JP3345021B2

JP3345021B2 - 置換ピリド―またはピリミド―含有６，６―または６，７―二環式誘導体

Info

Publication number: JP3345021B2
Application number: JP50775498A
Authority: JP
Inventors: チェン，ユーピン，リアン
Original assignee: ファイザーインク．
Priority date: 1996-08-06
Filing date: 1997-07-23
Publication date: 2002-11-18
Anticipated expiration: 2017-07-23
Also published as: ATE232863T1; NO313293B1; AP1096A; AP9701052A0; CZ292806B6; WO1998005661A1; NO990544D0; HRP970432B1; CN1227552A; MA24296A1; DE69719193D1; EA003188B1; TR199900228T2; CA2262692A1; IL128188A0; AU3356397A; NZ333727A; UY24655A1; AR008829A1; KR20000029843A

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景本発明は、特定の薬学的に活性な置換ピリド−または
ピリミド−含有6,6−または6,7−二環式誘導体、それら
を含む医薬組成物および副腎皮質刺激ホルモン放出因子
（corticotropin releasing factor）アンタゴニスト活
性を必要とする対象者にそれらを投与する方法に関す
る。

この場合に請求される置換複素環式誘導体は、副腎皮
質刺激ホルモン放出因子（ホルモン）CRF（CRH）アンタ
ゴニストとしての活性を示す。

CRFアンタゴニストは、それぞれ、ペプチド類および
ピラゾリノン類に言及している合衆国特許4,605,642お
よび5,063,245に述べられている。それらは、以下のも
のにおいても述べられている：合衆国を指定しており、
1995年６月６日に出願され、1995年12月14日に公開され
たPCT特許出願PCT/IB95/00439;合衆国を指定しており、
1995年５月18日に出願され、1995年12月21日に公開され
たPCT特許出願PCT/IB/95/00373;1993年11月12日にPCTで
出願され、1995年６月14日に合衆国国内段階に入った合
衆国特許出願08/448,539;1993年10月12日に出願され、1
995年４月20日に公開されたPCT特許出願WO 95/10506お
よび1993年11月26日にPCTで出願され、1995年７月24日
に合衆国国内段階に入った合衆国特許出願08/481,413;1
995年４月19日に出願された合衆国特許出願08/254,820;
1995年12月８日に出願された合衆国仮特許出願60/008,3
96;ならびに1995年11月８日に出願された合衆国仮特許
出願60/006,333。前述の特許出願物の全ては、参照によ
りその全体を本明細書に含めるものとする。

CRFアンタゴニストの重要性は、文献、例えば、P.ブ
ラック（P.Black）,Scientific American SCIENCE ＆ M
EDICINE,1995,16−25頁;T.ローベンバーグ（T.Lovenber
g）等,Current Pharmaceutical Design,1995,１,305−3
16;および上記で言及されている合衆国特許5,063,245に
示されている。CRFアンタゴニストにより有される異な
る活性についての最近の概略は、M.J.オーウェンズ（M.
J.Owens）等,Pharm.Rev.,43巻,425から473頁（1991）に
見られ、やはり、参照により本明細書に含めるものとす
る。これら２つおよび他の参考文献に基づくと、CRFア
ンタゴニストは、ヒトおよび動物における、広い範囲の
ストレス関連疾患、うつ病、重症型うつ病、単一エピソ
ードうつ病、周期性うつ病、幼児虐待が誘導するうつ
病、産褥期うつ病、気分変調、両極性障害および循環気
質のような気分障害；慢性疲労症候群；神経性食思不振
症および大食症のような食行動異常；全般不安障害；恐
慌性障害；恐怖症；強迫障害、心的外傷後ストレス反
応、線維筋肉痛のような疼痛知覚；頭痛；胃腸疾患；出
血性ストレス；潰瘍；ストレスが誘導する神経病性エピ
ソード；発熱；下痢；術後イレウス、大腸過敏症；過敏
性腸症候群；クローン病；結腸痙攣；慢性関節リウマチ
および変形性関節症のような炎症性疾患；疼痛；喘息；
乾癬；アレルギー；骨粗鬆症；早産；高血圧、うっ血性
心不全；睡眠障害；アルツハイマー病、アルツハイマー
型の老年痴呆、多発性梗塞性痴呆、パーキンソン病、お
よびハンチントン病のような神経消耗性疾患；頭部損
傷；虚血性神経損傷；興奮毒性神経参照；てんかん；卒
中；脊髄損傷；心理社会的小人症；トリヨードサイロニ
ン低下状態；不適合下痢止めホルモン症候群；肥満；化
学物質依存症および嗜癖；薬物およびアルコール離脱症
候群；不育症、癌；不育症；筋肉痙攣；尿失禁；低血糖
症および、ストレス誘導免役機能障害、免役抑制および
ヒト免役不全ウィルス感染症を含む免役機能障害；なら
びにストレスが誘導する感染症の治療に効果的である。

また、本発明の化合物は、CRH結合蛋白質の障害物質
であると考えられており、従って、このような蛋白質を
阻害することにより達成または容易にすることのできる
疾患の治療に有用である。このような疾患の例は、アル
ツハイマー病および肥満である。

発明の概要本発明は、下記一般式の化合物及びこのような化合物
の薬学的に許容することのできる塩に関する：［破線は、任意の二重結合を表し；Ａは、窒素またはCR⁷であり；Ｂは、−NR¹R²、−CR¹R²R¹⁰、−Ｃ（＝CR²R¹¹）R¹、
−NHCR¹R²R¹⁰、−OCR¹R²R¹⁰、−SCR¹R²R¹⁰、−CR²R¹⁰NH
R¹、−CR²R¹⁰OR¹、−CR²R¹⁰SR¹またはCOR²であり、そし
てＤに単結合しているか；またはＢは、−CR¹R²であ
り、そしてＤに二重結合しており、Ｄは炭素であり；Ｄは、窒素またはCR⁴であり、それが結合している全
ての原子に単結合しているか、またはＤは、炭素であ
り、Ｅに二重結合しているかＢに二重結合しており；Ｅは、酸素、窒素、硫黄、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、CR⁶R¹²、
NR⁶またはCR⁶であるか；またはＥは、原子の一方が、酸
素、窒素、硫黄、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、CR⁶R¹²、NR⁶またはC
R⁶であり、他方が、CR⁶R¹²またはCR⁹である、２個の原
子のスペーサーであり；ＫおよびＧは、両方の隣接する環原子に単結合してい
る場合、それぞれ独立に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、硫黄、酸
素、CHR⁸もしくはNR⁸であり、または隣接する環原子に
二重結合している場合、窒素もしくはCR⁸であり；Ｄ、Ｅ、ＫおよびＧを有する６員または７員の環は、
１個から３個の二重結合、酸素、窒素および硫黄から選
ばれる０個から２個のヘテロ原子、ならびに０個から２
個のＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基を有することができ、このよ
うな基の炭素原子は、環の一部であり、酸素および硫黄
原子は、環上で置換され； R¹は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、C₁−C₄アルコキシ、CF₃、−Ｃ（＝Ｏ）（C₁−C₄ア
ルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（C₁−C₄）アルキル、−
OC（＝Ｏ）（C₁−C₄アルキル）、−OC（＝Ｏ）Ｎ（C₁−
C₄アルキル）（C₁−C₂アルキル）、−NHCO（C₁−C₄アル
キル）、−COOH、−COO（C₁−C₄アルキル）、−CONH（C
₁−C₄アルキル）、−CON（C₁−C₄アルキル）（C₁−C₂ア
ルキル）、−Ｓ（C₁−C₄アルキル）、−CN、−NO₂、−S
O（C₁−C₄アルキル）、−SO₂（C₁−C₄アルキル）、−SO
₂NH（C₁−C₄アルキル）および−SO₂N（C₁−C₄アルキ
ル）（C₁−C₂アルキル）から独立に選ばれる１個または
２個の置換基で任意に置換されたC₁−C₆アルキルであ
り、ここで、前述のR¹基におけるC₁−C₄アルキル基のそ
れぞれは、１個または２個の二重または三重結合を任意
に有することができ； R²は、１個から３個の二重または三重結合を任意に有
してもよいC₁−C₁₂アルキル、アリールまたは（C₁−C₄
アルキレン）アリール｛ここで、このアリール及びこの
（C₁−C₄アルキレン）アリールのアリール部分は、フェ
ニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジ
ル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリ
ル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イ
ソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピ
ロロピリジル、オキサゾリルおよびベンゾオキサゾリル
から選ばれる｝;C₃−C₈シクロアルキルまたは（C₁−C₆
アルキレン）（C₃−C₈シクロアルキル）｛ここで、この
シクロアルキル及びこの（C₁−C₆アルキレン）（C₃−C₈
シクロアルキル）の５から８員のシクロアルキル部分の
１個または２個の炭素原子は、酸素または硫黄により任
意且つ独立に置換することができる｝であり、ここで、
前述のR²基のそれぞれは、クロロ、フルオロ、ヒドロキ
シおよびC₁−C₄アルキルから独立に選ばれる１個から３
個の置換基、またはC₁−C₆アルコキシ、−OC（＝Ｏ）
（C₁−C₆アルキル）、−OC（＝Ｏ）Ｎ（C₁−C₄アルキ
ル）（C₁−C₂アルキル）、−Ｓ（C₁−C₆アルキル）、ア
ミノ、−NH（C₁−C₂アルキル）、−Ｎ（C₁−C₂アルキ
ル）（C₁−C₄アルキル）、−Ｎ（C₁−C₄アルキル）−CO
−（C₁−C₄アルキル）、−NHCO（C₁−C₄アルキル）、−
COOH、−COO（C₁−C₄アルキル）、−CONH（C₁−C₄アル
キル）、−CON（C₁−C₄アルキル）、（C₁−C₂アルキ
ル）、−SH、−CN、−NO₂、−SO（C₁−C₄アルキル）、
−SO₂（C₁−C₄アルキル）、−SO₂NH（C₁−C₄アルキル）
および−SO₂N（C₁−C₄アルキル）（C₁−C₂アルキル）か
ら選ばれる１個の置換基で任意に置換することができ； −NR¹R²またはCR¹R²R¹⁰は、飽和した３から８員の環
から選ばれる１つの環を形成することができ、その中の
５から８員の環は、１個または２個の二重結合を任意に
有することができ、ここで、このような５から８員の環
の１個または２個の環炭素原子は、酸素もしくは硫黄原
子により、またはZ³が水素もしくはC₁−C₄アルキルであ
るNZ³により任意且つ独立に置換することができ； R³は、水素、C₁−C₄アルキル、−Ｏ（C₁−C₄アルキ
ル）、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、−Ｓ（C₁−
C₄アルキル）または−SO₂（C₁−C₄アルキル）であり； R⁴は、水素、C₁−C₂アルキル、ヒドロキシまたはフル
オロであり；炭素原子に結合している各R⁶、R⁸およびR⁹は、水素、
C₁−C₂アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ホルミル、トリフルオ
ロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｏ（C₁−C₂アル
キル）、−Ｎ（C₁−C₂アルキル）（C₁−C₂アルキル）、
−Ｓ（C₁−C₂アルキル）、−CO（C₁−C₂アルキル）、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（C₁−C₂アルキル）
から独立に選ばれ、ここで、前述のR⁶、R⁸およびR⁹基の
それぞれのC₁−C₂アルキル部分は、１個の二重または三
重結合を任意に有することができ；窒素原子に結合して
いる各R⁶、R⁸およびR⁹は、水素およびC₁−C₄アルキルか
ら独立に選ばれ； R⁵は、置換されたフェニル、ナフチル、ピリジルまた
はピリミジルであり、ここで、前述のR⁵基のそれぞれ
は、２個から４個の置換基R¹⁵で置換され、ここで、こ
れらの置換基の１個から３個は、クロロ、C₁−C₆アルキ
ル、−Ｏ（C₁−C₆アルキル）および−（C₁−C₆アルキレ
ン）Ｏ（C₁−C₆アルキル）から独立に選ぶことができ、
ここで、これらの置換基の１個は、ブロモ、ヨード、ホ
ルミル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミ
ノ、−NH（C₁−C₄アルキル）、−Ｎ（C₁−C₂アルキル）
（C₁−C₆アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（C₁−C₄アルキ
ル）、−Ｃ（＝Ｏ）（C₁−C₄アルキル）、−COOH、−SO
₂NH（C₁−C₄アルキル）、−SO₂N（C₁−C₂アルキル）（C
₁−C₄アルキル）、−SO₂NH₂、−NHSO₂（C₁−C₄アルキ
ル）、−Ｓ（C₁−C₆アルキル）および−SO₂（C₁−C₆ア
ルキル）から独立に選ぶことができ、ここで、前述のR⁵
基のC₁−C₄アルキルおよびC₁−C₆アルキル部分のそれぞ
れは、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、
ジメチルアミノおよびアセチルから独立に選ばれる１個
から２個の置換基で任意に置換することができ； R⁷は、水素、メチル、ハロ（例えば、クロロ、フルオ
ロ、ヨードまたはブロモ）、ヒドロキシ、メトキシ、−
Ｃ（＝Ｏ）（C₁−C₂アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（C₁−
C₂アルキル）、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチ
ル、トリフルオロメチルまたはホルミルであり； R¹⁰は、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはフルオロ
であり； R¹¹は、水素またはC₁−C₄アルキルであり； R¹²は、水素またはメチルであり；そしてＺは、NH、酸素、硫黄、−Ｎ（C₁−C₄アルキル）、ま
たはCR¹³R¹⁴であり、ここで、R¹³およびR¹⁴は、水素お
よびメチルから独立に選ばれるが、但し、R¹³およびR¹⁴
の一方は、任意にシアノであってもよく；但し、（ａ）一般式Ｉの構造の６または７員環におい
て、互いに隣接する２つの二重結合が存在してはなら
ず；そして（ｂ）Ｄが炭素でありＢに二重結合している
場合、Ｂは、CR¹R²である］。

一般式Ｉの更に特定の態様の例は、以下のものであ
り、ここで、（Ｒ）_ｎは、０個から２個の置換基を表
し、ここで、このような置換基は、上記の一般式Ｉの定
義で定義した通りである。

本発明の更に特定の態様としては、Ｂが、−CHR¹R²ま
たは−NR¹R²であり、R¹が、１個のヒドロキシ、フルオ
ロ、トリフルオロメチルまたはC₁−C₄アルコキシ基で任
意に置換することができ且つ任意に二重または三重結合
を有することができるC₁−C₆アルキルであり；そしてR²
が、ベンジルまたは任意に１個の二重もしくは三重結合
を有することのできるC₁−C₆アルキルであり、ここで、
このC₁−C₆アルキル及びこのベンジルのフェニル部分
が、１個のフルオロ、C₁−C₂アルキル、C₁−C₂アルコキ
シまたはクロロ基で任意に置換することができる一般式
Ｉの化合物が挙げられる。

本発明の他の更に特定の態様としては、R³が、メチ
ル、エチル、クロロまたはメトキシであり;R⁶、R⁸およ
びR⁹が、水素およびメチルから独立に選ばれ;R⁵が、３
個までの置換基を、C₁−C₄アルキル、−Ｏ−（C₁−C₄ア
ルキル）および（C₁−C₂アルキレン）−Ｏ−（C₁−C₄ア
ルキル）から独立に選ぶことのできるジ−またはトリ−
置換フェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、ここ
で、１個の置換基を、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、−CHO、（C₁−C₄アルキル）−OH、シア
ノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードおよびニトロか
ら独立に選ぶことができ、ここで、前述の（C₁−C₄）ア
ルキル基のそれぞれが、１個の二重または三重結合を任
意に有することができ；そしてＺが、酸素またはNHであ
る一般式Ｉの化合物が挙げられる。

本発明の他の更に特定の態様としては、Ａが、窒素ま
たはCHである一般式Ｉの化合物が挙げられる。

本発明の好ましい化合物の例は：１−（１−エチル−プロピル）−4,7−ジメチル−５
−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,4−ジヒドロ
−2H−ピリド［3,4−ｂ］ピラジン−３−オン；１−（１−エチル−プロピル）−4,7−ジメチル−５
−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−ピリド［3,4−ｂ］ピラジン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−ピリド［3,4−ｂ］ピラジン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−２−オ
キソ−５−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,2,
3,4−テトラヒドロ−［1,6］ナフチリジン−３−カルボ
ン酸メチルエステル；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−２−オ
キソ−５−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,2,
3,4−テトラヒドロ−［1,6］ナフチリジン−３−カルボ
ン酸イソプロピルエステル；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−3,4−ジヒドロ−
1H−［1,6］ナフチリジン−２−オン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−［1,6］ナフチリジン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,4−ジヒドロ−
2H−３−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレン；１−（１−エチル−プロピル）−4,7−ジメチル−５
−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,4−ジヒドロ
−2H−３−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレン；１−（１−エチル−プロピル）−3,7−ジメチル−５
−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−3,4−ジヒドロ
−1H−３−オキサ−［1,6］−ナフチリジン−２−オ
ン；および１−（１−エチル−プロピル）−3,3,6−トリメチル
−４−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−2,3−ジヒ
ドロ−1H−ピロロ［3,2−ｃ］ピリジンである。

一般式Ｉの他の化合物としては、以下のものが挙げら
れる：１−（１−エチル−プロピル）−4,7−ジメチル−５
−（４−ブロモ−2,6−ジメチル−フェノキシ）−1,4−
ジヒドロ−2H−ピリド［3,4−ｂ］ピラジン−３−オ
ン；１−（１−エチル−プロピル）−4,7−ジメチル−５
−（４−ブロモ−2,6−ジメチル−フェノキシ）−1,2,
3,4−テトラヒドロ−ピリド［3,4−ｂ］ピラジン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−
（４−ブロモ−2,6−ジメチル−フェノキシ）−1,2,3,4
−テトラヒドロ−ピリド［3,4−ｂ］ピラジン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−２−オ
キソ−５−（４−ブロモ−2,6−ジメチル−フェノキ
シ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−［1,6］ナフチリジン−
３−カルボン酸メチルエステル；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−２−オ
キソ−５−（４−ブロモ−2,6−ジメチル−フェノキ
シ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−［1,6］ナフチリジン−
３−カルボン酸イソプロピルエステル；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−
（４−ブロモ−2,6−ジメチル−フェノキシ）−3,4−ジ
ヒドロ−1H−［1,6］ナフチリジン−２−オン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−
（４−ブロモ−2,6−ジメチル−フェノキシ）−1,2,3,4
−テトラヒドロ−［1,6］ナフチリジン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−
（４−ブロモ−2,6−ジメチル−フェノキシ）−1,4−ジ
ヒドロ−2H−３−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレン；１−（１−エチル−プロピル）−4,7−ジメチル−５
−（４−ブロモ−2,6−ジメチル−フェノキシ）−1,4−
ジヒドロ−2H−３−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレ
ン；１−（１−エチル−プロピル）−3,7−ジメチル−５
−（４−ブロモ−2,6−ジメチル−フェノキシ）−3,4−
ジヒドロ−1H−オキサ−［1,6］−ナフチリジン−２−
オン；１−（１−エチル−プロピル）−3,3,6−トリメチル
−４−（４−ブロモ−2,6−ジメチル−フェノキシ）−
2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3,2−ｃ］ピリジン；１−（１−エチル−プロピル）−4,7−ジメチル−５
−（４−クロロ−2,6−ジメチル−フェノキシ）−1,4−
ジヒドロ−2H−ピリド［3,4−ｂ］ピラジン−３−オ
ン；１−（１−エチル−プロピル）−4,7−ジメチル−５
−（４−クロロ−2,6−ジメチル−フェノキシ）−1,2,
3,4−テトラヒドロ−ピリド［3,4−ｂ］ピラジン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−
（４−クロロ−2,6−ジメチル−フェノキシ）−1,2,3,4
−テトラヒドロ−ピリド［3,4−ｂ］ピラジン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−２−オ
キソ−５−（４−クロロ−2,6−ジメチル−フェノキ
シ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−［1,6］ナフチリジン−
３−カルボン酸メチルエステル；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−２−オ
キソ−５−（４−クロロ−2,6−ジメチル−フェノキ
シ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−［1,6］ナフチリジン−
３−カルボン酸イソプロピルエステル；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−
（４−クロロ−2,6−ジメチル−フェノキシ）−3,4−ジ
ヒドロ−1H−［1,6］ナフチリジン−２−オン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−
（４−クロロ−2,6−ジメチル−フェノキシ）−1,2,3,4
−テトラヒドロ−［1,6］ナフチリジン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−
（４−クロロ−2,6−ジメチル−フェノキシ）−1,4−ジ
ヒドロ−2H−３−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレン；１−（１−エチル−プロピル）−4,7−ジメチル−５
−（４−クロロ−2,6−ジメチル−フェノキシ）−1,4−
ジヒドロ−2H−３−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレ
ン；１−（１−エチル−プロピル）−3,7−ジメチル−５
−（４−クロロ−2,6−ジメチル−フェノキシ）−3,4−
ジヒドロ−1H−３−オキサ−［1,6］−ナフチリジン−
２−オン；１−（１−エチル−プロピル）−3,3,6−トリメチル
−４−（４−クロロ−2,6−ジメチル−フェノキシ）−
2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ［3,2−ｃ］ピリジン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,4−ジヒドロ−
2H−ピリミド［4,5−ｄ］［1,3］オキサジン；［１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−1,4
−ジヒドロ−2H−３−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレ
ン−５−イル］−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−
アミン；［１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−1,4
−ジヒドロ−2H−ピリミド［4,5−ｄ］［1,3］オキサジ
ン−５−イル］−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−
アミン；３−［７−メチル−５−（2,4,6−トリメチル−フェ
ノキシ）−4H−３−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレン
−１−イル］−ペンタン−１−オール；２−［７−メチル−５−（2,4,6−トリメチル−フェ
ノキシ）−4H−３−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレン
−１−イル］−ブタン−１−オール；１−（１−エチル−ブチル）−７−メチル−５−（2,
4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,4−ジヒドロ−2H−
３−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレン；７−メチル−１−（１−プロピル−ブチル）−５−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,4−ジヒドロ−
2H−３−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−
（2,4,6−トリメチル−フェニルアミノ）−1,4−ジヒド
ロ−2H−ピリド［3,4−ｂ］ピラジン−３−オン；８−（１−エチル−プロピル）−２−メチル−４−
（2,4,6−トリメチル−フェニルアミノ）−7,8−ジヒド
ロ−5H−プテリジン−６−オン；８−（１−エチル−プロピル）−２−メチル−４−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−7,8−ジヒドロ−
5H−プテリジン−６−オン；８−（１−エチル−プロピル）−２−メチル−４−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−プテリジン；［８−（１−エチル−プロピル）−２−メチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−プテリジン−４−イル］−（2,4,6
−トリメチル−フェニル）−アミン；［１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−1,2,
3,4−テトラヒドロ−ピリド［3,4−ｂ］ピラジン−５−
イル］−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−アミン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−ピリド［3,4−ｂ］ピラジン；８−（１−エチル−プロピル）−２−メチル−４−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−プテリジン；［８−（１−エチル−プロピル）−２−メチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−プテリジン−４−イル］−（2,4,6
−トリメチル−フェニル）−アミン；［１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−1,2,
3,4−テトラヒドロ−［1,6］ナフチリジン−５−イル］
−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−アミン；８−（１−エチル−プロピル）−２−メチル−４−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−ピリド［2,3−ｄ］ピリミジン；［８−（１−エチル−プロピル）−２−メチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−ピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−４
−イル］−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−アミ
ン；１−（１−エチル−プロピル）−4,7−ジメチル−５
−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,4−ジヒドロ
−2H−ピリミド［4,5−ｄ］［1,3］オキサジン；［１−（１−エチル−プロピル）−4,7−ジメチル−
1,4−ジヒドロ−2H−ピリミド［4,5−ｄ］［1,3］オキ
サジン−５−イル］−（2,4,6−トリメチル−フェニ
ル）−アミン；［１−（１−エチル−プロピル）−4,7−ジメチル−
1,4−ジヒドロ−2H−３−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタ
レン−５−イル］−（2,4,6−トリメチル−フェニル）
−アミン；１−（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−７−メチ
ル−５−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,4−ジ
ヒドロ−2H−ピリド［3,4−ｂ］ピラジン−３−オン；１−（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−4,7−ジ
メチル−５−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,4
−ジヒドロ−2H−ピリド［3,4−ｂ］ピラジン−３−オ
ン；２−［4,7−ジメチル−５−（2,4,6−トリメチル−フ
ェノキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド［3,4−ｂ］ピ
ラジン−１−イル］−ブタン−１−オール；２−［７−メチル−５−（2,4,6−トリメチル−フェ
ノキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド［3,4−ｂ］ピラ
ジン−１−イル］−ブタン−１−オール；２−［７−メチル−５−（2,4,6−トリメチル−フェ
ノキシ）−3,4−ジヒドロ−2H−［1,6］ナフチリジン−
１−イル］−ブタン−１−オール；２−［4,7−ジメチル−５−（2,4,6−トリメチル−フ
ェノキシ）−4H−３−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレ
ン−１−イル］−ブタン−１−オール；５−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−イソキノリン；ジエチル−［３−メチル−１−（2,4,6−トリメチル
−フェノキシ）−イソキノリン−５−イル］−アミン；［５−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−イソ
キノリン−１−イル］−（2,4,6−トリメチル−フェニ
ル）−アミン；Ｎ−５−ブチル−Ｎ−５−エチル−３−メチル−N1−
（2,4,6−トリメチル−フェニル）−イソキノリン−1,5
−ジアミン；５−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−［2,6］ナフチリ
ジン；５−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−［2,7］ナフチリ
ジン；４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−８−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−［1,7］ナフチリ
ジン；［５−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−［2,
6］ナフチリジン−１−イル］−（2,4,6−トリメチル−
フェニル）−アミン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−
（2,4,6−トリメチル−フェニルアミノ）−1H−［1,6］
ナフチリジン−２−オン；４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−８−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1H−［1,7］ナフ
チリジン−２−オン；４−ジエチルアミノ−６−メチル−８−（2,4,6−ト
リメチル−フェノキシ）−1H−［1,7］ナフチリジン−
２−オン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−ピリド［3,4−ｂ］ピラジン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−2,3−ジヒドロ−
1H−４−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−2,3−ジヒドロ−
1H−４−チア−1,6−ジアザ−ナフタレン；［１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−1,2,
3,4−テトラヒドロ−［1,6］ナフチリジン−５−イル］
−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−アミン；［１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−2,3
−ジヒドロ−1H−４−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレ
ン−５−イル］−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−
アミン；［１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−2,3
−ジヒドロ−1H−４−チア−1,6−ジアザ−ナフタレン
−５−イル］−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ア
ミン；［１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−1,2,
3,4−テトラヒドロ−ピリド［3,4−ｂ］ピラジン−５−
イル］−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−アミン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,4−ジヒドロ−
2H−３−チア−1,6−ジアザ−ナフタレン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−ピリド［4,3−ｄ］ピリミジン；１−（１−エチル−プロピル）−3,7−ジメチル−５
−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−ピリド［4,3−ｄ］ピリミジン；１−（１−エチル−プロピル）−4,7−ジメチル−５
−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−［1,6］ナフチジンテトラヒドロ−ピリド
［4,3−ｄ］ピリミジン；１−（１−エチル−プロピル）4,7−ジメチル−５−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,4−ジヒドロ−
2H−３−チア−1,6−ジアザ−ナフタレン；１−（１−エチル−プロピル）−4,7−ジメチル−５
−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−ピリド［4,3−ｄ］ピリミジン；４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−８−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−ピラノ［2,3−
ｃ］ピリジン−２−オン；１−sec−ブチル−７−メチル−５−（2,4,6−トリメ
チル−フェノキシ）−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド［3,4
−ｂ］ピラジン−３−オン；１−sec−ブチル−７−メチル−５−（2,4,6−トリメ
チル−フェノキシ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−［1,6］
３ナフチリジン；１−sec−ブチル−７−メチル−５−（2,4,6−トリメ
チル−フェノキシ）−1,4−ジヒドロ−2H−３−オキサ
−1,6−ジアザ−ナフタレン；１−sec−ブチル−７−メチル−５−（2,4,6−トリメ
チル−フェノキシ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド
［3,4−ｂ］ピラジン；１−sec−ブチル−4,7−ジメチル−５−（2,4,6−ト
リメチル−フェノキシ）−1,4−ジヒドロ−2H−３−オ
キサ−1,6−ジアザ−ナフタレン；１−sec−ブチル−4,7−ジメチル−５−（2,4,6−ト
リメチル−フェノキシ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピ
リド［3,4−ｂ］ピラジン；７−メチル−１−（１−プロピル−ブチル）−５−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−［1,6］ナフチリジン；５−sec−ブチル−３−メチル−１−（2,4,6−トリメ
チル−フェノキシ）−イソキノリン；ジエチル−［３−メチル−１−（2,4,6−トリメチル
−フェノキシ）−イソキノリン−５−イル］−アミン；［５−sec−ブチル−３−メチル−イソキノリン−１
−イル］−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−アミ
ン；Ｎ−５−ブチル−Ｎ−５−エチル−３−メチル−N1−
（2,4,6−トリメチル−フェニル）−イソキノリン−1,5
−ジアミン；５−sec−ブチル−３−メチル−１−（2,4,6−トリメ
チル−フェノキシ）−［2,6］ナフチリジン；５−sec−ブチル−３−メチル−１−（2,4,6−トリメ
チル−フェノキシ）−［2,7］ナフチリジン；４−sec−ブチル−６−メチル−８−（2,4,6−トリメ
チル−フェノキシ）−［1,7］ナフチリジン；［５−sec−ブチル−３−メチル−［2,6］ナフチリジ
ン−１−イル］−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−
アミン；１−sec−ブチル−７−メチル−５−（2,4,6−トリメ
チル−フェノキシ）−1H−［1,6］ナフチリジン−２−
オン；４−sec−ブチル−６−メチル−８−（2,4,6−トリメ
チル−フェノキシ）−1H−［1,7］ナフチリジン−２−
オン；４−ジエチルアミノ−６−メチル−８−（2,4,6−ト
リメチル−フェノキシ）−1H−［1,7］ナフチリジン−
２−オン；１−sec−ブチル−７−メチル−５−（2,4,6−トリメ
チル−フェノキシ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド
［3,4−ｂ］ピラジン；１−sec−ブチル−７−メチル−５−（2,4,6−トリメ
チル−フェノキシ）−2,3−ジヒドロ−1H−４−オキサ
−1,6−ジアザ−ナフタレン；１−sec−ブチル−７−メチル−５−（2,4,6−トリメ
チル−フェノキシ）−2,3−ジヒドロ−1H−４−チア−
1,6−ジアザ−ナフタレン；［１−sec−ブチル−７−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−［1,6］ナフチリジン−５−イル］−（2,4,6−ト
リメチル−フェニル）−アミン；［１−sec−ブチル−７−メチル−2,3−ジヒドロ−1H
−４−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレン−５−イル］
−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−アミン；［１−sec−ブチル−７−メチル−2,3−ジヒドロ−1H
−４−チア−1,6−ジアザ−ナフタレン−５−イル］−
（2,4,6−トリメチル−フェニル）−アミン；［１−sec−ブチル−７−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−ピリド［3,4−ｂ］ピラジン−５−イル］−（2,
4,6−トリメチル−フェニル）−アミン；１−sec−ブチル−７−メチル−５−（2,4,6−トリメ
チル−フェノキシ）−1,4−ジヒドロ−2H−３−チア−
1,6−ジアザ−ナフタレン；１−sec−ブチル−７−メチル−５−（2,4,6−トリメ
チル−フェノキシ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド
−［4,3−ｄ］ピリミジン；１−sec−ブチル−3,7−ジメチル−５−（2,4,6−ト
リメチル−フェノキシ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピ
リド−［4,−ｄ］ピリミジン；１−sec−ブチル−4,7−ジメチル−５−（2,4,6−ト
リメチル−フェノキシ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−
［1,6］−ナフチジンテトラヒドロ−ピリド−［4,3−
ｄ］ピリミジン；１−sec−ブチル−4,7−ジメチル−５−（2,4,6−ト
リメチル−フェノキシ）−1,4−ジヒドロ−2H−３−チ
ア−1,6−ジアザ−ナフタレン；１−sec−ブチル−4,7−ジメチル−５−（2,4,6−ト
リメチル−フェノキシ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピ
リド−［4,3−ｄ］ピリミジン；および４−sec−ブチル−６−メチル−８−（2,4,6−トリメ
チル−フェノキシ）−ピラノ［2,3−ｃ］ピリジン−２
−オン。

本明細書で論及されるアルキル基ならびに本明細書で
論及される他の基のアルキル部分（例えば、アルコキ
シ）は、直鎖または分枝鎖であってもよく、また、環式
（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、もしくはシクロヘキシル）または直鎖もしくは分
枝鎖で且つ環式部分を有していてもよい。

また、本発明は、次のような疾患の治療に効果的であ
る量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容することの
できるその塩および薬学的に許容することのできる担体
を含む、ヒトを含む哺乳類における、（ａ）それらに限
定される訳ではないがCRFにより誘導もしくは助長され
る疾患を含む、CRFを拮抗することによりその治療を達
成もしくは容易にすることのできる疾患、または（ｂ）
慢性関節リウマチおよび変形関節症のような炎症性疾
患、疼痛、喘息、乾癬およびアレルギー；全般不安障
害；恐慌；恐怖症；強迫障害、心的外傷後ストレス反
応、ストレスにより誘導される睡眠障害；線維筋肉痛の
ような疼痛知覚；重症型うつ病、単一エピソードうつ
病、周期性うつ病、幼児虐待が誘導するうつ病、月経前
症候群が関係する気分障害、および産褥期うつ病を含む
うつ病のような気分障害；気分変調；両極性障害；循環
気質；慢性疲労症候群；ストレスが誘導する頭痛；癌；
過敏性腸症候群；クローン病；結腸痙攣；術後イレウ
ス；潰瘍；下痢；ストレスが誘導する発熱；ヒト免役不
全ウィルス（HIV）感染症；アルツハイマー病、パーキ
ンソン病およびハンチントン病のような神経消耗性疾
患；胃腸疾患；神経性食思不振症および大食症のような
食行動異常；出血性ストレス；化学物質依存症および嗜
癖（例えば、アルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイ
ン、ベンゾジアゼピン類、または他の薬物に対する依存
症）；薬物およびアルコール離脱症候群；ストレスが誘
導する精神病性エピソード；トリヨードサイロニン低下
状態；不適合下痢止めホルモン（ADH）症候群；肥満；
不育症；頭部損傷；脊髄損傷；虚血性神経損傷（例え
ば、脳海馬虚血のような脳虚血）；興奮毒性神経損傷；
てんかん；卒中；ストレス誘導免役機能障害を含む免役
機能障害（例えば、ブタのストレス症候群、ウシ輸送
熱、ウマ発作性線維性攣縮、およびニワトリにおける拘
禁、ヒツジにおける刈込ストレスまたはイヌにおけるヒ
ト−動物相互作用が関係するストレスにより誘導される
機能障害）；筋肉痙攣；尿失禁；アルツハイマー型の老
年痴呆；多発性梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；高血
圧；頻脈；うっ血性心不全；骨粗鬆症；早産；ならびに
低血糖症から選ばれる疾患の治療、予防または阻止のた
めの医薬組成物に関する。

また、本発明は、次のような疾患の治療に効果的であ
る量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容することの
できるその塩をその治療を必要とする対象者に投与する
ことを含む、ヒトを含む哺乳類における、（ａ）それら
に限定される訳ではないがCRFにより誘導もしくは助長
される疾患を含む、CRFを拮抗することによりその治療
を達成もしくは容易にすることのできる疾患、または
（ｂ）慢性関節リウマチおよび変形関節症のような炎症
性疾患、疼痛、喘息、乾癬およびアレルギー；全般不安
障害；恐慌；恐怖症；強迫障害、心的外傷後ストレス反
応、ストレスにより誘導される睡眠障害；線維筋肉痛の
ような疼痛知覚；重症型うつ病、単一エピソードうつ
病、周期性うつ病、幼児虐待が誘導するうつ病、月経前
症候群が関係する気分障害、および産褥期うつ病を含む
うつ病のような気分障害；気分変調；両極性障害；循環
気質；慢性疲労症候群；ストレスが誘導する頭痛；癌；
過敏性腸症候群；クローン病；結腸痙攣；術後イレウ
ス；潰瘍；下痢；ストレスが誘導する発熱；ヒト免役不
全ウィルス（HIV）感染症；アルツハイマー病、パーキ
ンソン病およびハンチントン病のような神経消耗性疾
患；胃腸疾患；神経性食思不振症および大食症のような
食行動異常；出血性ストレス；ストレスが誘導する精神
病性エピソード；トリヨードサイロニン低下状態；不適
合下痢止めホルモン（ADH）症候群；肥満；不育症；頭
部損傷；脊髄損傷；虚血性神経損傷（例えば、脳海馬虚
血のような脳虚血）；興奮毒性神経損傷；てんかん；卒
中；ストレス誘導免役機能障害を含む免役機能障害（例
えば、ブタのストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性
線維性攣縮、およびニワトリにおける拘禁、ヒツジにお
ける刈込ストレスまたはイヌにおけるヒト−動物相互作
用が関係するストレスにより誘導される機能障害）；筋
肉痙攣；尿失禁；アルツハイマー型の老年痴呆；多発性
梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；化学物質依存症およ
び嗜癖（例えば、アルコール、ニコチン、コカイン、ヘ
ロイン、ベンゾジアゼピン類、または他の薬物に対する
依存症）；薬物およびアルコール離脱症候群；高血圧；
頻脈；うっ血性心不全；骨粗鬆症；早産；ならびに低血
糖症から選ばれる疾患の治療、予防または阻止のための
方法に関する。

また、本発明は、ヒトを含む哺乳類にCRH結合蛋白質
を阻害する量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容す
ることのできるその塩を投与することを含む、この哺乳
類におけるCRH結合蛋白質を阻害することにより、その
治療または予防を達成または容易にすることのできる疾
患または症状を治療または予防する方法に関する。

また、本発明は、CRH結合蛋白質を阻害する量の一般
式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその
塩および薬学的に許容することのできる担体を含む。ヒ
トを含む哺乳類における、CRH結合蛋白質を阻害するこ
とにより、その治療または予防を達成または容易にする
ことのできる疾患または症状を治療または予防する医薬
組成物に関する。

本発明は、更に、一般式の中間化合物｛ここで、Ｔは、クロロ、ブロモ、ヨード
または−OSO₂CF₃であり;Dが炭素である場合、Ｕは、C
N、−COO（C₁−C₄アルキル）、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、−OS₂CF₃、ヒドロキシまたはアミノであり、Ｄが窒
素である場合、Ｕは、水素である｝を含む。

本発明は、一般式Ｉの化合物の全ての光学異性体およ
び他の立体異性体を含む。このような化合物が、一つ以
上のキラル中心を有する場合、本発明が、このような化
合物のラセミ混合物ならびに全ての個々の鏡像異性体お
よびジアステレオマー、ならびにその混合物を含むこと
は、当然のことである。

本発明の化合物には、１個以上の水素、窒素または炭
素原子が、その同位元素（例えば、トリチウムまたは炭
素−14同位元素）により置換されているという事実を除
いては上述のものと同一の化合物が含まれる。このよう
な化合物は、代謝薬物動態研究および結合測定における
調査および診断の道具として有用である。

発明の詳細な説明一般式II、IIIおよびIVを有する以下の化合物は、一
般式Ｉの化合物の合成における中間体として有用であ
る。

一般式IIからIVの上記化合物において、Ｍは、クロロ、
ブロモ、ヨード、−OSO₂CF₃またはZR⁵であり;Pは、NH、
CHCNまたはCHCOO（C₁−C₄アルキル）であり;Qは、アミ
ノ、−（C₁−C₂アルキル）CH［COO（C₁−C₄アルキ
ル）］_２、（C₂−C₃アルキル）−CN、ヒドロキシまたは
メルカプトであり、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＫおよびＧは、上
記の通りに定義される。

本発明の化合物および組成物を調製する方法を、下記
で説明する。以下の考察および反応模式図において、R¹
からR¹⁴、R¹²、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｇ、Ｚ、Ｔ、Ｍ、
Ｐ、ＱおよびＵ、破線ならびに構造式Ｉ、II、IIIおよ
びIVは、特に断らない限り、上記の通りに定義される。

一般式Ｉの化合物は、一般式IIの化合物と一般式R⁵ZH
の相当する化合物とを反応させることにより調製するこ
とができる。この反応は、通常、塩基の存在下、溶媒を
用いて又は用いずに、約０℃から約270℃の温度で、約1
4psiから約300psiの圧力で行う。好適な溶媒としては、
テトラヒドロフラン（THF）、アセトニトリル、N,N−ジ
メチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（D
MSO）、アセトン、C₂−C₁₅アルコール類、クロロホル
ム、ジオキサン、クロロベンゼン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、スルホラン、ピリジン、キノリン、2,4,
6−トリメチルピリジン、アセトアミド、ジ−（C₁−
C₂）アルキルアセトアミド、および１−メチル−２−ピ
ロリジノン（NMP）のような有機溶媒が挙げられる。

ＺがNHである場合、過剰のR⁵ZHを、試薬として及び塩
基としての両方に用いることができる。用いることので
きるR⁵ZH以外の塩基の例としては、炭酸カリウム、水素
化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウム（C₁−C₄）
アルコキシド類、カリウム（C₁−C₄）アルコキシド類、
ナトリウム、ナトリウムアミド、トリ−［（C₁−C₆）ア
ルキル］アミン類、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリ
チウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピル
アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナ
トリウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムビス
（トリメチルシリル）アミドのような有機リチウムまた
は有機ナトリウム化合物、およびグリニャール試薬のよ
うな有機金属塩基が挙げられる。この反応は、通常、適
切な溶媒（例えば、THF、ジオキサン、スルホラン、DMS
O、トルエン、DMFまたはNMP）中で、ハロゲン化、酸化
または硫酸銅（例えば、CuI、CuBr、Cu₂O、CuCl、CuS
O₄、CuI₂、CuBr₂、CuCl₂またはCu（Ｏ））、Pd（PPH₃）
_４のようなPd（０）塩、Pd（OAc）_２（ここで、OAcは、
酢酸塩）のようなPd（II）塩のような更なる触媒を用い
て又は用いずに、ラセミまたは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）
−2,2−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1−ビナフチ
ル（BINAP）を用いて、約室温から約270℃の温度で行
う。

Ｚが、酸素または硫黄である場合、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化
ナトリウムもしくはカリウムのような水素化アルカリ金
属、ナトリウム（C₁−C₄）アルコキシド、カリウム（C₁
−C₄）アルコキシド、ナトリウムアミド、トリ−［（C₁
−C₆）］アルキル］アミンまたはｎ−ブチルリチウム、
ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジ
イソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド、ナトリウムジイソプロピルアミドまたはナ
トリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような有機
金属塩基のような、R⁵ZHを脱プロトン化することのでき
る塩基を用いることができる。反応温度は、約０℃から
約180℃にわたることができ、好ましくは、約50℃から
約140℃である。好適な溶媒としては、DMSO、THF、スル
ホラン、ジオキサンおよびNMPが挙げられる。

Ｚが、CHCNまたはCHCOO（C₁−C₄アルキル）である場
合、適切な溶媒、例えば、THF、DMSO、ジオキサン、塩
化メチレン、クロロホルム、トルエン、キシレン、ベン
ゼンまたはC₁−C₆アルカノール中の水素化アルカリ金属
（例えば、水素化ナトリウムもしくはカリウム）、ナト
リウム（C₁−C₄アルコキシド）またはｎ−ブチルリチウ
ム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウ
ムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシ
リル）アミド、ナトリウムジイソプロピルアミドもしく
はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような
有機金属塩基のような、R⁵ZHを脱プロトン化することの
できる塩基を用いることができる。

ＺがCR¹³CNである場合、一般式Ｉの化合物は、ＺがCH
CNである相当する化合物と、初めに、水素化ナトリウム
もしくはカリウムのような水素化アルカリ金属、ｎ−ブ
チルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（ト
リメチルシリル）アミドまたはナトリウムジイソプロピ
ルアミドのような塩基と、次いで、Ｌが、ヨード、クロ
ロ、ブロモ、メシラート（OMs）またはトシラート（OT
s）のような脱離基である一般式R¹³Lの化合物とを反応
させることにより調製することができる。

Ｚが、CHR¹³である一般式Ｉの化合物は、ＺがCR¹³CN
である相当する化合物の酸加水分解（例えば、85％燐酸
を用いる）、続いて約120℃から約180℃の温度で油浴で
加熱することによる脱カルボキシル化により調製するこ
とができる。塩基および、Ｌが上記の通りに定義される
一般式R¹⁴Lの化合物の存在下での更なるアルキル化は、
ＺがCR¹³R¹⁴である一般式Ｉの相当する化合物を提供す
る。

ＺがＮ（C₁−C₄アルキル）である場合、一般式Ｉの化
合物は、ＺがNHである相当する化合物と、初めに塩基
と、次いで、Ｌが上記の通りに定義される一般式（C₁−
C₄アルキル）−Ｌの化合物とを反応させることにより調
製することができる。リチウムジイソプロピルアミド、
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウム
ジイソプロピルアミドのような塩基を用いることができ
る。好適な溶媒としては、THF、塩化メチレン（CH₂C
l₂）、DMSO、DMP、NMPおよびジオキサンが挙げられる。
反応温度は、約20℃から約150℃にわたることができ、
好ましくは約室温から約100℃である。

Ｄが炭素であり、Ｂが、−NR¹R²、−OCHR¹R²または−
SCHR¹R²である一般式Ｉの化合物は、一般式IIの化合物
の一般式Ｉの化合物への変換のために上述したものと同
様の方法を用い、塩基の存在下で、Ｕが、クロロ、ブロ
モまたはヨードである一般式IIIの相当する化合物と一
般式BHの化合物とを反応させることにより調製すること
ができる。

Ｄが炭素であり、Ｂが、−CR¹R²R¹⁰、−Ｃ（＝CR
²R¹¹）R¹、−CR²R¹⁰NHR¹、−CR²R¹⁰OR¹、−CR²R¹⁰SR¹ま
たは−COR²である一般式Ｉの化合物は、Ｕがシアノであ
る一般式IIIの相当する化合物と所望のR²基を有するグ
リニャール試薬とを反応させてＢがCOR²である一般式Ｉ
の化合物を形成することにより調製することができる。
この化合物と所望のR¹基を有するグリニャール試薬との
更なる反応により、Ｂが−CR¹R²（OH）である一般式Ｉ
の化合物を得る。

Ｂが、−CR¹R²R¹¹または−Ｃ（＝CR²R¹¹）R¹である一
般式Ｉの化合物は、当業者等に周知の従来法を用いて調
製することができる。例えば、Ｂが−Ｃ（OH）R¹R²であ
る一般式Ｉの化合物と酢酸中の濃硫酸のような酸または
バーゲス（Burgess）内部塩（水酸化（カルボキシスル
ファモイル）トリエチルアンモニウムメチルエステルの
ような）との反応により、Ｂが−Ｃ（＝CR²R¹¹）R¹であ
る一般式Ｉの化合物を得る。当業界で周知の標準法を用
い、Pd/C（炭担持パラジウム）または酸化白金触媒を用
いる、Ｂが−Ｃ（＝CR²R¹¹）R¹である一般式Ｉの化合物
の水素化により、Ｂが−CHR¹R²である一般式Ｉの化合物
を得る。Ｂが−CR¹R²（OH）である一般式Ｉの化合物と
三フッ化ジエチルアミノ硫黄またはトリフェニルホスフ
ィン／四塩化炭素との反応により、Ｂが、それぞれ、−
CR¹R²Fまたは−CR¹R²Clである一般式Ｉの化合物を得
る。

（C₁−C₄アルコール）、THFまたはジオキサンのよう
な反応に不活性な溶媒、好ましくはメタノール中で、約
室温から約100℃の温度、好ましくは約室温から約60℃
で、Ｂが−COR²である一般式Ｉの化合物と水素硼素ナト
リウムとの還元反応により、Ｂが−CHR²OHである一般式
Ｉの化合物を得る。塩基（水素化ナトリウム、水素化カ
リウムまたはナトリウムもしくはリチウムビス（トリメ
チルシリル）アミドのような）の存在下、約室温で、ハ
ロゲン化アルキル（沃化アルキルのような）を用いた−
CHR²OH基のアルキル化により、Ｂが−CHR²OR¹である一
般式Ｉの相当する化合物を得る。Ｂが−CR²R¹⁰NHR¹であ
る一般式Ｉの化合物は、適切な溶媒（例えば、低級アル
カノールまたは酢酸）中で適切なアミンおよび還元剤
（例えば、水素化シアノ硼素ナトリウムまたは水素化ト
リアセトキシ硼素ナトリウム）を用いた、Ｂが−COR²で
ある一般式Ｉの相当する化合物の還元アミノ化のような
当業界で周知の従来法により調製することもできる。

ＵがCNである一般式IIIの化合物は、約室温から約180
℃の温度、好ましくは約還流温度で、Pd（０）またはPd
（II）触媒を用いて又は用いずに、ジメチルスルホキシ
ド、THF、塩化メチレン、トルエンまたはDMF中で、Ｕ
が、クロロ、ブロモ、ヨードまたは−OCOCF₃である一般
式IIIの相当する化合物とシアン化カリウムまたはシア
ン化銅とを反応させることにより調製することができ
る。

Ｕが、クロロ、ブロモ、ヨードまたは−OCOCF₃である
一般式IIIの化合物は、Ｕが、ヒドロキシまたはアミノ
である一般式IIIの相当する化合物から調製することが
できる。Ｕが、ハロまたは−OCOCF₃である一般式IIIの
化合物は、約室温から約還流温度の温度で、アセトニト
リル、アセトン、トルエン、塩化メチレンまたはジクロ
ロエタンのような適切な溶媒中で、Ｕがアミノである一
般式IIIの化合物と一般式（C₁−C₅アルキル）−Ｏ−Ｎ
＝Ｏの化合物およびハロゲン化銅（II）とを反応させる
ことにより調製することができる。この反応は、好まし
くは、アセトニトリル中で還流温度で行う。

Ｕがクロロまたはブロモである一般式IIIの化合物
は、ジ−（C₁−C₄アルキル）アニリンを用いて又は用い
ずに、Ｕがヒドロキシである一般式IIIの相当する化合
物とＸがクロロまたはブロモである一般式POX₃の化合物
とを反応させることにより調製することができる。この
反応は、ニートで又は、ジメチルホルムアミド、ジクロ
ロエタンまたは塩化メチレンのような溶媒中で、約100
℃から約180℃の温度で行うことができる。Ｕが−OTf
（ここで、Tfは、トリフラートである）である一般式II
Iの化合物は、塩化メチレン、DMF、DMSO、クロロホルム
またはTHFのような適切な溶媒中で、トリ−（C₁−C₄ア
ルキル）アミンまたはピリジンまたは適切なピリジン誘
導体（例えば、ジメチルアミノピリジン）のような塩基
の存在下で、ＵがOHである一般式IIIの相当する化合物
とTf₂Oとを反応させることにより調製することができ
る。約室温から約180℃の温度で、DMF、ジメチルアセト
アミド、Ｎ−メチル−ピロリドン（NMP）、またはDMSO
のような適切な溶媒中で、ＵがOTfである一般式IIIの化
合物と一般式KX、NaXまたはCuX（ここで、Ｘは、クロ
ロ、ブロモまたはヨードである）の化合物との反応によ
り、Ｕが、クロロ、ブロモまたはヨードである一般式II
Iの化合物を得る。

一般式Ｉ、IIおよびIIIの化合物｛ここで、ＺおよびR
⁵は、一般式Ｉのために上記した通りに定義され、R
³は、−Ｏ−（C₁−C₄）アルキルまたは−Ｓ−（C₁−
C₄）アルキル（以後、R²⁰）である｝は、任意に有機ま
たは無機塩基の存在下で、R³が、クロロ、ブロモ、OTs
またはヨードである一般式Ｉの相当する化合物と、R²⁰H
が、（C₁−C₆）アルカノールまたは（C₁−C₆）アルカン
チオールである一般式R²⁰Hの求核剤とを反応させること
により調製することができる。適切な塩基としては、ナ
トリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウ
ムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシ
リル）アミドおよびナトリウムジイソプロピルアミドが
挙げられる。R³がフルオロである一般式Ｉの化合物は、
当業者等に周知の標準法を用い、R³が、クロロ、ブロ
モ、ヨード、−OCOCF₃、または−OSO₂CF₃である相当す
る化合物とフッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化カ
リウムまたは他の適切なフッ化物試薬とを反応させるこ
とにより調製することができる。

Ｇが、Ｏ、Ｓ、またはNR⁸である一般式Ｉの化合物
は、模式図１で具体的に説明した通りに一般式IV−ａの
化合物から調製することができる。模式図１に論及する
と、一般式IV−ｂの化合物は、約０℃から約180℃の温
度、好ましくは約室温から約60℃で、塩化メチレン、ク
ロロホルム、THF、DMSO、ジオキサン、エーテル、ジメ
トキシエタンのような適切な溶媒中で、トリー（C₁−C₄
アルキル）アミン、ピリジンまたは置換ピリジンのよう
な塩基の存在下、一般式IV−ａの適切な化合物（ここ
で、Ｂは、−CR¹R²R¹⁰、−Ｃ（＝CR²R¹¹）R¹、CR¹R¹⁰OR
¹、CR²R¹⁰SR¹またはCOR²であり;Yは、Ｏ、Ｓ、NR⁸であ
り;Aは、CR⁷またはＮである）とＬ−（CH₂）_ｎ−COX
（ここで、Ｘは、クロロ、ブロモ、ヨード、メシラー
ト、トシラート、トリフラートまたはOCOCF₃であり;L
は、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メシラー
ト、トシラート、トリフラートまたはOCOCF₃である）の
ようなハロゲン化アシル、または無水物（［C₁−C₄アル
キル）CO］₂Oのような）とを反応させることにより調製
することができる。

一般式I aの化合物は、一般式IV−ｂの相当する化合
物と塩基とを反応させることにより調製することができ
る。この反応に用いる適切な塩基としては、ナトリウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイ
ソプロピルアミド、ブチルリチウム、リチウムビス（ト
リメチルシリル）アミド、ナトリウムジイソプロピルア
ミドまたは炭酸ナトリウムもしくはカリウムが挙げられ
る。その結果できた一般式I aの化合物の、約−78℃か
ら約室温の温度で、ヘキサメチルホスホルアミド（HMP
A）を用いて又は用いず、エーテル、THF、塩化メチレ
ン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンまたはジメトキシ
エタン（DME）のような適切な溶媒中で、塩基でのアル
キル化、続いて、ハロゲン化アルキルでの反応停止によ
り、一般式I cの相当する化合物を得る。この反応に用
いる適切な塩基としては、リチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリ
ウムジイソプロピルアミドおよびブチルリチウムが挙げ
られる。硫化ボランメチル錯体（BH₃・DMS）、ボラン
（BH₃）、ボランTHF錯体（BH₃・DMS）、水素化ジイソブ
チルアルミニウムまたは水素化アルミニウムリチウムの
よな還元剤を用いた一般式Ｉ−ａまたはＩ−ｃの化合物
の還元により、それぞれ、一般式Ｉ−ｂまたはＩ−ｄの
相当する化合物を得る。

Ｇが炭素である一般式Ｉの化合物は、模式図２で具体
的に説明した通りに一般式IV−ｃの化合物から調製する
ことができる。模式図２に論及すると、一般式Ｉ−ｅの
化合物は、文献で周知であるアミド形成の標準法を用
い、一般式IV−ｃの化合物｛ここで、Ｑは、（C₁−C₂ア
ルキル）CR⁴（COOC₁−C₄アルキル）_２、（C₁−C₂アルキ
ル）CR⁴（COOC₁−C₄アルキル）、（C₁−C₂アルキル）CR
⁴（CN）_２、（C₁−C₂アルキル）CR⁴（CN）または（C₁−
C₂アルキル）CR⁴COOHである｝の環化により調製するこ
とができる。このような方法としては、酸環化（例え
ば：（ａ）40−85％燐酸中で約100℃から約150℃の温度
で加熱；（ｂ）水性酢酸／塩酸中で加熱；または（ｃ）
塩基加水分解；続いて脱カルボキシル化、次いでアミド
環化）が挙げられる。一般式Ｉ−ｆの化合物は、一般式
Ｉ−ａの化合物の一般式Ｉ−ｂの化合物への変換のため
上述したものと同様の方法を用い、一般式Ｉ−ｅの相当
する化合物の還元により得ることができる。

Ｑが、（C₁−C₂アルキル）CR⁴（COOC₁−C₄アルキル）
_２または（C₁−C₂アルキル）CR⁴（CN）_２である一般式I
V−ｃの化合物は、約０℃から約150℃の温度、好ましく
は約10℃から約60℃で、THF、DMSO、DMF、（C₁−C₅アル
キル）−アルコール、アセトニトリル、アセトン、トル
エン、NMPまたはジメチルアセトアミドのような適切な
溶媒中で、一般式Na−、Ｋ−もしくはLi−CR⁴（COOC₁−
C₄アルキル）_２またはNa−、Ｋ−もしくはLi−CR⁴（C
N）_２の化合物とＱがCHR⁸XまたはCHR⁸CHR⁴X（ここで、
Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードである）である一般
式IV−ｃの化合物との反応により調製することができ
る。好ましい溶媒は、DMSOである。一般式IVの他の化合
物は、合衆国を指定しており1995年５月18日に公開され
た世界特許出願WO 95/33750に記載されているものと同
様の方法により調製することができる。この出願物は、
参照によりその全体を本明細書に含めるものとする。

ＥがCR⁶であり、ＧがCR⁸であり、Ｄが窒素であり、Ｋ
が酸素である一般式Ｉの化合物は、約室温から約160℃
の温度、好ましくは約還流温度で、ｐ−TsOH、H₂SO₄ま
たはHClのような酸触媒の存在下、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、C₁−C₅アルキルアルコールまたはアセト
ニトリルのような適切な溶媒中で、ＱがCHR⁸OHである一
般式IV−ｃの化合物と水性ホルムアルデヒドまたはR⁶CH
Oとを反応させることにより調製することができる。ト
ルエンまたはベンゼンが、好ましい溶媒である。

一般式IV−ｃの化合物は、合衆国を指定しており1995
年５月18日に公開された世界特許出願WO 95/33750に記
載されている方法により調製することができる。

一般式の化合物の酸付加塩は、相当する遊離塩基の溶
液または懸濁液を１化学当量の薬学的に許容することの
できる酸で処理することにより従来法で調製することが
できる。従来の濃縮または結晶化技法を用いて塩を単離
することができる。好適な酸の具体例は、酢酸、乳酸、
琥珀酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、
アスコルビン酸、安息香酸、シンナミン酸、フマル酸、
硫酸、燐酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、スルファ
ミン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸のようなスルホン酸および関連の酸
である。

一般式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容すること
のできる塩（以後、集合的に“本発明の活性化合物”と
称する）は、一回または複数回量のいずれかで、単独で
または薬学的に許容することのできる担体と組み合わせ
て投与することができる。好適な製薬担体としては、不
活性な固形希釈剤または賦形剤、滅菌水溶液および種々
の有機溶媒が挙げられる。一般式Ｉの新規な化合物およ
び薬学的に許容することのできる担体を合わせることに
より形成した医薬組成物は、次いで、錠剤、散剤、トロ
ーチ剤、シロップ剤、注射用液剤等のような種々の剤形
で容易に投与することができる。これらの医薬組成物
は、所望であれば、着香剤、結合剤、医薬品添加物等の
ような更なる成分を含むことができる。従って、経口投
与の目的には、デンプン、メチルセルロース、アルギン
酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊剤、な
らびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよび
アラビアゴムのような結合剤と共にクエン酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウムおよび燐酸カルシウムのような種々
の医薬品添加物を含有する錠剤を用いることができる。
更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリ
ウムおよびタルクのような滑沢剤は、しばしば、錠剤化
目的には有用である。同様の型の固形組成物は、軟およ
び硬ゼラチンカプセルに充填する賦形剤として用いるこ
ともできる。このために好ましい材料としては、ラクト
ースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコール
類が挙げられる。経口投与用に水性懸濁剤またはエリキ
シル剤を所望である場合、水、エタノール、プロピレン
グリコール、グリセリン及びそれらの組み合わせのよう
な希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤、着色剤ま
たは染料、ならびに、所望であれば、乳化剤または懸濁
化剤と必須の有効成分をその中で組み合わせることがで
きる。

非経口投与には、ゴマもしくは落花生油、水性プロピ
レングリコール、または滅菌水溶液中の本発明の活性化
合物または薬学的に許容することのできるその塩を含む
液剤を用いることができる。このような水性液剤は、必
要であれば適切に緩衝化すべきであり、液体希釈剤は、
初めに十分な生理食塩水またはグルコースで等張にすべ
きである。これらの特定の水性液剤は、静脈、筋肉内、
皮下および腹腔内投与に特に好適である。用いる滅菌水
性媒体は、全て、当業者等に公知の標準技法により容易
に入手可能である。

本発明の活性化合物の効果的な用量は、一般に医師に
知られているような、意図した投与経路並びに患者の年
齢および体重のような因子に依存する。また、用量は、
治療しようとする特定の疾患にも依存する。例えば、ス
トレスが誘導する疾患、炎症性疾患、アルツハイマー
病、胃腸疾患、神経性食思不振症、出血性ストレスなら
びに薬物およびアルコール離脱症候群のための毎日の用
量は、通常、約0.1から約50mg/kg治療しようとする患者
の体重の範囲である。

本発明の活性化合物及びそれらの薬学的に許容するこ
とのできる塩のCRFアンタゴニスト活性を測定するのに
用いることのできる方法は、Endocrinology,116,1653−
1649（1985）およびPeptides,10,179−188（1985）に述
べられている。IC₅₀値として表される一般式Ｉの化合物
の結合活性は、通常、約0.5ナノモルから約10マイクロ
モルにわたる。一般式Ｉの化合物のCRF結合蛋白質阻害
活性は、Brain Research,（1997）,745（1,2）,248−25
5に記載の方法を用いて測定することができる。

以下の実施例により本発明を具体的に説明する。しか
しながら、本発明は、これらの実施例の特定の細部に制
限されるものではないことは当然のことである。融点
は、未補正である。ジュウテロクロロホルム（CDCl₃）
中の溶液のプロトン核磁気共鳴スペクトル（¹H NMR）お
よび¹³C核磁気共鳴スペクトル（C¹³NMR）を測定し、ピ
ークの位置は、テトラメチルシラン（TMS）からの百万
分率（ppm）下流磁場で表す。ピークの形状を以下の通
りに示す:s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;
m、多重線;b、幅広線。

以下の略号を、実施例中で用いる:ph＝フェニル;iPr
＝イソプロピル;HRMS＝高分解能質量スペクトル。

実施例１１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（2,
4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,4−ジヒドロ−2H−
ピリド［3,4−ｂ］ピラジン−３−オン 2mlの乾燥THF中の２−クロロ−Ｎ−［４−（１−エチ
ル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（2,4,6−ト
リメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−アセ
トアミド（170mg、0.42ミリモル）の溶液に、−78℃でT
HF中の1Mのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド
（0.84ml、0.84ミリモル）の溶液を加えた。混合液を徐
々に室温に温め、室温で２時間攪拌した。更にTHF中の1
Mのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド0.42mlを
−78℃で加え、その結果できた混合液を、室温で一晩攪
拌した。混合液を反応停止し、酢酸エチルで抽出した。
有機層を乾燥し、濃縮乾固して160mgの黄色固形物を得
た。固形残分を、溶出液としてヘキサン中の15％酢酸エ
チル（EtOAc）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを通じて精製して91mg（59％）の標記化合物を白
色結晶として得た。¹H NMR（CDCl₃）δ7.84（s,1H）,6.
88（s,2H）,6.22（s,1H）,3.82（s,2H）,3.58（m,1H）,
2.30（s,3H）,2.18（s,3H）,2.08（s,6H）,1.63（m,4
H）,0.95（m,6H）ppm. 実施例２１−（１−エチル−プロピル）−4,7−ジメチル−５−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,4−ジヒドロ−
2H−ピリド［3,4−ｂ］ピラジン−３−オン 2mlの乾燥THF中の１−（１−エチル−プロピル）−７
−メチル−５−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−
1,4−ジヒドロ−2H−ピリド［3,4−ｂ］ピラジン−３−
オン（50mg、0.136ミリモル）の溶液に、−78℃でTHF
（0.14ml）中の1Mのリチウムビス（トリメチルシリル）
アミドを加え、混合液をその温度で20分間攪拌した。過
剰の沃化メチルを−78℃で加え、その結果できた混合液
をその温度で20分間攪拌し、次いで、徐々に室温に温
め、更に２時間攪拌した。混合液を水で反応停止し、酢
酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して61mgの
淡黄色固形物を得た。固形物を、溶出液としてヘキサン
中の10％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマト
グラフィーを通じて精製して28mgの標記化合物を白色結
晶として得た。融点112−114℃;¹H NMR（CDCl₃）δ6.89
（s,2H）,6.29（s,1H）,3.63（s,2H）,3.59（s,3H）,3.
48（m,1H）,2.31（s,3H）,2.18（s,3H）,2.10（s,6H）,
1.60（m,4H）,0.94（t,6H）ppm. 実施例３１−（１−エチル−プロピル）−4,7−ジメチル−５−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−ピリド［3,4−ｂ］ピラジン 2mlの乾燥THF中の１−（１−エチル−プロピル）−4,
7−ジメチル−５−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）
−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド［3,4−ｂ］ピラジン−３
−オン（21mg、0.055ミリモル）および2Mの硫化ボラン
ジメチル錯体（BH₃・DMS）（0.07ml、0.14ミリモル）の
混合物を、３時間加熱還流した。混合物を０℃に冷却
し、0.2mlのMeOHおよび0.2mlの濃塩酸（HCl）で反応停
止した。その結果できた混合物を室温で２時間攪拌し濃
縮乾涸した。残渣を水で反応停止し、クロロホルムで抽
出した。有機層を乾燥し、濃縮して19mgの透明な油状物
質を得、溶出液としてヘキサン中の10％酢酸エチルを用
いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通じて精製
して11mgの標記化合物を白色結晶として得た。融点78−
80℃;¹H NMR（CDCl₃）δ6.85（s,2H）,6.28（s,1H）,3.
73（m,1H）,3.12（m,4H）,2.85（s,3H）,2.29（s,3H）,
2.13（s,3H）,2.11（s,6H）,1.61（m,4H）,0.90（t,6
H）ppm. 実施例４１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（2,
4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−ピリド［3,4−ｂ］ピラジン標記化合物を、１−（１−エチル−プロピル）−７−
メチル−５−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,4
−ジヒドロ−2H−ピリド［3,4−ｂ］ピラジン−３−オ
ンから出発し、実施例３のそれと同様の手法により、融
点138−140℃の黄褐色結晶として調製した。¹H NMR（CD
Cl₃）δ6.87（s,2H）,6.17（s,1H）,3.62（m,1H）,3.39
（m,2H）,3.32（m,2H）,2.29（s,3H）,2.13（s,3H）,2.
11（s,6H）,1.59（m,4H）,0.91（t,6H）ppm. 実施例５１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−２−オキ
ソ−５−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,2,3,4
−テトラヒドロ−［1,6］ナフチリジン−３−カルボン
酸メチルエステル２−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メ
チル−２−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−ピリ
ジン−３−イルメチル］−マロン酸ジメチルエステル
（22mg、0.048ミリモル）および2mlの酢酸ならびにHCl
（気体）で泡立てた混合物を、130℃で30時間加熱し
た。反応物を冷まして濃縮乾固した。残分を水で反応停
止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し
て7mgの標記化合物を得た。¹H NMR（CDCl₃）δ6.89（s,
2H）,6.59（s,1H）,4.4（m,1H）,3.72（s,3H）,3.6−3.
8（m,1H）,3.4−3.6（m,1H）,3.1−3.2（dd,1H）,2.31
（s,3H）,2.28（s,3H）,2.06（s,6H）,1.8−2.2（m,4
H）,0.92（t,6H）ppm. 実施例６１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−２−オキ
ソ−５−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,2,3,4
−テトラヒドロ−［1,6］ナフチリジン−３−カルボン
酸イソプロピルエステル２−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メ
チル−２−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−ピリ
ジン−３−イルメチル］−マロン酸ジイソプロピルエス
テルから出発し、実施例５のそれと同様の手法により標
記化合物を調製した。¹H NMR（CDCl₃）δ6.88（s,2H）,
6.57（s,1H）,5.00（m,1H）,3.4−3.6（m,2H）,3.15（d
d,1H）,2.30（s,3H）,2.24（s,3H）,2.05（s,6H）,2.0
−2.3（m,3H）,1.75−1.95（m,2H）,1.22（d,3H）,1.14
（d,3H）,0.93（t,6H）ppm. 実施例７１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（2,
4,6−トリメチル−フェノキシ）−3,4−ジヒドロ−1H−
［1,6］ナフチリジン−２−オン２−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メ
チル−２−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−ピリ
ジン−３−イルメチル］−マロン酸ジイソプロピルエス
テル（40mg、0.078ミリモル）および85％燐酸の混合物
を、73℃で一晩加熱し、次いで、133℃で１時間加熱し
た。反応混合物を冷まし、水で反応停止し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮
して褐色油状物質を得た。油状残分を、溶出液としてヘ
キサン中の３％酢酸エチルを用いシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーを通じて精製して28mg（98％）の標記化
合物を得た。¹H NMR（CDCl₃）δ6.89（s,2H）,6.59（s,
1H）,4.4（m,1H）,3.00（m,2H）,2.67（m,2H）,2.31
（s,3H）,2.25（s,3H）,2.07（s,6H）,1.86（m,4H）,0.
90（t,6H）ppm. 実施例８１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（2,
4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−［1,6］ナフチリジン１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−3,4−ジヒドロ−
1H−［1,6］ナフチリジン−２−オンから出発し、実施
例３のそれと同様の手法により標記化合物を白色固形物
として調製した。¹H NMR（CDCl₃）δ6.83（s,2H）,6.14
（s,1H）,3.63（m,1H）,3.08（m,2H）,2.75（m,2H）,2.
26（s,3H）,2.10（s,3H）,2.07（s,6H）,1.90（m,2H）,
1.54（m,4H）,0.87（t,6H）ppm. 実施例９１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（2,
4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,4−ジヒドロ−2H−
３−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレン 3.5mlのトルエン中の１−（１−エチル−プロピルア
ミノ）−６−メチル−２−（2,4,6−トリメチル−フェ
ノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノール（42mg、
0.122ミリモル）および37％ホルムアルデヒド（0.05m
l）およびパラ−トルエン−スルホン酸（ｐ−TsOH）（3
5mg）の混合物をジーン−スターク（Dean−Stark）トラ
ップ下で15時間加熱還流した。混合物を、水、飽和重炭
酸ナトリウムで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有
機層を乾燥し濃縮して52mgの粗生成物を淡い緑色の固形
物として得た。粗製物質を、溶出液として1:1のヘキサ
ン/CHCl₃を用いシリカゲルカラムクロマトグラフィーを
通じて精製して34mg（86％）の標記化合物を融点112−1
14℃の白色結晶として得た。¹H NMR（CDCl₃）δ6.86
（s,2H）,6.25（s,1H）,4.92（s,2H）,4.68（s,2H）,3.
54（m,1H）,2.29（s,3H）,2.17（s,3H）,2.07（s,6H）,
1.5−1.7（m,4H）,0.95（t,6H）ppm. 実施例10 １−（１−エチル−プロピル）−4,7−ジメチル−５−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,4−ジヒドロ−
2H−３−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレン１−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メ
チル−２−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−ピリ
ジン−３−イル］−エタノールから出発し、実施例９で
説明したものと同様の方法により表記化合物を白色固形
物として調製した。¹H NMR（CDCl₃）δ6.87（s,2H）,6.
26（s,1H）,5.16（q,1H）,4.7（Abq,2H）,3.63（m,1
H）,2.29（s,3H）,2.15（s,3H）,2.08（s,6H）,1.65
（d,3H）,1.5−1.8（m,4H）,0.96（t,6H）ppm. 実施例11 １−（１−エチル−プロピル）−3,7−ジメチル−５−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−3,4−ジヒドロ−
1H−［1,6］−ナフチリジン−２−オン２−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メ
チル−２−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−ピリ
ジン−３−イルメチル］−２−メチル−マロン酸ジメチ
ルエステル（130mg）および85％燐酸（4ml）および水
（4ml）の混合物を、16時間加熱還流した。混合物を、
水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水
および飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾
燥し、濃縮して80mgの透明な油状物質を得た。油状物質
を、溶出液としてヘキサンからヘキサン中の10％酢酸エ
チルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通
じて精製して67mg（64％）の標記化合物を白色固形物と
して得た。¹H NMR（CDCl₃）δ6.87（s,2H）,6.53（s,1
H）,4.3（m,1H）,3.14（m,1H）,2.69（m,2H）,2.29（s,
3H）,2.22（s,3H）,2.05（s,6H）,1.83（m,4H）,1.25
（d,3H）,0.86（t,6H）ppm. 実施例12 １−（１−エチル−プロピル）−3,3,6−トリメチル−
４−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−2,3−ジヒド
ロ−1H−ピロロ［3,2−ｃ］ピリジン 4mlの乾燥THF中の１−（１−エチル−プロピル）−3,
7−ジメチル−５−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）
−3,4−ジヒドロ−1H−３−オキサ−［1,6］−ナフチリ
ジン−２−オン（56mg）の溶液を、THF（0.3ml）中の2.
0Mのボラン−硫化ジメチル錯体で処理し、１時間加熱還
流した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を乾燥し、濃縮して50mgの標記化合物を無色
油状物質として得た。溶出液としてヘキサン中の10％酢
酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を通じて精製して22mgの標記化合物を白色固形物として
得た。¹H NMR（CDCl₃）δ6.83（s,2H）,6.15（s,1H）,
3.65（m,1H）,3.12（m,1H）,2.98（m,1H）,2.62（m,1
H）,2.26（s,3H）,2.23（m,1H）,2.12（s,3H）,2.06
（s,6H）,1.95（m,1H）,1.57（m,4H）,1.07（d,3H）,0.
87（t,6H）ppm. 実施例13 ［１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−1,4−
ジヒドロ−2H−３−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレン
−５−イル］−（2,4,6−トリメチル−フェニル）−ア
ミン 10mlのトルエン中の［４−（１−エチル−プロピルア
ミノ）−６−メチル−２−（2,4,6−トリメチル−フェ
ニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノール（28
0mg、0.82ミリモル）、37％水性ホルムアルデヒド（0.3
5ml）およびｐ−TsOH（78mg、0.41ミリモル）の混合物
をジーン−スターク装置を用い３時間加熱還流した。混
合物を、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を、分離し、乾燥し、濃縮して280mgの緑色の油状物
質を得た。油状物質を、溶出液としてEtOAcを用いシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーを通じて精製して標記
化合物を褐色油状物質として得た。¹H NMR（CDCl₃）δ
6.89（s,2H）,6.09（s,1H）,4.51（s,2H）,4.19（s,2
H）,3.53（m,1H）,2.25（s,6H）,2.15（s,6H）,1.55
（m,4H）,0.90（t,6H）ppm. 実施例14 １−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（2,
4,6−トリメチル−フェニルアミノ）−3,4−ジヒドロ−
1H−［1,6］ナフチリジン−２−オン２−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メ
チル−２−（2,4,6−トリメチル−フェニルアミノ）−
ピリジン−３−イルメチル］−マロン酸ジメチルエステ
ル（100mg、0.219ミリモル）、85％燐酸（3ml）および
水（3ml）の混合物を２時間加熱還流した。反応混合物
を、室温に冷まし、水で希釈し、希NaOHでpH6に中和
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄
し、無水MgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して61mg
の黄色泡状物質を得た。この油状物質を、溶出液として
ヘキサン中の10％EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーを通じて精製して標記化合物を融点44−
46℃の黄褐色固形物として得た。¹H NMR（CDCl₃）δ6.8
7（s,2H）,6.36（s,1H）,5.64（brs,1H）,4.21（m,1
H）,2.51（m,2H）,2.37（m,2H）,2.29（s,3H）,2.27
（s,3H）,2.11（s,6H）,2.02（m,2H）,1.76（m,2H）,0.
86（t,6H）ppm. 実施例15 １−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（2,
4,6−トリメチル−フェノキシ）−3,4−ジヒドロ−1H−
ピリド［4,3−ｄ］ピリミジン−２−オン乾燥THF中の［３−アミノメチル−６−メチル−２−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−
イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン（100mg、
0.292ミリモル）の混合物に、トリホスゲン（34mg、0.1
14ミリモル）を０℃で加えた。反応混合物を、徐々に室
温に冷まし、２時間攪拌した。混合物を、水で反応停止
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、乾燥し、濃縮乾
固して130mgの透明な油状物質を得た。この固形物を、
溶出液としてヘキサン中の10％EtOAcを用いるシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを通じて精製して89mg（8
2.4％）の標記化合物を融点197−199℃の白色結晶固形
物として得た。¹H NMR（CDCl₃）δ6.86（s,2H）,6.44
（s,1H）,5.14（brs,1H）,4.49（s,2H）,4.20（m,1H）,
2.28（s,3H）,2.22（s,3H）,2.04（s,6H）,1.67（m,4
H）,0.94（t,6H）ppm. 調製例Ａ２−クロロ−Ｎ−［４−（１−エチル−プロピルアミ
ノ）−６−メチル−２−（2,4,6−トリメチル−フェノ
キシ）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド乾燥THF中の２−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）
−N4−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−ピリジ
ン−3,4−ジアミン（250mg、0.76ミリモル）およびトリ
エチルアミン（0.11ml、0.76ミリモル）の混合物を０℃
で塩化クロロアセチル（0.06ml、0.76ミリモル）で処理
した。その結果できた混合物を、室温で１時間攪拌し
た。混合物を、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を、乾燥し、濃縮して310mgの緑色の結晶を
得、溶出液としてヘキサン中の10％酢酸エチルを用いる
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを通じて精製して
280mg（90％）の標記化合物を融点152−154℃の黄褐色
結晶として得た。¹H NMR（CDCl₃）δ8.07（s,1H）,6.88
（s,2H）,6.16（s,1H）,4.75（brs,1H）,4.25（s,2H）,
3.33（m,1H）,2.30（s,3H）,2.18（s,3H）,2.08（s,6
H）,1.4−1.8（m,4H）,0.97（t,6H）ppm. 調製例Ｂ２−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチ
ル−２−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−ピリジ
ン−３−イル］メチル］−２−メチル−マロン酸ジメチ
ルエステル 4mlのDMSO中のジメチルマロン酸メチル（260mg）およ
び油中の60％水素化ナトリウム（70mg）の混合物を、室
温で10分間攪拌した。2mlのDMSO中の３−クロロメチル
−６−メチル−２−（2,4,6−トリメチル−フェノキ
シ）−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピ
ル）−アミン（200mg）の溶液を加えた。混合物を、室
温で３時間攪拌した。混合物を、水で反応停止し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を、乾燥し、濃縮して粗製物
質を得、溶出液としてヘキサンからヘキサン中の10％酢
酸エチルを用いシリカゲルを通じて精製して137mgの２
−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル
−２−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン
−３−イル］メチル］−２−メチル−マロン酸ジメチル
エステルを白色固形物として得た。¹H NMR（CDCl₃）δ
6.83（s,2H）,6.01（s,1H）,5.00（m,1H）,3.70（s,6
H）,3.40（s,2H）,3.25（m,1H）,2.27（s,3H）,2.12
（s,3H）,2.05（s,6H）,1.5−1.7（m,4H）,1.48（s,3
H）,0.94（t,6H）ppm.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 5/38 5/38 25/28 25/28 Ｃ０７Ｄ 217/24 Ｃ０７Ｄ 217/24 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ１１３１１３１１７１１７Ｎ１１８１１８Ｚ１２０１２０ 491/048 491/048 498/04 498/04 １１２Ｔ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 217/22 C07D 217/24 C07D 471/04 104 C07D 471/04 113 C07D 471/04 117 C07D 471/04 118 C07D 471/04 120 C07D 491/048 C07D 498/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】以下のものから選ばれる化合物：１−（１−エチル−プロピル）−4,7−ジメチル−５−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,4−ジヒドロ−
2H−ピリド［3,4−ｂ］ピラジン−３−オン；１−（１−エチル−プロピル）−4,7−ジメチル−５−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−ピリド［3,4−ｂ］ピラジン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（2,
4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−ピリド［3,4−ｂ］ピラジン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−２−オキ
ソ−５−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,2,3,4
−テトラヒドロ−［1,6］ナフチリジン−３−カルボン
酸メチルエステル；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−２−オキ
ソ−５−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,2,3,4
−テトラヒドロ−［1,6］ナフチリジン−３−カルボン
酸イソプロピルエステル；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（2,
4,6−トリメチル−フェノキシ）−3,4−ジヒドロ−1H−
［1,6］ナフチリジン−２−オン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（2,
4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−［1,6］ナフチリジン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（2,
4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,4−ジヒドロ−2H−
３−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレン；１−（１−エチル−プロピル）−4,7−ジメチル−５−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−1,4−ジヒドロ−
2H−３−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレン；１−（１−エチル−プロピル）−3,7−ジメチル−５−
（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−3,4−ジヒドロ−
1H−［1,6］−ナフチリジン−２−オン；および１−（１−エチル−プロピル）−3,3,6−トリメチル−
４−（2,4,6−トリメチル−フェノキシ）−2,3−ジヒド
ロ−1H−ピロロ［3,2−ｃ］ピリジン、またはこのよう
な化合物の薬学的に許容することのできる塩。