CZ292806B6

CZ292806B6 - Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty, farmaceutické kompozice na jejich bázi

Info

Publication number: CZ292806B6
Application number: CZ1999411A
Authority: CZ
Inventors: Yuhpyng Liang Chen
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1996-08-06
Filing date: 1997-07-23
Publication date: 2003-12-17
Also published as: GT199700089A; EP0920429A1; AP1096A; NO990544D0; WO1998005661A1; NO313293B1; YU5399A; PL331602A1; CZ41199A3; AU3356397A; EP0920429B1; AU709203B2; ZA976954B; SK14099A3; CA2262692C; TNSN97135A1; ID17980A; NZ333727A; AP9701052A0; CA2262692A1

Abstract

Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty obecného vzorce I. Tyto sloučeniny jsou antagonisty faktoru (hormonu) uvolňujícího kortikotropin, CRF, (CRH).ŕ

Description

Vynález se týká pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklických derivátů a farmaceutických kompozic na bázi těchto sloučenin. Substituované heterocyklické deriváty podle vynálezu vykazují antagonistickou účinnost proti faktoru (hormonu) uvolňujícímu kortikotropin, CRF, (CRH).

Dosavadní stav techniky

Antagonisty CRF jsou zmiňovány v US patentech 4 605 642 a 5 063 245, které se týkají peptidů a pyrazolinonů. Antagonistů CRF se rovněž týkají následující dokumenty: patentová přihláška WO 95 33750 podaná 6. června 1995 a zveřejněná 14. prosince 1995, kde jsou USA určeným státem; patentová přihláška WO 95 34563 podaná 18. května 1995 a zveřejněná 21. prosince 1995, kde jsou USA určeným státem, US patent 6 227 250, PCT patentová přihláška WO 95 10506 podaná 12. října 1993 a zveřejněná 20. dubna 1995 a US patent 4 996 230. Všechny tyto dokumenty jsou zde citovány náhradou ze přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.

Důležitost antagonistů CRF je objasněna v literatuře, viz například P. Black, Scientifíc Američan Science & Medicine, 1995, str. 16 až 25; T. Lovenberg et al., Current Pharmaceutical Design, 1995, 1, 305 až 316 a výše uvedený US patent 5 063 245. Nedávný přehled různých účinností, které antagonisty CRF vykazují, je možno nalézt v publikaci M. J. Owens et al., Pharm. Rev. sv. 43, str. 425 až 473 (1991). Také celý obsah této citace je relevantní pro popis tohoto vynálezu. Na základě výzkumu popsaného v těchto dvou a v jiných citacích jsou antagonisty CRF považovány za účinné při léčbě širokého rozsahu chorob se vztahem ke stresu, poruch nálady, jako je deprese, depresivní fáze, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese u zneužitých dětí, poporodní deprese, dysthemie, bipolámí poruchy a cyklothymie; syndrom chronické únavy; poruchy vztahu k jídlu, jako je anorexia nervosa a bulimia nervosa; generalizovaná úzkostná porucha; panika porucha; fóbie; obsesivně-kompulzivní porucha, posttraumatická stresová porucha, percepce bolesti, jako je fibromyalgie; bolest hlavy; gastrointestinální poruchy; hemorrhagický stres; diarrhea; pooperační ileus, přecitlivělý tračník; syndrom dráždivého střeva; Crohnova choroba; spastický tračník; zánětlivé choroby, jak revmatoidní arthritis a osteoarthritis; bolest; astma; psoriasis; alergie; osteoporóza; předčasný porod; neurodegenerativní choroby, jako Alzheimerova choroba, senilní demence Alzheimerova typu, multiinfarktová demence, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba; úraz hlavy; ischemické poškození neuronů; excitotoxické poškození neuronů; epilepsie; mrtvice; poranění míchy; psychosociální nanismus; euthyroidní chorobný syndrom; syndrom nevhodného antidiarrheického hormonu; obezita; závislost na chemických látkách a návyk na ně; symptomy po odnětí drog a alkoholu; neplodnost; rakovina; svalové křeče; inkontinence moči; hypoglykémie a imunitní dysfunkce, jako imunitní dysfunkce indukované stresem, potlačení imunity a infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti; a stresem indukované infekce u lidí a zvířat.

O sloučeninách podle vynálezu se také předpokládá, že budou působit jako inhibitory proteinu vázajícího CRH, a budou proto užitečné při léčení poruch, jejichž léčení lze provádět nebo usnadňovat inhibici tohoto proteinu. Jako příklady takových poruch je možno uvést Alzheimerovu chorobu a obezitu.

-1 CZ 292806 B6

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty obecného vzorce I

kde přerušovaná čára představuje vždy případnou dvojnou vazbu;

A představuje dusík nebo skupinu CH;

B představuje skupinu CHR'R²;

D představuje dusík;

E představuje skupinu CH₂ nebo C=O;

G představuje skupinu CHR⁸ nebo NR⁸, kde R⁸ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo dusík nebo skupinu CR?, když je k sousednímu kruhovému atomu vázán dvojnou vazbou;

K představuje skupinu -C(O), -CHR⁸, kde R⁸ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku; kyslík, -OCH3, NR⁸, kde R? představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a -CH(COO-alkyl) s 1 a 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo když je K vázán dvojnou vazbou k sousednímu kruhovému atomu, potom představuje dusík nebo skupinu CR⁸, kde R⁸ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku;

šestičlenný kruh, který obsahuje D, E, K a G může obsahovat 1 až 3 dvojné vazby;

R¹ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou;

R² představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu až tři dvojné nebo trojné vazby;

R³ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, fluor, brom, jod, skupinu -S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -SOr-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁵ přestavuje fenylskupinu, která je substituována třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; a

Z představuje skupinu NH, kyslík nebo síru;

přičemž však v šestičlenných kruzích v obecném vzorci I se nemohou vyskytovat dvě dvojné vazby vedle sebe, a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Jako příklady konkrétnějších významů sloučenin obecného vzorce I je možno uvést sloučeniny následujících obecných vzorců, kde (R)n představuje 0 až 2 substituenty definované výše u obecného vzorce I.

-3CZ 292806 B6

Β Β

-4CZ 292806 B6

-5CZ 292806 B6

-6CZ 292806 B6

-7CZ 292806 B6

V konkrétnějších provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR/R², v níž R¹ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou; a R² představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.

V jiném konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ představuje methylskupinu, ethylskupinu, chlor nebo methoxyskupinu; R⁸ představuje každý to nezávisle vodík nebo methylskupinu; R’ představuje dichlor- nebo trichlorsubstituovanou fenylskupinu; a Z představuje kyslík nebo skupinu NH; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

-8CZ 292806 B6

V ještě dalším konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde E---K představuje skupinu CH₂CH₂, CH₂-C=O nebo (C=O)-CH₂ a G představuje skupinu

CH₂, CHCH₃ nebo C(CH₃)₂; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

V ještě dalším konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde E---K představuje skupinu CH₂CH₂, CH=CH, CH₂-C=O, (C=O)-CH₂ nebo CH₂-0 a G představuje skupinu NH nebo NCH₃, a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Následuje popis některých dalších výhodných provedení sloučenin podle vynálezu.

Jedná se o sloučeniny obecného vzorce I, kde

- R³ představuje methylskupinu, ethylskupinu, chlor nebo methoxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli;

_ e---K---G představuje skupinu C(=O)CR⁸=CR⁸, C(=O>CHR⁸NH, C(=O)-CHR⁸NCH₃, C(=O)-C(=O)-NH nebo C(=O)Ax=O)-CH₂ a jejich farmaceuticky vhodné soli;

- E---K---G představuje skupinu C(=O)CR⁸=CR⁸, C(=O>-CHR⁸NH, C(=O)-CHR⁸-

NCH₃, C(=O)-C(=O)-NH nebo představuje skupinu CH; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Jako zcela konkrétní pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle vynálezu je možno uvést l-(l-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on;

l-(l-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin;

l-(l-ethoxypropyI)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin;

methylester l-(l-ethylpropyl)-7-methyl-2-oxo-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro[l,6]naftyridin-3-karboxylové kyseliny;

izopropylester l-(l-ethylpropyl)-7-methyl-2-oxo-5-(2,4,6-triniethylfenoxy)-l,2,3,4~tetrahydro[l ,6]naftyridin-3-karboxylové kyseliny;

l-(l-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-3,4-dihydro-lH-[l,6]naftyridin-2-on; l-(l-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro[l,6]naftyridin;

1-(1 -ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l ,4-dihydro-2H-3-oxa-l ,6-diazanaftalen;

l-(l-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,4-dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalen; a l-(l-ethylpropyl)-3,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy-3,4-dihydro-lH-3-oxa[l,6]naftyridin-2-on;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice pro léčbu, prevenci nebo inhibici (a) chorob, jejichž léčbu je možno provádět nebo usnadňovat antagonizací CRF, jako jsou choroby, jejichž vznik je vyvolán nebo usnadněn CRF, nebo (b) chorob zvolených ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, jako je revmatoidní arthritis a osteoarthritis, bolest, astma, psoriasis alergie; generalizovaných úzkostných poruch; paniky; fóbií; obsesivně-kompulzivní poruchy; posttraumatické stresové poruchy; poruch spánku indukovaných stresem; percepce bolesti, jako

-9CZ 292806 B6 je fibromyalgie; poruch nálady, jako jsou deprese, jako depresivní fáze, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese u zneužitých dětí, poruchy nálady spojené s premenstruačním syndromem a poporodní deprese; dysthemie; bipolámích poruch; cyklothymie; syndromu chronické únavy; bolesti hlavy vyvolané stresem; rakoviny; syndromu dráždivého střeva; Crohnovy choroby; spastického tračníku; pooperační neprůchodnosti střev; vředů; diarrhey; horečky vyvolané stresem; infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV); neurodegenerativních chorob, jako Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby a Huntingtonovy choroby; gastrointestinálních chorob; poruch vztahu k jídlu, jako anorexia abulimia nervosa; hemorrhagického stresu; závislostí a návyků na chemických látkách (například závislostí a návyků na chemických látkách (například závislosti na alkoholu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo jejich látkách); symptomů po odnětí alkoholu a drog; psychotických epizod indukovaných stresem; euthyroidního chorobného syndromu; syndromu nevhodného antidiarrheického hormonu (ADH); obezity; neplodnosti; poranění hlavy; poranění míchy; ischemického poškození neuronů (například cerebrální ischemie, jako ischemie podvěsku mozkového); excitotoxického poškození neuronů; epilepsie; mrtvice; imunitních dysfunkcí, jako imunitních dysfunkcí indukovaných stresem (napříldad stresového syndromu vepřů, kinetóz hovězího skotu, paroxysmální fibrilace u koní, dysfunkce indukované omezeným pohybem u kuřat, stresu po ostříhání u ovcí nebo stresu u psů vyvolaného interakcí člověk-zvíře); svalových křečí; inkontinence moči; senilní demence Alzheimerova typu; multiinfarktové demence; amyotrofické laterální sklerózy; hypertenze; tachykardie; městnavého srdečního selhání; osteoporózy; předčasného porodu; a hypoglykemie u savců, která obsahuje pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklický derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčbu takové choroby, a farmaceuticky vhodný nosič.

Konečně jsou předmětem vynálezu také pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití pro léčení, prevenci nebo inhibici (a) chorob, jejichž léčbu je možno provádět nebo usnadňovat antagonizací CRF, jako jsou například choroby, jejichž vznik je vyvolán nebo usnadněn CRF, nebo (b) chorob zvolených ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, jako je revmatoidní arthritis a osteoarthritis, bolest, astma, psoriasis a alergie; generalizovaných úzkostných poruch; paniky; fóbií; obsesivně-kompulzivní poruchy; posttraumatické stresové poruchy; poruch spánku indukovaných stresem; percepce bolesti, jako je fibromyalgie; poruch nálady, jako jsou deprese, jako depresivní fáze, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese u zneužitých dětí, poruchy nálady spojené s premenstruačním syndromem a poporodní deprese; dysthemie; bipolárních poruch; cyklothymie; syndromu chronické únavy; bolesti hlavy vyvolané stresem; rakoviny; syndromu dráždivě střeva; Crohnovy choroby; spastického tračníku; pooperační neprůchodnosti střev; vředů; diarrhey; horečky vyvolané stresem; infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV); neurodegenerativních chorob, jako Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby a Huntingtonovy choroby; gastrointestinálních chorob; poruch vztahu k jídlu, jako anorexia a bulimia nervosa; hemorrhagického stresu; závislostí na návyků na chemických látkách (například závislosti na alkoholu, nikotinu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo jiných látkách); symptomů po odnětí alkoholu a drog; psychotických epizod indukovaných stresem; euthyroidního chorobného syndromu; syndromu nevhodného antidiarrheického hormonu; obezity; neplodnosti; poranění hlavy; poranění míchy; ischemického poškození neuronů (například cerebrální ischemie, jako ischemie podvěsku mozkového); excitotoxického poškození neuronů; epilepsie; mrtvice; imunitních dysfunkcí, jako imunitních dysfunkcí indukovaných stresem (například stresového syndromu vepřů, kinetóz hovězího skotu, paroxysmální fibrilace u koní, dysfunkce indukované omezených pohybem u zvířat, stresu po ostříhání u ovcí nebo stresu u psů vyvolaného interakcí člověk-zvíře); svalových křečí; inkontinence moči; senilní demence Alzheimerova typu; multiinfarktové demence; amyotrofické laterální sklerózy; hypertenze; tachykardie; městnavého srdečního selhání; osteoporózy; předčasného porodu; a hypoglykemie u savců.

Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklických derivátů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí se zejména používá pro léčení nebo prevenci chorob nebo stavů u savců, včetně člověka, kdy toto léčení nebo prevenci je možno provádět nebo usnadňovat

-10CZ 292806 B6 inhibicí vazebného proteinu CRH. V souladu s tím je předmětem vynálezu také farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci chorob nebo stavů u savců, včetně člověka, kdy toto léčení nebo prevenci je možno provádět nebo usnadňovat inhibicí vazebného proteinu CRH, která obsahuje pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bi-cyklický derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství inhibujícím vazebný protein CRH, a farmaceuticky vhodný nosič.

Alkylskupiny, jakož i alkylové části jiných skupin uváděné v tomto textu (například v alkoxyskupině) mohou být lineární nebo rozvětvené nebo cyklické (například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl), nebo mohou být lineární nebo rozvětvené a obsahovat cyklické zbytky.

Při výrobě sloučenin podle vynálezu se uplatňují intermediámí sloučeniny obecného vzorce Π a ΙΠ

(II) (III), kde T představuje chlor, brom, jod nebo skupinu -OSO2CF3; U představuje kyanoskupinu, skupinu -COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, chlor, brom, jod, skupinu -OSO2CF3, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu, když D představuje uhlík, nebo U představuje vodík, když D představuje dusík.

Do rozsahu vynálezu spadají všechny optické izomeiy a jiné stereoizomery sloučenin obecného vzorce I. V případě, že sloučeniny obsahují jedno nebo více center chirality, jsou předmětem vynálezu racemické směsi, jakož i jednotlivé enantiomery a diastereomery takových sloučenin, a dále jejich směsi.

Do rozsahu vynálezu rovněž spadají sloučeniny, které jsou jinak shodné svýše popsanými sloučeninami, ale jeden nebo více atomů vodíku, dusíku nebo uhlíku v nich je nahrazeno jejich izotopy (například izotopy tritia nebo uhlíku C14). Takové sloučeniny jsou užitečné jako prostředky při výzkumu a diagnostice, při metabolických farmakokinetických studiích a vazebných zkouškách.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Sloučeniny obecných vzorců Π, ΙΠ a IV

-11CZ 292806 B6

kde M představuje chlor, brom, jod nebo skupinu -OSO₂CF₃ nebo ZR⁵; P představuje skupinu NH, CHCN nebo CHCOO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; Q představuje aminoskupinu, skupinu (alkyl)CH(COO-alkyl)₂ s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku 5 v každé další alkylové části, alkyl-CN se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyskupinu nebo merkaptoskupinu a A, B, D, E, Ka G mají význam uvedený výše, jsou užitečné jako meziprodukty pro syntézu sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny a kompozice podle vynálezu je možno připravovat dále popsanými postupy. V násle10 dujících schématech a navazující diskusi mají obecné symboly R¹ až R¹⁴, A, B, D, Ε, K, G, Z, T,

Μ, P, Q a U, přerušovaná čára a obecné vzorce I, Π, ΙΠ a IV význam uvedený výše, pokud není uvedeno jinak.

- 12CZ 292806 B6

(IV-b) n = 1,2 (IV-a)

Y = O.SneboNR⁸

(I-d)

-13CZ 292806 B6

S c h e in a 2

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce Π s odpovídající sloučeninou obecného vzorce R₅ZH. Tato reakce se obvykle provádí popřípadě za použití rozpouštědla, za přítomnosti báze, při teplotě od asi 0 do asi 270 °C za tlaku od asi 96,18 do asi 2061 kPa. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést tetrahydrofuran (THF), acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO), aceton, alkoholy se 2 až 15 atomy uhlíku, chloroform, dioxan, chlorbenzen, benzen, toluen, xylen, sulfolan, pyridin, chinolin, 2,4,6trimethylpyridin, acetamid, dialkylacetamid s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a l-methyl-2-pyrrolidion (NMP).

Když Z představuje skupinu NH, potom sloučenina obecného vzorce R^SZH použitá v přebytku může sloužit jako reakční činidlo i jako báze. Jako příklady dalších bází odlišných od sloučenin obecného vzorce R⁵ZH je možno uvést uhličitan draselný, hydrid sodný, hydrid draselný, alkoxidy sodné s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxidy draselné s 1 až 4 atomy uhlíku, sodík, amid sodný, trialkylaminy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, organické sloučeniny lithia nebo sodíku, jako n-butyllithium, sek.butyllithium, terc.butyllithium, lithiumdiizopropylamid, lithiumbis(trimethylsilyl)amid, natriumdiizopropylamid nebo natriumbis(trimethylsilyl)amid, a organokovové báze, jako Grignardova činidla. Tato reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle (například tetrahydrofuraňu, dioxanu, sulfolanu, dimethylsulfoxidu, toluenu, dimethylformamidu nebo l-methyl-2-pyrrolidinonu, za případné přítomnosti přídavného katalyzátoru, jako halogenidu, oxidu nebo síranu mědi (například jodidu měďného, bromu měďného, oxidu měďného, chloridu měďného, síranu měďného, jodidu měďnatého, bromidu

-14CZ 292806 B6 měďnatého, chloridu měďnatého nebo oxidu měďnatého), soli palladia v oxidačním stavu 0, jako tetrakis(trifenylfosfín)palladia(O), palladnaté soli, jako octanu palladnatého (Pd)OAc)₂, kde OAc představuje acetátovou skupinu) s racemickým nebo (R)- nebo (S)-2,2-bis(difenylfosfino)-l,lbinaftylem (BINAP), při asi teplotě místnosti až asi 270 °C.

Když Z představuje kyslík nebo síru, je možno použít báze, která je schopna deprotonovat sloučeninu obecného vzorce R^SZH, jako uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, sodíku, amidu sodného, hydridu alkalického kovu, jako hydridu sodného nebo draselného, alkoxidu sodného s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxidu draselného s 1 až 4 atomy uhlíku, amidu sodného, trialkylaminu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo organokovové báze, jako je n-butyllithium, sek.butyllithium, terc.butyllithium, lithiumdiizopropylamid, lithiumbis(trimethylsilyl)amid, natriumdiizopropylamid nebo natriumbis(trimethylsilyl)amid. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 180, přednostně od asi 50 do asi 140 °C. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, sulfolan, dioxan a l-methyl-2-pyrrolidinon.

Když Z představuje skupinu CHCN nebo CHCOO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, je možno použít báze, která je schopna deprotonovat sloučeninu obecného vzorce R⁵ZH, jako hydridu alkalického kovu (například hydridu sodného nebo draselného), alkoxidu sodného s 1 až 4 atomy uhlíku nebo organokovové báze, jako je n-butyllithium, se^-butyllithium, terc-butyllithium, lithiumdiizopropylamid, lithiumbis(trimethylsilyl)amid, natriumdiizopropylamid nebo natriumbis(trimethylsilyl)amid, ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, dimethylsulfoxidu, dioxanu, methylenchloridu, chloroformu, toluenu, xylenu, benzenu nebo alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Když Z představuje skupinu CR¹³CN, je sloučeniny obecného vzorce I možno připravovat reakcí odpovídajících sloučenin, kde Z představuje skupinu CHCN, nejprve sbází, jako je hydrid alkalického kovu, jako hydrid sodný nebo draselný, n-butyllithium, sek.butyllithium, terc.butyllithium, lithiumdiizopropylamid, lithiumbis(trimethylsilyl)amid nebo natriumdiizopropylamid, a následnou reakcí se sloučeninou obecného vzorce R¹³L, kde L představuje odstupující skupinu, jako jod, chlor, brom, methansulfonátovou skupinu (OMs) nebo toluensulfonátovou skupinu (OTs).

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu CHR¹³, je možno připravovat kyselou hydrolýzou (například za použití 85% kyseliny fosforečné) odpovídající sloučeniny, kde Z představuje CR^f3CN, a následnou dekarboxylací za zahřívání v olejové lázni o teplotě od asi 120 do asi 180 °C. Další alkylací za přítomnosti báze a sloučeniny obecného vzorce R¹⁴L, kde L má výše uvedený význam, se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu CR¹⁵R¹⁴.

Když Z představuje skupinu N-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, je sloučeniny obecného vzorce I možno připravovat reakcí odpovídající sloučeniny, kde Z představuje skupinu NH, nejprve s bází a poté se sloučeninou obecného vzorce alkyl-L s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde L má výše uvedený význam. Jako báze je například možno použít lithiumdiizopropylamid. Jako příklady vhodných rozpouštědel lze uvést tetrahydrofuran, methylenchlorid (CH₂C1₂), dimethylsulfoxid, DMP, l-methyl-2-pyrrolidinon a dioxan. Reakční teplota leží v rozmezí od asi 20 do asi 150 °C, přednostně od asi teploty místnosti do asi 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde D představuje uhlík a B představuje skupinu -NR*R², -OCHRjR² nebo -SCHR^², je možno připravovat reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, kde U představuje chlor, brom nebo jod, se sloučeninou obecného vzorce BH za přítomnosti báze, podobnými postupy, jaké jsou popsány výše pro převádění sloučenin obecného vzorce Π na sloučeniny obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde D představuje uhlík a B představuje skupinu -CR^R¹⁰, -C(=CR²R”)R¹, -CR²R^1oNHR¹, -CR^OR¹, -CR²R^1oSR' nebo -COR², je možno připravovat

- 15CZ 292806 B6 reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, kde U představuje kyanoskupinu, s Grignardovým činidlem obsahujícím požadovanou skupinu R² za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu COR². Následnou reakcí s Grignardovým činidlem, které obsahuje požadovanou skupinu R¹, se získá sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu-CR¹R²(OH).

Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CR^,R²R¹¹ nebo -CÍOCR^^jR¹, je možno připravovat za použití obvyklých postupů známých odborníkům v tomto oboru. Tak se například sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CCOHjR^², nechá reagovat s kyselinou, jako koncentrovanou kyselinou sírovou, v kyselině octové, nebo Burgessovou vnitřní solí, jako methylester (karboxysulfamoyl)triethylamoniumhydroxidu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -C(=CR²Rⁿ)R . Hydrogenací sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -C(=CR²R^U)R¹, za použití palladia na uhlíku (Pd/C) nebo oxidu platičitého, jako katalyzátoru, postupy známými odborníkům v tomto oboru se získá sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHRJr². Reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CR'R²(OH), s diethylaminosulíúrtrifluoridem nebo trifenylfosfinem/tetrachlormethanem, se získá sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CR^^ (za použití diethylaminosulfurtrifluoridu) nebo -CR¹R²C1 (za použití trifenylfosfinu/tetrachlormethanu).

Redukcí sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -COR², tetrahydroboritanem sodným, ve vhodném inertním rozpouštědle, jako alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, přednostně methanolu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 100 °C, přednostně při asi teplotě místnosti až asi 60 °C, se získá sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR²OH. Alkylací sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR²OH, alkylhalogenidem (jako alkyljodidem) za přítomnosti báze, jako hydridu sodného, hydridu sodného nebo draselného nebo natrium- nebo lithiumbis(trimethylsilylamidu, při asi teplotě místnosti, se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR^R¹. Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CR²R¹⁰NHR¹, je také možno připravovat obvyklými postupy, jako reduktivní aminací odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -COR², vhodným aminem a redukčním činidlem (jako natriumkyanborhydridem nebo natriumtriacetoxyborhydridem) ve vhodném inertním rozpouštědle, jako nižším alkanolu nebo kyselině octové.

Sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, kde U představuje skupinu CN, je možno připravit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, kde U představuje chlor, brom, jod nebo skupinu -OCOCF3, s kyanidem draselným nebo kyanidem měďným v dimethylsulfoxidu, tetrahydrofuranu, methylenchloridu, toluenu nebo dimethylformamidu, popřípadě za přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia v oxidačním stavu 0 nebo dvojmocného palladia při teplotě od asi teploty místnosti do asi 180 °C, přednostně při asi teplotě zpětného toku.

Sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, kde U představuje chlor, brom jod nebo skupinu -COCF3, je možno připravovat z odpovídajících sloučenin obecného vzorce ΙΠ, kde U představuje hydroxyskupinu nebo aminoskupinu. Sloučeninu obecného vzorce ΙΠ, jde U představuje halogen nebo skupinu -OCOCF3, lze připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce ΙΠ, kde U představuje aminoskupinu, se sloučeninou obecného vzorce alkyl-O-N=O s 1 až 5 atomy uhlíku a halogenidem měďnatým ve vhodném rozpouštědle, jako acetonitrilu, acetonu, toluenu, methylenchloridu nebo dichlorethanu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku. Tato reakce se přednostně provádí v acetonitrilu při teplotě zpětného toku.

Sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, kde U představuje chlor nebo brom, je možno připravovat reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, kde U představuje hydroxyskupinu, se sloučeninou obecného vzorce POX₃, kde X představuje chlor nebo brom, popřípadě za přítomnosti dialkylanilinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí. Tuto reakci lze provádět in substancia nebo v rozpouštědle, jako dimethylformamidu, dichlorethanu nebo methylenchloridu, při teplotě

-16CZ 292806 B6 od asi 100 do asi 180 °C. Sloučeniny obecného vzorce ΠΙ, kde U představuje skupinu -OTf (kde Tf představuje trifluormethansulfonátovou skupinu), lze vyrábět reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, kde U představuje hydroxyskupinu, se sloučeninou Tf₂O, za přítomnosti báze, jako trialkylaminu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo pyridinu nebo vhodného derivátu pyridinu (například dimethylaminopyridinu) ve vhodném rozpouštědle, jako methylenchloridu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, chloroformu nebo tetrahydrofuranu. Reakcí sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, kde U představuje skupinu OTf, se sloučeninou obecného vzorce KX, NaX nebo CuX (kde X představuje chlor, brom nebo jod) ve vhodném rozpouštědle, jako dimethylformamidu, dimethylacetamidu, N-methylpyrrolidonu (NMP)nebo dimethylsulfoxidu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 180 °C se získá sloučenina obecného vzorce ΙΠ, kde U představuje chlor, brom nebo jod.

Sloučeniny obecného vzorce I, Π a ΙΠ, kde Za R⁵ mají význam uvedený výše u obecného vzorce I a R³ představuje skupinu -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku (dále označovanou jako R²⁰), je možno připravovat reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R³ představuje chlor, brom, skupinu OTs nebo jod, s nukleofilním činidlem obecného vzorce R²⁰H, kde R²⁰H představuje alkanol s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkanthiol s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě za přítomnosti organické nebo anorganické báze. Jako vhodné báze je možno uvést sodík, hydrid sodný, hydrid draselný, lithiumdiizopropylamid, lithiumbis(trimethylsilyl)amid a natriumdiizopropylamid. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R³představuje fluor, je možno připravovat reakcí odpovídající sloučeniny, kde R³ přestavuje chlor, brom jod, skupinu -OCOCF₃ nebo -OSO₂CF₃, s tetrabutylamoniumfluoridem, fluoridem draselným nebo jiným vhodným fluoridovým činidlem, za použití obvyklých postupů známých odborníkům v tomto oboru.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje O, S nebo NR⁸, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce IV-a, způsobem znázorněným ve schématu 1. Při postupu podle schématu 1 je sloučeniny obecného vzorce IV-b možno připravit reakcí vhodné sloučeniny obecného vzorce IV-a kde B představuje skupinu -CRkR¹, -CÍ^C^R¹¹^¹, -CR’R¹⁰OR, -CR²R^1oSR’ nebo -COR²; Y představuje kyslík, síru nebo skupinu NR⁸; a A představuje skupinu CR⁷ nebo dusík, s acylhalogenidem, jako sloučeninou obecného vzorce L-ÁC^jn-COX (kde X představuje chlor, brom, jod, methansulfonátovou skupinu, toluensulfonátovou skupinu, trifluormethansulfonátovou skupinu, trifluormethansulfonátovou skupinu nebo trifluoracetátovou skupinu) nebo anhydridem (jako sloučeninou obecného vzorce (alkyl-CO)₂O s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části) za přítomnosti báze, jako trialkylaminu s 1 až 4 v každé z alkylových částí, pyridinu nebo substituovaného pyridinu, ve vhodném rozpouštědle, jako methylenchloridu, chloroformu, tetrahydrofuranu, dimethylsulfoxidu, dioxanu, etheru nebo dimethoxyethanu, při teplotě od asi 0 do asi 180 °C, přednostně při asi teplotě místnosti až asi 60 °C.

Sloučeniny obecného vzorce Ia je možno připravovat reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV-b s bází. Jako báze vhodné pro tuto reakci je možno uvést sodík, hydrid sodný, hydrid draselný, lithiumdiizopropylamid, butyllithium, lithiumbis(trimethylsilyl)amid, natriumdiizopropylamid a uhličitan sodný a draselný. Alkylací výsledné sloučeniny obecného vzorce Ia a následným rozložením (báze a alkylhalogenid ve vhodném rozpouštědle, jako etheru, tetrahydrofuranu, methylenchloridu, dioxanu, benzenu, toluenu nebo dimethoxyethanu, popřípadě za použití hexamethylfosforamidu, při teplotě od asi -78 °C do asi teploty místnosti) se získá sloučenina obecného vzorce I-c. Jako báze vhodné pro tuto reakci lze uvést lithiumdiizopropylamid, lithiumbis(trimethylsilylamid), natriumdiizopropylamid a butyllithium. Redukcí sloučeniny obecného vzorce I-a nebo I-c redukčním činidlem, jako borandimethylsulfidovým komplexem (BH3.DMS), boranem (BH₃), borantetrahydrofuranóvým komplexem (BH3.DMS), boranem (BH₃), borantetrahydrofuranóvým komplexem (BH3.THF), diizobutylaluminiumhydridem nebo lithiumaluminiumhydridem, se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I-b (ze sloučeniny Ia) nebo I-d (ze sloučeniny Ic).

-17CZ 292806 B6

Sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje uhlík, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce IV-c, způsobem znázorněným ve schématu 2. Při postupu podle schématu 2 je možno připravit sloučeniny obecného vzorce 1-e cyklizací sloučenin obecného vzorce IV-c, kde Q představuje skupinu alkyl-CR⁴-(COO-alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy v každé z dalších alkylových částí, alkyl-CR⁴-(COO-alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, alkyl-CR⁴(CN)₂ s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-CR⁴(CN) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkyl-CR⁴COOH s I až 2 atomy uhlíku, za použití obvyklých postupů přípravy amidů známých z literatury. Jako příklad takových postupů lze uvést cyklizací za kyselých podmínek, jako například (a) zahřívání v 40 až 85% kyselině fosforečné pří teplotě od asi 100 do asi 150 °C; (b) zahřívání ve vodné kyselině octové/kyselině chlorovodíkové; nebo (c) bazickou hydrolýzu; načež následuje dekarboxylace a amidová cyklizace. Sloučeniny obecného vzorce I-f je možno získat redukcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce I-e podobnými postupy, jaké jsou popsány výše pro konverzi sloučenin obecného vzorce I-a na sloučeniny obecného vzorce I-b.

Sloučeniny obecného vzorce IV-c, kde Q představuje skupinu alkyl-CR⁴-(COO-alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy v každé z dalších alkylových částí, nebo alkyl-CR⁴(CN)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, lze připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce Na-, K- nebo Li-CR⁴ (COO-alkyl)₂ s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo Na-, Knebo Li-CR⁴(CN)2 se sloučeninou obecného vzorce IV-c, kde Q představuje skupinu CHR⁸X nebo CHR⁸CHR⁴X, kde X představuje chlor, brom nebo jod, při teplotě od asi 0 do asi 150 °C, přednostně při asi 10 až asi 60 °C, ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, alkanolu s 1 až 5 atomy uhlíku, acetonitrilu, acetonu, toluenu, N-methylpyrrolidinonu nebo dimethylacetamidu. Přednostním rozpouštědlem je dimethylsulfoxid. Další sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravovat podobnými postupy, jaké jsou popsány ve WO 95/33750, kde jsou USA určeným státem, zveřejněné 18. května 1995. Tato publikace je zde citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde E představuje skupinu vzorce CR⁶, G představuje skupinu CR⁸, D přestavuje dusík a K představuje kyslík, lze připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce IV-c, kde Q představuje skupinu CHR⁸OH, s vodným formaldehydem nebo sloučeninou obecného vzorce R⁶CHO ve vhodném rozpouštědle, jako benzenu, toluenu, xylenu, alkanolu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo acetonitrilu, za přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny sírové nebo kyseliny chlorovodíkové, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 160 °C, přednostně při asi teplotě zpětného toku. Přednostními rozpouštědly jsou toluenu nebo benzen.

Sloučeniny obecného vzorce IV-c lze vyrábět postupy popsanými ve WO 95/33750, kde jsou USA určeným státem, zveřejněné 18. května 1995.

Adiční soli sloučenin obecného vzorce I se vyrábějí konvenčním způsobem tak, že se na roztok nebo suspenzi volné báze sloučeniny obecného vzorce I působí jedním chemickým ekvivalentem farmaceuticky vhodné kyseliny. Při izolaci solí se používá běžných konvenčních nebo krystalizačních technik. Jako ilustrativní příklady vhodných kyselin pro tvorbu farmaceuticky vhodných solí je možno uvést kyselinu octovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu glukonovou, kyselinu askorbovou, kyselinu benzoovou, kyselinu skořicovou, kyselinu filmařovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu amidosulfonovou, sulfonové kyseliny, jako je kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina p-toluensulfonová a podobné kyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli (tyto sloučeniny jsou dále označovány jako „účinné sloučeniny podle vynálezu“) je možno podávat samotné nebo v kombinacích s farmaceuticky vhodnými nosiči buď ve formě jednorázových nebo několikanásobných dávek. Jako vhodné farmaceutické nosiče je možno uvést interní pevná ředidla nebo plniva,

-18CZ 292806 B6 sterilní vodné roztoky, a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické kompozice (prostředky) vyrobené smícháním nových sloučenin obecného vzorce I s farmaceuticky vhodnými nosiči mohou mít různou podobu, například podobu tablet, prášků, pastilek, sirupů, injekčních roztoků apod. Tyto farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat přídavné složky, jako jsou korigencia chuti a vůně, pojivá, excipienty apod. Pro orální podávání se například může použít tablet, které jako různé excipienty mohou obsahovat citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý. Dále mohou tablety obsahovat různý rozvolňovadla, jako je škrob, methylcelulóza, kyselina alginová a některé komplexní silikáty a pojivá, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a klovatina. Výrobu tablet je možno často usnadnit také přídavkem lubrikantů, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek, pevných prostředků podobného typu se také může použít jako náplně tobolek z měkké a tvrdé želatiny. Pro tuto aplikaci se přednostně používá laktózy a vysokomolekulámích polyethylenglykolů. Ve vodných suspenzích nebo elixírech, které jsou určeny pro orální podávání, může být hlavní účinná sloučenina smíchána s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími činidly a popřípadě emulgátory nebo suspenzními činidly a dále též ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich směsi.

Pro parenterální podávání se může používat roztoků účinné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli, v sezamovém nebo arašídovém oleji, vodném propylenglykolu nebo sterilních vodných roztoků. Takové vodné roztoky by měly být účelně pufrovány a kapalné ředidlo by mělo být izotonizováno dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného nebo glukózy. Takové vodné roztoky se hodí zejména pro intravenózní, intramuskulámí, subkutánní a intraperitoneální podávání. Sterilní vodná média potřebná pro výrobu těchto prostředků jsou snadno dostupná standardními technologiemi známými z dosavadního stavu techniky.

r

Účinná dávka účinné sloučeniny podle vynálezu je závislá na zvolené cestě podávání a jiných faktorech, jako je věk a hmotnost pacienta. Tyto okolnosti jsou lékařům známy. Dávkování také závisí na konkrétní chorobě, která je léčena. Například pro léčbu chorob indukovaných stresem, zánětlivých chorob, Alzheimerovy choroby, gastrointestinálních chorob, anorexia nervosa, hemorrhagického stresu a symptomů po odnětí drogy a alkoholu bude denní dávka ležet v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta, který má být léčen.

Způsoby zkoušení účinných sloučenin a jejich farmaceuticky vhodných solí na antagonistickou účinnost proti CRF jsou popsány v Endocrinology 116, 1653 až 1659 (1985) a Peptides 10, 179 až 188 (1985). Při tomto zkoušení se zjišťuje vazebná aktivita zkoušené sloučeniny k receptorů CRF. Hodnoty vazebné aktivity sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, vyjádřené jako hodnoty IC50, obvykle leží v rozmezí od asi 0,5nM do asi 10μΜ koncentrace. Způsoby, jichž je možno použít pro stanovení inhibici aktivity sloučenin obecného vzorce I na CRF vazebný protein, jsou popsány v Brain Research, 1997, 745 (1,2), 248 až 255.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Teploty tání uváděné v těchto příkladech jsou nekorigovány. Spektra protonové nukleární magnetické rezonance (*HNMR) a spektra C¹³ nukleární magnetické rezonance (¹³C NMR) byla naměřena pro roztoky v deuterochloroformu (CDC1₃) a polohy píků jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) směrem dolů od tetramethylsilanu (TMS). Tvary píků jsou označovány následujícími zkratkami: s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - kvartet, m - multiplet, br - široký. HRMS označuje hmotnostní spektra s vysokým rozlišením.

-19CZ 292806 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 l-(l-Ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on

K roztoku 2-chlor-N-[4-( l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3yljacetamidu (170 mg, 0,42 mmol) ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu se při -78 °C přidá roztok 1M lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (0,84 ml, 0,84 mmol). Reakční směs se postupně zahřeje na teplotu místnosti, při této teplotě 2 hodiny míchá, načež se k ní při -78 °C přidá dalších 0,42 ml 1M lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu. Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje do sucha. Získá se 160 mg žluté pevné látky, která se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu za použití 15% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 91 mg (59 %) sloučeniny uvedené v nadpise ve formě bílých krystalů.

*H NMR (CDC1₃): δ 7,84 (s, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,22 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,58 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,63 (m, 4H), 0,95 (m, 6H) ppm.

Příklad 2 l-(l-Ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on

K roztoku l-(l-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l ,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-onu (50 mg, 0,136 mmol) ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu se při -78 °C přidá 1M lithiumbis(trimethylsilyl)amid v tetrahydrofuranu (0,14 ml). Vzniklá směs se 20 minut míchá při této teplotě. Ke vzniklé směsi se při -78 °C přidá zbytek methyljodidu. Reakční směs se 20 minut míchá při -78 °C, postupně zahřeje na teplotu místnosti, další 2 hodiny míchá a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 61 mg světle žluté pevné látky, která se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 28 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 112 až 114 °C.

’H NMR (CDCI3): δ 6,89 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,60 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.

Příklad 3 l-(l-Ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin

Směs l-(l-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,4-dihydro-2H-pyrido[3,4b]pyrazin-3-onu (21 mg, 0,055 mmol) a 2M borandimethylsulfídového komplexu (BH3.DMS) (0,07 ml, 0,14 mmol) ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na 0 °C a rozloží 0,2 ml methanolu a 0,2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozloží vodou a vodná směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 19 mg čirého oleje, který se přečistí chromatografíí na sloupci silikagelu za použití 10%

-20CZ 292806 B6 ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 11 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 78 až 80 °C.

Ή NMR (CDCI3): δ 6,85 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,12 (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,61 (m, 4H), 0,90 (t, 6H) ppm.

Příklad 4 l-( l-Ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ve formě zlatohnědých krystalů o teplotě tání 138 až 140 °C podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3, za použití l-(l-ethylpropyl)-7methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-onu, jako výchozí látky.

*H NMR (CDCI3): δ 6,87 (s, 2H), 6,17 (s, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,59 (m, 4H), 0,91 (t, 6H) ppm.

Příklad 5

Methylester l-(l-ethylpropyl)-7-methyl-2-oxo-5-(2,4,6-trimeethylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-[ 1,6]naftyridin-3-karboxylové kyseliny

Směs dimethylesteru 2-[4-( l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin3-ylmethyl]malonové kyseliny (22 mg, 0,048 mmol) a 2 ml kyseliny octové, kterou se vede proud plynného chlorovodíku, se 30 hodin zahřívá na 130 °C, ochladí a zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozloží vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 7 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.

^XH NMR (CDCI3): δ 6,89 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,6 - 3,8 (m, 1H), 3,4 - 3,6 (m, 1H), 3,1 - 3,2 (dd, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,8 - 2,2 (m, 4H), 0,92 (t, 6H), ppm.

Příklad 6

Izopropylester l-(l-ethylpropyl)-7-methyl-2-oxo-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-[ 1,6]naftyridin-3-karboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 5, za použití diizopropylesteru 2-[4-(l-€thylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-ylmethyl]malonové kyseliny, jako výchozí látky.

’H NMR (CDCI3): δ 6,88 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,4 - 3,6 (m, 2H), 3,15 (dd, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 2,0 - 2,3 (m, 3H), 1,75 - 1,95 (m, 2H), 1,22 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 0,94 (t, 6H) ppm.

Příklad 7 l-(l-Ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-3,4-dihydro-lH-[l,6]naftyridin-2-on

-21 CZ 292806 B6

Směs diizopropylesteru 2-[4-( l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-ylmethyl]malonové kyseliny (40 mg, 0,078 mmol) a 85% kyseliny fosforečné se přes noc zahřívá na 73 °C, poté 1 hodinu na 133 °C, ochladí a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje na hnědý olej. Olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití 3% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 28 mg (98 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.

*H NMR (CDC1₃): δ 6,89 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,86 (m, 4H), 0,90 (t, 6H) ppm.

Příklad 8 l-(l-Ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,2,3,4~tetrahydro-[l,6]naftyridin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ve formě bílé pevné látky podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 3, za použití l-(l-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-3,4-dihydro-lH-[l,6]naftyridin-2-onu jako výchozí látky.

*HNMR (CDCb): δ 6,83 (s, 2H), 6,14 (s, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,90 (m, 2H), 1,54 (m, 4H), 0,87 (t, 6H) ppm.

Příklad 9 l-( l-Ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l ,4-dihydro-2H-3-oxo-l ,6-diazanaftalen

Směs l-(l-ethylpropylamino)-6-^nethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridm-3-yl]methanolu (42 mg, 0,122 mmol) a 37% formaldehydu (0,05 ml) a p-toluensulfonové kyseliny (p-TsOH) (35 mg) ve 3,5 ml toluenu se za použití Dean-starkova odlučovače 15 hodin zahřívání ke zpětnému toku a poté rozloží vodou a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Vzniklá smě se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 52 mg surového produktu ve formě světle zelené pevné látky, která se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a chloroformu v poměru 1:1 jako elučního činidla. Získá se 34 mg (86 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 112ažll4°C.

’H NMR (CDCI3): δ 6,86 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,54 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,5-1,7 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm.

Příklad 10

1—(l-Ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l ,4-dihydro-2H-3-oxa-l ,6-diazanaftalen

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ve formě bílé pevné látky podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 9, za použití l-[4-(l-ethylpropylammo)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-yl]ethanolu jako výchozí látky.

*H NMR (CDCb): δ 6,87 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,16 (q, 1H), 4,7 (Abq, 2H), 3,63 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,65 (d, 3H), 1,5-1,8 (m, 4H), 0,96 (m, 6H) ppm.

-22CZ 292806 B6

Příklad 11 l-(l-Ethylpropyl)-3,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-3,4-dihydro-lH-3-oxa-[l,6]naftyridin-2-on

Směs dimethylesteru 2-(4-( 1 -ethylpropylamino)-6-meťhyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin3-yl]methyl]-2-methylmalonové kyseliny (130 mg) a 85% kyseliny fosforečné (4 ml) a vody (4 ml) se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší a zkoncentruje na 80 mg čirého oleje. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 67 mg (64 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.

‘HNMR (CDC1₃): δ 6,87 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,83 (m, 4H), 1,25 (d, 3H), 0,86 (t, 6H) ppm.

Příklad 12 l-(l-Ethylpropyl)-3,3,6-trimethyl-4-(2,4,6-trimethylfenoxy)-2,3-dihydro-lH-pyrrolo(3,2-c]pyridin

Roztok l-(l-ethylpropyl)-3,7-dnnethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-3,4-dihydro-lH-3-oxa[l,6]naftyridin-2-onu (56 mg) ve 4 ml suchého tetrahydrofuranu se smísí s 2,0M borandimethylsulfidovým komplexem v tetrahydrofuranu (0,3 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje na 50 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 22 mg titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

*H NMR (CDCI3): δ 6,83 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,57 (m, 4H), 1,07 (d,3H), 0,87 (t,6H) ppm.

Příklad 13 [ 1—(l-Ethylpropyl)-7-methyl-l ,4-dihydro-2H-3-oxa-l ,6-diazanaftalen-5-yl]-(2,4,6-trimethylfenyl)amin

Směs [4-(l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenylammo)pyridm-3-yl]methanolu (280 mg, 0,82 mmol), 37% vodného formaldehydu (0,35 ml) a p-toluensulfonové kyseliny (78 mg, 0,41 mmol) v 10 ml toluenu se za použití Dean-Starkova odlučovače 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zkoncentruje na 280 mg zeleného oleje. Olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědého oleje.

*H NMR (CDCI3): δ 6,89 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,53 (m, 1H), 2,25 (s, 6H), 2,15 (s, 6H), 1,55 (m, 4H), 0,90 (t, 6H), ppm.

-23CZ 292806 B6

Příklad 14

1- (l-Ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenylamino)-3,4-dihydro-lH-[l,6]naftyridin-

2- on

Směs dimethylesteru 2-[4-(l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenylamino)pyridm-3-ylmethyl]malonové kyseliny (100 mg, 0,219 mmol), 85% kyseliny fosforečné (3 ml) a vody (3 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou. Vodná směs se zředěným hydroxidem sodným zneutralizuje na pH 6 a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje do sucha. Získá se 61 mg žluté pěny. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 41 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 44 až 46 °C.

*H NMR (CDC1₃): δ 6,87 (s, 2H), 6,36 (s, 1H), 5,64 (brs, 1H), 4,21 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 2,02 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 0,86 (t, 6H) ppm.

Příklad 15

1- (l-Ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-3,4-dihydro-lH-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-on

Ke směsi [3-aminomethyl-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]-( 1-ethylpropyl)aminu (100 mg, 0,292 mmol) v suchém tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá trifosgen (34 mg, 0,114 mmol). Reakční směs se nechá postupně zahřát na teplotu místnosti, 2 hodiny míchá a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje do sucha. Získá se 130 mg čirého oleje. Pevná látka se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 89 mg (82,4 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 197 až 199 °C.

’H NMR (CDCI3): δ 6,86 (s, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,14 (brs, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 1,6 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.

Preparativní postup A

2- Chlor-N-[4-(l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-yI]acetamid

Směs 2-(2,4,6-trimethylfenoxy)-N4-(l-ethylpropyl)-6-methylpyridin-3,4-diaminu (250 mg, 0,76 mmol) a triethylaminu (0,11 ml, 0,76 mmol) v 5 ml suchého tetrahydrofuranu se při 0 °C smísí s chloracetylchloridem (0,06 ml, 0,76 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 310 mg zelených krystalů, které se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 280 mg (90 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě zlatohnědých krystalů o teplotě tání 152 až 154 °C.

*H NMR (CDCI3): δ 8,07 (s, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,16 (s, 1H), 4,75 (brs, 12H), 4,25 (s, 2H), 3,33 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,4 - 1,8 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.

-24CZ 292806 B6

Preparativní postup B

Dimethylester 2-[4-(l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-yl]methyl]-2-methylmalonové kyseliny

Směs methyldimethylmalonátu (260mg) a 60% hydridu sodného voleji (70mg) ve 4ml dimethylsulfoxidu se 10 minut míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní roztok 3-chlormethyl6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4—yl]-(l-ethylpropyl)aminu (200 mg) ve 2 ml dimethylsulfoxidu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem.

Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití hexanu až 10% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 137 mg dimethylesteru 2-[4-(l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-yl]methyl]-2methylmalonové kyseliny ve formě bílé pevné látky.

’HNMR (CDCI3): δ 6,83 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,70 (s, 6H), 3,40 (s, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,5 -1,7 (m, 4H), 1,48 (s, 3H), 0,94 (t, 6H) ppm.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty obecného vzorce I kde přerušovaná čára představuje vždy případnou dvojnou vazbu;

A představuje dusík nebo skupinu CH;

B představuje skupinu CHR’R²;

D představuje dusík;

E představuje skupinu CH₂ nebo C=O;

G představuje skupinu CHR⁸ nebo NR⁸, kde R⁸ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo dusík nebo skupinu CR⁸, když je k sousednímu kruhovému atomu vázán dvojnou vazbou;

-25 CZ 292806 B6

K představuje skupinu -C(O), -CHR⁸, kde R⁸ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku; kyslík, -OCH₃, NR⁸, kde R⁸ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a -CH(COO-alkyl) s 1 a 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo když je K vázán dvojnou vazbou k sousednímu kruhovému atomu, potom představuje dusík nebo skupinu CR⁸, kde R⁸ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku;

šestičlenný kruh, který obsahuje D, E, K a G může obsahovat 1 až 3 dvojné vazby;

R¹ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou;

R² představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu až tři dvojné nebo trojné vazby;

R³ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, fluor, brom, jod, skupinu -S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -SOr-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁵ přestavuje fenylskupinu, která je substituována třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; a

Z představuje skupinu NH, kyslík nebo síru;

přičemž však v šestičlenných kruzích v obecném vzorci I se nemohou vyskytovat dvě dvojné vazby vedle sebe;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR^², v níž R¹ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou; a R² představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
3. Pyrido- neb pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R³ představuje methylskupinu, ethylskupinu, chlor nebo methoxyskupinu; R⁸ představuje každý nezávisle vodík nebo methylskupinu; R⁵ představuje dichlor- nebo trichlorsubstituovanou fenylskupinu; a Z představuje kyslík nebo skupinu NH; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
4. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde E---K představuje skupinu CH₂CH₂, CH₂-C=O nebo (0=0)-0¾ a G představuje skupinu CH₂, CHCH₃ nebo C(CH₃)₂; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
5. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde E---K představuje skupinu CH₂CH₂, CH=CH, CH2-C=O, (0=0)-0¾ nebo

CHr-O a G představuje skupinu NH nebo NCH₃; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
6. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 1, kterými j sou l-(l-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on;

l-(l-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin;

l-(l-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin;

-26CZ 292806 B6 methylester l-( l-ethylpropyl)-7-methyl-2-oxo-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l ,2,3,4-tetrahydro[l,6]naftyridm-3-karboxylové kyseliny;

izopropylester l-(l-ethylpropyl)-7-methyl-2-oxo-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro[ 1,6]naftyridin-3-karboxylové kyseliny;

l-(l-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-3,4-dihydro-lH-[l,6]naftyridin-2-on; l-(l-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro[l,6]naftyridin;

l-(l-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyIfenoxy)-l,4-dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanafitalen;

l-(l-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l ,4-dihydro-2H-3-oxa-l ,6-diazanaftalen; a

1—( l-ethylpropyl)-3,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy-3,4-dihydro-l H-3-oxa[ 1,6]naftyridin-2-on;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.
7. Farmaceutická kompozice pro léčbu, prevenci nebo inhibici (a) chorob, jejichž léčbu je možno provádět nebo usnadňovat antagonizací CRF, jako jsou choroby, jejichž vznik je vyvolán nebo usnadněn CRF, nebo (b) chorob zvolených ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, jako je revmatoidní arthritis a osteoarthritis, bolest, astma, psoriasis a alergie; generalizovaných úzkostných poruch; paniky; fóbií; obsesivně-kompulzivní poruchy; posttraumatické stresové poruchy; poruch spánku indukovaných stresem; percepce bolesti, jako je fíbromyalgie; poruch nálady, jako jsou deprese, jako depresivní fáze, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese u zneužitých dětí, poruchy nálady spojené s premenstruačním syndromem a poporodní deprese; dysthemie; bipolámích poruch; cyklothymie; syndromu chronické únavy; bolesti hlavy vyvolané stresem; rakoviny; syndromu dráždivého střeva; Crohnovy choroby; spastického tračníku; pooperační neprůchodnosti střev; vředů; diarrhey; horečky vyvolané stresem; infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV); neurodegenerativních chorob, jako Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby a Huntingtonovy choroby; gastrointestinálních chorob; poruch vztahu k jídlu, jako anorexia a bulimia nervosa; hemorrhagického stresu; závislostí a návyků na chemických látkách (například závislostí a návyků na chemických látkách (například závislosti na alkoholu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo jejich látkách); symptomů po odnětí alkoholu a drog; psychotických epizod indukovaných stresem; euthyroidního chorobného syndromu; syndromu nevhodného antidiarrheického hormonu (ADH); obezity; neplodnosti; poranění hlavy; poranění míchy; ischemického poškození neuronů (například cerebrální ischemie, jako ischemie podvěsku mozkového); excitotoxického poškození neuronů; epilepsie; mrtvice; imunitních dysfunkcí, jako imunitních dysfunkcí indukovaných stresem (například stresového syndromu vepřů, kinetóz hovězího skotu, paroxysmální fibrilace u koní, dysfunkce indukované omezeným pohybem u kuřat, stresu po ostříhání u ovcí nebo stresu u psů vyvolaného interakcí člověk-zvíře); svalových křečí; inkontinence moči; senilní demence Alzheimerova typu; multiinfarktové demence; amyotrofické laterální sklerózy; hypertenze; tachykardie; městnavého srdečního selhání; osteoporózy; předčasného porodu; a hypoglykemie u savců, vyznačující se tím, že obsahuj epyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklický derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčbu takové choroby, a farmaceuticky vhodný nosič.
8. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití pro léčení, prevenci nebo inhibici (a) chorob, jejichž léčbu je možno provádět nebo usnadňovat antagonizací CRF, jako jsou například choroby, jejichž vznik je vyvolán nebo usnadněn CRF, nebo (b) chorob zvolených ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, jako je revmatoidní arthritis a osteoarthritis, bolest, astma, psoriasis a alergie; generalizovaných úzkostných poruch; paniky; fóbií; obsesivně-kompulzivní poruchy; posttraumatické stresové poruchy; poruch spánku indukovaných stresem; percepce bolesti, jako je

-27CZ 292806 B6 fibromyalgie; poruch nálady, jako jsou deprese, jako depresivní fáze, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese u zneužitých dětí, poruchy nálady spojené s premenstruačním syndromem a poporodní deprese; dysthemie; bipolámích poruch; cyklothymie; syndromu chronické únavy; bolesti hlavy vyvolané stresem; rakoviny; syndromu dráždivé střeva; Crohnovy choroby; spastického tračníku; pooperační neprůchodnosti střev; vředů; diarrhey; horečky vyvolané stresem; infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV); neurodegenerativních chorob, jako Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby a Huntingtonovy choroby; gastrointestinálních chorob; poruch vztahu k jídlu, jako anorexia abulimia nervosa; hemorrhagického stresu; závislostí na návyků na chemických látkách (například závislosti na alkoholu, nikotinu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo jiných látkách); symptomů po odnětí alkoholu a drog; psychotických epizod indukovaných stresem; euthyroidního chorobného syndromu; syndromu nevhodného antidiarrheického hormonu; obezity; neplodnosti; poranění hlavy; poranění míchy; ischemického poškození neuronů (například cerebrální ischemie, jako ischemie podvěsku mozkového); excitotoxického poškození neuronů; epilepsie; mrtvice; imunitních dysfunkcí, jako imunitních dysfunkcí indukovaných stresem (například stresového syndromu vepřů, kinetóz hovězího skotu, paroxysmální fibrilace ukoní, dysfunkce indukované omezených pohybem u zvířat, stresu po ostříhání u ovcí nebo stresu u psů vyvolaného interakcí člověk-zvíře); svalových křečí; inkontinence moči; senilní demence Alzheimerova typu; multiinfarktové demence; amyotrofícké Iaterální sklerózy; hypertenze; tachykardie; městnavého srdečního selhání; osteoporózy; předčasného porodu; a hypoglykemie u savců.
9. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití pro léčení nebo prevenci chorob nebo stavů u savců, včetně člověka, kdy toto léčení nebo prevenci je možno provádět nebo usnadňovat inhibicí vazebného proteinu CRH.
10. Farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci chorob nebo stavů u savců, včetně člověka, kdy toto léčení nebo prevenci je možno provádět nebo usnadňovat inhibicí vazebného proteinu CRH, vyznačující se tím, že obsahuje pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bi-cyklický derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství inhibujícím vazebný protein CRH, a farmaceuticky vhodný nosič.
11. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R³ představuje methylskupinu, ethylskupinu, chlor nebo methoxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
12. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde E---K---G představuje skupinu C(=O)CR =CR⁸, C(=O)-CHR⁸NH,

C(=O)-CHR⁸-CHR⁸-NCH₃, C(=O)-C(=O)-NH nebo C(=O)-C(=O)-CH₂; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
13. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 12 obecného vzorce I, kde CHR^g představuje skupinu CH₂ a CR⁸ představuje skupinu CH; a jejich farmaceuticky vhodné soli
14. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde kruh obsahující D, E, K a G je pyrido nebo pyrimido kruh; a jejich farmaceuticky vhodné soli.