TW477787B - Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same - Google Patents

Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same Download PDF

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TW477787B
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Description

477787 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 ) 本發明之背景 本發明係關於某些具有藥學活性之經取代的6,6-雜-雙 環衍生物，含有它們的藥學組成物以及將它們投服於需要 其促腎上腺皮質激素釋出因子拮抗劑活性之患者的方法。 本發明中所述之該經取代的雜環衍生物顯示出作爲促 腎上腺皮質激素釋出因子（激素）CRF(CRH)拮抗劑的活性。 在各別關於肽類和吡唑烷酮類的美國專利第4,605,642 號及第5,063,245號中曾提及CRF拮抗劑。下列文獻中亦有 關於它們的敘述：PCT專利申請案PCT/IB95/00439，其指 定美國（爲申請國家）並於1995年6月6日申請且於同年12 月14日公開；PCT專利申請案PCT/IB95/00373，其指定美 國並於1 995年5月18日申請且於同年12月21日公開；美 國專利申請案08/448,539，其於1993年11月12日向PCT 申請並於1995年6月14日進入美國國家審查階段；PCT專 利申請案WO 95/10506，其於1 993年10月12日申請且於 1995年4月20日公開；美國專利申請案08/48 1,4 13，其於 1993年11月26日向PCT申請並於1995年7月24日進入美 國國家審查階段；美國專利申請案08/254,820，其於1995 年4月19日申請；臨時美國專利申請案60/008,396，其於 1995年12月8日申請；以及臨時美國專利申請案60/ 〇〇6,333，其於1995年11月8日申請。所有前述專利申請 案的全部內容均在此倂入本發明作爲參考。 CRF拮抗劑的重要性已示於文獻中，如p. Black所著 之 Scientific American SCIENCE & MEDICINE, 1995，p. 16- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 項再填寫太 訂 ¾ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4 - 477787 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明6 ) 25 ; T. Lovenberg 等人所著之 Current Pharmaceutical Design, 1995，]_，305-3 16 ;以及前述之美國專利第 5,063,245號。對於CRF掊抗劑所具有之不同活性的近期報 告則見於 M· J· Owens 等人之 Pharm. Rev,, Vol,43,第 425 至473頁（1991)中，其內容亦在此倂入本發明作爲參考。根 據這兩篇以及其他參考文獻所作之硏究，CRF拮抗劑在治 療人類和動物之廣範圍的下列疾病方面很有效：與壓力有 關之疾病，情緒失調病症諸如抑鬱、嚴重抑鬱症、單一情 境抑鬱、再發性抑鬱、幼童期受虐所誘發之抑鬱、產後抑 鬱、心境惡劣、兩極病症及循環精神病；慢性疲勞徵候群 ;飮食失調病症諸如神經衰弱性厭食症及貪食；全身性焦 慮症；恐懼性病症；恐怖症；強迫觀念及強迫行爲的病症 ，創傷後的壓力症，痛覺認知諸如纖維變性肌痛；頭痛； 胃腸疾病；出血性壓力症；潰瘍；壓力誘發之精神病情境 ;發燒；腹瀉；手術後腸絞塞，結腸過敏；刺激性腸徵候 群；局部性迴腸炎（克隆氏病）；痙攣性結腸；炎性病症諸 如風濕性關節炎和骨關節炎；疼痛；氣喘病；牛皮癬；過 敏症；骨質疏鬆症；早產；高血壓；充血性心衰竭；睡眠 失調病症；神經變性疾病諸如阿茲海默氏病（Alzheimer、 disease)，阿茲海默氏型老年癡呆症，多梗塞癡呆症，帕金 森氏病（Parkinson/s disease),及杭丁頓氏病（Huntington’s disease);頭部創傷；局部缺血神經單位損傷；激發毒性的 神經單位損傷；癲癇；中風；脊髓創傷；社會心理侏儒病 :具有正常功能之甲狀腺病的徵候群；不當止痢激素徵候 (請先閲讀背面之注意事 «·» ，項再填* i-- :寫本頁) 、-口 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477787 A7 _____ B7__ 五、發明説明色) 群；肥胖病；化學品依賴和成瘛；藥物和酒精戒除徵狀； 不孕症；癌症；肌肉痙攣；尿失禁；低血糖症和免疫官能 障礙包括壓力誘發之免疫官能障礙，免疫抑制和人類免疫 不全病毒感染；以及壓力誘發之感染。 本發明的化合物據信爲CRH結合蛋白質的抑制劑，因 此可用於治療某些病症，亦即可藉由抑制此類蛋白質而進 行或促進其治療的病症。此類病症的實例有阿茲海默氏病 和肥胖病。 本發明之槪要說明 本發明係關於下式之化合物以及此類化合物之藥學上 可接受的鹽類 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中虛線表示可爲雙鍵； A爲氮或CR7 ; B 爲-NWR2、-CWR10、-CbCWjR1、-NHCWR1。 、-OCWR10、-SCWR10、-CR2R10NHR】、-CWAr1、 -CWSR1 或-C〇R2 ; G爲氮或CR4且係以單鍵鍵結至所有與其連接的原子 上，或G爲碳且係以雙鍵鍵結至K ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 477787 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ __ Β7五、發明説明（4 ) Κ在以雙鍵鍵結至G或Ε時爲氮或CR6，或Κ在以單 鍵鍵結至相鄰的兩個環原子時爲氧、硫、C = 0、C = S、 C R6 R12或N R8，或K爲二原子間隔基，其中該間隔基的兩 個環原子之一爲氧、氮、硫、C = 〇、C = S、 CR6R12、NR6 或CR6，且另一個爲CR6R12或CR9 ; D和Ε，各自獨立地，在以單鍵鍵結至相鄰的兩個環 原子時爲C = 〇、C = S、硫、氧、CR4R6或NR8，或在以雙 鍵鍵結至相鄰的一個環原子時爲氮或CR4 ; 該包含D、E、K和G的6或7-節環可含有一至三個 雙鍵，0至2個選自氧、氮及硫的雜原子，以及0至2個C =〇或C = S基團（其中此類基團的碳原子爲環的一部份，且 硫原子爲環上的取代基）； R1爲隨意地經各自獨立地選自下列之取代基所取代的 CVC6烷基··羥基、氟、氯、溴、碘、Ci-C*烷氧基、CF3、 -CkOKCi-C# 烷基）、_0( = 〇）-0-((：!-0〇 烷基、-OOOMCVC^ 烷基）、= 烷基）（Ci-C2烷基）、-NHCOCCi-C^烷 基）、-C0〇H、-COOd-CA 烷基）、烷基）、-C0N (Ci-C# 烷基）（C〗-C2 烷基）、-S(c〗-c4 烷基）、-CN、-n〇2、-s〇( Ci-C# 烷基）、-SC^Ci-C% 烷基）、-S02NHCCVC4 烷基）及-S〇2N( c!-c4烷基）（c!-c2烷基），其中前述R1基團中的各個CVC4烷 基可隨意地含有一或兩個雙鍵或三鍵； R2爲可隨意地含有一至三個雙鍵或三鍵的G-Cu烷基 ，芳基或（Ci-C#伸烷基）芳基，其中該芳基以及該（C^-C^伸 烷基）芳基中的芳基部份係選自苯基、萘基、噻吩基、苯並 (請先閲讀背面之注意事 4 -項再填· 裝— :寫本頁) 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -7- 477787 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（5 ) 噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋 喃基、苯並呋喃基、苯並噻唑基、異噻唑基、吡唑基、吡 咯基、吲哚基、吡咯並吡啶基、噁唑基及苯並噁唑基；c3 -匕環烷基或（C — C6伸烷基）（C3-C8環烷基），其中該環烷基的 一或兩個碳原子以及該（Ci-Ce伸烷基）（C3-C8環烷基）的5至8 節環烷基部份可隨意並各自獨立地爲氧或硫原子所替代或 爲NZ所替代（其中Z爲氫、CmC%烷基或苯甲基），且其中 前述的各個R2基團可隨意地爲一至三個各自獨立地選自下 列的取代基所取代：氯、氟、羥基及烷基，或爲選自 下列的一個取代基所取代·· CVC6烷氧基、-〇C( = 〇）（CVC6 烷基）、-OCbCOmCi-CA 烷基）（Ci_C2 烷基）、-S(Ci-C6 烷基）、 胺基、-NIKCi-G 烷基）、-Ν((^-(：2 烷基 KCVG 烷基）、 C4 烷基 hCKCVC% 烷基）、-NHCCKC^C% 烷基）、-C〇〇H、 -COC^Ci-C% 烷基）、-CONHiCVCN 烷基）、-COmCi-C% 烷基 KCi -C2 烷基）、-SH、-CN、-NOS、-SCKCi-C# 烷基）、-SCMCi-C% 烷基）、-SChNHiCVCA烷基）及-S〇2N(Ci-C4烷基）（Ci-C2烷基） 9 -NR A2或CRH1。可形成經飽和的3至8節環，其中的 5至8節環可隨意地含有一或兩個雙鍵，而且此類5至8節 環的一或兩個環中碳原子可隨意且各自獨立地爲氧或硫原 子所替代或爲NZ2所替代，其中Z2爲氫、苯甲基或Ci-C#烷 基； R3爲氫、烷基、-CKCi-C#烷基）、氯、氟、溴、碘 、4(<：1-〇4烷基）或-3〇2((：1-〇4烷基）； ---------II - r (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐） -8 - 477787 A7 _____ B7 五、發明説明（6 ) R8，R9和R12係各自獨立地選自氫及匕-匕烷基； 連接至碳原子上的R4和R6係各自獨立地選自氫、C!-烷基、氟、氯、溴、碘、羥基、羥基烷基）、三氟 甲基、氰基、胺基、硝基、-CKCi-C%烷基）、·Ν(ίνί：4烷基）( Ci_C2 烷基）、-CH2SCH3、-SiCi-CA 烷基）、-CCKCi-C% 烷基）、 -◦(^阳或-以二⑴以^^完基^其中在前述“及“基團中 的各個Ci-G烷基部份可隨意地含有一個雙鍵或三鍵；且 R6，當連接至氮原子時，係選自氫及（Κ4)烷基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R5爲經取代的苯基、萘基、吡啶基或嘧啶基，其中各 個前述的R5基團係爲二至四個取代基R13所取代，其中最 多三個該取代基可各自獨立地選自氯、烷基、-CKCi-C6烷基）及-(C^C%伸烷基）0((^-(：6烷基），而且其中一個該取 代基可獨立地選自溴、碘、甲醯、氰基、三氟甲基、硝基 、胺基、-NIKCi-C% 烷基）、-Ν((^-〇2 烷基 KCi-C% 烷基）、-C( = 0)0((^-^ 烷基）、-ChOMCVCA 烷基）、-COOH、-SOzNHCCV C4 烷基）、-SChNCCVC^ 烷基 KCVC4 烷基）、-S〇2NH2、-NHS〇2 (Κ4 烷基）、-(C〇-Ci 伸烷基烷基）、-(Co-C!伸烷 基）-3〇-(〇1-〇2烷基）、-((：。-〇1伸烷基）4〇2-((：1-〇2烷基）及（(：1-C4伸烷基）_〇H，且其中前述R5基團中的各個C^-C%烷基及 Ci-C%烷基部份可隨意地爲一或兩個各自獨立地選自氟、羥 基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基及乙醯的取代基所取代 R7爲氫、甲基、鹵素（如氯、氟、碘或溴）、羥基、甲 氧基、-ChOKCi-C^ 烷基）、-0( = 0)0((^-(:2 烷基）、羥甲基、 -9- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） 477787 A7 B7 五、發明説明（7 ) 三氟甲基或甲醯； R1Q爲氫、羥基、甲氧基或氟；且 R11爲氫或Ci-C%烷基； 但先決條件爲在式I之含有D、E、K及G的環中， 不能有彼此相鄰的兩個雙鍵。 更爲具體之式I體系的實例爲下列化合物，即其中X 爲氧、硫或NR8，其中R8定義如前，各虛線表示可爲雙鍵 且（R)n表示零至四個取代基，其中此類取代基係定義如前 述式I中之定義。 ---------^裝-- V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477787 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477787 A7 B7 五、發明説明
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -12- 477787 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1〇 )
---------0-^丨| (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477787 A7 B7 五、發明説明（11
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5 IR 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -14- 477787 A7 B7 五、發明説明（12 )
本發明中更爲具體之體系包括式I之化合物，其中B 爲'CHI^R2、-NRiR2、-NHCHVR2、-OCHI^R2、或-SCHW
，且烷基，其可隨意地爲一個羥基、氟、CF3或 c 1 -c4烷氧基所取代且可隨意地含有一個雙鍵或三鍵；而意 R2爲苯甲基或Ci-C%烷基，其可隨意地含有一個雙鍵或三键 ，其中該（^-(:6烷基以及該苯甲基的苯基部份可隨意地爲S 個氟、羥基、CF3、C!-C2烷基、K2烷氧基或氯所取代 〇 其他本發明中更爲具體之體系包括式I之化合物，其 中B爲或包含NVR2或CNRlM之部份，此部份形成飽和 或不飽和的5-節碳環，其中一個環中碳原子可隨意地爲氧 或硫原子所替代。 其他本發明中更爲具體之體系包括式I之化合物，其 中R3爲甲基、乙基、氯或甲氧基；R4，R6，R8， R9，和 R12各自獨立地爲氫或甲基；且R5爲二-或三-取代的苯基、 吡啶基、或嘧啶基，其中最多三個取代基可各自獨立地選 自 Ci-C% 烷基、-CMCi-C% 烷基）及-(Ci-C% 伸烷基烷 基），而且其中一個該取代基可獨立地選自-(Co-G伸烷基）-S-(Ci-C2烷基）、-(Co-C〗伸烷基烷基）、-(〇。-〇丨伸 院基）-S〇2-(Ci-C2院基）、CF3、-〇CF3、-CH〇、-(C1-C4 伸院 基）-〇H、氰基、氯、氟、溴及碘，且其中各個前述的（CS-C〇烷基可隨意地含有一個雙鍵或三鍵。 其他本發明中更爲具體之體系包括式I之化合物，其 中 A 爲 N、CH 或 CCH3。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Γ請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 15 477787 A7 ______B7 五、發明説明（13 ) 其他本發明中更爲具體之體系包括式〗之化合物，其 中G爲N。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * 其他本發明中更爲具體之體系包括式I之化合物，其 中G爲碳且該含有D、 E、 K及G的環爲苯並環。 其他本發明中更爲具體之體系包括式I之化合物，其 中G爲N; D爲NH或N(甲基）；且E^K爲CH2-CH2、 CH = CH、C(〇）-CH2 或 CH2-C(〇）。 其他本發明中更爲具體之體系包括式I之化合物，其 中 G 爲 N 且 D二E二K 爲 C(〇）-〇-CH2、 CH2-0-CH2、 C(〇）-CH2 -CH2、 C(〇）-CH = CH、 CH2-CH2.CH2 , CH2-CH2-C(〇）、CH = CH-C(〇）、CH = CH-CH2、CH = CH-NH 或 CH = CH-NCH3。 本發明較佳化合物的實例爲： 4-(丁基-乙基-胺基）-2,6-二甲基-8-(2,4,6-三甲基-苯基）-5,8-二氫-6H-吼啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮； 8-(1-乙基-丙氧基）-6-甲基-4-(2,4,6-三甲基-苯基）-3，4-二氫-1H-口比啶並[2,3-b]吼嗪-2-酮； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8-(1-乙基-丙氧基）-6-甲基-4-(2,4,6-三甲基-苯基）-1，2,3 ，4-四氫-吼啶並[2,3-b]吼嗪； 4- (1·乙基·丙氧基）-2-甲基- 8-(2,4,6-三甲基-苯基）-喹啉 9 5- (1-乙基-丙氧基）-7-甲基-1_(2,4,6-三甲基-苯基）-1，4-二氫-2H-3-氧雜-1,8-二氮雜-萘； 5-(1-乙基-丙氧基）-7-曱基- l-(2,4,6-三甲基-苯基M，2-二氫-3-氧雜-1，8 -一氮雜-蔡-4 -酉同， -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477787 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（14 ) 8·(1-乙基-丙氧基）-1，6-二甲基-4-(2,4,6-三甲基-苯基）-1 ，2,3,4-四氫-哦啶並[2,3-b]吼嗪； (1-乙基-丙基M2-甲基- 8-(2,4,6-三甲基-苯基）-喹啉-4-基]-胺。 式I化合物的其他實例包括下列者： 4-(丁基-乙基-胺基）-2,6-二甲基- 8-(2,6-二甲基-4-溴-苯 基）-5,8-二氫-6H·吼啶並[2,3-d]嘧啶-7·酮； 4-(丁基-乙基-胺基）-2-甲基-8-(2,6-二甲基-4-溴-苯基）-5,8·二氫- 6H-吼啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4-(1-乙基-丙氧基）-2-甲基-8-(2,6-二甲基-4-溴-苯基）-5, 8-二氫-6H-吼啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮； (丁基-乙基M2-甲基- 8-(2,6-二甲基-4-溴-苯基）-5,6,7，8-四氫-吼啶並[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺； (丙基-乙基）-[2-甲基-8-(2,6-二甲基-4-溴-苯基）-5,6,7,8-四氫-吼啶並[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺； (二乙基）-[2-甲基- 8-(2,6-二甲基-4-溴-苯基）-5,6,7,8-四 氫-吼啶並[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺； (1-乙基-丙基）-[2-甲基- 8-(2,6·二甲基-4-溴-苯基）-5,6,7, 8-四氫-吼啶並[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺； (1-乙基-丙氧基）-2-甲基- 8-(2,6-二甲基-4-溴-苯基）-5,6, 7,8-四氫-哦啶並[2,3-d]嘧啶； 4-(丁基-乙基-胺基）-2-甲基- 8-(2,4,6-三甲基·苯基）-5,8-二氫-6H-吼啶並[2,3-d]嘧啶-7_酮； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） •17- 477787 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（15 )4-(1-乙基-丙氧基）-2-甲基-8-(2，4,6-三甲基-苯基）-5,8-二氫-61吼啶並[2,3-(1]嘧啶-7-酮； (丁基·乙基）·[2·甲基- 8·(2,4,6-三甲基-苯基）-5,6,7,8-四 Μ - 口It U定並[2，3 - d ]嚼 U定-4 -基]-胺； (丙基-乙基）·[2-甲基- 8-(2,4,6-三甲基-苯基）-5,6,7,8-四 氫-吼啶並[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺； (二乙基）-[2-甲基-8-(2,4,6-三甲基-苯基）-5,6,7,8-四氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-4_基]-胺； (1-乙基-丙基M2-甲基- 8-(2,4,6-三甲基-苯基）-5,6,7,8-四氫-吼啶並[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺； (卜乙基-丙氧基）-2-甲基·8-(2,4,6-三甲基·苯基）-5,6,7,8 -四氫-吼啶並[2,3-d]嘧啶； 8-(1-乙基-丙氧基）-6-甲基-4-(2,6-二甲基-4-溴-苯基）-3, 4-二氫-1H-哦啶並[2,3-b]吼嗪-2-酮； 8-(1·乙基-丙氧基）-6-甲基-4-(2,6-二甲基-4-溴-苯基）-1, 2,3,4-四氫-吼啶並[2,3-b]吼嗪； 4- (1-乙基-丙氧基）-2-甲基- 8-(2,6-二甲基-4-溴-苯基）-喹啉； 5- (1-乙基-丙氧基）-7-甲基-1-(2,6-二甲基-4-溴-苯基）-1， 4-二氫-2H-3-氧雜-1,8-二氮雜-萘； 5-(1-乙基-丙氧基）-7-甲基-1-(2,6-二甲基-4-溴-苯基）-1， 2-二氫-3-氧雜-1，8-二氮雜-萘-4-酮； 8-(1-乙基-丙氧基）-1,6-二甲基-4-(2,6-二甲基-4-溴-苯 基）-1，2,3,4-四氫-吼啶並[2,3-b]€嗪； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18- 477787 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（16 ) (1_乙基-丙基）-[2-甲基-8-(2,6-二甲基-4-溴-苯基）-喹啉-4-基]-胺； 4-(丁基-乙基-胺基）-2,6-二甲基-8-(2,6-二甲基-4-氯-苯 基）-5,8-二氫-6H-吼啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮； 8-(1-乙基-丙氧基）-6-甲基-4-(2，6-二甲基-4-氯-苯基）-3, 4-二氫_1Η·口比啶並[2,3-b]吼嗪-2-酮； 8-(1_乙基-丙氧基）-6-甲基-4-(2,6-二甲基-4-氯-苯基）-1， 2,3,4·四氫-吼啶並[2,3-b]吼嗪； 4- (1-乙基-丙氧基）-2-甲基- 8-(2,6-二甲基-4-氯-苯基）-喹啉； 5- (1-乙基-丙氧基）-7-甲基-1-(2,6-二甲基-4-氯-苯基）-1， 4-一^ 氣- 2H-3 -氧雑-1，8 - —^ 氣雑-奈， 5-(1-乙基-丙氧基）-7-甲基-1-(2，6-二甲基-4-氯-苯基）-1， 2 - —^氣-3-氧雑-1，8 - —^氣雑-桌-4 -醒， 8-(1-乙基-丙氧基）·1，6-二甲基-4-(2,6-二甲基-4-氯-苯 基）-1，2,3,4-四氫-吼啶並[2,3-b]吼嗪； (1-乙基-丙基）-[2-甲基-8-(2,6-二甲基-4-氯-苯基）-喹啉-4-基]-胺； 8_(1_羥甲基-丙氧基）-6_甲基-4-(2,4,6-三甲基-苯基）-3,4 -二氫-1H-吼啶並[2,3-b]吼嗪-2-酮； 8-( 1-羥甲基-丙基胺基）-6-甲基-4-(2,4,6-三甲基-苯基）-3,4-二氫-111-哦啶並[2,3讣]批嗉_2-酮； 8-(1-乙基-丙基胺基）-6-甲基-4-(2,4,6-三甲基-苯基）-3,4 -二氫-1H-吼啶並[2,3-b]吼嗪-2-酮； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、\呑 ·_線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19- 477787 A7 B7 五、發明説明（17 ) 8-二乙基胺基-6-甲基-4-(2,4,6-三甲基-苯基）-3,4-二氫-1Η _ 口比D定並[2,3 - b ] D比嗪-2 -酮； 8_(乙基-丙基-胺基）-6_甲基_4-(2,4,6-三甲基-苯基）_3,4-二氫-1H-吼啶並[2,3_b]吼嗪-2-酮； 8-(丁基-乙基-胺基）-6-甲基-4-(2,4,6-三甲基-苯基）-3,4-二氫-1H-吡啶並[2,3-b]吡嗪-2-酮； 8-(1-羥甲基-丙氧基）-6-甲基-4-(2,4,6-三甲基-苯基）-1，2 ，3,4-四氫-吼啶並[2,3-b]吼嗪； 8-( 1-羥甲基-丙基胺基）-6-甲基-4-(2,4,6-三甲基-苯基）-1，2,3,4-四氫-吼啶並[2,3-b]吼嗪； 8-(1-乙基-丙基胺基）-6-甲基-4-(2,4,6-三甲基-苯基）-1，2 ，3,4-四氫-吼啶並[2,3-b]吼嗉； 8-二乙基胺基-6-甲基-4-(2,4,6-三甲基-苯基）-1，2,3,4-四 氫-口比啶並[2,3-b]吼嗪； 8-(乙基-丙基-胺基）-6-甲基-4-(2,4,6-三甲基-苯基）-1，2, 3.4- 四氫-吼啶並[2,3-b]吼嗪； 8-(丁基-乙基-胺基）-6-甲基-4-(2,4,6-三甲基-苯基）-1，2, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3.4- 四氫-吼啶並[2,3-b]吼嗉； 4-(1-羥甲基-丙氧基）-2-甲基-8-(2,4,6-三甲基-苯基）-喹 啉； 4-(1_羥甲基-丙基胺基）-2-甲基- 8-(2,4,6-三甲基-苯基）-喹啉； 4-(1-乙基-丙基胺基）-2-甲基-8-(2,4,6_三甲基-苯基>喹 啉； -20- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477787 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（18 ) 4-二乙基胺基-2-甲基- 8- (2，4,6 -三甲基-苯基）_喹啉； 4-(乙基-丙基-胺基）-2-甲基- 8-(2,4,6-三甲基-苯基）-喹 啉； 4- (丁基-乙基-胺基）-2-甲基·8-(2,4,6-三甲基-苯基）-喹 啉； 5- (1-羥甲基-丙氧基）-7-甲基-1·(2,4,6-三甲基-苯基）-1，4 -二氫-2Η-3-氧雜-1，8-二氮雜-萘； 5-(1-羥甲基-丙基胺基）-7-甲基·1-(2,4,6-三甲基-苯基）-1，4-二氫-2Η-3-氧雜-1，8-二氮雜-萘； 5-(1-乙基-丙基胺基）·7-甲基-1-(2,4,6-三甲基-苯基）-1，4 -二氫-2Η-3-氧雜-1,8-二氮雜-萘； 5-二乙基胺基-7-甲基-1-(2,4,6-三甲基-苯基）-ΐ，4-二氫-2Η-3-氧雜-1,8-二氮雜-萘； 5-(乙基-丙基·胺基）-7 -甲基-1-(2,4,6-三甲基-苯基）-1，4_ 二氫-2H-3_氧雜·1，8-二氮雜-萘；及 8-(丁基-乙基-胺基）-6 -甲基- 4- (2,4，6-三甲基-苯基）-1，4_ 二氫-2H-3-氧雜-1，8-二氮雜-萘。 本發明亦有關用於治療、預防或抑制哺乳動物（包括 人類）之下列病症的藥學組成物··（a)可藉由拮抗CRF來進 行或促進其治療的病症，包括但不限於由CRF所誘發或促 成的病症，或（b)選自下列的病症：炎性病症諸如風濕性關 節炎和骨關節炎，疼痛，氣喘病，牛皮癖及過敏症；全身 性焦慮症；恐懼性病症；恐怖症；強迫觀念及強迫行爲的 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 、v". ·線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477787 A7 ____B7_ 五、發明説明（19 ) 病症；創傷後的壓力症，由壓力誘發之睡眠失調症；痛覺 認知諸如纖維變性肌痛；情緒失調病症諸如抑鬱，包括嚴 重抑鬱症，單一情境抑鬱，再發性抑鬱，幼童期受虐所誘 發之抑鬱，與行經前徵候群有關的情緒失調病症，及產後 抑鬱；心境惡劣；兩極病症；循環精神病；慢性疲勞徵候 群；壓力誘發之頭痛；癌症；刺激性腸徵候群；局部性迴 腸炎（克隆氏病）；痙攣性結腸；手術後腸絞塞；潰瘍；腹 瀉；壓力誘發之發燒；人類免疫不全病毒（HIV)感染；神經 變性疾病諸如阿茲海默氏病，帕金森氏病，及杭丁頓氏病 ;胃腸疾病；飮食失調病症諸如厭食症及神經衰弱性貪食 :出血性壓力症；化學品依賴和成癮（如，對酒精、尼古丁 、古柯鹼、海洛因、苯並二氮雜Ϊ、或其他藥品的依賴）； 藥物和酒精戒除徵狀；壓力誘發之精神病情境；具有正常 功能之甲狀腺病的徵候群；不當止痢激素（ADH)徵候群； 肥胖病；不孕症；頭部創傷；脊髓創傷；局部缺血神經單 位損傷（如，腦部局部缺血諸如腦海馬局部缺血）；激發毒 性的神經單位損傷；癲癇；中風；免疫官能障礙包括壓力 誘發之免疫官能障礙（如，豬壓力徵候群、牛運送熱、鼻痕 發作性纖維顫動、以及由雞臨盆、羊剪毛壓力或狗之與人 類-動物交互作用有關的壓力所誘發之官能障礙）；肌肉痙 攣；尿失禁；阿茲海默氏型老年癡呆症；多梗塞癡呆症； 肌萎縮性側索硬化；高血壓；心動快速；充血性心臟衰竭 ;骨質疏鬆症；早產；以及低血糖症，該藥學組成物包含 治療此類病症有效量之式I化合物，或其藥學上可接受的 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22- 477787 A7 ____ B7 五、發明説明（20 ) 鹽，以及藥學上可接受的載劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明還關於治療、預防或抑制哺乳動物（包括人類） 之下列病症的方法：（a)可藉由拮抗CRF來進行或促進其治 療的病症，包括但不限於由C R F所誘發或促成的病症，或（ b)選自下列的病症：炎性病症諸如風濕性關節炎和骨關節 炎，疼痛，氣喘病，牛皮癬及過敏症；全身性焦慮症；恐 懼性病症；恐怖症；強迫觀念及強迫行爲的病症；創傷後 的壓力症，由壓力誘發之睡眠失調症；痛覺認知諸如纖維 變性肌痛；情緒失調病症諸如抑鬱，包括嚴重抑鬱症，單 一情境抑鬱，再發性抑鬱，幼童期受虐所誘發之抑鬱，與 行經前徵候群有關的情緒失調病症，及產後抑鬱；心境惡 劣；兩極病症；循環精神病；慢性疲勞徵候群；壓力誘發 之頭痛；癌症；刺激性腸徵候群；局部性迴腸炎（克隆氏病 );痙攣性結腸；手術後腸絞塞；潰瘍；腹瀉；壓力誘發之 發燒；人類免疫不全病毒（HIV)感染；神經變性疾病諸如阿 茲海默氏病，帕金森氏病，及杭丁頓氏病；胃腸疾病；飮 食失調病症諸如神經衰弱性厭食症及貪食；出血性壓力症 :壓力誘發之精神病情境；具有正常功能之甲狀腺病的徵 候群；不當止痢激素（ADH)徵候群；肥胖病；不孕症；頭 部創傷；脊髓創傷；局部缺血神經單位損傷（如，腦部局部 缺血諸如腦海馬局部缺血）；激發毒性的神經單位損傷；癲 癇；中風；免疫官能障礙包括壓力誘發之免疫官能障礙（如 ，豬壓力徵候群、牛運送熱、鼻疽發作性纖維顫動、以及 由雞臨盆、羊剪毛壓力或狗之與人類-動物交互作用有關的 -23- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477787 A7 B7 五、發明説明（21 ) 壓力所誘發之官能障礙）；肌肉痙攣；尿失禁；阿茲海默氏 型老年癡呆症；多梗塞癡呆症；肌萎縮性側索硬化；化學 品依賴和成癮（如，對酒精、尼古丁、古柯鹼、海洛因、苯 並二氮雜¥、或其他藥品的依賴）；藥物和酒精戒除徵狀； 高血壓；心動快速；充血性心臟衰竭；骨質疏鬆症；早產 ;以及低血糖症，該方法包含將治療此類病症有效量之式 I化合物，或其藥學上可接受的鹽，投服於需要此類治療 的病患。 本發明亦關於治療或預防哺乳動物（包括人類）之下述 病症或病況的方法，即可經由抑制CRH結合蛋白質來進行 或促進其治療或預防的病症或病況，該方法包含將抑制 CRH結合蛋白質有效量之式I化合物，或其藥學上可接受 的鹽，投服於該哺乳動物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明亦有關用於治療或預防哺乳動物（包括人類）之 下述病症或病況的藥學組成物，即可經由抑制CRH結合蛋 白質來進行或促進其治療或預防的病症或病況，該藥學組 成物包含抑制CRH結合蛋白質有效量之式I化合物，或其 藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載劑。 本發明包括式I化合物的所有光學異構物及其他立體 異構物。當此類化合物包含一或多個對掌中心時，應瞭解 的是本發明包括此類化合物的消旋混合物及所有各別的對 映異構物和非對映異構物，以及它們的混合物。 本發明化合物包括與前述化合物相同但其中一或多個 氫、氮或碳原子爲其同位素所替代的化合物（如，氚或碳- -24- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477787 附件一 A:第861〇9"0號專利申請案中文說明書修正頁 -一 民國89年9月呈
五、發明說明P 简尤 .:蠢 f?
μ同位素）。此類化合物可在新~藤7^謝藥學動力學硏究中以 及結合檢定中用作硏究及診斷的工具。 本發明之詳細說明 下式II至V的化合物可在式I化合物的合成中用作中 間體。
(請先閱讀背面之注意事S 裝—— 寫本頁)
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之
IV V 在上述式II-V之化合物中，T爲氯、溴、碘或 -〇S〇2CF3; W爲氰基、-CHO、或-C〇〇（C〇-C4烷基）；且A, D, E, K, G, R3，及R5定義如前述式I中者。 製備本發明化合物及組成物的方法敘述如下。在下文 的討論及反應流程中，R1至R13，A， B, D, E, K，G ,Z, Z2, T及W,虛線以及結構式I、II、III、IV及V ,除非另有指明，否則均定義如前。而反應流程1至3中 指氮原子可視情況位於環之任何位置上 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -25 - 477787 A7 B7 五、發明説明b
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26- 477787 A7 B7 五、發明説明θ ) 反應流程
•〈R)r Xx = Br , 1
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
HPN
-<R),
-(R>, v-a IV -b R=C1-C2 alkyl 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 27 - 477787 A7 B7 五、發明説明（25 反應流程2 (續）
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -28- 477787 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（26 ) 反應流程3
V一 c I------^111丨裝------訂-----·線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -29- 477787 A7 B7 五、發明説明（27 反應流程4
COOH B R4
、XH B R4
Is 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、NH is
I-B ---------mp-^------訂-----·線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -30- 477787 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（28 ) 反應流程5
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(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、1Τ
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -31 - 477787 A7 B7 五、發明説明（29 )
XII XIII X = NR8, 0, S Xx = Cl,Br, I ,-〇ns
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6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 訂 :線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 32 _
I 477787 A7 B7五、發明説明（3〇 )
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） -33- 477787 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（31 ) 其中B爲-NVR2或-NHCRU11之式I化合物可經由下 述方法製備，即在鹼（有或沒有和有機金屬化合物諸如 Cu(I)X(其中X爲氯、溴或碘）一起），或酸（諸如p_Ts〇h(Ts = 甲苯磺醯）或另一種空間位阻酸）或熟習此技藝者所熟知的 相等試劑存在下，令其中T爲氯、溴、或碘的式Π化合物 與式BH之化合物反應。適用於此反應的溶劑包括DMSO、 NMP及THF。過量的BH可同時用作反應物及鹼。其他鹼 類諸如碳酸鉀或鈉、三烷基胺、烷醇）鉀或鈉或氫化 鈉也可使用。當R7爲電子吸取基團諸如_C〇〇(Cl_C4烷基）或 CN時，通常在約室溫至約1 3(TC的溫度下進行該反應。當 R7爲非電子吸取基團時，反應溫度通常爲約5(TC至約270 °C，且壓力通常爲約4 psi至約300 psi。可使用加壓反應 器。 或者，式I化合物可經由下述方法製備，即在銷（Π)或 鈀（〇)催化劑諸如Pd(〇Ac)2或Pd(PPh3)4，以及消旋或對掌膦 基化合物諸如2,2-雙（二苯基膦基）-1,1-聯萘（binap)的存在 下，令其中T爲溴或碘的式II化合物與1當量或過量之BH 及鹼（諸如碳酸鈉或鉀或是（C^C4烷醇）鈉或鉀）反應。或是 ，可在適當的惰性（亦即對該反應爲惰性）溶劑中（諸如甲苯 、二甲苯、或二噁烷或硕戊環），在約室溫至約1 8〇它下， 較佳爲約迴流溫度下，直接使用預先製備的Pd(II)(BINAP) ο 其中 Β 爲·OCWR11、-SCWR11、或-NHCWR11 的 式I化合物可經由下述方法製備，即在能使式BH之化合物 1Γ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· ·線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -34- ,//87 ,//87 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 —---------B7 五、發明説明（32 ) 去質子化的鹼（如，氫化鈉或鉀，或有機金屬鹼諸如二異丙 基酶胺鈉、雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鈉、二異丙基醯胺鋰 、雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰、CMC4烷醇鈉或正丁基鋰） 存在下，於適當的溶劑中（諸如四氫呋喃、乙腈、二甲亞硕 、丙酮、C2-C5烷醇、氯仿、苯、二甲苯、甲苯、Ν,Ν-二 甲替甲醯胺（DMF)、二氯甲烷、1-甲基·2_吡咯烷酮（NMP)或 兩或多種上述溶劑的混合物（如，DMSO和THF))，在約0 ^至約180 °C的溫度下，較佳爲約50 °C至約180 °C的溫度 下，令其中T爲氯、溴或碘的式π化合物與BH反應。 其中 B 爲-CRU11、-◦(C^CWyR1、-CI^RHNHR1、 •ClTRnOR1、-CrUr1或_C(0)r2的式i化合物可如下文所 述由其中W爲氰基、甲醯或羧基的式III化合物製得。 令其中W爲氰基之式III化合物與含有R2基團之格納 得試劑（Grignard reagent)反應，會產生其中B爲-COR2之相 應的式I化合物。進一步令其中B爲COR2之式I化合物與 含有R1之格納得試劑反應，則會產生其中B爲-CWOH之 相應的式I化合物。令其中W爲甲醯之式III化合物與含有 R2基團之格納得試劑反應，會產生其中B爲-CHR2OH之相 應的式I化合物。適用於上述格納得反應的溶劑包括醚類 溶劑諸如THF、乙醚、二噁烷及1，2-二甲氧基乙烷。 其中B爲-CWR11或-CiCzCI^R11)!^的式I化合物可藉 由習知方法製備。因此，令其中3爲<以’112’〇耵其中111’與 R2’各定義如R1與R2，但R1’可以不是R1且R2’可以不是R2) 的式I化合物與酸（諸如在乙酸中的濃硫酸）或伯格司（ ---------束------訂-----·線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -35- 477787 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（33 ) Burgess)內鹽（諸如（羧基胺基磺醯）三乙基氫氧化銨甲酯）反 應，會產生其中B爲- ChCWjR1的式I化合物。在CVC4 烷醇溶劑、乙酸乙酯、苯或THF中，利用碳上鈀（Pd/C)或 氧化鉑催化劑，將其中B爲- CCzCWjR1的式I化合物氫 化，會產生其中B爲-CHVR2的式I化合物。在惰性有機溶 劑諸如四氯化碳中，令其中B爲-CWOH的式I化合物與 二乙基胺基三氟化硫或三苯膦/四氯化碳反應，會產生其中 B各爲-CWF或-CWCl的式I化合物。 在適當惰性溶劑諸如烷醇中，以硼氫化鈉還原 其中B爲-C〇R2的式I化合物，會產生其中B爲-CHR2〇H的 式I化合物。在惰性有機溶劑諸如DMF、乙醚、DMSO、 二噁烷、或THF中，於鹼諸如氫化鈉（NaH)存在下及約室溫 下，以烷基鹵（諸如烷基碘）將其中B爲·CHVOH的式I化合 物烷基化，會產生其中B爲-CHfOR1之相應的式I化合物 〇 其中B爲-CVRKNHR1的式I化合物可藉由習知方法製 備，諸如在適當惰性溶劑諸如匕-(：4烷醇或乙酸中，以適當 的胺及還原劑（諸如氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉或 四氫化鋰鋁）將其中B爲-C(〇)R2之相應式I化合物還原性胺 化。 利用此技藝中所習知的標準方法（如利用勞森（ Lawesson)試劑或五硫化二磷（P2S5))可將其中B爲-C(〇）R2之 式I化合物轉化爲其中B爲-C(S)R2之式I化合物。於約室 溫至約迴流溫度下，以還原劑諸如在（G-Cd烷醇中之氫硼 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -36- 477787 A7 __B7 五、發明説明（34 ) 化鈉或在THF或乙醚中之四氫化鋰鋁，還原其中B爲 -C(S)R2之式I化合物，可得其中B爲-CHR2SH之相應的式I 化合物。在鹼（諸如氫化鈉）存在下，於惰性溶劑諸如DMF 中，以及約室溫至約迴流溫度下，以烷基鹵（諸如烷基碘） 將其中：6爲_(：111123^1之式I化合物烷基化，可獲得其中B爲 -CHVSR1之相應的式I化合物。 式II化合物可如下文所述由式IV或V化合物製得。 其中T爲氯、溴或碘的式II化合物可製備如下，即在 有或沒有二（Ci-C%烷基）苯胺（較佳爲二乙基苯胺）的存在下 ，有或沒有溶劑（諸如二氯乙烷、DMF、二甲亞硕（DMSO) 或乙醯胺）的情況下，以及約室溫至約180 °C (較佳爲約100 °C至約150 °C )下，令式IV化合物與一當量至過量的P〇T3( 其中Τ爲氯、溴或碘）反應。或是，其中Τ爲氯、溴或碘的 式II化合物可製備如下，即在適當的情性溶劑諸如硕戊環 、DMSO、DMF、或乙腈中，於約60°C至約180°C下，令 其中T爲-OS〇2CF3之相應的式II化合物與鹵化鈉或鉀反應 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中T爲-OS〇2CF3的式II化合物可製備如下，即在鹼（ 諸如三乙胺或吡啶）存在下，於適當的惰性溶劑（諸如THF 、二氯甲烷、二噁烷、乙醚或甲苯）中，以及約〇 t至約50 °C的溫度（較佳爲約〇°C至約室溫）下，令式IV化合物與 Tf2〇反應。
或是，其中T爲氯、溴或碘的式II化合物可製備如下 ，即在適當的惰性溶劑（諸如乙腈、丙酮、二氯甲烷、THF 本矣氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 〇7 _ ' 477787 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（35 ) 、一卩惡院、本、甲苯、—^氯乙院、DMF、DMSO或]Sf -甲基 口比咯烷酮（NMP))中，於約室溫至約150 °C (較佳爲約4〇 t至 約100°C)下，令式V化合物與（Ci-C?院基）腈和Cu(I)T2(其 中τ爲氯、溴或碘）反應。 其中W爲氰基的式III化合物可製備如下，即在適當 的惰性溶劑諸如二甲亞硕、DMF、甲苯或二甲苯中，於約 室溫至約18(TC (較佳爲約60 °C至約15(TC )下，有或沒有 Pd(II)〇Ac或Pd(0)(PPh3)4的情況下，令其中T爲氯、溴或 碘之相應的式II化合物與氰化鉀、氰化銅、氰化鈉或二（Cl -C4烷基）氰化鋁反應。 其中W爲-CHO或-COOH的式III化合物可製備如下， 即在適當的惰性溶劑諸如THF、二噁烷、乙醚、苯或二氯 甲烷中，於約-120 °C至約室溫（較佳爲約-110 °C至約-60 °C ) 下，令其中T爲溴或碘的式II化合物與有機鋰試劑（諸如t_ BuLi、s-BuLi、或n-BuLi)反應，接著，以適當的親電子物 諸如DMF或C〇2(氣體或乾冰形式）驟止反應，而各得其中 W爲-CHO及-COOH的式III化合物。 應予瞭解的是，一般有機化學知識均可應用於所有所 述及的反應情況中，而可改變在此所提及之反應序列。反 應序列的改變係基於在序列中特定步驟上特定反應的實用 性，諸如在合成的任何階段中使用可處理的保護基團，或 在合成的任何較便利的階段中將酯基團還原成相應的C〃C4 烷基。藉由文獻中所述之方法，可將其中R3爲溴、氯、 -C〇〇（Ci-C4院基）或-C〇〇H的式I化合物轉化爲其中R爲（Ci --------------IT-----_ 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -38- 477787 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（36 ) -C4烷基）、-〇（(：! -C4烷基）、F或- S(C!-C4烷基）的相應化合物 。此項轉化作用可以不需要在特定合成的最後階段時進行 ，而在較早階段時進行可能較爲便利。 其中R3爲-GMCi-C#烷基）或-SCCVC%烷基）之式I或其他 所提及通式的化合物可製備如下，即令其中R3爲氯、溴或 碘的相應化合物與親核物（諸如G-C4烷醇或Ci-CN烷硫醇） 及有機或無機鹼反應。適用於此反應的鹼類包括鈉及氫化 鈉。 其中R3爲氟之式I或任何其他所提及通式的化合物可 製備如下，即在適當的惰性溶劑（諸如DMSO、二氯甲烷或 四氫呋喃，以四氫呋喃較佳）中，令其中R3爲氯的相應化 合物與四丁基氟化銨反應。反應溫度可在約室溫至約1 80 °C的範圍內。在適當的惰性溶劑諸如THF、乙醚、或二噁 烷中，於約室溫至約l〇〇°C的溫度下，利用LiAlH4/AlCl3還 原其中R3爲酯的化合物，可得其中R3爲甲基的相應化合物 。利用此技藝中所習知的方法可將其中B爲-CO〇H之化合 物轉化成其中B爲-CCKCi-Cs烷基）的相應化合物。利用標 準文獻方法還原其中B爲-CCKC^Cs烷基）的化合物，可得 其中R3爲多種（Ci-Cs烷基）衍生物的化合物。 式IV - a的化合物，其中右方的六節環爲苯並、D[t卩定並 、嘧啶並、或噠嗪並環，（R)n爲零至三個定義如式IV中的 取代基，且R3、R5及R7定義如式IV中者，可如反應流程 1所示，由式VI-a之化合物起始而製備，在該VI-a化合物 中，6-節環爲苯並、吡啶並、嘧啶並、或噠嗪並環，（R)n —•n I—11—ΙΛ_^— I—11—~~ 訂----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -39- 477787 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（37 ) 爲零至三個定義如先前式IV化合物中所定義的取代基，且 X1爲Br或I。式VII-a的化合物可利用文獻中所述之鈴木（ Suzuki)偶合法、史地耳（Stille)偶合法或烏耳門（Ullman)二 芳基合成法予以製備（請參見Tetrahedron Lett.，3_7_, 1043-1044，1996; Tetrahedron, 36, 3 1 1 1-4, 1995; J. Chem. Soc. Chem· Commun·，255 1-2553, 1995; J. Org. Chem·, 49, 5237 -5243，1984; Synlett，765-766，1995; Synlett, 207，1992)。 適用之反應條件的實例爲··（a)在催化量（0.5莫耳％至50莫 耳％)之Pd(0)或Pd(II)化合物，以及消旋或對掌膦基配合基（ 較佳爲Pd(PPh3)4)的存在下，於適當的惰性溶劑（諸如二甲 氧基乙烷（DME)、N，N-二甲替甲醯胺（DMF)、苯、二甲基乙 醯胺（DMA)、匕-匕烷醇諸如乙醇、二噁烷或N-甲基吡咯烷 酮（NMP))中，以及約25 °C至約150 °C的溫度（較佳爲約室溫 至約120 °C )下，令其中X1爲Br或I的式VI-a化合物與R5-B(OH)2及鹼（諸如碳酸鈉水溶液、氫氧化鈉水溶液、 Ba(OH)2、 Cs2C〇3、K3P〇4、 10%TIOH、（Ci-C* 烷醇）鉀或鈉 )反應。 或是，可利用文獻中所述之方法製備式VII-a的化合 物（請參見 Tetrahedron, 49, 49-64, 1993; Chem. Ber. 93， 2479-2484，1960; Can. J. Chem·，38_? 1445, 1960; Can. J. Chem·，38_, 2152-2158, 1960; Pol. J. Chem., 66_, 801-805, 1992; Chem. Pharm. Bull., U，3460-3464，1983)。 式Vlll-a的化合物可利用已知方法將硝基還原成胺基 而製得。較佳的方法爲使用5-10%之碳上鈀（Pd/C)，在約14 ---------3¾-裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ¾ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 40 477787 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（38 ) psi至約55 psi之壓力下，及約室溫下，於惰性溶劑（諸如 乙酸乙酯、苯、THF、或烷醇）中，進行氫化作用。 式IV-a化合物可藉由下法製備，即在酸或劉易士（ Lewis)酸存在下，有或沒有溶劑的情況下，加熱通式爲R3-◦ (CO-CfUm-COCKCi-G烷基）的式VIII-a化合物。此類反應 條件的實例爲：a)在多元磷酸中進行加熱；b)在酸催化劑（ 諸如p-Ts〇H、硫酸、HCl(g))存在下，於甲苯、苯或二甲 苯中，使用迪恩-史塔克（Dean-Stark)阱裝置進行加熱；及c )在劉易士酸（諸如SnCh、ZnCh/HCl或A1C13)存在下，於適 當溶劑（諸如二氯乙烷、Ph2〇或導熱姆A(—種換熱劑））中 進行加熱。 式IV_b&V-a的化合物，其中右方的六節環爲苯並、 吡啶並、嘧啶並、或噠嗪並環，（R)n爲零至三個定義如式 IV中的取代基，且R3、R5及R7定義如式IV中者，可如反 應流程2所示，由式VI-b之化合物起始而製備，在該VI-b 化合物中，6-節環爲苯並、吡啶並、嘧啶並、或噠嗪並環 ，（R)n爲零至三個定義如先前式IV化合物中所定義的取代 基，X1 爲 Br 或 I 且 W1 爲 CN、-(：〇^^2或-COCKCi-C:烷基）。 將式VI-b化合物轉化爲式VIII-b化合物的作用可藉由類似 於前述將式VI-a化合物轉化爲式VIII-a化合物的方法來進 行。式IV-b及V-a的化合物可如反應流程2所示製備如下 ，即在劉易士酸（諸如SnCU、AlCh、TiCl3或ZnCl2)存在下 ，於二氯乙烷中及迴流下，將其中W1各爲-COCKC^G烷基 )和CN的化合物，與適當的烷基）一起 --------娘------訂-----·線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -41 - 477787 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（39 ) 加熱。在迴流下以在H2〇/(Cl-C4烷醇）中的氫氧化鈉，或在 室溫至迴流溫度下以在水/THF或水/二噁烷中的氫氧化鋰 ，進行IV-b及V-a的鹼水解作用，然後在約140 °C至約180 °〇下，於油浴中加熱之而進行去羧基作用，可各製得式IV -c及V-b的化合物。 式IV-d化合物可如反應流程3所示製備如下，即在乙 酸或適當的惰性有機溶劑（諸如甲苯、二噁烷、乙腈、二氯 甲烷或氯仿）中，於25 °C至約150 °C下（較佳爲迴流溫度下） ，令其中W1爲-COCKCVC^烷基）或-CONH2的式VIII-b化合 物與（R3CO)2〇或R3COOH或烷基）3反應，然後在 85%磷酸或酸水溶液（諸如乙酸、鹽酸或硫酸水溶液）中，較 佳爲50-85 %磷酸中加熱之。或是，在約180 °C至約230 °C 下，將其中W1爲- COCKCVG烷基）或- C〇NH2的式VIII-b化 合物與通式爲r3c〇nh2之化合物一起加熱，而得式IV-d之 化合物。式V-c化合物可如反應流程3所示，藉由在約迴 流溫度下，將其中W1爲CN的式VIII-b化合物與過量之通 式爲R3C〇NH2的化合物一起加熱而製得。 其中X爲〇、S、或NR8的式I-A化合物可如反應流程 4所示，以式IX化合物起始而製得。其中R4爲Η且X爲〇 的式X化合物可製備如下，即在THF、乙醚或二噁烷中， 於約室溫至約迴流溫度下，以例如1^八1114或二異丁基氫化 鋁還原式IX之相應化合物。其中R4爲氫且X爲硫之式X化 合物，可藉由文獻中習知的標準方法將-CH2〇H基團轉化爲 相應的-CH2SH基團而製得。利用文獻中所述之方法，以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -42- 粟 訂— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 477787 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _五、發明説明（4〇 ) PCC(氯鉻酸吡啶$1¾)氧化其中R4爲Η且X爲◦之式X化合 物，可得含有甲醯基團之相應化合物。對此類甲醯基團施 以格納得加成作用（使用通式爲R4MgBr之格納得試劑），可 得其中R4定義如前述式〗中所定義的式X化合物。利用標 準文獻方法還原性胺化此類甲醯基團，可得其中R4爲Η且 X爲Ν之式X化合物。或是，將式IX化合物的羧酸轉化爲 相應的-CONR8基團，然後以ΒΗ3· DMS或UA1H4還原之， 可得其中R4爲Η且X爲NR8之式X化合物。 式Ι-A及Ι-C化合物可如反應流程4所示，各由式X及 IX化合物製得，即在惰性溶劑（諸如甲苯、二甲苯或苯， 較佳爲甲苯）中，零至十當量的水存在下，以及約70 °C至 約160t下，利用迪恩-史塔克阱裝置或在無水硫酸鈉存在 下，令其中X爲S、NR8、或〇的式X化合物與通式爲 R6CH〇或I^CIKOChC^院基）之化合物及酸催化劑（諸如p-Ts〇H、 HC1、 HBr或H2S〇4)反應。式I-B及Ι-D化合物可製 備如下，即在惰性有機溶劑（諸如二氯甲烷、THF、二噁烷 、乙醚、苯、氯仿，較佳爲二氯甲烷或無水THF)中，於約 〇°C至約25 °C下，令式X及IX化合物各與三光氣或硫光氣 及鹼（諸如三乙胺或吡啶）反應。 式I-G、I-E、I-Q及I-F化合物可如反應流程5所示 ，以其中X爲〇H的式X化合物起始而製得。式XI化合物 可製備如下，即在無水二氯甲烷中，於約室溫下，令式X 化合物與過量的亞硫醯氯反應。然後移除溶劑及過量的亞 硫醯氯，並在適當溶劑（諸如DMSO、THF、NMP、硕戊環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2][〇χ297公釐） -43 - --------^------訂-----ml 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 477787 A7 _____B7 __ 五、發明説明（41 ) 、或CHC4烷醇）中，於約室溫至約100 °c下（較佳爲約室溫 下），令餘留物與通式爲Na-、 K-或Li-CR'COOCi-C*院基）2 或Na-、K-或Li-CR4(CN)之化合物反應。式I-Q化合物可利 用文獻中習知的標準醯胺環化方法製得。此類方法包括酸 環化作用（諸如在40-85%磷酸中，於約100 °C至約150 °C下 進行加熱；在乙酸/HC1水溶液中進行加熱，或鹼水解，去 羧基作用，繼而進行醯胺環化作用）。式Ι-E化合物可藉由 溴化式I-Q化合物，然後進行鹼（諸如DBU或DBN)去除作 用而製得。式I-F及I-G化合物可藉由標準還原方法（諸如 與在THF中之BH3· DMS或BH3，或與在THF中之LiAlHU 一起加熱），分別還原式I-Q及Ι-E化合物而製得。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中（R)n爲零至三個諸如R4、R6、R8、R9或R12之取 代基的式I-H至I-L化合物可如反應流程6所示，以其中X 爲NR8、◦、或S的式XII化合物起始而製得。式XIII化合 物可製備如下，即在鹼（諸如三-(C!-C4烷基）胺、吡啶或經 取代之吡啶）存在下，於適當溶劑（諸如二氯甲烷、氯仿、 THF、DMSO、二噁烷、乙醚或二甲氧基乙烷（DME))中， 及約0°C至約180°C下（較佳爲約室溫至約60°C下），令式X π之相應化合物與醯基鹵（諸如xWmiOcoux1爲氯、溴、 碘、甲磺酸根或甲苯磺酸根，且L爲氯、溴或碘））反應。 令式XIII化合物與鹼反應可製得式I-H之化合物。適用於 此反應之鹼類包括鈉、氫化鈉、氫化鉀、二異丙基醯胺鋰 、丁基鋰、雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰、二異丙基醯胺鈉 及碳酸鈉或鉀。在適當溶劑（諸如乙醚、THF、二氯甲烷、 -44- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477787 A7 B7 五、發明説明（42 ) 二嚼烷、苯、甲苯或DME)中，有或沒有HMPA的情況下， 於約-78 °C至約室溫下，以鹼將式I-H之化合物烷基化，並 繼而以烷基鹵驟止反應，可製得式Ι-j之化合物。適用於 此反應之鹼類包括二異丙基醯胺鋰、雙（三甲基甲矽烷基） 醯胺鋰、二異丙基醯胺鈉及丁基鋰。令式〗_Η或1-〗化合物 與還原劑諸如ΒΗ3· DMS、BIL·、二異丁基氫化鋁或氫化 鋰鋁反應，會各產生式Ι-Κ或I-Ι之化合物。令式Ι-Η或I-J 化合物與P〇Cl3或PC15反應，並繼而與含有！^基團之有機 金屬化合物（諸如R63A1或R62Zn)反應，會產生在N-R5部份 之相鄰原子上有R6取代基的式I-Ι或I-K化合物。 式Ι-M至Ι-P化合物可如反應流程7所示，以類似於反 應流程6中所述之方法製備。式I-N、1-0及Ι-P中雙鍵的 形成，可利用文獻中已知的標準方法藉由溴化作用並繼之 以消去作用而達成。或是，式Ι-Ν、1-0及Ι-P之化合物可 藉由下法製備，即令式Ι-M化合物與鹼反應，並以 PhSeSePh、PhSSChPh、PhSSOPh、PhSSPh 或相等化合物 驟止反應，繼而以NaI〇4氧化之及以鹼進行消去作用。單 環吡聢或嘧啶起始化合物，諸如式IX、X及XIV化合物， 可藉由類似於PCT專利申請案PCT/IB95/00373中所述之方 法製備，該PCT申請案指定美國爲申請國家，於1 995年5 月18日申請並於199 5年12月21日公開。 式I化合物的酸加成鹽可藉由習用方式以一化學當量 之藥學上可接受的酸處理相應游離鹼的溶液或懸浮液而製 備。可以使用習用的濃縮或結晶技術來離析該等鹽類。適 I紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 : 45 - "" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ♦ 訂 4-777^7 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（43 ) 用酸類的實例有乙酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、酒石酸、 檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、苯甲酸、肉桂酸、富馬酸、 硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、胺基磺酸、磺酸類 諸如甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、以及相關的酸類。 式I化合物以及它們的藥學上可接受之鹽類（下文中統 稱爲「本發明之活性化合物」）可單獨或與藥學上可接受之 載劑一起以單一或多次劑量投服。適用的藥學載劑包括惰 性固態稀釋劑或塡料、無菌水溶液、油類（如，花生油、芝 麻油）以及各種有機溶劑。經由將式I化合物與藥學上可接 受之載劑組合而成之藥學組成物可便利地以諸如下列之多 種劑型投服：錠劑、粉末、菱形錠、乳液、油性軟凝膠、 糖漿、注射液及類似者。如果需要，這些藥學組成物可含 有其他成份諸如調味劑、黏合劑、賦形劑及類似物。因此 ，就口服而言，含有各種賦形劑（諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及 磷酸鈣）的錠劑可與各種崩解劑（諸如澱粉、甲基纖維素、 藻朊酸及某些複合矽酸鹽），以及黏合劑（諸如聚乙烯基吡 咯烷酮、蔗糖、明膠及金合歡膠）一起使用。此外，潤滑劑 諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石也常用於錠劑中。類 似型態的固態組成物亦可在軟或硬的塡充明膠膠囊方面用 作塡料。在這方面較爲理想的材料包括乳糖或牛奶糖以及 高分子量的聚乙二醇。當需要水性懸浮液或酏劑來作口服 時，其中的基本活性成份可與各種增甜劑或調味劑，著色 物或染料及，若需要，乳化劑或懸浮劑，以及稀釋劑（諸如 水、乙醇、丙二醇、甘油和它們的組合）混合。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .tt裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -46 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477787 A7 B7 五、發明説明（44 ) 就非經腸投服而言，可使用在芝麻油或花生油、丙二 醇水溶液、或無菌水溶液中含有本發明活性化合物或其藥 學上可接受之鹽的溶液。若需要，此類水溶液應予適當緩 衝，而且先以足夠的鹽水或葡萄糖使液態稀釋劑成爲等滲 的。這些特定的水溶液特別適於靜脈內、肌肉內、皮下及 腹膜內投服。所使用的無菌水性介質均可藉熟於此技藝者 所習知的標準技術便利地製得。 本發明活性化合物的有效劑量，如醫師所習知的，係 取決於所企求的投服途徑以及各種因素諸如病患的年齢和 體重。該等劑量亦取決於所欲治療之特定病症。例如，因 壓力誘發之病症、炎症、阿茲海默氏病、胃腸疾病、神經 衰弱性厭食症、出血性壓力症及藥物和酒精戒除徵狀等疾 病的每日劑量通常爲每公斤待治療病患之體重約0.1至約 50毫克。 可以用來測定本發明活性化合物及它們藥學上可接受 鹽類之CRF拮抗劑活性的方法述於Endocrinology, 116, 1653- 1659(1985)及 Peptides, !〇„，17 9- 1 88( 1985)中。式 I 化合 物之結合活性，以IC5〇値表示，通常在約0.5十億分之一 莫耳濃度（nanomolar)至約10微莫耳濃度之間。 可用來測定式I化合物之CRF結合蛋白質抑制活性的 方法述於 Brain Research, (1 997)，745(1,2)，248-256 中。 下文中將以實施例來例示本發明。但應予瞭解的是， 本發明並不受限於這些實施例的特定細節。熔點係未經校 正之數値。質子核磁共振光譜GH NMR)以及C13核磁共振 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -47- (請先聞讀背面之注意事項存填寫本頁) tr •被. 477787 A7 B7 五、發明説明（45 ) 光譜（C13 NMR)係在氘氯仿（CDC13)溶液中測量，且峰値是 以四甲基甲矽烷（TMS)下方之百萬分之一單位（PPm)的形式 表示。峰的形狀表示如下：s，單峰；d，雙重峰；t，三 重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，寬峰。 在實施例中使用了下列縮語辭：Ph =苯基；iPr = 異丙基；HRMS =高解析質譜。 實施例1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4_(丁基-乙基-胺基）-2,6-二甲基- 8-(2,4,6-三甲基-苯基）-5,8-二氣-6H-吼啶並「2,3-dl嘧啶-7-酮 將4-氯-2,6-二甲基- 8-(2,4,6-三甲基-苯基）-5,8-二氫-6H -吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮（75毫克，0.227毫莫耳）和N-丁基-乙基-胺（65毫克，0.682毫莫耳）在DMS〇（1毫升）中所成之 混合物，於135 °C之油浴中加熱15小時。以水驟止該反應 混合物，並以乙酸乙酯萃取之。乾燥有機層並予濃縮，而 得114毫克之粗製物。藉由矽膠柱純化作用（使用己烷中的 5%乙酸乙酯作爲洗提液），獲得50毫克呈無色油狀之標題 化合物。1H NMR (CDCh) 6 6·95 (s，1H)，6.94 (s，1H)， 3.2-3.55 (m, 4H), 2.88-3.05 (dd, 1H), 2.70-2.85 (m, 1H)? 2.55-2.70 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (s, 3H )，1_97 (s，3H)，1.5-1.65 (m，2H)，1.3-1.5 (m，2H)，1.35 ( d，3H)，1.2 (t，3H)，0·98 (t，3H) ppm。 實施例2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -48 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477787 A7 _____B7 _ 五、發明説明（46 ) 8-(1-乙某-丙氧某）-6-甲基·4-(2,4,6-三甲基-苯基）-3,4-二氫- 1H-吼啶並f2,3-bl吼嗪-2-酮 於_7 8°(：下將在丁1^(0.3毫升，0.3毫莫耳）中的1.0?^ 雙三甲基甲矽烷基醯胺鋰（LiN(SiMe3)2)，加入2-氯-N-[4-(l-乙基-丙氧基）-6-甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯基胺基）-吡啶-3-基 ]乙醯胺（40毫克，0.099毫莫耳）在無水THF中所成之經冷 卻溶液中，並在該溫度下攪拌1小時，然後靜置升溫至室 溫30分鐘。以水驟止該混合物，並以乙酸乙酯萃取之。乾 燥有機層並予濃縮，而得38毫克呈褐色晶體狀之標題化合 物。以矽膠柱層析法（使用己烷中的5%乙酸乙酯作爲洗提 液）純化該晶體，獲得29毫克（產率81%)呈白色晶體狀之標 題化合物，熔點 179-181 °C。4 NMR (CDCh) 5 7.75 (s， 1H), 6.95 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.22 (m, 1H)，2.32 (s，3H)，2·17 (s，3H)，2.16 (s，6H), 1.71 (m， 4H), 0.97 (m，6H) ppm o 實施例3 8-(1-乙基-丙氧基）-6-甲基-4-(2,4,6-三甲基-苯基）-1,2,3.4^ 氫吼卩定並[2，3 - b 1D比嗪 將8-(1-乙基-丙氧基）-6·甲基-4-(2，4,6-三甲基-苯基） 4-二氫-1H-吡啶並[2,3-b]吡嗪-2-酮（13毫克，〇·0354毫莫耳 )和2M硼烷二甲基硫醚複合物（BH3 · DMSK0.044毫升， 0.0884毫莫耳）在2毫升無水THF中所成之混合物，迴流加 熱2小時。以0.2毫升甲醇及0.2毫升濃鹽酸（HC1)驟止該混 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ ^ -49 - --------娘------訂----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477787 A7 __B7 五、發明説明（47 ) 合物，並將所產生之混合物於室溫下攪拌2小時，然後予 以濃縮至乾燥。以水驟止餘留物，以飽和碳酸氫鈉中和之 ，並以乙酸乙酯加以萃取。以鹽水淸洗有機層，並予乾燥 及濃縮，而得14.7毫克呈棕色晶體狀之標題化合物。以矽 膠柱層析法（使用己烷中的10%乙酸乙酯作爲洗提液）純化 該晶體，獲得9毫克呈無色油狀之標題化合物。1H NMR ( CDCh) 5 6.93 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.62 (m，2H)，3.44 (m，2H)，2.31 (s，3H), 2.12 (s，9H)，1.71 ( m，4H)，0.98 (t，6H) ppm 0 實施例4 8-(1-乙基-丙氧基）-1，6_二甲基-4-(2,4,6-三甲基-苯基）-3,4-二 氫-1H·吼啶並「2,3讣1吼嗪-2-酮 於-7 8 °C下將在THF(0.14毫升，0.14毫莫耳）中的1 ·0 M LiN[Si(CH3)3]2，加入 8-(1-乙基-丙氧基）-6 -甲基-4-(2,4,6-三甲基-苯基）-3,4-二氫-lH-吡啶並[2,3-b]吡嗦-2-酮（50毫克 ，0,136毫莫耳）在3毫升無水THF中所成之-78 °C溶液中。 在該溫度下攪拌20分鐘後，將該反應混合物靜置升溫至室 溫，並在室溫下攪拌過夜。以水及飽和氯化銨驟止該混合 物，並以乙酸乙酯萃取之。以鹽水淸洗有機萃出物，並予 乾燥及濃縮，而得5 1毫克之金黃色油。以矽膠柱層析法（ 使用己院中的10 %乙酸乙酯作爲洗提液）純化該油，獲得4 1 毫克（產率79%)呈金黃色油狀之標題化合物。1H NMR ( CDCh) δ 6.9 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.30 (m, 1H)? 4.01 (s 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) a4規格（210x297公釐） -50- --------------IT----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477787 A7 B7 五、發明説明（48 ) ,2H), 3.47 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.01 (s, 6H)，1.70 (m，4H), 0·97 (t, 6H) ppm。 實施例5 4-Π-乙基-丙氧基）-2-甲基- 8-(2,4,6-三甲基-苯某哮啉 於10分鐘內將氫化鈉（NaH)分份加入3-戊醇（5.8毫升 ，52.7毫莫耳）在無水THF(5毫升）中所成之溶液中。將在 無水THF(10毫升）中的4-氯-2_甲基-8-(2,4,6-三甲基-苯基）-喹啉（4.0006克，13.52毫莫耳）加入其中。於室溫下攪拌10 分鐘後，加入15毫升的無水DMSO。將所產生之混合物於 12 °C油浴中加熱1.5小時。以水驟止該混合物，並以Et〇Ac 萃取之。分離、乾燥、過濾並濃縮有機層，而得5.002克 黃色固體之標題化合物。1H NMR (CDC13) 5 8.19 (d，1H) ,7.42 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.89 (s? 6H), 1.84 (m, 4H)? 1·2 (t，6H) ppm o 將該黃色固體製成相應的HC1鹽，並予濃縮至乾燥。 以己烷碾製餘留物，而得淺白色固體。以EtOAc再結晶該 固體，獲得4.020克（產率78%)之白色晶體，熔點153-156 〇C。4 NMR (CDC13) 5 14.05 (brs，1H)，8.33 (dd，1H)， 7·74 (m，1H)，7.66 (m，1H), 7·08 (s，2H), 6·97 (s，1H)， 4.76 (m，1H)，3·13 (s，3H)，2.06 (s，3H)，1.8-2.0 (m，4H)， 1.91 (s, 6H)， 1.06 (t，6H) ppm o 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） -51 - 展 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477787 A7 B7_-__ 五、發明説明（49 ) 實施例6 基-丙氯某）-7-甲基-1-(2,4,6-三甲基-苯基）-1,4-二氫-2H-3 -氧雑_1，8_ —^氮雑-奈 使用迪恩-史塔克裝置迴流加熱[4-(卜乙基-丙氧基）-6-甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯基胺基）-吡啶-3-基卜甲醇（79毫克 ，〇.231毫莫耳）、37%含水甲醛（0.1毫升）及1>丁8〇11(22毫 克，0.116毫莫耳）在1〇毫升甲苯中所成之混合物3小時。 以水驟止該混合物，並以乙酸乙酯萃取之。分離、乾燥並 濃縮有機層，而得100毫克之粗製物。以矽膠柱層析法（使 用氯仿中的2%甲醇作爲洗提液）純化該粗製物，獲得40毫 克（產率50%)澄淸油狀之標題化合物。1H NMR (CDC13) 5 6.90 (s，2Η)，6·〇4 (s，1Η)，4.87 (兩組 s，4Η)，4·16 (m， 1H)，2·28 (s，3H)，2·19 (s，3H)，2·14 (s，6H)，1·67 (m， 4H)，0.94 (t，6H) ppm ο 實施例7 5-(1_乙基-丙氧基）-7-甲基-1-(2,4,6-三甲基-苯基）_ l，2-二氫- 3-氧雜-1，8-二氮雜-萘-4-酮 以類似於實施例6中所述之方法，以4_(1_乙基-丙氧 基）-6-甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯基胺基）-菸酸起始來製備標 題化合物，獲得呈油狀之標題化合物。1H NMR (CDCM 5 6.92 (s，2H)，6.18 (s，1H)，5·21 (s，2H)，4.30 (m，1H)， 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.80 (m, 4H), 1·〇2 (t，6H) ppm o 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
477787 A7 B7 五、發明説明（50 ) 實施例8 8-(1-乙基-丙氧基）-1,6-二甲基-4-(2,4,6-三甲基-苯基）-1，2,3, 4-四氫-吼啶並『2,3-bl口比嗪 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將8-(1-乙基-丙氧基）-1,6-二甲基-4-(2,4,6-三甲基-苯基 )-3,4-二氫-1H-哦啶並[2,3-b]吼嗉-2-酮（50毫克，0.131毫莫 耳）和2M之BH3 · DMS(0.16毫升，0.32毫莫耳）在3毫升無 水THF中所成之混合物，迴流加熱3小時。以0.5毫升1N HC1驟止該混合物，並將所產生之混合物於室溫下攪拌20 分鐘，然後予以濃縮至乾燥。以水驟止餘留物，以飽和碳 酸氫鈉中和之，並以乙酸乙酯加以萃取。以鹽水淸洗有機 層，並予乾燥及濃縮，而得38毫克呈棕色晶體狀之標題化 合物。以矽膠柱層析法（使用己烷中的10%乙酸乙酯作爲洗 提液）純化該晶體，獲得22毫克呈無色油狀之標題化合物 。4 NMR (CDCh) 5 6.91 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.19 (m ,1H), 3.44 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)，2.07 (s, 6H), 1.75 (m，4H), 0.99 (t, 6H) ppm ° 實施例9 (1-乙基-丙基）-「2-甲基- 8-(2,4,6-三甲基-苯基）-喹啉-4-基1胺 將4-溴-2-甲基- 8-(2,4,6-三甲基-苯基）-喹啉（130毫克， 0.3 65毫莫耳）、1-乙基丙基胺（0.13毫升，1.095毫莫耳）、 Pd(〇Ac)2(1.7 毫克，0.073 毫莫耳）、BIN ΑΡ(4· 55 毫克， -53- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477787 A7 B7_ 五、發明説明（51 ) 0.0073毫莫耳）及第三丁醇鈉（49毫克，0·51毫莫耳）在2毫 升甲苯中所成之混合物，於13〇-15〇 之油浴中加熱5小時 。以水驟止該混合物，並以異丙基醚萃取之。乾燥並濃縮 有機萃出物，而得1 60毫克之粗製物。以矽膠柱層析法（使 用氯仿中的5%至15%甲醇作爲洗提液）純化該粗製物，獲 得78毫克（產率62%)淡黃色油狀之標題化合物。NMR ( CDCh) ά 7.80 (m， 1H)，7·38 (m， 1H)，7.33 (m， 1H)，6.96 (s，2H), 6.28 (s，1H), 3.45 (m，1H)，2.42 (s，3H)，2.36 ( s，3H)，1,90 (s，6H)，1.6-1.8 (m，4H), 1.20 (t，6H) ppm。 製備相應之HC1鹽，呈淡黃色固體狀。4 NMR (CDCh) δ 9.87 (brs, 1H), 9.80 (s? 1H), 9.62 (d, 1H), 7.62 (t, 1H) ，7.44 (d，1H)，6.33 (s，1H)，3.62 (m，1H)，2.55 (s，3H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (m, 4H), 1.87 (s, 6H), 0.97 (t, 6H) ppm o 實施例10 2-甲基-4-(四氫-呋喃-3-基氧基）-8-(2,4,6-三甲基-苯基）-喹啉 以類似於實施例5中所述之程序，以3-羥基四氫呋喃 及4-氯-2-甲基- 8-(2,4,6-三甲基-苯基）-喳啉起始來製備標題 化合物，獲得淡黃色固體之標題化合物。iH NMR (CDCM 5 8.17 (d, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.49 (s ,1H), 5.13 (m, 1H), 4.14 (d, 2H), 3.8-4.1 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.15-2.20 (m, 2H), 1.89 (s, 6H) ppm o 1紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 7I77 — 1Γ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 477787 A7 B7 五、發明説明（52 ) 實施例11 5“1-乙基-丙氧基）-7-甲基-1-(2,4,6-三甲基-苯基）-3,4-二氫- 1H-「1,81 萘啶-2-酮 將2-[4-(1-乙基-丙基胺基）-6-甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯 基胺基）-吡啶-3-基甲基]-丙二酸二甲酯（1〇〇毫克，0.219毫 莫耳）、85%磷酸（3毫升）及水（3毫升）所成之混合物，迴流 加熱2小時。冷卻該反應混合物至室溫，以水稀釋之並以 乙酸乙酯加以萃取。以鹽水淸洗有機層，再以無水MgS〇4 乾燥之，並予過濾及濃縮至乾燥，而得91毫克之澄淸油。 以矽膠柱層析法（使用二氯甲烷（CHCM中的10%甲醇（Me〇H )作爲洗提液）純化該油，獲得褐色晶體，熔點138_140°C。 !H NMR (CDCh) 5 6.93 (s，2H)，6·31 (s，1H)，4.21 (m， 1H), 2·93 (m，2H)，2·76 (m，2H)，2·31 (s，3H)，2.19 (s， 3H)，1.99 (s，6H)，1.71 (m，4H)，0.96 (t，6H) ppm o 實施例1 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5-(1-乙基-丙基胺基）-7-甲基-1-(2,4,6-三甲基-苯基）-3,4-二 11Η-Π,81 萘啶-2-酮 以類似於實施例11中所述之方法，以2-[4-(1-乙基-丙 基胺基）-6·甲基- 2-(2,4,6-三甲基-苯基胺基）-吡啶-3-基甲基] -丙二酸二甲酯及含水磷酸起始來製備標題化合物，獲得褐 色固體之標題化合物，熔點124-126 °C。NMR (CDC13) 5 6.91 (s，2H)，6.09 (s，1H)，3·68 (d，1H)，3.33 (m，1H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -55- 477787 A7 _ B7 五、發明説明（53 ) 2·82 (m，2H), 2.67 (m, 2H)，2·3〇 (s，3H)，2·12 (s，3H)， 199 (s，6Η), 1.5-1.7 (m，4Η)，〇·94 (t，6Η) ppm。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例U liil-乙基·丙氧基）_7二^蓋三甲基-苯基）-3,4_二氤- lH-口ίt啶並[2,3-d}權啶-2-酮 於0°C下將三光氣（34毫克，〇·π4毫莫耳）加入3-胺基 甲基-4-Ν-(1-乙基-丙基）·6-甲基- 2-N-(2,4,6-三甲基-苯基）-吡 啶_2,4-二胺（100毫克，0.293毫莫耳）在無水THF中所成之 混合物中。令該反應混合物靜置而逐漸升溫至室溫，並予 攪拌1小時。以水驟止該混合物，並以乙酸乙酯萃取之。 乾燥有機層並予濃縮至乾燥，而得100毫克（產率92.5%)之 褐色固體。以矽膠柱層析法（使用己烷中的20%至40% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Et〇Ac作爲洗提液）純化該固體，獲得75毫克（產率69.4%) 呈白色結晶固體狀之標題化合物，熔點258-260 °C。iH NMR (CDCh) ά 6.92 (s，2H)，6·24 (s，1H)，5·19 (s，1H), 4.48 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.07 (s，6H), 1.67 (m，4H), 0·94 (t，6H) ppm。 實施例14 4-(1-乙基-丙氧基）-2,6-二甲基- 8-(2,4,6-三甲基-苯基）_8H二蝶 卩定 7 _酉同 將丙酮酸（30毫克，0.335毫莫耳）加入6-(卜乙基-丙氧 基）-2-甲基-4-N-(2,4,6-三甲基-苯基）-嘧啶-4,5-二胺（1〇〇毫 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 477787 A7 _____B7 五、發明説明（54 ) 克，0.305毫莫耳）在2毫升乙醇中所成之溶液中，並將所 產生之混合物迴流加熱1小時。再另加入60毫克的丙酮酸 ，並將所產生之混合物迴流加熱過夜。以水驟止該混合物 ，並以氯仿萃取之。以水及鹽水淸洗有機層，以硫酸鈉乾 燥之，並予過濾及濃縮，而得油狀餘留物。以矽膠柱層析 法（使用己烷至己烷中的15%乙酸乙酯作爲洗提液）純化該 餘留物，獲得黃色固體之標題化合物。1H NMR (CDCh) 5 6.99 (s, 2Η), 5.39 (m, 1H)? 2.61 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s，3H), 1.88 (s，6H)，1.7-1.9 (m，4H)，0.99 (t，6H) ppm o 實施例15 5-(1-乙基-丙氧基）-7-甲基-1-(2,4,6-三甲基-苯基）-1,2,3,4-四 氫-『1,81萘啶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以類似於實施例8中所述之方法，以在THF中之5-(1-乙基-丙氧基）-7-甲基- l-(2,4,6-三甲基-苯基）-3,4-二氫-1H-[1 ，8]萘啶-2-酮以及BH3· DMS起始來製備標題化合物，獲得 澄淸油狀、產率86%之標題化合物。1H NMR (CDC13) 5 6.90 (s, 2Η)，5.95 (s，1Η)，4.13 (m，1Η)，3·40 (m，2Η)， 2.71 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1·99 (m，2H)，1.67 (m，4H)，0.94 (t, 6H) ppm。 實施例16 8-(1-乙基-丙氧基）-2,6-二甲某-4-(2.4，6-三甲基-苯基）-4H-吡 -57- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477787 A7 B7 五、發明説明（55 ) 啶並『2,3-bl吼嗪-3-西同 將4-(1-乙基-丙氧基）-6-甲基- N-2-(2,4,6-三甲基_苯基）-吼啶-2,3-二胺（250毫克，0.763毫莫耳）和丙酮酸（67毫克， 0.763毫莫耳）在8毫升EtOH中所成之混合物，迴流加熱過 夜。冷卻該反應混合物而形成淺黃色結晶沉澱物，予以過 濾而得8 3毫克之標題化合物，熔點2 1 5 - 2 1 7 °C。將濾液濃 縮至乾燥，而得呈黃色固體之另外200毫克的所企求化合 物。1H NMR (CDCM 5 6.98 (s，2H)，6.53 (s，1H), 4.37 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.87 (s, 6H), 1.8-2.0 (m，4H), 1·04 (t，6H) ppm。 實施例17及18之標題化合物，係以類似於實施例13 中所述之方法，由4-(1-乙基-丙氧基）-6-甲基-2·(2，4,6-三甲 基-苯基胺基）-菸醯胺以及三光氣起始而製得。 實施例17 4- 氯-5-(1-乙基-丙氧基）-7-甲基-1-(2,4,6-三甲基-苯基）-1Η- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 吡啶並f2,3-dl嘧啶-2-酮 白色晶體，熔點 125- 127 °C。4 NMR (CDC13) 5 6.93 (s，3H)，6.56 (s，1H)，4.31 (m，1H)，2.35 (s，3H)，2.34 ( s，6H), 2.30 (s, 3H)，1.76 (m，4H)，0·97 (t，6H) ppm。 實施例1 8 5- (1-乙基·丙氧基）-7-甲基-1-(2.4.6-三甲基-苯基）-1H-吼啶 -58- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477787 A7 B7___ 五、發明説明（56 )
並 f2,3-dl 嘧啶-2,4^JL 白色晶體，熔點 105-107 °C。"H NMR (CDCI3) δ 6·90 (s, 2H), 6.26 (brs, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 1.71 (m, 4H), 0.97 ( t, 6H) ppm 0 實施例1 9及20之標題化合物，係以類似於實施例6 中所述之程序，由[2-(4-溴（或氯）-2,6-二甲基-苯基胺基）-4-( 1-乙基-丙氧基）-6-甲基-吼啶-3-基]-甲醇以及37 %含水甲醛 起始而製得。 實施例19 1-(4-溴-2,6-二甲基-苯基）-5-(1-乙基-丙氧基）-7-甲基-1,4-二 氫-2H-3-氧雜-1,8-二氮雜-萘 母體化合物爲澄淸油狀。1H NMR (CDCh) 5 7.20 (s, 2Η), 6.05 (s, 1Η), 4.85 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.14 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.65 (m, 4H), 0.92 (t, 6H) ppm。其HC1鹽爲白色固體，熔點206-209 °C。4 NMR (CDCI3) δ 14.5 (brs, 1Η), 7.31 (s, 2H), 6.23 (s, 1H) ,4.84 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.34 (m? 1H), 2.76 (s, 3H), 2.20 (s，6H), 1.72 (m，4H), 0.94 (t，6H) ppm。 實施例20 1-(4-氯-2,6-二甲基-苯基）-5-(1-乙基-丙氧基）-7-甲基-1,4-二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -粟_
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477787 A7 B7 五、發明説明（57 ) 氫-2H-3-氧雜-1,8-二氮雜-萘 母體化合物爲澄淸油狀。1H NMR (CDC13) 5 7.07 (s， 2H)，6.07 (s，1H)，4·87 (s，2H)，4·85 (s，2H)，4·17 (m， 1H)，2·19 (s，3H)，2.15 (s，6H)，1.67 (m，4H)，0·95 (t， 6H) ppm。其HC1鹽爲白色固體，熔點190- 192 °C。4 NMR (CDCb) 5 14.5 (brs，1H)，7.26 (s，2H)，6.27 (s，1H) ,4.87 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.23 (s，6H), 1.74 (m，4H)，0.97 (t，6H) ppm。
製備例A 2-氯-Ν-「4-(1·乙基-丙氧基）-6-甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯基胺 基）-吡啶-3-基1-乙醯胺 於0°C下，將氯乙醯氯（36毫克，0.315毫莫耳）以及三 乙胺（32毫克，0.315毫莫耳），加入4-(1-乙基-丙氧基）-6-甲基-N-2-(2,4,6-三甲基-苯基）-吡啶- 2,3·二胺（103毫克， 0.315毫莫耳）在4毫升無水THF中所成之溶液中。令該混 合物靜置升溫至室溫，並在室溫下攪拌過夜。以水驟止該 混合物，並以乙酸乙酯萃取之。乾燥並濃縮有機層，而得 125毫克之棕色餘留物。以矽膠柱層析法（使用己烷中的10 %乙酸乙酯作爲洗提液）純化該棕色餘留物，獲得59毫克呈 褐色固體狀之標題化合物，熔點79-82 °C。4 NMR (CDC13 )5 8.15 (brs, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 6H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -60- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 477787 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（58 )
製備例B ^^_-2,6-二甲基-8-(2,4,6-三甲基-苯基）-5,8-二氫-61!-口比啶並 [2,3-dl 嘧啶-7-酮 使用迪恩-史塔克阱裝置迴流加熱3-[4-氯-2-甲基-6-(2, 4,6-三甲基-苯基胺基）_嘧啶-5-基]-2-甲基-丙酸乙酯（173毫 克，0.46毫莫耳）及p_Ts〇H(56毫克）在10毫升甲苯中所成 之混合物9小時。以水驟止該混合物，並以乙酸乙酯萃取 之。以鹽水淸洗有機萃出物，並予乾燥及濃縮，而得1 84 毫克之粗製物。以矽膠柱層析法（使用己烷中的10%乙酸乙 酯作爲洗提液）純化該粗製物，並在乙醚的再結晶之後，獲 得95毫克白色晶體狀之標題化合物，熔點Π6-139 °C。iH NMR (CDCh) 5 6.95 (s，1H)，6·94 (s，1H)，3·25 (dd，1H) ，2.8-3.0 (m，2H), 2.41 (s, 3H)，2.32 (s，3H)，1·96 (s，3H )，1.93 (s, 3H), 1.37 (d, 3H) ppm。
製備例C 2-甲基-8·(2,4,6-三甲基-苯基）-喹啉-4-醇 將2’，4’，6’-三甲基-聯苯基-2-基胺（607毫克，2.88毫莫 耳）和甲基乙醯丙酮（607毫克，5.75毫莫耳）在多元磷酸（3 毫升）中所成之混合物，於1 70 °C的油浴中加熱2.5小時。 以水驟止該混合物，並以氯仿萃取兩次。以鹽水淸洗有機 層，並予乾燥及濃縮，而得油狀之標題化合物。於抽真空 中抽氣過濾該油，然後以乙醚與己烷之混合物加以碾製， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -61 _ ---------裝--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 477787 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（59 ) 而得642毫克（產率81%)灰棕色固體之標題化合物。以乙酸 乙酯再結晶該固體，獲得灰棕色固體，熔點>250 °C。 NMR (CDCb) 5 8.31 (d, 1H), 7.9 (brs, 1H), 7.40 (m, 1H) ,7.34 (m, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2·26 (s，3H)，1.6 (s, 3H)，1.93 (s，3H)，1.37(d，3H) ppm 〇
製備例D 4-氯-2-甲基- 8-(2,4,6-三甲基-苯基）-喹啉 將2-甲基- 8-(2,4,6-三甲基-苯基）-喹啉-4-醇（335毫克， 1.21毫莫耳）與POCM2.5毫升）所成之混合物，於130 °C的 油浴中加熱3小時。冷卻該混合物並將其倒入冰水中，且 以乙酸乙酯萃取之。以鹽水淸洗有機層，並予乾燥及濃縮 ，而得350毫克呈棕色油狀之粗製物。以矽膠柱層析法（使 用氯仿作爲洗提液）純化該油狀餘留物，獲得316毫克（產 率87%)呈黃色油狀之標題化合物。4 NMR (CDCls) ά 8.20 (d，1Η)，7.60 (m，1Η)，7·47 (d，1Η), 7.35 (s，1Η)， 6.97 (s，2H)，2.54 (s，3H)，2.36 (s，3H), 1.86 (s，6H) ppm o
製備例E 三氟-甲磺酸2-甲基- 8-(2,4,6-三甲基·苯基）-喹啉-4-酯 將2-甲基- 8-(2,4,6-三甲基-苯基）-喹啉-4-醇（416毫克， 1.5毫莫耳）、三氟甲磺酸酐（508毫升，1·8毫莫耳）和三乙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 〇 X 297公釐） _ 62 _ 477787 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（60 ) 胺（182毫克，1.8毫莫耳）在5毫升二氯甲烷中所成之混合 物，於室溫下攪拌1小時。以水驟止該混合物並以氯仿萃 取之。以鹽水淸洗有機層，並予乾燥及濃縮，而得5 87毫 克呈棕色玻璃狀之標題化合物。該物質係直接用於下一個 反應。4 NMR (CDC13) 5 8.02 (d，1H)，7.65 (t，1H)， 7.55 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s，3H), 1·85 (s, 6H) ppm。
製備例F 4-溴-2-甲基-8-(2,4,6-三甲基-苯基）-哮啉 將三氟-甲磺酸2_甲基- 8_(2,4,6-三甲基-苯基）-喹啉-4-酯（4 26毫克，1毫莫耳）和溴化鉀（&3〇(8.9毫克，1.1毫莫 耳）在1毫升無水DMSO與3毫升無水THF之混合物中所成 之混合物，於1 20 °C之油浴中加熱3小時。以水驟止該混 合物，並以乙酸乙酯萃取之。乾燥並濃縮有機層，而得 358毫克淺白色固體之標題化合物。1η NMR (CDCh) 5 8.16 (m，1Η)，7.59 (m，1Η)，7·56 (s，1Η)，7.48 (m，1Η)， 6·97 (s，1Η)，2·53 (s，3Η)，2·37 (s，3Η)，1·87 (s，6Η) ppm o 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------------IT----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 63-

Claims (1)

  1. 477787
    六、申請專利範圍 Γ ^pn 1 _ 第8 6 10999 0號專利申請案I ' \/\ 各：中文申請專利範圍修正本i a .〇 ♦' ^~—-民國9 0年1 2月修正 1· 一種下式之化合物及其藥學上可接受之鹽
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中虛線表示可爲雙鍵； ’ A爲氮或CH; B爲-NfR2、_〇CR]R2或卜^/〇 ，其中R1與R 2各自 獨立爲C i - 6烷基； G爲氮或CH且係以單鍵鍵結至所有與其連接的原子 上，或G爲碳且係以雙鍵鍵結至K ; K在以雙鍵鍵結至G或E時爲CH，或K在以單鍵鍵結 至相鄰的兩個環原子時爲C =〇或CH2 ; D在以單鍵鍵結至相鄰的兩個環原子時爲Cil2, NH， NCH3或C = 0，或在以雙鍵鍵結至相鄰的一個環原子時爲氮 或 CC1; E在以單鍵鍵結至相鄰的兩個環原子時爲NtI、〇0、 CH2或氧，或在以雙鍵鍵結至相鄰的一個環原子時爲氮或 CCHs； 、1T 絲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 477787 A8 B8 C8 D8 >、申請專利範圍 該包含D、 E、 K和G的6節環可含有一至二個雙鍵； R3爲氫或C^C4烷基； R5爲經取代的苯基，其係經一至三個取代基所取代’ 各取代基可各自獨立地選自Ci-C4烷基、氯及溴中； 但先決條件爲在式I之含有D、 E、 K及G的環中，不 能有彼此相鄰的兩個雙鍵； 以及先決條件爲式I之化合物不能爲 B B D4 Β Ό
    R6 ------------φ Μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a b c 其中R 7與R 1 2皆爲氫，R 4或R 6爲氫或烷基，R 5爲經 取代之苯基，且R 3爲氫或烷基；惟式I之化合物可爲8 — (1 一乙基一丙氧基）一 6 —甲基一4 一（2 ，4，6 — 三甲基一苯基）一 3，4 一二氫一 1H —吡啶並〔2，3 一 b〕吡嗪一 2 -酮；8 -（1—乙基一’丙氧基）一 6 — 甲基一 4一（ 2 ，4，6 -三甲基一苯基）一 1，2 ， 3 ，4 一四氫吡啶並〔2 ，3 — b〕吡嗪；8 —（ 1 —乙 基一丙氧基）一 1 ，6 -二甲基一 4 一（2，4 — 6 -三 甲基一苯基）一 3 ’ 4 一二氫一 ΙΗ—d比u定並〔2 ，3 - b〕吡嗪—2 —酮；或8 — (1 -乙基一丙氧基）一 1 ， 6 —二甲基一 4 一（2 ’ 4 ’ 6 —三甲基一苯基）一 1 ， 2 ，3 ，4 一四氫一 D比π定並〔2 ，3 - b〕吼嗪。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中G爲氮。 訂i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 477787 A8 B8 C8 D8 t、申請專利範圍 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中G爲碳且 該含有D、E、 K及G的環爲苯並環。 4· 如申請專利範圍第1項之化合物，其中G爲N ; 且 爲 CH2-CH2、 CH = CH、 C(〇）-CH2、1CH2-C(〇）。 5 · 如申請專利範圍第1項之化合物，其中G爲N ; 二K 爲 C(〇）-〇-CH2、CH2-〇-CH2、C(〇）-CH2-CH2、C(〇）-CH = CH、 CH2-CH2-CH2 . CH2-CH2-C(〇）、CH = CH-C(〇）、 CH = CH-CH2 , CH = CH-NH 或 CH = CH-NCH3。 6· 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3爲甲 基。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R5爲二-或 三-取代的苯基，其中該二或三個取代基係各自獨立地選自 Ci-O烷基。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3爲甲基 或乙基。 9. 一種用於作爲腎上腺皮質素釋出因子拮抗劑之醫 藥組成物，含有如申請專利範圍第1項之化合物。 10. 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，可用於治 療、預防或抑制哺乳動物之下列病症： (a)可藉由拮抗腎上腺皮質釋出因子（C R F )來進行或 促進其治療的病症，包括但不限於由CRF所誘發或促成的 病症，或（b)選自下列的病症：炎性病症諸如風濕性關節炎 和骨關節炎，疼痛，氣喘病，牛皮癬及過敏症；全身性焦 慮症；恐懼性病症；恐怖症；強迫觀念及強迫行爲的病 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) > —.1 · I I 1-· I..... )o(v t n n in n n n I · I ▲ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 477787 ' A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 症；創傷後的壓力症，由壓力誘發之睡眠失調症；痛覺認 知諸如纖維變性肌痛；情緒失調病症諸如抑鬱，包括嚴重 抑鬱症，單一情境抑鬱，再發性抑鬱，幼童期受虐所誘發 之抑鬱，與行經前徵候群有關的情緒失調病症，及產後抑 鬱；心境惡劣；兩極病症；循環精神病；慢性疲勞徵候 群；壓力誘發之頭痛；癌症；刺激性腸徵候群；局部性迴 腸炎（克隆氏病）；痙攣性結腸；手術後腸絞塞；潰瘍；腹 瀉；壓力誘發之發燒；人類免疫不全病毒（HIV)感染；神經 變性疾病諸如阿茲海默氏病，帕金森氏病，及杭丁頓氏 病；胃腸疾病；飮食失調病症諸如神經衰弱性厭食症及貪 食；出血性壓力症；化學品依賴和成癮（如，對酒精、古柯 鹼、海洛因、苯並二氮雜罩類、或其他藥物的依賴）；藥物 和酒精戒除徵候群；壓力誘發之精神病情境；具有正常功 能之甲狀腺病的徵候群；不當止痢激素（ADH)徵候群；肥胖 症；不孕症；頭部創傷；脊髓創傷；局部缺血神經單位損 傷（如，腦部局部缺血諸如腦海馬局部缺血）；激發毒性的神 經單位損傷；癲癇；中風；免疫官能障礙包括壓力誘發之 免疫官能障礙（如，豬壓力徵候群、牛運送熱、鼻疽發作性 纖維顫動、以及由雞受監禁、羊剪毛壓力或狗之與人類-動 物交互作用有關的壓力所誘發之官能障礙）；肌肉痙攣；尿 失禁；阿茲海默氏型老年癡呆症；多梗塞癡呆症；肌萎縮 性側索硬化；高血壓；心動快速；充血性心臟衰竭；骨質 疏鬆症；早產；以及低血糖症。 11·如申請專利範圍第1項之化合物，其中G爲碳且 本&張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）ΓΖΓ： ·1--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 477787 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 - 該含有D、E、K及G的環爲苯並環。 12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中R3爲甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基。 13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中R5爲在鄰 或對位上經二-或三-取代的苯基，其中該二或三個取代基係 各自獨立地選自CVC4烷基。 14. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中G爲N ; D:E二K 爲 CH2-〇-CH2。 15. 如申請專利範圍第1 4項之化合物，其中R3爲甲 基。 16·如申請專利範圍第1 5項之化合物，其中R5爲在鄰 或對位上經二-或三-取代的苯基，其中該二或三個取代基係 各自獨JLL地選自C1-C4院基。 17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中G.爲N; D:E二K 爲 NH-CH2-CH2。 18. 如申請專利範圍第17項之化合物，其中R3爲甲 基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 19. 如申請專利範圍第1 8項之化合物，其中R5爲在鄰 或對位上經二-或三-取代的苯基，其中該二或三個取代基係 各自獨立地選自烷基。 20. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 係爲： 4-(丁基-乙基-胺基）-2,6-二甲基-8-(2,4,6-二甲基-本基）-5,8-二氫-611-吼啶並[2,3-糾嘧啶-7-酮； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公釐） -5- 477787 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 8-(1-乙基-丙氧基）-6-甲基-4-(2，4,6-三甲基-苯基）-3,4-二氫·1Η·吼啶並[2,3-b]吼嗪-2-酮； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ml-乙基-丙氧基）-6-甲基- 4-(2，4,6-三甲基-苯基）_ 1.2.3.4- 四氫-哦啶並[2,3-b] 口比嗪； Ml-乙基·丙氧基）-1，6-二甲基-4-(2，4,6-三甲基·苯基）- 3.4- 二氫-ΙΗ-吼啶並[2,3-b]吼嗪-2-酮； 5 - (1 -乙基-丙_基）· 7 -甲基-1-(2,4,6 -二甲基-本基）-1，4 _ 二氫- 2H-3-氧雜-1,8-二氮雜-萘； 5-(1-乙基-丙氧基）-7-甲·基-1-(2,4,6-三甲基-苯基）-1，2-二氫-3-氧雜-1，8·二氮雜·萘-4-酮； 8-(1-乙基-丙氧基）-1，6-二甲基- 4-(2，4,6-三甲基-苯基）-1，2,3,4-四氫-吼啶並[2,3-b]吼嗪； (1-乙基-丙基M2-甲基- 8-(2，4,6-三甲基-苯基）-D奎啉-4-基]-胺； 4- (1-乙基-丙氧基）-2-甲基- 8-(2，4,6-三甲基-苯基）-口奎 啉； 2-甲基- 4-(四氫-呋喃-3-基氧基）-8-(2，4,6-三甲基-苯基）-[1奎啉； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5- (1-乙基-丙氧基）-7-甲基-1-(2，4,6-三甲基-苯基）-3,4-二氫-1H-[1，8]蔡啶-2-酮； 5-(1-乙基-丙基胺基）-7-甲基-1-(2，4,6-三甲基-苯基）- 3.4- 一 氣-1H-[1，8]奈 U疋-2-醒， 5-(1-乙基-丙氧基）-7·甲基-1-(2，4,6-三甲基-苯基）-3,4-二氫-1H·批啶並[2,3-d]「密啶-2-酮； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) '6二 ' 477787 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    A8 B8 C8 D8 t、申請專利範圍 4- (1-乙基-丙氧基）·2,6-二甲基- 8-(2，4,6-三甲基-苯基）-8H-蝶啶-7-酮； 5- (卜乙基-丙氧基）-7-甲基-1-(2，4,6-三甲基-苯基）-1，2,3,4-四氫-[1，8]萘啶； Ml-乙基-丙氧基）-2,6-二甲基- 4-(2,4,6·三甲基-苯基）-4H-吼啶並[2,3-b]吼嗪-3-酮； 4- 氯- 5-(1-乙基-丙氧基）-7-甲基-1-(2，4,6-三甲基-苯基）-ΙΗ-吼啶並[2,3-d]嘧啶-2-酮； 5- (卜乙基-丙氧基）·7-甲基-1-(2,4,6-三甲基-苯基）-11吼 啶並[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮； 1-(4-溴-2,6-二甲基-苯基）-5·(1-乙基·丙氧基）-7-甲基- 1,4-二氫-2H-3-氧雜-1,8-二氮雜-萘； 1-(4-氯-2,6-二甲基-苯基）-5-(1-乙基-丙氧基）-7-甲基- 1，4-二氫-2H-3-氧雜-1,8-二氮雜-萘； 或此類化合物之藥學上可接受的鹽。 21. —種具下式之化.合物： OH T
    其中R3及R5係定義如申請專利範圍第1項中者且T爲 Cl、Br、I 或〇CF” 22.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^ --------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 477787 A8 B8 C8 D8 t、申請專利範圍 8— ( 1—乙基一丙氧基）一 6 —甲基一 4 一 （2 ， 4，6 —三甲基一苯基）一 3 ，4 一二氫一 1H —吡啶並 〔2 ，3 — b〕吡嗪—2 -酮； 8— (1—乙基一丙氧基）一6 —甲基—4 一 （2 ， 4，6 —三甲基一苯基）一 1 ，2 ，3 ，4 —四氫一吡啶 並〔2 ，3 — b〕批嗪； 8 —（1—乙基—丙氧基）一1 ，6 —二甲基一 4 — (2 ，4，6 —三甲基一苯基）一 3 ，4 一二氫一1H — 口比π定並〔2，3 — b〕哦嗪一 2 —酮； 8 — (1—乙基一丙氧基）一 1 ，6 —二甲基一 4 — (2 ，4，6—三甲基一苯基）一1 ，2 ，3 ，4 一四氫 一吡啶並〔2，3 - b〕吡嗪； 或這些化合物之藥學上可接受之鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨·裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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