TW550265B

TW550265B - Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6-or 6,7-bicyclic derivatives

Info

Publication number: TW550265B
Application number: TW086111115A
Authority: TW
Inventors: Yuhpyng L Chen
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1996-08-06
Filing date: 1997-08-04
Publication date: 2003-09-01
Also published as: CA2262692A1; JP2000501116A; UY24655A1; AP1096A; CN1227552A; NO990544L; AP9701052A0; ZA976954B; TR199900228T2; NO313293B1; EP0920429B1; CZ292806B6; CA2262692C; MA24296A1; WO1998005661A1; DE69719193T2; CO4900060A1; AR008829A1; DE69719193D1; ID17980A

Description

550265 A7 B7 五、發明説明（彳）發明背景：本發明係關於某些醫藥活性之6，6 -或6，7 -雙環型經取代之毗啶並或嘧啶並衍生物，含它們之醫藥組合物及投服它們至須要它們的親皮質素釋出因子拮抗活性之病人體內。在此例子中所申請之經取代的雜環衍生物具有作爲親皮質素釋出因子（荷爾蒙）CRF (CRH)拮抗劑之活性。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CRF拮抗劑在美國專利4，605，642及 5 ，0 6 3，2 4 5中提及，分別稱爲多肽類和吡唑啉酮類。它們亦在以下文獻中提及：P C T專利申請案P C T /1395/00439，其指定美國且在1995年6 月6日申請且在1995年1 2月1 4曰公告；PCT專利申請案PCT/IB95/00373，其指定美國且在1 995年5月18日申請且在1 995年12月21 日公告；美國專利申請案08/448，539，其在 PCT中在1 9 93年1 1月1 2曰申請且在19 9 5年 6月1 4日進入美國國家的過程；P CT專利申請案W〇 95/10506，其在1993年10月12日申請且在1 9 9 5年4月20日公告，及美國專利申請案0 8/ 481 ，413 ，其在PC 丁中，在1993年1 1月 2 6日申請且在1 99 5年7月24日進入美國國家過程 •，美國專利申請案08/254，820，其在1 995 年4月1 9日申請；臨時的美國專利申請案6 0 / 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4- 550265 A7 ____ B7 五、發明説明（3 ) 氏症；頭部外傷；局部缺血神經單元損傷；刺激毒神經單元的操傷；癲癎；中風；脊椎外傷；精神侏儒病；具有正常功能之甲狀腺症候；不合適之止瀉荷爾蒙症候；肥胖；化學品依賴症及癮；藥物及酒精退縮症候；不孕症；癌症 ;不孕症；肌肉症攣；尿失禁；低血糖症及免疫功能不良，包括壓力引起之免疫功能不良；免疫抑制及人類免疫不全病毒感染；及人類和動物中之壓力引起之感染。據信本發明之化合物亦是C R Η結合蛋白質之抑制劑，因此有用於疾病之治療，該疾病之治療可以藉抑制此蛋白質來實施或促進。此種疾病之實例是阿茲海默氏症和肥胖。發明之槪要：本發明係關於式I之化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

3 R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

ΕIΚ 鍵雙之意 c R 任或 Ν 示氮 I 線是是虛 Α Β

R

R 2 R 1Χ R C 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 - 550265 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製五、發明説明（4 )一 c (^CRSRiyRh-NHCRiRaRio，一〇CRiR2R"，- SCRiR2R"，一 crsrhnhr1，- crsr'oqr1，一 CRiRHSR1或一COR2，且單一鍵結至D ;或B 是一CR1!^2且雙鍵結至D而D是碳； D是氮或C R4且單一鍵結至所有其所連結之原子’ 或D是碳且雙鍵結至E或雙鍵結至B; E是氧，氮，硫，C=〇，C=S，CR6R12， NR6或CR6 ;或E是雙原子之間隔基，其中一原子是氧，氮，硫，C=0，C = s，CR6R12，NR6 或 CR6，且另一者是CR6R12或CR9 ; K和G獨立各是C = 〇，C = S，硫，氧，CHR8 或NR8，當單一鍵結至二接鄰之環原子時，或爲氮或’ C R8，當其雙鍵結至一接鄰之環原子時；含有D，E，K及G之6 —或7 —員環可以含有1至 3個雙鍵，〇至2個選自氧，氮及硫及雜原子及〇至2個 C = 0或C= S基，其中此種基之碳原子是環的一部分且氧和硫是在環上之取代基；尺1是（：1 — C6烷基，其任意被1至2個獨立選自羥基，氟，氯，漠，碘，Ci— C4烷氧基，CF3，一 C ( = 〇）（Cl— C4)院基，一 c ( = 〇）一〇一（ Cl— C4)院基，—〇C( = 〇）(C 1 — C 4 )院基’ 一〇C (=〇）N (Cl— C4)院基）（Cl 一 C 2太兀基 )，一NHC 〇（Ci— C4 烷基），一 C〇〇H ，一 C〇 (請先閲讀背面之注意事項#'填寫本頁) 裝·

、1T 本紙張尺度適用中國國家標參（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 550265 A7 B7 5 五、發明説明（ ◦ (Ci—Ca)烷基，一CONHCCi — C4 烷基）’ 一 CONCCi-Cd 烷基）（Ci — C2 烷基）’ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —S(Ci— c4 烷基），一CN，一 N〇2， —S〇 (Cl— C4 院基），一S〇2(Cl — C4 焼基）’ -S 0 2 N H (Ci— C4 烷基）及一S〇2N ( c 1 - c 4 烷基）（Ci—Cs烷基）之取代基來取代，其中在前述 R1基中之每一 Ci— C4烷基可以任意地含有1或2個雙鍵或三鍵；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 RS.Ci — C12烷基，其可以任意地含有1至3個雙或三鍵，芳基或（Ci— C4伸烷基）芳基，其中該芳基及該（Ci— C 4伸烷基）芳基之芳基部分擇自苯基’萘基，噻吩基，苯並噻吩基，吡啶基，喹啉基，吡嗪基’喃D定基，咪唑基，咲喃基，苯並呋喃基，苯並噻唑基，異噻哩基，吡唑基，吼咯基，吲哚基，吡咯並吡啶基，噁唑基及苯並噁唑基；C3 - C8環烷基或（Ci-Ce伸烷基）（ C3 - c8環烷基），其中該環烷基和該（Ci— C6伸烷基）（c3-c8環烷基）之5至8員之環烷基部分的1或 2個碳原子可以任意且獨立地被氧或硫所代替且其中每一前述的R2基可以任意地被1至3個獨立選自氯，氟’羥基及Ci — C*烷基之取代基來取代或被1個選自Ci — C6烷氧基，—〇c( = 〇）（Ci — C6烷基）， —〇C (=〇）n (C!— C4 烷基）（Ci — Cs 烷基），一 SCCi— c6 烷基），胺基，—NHCCi—Cs 烷基）’—N ( c!— C2 烷基）（Ci— C4 烷基），

-8 - 550265 A7 B7 五、發明説明 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (Ci C4 院基）一 c〇—（Ci — C4 院基）’ — NHCOCCi— C4 烷基），一C〇〇H，一 C〇〇（ C1 — C4 烷基），一 c〇NH(C!-C4 烷基）， —CONCCi — c4 烷基）（Ci — c2 烷基），一SH ’ 一CN，一n〇2，一 s〇（Ci — C4 烷基）， —S〇2(Cl— c4 烷基），一SOsNHCCi—Cr^ 基）及一S02N (Ci — C4烷基）（Ci — C2烷基）之取代基來取代； — NRiR2或CRiRSR1。可以形成一選自飽和3 M8貴環之環’其5至8員環可以任意地含有1或2個雙鍵’且其中此5至8員環之1或2個環碳原子可以任意且獨立地被氧或硫原子所代替或被N Z 3所代替，其中Z 3是氫或c 1 一 C 4烷基； R3是氫，Cl— C4烷基，—〇（Cl—C4院基）’ 氯，氟，溴，硕，—s (Ci— c4烷棊）或—S〇2(C 1 一 C 4焼基）； R4是氫，Ci—Ca烷基，羥基或氟；連結至碳原子之每一 R6，R8及R9獨U地^自氫院基，氟，氯，溴，碗，經基，經基甲基酿基，三氟甲基，氰基，胺基，硝基，一一 c2烷基 )，一 NCCi — Cs 烷基）（Ci — C2 烷基）’ —SCCi— c2 烷基），一COCCi^C2 烷基），一 C( = 〇）η 或一 c( = 〇）〇（Ci 中在前述R6 ，R8及R9基中之每一 Cl (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝_ -訂_ C 2烷基）’其 C 2烷^部分可本紙張尺度適用中國國家標赛（CNS) M規格（no'〆297公襲 -9- 550265 A7 __ B7 五、發明説明（7 ) 以任意地含有1個雙鍵或三鍵；且連結至氮原子之每一 R6，R8及R9獨立選自氫或Ci— c4烷基； R 5是經取代之苯基，萘基，吡啶基或嘧啶基’其中前述R5基之每一者被2至4個取代基R15所取代，其中 1至3個該取代基可以獨立地選自氯，Ci — Ce烷基， —〇（Cl— C6院基）及一（Cl 一 C6伸院基）〇（Cl 一c6烷基），且其中每一該取代基可以獨立地選自溴，碘’甲醯基，氰基，三氟甲基，硝基，胺基，一 NH (

Ci — C4 烷基），一 NCCi — C2 烷基）（Ci— C6 烷基），一C (=〇）〇（（：！一 C4 烷基），一C( = 〇） (Ci— C4 烷基），一C〇〇H，一 S〇2NH(Ci — 烷基），一SC^NCCi — C2 烷基）（Ci—C* 烷基），一S〇2NH2，一 NHS〇2(C1— C4 烷基）， —SCCi-Ce 烷基）及—SOsCCi-Cs 烷基），且其中在BL[述R 5基中之每一 C 1 一 C 4院基及C 1一 C 6院基部分可以任意地被1或2個獨立選自氟，羥基，胺基，甲基胺基，二甲基胺基及乙醯基之取代基所取代；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R7是氫，甲基，鹵基（如氯，氟，碘或溴），羥基，甲氧基，一C( = 〇）（Ci — Cs烷基）， -C ( - 0 ) ◦ (Ci— C2烷基），三氟甲氧基，羥基甲基，三氟甲基或甲醯基； R1C)是氫，羥基，甲氧基或氟； R11是說或Ci— C4院基； R 1 2是氬或甲基；且本紙張尺度適用中國國家標赛（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10- 550265 A7 ----------B7_一五、發明説明（8 ) Z是NH，氧，硫，一 NCCi — C4烷基），或 CRi3Rl4，其中及Rl4獨立選自氫及甲基，但除了 R13和R14之一可以任意是氰基之外；其條件是：（a )在式I中之結構的6或7員環中，不能有二個彼此接鄰之雙鍵；且（b )當D是碳且是雙鍵結至B時，B是C R 1 R 2 ; 或此一化合物之醫藥上可接受之鹽。式I化合物之特定實體的實例如下，其中（R) ^示〇至2取代基，其中此種取代基如以上式I之定義中所定義。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標赛（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 550265 A7 B7 五、發明説明

本紙張尺度適用中國國家標年（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12- 550265 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

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-、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 550265 A7 B7 五、發明説明)

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、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 5502ύ5 Α7 Β7 五、發明説明（ 12

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 -1% 550265 A7 B7 五、發明説明（1：3 )

本紙張尺度適用中國國瓣（⑽）Μ規格（膽赠^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 550265 A7 B7 五、發明説明 14

3 R

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a (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

η ΧΊ/ R

R 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1%. -17- 550265 A7 B7 五、發明説明（15 ) 本發明之更特定的實體是式I之化合物，其中B是 —CHRiR2 或—NRiR2，且 111是（：1— C6 烷基，其可以任意被一個羥基，氟，三氟甲基或Ci-C*烷氧基取代且可以任意地含有一個雙或三鍵；且R2是苄基或可以任意含有一個雙或三鍵之Ci — Ce烷基，且其中該Ci - C 6烷基及該苄基之苯基部分可以任意地被一個氟，C i —C2烷基，Ci—Cs烷氧基或氯基。本發明之其它更特定之實體是式I之化合物，其中 R3是甲基，乙基，氯或甲氧基；R6，R8及R9獨立地選自氫和甲基；R 5是經二一或三取代之苯基，吡啶基或嘧啶基，其中至多3個取代基可以獨立選gCi — C4烷基 ’一〇一（Cl — C4院基）及（Cl— C2伸院基）一〇 — (Ci—Cd烷基），且其中一取代基可以獨立選自三氟甲基，三氟甲氧基，一CH〇，（Ci— C4烷基）一〇H ，氰基，氯，氟，溴，碘及硝基，且其中每一前述（Ci 一 C4)烷基可以任意地含有一個雙鍵或三鍵；且z是氧或N Η。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之其它更特定的實體是式I之化合物，其中A 是N或C Η。本發明之較佳化合物的實例是： 1一（1 一乙基一丙基）一4，7-二甲基一 5 —( 2，4，6 —三甲基-苯氧基）一 1，4-二氫一 2Η — 吼π定並〔3，4 — b〕d比嗪一 3 —酮； 1〜（1 —乙基一丙基）一4，7 —二甲基一 5—（本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS) A4規格（210x297公釐） ' — -18- 550265 A7 B7 五、發明説明（16 ) 2 ，4，6 —二甲基一苯氧基）—1 ’ 4 — 一氧一2H — 吡卩定並〔3，4 — b〕吼嗪—3 -酮； 1— (1 一乙基一丙基）一4，7 —二甲基一 5 —（ 2，4，6 —三甲基—苯氧基）—1，2，3，4 —四氫一口比卩定並〔3 ，4 _ b〕d比嗪； 1 一（1 —乙基一丙基）一7 —甲基一 5 — (2 ’ 4 ，6 —三甲基一苯氧基）—1 ，2，3，4一四氫一吡啶並〔3，4 一 b〕吼嗪； 1— (1 —乙基一丙基）一7 —甲基—2 —酮基—5 —(2，4，6 —三甲基—苯氧基）1 ，2，3，4 —四氫一〔1，6〕萘啶一 3 —羧酸甲酯； 1— (1 一乙基—丙基）一7 —甲基—2 —嗣基—5 —(2，4，6 -三甲基一苯氧基）1，2，3，4一四氫一〔1，6〕萘啶—3 -羧酸異丙酯； 1一（1 —乙基一丙基）一7 —甲基一5 — ( 2 ’ 4 ，6—三甲基一苯氧基）—3 ，4 —二氫一1H — 〔1 ， 6〕萘陡一 2 —酮；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1— (1 一乙基一丙基）一 7 —甲基一5 — ( 2 ’ 4 ，6 —三甲基一苯氧基）—1 ，2，3，4 —四氫一〔1 ，6〕萘啶； 1 — ( 1 —乙基一丙基）一7 —甲基一5 — ( 2 ’ 4 ，6 —三甲基一苯氧基）一1 ，4 —二氫一2H — 3 —氧雜—1 ，6 —二氮雜萘； 1一（1 一乙基—丙基）一4，7 —二甲基一 5 —( 本紙張尺度適用中國國家標赛（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -19- 550265 A7 B7 五、發明説明（17 ) 2，4，6 —三甲基—苯氧基）一1，4 —二氫一 2H — 3 —氧雜—1 ，6 — —氮雜萘； 1— (1—乙基一丙基）一3 ，7 —二甲基一 5 —( 2，4，6 —三甲基—苯氧基）—3，4 —二氫一 1H — 3 —氧雜一〔1 ，6〕萘D定一 2 -酮；及 1— (1 一乙基一丙基）一3，3，6 —三甲基一4 —(2，4，6 —三甲基一苯氧基）—2，3 —二氫一1 Η —吡咯並〔3，2 - c〕吡啶。式I之其它化合物包括以下： 1— (1 一乙基一丙基）一 4，7 —二甲基一 5 —( 4 —溴—2，6 —二甲基—苯氧基）—1，4 —二氫—2 Η —吡啶並〔3，4 一 b〕吡嗪一 3 —酮； 1 一（1 一乙基一丙基）一4，7 —二甲基一 5 —（ 4 —溴—2，6 —二甲基—苯氧基）—1，4 —二氫—2 Η —吡啶並〔3，4 — b〕吡嗪一 3 —酮； 1— (1 一乙基一丙基）一 4，7 —二甲基一 5 —（ 4 —漠一 2 ’ 6 — — 甲基—苯氧基）—1 ’ 2 ’ 3 ’ 4 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 四氯一吼D定並〔3，4 — b〕吼嗦； 1— (1 一乙基—丙基）一7 —甲基—2 — Μ同基—5 —(4 —溴一2，6 — 二甲基一苯氧基）一1，2 ，3, 4 —四氫一〔1 ，6〕萘卩定一3 —殘酸甲酯； 1— (1 —乙基—丙基）—7 —甲基—2 —嗣基—5 _(4—溴一2，6—二甲基一苯氧基）一1，2 ，3, 4 一四氫一〔1 ，6〕萘卩定一 3 —竣酸異丙酯；本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -20- 550265 A7 B7 _ 五、發明説明（18 ) 1— (1 一乙基一丙基）一 7 —甲基一5 — (4 —溴 —2 ，6 -二甲基—苯氧基）3，4 —二氫一 1H -〔 1 ，6〕萘陡一2 _酮； 1— (1 一乙基一丙基）一7 —甲基一 5 —（4 —溴 —2 ，6 —二甲基一苯氧基）一1，2，3，4 一四氫一〔1，6〕萘啶； 1一（1 一乙基一丙基）一7 —甲基一 5 — (4 —漠一2，6 —二甲基—苯氧基）一1，4 一二氫—2H— 3 —氧雜一 1，6 —二氮雜—萘； 1— (1 —乙基一丙基）一4，7 —二甲基一 5 —( 4 —溴一2，6—二甲基—苯氧基）一1，4 —二氫—2 H — 3 -氧雜一 1，6 —二氮雜—萘； 1— (1 —乙基一丙基）一3，7 —二甲基一 5 —（ 4 —溴一2，6 —二甲基—苯氧基）一3，4 —二氫一1 Η — 3 —氧雜一〔1，6〕—萘啶一 2 —酮；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 — ( 1 —乙基—丙基）一3，3，6-三甲基—4 —(4 —溴一2，6—二甲基一苯氧基）一2，3 —二氫 —1 Η —吡咯並〔3，2 — c〕吡啶； 1— (1 一乙基一丙基）一4，7 —二甲基一 5 —( 4 —氯一2， 6 —二甲基—苯氧基）一1，4 —二氫一2 Η —吡啶並〔3，4 — b〕吡嗪—3 —酮； 1 — ( 1 —乙基一丙基）一4，7 —二甲基一 5 —( 4 —氯一 2， 6 —二甲基—苯氧基）一1，4 —二氫一2 Η —吡啶並〔3，4 — b〕吡嗪—3 —酮；本紙張尺度適用中國國家標淳^ ( CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 550265 A7 B7 五、發明説明（19 ) 1— (1 一乙基一丙基）一4，7 —二甲基一 5 —( 4 —氯一2，6 —二甲基一苯氧基）—1 ，2，3 ’ 4 — 四氯一D比d定並〔3 ’ 4 一 b〕D比嗦； 1— (1—乙基一丙基）一7 —甲基一5— (4 —氯一 2 ，6 —二甲基一苯氧基）一 1 ，2，3，4 一四氫一吡啶並〔3，4 — b〕吡嗪； 1— (1 一乙基—丙基）一7 —甲基—2 —酉同基—5 —(4 —氯一2，6 —二甲基一苯氧基）一1，2 ，3， 4 一四氫一〔1 ，6〕萘卩定一 3 —殘酸甲酯； 1— (1—乙基—丙基）一7 —甲基—2 —酉同基—5 —(4 —氯一2，6— 二甲基一苯氧基）一1 ，2 ，3， 4 —四氫一〔1 ，6〕萘啶一3 —羧酸異丙酯； 1— (1 一乙基一丙基）一7 —甲基一 5 — ( 4 —氯 —2，6 —二甲基—苯氧基）一 3，4 —二氫—H —〔 1 ，6〕萘陡一 2 —酮；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1— (1 —乙基一丙基）一7 —甲基一5— ( 4 —氯 —2，6 —二甲基—苯氧基）一1，2，3，4 一四氫一〔1，6〕萘啶； 1— (1 —乙基一丙基）一7 —甲基一5— ( 4 -氯 —2，6 —二甲基—苯氧）—1，4—二氫—2H — 3 — 氧雜—1 ’ 6 — 一氮雜一萘； 1 一（ 1 —乙基一丙基）一4，7 —二甲基一 5 —( 4 —氯—2，6 —二甲基一苯氧基）—1，4 —二氫—2 H — 3 —氧雜一 1，6 — 一氮雜—萘；本紙張尺度適用中國國家標参（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22- 550265 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 1— (1 一乙基一丙基）一3 ’ 7 — 一甲基一5 —( 4 —氯一2，6 —二甲基一苯氧基）—1 ，4 —二氫— 1H — 3 —氧雜—〔1，6〕萘D定—2 —酉同； 1 一（1 一乙基—丙基）一 3，3，6 —三甲基—4 —(4 —氯一2，6 — —甲基一苯氧基）一2 ’ 3 — —^氯 —1 Η —吡啶並〔3，2 — c〕吡啶； 1— (1—乙基一丙基）一7 —甲基一5 — (2 ’ 4 ，6 —三甲基一苯氧基）一 1 ，4 —二氫一2Η —嘧啶並〔4，5 — d〕〔 1，3〕噁嗪；〔1— ( 1—乙基—丙基）—7 —甲基一1 ，4一二氫一2H— 3 —氧雜一1，6 —二氮雜一萘—5 —基〕一 (2 ，4，6—三甲基一苯基）—胺；〔1— ( 1—乙基一丙基）一7 —甲基一 1 ，4 —二氫—2H —嘧啶並〔4，5 — d〕〔1，3〕噁嗪—5 — 基〕—（2，4，6 -三甲基一苯基）一胺；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 —〔7 —甲基—5— (2，4，6—三甲基一苯氧基）—4H — 3 —氧雜—1，6 —二氮雜—萘一1 —基〕一戊—2 -醇； 2 —〔7 —甲基—5— (2，4，6—三甲基一苯氧基）—4H — 3 —氧雜-1，6 —二氮雜—萘一1 —基〕 —丁一 1 —醇； 1— (1 一乙基一丁基）一7 —甲基一5 — ( 2，4 ，6 —三甲基一苯氧基）一 1 ，4 —二氫一2H — 3 —氧雜一1，6 —二氮雜—萘；本紙張尺度適用中國國家標赛（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23- 550265 A? B7 五、發明説明（21 ) 7 —甲基一 1— (1—丙基—丁基）—5— (2，4 ，6 —三甲基一苯氧基）一 1 ，4 —二氫—2H— 3 —氧雜一 1 ，6 —二氮雜一萘； 1— (1—乙基一丙基）一7 —甲基一5 — (2 ’ 4 ，6 —三甲基一苯胺基）一1 ，4 —二氫一 2H —吡啶並〔3 ，4 — b〕吡嗪一3 —酮； 8— (1 —乙基一丙基）一2 —甲基一4 — (2 ’ 4 ，6 —三甲基一苯氧基）一7 ，8 —二氫一 5H —蝶啶一 6 —酉同； 8— (1—乙基一丙基）一2 —甲基一4 — (2 ’ 4 ，6 —三甲基一苯胺基）—7，8 —二氫—5H —蝶啶一 6 —酬； 8 —（1 一乙基一丙基）一2 —甲基一4 — (2 ’ 4 ，6 —三甲基一苯氧基）一5 ，6，7，8 —四氫一蝶陡經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔8 —（ 1—乙基一丙基）一2 —甲基—5，6 ’ 7 ，8 —四氫一蝶啶—4 —基〕一（2，4，6 —三甲基— 苯基）胺；〔1— (1—乙基一丙基）一7 —甲基—1，2，3 ，4 —四氫一11比陡並〔3，4 — b〕D比嗪一5 —基〕一（ 2，4，6 —三甲基-苯基）一胺；〔1— (1—乙基一丙基）一7 —甲基—1， 2’3 ，4 —四氫一吼啶並〔3，4 — b〕吡嗪一5 —基〕一（ 2 ，4，6 —三甲基—苯基）一胺；本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24- 550265 A7 B7 五、發明説明（22 ) 1— (1 —乙基一丙基）一7 —甲基一5 — (2，4 ，6 —三甲基一苯氧基）一1 ，2，3，4 —四氫—D比陡並〔3 ，4 — b〕D比嗪； 8— (1 —乙基一丙基）一2 —甲基一4 — (2，4 ，6 —三甲基一苯氧基）一5 ，6，7，8 —四氫一蝶啶〔8— (1—乙基一丙基）一2 —甲基一5，6，7 ，8 —四氯—碟d定—4 —基〕一（2 ’ 4 ’ 6 —二甲基— 苯基）一胺；〔1— (1—乙基一丙基）一7 —甲基一1 ，2，3 ，4 —四氫一〔1，6〕萘陡一5 —基〕一（2，4’6 —三甲基—苯基）—胺； 8— (1 —乙基一丙基）一2 —甲基一4 — (2，4 ，6 —三甲基一苯氧基）一 5 ，6，7，8 —四氫一吡啶並〔2，3 — d〕嘧啶；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔8— (1—乙基一丙基）一 2 —甲基一5，6，7 ，8 —四氫一吼啶並〔2，3 — d〕嘧啶一4 —基〕一（ 2，4，6 —三甲基—苯基）胺； 1— (1 一乙基一丙基）一4，7 —二甲基一5 —( 2，4，6 —三甲基—苯氧基）一 1，4 — 一氫一2H — 嘧啶〔4，5 — d〕〔 1，3〕噁嗪； 1— (1—乙基一丙基）一4，7 —二甲基一 1 ，4 —二氫—2H —嘧啶並〔4，5 — d〕〔1，3〕卩惡嗪一 5 —基〕—（2 ，4，6 —三甲基一苯基）—胺；本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） -25- 550265 A7 B7 五、發明説明（23 ) 〔1— ( 1—乙基—丙基）—4，7 —二甲基一1 ’ 4 —二氫一2 H— 3 —氧雜一1 ，6 —二氮雜一萘一5 — 基〕一（2 ，4，6 —三甲基一苯基）一胺； 1— ( 1 —羥基甲基一丙基）一7 —甲基一5 — (2 ，4，6 —三甲基—苯氧基）一1，4 —二氫—2H — D比 π定並〔3 ’4 — b〕d比b秦一3 —酮； 1— ( 1 —羥基甲基—丙基）一4，7 —二甲基一5 —(2，4，6 —三甲基—苯氧基）一1，4 —二氫一 2 Η —吡啶並〔3，4 — b〕吼嗪一3 —酮； 2 —〔4 ，7 —三甲基一5—〔2，4，6 —三甲基 —苯氧基〕一3，4 一一氯一2H -卩比卩定並〔3 ’ 4 — b 〕吡嗪—1 —基〕—丁 — 1 —醇； 2 —〔7 —甲基一5— (2，4，6 —三甲基一苯氧基）一 3，4 —二氫—2 Η —吡啶並〔3，4 — b〕吡嗪 —1—基〕一丁 — 1—醇；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 —〔7 —甲基一5— (2，4，6 —三甲基一苯氧基）一3，4 — 一氨一 2H — 〔 1 ’ 6〕蔡陡一1 —基〕一丁一 1 —酉早； 2 —〔4 ，7 —二甲基一 5— (2，4，6 —三甲基 —苯氧基）一4H—3—氧雜一1，6 -二氮雜萘一1 — 基〕—丁 — 1 一醇； 5— (1 —乙基一丙基）一3 —甲基一1— ( 2 ’ 4 ，6 —三甲基一苯氧基）一異喹啉；二乙基一〔3 —甲基一1 — (2 ’ 4 ’ 6 —二甲基一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26- 550265 A7 B7 五、發明説明（24 ) 苯氧基）一異哮啉—5 —基〕一胺；〔5 —（ 1 一乙基—丙基）—3 —甲基—異喹啉一 1 —基〕—（2 ，4，6 —三甲基—苯基）—胺； N — 5 — 丁基—N— 5 —乙基—3 —甲基—N — (2 ，4，6 —三甲基一苯基）—異喹啉—1，5 —二胺； 5— (1 —乙基一丙基）一 3 —甲基一1— (2，4 ，6 —三甲基一苯氧基）—〔2，6〕萘啶； 5— ( 1 —乙基一丙基）一3 —甲基一1— (2 ’ 4 ，6 —三甲基一苯氧基）—〔2，7〕萘啶； 4— (1 一乙基一丙基）一 6 —甲基一 8 —（2 ’ 4 ，6 —三甲基一苯氧基）一〔1 ，7〕萘啶；〔5— ( 1—乙基一丙基）一3 —甲基一〔2 ’ 6〕萘啶一 1—基〕一（2，4，6 —三甲基—苯基）一胺·; 1— (1 —乙基一丙基）一7 —甲基一5 — ( 2 ’ 4 ，6 —三甲基一苯基胺基）一1H —〔1，6〕一萘啶一 2 —酮； 4— (1 一乙基一丙基）一6 —甲基一8 — ( 2 ’ 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，6 —三甲基一苯氧基）—1H-〔 1，7〕—萘啶—2 —酮·， 4 —二乙胺基—6 —甲基一8— (2，4 ’ 6 —二甲基—苯氧基）一1H —〔1，7〕—萘陡—2 —嗣； 4 —二乙胺基—6 —甲基一8 —〔2 ’ 4 ’ 6 —二甲基—苯氧基〕一1H —〔1，7〕—萘陡—2 —嗣； 1— (1 一乙基一丙基）一7 —甲基一5 — C 2 ’4 本紙張尺度適用中國國家標參（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27- 550265 A? ___B7_ 五、發明説明（25 ) ，6 —三甲基一苯氧基）一1 ，2，3，4 —四氫一吡啶經濟部中央標準局員工消費合作社印製基 ; 丙嗪| 吡基 3 乙 b I I 1 4 ( , I 00 IX N_/ 並基氧苯 -基甲三 I 6 2 7 3 2 .、- 5 I 基甲 4 一 Η 1± I 氫 4 氧雜 6 萘- t三雜氮 6 4 硫，一 2 4 (一 I Η LO r—I - I 基氫甲二 I I 7 3 I 5 Λν CM 基| 丙 } _ 基基氧乙苯 - I1基 C 甲 _ 三 L 基 1 I 111 II ICI 苯 C46C46CI _ 61 氫一 II，一 |，| 氫 6 ， 1 四基 1H41H41 四， 1 [ 一甲 | 4 | 4 三 12 12 4 雜，一氫 C 氫丨 2 基啶 ; 丙萘萘 I J I 基 6 雜乙，氮 -1 二 1 t 基 6 基基 6 基基 4} 丙，苯丙，苯丙，基 111 111 1 3 苯 •，基 I 基基 I 基基 ί I 胺乙雜甲乙雜甲乙並基 )I 氧三 I 硫三 I 淀甲 ±| 111 I loth三 ) I 基 4 丙， I 3 基 t 乙並 I 啶 1毗 ( I - 氫 -_ 四 ( 一 4 N)y \)y 基基苯丙 I -基基甲乙三 I 1 1 6 ( ， _ 4 1 2 基甲- 7 5 基 1 CX1 2 4 3 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 5 2 5 II II II 15 基萘基萘基一甲 I 甲 I 甲嗪 I 雜；I 雜；一吼 7 氮胺 7 氮胺 7D ·， -二 I I 二 I I b 胺基 b 胺 7 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 基 3 基 2 3 7 ’基 1 I I 5 基| 甲嗦 I 吡 5- 基甲 2 2 3 4 28· 550265 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（26 ) ，6 —三甲基一苯氧基）—1 ，4 一二氫—2H — 3 —硫雜一1 ，6 —二氮雜萘； 1— (1 一乙基一丙基）一7 —甲基一5— (2 ’ 4 ，6 —三甲基一苯氧基）—1 ，2，3，4 —四氫一吼11 定並〔4，3 — d〕嘧啶； 1 一（1 一乙基一丙基）一 3 ，7 — 一甲基一5 —( 2，4，6 —三甲基一苯氧基）一1，2，3，4 —四氫一吡啶並〔4 ，3 - d〕嘧啶； 1— (1 一乙基一丙基）一 4，7 —二甲基一5 —( 2，4，6 —三甲基—苯氧基）—1，2，3，4 —四氫 —〔1，6〕萘啶四氫—吡啶並〔4，3 — d〕嘧啶； 1— (1 一乙基一丙基）一 4，7 —二甲基一5 —( 2，4，6 —三甲基—苯氧基）—1，4 —二氫一2H — 3 —硫雜—1 ，6 - 一氮雜一蔡； 1— (1 一乙基一丙基）一 4，7 —二甲基一5 —( 2，4，6 —三甲基—苯氧基）—1，2，3，4 —四氣一吡啶並〔4 ，3 — d〕嘧啶； 4— (1 一乙基一丙基）一 6 —甲基一8 —（ 2 ’ 4 ，6 —三甲基一苯氧基）一吡喃並〔2，3 — c〕吼啶一 2 —酮； 1—第二丁基—7 —甲基一5— (2 ’ 4 ’ 6 —二甲基一苯氧基）一 1，4一二氫一 2H —吡啶並〔3 ，4一 b〕吼嗉一 3 —酮； 1—第二丁基—7 —甲基一5— (2，4，6 —三甲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29- 550265 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（27 ) 基一苯氧基）一 1，2，3，4 —四氫—〔1，6〕萘啶 1—第二丁基—7 —甲基一5— (2，4，6 —三甲基一苯氧基）一1，4 —二氫一 2H — 3 —氧雜一 1 ’ 6 一二氮雜萘； 1—第二丁基一7 —甲基一5— (2，4，6 —三甲基一苯氧基）一1，2，3，4 —四氫一吡啶並〔3，4 一 b〕吡嗉； 1 —第二丁基—4，7 —二甲基—5 — ( 2，4，6 —三甲基一苯氧基）一1，4 一二氫—2H - 3 —氧雜— 1，6 — —氮雜—萘； 1—第二丁基—4，7 —二甲基—5— (2，4，6 —三甲基—苯氧基）—1，2，3，4 —四氫—吡啶並〔 3 ，4 — b 〕吼嗪； 7 —甲基一1— (1—丙基—丁基）—5— ( 2，4 ，6 —三甲基一苯氧基一1 ，2，3，4 —四氫一〔1 ’ 6〕萘啶； 5 —第二丁基—3 —甲基一1— (2，4，6 —三甲基一苯氧基）一異喹啉；二乙基一〔3-甲基一1— (2，4，6 —三甲基— 苯氧基）一異喹啉—5 -基〕一胺；〔5 —第二丁基—3 —甲基—異d奎啉一 1—基〕—（ 2，4，6—三甲基-苯基）一胺； N— 5 — 丁基—N— 5 —乙基一3 —甲基一N 1—( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） -30- 550265 A7 B7 五、發明説明（28 ) 2 ，4，6 —三甲基—苯基）一異喹啉一1，5 -二胺； 5 —第二丁基一3 —甲基一1— (2，4，6 -三甲基一苯氧基）一〔2 ^ 6〕蔡B定； 5 —第二丁基一3 —甲基一1— (2，4，6 —三甲基一苯氧基）一〔2 ^ 7〕萘D定；〔5 —第二丁基—3 —甲基—〔2，6〕萘啶一1 — 基〕一（2，4，6 —三甲基一苯基）一胺； 1—第二丁基—7 —甲基一5 — (2，4，6 —三甲基一苯基胺基）—1H -〔1，6〕萘啶一2-酮； 4一第二丁基一6 —甲基一8—（2，4，6 —三甲基一苯氧基）一1H -〔1，7〕萘卩定—2 —嗣； 4 —二乙胺基一6 —甲基一8— (2，4，6 —三甲基一苯氧基）一 1H -〔1，7〕萘陡一2 -酮； 4 —二乙胺基一6 —甲基一8— (2，4，6 —三甲基一苯氧基）一1H —〔1，7〕萘啶一 2 -酮；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1—第二丁基-7 —甲基一5— (2，4，6 —三甲基一苯氧基）一1，2，3，4一四氫一吡啶並〔3，4 一 b〕吡嗪； 1—第二丁基—7 —甲基一5— (2，4，6 —三甲基一苯氧基）一2，3—二氫一 1H—4—氧雜一 1，6 ——^氮雜一蔡； 1—第二丁基—7 —甲基一5— (2，4，6 —三甲基一苯氧基）一2，3 —二氫一1H— 4 —硫雜一 1，6 一二氮雜一萘；本紙張尺度適用中國國家標季（CNS )八4規格（210X297公釐） -31 - 550265 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 _五、發明説明（29 ) 〔1—第二丁基一7 —甲基一1 ，2，3，4 —四氫 —〔1 ，6〕萘啶一5 —基〕一（2，4，6 —三甲基一苯基）一胺；〔1—第二丁基一7 —甲基一2，3_ 二氫一 1H — 4 —氧雜—1 ，6 —二氮雜—萘—5 —基〕—（2，4， 6 —三甲基一苯基）—胺；〔1—第二丁基一7 —甲基一2，3— 二氫一 1H — 4 —硫雜一 1 ，6 —二氮雜一萘—5 —基〕—（2，4 ’ 6 —三甲基一苯基）—胺；〔1—第二丁基一7 —甲基一1 ，2，3，4 —四氫 —吡啶並〔3 ，4 — b〕吡嗪—5 —基〕—（2，4 ’ 6 —二甲基一苯基）—胺；〔1—第二丁基一7 —甲基一1 ，2，3 ，4 —四氫 —吡啶並〔3 ，4 — b〕吡嗪一 5 — 基〕一（2，4 ’ 6 —三甲基—苯基）—胺； 1—第二丁基—7 —甲基一5— (2，4，6 —三甲基一苯氧基）一 1，4 一二氫—2H— 3 —硫雜一 1，6 一二氮雜一萘； 1—第二丁基—7 —甲基—5— (2，4，6 —三甲基一苯氧基）一 1，2，3，4 —四氫一吡啶並〔4 ’ 3 一 d〕嘧啶； 1—第二丁基—3，7 - 二甲基—5-(2， 4，6 —二甲基—苯氧基)—1 ’ 2 ’ 3 ’ 4 —四氣—d比陡並〔 4 一 d〕嘧啶； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32- 550265 A7 ______B7 五、發明説明（^ ) 〇〇 ;骨質疏鬆症；早產；及哺乳類，包括人類之低血糖症；其包括投服有效治療此等疾病之量的式I化合物，或其醫藥上可接受之鹽至須要此治療之病人身上。本發明亦關於一種治療或預防一種疾病或狀況的方法，此治療或預防可以藉抑制哺乳類，包括人類體內之 C R Η結合蛋白質來進行或促進，其包括投服C R Η結合蛋白質抑制量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽至該哺乳類。本發明亦關於一種治療或預防一種疾病或狀況之醫藥組成物，此治療或預防可以藉抑制晡乳類，包括人類體內之C RH結合蛋白質來進行或促進，其包括CRH結合蛋白質抑制量之式I化合物，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。本發明進一步包括式π及m之中間化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

其中丁是氯，溴，碘，或一〇S〇2CF3;當d是碳時，U是CN ，一 C〇〇（C!— C4烷基），氯，溴，确本紙張尺度適用中國國家標參（CNS ) A4規格（210χ297公釐） -36 - 550265 A7 ______B7 五、發明説明（^ ) 34 ，一 OS〇2CF3，羥基或胺基，且當D是氮時，U是氫〇本發明亦包括式I化合物之所有光學異構物和其它立體異構物。當此種化合物含有一個以上之對掌中心時，據了解本發明包括此化合物之消旋混合物以及各別的對映異構物及非對映異構物，以及其混合物。本發明之化合物包括與那些上述者相同，但事實上一或多個氫，氮或碳原子被其同位素（如氚和碳1 4同位素 )所代替之化合物。此種化合物有用於作爲代謝藥動硏究中及結合分析中之硏究及分析工具。發明之詳述具有式π ，m及iv之以下化合物在式I化合物之合成中有用於作爲中間物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標秦（CNS ) A4規格（210X 297公釐） •37- 550265 A7 B7

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）五、發明説明（35 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-38· 550265 Α7 Β7 五、發明説明（36 ) 在以上式π和IV化合物中，Μ是氯’溴’碘， —〇S〇2CF3 或 ZR5; Ρ 是 ΝΗ，CHCN，或 CHC〇〇（Ci — C4院基）；Q是胺基’一（Ci 一 C2 烷基）CH〔COO (Ci — C4 烷基）〕2’ （C2 — C3烷基）一CN，羥基或毓基，且A ’ B ’ D ’ E ’ K 及G如以上定義。本發明之化合物或組成物之製法描述於下。在以下之討論和反應圖表中，Ri至Ri4，Ri2，A，B，〇，£ ，Κ，G，Ζ，Τ，Μ，Ρ，Q及U，虛線及結構式ι ， Π，ΠΙ及IV，除非另有指明，否則如上定義。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -39- 550265 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 550265 A7 B7 五、發明説明（38 )

I-f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） -41 - 550265 A7 B7 五、發明説明（39 ) 式I化合物可以藉式Π化合物與式R5 Z Η之對應化合物之反應而製備。此反應通常在不伴有或伴有溶劑下，在碱之存在下，在約0 °C至約2 7 0 °c之溫度下且在約 1 4 p s i至約300p s i之壓力下貫施。合適的溶劑包括有機溶劑如四氫呋喃（T H F )，乙腈，N，N -二甲基甲醯胺（DMF)，二甲基亞硕（（DMSO)，丙酮，C2—C15醇，氯仿，二噁烷，氯苯，苯，甲苯，二甲苯，硫喃（sulfolane )，吡啶，喹啉，2，4，6 —三甲基吡啶，乙醯胺，二—（C i — C 2 )烷基乙醯胺及1 — 甲基—2 —吡咯烷酮（NMP)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 當Z是NH時，可以使用過量之R5ZH作爲試劑及碱。可以使用之其它非R 5 Z Η之碱之實例包括碳酸鉀，氫化鈉，氫化鉀，（C 1 一 C 4 )烷氧化鈉，（C i — C 4 )烷氧化鉀，鈉，醯胺鈉，三一〔（C i — C 6 )烷基〕胺 ’有機鋰或有機鈉化合物，如正丁基鋰，第二丁基鋰，特丁基鋰’鋰二異丙基醯胺，鋰雙（三甲基甲矽基）醯胺，鈉二異丙基醯胺或鈉雙（三甲基甲矽基）醯胺，及有機金屬碱如格利雅（Gdgnard )試劑。此反應通常在合適溶劑如THF，二噁烷，硫喃，DMS ◦，甲苯，DMF或 Ν Μ P中，在伴有或不伴有另外的解媒如鹵化銅，氧化銅或硫酸銅（如 Cul ，CuBr，Cu2〇，Cu C1 ， CuS〇4，Cul2，CuBr2，CuCl2 或 cu(〇）），Pd(〇）鹽如Pd(PPH3) 4，

Pd (Π)鹽如Pd (〇Ac) 2 (其中〇Ac是乙酸根本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) M規格（2ΐ〇χ297公釐） -42- 550265 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7 五、發明説明（4〇 ) )下，與消旋或（R)—或（s) -2，2 -雙（二苯基膦基）一 1 ，1—二萘基（BINAP)，在約室溫至約 2 7 0 °C下實施。當Z是氧或硫時，可以使用一種能將R 5 z Η去質子化之碱，如碳酸鉀，碳酸鈉，鈉，醯胺鈉，碱金屬氫化物如氫化鈉或鉀，C 1 一 C 4院氧化鈉，C 1 — C 4焼氧化鉀，醯胺鈉，三一〔（Ci — C6)烷基〕胺或有機金屬碱如正丁基鋰，第二丁基鋰，特丁基鋰，鋰二異丙基醯胺，鋰雙（三甲基甲砂基）醯胺，鈉二異丙基醯胺或鈉雙（三甲基甲矽基）醯肢。此反應溫度可在約〇 °c至約1 8 0 t內，且較佳在約5 0 °C至約1 4 0 °C內。合適溶劑包括 DMS〇，THF，硫喃，二噁烷及NMP。當Z是CHCN或CHCOO (Ci — Cd燒基）時，可以使用一種能將R 5 Z Η去質子化之碱，如碱金屬氫化物（如氫化鈉或鉀），C i - C 4烷氧化鈉，或有機金屬碱如正丁基鋰，第二丁基鋰，特丁基鋰，鋰二異丙基醯胺，鋰雙（三甲基甲矽基）醯胺，鈉二異丙基醯胺或鈉雙（三甲基甲矽基）醯胺，於合適溶劑如THF，DMS〇，二噁烷，二氯甲烷，氯仿，甲苯，二甲苯，苯或Cl一〇6院醇中。當Z是C R13CN時，式I化合物可以藉以下方式製備：使對應之化合物（其中Z是CHCN)首先與一碱，如碱金屬氫化物，如氫化鈉或鉀，正丁基鋰，第二丁基鋰，特丁基鋰，鋰二異丙基醯胺，鋰雙（三甲基甲石夕基）醯本紙張尺度適用中國國家標赛（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· -訂 -43- 550265 A7 B7 五、發明説明（41 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺或鈉二異丙基醯胺反應，而後與式r13L之化合物（其中L是一離去基如碘，氯，溴，甲磺酸根（〇Ms )或甲苯磺酸根（〇T s ))反應。式I化合物（其中Z是CHR13)可以藉以下方式製備：對應化合物（其中Z是C R 1 3 C N )之酸水解（使用如8 5 %磷酸），接著在油浴中，在約1 2 0 °C至約 1 8 0 °C溫度下加熱時被去羧酸化。在碱及式及R 1 4 L化合物（其中L如以上定義）存在下之進一步烷基化會提供式I化合物之對應化合物（其中Z是C R 1 3 R 1 4 )。當Z是N ( C ! - C 4烷基）時，式I化合物可以藉對應之化合物（其中Z是NH)首先與一碱，而後與式（

Ci — C4院基）—L (其中L如上定義）反應而製備。可以使用碱，如鋰二異丙基醯胺，鋰雙（三甲基甲矽基）醯胺，鈉二異丙基醯胺。合適溶劑包括THF，二氯甲烷（ C Η 2 C 1 2 ) ，DMS〇，DMP，NMP 及二嚼烷。反應溫度可以在約2 0 °C至約1 5 0 t，且較佳在約室溫至約1 0 0 °C溫度範圍內。經濟部中央標準局員工消費合作社印製式I化合物（其中D是碳且B是-NRiR2 ， —OCHRiR2或—SCHRiR2)可以藉著在碱之存在下，使用類似於那些以上所描述之轉變式Π化合物成式 I化合物的方祛，使對應之式IE化合物（其中U晏氯’溴或碘）與式B Η化合物反應而製備。式I化合物（其中D是碳且Β是-CRiR2 R1() ’ - C ( = CR ^11) R1 > - CR2R10NHR i，本&張尺度適用中國國家標_ ( CNS ) A4規格（210X297公釐） ' " -44 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 550265 Α7 Β7 五、發明説明（42 ) 一 CR2R"〇ri ，一CR2R10SR1 或一C〇R2) 可以藉對應之式瓜化合物（其中U是氰基）與含有所要之 R 2基的格利雅試劑反應以形成式I化合物（其中B是 C〇R 2 )而製備。此化合物與含有所要之R 1基的格利雅試劑的進一步反應將產生式I化合物，其中B是一 C R 1 R 2 (〇 Η )。式I化合物（其中Β是—CR1!^2!^11或一 C (C = (R2R11) R1可以用精於此技藝者習知之普通方法來製備。例如，式I化合物（其中B是一 C ( ◦ H ) R 1 R 2 )與酸如在乙酸中之濃硫酸或伯格斯 (Burgess)內鹽（如羧基氨磺醯基）三乙銨氫氧化物甲酯）之反應會產生式I化合物（其中B是 -C ( = CR2RX1) R1)。式I化合物（其中B是 —C (^CR2!^11) R1)之氫化作用使用Ρ/C (碳載鈀）或氧化鉑觸媒，使用此技藝中習知之方法，會產生式I化合物（其中B是-CHRiR2)。式I化合物（其中B是—CR iR2 (0H)與二乙基胺基硫三氟化物或三苯基膦/四氯化碳之反應會提供式I化合物（其中B分別是一CRiRSF 或- CRiRSCl)。在一反應惰性溶劑如（C i 一 C 4醇），T H F或二噁烷中，較佳在甲醇中，在約室溫至約1 0 0 °C溫度下，較佳在約室溫至約6 0 °C溫度下，式I化合物（其中B是 —C OR2)與鈉硼氫化物之反應會產生式I化合物（其中B是一C H R 2〇Η )。在碱（如氫化鈉，氫化鉀或鈉本紙張尺度適用中國國家標赛（CNS ) A4規格（210X297公釐） -45- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 550265 A7 B7 五、發明説明（43 ) 或鋰雙（三甲基甲矽基）醯胺）存在下，在約室溫下，用烷基鹵化物（如烷基碘化物）之—CHR2〇Η基的烷基化會提供對應之式I化合物，其中Β是—CHRSQR1。式I化合物（其中B是一CRaRHNHR1)亦可以藉此技藝中習知之方法來製備，如在合適溶劑（如低級烷醇或乙酸）中，使用合適的胺及還原劑（如鈉氰基硼氫化物或鈉乙醯氧基硼氫化物）之式I之對應化合物（其中B是 -C〇R 2 )的還原性胺化作用。式瓜化合物（其中U是CN)可以藉以下方式製備：在二甲基亞砸，THF，二氯甲烷，甲苯或DMF中，在伴有或不伴有Pd (〇）或Pd (Π)觸媒之下，在約室溫至約1 8 0 °c溫度下，較佳在約迴流溫度下，使式m之對應化合物（其中u是氯，溴，碘或一〇C〇CF3)與氰化鉀或氰化銅反應。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式m化合物（其中u是氯，溴，碘或一〇c〇CF3 )可以自對應之式m化合物（其中u是羥基或胺基）來製備。式m化合物（其中u是鹵基或一〇c〇CF3 )可以藉以下方式製備：在一合適溶劑如乙腈，丙酮，甲苯，二氯甲烷或二氯乙烷中，在約室溫至約迴流溫度之溫度下使式皿化合物（淇中u是胺基）與式（Ci — c5烷基）一〇一 N = ◦化合物及鹵化銅（Π)反應。此反應較f圭在迴流溫度下乙腈中實施。式皿化合物（其中U是氯或溴）可以藉以下方式製備 :在伴有或不件有二-（Ci — C4烷基）苯胺存在下，使本紙張尺度適用中國國家標_ ( CNS ) A4規格（210X297公釐） -46 - 550265 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __________B7 五、發明説明（44 ) 相關之式]Π化合物（其中U是羥基）與式ρ〇χ3之化合物（其中X是氯或溴）反應。此反應可以淨實施或在一溶劑如二甲基甲醒胺，二氯乙烷或二氯甲烷中，在約1 0 0 °C至約1 8 0 °C之溫度下實施。式ΙΠ化合物（其中U是 — 〇Tf，其中Tf是三氟甲磺酸根）可以藉以下方式製備 :在碱，如三一（C i 一 C 4烷基）胺或吡啶或合適之吡啶衍生物（如二甲胺基吡啶）存在下，在一合適溶劑如二氯甲烷，DMF ，DMS〇，氯仿或THF中使對應之式HI 化合物（其中U是OH)與Tf2〇反應。式瓜化合物（其中U是〇Tf)與式KX，NaX或CuX (其中X是氯，溴或碘）在合適溶劑如DMF，二甲基乙醯胺，N —甲基一D比略焼酮（Ν Μ P )或D M S〇，在約室溫至約 1 8 0°C溫度間之反應，將會產生式皿化合物（其中U是氯，溴或碘）。式I ，π及m化合物（其中z和r5如以上供式I者所定義且R3是—〇—（Ci— C4烷基）或-S — （Ci 一 C4烷基）C下文R2Q))可以藉著在有機或無機碱存在下使對應之式I化合物（其中R3是氯，溴，〇 Ts或碘）與式R2Q Η之親核物（其中R2°H是（Ci — C6) 烷醇或（C i — C 6 )烷硫醇）反應而製備。合適的碱包括鈉，氫化鈉，氫化鉀，鋰二異丙基醯胺，鋰雙（三甲基甲矽基）醯胺及鈉二異丙基醯胺。式I化合物（其中R3是氟）可以藉使用精於此技藝者習知之標準方法，使對應化合物（其中R 3是氣，溴，本紙張尺度適用中國國家標餐（CNS ) A4規格（210X297公董)~' — '' -47 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝·

、1T 550265 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（Μ ) v45 7 碘，一 0C0CF3或一〇S〇2CF3)與四丁基胺氟化物，氟化鉀或另外之合適的氟化劑反應。式I化合物（其中G是〇，S或NR8)可以如圖表 1所說明者，自式IV - a化合物製備。參考圖表1，式VI-b化合物可以藉以下方式製備：在一碱，如三一（Cl — C 4烷基）胺，吡啶或經取代之吡啶的存在下，在一合適溶劑如二氯甲烷，氯仿，T H F，D M S〇，二噁烷，醚，二甲氧基乙院中，在約0 °C至約1 8 0 t之溫度間，較佳地在約室溫至約6 0 °C之溫度間，使合適之式IV — a化合物（其中 B 是-CRiR2!^1。，— C ( = C R 2 R 1 1 )尺1，〇11111100111，0112111081^1或〇：〇尺2 ;Y是〇，S ，NR8;且A是CR7或N)與醯基鹵化物如L — (CH2) n— COX (其中X是氯，溴，确，甲碯酸根，甲苯磺酸根，三氟甲磺酸根或〇C〇C F3 )或與酸酐（如〔c i — C4烷基〕C0) 2〇）反應。式I a化合物可以藉對應之式IV b化合物與碱反應而製備。供用於此反應中之合適的碱包括，鈉，氫化鈉，氫化鉀，鋰二異丙基醯胺，丁基鋰，鋰雙（三甲基甲砂基）醯胺，鈉二異丙基醯胺或碳酸鈉或鉀。所得式丨a化合物與碱之烷基化，接著在合適溶劑如醚，THF，二氯甲烷，二噁烷，苯，甲苯，或二甲氧基乙烷（DME)中，在伴有或不伴有六甲基磷醯胺存在下，在約-7 8 °C至約室溫下，用烷基鹵來驟停，會提供對應之式I c化合^物。供用於此反應中之合適碱包括鋰二異丙基醯胺，鋰雙（三甲本紙張尺度適用中國國家標葬（CNS ) A4規格（2丨〇'〆297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- -48 - 550265 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 —_B7五、發明説明（） 46 基甲矽基）醯胺，鈉二異丙基醯胺和丁基鋰。用還原劑如甲砸院甲基硫錯合物（BH3*DMS) ’甲棚焼（BH3 )，甲硼烷THF錯合物（BH3，DMS)，二異丁基鋁氫化物或鋰銘氫化物對式I 一 a或I - c化合物之還原作用會分別產生式I 一 b或I — d之對應化合物。式I化合物（其中G是碳）可以如圖表2中所說明的，自式IV-c化合物製備。參考圖表2，式I〜e化合物可以藉使用文獻中已知之供醯胺形成之標準方法使式IV - c 化合物（其中Q是（Ci— C2院基）CR4 (c〇〇Ci —C4 烷基）2 ，（Ci— C2 烷基）CR4 (COOCi — C4 烷基），（Ci — C2 烷基）CR4(CN)2，（C! 一 c2 烷基）CR4(CN)或（Ci-Cs 烷基） CR4C00H)環化而製備。此種方法包括酸環化（如 :(a )在約1 Q 〇 °c至約1 5 0 °C下於4 0 — 8 5 %磷酸中加熱；（b)在含水乙酸/鹽酸中加熱；或（c)碱水解；接著去羚基化且而化醯胺環化）。式丨一 f化合物可以藉使用類似於那些上述供式I 一 a化合物轉化成式I —b者之方法，還原相關之式化合物而製備。式IV—c化合物（其中Q是（c^— C2烷基）CR4 (C 0 0 C 1 — C4 院基）2 或（Ci — C2 院基）CR4 ( c N ) 2 )可以藉以下方式製備··在約〇〇c至約1 5 〇 °c 溫度間’較佳在約1 〇乞至約6 〇 °C溫度間，在——合適溶劑如 T H F，d M S 〇，D M F，（ C ! - C 5 烷基）醇，乙腈’丙酮，甲苯，ΝΜΡ或二甲基乙醯胺中，f吏式Na (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢) 訂本紙張尺度適用中關家標华（CNS )从胁（21〇><297公襲） -49_ 550265 A7 B7 五、發明説明（47 ) 一，K —，或 L i— CR4 (COOC1— C4 烷基）2 或 Na —，K —或 L i— CR4 (CN) 2 化合物與式 IV-c 化合物（其中Q是CHR8X或CHR8CHR4X，其中 X是氯，溴或碘）反應。較佳之溶劑是DMS ◦。式IV之其它化合物可以藉類似於那些描述於世界專利申請案W〇 9 5/3 3 7 5 0者之方法來製備，該申請案指定美國且在1 9 9 5年5月1 8日公告。此申請案整體倂入本文爲參考。式I化合物（其中E是CR6，G是CR8，D是氮且 K是氧）可以藉以下方式製備：在一合適溶劑如苯，甲苯，二甲苯，C 3_ —（：5烷基醇或乙腈中，在酸觸媒如P — T s〇H，H2S〇4或HC 1之存在下，在約室溫至約 1 6 0 °C之溫度間，較佳在約迴流溫度下，使式rv - c化合物（其中Q是CHR8OH)與含水的甲醛或R6CH〇反應。甲苯和苯是較佳的溶劑。式IV - c化合物可以藉世界專利申請案w 0 9 5/ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 3 7 5 0中所述之方法製備，該申請案指定美國且在 1 995年5月18日公告。此式化合物之酸加成鹽可以用一般方式藉著用一化學當量之醫藥上可接受之酸來處理對應之自油碱的溶液或懸濁液而製備。可以使用普通的濃縮成結晶技術來雖析此鹽。合適之酸的實例是乙酸，乳酸，丁二酸，馬來駿，酒石酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸，苯甲酸，肉桂陵，富馬酸，硫酸，磷酸，鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，氨基礎酸，磺本紙張尺度適用中國國家標养（CNS ) Μ規格（210><297公釐） -50- 550265 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（48 ) 酸如甲磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸及相關的酸。式I化合物及其醫藥上可接受之鹽（下文統稱爲、、本發明之活性化合物〃）可以在單一或多劑量中，單獨投服或與醫藥上可接受之載劑結合投服。合適之醫藥載劑包括惰性固態稀釋劑或塡料，殺菌之水溶液及不同的有機溶劑。藉著結合式I之新穎化合物及醫藥上可接受之載劑所形成之醫藥組成物而後可以容易地以多種不同的劑型如錠劑。粉劑，藥片，糖漿，注射用溶液及其類來投服。這些醫藥組成物若想要可以含有另外的成份如增香劑，粘合劑，賦形藥及其類。因此，供口服之目的，含有不同賦形藥如檸檬酸鈉，碳酸鈣和磷酸鈣之錠劑可以與不同之崩解劑如澱粉，甲基纖維素，藻朊酸及某些鍺合的矽酸鹽，同著粘合劑如聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖，明膠及金合歡膠一同使用。此外，潤滑劑如硬脂酸鎂，硫酸月桂酯鈉及滑石對製錠目的常是有用的。類似型式之固體組成物亦可以在軟及硬明膠膠囊中用來作爲塡料。供此之較佳材料包括乳糖及高分子量聚乙二醇。當想要水懸濁液或藥液以供口服時，其中之必要成份可以與不同之增甜或增香劑，色素或染料及若想要乳化或懸濁劑，伺著稀釋劑如水，乙醇，丙二醇，甘油及其結合物一同使用。供非經腸的投服，可以應用含有本發明之活性化合物或其醫藥上可接受之鹽於芝麻或花生油，含水丙二醇或殺菌之水溶液中所成的溶液。此種水溶液若需要應合適地受緩衝且液態稀釋劑首先用充足的鹽水或葡萄糖來使之等滲本紙張尺度適用中國國家標參（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 550265 A7 B7 五、發明説明（49 ) 。這些特別的水溶液特別適於靜脈內，肌內，皮下及腹膜內投服。所用之殺菌的含水介質皆易於藉精於此技藝者已知之標準技術來取得。本發明之活性化合物的有效劑量視所要之投服途徑及病人的年齢及體重等醫生通常已知之因素而定。劑量亦依欲治療之疾病而定。例如，供壓力引起之疾病，發炎疾病，阿茲海默氏疾病，腸胃疾病，厭食症，出血性壓力及藥物及酒精退縮症候用的每日劑量通常在約〇 · 1至約5 0 mg /欲治療之病人體重公斤。可以用來測定本發明之活性化合物及其醫藥上可接受之鹽的C R F括抗活性的方法描述於Endocrinology， 1_L...6 ’ 16 53- 1659 (1958)及 Peptides，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一Ο，179— 188 (1985)中。式I化合物之結合活性以I C 5 〇値表示，通常介於約〇 · 5 X 1 0 — 9莫耳至約1 0 X 1 0 — 6莫耳間。可以用來測定式I化合物之 C R F結合蛋白質抑制活性的方法可以使用Brain Research ，（1997)，745(1:2)，248- 255 中所述之方法來決定。本發明藉以下實例來說明。然而據了解：本發明不限於這些實例之特定細節。熔點未校正。對於氘氯仿（ C D C 1 3 )溶液測量質子核磁共振光譜（1 Η N M R ) 及C 1 3核磁共振光譜（C 1 3 N M R )且峰位置以距離四甲基甲矽烷（TMS)每百萬分之一（ppm)的下界表示。峰形狀指明如下·· s，單峯；d，雙峯；t ，三峯長尺度適用中國國家標赛（CNS ) A4規格（210X297公釐） -52- 550265 Α7 B7 五、發明説明（ 50 ;〇1，四峯；111，多峯；13，廣峯。在實例中使用以下之簡稱：Ph=苯基丙基；HRMS=高解析質譜。 P r 異實例 6 3

1— ( 1 —乙基-丙基）一7-甲基一5 — —苯氧基）一1 ，4 —二氫一2H 甲基 b 在-7 8 丙胺基）一 6 〕吡嗓一 3 —嗣 °(3下，在2_氯一1^一〔4_(1一 —甲基一2—(2，4，6 —三甲基基）一吡啶一 3 —基〕一乙醯胺（1 7 0 mg，〇 · mml ) / 2 m 甲矽基）醯胺 1乾T H F之溶液中添加1 Μ鋰雙（ /THF(0.84ml，0.84 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 )之溶。在一基甲矽混合物至乾以層析術純化以 1 Η ，6 · 3 . 8 2 . 3 液。混 7 8 °C 基）醯以水驟給予1 ，使用給予9 N M R 8 8 ( 2 ( s 0 ( s 合物逐漸加溫至室溫且在室溫下攪拌下添加另外之0·42毫升1Μ鋰雙胺/ T H F且所得混合物在室溫下攪冷且以乙酸乙酯萃取。有機層被乾燥 6 0 mg黃色固體。固體殘餘物經由矽乙酸乙酯（E t OAc) /己烷爲洗 1 mg ( 5 9 % )標題化合物之白色晶 (C D C 1 3 ) 5 7.84(s，： s，2H) ，6.22(s，lH) ，2Η)，3·58(ιη，1Η)，，3Η) ，2.18(s，3H)， 2，4 吡啶並乙基〜一苯氧 4 2 3甲基 mmol 2小時 (三甲梓過夜且濃縮膠管柱提劑而 sam 體。 L Η ) 本紙張尺度適用中國國家標参（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -53- 550265 at B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（51 ) 2.〇8(s，6H)，1.63(m，4H)，〇.95(m，6H)ppm。實例2 1— (1 一乙基一丙基）一4，7 —二甲基一 5 —( 2，4，6 —三甲基一苯氧基）—1，4 —二氫一 2H — 口比D定並〔3，4 — b〕批嗪一 3 —酮。在1— ( 1—乙基一丙基）一7 —甲基一5 —（2， 4，6-三甲基—苯氧基）一1，4 一二氫—2H —吡啶並〔3，4 一 b〕吡嗉一 3 —酮（50rag，〇 · 1 36 mmol )/2m 1乾THF之溶液中在—7 8°C下添加1M 鋰雙（三甲基甲矽基）醯胺/THF (〇 · 14m 1)且混合物在該溫度下攪拌2 0分鐘。在-7 8 °C下添加過量之甲基碘且所得混合物在該溫度下攪拌2 0分鐘，而後逐漸加溫至室溫且攪拌另外之2小時。混合物而後用水來驟冷且以乙酸乙酯萃取。有機層被乾燥且濃縮以給予6 1 mg 淡黃色固體。此固體經由矽膠管柱層析術，使用1 〇 %乙酸乙酯/己烷作爲洗提劑而純化以給予2 8 mg標題化合物之白色晶體。m p 1 1 2 — 1 1 4 °C ; 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 6.89(s，2H) ，6.29(s，lH)，3.63(s，2H)， 3.59(s，3H)，3.48(m，lH)， 2.31(s，3H)，2.18(s，3H)， 2.10(s，6H)，1.60(m，4H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'乂297公釐） -54- 55〇265 A7 B7 i、發明説明（52 ) 0.94(t，6H)ppm〇實例3 1— ( 1 —乙基一丙基）一4，7 —二甲基一 5—( 2 ，4，6 —二甲基一苯氧基）—1，2，3，4 —四氫〜吡啶並〔3 ，4 一 b〕吡嗪 1— (1—乙基—丙基）一4，7 —二甲基一 5—( 2 ’ 4，6 —二甲基一苯氧基）一1，4 一一氨一 2H — D比啶並〔3，4 — b〕吡嗪一 3 -酮（2 1 mg， 0 · 〇 5 5 mmol )及2M甲硼烷二甲基硫之錯合物（ B Η 3 · D M S ) (〇.〇7ml，0· 14 mmol ) / 2 m 1乾τ H F之混合物在迴流下加熱3小時。此混合物冷卻至0°C且以0 · 2ml甲醇及〇 · 2ml濃鹽酸（ H C 1 )驟冷。所得混合物在室溫下攪拌2小時且濃縮至乾。殘餘物用水來驟冷且以氯仿萃取。有機層乾燥且濃縮以給予1 9 mg澄淸油，其經由矽膠管柱層析術，使用1 〇 %乙酸乙酯/己烷作爲洗提劑而純化以給予1 1 mg標題化合物之白色晶體。mp 7 8 - 8 0 °C ； 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 6.85(s，2H) ，6.28(s，lH)，3.73(m，lH)， 3.12(m，4H)，2.85(s，3H)， 2 . 2 9 ( s ，3H)，2.13(s，3H)， 2.11(s，6H)，1.61(m，4H)， 0 · 9 0 ( t ，6H)ppm〇本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） —-------·!裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 -55- A7 B7 550265 五、發明説明（53 ) 實例4 1— (1 一乙基一丙基）一7 —甲基一5 — (2，4 ，6 —三甲基一苯氧基）1，2，3，4 —四氫一吡啶並〔3 ，4 一 b〕吡嗪藉類似於實例3中之程序，自1 一（ 1 一乙基一丙基 )—7 —甲基一5 — (2，4，6 —三甲基一苯氧基）一 1 ，4 一二氫一2H —吡啶並〔3，4 — b〕吡嗪一3 — 酮製備標題化合物之黃褐色晶體，mp 13 8-140 V。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 6.87(s，2H) ，6.17(s，lH)，3.62(m，lH)， 3.39(m，2H)，3.32(m，2H)， 2.29(s，3H)，2.13(s，3H)， 2.11(s，6H)，1.59(m，4H)， 0.91(t，6H)ppmo 實例5 1— (1 一乙基—丙基）一7 —甲基—2 —酮基一 5 —(2，4，6 —三甲基一苯氧基）—1，2，3 ，4 — 四氫一〔1， 6〕萘啶一3—羧酸甲酯 2 —〔4 一（1—乙基一丙胺基）一6 —甲基一 2 — (2，4，6 —二甲基一苯氧基）一吼!1定一 3 —基甲基〕丙二酸二甲酯（22 mg，0 · 048 mmol )及 2 m 1 乙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------·!裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 56- 550265 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（55 ) p p m 〇實例7 1— (1 —乙基一丙基）一7 —甲基一5— (2，4 —二甲基—本氧基）—3，4 —二氫—1H —〔1 ’ 6〕 —蔡陡—2 -酬 2 —〔4 — (1—乙基一丙胺基）一6 —甲基一2 — (2，4，6 —三甲基一苯氧基）一吡啶一 3 —基甲基〕 —丙二酸異丙酯（40 mg，〇 · 078 mmol )及 8 5 % 磷酸之混合物在7 3 °C下加熱過夜，而後在1 3 3 °C下加熱1小時。反應混合物被冷卻，以水驟冷且以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗，乾燥且濃縮以得到一棕色油。此油殘餘物經由矽膠管柱層析術，使用3 %乙酸乙酯/己烷作爲洗提劑而純化以給予2 8 mg ( 9 8 % )標題化合物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) d 6.89(s，2H) ，6.56(s，lH)，4.4(m，lH)，3.0 〇 (m，2H)，2.67(m，2H) ，2.3 1 ( s ，3H)，2 .25(s，3H)，2.07(s ，6H )，1·86 (m，4H) ，0.90(t，6H)PP m ° 實例8 1— (1 一乙基一丙基）一7 —甲基一5— ( 2，4 ，6 —三甲基一苯氧基一1，2，3，4 一四氫一〔1， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 本紙張尺度適用中國國家標秦（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -58- 550265 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（56 ) 6〕萘啶藉類似於實例3之程序，自1 一（1〜乙基—丙基） —7 —甲基一5 — (2，4，6 —三甲基〜苯氧基—3 ， 4 一二氫一 1 H —〔 1，6〕萘啶—2—酮製備標題化合物之白色固體。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) ά 6 . 8 3 ( s , 2 η ) ，6.14(s，lH) ，3·63(γπ，ιη)， 3.〇8(m，2H)，2.75(m，2H)， 2.26(s ，3H)，2.10(s，3H)， 2 . 0 7 ( s ，6H) ，1.90(m，2H)， 1 . 5 4 ( m，4H)，0·87 (t，6H)ppm。實例9 1 一（1 —乙基一丙基）一7 —甲基〜g — ( 2，4 ，6 —三甲基一苯氧基一1，4 一二氫一2h — 3 —氧雜 —1，6 —二氮雜—萘 1— (1—乙基—丙胺基）一6 —甲基〜2 一（2, 4，6 —三甲基一苯氧基）—D比卩定一 3 -基〕—甲醇（ 4 2 mg，〇 · 1 2 2 mmol )及 36% 甲醛（q.〇 5m 1 )及對甲苯磧酸（P-TS〇H) ( 3 5 mg ) X 3 . 5 m 1甲苯之混合物在Dean-Stark阱下迴流加熱丄5小時。混合物以水及飽和碳酸氫鈉驟冷且以乙酸乙酯萃収。有機層被乾燥且濃縮以給予5 2 mg之粗產物的淡綠色固體。粗製物質經由矽膠管柱層析術，使用1 : 1己烷/ C H C 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 本紙張尺度適用中國國家標秦（CNS ) A4規格（210X297公釐） -59 - 550265 A7 B7 五、發明説明（57 ) 3作爲洗提劑而純化以給予3 4 mg ( 8 6 % )標題化合物白色晶體，m p 1 1 2 — 1 1 4 t：。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 6.86(s，2H) ，6.25(s，lH)，4.92(s，2H)’ 4 . 6 8 ( s ，2H) ，3.54(m，lH) ’ 2 . 2 9 ( s ，3H) ，2.17(s，3H) ’ 2 . 0 7 ( s，6H)，1·5- 1.7(m，4H) ’ 0 . 9 5 ( t ，6H)ppm〇實例1 0 1— (1 —乙基一丙基）一 4，7 —二甲基一 5 —( 2 ，4，6 —三甲基—苯氧基）—1，4 —二氫一 2H — 3 —氧雜—1 ，6 —二氮雜一萘藉類似於實例9中所述之方法，自1—〔4 一（1 — 乙基—丙胺基）—6 —甲基—2— (2，4，6 —三甲基 —苯氧基）一毗啶-3 -基〕乙醇開始而製備標題化合物之白色固體。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) (5 6.87(s，2H) ，6.26(s，1H)，5.16(q，1H) ’4· 7(Abq，2 H )，3.63(m，lH)，2 · 2 9 (s，3H) ，2.15(s，3H)，2.08 (s’ 6H)，1.65(d，3H)，1.5- 1·8 (m， 4 H ) ，0· 96(m，6H)ppm。本紙張尺度適用中國國家標參（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -60- 550265 A7 ______________ B7 五、發明説明（58 ) 實例1 1 1— (1 一乙基一丙基）一 3 ，7 —二甲基—5 —( 2，4，6 —三甲基—苯氧基）一3，4 一二氫一 1H — 3 —氧雜一〔1，6〕萘啶一 2 —酮 2 —〔4 — (1—乙基一丙胺基）一6 —甲基一2 — (2，4，6 —三甲基一苯氧基）一吡啶—3 —基〕甲基〕一 2 —甲基一丙二酸二甲酯（130 mg)和85%磷酸 (4 m 1 )和水（4 m 1 )之混合物迴流加熱1 6小時。混合物以水驟冷且以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和碳酸氫鈉和鹽水洗，乾燥且濃縮以給予8 〇 mg澄淸油。此油經由矽膠管柱層析術使用己烷至1 〇 %乙酸乙酯/己院作爲洗提劑而純化以給予6 7 mg ( 6 4 % )標題化合物之白色固體。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 H NMR (CDCla) δ 6.87(s,2H) ，6.53(s，1H)，4.3(m，lH)，3 . 1 4(m，lH)，2.69(m，2H)，2.29(s ，3H) ’2 .22(s，3H)，2.〇5(s，6H )’1.83 (m，4H)，1.25(d，3H)， 0 . 8 6 ( t ，6H)ppm。實例1 2 1 一（1 一乙基—丙基）一 3，3，6 —三甲基—4 —(2，4，6 —三甲基一苯氧基，3—二氣一1H 一吡啶並〔3 ，2 - c〕吡啶本紙張尺度適用中國國家檩隼（CNS) A4規格（210x：297公釐） -61 - 550265 A7 B7 五、發明説明（59 ) 1— ( 1 —乙基一丙基）一3，7 —二甲基一 5 —( 2，4，6 —三甲基—苯氧基—3，4 —二氫—1H— 3 —氧雜—〔1 ，6〕萘卩定一 2 —酮（56 mg) / 4ml乾 ΤΗF的溶液以2·0M甲硼烷—二甲基硫錯合物/ T H F ( 〇 · 3 m 1 )來處理且迴流加熱1小時。混合物以水驟冷且以乙酸乙酯萃取。有機層被乾燥且濃縮以給予 5 0 mg標題化合物之無色油。此油經矽膠管柱層析術，使用1 0 %乙酸乙酯/己烷作爲洗提劑而純化以產生2 2 mg 標題化合物之白色固體， 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) d 6.83(s，2H) ，6.15(s，lH)，3.65(m，lH)， 3.12(m，lH)，2.98(m，lH)， 2.62(m，lH)，2.26(s，3H)， 2.23(m，lH)，2.12(s，3H)， 2 . 〇 6 ( s ，6H)，1.95(m，lH)， 1.57(m，4H)，1.07(d，3H)， 0-87 ( t ，6H)ppm。經濟部中央標準局員工消費合作社印裝實例1 3 〔1 一（ 1—乙基一丙基）一7 —甲基一1 ’ 4 — 一氣一 2H—3 —氧雜—1，6 — 一氮雜—萘—5 —基〕— (2 ’4，6 —三甲基一苯基）胺〔4一（ 1—乙基—丙胺基）一 6 —甲基一 2 —（2 ，4，6-三甲基—苯胺基）—吡啶—3 —基〕—甲醇（本紙張尺度適用中國國家檩準（CNs ) A4規格（210 X297公釐） -62· 60 7 %含水甲醛 550265 at Β7 五、發明説明（ 2 8〇mg，0 · 82mmol) 5ml)及 p— Ts〇H (78mg，〇 · 41 mmol ) / 1 Om 1甲苯之混合物使用Dean-St ark裝置迴流加熱3小時。混合物以水驟冷且以乙酸乙酯萃取。有機層被分離，乾燥且濃縮以給予2 8 0 mg綠色油。此油經由矽膠管柱層析術，使用E t 0 A c作爲洗提劑而純化以給予標題化合物之棕油。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) (5 6 . 8 9 ( s > 2 Η ) ，6.09(s，lH) ，4.51(s，2H) ’ 4 . 1 9 ( s ，2H) ，3.53(m，lH)， 2 . 2 5 ( s ，6H) ，2.15(s，6H)， 1.55(m，4H)，0.90(t，6H)ppm° 實例1 4 1— (1一乙基一丙基）一 7 —甲基一5— ( 2 ’ 4 ，6 —三甲基一苯胺基）一3，4 —二氫—1H — 〔1 ， 6〕蔡π定一 2 —酬 2 —〔4 — (1—乙基—丙胺基）—6 —甲基一 2 一 (2，4，6—三甲基一苯胺基）一吡啶—3 —基甲基〕 —丙二酸二甲酉旨（100 mg，〇 · 219 mmol )，8 5 %磷酸（3 m 1 )及水（3 m 1 )之混合物迴流加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋且以稀N a〇H中和至P Η 6且以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗，在無水 M g S〇4上乾燥，過濾且濃縮至乾以給予6 1 mg黃色泡本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐）請先閱讀背之注意項

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -63- 550265 A7 B7 五、發明説明（61 ) 體。此油經矽膠管柱層析術，使用1 0 % E t 0 A c /己烷而純化以給予4 1 mg標題化合物之黃褐色固體，m p 4 4 一 4 6 〇C 〇 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 6 . 8 7 ( s > 2 Η ) ，6.36(s，lH)，5.64(br s，lH) ，4·21 (m，lH) ，2.51(m，2H)， 2.37(m，2H)，2.29(s，3H)， 2.27(s，3H)，2.11(s，6H)， 2.02(m，2H)，1.76(m，2H)， 0 . 8 6 ( t ，6H)ppm〇實例1 5 1— (1 —乙基—丙基）一7 —甲基一5 — ( 2，4 ，6 —三甲基一苯氧基）一 3，4 —二氫一1H —吡啶並〔4，3_d〕嚼陡—2 —酮經濟部中央標準局員工消費合作社印製在〔3 —胺甲基—6 —甲基—2— (2，4，6 —三甲基—苯氧基）—吡啶-4 —基〕一（1-乙基一丙基） —胺（100 mg，0.292 mmol )/ 乾 T H F 之混合物中在0°C下添加三光氣（34 mg，〇 · 114m 1)。使此反應混合物逐漸加溫至室溫且攪拌2小時。混合物以水驟冷且以乙酸乙酯萃取。有機層被乾燥且濃縮至乾以給予1 3 0 mg澄精油。此固體經由矽膠管柱層析術，使用1 〇 % E t 0 A c /己烷作爲洗提劑而純化以給予8 9 mg ( 8 2 · 4%)標題化合物之白色結晶固體。mp 197 本紙張尺度適用中國國家標準》( CNS ) A4規格（210X297公釐） -64- 550265 A7 _B7___ 五、發明説明（62 ) -1 9 9 〇C。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) d 6.86(s，2H) ，6.44(s，lH)，5.l4(br s，lH) ，4.49 (s，2H) ，4.20(m，lH)， 2.28(s，3H)，2.22(s，3H)， 2.〇4(s，6H) ，1.67(m，4H)， 0.94 (t，6H) ppm。

製備A 2 —氯一 N —〔4 一（1 一乙基一丙胺基）一 6 —甲基一 2— (2 ，4，6 —三甲基一苯氧基）—吡啶一3 — 基〕一乙醯胺經濟部中央標準局員工消費合作社印製在0°C下，2 -（2，4，6 —三甲基—苯氧基—N 4 一（1—乙基一丙基）—6 —甲基—吡啶—3，4 -二胺（250 呢，0.76 111111〇1)及三乙胺（0.11 m 1，〇 . 7 6 mmol ) / 5m 1乾THF之混合物用氯乙醯氯（0.06ml ’0.76 mmol )處理。所得混合物在室溫下攪拌1小時。此混合物以水驟冷且以乙酸乙酯萃取。有機層被乾燥且濃縮以給予3 1 0 mg緣色晶體，其經由矽膠管柱層析術，使用1 0 %乙酸乙酯/己烷作爲洗提劑而純化以給予2 8 0 mg ( 9 0 % )標題化合物之黃褐色晶體，m p 1 5 2 — 1 5 4 °C。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 8.07(s，lH) ，6.88(s，2H)，6.16(s，lH)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 65- 550265 Α7 Β7 五、發明説明（63 4 . 7 5 ( b r s，lH)，4.25(s，2H) 3.33(m，lH) ，2.30(s，3H)， 2.18(s，3H)，2.08(s，6H)，1· —1.8(m，4H) ，0.97(t，6H)PPm 4 請先閲讀背

製備B 2 — 〔 4 -2 基一丙胺基）—6 -甲基苯氧基）一吡啶—3 —基〕甲基 (1 -乙基一之注意事項

ί 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2 〕一2 —甲基二甲基丙 7 0 mg ) / 4 6 —三甲一丙二酸二二酸甲酯（甲酯 2 6 0 mg )及6 0 %氫化 ml DMS0之混合物在室溫下攪分鐘。添加3—氯甲基三甲基-苯氧基）-吡啶 /2 萃取柱層 )一胺（2 0 水驟冷且以乙物質，其經由己烷作爲洗基一 2 —( 鈉油（拌1 0 ，6 — 6 -甲 —4 —基〕一（1—乙基一丙基 0 mg ) / 2 m 1 酸乙酯萃取。有機矽膠管柱層析術提劑而純化以給予 1 —乙基—丙胺基）—6 甲基一苯氧基）一吡啶一二酸二甲酯之白色固體。 1 Η N M R ( C D C 1 ，6 · 0 1 ( s，1 H ) 3 · 7 0 ( s ，6 H )， 3 · 2 5 ( m ， 1 H )，一甲基 3 —基 D M S ◦溶液。混合物以層被乾燥且濃縮以給予粗使用己烷至1%乙酸乙酯 1 3 7 rag 2 —〔4—( —2- (2，4，6 —三〕甲基〕—2 —甲基一丙 3)5 6.83(s，2H ，5.00(m，lH)， 3 · 4 0 ( s，2 Η )， 2 · 2 7 ( s ，3 Η )，本紙張尺度適用中國國家標参（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -66- 550265 A7 B7 五、發明説明（64 ) (S， 3 Η ) ，2 · 0 已 i ( s， 6 Η ) y 1 . 7 (m ， 4 Η ) ，1 .48 (s ， 3 H ) 0.94(t，6H)ppm〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標參（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -67-

Claims

550265 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍附件二公告

第8 6 111115 號專利申請案中文申請專利範圍無劃線替換本民國92年6月13日修正種式I之化合物： R

虛線示任意之雙鍵； A 是 C Η ; Β 是-C Η 1 R 2 ; D是氮； Ε是CH2或C =〇； G 是 C HR8 或 NR8 其中R 8是Η或C C 4院基. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Κ是—C ( = 〇），—CHR8 (其中R8是氫或Ci 一 C 2烷基），氧，—〇CH3，— NR8 (其中R8是氫或 Ci — C4烷基）或一 CH(C〇〇（C! — 4烷基）），或當K經雙鍵鍵結至接鄰之環原子時，K是N或C R 8 (其中 R8是氣或Ci—C2院基）；含有D E K及G之6 —或7 —員環可以含有1至本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550265 A8 B8 C8 ___ D8 夂、申請專利範圍 3個雙鍵； R 1是c i — C 6烷基，其可經羥基取代； R2是Cl— C12烷基； R3是氫或Cl— C4烷基； R 5是經取代之苯基，其係經三個取代基取代，每一取代基係獨立地選自氯及Ci-Ce烷基中； Z是N Η或氧；其條件是：在式I中之結構的6或7員環中，不能有二個彼此接鄰之雙鍵；或此一化合物之醫藥上可接受之鹽。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 2是c 1 —C 6烷基。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 3是甲基或乙基；R 5是經三取代之苯基，其中取代基係獨立選自 C 1 —C 4 院基及氯中 ο 4 . 如串請專利範圍第1 項之化合物，其中 D 是氮， E — K是C Η 2 C Η 2 C Η 2 —c =〇或 ( C 二〇 ) — C Η 2，且 G是C Η 2，C H C Η 3 或 C ( C Η 3 ) 2 0 5 . 如串請專利ί 範圍第1 項之化合物，其中 D 是氮， E Κ是C Η 2 C Η ^ ) y C Η : =C Η，C Η 2 — C = 〇，( C = 〇 ) — C Η 2或C Η 2 —〇且G是Ν Η或 Ν C Η 3 〇 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其選自： 1 一（ 1 —乙基—丙基）—4 ，7 —二甲基一 5 —( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-2 - 550265 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 ，4，6 —三甲基—苯氧基）—1 ，4 —二氫一 2H — 口比啶並〔3 ，4 一 b〕吡嗪一3 —酮； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 一（ 1 —乙基一丙基）—4 ，7 —二甲基一 5—( 2 ，4，6 —三甲基—苯氧基）—1 ，4 —二氫一 2H — 吼啶並〔3 ，4 - b〕吡嗪一3 —酮； 1 一（ 1 —乙基-丙基）—4 ，7 —二甲基一 5—( 2 ，4，6 —三甲基—苯氧基）—1，2，3，4 —四氫 —毗啶並〔3 ，4 — b〕吡嗪； 1— ( 1 —乙基—丙基）—7 —甲基—5 — （2 ，4 ，6-三曱基—苯氧基）—1，2，3，4 —四氫—吡陡並〔3 ’ 4 — b〕D比嗓； 1— ( 1 -乙基—丙基）—7 —甲基—2 —酮基—5 —(2，4 ，6 —三甲基一苯氧基）1 ，2 ，3 ，4 —四氫一〔1 ，6〕萘啶—3 —羧酸甲酯； 1— ( 1 —乙基-丙基）—7 —甲基—2—酮基—5 —(2，4 ，6 —三甲基—苯氧基）1 ，2 ，3 ，4 —四氫一〔1，6〕萘啶—3 —羧酸異丙酯；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1— (1—乙基—丙基）—7 —甲基—5 — (2，4 ，6 —三甲基—苯氧基）—3 ，4 —二氫—1H —〔1 ， 6 〕萘啶—2 —酮； . 1— (1—乙基一丙基）—7 —甲基—5 — (2，4 ，6-三甲基—苯氧基）—1，2，3，4 —四氫-〔1 ，6〕萘A定； 1 一（1—乙基—丙基）—7 —甲基—5 — (2，4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -3- 550265 A8 B8 C8 D8 __ — ------ --------- --———— . ...... " 1 1 六、申請專利範圍，6 —三甲基—苯氧基）—1 ，4 —二氫—2H - 3 —氧雜一1， 6—二氮雜萘； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1— ( 1 —乙基一丙基）—4 ，7 —二甲基—5 —（ 2 ，4，6 —三甲基—苯氧基）—1 ，4 一二氫一 2H — 3 —氧雜一 1 ，6 - 一氮雜萘； 1 一（1—乙基—丙基）一3 ，7 -二曱基一 5 —（ 2 ，4，6 —三甲基一苯氧基）—3，4 —二氫一1H — 3 —氧雜一〔1，6〕萘啶一2 -酮；及 1— (1—乙基一丙基）—3 ，3 ，6 —三甲基一 4 一（2，4，6 -三甲基—苯氧基）—2，3 -二氫— 1 Η —吡咯並〔3，2 - c〕吡啶。 7 . —種具有親皮質素釋出因子（C R F )拮抗活性之醫藥組成物，其包含有效量之如申請專利範圍第1項之化合物及醫藥上可接受之載劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 .如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其可用於治療、預防或抑制下述疾病：（a ) —種疾病，其治療可以藉拮抗親皮質素釋出因子（CRF)而進行或促進’包. 括但不限於由C R F所引發或促進之疾病，或（b ) —種選自下述之疾病：發炎疾病，包括風溼性關節炎及骨關節炎，疼痛，氣喘，乾癬及過敏；一般之焦慮性疾病；驚懼 ;恐慌症；強迫觀念及行爲的疾病；外傷後之壓力疾病；由壓力引起之睡眠疾病；疼痛知覺，包括纖維肌痛；心境疾病，包括抑鬱症，其係包括重度抑鬱症，單一偶發之抑鬱症，再發性的抑鬱症，孩童虐待引起之抑鬱症，與行經本G張尺^適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4- 550265 A8 B8 C8 D8 六、申讀專利範圍前之症狀有關之心境疾病，及產後抑鬱症；心理沮喪；雙極疾病；更替性精神病；慢性疲勞症狀；壓力引起之頭痛 ;癌症；過敏的腸症候；局部性迴腸炎；痙攣結腸；手術後腸阻塞；潰瘍；腹瀉；壓力引起之發燒；人類免疫不全病毒（Η I V )感染；神經退化性疾病，包括阿茲海默氏疾病，巴金森氏疾病及漢丁頓氏疾病；腸胃疾病；進食疾病，包括厭食症及善飢癖；出血性壓力；化學品依賴症及癮（包括酒精，古柯碱，海洛因，苯並二氮雜罩或其它藥品之依賴症）；藥物及酒精之退縮症候；壓力引起之精神偶發病；且甲狀腺正能病症；不合適之止瀉荷爾蒙（ A D Η )的症候；肥胖病；不孕症；頭外傷；脊椎外傷；局部缺血神經單位損傷（包括腦局部缺血，其包括腦海馬局部缺血）；刺激毒神經單元損傷；癲癎；中風；免疫功能不良，包括壓力引起之免疫功能不良（包括豬的壓力症狀，牛的裝船熱，馬的陣發性纖維顫動，及雞之坐褥引起之功能不良，羊之改變的壓力或人類-動物交互作用有關之狗疾病）：肌肉痙攣；尿失禁；阿茲海默氏型之老年痴呆症；多梗塞之痴呆症；肌萎縮外側硬化；高血壓；心動快速；充血性心臟衰竭；骨質疏鬆症；早產；及哺乳類之低血糖症。 . > 9 _如申請專利範圍第1項之化合物，其中〇是Ν ; Ε 二 Κ 二G 是 CH=CR8 — ΝΗ， C Η — C R 8 — NCH3，CH2C ( = 〇）~νη， C Η 2 C ( — O) NCH3 j CH2 - CHR8— c HR8，本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（2!0Χ297公釐） ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5- 550265 A8 B8 C8 D8 申讀專利範圍 c c c C 〇〇 Η ， C Η Ν Ν -8 8· R R Η Η c C H C R H C I 〇 c C 申 I I 如〇〇 o -I II 1 c rv 請〇或 Η Ν Η C R Η C 中其物合化之項 9 第 | 圍 3 範 ◦ 利 || 專且 2 1 Η 1 C 是 R C 甲如 D 有含中其物合化之項 IX 第圍〇範 Η 利 C 專是請環並啶嘧或並啶哦並苯是環之 G 及 Κ Ε (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -6-