EA002607B1 - Замещенные 6,6-гетеро-бициклические производные - Google Patents

Замещенные 6,6-гетеро-бициклические производные Download PDF

Info

Publication number
EA002607B1
EA002607B1 EA199900166A EA199900166A EA002607B1 EA 002607 B1 EA002607 B1 EA 002607B1 EA 199900166 A EA199900166 A EA 199900166A EA 199900166 A EA199900166 A EA 199900166A EA 002607 B1 EA002607 B1 EA 002607B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
methyl
stress
compound according
ethylpropoxy
Prior art date
Application number
EA199900166A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900166A1 (ru
Inventor
Юпинг Льянг Чен
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA199900166A1 publication Critical patent/EA199900166A1/ru
Publication of EA002607B1 publication Critical patent/EA002607B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Это изобретение относится к соединениям формулы (I), где А, В, D, Е, К, G, Rи Rопределены такими, как в описании, и к фармацевтически приемлемым солям таких соединений. Соединения (I) являются антагонистами кортикотропин высвобождающего фактора (гормона) КВФ (КВГ).

Description

Предпосылки изобретения
Это изобретение относится к некоторым фармацевтически активным замещенным 6,6гетеробициклическим производным, фармацевтическим композициям, их содержащим, и способам введения их субъектам, нуждающимся в их активности антагониста кортикотропин высвобождающего фактора.
Замещенные гетероциклические производные, заявленные в этом случае, проявляют активность как антагонисты кортикотропин высвобождающего фактора (гормона) КВФ (КВГ).
Антагонисты КВФ упоминаются в патентах США 4605642 и 5063245 по отношению к пептидам и пиразолинонам, соответственно. На них также ссылаются в следующих случаях: РСТ заявка РСТ/1В 95/00439 на патент (ΨΟ 95/33750), в которой указаны США и которая была подана 6 июня 1995 года и опубликована 14 декабря 1995 года; РСТ заявка РСТ/1В 95/00373 на патент (ШО 95/34563), в которой указаны США и которая была подана 18 мая 1995 года и опубликована 21 декабря 1995 года; заявка 08/448539 на патент США (ШО 94/13676, опубликована 13 июня 1994 года), которая была подана в РСТ 12 ноября 1993 года и вступила в национальную фазу США 14 июня 1995 года; РСТ заявка ШО 95/10506 на патент, которая была подана 12 октября 1993 года и опубликована 20 апреля 1995 года и заявка 08/481413 на патент США (ШО 94/13677, опубликована 23 июня 1994 года), которая была подана в РСТ 26 ноября 1993 года и вступила в национальную фазу США 24 июля 1995 года; заявка 08/254820 на патент США (ШО 95/33727, опубликована 14 декабря 1995 года), которая была подана 19 апреля 1995 года. Все упомянутые выше патентные заявки включены сюда полностью путем ссылки.
Важность антагонистов изложена в литературе, например Р. В1аск, 8с1епИйс Ашепсап ЗСГЕИСЕ & ΜΕΌΙΟΝΕ, 1995, р.16-25; Т. ΕονепЬегд, е! а1., Сиггеп! РйагшасеиИса1 Эеыдп, 1995, 1, 305-316; и патент США 5063245, на который ссылались выше. Недавно описание различных активностей, которыми обладают антагонисты КВФ, было сделано в Μ.Γ О^епз е! а1., РНагш. Κ^ν., Уо1.43, радез 425-473 (1991), также включенной сюда путем ссылки. Основываясь на исследованиях, описанных в этих двух и других ссылках, антагонисты КВФ эффективны при лечении широкого ряда заболеваний, связанных со стрессом, эмоциональных расстройств, таких как депрессия, сильная депрессия, однократная эпизодическая депрессия, повторяющаяся депрессия, вызванная злоупотреблениями детская депрессия, послеродовая депрессия, дистимия, биполярные расстройства и циклотимия; синдрома хронической усталости; расстройств приема пищи, таких как анорексия и нервнопсихическая булимия; расстройства генерализованной тревоги; панического расстройства; фо бий; обсессивно-компульсивного расстройства; посттравматического стрессового расстройства; перцепции боли, такой как фибромиалгия; головной боли; желудочно-кишечных заболеваний; геморрагического стресса; язв; вызванных стрессом психотических эпизодов; лихорадки; диареи; послеоперационного илеуса, гиперчувствительности толстой кишки; синдрома раздраженного кишечника; гранулематозной болезни (болезни Крона); слизистого колита; воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит; боли; астмы; псориаза; аллергий; остеопороза; преждевременных родов; гипертензии; застойной сердечной недостаточности; расстройств сна; нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, старческая деменция Альцгеймеровского типа, мультиинфарктная деменция, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона; травмы головы; ишемического нейронального повреждения; эксцитотоксического нейронального повреждения; эпилепсии; удара; травмы спинного мозга; психосоциальной недоразвитости; синдрома эутиреоидной слабости; синдрома несоответствующего антидиаретического гормона; ожирения; химических зависимостей и аддикций; симптомов лекарственной и алкогольной абстиненции; бесплодия; рака; мышечных спазмов; недержания мочи; гипогликемии и иммунных дисфункций; включающих в себя иммунные дисфункции, вызванные стрессом, подавление иммунитета и инфекции вируса иммунодефицита человека; и вызванных стрессом инфекций у человека и животных.
Соединения по настоящему изобретению также считаются ингибиторами КВГ связывающего белка и, таким образом, пригодны при лечении расстройств, лечение которых может быть осуществлено или лечению которого может способствовать ингибирование этого белка. Примерами таких расстройств являются болезнь Альцгеймера и ожирение.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы
где пунктирные линии представляют собой возможные двойные связи;
А является азотом или СК7;
В является -ΝΚ1Κ2, -СК1К2К10,
-С(=СК2К11)К1, -ΝΗΟΙΚ'ίΟΙΚ10, -ОСК1К2К10, -ЗСК1К2К10, -СК2К10ИНК1, -СК2К10ОК1 или -СОК2;
С является азотом или СК4 и связан простой связью со всеми атомами, к которым он присоединен, или С является углеродом и связан двойной связью с К;
К является СК6, когда он связан двойной связью с С или Е; либо К является С=О или
СК6К12, когда он связан простой связью с обоими соседними атомами кольца;
Ό и Е, каждый независимо, является С=О, кислородом, СК4К6 или ΝΚ8, когда связан простой связью с обоими соседними атомами кольца, либо азотом или СК4, когда связан двойной связью с соседним атомом кольца;
6-членное кольцо, которое содержит Ό, Е, К и С, может содержать от одной до трех двойных связей, от нуля до двух гетероатомов, выбранных из кислорода и азота, и от нуля до двух С=О групп, где атомы углерода таких групп являются частью кольца, а атомы кислорода являются заместителями на кольце;
К1 является С1-С6алкилом, возможно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, фторо-, хлоро-, бромо-, иодо-, С1-С4алкокси, СЕ3, -С(=О)(С1-С4алкила), -С(=О)-О-(С1-С4)алкила,
-ОС(=О)(С1-С4алкила), -ОС(=О)Ы(С1-С4алкил) (С1-С2алкила), ^НСО(СгС4алкила), -СОЫН(СГ С4алкила), -СОЫ(С1-С4алкил)(С1-С2алкила) и
-8О2(С1-С4алкила), где каждая из С1-С4 алкильных групп в ранее упомянутых К1 группах может возможно содержать одну или две двойные связи;
К2 является С1-С12алкилом, который может возможно содержать от одной до трех двойных или тройных связей, арилом или (С 1-С4 алкилен) арилом, где указанный арил и арильная группировка указанного (С1-С4алкилен)арила выбраны из фенила, пиридила и тиазолила; С3-С8 циклоалкилом или (С1-С6алкилен)(С3-С8циклоалкилом), где один или два атома углерода указанного циклоалкила и 5-8-членных циклоалкильных группировок указанного (С1-С6 алкилен)(С3-С8циклоалкила) могут возможно и независимо быть заменены атомом кислорода или серы, и где каждая из ранее упомянутых К2 групп может возможно быть замещена заместителями, в количестве от одного до трех, независимо выбранными из хлоро-, фторо-, гидрокси и С1-С4 алкила, или одним заместителем, выбранным из С1-С6алкокси, -ОС(=О)(С1-С6алкила), -ОС(=О)Ы(С1-С4алкил)(С1-С2алкила), амино, ^Н(СгС2алкила), -Ы(С1-С2алкил)(С1-С4алкила), ^(СгС4алкил)-СО-(С1-С4алкила), -ЫНСО(СГС4 алкила), -СОЫН(С 1 -С4алкила), -СОЫ(С 1 -С4алкил)(С1-С2алкила) и -8О2(С1-С4алкила);
^К*К2 или СК1К2К10 может образовывать кольцо, выбранное из
личестве от двух до четырех, независимо выбранными из С1-С6алкила;
К7 является водородом или метилом;
К является водородом, гидрокси, метокси или фторо-; и
К11 является водородом или С1-С4алкилом;
при условии, что в кольце, содержащем Ό, Е, К и С формулы I, не может быть двух двойных связей, соседних друг к другу;
при дополнительном условии, что если (1) В является ΝΗ^2, и ΝΚ/К2 не образует кольцо или образует гетероарильное кольцо, содержащее азот, или если (2) В является СК1К2К10, и СК1К2К10 не образует кольцо или образует арильное или гетероарильное кольцо, или если (3) В является ОСК1К2К10, и СК1К2К10 является алкилом, то бициклическое ядро, содержащее А, Ό, Е, К и С, не может представлять собой
а у * * где К7 является водородом, метилом или галогено;
К4 или К6 является водородом или алкилом,
К5 является фенилом, пиридилом или пиримидилом,
К3 является водородом или алкилом, и
К является водородом или алкилом, за исключением того, что соединение формулы I может представлять собой
8-( 1 -этилпропокси)-6-метил-4-(2,4,6-триметилфенил)-3,4-дигидро-1 Н-пиридо [2,3-Ь]пиразин-2-он;
8-(1 -этилпропокси)-6-метил-4-(2,4,6-триметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-Ь] пиразин;
8-( 1 -этилпропокси)-1,6-диметил-4-(2,4,6триметилфенил)-3,4-дигидро-1 Н-пиридо[2,3-Ь] пиразин-2-он;
8-( 1 -этилпропокси)-1,6-диметил-4-(2,4,6триметилфенил)-1 ,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3Ь]пиразин;
или фармацевтически приемлемую соль такого соединения, и фармацевтически приемлемым солям таких соединений.
Примерами более конкретных воплощений формулы I являются следующие, где Х является кислородом или ΝΚ8, где К8 является таким, как определено выше, каждая пунктирная линия обозначает возможную двойную связь, и (К)п представляет собой заместители, в количестве от нуля до четырех, где такие заместители являются такими, как определено выше в определении формулы I.
К3 является водородом или С1-С4алкилом; каждый К8 и К12 независимо выбран из водорода и С1-С2алкила;
каждый К4 и К6, который присоединен к атому углерода, независимо выбран из водорода, С1-С6алкила и хлоро-;
К5 является замещенным фенилом, где указанный фенил замещен заместителями в ко5
Более конкретные воплощения этого изобретения включают в себя соединения формулы I, где В является -СНЖ’. -ΝΕ-ИНСНК'К2, -ОСНКЗк2 или -ЗСНК'К2. а К1 является С1-С6 занный С1-С6алкил и фенильная группировка указанного бензила могут возможно быть замещены одним фторо-, гидрокси, С1-С2алкилом,
С1-С2алкокси или группой хлоро-.
Другие более конкретные воплощения этого изобретения включают в себя соединения формулы I. где В представляет собой или содержит ΝΚ1Κ2 или СК1К2К10 группировку, которая образует насыщенное или ненасыщенное 5членное карбоциклическое кольцо, где один из атомов углерода кольца может быть замещен атомом кислорода или серы.
Другие более конкретные воплощения изобретения включают соединения формулы I. где К3 является метилом или этилом; каждый из К4. К6. К8 и К12 независимо является водородом или метилом; и К5 является ди- или тризамещенным фенилом, где заместители в количестве до трех могут быть независимо выбраны из С1-С4алкила.
Другие более конкретные воплощения изобретения включают соединения формулы I. где А является Ν. СН или ССН3.
Другие более конкретные воплощения изобретения включают соединения формулы I. где О является Ν.
Другие более конкретные воплощения изобретения включают соединения формулы I. где О является углеродом и кольцо, содержащее Ό. Е, К и О. является бензольным кольцом.
Другие более конкретные воплощения изобретения включают соединения формулы I. где О является Ν; Ό является КН или Ы(метилом); и Е—К является СН2-СН2, СН=СН, С(О)-СН2 или СН2-С(О).
Другие более конкретные воплощения изобретения включают соединения формулы I. где О является Ν и Ό—Ε—Κ является С(О)-ОСН2, СН2-О-СН2, С(О)-СН2-СН2, С(О)-СН=СН, СН2-СН2-СН2-, СН2-СН2-С(О), СН=СН-С(О), СН=СН-СН2. СН=СН-КН или СН=СН-ЫСН3.
Примерами предпочтительных соединений по изобретению являются
4-(бутилэтиламино)-2,6-диметил-8-(2,4,6триметилфенил)-5,8-дигидро-6Н-пиридо [2,3-6]пиримидин-7-он;
8-( 1 -этилпропокси)-6-метил-4-(2,4,6-триметилфенил)-3,4-дигидро- 1Н-пиридо [2,3-Ь]пиразин-2-он;
8-(1 -этилпропокси)-6-метил-4-(2,4,6-триметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-Ь] пиразин;
4- (1-этилпропокси)-2-метил-8-(2,4,6-триметилфенил)хинолин;
5- (1-этилпропокси)-7-метил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1,4-дигидро-2Н-3 -окса-1,8-диазанафталин;
5-(1-этилпропокси)-7-метил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1,2-дигидро-3 -окса-1,8-диазанафталин-4-он;
алкилом, который может возможно быть замещен одной гидрокси, фторо-, СБ3 или С1-С4 алкоксигруппой и может возможно содержать одну двойную связь; а К2 является бензилом или
С1-С6алкилом, который может возможно содержать одну двойную или тройную связь, где ука-
8-( 1 -этилпропокси)-1,6-диметил-4-(2,4,6триметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [2,3Ь]пиразин;
(1 -этилпропил) - [2 -метил-8-(2,4,6-триме тилфенил)хинолин-4 -ил] амин.
Другими примерами соединений формулы I являются следующие:
4-(бутилэтиламино)-2,6-диметил-8-(2,6-диметил-4-бромфенил)-5,8-дигидро-6Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он;
4-(бутилэтиламино)-2-метил-8-(2,6-диметил-4-бромфенил)-5,8-дигидро-6Н-пиридо[2,36] пиримидин-7 -он;
4-( 1 -этилпропокси) -2-метил-8-(2,6 -диметил-4-бромфенил)-5,8-дигидро -6Н-пиридо [2,36] пиримидин-7-он;
(бутилэтил)- [2-метил-8-(2,6-диметил-4 бромфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-6]пиримидин-4-ил]амин;
(пропилэтил)- [2 -метил-8-(2,6-диметил-4 бромфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-6]пиримидин-4-ил]амин;
(диэтил) - [2 -метил-8-(2,6-диметил-4 -бромфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-6]пиримидин-4-ил]амин;
(1 -этилпропил) - [2 -метил-8-(2,6-диметил-4бромфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-6]пиримидин-4-ил]амин;
(1 -этилпропокси)-2-метил-8-(2,6-диметил4-бромфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-6] пиримидин;
4-(бутилэтиламино)-2 -метил-8-(2,4,6-триметилфенил)-5,8-дигидро -6Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7-он;
4-( 1 -этилпропокси) -2 -метил-8 -(2,4,6-триметилфенил)-5,8-дигидро -6Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7-он;
(бутилэтил)-[2-метил-8-(2,4,6-триметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-6]пиримидин-4-ил]амин;
(пропилэтил)- [2 -метил-8-(2,4,6-триметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [2,3-6] пиримидин-4-ил]амин;
(диэтил) - [2 -метил-8-(2,4,6-триметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [2,3-6] пиримидин-4 -ил]-амин;
(1 -этилпропил) - [2 -метил-8-(2,4,6-триме тилфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [2,3-6] пиримидин-4-ил]-амин;
(1-этилпропокси)-2-метил-8-(2,4,6-триметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо [2,3-6] пиримидин;
8-( 1 -этилпропокси)-6-метил-4-(2,6-диметил-4-бромфенил)-3,4-дигидро-1Н-пиридо[2,3Ь]пиразин-2-он;
8-( 1 -этилпропокси)-6-метил-4-(2,6-диметил-4-бромфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [2,3-6]пиразин;
4-( 1 -этилпропокси) -2 -метил-8 -(2,6 -диметил-4-бромфенил)хинолин;
5-( 1 -этилпропокси)-7-метил-1 -(2,6-диметил-4 -бромфенил) -1,4-дигидро-2Н-3 -окса-1,8диазанафталин;
5-( 1 -этилпропокси)-7-метил-1 -(2,6-диметил-4 -бромфенил) -1,2-дигидро-3 -окса-1,8-диазанафталин-4-он;
8-( 1 -этилпропокси) -1,6-диметил-4 -(2,6-диметил-4-бромфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [2,3-Ь]пиразин;
(1 -этилпропил) - [2 -метил-8-(2,6-диметил-4 бромфенил)хинолин-4-ил]амин;
4-(бутилэтиламино)-2,5-диметил-8 -(2,6 -диметил-4 -хлорфенил)-5,8-дигидро-6Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7-он;
8-(1-этилпропокси)-6-метил-4-(2,6-диметил-4 -хлорфенил) -3,4-дигидро -1 Н-пиридо [2,3Ь]пиразин-2-он;
8-(1-этилпропокси)-6-метил-4-(2,6-диметил-4 -хлорфенил) -1,2,3,4-тетрагидропиридо [2,3Ь]пиразин;
4- (1-этилпропокси)-2-метил-8-(2,6-диметил-4-хлорфенил)хинолин;
5- ( 1 -этилпропокси)-7-метил-1 -(2,6-диметил-4 -хлорфенил) -1,4-дигидро-2Н-3 -окса-1,8диазанафталин;
5-( 1 -этилпропокси)-7-метил-1 -(2,6-диметил-4 -хлорфенил) -1,2-дигидро-3 -окса-1,8-диазанафталин-4-он;
8-( 1 -этилпропокси) -1,6-диметил-4 -(2,6-диметил-4-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [2,3-Ь]пиразин;
(1 -этилпропил) - [2 -метил-8-(2,6-диметил-4 хлорфенил)-хинолин-4-ил]амин;
8-(1-гидроксиметилпропокси)-6-метил-4(2,4,6-триметилфенил)-3,4-дигидро-1Н-пиридо [2,3-Ь]пиразин-2-он;
8-(1-гидроксиметилпропиламино)-6-метил4-(2,4,6-триметилфенил) -3,4-дигидро - 1Н-пиридо [2,3-Ь]пиразин-2-он;
8-(1-этилпропиламино)-6-метил-4-(2,4,6триметилфенил)-3,4-дигидро-1Н-пиридо [2,3-Ь] пиразин-2-он;
8-диэтиламино -6 -метил-4-(2,4,6-триметилфенил)-3,4-дигидро - 1Н -пиридо [2,3-Ь] пиразин-2 он;
8-(этилпропиламино)-6 -метил-4 -(2,4,6-триметилфенил) -3,4-дигидро -1 Н-пиридо [2,3-Ь] пиразин-2-он;
8-(бутилэтиламино)-6 -метил-4 -(2,4,6-триметилфенил) -3,4-дигидро - 1Н-пиридо [2,3-Ь] пиразин-2-он;
8-(1-гидроксиметилпропокси)-6-метил-4(2,4,6-триметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-Ь]пиразин;
8-(1-гидроксиметилпропиламино)-6-метил4-(2,4,6-триметилфенил) -1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-Ь]пиразин;
8-(1-этилпропиламино)-6-метил-4-(2,4,6триметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [2,3Ь]пиразин;
8-диэтиламино -6 -метил-4-(2,4,6-триметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [2,3-Ь] пиразин;
8-(этилпропиламино)-6 -метил-4 -(2,4,6-триметилфенил) -1,2,3,4-тетрагидропиридо [2,3Ь]пиразин;
8-(бутилэтиламино)-6 -метил-4 -(2,4,6-триметилфенил) -1,2,3,4-тетрагидропиридо [2,3-Ь] пиразин;
4-( 1 -гидроксиметилпропокси)-2-метил-8(2,4,6-триметилфенил)хинолин;
4-( 1 -гидроксиметилпропиламино)-2-метил8-(2,4,6-триметилфенил)хинолин;
4-(1-этилпропиламино)-2-метил-8-(2,4,6триметилфенил)хинолин;
4-диэтиламино -2 -метил-8-(2,4,6-триметилфенил)хинолин;
4-(этилпропиламино)-2-метил-8-(2,4,6-триметилфенил)хинолин;
4- (бутилэтиламино)-2 -метил-8 -(2,4,6-триметилфенил)хинолин;
5- ( 1 -гидроксиметилпропокси)-7 -метил-1 (2,4,6-триметилфенил)-1,4-дигидро-2Н-3-окса1,8-диазанафталин;
5-( 1 -гидроксиметилпропиламино)-7-метил1-(2,4,6-триметилфенил)-1,4-дигидро-2Н-3-окса1,8-диазанафталин;
5-( 1 -этилпропиламино)-7-метил-1 -(2,4,6триметилфе нил) -1,4-дигидро -2Н-3-окса-1,8диазанафталин;
5-диэтиламино -5 -метил-1 -(2,4,6-триметилфенил)-1,4-дигидро-2Н-3 -окса-1,8-диазанафталин;
5-(этилпропиламино)-7-метил-1 -(2,4,6-триметилфенил) -1,4-дигидро -2Н-3-окса-1,8-диазанафталин; и
5-(бутилэтиламино)-6 -метил-4 -(2,4,6-триметилфенил) -1,4-дигидро -2Н-3-окса-1,8-диазанафталин.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения, предупреждения или ингибирования (а) расстройства, лечение которого может быть осуществлено антагонизированием КВФ или лечению которого может способствовать антагонизирование КВФ, включая, но не ограничиваясь расстройствами, вызванными КВФ или которым способствовал КВФ, или (б) расстройства, выбранного из воспалительных расстройств, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит, боль, астма, псориаз и аллергии; расстройства генерализованной тревоги; паники; фобий; обсессивно-компульсивного расстройства; посттравматического стрессового расстройства; расстройств сна, вызванных стрессом; перцепции боли, такой как фибромиалгия; эмоциональных расстройств, таких как депрессия, включая сильную депрессию, однократную эпизодическую депрессию, повторяющуюся депрессию, детскую депрессию, вызванную злоупотреблениями, эмоциональные расстройства, связанные с предменструальным синдромом, и послеродовую депрессию; дистимии; биполярных расстройств, циклотимии; синдрома хронической усталости; головной боли, вызванной стрессом; рака; синдрома раздраженно го кишечника, гранулематозной болезни (болезни Крона); слизистого колита; послеоперационного илеуса; язвы; диареи, вызванной стрессом лихорадки; инфекций вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона; желудочнокишечных заболеваний; расстройств приема пищи, таких как анорексия и нервно-психическая булимия; геморрагического стресса; хмических зависимостей и аддикций (например зависимостей от алкоголя, никотина, кокаина, героина, бензодиазепинов, или других лекарственных препаратов); симптомов лекарственной и алкогольной абстиненции; вызванных стрессом психотических эпизодов; синдрома эутиреоидной слабости; синдрома несоответствующего антидиаретического гормона (АДГ); ожирения; бесплодия; травм головы; травмы спинного мозга, ишемического нейронального поражения (например, церебральной ишемии, такой как церебральная гиппокампальная ишемия); эксцитотоксического нейронального повреждения; эпилепсии; удара; иммунных дисфункций, включающих в себя иммунные дисфункции, вызванные стрессом (например, синдром стресса свиньи, лихорадка крупного рогатого скота, вызванная перевозкой, конская пароксизмальная фибрилляция и дисфункции, вызванные безвыгульным содержанием у цыплят, стресс у овец, вызванный стрижкой, или стресс у собак, связанный со взаимодействием человек-животное); мышечных спазмов; недержания мочи; старческой деменции Альцгеймеровского типа; мультиинфарктной деменции; бокового амиотрофического склероза; гипертензии; тахикардии; застойной сердечной недостаточности; остеопороза; преждевременных родов; и гипогликемии, у млекопитающего, включая человека, которая содержит количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно при лечении такого расстройства, и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение относится также к способу лечения, предупреждения или ингибирования (а) расстройства, лечение которого может быть осуществлено антагонизированием КВФ или лечению которого может способствовать антагонизирование КВФ, включая, но не ограничиваясь расстройствами, вызванными КВФ или которым способствовал КВФ, или (б) расстройства, выбранного из воспалительных расстройств, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит, боль, астма, псориаз и аллергии; расстройства генерализованной тревоги; паники; фобий; обсессивно-компульсивного расстройства; посттравматического стрессового расстройства; расстройств сна, вызванных стрессом; перцепции боли, такой как фибромиалгия; эмоциональных расстройств, таких как депрессия, включая сильную депрессию, однократную эпизодическую депрессию, повторяющуюся депрессию, детскую депрессию, вызванную злоупотреблениями, эмоциональные расстройства, связанные с предменструальным синдромом, и послеродовую депрессию; дистимии; биполярных расстройств, циклотимии; синдрома хронической усталости; головной боли, вызванной стрессом; рака; синдрома раздраженного кишечника, гранулематозной болезни (болезни Крона); слизистого колита; послеоперационного илеуса; язвы; диареи; вызванной стрессом лихорадки; инфекций вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона; желудочнокишечных заболеваний; расстройств приема пищи, таких как анорексия и нервно-психическая булимия; геморрагического стресса; вызванных стрессом психотических эпизодов, синдрома эутиреоидной слабости; синдрома несоответствующего антидиаретического гормона (АДГ); ожирения; бесплодия; травм головы; травмы спинного мозга, ишемического нейронального поражения (например церебральной ишемии, такой как церебральная гиппокампальная ишемия); эксцитотоксического нейронального повреждения; эпилепсии, удара; иммунных дисфункций, включая иммунные дисфункции, вызванные стрессом (например, синдром стресса свиньи, лихорадка крупного рогатого скота, вызванная перевозкой, конская пароксизмальная фибрилляция и дисфункции, вызванные безвыгульным содержанием у цыплят, стресс у овец, вызванный стрижкой, или стресс у собак, связанный со взаимодействием человек-животное); мышечных спазмов; недержания мочи; старческой деменции Альцгеймеровского типа; мультиинфарктной деменции; бокового амиотрофического склероза; химических зависимостей и аддикций (например, зависимостей от алкоголя, никотина, кокаина, героина, бензодиазепинов или других лекарственных препаратов); симптомов лекарственной и алкогольной абстиненции; гипертензии; тахикардии; застойной сердечной недостаточности; остеопороза; преждевременных родов; и гипогликемии, у млекопитающего, включая человека, при котором субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным при лечении таких расстройств.
Это изобретение также относится к способу лечения или предупреждения расстройства или состояния, лечение или предупреждение которого может быть осуществлено ингибированием КВГ связывающего белка или лечению которого может способствовать ингибирование КВГ связывающего белка, у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, ингибирующее КВГ связывающий белок.
Это изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения расстройства или состояния, лечение или предупреждение которых может быть осуществлено ингибированием КВГ связывающего белка или лечению которого может способствовать ингибирование КВГ связывающего белка, у млекопитающего, включая человека, содержащей ингибирующее КВГ связывающий белок количество соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель.
Это изобретение включает в себя все оптические изомеры и другие стереоизомеры соединений формулы I. Когда такие соединения содержат один или более чем один хиральный центр, понятно, что изобретение включает в себя рацемические смеси, а также индивидуальные энантиомеры и диастереомеры таких соединений и их смеси.
Соединения по этому изобретению включают в себя соединения, идентичные соединениям, описанным выше, но при условии, что один или более атомов водорода, азота или углерода замещены их изотопами (например изотопами трития или углерода-14). Такие соединения пригодны, как средства для исследований и диагностики при фармакокинетических изучениях метаболизма и в тестах на связывание.
Подробное описание изобретения
Следующие соединения, имеющие формулы от II до V, пригодны как промежуточные при синтезе соединений формулы I.
IV V
В вышеуказанных соединениях формул IIV Т является хлоро-, бромо-, йодо- или -О8О2СЕ3; является циано, -СНО или
-СОО(С0-С4алкил), и Α, Ό, Е, К, О, К3 и К5 являются такими, как определено выше по отношению к формуле I.
Способы получения соединений и композиций по этому изобретению описаны ниже. В последующем обсуждении и схемах реакций от
К1 до К13, А, В, I), Е, К, О, Ζ, Ζ2, Т и Ψ, пунктирные линии и структурные формулы I, II, III,
IV и V, если не указано иначе, являются такими, как определено выше.
Схема 1
Схема 3
Схема 4
4«
1-С 1-й
1-8
Схема 5
Схема 7
Соединения формулы I, где В является -ΝΚ?Κ2 или -ΝΗΟΚ/Κ2^11, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы II, где Т является хлоро-, бромо- или йодо-, с соединением формулы ВН, в присутствии основания, в присутствии или в отсутствие металлоорганического соединения, такого как Си(1)Х, где Х является хлоро-, бромо- или йодо-, или кислоты (такой как пара-ТзОН (Тз=тозил) или другой стерически затрудненный фенол), или эквивалентного агента, известного специалистам. Подходящие для этой реакции растворители включают в себя ДМСО, НМП и ТГФ. Избыток ВН может быть использован как реагент и как основание. Могут также быть использованы другие основания, такие как карбонат калия или натрия, триалкиламин, (С1-С4алкоксид) калия или натрия, или гидрид натрия. Когда Κ7 является электрон-акцепторной группой, такой как -СОО(С1-С4алкил) или СИ, реакцию обычно проводят при температуре между приблизительно комнатной температурой и приблизительно 130°С. Когда Κ7 является не-электронакцепторной группой, температура реакции может обычно варьировать от приблизительно 50°С до приблизительно 270°С и давление может обычно варьировать от приблизительно 27,58 кПа (4 фунтов/кв.дюйм) до приблизительно 2,07 МПа (300 фунтов/кв.дюйм). Можно использовать реактор давления.
Альтернативно, соединения формулы I могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы II, где Т является бромо- или йодо-, с 1 эквивалентом или избытком ВН, и основанием, таким как карбонат натрия или калия, или (С1-С4алкоксид) натрия или калия, в присутствии катализатора палладия(П) или палладия^), такого как Рб(ОАс)2 или Рб(РРй3)4, вместе с рацемическим или хиральным фосфино агентом, таким как 2,2-бис(дифенилфосфино)1,1-бинафтил (БИНАФ). Альтернативно, заранее приготовленный Рб(П) (БИНАФ) может быть использован непосредственно в подходящем инертном (например, инертном по отношению к реакции, выполняемой в настоящий момент) растворителе, таком как толуол, ксилол, или диоксан или сульфолан, при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 180°С, предпочтительно при приблизительно температуре дефлегмации.
Соединения формулы I, где В является -ОСРЗКк11, -ЗСН'Н2Н или -\НСН'Н2Н. могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы II, где Т является хлоро-, бромо- или йодо-, с соединением формулы ВН в присутствии основания, которое способно депротонировать ВН (например, гидрид натрия или калия, или металлоорганическое основание, такое как диизопропиламид натрия, бис(триметилсилил)амид натрия, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, С1-С4алкоксид натрия или н-бутиллитий), в подходящем инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилсульфоксид, ацетон, С2-С5 спирт, хлороформ, бензол, ксилол, толуол, Ν,Νдиметилформамид (ДМФ), метиленхлорид, 1метил-2-пирролидинон (НМП), или смесь двух или более вышеуказанных растворителей (например, ДМСО и ТГФ), при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 180°С, предпочтительно от приблизительно 50 до приблизительно 180°С.
Соединения формулы I, где В является -СК^К11, -С(С==К2К12)К\ -СН2Н'\НН.
-СК2К11ОК1, -СКК ЗК или -С(О)К2, могут быть получены из соединений формулы III, где является циано, формилом или карбокси, как описано ниже.
Взаимодействие соединений формулы III, где является циано, с реактивом Гриньяра, содержащим К2 группу, приведет к образованию соответствующих соединений формулы I, где В является -СОК2. Дальнейшее взаимодействие соединений формулы I, где В является СОК2, с реактивом Гриньяра, содержащим К1, приведет к образованию соответствующих соединений формулы I, где В является -СК1К2ОН. Взаимодействие соединений формулы III, где является формилом, с реактивом Гриньяра, содержащим К2 группу, приведет к образованию соответствующих соединений формулы I, где В является -СНК2ОН. Подходящие растворители для вышеуказанных реакций Гриньяра включают в себя эфирные растворители, такие как
ТГФ, эфир, диоксан и глим.
Соединения формулы I, где В является -С’К'Юк11 или -С(С=СК2К11)К1, могут быть получены общепринятыми способами. Например, взаимодействие соединения формулы I, где В является -СКГК2'ОН (где К1' и К2' определены как К1 и К2, соответственно, исключая то, что К1 может не быть К1 и К может не быть К2), с кислотой, такой как концентрированная серная кислота в уксусной кислоте, или внутренней солью Бургесса, такой как метиловый эфир (карбоксисульфамоил)триэтиламмония гидроксида, приведет к образованию соединения формулы I, где В является -С(=СК2К11)К1. Гидрогенизация соединения формулы I, где В является -С(=СК2К11)К1, с применением катализатора палладия на угле (Рб/С) или катализатора оксида платины в С1-С4алканольном растворителе, этилацетате, бензоле или ТГФ, приведет к образованию соединения формулы I, где В является -СНК1К2. Взаимодействие соединения формулы I, где В является -СК1К2ОН с трифторидом диэтиламиносеры или трифенилфосфин/четыреххлористым углеродом в инертном органическом растворителе, таком как четыреххлористый углерод, приведет к образованию соединения формулы I, где В является -СК1К2Г или -СК1К2С1 соответственно.
Восстановление соединения формулы I, где В является -СОК2, с боргидридом натрия в подходящем инертном растворителе, таком как (С1-С4)алканол, приведет к образованию соединения формулы I, где В является -СНК2ОН. Алкилирование соединения формулы I, где В является -СНК2ОН, алкил галогенидом (таким как алкилйодид) в присутствии основания, такого как гидрид натрия АаН), при приблизительно комнатной температуре, в инертном органическом растворителе, таком как ДМФ, эфир, ДМСО, диоксан, или ТГФ, приведет к образованию соответствующего соединения формулы I, где В является -СНК2ОК1.
Соединения формулы I, где В является -СНК2К10МНК1, могут быть получены общепринятыми способами, такими как гидроаминирование соответствующих соединений формулы I, где В является -С(О)К2 с подходящим амином и восстанавливающим агентом (таким как цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или тетрагидрид литий алюминия) в подходящем инертном растворителе, таком как С|С4алканол или уксусная кислота.
Превращение соединений формулы I, где В является -С(О)К2 в соединения формулы I, где В является -С(8)К2 может быть обеспечено использованием стандартных способов, хорошо известных специалистам (например, используя реагент Лавессона (Ьа\ус55оп) или пентасульфид дифосфора (Р285)). Восстановление соединений формулы I, где В является -С(8)К2 с помощью восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия в (С1-С4)алканоле или тетрагидрид литий алюминия в ТГФ или эфире, при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно температуры дефлегмации, приводит к получению соответствующих соединений формулы I, где В является -СНЯ28Н. Алкилирование соединений формулы I, где В является -СНЯ28Н, алкил галогенидом (таким как алкилиодид), в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в таком инертном растворителе как ДМФ, при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно температуры дефлегмации, приведет к образованию соответствующих соединений формулы I, где В является -СНЯ28Я\
Соединения формулы II могут быть получены из соединений формулы IV или V, как описано ниже.
Соединения формулы II, где Т является хлоро-, бромо- или йодо-, могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы IV с РОТ3, в количестве от одного эквивалента до избытка, где Т является хлоро-, бромо- или йодо-, в присутствии или в отсутствие ди(С1С4алкил)анилина, предпочтительно диэтиланилина, с растворителем или без растворителя (такого как дихлорэтан, ДМФ, диметилсульфоксид (ДМСО) или ацетамид), при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 180°С, предпочтительно от приблизительно 100 до приблизительно 150°С. Альтернативно, соединения формулы II, где Т является хлоро-, бромо- или йодо-, могут быть получены путем взаимодействия соответствующих соединений формулы II, где Т является -О8О2СР3, с галогенидом натрия или калия, в подходящем инертном растворителе, таком как сульфолан, ДМСО, ДМФ или ацетонитриле, при температуре от приблизительно 60 до приблизительно 180°С. Соединения формулы II, где Т является -О8О2СР3, могут быть получены взаимодействием соединений формулы IV с Т£2О в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, в подходящем инертном растворителе, таком как ТГФ, метиленхлорид, диоксан, эфир или толуол, при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 50°С, предпочтительно от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры.
Альтернативно, соединения формулы II, где Т является хлоро-, бромо- или йодо-, могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы V с (С1-С7алкил)нитритом и СиД)Т2 (где Т является хлоро-, бромо- или йодо-) в подходящем инертном растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, метиленхлорид, ТГФ, диоксан, бензол, толуол, дихлорэтан, ДМФ, ДМСО или Ν-метилпирролидинон (НМП), при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно
150°С, предпочтительно от приблизительно 40 до приблизительно 100°С.
Соединения формулы III, где является циано, могут быть получены путем взаимодействия соответствующих соединений формулы II, где Т является хлоро-, бромо- или йодо-, с цианидом калия, цианидом меди, цианидом натрия или цианидом ди(С1 -С4алкил)алюминия в подходящем инертном растворителе, таком как диметилсульфоксид, ДМФ, толуоле или ксилоле, при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 180°С, предпочтительно при приблизительно 60 до приблизительно 150°С, в присутствии или в отсутствие Рб(П)ОАс или Рб(О)(РРй3)4.
Соединения формулы III, где является -СНО или -СООН, могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы II, где Т является бромо- или йодо-, с литийорганическим реагентом, таким как трет-ВиЫ, втор-ВиЫ или н-ВиЫ, в подходящем инертном растворителе, таком как ТГФ, диоксан, эфир, бензол или метиленхлорид, при температуре от приблизительно -120°С до приблизительно комнатной температуры, предпочтительно от приблизительно -110 до приблизительно -60°С, за чем следует остановка реакции с помощью подходящего электрофила, такого как ДМФ или СО2 (газ или сухой лед), для получения соединений формулы III, где является -СНО или -СООН, соответственно.
Понятно, что знание общей органической химии может применяться во всех случаях, когда нужно заменить одну из последовательностей реакций, здесь описанных. Изменение последовательности реакции основано на осуществимости конкретной реакции на конкретном этапе последовательности, например использование защитной группы на любой стадии синтеза, которая выполнима, или восстановление эфирной группы до соответствующей С1-С4 алкильной группы на любой удобной стадии синтеза. Соединения формулы (I), где Я3 является бромо-, хлоро-, -СОО(С1-С4алкилом) или -СООН, могут быть превращены в соответствующие соединения, где Я3 является (С1-С4алкилом), -О(С1-С4алкилом), Р или -8(С1-С4алкилом), способами, описанными в литературе. Может не быть необходимости осуществления данного превращения на последней стадии конкретного синтеза, а скорее его может быть более удобно осуществлять на более ранней стадии.
Соединения формулы I или других формул, описанных здесь, где Я3 является -О-(С1-С4 алкилом) или -8(С1-С4алкилом), могут быть получены путем взаимодействия соответствующих соединений, где Я3 является хлоро-, бромоили йодо-, с нуклеофилом, таким как С1-С4алканол или С1 -С4алкантиол, с органическим или неорганическим основанием. Подходящие основания для этой реакции включают натрий и гидрид натрия. Соединения формулы I или любых других формул, описанных здесь, где В3 является фторо-, могут быть получены путем взаимодействия соответствующих соединений, где В3 является хлоро-, с фторидом тетрабутиламмония в подходящем инертном растворителе, таком как ДМСО, метиленхлорид или тетрагидрофуран. Тетрагидрофуран является предпочтительным. Температура реакции может варьировать от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 180°С. Восстановление соединения, где В3 является эфиром, с использованием ЫЛ1Н4/Л1С13 в подходящем инертном растворителе, таком как ТГФ, эфир или диоксан, при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 100°С, приводит к образованию соответствующего соединения, где В3 является метилом. Превращение соединений, где В является -СООН, в соответствующие соединения, где В является -СО(С1-С3алкилом) может быть осуществлено при использовании хорошо известных способов. Восстановление соединений, где В является -СО(С1-С3алкилом), с использованием стандартных способов, описанных в литературе, приведет к получению соединений, где В3 является одним из ряда (С1-С4алкил) производных.
Соединения формулы ГУ-а, где правая сторона шестичленного кольца представляет собой бензольное, пиридиновое, пиримидиновое или пиридазиновое кольцо, (В)п представляет собой заместители, в количестве от нуля до трех, как определено для формулы IV, а В3, В5 и В7 являются такими, как определено выше по отношению к формуле IV, могут быть получены, как показано на схеме 1, начиная с соединений формулы УГ-а, где 6-членное кольцо представляет собой бензольное, пиридиновое, пиримидиновое или пиридазиновое кольцо, (В)п представляет собой заместители, в количестве от нуля до трех, которые являются заместителями, определенными ранее для соединений формулы IV, и X1 является Вг или Г. Соединения формулы УГГ-а могут быть получены путем сочетания Сузуки (8ι.ιζι.ι1<ί соирйпд), сочетания Стилля (8б11е соирйпд) или биарильного синтеза Уллмана (И11тап Ыагу1 куййекк), как описано в литературе (См. Те1гайебгоп Ьей., 37, 1043-1044, 1996; Те1тайебтоп, 36, 3111-4, 1995; 1. Сйет. 8ос. Сйет. Соттип., 2551-2553, 1995; 1. Огд. Сйет, 49, 5237-5243, 1984; 8уп1ей, 765-766, 1995; 8уп1ей, 207, 1992). Примерами подходящих условий реакции являются (а) взаимодействие соединений формулы УГ-а, где X1 является Вг или Г, с В5-В(ОН)2 и основанием, таким как водный карбонат натрия, водная гидроксид натрия, Ва(ОН)2, С§2СО3, К3РО4, 10% Т1ОН, (СГС4 алкоксид) натрия или калия, в присутствии каталитического количества (от 0,5 до 50 мол.%) соединения Рб(0) или Рб(ГГ), вместе с рацемическим или хиральным фосфиновым лигандом, предпочтительно Рб(РРй3)4, в подходящем инертном растворителе, таком как диметокси этан (ДМЭ), Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), бензол, диметилацетамид (ДМА), С1-С6алканол, такой как этанол, диоксан, Ν-метилпирролидинон (НМП) или диоксан, при температуре от приблизительно 25 до приблизительно 150°С, предпочтительно от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 120°С.
Альтернативно, соединения формулы УГГ-а могут быть получены при использовании способов, описанных в литературе (См. Тебайебтои, 49, 49-64, 1993; Сйет. Вег., 93, 2479-2484, 1960; Сап. 1. Сйет., 38, 1445, 1960; Сап. 1. Сйет., 38, 2152-2158,1960; Ро1. 1. Сйет., 66, 801-805, 1992; Сйет. Рйагт. Ви11., 31,3460-3464, 1983).
Соединения формулы УШ-а могут быть получены с использованием известных способов для восстановления нитро группы до амино группы. Предпочтительным способом является гидрогенизация с использованием 5-10% палладия на угле (Рб/С), при давлении от приблизительно 96,53 кПа (14 фунтов/кв.дюйм) до приблизительно 379,21 кПа (55 фунтов/кв.дюйм), при приблизительно комнатной температуре, в инертном растворителе, таком как этилацетат, бензол, ТГФ или С1-С4алканол.
Соединения формулы ГУ-а могут быть получены нагреванием соединений формулы УГГГа соединения формулы Р3-С(О)-СН(В7)-СОО(С1С2алкила), в присутствии кислоты или кислоты Льюиса, при наличии растворителя или без него. Примерами таких условий реакции являются а) нагревание в полифосфорной кислоте; б) нагревание в толуоле, бензоле или ксилоле в присутствии кислого катализатора (такого как параТзОН, серная кислота, НС1 (г)), при использовании прибора ловушки Дина-Старка (Эеап-81агк); и в) нагревание в подходящем растворителе, таком как дихлорэтан, Рй2О или Оо\\1йегт А, в присутствии кислоты Льюиса, такой как 8пС14, 2пС12/НС1 или А1С13.
Соединения формулы ГУ-й и У-а, где правая сторона шестичленного кольца представляет собой бензольное, пиридиновое, пиримидиновое или пиридазиновое кольцо, (В)п являются заместителями, как определено в формуле ГУ, в количестве от одного до трех, а В3, В5 и В7 являются такими, как определено выше по отношению к формуле ГУ, могут быть получены, как показано на схеме 2, начиная с соединений формулы УГ-й, где 6-членное кольцо представляет собой бензольное, пиридиновое, пиримидиновое или пиридазиновое кольцо, (В)п представляет собой заместители, в количестве от нуля до трех, которые являются заместителями, определенными ранее для соединений формулы ГУ, X1 является Вг или Г, а У1 является ΟΝ, -ί'ΌΝΗ; или -СОО(С1-С2алкилом). Превращение соединений формулы УГ-й в УГГГ-й может быть осуществлено способами, аналогичными способам, описанным выше для превращения соединений формулы УГ-а в соединения формулы УГГГ-а.
Соединения формулы 1У-Ь и У-а могут быть получены нагреванием соединений формулы УШ-Ь, где XV1 является -СОО(С1-С2алкилом) и СЫ, соответственно, с подходящим В3С(О)СН2СОО(С1-С4алкилом), в присутствии кислоты Льюиса, такой как 8пС13, А1С13, Т1С13 или ΖπΟ2 в дихлорэтане, при температуре дефлегмации, как показано на схеме 2. Основной гидролиз 1У-Ь и У-а с гидроксидом натрия в Н2О/(С1-С4спирте) при температуре дефлегмации или с гидроксидом лития в воде/ТГФ или воде/диоксане при температуре между комнатной температурой до температуры дефлегмации, с последующей декарбоксилизацией путем нагревания на масляной бане при температуре от приблизительно 140 до приблизительно 180°С, дает соединения формулы 1У-с и У-Ь, соответственно.
Соединения формулы 1У-6 могут быть получены, как показано на схеме 3 взаимодействием соединений формулы УШ-Ь, где V1 является -СОО(С1-С2алкилом) или -СОЫН2, с (В3СО)2О или В3СООН или В3С(ОС1-С2алкил)3, в уксусной кислоте или в подходящем инертном органическом растворителе, таком как толуол, диоксан, ацетонитрил, метиленхлорид или хлороформ, при температуре от приблизительно 25 до приблизительно 150°С, предпочтительно при температуре дефлегмации, с последующим нагреванием в 85% фосфорной кислоте или водной кислоте, приблизительно такой как уксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, предпочтительно 50-85% фосфорной кислоте. Альтернативно, нагревание соединений формулы УШ-Ь, где V1 является -СОО(С1-С2 алкилом) или -СОЫН2, с соединением формулы В3СОЫН2 при температуре от приблизительно 180 до приблизительно 230°С приведет к образованию соединения формулы 1У-6. Соединения формулы У-с могут быть получены, как показано на схеме 3, путем нагревания соединений формулы УШ-Ь, где V1 является СЫ, с избытком соединения, имеющего формулу В3СОЫН2 при приблизительно температуре дефлегмации.
Соединения формулы Ι-А, где Х является О, 8 или ЫВ8, могут быть получены, как показано на схеме 4, начиная с соединений формулы IX. Соединения формулы X, где В4 является Н и Х является О, могут быть получены путем восстановления соответствующих соединений формулы IX, используя, например, Ь1А1Н4, или гидрид диизобутилалюминия в ТГФ, этиловом эфире или диоксане, при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно температуры дефлегмации. Соединения формулы X, где В4 является водородом и Х является серой, могут быть получены с помощью стандартных способов, известных в литературе, для превращения -СН2ОН групп в соответствующие -СН28Н группы. Окисление соединений формулы X, где В4 является Н и Х является О с ХХП (хлорхроматом пиридиния), используя способы, описанные в литературе, приведет к соответствующим соединениям, содержащим формильную группу. Присоединение по Гриньяру (с использованием реактива Гриньяра формулы В4МдВг) к такой формильной группе приведет к образованию соединения формулы X, где В4 является таким, как определено ранее для формулы I. Гидроаминирование такой формильной группы с применением стандартных методов, описанных в литературе, приведет к получению соединений формулы X, где В4 является Н и Х является Ν. Альтернативно, превращение карбоновой кислоты соединений формулы IX в соответствующие -СОЫВ8 группы, с последующим восстановлением с применением ВН3»ДМС или Ь1А1Н4, приведет к получению соединений формулы X, где В4 является Н и Х является ΝΚ8.
Соединения формул Ι-А и Ι-С могут быть получены из соединений формул Х и IX, соответственно, как показано на схеме 4, при взаимодействии соединений формулы X, где Х является 8, ЫВ8 или О, с соединением формулы В6СНО или В6СН(ОС1-С2алкил)2 и кислым катализатором (таким как пара-ТзОН, НС1, НВг, Н28О4 или НС1) в инертном растворителе, таком как толуол, ксилол или бензол, предпочтительно толуол, с количеством воды, равном от нуля до десяти эквивалентам, при температуре от приблизительно 70 до приблизительно 160°С, в приборе Дина-Старка (Эсап-81агк) или в присутствии безводного сульфата натрия. Соединения формулы ВВ и ΒΌ могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы Х и IX соответственно, с трифосгеном или тиофосгеном и основанием, таким как триэтиламин или пиридин в инертном органическом растворителе, таком как метиленхлорид, ТГФ, диоксан, эфир, бензол, хлороформ, предпочтительно в метиленхлориде или сухом ТГФ, при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 25°С.
Соединения формулы ВС, Ι-Е, ВР и ВЕ могут быть получены, как показано на схеме 5, начиная с соединений формулы X, где Х является ОН. Соединения формулы XI могут быть получены при взаимодействии соединений формулы Х с избытком тионилхлорида в безводном метиленхлориде при приблизительно комнатной температуре. Растворитель и избыток тионилхлорида затем удаляли и остаток реагировал с соединением, имеющим формулу Ыа-, К- или Ь1-СВ4(СООС1-С4алкил)2 или Ыа-, К- или ЬВ СВ4(СЫ), в подходящем растворителе, таком как ДмСо, ТГФ, НМП, сульфолан, или С^С4алканол, при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 100°С, предпочтительно при приблизительно комнатной температуре. Соединения формулы ВР могут быть получены, используя стандартные способы амидной циклизации, известные в литературе. Такие способы включают в себя кислую циклизацию (такую как нагревание в 40-85% фосфорной кислоте при температуре от приблизительно 100 до приблизительно 150°С; нагревание в водной уксусной кислоте/НС1, или основной гидролиз, декарбоксилирование, с последующей амидной циклизацией). Соединения формулы Ι-Е могут быть получены путем бромирования соединений формулы 1-0 с последующим основным отщеплением (таким как ΌΒυ или ΌΒΝ). Соединения формулы Ι-Р и 1-6 могут быть получены путем восстановления соединений формулы Ι-0 и Ι-Е, соответственно, стандартными способами восстановления, такими как нагревание с ВН3»ДМС или ВН3 в ТГФ, или с ЫЛ1Н4 в ТГФ.
Соединения формул от Ι-Н до Ι-Ь, где (В)п представляет собой заместители, в количестве от нуля до трех, такие как В4, В6, В8, В9 или В12, могут быть получены, начиная с соединений формулы XII, где Х является ΝΚ8, О или 8, как показано на схеме 6. Соединения формулы XIII могут быть получены путем взаимодействия соответствующих соединений формулы XII с ацилгалогенидом (таким как Х1СН(В6)СОЬ (X1 является хлоро-, бромо-, йодо-, мезилатом или тозилатом, а Ь является хлоро-, бромо- или йодо-)) в присутствии основания, такого как три(С1-С4алкил)амин, пиридин или замещенный пиридин, в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, ТГФ, ДМСО, диоксан, эфир или диметоксиэтан (ДМЭ), при температурах от приблизительно 0 до приблизительно 180°С, предпочтительно от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 60°С. Соединения формулы ЕН могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы XIII с основанием. Подходящие основания для использования в этой реакции включают натрий, гидрид натрия, гидрид калия, диизопропиламид лития, бутиллитий, бис(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид натрия и карбонат натрия или калия. Алкилирование соединений, имеющих формулы ЕН с основанием, с последующим быстрым охлаждением алкил галогенидом в подходящем растворителе, таком как эфир, ТГФ, метиленхлорид, диоксан, бензол, толуол или ДМЭ, в присутствии или в отсутствие НМРА, при температуре от приблизительно -78°С до приблизительно комнатной температуры, приведет к получению соединений формулы I-!. Подходящие для этой реакции основания включают диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид натрия и бутиллитий. Взаимодействие соединений, имеющих формулу ЕН или I-! с восстанавливающим агентом, таким как ВН3»ДМС, ВН3, гидридом диизобутилалюминия или гидридом литийалюминия, приведет к образованию соединений формулы ЕК или Ш, соответственно. Взаимодействие соединений формулы ЕН или I-! с РОС13 или РС15, с последующим взаимодействием с металлоорганическим агентом, содержащим В6 группу (таким как В6 3А1 или
Ρ6 2Ζπ). приведет к получению соединений формулы Ы или ЕК с дополнительным В6 заместителем у атома, соседнего к группировке Ν-В5.
Соединения формул от ЕМ до ЕР могут быть получены, как показано на схеме 7, способами, аналогичными способам, описанным на схеме 6.
Образование двойной связи, как показано в формулах ΕΝ, ЕО и ЕР, может быть достигнуто путем бромирования с последующим отщеплением, при использовании стандартных способов, известных в литературе. Альтернативно, соединения формулы ΕΝ, ЕО и ЕР могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы Ι-М с основанием, и путем быстрого охлаждения РЬ8е8еРй, РЬ88О2Рй, Р1188ОРЕ Р1188Р11 или эквивалентным агентом, с последующим окислением с КаЮ| и отщеплением основанием. Моноциклические пиридиновые или пиримидиновые исходные агенты, такие как соединения формул IX, Х и XIV, могут быть получены способами, аналогичными способам, описанным в РСТ Заявке РСТ/1В95/00373 на патент, в которой указаны США и которая была подана 18 мая 1995 года и опубликована 21 декабря 1995 года.
Соли соединений формулы, полученные присоединением кислоты, могут быть получены общепринятым способом обработки раствора или суспензии соответствующего свободного основания одним химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Общепринятые методики концентрирования или кристаллизации могут быть использованы для выделения солей. Примерами подходящих солей являются уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, бензойная, коричная, фумаровая, серная, фосфорная, соляная, бромисто-водородная, иодисто-водородная, сульфаминовая, сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая, бензолсульфоновая, паратолуолсульфоновая и родственные кислоты.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли (здесь и далее называемые собирательно как «активные соединения по этому изобретению») могут быть введены отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, либо в виде разовой, либо в виде множественной дозы. Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы, масла (например масло арахиса, масло кунжута) и различные органические растворители. Фармацевтические композиции, образованные комбинированием новых соединений формулы I и фармацевтически приемлемых носителей, могут быть затем легко введены в ряде лекарственных форм, таких как таблетки, порошки, лепешки, эмульсии, масляные мягкие гели, сиропы, инъецируемые растворы и тому подобное. Эти фармацевтические композиции могут, при желании, содержать дополнительные ингредиенты, такие как корригенты, связующие агенты, эксципиенты и тому подобное. Таким образом, в целях перорального введения, таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, могут быть использованы вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, метилцеллюлоза, альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, вместе со связующими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и акация. Дополнительно, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, натрий лаурилсульфат и тальк, часто полезны для целей таблетирования. Твердые композиции подобного типа могут также быть использованы как наполнители в мягких и твердых заполняемых желатиновых капсулах. Предпочтительные для этого материалы включают в себя лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, основной активный ингредиент в них может быть комбинирован с различными подслащивающими агентами или корригентами, красящими веществами или красками и, при желании, эмульгаторами или суспензирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их комбинациями.
Для парентерального введения могут быть использованы растворы, содержащие активное соединение по этому изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в масле кунжута или арахиса, водном пропиленгликоле или в стерильном водном растворе. Такие водные растворы должны быть забуферены при необходимости и жидкий разбавитель сначала превращен в изотонический достаточным количеством солевого раствора или глюкозы. Эти конкретные водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Используемые стерильные водные среды все легко доступны с помощью стандартных методов, известных специалистам.
Эффективные дозировки для активных соединений по этому изобретению будут зависеть от выбранного пути введения и факторов, таких как возраст и масса пациента, что обычно известно врачу. Дозировки будут также зависеть от конкретного заболевания, подлежащего лечению. Например, суточная доза для болезней, вызванных стрессом, воспалительных расстройств, болезни Альцгеймера, желудочнокишечных заболеваний, нервно-психической анорексии, геморрагического стресса и симптомов лекарственной и алкогольной абстиненции, будет обычно варьировать от приблизительно
0,1 до приблизительно 50 мг/кг массы тела пациента, подлежащего лечению.
Способы, которые могут быть использованы для определения активности активных соединений этого изобретения и их фармацевтически приемлемых солей, как антагонистов КВФ, описаны в Епбостшо1оду, 116, 1653-1659 (1985) и в Рерббек, 10, 179-188 (1985). Связывающие активности соединений формулы I, выраженные как значения 1С50, обычно варьируют от приблизительно 0,5 наномолярной до приблизительно 10 микромолярной.
Способы, которые могут быть использованы для определения ингибирующей КВФсвязывающий белок активности соединений формулы I, описаны в Вташ Кекеатсй, (1997), 745 (1,2), 248-256.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами. Должно быть понятно, однако, что данное изобретение не ограничено специфическими деталями этих примеров. Точки плавления не откорректированы. Протонные спектры ядерного магнитного резонанса ('Н ЯМР) и С13 ядерного магнитного резонанса (С13 ЯМР) были измерены для растворов в дейтерохлороформе (СБС13) и положения пиков были выражены в частях на миллион (млн-1) от тетраметилсилана (ТМС). Формы спектра обозначены следующим образом: к, синглет; б, дублет; 1, триплет; с.|. квартет; т, мультиплет; Ь, широкий.
В примерах использованы следующие сокращения: Р11=фенил; 1Рг=изопропил; МСВР (НКМ8)=масс-спектры высокого разрешения.
Пример 1. 4-(Бутилэтиламино)-2,6-диметил-8-(2,4,6-триметилфенил)-5,8-дигидро -6Н пиридо [2,3-6] пиримидин-7-он.
Смесь 4 -хлор-2,6 -диметил-8-(2,4,6-триме тилфенил)-5,8-дигидро -6Н -пиридо [2,3-6] пиримидин-7-она (75 мг, 0,227 ммоль) и Νбутилэтиламина (65 мг, 0,682 ммоль) в ДМСО (1 мл) нагревали на масляной бане при 135°С в течение 15 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали водой и экстрагировали этил ацетатом. Органический слой сушили и концентрировали для получения 114 мг сырого вещества. Очистка на колонке с силикагелем при использовании смеси 5% этилацетата в гексане, как элюента, приводила к получению 50 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (СБС13) δ 6,95 (к, 1Н), 6,94 (к, 1Н), 3,2-3,55 (т, 4Н), 2,88-3,05 (бб, 1Н), 2,70-2,85 (т, 1Н), 2,55-2,70 (т, 1Н), 2,35 (к, 3Н), 2,25 (к, 3Н), 2,05 (к, 3Н), 1,97 (к, 3Н), 1,5-1,65 (т, 2Н), 1,31,5 (т, 2Н), 1,35 (б, 3Н), 1,2 (1, 3Н), 0,98 (1, 3Н) млн-1.
Пример 2. 8-(1-Этилпропокси)-6-метил-4(2,4,6-триметилфенил)-3,4-дигидро-1Н-пиридо [2,3-Ь]пиразин-2-он.
К охлажденному раствору 2-хлор-№[4-(1этилпропокси)-6-метил-2-(2,4,6-триметилфениламино)пиридин-3 -ил]ацетамида (40 мг, 0,099 ммоль) в сухом ТГФ добавили 1,0 М бис29 триметилсилиламида лития (ЫЫ(§1Ме3)2) в ТГФ (0,3 мл, 0,3 ммоль) при -78°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, затем нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин. Смесь быстро охлаждали водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили и концентрировали до получения 38 мг указанного в заголовке соединения в виде желто-коричневых кристаллов. Кристаллы очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь 5% этилацетата в гексане как элюент с получением 29 мг (81%) указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 179-181°С.
1Н ЯМР (СБС13) δ 7,75 (δ, 1Н), 6,95 (δ, 2Н), 6,09 (δ, 1Н), 4,22 (δ, 2Н), 4,22 (т, 1Н), 2,32 (δ, 3Н), 2,17 (δ, 3Н), 2,16 (δ, 6Н), 1,71 (т, 4Н), 0,97 (т, 6Н) млн-1.
Пример 3. 8-(1-Этилпропокси)-6-метил-4(2,4,6-триметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-Ь]пиразин.
Смесь 8-( 1 -этилпропокси)-6-метил-4(2,4,6-триметилфенил)-3,4-дигидро - 1Н-пиридо [2,3-Ь]пиразин-2-она (13 мг, 0,0354 ммоль) и 2М комплекса борана диметилсульфида (ВН3»ДМС) (0,044 мл, 0,0884 ммоль) в 2 мл сухого ТГФ нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Смесь быстро охлаждали 0,2 мл метанола и 0,2 мл концентрированной соляной кислоты (НС1) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем концентрировали до сухого состояния. Остаток разводили водой, нейтрализовали насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагировали этил ацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили и концентрировали до получения 14,7 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневых кристаллов. Кристаллы очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь 10% этилацетата в гексане как элюент, с получением 9 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (ΟΌΟ13) δ 6,93 (δ, 2Н), 6,02 (δ, 1Н),
4,18 (т, 1Н), 3,62 (т, 2Н), 3,44 (т, 2Н), 2,31 (δ, 3Н), 2,12 (δ, 9Н), 1,71 (т, 4Н), 0,98 (ΐ, 6Н) млн-1.
Пример 4. 8-(1-Этилпропокси)-1,6-диметил-4-(2,4,6-триметилфенил)-3,4-дигидро -1Н пиридо [2,3-Ь] пиразин-2-он.
К раствору 8-(1-этилпропокси)-6-метил-4(2,4,6-триметилфенил)-3,4-дигидро-1Н-пиридо [2,3-Ь]пиразин-2-она (50 мг, 0,136 ммоль) с температурой -78°С в 3 мл сухого ТГФ добавляли 1,0М ЫЫ[§1(СН3)3]2 в ТГФ (0,14 мл, 0,14 ммоль) при температуре -78°С. После перемешивания при этой температуре в течение 20 мин, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь быстро охлаждали водой и насыщенным хлоридом аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали рассолом, сушили и концен трировали до получения 51 мг золотистого масла. Масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь 10% этилацетата в гексане как элюент, с получением 41 мг (79%) указанного в заголовке соединения в виде золотистого масла.
1Н ЯМР (СОС13) δ 6,9 (δ, 2Н), 6,17 (δ, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 4,01 (δ, 2Н), 3,47 (δ, 3Н), 2,30 (δ, 3Н), 2,20 (δ, 3Н), 2,01 (δ, 6Н), 1,70 (т, 4Н), 0,97 (ΐ, 6Н) млн-1.
Пример 5. 4-(1-Этилпропокси)-2-метил-8(2,4,6-триметилфенил)хинолин.
К раствору 3-пентанола (5,8 мг, 52,7 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавляли гидрид натрия (ЛаН) по частям в течение периода в 10 мин. Добавляли раствор 4-хлор-2-метил-8(2,4,6-триметилфенил)хинолина (4,0006 г, 13,52 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре, также как для 10 мин, добавляли 15 мл сухого ДМСО. Полученную смесь нагревали при 12°С на масляной бане в течение 1,5 ч. Смесь быстро охлаждали водой и экстрагировали ЭтОАс. Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и концентрировали до получения указанного в заголовке соединения в виде 5,002 г желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (СОС13) δ 8,19 (й, 1Н), 7,42 (т, 2Н), 6,96 (δ, 2Н), 6,53 (δ, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 2,51 (δ, 3Н), 2,36 (δ, 3Н), 1,89 (δ, 6Н), 1,84 (т, 4Н), 1,02 (ΐ, 6Н) млн-1.
Желтое вещество получали как соответствующую соль НС1 и концентрировали до сухого состояния. Остаток растирали в порошок с гексаном до получения грязно-белого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из ЭтОАс с получением 4,020 г (78%) белых кристаллов, т.пл. 153-156°С.
1Н ЯМР (СОС13) δ 14,05 (Ъг8, 1Н), 8,33 (йй, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,08 (δ, 2Н), 6,97 (δ, 1Н), 4,76 (т, 1Н), 3,13 (δ, 3Н), 2,06 (δ, 3Н), 1,8-2,0 (т, 4Н), 1,91 (δ, 6Н), 1,06 (ΐ, 6Н) млн-1.
Пример 6. 5-(1-Этилпропокси)-7-метил-1(2,4,6-триметилфенил)- 1 ,4-дигидро-2Н-3 -окса1 ,8-диазанафталин.
Смесь [4-(1-этилпропокси)-6-метил-2-(2,4, 6-триметилфениламино)пиридин-3 -ил]метанола (79 мг, 0,231 ммоль), 37% водного формальдегида (0,1 мл) и пара-ТзОН (22 мг, 0,116 ммоль) в 10 мл толуола нагревали при температуре дефлегмации, используя прибор Дина-Старка (Эсап-ЕПагк) в течение 3 ч. Смесь разводили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали и концентрировали до получения 100 мг сырого вещества. Сырое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь 2% метанола в хлороформе как элюент, с получением 40 мг (50%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла.
1Н ЯМР (СПС13) δ 6,90 (δ, 2Η), 6,04 (δ, 1Η), 4,87 (2 набора 8, 4Η), 4,16 (т, 1Η), 2,28 (δ, 3Н),
2.19 (δ, 3Η), 2,14 (δ, 6Η), 1,67 (т, 4Η), 0,94 (ί, 6Η) млн-1.
Пример 7. 5-(1-Этилпропокси)-7-метил-1(2,4,6-триметилфенил)-1,2-дигидро-3-окса-1,8диазанафталин-4-он.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 6, начиная с 4-(1-этилпропокси)-6метил-2-(2,4,6-триметилфениламино)никотиновой кислоты до получения указанного в заголовке соединения в виде масла.
1Н ЯМР (СБС13) δ 6,92 (δ, 2Η), 6,18 (δ, 1Η), 5,21 (δ, 2Η), 4,30 (т, 1Η), 2,30 (δ, 3Н), 2,25 (δ, 3Н), 2,12 (δ, 6Η), 1,80 (т, 4Η), 1,02 (ί, 6Η) млн-1.
Пример 8. 8-(1-Этилпропокси)-1,6-диметил-4-(2,4,6-триметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [2,3-Ь] пиразин.
Смесь 8-( 1 -этилпропокси)-1,6-метил-4(2,4,6-триметилфенил)-3,4-дигидро-1Н-пиридо [2,3-Ь]пиразин-2-она (50 мг, 0,131 ммоль) и 2М ВН3»ДМС (0,16 мл, 0,32 ммоль) в 3 мл сухого ТГФ нагревали при температуре дефлегмации в течение 3 ч. Смесь быстро охлаждали 0,5 мл 1Η ΗΟ1 и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем концентрировали до сухого состояния. Остаток быстро охлаждали водой, нейтрализовали насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, высушивали и концентрировали до получения 38 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневых кристаллов. Кристаллы очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь 10% этилацетата в гексане как элюент, с получением 22 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (СБС13) δ 6,91 (δ, 2Η), 6,01 (δ, 1Η),
4.19 (т, 1Η), 3,44 (т, 2Η), 3,16 (т, 2Η), 2,77 (δ, 3Н), 2,29 (δ, 3Η), 2,12 (δ, 3Н), 2,07 (δ, 6Η), 1,75 (т, 4Η), 0,99 (ί, 6Η) млн-1.
Пример 9. (1-Этилпропил)-[2-метил-8(2,4,6-триметилфенил)хинолин-4-ил]амин.
Смесь 4 -бром-2-метил-8-(2,4,6-триметилфенил)хинолина (130 мг, 0,365 ммоль), 1этилпропиламина (0,13 мл, 1,095 ммоль),
Рб(ОАс)2 (1,7 мг, 0,073 ммоль), БИНАФ (4,55 мг, 0,0073 ммоль) и трет-бутоксида натрия (49 мг, 0,51 ммоль) в 2 мл толуола нагревали при 130-150°С на масляной бане в течение 5 ч. Смесь быстро охлаждали водой и экстрагировали изопропиловым эфиром. Органический экстракт сушили и концентрировали до получения 160 мг сырого вещества. Сырое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, с использованием смеси от 5 до 15% метанола в хлороформе как элюент, с получением 78 мг (62%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.
1Н ЯМР (СПС13) δ 7,80 (т, 1Η), 7,38 (т, 1Η), 7,33 (т, 1Η), 6,96 (δ, 2Η), 6,28 (δ, 1Η), 3,45 (т, 1Η), 2,42 (δ, 3Н), 2,36 (δ, 3Н), 1,90 (δ, 6Η), 1,6-1,8 (т, 4Η), 1,20 (ί, 6Η) млн-1. Соответствующую соль ΗΟ получали в виде светло желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (СОС1з) δ 9,87 (6τδ, 1Η), 9,80 (δ, 1Η), 9,62 (б, 1Η), 7,62 (ί, 1Η), 7,44 (б, 1Η), 6,33 (δ, 1Η), 3,62 (т, 1Η), 2,55 (δ, 3Η), 2,37 (δ, 3Н), 2,34 (δ, 3Н), 2,15 (т, 4Η), 1,87 (δ, 6Η), 0,97 (ί, 6Η) млн-1.
Пример 10. 2-метил-4-(тетрагидрофуран-3илокси)-8-(2,4,6-триметилфенил)хинолин.
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, начиная с 3-гидрокситетрагидрофурана и 4хлор-2-метил-8-(2,4,6-триметилфенил)хинолина, используя процедуру, аналогичную процедуре, описанной в примере 5.
1Н ЯМР (СОС13) δ 8,17 (б, 1Η), 7,39-7,46 (т, 2Η), 6,96 (δ, 2Η), 6,49 (δ, 1Η), 5,13 (т, 1Η), 4,14 (б, 2Η), 3,8-4,1 (т, 4Η), 2,51 (δ, 3Н), 2,36 (δ, 3Н), 2,15-2,20 (т, 2Η), 1,89 (δ, 6Η) млн-1.
Пример 11. 5-(1-Этилпропокси)-7-метил-1(2,4,6-триметилфенил)-3,4-дигидро-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он.
Смесь диметилового эфира 2-[4-(1этилпропиламино)-6-метил-2-(2,4,6-триметилфениламино)пиридин-3-илметил]малоновой кислоты (100 мг, 0,219 ммоль), 85% фосфорной кислоты (3 мл) и воды (3 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным Мд§О4, фильтровали и концентрировали до сухого состояния до получения 91 мг прозрачного масла. Масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь 10% метанола (МеОН) в метиленхлориде (СИСР) как элюент, с получением желто-коричневых кристаллов, т.пл. 138-140°С.
1Н ЯМР (СОС13) δ 6,93 (δ, 2Η), 6,31 (δ, 1Η), 4,21 (т, 1Η), 2,93 (т, 2Η), 2,76 (т, 2Η), 2,31 (δ, 3Н), 2,19 (δ, 3Η), 1,99 (δ, 6Η), 1,71 (т, 4Η), 0,96 (ί, 6Η) млн-1.
Пример 12. 5-(1-Этилпропиламино)-7метил-1-(2,4,6-триметилфенил)-3,4-дигидро-1Н[1,8]нафтиридин-2-он.
Указанное соединение получали в виде желто-коричневого твердого вещества, т. пл. 124-126°С, используя способ, аналогичный способу, описанному в примере 11, начиная с диметилового эфира 2-[4-(этилпропиламино)-6метил-2-(2,4,6-триметилфениламино)пиридин-3илметил]малоновой кислоты и водной фосфорной кислоты.
1Н ЯМР (СОС13) δ 6,91 (δ, 2Η), 6,09 (δ, 1Η),
3,68 (б, 1Η), 3,33 (т, 1Η), 2,82 (т, 2Η), 2,67 (т,
2Н), 2,30 (8, 3Н), 2,12 (8, 3Н), 1,99 (δ, 6Н), 1,5-1,7 (т, 4Н), 0,94 (1, 6Н) млн-1.
Пример 13. 5-(1-Этилпропокси)-7-метил-1(2,4,6-триметилфенил)-3,4-дигидро - 1Н-пиридо [2,3-ά] пиримидин-2-он.
К смеси 3-аминометил-4-Ы-(1-этилпропил)-6 -метил-2 -N-(2,4,6-триметилфенил) пиридин-2,4-диамина (100 мг, 0,293 ммоль) в сухом ТГФ добавляли трифосген (34 мг, 0,114 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Смесь быстро охлаждали водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали и концентрировали до сухого состояния до получения 100 мг (92,5%) желто-коричневого твердого вещества. Вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента градиент от 20 до 40% ЭтОАц в гексане, с получением 75 мг (69,4%) указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 258-260°С.
1Н ЯМР (СИС13) δ 6,92 (8, 2Н), 6,24 (δ, 1Н),
5,19 (8, 1Н), 4,48 (8, 2Н), 4,20 (т, 1Н), 2,30 (δ, 3Н), 2,19 (8, 3Н), 2,07 (8, 6Н), 1,67 (т, 4Н), 0,94 (1, 6Н) млн-1.
Пример 14. 4-(1-Этилпропокси)-2,6диметил-8 -(2,4,6-триметилфенил)-8Н -птеридин7-он.
К раствору 6-(1-этилпропокси)-2-метил-4№(2,4,6-триметилфенил)пиримидин-4,5 -диамина (100 мг, 0,305 ммоль) в 2 мл этанола добавляли пировиноградную кислоту (30 мг, 0,335 ммоль) и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Добавляли дополнительные 60 мг пировиноградной кислоты и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи. Смесь быстро охлаждали водой и экстрагировали хлороформом. Органический слой промыли водой и рассолом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до получения масляного остатка. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента градиент от гексана до смеси 15% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (СОС13) δ 6,99 (8, 2Н), 5,39 (т, 1Н), 2,61 (8, 3Н), 2,40 (8, 3Н), 2,35 (8, 3Н), 1,88 (8, 6Н), 1,7-1,9 (т, 4Н), 0,99 (1, 6Н) млн-1.
Пример 15. 5-(1-Этилпропокси)-7-метил-1(2,4,6-триметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-[1,8] нафтиридин.
Указанное в заголовке соединение получали с 86% выходом в виде прозрачного масла способом, аналогичным способу, описанному в примере 8, начиная с 5-(1-этилпропокси)-7-метил-1 -(2,4,6-триметилфенил)-3,4-дигидро - 1Н [1,8]нафтиридин-2-она и ВН3»ДМС в ТГФ.
1Н ЯМР (СОС13) δ 6,90 (8, 2Н), 5,95 (8, 1Н), 4,13 (т, 1Н), 3,40 (т, 2Н), 2,71 (т, 2Н), 2,28 (8, 3Н), 2,14 (8, 3Н), 2,08 (8, 6Н), 1,99 (т, 2Н), 1,67 (т, 4Н), 0,94 (1, 6Н) млн-1.
Пример 16. 8-(1-Этилпропокси)-2,6-диметил-4-(2,4,6-триметилфенил)-4Н-пиридо[2,3-Ь] пиразин-3-он.
Смесь 4-(1-этилпропокси)-6-метил-№2(2,4,6-триметилфенил)пиридин-2,3-диамина (250 мг, 0,763 ммоль) и пировиноградной кислоты (67 мг, 0,763 ммоль) в 8 мл ЭтОН нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали с образованием светло-желтого кристаллического осадка, который фильтровали до получения 83 мг указанного в заголовке соединения, т.пл. 215217°С. Фильтрат концентрировали до сухого состояния с получением дополнительных 200 мг желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (СОС13) δ 6,98 (8, 2Н), 6,53 (8, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 2,61 (8, 3Н), 2,34 (8, 3Н), 1,87 (8, 6Н), 1,8-2,0 (т, 4Н), 1,04 (1, 6Н) млн-1.
Соединения указанные в заголовке примеров 17 и 18 выделяли, начиная с 4-(1 этилпропокси)-6-метил-2-(2,4,6-триметилфениламино)никотинамида и трифосгена, используя способ, аналогичный способу, описанному в примере 13.
Пример 17. 4-Хлор-5-(1-этилпропокси)-7метил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пиридо[2,3б]пиримидин-2-он.
Белое кристаллическое вещество, т.пл. 125-127°С.
1Н ЯМР (СОС13) δ 6,93 (8, 3Н), 6,56 (8, 1Н), 4,31 (т, 1Н), 2,35 (8, 3Н), 2,34 (8, 6Н), 2,30 (8, 3Н), 1,76 (т, 4Н), 0,97 (1, 6Н) млн-1.
Соединения, указанные в заголовке примеров 19 и 20, были получены, начиная с [2-(4бром(или хлор)-2,6-диметилфениламино)-4-(1этилпропокси)-6-метилпиридин-3-ил]метанола и 37% водного формальдегида, используя процедуру, аналогичную процедуре, описанной в примере 6.
Пример 19. 1-(4-Бром-2,6-диметилфенил)5-( 1 -этилпропокси)-7 -метил-1,4-дигидро-2Н-3 окса-1,8-диазанафталин.
Исходное соединение является прозрачным маслом.
1Н ЯМР (СПС1з) δ 7,20 (8, 2Н), 6,05 (8, 1Н), 4,85 (8, 2Н), 4,83 (8, 2Н), 4,14 (т, 1Н), 2,17 (8, 3Н), 2,12 (8, 6Н), 1,65 (т, 4Н), 0,92 (1, 6Н) млн-1.
Соль НС1, белое твердое вещество, т.пл. 206-209°С.
1Н ЯМР (СПС13) δ 14,5 (Ьг8, 1Н), 7,31 (8,
2Н), 6,23 (8, 1Н), 4,84 (8, 2Н), 4,81 (8, 2Н), 4,34 (т, 1Н), 2,76 (8, 3Н), 2,20 (8, 6Н), 1,72 (т, 4Н),
0,94 (1, 6Н) млн-1.
Пример 20. 1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)5-( 1 -этилпропокси)-7 -метил-1,4-дигидро-2Н-3 окса-1,8-диазанафталин.
Исходное соединение является прозрачным маслом.
1Н ЯМР (СБС13) δ 7,07 (8, 2Н), 6,07 (8, 1Н), 4,87 (8, 2Н), 4,85 (8, 2Н), 4,17 (т, 1Н), 2,19 (8, 3Н), 2,15 (8, 6Н), 1,67 (т, 4Н), 0,95 (!, 6Н) млн-1. Соль НС1, белое твердое вещество, т.пл. 190192°С. 1Н ЯМР (СБС13) δ 14,5 (Ьг8, 1Н), 7,26 (8, 2Н), 6,27 (8, 1Н), 4,87 (8, 2Н), 4,85 (8, 2Н), 4,37 (т, 1Н), 2,78 (8, 3Н), 2,23 (8, 6Н), 1,74 (т, 4Н), 0,97 (!, 6Н) млн-1.
Получение А. 2-Хлор-Ы-[4-(1-этилпропокси)-6-метил-2-(2,4,6-триметилфениламино)пиридин-3 -ил]ацетамид.
К раствору 4-(1-этилпропокси)-6-метил2Ы-(2,4,6-триметилфенил)пиридин-2,3-диамина (103 мг, 0,315 ммоль) в 4 мл сухого ТГФ добавляли хлорацетилхлорид (36 мг, 0,315 ммоль) и триэтиламин (32 мг, 0,315 ммоль) при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь быстро охлаждали водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали и концентрировали до получения 125 мг коричневого остатка. Коричневый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь 10% этилацетата в гексане как элюент, с получением 59 мг указанного в заголовке соединения в виде желтокоричневого твердого вещества, т.пл. 79-82°С.
1Н ЯМР (СПС13) δ 8,15 (Ьг8, 1Н), 6,87 (8, 2Н), 6,78 (8, 1Н), 6,14 (8, 1Н), 4,20 (т, 1Н), 4,19 (8, 2Н), 2,28 (8, 3Н), 2,24 (8, 3Н), 2,16 (8, 6Н).
Получение Б. 4-Хлор-2,6-диметил-8-(2,4,6триметилфенил)-5,8-дигидро -6Н-пиридо [2,3-6] пиримидин-7 -он.
Смесь этилового эфира 3-[4-хлор-2-метил6-(2,4,6-триметилфениламино)пиримидин-5-ил]2-метилпропионовой кислоты (173 мг, 0,46 ммоль) и пара-ТзОН (56 мг) в 10 мл толуола нагревали при температуре дефлегмации, используя прибор ловушку Дина-Старка в течение 9 ч. Смесь быстро охлаждали водой и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали рассолом, высушивали и концентрировали до получения 184 мг сырого вещества. Сырое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь 10% этилацетата как элюент, с получением 95 мг указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 136-139°С, после перекристаллизации из этилового эфира.
1Н ЯМР (СБС13) δ 6,95 (8, 1Н), 6, 94 (8, 1Н), 3,25 (66, 1Н), 2,8-3,0 (т, 2Н), 2,41 (8, 3Н), 2,32 (8, 3Н), 1,96 (8, 3Н), 1,93 (2, 3Н), 1,37 (6, 3Н) млн-1.
Получение В. 2-Метил-8-(2,4,6-триметилфенил)хинолин-4-ол.
Смесь 2,4,6-триметилбифенил-2-иламина (607 мг, 2,88 ммоль) и метилацетацетона (607 мг, 5,75 ммоль) в полифосфорной кислоте (3 мл) нагревали при 170°С на масляной бане в течение 2,5 ч. Смесь быстро охлаждали водой и экстрагировали дважды хлороформом. Органический слой промывали рассолом, высушивали и концентрировали до получения указанного в заголовке соединения в виде масла. Масло откачали в вакууме, затем растерли в порошок со смесью эфира и гексана для получения 642 мг (81%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества. Вещество перекристаллизовывали из этилацетата до получения бежевого твердого вещества, т.пл. >250°С.
1Н ЯМР (СОС13) δ 8,31 (6, 1Н), 7,9 (Ьг8, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7, 34 (т, 1Н), 7,01 (8, 2Н), 6,26 (8, 1Н), 2,33 (8, 3Н), 2,26 (8, 3Н), 1,6 (8, 3Н), 1,93 (8, 3Н), 1,37 (6, 3Н) млн-1.
Получение Г. 4-Хлор-2-метил-8-(2,4,6-триметилфенил)хинолин.
Смесь 2-метил-8-(2,4,6-триметилфенил)хинолин-4-ола (335 мг, 1,21 ммоль) и РОС13 (2,5 мл) нагревали при 130°С на масляной бане в течение 3 ч. Смесь охлаждали и выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, высушивали и концентрировали до получения 350 мг сырого вещества в виде коричневого масла. Масляный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя хлороформ как элюент, с получением 316 мг (87%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
1Н ЯМР (СБС13) δ 8,20 (6, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,47 (6, 1Н), 7,35 (8, 1Н), 6,97 (8, 2Н), 2,54 (8, 3Н), 2,36 (8, 3Н), 1,86 (8, 6Н) млн-1.
Получение Д. 2-Метил-8-(2,4,6-триметилфенил)хинолин-4-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
Смесь 2 -метил-8-(2,4,6-триметилфенил)хинолин-4-ол (416 мг, 1,5 ммоль), трифликангидрида (508 мл, 1,8 ммоль) и триэтиламина (182 мг, 1,8 ммоль) в 5 мл метиленхлорида перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь быстро охлаждали водой и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали рассолом, высушивали и концентрировали до получения 587 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого стекловидного тела. Вещество было сразу использовано для следующей реакции.
1Н ЯМР (СОС1з) δ 8,02 (6, 1Н), 7,65 (!, 1Н), 7,55 (6, 1Н), 7,24 (8, 1Н), 6,97 (8, 2Н), 2,62 (8, 3Н), 2,37 (8, 3Н), 1,85 (8, 6Н) млн-1.
Получение Е. 4-Бром-2-метил-8-(2,4,6-триметилфенил)хинолин.
Смесь 2-метил-8-(2,4,6-триметилфенил)хинолин-4-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (426 мг, 1 ммоль) и бромида калия (КВг) (809 мг, 1,1 ммоль) в смеси 1 мл сухого ДМСО и 3 мл сухого ТГФ нагревали при 120°С на масляной бане в течение 3 ч. Смесь быстро охлаждали водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали и концентрировали до получения 358 мг указанного в заго37 ловке соединения в виде грязно-белого вещества.
1Н ЯМР (СБСЬ) δ 8,16 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 6,97 (8, 1Н), 2,53 (8, 3Н), 2,37 (8, 3Н), 1,87 (8, 6Н) млн-1.

Claims (36)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы где пунктирные линии представляют собой возможные двойные связи;
    А является азотом или СК7;
    В является -ЫК1К2, -СК1К2К10,
    -С(=СК2К11)К1, -ЫНСК1К2К10, -ОСК1К2К10, -8СК1К2К10, -СК2К10ЫНК1, -СК2К10ОК1 или -СОК2;
    О является азотом или СК4 и связан простой связью со всеми атомами, к которым он присоединен, или О является углеродом и связан двойной связью с К;
    К является СК6, когда он связан двойной связью с О или Е; либо К является С=О или СК6К12, когда он связан простой связью с обои ми соседними атомами кольца;
    Ό и Е, каждый независимо, является С=О, кислородом, СК4К6 или ПК8, когда связан простой связью с обоими соседними атомами кольца, либо азотом или СК4, когда связан двойной связью с соседним атомом кольца;
    6-членное кольцо, которое содержит Ό, Е, К и О, может содержать от одной до трех двойных связей, от нуля до двух гетероатомов, выбранных из кислорода и азота, и от нуля до двух С=О групп, где атомы углерода таких групп являются частью кольца, а атомы кислорода являются заместителями на кольце;
    К1 является С1-С6алкилом, возможно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, фторо-, хлоро-, бромо-, иодо-, С1-С4алкокси, СЕ3, -С(=О) (С1-С4алкила), -С(=О)-О-(С1-С4)алкила, -ОС(=О) (С1 -С4алкила), -ОС(=О)Ы(С1 -С4алкил)(С1 -С2алкила), -ЫНСО(С1-С4алкила), -СОЫН(С1 ^алкила), -СОЫ(С1-С4алкил)(С1-С2алкила) и -8О2 (С1-С4алкила), где каждая из С1-С4алкильных групп в ранее упомянутых К1 группах может возможно содержать одну или две двойные связи;
    К2 является С1-С12алкилом, который может возможно содержать от одной до трех двойных или тройных связей, арилом или (С1-С4алкилен)арилом, где указанный арил и арильная группировка указанного (С1-С4алкилен)арила выбраны из фенила, пиридила и тиазолила; С3С8циклоалкилом или (С1-С6алкилен)(С3-С8циклоалкилом), где один или два атома углерода указанного циклоалкила и 5-8-членных циклоалкильных группировок указанного (С1-С6алкилен)(С3-С8циклоалкила) могут возможно и независимо быть заменены атомом кислорода или серы и где каждая из ранее упомянутых К2 групп может возможно быть замещена заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из хлоро-, фторо-, гидрокси и С1-С4алкила, или одним заместителем, выбранным из С1-С6алкокси, -ОС(=О)(С1-С6алкила), -ОС(=О)Ы(С1-С4алкил)(С1-С2алкила), амино,
    -ПН(С 1 -С2алкила), -Ы(С 1 -С2алкил)(С 1 -С4алкила), -П(С1-С4алкил)-СО-(С1-С4алкила), -ПНСО(СГС4 алкила), -СОЫН(С1-С4алкила), -СОы(с1-С4 алкил)(С1-С2алкила) и -8О2(С1-С4алкила);
    -ПК1К2 или СК1К2К10 может образовывать кольцо, выбранное из
    К3 является водородом или С1-С4алкилом; каждый К8 и К12 независимо выбран из водорода и С1-С2алкила;
    каждый К4 и К6, который присоединен к атому углерода, независимо выбран из водорода, С1-С6алкила и хлоро-;
    К5 является замещенным фенилом, где указанный фенил замещен заместителями в количестве от двух до четырех, независимо выбранными из С1-С6алкила;
    К7 является водородом или метилом;
    К является водородом, гидрокси, метокси или фторо-; и
    К11 является водородом или С1-С4алкилом;
    при условии, что в кольце, содержащем Ό, Е, К и О формулы I, не может быть двух двойных связей, соседних друг с другом;
    при дополнительном условии, что если (1) В является ПК1К2 и ПК1К2 не образует кольцо или образует гетероарильное кольцо, содержащее азот, или если (2) В является СК1К2К10, и СК1К2К10 не образует кольцо или образует арильное или гетероарильное кольцо, или если (3) В является ОСК1К2К10, и СК1К2К10 является алкилом, то бициклическое ядро, содержащее А, Ό, Е, К и О, не может представлять собой где К7 является водородом, метилом или галогено; К4 или К6 является водородом или алкилом, К5 является фенилом, пиридилом или пиримидилом, К3 является водородом или алкилом и К8 является водородом или алкилом, за исключением того, что соединение формулы I может представлять собой
    8-(1-этилпропокси)-6-метил-4-(2,4,6-триметилфенил)-3,4-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]пиразин-2-он;
    8-(1-этилпропокси)-6-метил-4-(2,4,6-триметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-Ь] пиразин;
    8-(1-этилпропокси)-1,6-диметил-4-(2,4,6триметилфенил)-3,4-дигидро -1 Н-пиридо [2,3Ь]пиразин-2-он;
    8-(1-этилпропокси)-1,6-диметил-4-(2,4,6триметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [2,3Ь]пиразин;
    или фармацевтически приемлемую соль такого соединения, и фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
  2. 2. Соединение по п. 1, где В является -ΝΚ1Κ2, -ХНСНН'Н2 или -ОСНК!К2, К1 является С1-С6алкилом, который может возможно быть замещен одним фторо- или С1-С4алкоксигруппой и может возможно содержать одну двойную связь, и К2 является С1-С4алкилом или -(С1-С2 алкил)-СО-(С1-С2алкилом), который может возможно содержать одну двойную или тройную связь.
  3. 3. Соединение по п. 1, где В является -СНК1К2, -ΝΟ2, -ИНСНРЗК2, -ОСИП К2 или -8СНК1К2, К1 является С1-С6алкилом, который может возможно быть замещен одной гидрокси, циклопропилфторо-, СР3 или С1-С4алкоксигруппой и может возможно содержать одну двойную связь; и К2 является бензилом или С1С4алкилом, который может возможно содержать одну двойную или тройную связь, и где указанный С1 -С6алкил и фенильная группировка указанного бензила могут возможно быть замещены одной фторо-, циклопропильной, гидрокси, СР3, С1-С2алкильной, С1-С2алкоксильной или хлорогруппой.
  4. 4. Соединение по п.1, где А является Ν, СН или ССН3.
  5. 5. Соединение по п.1, где С является азотом.
  6. 6. Соединение по п.1, где С является углеродом и кольцо, содержащее Ό, Е, К и С, является бензольным кольцом.
  7. 7. Соединение по п. 1, где С является Ν; и Е—К является СН2-СН2, СН=СН, С(О)-СН2 или СН2-С(О).
  8. 8. Соединение по п. 1, где С является Ν; П--Е-К является С(О)-О-СН2, СН2-О-СН2, С(О)-СН2-СН2, С(О)-СН=СН, СН2-СН2-СН2-, СН2-СН2-С(О), СН=СН-С(О), СН=СН-СН2, СН=СН^Н, СН=СН-ХСН3.
  9. 9. Соединение по п.1, где К3 является метилом и каждый из К4, К6, К8 и К12 является водородом.
  10. 10. Соединение по п.1, где К5 является диили тризамещенным фенилом, в котором два или три заместителя независимо выбраны из С1С4алкила.
  11. 11. Соединение по п. 1, где К3 является метилом или этилом и каждый К4, К6, К8 и К12 является, независимо, водородом или метилом.
  12. 12. Соединение по п.1, где В является -СНК!К2, -ИНСНКЗк2 или -ОСНК'К2 и группа СНК!К2 в В является тетрагидрофурановым кольцом.
  13. 13. Фармацевтическая композиция для лечения, предупреждения или ингибирования (а) расстройства, лечение которого может быть осуществлено антагонизированием КВФ или лечению которого может способствовать антагонизирование КВФ, или (б) расстройства, выбранного из воспалительных расстройств, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит, боль, астма, псориаз и аллергии; расстройства генерализованной тревоги; паники; фобий; обсессивно-компульсивного расстройства; посттравматического стрессового расстройства; расстройств сна, вызванных стрессом; перцепции боли, такой как фибромиалгия; эмоциональных расстройств, таких как депрессия, включая сильную депрессию, однократную эпизодическую депрессию, повторяющуюся депрессию, детскую депрессию, вызванную злоупотреблениями, эмоциональные расстройства, связанные с предменструальным синдромом, и послеродовую депрессию; дистимии; биполярных расстройств, циклотимии; синдрома хронической усталости; головной боли, вызванной стрессом; рака; синдрома раздраженного кишечника, гранулематозной болезни (болезни Крона); слизистого колита; послеоперационного илеуса; язвы; диареи; лихорадки, вызванной стрессом; инфекций вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона; желудочно-кишечных заболеваний; расстройств приема пищи, таких как анорексия и нервно-психическая булимия; геморрагического стресса; химических зависимостей и аддикций (например, зависимостей от алкоголя, кокаина, героина, бензодиазепинов, или других лекарственных препаратов); симптомов лекарственной и алкогольной абстиненции; вызванных стрессом психотических эпизодов; синдрома эутиреоидной слабости; синдрома несоответствующего антидиаретического гормона (АДГ); ожирения; бесплодия; травм головы; травмы спинного мозга, ишемического нейронального повреждения (например, церебральной ишемии, такой как церебральная гиппокампальная ишемия); эксцитотоксического нейронального повреждения; эпилепсии; удара; иммунных дисфункций, включая иммунные дисфункции, вызванные стрессом (например, синдром стресса свиньи, лихорадка крупного рогатого скота, вызванная перевозкой, конская пароксизмальная фибрилляция и дисфункции, вызванные безвыгульным содержанием у цыплят, стресс у овец, вызванный стрижкой, или стресс у собак, связанный со взаимодействием человек-животное); мышечных спазмов; недержания мочи; старческой деменции Альцгеймеровского типа; мультиинфарктной деменции; бокового амиотрофического склероза; гипертензии; тахикардии; застойной сердечной недостаточности; остеопороза; преждевременных родов; и гипогликемии, у млекопитающего, содержащая такое количество соединения по п.1, которое эффективно при лечении такого расстройства, и фармацевтически приемлемый носитель.
  14. 14. Способ лечения, предупреждения или ингибирования (а) расстройства, лечение которого может быть осуществлено антагонизированием КВФ или лечению которого может способствовать антагонизирование КВФ, или (б) расстройства, выбранного из воспалительных расстройств, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит, боль, астма, псориаз и аллергии; расстройства генерализованной тревоги; паники; фобий; обсессивно-компульсивного расстройства; посттравматического стрессового расстройства; расстройств сна, вызванных стрессом; перцепции боли, такой как фибромиалгия; эмоциональных расстройств, таких как депрессия, включая сильную депрессию, однократную эпизодическую депрессию, повторяющуюся депрессию, детскую депрессию, вызванную злоупотреблениями, эмоциональные расстройства, связанные с предменструальным синдромом, и послеродовую депрессию; дистимии; биполярных расстройств, циклотимии; синдрома хронической усталости; головной боли, вызванной стрессом; рака; синдрома раздраженного кишечника, гранулематозной болезни (болезни Крона); слизистого колита; послеоперационного илеуса; язвы; диареи, лихорадки, вызванной стрессом; инфекций вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона; желудочно-кишечных заболеваний; расстройств приема пищи, таких как анорексия и нервнопсихическая булимия; геморрагического стресса; химических зависимостей и аддикций (например, зависимостей от алкоголя, кокаина, героина, бензодиазепинов или других лекарственных препаратов); симптомов лекарственной и алкогольной абстиненции; вызванных стрессом психотических эпизодов; синдрома эутиреоидной слабости; синдрома несоответствующего антидиаретического гормона (АДГ); ожирения; бесплодия; травм головы; травмы спинного мозга, ишемического нейронального повреждения (например, церебральной ишемии, такой как церебральная гиппокампальная ишемия); эксцитотоксического нейронального повреждения; эпилепсии; удара; иммунных дисфункций, включая иммунные дисфункции, вызванные стрессом (например, синдром стресса свиньи, лихорадка крупного рогатого скота, вызванная перевозкой, конская пароксизмальная фибрилляция и дисфункции, вызванные безвыгульным содержанием у цыплят, стресс у овец, вызванный стрижкой, или стресс у собак, связанный со взаимодействием человекживотное); мышечных спазмов; недержания мочи; старческой деменции Альцгеймеровского типа; мультиинфарктной деменции; бокового амиотрофического склероза; гипертензии; тахикардии; застойной сердечной недостаточности; остеопороза; преждевременных родов; и гипогликемии, у млекопитающего, при котором нуждающемуся в указанном лечении субъекту вводят такое количество соединения по п. 1 , которое эффективно при лечении такого расстройства.
  15. 15. Способ лечения или предупреждения расстройства или состояния, лечение или предупреждение которого может быть осуществлено ингибированием КВГ связывающего белка или лечению или предупреждению которого может способствовать ингибирование КВГ связывающего белка, у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят количество соединения по п.1, ингибирующее КВГ связывающий белок.
  16. 16. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения расстройства или состояния, лечение или предупреждение которого может быть осуществлено ингибированием КВГ связывающего белка или лечению или предупреждению которого может способствовать ингибирование КВГ связывающего белка у млекопитающего, включая человека, содержащая количество соединения по п. 1 , ингибирующее КВГ связывающий белок, и фармацевтически приемлемый носитель.
  17. 17. Соединение по п.3. где О является углеродом и кольцо, содержащее Ό. Е, К и О. является бензольным кольцом.
  18. 18. Соединение по п.17. где К3 является метилом.
  19. 19. Соединение по п.18. где К5 является диили тризамещенным фенилом в орто- или параположениях, в котором два или три заместителя независимо выбраны из С1-С4алкила.
  20. 20. Соединение по п.3. где О является Ν; Ω—Ε—Κ является С(С0-С1алкил)-О-С(С0С1алкил)(С0-С1алкилом).
  21. 21. Соединение по п.3. где О является Ν; Ό“Ε“Κ является СН2-О-СН2.
  22. 22. Соединение по п.21. где К3 является метилом.
  23. 23. Соединение по п.22. где К5 является диили тризамещенным фенилом в орто- или параположениях, в котором два или три заместителя независимо выбраны из С1-С4алкила.
  24. 24. Соединение по п.3. где О является Ν;
    Ω—Ε—Κ является О-С(С0-С1алкил)(С0-С1алкил)С(С0-С1алкил)(С0-С1алкилом) или И(С0-С1 алкил)-С(С0-С1 алкил)(С0-С1 алкил)-С(С0-С1 алкил)(С0-С1 алкилом).
  25. 25. Соединение по п.3. где О является Ν; Ω—Ε—Κ является О-СН2-СН2 или О-СН=СН.
  26. 26. Соединение по п.25. где К3 является метилом.
  27. 27. Соединение по п.26, где К5 является диили тризамещенным фенилом в орто- или параположениях, в котором два или три заместителя независимо выбраны из С1-С4алкила.
  28. 28. Соединение по п.3, где С является Ν; ϋ—Ε—Κ является ЫН-СН2-СН2, ΝΜθ-СН^СН^ Ν-К5, ΝΙ 1-С.Ч 1=С11-Ν-ΙΤ или ЫСН3-СН=СН-К-К5.
  29. 29. Соединение по п.28, где К3 является метилом.
  30. 30. Соединение по п.29, где К5 является диили тризамещенным фенилом в орто- или параположениях, в котором два или три заместителя независимо выбраны из С1-С4алкила.
  31. 31. Соединение по п.3, где С является Ν; □-Е—К является Ы=С(С0-С1алкил)-С(=О), Ы(С0С1алкил)-С(=О)-С(С0-С1алкилом), С(=О)-Ы(С0С1алкил)-С(=О), С(С1)=№С(=О), С(С0-С1алкил)=Ы-С(=О), СН2СН2СН2, СН2-СН2-С(=О), СН2-К(С0-С1алкил)-С(=О).
  32. 32. Соединение по п.31, где К3 является метилом.
  33. 33. Соединение по п.32, где К5 является диили тризамещенным фенилом в орто- или параположениях, в котором два или три заместителя независимо выбраны из С1-С4алкила.
  34. 34. Соединение по п.1, где указанное соединение является
    4- (бутилэтиламино)-2,6-диметил-8-(2,4,6триметилфенил)-5,8-дигидро-6Н-пиридо[2,3-б] пиримидин-7-оном;
    8-(1-этилпропокси)-6-метил-4-(2,4,6-триметилфенил)-3,4-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]пиразин-2-оном;
    8-(1 -этилпропокси)-6-метил-4-(2,4,6-триметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-Ь] пиразином;
    8-(1 -этилпропокси)-1 ,6-диметил-4-(2,4,6триметилфенил)-3 ,4-дигидро- 1 Н-пиридо[2,3-Ь] пиразин-2-оном;
    5- (1-этилпропокси)-7-метил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1,4-дигидро-2Н-3 -окса-1,8-диазанафталином;
    5-(1-этилпропокси)-7-метил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1,2-дигидро-3-окса-1,8-диазанафталин-4-оном;
    8-(1-этилпропокси)-1,6-диметил-4-(2,4,6триметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [2,3Ь]пиразином;
    (1-этилпропил)-[2-метил-8-(2,4,6-триметилфенил)хинолин-4-ил] амином;
    4- (1-этилпропокси)-2-метил-8-(2,4,6-триметилфенил)хинолином;
    2-метил-4-(тетрагидрофуран-3-илокси)-8(2,4,6-триметилфенил)хинолином;
    5- (1-этилпропокси)-7-метил-1-(2,4,6-триметилфенил)-3,4-дигидро-1Н-[1,8]нафтиридин2-оном;
    5-(1 -этилпропиламино)-7-метил-1 -(2,4,6триметилфенил)-3,4-дигидро-1 Н-[ 1,8]нафтиридин-2-оном;
    5-(1-этилпропокси)-7-метил-1-(2,4,6-триметилфенил)-3,4-дигидро-1Н-пиридо-[2,3-б]пиримидин-2-оном;
    4- (1 -этилпропокси)-2,6-диметил-8-(2,4,6триметилфенил)-8-Н-птеридин-7-оном;
    5- (1 -этилпропокси)-7-метил-1 -(2,4,6-триметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-[1,8]нафтиридином;
    8-(1-этилпропокси)-2,6-диметил-4-(2,4,6триметилфенил)-4Н-пиридо-[2,3-Ь]пиразин-3оном;
    4- хлор-5-(1-этилпропокси)-7-метил-1(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пиридо-[2,3-б]пиримидин-2-оном;
    5- (1 -этилпропокси)-7-метил-1 -(2,4,6-триметилфенил)-1Н-пиридо-[2,3-б]пиримидин-2,4дионом;
    1 -(4-бром-2,6-диметилфенил)-5-( 1 -этилпропокси)-7-метил-1,4-дигидро-2Н-3-окса-1,8диазанафталином;
    1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-5-(1-этилпропокси)-7-метил-1,4-дигидро-2Н-3 -окса-1,8-диазанафталином;
    или фармацевтически приемлемой солью такого соединения.
  35. 35. Соединение по п.1, представляющее собой
    8-(1 -этилпропокси)-6-метил-4-(2,4,6-триметилфенил)-3,4-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]пиразин-2-он;
    8-(1 -этилпропокси)-6-метил-4-(2,4,6-триметилфенил)-1 ,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-Ь] пиразин;
    8-(1 -этилпропокси)-1 ,6-диметил-4-(2,4,6триметилфенил)-3 ,4-дигидро- 1 Н-пиридо[2,3-Ь] пиразин-2-он;
    8-(1 -этилпропокси)-1 ,6-диметил-4-(2,4,6триметилфенил)-1 ,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3Ь]пиразин;
    или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
  36. 36. Соединение формулы
    ОН Т ιν-ζ ΙΙ-Ζ где К3, К7 и К5 являются такими, как определено в п.1, и Т является С1, Вг, I или ОТЕ
EA199900166A 1996-08-27 1997-07-21 Замещенные 6,6-гетеро-бициклические производные EA002607B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2465996P 1996-08-27 1996-08-27
PCT/IB1997/000904 WO1998008846A1 (en) 1996-08-27 1997-07-21 Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900166A1 EA199900166A1 (ru) 1999-08-26
EA002607B1 true EA002607B1 (ru) 2002-06-27

Family

ID=21821740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900166A EA002607B1 (ru) 1996-08-27 1997-07-21 Замещенные 6,6-гетеро-бициклические производные

Country Status (41)

Country Link
EP (1) EP0925298B1 (ru)
JP (1) JP2000502722A (ru)
KR (1) KR100457759B1 (ru)
CN (2) CN1191236C (ru)
AP (1) AP1164A (ru)
AR (2) AR009321A1 (ru)
AT (1) ATE264327T1 (ru)
AU (1) AU726771C (ru)
BG (1) BG64316B1 (ru)
BR (1) BR9711262A (ru)
CA (1) CA2263913C (ru)
CO (1) CO4930259A1 (ru)
CZ (1) CZ67799A3 (ru)
DE (1) DE69728676T2 (ru)
DK (1) DK0925298T3 (ru)
DZ (1) DZ2299A1 (ru)
EA (1) EA002607B1 (ru)
ES (1) ES2216157T3 (ru)
GT (1) GT199700093A (ru)
HK (1) HK1019597A1 (ru)
HR (1) HRP970452A2 (ru)
ID (1) ID18189A (ru)
IL (1) IL128049A (ru)
IS (1) IS4970A (ru)
MY (1) MY132671A (ru)
NO (1) NO316273B1 (ru)
NZ (1) NZ333728A (ru)
OA (1) OA10980A (ru)
PA (1) PA8435001A1 (ru)
PE (1) PE108698A1 (ru)
PL (1) PL331988A1 (ru)
PT (1) PT925298E (ru)
SI (1) SI0925298T1 (ru)
SK (1) SK22599A3 (ru)
TN (1) TNSN97144A1 (ru)
TR (1) TR199900408T2 (ru)
TW (1) TW477787B (ru)
UA (1) UA66345C2 (ru)
WO (1) WO1998008846A1 (ru)
YU (1) YU35697A (ru)
ZA (1) ZA977652B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2648247C2 (ru) * 2012-08-24 2018-03-23 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические производные пиридина, полезные в качестве ингибитора белков, связывающих жирные кислоты (FABP) 4 и/или 5

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
EP0920429B1 (en) 1996-08-06 2003-02-19 Pfizer Inc. Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives
EP0970082A2 (en) * 1997-02-18 2000-01-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists
US6482836B1 (en) * 1997-04-22 2002-11-19 Charles Huang CRF antagonistic quino- and quinazolines
NL1010018C2 (nl) * 1997-09-09 1999-03-10 Duphar Int Res Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking.
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
US6348466B1 (en) 1998-11-12 2002-02-19 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
ES2180338T3 (es) 1998-11-12 2003-02-01 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas del receptor de crf y metodos relacionados.
EP1150977B1 (en) * 1999-02-12 2004-08-25 SmithKline Beecham plc Phenyl urea and phenyl thiourea derivatives as orexin receptor antagonists
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
US6506762B1 (en) * 1999-09-30 2003-01-14 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
BR0014675A (pt) 1999-10-01 2002-07-23 Johnson & Johnson Processo para acalmar seres humanos utilizando composições de cuidado pessoal
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
US6525067B1 (en) * 1999-11-23 2003-02-25 Pfizer Inc Substituted heterocyclic derivatives
ATE319103T1 (de) 2000-01-26 2006-03-15 Em Microelectronic Marin Sa Verfahren zur prüfung einer integrierten schaltung mit vertraulichen software- oder hardware-elementen
AU2001232271A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-20 Japan Tobacco Inc. Preventives/remedies for postoperative stress
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
ES2207614T3 (es) 2000-05-18 2004-06-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Antagonistas del receptor de crf y metodos relacionados con estos.
IL155367A0 (en) 2000-10-23 2003-12-23 Smithkline Beecham Corp NOVEL 2,4,8-TRISUBSTITUTED-8h-PYRIDO[2,3,-d]PYRIMIDIN-7-ONE COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF, AND USE THEREOF IN THE PREPARATION OF MEDICAMENTS FOR TREATING CSBP/p38 KINASE MEDIATED DISEASES
HUP0304054A2 (hu) * 2001-04-30 2004-04-28 Glaxo Group Limited A kortikotropin-realising faktor (CRF) antagonistáiként alkalmazható kondenzált pirimidinek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
GB0117396D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB2384563A (en) 2002-01-29 2003-07-30 Johnson & Johnson Consumer Method of measuring the stress or relaxation level of a mammal
AU2003225072A1 (en) 2002-04-19 2003-11-03 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
US7067658B2 (en) * 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
ES2295816T3 (es) 2003-01-14 2008-04-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados arilo y heteroarilo 1,2,3-trisustituidos como moduladores del metabolismo, y profilaxis y tratamiento de transtornos relacionados con los mismos, tales como la diabetes y la hiperglucemia.
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP2287165A3 (en) * 2003-07-14 2011-06-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
WO2005013997A1 (en) 2003-08-12 2005-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-substituted tetrahydroquinazolines as corticotropin releasing factor (cfr) antagonists
JP2007501821A (ja) 2003-08-12 2007-02-01 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｃｆｒアンタゴニストとしてのテトラヒドロキナゾリン誘導体
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
JP2006232849A (ja) * 2003-08-13 2006-09-07 Japan Tobacco Inc 含窒素縮合環化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
EP1718311A1 (en) * 2004-02-13 2006-11-08 Pfizer Products Incorporated Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with corticotropin releasing factor antagonists
DE102004018198A1 (de) * 2004-04-15 2005-11-03 Merck Patent Gmbh Sulfonamide
US7767687B2 (en) 2004-12-13 2010-08-03 Biogen Idec Ma Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as RAF kinase inhibitors
JP2008535822A (ja) 2005-03-25 2008-09-04 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
PE20100737A1 (es) 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
AR053450A1 (es) 2005-03-25 2007-05-09 Glaxo Group Ltd Derivados de 3,4-dihidro-pirimido(4,5-d)pirimidin-2-(1h)-ona 1,5,7 trisustituidos como inhibidores de la quinasa p38
EP1865959A2 (en) 2005-03-25 2007-12-19 Glaxo Group Limited Process for preparing pyridoý2,3-d¨pyrimidin-7-one and 3,4-dihydropyrimidoý4,5-d¨pyrimidin-2(1h)-one derivatives
WO2006103511A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Pfizer Products Inc. Cyclopentapyridine and tetrahydroquinoline derivatives
US7763731B2 (en) 2005-12-21 2010-07-27 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
ATE541844T1 (de) 2005-12-21 2012-02-15 Abbott Lab Antivirale verbindungen
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
KR101504669B1 (ko) 2006-10-19 2015-03-20 시그날 파마소티칼 엘엘씨 헤테로아릴 화합물, 이들의 조성물 그리고 단백질 키나아제 억제제로서의 이들의 용도
WO2008133753A2 (en) 2006-12-20 2008-11-06 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
HUE034298T2 (en) * 2007-05-17 2018-02-28 Helperby Therapeutics Ltd Use of 4- (Pyrrolidin-1-yl) quinoline derivatives to kill clinically latent microorganisms
WO2011156889A1 (en) * 2010-06-14 2011-12-22 Trt Pharma Inc. Novel modulators of nrf2 and uses thereof
CN103539791B (zh) 2010-09-22 2017-01-11 艾尼纳制药公司 Gpr119 受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗
WO2015112642A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptor antagonists for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
CN107405332A (zh) 2015-01-06 2017-11-28 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
SI3302565T1 (sl) 2015-06-04 2020-02-28 Pfizer Inc. Trdne farmacevtske oblike palbocikliba
US10301262B2 (en) 2015-06-22 2019-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders
MD3497103T2 (ro) 2016-08-15 2021-08-31 Pfizer Inhibitori de piridopirimidinonă CDK2/4/6
EP3567044A4 (en) 2017-01-06 2020-06-10 Korea University Research and Business Foundation, Sejong Campus INNOVATIVE CHINOLINONE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF ALLERGIC DISEASES LIKE ASTHMA OR ATOPIA THEREFORE AS AN ACTIVE SUBSTANCE
CN115160221A (zh) * 2022-07-26 2022-10-11 上海歆贻医药科技有限公司 德立替尼晶型化合物和用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW444018B (en) * 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
US6765008B1 (en) * 1992-12-17 2004-07-20 Pfizer Inc Pyrrolopyrimidines as CRF antagonists
TW574214B (en) * 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
PL181895B1 (pl) * 1994-06-16 2001-10-31 Pfizer Nowe pirazolo-i pirolopirydyny _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ PL PL PL PL
EP0729758A3 (en) * 1995-03-02 1997-10-29 Pfizer Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines to treat neuronal disorders and other diseases
KR100256707B1 (ko) * 1995-05-12 2000-05-15 해피 페너 데아자푸린 유도체; 새로운 부류의 crf1 특이 리간드
US6403599B1 (en) * 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
ATE243697T1 (de) * 1995-12-08 2003-07-15 Pfizer Substitutierte heterozyclische derivate als crf antagonisten

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2648247C2 (ru) * 2012-08-24 2018-03-23 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические производные пиридина, полезные в качестве ингибитора белков, связывающих жирные кислоты (FABP) 4 и/или 5

Also Published As

Publication number Publication date
ATE264327T1 (de) 2004-04-15
OA10980A (en) 2001-11-02
BG103192A (en) 1999-09-30
BR9711262A (pt) 1999-08-17
AU3355797A (en) 1998-03-19
CA2263913A1 (en) 1998-03-05
TNSN97144A1 (fr) 2005-03-15
NO990892D0 (no) 1999-02-25
CN1367169A (zh) 2002-09-04
AP9701076A0 (en) 1997-10-31
AU726771C (en) 2004-11-11
AR009321A1 (es) 2000-04-12
NO990892L (no) 1999-02-25
UA66345C2 (en) 2004-05-17
PE108698A1 (es) 1999-01-23
SI0925298T1 (en) 2004-08-31
SK22599A3 (en) 2000-07-11
AU726771B2 (en) 2000-11-23
WO1998008846A1 (en) 1998-03-05
TR199900408T2 (xx) 1999-05-21
DE69728676T2 (de) 2004-09-30
CN1191236C (zh) 2005-03-02
PA8435001A1 (es) 2002-07-30
PL331988A1 (en) 1999-08-16
BG64316B1 (bg) 2004-09-30
ID18189A (id) 1998-03-12
CN1138774C (zh) 2004-02-18
NO316273B1 (no) 2004-01-05
EP0925298B1 (en) 2004-04-14
HK1019597A1 (en) 2000-02-18
PT925298E (pt) 2004-07-30
AR026826A1 (es) 2003-02-26
DE69728676D1 (de) 2004-05-19
MY132671A (en) 2007-10-31
HRP970452A2 (en) 1998-08-31
CZ67799A3 (cs) 1999-11-17
KR100457759B1 (ko) 2004-11-18
DK0925298T3 (da) 2004-08-09
ES2216157T3 (es) 2004-10-16
IL128049A0 (en) 1999-11-30
KR20000035898A (ko) 2000-06-26
EA199900166A1 (ru) 1999-08-26
DZ2299A1 (fr) 2002-12-25
YU35697A (en) 1999-11-22
EP0925298A1 (en) 1999-06-30
GT199700093A (es) 1999-02-04
JP2000502722A (ja) 2000-03-07
AP1164A (en) 2003-06-30
CN1228091A (zh) 1999-09-08
IS4970A (is) 1999-02-05
CA2263913C (en) 2004-06-29
TW477787B (en) 2002-03-01
CO4930259A1 (es) 2000-06-27
ZA977652B (en) 1999-02-26
IL128049A (en) 2004-12-15
NZ333728A (en) 2000-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002607B1 (ru) Замещенные 6,6-гетеро-бициклические производные
CA2262692C (en) Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives
JP3621706B2 (ja) 置換された６，５―ヘテロ―二環式誘導体
JP5972964B2 (ja) 抗腫瘍剤としての三環式および四環式ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物
JP2004203751A (ja) 置換６，６−ヘテロ二環式誘導体
US6875769B2 (en) Substituted6,6-hetero-bicyclicderivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU