CZ292806B6 - Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty, farmaceutické kompozice na jejich bázi - Google Patents
Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty, farmaceutické kompozice na jejich bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292806B6 CZ292806B6 CZ1999411A CZ41199A CZ292806B6 CZ 292806 B6 CZ292806 B6 CZ 292806B6 CZ 1999411 A CZ1999411 A CZ 1999411A CZ 41199 A CZ41199 A CZ 41199A CZ 292806 B6 CZ292806 B6 CZ 292806B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- stress
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- induced
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 137
- 102100021752 Corticoliberin Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- -1 chloro, fluoro, bromo, iodo Chemical group 0.000 claims description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 23
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 16
- 101710113174 Corticoliberin Proteins 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 8
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 claims description 7
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 6
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 5
- 241000736355 Euthyroides Species 0.000 claims description 5
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 5
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 4
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 241001494479 Pecora Species 0.000 claims description 4
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 claims description 4
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 claims description 4
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 claims description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 claims description 4
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000010008 shearing Methods 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 claims description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 4
- ZZNOWBFPUVEVCB-UHFFFAOYSA-N 4,7-dimethyl-1-pentan-3-yl-5-(2,4,6-trimethylphenoxy)-2,3-dihydropyrido[3,4-b]pyrazine Chemical compound N1=C(C)C=C2N(C(CC)CC)CCN(C)C2=C1OC1=C(C)C=C(C)C=C1C ZZNOWBFPUVEVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UDVRULNSAYIBPD-UHFFFAOYSA-N 4,7-dimethyl-1-pentan-3-yl-5-(2,4,6-trimethylphenoxy)-2,4-dihydropyrido[4,3-d][1,3]oxazine Chemical compound N1=C(C)C=C2N(C(CC)CC)COC(C)C2=C1OC1=C(C)C=C(C)C=C1C UDVRULNSAYIBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OVXHMBWSSYKVNK-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1-pentan-3-yl-5-(2,4,6-trimethylphenoxy)-3,4-dihydro-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound N1=C(C)C=C2N(C(CC)CC)C(=O)CCC2=C1OC1=C(C)C=C(C)C=C1C OVXHMBWSSYKVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HEKPLUSTLZNSRS-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1-pentan-3-yl-5-(2,4,6-trimethylphenoxy)-3,4-dihydro-2h-1,6-naphthyridine Chemical compound N1=C(C)C=C2N(C(CC)CC)CCCC2=C1OC1=C(C)C=C(C)C=C1C HEKPLUSTLZNSRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VGHKHPSAAJNIBB-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1-pentan-3-yl-5-(2,4,6-trimethylphenoxy)-3,4-dihydro-2h-pyrido[3,4-b]pyrazine Chemical compound N1=C(C)C=C2N(C(CC)CC)CCNC2=C1OC1=C(C)C=C(C)C=C1C VGHKHPSAAJNIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 claims description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 claims description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- ZRPGMVFEQOQSGF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 7-methyl-2-oxo-1-pentan-3-yl-5-(2,4,6-trimethylphenoxy)-3,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(C)C=C2N(C(CC)CC)C(=O)C(C(=O)OC(C)C)CC2=C1OC1=C(C)C=C(C)C=C1C ZRPGMVFEQOQSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 claims 3
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 claims 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 abstract description 13
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 6
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002585 base Substances 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YHOBGCSGTGDMLF-UHFFFAOYSA-N sodium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Na+].CC(C)[N-]C(C)C YHOBGCSGTGDMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 125000004899 1-ethylpropylamino group Chemical group C(C)C(CC)N* 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CJERNBGBGBNILW-UHFFFAOYSA-N 4,7-dimethyl-1-pentan-3-yl-5-(2,4,6-trimethylphenoxy)-2h-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-one Chemical compound N1=C(C)C=C2N(C(CC)CC)CC(=O)N(C)C2=C1OC1=C(C)C=C(C)C=C1C CJERNBGBGBNILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSWCSSDNGNKUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[6-methyl-4-(pentan-3-ylamino)-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound CCC(CC)NC1=CC(C)=NC(OC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1NC(=O)CCl YSWCSSDNGNKUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QPODMWQOZKLDOV-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1-pentan-3-yl-5-(2,4,6-trimethylphenoxy)-2,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3-one Chemical compound N1=C(C)C=C2N(C(CC)CC)CC(=O)NC2=C1OC1=C(C)C=C(C)C=C1C QPODMWQOZKLDOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N [amino(dimethyl)silyl]methane Chemical compound C[Si](C)(C)N KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- SGDINNZGYDHHKM-UHFFFAOYSA-N dilithium;trimethylsilylazanide Chemical compound [Li+].[Li+].C[Si](C)(C)[NH-].C[Si](C)(C)[NH-] SGDINNZGYDHHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTAFOWXMJZNNMY-UHFFFAOYSA-N methyl 7-methyl-2-oxo-1-pentan-3-yl-5-(2,4,6-trimethylphenoxy)-3,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(C)C=C2N(C(CC)CC)C(=O)C(C(=O)OC)CC2=C1OC1=C(C)C=C(C)C=C1C DTAFOWXMJZNNMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical class OC=1C=CNN=1 XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIHGOUCHARGSHH-UHFFFAOYSA-N 3,3,6-trimethyl-1-pentan-3-yl-4-(2,4,6-trimethylphenoxy)-2h-pyrrolo[3,2-c]pyridine Chemical compound CCC(CC)N1CC(C)(C)C2=C1C=C(C)N=C2OC1=C(C)C=C(C)C=C1C ZIHGOUCHARGSHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPWITOXBZTUXQO-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)-6-methyl-n-pentan-3-yl-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridin-4-amine Chemical compound CCC(CC)NC1=CC(C)=NC(OC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1CN QPWITOXBZTUXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- TURWXBQPPKQQIC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-oxobutylamino)butylamino]butanal Chemical compound O=CCCCNCCCCNCCCC=O TURWXBQPPKQQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXJXXGCWKAUWAN-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-n-pentan-3-yl-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridine-3,4-diamine Chemical compound CCC(CC)NC1=CC(C)=NC(OC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1N GXJXXGCWKAUWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZJBIBIKKQDVQS-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1-pentan-3-yl-5-(2,4,6-trimethylphenoxy)-2,4-dihydropyrido[4,3-d][1,3]oxazine Chemical compound N1=C(C)C=C2N(C(CC)CC)COCC2=C1OC1=C(C)C=C(C)C=C1C MZJBIBIKKQDVQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOPBMTDUHLEN-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1-pentan-3-yl-5-(2,4,6-trimethylphenoxy)-3,4-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-2-one Chemical compound N1=C(C)C=C2N(C(CC)CC)C(=O)NCC2=C1OC1=C(C)C=C(C)C=C1C ZDZOPBMTDUHLEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYVLDHBRNILEFL-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1-pentan-3-yl-n-(2,4,6-trimethylphenyl)-2,4-dihydropyrido[4,3-d][1,3]oxazin-5-amine Chemical compound N1=C(C)C=C2N(C(CC)CC)COCC2=C1NC1=C(C)C=C(C)C=C1C IYVLDHBRNILEFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXPWXMGDXJUPHY-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1-pentan-3-yl-n-(2,4,6-trimethylphenyl)-3,4-dihydro-2h-1,6-naphthyridin-5-amine Chemical compound N1=C(C)C=C2N(C(CC)CC)CCCC2=C1NC1=C(C)C=C(C)C=C1C AXPWXMGDXJUPHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940122010 Corticotropin releasing factor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010056643 Corticotropin-Releasing Hormone Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100032165 Corticotropin-releasing factor-binding protein Human genes 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 description 1
- 206010036595 Premature delivery Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical group [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- GKJBBBIOQLNZJG-UHFFFAOYSA-N [6-methyl-4-(pentan-3-ylamino)-2-(2,4,6-trimethylanilino)pyridin-3-yl]methanol Chemical compound CCC(CC)NC1=CC(C)=NC(NC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1CO GKJBBBIOQLNZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KURZCZMGELAPSV-UHFFFAOYSA-N [Br].[I] Chemical group [Br].[I] KURZCZMGELAPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- MAPRDOKILZKGDP-UHFFFAOYSA-N bromo-chloro-iodomethanesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C(Cl)(Br)I MAPRDOKILZKGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- USTQSEJKTIDFAG-UHFFFAOYSA-N carboxysulfamoyl-diethyl-propylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CCC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)NC(O)=O USTQSEJKTIDFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WIVXEZIMDUGYRW-UHFFFAOYSA-L copper(i) sulfate Chemical compound [Cu+].[Cu+].[O-]S([O-])(=O)=O WIVXEZIMDUGYRW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002769 corticotropin releasing factor antagonist Substances 0.000 description 1
- 108010083720 corticotropin releasing factor-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- FVLNMICLTOMLAY-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[[6-methyl-4-(pentan-3-ylamino)-2-(2,4,6-trimethylanilino)pyridin-3-yl]methyl]propanedioate Chemical compound CCC(CC)NC1=CC(C)=NC(NC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1CC(C(=O)OC)C(=O)OC FVLNMICLTOMLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQNNAINVXORIZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[[6-methyl-4-(pentan-3-ylamino)-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridin-3-yl]methyl]propanedioate Chemical compound CCC(CC)NC1=CC(C)=NC(OC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1CC(C(=O)OC)C(=O)OC JVQNNAINVXORIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJOGEHITFKFXSS-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl 2-[[6-methyl-4-(pentan-3-ylamino)-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridin-3-yl]methyl]propanedioate Chemical compound CCC(CC)NC1=CC(C)=NC(OC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1CC(C(=O)OC(C)C)C(=O)OC(C)C CJOGEHITFKFXSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty obecného vzorce I. Tyto sloučeniny jsou antagonisty faktoru (hormonu) uvolňujícího kortikotropin, CRF, (CRH).ŕ
Description
Vynález se týká pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklických derivátů a farmaceutických kompozic na bázi těchto sloučenin. Substituované heterocyklické deriváty podle vynálezu vykazují antagonistickou účinnost proti faktoru (hormonu) uvolňujícímu kortikotropin, CRF, (CRH).
Dosavadní stav techniky
Antagonisty CRF jsou zmiňovány v US patentech 4 605 642 a 5 063 245, které se týkají peptidů a pyrazolinonů. Antagonistů CRF se rovněž týkají následující dokumenty: patentová přihláška WO 95 33750 podaná 6. června 1995 a zveřejněná 14. prosince 1995, kde jsou USA určeným státem; patentová přihláška WO 95 34563 podaná 18. května 1995 a zveřejněná 21. prosince 1995, kde jsou USA určeným státem, US patent 6 227 250, PCT patentová přihláška WO 95 10506 podaná 12. října 1993 a zveřejněná 20. dubna 1995 a US patent 4 996 230. Všechny tyto dokumenty jsou zde citovány náhradou ze přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.
Důležitost antagonistů CRF je objasněna v literatuře, viz například P. Black, Scientifíc Američan Science & Medicine, 1995, str. 16 až 25; T. Lovenberg et al., Current Pharmaceutical Design, 1995, 1, 305 až 316 a výše uvedený US patent 5 063 245. Nedávný přehled různých účinností, které antagonisty CRF vykazují, je možno nalézt v publikaci M. J. Owens et al., Pharm. Rev. sv. 43, str. 425 až 473 (1991). Také celý obsah této citace je relevantní pro popis tohoto vynálezu. Na základě výzkumu popsaného v těchto dvou a v jiných citacích jsou antagonisty CRF považovány za účinné při léčbě širokého rozsahu chorob se vztahem ke stresu, poruch nálady, jako je deprese, depresivní fáze, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese u zneužitých dětí, poporodní deprese, dysthemie, bipolámí poruchy a cyklothymie; syndrom chronické únavy; poruchy vztahu k jídlu, jako je anorexia nervosa a bulimia nervosa; generalizovaná úzkostná porucha; panika porucha; fóbie; obsesivně-kompulzivní porucha, posttraumatická stresová porucha, percepce bolesti, jako je fibromyalgie; bolest hlavy; gastrointestinální poruchy; hemorrhagický stres; diarrhea; pooperační ileus, přecitlivělý tračník; syndrom dráždivého střeva; Crohnova choroba; spastický tračník; zánětlivé choroby, jak revmatoidní arthritis a osteoarthritis; bolest; astma; psoriasis; alergie; osteoporóza; předčasný porod; neurodegenerativní choroby, jako Alzheimerova choroba, senilní demence Alzheimerova typu, multiinfarktová demence, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba; úraz hlavy; ischemické poškození neuronů; excitotoxické poškození neuronů; epilepsie; mrtvice; poranění míchy; psychosociální nanismus; euthyroidní chorobný syndrom; syndrom nevhodného antidiarrheického hormonu; obezita; závislost na chemických látkách a návyk na ně; symptomy po odnětí drog a alkoholu; neplodnost; rakovina; svalové křeče; inkontinence moči; hypoglykémie a imunitní dysfunkce, jako imunitní dysfunkce indukované stresem, potlačení imunity a infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti; a stresem indukované infekce u lidí a zvířat.
O sloučeninách podle vynálezu se také předpokládá, že budou působit jako inhibitory proteinu vázajícího CRH, a budou proto užitečné při léčení poruch, jejichž léčení lze provádět nebo usnadňovat inhibici tohoto proteinu. Jako příklady takových poruch je možno uvést Alzheimerovu chorobu a obezitu.
-1 CZ 292806 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty obecného vzorce I
kde přerušovaná čára představuje vždy případnou dvojnou vazbu;
A představuje dusík nebo skupinu CH;
B představuje skupinu CHR'R2;
D představuje dusík;
E představuje skupinu CH2 nebo C=O;
G představuje skupinu CHR8 nebo NR8, kde R8 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo dusík nebo skupinu CR?, když je k sousednímu kruhovému atomu vázán dvojnou vazbou;
K představuje skupinu -C(O), -CHR8, kde R8 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku; kyslík, -OCH3, NR8, kde R? představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a -CH(COO-alkyl) s 1 a 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo když je K vázán dvojnou vazbou k sousednímu kruhovému atomu, potom představuje dusík nebo skupinu CR8, kde R8 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
šestičlenný kruh, který obsahuje D, E, K a G může obsahovat 1 až 3 dvojné vazby;
R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou;
R2 představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu až tři dvojné nebo trojné vazby;
R3 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, fluor, brom, jod, skupinu -S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -SOr-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;
R5 přestavuje fenylskupinu, která je substituována třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; a
Z představuje skupinu NH, kyslík nebo síru;
přičemž však v šestičlenných kruzích v obecném vzorci I se nemohou vyskytovat dvě dvojné vazby vedle sebe, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Jako příklady konkrétnějších významů sloučenin obecného vzorce I je možno uvést sloučeniny následujících obecných vzorců, kde (R)n představuje 0 až 2 substituenty definované výše u obecného vzorce I.
-3CZ 292806 B6
Β Β
-4CZ 292806 B6
-5CZ 292806 B6
-6CZ 292806 B6
-7CZ 292806 B6
V konkrétnějších provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR/R2, v níž R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou; a R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
V jiném konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje methylskupinu, ethylskupinu, chlor nebo methoxyskupinu; R8 představuje každý to nezávisle vodík nebo methylskupinu; R’ představuje dichlor- nebo trichlorsubstituovanou fenylskupinu; a Z představuje kyslík nebo skupinu NH; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
-8CZ 292806 B6
V ještě dalším konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde E---K představuje skupinu CH2CH2, CH2-C=O nebo (C=O)-CH2 a G představuje skupinu
CH2, CHCH3 nebo C(CH3)2; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
V ještě dalším konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde E---K představuje skupinu CH2CH2, CH=CH, CH2-C=O, (C=O)-CH2 nebo CH2-0 a G představuje skupinu NH nebo NCH3, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Následuje popis některých dalších výhodných provedení sloučenin podle vynálezu.
Jedná se o sloučeniny obecného vzorce I, kde
- R3 představuje methylskupinu, ethylskupinu, chlor nebo methoxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli;
_ e---K---G představuje skupinu C(=O)CR8=CR8, C(=O>CHR8NH, C(=O)-CHR8NCH3, C(=O)-C(=O)-NH nebo C(=O)Ax=O)-CH2 a jejich farmaceuticky vhodné soli;
- E---K---G představuje skupinu C(=O)CR8=CR8, C(=O>-CHR8NH, C(=O)-CHR8-
NCH3, C(=O)-C(=O)-NH nebo představuje skupinu CH; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Jako zcela konkrétní pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle vynálezu je možno uvést l-(l-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on;
l-(l-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin;
l-(l-ethoxypropyI)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin;
methylester l-(l-ethylpropyl)-7-methyl-2-oxo-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro[l,6]naftyridin-3-karboxylové kyseliny;
izopropylester l-(l-ethylpropyl)-7-methyl-2-oxo-5-(2,4,6-triniethylfenoxy)-l,2,3,4~tetrahydro[l ,6]naftyridin-3-karboxylové kyseliny;
l-(l-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-3,4-dihydro-lH-[l,6]naftyridin-2-on; l-(l-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro[l,6]naftyridin;
1-(1 -ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l ,4-dihydro-2H-3-oxa-l ,6-diazanaftalen;
l-(l-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,4-dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalen; a l-(l-ethylpropyl)-3,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy-3,4-dihydro-lH-3-oxa[l,6]naftyridin-2-on;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice pro léčbu, prevenci nebo inhibici (a) chorob, jejichž léčbu je možno provádět nebo usnadňovat antagonizací CRF, jako jsou choroby, jejichž vznik je vyvolán nebo usnadněn CRF, nebo (b) chorob zvolených ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, jako je revmatoidní arthritis a osteoarthritis, bolest, astma, psoriasis alergie; generalizovaných úzkostných poruch; paniky; fóbií; obsesivně-kompulzivní poruchy; posttraumatické stresové poruchy; poruch spánku indukovaných stresem; percepce bolesti, jako
-9CZ 292806 B6 je fibromyalgie; poruch nálady, jako jsou deprese, jako depresivní fáze, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese u zneužitých dětí, poruchy nálady spojené s premenstruačním syndromem a poporodní deprese; dysthemie; bipolámích poruch; cyklothymie; syndromu chronické únavy; bolesti hlavy vyvolané stresem; rakoviny; syndromu dráždivého střeva; Crohnovy choroby; spastického tračníku; pooperační neprůchodnosti střev; vředů; diarrhey; horečky vyvolané stresem; infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV); neurodegenerativních chorob, jako Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby a Huntingtonovy choroby; gastrointestinálních chorob; poruch vztahu k jídlu, jako anorexia abulimia nervosa; hemorrhagického stresu; závislostí a návyků na chemických látkách (například závislostí a návyků na chemických látkách (například závislosti na alkoholu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo jejich látkách); symptomů po odnětí alkoholu a drog; psychotických epizod indukovaných stresem; euthyroidního chorobného syndromu; syndromu nevhodného antidiarrheického hormonu (ADH); obezity; neplodnosti; poranění hlavy; poranění míchy; ischemického poškození neuronů (například cerebrální ischemie, jako ischemie podvěsku mozkového); excitotoxického poškození neuronů; epilepsie; mrtvice; imunitních dysfunkcí, jako imunitních dysfunkcí indukovaných stresem (napříldad stresového syndromu vepřů, kinetóz hovězího skotu, paroxysmální fibrilace u koní, dysfunkce indukované omezeným pohybem u kuřat, stresu po ostříhání u ovcí nebo stresu u psů vyvolaného interakcí člověk-zvíře); svalových křečí; inkontinence moči; senilní demence Alzheimerova typu; multiinfarktové demence; amyotrofické laterální sklerózy; hypertenze; tachykardie; městnavého srdečního selhání; osteoporózy; předčasného porodu; a hypoglykemie u savců, která obsahuje pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklický derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčbu takové choroby, a farmaceuticky vhodný nosič.
Konečně jsou předmětem vynálezu také pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití pro léčení, prevenci nebo inhibici (a) chorob, jejichž léčbu je možno provádět nebo usnadňovat antagonizací CRF, jako jsou například choroby, jejichž vznik je vyvolán nebo usnadněn CRF, nebo (b) chorob zvolených ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, jako je revmatoidní arthritis a osteoarthritis, bolest, astma, psoriasis a alergie; generalizovaných úzkostných poruch; paniky; fóbií; obsesivně-kompulzivní poruchy; posttraumatické stresové poruchy; poruch spánku indukovaných stresem; percepce bolesti, jako je fibromyalgie; poruch nálady, jako jsou deprese, jako depresivní fáze, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese u zneužitých dětí, poruchy nálady spojené s premenstruačním syndromem a poporodní deprese; dysthemie; bipolárních poruch; cyklothymie; syndromu chronické únavy; bolesti hlavy vyvolané stresem; rakoviny; syndromu dráždivě střeva; Crohnovy choroby; spastického tračníku; pooperační neprůchodnosti střev; vředů; diarrhey; horečky vyvolané stresem; infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV); neurodegenerativních chorob, jako Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby a Huntingtonovy choroby; gastrointestinálních chorob; poruch vztahu k jídlu, jako anorexia a bulimia nervosa; hemorrhagického stresu; závislostí na návyků na chemických látkách (například závislosti na alkoholu, nikotinu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo jiných látkách); symptomů po odnětí alkoholu a drog; psychotických epizod indukovaných stresem; euthyroidního chorobného syndromu; syndromu nevhodného antidiarrheického hormonu; obezity; neplodnosti; poranění hlavy; poranění míchy; ischemického poškození neuronů (například cerebrální ischemie, jako ischemie podvěsku mozkového); excitotoxického poškození neuronů; epilepsie; mrtvice; imunitních dysfunkcí, jako imunitních dysfunkcí indukovaných stresem (například stresového syndromu vepřů, kinetóz hovězího skotu, paroxysmální fibrilace u koní, dysfunkce indukované omezených pohybem u zvířat, stresu po ostříhání u ovcí nebo stresu u psů vyvolaného interakcí člověk-zvíře); svalových křečí; inkontinence moči; senilní demence Alzheimerova typu; multiinfarktové demence; amyotrofické laterální sklerózy; hypertenze; tachykardie; městnavého srdečního selhání; osteoporózy; předčasného porodu; a hypoglykemie u savců.
Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklických derivátů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí se zejména používá pro léčení nebo prevenci chorob nebo stavů u savců, včetně člověka, kdy toto léčení nebo prevenci je možno provádět nebo usnadňovat
-10CZ 292806 B6 inhibicí vazebného proteinu CRH. V souladu s tím je předmětem vynálezu také farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci chorob nebo stavů u savců, včetně člověka, kdy toto léčení nebo prevenci je možno provádět nebo usnadňovat inhibicí vazebného proteinu CRH, která obsahuje pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bi-cyklický derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství inhibujícím vazebný protein CRH, a farmaceuticky vhodný nosič.
Alkylskupiny, jakož i alkylové části jiných skupin uváděné v tomto textu (například v alkoxyskupině) mohou být lineární nebo rozvětvené nebo cyklické (například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl), nebo mohou být lineární nebo rozvětvené a obsahovat cyklické zbytky.
Při výrobě sloučenin podle vynálezu se uplatňují intermediámí sloučeniny obecného vzorce Π a ΙΠ
(II) (III), kde T představuje chlor, brom, jod nebo skupinu -OSO2CF3; U představuje kyanoskupinu, skupinu -COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, chlor, brom, jod, skupinu -OSO2CF3, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu, když D představuje uhlík, nebo U představuje vodík, když D představuje dusík.
Do rozsahu vynálezu spadají všechny optické izomeiy a jiné stereoizomery sloučenin obecného vzorce I. V případě, že sloučeniny obsahují jedno nebo více center chirality, jsou předmětem vynálezu racemické směsi, jakož i jednotlivé enantiomery a diastereomery takových sloučenin, a dále jejich směsi.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadají sloučeniny, které jsou jinak shodné svýše popsanými sloučeninami, ale jeden nebo více atomů vodíku, dusíku nebo uhlíku v nich je nahrazeno jejich izotopy (například izotopy tritia nebo uhlíku C14). Takové sloučeniny jsou užitečné jako prostředky při výzkumu a diagnostice, při metabolických farmakokinetických studiích a vazebných zkouškách.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Sloučeniny obecných vzorců Π, ΙΠ a IV
-11CZ 292806 B6
kde M představuje chlor, brom, jod nebo skupinu -OSO2CF3 nebo ZR5; P představuje skupinu NH, CHCN nebo CHCOO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; Q představuje aminoskupinu, skupinu (alkyl)CH(COO-alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku 5 v každé další alkylové části, alkyl-CN se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyskupinu nebo merkaptoskupinu a A, B, D, E, Ka G mají význam uvedený výše, jsou užitečné jako meziprodukty pro syntézu sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny a kompozice podle vynálezu je možno připravovat dále popsanými postupy. V násle10 dujících schématech a navazující diskusi mají obecné symboly R1 až R14, A, B, D, Ε, K, G, Z, T,
Μ, P, Q a U, přerušovaná čára a obecné vzorce I, Π, ΙΠ a IV význam uvedený výše, pokud není uvedeno jinak.
- 12CZ 292806 B6
(IV-b) n = 1,2 (IV-a)
Y = O.SneboNR8
(I-d)
-13CZ 292806 B6
S c h e in a 2
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce Π s odpovídající sloučeninou obecného vzorce R5ZH. Tato reakce se obvykle provádí popřípadě za použití rozpouštědla, za přítomnosti báze, při teplotě od asi 0 do asi 270 °C za tlaku od asi 96,18 do asi 2061 kPa. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést tetrahydrofuran (THF), acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO), aceton, alkoholy se 2 až 15 atomy uhlíku, chloroform, dioxan, chlorbenzen, benzen, toluen, xylen, sulfolan, pyridin, chinolin, 2,4,6trimethylpyridin, acetamid, dialkylacetamid s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a l-methyl-2-pyrrolidion (NMP).
Když Z představuje skupinu NH, potom sloučenina obecného vzorce RSZH použitá v přebytku může sloužit jako reakční činidlo i jako báze. Jako příklady dalších bází odlišných od sloučenin obecného vzorce R5ZH je možno uvést uhličitan draselný, hydrid sodný, hydrid draselný, alkoxidy sodné s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxidy draselné s 1 až 4 atomy uhlíku, sodík, amid sodný, trialkylaminy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, organické sloučeniny lithia nebo sodíku, jako n-butyllithium, sek.butyllithium, terc.butyllithium, lithiumdiizopropylamid, lithiumbis(trimethylsilyl)amid, natriumdiizopropylamid nebo natriumbis(trimethylsilyl)amid, a organokovové báze, jako Grignardova činidla. Tato reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle (například tetrahydrofuraňu, dioxanu, sulfolanu, dimethylsulfoxidu, toluenu, dimethylformamidu nebo l-methyl-2-pyrrolidinonu, za případné přítomnosti přídavného katalyzátoru, jako halogenidu, oxidu nebo síranu mědi (například jodidu měďného, bromu měďného, oxidu měďného, chloridu měďného, síranu měďného, jodidu měďnatého, bromidu
-14CZ 292806 B6 měďnatého, chloridu měďnatého nebo oxidu měďnatého), soli palladia v oxidačním stavu 0, jako tetrakis(trifenylfosfín)palladia(O), palladnaté soli, jako octanu palladnatého (Pd)OAc)2, kde OAc představuje acetátovou skupinu) s racemickým nebo (R)- nebo (S)-2,2-bis(difenylfosfino)-l,lbinaftylem (BINAP), při asi teplotě místnosti až asi 270 °C.
Když Z představuje kyslík nebo síru, je možno použít báze, která je schopna deprotonovat sloučeninu obecného vzorce RSZH, jako uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, sodíku, amidu sodného, hydridu alkalického kovu, jako hydridu sodného nebo draselného, alkoxidu sodného s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxidu draselného s 1 až 4 atomy uhlíku, amidu sodného, trialkylaminu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo organokovové báze, jako je n-butyllithium, sek.butyllithium, terc.butyllithium, lithiumdiizopropylamid, lithiumbis(trimethylsilyl)amid, natriumdiizopropylamid nebo natriumbis(trimethylsilyl)amid. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 180, přednostně od asi 50 do asi 140 °C. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, sulfolan, dioxan a l-methyl-2-pyrrolidinon.
Když Z představuje skupinu CHCN nebo CHCOO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, je možno použít báze, která je schopna deprotonovat sloučeninu obecného vzorce R5ZH, jako hydridu alkalického kovu (například hydridu sodného nebo draselného), alkoxidu sodného s 1 až 4 atomy uhlíku nebo organokovové báze, jako je n-butyllithium, se^-butyllithium, terc-butyllithium, lithiumdiizopropylamid, lithiumbis(trimethylsilyl)amid, natriumdiizopropylamid nebo natriumbis(trimethylsilyl)amid, ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, dimethylsulfoxidu, dioxanu, methylenchloridu, chloroformu, toluenu, xylenu, benzenu nebo alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Když Z představuje skupinu CR13CN, je sloučeniny obecného vzorce I možno připravovat reakcí odpovídajících sloučenin, kde Z představuje skupinu CHCN, nejprve sbází, jako je hydrid alkalického kovu, jako hydrid sodný nebo draselný, n-butyllithium, sek.butyllithium, terc.butyllithium, lithiumdiizopropylamid, lithiumbis(trimethylsilyl)amid nebo natriumdiizopropylamid, a následnou reakcí se sloučeninou obecného vzorce R13L, kde L představuje odstupující skupinu, jako jod, chlor, brom, methansulfonátovou skupinu (OMs) nebo toluensulfonátovou skupinu (OTs).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu CHR13, je možno připravovat kyselou hydrolýzou (například za použití 85% kyseliny fosforečné) odpovídající sloučeniny, kde Z představuje CRf3CN, a následnou dekarboxylací za zahřívání v olejové lázni o teplotě od asi 120 do asi 180 °C. Další alkylací za přítomnosti báze a sloučeniny obecného vzorce R14L, kde L má výše uvedený význam, se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu CR15R14.
Když Z představuje skupinu N-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, je sloučeniny obecného vzorce I možno připravovat reakcí odpovídající sloučeniny, kde Z představuje skupinu NH, nejprve s bází a poté se sloučeninou obecného vzorce alkyl-L s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde L má výše uvedený význam. Jako báze je například možno použít lithiumdiizopropylamid. Jako příklady vhodných rozpouštědel lze uvést tetrahydrofuran, methylenchlorid (CH2C12), dimethylsulfoxid, DMP, l-methyl-2-pyrrolidinon a dioxan. Reakční teplota leží v rozmezí od asi 20 do asi 150 °C, přednostně od asi teploty místnosti do asi 100 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde D představuje uhlík a B představuje skupinu -NR*R2, -OCHRjR2 nebo -SCHR^2, je možno připravovat reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, kde U představuje chlor, brom nebo jod, se sloučeninou obecného vzorce BH za přítomnosti báze, podobnými postupy, jaké jsou popsány výše pro převádění sloučenin obecného vzorce Π na sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde D představuje uhlík a B představuje skupinu -CR^R10, -C(=CR2R”)R1, -CR2R1oNHR1, -CR^OR1, -CR2R1oSR' nebo -COR2, je možno připravovat
- 15CZ 292806 B6 reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, kde U představuje kyanoskupinu, s Grignardovým činidlem obsahujícím požadovanou skupinu R2 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu COR2. Následnou reakcí s Grignardovým činidlem, které obsahuje požadovanou skupinu R1, se získá sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu-CR1R2(OH).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CR,R2R11 nebo -CÍOCR^^jR1, je možno připravovat za použití obvyklých postupů známých odborníkům v tomto oboru. Tak se například sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CCOHjR^2, nechá reagovat s kyselinou, jako koncentrovanou kyselinou sírovou, v kyselině octové, nebo Burgessovou vnitřní solí, jako methylester (karboxysulfamoyl)triethylamoniumhydroxidu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -C(=CR2Rn)R . Hydrogenací sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -C(=CR2RU)R1, za použití palladia na uhlíku (Pd/C) nebo oxidu platičitého, jako katalyzátoru, postupy známými odborníkům v tomto oboru se získá sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHRJr2. Reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CR'R2(OH), s diethylaminosulíúrtrifluoridem nebo trifenylfosfinem/tetrachlormethanem, se získá sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CR^^ (za použití diethylaminosulfurtrifluoridu) nebo -CR1R2C1 (za použití trifenylfosfinu/tetrachlormethanu).
Redukcí sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -COR2, tetrahydroboritanem sodným, ve vhodném inertním rozpouštědle, jako alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, přednostně methanolu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 100 °C, přednostně při asi teplotě místnosti až asi 60 °C, se získá sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR2OH. Alkylací sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR2OH, alkylhalogenidem (jako alkyljodidem) za přítomnosti báze, jako hydridu sodného, hydridu sodného nebo draselného nebo natrium- nebo lithiumbis(trimethylsilylamidu, při asi teplotě místnosti, se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR^R1. Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CR2R10NHR1, je také možno připravovat obvyklými postupy, jako reduktivní aminací odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -COR2, vhodným aminem a redukčním činidlem (jako natriumkyanborhydridem nebo natriumtriacetoxyborhydridem) ve vhodném inertním rozpouštědle, jako nižším alkanolu nebo kyselině octové.
Sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, kde U představuje skupinu CN, je možno připravit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, kde U představuje chlor, brom, jod nebo skupinu -OCOCF3, s kyanidem draselným nebo kyanidem měďným v dimethylsulfoxidu, tetrahydrofuranu, methylenchloridu, toluenu nebo dimethylformamidu, popřípadě za přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia v oxidačním stavu 0 nebo dvojmocného palladia při teplotě od asi teploty místnosti do asi 180 °C, přednostně při asi teplotě zpětného toku.
Sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, kde U představuje chlor, brom jod nebo skupinu -COCF3, je možno připravovat z odpovídajících sloučenin obecného vzorce ΙΠ, kde U představuje hydroxyskupinu nebo aminoskupinu. Sloučeninu obecného vzorce ΙΠ, jde U představuje halogen nebo skupinu -OCOCF3, lze připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce ΙΠ, kde U představuje aminoskupinu, se sloučeninou obecného vzorce alkyl-O-N=O s 1 až 5 atomy uhlíku a halogenidem měďnatým ve vhodném rozpouštědle, jako acetonitrilu, acetonu, toluenu, methylenchloridu nebo dichlorethanu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku. Tato reakce se přednostně provádí v acetonitrilu při teplotě zpětného toku.
Sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, kde U představuje chlor nebo brom, je možno připravovat reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, kde U představuje hydroxyskupinu, se sloučeninou obecného vzorce POX3, kde X představuje chlor nebo brom, popřípadě za přítomnosti dialkylanilinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí. Tuto reakci lze provádět in substancia nebo v rozpouštědle, jako dimethylformamidu, dichlorethanu nebo methylenchloridu, při teplotě
-16CZ 292806 B6 od asi 100 do asi 180 °C. Sloučeniny obecného vzorce ΠΙ, kde U představuje skupinu -OTf (kde Tf představuje trifluormethansulfonátovou skupinu), lze vyrábět reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, kde U představuje hydroxyskupinu, se sloučeninou Tf2O, za přítomnosti báze, jako trialkylaminu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo pyridinu nebo vhodného derivátu pyridinu (například dimethylaminopyridinu) ve vhodném rozpouštědle, jako methylenchloridu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, chloroformu nebo tetrahydrofuranu. Reakcí sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, kde U představuje skupinu OTf, se sloučeninou obecného vzorce KX, NaX nebo CuX (kde X představuje chlor, brom nebo jod) ve vhodném rozpouštědle, jako dimethylformamidu, dimethylacetamidu, N-methylpyrrolidonu (NMP)nebo dimethylsulfoxidu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 180 °C se získá sloučenina obecného vzorce ΙΠ, kde U představuje chlor, brom nebo jod.
Sloučeniny obecného vzorce I, Π a ΙΠ, kde Za R5 mají význam uvedený výše u obecného vzorce I a R3 představuje skupinu -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku (dále označovanou jako R20), je možno připravovat reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R3 představuje chlor, brom, skupinu OTs nebo jod, s nukleofilním činidlem obecného vzorce R20H, kde R20H představuje alkanol s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkanthiol s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě za přítomnosti organické nebo anorganické báze. Jako vhodné báze je možno uvést sodík, hydrid sodný, hydrid draselný, lithiumdiizopropylamid, lithiumbis(trimethylsilyl)amid a natriumdiizopropylamid. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje fluor, je možno připravovat reakcí odpovídající sloučeniny, kde R3 přestavuje chlor, brom jod, skupinu -OCOCF3 nebo -OSO2CF3, s tetrabutylamoniumfluoridem, fluoridem draselným nebo jiným vhodným fluoridovým činidlem, za použití obvyklých postupů známých odborníkům v tomto oboru.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje O, S nebo NR8, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce IV-a, způsobem znázorněným ve schématu 1. Při postupu podle schématu 1 je sloučeniny obecného vzorce IV-b možno připravit reakcí vhodné sloučeniny obecného vzorce IV-a kde B představuje skupinu -CRkR1, -CÍ^C^R11^1, -CR’R10OR, -CR2R1oSR’ nebo -COR2; Y představuje kyslík, síru nebo skupinu NR8; a A představuje skupinu CR7 nebo dusík, s acylhalogenidem, jako sloučeninou obecného vzorce L-ÁC^jn-COX (kde X představuje chlor, brom, jod, methansulfonátovou skupinu, toluensulfonátovou skupinu, trifluormethansulfonátovou skupinu, trifluormethansulfonátovou skupinu nebo trifluoracetátovou skupinu) nebo anhydridem (jako sloučeninou obecného vzorce (alkyl-CO)2O s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části) za přítomnosti báze, jako trialkylaminu s 1 až 4 v každé z alkylových částí, pyridinu nebo substituovaného pyridinu, ve vhodném rozpouštědle, jako methylenchloridu, chloroformu, tetrahydrofuranu, dimethylsulfoxidu, dioxanu, etheru nebo dimethoxyethanu, při teplotě od asi 0 do asi 180 °C, přednostně při asi teplotě místnosti až asi 60 °C.
Sloučeniny obecného vzorce Ia je možno připravovat reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV-b s bází. Jako báze vhodné pro tuto reakci je možno uvést sodík, hydrid sodný, hydrid draselný, lithiumdiizopropylamid, butyllithium, lithiumbis(trimethylsilyl)amid, natriumdiizopropylamid a uhličitan sodný a draselný. Alkylací výsledné sloučeniny obecného vzorce Ia a následným rozložením (báze a alkylhalogenid ve vhodném rozpouštědle, jako etheru, tetrahydrofuranu, methylenchloridu, dioxanu, benzenu, toluenu nebo dimethoxyethanu, popřípadě za použití hexamethylfosforamidu, při teplotě od asi -78 °C do asi teploty místnosti) se získá sloučenina obecného vzorce I-c. Jako báze vhodné pro tuto reakci lze uvést lithiumdiizopropylamid, lithiumbis(trimethylsilylamid), natriumdiizopropylamid a butyllithium. Redukcí sloučeniny obecného vzorce I-a nebo I-c redukčním činidlem, jako borandimethylsulfidovým komplexem (BH3.DMS), boranem (BH3), borantetrahydrofuranóvým komplexem (BH3.DMS), boranem (BH3), borantetrahydrofuranóvým komplexem (BH3.THF), diizobutylaluminiumhydridem nebo lithiumaluminiumhydridem, se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I-b (ze sloučeniny Ia) nebo I-d (ze sloučeniny Ic).
-17CZ 292806 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje uhlík, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce IV-c, způsobem znázorněným ve schématu 2. Při postupu podle schématu 2 je možno připravit sloučeniny obecného vzorce 1-e cyklizací sloučenin obecného vzorce IV-c, kde Q představuje skupinu alkyl-CR4-(COO-alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy v každé z dalších alkylových částí, alkyl-CR4-(COO-alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, alkyl-CR4(CN)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-CR4(CN) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkyl-CR4COOH s I až 2 atomy uhlíku, za použití obvyklých postupů přípravy amidů známých z literatury. Jako příklad takových postupů lze uvést cyklizací za kyselých podmínek, jako například (a) zahřívání v 40 až 85% kyselině fosforečné pří teplotě od asi 100 do asi 150 °C; (b) zahřívání ve vodné kyselině octové/kyselině chlorovodíkové; nebo (c) bazickou hydrolýzu; načež následuje dekarboxylace a amidová cyklizace. Sloučeniny obecného vzorce I-f je možno získat redukcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce I-e podobnými postupy, jaké jsou popsány výše pro konverzi sloučenin obecného vzorce I-a na sloučeniny obecného vzorce I-b.
Sloučeniny obecného vzorce IV-c, kde Q představuje skupinu alkyl-CR4-(COO-alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy v každé z dalších alkylových částí, nebo alkyl-CR4(CN)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, lze připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce Na-, K- nebo Li-CR4 (COO-alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo Na-, Knebo Li-CR4(CN)2 se sloučeninou obecného vzorce IV-c, kde Q představuje skupinu CHR8X nebo CHR8CHR4X, kde X představuje chlor, brom nebo jod, při teplotě od asi 0 do asi 150 °C, přednostně při asi 10 až asi 60 °C, ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, alkanolu s 1 až 5 atomy uhlíku, acetonitrilu, acetonu, toluenu, N-methylpyrrolidinonu nebo dimethylacetamidu. Přednostním rozpouštědlem je dimethylsulfoxid. Další sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravovat podobnými postupy, jaké jsou popsány ve WO 95/33750, kde jsou USA určeným státem, zveřejněné 18. května 1995. Tato publikace je zde citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde E představuje skupinu vzorce CR6, G představuje skupinu CR8, D přestavuje dusík a K představuje kyslík, lze připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce IV-c, kde Q představuje skupinu CHR8OH, s vodným formaldehydem nebo sloučeninou obecného vzorce R6CHO ve vhodném rozpouštědle, jako benzenu, toluenu, xylenu, alkanolu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo acetonitrilu, za přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny sírové nebo kyseliny chlorovodíkové, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 160 °C, přednostně při asi teplotě zpětného toku. Přednostními rozpouštědly jsou toluenu nebo benzen.
Sloučeniny obecného vzorce IV-c lze vyrábět postupy popsanými ve WO 95/33750, kde jsou USA určeným státem, zveřejněné 18. května 1995.
Adiční soli sloučenin obecného vzorce I se vyrábějí konvenčním způsobem tak, že se na roztok nebo suspenzi volné báze sloučeniny obecného vzorce I působí jedním chemickým ekvivalentem farmaceuticky vhodné kyseliny. Při izolaci solí se používá běžných konvenčních nebo krystalizačních technik. Jako ilustrativní příklady vhodných kyselin pro tvorbu farmaceuticky vhodných solí je možno uvést kyselinu octovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu glukonovou, kyselinu askorbovou, kyselinu benzoovou, kyselinu skořicovou, kyselinu filmařovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu amidosulfonovou, sulfonové kyseliny, jako je kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina p-toluensulfonová a podobné kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli (tyto sloučeniny jsou dále označovány jako „účinné sloučeniny podle vynálezu“) je možno podávat samotné nebo v kombinacích s farmaceuticky vhodnými nosiči buď ve formě jednorázových nebo několikanásobných dávek. Jako vhodné farmaceutické nosiče je možno uvést interní pevná ředidla nebo plniva,
-18CZ 292806 B6 sterilní vodné roztoky, a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické kompozice (prostředky) vyrobené smícháním nových sloučenin obecného vzorce I s farmaceuticky vhodnými nosiči mohou mít různou podobu, například podobu tablet, prášků, pastilek, sirupů, injekčních roztoků apod. Tyto farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat přídavné složky, jako jsou korigencia chuti a vůně, pojivá, excipienty apod. Pro orální podávání se například může použít tablet, které jako různé excipienty mohou obsahovat citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý. Dále mohou tablety obsahovat různý rozvolňovadla, jako je škrob, methylcelulóza, kyselina alginová a některé komplexní silikáty a pojivá, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a klovatina. Výrobu tablet je možno často usnadnit také přídavkem lubrikantů, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek, pevných prostředků podobného typu se také může použít jako náplně tobolek z měkké a tvrdé želatiny. Pro tuto aplikaci se přednostně používá laktózy a vysokomolekulámích polyethylenglykolů. Ve vodných suspenzích nebo elixírech, které jsou určeny pro orální podávání, může být hlavní účinná sloučenina smíchána s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími činidly a popřípadě emulgátory nebo suspenzními činidly a dále též ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich směsi.
Pro parenterální podávání se může používat roztoků účinné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli, v sezamovém nebo arašídovém oleji, vodném propylenglykolu nebo sterilních vodných roztoků. Takové vodné roztoky by měly být účelně pufrovány a kapalné ředidlo by mělo být izotonizováno dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného nebo glukózy. Takové vodné roztoky se hodí zejména pro intravenózní, intramuskulámí, subkutánní a intraperitoneální podávání. Sterilní vodná média potřebná pro výrobu těchto prostředků jsou snadno dostupná standardními technologiemi známými z dosavadního stavu techniky.
r
Účinná dávka účinné sloučeniny podle vynálezu je závislá na zvolené cestě podávání a jiných faktorech, jako je věk a hmotnost pacienta. Tyto okolnosti jsou lékařům známy. Dávkování také závisí na konkrétní chorobě, která je léčena. Například pro léčbu chorob indukovaných stresem, zánětlivých chorob, Alzheimerovy choroby, gastrointestinálních chorob, anorexia nervosa, hemorrhagického stresu a symptomů po odnětí drogy a alkoholu bude denní dávka ležet v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta, který má být léčen.
Způsoby zkoušení účinných sloučenin a jejich farmaceuticky vhodných solí na antagonistickou účinnost proti CRF jsou popsány v Endocrinology 116, 1653 až 1659 (1985) a Peptides 10, 179 až 188 (1985). Při tomto zkoušení se zjišťuje vazebná aktivita zkoušené sloučeniny k receptorů CRF. Hodnoty vazebné aktivity sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, vyjádřené jako hodnoty IC50, obvykle leží v rozmezí od asi 0,5nM do asi 10μΜ koncentrace. Způsoby, jichž je možno použít pro stanovení inhibici aktivity sloučenin obecného vzorce I na CRF vazebný protein, jsou popsány v Brain Research, 1997, 745 (1,2), 248 až 255.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Teploty tání uváděné v těchto příkladech jsou nekorigovány. Spektra protonové nukleární magnetické rezonance (*HNMR) a spektra C13 nukleární magnetické rezonance (13C NMR) byla naměřena pro roztoky v deuterochloroformu (CDC13) a polohy píků jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) směrem dolů od tetramethylsilanu (TMS). Tvary píků jsou označovány následujícími zkratkami: s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - kvartet, m - multiplet, br - široký. HRMS označuje hmotnostní spektra s vysokým rozlišením.
-19CZ 292806 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l-(l-Ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on
K roztoku 2-chlor-N-[4-( l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3yljacetamidu (170 mg, 0,42 mmol) ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu se při -78 °C přidá roztok 1M lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (0,84 ml, 0,84 mmol). Reakční směs se postupně zahřeje na teplotu místnosti, při této teplotě 2 hodiny míchá, načež se k ní při -78 °C přidá dalších 0,42 ml 1M lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu. Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje do sucha. Získá se 160 mg žluté pevné látky, která se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu za použití 15% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 91 mg (59 %) sloučeniny uvedené v nadpise ve formě bílých krystalů.
*H NMR (CDC13): δ 7,84 (s, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,22 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,58 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,63 (m, 4H), 0,95 (m, 6H) ppm.
Příklad 2 l-(l-Ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on
K roztoku l-(l-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l ,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-onu (50 mg, 0,136 mmol) ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu se při -78 °C přidá 1M lithiumbis(trimethylsilyl)amid v tetrahydrofuranu (0,14 ml). Vzniklá směs se 20 minut míchá při této teplotě. Ke vzniklé směsi se při -78 °C přidá zbytek methyljodidu. Reakční směs se 20 minut míchá při -78 °C, postupně zahřeje na teplotu místnosti, další 2 hodiny míchá a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 61 mg světle žluté pevné látky, která se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 28 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 112 až 114 °C.
’H NMR (CDCI3): δ 6,89 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,60 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Příklad 3 l-(l-Ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin
Směs l-(l-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,4-dihydro-2H-pyrido[3,4b]pyrazin-3-onu (21 mg, 0,055 mmol) a 2M borandimethylsulfídového komplexu (BH3.DMS) (0,07 ml, 0,14 mmol) ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na 0 °C a rozloží 0,2 ml methanolu a 0,2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozloží vodou a vodná směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 19 mg čirého oleje, který se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu za použití 10%
-20CZ 292806 B6 ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 11 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 78 až 80 °C.
Ή NMR (CDCI3): δ 6,85 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,12 (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,61 (m, 4H), 0,90 (t, 6H) ppm.
Příklad 4 l-( l-Ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ve formě zlatohnědých krystalů o teplotě tání 138 až 140 °C podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3, za použití l-(l-ethylpropyl)-7methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-onu, jako výchozí látky.
*H NMR (CDCI3): δ 6,87 (s, 2H), 6,17 (s, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,59 (m, 4H), 0,91 (t, 6H) ppm.
Příklad 5
Methylester l-(l-ethylpropyl)-7-methyl-2-oxo-5-(2,4,6-trimeethylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-[ 1,6]naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Směs dimethylesteru 2-[4-( l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin3-ylmethyl]malonové kyseliny (22 mg, 0,048 mmol) a 2 ml kyseliny octové, kterou se vede proud plynného chlorovodíku, se 30 hodin zahřívá na 130 °C, ochladí a zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozloží vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 7 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
XH NMR (CDCI3): δ 6,89 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,6 - 3,8 (m, 1H), 3,4 - 3,6 (m, 1H), 3,1 - 3,2 (dd, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,8 - 2,2 (m, 4H), 0,92 (t, 6H), ppm.
Příklad 6
Izopropylester l-(l-ethylpropyl)-7-methyl-2-oxo-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-[ 1,6]naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 5, za použití diizopropylesteru 2-[4-(l-€thylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-ylmethyl]malonové kyseliny, jako výchozí látky.
’H NMR (CDCI3): δ 6,88 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,4 - 3,6 (m, 2H), 3,15 (dd, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 2,0 - 2,3 (m, 3H), 1,75 - 1,95 (m, 2H), 1,22 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Příklad 7 l-(l-Ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-3,4-dihydro-lH-[l,6]naftyridin-2-on
-21 CZ 292806 B6
Směs diizopropylesteru 2-[4-( l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-ylmethyl]malonové kyseliny (40 mg, 0,078 mmol) a 85% kyseliny fosforečné se přes noc zahřívá na 73 °C, poté 1 hodinu na 133 °C, ochladí a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje na hnědý olej. Olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití 3% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 28 mg (98 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.
*H NMR (CDC13): δ 6,89 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,86 (m, 4H), 0,90 (t, 6H) ppm.
Příklad 8 l-(l-Ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,2,3,4~tetrahydro-[l,6]naftyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ve formě bílé pevné látky podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 3, za použití l-(l-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-3,4-dihydro-lH-[l,6]naftyridin-2-onu jako výchozí látky.
*HNMR (CDCb): δ 6,83 (s, 2H), 6,14 (s, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,90 (m, 2H), 1,54 (m, 4H), 0,87 (t, 6H) ppm.
Příklad 9 l-( l-Ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l ,4-dihydro-2H-3-oxo-l ,6-diazanaftalen
Směs l-(l-ethylpropylamino)-6-^nethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridm-3-yl]methanolu (42 mg, 0,122 mmol) a 37% formaldehydu (0,05 ml) a p-toluensulfonové kyseliny (p-TsOH) (35 mg) ve 3,5 ml toluenu se za použití Dean-starkova odlučovače 15 hodin zahřívání ke zpětnému toku a poté rozloží vodou a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Vzniklá smě se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 52 mg surového produktu ve formě světle zelené pevné látky, která se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a chloroformu v poměru 1:1 jako elučního činidla. Získá se 34 mg (86 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 112ažll4°C.
’H NMR (CDCI3): δ 6,86 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,54 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,5-1,7 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm.
Příklad 10
1—(l-Ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l ,4-dihydro-2H-3-oxa-l ,6-diazanaftalen
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ve formě bílé pevné látky podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 9, za použití l-[4-(l-ethylpropylammo)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-yl]ethanolu jako výchozí látky.
*H NMR (CDCb): δ 6,87 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,16 (q, 1H), 4,7 (Abq, 2H), 3,63 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,65 (d, 3H), 1,5-1,8 (m, 4H), 0,96 (m, 6H) ppm.
-22CZ 292806 B6
Příklad 11 l-(l-Ethylpropyl)-3,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-3,4-dihydro-lH-3-oxa-[l,6]naftyridin-2-on
Směs dimethylesteru 2-(4-( 1 -ethylpropylamino)-6-meťhyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin3-yl]methyl]-2-methylmalonové kyseliny (130 mg) a 85% kyseliny fosforečné (4 ml) a vody (4 ml) se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší a zkoncentruje na 80 mg čirého oleje. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 67 mg (64 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.
‘HNMR (CDC13): δ 6,87 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,83 (m, 4H), 1,25 (d, 3H), 0,86 (t, 6H) ppm.
Příklad 12 l-(l-Ethylpropyl)-3,3,6-trimethyl-4-(2,4,6-trimethylfenoxy)-2,3-dihydro-lH-pyrrolo(3,2-c]pyridin
Roztok l-(l-ethylpropyl)-3,7-dnnethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-3,4-dihydro-lH-3-oxa[l,6]naftyridin-2-onu (56 mg) ve 4 ml suchého tetrahydrofuranu se smísí s 2,0M borandimethylsulfidovým komplexem v tetrahydrofuranu (0,3 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje na 50 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 22 mg titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
*H NMR (CDCI3): δ 6,83 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,57 (m, 4H), 1,07 (d,3H), 0,87 (t,6H) ppm.
Příklad 13 [ 1—(l-Ethylpropyl)-7-methyl-l ,4-dihydro-2H-3-oxa-l ,6-diazanaftalen-5-yl]-(2,4,6-trimethylfenyl)amin
Směs [4-(l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenylammo)pyridm-3-yl]methanolu (280 mg, 0,82 mmol), 37% vodného formaldehydu (0,35 ml) a p-toluensulfonové kyseliny (78 mg, 0,41 mmol) v 10 ml toluenu se za použití Dean-Starkova odlučovače 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zkoncentruje na 280 mg zeleného oleje. Olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědého oleje.
*H NMR (CDCI3): δ 6,89 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,53 (m, 1H), 2,25 (s, 6H), 2,15 (s, 6H), 1,55 (m, 4H), 0,90 (t, 6H), ppm.
-23CZ 292806 B6
Příklad 14
1- (l-Ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenylamino)-3,4-dihydro-lH-[l,6]naftyridin-
2- on
Směs dimethylesteru 2-[4-(l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenylamino)pyridm-3-ylmethyl]malonové kyseliny (100 mg, 0,219 mmol), 85% kyseliny fosforečné (3 ml) a vody (3 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou. Vodná směs se zředěným hydroxidem sodným zneutralizuje na pH 6 a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje do sucha. Získá se 61 mg žluté pěny. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 41 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 44 až 46 °C.
*H NMR (CDC13): δ 6,87 (s, 2H), 6,36 (s, 1H), 5,64 (brs, 1H), 4,21 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 2,02 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 0,86 (t, 6H) ppm.
Příklad 15
1- (l-Ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-3,4-dihydro-lH-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-on
Ke směsi [3-aminomethyl-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]-( 1-ethylpropyl)aminu (100 mg, 0,292 mmol) v suchém tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá trifosgen (34 mg, 0,114 mmol). Reakční směs se nechá postupně zahřát na teplotu místnosti, 2 hodiny míchá a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje do sucha. Získá se 130 mg čirého oleje. Pevná látka se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 89 mg (82,4 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 197 až 199 °C.
’H NMR (CDCI3): δ 6,86 (s, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,14 (brs, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 1,6 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Preparativní postup A
2- Chlor-N-[4-(l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-yI]acetamid
Směs 2-(2,4,6-trimethylfenoxy)-N4-(l-ethylpropyl)-6-methylpyridin-3,4-diaminu (250 mg, 0,76 mmol) a triethylaminu (0,11 ml, 0,76 mmol) v 5 ml suchého tetrahydrofuranu se při 0 °C smísí s chloracetylchloridem (0,06 ml, 0,76 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 310 mg zelených krystalů, které se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 280 mg (90 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě zlatohnědých krystalů o teplotě tání 152 až 154 °C.
*H NMR (CDCI3): δ 8,07 (s, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,16 (s, 1H), 4,75 (brs, 12H), 4,25 (s, 2H), 3,33 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,4 - 1,8 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.
-24CZ 292806 B6
Preparativní postup B
Dimethylester 2-[4-(l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-yl]methyl]-2-methylmalonové kyseliny
Směs methyldimethylmalonátu (260mg) a 60% hydridu sodného voleji (70mg) ve 4ml dimethylsulfoxidu se 10 minut míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní roztok 3-chlormethyl6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4—yl]-(l-ethylpropyl)aminu (200 mg) ve 2 ml dimethylsulfoxidu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem.
Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití hexanu až 10% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 137 mg dimethylesteru 2-[4-(l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-yl]methyl]-2methylmalonové kyseliny ve formě bílé pevné látky.
’HNMR (CDCI3): δ 6,83 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,70 (s, 6H), 3,40 (s, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,5 -1,7 (m, 4H), 1,48 (s, 3H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty obecného vzorce I kde přerušovaná čára představuje vždy případnou dvojnou vazbu;A představuje dusík nebo skupinu CH;B představuje skupinu CHR’R2;D představuje dusík;E představuje skupinu CH2 nebo C=O;G představuje skupinu CHR8 nebo NR8, kde R8 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo dusík nebo skupinu CR8, když je k sousednímu kruhovému atomu vázán dvojnou vazbou;-25 CZ 292806 B6K představuje skupinu -C(O), -CHR8, kde R8 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku; kyslík, -OCH3, NR8, kde R8 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a -CH(COO-alkyl) s 1 a 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo když je K vázán dvojnou vazbou k sousednímu kruhovému atomu, potom představuje dusík nebo skupinu CR8, kde R8 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku;šestičlenný kruh, který obsahuje D, E, K a G může obsahovat 1 až 3 dvojné vazby;R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou;R2 představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu až tři dvojné nebo trojné vazby;R3 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, fluor, brom, jod, skupinu -S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -SOr-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;R5 přestavuje fenylskupinu, která je substituována třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; aZ představuje skupinu NH, kyslík nebo síru;přičemž však v šestičlenných kruzích v obecném vzorci I se nemohou vyskytovat dvě dvojné vazby vedle sebe;a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 2. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR^2, v níž R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou; a R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 3. Pyrido- neb pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 představuje methylskupinu, ethylskupinu, chlor nebo methoxyskupinu; R8 představuje každý nezávisle vodík nebo methylskupinu; R5 představuje dichlor- nebo trichlorsubstituovanou fenylskupinu; a Z představuje kyslík nebo skupinu NH; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 4. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde E---K představuje skupinu CH2CH2, CH2-C=O nebo (0=0)-0¾ a G představuje skupinu CH2, CHCH3 nebo C(CH3)2; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 5. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde E---K představuje skupinu CH2CH2, CH=CH, CH2-C=O, (0=0)-0¾ neboCHr-O a G představuje skupinu NH nebo NCH3; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 6. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 1, kterými j sou l-(l-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on;l-(l-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin;l-(l-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin;-26CZ 292806 B6 methylester l-( l-ethylpropyl)-7-methyl-2-oxo-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l ,2,3,4-tetrahydro[l,6]naftyridm-3-karboxylové kyseliny;izopropylester l-(l-ethylpropyl)-7-methyl-2-oxo-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro[ 1,6]naftyridin-3-karboxylové kyseliny;l-(l-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-3,4-dihydro-lH-[l,6]naftyridin-2-on; l-(l-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro[l,6]naftyridin;l-(l-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyIfenoxy)-l,4-dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanafitalen;l-(l-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l ,4-dihydro-2H-3-oxa-l ,6-diazanaftalen; a1—( l-ethylpropyl)-3,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy-3,4-dihydro-l H-3-oxa[ 1,6]naftyridin-2-on;a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 7. Farmaceutická kompozice pro léčbu, prevenci nebo inhibici (a) chorob, jejichž léčbu je možno provádět nebo usnadňovat antagonizací CRF, jako jsou choroby, jejichž vznik je vyvolán nebo usnadněn CRF, nebo (b) chorob zvolených ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, jako je revmatoidní arthritis a osteoarthritis, bolest, astma, psoriasis a alergie; generalizovaných úzkostných poruch; paniky; fóbií; obsesivně-kompulzivní poruchy; posttraumatické stresové poruchy; poruch spánku indukovaných stresem; percepce bolesti, jako je fíbromyalgie; poruch nálady, jako jsou deprese, jako depresivní fáze, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese u zneužitých dětí, poruchy nálady spojené s premenstruačním syndromem a poporodní deprese; dysthemie; bipolámích poruch; cyklothymie; syndromu chronické únavy; bolesti hlavy vyvolané stresem; rakoviny; syndromu dráždivého střeva; Crohnovy choroby; spastického tračníku; pooperační neprůchodnosti střev; vředů; diarrhey; horečky vyvolané stresem; infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV); neurodegenerativních chorob, jako Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby a Huntingtonovy choroby; gastrointestinálních chorob; poruch vztahu k jídlu, jako anorexia a bulimia nervosa; hemorrhagického stresu; závislostí a návyků na chemických látkách (například závislostí a návyků na chemických látkách (například závislosti na alkoholu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo jejich látkách); symptomů po odnětí alkoholu a drog; psychotických epizod indukovaných stresem; euthyroidního chorobného syndromu; syndromu nevhodného antidiarrheického hormonu (ADH); obezity; neplodnosti; poranění hlavy; poranění míchy; ischemického poškození neuronů (například cerebrální ischemie, jako ischemie podvěsku mozkového); excitotoxického poškození neuronů; epilepsie; mrtvice; imunitních dysfunkcí, jako imunitních dysfunkcí indukovaných stresem (například stresového syndromu vepřů, kinetóz hovězího skotu, paroxysmální fibrilace u koní, dysfunkce indukované omezeným pohybem u kuřat, stresu po ostříhání u ovcí nebo stresu u psů vyvolaného interakcí člověk-zvíře); svalových křečí; inkontinence moči; senilní demence Alzheimerova typu; multiinfarktové demence; amyotrofické laterální sklerózy; hypertenze; tachykardie; městnavého srdečního selhání; osteoporózy; předčasného porodu; a hypoglykemie u savců, vyznačující se tím, že obsahuj epyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklický derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčbu takové choroby, a farmaceuticky vhodný nosič.
- 8. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití pro léčení, prevenci nebo inhibici (a) chorob, jejichž léčbu je možno provádět nebo usnadňovat antagonizací CRF, jako jsou například choroby, jejichž vznik je vyvolán nebo usnadněn CRF, nebo (b) chorob zvolených ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, jako je revmatoidní arthritis a osteoarthritis, bolest, astma, psoriasis a alergie; generalizovaných úzkostných poruch; paniky; fóbií; obsesivně-kompulzivní poruchy; posttraumatické stresové poruchy; poruch spánku indukovaných stresem; percepce bolesti, jako je-27CZ 292806 B6 fibromyalgie; poruch nálady, jako jsou deprese, jako depresivní fáze, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese u zneužitých dětí, poruchy nálady spojené s premenstruačním syndromem a poporodní deprese; dysthemie; bipolámích poruch; cyklothymie; syndromu chronické únavy; bolesti hlavy vyvolané stresem; rakoviny; syndromu dráždivé střeva; Crohnovy choroby; spastického tračníku; pooperační neprůchodnosti střev; vředů; diarrhey; horečky vyvolané stresem; infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV); neurodegenerativních chorob, jako Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby a Huntingtonovy choroby; gastrointestinálních chorob; poruch vztahu k jídlu, jako anorexia abulimia nervosa; hemorrhagického stresu; závislostí na návyků na chemických látkách (například závislosti na alkoholu, nikotinu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo jiných látkách); symptomů po odnětí alkoholu a drog; psychotických epizod indukovaných stresem; euthyroidního chorobného syndromu; syndromu nevhodného antidiarrheického hormonu; obezity; neplodnosti; poranění hlavy; poranění míchy; ischemického poškození neuronů (například cerebrální ischemie, jako ischemie podvěsku mozkového); excitotoxického poškození neuronů; epilepsie; mrtvice; imunitních dysfunkcí, jako imunitních dysfunkcí indukovaných stresem (například stresového syndromu vepřů, kinetóz hovězího skotu, paroxysmální fibrilace ukoní, dysfunkce indukované omezených pohybem u zvířat, stresu po ostříhání u ovcí nebo stresu u psů vyvolaného interakcí člověk-zvíře); svalových křečí; inkontinence moči; senilní demence Alzheimerova typu; multiinfarktové demence; amyotrofícké Iaterální sklerózy; hypertenze; tachykardie; městnavého srdečního selhání; osteoporózy; předčasného porodu; a hypoglykemie u savců.
- 9. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití pro léčení nebo prevenci chorob nebo stavů u savců, včetně člověka, kdy toto léčení nebo prevenci je možno provádět nebo usnadňovat inhibicí vazebného proteinu CRH.
- 10. Farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci chorob nebo stavů u savců, včetně člověka, kdy toto léčení nebo prevenci je možno provádět nebo usnadňovat inhibicí vazebného proteinu CRH, vyznačující se tím, že obsahuje pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bi-cyklický derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství inhibujícím vazebný protein CRH, a farmaceuticky vhodný nosič.
- 11. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 představuje methylskupinu, ethylskupinu, chlor nebo methoxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 12. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde E---K---G představuje skupinu C(=O)CR =CR8, C(=O)-CHR8NH,C(=O)-CHR8-CHR8-NCH3, C(=O)-C(=O)-NH nebo C(=O)-C(=O)-CH2; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 13. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 12 obecného vzorce I, kde CHRg představuje skupinu CH2 a CR8 představuje skupinu CH; a jejich farmaceuticky vhodné soli
- 14. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde kruh obsahující D, E, K a G je pyrido nebo pyrimido kruh; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2345396P | 1996-08-06 | 1996-08-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ41199A3 CZ41199A3 (cs) | 2000-01-12 |
| CZ292806B6 true CZ292806B6 (cs) | 2003-12-17 |
Family
ID=21815208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1999411A CZ292806B6 (cs) | 1996-08-06 | 1997-07-23 | Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty, farmaceutické kompozice na jejich bázi |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6492520B1 (cs) |
| EP (1) | EP0920429B1 (cs) |
| JP (1) | JP3345021B2 (cs) |
| KR (1) | KR20000029843A (cs) |
| CN (1) | CN1093130C (cs) |
| AP (1) | AP1096A (cs) |
| AR (1) | AR008829A1 (cs) |
| AT (1) | ATE232863T1 (cs) |
| AU (1) | AU709203B2 (cs) |
| BG (1) | BG103143A (cs) |
| BR (1) | BR9710808A (cs) |
| CA (1) | CA2262692C (cs) |
| CO (1) | CO4900060A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292806B6 (cs) |
| DE (1) | DE69719193T2 (cs) |
| DK (1) | DK0920429T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2289A1 (cs) |
| EA (1) | EA003188B1 (cs) |
| ES (1) | ES2191183T3 (cs) |
| GT (1) | GT199700089A (cs) |
| HR (1) | HRP970432B1 (cs) |
| ID (1) | ID17980A (cs) |
| IL (1) | IL128188A0 (cs) |
| IS (1) | IS4948A (cs) |
| MA (1) | MA24296A1 (cs) |
| NO (1) | NO313293B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ333727A (cs) |
| OA (1) | OA10970A (cs) |
| PA (1) | PA8435201A1 (cs) |
| PE (1) | PE97098A1 (cs) |
| PL (1) | PL331602A1 (cs) |
| SA (1) | SA97180334A (cs) |
| SK (1) | SK14099A3 (cs) |
| TN (1) | TNSN97135A1 (cs) |
| TR (1) | TR199900228T2 (cs) |
| TW (1) | TW550265B (cs) |
| UY (1) | UY24655A1 (cs) |
| WO (1) | WO1998005661A1 (cs) |
| YU (1) | YU5399A (cs) |
| ZA (1) | ZA976954B (cs) |
Families Citing this family (82)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6187777B1 (en) | 1998-02-06 | 2001-02-13 | Amgen Inc. | Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases |
| DE69917296T2 (de) | 1998-08-20 | 2005-05-25 | Smithkline Beecham Corp. | Neue substituierte triazolverbindungen |
| TR200102178T2 (tr) | 1998-11-12 | 2002-01-21 | Neurocrine Biosciences, Inc. | CRF reseptör antagonistleri ve bunlarla ilgili yöntemler. |
| US6514982B1 (en) | 1998-11-12 | 2003-02-04 | Neurocrine Biosciences, Inc. | CRF receptor antagonists and methods relating thereto |
| US6432989B1 (en) | 1999-08-27 | 2002-08-13 | Pfizer Inc | Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders |
| IL139197A0 (en) * | 1999-10-29 | 2001-11-25 | Pfizer Prod Inc | Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions |
| EP1293213A1 (en) * | 2000-02-14 | 2003-03-19 | Japan Tobacco Inc. | Preventives/remedies for postoperative stress |
| AU2001234180A1 (en) * | 2000-02-25 | 2001-09-03 | Japan Tobacco Inc. | Benzamide derivative and use thereof |
| US7235551B2 (en) | 2000-03-02 | 2007-06-26 | Smithkline Beecham Corporation | 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases |
| MY141144A (en) * | 2000-03-02 | 2010-03-15 | Smithkline Beecham Corp | 1, 5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido 4,5-dipyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases |
| GB0011964D0 (en) | 2000-05-18 | 2000-07-05 | Suyal N | Thick glass films with controlled refractive indices and their applications |
| HU229471B1 (en) | 2000-10-23 | 2014-01-28 | Smithkline Beecham Corp | 2,4,8-trisubstituted-8h-pyrido[2,3d]pyrimidine-7-one compounds, for the treatment of diseases mediated by csbp/p38 kinase |
| GB0117396D0 (en) | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| HUP0402310A2 (hu) | 2001-09-26 | 2005-02-28 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 1,6-Naftiridin-származékok mint antidiabetikumok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| PL373339A1 (en) * | 2002-04-19 | 2005-08-22 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
| FR2846657B1 (fr) * | 2002-11-05 | 2004-12-24 | Servier Lab | Nouveaux composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2004056807A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| US7109337B2 (en) | 2002-12-20 | 2006-09-19 | Pfizer Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| GB0308208D0 (en) | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| WO2005003100A2 (en) | 2003-07-03 | 2005-01-13 | Myriad Genetics, Inc. | 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis |
| US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
| WO2005020910A2 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-10 | Pharmacia Corporation | Cyclooxygenase-2 selective inhibitor and corticotropin releasing factor antagonist compositions for treating ischemic mediated cns disorders or injuries |
| CA2562244A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cyclic compounds |
| EP1756090A1 (en) | 2004-05-14 | 2007-02-28 | Pfizer Products Incorporated | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| BRPI0510980A (pt) | 2004-05-14 | 2007-11-27 | Pfizer Prod Inc | derivados de pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células |
| BRPI0510963A (pt) | 2004-05-14 | 2007-11-20 | Pfizer Prod Inc | derivados pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células |
| US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| EP1833482A4 (en) | 2005-01-03 | 2011-02-16 | Myriad Genetics Inc | COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE |
| EP1868612A4 (en) * | 2005-03-25 | 2010-03-24 | Glaxo Group Ltd | NOVEL CONNECTIONS |
| AR053450A1 (es) | 2005-03-25 | 2007-05-09 | Glaxo Group Ltd | Derivados de 3,4-dihidro-pirimido(4,5-d)pirimidin-2-(1h)-ona 1,5,7 trisustituidos como inhibidores de la quinasa p38 |
| PE20061351A1 (es) | 2005-03-25 | 2007-01-14 | Glaxo Group Ltd | COMPUESTOS 8H-PIRIDO[2,3-d]PIRIMIDIN-7-ONA 2,4,8-TRISUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA CSBP/RK/p38 |
| US20080096905A1 (en) | 2005-03-25 | 2008-04-24 | Glaxo Group Limited | Process For Preparing Pyrido[2,3-D]Pyrimidin-7-One And 3,4-Dihydropyrimido{4,5-D}Pyrimidin-2(1H)-One Derivatives |
| RU2419610C2 (ru) | 2005-05-26 | 2011-05-27 | Ньюрон Системз, Инк. | Композиции и способы лечения заболевания сетчатки |
| EP1979348B1 (en) | 2005-12-21 | 2012-01-18 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
| CN101384592A (zh) * | 2005-12-21 | 2009-03-11 | 艾博特公司 | 抗病毒化合物 |
| EP2345652A1 (en) | 2005-12-21 | 2011-07-20 | Abbott Laboratories | Antiviral compounds |
| CA2633760A1 (en) | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
| US7915411B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-03-29 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
| TWI399380B (zh) | 2006-12-20 | 2013-06-21 | Abbott Lab | 抗病毒化合物 |
| CN103497192B (zh) | 2008-12-09 | 2015-09-23 | 吉里德科学公司 | Toll样受体调节剂 |
| US8551996B2 (en) * | 2009-02-20 | 2013-10-08 | Emory University | Compounds, compositions, methods of synthesis, and methods of treatment |
| CA2772253C (en) | 2009-09-14 | 2018-02-27 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors |
| US9814701B2 (en) | 2009-12-11 | 2017-11-14 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of macular degeneration |
| US8754114B2 (en) | 2010-12-22 | 2014-06-17 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3 |
| PT3176170T (pt) | 2012-06-13 | 2019-02-05 | Incyte Holdings Corp | Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr |
| WO2014026125A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
| US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
| CA2898631C (en) | 2013-01-23 | 2023-06-13 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Toxic aldehyde related diseases and treatment |
| TWI649318B (zh) | 2013-04-19 | 2019-02-01 | 英塞特控股公司 | 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環 |
| CN106459092B (zh) * | 2014-05-15 | 2019-10-15 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物 |
| US10882868B2 (en) | 2014-05-15 | 2021-01-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Compounds for treating spinal muscular atrophy |
| SI3166607T1 (sl) | 2014-07-11 | 2023-01-31 | Gilead Sciences, Inc. | Modulatorji toličnih receptorjev za zdravljenje HIV-a |
| ES2845205T3 (es) | 2014-09-16 | 2021-07-26 | Gilead Sciences Inc | Métodos para preparar moduladores de receptores tipo Toll |
| JP2017526730A (ja) | 2014-09-16 | 2017-09-14 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーターの固体形態 |
| US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
| WO2016134294A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
| MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
| EP3617205B1 (en) | 2015-02-20 | 2021-08-04 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| US9902703B2 (en) | 2015-07-01 | 2018-02-27 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Somatostatin modulators and uses thereof |
| MX2018002155A (es) | 2015-08-21 | 2018-06-08 | Aldeyra Therapeutics Inc | Compuestos deuterados y usos de los mismos. |
| CA3012839A1 (en) | 2016-02-12 | 2017-08-17 | Astellas Pharma Inc. | Tetrahydroisoquinoline derivatives |
| AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
| EP3658560A4 (en) | 2017-07-25 | 2021-01-06 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | SOMATOSTAT IN MODULATORS AND USES THEREOF |
| CA3077362A1 (en) * | 2017-10-10 | 2019-04-18 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Treatment of inflammatory disorders |
| MX2020011718A (es) | 2018-05-04 | 2021-02-15 | Incyte Corp | Formas solidas de un inhibidor de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr) y procesos para prepararlas. |
| CA3099116A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Incyte Corporation | Salts of an fgfr inhibitor |
| CN112714762A (zh) | 2018-08-06 | 2021-04-27 | 奥尔德拉医疗公司 | 多晶型化合物及其用途 |
| WO2020068986A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Formulations for treatment of dry eye disease |
| WO2020185532A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor |
| WO2020198064A1 (en) | 2019-03-26 | 2020-10-01 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations and uses thereof |
| US12098132B2 (en) | 2019-05-02 | 2024-09-24 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Process for preparation of aldehyde scavenger and intermediates |
| CA3137301A1 (en) | 2019-05-02 | 2020-11-05 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Polymorphic compounds and uses thereof |
| WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| WO2021067374A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-08 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| JP7675711B2 (ja) | 2019-10-14 | 2025-05-13 | インサイト・コーポレイション | Ｆｇｆｒ阻害剤としての二環式複素環 |
| WO2021076728A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| IL293001A (en) | 2019-12-04 | 2022-07-01 | Incyte Corp | Derivatives of an fgfr inhibitor |
| WO2021113479A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| US12012409B2 (en) | 2020-01-15 | 2024-06-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
| WO2021231792A1 (en) | 2020-05-13 | 2021-11-18 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical formulations and uses thereof |
| TW202304459A (zh) | 2021-04-12 | 2023-02-01 | 美商英塞特公司 | 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｎｅｃｔｉｎ－４靶向劑之組合療法 |
| JP2024522189A (ja) | 2021-06-09 | 2024-06-11 | インサイト・コーポレイション | Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式ヘテロ環 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4605642A (en) | 1984-02-23 | 1986-08-12 | The Salk Institute For Biological Studies | CRF antagonists |
| US5063245A (en) | 1990-03-28 | 1991-11-05 | Nova Pharmaceutical Corporation | Corticotropin-releasing factor antagonism compounds |
| GB9300059D0 (en) * | 1992-01-20 | 1993-03-03 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| TW370529B (en) * | 1992-12-17 | 1999-09-21 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
| US6765008B1 (en) * | 1992-12-17 | 2004-07-20 | Pfizer Inc | Pyrrolopyrimidines as CRF antagonists |
| IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
| TW574214B (en) * | 1994-06-08 | 2004-02-01 | Pfizer | Corticotropin releasing factor antagonists |
| CZ287613B6 (en) * | 1994-06-16 | 2001-01-17 | Pfizer | Pyrazolo- and pyrrolopyridines and pharmaceutical preparations based thereon |
| JP2898887B2 (ja) * | 1994-08-31 | 1999-06-02 | 沖電気工業株式会社 | Ｉｃカードの読み取り装置 |
| EP0729758A3 (en) * | 1995-03-02 | 1997-10-29 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines for the treatment of neuronal and other diseases |
| AU716993B2 (en) * | 1995-05-12 | 2000-03-16 | Neurogen Corporation | Novel deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands |
| US6403599B1 (en) * | 1995-11-08 | 2002-06-11 | Pfizer Inc | Corticotropin releasing factor antagonists |
| DE69628804T2 (de) * | 1995-12-08 | 2003-12-18 | Pfizer Inc., New York | Substitutierte heterozyclische Derivate als CRF Antagonisten |
| ATE336495T1 (de) | 1996-02-07 | 2006-09-15 | Neurocrine Biosciences Inc | Pyrazolopyrimidine als crf rezeptor-antagonisten |
| TW477787B (en) | 1996-08-27 | 2002-03-01 | Pfizer | Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same |
-
1997
- 1997-07-23 TR TR1999/00228T patent/TR199900228T2/xx unknown
- 1997-07-23 SK SK140-99A patent/SK14099A3/sk unknown
- 1997-07-23 DE DE69719193T patent/DE69719193T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-23 DK DK97929472T patent/DK0920429T3/da active
- 1997-07-23 US US09/242,076 patent/US6492520B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-23 CN CN97197079A patent/CN1093130C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-23 NZ NZ333727A patent/NZ333727A/xx unknown
- 1997-07-23 KR KR1019997001005A patent/KR20000029843A/ko not_active Abandoned
- 1997-07-23 IL IL12818897A patent/IL128188A0/xx unknown
- 1997-07-23 EA EA199900083A patent/EA003188B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-23 BR BR9710808A patent/BR9710808A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-07-23 AU AU33563/97A patent/AU709203B2/en not_active Ceased
- 1997-07-23 PL PL97331602A patent/PL331602A1/xx unknown
- 1997-07-23 CZ CZ1999411A patent/CZ292806B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-23 CA CA002262692A patent/CA2262692C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-23 YU YU5399A patent/YU5399A/sh unknown
- 1997-07-23 EP EP97929472A patent/EP0920429B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-23 ES ES97929472T patent/ES2191183T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-23 JP JP50775498A patent/JP3345021B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-23 AT AT97929472T patent/ATE232863T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-23 WO PCT/IB1997/000918 patent/WO1998005661A1/en active IP Right Grant
- 1997-07-31 AP APAP/P/1997/001052A patent/AP1096A/en active
- 1997-08-04 GT GT199700089A patent/GT199700089A/es unknown
- 1997-08-04 TW TW086111115A patent/TW550265B/zh active
- 1997-08-05 PE PE1997000679A patent/PE97098A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-05 ID IDP972708A patent/ID17980A/id unknown
- 1997-08-05 CO CO97044966A patent/CO4900060A1/es unknown
- 1997-08-05 UY UY24655A patent/UY24655A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 PA PA19978435201A patent/PA8435201A1/es unknown
- 1997-08-05 ZA ZA976954A patent/ZA976954B/xx unknown
- 1997-08-05 AR ARP970103560A patent/AR008829A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-06 DZ DZ970139A patent/DZ2289A1/fr active
- 1997-08-06 HR HR970432A patent/HRP970432B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-06 MA MA24755A patent/MA24296A1/fr unknown
- 1997-08-06 TN TNTNSN97135A patent/TNSN97135A1/fr unknown
- 1997-08-25 SA SA97180334A patent/SA97180334A/ar unknown
-
1999
- 1999-01-19 IS IS4948A patent/IS4948A/is unknown
- 1999-02-03 OA OA9900024A patent/OA10970A/en unknown
- 1999-02-03 BG BG103143A patent/BG103143A/xx unknown
- 1999-02-05 NO NO19990544A patent/NO313293B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ292806B6 (cs) | Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty, farmaceutické kompozice na jejich bázi | |
| AU726771B2 (en) | Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives | |
| EP0778277B1 (en) | Substituted heterocyclic derivatives as CRF antagonists | |
| CA2192820C (en) | Pyrazolo and pyrrolopyridines | |
| CZ20022390A3 (cs) | Antagonisty faktoru uvolňujícího kortikotropin | |
| JP2004203751A (ja) | 置換６，６−ヘテロ二環式誘導体 | |
| US6875769B2 (en) | Substituted6,6-hetero-bicyclicderivatives | |
| US6992188B1 (en) | Substituted heterocyclic derivatives | |
| MXPA99001309A (en) | Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19970723 |