23. 23. 6,6-Heterobicyklické deriváty podlá nároku 3 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje dusík; zvyšok vzorca D---E---K predstavuje skupinu CH2-O-CH2; a ich farmaceutický vhodné soli.
  24. 24. 6,6-Heterobicyklické deriváty podlá nároku 23 všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje metylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  25. 25. 6,6-Heterobicyklické deriváty podlá nároku 24
    K všeobecného vzorca I, kde R predstavuje fenylskupinu substituovanú v orto alebo para polohách dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, cyklopropylskupiny, O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylén-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylénovej a alkylovej časti, CF3, OCF3, CHO, alkylén-OH s 1 až 4 atómami uhlíka, chlóru, fluóru, brómu a jódu, pričom každá z hore uvedených alkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  26. 26. 6,6-Heterobicyklické deriváty podlá nároku 24 všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje pyridylskupinu substituovanú v orto alebo para polohách dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, cyklopropylskupiny, O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylén-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylénovej a alkylovej časti, CF3, OCF3, CHO, alkylén-OH s 1 až 4 atómami uhlíka, chlóru, fluóru, brómu a jódu, pričom každá z hore uvedených alkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  27. 27. 6,6-Heterobicyklické deriváty podía nároku 3 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje dusík; zvyšok vzorca
    D---E---K predstavuje skupinu O-C(alkyl)(alkyl)-C(alkyl)(alkyl) s 0 až 1 atómom uhlíka v každej z alkylových častí, S-C(alkyl)(alkyl)-C(alkyl)(alkyl) s 0 až 1 atómom uhlíka v každej z alkylových častí alebo N-(alkyl)-C(alkyl)(alkyl)-C(alkyl)(alkyl) s 0 až 1 atómom uhlíka v každej z alkylových častí; a ich farmaceutický vhodné soli.
  28. 28. 6,6-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 3 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje dusík; a zvyšok vzorca D---E---K predstavuje skupinu O-CH2-CH2, O-CH=CH,
    S-CH2-CH2 alebo S-CH=CH; a ich farmaceutický vhodné soli.
  29. 29. 6,6-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 28 všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje metylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  30. 30. 6,6-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 29 všeobecného vzorca I, kde predstavuje fenylskupinu substituovanú v orto alebo para polohách dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, cyklopropylskupiny, 0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylén-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylénovej a alkylovej časti, CF3, OCF3, CHO, alkylén-OH s 1 až 4 atómami uhlíka, chlóru, fluóru, brómu a jódu, pričom každá z hore uvedených alkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  31. 31. 6,6-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 29 všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje pyr idýl skupinu substituovanú v orto alebo para polohách dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, cyklopropylskupiny, 0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylén-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylénovej a alkylovej časti, CF3,
    OCF3, CHO, alkylén-OH s 1 až 4 atómami uhlíka, chlóru, fluóru, brómu a jódu, pričom každá z hore uvedených alkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  32. 32. 6,6-Heterobicyklické deriváty podía nároku 3 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje dusík; zvyšok vzorca p---e---k predstavuje skupinu NH-CH2-CH2, -NMe-CH2-CH2-N-R5,
    NH-CH=CH-N-R5 alebo NCH3-CH=CH-N-r5; a ich farmaceutický vhodné soli.
  33. 33. 6,6-Heterobicyklické deriváty podía nároku 32 všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje metylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  34. 34. 6,6-Heterobicyklické deriváty podía nároku 33 všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje fenylskupinu substituovanú v orto alebo para polohách dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, cyklopropylskupiny, O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylén-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylénovej a alkylovej časti, CF3, OCF3, CHO, alkylén-OH s 1 až 4 atómami uhlíka, chlóru, fluóru, brómu a jódu, pričom každá z hore uvedených alkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  35. 35. 6,6-Heterobicyklické deriváty podía nároku 33 všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje pyridylskupinu substituovanú v orto alebo para polohách dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, cyklopropylskupiny, O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylén-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylénovej a alkylovej časti, CF3, OCF3, CHO, alkylén-OH s 1 až 4 atómami uhlíka, chlóru, fluóru, brómu a jódu, pričom každá z hore uvedených alkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  36. 36. 6,6-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 3 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje dusík; zvyšok vzorca p---g---K predstavuje skupinu N=C(alkyl)-C(=O) s 0 až 1 atómom uhlíka v alkylovej časti, N(alkyl)-C(=0)-C(alkyl) s 0 až * 1 atómom uhlíka v alkylovej časti, C(=0)-N(alkyl)-C(=0) t s 0 až 1 atómom uhlíka v alkylovej časti, 0((^)=13-0(=0),
    C(alkyl)=N-C(=O) s 0 až 1 atómom uhlíka v alkylovej časti, CH2CH2CH2, CH2CH2-C(=O) alebo CH2-N(alkyl)-0(=0) s 0 až 1 atómom uhlíka v alkylovej časti; a ich farmaceutický vhodné soli.
  37. 37. 6,6-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 36 všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje metylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  38. 38. 6,6-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 37 všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje fenylskupinu substituovanú v orto alebo para polohách dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, cyklopropylskupiny, 0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylén-O-alkyl s 1 až 4 * atómami uhlíka v každej alkylénovej a alkylovej časti, CF3, . 0CF3, OHO, alkylén-OH s 1 až 4 atómami uhlíka, chlóru, * fluóru, brómu a jódu, pričom každá z hore uvedených alkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  39. 39. 6,6-Heterobicyklické deriváty podľa nároku 37 všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje pyridylskupinu substituovanú v orto alebo para polohách dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, cyklopropylskupiny, O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylén-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylénovej a alkylovej časti, CF3, OCF3, CHO, alkylén-OH s 1 až 4 atómami uhlíka, chlóru, fluóru, brómu a jódu, pričom každá z hore uvedených alkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  40. 40. 6,6-Heterobicyklické deriváty podía nároku 1, ktorými sú
    4- (butyletylamino) -2,6-dimetyl-8- (2,4,6-trimetylf enyl) -
    5,8-dihydro-6H-pyrido[ 2,3-d]pyrimidín-7-on;
    8- (1-etylpropoxy)-6-metyl-4- (2,4,6-trimetylf enyl )-3,4dihydro-lH-pyrido[ 2,3-b]pyrazín-2-on;
    8- (1-etylpropoxy)-6-metyl-4- (2,4,6-trimetylf enyl )-1,2,3,4tetrahydropyrido[2,3-b]pyraz in;
    8- (1-etylpropoxy) -1,6-dimetyl-4- (2,4,6-trimetylf enyl) -
    3.4- dihydro-lH-pyrido [ 2,3-b] pyrazín-2-on;
    5- (1-etylpropoxy) -7-metyl-l- (2,4,6-trimetylf enyl) -1,4-dihydro-2H-3-oxa-l, 8-diazanaftalén;
    5- (1-etylpropoxy) -7-metyl-l- (2,4,6-trimetylf enyl )-1,2dihydro-3-oxa-l,8-diazanaftalén-4-on;'
    8- (1-etylpropoxy) -1,6-dimetyl-4- (2,4,6-trimetylf enyl) -
    1.2.3.4- tetrahydropyrido[ 2,3-b]pyrazín;
    (1-etylpropyl) - [ 2-metyl-8- (2,4,6-trimetylf enyl) chinolín4-yl]amín;
    4- (1-etylpropoxy) -2-metyl-8- (2,4,6-trime tyl f enyl) chinolín;
    2-metyl-4- (tetrahydrofurán-3-yloxy) -8- (2,4,6-trimetylfenyl)chinolín;
    5- (1-etylpropoxy) -7-metyl-l- (2,4,6-trimetylf enyl )-3,4dihydro-lH-[1,8]naftyridín-2-on ;
    5- (1-etylpropylamino) -7-metyl-l- (2,4,6-trimetylf enyl) -
    3.4- dihydro-lH- [1,8] naf tyridín-2-on;
    5- (1-etylpropoxy) -7-metyl-l- (2,4,6-trimetylf enyl )-3,4dihydro-lH-pyrido[ 2,3-d]pyrimidín-2-on;
    4- (1-etylpropoxy) -2,6-dimetyl-8- (2,4,6-trimetylf enyl) 8H-pteridín-7-on;
    5- (1-etylpropoxy) -7-metyl-l- (2,4,6-trimetylf enyl )-1,2,3,4tetrahydro[1,8]naftyridín;
    8- (1-etylpropoxy) -2,6-dimetyl-4- (2,4,6-trimetylf enyl) 4H-pyrido[2,3-b]pyrazín-3-on;
    4- chlór-5- (1-etylpropoxy) -7-metyl-l- (2,4,6-trimetylf enyl) ΙΗ-pyrido[2,3-d]pyrimidín-2-on;
    5- (1-etylpropoxy) -7-metyl-l- (2,4,6-trimetylf enyl) -1H- pyr ido [ 2,3 -d ] pyr imidí n- 2,4 -dion;
    1- (4-bróm-2,6-dimetylf enyl) -5- (1-etylpropoxy) -7-metyl-
    1.4- dihydro-2H-3-oxa-l, 8-diazanaftalén a
    1-(4-chlór-2,6-dimetylfenyl)-5-(1-etylpropoxy)-7-metyl-
    1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,8-diazanaftalén;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  41. 41. Zlúčeniny všeobecného vzorca IV-Z alebo II-Z (IV-Z) (II-Z) kde R3, R7 a R5 majú význam uvedený v nároku 1 a T predstavuje chlór, bróm, jód alebo OTf.
SK225-99A 1996-08-27 1997-07-21 Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives, pharmaceutical composition on their base SK22599A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2465996P 1996-08-27 1996-08-27
PCT/IB1997/000904 WO1998008846A1 (en) 1996-08-27 1997-07-21 Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK22599A3 true SK22599A3 (en) 2000-07-11

Family

ID=21821740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK225-99A SK22599A3 (en) 1996-08-27 1997-07-21 Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives, pharmaceutical composition on their base

Country Status (41)

Country Link
EP (1) EP0925298B1 (sk)
JP (1) JP2000502722A (sk)
KR (1) KR100457759B1 (sk)
CN (2) CN1138774C (sk)
AP (1) AP1164A (sk)
AR (2) AR009321A1 (sk)
AT (1) ATE264327T1 (sk)
AU (1) AU726771C (sk)
BG (1) BG64316B1 (sk)
BR (1) BR9711262A (sk)
CA (1) CA2263913C (sk)
CO (1) CO4930259A1 (sk)
CZ (1) CZ67799A3 (sk)
DE (1) DE69728676T2 (sk)
DK (1) DK0925298T3 (sk)
DZ (1) DZ2299A1 (sk)
EA (1) EA002607B1 (sk)
ES (1) ES2216157T3 (sk)
GT (1) GT199700093A (sk)
HK (1) HK1019597A1 (sk)
HR (1) HRP970452A2 (sk)
ID (1) ID18189A (sk)
IL (1) IL128049A (sk)
IS (1) IS4970A (sk)
MY (1) MY132671A (sk)
NO (1) NO316273B1 (sk)
NZ (1) NZ333728A (sk)
OA (1) OA10980A (sk)
PA (1) PA8435001A1 (sk)
PE (1) PE108698A1 (sk)
PL (1) PL331988A1 (sk)
PT (1) PT925298E (sk)
SI (1) SI0925298T1 (sk)
SK (1) SK22599A3 (sk)
TN (1) TNSN97144A1 (sk)
TR (1) TR199900408T2 (sk)
TW (1) TW477787B (sk)
UA (1) UA66345C2 (sk)
WO (1) WO1998008846A1 (sk)
YU (1) YU35697A (sk)
ZA (1) ZA977652B (sk)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
CN1093130C (zh) 1996-08-06 2002-10-23 辉瑞大药厂 被取代的吡啶并6,6－二环衍生物
WO1998035967A2 (en) 1997-02-18 1998-08-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists
ES2207834T3 (es) * 1997-04-22 2004-06-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Quino- y quinazolinas antagonistas del crf.
NL1010018C2 (nl) * 1997-09-09 1999-03-10 Duphar Int Res Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking.
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
NZ511267A (en) 1998-11-12 2002-12-20 Neurocrine Biosciences Inc Tricyclic heterocyclic CRF receptor antagonists and their use in treatment
IL142893A0 (en) 1998-11-12 2002-04-21 Neurocrine Biosciences Inc Fused polyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
WO2000047577A1 (en) * 1999-02-12 2000-08-17 Smithkline Beecham Plc Phenyl urea and phenyl thiourea derivatives as orexin receptor antagonists
US6432989B1 (en) * 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
CA2379640C (en) * 1999-09-30 2006-11-28 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
DE60025233T2 (de) 1999-10-01 2006-09-21 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Verfahren zur beruhigen von menschen unter verwendung von körperpflegemitteln
IL139197A0 (en) 1999-10-29 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
US6525067B1 (en) * 1999-11-23 2003-02-25 Pfizer Inc Substituted heterocyclic derivatives
DE60026186T2 (de) 2000-01-26 2006-11-16 Em Microelectronic-Marin S.A., Marin Verfahren zur Prüfung einer integrierten Schaltung mit vertraulichen Software- oder Hardware-elementen
EP1293213A1 (en) * 2000-02-14 2003-03-19 Japan Tobacco Inc. Preventives/remedies for postoperative stress
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
AU2001261850A1 (en) 2000-05-18 2001-11-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists and methods relating thereto
JP4524072B2 (ja) 2000-10-23 2010-08-11 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 新規化合物
EP1383747B1 (en) * 2001-04-30 2008-02-20 Glaxo Group Limited Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (crf)
GB0117396D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB2384563A (en) 2002-01-29 2003-07-30 Johnson & Johnson Consumer Method of measuring the stress or relaxation level of a mammal
AU2003225072A1 (en) 2002-04-19 2003-11-03 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
US7067658B2 (en) * 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
ES2295816T3 (es) 2003-01-14 2008-04-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados arilo y heteroarilo 1,2,3-trisustituidos como moduladores del metabolismo, y profilaxis y tratamiento de transtornos relacionados con los mismos, tales como la diabetes y la hiperglucemia.
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2532971A1 (en) 2003-07-14 2005-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
WO2005013997A1 (en) 2003-08-12 2005-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-substituted tetrahydroquinazolines as corticotropin releasing factor (cfr) antagonists
JP2007501821A (ja) 2003-08-12 2007-02-01 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｃｆｒアンタゴニストとしてのテトラヒドロキナゾリン誘導体
TW200510425A (en) * 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
JP2006232849A (ja) * 2003-08-13 2006-09-07 Japan Tobacco Inc 含窒素縮合環化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
CN1917882A (zh) * 2004-02-13 2007-02-21 辉瑞产品公司 非典型抗精神病药物与促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂的治疗剂组合
DE102004018198A1 (de) 2004-04-15 2005-11-03 Merck Patent Gmbh Sulfonamide
CA2590294A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
TW200724142A (en) 2005-03-25 2007-07-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR053346A1 (es) 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
US7423042B2 (en) 2005-03-25 2008-09-09 Glaxo Group Limited Compounds
SG160438A1 (en) 2005-03-25 2010-04-29 Glaxo Group Ltd Process for preparing pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one and 3,4-dihydropyrimido[4,5- d]pyrimidin-2(1h)-one derivatives
EP1869000A1 (en) 2005-03-31 2007-12-26 Pfizer Products Incorporated Cyclopentapyridine and tetrahydroquinoline derivatives
ES2378473T3 (es) 2005-12-21 2012-04-12 Abbott Laboratories Compuestos antivirales
EP1971611B1 (en) 2005-12-21 2012-10-10 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US7763731B2 (en) 2005-12-21 2010-07-27 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
JP5513118B2 (ja) * 2006-10-19 2014-06-04 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー ヘテロアリール化合物、その組成物、及びプロテインキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用
TWI399380B (zh) 2006-12-20 2013-06-21 Abbott Lab 抗病毒化合物
BRPI0811745B1 (pt) * 2007-05-17 2019-06-04 Helperby Therapeutics Limited Compostos de 4-(pirrolidin-1-il)quinolina, uso e processo para a preparação dos mesmos, formulação farmacêutica --
US9139592B2 (en) 2010-06-14 2015-09-22 Trt Pharma Inc. Modulators of Nrf2 and uses thereof
WO2012040279A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CA2873295A1 (en) * 2012-08-24 2014-02-27 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclicpyridine derivatives
KR102258522B1 (ko) 2014-01-21 2021-05-31 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 선천성 부신 과형성 치료를 위한 ｃｒｆ1 수용체 길항제
NZ734220A (en) 2015-01-06 2022-01-28 Arena Pharm Inc Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
RS59672B1 (sr) 2015-06-04 2020-01-31 Pfizer Čvrsti dozni oblici palbocikliba
MA42807A (fr) 2015-06-22 2018-07-25 Arena Pharm Inc Sel l-arginine cristallin d'acide (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluorométhyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tétrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acétique (composé 1) pour une utilisation dans des troubles associés au récepteur de s1p1
DK3497103T3 (da) 2016-08-15 2021-06-14 Pfizer Pyridopyrimdinon-cdk2/4/6-inhibitorer
KR102009756B1 (ko) 2017-01-06 2019-08-12 고려대학교 세종산학협력단 신규한 퀴놀리논 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
CN115160221A (zh) * 2022-07-26 2022-10-11 上海歆贻医药科技有限公司 德立替尼晶型化合物和用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2895961B2 (ja) * 1992-12-17 1999-05-31 フアイザー・インコーポレイテツド Ｃｒｆアンタゴニストとしてのピロロピリミジン
TW444018B (en) * 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
TW574214B (en) * 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
WO1995034563A1 (en) * 1994-06-16 1995-12-21 Pfizer Inc. Pyrazolo and pyrrolopyridines
EP0729758A3 (en) * 1995-03-02 1997-10-29 Pfizer Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines to treat neuronal disorders and other diseases
CA2194756A1 (en) * 1995-05-12 1996-11-14 Jun Yuan Novel deazapurine derivatives; a new class of crf1 specific ligands
US6403599B1 (en) * 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
DK0778277T3 (da) * 1995-12-08 2003-10-27 Pfizer Substituerede heterocycliske derivater som CRF antagonister

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998008846A1 (en) 1998-03-05
GT199700093A (es) 1999-02-04
NO990892L (no) 1999-02-25
NZ333728A (en) 2000-11-24
EA002607B1 (ru) 2002-06-27
EP0925298B1 (en) 2004-04-14
PT925298E (pt) 2004-07-30
BG103192A (en) 1999-09-30
TW477787B (en) 2002-03-01
YU35697A (en) 1999-11-22
BG64316B1 (bg) 2004-09-30
CN1367169A (zh) 2002-09-04
AU726771B2 (en) 2000-11-23
EP0925298A1 (en) 1999-06-30
EA199900166A1 (ru) 1999-08-26
HRP970452A2 (en) 1998-08-31
UA66345C2 (en) 2004-05-17
AR026826A1 (es) 2003-02-26
DZ2299A1 (fr) 2002-12-25
ATE264327T1 (de) 2004-04-15
CO4930259A1 (es) 2000-06-27
DE69728676D1 (de) 2004-05-19
KR20000035898A (ko) 2000-06-26
HK1019597A1 (en) 2000-02-18
JP2000502722A (ja) 2000-03-07
CN1138774C (zh) 2004-02-18
ID18189A (id) 1998-03-12
IL128049A0 (en) 1999-11-30
ES2216157T3 (es) 2004-10-16
ZA977652B (en) 1999-02-26
AP1164A (en) 2003-06-30
MY132671A (en) 2007-10-31
OA10980A (en) 2001-11-02
DK0925298T3 (da) 2004-08-09
AP9701076A0 (en) 1997-10-31
CN1191236C (zh) 2005-03-02
DE69728676T2 (de) 2004-09-30
CN1228091A (zh) 1999-09-08
TNSN97144A1 (fr) 2005-03-15
AU726771C (en) 2004-11-11
AR009321A1 (es) 2000-04-12
PA8435001A1 (es) 2002-07-30
TR199900408T2 (xx) 1999-05-21
CZ67799A3 (cs) 1999-11-17
AU3355797A (en) 1998-03-19
IS4970A (is) 1999-02-05
NO990892D0 (no) 1999-02-25
CA2263913C (en) 2004-06-29
NO316273B1 (no) 2004-01-05
CA2263913A1 (en) 1998-03-05
PL331988A1 (en) 1999-08-16
BR9711262A (pt) 1999-08-17
PE108698A1 (es) 1999-01-23
IL128049A (en) 2004-12-15
KR100457759B1 (ko) 2004-11-18
SI0925298T1 (en) 2004-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK22599A3 (en) Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives, pharmaceutical composition on their base
JP3345021B2 (ja) 置換ピリド―またはピリミド―含有６，６―または６，７―二環式誘導体
EP0923582B1 (en) Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
JP3457490B2 (ja) 置換されたヘテロ環誘導体
MXPA96006203A (en) Heterociclic derivatives sustitui
JP2004203751A (ja) 置換６，６−ヘテロ二環式誘導体
US6875769B2 (en) Substituted6,6-hetero-bicyclicderivatives
US6992188B1 (en) Substituted heterocyclic derivatives
MXPA99001309A (en) Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives