ES2216157T3 - Derivados 6,6-heterobiciclicos sustituidos. - Google Patents

Derivados 6,6-heterobiciclicos sustituidos.

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ES2216157T3 ES97929464T ES97929464T ES2216157T3 ES 2216157 T3 ES2216157 T3 ES 2216157T3 ES 97929464 T ES97929464 T ES 97929464T ES 97929464 T ES97929464 T ES 97929464T ES 2216157 T3 ES2216157 T3 ES 2216157T3
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE LA FORMULA (I), EN DONDE A, B, D, E, K, G, R 3 Y R 5 SON SEGUN SE HAN DEFINIDO EN LAS ESPECIFICACIONES, Y A LAS SALES FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLES DE LOS COMPUESTOS. LOS COMPUESTOS (I) SON ANTAGONISTAS DEL FACTOR (HORMONA) DE LIBERACION DE LA CORTICOTROPINA (CRF) (CRH).

Description

Derivados 6,6-heterobicíclicos sustituidos.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a ciertos derivados 6,6-heterobicíclicos sustituidos farmacéuticamenete activos, a composiciones que los contienen y a métodos para su administración a sujetos que necesitan su actividad antagonista del factor de liberación de corticotropina.
Los derivados heterocíclicos sustituidos reivindicados en este caso exhiben actividad como antagonistas del factor (hormona) CRF (CHR) liberador de corticotropina.
Los antagonistas de CRF se mencionan en las patentes U.S. nº. 4.605.642 y nº. 5.063.245 que se refieren a péptidos y pirazolinonas, respectivamente. También se refieren a ellos los documentos siguientes: solicitud de patente PCT PCT/IB95/00439 (WO95/33750), que designa a los EE.UU. y se presentó el 6 de junio de 1995, publicada el 14 de diciembre de 1995; solicitud de patente PCT PCT/IB95/00373 (WO/95/34563), que designa a los EE.UU y se presentó el 18 de mayo de 1995, publicada el 21 de diciembre de 1995; solicitud de patente U.S. 08/448.539 (WO94/13676), que se presentó el 12 de noviembre de 1993 y entró en la fase nacional de EE.UU. el 14 de junio de 1995; solicitud de patente PCT WO95/10506, que se presentó el 12 de octubre de 1993 y se publicó el 20 de abril de 1995, y la solicitud de patente U.S. 08/481.413 (WO94/13677), que se presentó en el PCT el 26 de noviembre de 1993 y entró en a fase nacional de EE.UU. el 24 de julio de 1995; la solicitud de patente U.S. 08/254.820 (WO94/13661), que se presentó el 19 de abril de 1995; solicitud de patente provisional U.S. 60/008.396 (EP0778277), que se presentó el 8 de diciembre de 1995; y solicitud de patente provisional U.S. 60/006.333 (EP0773023), que se presentó el 8 de noviembre de 1995. Todas las anteriores solicitudes de patentes se incorporan aquí en su totalidad por
referencia.
De la importancia de los antagonistas de CRF se da cuenta en la bibliografía, por ejemplo, P. Black, Scientific American SCIENCE & MEDICINE, 1995, págs. 16-25; T. Lovenberg y otros, Current Pharmaceutical Design, 1995, 1, 305-316; y la patente U.S. nº. 5.063.245, a la que se ha hecho referencia antes. Una revisión reciente de las diferentes actividades que poseen los antagonistas de CRF se encuentra en la publicación de M.J. Owens y otros, Pharm. Rev., vol. 43, págs. 425 a 473 (1991), que también se incorpora aquí por referencia. Basándose en la investigación descrita en estas dos referencias y en otras, los antagonistas de CRF resultan ser efectivos para el tratamiento de una amplia gama de enfermedades relacionadas con la tensión, trastornos del ánimo tales como depresión, trastorno depresivo importante, depresión de episodio individual, depresión recurrente, depresión inducida por abuso infantil, depresión postparto, distemia, trastornos bipolares y ciclotimia, síndrome de fatiga crónica; trastornos en la alimentación tales como anorexia y bulimia nerviosa; trastorno de ansiedad generalizada; trastorno de pánico; fobias; trastorno obsesivo-convulsivo; trastorno por tensión postraumática, percepción de dolor tal como fibromialgia; dolor de cabeza; enfermedades gastrointestinales; tensión hemorrágica; úlceras; episodios psicóticos inducidos por tensión; fiebre, diarrea, íleo postoperativo, hipersensibilidad del colon; síndrome de intestino irritable; enfermedad de Crohn; colon espástico; trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y osteoartritis; dolor; asma; psoriasis; alergias; osteoporosis; alumbramiento prematuro; hipertensión; fallo cardíaco congestivo; trastornos del sueño; enfermedades neurodegenerativas tales como Altzheimer, enfermedad senil del tipo Alzheimer, demencia de multiinfarto, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; trauma cerebral; lesión neuronal isquémica; lesión neuronal excitotóxica; epilepsia; apoplejía; trauma de la médula espinal; enanismo psicosocial; síndrome de enfermedad eutiroide; síndrome de hormona antidiarreica inapropiada; obesidad; dependencias químicas y adicciones; síntomas de abstinencia de drogas ya alcohol; infertilidad; cáncer; espasmos musculares; incontinencia urinaria; hipoglucemia y disfunciones inmunes, incluidas inmunodisfunciones inducidas por tensión, inmunosupresión e infecciones víricas por inmunodeficiencia humana; e infecciones inducidas por tensión en el hombre y en
animales.
Se cree también que los compuestos de esta invención son inhibidores de la proteína de unión CRH y que, por tanto, son útiles en el tratamiento de trastornos cuyo tratamiento puede efectuarse o facilitarse inhibiendo tal proteína. Son ejemplos de tales trastornos, la enfermedad de Alzheimer y la obesidad.
Sumario de la invención
La presente invención se refiera a un compuesto de la fórmula
33
en la que las lineas a trazos representan dobles enlaces;
A es nitrógeno o CR^{7};
B es -NR^{1}R^{2}, -CR^{1}R^{2}R^{10}, -C(=CR^{2}R^{11})R^{1}, -NHCR^{1}R^{2}R^{10}, -OCR^{1}R^{2}R^{10}, -SCR^{1}R^{2}R^{10}, -CR^{2}R^{10}NHR^{1}, -CR^{2}R^{10}OR^{1}, -CR^{2}R^{10}SR^{1} o -COR^{2};
G es nitrógeno o CR^{4} y está unido por un enlace sencillo a todos los átomos a los que está unido, o G es carbono y está unido por un doble enlace a K;
K es nitrógeno o CR^{6} cuando está unido con un doble enlace a G o E, o K es oxígeno, azufre, C=O, C=S, CR^{6}R^{12} o NR^{8} cuando está unido por enlaces simples a ambos átomos adyacentes del anillo, o K es un espaciador de dos átomos en el que uno de los dos átomos del anillo del espaciador es oxígeno, nitrógeno, azufre, C=C, C=S, CR^{6}R^{12}, NR^{4} o CR^{6} y el otro es CR^{6}R^{12} o CR^{9};
D y E son, cada uno independientemente, C=O, C=S, azufre, oxígeno, CR^{4}R^{5} o NR^{8} cuando están unidos a ambos átomos adyacentes del anillo, o nitrógeno o CR^{4} cuando están unidos por un doble enlace a un átomo adyacente del anillo;
el anillo de 6 ó 7 miembros que contiene D, E, K y G puede contener de uno a tres dobles enlaces, de cero a dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y de cero a dos grupos C=O o C=S, en los que los átomos de carbono son parte del anillo y los átomos de oxígeno y azufre son sustituyentes sobre el anillo;
R^{1} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes selecionados independientemente entre hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, -C(=O) alquilo C_{1-4}, -C(=O)-O-alquilo C_{1-4}, -OC(=O)alquilo C_{1-4}, -OC(=O)N alquilo C_{1-4} alquilo C_{1-2}, -NHCO alquilo C_{1-4}, -COOH, -COO alquilo C_{1-4}, -CONH alquilo C_{1-4}, -CON alquilo C_{1-4} alquilo C_{1-2}, -S alquilo C_{1-4}, -CN, -NO_{2}, -SO alquilo C_{1-4}, -SO_{2} alquilo C_{1-4}, -SO_{2}NH alquilo C_{1-4} y SO_{2}N alquilo C_{1-4} alquilo C_{1-2}, en los que cada grupo alquilo C_{1-4} puede contener, opcionalmente, uno o dos dobles o triples enlaces;
R^{2} es alquilo C_{1-12} que opcionalmente puede contener de uno a tres dobles o triples enlaces, arilo o alquilen C_{1-4} arilo, seleccionándose el mencionado arilo y el resto arilo del mencionado alquilen C_{1-4} arilo entre fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, pirrolopiridilo, oxazolilo y benzoxazolilo; cicloalquilo C_{3-8} o alquilen C_{1-6} cicloalquilo C_{3-9}, en los que uno o dos de los átomos de carbono del mencionado cicloalquilo y los restos cicloalquilo de 5 a 8 miembros del mencionado alquilen C_{1-8} cicloalquilo C_{3-9} pueden reemplazarse, opcional e independientemente, por un átomo de oxígeno o azufre o por NZ, siendo Z hidrógeno, alquilo C_{1-4} o bencilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido cada uno de los anteriores grupos R^{2} con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, hidroxi y alquilo C_{1-4}, o con un sustituyente seleccionado entre alcoxi C_{1-6}, -OC(=O) alquilo C_{1-4}, -OC(=O)-N alquilo C_{1-4},alquilo C_{1-2}, -S alquilo C_{1-6}, amino, NH- alquilo C_{1-2}, N alquilo C_{1-2} alquilo C_{1-4}, -N alquilo C_{1-4}-CO-alquilo C_{1-4}, NHCO alquilo C_{1-4}, -COOH, -COO alquilo C_{1-4}, -CONH alquilo C_{1-4}, -CON alquilo C_{1-4} alquilo C_{1-2}, -SH, -CN, -NO_{2}, -SO alquilo C_{1-4}, -SO_{2} alquilo C_{1-4}, -SO_{2}NH alquilo C_{1-4} y SO_{2}N alquilo C_{1-4} alquilo C_{1-2};
-NR^{1}R^{2} o CR^{1}R^{2}R^{10} pueden formar un anillo seleccionado entre anillos saturados de 3 a 8 miembros, de los que los que tienen de 5 a 8 miembros pueden contener, opcionalmente, uno o dos dobles enlaces y en los que uno o dos de los átomos de carbono del anillo que tiene de 5 a 8 miembros pueden reemplazarse, opcional e independientemente, por un átomo de oxígeno o azufre o por NZ^{2}, siendo Z^{2} hidrógeno, bencilo o alquiloC_{1-4};
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, -O alquilo C_{1-4}, cloro, flúor, bromo, yodo, -S alquilo C_{1-4} o -SO_{2} alquilo C_{1-4};
cada R^{8}, R^{9} y R^{12} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo C_{1-2};
cada R^{4} y R^{6} que está unido a un átomo de carbono se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-2}, trifluorometilo, ciano, amino, nitro, -O alquilo C_{1-4}, -N alquilo C_{1-4} alquilo C_{1-2}, -CH_{2}SCH_{3}, -S alquilo C_{1-4}, -CO alquilo C_{1-4}, -C(=O)H o -C(=O)O alquilo C_{1-4}, pudiendo contener cada uno de los restos alquilo C_{1-2} en los anteriores grupos R^{4} y R^{6} un doble o triple enlace; y R^{6}, cuando está unido a un átomo de nitrógeno, se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1-4};
R^{5} es fenilo, naftilo, piridilo o pirimidilo sustituido, estando sustituido cada uno de los anteriores grupos R^{5} con de dos a cuatro sustituyentes R^{13}, pudiendo seleccionarse hasta tres de los mencionados sustituyentes, independientemente, entre cloro, alquilo C_{1-6}, -O alquilo C_{1-6} y alquilen C_{1-6}-O-alquilo C_{1-4}, y pudiendo seleccionarse uno de los mencionados sustituyentes, independientemente, entre bromo, yodo, formilo, ciano, trifluorometilo, nitro, amino, -NH alquilo C_{1-4}, -N alquilo C_{1-2} alquilo C_{1-6}, -C(=O) O-alquilo C_{1-4}, -C(=O)alquilo C_{1-4},-COOH, -SO_{2}NH alquilo C_{1-4}, -SO_{2}N alquilo C_{1-2} alquilo C_{1-4}, SO_{2}NH, -NHSO_{2} alquilo C_{1-4}, alquilen C_{0-1}-S-alquilo C_{1-2}, alquilen C_{0-1}-SO-alquilo C_{1-2}, alquilen C_{0-1}-SO_{2}-alquilo C_{1-2} y alquilen C_{1-4}-OH, pudiendo estar opcionalmente sustituido cada uno de los restos alquilo C_{1-4} y C_{1-6} de los anteriores grupos R^{5} con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino y acetilo;
R^{7} es hidrógeno, metilo, halo (por ejemplo, cloro, flúor, yodo o bromo), hidroxi, metoxi, -C(=O) alquilo C_{1-2}, -C(=O)O alquilo C_{1-2}, hidroximetilo, trifluorometilo o formilo;
R^{10} es hidrógeno, hidroxi, metoxi o flúor; y
R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
con la condición de que en el anillo de la fórmula I que contiene D, E, K y G, no puede haber dobles enlaces adyacentes entre sí;
y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
Son ejemplos de realizaciones de fórmula I más específicas las siguientes, en las que X es oxígeno, azufre o NR^{8}, siendo R^{8} lo definido antes, cada linea a trazos representa un doble enlace opcional y (R)_{n} representa de cero a cuatro sustituyentes, siendo tales sustituyentes los definidos antes al definir la fórmula I.
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Entre las realizaciones más específicas de la invención están incluidos compuestos de la fórmula I en la que B es -CHR^{1}R^{2}, -NR^{1}R^{2}, NHCHR^{1}R^{2}, -OCHR^{1}R^{2} o -SCHR^{1}R^{2} y R^{1} es alquilo C_{1-6}, que opcionalmente puede estar sustituido con un hidroxi, flúor, CF_{3} o un grupo alcoxi C_{1-4} y opcionalmente puede contener un doble o triple enlace; y R^{2} es bencilo o alquilo C_{1-6}, que opcionalmente puede contener un doble o triple enlace, en los que el mencionado alquilo C_{1-6} y el resto fenilo del mencionado bencilo opcionalmente pueden estar sustituidos con un grupo flúor, hidroxi, CF_{3}, alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2} o cloro.
Preferiblemente, G es carbono y el anillo que contiene D, E, K y G es un anillo benzo. Más preferiblemente, R^{3} es metilo.
En una realización, R^{5} es fenilo disustituido o trisustituido en las posiciones orto o para, en el que dos o tres sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-4}, ciclopropilo, -O-alquilo C_{1-4}, -alquileno C_{1-4}-O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, CHO, -alquileno C_{1-4}-OH, cloro, flúor, bromo y yodo, en el que cada uno de los anteriores grupos alquilo C_{1-4} opcionalmente puede contener un doble o triple enlace.
En una realización, R^{5} es piridilo disustituido o trisustituido en las posiciones orto o para, en el que dos o tres sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-4}, ciclopropilo, -O-alquilo C_{1-4}, -alquileno C_{1-4}-O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, CHO, -alquileno C_{1-4}-OH, cloro, flúor, bromo y yodo, en el que cada uno de los anteriores grupos alquilo C_{1-4} opcionalmente puede contener un doble o triple enlace.
En una realización, G es N; D=E=K es C alquilo C_{0-1}-O- C alquilo C_{0-1} alquilo C_{0-1}. Preferiblemente, G es N; D=E=K es CH_{2}-O-CH_{2}.
En una realización, R^{3} es metilo.
En una realización, R^{5} es fenilo disustituido o trisustituido en las posiciones orto o para en el que los dos o tres sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-4}, ciclopropilo, -O-alquilo C_{1-4}, -alquileno C_{1-4}-O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, CHO, -alquileno C_{1-4}-OH, cloro, flúor, bromo y yodo, en el que cada uno de los anteriores grupos alquilo C_{1-4} opcionalmente puede contener un doble o triple enlace.
En una realización, R^{5} es piridilo disustituido o trisustituido en las posiciones orto o para, en el que los dos o tres sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-4}, ciclopropilo, -O-alquilo C_{1-4}, -alquileno C_{1-4}-O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, CHO, -alquileno C_{1-4}-OH, cloro, flúor, bromo y yodo, en el que cada uno de los anteriores grupos alquilo C_{1-4} opcionalmente puede contener un doble o triple enlace.
En una realización, G es N; D=E=K es O-C alquilo C_{0-1} -alquilo C_{0-1}-C- alquilo C_{0-1}-C alquilo C_{0-1}, -S-C alquilo C_{0-1} alquilo C_{0-1}-C-alquilo C_{0-1}-C-alquilo C_{0-1} o N-alquilo C_{0-1}-C-alquilo C_{0-1}-C-alquilo C_{0-1}-C alquilo C_{0-1}-C-alquilo C_{0-1} alquilo C_{0-1}.
En una realización, G es N; D=E=K es O-CH_{2}-CH_{2}, O-CH=CH, S-CH_{2}-CH_{2}, S-CH=CH.
Preferiblemente, R^{3} es metilo.
Preferiblemente, R^{5} es fenilo disustituido o trisustituido en las posiciones orto o para, en el que los dos o tres sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-4}, ciclopropilo, -O-alquilo C_{1-4}, -alquileno C_{1-4}-O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, CHO, -alquileno C_{1-4}-OH, cloro, flúor, bromo y yodo, en el que cada uno de los anteriores grupos alquilo C_{1-4} opcionalmente puede contener un doble o triple enlace.
Más preferiblemente, R^{5} es piridilo disustituido en las posiciones orto o para, en el que los dos o tres sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-4}, ciclopropilo, -O-alquilo C_{1-4}, -alquileno C_{1-4}-O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, CHO, -alquileno C_{1-4}-OH, cloro, flúor, bromo y yodo, en el que cada uno de los anteriores grupos alquilo C_{1-4} opcionalmente puede contener un doble o triple enlace.
En una realización, G es N; D=E=K es NH-CH_{2}CH_{2}, NMe-CH_{2}-CH_{2}-N-R^{5}, NH-CH=CH-N-R^{5} o NCH_{3}-CH=CH-N-R^{5}.
Preferiblemente, R^{3} es metilo.
Preferiblemente, R^{5} es fenilo disustituido en las posiciones orto o para, en el que los dos o tres sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-4}, ciclopropilo, -O-alquilo C_{1-4}, -alquileno C_{1-4}-O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, CHO, -alquileno C_{1-4}-OH, cloro, flúor, bromo y yodo, en el que cada uno de los anteriores grupos alquilo C_{1-4} opcionalmente puede contener un doble o triple enlace.
Más preferiblemente, R^{5} es piridilo disustituido en las posiciones orto o para, en el que los dos otres sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-4}, ciclopropilo, -O-alquilo C_{1-4}, -alquileno C_{1-4}-O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, CHO, -alquileno C_{1-4}-OH, cloro, flúor, bromo y yodo, en el que cada uno de los anteriores grupos alquilo C_{1-4} opcionalmente puede contener un doble o triple enlace.
En una realización, G es N; D=E=H es N=C alquilo C_{0-1} -C(=O), N alquilo C_{0-1}-C-(=O)-C-alquilo C_{0-1}, C(=O)-N alquilo C_{0-1}-C(=O), C(C_{1})=N-C(=O), C-alquilo C_{0-1} =N-(C=O), CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}-CH_{2}-C(=O), CH_{2}-N alquilo C_{0-1}-C(=O).
Preferiblemente, R^{3} es metilo.
Más preferiblemente, R^{5} es fenilo disustituido o trisustituido en las posiciones orto o para, en el que los dos o tres sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-4}, ciclopropilo, -O-alquilo C_{1-4}, -alquileno C_{1-4}-O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, CHO, -alquileno C_{1-4}-OH, cloro, flúor, bromo y yodo, en el que cada uno de los anteriores grupos alquilo C_{1-4} opcionalmente puede contener un doble o triple enlace.
Más preferiblemente, R^{5} es piridilo disustituido en las posiciones orto o para, en el que los dos o tres sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-4}, ciclopropilo, -O-alquilo C_{1-4}, -alquileno C_{1-4}-O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, CHO, -alquileno C_{1-4}-OH, cloro, flúor, bromo y yodo, en el que cada uno de los anteriores grupos alquilo C_{1-4} opcionalmente puede contener un doble o triple enlace.
En una realización, R^{3} es metilo y cada uno de R^{4}, R^{6}, R^{8}, R^{9} y R^{12} es hidrógeno.
En una realización, R^{5} es fenilo disustituio o trisustituido en el que dos o tres sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-4}, -O-alquilo C_{1-4}, -alquileno C_{1-4}-O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, -OCF_{3}, -CHO, -alquileno C_{1-4}-OH, ciano, cloro, flúor, bromo y yodo, en el que cada uno de los anteriores grupos alquilo C_{1-4} contiene un doble o triple enlace.
En una realización, R^{3} es metilo, etilo, cloro o metoxi, y cada uno de R^{4}, R^{6}, R^{8}, R^{9} y R^{12} es, independientemente, hidrógeno o metilo.
En una realización, R^{5} es un fenilo, piridilo o pirimidilo disustituido o trisustituidoen el ue los dos o tres sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-4}, -O-alquilo C_{1-4}, alquileno C_{1-4}-O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, -OCF_{3}, -CHO, -alquileno C_{1-4}-OH, ciano, cloro, flúor, bromo y yodo, en el que cada uno de los anterioes grupos alquilo C_{1-4} pueden contener, opcionalmente, un doble o triple enlace.
En una realización, B es -CHR^{1}R^{2}, -NCHR^{1}R^{2} o -OCHR^{1}R^{2} y el grupo CHR^{1}R^{2} de B es un anillo de ciclopentano, un anillo de tetrahidrofurano o un anillo de tetratienilo.
Son compuestos preferidos los compuestos de las fórmulas
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en las que R^{3}, R^{7} y R^{5} son lo definido en la reivindicación 1 y T es Cl, Br, I o OTf.
Entre otras realizaciones más específicas de esta invención están incluidos compuestos de la fórmula I en la que B es, o contiene, un resto NR^{1}R^{2} o CR^{1}R^{2}R^{10} que forma un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 miembros, en el que uno de los átomos de carbono del anillo puede opcionalmente estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre.
Entre otras realizaciones más específicas de esta invención están incluidos compuestos de la fórmula I en la la que R^{3} es metilo, cloro o metoxi; cada uno de R^{4}, R^{6}, R^{8}, R^{9} y R^{12} es, independientemente, hidrógeno o metilo; y R^{5} es fenilo, piridilo o pirimidilo disustituido o trisustituido, pudiendo seleccionarse hasta tres de los sustituyentes, independientemente, entre alquilo C_{1-4}, -O-alquilo C_{1-4} y -alquileno C_{1-4}-O-alquilo C_{1-4}, y en el que uno de los sustituyentes puede seleccionarse, independientemente, entre -alquileno C_{0-1}-S-alquilo C_{1-2}, alquileno C_{0-1}-SO-alquilo C_{1-4}, -alquileno C_{0-1}-SO_{2}-alquilo C_{1-2}, CF_{3}, -OCF_{3}, -CHO, -alquileno C_{1-4}-OH, ciano, cloro, flúor, bromo y yodo, y en el que cada uno de los anteriores grupos alquilo C_{1-4} opcionalmente puede contener un doble o triple enlace.
Entre otras realizaciones específicas de la invención están incluidos compuestos de la fórmula I en la que A es N, CH o CCH_{3}.
Otras realizaciones más específicas de la invención incluyen compuestos de la fórmula I en la que G es N.
Otras realizaciones más específicas de la invención incluyen compuestos de la fórmula I en la que G es carbono y el anillo que contiene D, E, K y G es un anillo benzo.
Otras realizaciones más específicas de la invención incluyen compuestos de fórumla I en la que G es N; D es NH o N-metilo; y E=K es CH_{2}-CH_{2}, CH=CH, C(O)-CH_{2} o CH_{2-}C(O).
Otras realizaciones más específicas de la invención incluyen compuestos de fórmula I en la que G es N; D es NH o N-metilo y D=E=K es C(O)-O-CH_{2}, CH_{2}-O-CH_{2}, C(O)-CH_{2}-CH_{2}, C(O)-CH=CH, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2-}, CH_{2}-CH_{2}-C(O), CH=CH-C(O), CH=CH-NH o CH=CH-NCH_{3}.
Son ejemplos preferidos de la invención:
4-(butil-etil-amino)-2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
8-(1-etil-propoxi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]pirazin-2-ona;
8-(1-etil-propoxi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazina;
4-(1-etil-propoxi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolina
5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,4-dihidro-2H-3-oxa-1,8-diaza-naftaleno;
5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2-dihidro-3-oxa-1,8-diaza-naftalen-4-ona;
8-(1-etil-propoxi)-1,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazina;
(1-etil-propil)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolin-4-il]-amina;
Otros ejemplos de compuestos de la fórmula I son los siguientes:
4-(butil-etil-amino)-2,6-dimetil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
4-(butil-etil-amino)-2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
4-(1-etil-propoxi)-2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
(butil-etil)-[2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(propil-etil)-[2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(dietil)-[2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5,6,7, 8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(1-etil-propil)-[2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;
(1-etil-propoxi)-2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidina;
4-(butil-etil-amino)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
4-(1-etil-propoxi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
(butil-etil)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il]amina;
(propil-etil)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il]amina;
(dietil)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,6,7,8- tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il]amina;
(1-etil-propil)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il]amina;
(1-etil-propoxi)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidina;
8-(1-etil-propoxi)-6-metil-4-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-d]pirazin-2-ona;
8-(1-etil-propoxi)-6-metil-4-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirazina;
4-(1-etil-propoxi)-2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-quinolina;
5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-1,4-dihidro-2H-3-oxa-1,8-diaza-naftaleno;
5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-1,2-dihidro-3-oxa-1,8-diaza-naftalen-4-ona;
8-(1-etil-propoxi)-1,6-dimetil-4-(2,6-dimetil-bromo-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazina;
(1-etil-propil)-[2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-quinolin-4-il]amina;
4-(butil-etil-amino)-2,6-dimetil-8-(2,6-dimetil-4-cloro-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
8-(1-etil-propoxi)-6-metil-4-(2,6-dimetil-4-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]pirazin-2-ona;
8-(1-etil-propoxi)-6-metil-4-(2,6-dimetil-4-cloro-fenil)-1,2,3,4-etrahidro-pirido[2,3-b]pirazina;
4-(1-etil-propoxi)-2-metil-8-(2,6-dimetil-4-cloro-fenil)-quinolina;
5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,6-dimetil-4-cloro-fenil)-1,4-dihidro-2H-3-oxa-1,8-diaza-naftaleno;
5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,6-dimetil-4-cloro-fenil)-1,2-dihidro-3-oxa-1,8-diaza-naftalen-4-ona;
8-(1-etil-propoxi)-1,6-dimetil-4-(2,6-dimetil-4-cloro-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazina;
(1-etil-propl)-[2-metil-8-(2,6-dimetil-4-cloro-fenil)-quinolin-4-il]amina;
8-(1-hidroximetil-propoxi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]pirazin-2-ona;
8-(1-hidroximetil-propilamino)-6-metil-4-(2,4,6-tri-metil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]pirazin-2-ona;
8-(1-etil-propilamino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]pirazin-2-ona;
8-dietilamino-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-3,4-di-hidro-1H-pirido[2,3-b]pirazin-2-ona;
8-(etil-propilamino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]pirazin-2-ona;
8-(butil-etil-amino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]pirazin-2-ona;
8-(1-hidroximetil-propoxi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazina;
8-(1-hidroximetil-propilamino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazina;
8-(1-etil-propilamino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazina;
8-dietilamino-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazina;
8-(etil-propil-amino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazina;
8-(butil-etil-amino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazina;
4-(1-hidroximetil-propoxi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolina;
4-(1-hidroximetil-propilamino)-2-metil-8-(2,4,6-tri-metilfenil)-quinolina;
4-(1-etil-propilamino)-2-metil-8-(2,4,6-trimetilfenil)quinolina;
4-dietilamino-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolina;
4-(etil-propil-amino)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolina;
4-(butil-etil-amino)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolina;
5-(1-hidroximetil-propoxi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,4-dihidro-2H-3-oxa-1,8-diaza-naftaleno;
5-(1-hidroximetil-propilamino)-7-metil-1-(2,4,6-tri-metil-fenil)-1,4-dihidro-2H-3-oxa-1,8-diaza-naftaleno;
5-(1-etil-propilamino)-7-metil-1-(2,4,6-trimetilfenil)-1,4-dihidro-2H-3-oxa-1,8-diaza-naftaleno;
5-dietilamino-5-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,4-di-hidro-2H-3-oxa-1,8-diaza-naftaleno;
5-(etil-propil-amino)-7-metil-1-(2,4,6-trimetilfenil)-1,4-dihidro-2H-3-oxa-1,8-diaza-naftaleno y
8-(butil-etil-amino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-1,4-dihidro-2H-3-oxa-1,8-diaza-naftaleno.
La invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratamiento, prevención o inhibición de (a) un trastorno cuyo tratamiento puede efectuarse o facilitarse antagonizando el CRF, incluidos, aunque no únicamente, trastornos inducidos o facilitados por el CRF, o (b) un trastorno seleccionado entre trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias; trastornos de ansiedad generalizada; pánico; fobias; trastorno obsesivo convulsivo; trastorno por tensión postraumática; trastornos del sueño inducidos por estados de tensión; percepción de dolor tal como fibromialgia; trastornos del ánimo tales como depresión, incluida depresión mayor, depresión con episodio singular, depresión recurrente, depresión inducida por abusos infantiles, trastornos del ánimo asociados con el síndrome premenstrual, y depresión postparto; distemia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga crónica; dolor de cabeza inducido por estados de tensión; cáncer; síndrome de intestino irritable; enfermedad de Crohn; colon espástico; íleo postoperativo; úlceras; diarrea; fiebre inducida por estados de tensión; infecciones víricas por inmunodeficiencia humana (HIV); enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; enfermedades gastrointestinales; trastornos en la alimentación tales como anorexia y bulimia nerviosa; tensión hemorrágica; dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias del alcohol, nicotina, cocacína, heroína, benzodiazepinas y otras drogas); síntomas de abstinencia de drogas y alcohol; episodios psicóticos inducidos por estados de tensión; síndrome de enfermedad eutiroide; síndrome de hormona antidiarreica inapropiada (ADH); obesidad; infertilidad; traumas cerebrales; trauma de la médula espinal; lesión neuronal isquémica (por ejemplo, isquemia cerebral tal como isquemia de hipocampo); lesión neuronal excitotóxica; epilepsia; apoplejía; inmunodisfunciones incluidas inmunodisfunciones inducidas por estados de tensión (por ejemplo, síndrome de tensión porcina, fiebre de transmisión bovina, fibrilación paroxismal equina y disfunciones inducidas por confinamiento en volátiles, tensión por fugas en ovejas o tensión por interrelación hombre-animal en perros); espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil del tipo Alzheimer; demencia multiinfarto; esclerosis lateral amiotrópica; hipertensión; taquicardia; fallo cardíaco congestivo; osteoporosis; parto prematuro, e hipoglicemia en un mamífero, incluido el hombre, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que es efectiva en el tratamiento de tal trastorno, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere también a un método para el tratamiento, la prevención o inhibición de (a) un trastorno cuyo tratamiento puede efectuarse o facilitarse antagonizando el CRF, incluidos, aunque no únicamente, trastornos inducidos o facilitados por el CRF, o (b) un trastorno seleccionado entre trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias; trastornos de ansiedad generalizada; pánico; fobias; trastorno obsesivo convulsivo; trastorno por tensión postraumática; trastornos del sueño inducidos por estados de tensión; percepción de dolor tal como fibromialgia; trastornos del ánimo tales como depresión, incluida depresión mayor, depresión con episodio singular, depresión recurrente, depresión inducida por abusos infantiles, trastornos del ánimo asociados con el síndrome premenstrual, y depresión postparto; distemia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga crónica; dolor de cabeza inducido por estados de tensión; cáncer; síndrome de intestino irritable; enfermedad de Crohn; colon espástico; íleo postoperativo; úlceras; diarrea; fiebre inducida por estados de tensión; infecciones víricas por inmunodeficiencia humana (HIV); enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; enfermedades gastrointestinales; trastornos en la alimentación tales como anorexia y bulimia nerviosa; tensión hemorrágica; dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias del alcohol, nicotina, cocacína, heroína, benzodiazepinas y otras drogas); síntomas de abstinencia de drogas y alcohol; episodios psicóticos inducidos por estados de tensión; síndrome de enfermedad eutiroide; síndrome de hormona antidiarreica inapropiada (ADH); obesidad; infertilidad; traumas cerebrales; trauma de la médula espinal; lesión neuronal isquémica (por ejemplo, isquemia cerebral tal como isquemia de hipocampo); lesión neuronal excitotóxica; epilepsia; apoplejía; inmunodisfunciones incluidas inmunodisfunciones inducidas por estados de tensión (por ejemplo, síndrome de tensión porcina, fiebre de transmisión bovina, fibrilación paroxismal equina y disfunciones inducidas por confinamiento en volátiles, tensión por fugas en ovejas o tensión por interrelación hombre-animal en perros); espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil del tipo Alzheimer; demencia multiinfarto; esclerosis lateral amiotrópica; hipertensión; taquicardia; fallo cardíaco congestivo; osteoporosis; parto prematuro, e hipoglicemia en un mamífero, incluido el hombre, que comprende administrar a un sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que es efectiva en el tratamiento de tal trastorno.
Esta invención se refiere también a un método para tratar o prevenir un trastorno o dolencia, cuyo tratamiento o prevención puede efectuarse o facilitarse inhibiendo la proteína de unión de CRH, en un mamífero, incluida una persona, que comprende administrar al mencionado mamífero una cantidad inhibidora de la proteína de unión de CRH de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o dolencia cuyo tratamiento o prevención puede efectuarse o facilitarse inhibiendo la proteína de unión de CRH, en un mamífero, incluida una persona, que comprende administrar al mencionado mamífero una cantidad inhibidora de la proteína de unión de CRH de un compuesto de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención incluye todos los isómeros ópticos y otros estereoisómeros de los compuestos de fórmula I. Cuando tales compuestos contienen uno o más centros quirales, se entiende que la invención incluye las mezclas racémicas así como todos los enantiómeros y distereómeros individuales de tales compuestos, y sus mezclas.
Los compuestos de esta invención incluyen compuestos idénticos a los descritos antes pero que, en ellos, uno o más átomos de hidrógeno, nitrógeno o carbono están reemplazados por sus isótopos (por ejemplo, los isótopos tritio o carbono-14). Tales compuestos son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos y en ensayos de unión.
Descripción detallada de la invención
Los siguientes compuestos, que tienen las fórmulas II a V, son útiles como intermedios en la síntesis de compuestos de la fórmula I
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En los compuestos de las fórmulas II a V, T es cloro, bromo, yodo o -OSO_{2}CF_{3}; W es ciano, -CHO o -COO alquilo C_{0-4}, y A, E, K, G, R^{3} y R^{5} son lo definido antes en relación a la fórmula I.
Seguidamente se describen los métodos para preparar los compuestos y las composiciones de esta invención. En la discusión y los esquemas de reacción que siguen, R^{1} a R^{13}, A, B, D, E, K, G, Z, Z^{2}, T y W, las lineas a trazos y las fórmulas estructurales I, II, III, IV y V son lo definido antes, a no ser que se indique lo contrario.
Esquema 1
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Esquema 2
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Esquema 3
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Esquema 4
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Esquema 5
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Esquema 6
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Esquema 7
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Los compuestos de la fórmula I en la que B es -NR^{1}R^{2} o -NHCR^{1}R^{2}R^{11} se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II en la que T es cloro, bromo o yodo con un compuesto de la fórmula BH, en presencia de una base, con o sin un compuesto organometálico tal como Cu(I)X, en el que X es cloro, bromo o yodo, o un ácido (tal como p-TsOH (Ts=tosilo) u otro fenol con impedimento estérico) o un agente equivalente conocido por los expertos en la técnica. Entre los disolventes adecuados para esta reacción están incluidos DMSO, NMP y THF. Se puede usar un exceso de BH tanto como reactivo o como base. También pueden usarse otras bases tales como carbonato sódico o potásico, una trialquilamina, un alcóxido C_{1-4} potásico o sódico o hidruro sódico. Cuando R^{7} es un grupo aceptor de electrones tal como -COO alquilo C_{1-4} o CN, generalmente la reacción se efectúa a una temperatura entre aproximadamente la ambiente y aproximadamente 130ºC. Cuando R^{7} es un grupo no aceptor de electrones, por lo general, la temperatura de reacción puede variar de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 270ºC y, por lo general, la presión puede ser de aproximadamente 27579 Pa a aproximadamente 2068428 Pa. Se puede usar un reactor a presión.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II en la que T es bromo o yodo, con 1 equivalente o un exceso de BH y una base, tal como carbonato sódico o potásico o alcóxido C_{1-4} sódico o potásico, en presencia de un catalizador de paladio(II) o paladio(0) tal como Pd(OAc)_{2} o Pd(PPh_{3})_{4}, junto con un agente fosfino racémico o quiral tal como 2,2-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftilo (BINAP). Alternativamente, se puede usar directamente Pd(II)(BINAP) previamente preparado en un disolvente inerte a la reacción (esto es, inerte con respecto a la reacción de que se trata) tal como tolueno, xileno o sulfolano, a una temperatura de aproximadamente la ambiente a aproximadamente 180ºC, preferiblemente a la temperatura de reflujo.
Los compuestos de la fórmula I en la que B es -OCR^{1}R^{2}R^{11}, -SCR^{1}R^{2}R^{11} o -NHCR^{1}R^{2}R^{11} se pueden prepsrar haciendo reaccionar compuestos de la fórmula II en la que T es cloro, bromo o yodo con un compuesto de la fórmula BH en presencia de una base que es capaz de desprotonar BH (por ejemplo, hidruro sódico o potásico, o una base organometálica tal como diisopropilamida sódica, bis(trimetilsilil)amida sódica, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, un alcóxido C_{1-4} de sodio o n-butil-litio), en un disolvente inerte apropiado tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, acetona, un alcohol C_{2-5}, cloroformo, benceno, xileno, tolueno, N,N-dimetilformamida (DMF), cloruro de metileno, 1-metil-2-pirrolidinona (NMP) o una mezcla de dos o más de los disolventes anteriores (por ejemplo, DMSO y THF), a una temperatura de aproximadamenet 0ºC a aproximadamente 180ºC, preferiblemente de aproximadamebnte 50ºC a aproximadamente 180ºC.
Los compuestos de la fórmula I en la que B es -CR^{1}R^{2}R^{11}, -C(C=CR^{2}R^{12})R^{1}, -CR^{2}R^{11}NHR^{1}, -CR^{2}R^{11}OR^{1},
-CR^{2}R^{11}SR^{1} o -C(O)R^{2} se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula II en la que W es ciano, formilo o carboxi, como se decsribe seguidamente.
Haciendo reaccionar compuestos de la fórmula III en la que W es ciano con un reactivo de Grignard que contiene el grupo R^{2}, se obtendrán los correspondientes compuestos de la fórmula I en la que B es -COR^{2}. Haciendo reaccionar luego los compuestos de la fórmula I en la que B es COR^{2} con un reactivo de Grignard que contiene R^{1}, se obtendrán los correspondientes compuestos de la fórmula I en la que B es -CR^{1}R^{2}OH. La reacción de los compuestos de fórmula III en la que W es formilo con un reactivo de Grignard que contiene el grupo R^{2} dará los correspondientes compuestos de la fórmula I en la que B es -CHR^{2}OH. Entre los disolventes adecuados para las mencionadas reacciones de Grignard están incluidos éteres disolventes tales como THF, éter, dioxano y glime.
Los compuestos de la fórmula I en la que B es -CR^{1}R^{2}R^{11} o -C(C=CR^{2}R^{11})R^{1} se pueden preparar por métodos convencionales. Así, la reacción de un compuesto de la fórmula I en la que B es -CR^{1'}R^{2'}OH (siendo R^{1'} y R^{2'} lo definido para R^{1} y R^{2}, respectivamente, excepto que R^{1'} puede no ser R^{1} y R^{2'} puede no ser R^{2}), con un ácido tal como ácido sulfíurico conc. en ácido acético, o una sal inerte de Burgess tal como éster metílico del hidróxido de (carboxisulfamoil)trietilamonio, dará un compuesto de la fórmula I en la que B es -C(=CR^{2}R^{11})R^{1}. La hidrogenación de un compuesto de la fórmula I en la que B es -C(=CR^{2}R^{11})R^{1}, usando un catalizador de paladio sobre carbón (Pd/C) o de óxido de platino en un disolvente alcanol C_{1-4}, acetato de etilo, benceno o THF dará un compuesto de la fórmula I en la que B es -CHR^{1}R^{2}. La reacción de un compuesto de la fórmula I en la que B es -CHR^{1}R^{2}OH con trifluoruro de dietilaminoazufre o tetracloruro de trifenilfosfina/carbono en un disolvente orgánico tal como tetracloruro de carbono dará un compuesto de la fórmula I en la que B es -CHR^{1}R^{2}F o -CHR^{1}R^{2}Cl, respectivamente.
La reducción de un compuesto de la fórmula I en la que B es -COR^{2} con borohidruro sódico en un disolvente apropiado tal como un alcanol C_{1-4} dará un compuesto de la fórmula I en la que B es -CHR^{2}OH. Por alquilación de un compuesto de la fórmula I en la que B es -CHR^{2}OH con un haluro de alquilo (tal como yoduro de alquilo) en presencia de una base tal como hidruro sódico (NaH) a aproximadamente temperatura ambiente, en un disolvente orgánico tal como DMF, éter, DMSO, dioxano o THF, se obtendrá el correspondiente compuesto de la fórmula I en la que B es -CHR^{2}OR^{1}.
Los compuestos de la fórmula I en la que B es -CR^{2}R^{10}NHR^{1} se pueden preparar por métodos convencionales tales como aminación reductora de los correspondientes compuestos de la fórmula I en la que B es -C(O)R^{2}, con una amina apropiada y un agente reductor (tal como cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico o tetrahidruro de litio aluminio) en un disolvente inerte apropiado tal como un alcanol C_{1-4} o ácido acético.
La conversión de compuestos de la fórmula I en la que B es -C(O)R^{2} en compuestos de la fórmula I en la que B es -C(S)R^{2} se puede realizar usando métodos estándar, bien conocidos en la técnica (por ejemplo, usando reactivo de Lawesson o pentasulfuro difosfórico (P_{2}S_{5}). La reducción de compuestos de la fórmula I en la que B es -C(S)R^{2} con un agente reductor tal como borohidruro sódico en un alcanol C_{1-4} o tetrahidruro de litio aluminio en THF o éter, a una temperatura de aproximadamente la ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo, da los correspondientes compuestos de la fórmula I en la que B es -CHR^{2}SH. Por alquilación de compuestos de la fórmula I en la que B es -CHR^{2}SH con un haluro de alquilo (tal como yoduro de alquilo) en presencia de una base tal como hidruro sódico en un disolvente inerte tal como DMF, a una temperatura de aproximadamente la ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo, se obtendrán los correspondientes compuestos de la fórmula I en la que B es -CHR^{2}SR^{1}.
Los compuestos de la fórmula II se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula IV o V según se describe seguidamente.
Los compuestos de la fórmula II en la que T es cloro, bromo o yodo es pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula IV con de un equivalente a un exceso de POT_{3}, siendo T cloro, bromo o yodo, en presencia o ausencia de una di(alquil C_{1-4})anilina, preferiblemente dietilanilina, con o sin un disolvente (tal como dicloroetano, DMF, dimetilsulfóxido (DMSO) o acetamida), a una temperatura de aproximadamente la ambiente a aproximadamente 180ºC, preferiblemente de aproximadamente 100ºC a aproximadamente 150ºC. Alternativamente, los compuestos de fórmula II en la que T es cloro, bromo o yodo se pueden preparar haciendo reaccionar los correspondientes compuestos de la fórmula II en la que T es -OSO_{2}CF_{3} con un haluro sódico o potásico en un disolvente inerte apropiado tal como sulfolano, DMSO, DMF o acetonitrilo, a una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 180ºC. Los compuestos de la fórmula II en la que T es -OSO_{2}CF_{3} se pueden preparar haciendo reacionar compuestos de la fórmula IV con Tf_{2}O en presencia de una base tal como trietilamina o piridina, en un disolvente apropiado tal como THF, cloruro de metileno, dioxano, éter o tolueno, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente.
Alternativamente, los compuestos de fórmula II en la que T es cloro, bromo o yodo se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de la fórmula V con un alquil C_{1-7}-nitrilo y Cu(I)T_{2} (en el que T es cloro, bromo o yodo) en un disolvente inerte apropiado tal comoa acetonitrilo, acetona, cloruro de metileno, THF, dioxano, benceno, tolueno, dicloroetano, DMF, DMSO o N-metilpirrolidinona (NMP) a una temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 100ºC.
Los compuestos de la fórmula III en la que W es ciano se pueden preparar haciendo reaccionar los correspondientes compuestos de la fórmula II en la que T es cloro, bromo o yodo, con cianuro potásico, cianuro de cobre, cianuro sódico o un cianuro de di(alquil C_{1-4})aluminio en un disolvente inerte apropiado tal como dimetilsulfóxido, DMF, tolueno o xileno, a una temperatura de aproximadamente la ambiente a aproximadamente 180ºC, preferiblemente de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 150ºC, con o sin Pd(II)OAc o Pd(0)(PPh_{3})_{4}.
Los compuestos de la fórmula III en la que W es -CHO o -COOH se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de la fórmula II en la que T es bromo o yodo con un reactivo organolitio tal como t-BuLi, s-BuLi o n-BuLi, en un disolvente inerte apropiado tal como THF, dioxano, éter, benceno o cloruro de metileno, a una temperatura de aproximadamente -120ºC a aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente de aproximadamente -110ºC a aproximadamente -60ºC, a lo que sigue el apagado de la reacción con una sustancia electrófila apropiada tal como DMF o CO_{2} (gas o hielo seco), obteniéndose así los compuestos de la fórmula III en la que W es -CHO y -COOH, respectivamente.
Ha de entenderse que se pueden aplicar los conocimientos generales de la química orgánica en todos los casos en que se pueda cambiar una de las secuencias de reacción a que se hace aquí referencia. La modificación de la secuencia de reacción está basada en la viabilidad de una reacción particular en una etapa particular de la secuencia, como puede ser el uso de de un grupo protector en cualquier etapa operativa de la síntesis, o la reducción de un grupo éster en el correspondiente grupo alquilo C_{1-4} en cualquier etapa conveniente de la síntesis. Los compuestos de la fórmula I en la que R^{3} es bromo, cloro, -COO alquilo C_{1-4} o -COOH se pueden convertir en los correspondientes compuestos en los que R^{3} es alquilo C_{1-4}, O-alquilo C_{1-4}, F, o -S-alquilo C_{1-4} por métodos descritos en la bibliografía. Puede no ser necesario hacer la conversión en la última etapa de una síntesis particular, sino ser más conveniente realizarla en una etapa anterior.
Los compuestos de la fórmula I u otras fórmulas descritas aquí, para los que R^{3} es -O-alquilo C_{1-4} o -S-alquilo C_{1-4} se pueden preparar haciendo reaccionar los correspondientes compuestos en los que R^{3} es cloro, bromo o yodo con un nucleófilo tal como un alcanol C_{1-4} o un alcanotiol C_{1-4} con una base orgánica o inorgánica. Entre las bases adecuadas para esta reacción están incluidos sodio e hidruro sódico. Los compuestos de la fórmula I o de cualesquiera de las otras fórmulas descritas aquí en las que R^{3} es flúor se pueden preparar haciendo reaccionar los correspondientes compuestos en los que R^{3} es cloro con fluoruro de tetrabutilamonio en un disolvente inerte adecuado tal como DMSO, cloruro de metileno o tetrahidrofurano. Se prefiere el tetrahidrofurano. La temperatura de reacción puede ser de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 180ºC. La reducción del compuesto en el que R^{3} es un éster, usando LiAH_{4}/AlCl_{3} en un disolvente inerte apropiado tal como THF, éter o dioxano, a una temperatura de aproximadamente la ambiente a aproximadamenet 100ºC, da el correspondiente compuesto en el que R^{3} es metilo. La conversión de compuestos en los que B es -COOH en los correspondientes compuestos en los que B es -CO-alquilo C_{1-4} puede realizarse usando métodos bien conocidos en la técnica. La reducción de compuestos en los que B es -CO-alquilo C_{1-3}, usando métodos estándar bien conocidos en la técnica estándar de la bibliografía dará compuestos en los que R^{3} es uno de una variedad de derivados alquilo C_{1-4}.
Los compuestos de la fórmula IV-a en la que el lado derecho del anillo de seis miembros representa un anillo benzo, pirido, pirimido o piridazino (R)_{n} presenta de cero a tres sustituyentes según lo definido en la fórmula IV, y R^{3}, R^{5} y R^{7} son lo definido antes en relación a la fórmula IV, pueden prepararse, como se muestra en el Esquema I, a partir de compuestos de la fórmula IV-a en la que el anillo de 6 miembros representa un anillo benzo, pirido, pirimido o piridazino (R)_{n} representa de cero a tres sustituyentes que son los sustituyentes previamente definidos para los compuestos de la fórmula IV, y X^{1} es Br o I. Los compuestos de la fórmula VII-a se pueden preparar usando el acoplamiento de Suzuki, el acoplamiento de Stille o la síntesis de biarilo de Ullman, según lo descrito en la bibliografía (véase Tetrahedron Lett., 37, 1043-1044, 1996; Tetrahedron, 36, 3111-4, 1995; J. Chem. Soc. Chem. Commun. 2551-2553, 1995; J. Org. Chem., 49, 5237-5243, 1984; Synlett. 765-766, 1995; Synlett. 207, 1992). Son ejemplos de condiciones de reacción adecuadas: (a) hacer reaccionar compuestos de la fórmula VI-a en la que X^{1} es Br o I con R^{5}-B(OH)_{2} y una base tal como carbonato sódico acuoso, hidróxido sódico acuoso, Ba(OH)_{2}, Cs_{2}CO_{3}, K_{3}PO_{4}, TlOH al 10%, alcóxido C_{1-4} sódico o potásico, en presencia de una cantidad catalítica (de 0,5% en moles a 50% en moles) de un compuesto de Pd(0) o Pd(II) junto con un ligando fosfino racémico o quiral, preferiblemente Pd(PPh_{3})_{4}, en un disolvente inerte adecuado tal como dimetoxietano (DME), N,N-dimetilformamida (DMF), benceno, dimetilacetamida (DMA), un alcanol C_{1-4} tal como etanol, dioxano, N-metil- pirrolidinona (NMP) o dioxano, a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 150ºC, preferiblemente de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 120ºC.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula VII-a se pueden preparar usando métodos descritos en la bibliografía (véase Tetrahedron, 49, 49-64, 1993; Chem. Ber., 93, 2479-2484; Can. J. Chem., 38, 1445, 1960; Can. J. Chem., 38, 2152-2158, 1960; Pol. J. Chem., 66, 801-805, 1992; Chem. Pharm. Bull., 31, 3460-3464, 1983).
Los compuestos de la fórmula VIII-a se pueden preparar usando métodos conocidos para reducir un grupo nitro a grupo amino. El método preferido es la hidrogenación usando paladio al 5-10% sobre carbón (Pd/C), a una presión de aproximadamente 1,0 a 3,9 kg/cm^{2} a aproximadamente temperatura ambiente, en un disolvente inerte tal como acetato de etilo, benceno, THF o un alcanol C_{1-4}.
Los compuestos de la fórmula IV-a se pueden preparar calentando compuestos de la fórmula VIII-a con un compuesto de la fórmula R^{3}-C(O)-CH(R^{7})-COO alquilo C_{1-2} en presencia de un ácido o un ácido de Lewis, con o sin un disolvente. Son ejemplos de tales condiciones de reacción: (a) calentar en ácido polifosfórico; (b) calentar en tolueno, benceno o xileno en presencia de un catalizador ácido (tal como p-TsOH, ácido sulfúrico, HCl(g)) usando un aparato con trampa Dean-Strak; y (c) calentar en un disolvente apropiado tal como dicloroetano, Ph_{2}O o Dowtherm A en presencia de un ácido de Lewis tal como SnCl_{4}, ZnCl_{2}/HCl o AlCl_{3}.
Los compuestos de fórmulas IV-b y V-a en las que el lado derecho del anillo de seis miembros representa un anillo benzo, pirido, pirimido o piridazino, (R)_{n} es de 0 a tres sustituyentes según lo definido en la fórmula IV y R^{3}, R^{5} y R^{7} son lo definido antes en relación a la fórmula IV se pueden preparar, como se presenta en el Esquema 2, a partir de compuestos de la fórmula VI-b en la que el anillo de 6 miembros representa un anillo benzo, pirido, pirimido o piridazino, (R)_{n} es de 0 a tres sustituyentes según lo definido para los compuestos de la fórmula IV, X^{1} es Br o I y W^{1} es CN, -CONH_{2} o -COO alquilo C_{1-2}. La conversión de los compuestos de la fórmula VI-b en compuestos de la fórmula VIII-b puede realizarse por métodos análogos a los descritos antes para la conversión de compuestos de la fórmula VI-a en los de fórmula VIII-a. Los compuestos de las fórmulas IV-b y V-a se pueden preparar calentando compuestos de la fórmula VII-b en la que W^{1} es -COO alquilo C_{1-2} y CN, respectivamente, con un R^{3}C(O)CH_{2}COO alquilo C_{1-4}apropiado en presencia de un ácido de Lewis tal como SnCl_{4}, AlCl_{3}, TlCl_{3} o ZnCl_{2}, en dicloroetano, a reflujo, como se ilustra en el Esquema 2. La hidrólisis de IV-b y V-a con hidróxido sódico en H_{2}O/alcohol C_{1-4} a reflujo, o con hidróxido de litio en agua/THF o agua/dioxano, a una temperatura entre la ambiente y la de reflujo, seguida de decarboxilación por calentamiento en baño de aceite a una temperatura de aproximadamente 140ºC a aproximadamente 180ºC dará los compuestos de fórmula IV-c y V-b, respectivamente.
Los compuestos de la fórmula IV-d se pueden preparar, como se muestra en el Esquema 3, haciendo reaccionar compuestos de la fórmula VIII-b en la que W^{1} es -COO alquilo C_{1-2} o -CONH_{2}, con (R^{3}CO_{2})O, o R^{3}COOH o R^{3}C(O alquilo C_{1-2})_{3} en ácido acético o en un disolvente orgánico inerte apropiado tal como tolueno, dioxano, acetonitrilo, cloruro de metileno o cloroformo, a una temperatura entre 25ºC y aproximadamente 150ºC, preferiblemente a reflujo, calentando seguidamente en ácido fosfórico al 85% o en un ácido acuoso tal como ácido acético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, preferiblemente en ácido fosfórico al 50-85%. Alternativamente, el calentamiento de compuestos de la fórmula VIII-b en la que W^{1} es -COO alquilo C_{1-2} o -CONH_{2} con un compuesto de la fórmula R^{3}CONH_{2} a una temperatura de aproximadamente 180ºC a aproximadamente 230ºC dará un compuesto de la fórmula IV-d. Los compuestos de la fórmula V-c se pueden preparar como se muestra en el Esquema 3, calentando compuestos de la fórmula VIII-b en la que W^{1} es CN, con un compuesto que tiene la fórmula R^{3}CONH_{2}, a aproximadamente la temperatura de reflujo.
Los compuestos de la fórmula I-A en la que X es O, S o NR^{8} se pueden preparar como se ilustra en el Esquema 4, a partir de compuestos de fórmula IX. Los compuestos de la fórmula X en la que R^{4} es H y X es O se pueden preparar por reducción de los correspondientes compuestos de la fórmula IX usando, por ejemplo, LiAlH_{4} o hidruro de diosobutilaluminio en THF, etil éter o dioxano, a una temperatura entre aproximadamente la ambiente y la de reflujo. Los compuestos de la fórmula X en la que R^{4} es hidrógeno y X es azufre se pueden preparar por métodos estándar conocidos en la bibliografía para la conversión de grupos -CH_{2}OH en los correspondientes grupos -CH_{2}SH. La oxidación de compuestos de la fórmula X en la que R^{4} es H y X es O, con PCC (clorocromato de piridinio) usando métodos descritos en la bibliografía proporcionará los correspondientes compuestos que contienen un grupo formilo. La adición de Grignard (usando un reactivo de Grignard de la fórmula R^{4}MgBr) a tal grupo formilo dará por resultado un compuesto de la fórmula X en la que R^{4} es lo definido previamente para la fórmula I. La aminación reductora de tal grupo formilo usando métodos estándar de la bibliografía dará compuestos de la fórmula X en la que R^{4} es H y X es N. Alternativamente, la conversión del ácido carboxílico de los compuestos de la fórmula IX en los correspondientes grupos -CONR^{8}, seguida de reducción usando BH_{3}\cdotDMS o LiAlH_{4} dará compuestos de la fórmula X en la que R^{4} es H y X es NR^{6}.
Los compuestos de las fórmulas I-A y I-C se pueden preparar a partir de compuestos de las fórmulas X y XI, respectivamente, como se ilustra en el Esquema 4, haciendo reaccionar compuestos de la fórmula X en la que X es S, NR^{8} u O con un compuesto de la fórmula R^{6}CHO o R^{6}CH (alquilo C_{1-2})_{2} y un catalizador ácido (tal como p-TsOH, HCl, HBr, H_{2}SO_{4} o HCl) en un disolvente inerte tal como tolueno, xileno o benceno, preferiblemente tolueno, con de cero a diez equivalentes de agua, a una temperatura de aproximadamente 70ºC a aproximadamente 160ºC, en un aparato con trampa de Dean-Stark o en presencia de sulfato sódico anhidro. Los compuestos de las fórmulas I-B y I-D se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de las fórmulas X y IX, respectivamente, con trifosgeno o tiofosgeno y una base tal como trietilamina o piridina en un disolvente orgánico inerte tal como cloruro de metileno, THF, dioxano, éter, benceno, cloroformo, preferiblemente cloruro de metileno o THF seco, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 25ºC.
Los compuestos de las fórmulas I-G, I-E y I-F se pueden preparar como se indica en el Esquema 5, a partir de compuestos de la fórmula X en la que X es OH. Los compuestos de la fórmula XI se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula X con un exceso de cloruro de tionilo en cloruro de metileno anhidro a aproximadamente temperatura ambiente. Se eliminan luego el disolvente y el exceso de cloruro de tionilo y se hace reaccionar el residuo con un compuesto que tiene la fórmula Na-, o K- o Li-CR^{4}(COO alquilo C_{1-4})_{2} o Na-, K- o Li-CR^{4}(CN). en un disolvente apropiado tal como DMSO, THF, NMP, sulfolano o un alcanol C_{1-4}, a una temperatura de aproximadamente la ambiente a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula I-Q se pueden preparar usando métodos estándar de ciclación de amidas, conocidos en la bibliografía. Tales métodos incluyen ciclación de ácido (como por calentamiento en ácido fosfórico al 40-85% y a una temperatura de aproximadamente 100ºC a aproximadamente 150ºC; calentamiento en ácido acético acuoso/HCl o hidrólisis con una base, decarboxilación seguida de ciclación de amida). Los compuestos de la fórmula I-E se pueden preparar por bromación de compuestos de fórmula I-Q seguida por eliminación con base (tal como DBU o DBN). Los compuestos de las fórmulas I-F y I-G se pueden obtener por reducción de compuestos de las fórmulas I-Q y I-E, respectivamente, mediante métodos estándar de reducción tales como calentamiento con BH_{3}\cdotDMS o BH_{3} en THF, o con LiAlH_{4} en THF.
Los compuestos de las fórmulas I-H a I-L en las que (R)_{n} representa de cero a tres sustituyentes tales como R^{4}, R^{6},l R^{8}, R^{9} o R^{12} se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula XII en la que X es NR^{8}, O o S como se ilustra en el Esquema 6. Los compuestos de la fórmula XIII se pueden preparar haciendo reaccionar los correspondientes compuestos de fórmula XII con un haluro de acilo (tal como X^{1}CH(R^{8})COL (X^{1} es cloro, bromo, yodo, mesilato o tosilato, y L es cloro, bromo o yodo)) en presencia de una base tal como una tri(alquil C_{1-4})amina, piridina o una piridina sustituida, en un disolvente apropiado tal como cloruro de metileno, cloroformo, THF, DMSO, dioxano, éter o dimetoxietano (DME), a temperaturas de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 180ºC, preferiblemente de aproximadamente temperatura ambiente a proximadamente 60ºC. Los compuestos de la fórmula I-H se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de la fórmula XIII con una base. Entre las bases adecuadas para uso en esta reacción están incluidos sodio, hidruro sódico, hidruro potásico, diisopropilamida sódica, butil-litio, bis trimetilsilil) amida de litio, diisopropilamida sódica y carbonato sódico o potásico. La alquilación de compuestos que tienen la fórmula I-H con una base, seguida del apagado con un haluro de alquilo en un disolvente apropiado tal como éter, THF, cloruro de metileno, dioxano, benceno, tolueno o DME, con o sin HMPA, a una temperatura de aproximadamente
-78ºC a aproximadamente temperatura ambiente dará compuestos de la fórmula I-J. Entre las bases adecuadas para esta reacción figuran diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, diisopropilamida sódica y butil-litio. La reacción de compuestos que tienen la fórmula I-H o I-J con un agente reductor tal como BH_{3}\cdotDMS, BH_{3}, hidruro de diisobutilaluminio o hidruro de litioaluminio proporcionará compuestos de las fórmulas I-K o I-I, respectivamente. La reacción de compuestos de la fórmula I-H o I-J con POCl_{3} o Pcl_{5}, seguida de la reacción con un agente organometálico que contiene un grupo R^{6} (tal como R^{6}_{3}Al o R^{6}_{2}Zn), dará compuestos de las fórmulas I-I o I-K, con un sustituyente R^{6} adicional en el átomo siguiente al resto N-R^{5}.
Los compuestos de fórmulas I-M a I-P se pueden preparar, como se ilustra en el Esquema 7, por métodos análogos a los descritos en el Esquema 6. La formación de dobles enlaces según se indica en las fórmulas I-N, I-O e I-P se puede lograr por bromación seguida de eliminación, usando métodos estándar conocidos en la bibliografía. Alternativamente, los compuestos de las fórmulas I-N, I-O e I-P se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de la fórmula I-M con una base y apagando luego la reacción con PhSeSePh, PhSSO_{2}Ph, PhSSOPh, PhSSPh o un agente quivalente, a lo que sigue la oxidación con NaIO_{4} y eliminación con una base. Agentes de partida monocíclicos de piridina o pirimidina, tales compuestos de las fórmulas IX, X y XIV se pueden preparar por métodos análogos a los descritos en la solicitud de patente PCT PCT/IB95/00373, que designa a los EE.UU. y se presentó el 18 de mayo de 1995, publicada el 21 de diciembre de 1995.
Las sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I se pueden preparar de manera convencional tratando una solución o suspensión de la correspondiente base libre con una cantidad químicamente equivalente de un ácido farmacéuticamente aceptable. Para aislar las sales, se pueden emplear técnicas convencionales de concentración o cristalización. Son ilustrativos de ácidos adecuados, los ácidos acético, láctico, succínico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, benoico, cinámico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfámico, sulfónicos tales como metanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico y otros afines.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (a las que en lo que sigue se hará referencia colectivamente como "los compuestos activos de esta invención") pueden administrarse solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, en dosis individuales o dosis múltiples. Entre los vehículos farmacéuticos adecuados están incluidos diluyentes o cargas sólidas inertes, soluciones acuosas estériles, aceites (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de sésamo) y varios disolventes orgánicos. Las formulaciones farmacéuticas formadas combinando los nuevos compuestos de fórmula I y vehículos farmacéuticamente aceptables se pueden administrar luego fácilmente en varias formas de dosificación tales como comprimidos, polvos, losanges, emulsiones, geles oleosos, jarabes, soluciones inyectables, etc. Si se desea, estas composiciones farmacéuticas pueden contener ingredientes adicionales tales como agentes saboreadores, aglutinantes, excipientes, etc. Así, a los fines de administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen varios excipientes tales como citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato cálcico, junto con varios desintegrantes tales como almidón, metilcelulosa, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a menudo se usan agentes lubricantes tales como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco con el fin de hacer los comprimidos. También se pueden usar composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blanda y dura. Entre los materiales preferidos para esto están incluidos lactosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando para administración oral se desean suspensiones acuosas o elixires, el ingrediente activo esencial se puede combinar con varios agentes edulcorantes o saboreadores, materias coloreadoras o colorantes y, si se desea, agntes emulsivos o suspensivos junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o combinaciones de ellos.
Para administración parenteral, se pueden emplear soluciones que contienen un compuesto activo de esta invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en aceite de sésamo o cacahuete, propilenglicol acuoso o en solución acuosa estéril. Si es necesario, la solución acuosa estéril debe estar tamponada adecuadamente y el diluyente líquido primeramente debe hacerse isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas particulares soluciones acuosas son especialmenet adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Todos los medios acuosos estériles son fácilmente obtenibles por métodos estándar conocidos por los expertos en la técnica.
Las dosis efectivas para los compuestos activos de esta invención dependerán de la vía de administración prevista y de factores tales como la edad y peso del paciente, generalmente conocidos por el médico. Las dosis dependerán también de la enfermedad particular a tratar. Por ejemplo, la dosificación diaria para una enfermedad inducida por tensión, para trastornos inflamatorios, enfermedad de Alzheimer, enfermedades gastrointestinales, anorexia nerviosa, tensión hemorrágica y síntomas de abstinencia de drogas y alcohol variarán, en general de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del paciente a tratar.
Los métodos que se pueden usar para determinar la actividad antagonista de CRF de los compuestoa activos de esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables se describen en Endocrinology, 116, 1653-1659 (1985) y Peptides, 10, 179-188 (1985). Por lo general, las actividades de unión para los compuestos de fórmula I, expresadas como valores de IC_{50}, varían de aproximadamente 0,5 nanomolares a aproximadamente 10 micromolares.
Los métodos que se pueden usar para determinar la actividad inhibidora de la proteína de unión a CFR de los compuestos de la fórmula I se describen en Brain Research, (1997), 745 (1,2), 248-256.
La presente invención se ilustra mediante los sejemplos siguientes. Se tendrá en cuenta, no obstante, que la invención no está limitada a los detalles específicos de estos ejemplos. Los puntos de fusión son sin corregir. Los espevctros de resonancia magnética nuclear con protón (RMN ^{1}Hy los espectros de resonancia magnética nuclear con ^{13}C (RMN ^{13}C) se midieron para soluciones en deuterocloroformo (CDCl_{3}) y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) campo abajo de tetrametilsilano (TMS). Las formas de los picos se denotan como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; b, ancha (anc).
En los ejemplos se usan las abreviaturas siguientes: Ph = fenilo; iPr = isopropilo; HRMS = espectro de masas de alta resolución.
Ejemplo 1 4-(butil-etil-amino)-2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se calentó en baño de aceite a 135ºC durante 15 horas una mezcla de 4-cloro-2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)- 5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (75 mg, 0,227 mmol) y N-butil-etil-amina (65 mg, 0,682 mmol) en DMSO (1 ml). La mezcla de reacción se apagó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y concentró, obteniéndose 114 mg del material en bruto. Por purificación en columna de gel de sílice usando como eluyente acetato de etilo al 5% en hexano se obtuvieron 50 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,95 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,2-3,55 (m, 4H), 2,88-3,05 (dd, 1H), 2,70-2,85 (m, 1H), 2,55-2,70 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,5-1,66 (m, 2H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,35 (d, 3H), 1,2 (t, 3H), 0,98 (t, 3H) ppm.
Ejemplo 2 8-(1-etil-propoxi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]-pirazin-2-ona
A una solución enfriada de 2-cloro-N-[4-(1-etil-propoxi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-piridin-3-il]-acetamida (40 mg, 0,099 mmol) en THF seco se añadió bistrimetilsililamida de litio 1,0 M (LiN(SiMe_{3})_{2}) en THF (0,3 ml, 0,3 mml) a -78ºC y se agitó a esa temperatura durante 1 h, luego se calentó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se apagó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y concentró, obteniéndose 38 mg del compuesto del título como cristales pardos. Los cristales se purificaron en columna con gel de sílice usando como eluyente acetato de etilo al 5% en hexano, obteniéndose 29 mg (81%) del compuesto del título como un cristal blanco. p.f. 179-181ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,75 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,22 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 1,71 (m, 4H), 0,97 (m, 6H) ppm.
Ejemplo 3 8-(1-etil-propoxi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazina
Se calentó a reflujo durante 2 h una mezcla de 8-(1-etil-propoxi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]-pirazin-2-ona (13 mg, 0,0354 mmol) y complejo de dimetilsulfuro de borano 2 M (BH\cdotDMS) (0,044 ml, 0,0884 mmol) en 2 ml de THF seco. La mezcla se apagó con 0,2 ml de metanol y 0,2 ml de ácido clorhídrico concentrado (HCl) y la mezcla resultante se agitó a temperaturaa ambiente durante 2 h; luego se concentró a sequedad. El residuo se apagó con agua, se neutralizó con solución saturada de bicarbonato sódico y se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró, obteniéndose 14,7 mg del compuesto del título como cristales de color castaño. Los cristales se purificaron por cromatografía en columna con gel de sílice usando como eluyente acetato de etilo al 10% en hexano, obteniéndose 9 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,93 (s, 2H), 6,02 (s, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,12 (s, 9H), 1,71 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 4 8-(1-etil-propoxi)-1,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)- 3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]pirazin-2-ona
A una solución a -78ºC de 8-(1-etil-propoxi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]-pirazin-2-ona (50 mg, 0,136 mmol) en 3 ml de THF seco se añadió 1,0 M de LiN[Si(CH_{3})_{3}]_{2} en THF (0,14 ml, 0,14 mmol) a
-78ºC. Después de agitar a esa temperatura durante 20 min, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se apagó con agua y cloruro amónico saturado y se sometió a extracción con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó y se concentró, obteniéndose 51 mg de un aceite de color oro. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando como eluyente acetato de etilo al 10% en hexano, resultando 41 mg (79%) del compuesto del título como un aceite de color oro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,9 (s, 2H), 6,17 (s, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,70 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 5 4-(1-etil-propoxi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolina
A una solución de 3-pentanol (5,8 ml, 52,7 mmol) en THF seco (5 ml) se añadió hidruro sódico (NaH) en porciones a lo largo de 10 min. Se añadió una solución de 4-cloro-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolina (4,0006 g, 13,52 mmol) en THF seco (10 ml). Después de agitar durante 10 min a temperatura ambiente, se añadieron 15 ml de DMSO seco. La mezcla resultante se calentó a 12ºC en baño de aceite durante 1,5 h. La mezcla se apagó con agua y se sometió a extracción con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó ésta, se filtró y se concentró, obteniéndose 5,002 g del compuesto del título como un sólido amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,19 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 6,96 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,41 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,89 (s, 6H), 1,84 (m, 4H), 1,02 (t, 6H) ppm.
Se preparó la sal hidrocloruro del sólido amarillo y se concentró a sequedad. El residuo se trituró con hexano, obteniéndose un sólido blancuzco. El sólido se recristalizó en EtOAc, obteniéndose 4,020 g (78%) de cristales blancos. p.f. 153-156ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 14,05 (s anc, 1H), 8,33 (dd, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,08 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,8-2,0 (m, 4H), 1,91 (s, 6H), 1,06 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 6 5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,4-di-hidro-2H-3-oxa-1,8-diaza-naftaleno
Se calentó a reflujo durante 3 h, usando un aparato de Dean-Stark, una mezcla de [4-(1-etil-propoxi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-piridin-3-il]-metanol (79 mg, 0,231 mmol), formaldehído acuoso al 37% (0,1 ml) y p-TsOH (22 mg, 0,116 mmol) en 10 ml de tolueno. Se separó la capa orgánica, se secó y se concentró, obteniéndose 100 mg de material en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando como eluyente metanol al 2% en cloroformo; se obtuvieron 40 mg (50%) del compuesto del título como un aceite claro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,90 (s, 2H), 6,04 (s, 1H), 4,87 (2 conjuntos de s, 4H), 4,16 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,14 (s, 6H), 1,67 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 7 5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2-di-hidro-3-oxa-1,8-diaza-naftalen-4-ona
El compuesto del título se preparó por el método análogo al descrito en el Ejemplo 6 a partir de ácido 4-(1-etil-propoxi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-enilamino)-nicotínico, y el compuesto del título se obtuvo como un aceite. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,92 (s, 2H), 6,18 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 1,80 (m, 4H), 1,02 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 8 8-(1-etil-propoxi)-1,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazina
Se calentó a reflujo durante 3 h una mezcla de 8-(1-etil-propoxi)-1,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-di-hidro-1H-pirido[2,3-b]pirazin-2-ona (50 mg, 0,131 mmol) y BH_{3}\cdotDMS 2 M (0,16 ml, 0,32 mmol) en 3 ml de THF seco. La mezcla se apagó con 0,5 ml de HCl 1N y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, luego se concentró a sequedad. El residuo se apagó con agua, se neutralizó con solución saturada de bicarbonato sódico y se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró, obteniéndose 38 mg del compuesto del título como cristales de color castaño. Los cristales se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando como eluyente acetato de etilo al 10% en hexano, obteniéndose el compuesto del título como un aceite incoloro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,91 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,75 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 9 (1-etil-propil)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolin-4-il]amina
Se calentó en baño de aceite a 130-150ºC durante 5 h una mezcla de 4-bromo-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolina (130 mg, 0,365 mmol), 1-tilpropilamina (0,13 ml, 1,095 mmol), Pd(OAc)_{2} (1,7 mg, 0,073 mmol), BINAP (4,55 mg, 0,0073 mmol) y t-butóxido sódico (49 mg, 0,51 mmol) en 2 ml de tolueno. La mezcla se apagó con agua y se sometió a extracción con isopropil éter. Se secó el extracto orgánico y se concentró, resultando 160 mg de material en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando como eluyente metanol de 5% a 15% en cloroformo, resultando 78 mg (62%) del compuesto del título como un aceite de color amarillo pálido. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,80 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,90 (s, 6H), 1,6-1,8 (m, 4H), 1,20 (t, 6H) ppm. Se preparó la correspondiente sal hidrocloruro como un sólido de color amarillo pálido. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,87 (s anc, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,62 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,33 (s, 1H), 3,62 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,15 (m, 4H), 1,87 (s, 6H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 10 5-(5-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-di-hidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona
Se calentó a reflujo durante 2 horas una mezcla del éster dimetílico del ácido 2-[4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-piridin-3-ilmetil]-malónico (100 mg, 0,219 mmol), ácido fosfórico al 85% (3 ml) y agua 3 ml). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a sequedad, obteniéndose 91 mg de un aceite claro. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando como eluyente metanol al 10% (MeOH) en cloruro de metileno (CHCl_{2}) y se obtuvieron cristales de color canela. p.f. 138-140ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,93 (s, 2H), 6,31 (s, 1H), 4,21 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,99 (s, 6H), 1,71 (m, 4H), 0,96 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 11 5-(5-etil-propilamino)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona
El compuesto del título se preparó como un sólido de color canela (p.d. 124-126ºC) usando un método análogo al descrito en el Ejemplo 10, a partir del éster dimetílico del ácido 2-[4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-piridin-3-ilmetil]-malónico y ácido fosfórico acuoso. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,91 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,99 (s, 6H), 1,5-1,7 (m, 4H), 0,96 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 12 5-(5-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-di-hidro-1H-pirido[2,3]pirimidin-2-ona
A una mezcla de 3-aminometil-4-N-(1-etil-propil)-6-metil-2-N-(2,4,6-trimetil-fenil)-piridin-2,4-diamina (100 mg, 0,293 mmol) en THF seco se añadió trifosgeno (34 mg, 0,114 mmol) a 0ºC. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se apagó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se concentró a sequedad, obteniéndose 100 mg (92,5%) de un sólido pardo. El sólido se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice usando como eluyente EtOAc de 20% a 40% en hexano, obteniéndose 75 mg (69,4%) del compuesto del título como un sólido cristalino blanco. p.f. 258-260ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,92 (s, 2H), 6,24 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,67 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 13 4-(1-etil-propoxi)-2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-8H-pirimidin-7-ona
A una solución de 6-(1-etil-propoxi)-2-metil-4-N-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirimidin-4,5-diamina (100 mg, 0,305
mmol) en 2 ml de etanol se añadió ácido pirúvico (30 mg, 0,335 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se apagó con agua y se sometió a extracción con cloroformo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, obteniéndose un residuo oleoso. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexano a 15% de acetato de etilo en hexano y se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,99 (s, 2H), 5,39 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,88 (s, 6H), 1,7-1,9 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 14 5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2,3, 4-tetrahidro[1,8]naftiridina
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 86% como un aceite claro por un método análogo al descrito en el Ejemplo 8, a partir de 5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H[1,8] naftiridin-2-ona y BH_{3}\cdotDMS en THF. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,90 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,67 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 15 8-(1-etil-propoxi)-2,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-4H-pirido[2,3-b]pirazin-3-ona
Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla de 4-(1-etil-propoxi)-6-metil-N-2-(2,4,6-trimetilfenil)piridina-2,3-diamina (250 mg, 0,763 mmol) y ácido pirúvico (67 mg,0,763 mmol) en 8 ml de EtOH. La mezcla de reacción se enfrió, formándose un precipitado cristalino de color amarillo pálido que se filtró, obteniéndose 83 mg del compuesto del título. p.f. 215-217ºC. El filtrado se concentró a sequedad, resultando 200 mg más del producto deseado como un sólido amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,98 (s, 2H), 4,37 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,87 (s, 6H), 1,8-2,0 (m, 4H), 1,04 (t, 6H) ppm.
Los compuestos del título de los Ejemplos 16 y 17 se aislaron a partir de 4-(1-etil-propoxi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-nicotinamida y trifosgeno, usando un método análogo al descrito en el Ejemplo 12.
Ejemplo 16 4-cloro-5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona
Un cristal blanco. p.f. 125-127ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,93 (s, 3H), 6,56 (s, 1H), 4,31 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,34 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 1,76 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 17 5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona
Se obtuvo un cristal blanco. p.f. 105-107ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,90 (s, 2H), 6,26 (s anc, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,24 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,170 (s, 6H), 1,71 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Los compuestos del título de los Ejemplos 18 y 19 se prepararon a partir de [2-(4-bromo(o cloro)-2,6-dimetil-fenilamino)-4-(1-etil-propoxi)-6-metil-piridin-3-l]metanol y formaldehído acuoso al 37% usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 6.
Ejemplo 18 1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1,4-dihidro-2H-3-oxa-1,8-diaza-naftaleno
El compuesto madre es un aceite claro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,20 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,14 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 1,65 (m, 4H), 0,92 (t, 6H) ppm.
La sal hidrocloruro, un sólido blanco de p.f. 206-200ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 14,5 (s anc, 1H), 7,31 (s, 2H), 6,23 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,34 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 1,72 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 19 1-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1,4-dihidro-2H-3-oxa-1,8-diaza-naftaleno
El compuesto madre es un aceite claro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,07 (s, 2H), 6,07 (s, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,17 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,15 (s, 6H), 1,67 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm.
La sal hidrocloruro, un sólido blanco, p.f. 190-192ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 14,5 (s anc, 1H), 7,26 (s, 2H), 6,27 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,37 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 1,74(m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
Preparación A 2-cloro-N-[4-(1-etil-propoxi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-piridin-3-il]-acetamida
A una solución de 4-(1-etil-propoxi)-6-metil-N-2-(2,4,6-trimetil-fenil)-piridin-2,3-diamina (103 mg, 0,315 mmol) en 4 ml de THF seco se añadió cloruro de cloroacetilo (36 mg, 0,315 mmol) y trietilamina (32 mg, 0,315 mml) a 0ºC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se apagó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró, resultando 125 mg de un residuo de color castaño. El residuo de color castaño se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano, obteniéndose 59 mg del compuesto del título como un sólido pardo. p.f. 79-82ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,15 (s anc, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,16(s, 6H) ppm.
Preparación B 4-cloro-2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Se mantuvo a reflujo durante 9 horas, usando una trampa de Dean-Stark, una mezcla de éster etílico del ácido 3-[4-cloro-2-metil-6-(2,4,6-trimetil-enilamino)-pirimidin-5-il)-2-metil-propiónico (173 mg, 0,46 mmol) y p-TsOH (56 mg) en 10 ml de tolueno. La mezcla se apagó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó y se concentró, obteniéndose 184 mg de material en bruto.
El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando como eluyente acetato de etilo al 10% en hexano, obteniéndose 95 mg del compuesto del título como cristales blancos. p.f. 136-139ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,15 (s anc, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,16(s, 6H) ppm.
Preparación C 2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolin-4-ol
Se calentó a 170ºC en baño de aceite durante 2,5 horas una mezcla de 2',4',6'-trimetil-bifenil-2-ilamina (607 mg, 2,88 mmol) y metil acetilacetona (607 mg, 5,75 mmol) en ácido polifosfórico (3 ml). La mezcla se apagó con agua y se sometió dos veces a extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró, resultando el compuesto del título como un aceite. El aceite se mantuvo en vacío con bomba y luego se trituró con una mezcla de éter y hexano, obteniéndose 642 mg (81%) del compuesto del título como un sólido beige. El sólido se recristalizó en acetato de etilo, resultando un sólido beige, p.f. > 250ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,31 (d, 1H), 7,9 (s anc, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,26 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,37 (d, 3H) ppm.
Preparación D 4-cloro-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolin
Se calentó a 130ºC durante 3 horas en baño de aceite una mezcla de 2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolin-4-ol (335 mg, 1,21 mmol) y POCl_{3} (2,5 ml). La mezcla se enfrió, se vertió en agua-hielo y se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró, resultando 350 mg del material en bruto como un aceite de color castaño. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando cloroformo como eluyente y se obtuvieron 316 mg (87%) del compuesto del título como un aceite amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,20 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,86 (s, 6H) ppm.
Preparación E Éster de 2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolin-4-ilo del ácido trifluorometanosulfónico
Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora una mezcla de 2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolin-4-ol (416 mg, 1,5 mml), anhídrido tríflico (508 ml, 1,8 mmol) y trietilamina (182 mg, 1,8 mmol) en 5 ml de cloruro de metileno. La mezcla se apagó con agua y se sometió a extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró, obteniéndose 587 mg del compuesto del título en forma de un vidrio de color canela. El material se usó directamente en la reacción siguiente. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,02 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,86 (s, 6H) ppm.
Preparación F 4-bromo-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolina
Se calentó a 120ºC durante 3 horas en baño de aceite una mezcla de éster de 2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolin-4-ilo del ácido trifluorometanosulfónico (426 mg, 1 mmol) y bromuro potásico (KBr) (809 mg, 1 mmol) en una mezcla de 1 ml de DMSO seco y 3 ml de THF seco. La mezcla se apagó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró en vacío, obteniéndose 358 mg del compuesto del título como un sólido blancuzco. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,16 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,87 (s, 6H) ppm.

Claims (38)

1. Un compuesto de la fórmula
33
en la que las lineas a trazos representan dobles enlaces;
A es nitrógeno o CR^{7};
B es -NR^{1}R^{2}, -NHCR^{1}R^{2}, -OCHR^{1}R^{2}, -CHR^{1}R^{2} o -SCHR^{1}R^{2};
G es nitrógeno o CR^{4} y está unido por un enlace sencillo a todos los átomos a los que está unido, o G es carbono y está unido por un doble enlace a K;
K es nitrógeno o CR^{6} cuando está unido con un doble enlace a G o E, o K es C=O, CR^{6}R^{12} o NR^{8} cuando está unido por enlaces simples a ambos átomos adyacentes del anillo;
D y E son cada uno, independientemente, C=O, CR^{4}R^{6} o NR^{8} cuando está unido por enlaces simples a ambos átomos adyacentes del anillo, o nitrógeno o CR^{4} cuando está unido por un enlace doble a un átomo adyacente del anillo.
el anillo de 6 ó 7 miembros que contiene D, E, K y G puede contener de uno a tres dobles enlaces, de cero a dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y de cero a dos grupos C=O o C=S, en los que los átomo de carbono son parte del anillo y los átomos de oxígeno y azufre son sustituyentes sobre el anillo;
R^{1} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con un sustituyente selecionado entre hidroxi, flúor, alcoxi C_{1-4}, CF_{3} y ciclopropilfluoro, en el que el grupo grupo alquilo C_{1-4} puede contener, opcionalmente, uno o dos dobles o triples enlaces;
R^{2} es alquilo C_{1-6} que opcionalmente puede contener de uno a tres dobles o triples enlaces, alquilo C_{1-2}-CO-alquilo C_{1-2} o bencilo, que opcionalmente puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre cloro, flúor, hidroxi, alquilo C_{1-4}, CF_{3}, alcoxi C_{1-2} y ciclopropilo alquilo C_{1-4}-CO-alquilo C_{1-4};
-NR^{1}R^{2} o CR^{1}R^{2}R^{10} pueden formar un anillo seleccionado entre anillos saturados de 3 a 8 miembros, de los que los que tienen de 5 a 8 miembros pueden contener, opcionalmente, uno o dos dobles enlaces y en los que uno o dos de los átomos de carbono del anillo que tiene de 5 a 8 miembros pueden reemplazarse, opcional e independientemente, por un átomo de oxígeno o azufre o por NZ^{2}, siendo Z^{2} hidrógeno, bencilo o alquilo C_{1-4};
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, -O alquilo C_{1-4}, cloro, flúor, bromo, yodo, -S alquilo C_{1-4} o -SO_{2} alquilo C_{1-4;}
cada R^{8} y R^{12} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo C_{1-2};
cada R^{4} y R^{6} que está unido a un átomo de carbono se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-2}, trifluorometilo, ciano, amino, nitro, -O alquilo C_{1-4}, -N alquilo C_{1-4} alquilo C_{1-2}, -CH_{2}SCH_{3}, -S alquilo C_{1-4}, -CO alquilo C_{1-4}, -C(=O)H o -C(=O)O alquilo C_{1-4}, pudiendo contener cada uno de los restos alquilo C_{1-2} en los anteriores grupos R^{4} y R^{6} un doble o triple enlace; y R^{6}, cuando está unido a un átomo de nitrógeno, se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1-4};
R^{5} es fenilo, naftilo, piridilo o pirimidilo sustituido, en el que cada uno de los anteriores grupos R^{5} está sustituido dos o tres sustituyentes R^{13}, en los que hasta hasta tres de los mencionados sustituyentes se puede seleccionar, independientemente, entre cloro, alquilo C_{1-6}, -O alquilo C_{1-6} y alquilen C_{1-6}-O-alquilo C_{1-4}, que se pueden seleccionar, independientemente, entre flúor, cloro, bromo, yodo, formilo, ciano, trifluorometilo, OCF_{3} y alquilen C_{1-4}-OH, pudiendo contener, opcionalmente, cada alquilo C_{1-4} un doble o triple enlace;
R^{7} es hidrógeno, metilo, halo (por ejemplo, cloro, flúor, yodo o bromo), hidroxi, metoxi, -C(=O)alquilo C_{1-2}, -C(=O)O alquilo C_{1-2}, hidroximetilo, trifluorometilo o formilo;
R^{10} es hidrógeno, hidroxi, metoxi o flúor; y
R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
con la condición de que, en el anillo de la fórmula I que contiene D, E, K y G, no puede haber dobles enlaces adyacentes entre sí;
y las sales farmacéuticamente aceptables de tal compuesto.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es N, CH o CH_{3}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G es nitrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G es carbono y el anillo que contiene D, E, K y G es un anillo benzo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G es N; D es NH, NCH_{3}, y E- -K es CH_{2}-CH_{2}, CH=CH, C(O)-CH_{2} o CH_{2}-C(O).
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G es N; D = E = K es C(O)-O-CH_{2}, CH_{2}-O-CH_{2}, C(O)-CH_{2}-CH_{2}, C(O)-CH=CH, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}, CH_{2}-CH_{2}-C(O), CH=CH-C(O), CH=CH-CH_{2}, CH=CH-NH, CH=CH-NCH_{3}.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{3} es metilo y cada uno de R^{4}, R^{6}, R^{8}, R^{9} y R^{12} es hidrógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{5} es fenilo disustituido o trisustituido en el que dos o tres sustituyentes se seleccionan, independientemente, entre alquilo C_{1-4}, -O-alquilo C_{1-4}, alquilen C_{1-4}-O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, -OCF_{3}, -CHO, alquilen C_{1-4}-OH, ciano, cloro, flúor, bromo y yodo, pudiendo contener, opcionalmente, cada uno de los mencionados grupos alquilo C_{1-4} un doble o triple enlace.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{3} es metilo, etilo, cloro o metoxi y cada R^{4}, R^{6}, R^{8}, R^{9} y R^{12} es, independientemente, hidrógeno o metilo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que B es -CHR^{1}R^{2}, -NCHR^{1}R^{2} o -OCHR^{1}R^{2} y el grupo HR^{1}R^{2} de B es un anillo de ciclopentano, un anillo de tetrahidrofurano o un anillo de tetratienilo.
11. Una composición farmacéutica para tratamiento, prevención o inhibición de (a) un trastorno cuyo tratamiento puede efectuarse o facilitarse antagonizando el CRF, incluidos, aunque no únicamente, trastornos inducidos o facilitados por el CRF, o (b) un trastorno seleccionado entre trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias; trastornos de ansiedad generalizada; pánico; fobias; trastorno obsesivo convulsivo; trastorno por tensión postraumática; trastornos del sueño inducidos por estados de tensión; percepción de dolor tal como fibromialgia; trastornos del ánimo tales como depresión, incluida depresión mayor, depresión con episodio singular, depresión recurrente, depresión inducida por abusos infantiles, trastornos del ánimo asociados con el síndrome premenstrual, y depresión postparto; distemia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga crónica; dolor de cabeza inducido por estados de tensión; cáncer; síndrome de intestino irritable; enfermedad de Crohn; colon espástico; íleo postoperativo; úlceras; diarrea; fiebre inducida por estados de tensión; infecciones víricas por inmunodeficiencia humana (HIV); enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; enfermedades gastrointestinales; trastornos en la alimentación tales como anorexia y bulimia nerviosa; tensión hemorrágica; dependencias a productos químicos y adicciones (por ejemplo, dependencias del alcohol, nicotina, cocacína, heroína, benzodiazepinas y otras drogas); síntomas de abstinencia de drogas y alcohol; episodios psicóticos inducidos por estados de tensión; síndrome de enfermedad eutiroide; síndrome de hormona antidiarreica inapropiada (ADH); obesidad; infertilidad; traumas cerebrales; trauma de la médula espinal; lesión neuronal isquémica (por ejemplo, isquemia cerebral tal como isquemia de hipocampo); lesión neuronal excitotóxica; epilepsia; apoplejía; inmunodisfunciones incluidas inmunodisfunciones inducidas por estados de tensión (por ejemplo, síndrome de tensión porcina, fiebre de transmisión bovina, fibrilación paroxismal equina y disfunciones inducidas por confinamiento en gallinas, tensión por espantada en ovejas o tensión por interrelación hombre-animal en perros); espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil del tipo Alzheimer; demencia multiinfarto; esclerosis lateral amiotrópica; hipertensión; taquicardia; fallo cardíaco congestivo; osteoporosis; parto prematuro, e hipoglicemia en un mamífero, incluido el hombre, que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es efectiva en el tratamiento de tal trastorno, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno según la reivindicación 11.
13. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para tratamiento o prevención de un trastorno o dolencia, cuyo tratamiento o prevención se puede efectuar o facilitar inhibiendo la proteína de unión de CHR en un mamífero, incluido el hombre, que comprende administrar al mencionado mamífero una cantidad inhibidora de la proteína de unión de CHR de un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1.
14. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o dolencia, cuyo tratamiento o prevención se puede efectuar o facilitar inhibiendo la proteína de unión de CHR en un mamífero, incluido el hombre, que comprende administrar al mencionado mamífero una cantidad inhibidora de la proteína de unión de CHR de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G es carbono y el anillo que contiene D, E, K y G es un anillo benzo.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que R^{3} es metilo.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que R^{5} es fenilo disustituido o trisustituido en las posiciones orto o para, en el que los dos o tres sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-4}, ciclopropilo, -O-alquilo C_{1-4}, -alquileno C_{1-4}-O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, CHO, -alquilen C_{1-4}-OH, cloro, flúor, bromo y yodo, en el que cada uno de los anteriores grupos alquilo C_{1-4} puede contener, opcionalmente, un doble o triple enlace.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que R^{5} es piridilo disustituido o trisustituido en las posiciones orto o para, en el que los dos o tres sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-4}, ciclopropilo, -O-alquilo C_{1-4}, -alquileno C_{1-4}-O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, CHO, -alquilen C_{1-4}-OH, cloro, flúor, bromo y yodo, en el que cada uno de los anteriores grupos alquilo C_{1-4} puede contener, opcionalmente, un doble o triple enlace.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G es N; D = E = K es C alquilo C_{0-1}-O-C alquilo C_{0-1} alquilo C_{0-1}.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G es N; D = E = K es CH_{2}-O-CH_{2}.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en el que R^{3} es metilo.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que R^{5} es fenilo disustituido o trisustituido en las posiciones orto o para, en el que los dos o tres sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-4}, ciclopropilo, -O-alquilo C_{1-4}, -alquileno C_{1-4}-O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, CHO, -alquilen C_{1-4}-OH, cloro, flúor, bromo y yodo, en el que cada uno de los anteriores grupos alquilo C_{1-4} puede contener, opcionalmente, un doble o triple enlace.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que R^{5} es piridilo disustituido o trisustituido en las posiciones orto o para, en el que los dos o tres sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-4}, ciclopropilo, -O-alquilo C_{1-4}, -alquileno C_{1-4}-O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, CHO, -alquilen C_{1-4}-OH, cloro, flúor, bromo y yodo, en el que cada uno de los anteriores grupos alquilo C_{1-4} puede contener, opcionalmente, un doble o triple enlace.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G es N; D = E = K es O-C alquilo C_{0-1} alquilo C_{0-1}-C alquilo C_{0-1} alquilo C_{0-1}, S-C alquilo C_{0-1} alquilo C_{0-1}-C alquilo C_{0-1} alquilo C_{0-1}, o N alquilo C_{0-1}-C alquilo C_{0-1}-alquilo C_{0-1}-C alquilo C_{0-1} alquilo C_{0-1}.
25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G es N; D = E = K es O-CH_{2}-CH_{2}, O-CH=CH, S-CH_{2}-CH_{2}, S-CH=CH.
26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, en el que R^{3} es metilo.
27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, en el que R^{5} es fenilo disustituido o trisustituido en las posiciones orto o para, en el que los dos o tres sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-4}, ciclopropilo, -O-alquilo C_{1-4}, -alquileno C_{1-4}-O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, CHO, -alquilen C_{1-4}-OH, cloro, flúor, bromo y yodo, en el que cada uno de los anteriores grupos alquilo C_{1-4} puede contener, opcionalmente, un doble o triple enlace.
28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, en el que R^{5} es piridilo disustituido o trisustituido en las posiciones orto o para, en el que los dos o tres sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-4}, ciclopropilo, -O-alquilo C_{1-4}, -alquileno C_{1-4}-O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, CHO, -alquilen C_{1-4}-OH, cloro, flúor, bromo y yodo, en el que cada uno de los anteriores grupos alquilo C_{1-4} puede contener, opcionalmente, un doble o triple enlace.
29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G es N; D = E = K es NH-CH_{2}-CH_{2}, NMe-CH_{2}-CH_{2}-N-R^{5}, NH-CH=CH-N-R^{5} o NCH_{3}-CH=CH-NR^{5}.
30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en el que R^{3} es metilo.
31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, en el que R^{5} es fenilo disustituido o trisustituido en las posiciones orto o para, en el que los dos o tres sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-4}, ciclopropilo, -O-alquilo C_{1-4}, -alquileno C_{1-4}-O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, CHO, -alquilen C_{1-4}-OH, cloro, flúor, bromo y yodo, en el que cada uno de los anteriores grupos alquilo C_{1-4} puede contener, opcionalmente, un doble o triple enlace.
32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, en el que R^{5} es piridilo disustituido o trisustituido en las posiciones orto o para, en el que los dos o tres sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-4}, ciclopropilo, -O-alquilo C_{1-4}, -alquileno C_{1-4}-O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, CHO, -alquilen C_{1-4}-OH, cloro, flúor, bromo y yodo, en el que cada uno de los anteriores grupos alquilo C_{1-4} puede contener, opcionalmente, un doble o triple enlace.
33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G es N; D = E = K es N=C alquilo C_{0-1}-C(=O), N alquilo C_{0-1}-C(=O)-C alquilo C_{0-1}, C(=O)-N alquilo C_{0-1}-C(=O), C(C_{1})=N-C(=O), C-alquilo C_{0-1}=N-C(=O), CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}-CH_{2}-C(=O), CH_{2}-N alquilo C_{0-1}-C(=O).
34. Un compuesto de acuerdo con l reivindicación 33, en el que R^{3} es metilo.
35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, en el que R^{5} es fenilo disustituido o trisustituido en las posiciones orto o para, en el que los dos o tres sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-4}, ciclopropilo, -O-alquilo C_{1-4}, -alquileno C_{1-4}-O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, CHO, -alquilen C_{1-4}-OH, cloro, flúor, bromo y yodo, en el que cada uno de los anteriores grupos alquilo C_{1-4} puede contener, opcionalmente, un doble o triple enlace.
36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, en el que R^{5} es piridilo disustituido o trisustituido en las posiciones orto o para, en el que los dos o tres sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-4}, ciclopropilo, -O-alquilo C_{1-4}, -alquileno C_{1-4}-O-alquilo C_{1-4}, CF_{3}, OCF_{3}, CHO, -alquilen C_{1-4}-OH, cloro, flúor, bromo y yodo, en el que cada uno de los anteriores grupos alquilo C_{1-4} puede contener, opcionalmente, un doble o triple enlace.
37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, siendo dicho compuesto
4-(butil-etil-amino)-2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona;
8-(1-etil-propoxi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]pirazin-2-ona;
8-(1-etil-propoxi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazina;
8-(1-etil-propoxi)-1,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]pirazin-2-ona;
5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,4-dihidro-2H-3-oxa-1,8-diaza-naftaleno;
5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1,2-dihidro-3-oxa-1,8-diaza-naftalen-4-ona;
8-(1-etil-propoxi)-1,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazina;
(1-etil-propil)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolin-4-il]-amina;
4-(1-etil-propoxi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-quinolina;
2-metil-4-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-8-(2,4,6-trimetil fenil)-quinolina;
5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona;
5-(1-etil-propilamino)-7-metil-1-(2,4,6-trimetilfenil)-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona;
5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetilfenil)-3,4-dihidro-1H-pirido-[2,3]pirimidin-2-ona;
4-(1-etil-propoxi)-2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetilfenil)-8H-pteridin-7-ona;
5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetilfenil)-1,2,3,4 -tetrahidro-1H-pirido-[1,8]naftiridina;
8-(1-etil-propoxi)-2,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-4H-pirido-[1,8]pirazin-3-ona;
4-cloro-5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirido-[2,3-d]pirimidin-2-ona;
5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirido-[2,3-d]pirimidin-2,4-diona;
1-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1,4-dihidro-2H-3-oxa-1,8-diaza-naftaleno;
1-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1,4-dihidro-2H-3-oxa-1,8-diaza-naftaleno,
o una de las sales farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
38. Un compuesto de la fórmula
34
en la que R^{3}, R^{7} y R^{5} son lo definido en la reivindicación 1 y T es Cl, Br, I o OTf.
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