EA003188B1 - Замещенные пиридо- или пиримидосодержащие 6,6- или 6,7-бициклические производные - Google Patents

Замещенные пиридо- или пиримидосодержащие 6,6- или 6,7-бициклические производные Download PDF

Info

Publication number
EA003188B1
EA003188B1 EA199900083A EA199900083A EA003188B1 EA 003188 B1 EA003188 B1 EA 003188B1 EA 199900083 A EA199900083 A EA 199900083A EA 199900083 A EA199900083 A EA 199900083A EA 003188 B1 EA003188 B1 EA 003188B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
compound according
methyl
ethyl
ethylpropyl
Prior art date
Application number
EA199900083A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900083A1 (ru
Inventor
Юпинг Льянг Чен
Original Assignee
Пфайзер Инк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк filed Critical Пфайзер Инк
Publication of EA199900083A1 publication Critical patent/EA199900083A1/ru
Publication of EA003188B1 publication Critical patent/EA003188B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I), где А, В, D, Е, К, G, Z, Rи Rтакие, как определено в описании, и к фармацевтически приемлемым солям таких соединений. Соединения (I) являются антагонистами кортикотропинвысвобождающего фактора (гормона) КВФ (КВГ).

Description

Это изобретение относится к определенным фармацевтически активным замещенным пиридо- или пиримидосодержащим 6,6- или 6,7бициклическим производным.
Замещенные гетероциклические производные, заявленные в данном случае, проявляют активность как антагонисты кортикотропин высвобождающего фактора (гормона) КВФ (КВГ).
Антагонисты КВФ упоминаются в Патентах И8 4.605.642 и 5.063.245 по отношению к пептидам и пиразолинонам соответственно. На них также ссылаются в следующих случаях: РСТ заявка РСТ/1В95/00439 на патент, в которой указаны США, подана 6 июня 1995 г. и опубликована 14 декабря 1995 г; РСТ заявка РСТ/1В95/00373 на патент, в которой указаны США, подана 18 мая 1995 г. и опубликована 21 декабря 1995 г; заявка 08/448.539 на патент США, которая была подана в РСТ 12 ноября 1993 г. и вступила в национальную фазу США 14 июня 1995 г; РСТ заявка XVО 95/10506 на патент, которая была подана 12 октября 1993 г. и опубликована 20 апреля 1995 г. и заявка 08/481.413 на патент США, которая была подана в РСТ 26 ноября 1993 г. и вступила в национальную фазу США 24 июля 1995 г; заявка 08/254.820 на патент США, которая была подана 19 апреля 1995 г; Предварительная заявка 60/008.396 на патент США, которая была подана 8 декабря 1995 г; и Предварительная заявка 60/006.333 на патент США, которая была подана 8 ноября 1995 г. Все упомянутые выше патентные заявки включены сюда полностью путем ссылки.
Важность антагонистов КВФ изложена в литературе, например Р. В1аск, 8с1епйПс Атенса η 8С1ЕМСЕ & ΜΕΌΙΟΝΕ, 1995, р. 16-25; Т. ГоуспЬсгд. с1 а1, Сиггей РйагтасеиБса1 Оскфп. 1995, 1, 305-316; и Патент 5.063.245 США, на который ссылались ранее. Недавно описание различных активностей, которыми обладают антагонисты КВФ, было сделано в Μ.Ε О\геп5 е1 а1., Рйагт. Веу., Уо1.43, радек 425 - 473 (1991), также включенной сюда путем ссылки. Основываясь на исследованиях, описанных в этих двух и других ссылках, антагонисты КВФ эффективны при лечении широкого ряда заболеваний, связанных со стрессом, эмоциональных расстройств, таких как депрессия, сильная депрессия, однократная эпизодическая депрессия, повторяющаяся депрессия, вызванная злоупотреблениями детская депрессия, послеродовая депрессия, дистимия, биполярные расстройства и циклотимия; синдром хронической усталости; расстройства приема пищи, такие как анорексия и нервно-психическая булимия; расстройство генерализованной тревоги; паническое расстройство; фобии; обсессивно-компульсивное расстройство; посттравматическое стрессовое расстройство; перцепция боли, такая как фибромиалгия; головная боль; желудочно-кише чные заболевания; геморрагический стресс; язвы; вызванные стрессом психотические эпизоды, лихорадка, диарея, послеоперационный илеус, гиперчувствительность толстой кишки, синдром раздраженного кишечника, гранулематозная болезнь (болезнь Крона); слизистый колит; воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит и остеоартрит; боль; астма; псориаз; аллергии; остеопороз; преждевременные роды; гипертензия; застойная сердечная недостаточность; расстройства сна; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, старческая деменция Альцгеймеровского типа, мультиинфарктная деменция, болезнь Паркинсона, и болезнь Хантингтона; травма головы; ишемическое нейрональное повреждение; эксцитотоксическое нейрональное повреждение; эпилепсия; удар; травма спинного мозга; психосоциальная недоразвитость; синдром эутиреоидной слабости; синдром несоответствующего антидиаретического гормона (НАГ); ожирение; химические зависимости и аддикции; симптомы лекарственной и алкогольной абстиненции; бесплодие; рак; бесплодие; мышечные спазмы; недержание мочи; гипогликемия и иммунные дисфункции, включая иммунные дисфункции, вызванные стрессом, подавление иммунитета и инфекции вируса иммунодефицита человека; и вызванные стрессом инфекции у человека и животных.
Соединения по настоящему изобретению также считаются ингибиторами КВГ связывающего белка и, таким образом, пригодны при лечении расстройств, лечение которых может быть осуществлено или облегчено ингибированием этого белка. Примерами таких расстройств являются болезнь Альцгеймера и ожирение.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы
пунктирные линии представляют собой возможные двойные связи;
А является СВ7;
В является -СВ!В2В10, -СВ2В1(ШВ\ -СВ2В10ОВ\ -СВ2В108В! или -СОВ2 и связан простой связью с Ό;
Ό является азотом или СВ4 и связан простой связью со всеми атомами, к которым он присоединен;
Е является кислородом, С=О или СВ6В12;
К является С=О, кислородом или ΝΕ8, когда он связан простой связью с обоими примыкающими атомами кольца, либо СВ8, когда он связан двойной связью с примыкающим атомом кольца;
О является ΝΕ8, когда он связан простой связью с обоими примыкающими атомами кольца, либо N или СВ8, когда он связан двойной связью с примыкающим атомом кольца;
6-членное кольцо, которое содержит Ό, Е, К и С, может содержать одну двойную связь, от нуля до двух гетероатомов, представляющих собой кислород, и от нуля до двух С=О групп, где атомы углерода таких групп являются частью кольца, а атомы кислорода являются заместителями на этом кольце;
В1 является С1 -С6алкилом;
В2 является С1-С12лкилом, С3-С8 циклоалкилом или (С1-С6алкилен)(С3-С8циклоалкилом);
В3 является С1-С4алкилом, -О(С1-С4алкилом) или -8(С1-С4алкилом);
В4 является водородом;
каждый В6 и В8, который присоединен к атому углерода, независимо выбран из водорода, С1-С2алкила, -О(С1-С2алкила), -8(С1-С2алкила) или -С(=О)О(С1-С2алкила);
В5 является замещенным фенилом или нафтилом, где каждая из упомянутых выше В5 групп замещена двумя или тремя заместителями В15, независимо выбранными из С1-С6алкила, -О(С1С6алкила) и -8(С1-С6алкила);
В7 является водородом;
В10 является водородом;
В12 является водородом; и
Ζ является ΝΗ, кислородом, серой или ^(С1-С4алкилом);
при условии, что (а) в шестичленных кольцах структур формулы I не может быть двух двойных связей, примыкающих друг к другу;
и фармацевтически приемлемым солям таких соединений.
Примерами более конкретных воплощений формулы I являются следующие, где (В)п представляет собой заместители от нуля до двух, где такие заместители являются такими, как определено выше в определении формулы I.
в
Более конкретные воплощения этого изобретения включают в себя соединения формулы I, где В является -СНВ1В2, и В1 является С1-С6алкилом, и В2 является С1-С6алкилом.
Другие более конкретные воплощения данного изобретения включают соединения формулы I, где В3 является метилом, этилом или метокси; В6 и В8 независимо выбраны из водорода и метила; В5 является ди- или тризамещенным фенилом, где заместители могут быть независимо выбраны из С1-С4алкила и -О(С1-С4алкила), Ζ является кислородом или ΝΗ.
Другие более конкретные воплощения данного изобретения включают в себя соединения формулы I, где А является СН.
Другие более конкретные воплощения данного изобретения включают в себя соединения формулы I, где Ό является Ν; Е—К—С является СВ6В12С(=О)-NН, СВ6В12С(=О)^СН3, С(=О)-СВ8=СВ8, С(=О)-С(=О)-№.
Другие более конкретные воплощения данного изобретения включают в себя соединения формулы I, где СВ®В12 является СН2.
Другие более конкретные воплощения данного изобретения включают в себя соединения формулы I, где СВ8 является СН.
Другие более конкретные воплощения данного изобретения включают в себя соединения формулы I, где В является СНВ1В2, а кольцо, содержащее Ό, Е, К и С, является бензольным, пиридиновым или пиримидиновым кольцом.
Другие более конкретные воплощения данного изобретения включают в себя соединения формулы I, где Ό является азотом, а Е—К является СН2-С=О.
Другие более конкретные воплощения данного изобретения включают в себя соединения формулы I, где Ό является азотом, Е—К является СН2-С=О или СН2-О, а С является ΝΗ или Νί.Ή3.
Примерами предпочтительных соединений изобретения являются
1-(1-этилпропил)-4,7-диметил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]пиразин-3-он;
1-(1 -этилпропил)-4,7-диметил-5-(2,4,6триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин;
1-(1 -этилпропил)-7-метил-5-(2,4,6триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин;
метиловый эфир 1-(1-этилпропил)-7метил-2-оксо-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4тетрагидро-[ 1,6] нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
изопропиловый эфир 1-(1-этилпропил)-7метил-2-оксо-5-(2,4,6-триметилфенокси)1,2,3,4-тетрагидро-[ 1,6] нафтиридин-3 карбоновой кислоты;
1-(1-этилпропил)-7-метил-5-(2,4,6триметилфенокси)-3,4-дигидро-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он;
1-(1-этилпропил)-7-метил-5-(2,4,6триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидро-[1,6]нафтиридин;
1-(1-этилпропил)-7-метил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-3 -окса-1,6-диазанафталин;
1-(1-этилпропил)-4,7-диметил-5-(2,4,6триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-3 -окса-1,6диазанафталин;
1-(1-этилпропил)-3,7-диметил-5-(2,4,6триметилфенокси)-3,4-дигидро-1Н-3-окса[1,6]нафтиридин-2-он; и
1-(1-этилпропил)-3,3,6-триметил-4-(2,4,6триметилфенокси)-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,2-с]пиридин.
Другие соединения формулы I включают в себя следующие:
[1 -(1-этилпропил)-7-метил-1,4-дигидро2Н-3 -окса-1,6-диазанафталин-5-ил]-(2,4,6-триметилфенил)-амин;
1-(1-этилбутил)-7-метил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-3 -окса-1,6-диазанафталин;
7- метил-1 -(1-пропилбутил)-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-3 -окса-1,6-диазанафталин;
1-(1-этилпропил)-7-метил-5-(2,4,6-триметилфениламино)-1,4-дигидро-2Н-пиридо [3,4-Ь]пиразин-3-он;
[1-(1-этилпропил)-7-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин-5-ил]-(2,4,6триметилфенил)-амин;
1-(1-этилпропил)-7-метил-5-(2,4,6триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин;
[1-(1-этилпропил)-7-метил-1,2,3,4-тетрагидро-[1,6]нафтиридин-5-ил]-(2,4,6-триметилфенил)-амин;
8- (1-этилпропил)-2-метил-4-(2,4,6-триметилфенокси)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-б]пиримидин;
[8-(1-этилпропил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-6]пиримидин-4-ил]-(2,4,6триметилфенил)-амин;
[1 -(1-этилпропил)-4,7-диметил-1,4-дигидро-2Н-3 -окса-1,6-диазанафталин-5-ил]-(2,4,6триметилфенил)-амин;
1-(1-этилпропил)-7-метил-5-(2,4,6-триметилфениламино)-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он;
1-(1-этилпропил)-7-метил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин;
[1 -(1-этилпропил)-7-метил- 1,2,3,4-тетрагидро-[1,6]нафтиридин-5-ил]-(2,4,6-триметилфенил)-амин;
[1-(1-этилпропил)-7-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-5-ил]-(2,4,6-триметилфенил)-амин;
1-(1-этилпропил)-7-метил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин;
1-(1 -этилпропил)-3,7-диметил-5-(2,4,6триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3-6] пиримидин;
1-(1 -этилпропил)-4,7-диметил-5-(2,4,6триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3-6] пиримидин;
1-втор-бутил-7-метил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-пиридо [3,4-Ь]пиразин-3-он;
1-втор-бутил-7-метил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидро-[1,6]-3-нафтиридин;
1-втор-бутил-7-метил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-3 -окса-1,6-диазанафталин;
1-втор-бутил-7-метил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин;
1-втор-бутил-4,7-диметил-5-(2,4,6триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-3 -окса-1,6диазанафталин;
1-втор-бутил-4,7-диметил-5-(2,4,6триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин;
7-метил-1-(1-пропилбутил)-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидро-[1,6]нафтиридин;
1-втор-бутил-7-метил-5-(2,4,6-триметилфениламино)-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он;
1-втор-бутил-7-метил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин;
[1 -втор-бутил-7-метил-1,2,3,4-тетрагидро[1,6]нафтиридин-5-ил]-(2,4,6-триметилфенил)амин;
[1-втор-бутил-7-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо [3,4-Ь]пиразин-5-ил]-(2,4,6-триметилфенил)-амин;
1-втор-бутил-7-метил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3-6]пиримидин;
1-втор-бутил-3,7-диметил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4-те1рагидропиридо[4,3 -6]пиримидин и
1-втор-бутил-4,7-диметил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо [4,3-6]пиримидин.
Если не указано иначе, алкильные группы, указанные здесь, также как и алкильные группировки других групп, указанные здесь (например алкокси) могут быть линейными или разветвленными и они могут также быть циклическими (например циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил) или быть линейными или разветвленными и содержать циклические группировки.
Изобретение далее включает в себя промежуточные соединения формул
II и
и
III где Т является хлоро, бромо, йодо или -О8О2СЕ3; и является СИ, -СОО(С1-С4алкил), хлоро, бромо, йодо, -О8О2СЕ3, гидрокси или амино, когда Ό является углеродом, а и является водородом, когда Ό является азотом.
Это изобретение включает в себя все оптические изомеры и другие стереоизомеры соединений формулы I. Когда такие соединения содержат один или более чем один хиральный центр, понятно, что изобретение включает в себя рацемические смеси, также как и все индивидуальные энантиомеры и диастереомеры таких соединений и их смесей.
Соединения этого изобретения включают в себя соединения, идентичные соединениям, описанным выше, но с тем, что один или более атом водорода, азота или углерода замещены изотопами таковых (например изотопами трития или углерода-14). Такие соединения пригодны, как средства для исследований и диагностики при фармакокинетических изучениях метаболизма и в тестах на связывание.
Подробное описание изобретения
Следующие соединения, имеющие формулы II, III и IV пригодны, как промежуточные при синтезе соединений формулы I.
Н
В вышеуказанных соединениях формул со II по IV М является хлоро, бромо, йодо, -О8О2СР3 или ΖΚ5; Р является ΝΗ, СНСИ или СНСОО(С1С4алкил); О является амино, -(С1-С2алкил)СН[СОО(С1-С4алкил)]2, (С2-С3алкил)-СИ, гидрокси или меркапто, и А, В, Ό, Е, К и С являются такими, как определено выше.
Способы получения соединений и композиций этого изобретения описаны ниже. В последующем обсуждении и схемах реакций от К.1 до К14, К12, А, В, Ό, Е, К, С, Ζ, Т, М, Р, О и и, пунктирные линии и структурные формулы I, II, III и IV, если не указано иначе, являются такими, как определено выше.
Соединения формулы I могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы II с соответствующим соединением формулы Κ5ΖΗ. Эту реакцию обычно проводят в присутствии или в отсутствие растворителя, в присутствии основания, при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 270°С, при давлении от приблизительно 96,53 кПа (14 фунтов/кв. дюйм) до приблизительно 2,07 МПа (300 фунтов/кв. дюйм). Подходящие растворители включают в себя органические растворители,
IV такие как тетрагидрофуран (ТГФ), ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), ацетон, С2-С15спирты, хлороформ, диоксан, хлорбензол, бензол, толуол, ксилол, сульфолан, пиридин, хинолин, 2,4,6триметилпиридин, ацетамид, ди-(С1-С2)алкилацетамид и 1-метил-2-пирролидинон (НМП).
Когда Ζ является ΝΗ, избыток Κ5ΖΗ может быть использован как реагент и как основание. Примеры оснований других, чем Κ5ΖΗ, которые могут быть использованы, включают в себя карбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия, (С1С4)алкоксиды натрия, (С1-С4)алкоксиды калия, натрий, амид натрия, три-[(С1-С6)алкил]амины, литийорганические или натрийорганические соединения, такие как н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид натрия или бис(триметилсилил)амид натрия и металлоорганические основания, такие как реактивы Гриньяра. Эту реакцию обычно проводят в подходящем растворителе (например ТГФ, диоксане, сульфолане, ДМСО, толуоле, ДМФ или НМП, в присутствии или в отсутствие дополнительного катализатора, такого как галогенид, оксид или сульфат меди (например Си1, СиВг, Си2О, СиС1, СиЗО4, Си12, СиВг2, СиС12 или Си(О), соль Рб(0), такая как Рб(РРН3)4, соль Рб(11), такая как Рб(ОЛе)2 (где ОАс является ацетатом) с рацемическим или (К)- или (3)-2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1бинафтилом (БИНАФ) при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 270°С.
Когда Ζ является кислородом или серой, может быть использовано основание, которое способно депротонизировать Κ5ΖΗ, такое как карбонат калия, карбонат натрия, натрий, амид натрия, гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия или калия, (С1-С4алкоксид) натрия, (С1-С4алкоксид) калия, амид натрия, три[(С1-С6)алкил]амин или металлоорганическое основание, такое как н-бутиллитий, вторбутиллитий, трет-бутиллитий, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид натрия или бис(триметилсилил)амид натрия. Температура реакции может варьировать от приблизительно 0 до приблизительно 180°С и преимущественно составляет от приблизительно 50 до приблизительно 140°С. Подходящие растворители включают в себя ДМСО, ТГФ, сульфолан, диоксан и НМП.
Когда Ζ является СНСИ или СНСОО(С1С4алкил), может быть использовано основание, которое способно депротонизировать Κ5ΖΗ, такое как гидрид щелочного металла (например гидрид натрия или калия), (С1-С4алкоксид) натрия или металлоорганическое основание, такое как н-бутиллитий, втор-бутиллитий, третбутиллитий, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид натрия или бис(триметилсилил)амид натрия, в подходящем растворителе, например ТГФ, ДМСО, диоксане, метиленхлориде, хлороформе, толуоле, ксилоле, бензоле или С1-С6алканоле.
Когда Ζ является СК|3СН соединения формулы I могут быть получены путем взаимодействия соответствующих соединений, где Ζ является СНСИ, сначала с основанием, таким как гидрид щелочного металла, таким как гидрид натрия или калия, н-бутиллитий, вторбутиллитий, трет-бутиллитий, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития или диизопропиламид натрия и затем с соединением формулы К13Ь, где Ь является уходящей группой, такой как йод, хлор, бром, мезилат (ОМ) или тозилат (ОТ).
Соединения формулы I, где Ζ является СНК13, могут быть получены кислотным гидролизом (используя, например, 85%-ую фосфорную кислоту) соответствующих соединений, где Ζ является СК13СИ, за чем следует декарбоксилирование при нагревании в масляной бане при температуре от приблизительно 120 до приблизительно 180°С. Дальнейшее алкилирование в присутствии основания и соединения формулы и К14Ь, где Ь такое, как определено выше, приведет к получению соответствующих соединений формулы I, где Ζ является СК13К14.
Когда Ζ является ^О-С4алкил), соединения формулы I могут быть получены путем взаимодействия соответствующих соединений, где Ζ является ΝΗ, сначала с основанием, а затем с соединением формулы (С1-С4алкил)-Ь, где Ь такое, как определено выше. Могут быть использованы основания, такие как диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид натрия. Подходящие растворители включают ТГФ, метиленхлорид (СН2С12), ДМСО, ДМФ, НМП и диоксан. Температура реакции может варьировать от приблизительно 20 до приблизительно 150°С и, предпочтительно, от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 100°С.
Соединения формулы I, где Ό является углеродом и В является -ΝΡΐΡ2, -ОСНК/К2 или -ЗСНК/К2 могут быть получены путем взаимодействия соответствующих соединений формулы III, где и является хлоро, бромо или йодо, с соединением формулы ВН в присутствии основания, используя способы, аналогичные способам, описанным выше для превращения соединений формулы II в соединения формулы I.
Соединения формулы I, где Ό является углеродом и В является -СРЖк10, -С(=СК2К11)К1, -ΟΚ2Κ10ΝΗΚ1, -СК2К10ОК1, -СК2К10ЗК1 или -СОК2, могут быть получены путем взаимодействия соответствующих соединений формулы III, где и является циано, с реактивом Гриньяра, содержащим желаемую группу К2 для образования соединения формулы I, где В является СОК2. Дальнейшее взаимодействие этого соединения с реактивом Гриньяра, содержащим желаемую К1 группу, приведет к образованию соединения формулы I, где В является -СК1К.2(ОН).
Соединения формулы I, где В является -СК'КШ11 или -С(=СК2К||)К|. могут быть получены при использовании общепринятых способов, хорошо известных специалистам. Например, взаимодействие соединений формулы I, где В является -С(ОН)К1К2, с кислотой, такой как концентрированная серная кислота в уксусной кислоте, или внутренняя соль Бургесса (такая как (метиловый эфир карбоксисульфамоил)триэтиламмония гидроксида) приводит к образованию соединения формулы I, где В является -С(=СВ2В11)К1. Гидрогенизация соединения формулы I, где В является -С(=СК2К11)К1, с применением катализатора Рб/С (палладий на угле) или оксида платины, с использованием стандартных способов, хорошо известных среди специалистов, приведет к образованию соединения формулы I, где В является -СНКЗК2. Взаимодействие соединений формулы I, где В является -СК1К2(ОН) с трифторидом диэтиламиносеры или трифенилфосфин/четыреххлористым углеродом, приведет к образованию соединения формулы I, где В является -СК!К2Р или -СК1К2С1, соответственно.
Восстановление соединений формулы I, где В является -СОК2 борогидридом натрия, в реакционно-инертном растворителе, таком как (С1-С4спирт), ТГФ или диоксан, предпочтительно метаноле, при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 100°С, предпочтительно от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 60°С, приведет к получению соединения формулы I, где В является -СНК2ОН. Алкилирование группы -СНК2КН с алкилгалогенидом (таким как алкилйодид) в присутствии основания (такого как гидрид натрия, гидрид калия или бис(триметилсилил)амид натрия или лития) при приблизительно комнатной температуре приведет к образованию соответствующего соединения формулы I, где В является -СНК2ОК1. Соединения формулы I, где В является СК2К10ЫНК1, могут также быть получены путем общепринятых способов, хорошо известных специалистам, таким как гидроаминирование соответствующих соединений формулы I, где В является -СОК2 с подходящим амином и восстанавливающим агентом (например, цианоборгидридом натрия или триацетоксиборгидридом натрия) в подходящем растворителе (например низшем спирте или уксусной кислоте).
Соединения формулы III, где и является СЫ, могут быть получены путем взаимодействия соответствующих соединений формулы III, где и является хлором, бромом, йодом или -ОСОСРз, с цианидом калия или цианидом меди в диметилсульфоксиде, ТГФ, метиленхлориде, толуоле или ДМФ, в присутствии или в отсутствие катализатора Рб(0) или Рб(П), при температуре от приблизительно комнатной до приблизительно 180°С, предпочтительно при приблизительно температуре дефлегмации.
Соединения формулы III, где и является хлором, бромом, йодом или -ОСОСРз, могут быть получены из соответствующих соединений формулы III, где и является гидрокси или амино. Соединения формулы III, где и является галогено или -ОСОСРз, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы III, где и является амино, с соединением формулы (С1-С5алкил)-О-Ы=О и галогенидом меди (II) в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, толуол, метиленхлорид или дихлорэтан, при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно температуры дефлегмации. Эту реакцию преимущественно проводят в ацетонитриле при температуре дефлегмации.
Соединения формулы III, где и является хлоро или бромо, могут быть получены путем взаимодействия соответствующих соединений формулы III, где и является гидрокси, с соединением формулы РОХ3, где Х является хлоро или бромо, в присутствии или в отсутствие ди(С1-С4алкил)анилина. Эта реакция может быть проведена без примесей или в растворителе, таком как диметилформамид, дихлорэтан или метиленхлорид, при температуре от приблизительно 100 до приблизительно 180°С. Соединения формулы III, где и является -ОТф (где Тф является трифлатом), могут быть получены путем взаимодействия соответствующих соединений формулы III, где и является ОН, с Тф2О в присутствии основания, такого как три-(С1С4алкил)амин или пиридин или подходящее производное пиридина (например диметиламинопиридин) в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид, ДМФ, ДМСО, хлороформ или ТГФ. Взаимодействие соединений формулы III, где и является Отф, с соединением формулы КХ, ΝαΧ или СиХ (где Х является хлором, бромом или йодом) в подходящем растворителе, таком как ДМФ, диметилацетамид, Ν-метилпирролидон (НМП) или ДМСО, при температуре между приблизительно комнатной температурой и приблизительно 180°С приведет к образованию соединений формулы III, где и является хлоро, бромо или йодо.
Соединения формулы I, II III, где Ζ и К5 являются такими, как определено выше для формулы I, и К3 является -О-(С1-С4)алкилом или -8-(С1-С4)алкилом (здесь и далее К20), могут быть получены путем взаимодействия соответствующих соединений формулы I, где К3 является хлоро, бромо, ОТ или йодо, с нуклеофилом формулы К20Н, где К20Н является (С1 С6)алканолом или (С1-С6)алкантиолом, возможно в присутствии органического или неорганического основания. Подходящие основания включают в себя натрий, гидрид натрия, гидрид калия, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития и диизопропиламид натрия.
Соединения формулы I, где Я3 является фторо, могут быть получены путем взаимодействия соответствующих соединений, где Я3 является хлоро, бромо, йодо, -ОСОСР3 или -О3О2СР3, с фторидом тетрабутиламмония, фторидом калия или другим подходящим фторидным агентом, используя стандартные методики, хорошо известные специалистам.
Соединения формулы I, где С является О, 3 или ЦЯ8, могут быть получены из соединений формулы 1У-а, как показано на схеме 1. В соответствии со схемой 1, соединения формулы Ιν-Ь могут быть получены путем взаимодействия подходящего соединения формулы 1У-а, где В является -СЯ1Я2Я10, -С(=СЯ2Я11)Я1, СЯ1Я10ОЯ1, СЯ2Я103Я1 или СОЯ2; Υ является О, 3, ЦЯ8; и А является СЯ7 или Ν, с ацилгалогенидом, таким как Ь-(СН2)П-СОХ (где Х является хлоро, бромо, йодо, мезилатом, тозилатом, трифлатом или ОСОСР3; и Ь является хлоро, бромо, йодо, гидрокси, мезилатом, тозилатом, трифлатом или ОСОСР3), или ангидридом (таким как [С1-С4алкил)СО]2О) в присутствии основания, такого как три(С1-С4алкил)амин, пиридин или замещенный пиридин, в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, ТГФ, ДМСО, диоксан, простой эфир, диметоксиэтан, при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 180°С, предпочтительно от приблизительно комнатной температуры и приблизительно 60°С.
Соединения формулы 1а могут быть получены путем взаимодействия соответствующих соединений формулы 1У-Ь с основанием. Подходящие основания для использования в этой реакции включают натрий, гидрид натрия, гидрид калия, диизопропиламид лития, бутиллития, бис(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид натрия или карбонат натрия или калия. Алкилирование полученных соединений формулы 1а с основанием, с последующим быстрым охлаждением с алкилгалогенидом в подходящем растворителе, таком как простой эфир, ТГФ, метиленхлорид, диоксан, бензол, толуол или диметоксиэтан (ДМЭ), в присутствии или в отсутствие гексаметилфосфорамида (ГМФА), при температуре от приблизительно -78°С до приблизительно комнатной температуры, приведет к образованию соединения формулы 1с. Подходящие основания для использования в этой реакции включают в себя диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид натрия и бутиллития. Восстановление соединений формулы Ι-а или Ι-с восстанавливающим агентом, таким как боранметил сульфид комплекс (ВН3 ДМС), боран (ВН3), боран ТГФ комплекс (ВН3 ДМС), гидрид диизобутилалюминия или гидрид литий алюминия дает в результате соответствующие соединения формулы Ι-Ь и Ι-б. соответственно.
Соединения формулы I, где С является углеродом, могут быть получены из соединений формулы 1У-с, как показано на схеме 2. В соответствии со схемой 2 соединения формулы Ι-е могут быть получены путем циклизации соединений формулы 1У-с, где О является (С1С2алкил)СЯ4(СООС1-С4алкил)2, (С1-С2алкил)СЯ4(СООС1 -С4алкил), (С1 -С2алкил)СЯ4(СЦ)2, (С1-С2алкил)СЯ4(СЦ) или (С1-С2алкил)СЯ4(СООН), используя стандартные способы для образования амида, которые хорошо известны из литературы. Такие способы включают кислотную циклизацию, такую как: (а) нагревание в 40-85%-ой фосфорной кислоте при температуре от приблизительно 100 до приблизительно 150°С; (б) нагревание в водной уксусной кислоте/соляной кислоте; или (в) основной гидролиз; с последующим декарбоксилированием и затем амидной циклизацией. Соединения формулы Ι-£ могут быть получены путем восстановления соответствующих соединений формулы Ι-е, используя способы, аналогичные способам, описанным выше для превращения соединений формулы Ι-а в соединения формулы Ι-Ь.
Соединения формулы Ιν-с, где О является (С1-С2алкил)СЯ4(СООС1-С4алкил)2 или (С1-С2алкил)СЯ4(СЦ)2, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы Ца-, К- или Ь1СЯ4(СООС1-С4алкил)2 или Ца-, К- или ЫСЯ4(СЦ)2 с соединением формулы Ιν-с, где О является СНЯ8Х или СНЯ8СНЯ4Х (где Х является хлором, бромом или йодом) при температуре между приблизительно 0 и приблизительно 150°С, предпочтительно между приблизительно 10 до приблизительно 60°С, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, ДМСО, ДМФ, (С1С5алкил)-спирт, ацетонитрил, ацетон, толуол, НМП или диметилацетамид. Предпочтительным растворителем является ДМСО. Другие соединения формулы Ιν могут быть приготовлены способами, аналогичными способам, описанным в международной заявке на патент АО 95/33750, в которой указаны США и которая была опубликована 18 мая 1995 г. Эта заявка включена сюда путем ссылки полностью.
Соединения формулы Ι, где Е является СЯ6, С является СЯ8, Ό является азотом и К является кислородом, могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы Ιν-с, где О является СНЯ8ОН, с водным формальдегидом или Я6СНО в подходящем растворителе, таком как бензол, толуол, ксилол, С1-С5алкиловый спирт или ацетонитрил, в присутствии кислого катализатора, такого как пара-ТзОН, Н23О4 или НС1, при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 160°С, предпочтительно при приблизительно температуре дефлегмации. Предпочтительными растворителями являются толуол или бензол.
Соединения формулы Ιν-с могут быть получены способами, описанными в заявке на па тент VО 95/33750, в которой указаны США и которая была опубликована 18 мая 1995 г.
Соли соединений формулы, полученные присоединением кислоты, могут быть получены общепринятым способом, путем обработки раствора или суспензии соответствующего свободного основания одним химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Общепринятые методики концентрирования или кристаллизации могут быть использованы для выделения солей. Показательными из подходящих кислот являются уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, бензойная, коричная, фумаровая, серная, фосфорная, соляная, бромисто-водородная, иодисто-водородная, сульфаминовая, сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая и родственные кислоты.
Соединения формулы ΐ и их фармацевтически приемлемые соли (здесь и далее называемые собирательно как «активные соединения по изобретению») могут быть введены отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, либо в виде разовой, либо в виде множественной дозы. Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Фармацевтические композиции, образованные комбинированием новых соединений формулы ΐ и фармацевтически приемлемых носителей, могут быть затем легко введены в ряде лекарственных форм, таких как таблетки, порошки, лепешки, сиропы, растворы для инъекций и подобное. Эти фармацевтические композиции могут, при желании, содержать дополнительные ингредиенты, такие как корригенты, связывающие агенты, эксципиенты и подобные. Таким образом, в целях перорального назначения, таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, могут быть использованы вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, метилцеллюлоза, альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, вместе со связывающими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и акация. Дополнительно, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк часто полезны для целей таблетирования. Твердые композиции подобного типа могут также быть использованы как наполнители в твердых и мягких заполняемых желатиновых капсулах. Предпочтительные для этого материалы включают в себя лактозу или молочный сахар и полиэтиленгликоль высокой молекулярной массы. Когда для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, существенный активный ингредиент в них может быть комбинирован с различными подслащающими агентами или корригентами, красителями или крас ками и, при желании, эмульгаторами или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их комбинациями.
Для парентерального введения, могут быть использованы растворы, содержащие активное соединение по этому изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в масле кунжута или арахисовом масле, водном пропиленгликоле или в стерильном водном растворе. Такие водные растворы должны быть забуферены при необходимости, и жидкий разбавитель сначала превращен в изотонический достаточным количеством солевого раствора или глюкозы. Эти отдельные водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Используемые стерильные водные среды все легко доступны с помощью стандартных методик, известных среди специалистов.
Эффективные дозировки для активных соединений данного изобретения будут зависеть от выбранного пути введения и факторов, таких как возраст и масса пациента, как обычно известно врачу. Дозировки будут также зависеть от конкретного заболевания, которое будут лечить. Например, суточная дозировка для болезней, вызванных стрессом, воспалительных расстройств, болезни Альцгеймера, желудочнокишечных заболеваний, нервно-психической анорексии, геморрагического стресса и симптомов лекарственной и алкогольной абстиненции будет обычно варьировать от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг массы пациента, подлежащего лечению.
Способы, которые могут быть использованы для определения антагонистической в отношении КВФ активности активных соединений данного изобретения и их фармацевтически приемлемых солей, описаны в Епбосг1по1оду, 116. 1653-1659 (1985) и Рерббек, 10, 179-188 (1985). Связывающие активности соединений формулы I, выраженные как значения 1С50, обычно варьируют от приблизительно 0,5 наномолярной до приблизительно 10 микромолярной. Способы, которые могут быть использованы для определения ингибирующей КВФсвязывающий белок активности соединений формулы I могут быть определены, используя способ, описанный в Вгаш Векеагсй, (1997), 745 (1,2), 248-255.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами. Должно быть понятно, однако, что данное изобретение не ограничено специфическими деталями этих примеров. Точки плавления не откорректированы. Протонные спектры ядерного магнитного резонанса (1Н NΜВ) и С13 ядерного магнитного резонанса (С13 ΝΜΚ.) были измерены для растворов в дейтерохлороформе (СЭСЕ), и положения пиков были выражены в частях на миллион (млн-1) от тетраметилсилана (ТМС). Формы спектра обозначе ны следующим образом: 5. синглет; б, дублет; I. триплет; с.|. квартет; т, мультиплет; Ь, широкий.
В примерах использованы следующие сокращения: Ф(Рй)-фенил; иПр(1Рг)-изопропил; МСВР (НКМ8)-масс-спектры высокого разрешения.
Пример 1. 1-(1-Этилпропил)-7-метил-5(2,4,6-триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-пиридо [3,4-Ь]пиразин-3 -он.
К раствору 2-хлор-Ы-[4-(1-этилпропиламино)-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-ил]-ацетамида (170 мг, 0,42 ммоля) в 2 мл сухого ТГФ добавили раствор 1М бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ (0,84 мл, 0,84 ммоля) при -78°С. Смесь постепенно нагрели до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Дополнительно добавили 0,42 мл 1М бис(триметилсилил)амида в ТГФ при -78°С и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь быстро охладили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили и сконцентрировали до сухости для получения 160 мг желтого твердого вещества. Твердый остаток был очищен с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 15% этилацетата (ЭтОАц) в гексане как элюент, для получения 91 мг (59%) указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов.
1Н ЯМР (ΟΌΟ13) δ 7,84 (5, 1Н), 6,88 (5, 2Н), 6,22 (5, 1Н), 3,82 (5, 2Н), 3,58 (т, 1Н), 2,30 (5, 3Н), 2,18 (5, 3Н), 2,08 (5, 6Н), 1,63 (т, 4Н), 0,95 (т, 6Н) млн-1.
Пример 2. 1-(1-Этилпропил)-4,7-диметил5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]пиразин-3-он.
К раствору 1-(1-этилпропил)-7-метил-5(2,4,6-триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]пиразин-3-она (50 мг, 0,136 ммоля) в 2 мл сухого ТГФ добавили 1М бис(триметилсилил)амид лития в ТГФ (0,14 мл) при -78°С и смесь перемешивали при этой температуре в течение 20 мин. При -78°С добавили избыток метилйодида и полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 20 мин, затем постепенно нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Смесь быстро охладили водой и экстрагировали этилацетатом.
Органический слой высушили и сконцентрировали для получения 61 мг светло-желтого твердого вещества. Твердое вещество очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 10% этилацетат в гексане как элюент, для получения 28 мг указанного соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 112114°С.
1Н ЯМР (СБС13) δ 6,89 (5, 2Н), 6,29 (5, 1Н),
3,63 (5, 2Н), 3,59 (5, 3Н), 3,48 (т, 1Н), 2,31 (5, 3Н), 2,18 (5, 3Н), 2,10 (5, 6Н), 1,60 (т, 4Н), 0,94 (ΐ, 6Н) млн-1.
Пример 3. 1-(1-Этилпропил)-4,7-диметил5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин.
Смесь 1-(1-этилпропил)-4,7-диметил-5(2,4,6-триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]пиразин-3-она (21 мг, 0,055 ммоля) и 2М комплекса диметилсульфида борана (ВН3 ДМС) (0,07 мл, 0,14 ммоля) в 2 мл сухого ТГФ нагревали при температуре дефлегмации в течение 3 ч. Смесь охладили до 0°С и быстро остановили реакцию путем добавления 0,2 мл МеОН и 0,2 мл концентрированной соляной кислоты (НС1). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали до сухости. Остаток быстро охладили водой и экстрагировали хлороформом. Органический слой высушили и сконцентрировали для получения 19 мг прозрачного масла, которое очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 10% этилацетат в гексане как элюент, для получения 11 мг указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов, т. пл. 78-80°С.
1Н ЯМР (СБС13) δ 6,85 (5, 2Н), 6,28 (5, 1Н), 3,73 (т, 1Н), 3,12 (т, 4Н), 2,85 (5, 3Н), 2,29 (5, 3Н), 2,13 (5, 3Н), 2,11 (5, 6Н), 1,61 (т, 4Н), 0,90 (ΐ, 6Н) млн-1.
Пример 4. 1-(1-Этилпропил)-7-метил-5(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразин.
Указанное в заголовке соединение было получено в виде рыже-коричневых кристаллов, т. пл. 138-140°С, способом, аналогичным способу примера 3, начиная с 1-(1-этилпропил)-7метил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,4-дигидро2Н-пиридо [3,4-Ь]пиразин-3 -она.
1Н ЯМР (СПС13) δ 6,87 (5, 2Н), 6,17 (5,1Н),
3,62 (т, 1Н), 3,39 (т, 2Н), 3,32 (т, 2Н), 2,29 (5, 3Н), 2,13 (5, 3Н), 2.11 (5, 6Н), 1,59 (т, 4Н), 0,91 (ΐ, 6Н) млн-1.
Пример 5. 1-(1-Этилпропил)-7-метил-2оксо-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидро-[1,6]нафтиридин-3-карбоновой кислоты метиловый эфир.
Смесь диметилового эфира 2-[4-(1-этилпропиламино)-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин-3-илметил]малоновой кислоты (22 мг, 0,048 ммоля) и 2 мл уксусной кислоты и барботируемый через нее НС1 (газ) нагревали при 130°С в течение 30 ч. Реакционную смесь охладили и концентрировали до сухости. Остаток быстро охладили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили и сконцентрировали для получения 7 мг указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (СПС13) δ 6,89 (5, 2Н), 6,59 (5, 1Н),
4,4 (т, 1Н), 3,72 (5, 3Н), 3,6-3,8 (т, 1Н), 3,4-3.6 (т, 1Н), 3,1-3,2 (бб, 1Н), 2,31 (5, 3Н), 2,28 (5, 3Н), 2,06 (5, 6Н), 1,8-2,2 (т, 4Н), 0.92 (ΐ, 6Н) млн 1
Пример 6. 1-(1-Этилпропил)-7-метил-2оксо-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидро-[1,6]нафтиридин-3-карбоновой кислоты изопропиловый эфир.
Указанное в заголовке соединение было получено способом, аналогичным способу примера 5, начиная с диизопропилового эфира 2-[4(1-этилпропиламино)-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин-3-илметил]малоновой кислоты.
1Н ЯМР (СОС13) δ 6,88 (δ, 2Н), 6,57 (δ, 1Н), 5,00 (т, 1Н), 3,4-3,6 (т, 2Н), 3,15 (бб, 1Н), 2,30 (δ, 3Н), 2,24 (δ, 3Н), 2,05 (δ, 6Н), 2,0-2,3 (т, 3Н), 1,75-1,95 (т, 2Н), 1,22 (б, 3Н), 1,14 (б, 3Н), 0,93 (1, 6Н) млн-1.
Пример 7. 1-(1-Этилпропил)-7-метил-5-(2,4,6триметилфенокси)-3,4-дигидро- 1Н-[1,6]нафтиридин-2-он.
Смесь диизопропилового эфира 2-[4-(1этилпропиламино)-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин-3-илметил]малоновой кислоты (40 мг, 0,078 ммоля) и 85%-ой фосфорной кислоты нагревали при 73°С в течение ночи и затем нагревали при 133°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили, быстро охладили водой и экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промыли соляным раствором, высушили и сконцентрировали для получения коричневого масла. Масляный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 3% этилацетат в гексане как элюент, для получения 28 мг (98%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (СБС13) δ 6,89 (δ, 2Н), 6,56 (δ, 1Н),
4,4 (т, 1Н), 3,00 (т, 2Н), 2,67 (т, 2Н), 2,31 (δ, 3Н), 2,25 (δ, 3Н), 2,07 (δ, 6Н), 1,86 (т, 4Н), 0,90 (1, 6Н) млн-1.
Пример 8. 1-(1-Этилпропил)-7-метил-5(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидро[1,6] нафтиридин.
Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого твердого вещества, способом, аналогичным способу примера 3, начиная с 1-(1-этилпропил)-7-метил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-3,4-дигидро-1Н-[1,6]нафтиридин2-она.
1Н ЯМР (СПС13) δ 6,83 (δ, 2Н), 6,14 (δ, 1Н),
3,63 (т, 1Н), 3,08 (т, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 2,26 (δ, 3Н), 2,10 (δ, 3Н), 2,07 (δ, 6Н), 1,90 (т, 2Н), 1,54 (т, 4Н), 0,87 (1, 6Н) млн-1.
Пример 9. 1-(1-Этилпропил)-7-метил-5(2,4,6-триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-3-окса-1,6-диазанафталин.
Смесь 1-(1-этилпропиламино)-6-метил-2(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин-3-ил]метанола (42 мг, 0,122 ммоля) и 37% формальдегида (0,05 мл) и пара-толуолсульфоновой кислоты (пара-ТсОН) (35 мг) в 3,5 мл толуола нагревали при температуре дефлегмации под ловушкой Дина-Старка (Оеап-81агк) в течение 15 ч. Смесь быстро охладили водой, насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом.
Органический слой высушили и сконцентрировали для получения 52 мг сырого продукта в виде светло-зеленого твердого вещества. Сырое вещество было очищено с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 1: 1 гексан/СНС13, как элюент, для получения 34 мг (86%) указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов, т. пл. 112-114°С.
1Н ЯМР (СПС13) δ 6,86 (δ, 2Н), 6,25 (δ, 1Н), 4,92 (δ, 2Н), 4,68 (δ, 2Н), 3,54 (т, 1Н), 2,29 (δ, 3Н); 2,17 (δ, 3Н), 2,07 (δ, 6Н), 1,5-1,7 (т, 4Н), 0,95 (1, 6Н) млн-1.
Пример 10. 1-(1-Этилпропил)-4,7-диметил5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-3окса-1,6-диазанафталин.
Указанное в заголовке соединение было получено как белое твердое вещество способом, аналогичным способу, описанному в примере 9, начиная с 1-[4-(1-этилпропиламино)-6-метил-2(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин-3-ил]-этанола.
1Н ЯМР (СБС13) δ 6,87 (δ, 2Н), 6,26 (δ, 1Н),
5,16 (φ 1Н), 4,7 (ЛЬф 2Н), 3,63 (т, 1Н), 2,29 (δ, 3Н), 2,15 (δ, 3Н), 2,08 (δ, 6Н), 1,65 (б, 3Н), 1,5-1,8 (т, 4Н), 0,96 (т, 6Н) млн-1.
Пример 11. 1-(1-Этилпропил)-3,7-диметил5-(2,4,6-триметилфенокси)-3,4-дигидро-1Н-3окса-[1,6] -нафтиридин-2-он.
Смесь диметилового эфира 2-[4-(1-этилпропиламино)-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин-3-ил]метил]-2-метилмалоновой кислоты (130 мг) и 85%-ой фосфорной кислоты (4 мл) и воды (4 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 16 ч. Смесь быстро охладили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой и насыщенным бикарбонатом натрия и соляным раствором, высушили и сконцентрировали для получения 80 мг прозрачного масла. Масло очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя от гексана до 10% этилацетата в гексане как элюент, для получения 67 мг (64%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (СБС13) δ 6,87 (δ, 2Н), 6,53 (δ, 1Н),
4,3 (т, 1Н), 3,14 (т, 1Н), 2,69 (т, 2Н), 2,29 (δ, 3Н), 2,22 (δ, 3Н), 2,05 (δ, 6Н), 1,83 (т, 4Н), 1,25 (б, 3Н), 0,86 (1, 6Н) млн-1.
Пример 12. 1-(1-Этилпропил)-3,3,6-триметил-4-(2,4,6-триметилфенокси)-2,3-дигидро1Н-пирроло[3,2-с]пиридин.
Раствор 1-(1-этилпропил)-3,7-диметил-5(2,4,6-триметилфенокси)-1,4-дигидро-1Н-3окса-[1,6]-нафтиридин-2-она (56 мг) в 4 мл сухого ТГФ обработали 2,0М комплексом борандиметил сульфид в ТГФ (0,3 мл) и нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Смесь быстро охладили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили и сконцентрировали для получения 50 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Масло очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 10% этилацетата в гексане как элюент, для получения 22 мг указанного соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (СБС13) б 6,83 (8, 2Н), 6,15 (δ, 1Н),
3,65 (т, 1Н), 3,12 (т, 1Н), 2,98 (т, 1Н), 2,62 (т, 1Н), 2,26 (8, 3Н), 2,23 (т, 1Н), 2,12 (8, 3Н), 2,06 (8, 6Н), 1,95 (т, 1Н), 1,57 (т, 4Н), 1,07 (б, 3Н), 0,87 (ΐ, 6Н) млн-1.
Пример 13. [1-(1-Этилпропил)-7-метил-1,4дигидро-2Н-3-окса-1,6-диазанафталин-5-ил](2,4,6-триметилфенил)-амин.
Смесь [4-(1-Этилпропиламино)-6-метил-2(2,4,6-триметилфениламино)-пиридин-3-ил]-метанола (280 мг, 0,82 ммоля), 37% водного формальдегида (0,35 мл) и пара-ТсОН (78 мг, 0,41 ммоля) в 10 мл толуола нагревали при температуре дефлегмации, используя прибор ДинаСтарка (Бсап-81агк). в течение 3 ч. Смесь быстро охладили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделили, высушили и сконцентрировали для получения 280 мг зеленого масла. Масло очистили при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, используя ЭтОАц, как элюент, для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
1Н ЯМР (СБС13) δ 6,89 (8, 2Н), 6,09 (δ, 1Н),
4,51 (8, 2Н), 4,19 (8, 2Н), 3,53 (т, 1Н), 2,25 (8, 6Н), 2,15 (8, 6Н), 1,55 (т, 4Н), 0,90 (ΐ, 6Н) млн-1.
Пример 14. 1-(1-Этилпропил)-7-метил-5(2,4,6-триметилфениламино)-3,4-дигидро-1Н[1,6]-нафтиридин-2-он.
Смесь диметилового эфира 2-[4-(1-этилпропиламино)-6-метил-2-(2,4,6-триметилфениламино)-пиридин-3-илметил]-малоновой кислоты (100 мг, 0,219 ммоля), 85%-ой фосфорной кислоты (3 мл) и воды (3 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, развели водой и нейтрализовали до рН 6 разбавленным №-1ОН и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли соляным раствором, высушили над безводным Мд§О4, профильтровали и сконцентрировали досуха для получения 61 мг желтой пены. Масло очистили при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, используя 10% ЭтОАц в гексане, как элюент для получения 41 мг указанного в заголовке соединения в виде рыже-коричневого твердого вещества, т. пл. 44-46°С.
1Н ЯМР (СБС13) δ 6,87 (8, 2Н), 6,36 (8, 1Н),
5,64 (Ьг8, 1Н), 4,21 (т, 1Н), 2,51 (т, 2Н), 2,37 (т, 2Н), 2,29 (8, 3Н), 2,27 (8, 3Н), 2,11 (8, 6Н), 2,02 (т, 2Н), 1,76 (т, 2Н), 0,86 (ΐ, 6Н) млн-1.
Пример 15. 1-(1-Этилпропил)-7-метил-5(2,4,6-триметилфенокси)-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-2-он.
К смеси [3-аминометил-6-метил-2-(2,4,6триметилфенокси)-пиридин-4-ил]-(1-этилпропил)-амин (100 мг, 0,292 ммоля) в сухом ТГФ добавили трифосген (34 мг, 0,114 ммоля) при
0°С. Реакционную смесь оставили постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Смесь быстро охладили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили и сконцентрировали досуха для получения 130 мг прозрачного масла. Твердое вещество очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 10% ЭтОАц в гексане как элюент, для получения 89 мг (82,4%) указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества, т. пл. 197-199°С.
1Н ЯМР (СБС13) б 6,86 (8, 2Н), 6,44 (8, 1Н),
5,14 (Ьг8, 1Н), 4,49 (8, 2Н), 4,20 (т, 1Н), 2,28 (8, 3Н), 2,22 (8, 3Н), 2,04 (8, 6Н), 1,67 (т, 4Н), 0,94 (ΐ, 6Н) млн-1.
Получение А. 2-Хлор-№[4-(1-этилпропиламино)-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин-3 -ил]-ацетамид.
Смесь 2-(2,4,6-триметилфенокси)-№-(1этилпропил)-6-метилпиридин-3,4-диамина (250 мг, 0,76 ммоля) и триэтиламина (0,11 мл, 0,76 ммоля) в 5 мл сухого ТГФ обработали хлорацетилхлоридом (0,06 мл, 0,76 ммоля) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь быстро охладили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили и сконцентрировали для получения 310 мг зеленых кристаллов, которые были очищены с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 10% этилацетата в гексане как элюент, для получения 280 мг (90%) указанного в заголовке соединения в виде рыже-коричневых кристаллов, т. пл. 152-154°С.
1Н ЯМР (СБС13) δ 8,07 (8, 1Н), 6,88 (8, 2Н),
6,16 (8, 1Н), 4,75 (Ьг8, 1Н), 4,25 (8, 2Н), 3,33 (т, 1Н), 2,30 (8, 3Н), 2,18 (8, 3Н), 2,08 (8, 6Н), 1,41,8(т, 4Н), 0,97(1, 6Н)млн-1.
Получение В. Диметиловый эфир 2-[4-(1этилпропиламино)-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин-3-ил-метил]-2-метилмалоновой кислоты.
Смесь метилдиметилмалоната (260 мг) и 60% гидрида натрия в масле (70 мг) в 4 мл ДМСО перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавили раствор 3хлорметил-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-4-ил-(1-этилпропил)-амина (200 мг) в 2 мл ДМСО. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь быстро охладили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили и сконцентрировали для получения сырого материала, который был очищен на силикагеле, используя от гексана до 10% этилацетата в гексане как элюент, для получения 137 мг диметилового эфира 2-[4-(1этилпропиламино)-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин-3-ил-метил]-2-метилмалоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы пунктирные возможные двойные связи;
    А является СК7;
    В является -СК1К2К10, -СК2К10ИНК1, -СК2К10ОК1, -СК2К10ЗК1 или -СОК2 и простой связью с И;
    И является азотом или СК4 и собой связан связан простой связью со всеми атомами, к которым он присоединен;
    Е является кислородом, С=О или СК6К12;
    К является С=О, кислородом или ИК8, когда он связан простой связью с обоими примыкающими атомами кольца, либо СК8, когда он связан двойной связью с примыкающим атомом кольца;
    О является ИК8, когда он связан простой связью с обоими примыкающими атомами кольца, либо Ν или СК8, когда он связан двойной связью с примыкающим атомом кольца;
    6-членное кольцо, которое содержит И, Е, К и О, может содержать одну двойную связь, от нуля до двух гетероатомов, представляющих собой кислород, и от нуля до двух С=О групп, где атомы углерода таких групп являются частью кольца, а атомы кислорода являются заместителями на этом кольце;
    К1 является С1-С6алкилом;
    К2 является С1-С12алкилом; С3-С8циклоалкилом или (С1-С6алкилен)(С3-С8циклоалкилом);
    К3 является С1-С4алкилом, -О(С1-С4алкилом) или -3(С1-С4алкилом);
    К4 является водородом;
    каждый К6 и К8, который присоединен к атому углерода, независимо выбран из водорода, С1-С2алкила, -О(С1-С2алкила), -3(С£С2алкила) или -С(=О)О(С1-С2алкила);
    К5 является замещенным фенилом или нафтилом, где каждая из упомянутых выше К5 групп замещена двумя или тремя заместителями К15, независимо выбранными из С1-С6алкила, -О(С1-С6алкила) и -3(С1-С6алкила);
    К7 является водородом;
    К10 является водородом;
    К12 является водородом; и
    Ζ является ИН, кислородом, серой или -И(С1С4алкилом);
    при условии, что (а) в шестичленных кольцах структур формулы I не может быть двух двойных связей, примыкающих друг к другу;
    или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
  2. 2. Соединение по п. 1, где В является -СНК1К2, К1 является С1-С6злкилом, и К2 является С1С6алкилом.
  3. 3. Соединение по п.2, где К3 является метилом, этилом или метокси.
  4. 4. Соединение по п.3, где А является СН.
  5. 5. Соединение по п.4, где И является Ν; Е— -К—С является СК®К12С(=О)-ИН, СК6К12С(=О)ИСН3, С(=О)-СК8=СК8, С(=О)-С(=О)-ИН.
  6. 6. Соединение по п.5, где СК6К12 является СН2.
  7. 7. Соединение по п.5, где СК8 является СН.
  8. 8. Соединение по п.5, где СК6К12 является СН2, и СК8 является СН.
  9. 9. Соединение по п.8, где К5 является диили тризамещенным фенилом, в котором два или три заместителя независимо выбраны из С1С4алкила и О-(С1-С4алкила).
  10. 10. Соединение по п.2, где В является СНК1К2, а кольцо, содержащее И, Е, К и С, является бензольным, пиридиновым или пиримидиновым кольцом.
  11. 11. Соединение по п.10, где К5 является диили тризамещенным фенилом, в котором два или три заместителя независимо выбраны из С1С4 алкила и О-(С1-С4алкила).
  12. 12. Соединение по п.2, где К5 является диили тризамещенным фенилом, в котором два или три заместителя независимо выбраны из С1С4алкила и О-(С1-С4алкила).
  13. 13. Соединение по п.1, где К3 является метилом, этилом или метокси; К6 и К8 независимо выбраны из водорода и метила; К5 является ди- или тризамещенным фенилом, в котором два или три заместителя могут быть независимо выбраны из С1-С4алкила и -О-(С1С4алкила); и Ζ является кислородом или ИН.
  14. 14. Соединение по п.1, где А является СН.
  15. 15. Соединение по п.1, где И является азотом, а Е—К является СН2-С=О.
  16. 16. Соединение по п.1, где И является азотом, Е—К является СН2-С=О или СН2-О, а С является ИН или ИСН3.
  17. 17. Соединение по п.1, выбранное из
    1-(1-этилпропил)-4,7-диметил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]пиразин-3-она;
    1-(1-этилпропил)-4,7-диметил-5-(2,4,6триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразина;
    1-(1-этилпропил)-7-метил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,4-Ь]пиразина;
    метилового эфира 1-(1-этилпропил)-7метил-2-оксо-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4тетрагидро[1,6]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
    изопропилового эфира 1-(1-этилпропил)-7метил-2-оксо-5-(2,4,6-триметилфенокси)-1,2,3,4 тетрагидро [1,6] нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
    1-(1 -этилпропил)-7-метил-5-(2,4,6-триметилфенокси)-3,4-дигидро-1Н-[1,6]нафтиридин2-она;
    1-(1 -этилпропил)-7-метил-5-(2,4,6триметилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидро-[1,6]нафтиридина;
    1-(1 -этилпропил)-7-метил-5-(2,4,6триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-3 -окса-1,6диазанафталина;
    1-(1 -этилпропил)-4,7-диметил-5-(2,4,6триметилфенокси)-1,4-дигидро-2Н-3 -окса-1,6диазанафталина;
    1-(1 -этилпропил)-3,7-диметил-5-(2,4,6триметилфенокси)-3,4-дигидро-1Н-3 -окса[1,6]нафтиридин-2-она и
    1-(1 -этилпропил)-3,3,6-триметил-4(2,4,6-триметилфенокси)-2,3-дигидро-1Нпирроло[3,2-с]пиридина.
EA199900083A 1996-08-06 1997-07-23 Замещенные пиридо- или пиримидосодержащие 6,6- или 6,7-бициклические производные EA003188B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2345396P 1996-08-06 1996-08-06
PCT/IB1997/000918 WO1998005661A1 (en) 1996-08-06 1997-07-23 Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900083A1 EA199900083A1 (ru) 1999-08-26
EA003188B1 true EA003188B1 (ru) 2003-02-27

Family

ID=21815208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900083A EA003188B1 (ru) 1996-08-06 1997-07-23 Замещенные пиридо- или пиримидосодержащие 6,6- или 6,7-бициклические производные

Country Status (41)

Country Link
US (1) US6492520B1 (ru)
EP (1) EP0920429B1 (ru)
JP (1) JP3345021B2 (ru)
KR (1) KR20000029843A (ru)
CN (1) CN1093130C (ru)
AP (1) AP1096A (ru)
AR (1) AR008829A1 (ru)
AT (1) ATE232863T1 (ru)
AU (1) AU709203B2 (ru)
BG (1) BG103143A (ru)
BR (1) BR9710808A (ru)
CA (1) CA2262692C (ru)
CO (1) CO4900060A1 (ru)
CZ (1) CZ292806B6 (ru)
DE (1) DE69719193T2 (ru)
DK (1) DK0920429T3 (ru)
DZ (1) DZ2289A1 (ru)
EA (1) EA003188B1 (ru)
ES (1) ES2191183T3 (ru)
GT (1) GT199700089A (ru)
HK (1) HK1021734A1 (ru)
HR (1) HRP970432B1 (ru)
ID (1) ID17980A (ru)
IL (1) IL128188A0 (ru)
IS (1) IS4948A (ru)
MA (1) MA24296A1 (ru)
NO (1) NO313293B1 (ru)
NZ (1) NZ333727A (ru)
OA (1) OA10970A (ru)
PA (1) PA8435201A1 (ru)
PE (1) PE97098A1 (ru)
PL (1) PL331602A1 (ru)
SA (1) SA97180334A (ru)
SK (1) SK14099A3 (ru)
TN (1) TNSN97135A1 (ru)
TR (1) TR199900228T2 (ru)
TW (1) TW550265B (ru)
UY (1) UY24655A1 (ru)
WO (1) WO1998005661A1 (ru)
YU (1) YU5399A (ru)
ZA (1) ZA976954B (ru)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
IL142893A0 (en) 1998-11-12 2002-04-21 Neurocrine Biosciences Inc Fused polyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
DK1129096T3 (da) 1998-11-12 2003-09-15 Neurocrine Biosciences Inc CRF-receptorantagonister og fremgangsmåder, der er relateret dertil
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
IL139197A0 (en) 1999-10-29 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
WO2001058489A1 (fr) * 2000-02-14 2001-08-16 Japan Tobacco Inc. Agents prophylactiques/therapeutiques contre le stress postoperatoire
AU2001234180A1 (en) * 2000-02-25 2001-09-03 Japan Tobacco Inc. Benzamide derivative and use thereof
US7235551B2 (en) * 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
MY141144A (en) * 2000-03-02 2010-03-15 Smithkline Beecham Corp 1, 5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido 4,5-dipyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
GB0011964D0 (en) 2000-05-18 2000-07-05 Suyal N Thick glass films with controlled refractive indices and their applications
WO2002059083A2 (en) 2000-10-23 2002-08-01 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
GB0117396D0 (en) 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6900205B2 (en) 2001-09-26 2005-05-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation 1,8-Naphthyridine derivatives and their use to treat diabetes and related disorders
ATE370952T1 (de) * 2002-04-19 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Neue verbindungen
FR2846657B1 (fr) * 2002-11-05 2004-12-24 Servier Lab Nouveaux composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
SI1625121T1 (sl) 2002-12-20 2010-04-30 Pfizer Prod Inc Derivati pirimidina za zdravljenje abnormalne rasti celic
GB0308208D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
EP1660092A2 (en) 2003-07-03 2006-05-31 Myriad Genetics, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
WO2005020910A2 (en) * 2003-08-27 2005-03-10 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 selective inhibitor and corticotropin releasing factor antagonist compositions for treating ischemic mediated cns disorders or injuries
EP1732541A4 (en) * 2004-04-07 2008-03-05 Takeda Pharmaceutical CYCLIC COMPOUNDS
JP2007537235A (ja) 2004-05-14 2007-12-20 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖の治療用ピリミジン誘導体
WO2005111022A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidines derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2005111016A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
TW200724142A (en) * 2005-03-25 2007-07-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7423042B2 (en) * 2005-03-25 2008-09-09 Glaxo Group Limited Compounds
KR20080002865A (ko) 2005-03-25 2008-01-04 글락소 그룹 리미티드 피리도[２,３-ｄ]피리미딘-７-온 및３,４-디히드로피리미도[４,５-ｄ]피리미딘-２(１ｈ)-온유도체의 제조 방법
MY145281A (en) * 2005-03-25 2012-01-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN101321742B (zh) 2005-05-26 2012-08-29 神经元系统公司 用于治疗视网膜疾病的组合物和方法
DE602006015861D1 (de) 2005-12-21 2010-09-09 Abbott Lab Antivirale verbindungen
ATE541844T1 (de) 2005-12-21 2012-02-15 Abbott Lab Antivirale verbindungen
US7915411B2 (en) 2005-12-21 2011-03-29 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP2345652A1 (en) 2005-12-21 2011-07-20 Abbott Laboratories Antiviral compounds
TWI399380B (zh) 2006-12-20 2013-06-21 Abbott Lab 抗病毒化合物
NZ593110A (en) 2008-12-09 2013-06-28 Gilead Sciences Inc pteridinone derivatives as MODULATORS OF TOLL-LIKE RECEPTORS
WO2010096426A2 (en) * 2009-02-20 2010-08-26 Emory University Compounds, compositions, methods of synthesis, and methods of treatment
EP2477987B1 (en) 2009-09-14 2018-01-10 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
HUE042374T2 (hu) 2012-06-13 2019-06-28 Incyte Holdings Corp Szubsztituált triciklusos vegyületek mint FGFR inhibitorok
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
EA035095B1 (ru) 2013-04-19 2020-04-27 Инсайт Холдингс Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
SI3143025T1 (sl) * 2014-05-15 2020-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Spojine za zdravljenje spinalne mišične atrofije
US10882868B2 (en) 2014-05-15 2021-01-05 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds for treating spinal muscular atrophy
US11116774B2 (en) 2014-07-11 2021-09-14 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of HIV
AU2015318061B2 (en) 2014-09-16 2018-05-17 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a toll-like receptor modulator
PT3461828T (pt) 2014-09-16 2021-01-26 Gilead Sciences Inc Métodos de preparação de moduladores dos recetores tipo toll
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CN113004278B (zh) 2015-02-20 2023-07-21 因赛特控股公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
EP3317278B1 (en) 2015-07-01 2021-04-14 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
KR20180073554A (ko) 2015-08-21 2018-07-02 알데이라 테라퓨틱스, 아이엔씨. 중수소화 화합물 및 이의 용도
LT3413892T (lt) 2016-02-12 2022-06-10 Cytokinetics, Incorporated Tetrahidroizochinolino dariniai
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US11028068B2 (en) 2017-07-25 2021-06-08 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
AU2018348174A1 (en) * 2017-10-10 2020-04-23 Aldeyra Therapeutics, Inc. Treatment of inflammatory disorders
AU2019262579A1 (en) 2018-05-04 2020-12-24 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
AU2019262195A1 (en) 2018-05-04 2020-12-24 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
WO2020033344A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
CA3113462A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Aldeyra Therapeutics, Inc. Formulations for treatment of dry eye disease
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
JP2022526917A (ja) 2019-03-26 2022-05-27 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 眼科用製剤およびその使用
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
BR112022007163A2 (pt) 2019-10-14 2022-08-23 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inibidores de fgfr
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4605642A (en) 1984-02-23 1986-08-12 The Salk Institute For Biological Studies CRF antagonists
US5063245A (en) 1990-03-28 1991-11-05 Nova Pharmaceutical Corporation Corticotropin-releasing factor antagonism compounds
GB9300059D0 (en) * 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
TW370529B (en) * 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
JP2895961B2 (ja) * 1992-12-17 1999-05-31 フアイザー・インコーポレイテツド Ｃｒｆアンタゴニストとしてのピロロピリミジン
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
TW574214B (en) * 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
MX9606504A (es) * 1994-06-16 1997-03-29 Pfizer Compuestos biciclicos.
JP2898887B2 (ja) * 1994-08-31 1999-06-02 沖電気工業株式会社 Ｉｃカードの読み取り装置
EP0729758A3 (en) * 1995-03-02 1997-10-29 Pfizer Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines to treat neuronal disorders and other diseases
KR100256707B1 (ko) * 1995-05-12 2000-05-15 해피 페너 데아자푸린 유도체; 새로운 부류의 crf1 특이 리간드
US6403599B1 (en) * 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
EP0778277B1 (en) * 1995-12-08 2003-06-25 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives as CRF antagonists
EA000803B1 (ru) 1996-02-07 2000-04-24 Жансен Фармасетика Н.В. Пиразолпиримидины как антагонисты крф рецепторов
TW477787B (en) 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same

Also Published As

Publication number Publication date
CA2262692C (en) 2002-06-11
ES2191183T3 (es) 2003-09-01
TW550265B (en) 2003-09-01
JP3345021B2 (ja) 2002-11-18
DZ2289A1 (fr) 2002-12-25
AP1096A (en) 2002-08-26
ZA976954B (en) 1999-02-05
EA199900083A1 (ru) 1999-08-26
US6492520B1 (en) 2002-12-10
EP0920429A1 (en) 1999-06-09
BG103143A (en) 1999-09-30
NZ333727A (en) 2000-09-29
IL128188A0 (en) 1999-11-30
AR008829A1 (es) 2000-02-23
NO990544L (no) 1999-03-31
ATE232863T1 (de) 2003-03-15
TNSN97135A1 (fr) 2005-03-15
HRP970432A2 (en) 1998-08-31
NO990544D0 (no) 1999-02-05
KR20000029843A (ko) 2000-05-25
PL331602A1 (en) 1999-08-02
NO313293B1 (no) 2002-09-09
CZ41199A3 (cs) 2000-01-12
PA8435201A1 (es) 1999-12-27
EP0920429B1 (en) 2003-02-19
IS4948A (is) 1999-01-19
DE69719193D1 (de) 2003-03-27
DE69719193T2 (de) 2003-09-25
GT199700089A (es) 1999-01-26
CZ292806B6 (cs) 2003-12-17
ID17980A (id) 1998-02-12
HK1021734A1 (en) 2000-06-30
MA24296A1 (fr) 1998-04-01
BR9710808A (pt) 1999-08-17
SK14099A3 (en) 2000-05-16
HRP970432B1 (en) 2002-10-31
CN1093130C (zh) 2002-10-23
DK0920429T3 (da) 2003-05-12
CN1227552A (zh) 1999-09-01
CA2262692A1 (en) 1998-02-12
YU5399A (sh) 2002-03-18
AU3356397A (en) 1998-02-25
PE97098A1 (es) 1999-01-12
UY24655A1 (es) 2000-09-29
AU709203B2 (en) 1999-08-26
TR199900228T2 (xx) 1999-03-22
CO4900060A1 (es) 2000-03-27
WO1998005661A1 (en) 1998-02-12
SA97180334A (ar) 2005-12-03
OA10970A (en) 2001-11-05
JP2000501116A (ja) 2000-02-02
AP9701052A0 (en) 1997-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003188B1 (ru) Замещенные пиридо- или пиримидосодержащие 6,6- или 6,7-бициклические производные
AU726771B2 (en) Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives
EP0923582B1 (en) Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
EP0765327A1 (en) Pyrazolo and pyrrolopyridines
JP2007532580A5 (ru)
JP2004203751A (ja) 置換６，６−ヘテロ二環式誘導体
US6875769B2 (en) Substituted6,6-hetero-bicyclicderivatives
JPH07620B2 (ja) 縮合イミダゾピリジン誘導体
MXPA99001309A (en) Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU