DE69719193T2

DE69719193T2 - Substituierte pyrido- oder pyrimidogruppen enthaltende 6,6- oder 6,7-bicyclische derivate

Info

Publication number: DE69719193T2
Application number: DE69719193T
Authority: DE
Inventors: Liang Chen
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1996-08-06
Filing date: 1997-07-23
Publication date: 2003-09-25
Anticipated expiration: 2017-07-24
Also published as: HK1021734A1; AP9701052A0; CN1227552A; HRP970432B1; CZ41199A3; SA97180334A; AP1096A; CA2262692A1; AU709203B2; US6492520B1; CA2262692C; TNSN97135A1; EP0920429B1; BG103143A; ES2191183T3; HRP970432A2; JP2000501116A; CZ292806B6; SK14099A3; WO1998005661A1

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte pharmazeutisch aktive substituierte, eine Pyrido- oder Pyrimidogruppierung enthaltende 6,6- oder 6,7-Bicyclusderivate, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Verabreichung derselben an Personen, die die antagonistische Wirkung derselben auf den Corticotropin Releasing Factor benötigen.
Die in diesem Fall beanspruchten substituierten heterocyclischen Derivate zeigen Wirksamkeit als Antagonisten des Corticotropin Releasing Factor (Hormone) CRF (CRH).
CRF-Antagonisten sind in den US-Patenten 4 605 642 und 5 063 245 in Bezug auf Peptide bzw. Pyrazolinone genannt. Auf diese wird ebenfalls Bezug genommen in den folgenden Dokumenten: WO95/33750, das die Vereinigten Staaten benennt und am 6. Juni 1995 eingereicht und am 14. Dezember 1995 veröffentlicht wurde; WO95/34563, das die Vereinigten Staaten benennt und am 18. Mai 1995 eingereicht und am 21. November 1995 veröffentlicht wurde; WO94/13676, das unter dem PCT am 12. November 1993 eingereicht wurde und am 14. Juni 1995 in die US-nationale Phase eintrat; die PCT-Patentanmeldung WO95/10506, die am 12. Oktober 1993 eingereicht und am 20. April 1995 veröffentlicht wurde, und WO94/13677, das unter dem PCT am 26. November 1993 eingereicht wurde und am 24. Juli 1995 in die US-nationale Phase eintrat; WO95/33727, das am 19. April 1995 eingereicht wurde; die vorläufige US- Patentanmeldung 60/008 396, die am 8. Dezember 1995 eingereicht wurde, und die vorläufige US-Patentanmeldung 60/006 333, die am 8. November 1995 eingereicht wurde. Alle genannten Patentanmeldungen sind hier als Bezug in ihrer Gesamtheit aufgenommen.
Die Bedeutung von CRF-Antagonisten ist in der Literatur angegeben, beispielsweise P. Black, Scientific American SCIENCE & MEDICINE, 1995, S. 16-25; T. Lovenberg et al., Current Pharmaceutical Design, 1995, 1, 305-316, und das US- Patent 5 063 245, das oben angegeben Ist. Eine jüngere Angabe der verschiedenen Aktivitäten, die CRF-Antagonisten besitzen, findet sich bei M. J. Owens et al., Pharm. Rev., Band 43, S. 425-473 (1991), das ebenfalls als Bezug aufgenommen ist. Auf der Grundlage der Forschungen, die in diesen zwei und anderen Fundstellen beschrieben sind, sind CRF-Antagonisten wirksam bei der Behandlung eines breiten Bereichs von stressbezogenen Erkrankungen, Stimmungsstörungen, wie Depression, eine schwere Depression, ein einzelner Schub einer Depression, eine wiederkehrende Depression, eine durch Kindsmissbrauch induzierte Depression, eine Depression nach der Geburt, Dysthymie, bipolare Störungen und Cyclothymie, chronisches Erschöpfungssyndrom, Essstörungen, wie Anorexie und Bulimia nervosa, allgemeine Angststörungen, Panikzustände, Phobien, eine zwangsneurotische Störung, eine posttraumatische Stressstörung, Schmerzempfindlichkeit, wie Fibromyalgie, Kopfschmerzen, Magen-Darm- Erkrankungen, Blutungsbelastung, Ulcera, stressinduzierte psychotische Schübe, Fieber, Diarrhoe, postoperativer Ileus, Darmüberempfindlichkeit, Reizdarmsyndrom, Morbus Crohn, spastischer Darm, entzündliche Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis, Schmerzzustände, Asthma,, Psoriasis, Allergien, Osteoporose, Frühgeburt, Hypertonie, Stauungsherzinsuffizienz, Schlafstörungen, neurodegenerative Erkrankungen, wie Alzheimer-Krankheit, senile Demenz des Alzheimer-Typs, Mehrfachinfarktdemenz, Parkinson-Krankheit und Chorea Huntington, Kopftrauma, ischämische Neuronenschädigung, exzitotoxische Neuronenschädigung, Epilepsie, Schlaganfall, Wirbelsäulentrauma, psychosozialer Zwergwuchs, Syndrom des Krankseins trotz normaler Schilddrüsenfunktion, Syndrom von unpassendem Antidiarrhoehormon, Fettsucht, Chemikalienabhängigkeiten und Süchte, Arzneimittel- und Alkoholentzugssymptome, Unfruchtbarkeit, Krebs, Unfruchtbarkeit, Muskelspasmen, Harninkontinenz, Hypoglykämie und Immundysfunktionen einschließlich von stressinduzierten Immundysfunktionen, Immunschwäche und Humanimmunschwächevirusinfektionen, und stressinduzierte Infektionen bei Menschen und Tieren.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
wobei die gestrichelten Linien optionale Doppelbindungen bedeuten;
A Stickstoff oder OH bedeutet;
B -NR¹R² oder -CHR¹R² bedeutet und durch eine Einfachbindung an D gebunden ist;
D Stickstoff oder CR&sup4; bedeutet und durch eine Einfachbindung an alle Atome, mit denen es verbunden ist, gebunden ist, oder D Kohlenstoff bedeutet und durch eine Doppelbindung an E gebunden ist;
E Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel, C=O, C=S, CR&sup6;R¹², NR&sup6; oder CR&sup6; bedeutet;
K und G jeweils unabhängig voneinander C=O, C=S, Schwefel, Sauerstoff, CHR&sup8; oder NR&sup8; bedeuten, wenn sie an beide benachbarten Ringatome durch eine Einfachbindung gebunden sind, oder Stickstoff oder CR&sup8; bedeuten, wenn sie durch eine Doppelbindung an ein benachbartes Ringatom gebunden sind;
der sechsgliedrige Ring, der D, E, K und G enthält, 1- 3 Doppelbindungen, 0-2 Heteroatome, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, und 0-2 C=O- oder C=S-Gruppen, wobei die Kohlenstoffatome dieser Gruppen Teil des Rings sind und die Sauerstoff- und Schwefelatome Substituenten am Ring sind, enthalten kann;
R¹ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, das optional substituiert sein kann mit einer Hydroxy-, Fluor-, CF&sub3;- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe und optional eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, bedeutet;
R² Benzyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, das optional eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, bedeutet, und wobei das C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und die Phenyleinheit des Benzyl optional mit einer Fluor-, C&sub1;-C&sub2;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy- oder Chlorgruppe substituiert sein können;
R³ Methyl, Ethyl, Chlor oder Methoxy bedeutet;
R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub2;-Alkyl, Hydroxy oder Fluor bedeutet;
jeder Rest R&sup6;, R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt ist;
R&sup5; di- oder trisubstituiertes Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl, worin bis zu drei Substituenten unabhängig voneinander aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -O-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) und (C&sub1;-C&sub2;-Alkylen)- O-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl) ausgewählt sein können, und worin einer der Substituenten in unabhängiger Weise ausgewählt sein kann aus Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -CHO, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-OH, Cyano, Chlor, Fluor, Brom, Iod und Nitro, und worin jede der im vorhergehenden genannten (C&sub1;-C&sub4;)Alkylgruppen optional eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, bedeutet;
R¹² Wasserstoff oder Methyl bedeutet; und
Z Sauerstoff oder NH bedeutet;
wobei in den sechsgliedrigen Ringen der Strukturen in Formel I nicht zwei Doppelbindungen zueinander benachbart sein können;
und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen.
Beispiele für speziellere Ausführungsformen der Formel I sind die folgenden, wobei (R)n null bis zwei Substituenten bedeutet, wobei diese Substituenten wie oben bei der Definition von Formel I definiert sind.
Andere speziellere Ausführungsformen der Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I, worin D N bedeutet; E--K--G CR&sup6;=CH-C(=O), CR&sup6;R¹²CHR&sup8;, CR&sup6;=CR&sup8;-NH, CR&sup6;=CR&sup8;-NCH&sub3;, CR&sup6;R¹²O(=O)-NH, CR&sup6;R¹²C(=O)-NCH&sub3;, CR&sup6;R¹²-CHR&sup8;-CHR&sup8;, C(=O)- CR&sup8;=CR&sup8;, CR&sup6;R&sup8;-CHR&sup8;-O, CR&sup6;R¹²-CHR&sup8;-S, CR&sup6;=CR&sup8;-S, C(=O)-CHR&sup8;-S, C(=O)-CHR&sup8;NH, C(=O)-CHR&sup8;NCH&sub3;, CR&sup6;R¹²-O-CHR&sup8;, CR&sup6;R¹²-S-CHR&sup8;, C(=O)-CHR&sup8;-O, C(=O)-C(=O)-NH, C(=O)-C(=O)-CH&sub3;, CR&sup6;R¹²-N-CHR&sup8; bedeutet (Gruppe 1).
Andere speziellere Ausführungsformen der Erfindung umfassen Verbindungen der Gruppe 1, worin CR&sup6;R¹² CH&sub2; ist und CR&sup6; CH ist (Gruppe 2).
Andere speziellere Ausführungsformen der Erfindung umfassen Verbindungen der Gruppe 1, worin CHR&sup8; CH&sub2; ist und CR&sup8; CH ist (Gruppe 3).
Andere speziellere Ausführungsformen der Erfindung umfassen Verbindungen der Gruppe 1, worin CR&sup6;R¹² CH&sub2; ist, CR&sup6; CH ist, CHR&sup8; CH&sub2; ist und CR&sup8; CH ist (Gruppe 4).
Andere speziellere Ausführungsformen der Erfindung umfassen Verbindungen der Gruppe 4, worin R&sup5; di- oder trisubstituiertes Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl, worin die zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, O-(C&sub1;-C&sub9;-Alkyl), (C&sub1;-C&sub2;-Alkylen)-O-(C&sub1;-C&sub4;- Alkyl), Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CH(=O), (C&sub1;-C&sub4;- Alkyl)-OH, Chlor, Fluor, Brom, Iod und Nitro, bedeutet und worin jede der im vorhergehenden genannten (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)- Gruppen optional eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann (Gruppe 5).
Andere speziellere Ausführungsformen der Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I, worin B NR¹R² oder CHR¹R² ist; und der D, E, K und G enthaltende Ring ein Benzo-, Pyrido- oder Pyrimidoring ist (Gruppe 6).
Andere speziellere Ausführungsformen der Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I, worin B NR¹R² oder CHR¹R² bedeutet und D--E--K--G C=CH-C(=O)-NH, C=CH-C(=O)-NMe, C=CH- C(=O)-O oder C=CH-C(=O)-S bedeutet (Gruppe 7).
Andere speziellere Ausführungsformen der Erfindung umfassen Verbindungen der Gruppe 6, worin R&sup5; di- oder trisubstituiertes Phenyl, worin die zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, O-(C&sub1;- C&sub4;-Alkyl), (C&sub1;-C&sub2;-Alkylen)-O-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CH(=O), (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-OH, Chlor, Fluor, Brom, Iod und Nitro, bedeutet und worin jede der im vorhergehenden genannten (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-Gruppen optional eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann (Gruppe 8).
Andere speziellere Ausführungsformen der Erfindung umfassen Verbindungen der Gruppe 7, worin R&sup5; di- oder trisubstituiertes Phenyl, worin die zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, O-(C&sub1;- C&sub4;-Alkyl), (C&sub1;-C&sub2;-Alkylen)-O-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl), Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CH(=O), (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-OH, Chlor, Fluor, Brom, Iod und Nitro, bedeutet und worin jede der im vorhergehenden genannten (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-Gruppen optional eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann (Gruppe 9).
Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind:
1-(1-Ethyl-propyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethyl- phenoxy)-1,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on;
1-(1-Ethyl-propyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethyl- phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3,4-b]pyrazin;
1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- 1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3,4-b]pyrazin;
1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-2-oxo-5-(2,4,6-trimethyl- phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naphthyridin-3- carbonsäuremethylester;
1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-2-oxo-5-(2,4,6-trimethyl- phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naphthyridin-3- carbonsäureisopropylester;
1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- 3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- 1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naphthyridin;
1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- 1,4-dihydro-2H-3-oxa-1,6-diaza-naphthalin;
1-(1-Ethyl-propyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethyl- phenoxy)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-1,6-diaza-naphthalin;
1-(1-Ethyl-propyl)-3,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethyl- phenoxy)-3,4-dihydro-1H-3-oxa-[1,6]naphthyridin-2-on.
Andere Verbindungen der Formel I umfassen die folgenden:
1-(1-Ethyl-propyl)-4,7-dimethyl-5-(4-brom-2,6-dimethyl- phenoxy)-1,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on;
1-(1-Ethyl-propyl)-4,7-dimethyl-5-(4-brom-2,6-dimethyl- phenoxy)-1,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on;
1-(1-Ethyl-propyl)-4,7-dimethyl-5-(4-brom-2,6-dimethyl- phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3,4-b]pyrazin;
1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(4-brom-2,6-dimethyl- phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3,4-b]pyrazin;
1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-2-oxo-5-(4-brom-2,6-dimethyl- phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naphthyridin-3- carbonsäuremethylester;
1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-2-oxo-5-(4-brom-2,6-dimethyl- phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naphthyridin-3- carbonsäureisopropylester;
1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(4-brom-2,6-dimethyl- phenoxy)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(4-brom-2,6-dimethyl- phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naphthyridin;
1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(4-brom-2,6-dimethyl- phenoxy)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-1,6-diaza-naphthalin;
1-(1-Ethyl-propyl)-4,7-dimethyl-5-(4-brom-2,6-dimethyl- phenoxy)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-1,6-diaza-naphthalin;
1-(1-Ethyl-propyl)-3,7-dimethyl-5-(4-brom-2,6-dimethyl- phenoxy)-3,4-dihydro-1H-3-oxa-[1,6]-naphthyridin-2-on;
1-(1-Ethyl-propyl)-4,7-dimethyl-5-(4-chlor-2,6-dimethyl- phenoxy)-1,4-dihydro-2H-pyrido[3,4]pyrazin-3-on;
1-(1-Ethyl-propyl)-4,7-dimethyl-5-(4-chlor-2,6-dimethyl- phenoxy)-1,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on;
1-(1-Ethyl-propyl)-4,7-dimethyl-5-(4-chlor-2,6-dimethyl- phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3,4]pyrazin;
1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(4-chlor-2,6-dimethyl- phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3,4-b]pyrazin;
1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-2-oxo-5-(4-chlor-2,6-dimethyl- phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naphthyridin-3- carbonsäuremethylester;
1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-2-oxo-5-(4-chlor-2,6-dimethyl- phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naphthyridin-3- carbonsäureisopropylester;
1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(4-chlor-2,6-dimethyl- phenoxy)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(4-chlor-2,6-dimethyl- phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naphthyridin;
1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(4-chlor-2,6-dimethyl- phenoxy)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-1,6-diaza-naphthalin;
1-(1-Ethyl-propyl)-4,7-dimethyl-5-(4-chlor-2,6-dimethyl- phenoxy)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-1,6-diaza-naphthalin;
1-(1-Ethyl-propyl)-3,7-dimethyl-5-(4-chlor-2,6-dimethyl- phenoxy)-3,4-dihydro-1H-3-oxa-[1,6]-naphthyridin-2-on;
1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- 1,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d][1,3]oxazin;
[1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-1,4-dihydro-2H-3-oxa-1,6- diaza-naphthalin-5-yl]-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-amin;
[1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-1,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5- d][1,3]oxazin-5-yl]-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-amin;
3-[7-Methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-4H-3-oxa-1,6-diazanaphthalin-1-yl]-pentan-1-ol;
2-[7-Methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-4H-3-oxa-1,6-diazanaphthalin-1-yl]-butan-1-ol;
1-(1-Ethyl-butyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-1,4- dihydro-2H-3-oxa-1,6-diaza-naphthalin;
7-Methyl-1-(1-propyl-butyl)-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- 1,4-dihydro-2H-3-oxa-1,6-diaza-naphthalin;
1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl- phenylamino)-1,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on;
8-(1-Ethyl-propyl)-2-methyl-4-(2,4,6-trimethyl- phenylamino)-7,8-dihydro-5H-pteridin-6-on;
8-(1-Ethyl-propyl)-2-methyl-4-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- 7,8-dihydro-5H-pteridin-6-on;
8-(1-Ethyl-propyl)-2-methyl-4-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- 5,6,7,8-tetrahydropteridin;
[8-(1-Ethyl-propyl)-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-pteridin-4- yl]-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-amin;
[1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3,4- b]pyrazin-5-yl]-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-amin;
[1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3,4- b]pyrazin-5-yl]-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-amin;
1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- 1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3,4-b]pyrazin;
8-(1-Ethyl-propyl)-2-methyl-4-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- 5,6,7,8-tetrahydro-pteridin;
[8-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-pteridin-4- yl]-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-amin;
[1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- [1,6]naphthyridin-5-yl]-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-amin;
8-(1-Ethyl-propyl)-2-methyl-4-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- 5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin;
[8-(1-Ethyl-propyl)-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[2,3- d]pyrimidin-4-yl]-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-amin;
1-(1-Ethyl-propyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethyl- phenoxy)-1,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d]oxazin;
[1-(1-Ethyl-propyl)-4,7-dimethyl-1,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d][1,3]oxazin-5-yl]-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-amin;
[1-(1-Ethyl-propyl)-4,7-dimethyl-1,4-dihydro-2H-3-oxa-1,6- diaza-naphthalin-5-yl]-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-amin;
1-(1-Hydroxymethyl-propyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl- phenoxy)-1,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on;
1-(1-Hydroxymethyl-propyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethyl- phenoxy)-1,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on;
2-[4,7-Dimethyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-3,4-dihydro-2H- pyrido[3,4-b]pyrazin-1-yl]-butan-1-ol;
2-j7-Methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-3,4-dihydro-2H- pyrido[3,4-b]pyrazin-1-yl]-butan-1-ol;
2-[7-Methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-3,4-dihydro-2H- [1,6]naphthyridin-1-yl]-butan-1-ol;
2-[4,7-Dimethyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-4H-3-oxa-1,6- diaza-naphthalen-1-yl]-butan-1-ol;
5-(1-Ethyl-propyl)-3-methyl-1-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- isochinolin;
Diethyl-[3-methyl-1-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-isochinolin- 5-yl]-amin;
[5-(1-Ethyl-propyl)-3-methyl-isochinolin-1-yl]-(2,4,6- trimethyl-phenyl)-amin;
N-5-Butyl-N-5-ethyl-3-methyl-N1-(2,4,6-trimethyl-phenyl)- isochinolin-1,5-diamin;
5-(1-Ethyl-propyl)-3-methyl-1-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- [2,6]naphthyridin;
5-(1-Ethyl-propyl)-3-methyl-1-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- [2,7]naphthyridin;
4-(1-Ethyl-propyl)-6-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- [1,7]naphthyridin;
[5-(1-Ethyl-propyl)-3-methyl-[2,6]naphthyridin-1-yl]- (2,4,6-trimethyl-phenyl)-amin;
1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-1H- [1,6]naphthyridin-2-on;
4-(1-Ethyl-propyl)-6-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-1H- [1,7]naphthyridin-2-on;
4-Diethylamino-6-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-1H- [1,7]naphthyridin-2-on;
4-Diethylamino-6-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-1H- [1,7]naphthyridin-2-on;
1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- 1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3,4-b]pyrazin;
1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- 2,3-dihydro-1H-4-oxa-1,6-diaza-naphthalin;
1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- 2,3-dihydro-1H-4-thia-1,6-diaza-naphthalin;
[1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- [1,6]naphthyridin-5-yl]-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-amin;
[1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-2,3-dihydro-1H-4-oxa-1,6- diaza-naphthalin-5-yl]-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-amin;
[1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-2,3-dihydro-1H-4-thia-1,6- diaza-naphthalin-5-yl]-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-amin;
[1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3,4- b]pyrazin-5-yl]-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-amin;
[1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3,4- b]pyrazin-5-yl]-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-amin;
1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- 1,4-dihydro-2H-3-thia-1,6-diaza-naphthalin;
1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- 1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin;
1-(1-Ethyl-propyl)-3,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethyl- phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin;
1-(1-Ethyl-propyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethyl- phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naphthyridin-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin;
1-(1-Ethyl-propyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethyl- phenoxy)-1,4-dihydro-2H-3-thia-1,6-diaza-naphthalin;
1-(1-Ethyl-propyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethyl- phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin;
4-(1-Ethyl-propyl)-6-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- pyrano[2,3-c]pyridin-2-on;
1-sek-Butyl-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-1,4- dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on;
1-sek-Butyl-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-1,2,3,4- tetrahydro-[1,6]3-naphthyridin;
1-sek-Butyl-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-1,4- dihydro-2H-3-oxa-1,6-diaza-naphthalin;
1-sek-Butyl-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-1,2,3,4- tetrahydro-pyrido[3,4-b]pyrazin;
1-sek-Butyl-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-1,4- dihydro-2H-3-oxa-1,6-diaza-naphthalin;
1-sek-Butyl-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- 1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3,4-b]pyrazin;
7-methyl-1-(1-propyl-butyl)-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- 1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naphthyridin;
5-sek-Butyl-3-methyl-1-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- isochinolin;
Diethyl-[3-methyl-1-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-isochinolin- 5-yl]-amin;
[5-sek-Butyl-3-methyl-isochinolin-1-yl]-(2,4,6-trimethyl- phenyl)-amin;
N-5-butyl-N-5-ethyl-3-methyl-N1-(2,4,6-trimethyl-phenyl)- isochinon-1,5-diamin;
5-sek-Butyl-3-methyl-1-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- [2,6]naphthyridin;
5-sek-Butyl-3-methyl-1-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- [2,7]naphthyridin;
4-sek-Butyl-6-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- [1,7]naphthyridin;
[5-sek-Butyl-3-methyl-[2,6]naphthyridin-1-yl]-(2,4,6- trimethyl-phenyl)-amin;
1-sek-Butyl-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenylamino)-1H- [1,6]naphthyridin-2-on;
4-sek-Butyl-6-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-1H- [1,7]naphthyridin-2-on;
4-Diethylamino-6-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-1H- [1,7]naphthyridin-2-on;
4-Diethylamino-6-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-1H- [1,7]naphthyridin-2-on;
1-sek-Butyl-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-1,2,3,4- tetrahydro-pyrido[3,4-b]pyrazin;
1-sek-Butyl-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-2,3- dihydro-IH-4-oxa-1,6-diaza-naphthalin;
1-sek-Butyl-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-2,3- dihydro-1H-4-thia-1,6-diaza-naphthalin;
[1-sek-Butyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naphthyridin- 5-yl]-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-amin;
[1-sek-Butyl-7-methyl-2,3-dihydro-1H-4-oxa-1,6-diaza- naphthalin-5-yl]-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-amin;
[1-sek-Butyl-7-methyl-2,3-dihydro-1H-4-thia-1,6-diaza- naphthalin-5-yl]-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-amin;
[1-sek-Butyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3,4- b]pyrazin-5-yl]-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-amin;
[1-sek-Butyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3,4- b]pyrazin-5-yl]-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-amin;
1-sek-Butyl-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-1,4- dihydro-2H-3-thia-1,6-diaza-naphthalin;
1-sek-Butyl-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-1,2,3,4- tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin;
1-sek-Butyl-3,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- 1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin;
1-sek-Butyl-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- 1,2,3,4-tetrahydro[1,6]-naphthyridin-tetrahydro-pyrido[4,3- d]pyrimidin;
1-sek-Butyl-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-1,4- dihydro-2H-3-thia-1,6-diaza-naphthalin;
1-sek-Butyl-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- 1,2,3,4-tetrahydro-pyrido-[4,3-d]pyrimidin; und
4-sek-Butyl-6-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- pyrano[2,3-c]pyridin-2-on.
Falls nicht anders bezeichnet, können die hier angegebenen Alkylgruppen sowie die Alkyleinheiten anderer hier angegebener Gruppen (beispielsweise Alkoxy) linear oder verzweigt sein und sie können auch cyclisch sein (beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl)oder linear oder verzweigt sein und cyclische Einheiten enthalten.
Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung, Prophylaxe oder Hemmung von (a) einer Erkrankung, deren Behandlung durch antagonistische Wirkung gegenüber CRF bewirkt oder erleichtert werden kann, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, durch CRF induzierte oder erleichterte Erkrankungen umfasst, oder (b) einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus entzündlichen Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis, Schmerzzuständen, Asthma, Psoriasis und Allergien; allgemeinen Angststörungen; Panikzuständen; Phobien; zwangsneurotischen Störungen; posttraumatischen Stressstörungen; durch Stress induzierten Schlafstörungen; Schmerzempfindlichkeit, wie Fibromyalgie; Stimmungsstörungen, wie Depression, die eine schwere Depression, einen einzelnen Schub einer Depression, wiederkehrende Depression, eine durch Kindsmissbrauch induzierte Depression, mit dem prämenstruellen Syndrom verbundene Stimmungsstörungen und eine Depression nach der Geburt umfassen; Dysthymie; bipolaren Störungen; Cyclothymie; chronischem Erschöpfungssyndrom; stressinduzierten Kopfschmerzen; Krebs; Reizdarmsyndrom, Morbus Crohn; spastischem Darm; postoperativem Ileus; Geschwüren; Diarrhoe; stressinduziertem Fieber; Humanimmunschwächevirus(HIV) - Infektionen; neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Chorea Huntington; Magen-Darm-Erkrankungen; Essstörungen, wie Anorexie und Bulimia nervosa; Blutungsbelastung; Chemikalienabhängigkeiten und Süchten (beispielsweise Abhängigkeiten von Alkohol, Kokain, Heroin, Benzodiazepinen oder anderen Arzneimitteln); Arzneimittel- und Alkoholentzugssymptomen; stressinduzierten psychotischen Schüben; dem Syndrom des Krankseins trotz normaler Schilddrüsenfunktion; dem Syndrom von unpassendem Antidiarrhoehormon (ADH); Fettsucht; Unfruchtbarkeit; Kopftraumata; Wirbelsäulentraumata; einer ischämischen Neuronenschädigung (beispielsweise Hirnischämie, wie zerebrale Hippocampusischämie); einer exzitotoxischen Neuronenschädigung; Epilepsie; Schlaganfall; Immundysfunktionen, die stressinduzierte Immundysfunktionen umfassen (beispielsweise Stresssyndrom bei Schweinen, Transportfieber bei Rindern, paroxysmales Flimmern bei Pferden und durch die Käfighaltung induzierte Dysfunktionen bei Hühnern, Scherstress bei Schafen oder Stress aufgrund der Beziehung Mensch-Tier bei Hunden); Muskelspasmen; Harninkontinenz; seniler Demenz des Alzheimertyps; Mehrfachinfarktdemenz; amyotrophischer Lateralsklerose; Hypertonie; Tachykardie; Stauungsherzinsuffizienz; Osteoporose; Frühgeburt; und Hypoglykämie bei einem Säugetier einschließlich eines Menschen, die eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die zur Behandlung dieser Störungen wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung, Prophylaxe oder Hemmung von (a) einer Erkrankung, deren Behandlung durch antagonistische Wirkung gegenüber CRF bewirkt oder erleichtert werden kann, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, durch CRF induzierte oder erleichterte Erkrankungen umfasst, oder (b) einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus entzündlichen Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis, Schmerzzuständen, Asthma, Psoriasis und Allergien; allgemeinen Angststörungen; Panikzuständen; Phobien; zwangsneurotischen Störungen; posttraumatischen Stressstörungen; durch Stress induzierten Schlafstörungen; Schmerzempfindlichkeit, wie Fibromyalgie; Stimmungsstörungen, wie Depression, die eine schwere Depression, einen einzelnen Schub einer Depression, wiederkehrende Depression, eine durch Kindsmissbrauch induzierte Depression, mit dem prämenstruellen Syndrom verbundene Stimmungsstörungen und eine Depression nach der Geburt umfassen; Dysthymie; bipolaren Störungen; Cyclothymie; chronischem Erschöpfungssyndrom; stressinduzierten Kopfschmerzen; Krebs; Reizdarmsyndrom; Morbus Crohn; spastischem Darm; postoperativem Ileus; Geschwüren; Diarrhoe; stressinduziertem Fieber, Humanimmunschwächevirus(HIV)-Infektionen; neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Chorea Huntington; Magen-Darm- Erkrankungen; Essstörungen, wie Anorexie und Bulimia nervosa; Blutungsbelastung; stressinduzierten psychotischen Schüben; dem Syndrom des Krankseins trotz normaler Schilddrüsenfunktion; dem Syndrom von unpassendem Antidiarrhoehormon (ADH); Fettsucht; Unfruchtbarkeit; Kopftraumata; Wirbelsäulentraumata; einer ischämischen Neuronenschädigung (beispielsweise Hirnischämie, wie zerebrale Hippocampusischämie); eine exzitotoxische Neuronenschädigung; Epilepsie; Schlaganfall; Immundysfunktionen, die stressinduzierte Immundysfunktionen umfassen (beispielsweise Stresssyndrom bei Schweinen, Transportfieber bei Rindern, paroxysmales Flimmern bei Pferden und durch die Käfighaltung induzierte Dysfunktionen bei Hühnern, Scherstress bei Schafen oder Stress aufgrund der Beziehung Mensch-Tier bei Hunden); Muskelspasmen; Harninkontinenz; seniler Demenz des Alzheimertyps; Mehrfachinfarktdemenz; amyotrophischer Lateralsklerose; Chemikalienabhängigkeiten und Süchten (beispielsweise Abhängigkeiten von Alkohol, Kokain, Heroin, Benzodiazepinen oder anderen Arzneimitteln); Arzneimittel- und Alkoholentzugssymptomen; Hypertonie; Tachykardie; Stauungsherzinsuffizienz; Osteoporose; Frühgeburt; und Hypoglykämie bei einem Säugetier einschließlich eines Menschen, das das Verabreichen einer Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die zur Behandlung dieser Störungen wirksam ist, an eine diese Behandlung benötigendes Objekt umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung oder eines Zustands, deren Behandlung oder Prophylaxe durch Hemmen des CRH-Bindungsproteins in einem Säugetier einschließlich des Menschen durchgeführt oder erleichtert werden kann, das das Verabreichen einer das CRH-Bindungsprotein hemmenden Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an das Säugetier umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung oder eines Zustands, deren Behandlung oder Prophylaxe durch Hemmen des CRH-Bindungsproteins in einem Säugetier einschließlich des Menschen durchgeführt oder erleichtert werden kann, die eine das CRH-Bindungsprotein hemmende Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Die Erfindung umfasst ferner Zwischenproduktverbindungen der Formeln
worin T Chlor, Brom, Iod oder -OSC&sub2;CF&sub3; ist; U CN, -COO(C&sub1;- C&sub4;-Alkyl), Chlor, Brom, Iod, -OSO&sub2;CF&sub3;, Hydroxy oder Amino ist, wenn D Kohlenstoff ist, und U Wasserstoff ist, wenn D Stickstoff ist.
Die vorliegende Erfindung umfasst alle optischen Isomere und anderen Stereoisomere von Verbindungen der Formel I. Wenn diese Verbindungen ein oder mehrere chirale Zentren enthalten, soll die Erfindung die racemischen Gemische sowie alle individuellen Enantiomere und Diastereomere dieser Verbindungen und Gemische derselben umfassen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen Verbindungen, die mit den im vorhergehenden beschriebenen identisch sind bis auf die Tatsache, dass ein oder mehrere Wasserstoff-, Stickstoff- oder Kohlenstoffatome durch deren Isotope (beispielsweise Tritium- oder Kohlenstoff-14- Isotop) ersetzt sind. Diese Verbindungen sind als Forschungs- und Diagnosewerkzeuge in pharmokinetischen Stoffwechseluntersuchungen und in Bindungstests verwendbar.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die folgenden Verbindungen mit den Formeln II, III und IV sind als Zwischenprodukte bei der Synthese von Verbindungen der Formel I verwendbar.
In den obigen Verbindungen der Formel II bis IV bedeutet M Chlor, Brom, Iod, -OSO&sub2;CF&sub3; oder ZR&sup5;; P NH, CHCN oder CHCOO (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl); Q Amino, -(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)CH[COO(C&sub1;-C&sub4;- Alkyl)]&sub2;, (C&sub2;-C&sub3;-Alkyl)-CN, Hydroxy oder Mercapto, und A, B, D, E, K und G sind wie oben definiert.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind im folgenden beschrieben. In der folgenden Diskussion und den folgenden Reaktionsschemata sind R¹ bis R¹&sup4;, R¹², A, B, D, E, K, G, Z, T, M, P, Q und U, die gestrichelten Linien und die Strukturformeln I, II, III und IV wie im vorhergehenden definiert, falls nicht anders angegeben. Reaktionsschema 1 Reaktionsschema 2
Verbindungen der Formel I können durch Reaktion einer Verbindung der Formel II mit der entsprechenden Verbindung der Formel R&sup5;ZH hergestellt werden. Diese Reaktion wird im allgemeinen mit einem Lösemittel oder ohne ein Lösemittel in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 270ºC bei einem Druck von etwa 14 psi bis etwa 300 psi durchgeführt. Geeignete Lösemittel umfassen organische Lösemittel, wie Tetrahydrofuran (THF), Acetonitril, N,N- Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceton, C&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkohole, Chloroform, Dioxan, Chlorbenzol, Benzol, Toluol, Xylol, Sulfolan, Pyridin, Chinolin, 2,4,6- Trimethylpyridin, Acetamid, Di-(C&sub1;-C&sub2;)alkylacetamid und 1- Methyl-2-pyrrolidinon (NMP).
Wenn Z NH bedeutet, kann ein Überschuss von R&sup5;ZH sowohl als Reaktionsteilnehmer als auch als Base verwendet werden. Beispiele für Basen außer R&sup5;ZH, die verwendet werden können, umfassen Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natrium-(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxide, Kalium-(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxide, Natrium, Natriumamid, Tri-[(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl]amine, Organolithium- oder Organonatriumverbindungen, wie n-Butyllithium, sek- Butyllithium, tert-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, Natriumdiisopropylamid oder Natriumbis(trimethylsilyl)amid und organometallische Basen, wie Grignard-Reagentien. Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösemittel (beispielsweise THF, Dioxan, Sulfolan, DMSO, Toluol, DMF oder NMP) mit einem weiteren Katalysator oder ohne einen weiteren Katalysator, wie Kupferhalogenid, -oxid oder -sulfat (beispielsweise CuI, CuBr, Cu&sub2;O, CuCl, CuSO&sub4;, CuI&sub2;, CuBr&sub2;, CuCl&sub2; oder Cu(O)), ein Pd(0)- Salz, wie Pd(PPH&sub3;)&sub4;, ein Pd(II)-Salz, wie Pd(OAc)&sub2; (worin OAc Acetat ist), mit racemischem oder (R)- oder (S)-2,2- Bis(diphenylphosphino)-1,1-binaphthyl (BINAP) bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 270ºC durchgeführt.
Wenn Z Sauerstoff oder Schwefel ist, kann eine Base, die R&sup5;ZH deprotonieren kann, verwendet werden, beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natrium, Natriumamid, ein Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, ein Natrium-(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxid, ein Kalium-(C&sub1;-C&sub4;)-alkoxid, Natriumamid, ein Tri-[(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl]amin oder eine organometallische Base, wie n-Butyllithium, sek-Butyllithium, tert- Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumbis(trimethyl- silyl)amid, Natriumdiisopropylamid oder Natriumbis(trimethylsilyl)amid. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 0ºC bis etwa 180ºC liegen und beträgt vorzugsweise etwa 50ºC bis etwa 140ºC. Geeignete Lösemittel umfassen DMSO, THF, Sulfolan, Dioxan und NMP.
Wenn Z CHCN oder CHCOO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) ist, kann eine Base, die R&sup5;ZH deprotonieren kann, beispielsweise ein Alkalimetallhydrid (beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydrid), ein Natrium(C&sub1;-C&sub4;-alkoxid) oder eine organometallische Base, wie n-Butyllithium, sek-Butyllithium, tert-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, Natriumdiisopropylamid oder Natriumbis(trimethylsilyl)amid in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise THF, DMSO, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Toluol, Xylol, Benzol oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkanol, verwendet werden.
Wenn Z CR¹³CN ist, können Verbindungen der Formel I durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen, worin Z CHCN ist, zunächst mit einer Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydrid, wie Natrium- oder Kaliumhydrid, n-Butyllithium, sek-Butyllithium, tert-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid oder Natriumdiisopropylamid und dann mit einer Verbindung der Formel R¹³L, worin L eine abspaltbare Gruppe, wie Iod, Chlor, Brom, Mesylat (OMs) oder Tosylat (OTs) ist, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I, worin Z CHR¹³ ist, können durch saure Hydrolyse (unter Verwendung von beispielsweise 85%iger Phosphorsäure) der entsprechenden Verbindungen, worin Z CR¹³CN ist, und anschließende Decarboxylierung bei Erhitzen in einem Ölbad mit einer Temperatur von etwa 120 ºC bis etwa 180ºC hergestellt werden. Die weitere Alkylierung in Gegenwart einer Base und einer Verbindung der Formel R¹&sup4;L, worin L wie oben definiert ist, ergibt die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin Z CR¹³R¹&sup4; ist.
Wenn Z N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) ist, können Verbindungen der Formel I durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen, worin Z NH ist, zunächst mit einer Base und dann mit einer Verbindung der Formel (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-L, worin L wie oben definiert ist, hergestellt werden. Basen wie Lithiumdiisopropylamid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, Natriumdiisopropylamid können verwendet werden. Geeignete Lösemittel umfassen THF, Methylenchlorid (CH&sub2;Cl&sub2;), DMSO, DMP, NMP und Dioxan. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von etwa 20ºC bis etwa 150ºC liegen und sie liegt vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur bis etwa 100ºC.
Verbindungen der Formel I, worin D Kohlenstoff ist und B -NR¹R², -OCHR¹R² oder -SCHR¹R² ist, können durch Reaktion der enstprechenden Verbindungen der Formel III, worin U Chlor, Brom oder Iod ist, mit einer Verbindung der Formel BH in Gegenwart einer Base unter Verwendung von zu den im vorhergehenden für die Umwandlung von Verbindungen der Formel II in Verbindungen der Formel I beschriebenen analogen Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I, worin D Kohlenstoff ist und B -CR¹R¹R¹&sup0;, -C(=CR²R¹¹)R¹, -CR²R¹&sup0;NHR¹, -CR²R¹&sup0;OR¹, -CR²R¹&sup0;SR¹ oder -COR² ist, können durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen der Formel III, worin U Cyano ist, mit einem Grignard-Reagens, das die gewünschte R²-Gruppe enthält, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin B COR² ist, hergestellt werden. Die weiterer Reaktion dieser Verbindung mit einen Grignard-Reagens, das die gewünschte R¹- Gruppe enthält, ergibt die Verbindung der Formel I, worin B -CR¹R²(OH) ist.
Verbindungen der Formel I, worin B -CR¹R²R¹¹ oder -C(C=CR²R¹¹)R¹ ist, können unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, die einem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden. Beispielsweise ergibt eine Reaktion von Verbindungen der Formel I, worin B -C(OH)R¹R² ist, mit einer Säure, wie konzentrierter Schwefelsäure in Essigsäure, oder einem inneren Salz nach Burgess (beispielsweise (Carboxysulfamoyl)triethylammoniumhydroxidmethylester) eine Verbindung der Formel I, worin B -C(=CR²R¹¹)R¹ ist. Die Hydrierung einer Verbindung der Formel I, worin B -C(=CR²R¹¹)R¹ ist, unter Verwendung eines Pd/C (Palladium-auf-Kohle)- oder Platinoxidkatalysators unter Verwendung von einschlägig bekannten Standardverfahren ergibt eine Verbindung der Formel I, worin B -CHR¹R² ist. Die Reaktion von Verbindungen der Formel I, worin B -CR¹R²(OH) ist, mit Diethylaminoschwefeltrifluorid oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff ergibt eine Verbindung der Formel I, worin B -CR¹R²F bzw. -CR¹R²Cl ist.
Die Reduktion von Verbindungen der Formel I, worin B -COR² ist, mit Natriumborhydrid in einem reaktionsinerten Lösemittel, wie (C&sub1;-C&sub4;-Alkohol), THF oder Dioxan, vorzugsweise Methanol, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 100ºC, vorzugsweise von etwa Raumtemperatur bis etwa 60ºC, ergibt eine Verbindung der Formel I, worin B -CHR²OH ist. Die Alkylierung der -CHR²OH-Gruppe mit einem Alkylhalogenid (beispielsweise Alkyliodid) in Gegenwart einer Base (beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Natrium- oder Lithiumbis(trimethylsilyl)amid) bei etwa Raumtemperatur ergibt die entsprechende Verbindung der Formel I, worin B -CHR²OR¹ ist. Verbindungen der Formel I, worin B -CR²R¹&sup0;NHR¹ ist, können auch nach einschlägig bekannten herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise eine reduktive Aminierung der entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin B -COR² ist, mit einem geeigneten Amin und Reduktionsmittel (beispielsweise Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxylborhydrid) in einem geeigeten Lösemittel (beispielsweise einem niederen Alkanol oder Essigsäure).
Verbindungen der Formel III, worin U CN ist, können durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen der Formel III, worin U Chlor, Brom, Iod oder -OCOCF&sub3; ist, mit Kaliumcyanid oder Kupfercyanid in Dimethylsulfoxid, THF, Methylenchlorid, Toluol oder DMF mit einem Pd(0)- oder Pd(II)- Katalysator oder ohne diesen bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 180ºC, vorzugsweise bei etwa Rückflusstemperatur, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel III, worin U Chlor, Brom, Iod oder -OCOCF&sub3; ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel III, worin U Hydroxy oder Amino ist, hergestellt werden. Verbindungen der Formel III, worin U Halogen oder -OCOCF&sub3; ist, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel III, worin U Amino ist, mit einer Verbindung der Formel (C&sub1;-C&sub5;-Alkyl)-O-N=O und einem Kupfer(II)halogenid in einem geeigneten Lösemittel, wie Acetonitril, Aceton, Toluol, Methylenchlorid oder Dichlorethan, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa Rückflusstemperatur hergestellt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Acetonitril bei Rückflusstemperatur durchgeführt.
Verbindungen der Formel III, worin U Chlor oder Brom ist, können durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen der Formel III, worin U Hydroxy ist, mit einer Verbindung der Formel POX&sub3;, worin X Chlor oder Brom ist, mit Di-(C&sub1;-C&sub4;- alkyl)anilin oder ohne dieses hergestellt werden. Diese Reaktion kann pur oder in einem Lösemittel, wie Dimethylformamid, Dichlorethan oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa 100ºC bis etwa 180ºC durchgeführt werden. Verbindungen der Formel III, worin U -OTf (worin Tf Triflat ist) ist, können durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen der Formel III, worin U OH ist, mit Tf&sub2;O in Gegenwart einer Base, wie Tri-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amin oder Pyridin oder ein entsprechendes Pyridinderivat (beispielsweise Dimethylaminopyridin), in einem geeigneten Lösemittel, wie Methylenchlorid, DMF, DMSO, Chloroform oder THF, hergestellt werden. Die Reaktion von Verbindungen der Formel III, worin U OTf ist mit einer Verbindung der Formel KX, NaX oder CuX (worin X Chlor, Brom oder Iod ist) in einem geeigneten Lösemittel, wie DMF, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon (NMP) oder DMSO, bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und etwa 180ºC ergibt Verbindungen der Formel III, worin U Chlor, Brom oder Iod ist.
Verbindungen der Formel I, II und III, worin Z und R&sup5; wie oben für Formel I definiert sind und R³ -O-(C&sub1;-C&sub4;)Alkyl oder -S-(C&sub1;-C&sub4;)Alkyl (im folgenden R²&sup0;) ist, können durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R³ Chlor, Brom, OTs oder Iod ist, mit einem Nukleophil der Formel R²&sup0;H, worin R²&sup0;H ein (C&sub1;-C&sub6;)Alkanol oder ein (C&sub1;- C&sub6;)Alkanthiol ist, optional in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base hergestellt werden. Geeignete Basen umfassen Natrium, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid und Natriumdiisopropylamid.
Verbindungen der Formel I, worin R³ Fluor ist, können durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen, worin R³ Chlor, Brom, Iod, -OCOCF&sub3; oder -OSO&sub2;CF&sub3; ist, mit Tetrabutylammoniumfluorid, Kaliumfluorid oder einem anderen geeigneten Fluoridreagens unter Verwendung von einschlägig bekannten Standardverfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I, worin G O, S oder NR&sup8; ist, können aus Verbindungen der Formel IV-a, wie in Reaktionsschema 1 angegeben, hergestellt werden. Unter Bezug auf Reaktionsschema 1 können Verbindungen der Formel IV-b hergestellt werden, indem die entsprechende Verbindung der Formel IV-a, worin B -CR¹R²R¹&sup0;, -C(=CR²R¹¹)R¹, CR¹R¹&sup0;OR¹, CR²R¹&sup0;SR¹ oder COR² ist; Y O, S, NR&sup8; ist; und A CR&sup7; oder N ist, mit einem Acylhalogenid, wie L-(CH&sub2;)n-COX (worin X Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Tosylat, Triflat oder OCOCF&sub3; ist; und L Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Mesylat, Tosylat, Triflat oder OCOCF&sub3; ist) oder einem Anhydrid (wie [C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)CO]&sub2;O) in Gegenwart einer Base, wie Tri-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amin, Pyridin oder ein substituiertes Pyridin, in einem geeigneten Lösemittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, THF, DMSO, Dioxan, Ether, Dimethoxyethan, bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 180ºC, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur und bis etwa 60ºC, umgesetzt wird.
Verbindungen der Formel Ia können durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen der Formel IV-b mit einer Base hergestellt werden. Geeignete Basen zur Verwendung bei dieser Reaktion umfassen Natrium, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Butyllithium, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, Natriumdiisopropylamid oder Natrium- oder Kaliumcarbonat. Die Alkylierung der entstandenen Verbindungen der Formel Ia mit einer Base und das anschließende Quenchen mit Alkylhalogenid in einem geeigneten Lösemittel, wie Äther, THF, Methylenchlorid, Dioxan, Benzol, Toluol oder Dimethoxyethan (DME) mit oder ohne Hexamethylphosphoramid (HMPA) bei einer Temperatur von etwa -78ºC bis etwa Raumtemperatur ergeben die entsprechenden Verbindungen der Formel Ic. Zur Verwendung in dieser Reaktion geeignete Basen umfassen Lithiumdiisopropylamid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, Natriumdiisopropylamid und Butyllithium. Die Reduktion der Verbindungen der Formel I-a oder I-c mit einem Reduktionsmittel, wie Boran-Methylsulfid-Komplex (BH&sub3;·DMS), Boran (BH&sub3;), Boran-THF-Komplex (BH&sub3;·DMS), Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, ergibt die entsprechenden Verbindungen der Formel I-b bzw. I-d.
Verbindungen der Formel I, worin G Kohlenstoff ist, können aus Verbindungen der Formel IV-c, wie im Reaktionsschema 2 angegeben, hergestellt werden. In Bezug auf Reaktionsschema 2 können Verbindungen der Formel 1-e hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel IV-c, worin Q (C&sub1;-C&sub2;- Alkyl)CR&sup4;(COO-C&sub1;-C&sub4;-alkyl)&sub2;, (C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)CR&sup4;(COO-C&sub1;-C&sub4;- alkyl), (C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)CR&sub4;(CN)&sub2;, (C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)CR&sup4;(CN) oder (C&sub1;- C&sub2;-Alkyl)CR&sup4;COOH ist, unter Verwendung von aus der Literatur bekannten Standardverfahren zur Amidbildung cyclisiert werden. Diese Verfahren umfassen eine saure Cyclisierung (beispielsweise: (a) Erhitzen in 40-85%iger Phosphorsäure bei einer Temperatur von etwa 100ºC bis etwa 150ºC; (b) Erhitzen in wässriger Essigsäure/Salzsäure; oder (c) Basenhydrolyse und anschließende Decarboxylierung und dann Amidcyclisierung). Die Verbindungen der Formel I-f können durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen der Formel I-e unter Verwendung von zu den im vorhergehenden für die Umwandlung von Verbindungen der Formel I-a in Verbindungen der Formel I-b beschriebenen analogen Verfahren erhalten werden.
Verbindungen der Formel IV-c, worin Q (C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)CR&sup4;(COO- C&sub1;-C&sub4;-alkyl)&sub2; oder (C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)CR&sup4;(CN)&sub2; ist, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel Na-, K- oder Li- CR&sup4;(COO-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)&sub2; oder Na-, K- oder Li-CR&sup4;(CN)&sub2; mit einer Verbindung der Formel IV-c, worin Q CHR&sup8;X oder CHR&sup8;CHR&sup4;X (worin X Chlor, Brom oder Iod ist) ist, bei einer Temperatur zwischen etwa 0ºC und etwa 150ºC, vorzugsweise zwischen etwa 10ºC und etwa 60ºC, in einem geeigneten Lösemittel, wie THF, DMSO, DMF, einem (C&sub1;-C&sub5;-Alkyl)-alkohol, Acetonitril, Aceton, Toluol, NMP oder Dimethylacetamid, hergestellt werden. Das bevorzugte Lösemittel ist DMSO. Andere Verbindungen der Formel IV können nach Verfahren hergestellt werden, die analog zu den in der internationalen Anmeldung WO 95/33750, die die Vereinigten Staaten bestimmt und am 18. Mai 1995 veröffentlicht wurde, beschriebenen sind. Diese Anmeldung ist hier in ihrer Gesamtheit als Bezug aufgenommen.
Verbindungen der Formel I, worin E CR&sup6; ist, G CR&sup8; ist, D Stickstoff ist und K Sauerstoff ist, können durch Reaktion von Verbindungen der Formel IV-c, worin Q CHR&sup8;OH ist, mit wässrigem Formaldehyd oder R&sup6;CHO in einem geeigneten Lösemittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, einem C&sub1;-C&sub5;-Alkylalkohol oder Acetonitril, in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-TsOH, H&sub2;SO&sub4; oder HCl, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 160ºC, vorzugsweise bei etwa Rückflusstemperatur, hergestellt werden. Toluol oder Benzol ist ein bevorzugtes Lösemittel.
Verbindungen der Formel IV-c können nach den Verfahren hergestellt werden, die in der internationalen Patentanmeldung WO 95/33750, die die Vereinigten Staaten bestimmt und am 18. Mai 1995 veröffentlicht wurde, beschrieben sind.
Die Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel können auf herkömmliche Weise durch Behandeln einer Lösung oder Suspension der entsprechenden freien Base mit einem chemischen Äquivalent einer pharmazeutisch akzeptablen Säure hergestellt werden. Herkömmliche Konzentrations- oder Kristallisationsverfahren können zur Isolierung der Salze verwendet werden. Beispiele für geeignete Säuren sind Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Fumarsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Sulfamsäure, Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und verwandte Säuren.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptable Salze (die im folgenden gemeinsam als "die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung" bezeichnet werden) können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern in entweder Einzel- oder Mehrfachdosen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger umfassen inerte feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Lösungen und verschiedene organische Lösemittel. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die durch Kombination der neuen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch akzeptabler Träger gebildet wurden, können dann in einer Vielzahl von Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulver, Pastillen, Sirupe, injizierbare Lösungen und dgl., problemlos verabreicht werden. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können je nach Wunsch zusätzliche Bestandteile, wie Geschmacksstoffe, Bindemittel, Streckmittel und dgl., enthalten. Daher können zum Zwecke der oralen Verabreichung Tabletten, die verschiedene Streckmittel, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Caciumphosphat, enthalten, zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke, Methylcellulose, Alginsäure und bestimmte komplexe Silicate, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, verwendet werden. Ferner sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke günstig. Feste Zusammensetzungen einer ähnlichen Art können ebenfalls als Füllstoffe bei weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien hierfür umfassen Lactose oder Milchzucker und Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht werden, kann der essentielle Wirkstoff darin mit verschiedenen Süßungsmitteln oder Aromatisierungsmitteln, Farbmitteln oder Farbstoffen und gewünschtenfalls Emulgier- oder Suspendiermitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethylen, Propylenglykol, Glycerin und Kombinationen derselben, kombiniert werden.
Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen, die eine aktive Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben in Sesam- oder Erdnussöl, wässrigem Propylenglykol oder in steriler wässriger Lösung enthalten, verwendet werden. Derartige wässrige Lösungen sollten in geeigneter Weise bei Bedarf gepuffert werden und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zunächst mit ausreichend Kochsalzlösung oder Glucose isotonisch gemacht werden. Diese speziellen wässrigen Lösungen sind zur intravenösen, intramuskulären, subkutanen oder intraperitonealen Verabreichung besonders geeignet. Die verwendeten sterilen wässrigen Medien sind alle durch einem Fachmann bekannte Standardverfahren ohne weiteres zugänglich.
Die wirksamen Dosierungen für die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung hängen vom geplanten Verabreichungsweg und Faktoren, wie dem Alter und Gewicht des Patienten, wie dies einem Arzt allgemein bekannt ist, ab. Die Dosierungen hängen auch von der zu behandelnden speziellen Krankheit ab. Beispielsweise liegt die Tagesdosis für stressinduzierte Erkrankungen, entzündliche Erkrankungen, Alzheimer-Krankheit, Magen-Darm-Erkrankungen, Anorexia nervosa, Blutungsbelastung und Arzneimittel- und Alkoholentzugssymptome im allgemeinen im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten.
Verfahren, die zur Bestimmung der CRF-Antagonistenaktivität der aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung und von deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen verwendet werden können, sind in Endocrinology, 116, 1653-1659 (1985) und Peptides, 10, 179-188 (1985) beschrieben. Die Bindungsaktivitäten für Verbindungen der Formel I, die als IC&sub5;&sub0;-Werte ausgedrückt sind, liegen im allgemeinen im Bereich von etwa 0,5 nM bis etwa 10 uM. Verfahren, die zur Bestimmung der das CRF-Bindungsprotein hemmenden Aktivität von Verbindungen der Formel I verwendet werden können, können unter Verwendung des in Brain Research, (1997), 745 (1,2), 248-255, beschriebenen Verfahrens bestimmt werden.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Es ist jedoch klar, dass die Erfindung nicht auf die speziellen Details dieser Beispiele beschränkt ist. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Protonenkernresonanzspektren (¹H-NMR) und C¹³-Kernresonanzspektren (C¹³-NMR) wurden für Lösungen in Deuterochloroform (CDCl&sub3;) ermittelt und die Peakpositionen sind in parts per million (ppm) von Tetramethylsilan (TMS) zu niederem Feld angegeben. Die Peakformen sind wie folgt bezeichnet: s, Singulett; d, Dublett; t; Triplett, q, Quartett; m, Multiplett; b, breit.
Die folgenden Abkürzungen werden in den Beispielen verwendet: Ph = Phenyl; iPr = Isopropyl; HRMS = hochauflösendes Massenspektrum.

Beispiel 1

1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- 1,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on

Zu einer Lösung von 2-Chlor-N[4-(1-ethyl-propylamino)-6- methyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-pyridin-3-yl]-acetamid (170 mg, 0,42 mmol) in 2 ml trockenem THF wurde eine Lösung von 1 M Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in THF (0,84 ml, 0,84 mmol) bei -78ºC gegeben. Das Gemisch wurde allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 0,42 ml 1 M Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in THF wurden bei 78ºC zugegeben und das entstandene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 160 mg eines gelben Feststoffs erhalten wurden. Der feste Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von 15% Ethylacetat (EtOAc) in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 91 mg (59%) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,84 (s, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,22 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,58 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,63 (m, 4H), 0,95 (m, 6H) ppm.

Beispiel 2

1-(1-Ethyl-propyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethyl- phenoxy)-1,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on

Zu einer Lösung von 1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(2,4,6- trimethyl-phenoxy)-1,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on (50 mg, 0,136 mmol) in 2 ml trockenem THF wurde 1 M Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in THF (0,14 ml) bei -78ºC gegeben und das Gemisch wurde 20 min bei dieser Temperatur gerührt. Ein Überschuss von Methyliodid wurde bei -78ºC zugegeben und das entstandene Gemisch wurde 20 min bei dieser Temperatur gerührt, dann allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 2 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt, wobei 61 mg eines blassgelben Feststoffs erhalten wurden. Der Feststoff wurde über Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von 10 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 28 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden, Fp 112-114ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 6,89 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,60 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.

Beispiel 3

1-(1-Ethyl-propyl)-4,7-dimethyl-5-(2,9,6-trimethyl- phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin

Ein Gemisch von 1-(1-Ethyl-propyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6- trimethyl-phenoxy)-1,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on (21 mg, 0,055 mmol) und 2 M Boran-Dimethylsulfid-Komplex (BH&sub3;·DMS) (0,07 ml, 0,14 mmol) in 2 ml trockenem THF wurde 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde auf 0 ºC gekühlt und mit 0,2 ml MeOH und 0,2 ml konzentrierter Salzsäure (HCl) gequencht. Das entstandene Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerüht und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gequencht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt, wobei 19 mg eines klaren Öls erhalten wurden, die über Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von 10% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt wurden, wobei 11 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden. Fp 78-80ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 6,85 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,12 (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,61 (m, 4H), 0,90 (t, 6H) ppm.

Beispiel 4

1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- 1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3,4-b]pyrazin

Die Titelverbindung wurde als lohfarbene Kristalle eines Fp von 138-140ºC durch ein zu Beispiel 3 analoges Verfahren hergestellt, wobei jedoch von 1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl- 5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-1,4-dihydro-2H-pyrido[3,4- b]pyrazin-3-on ausgegangen wurde. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 6,87 (s, 2H), 6,17 (s, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,59 (m, 4H), 0,91 (t, 6H) ppm.

Beispiel 5

1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-2-oxo-5-(2,4,6-trimethyl- phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naphthyridin-3-carbonsäuremethylester

Ein Gemisch von 2-[4-(1-Ethyl-propylamino)-6-methyl-2- (2,4,6-trimethyl-phenoxy)pyridin-3-ylmethyl]-malonsäuredimethylester (22 mg, 0,048 mmol) und 2 ml Essigsäure und hindurchperlendem HCl (g) wurde 30 h auf 130ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt, wobei 7 mg der Titelverbindung erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 6,89 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,6-3,8 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3,1-3,2 (dd, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,8-2,2 (m, 4H), 0,92 (t, 6H) ppm.

Beispiel 6

1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-2-oxo-5-(2,4,6-trimethyl- phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naphthyridin-3-carbonsäureisopropylester

Die Titelverbindung wurde nach dem zu Beispiel 5 analogen Verfahren hergestellt, wobei jedoch von 2-[4-(1-Ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-pyridin- 3-ylmethyl]-malonsäurediisopropylester ausgegangen wurde. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 6,88 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,4- 3,6 (m, 2H), 3,15 (dd, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 2,0-2,3 (m, 3H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,22 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 0,93 (t, 6H) ppm.

Beispiel 7

1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- 3,4-dihydro-1-[1,6]naphthyridin-2-on

Ein Gemisch von 2-[4-(1-Ethyl-propylamino)-6-methyl-2- (2,4,6-trimethyl-phenoxy)-pyridin-3-ylmethyl]- malonsäurediisopropylester (40 mg, 0,078 mmol) und 85% Phosphorsäure wurde über Nacht auf 73ºC erhitzt und dann 1 h auf 133ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei ein braunes Öl erhalten wurde. Der Ölrückstand wurde über Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von 3% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 28 mg (98%) der Titelverbindung erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 6,89 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,86 (m, 4H), 0,90 (t, 6H) ppm.

Beispiel 8

1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- 1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naphthyridin

Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff durch ein zu dem von Beispiel 3 analoges Verfahren hergestellt, wobei von 1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl- phenoxy)-3,4-dihydro-1-[1,6]naphthyridin-2-on ausgegangen wurde. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 6,83 (s, 2H), 6,14 (s, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,90 (m, 2H), 1,54 (m, 4H), 0,87 (t, 6H) ppm.

Beispiel 9

1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- 1,4-dihydro-2H-3-oxa-1,6-diaza-naphthalin

Ein Gemisch von 1-(1-Ethyl-propylamino)-6-methyl-2-(2,4,6- trimethyl-phenoxy)-pyridin-3-yl]-methanol (42 mg, 0,122 mmol) und 37% Formaldehyd (0,05 ml) und p- Toluolsulfonsäure (p-TsOH) (35 mg) in 3,5 ml Toluol wurde unter Rückflusskühlung mit einer Dean-Stark-Falle 15 h erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt, wobei 52 mg des rohen Produkts als hellgrüner Feststoff erhalten wurden. Das rohe Material wurde über Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von 1 : 1 Hexan/CHCl&sub3; als Elutionsmittel gereinigt, wobei 34 mg (86%) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden. Fp 112-114ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 6,86 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,54 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,5,-1,7 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm.

Beispiel 10

1-(1-Ethyl-propyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethyl- phenoxy)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-1,6-diaza-naphthalin

Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff durch ein zu dem in Beispiel 3 beschriebenen analoges Verfahren hergestellt, wobei jedoch von 1-[4-(1-Ethyl-propylamino)-6- methyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-pyridin-3-yl]-ethanol ausgegangen wurde. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 6,87 (s, 2H), 6,26 (s, 1H), 5,16 (q, 1H), 4,7 (Abq, 2H), 3,63 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,65 (d, 3H), 1,5-1,8 (m, 4H), 0,96 (m, 6H) ppm.

Beispiel 11

1-(1-Ethyl-propyl)-3,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethyl- phenoxy)-3,4-dihydro-1H-3-oxa-[1,6]-naphthyridin-2-on

Ein Gemisch von 2-[4-(1-Ethyl-propylamino)-6-methyl-2- (2,4,6-trimethyl-phenoxy)-pyridin-3-yl]-methyl-2- methylmalonsäuredimethylester (130 mg) und 85% Phosphorsäure (4 ml) und Wasser (4 ml) wurden 16 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 80 mg klares Öl erhalten wurden. Das Öl wurde über Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von Hexan bis 10 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 67 mg (64%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 6,87 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,83 (m, 4H), 1,25 (d, 3H), 0,86 (t, 6H) ppm.

Beispiel 12

1-(1-Ethyl-propyl)-3,3,6-trimethyl-4-(2,4,6-trimethyl- phenoxy)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin

Eine Lösung von 1-(1-Ethyl-propyl)-3,7-dimethyl-5-(2,4,6- trimethyl-phenoxy)-3,4-dihydro-1H-3-oxa-[1,6]-naphthyridin- 2-on (56 mg) in 4 ml trockenem THF wurde mit einem 2,0 M Boran-Dimethylsulfid-Komplex in THF (0,3 ml) behandelt und 1 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt, wobei 50 mg der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden. Das Öl wurde über Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von 10% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 22 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 6,83 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,57 (m, 4H), 1,07 (d, 3H), 0,87 (t, 6H) ppm.

Beispiel 13

[1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-1,4-dihydro-2H-3-oxa-1,6- diaza-naphthalin-5-yl]-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-amin

Ein Gemisch von [4-(1-Ethyl-propylamino)-6-methyl-2-(2,4,6- trimethyl-phenylamino)-pyridin-3-yl]-methanol (280 mg, 0,82 mmol), 37%igem wässrigem Formaldehyd (0,35 ml) und p-TsOH (78 mg, 0,41 mmol) in 10 ml Toluol wurde unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt, wobei 280 mg eines grünen Öls erhalten wurden. Das Öl wurde über Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung als braunes Öl erhalten wurde. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 6,89 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,53 (m, 1H), 2,25 (s, 6H), 2,15 (s, 6H), 1,55 (m, 4H), 0,90 (t, 6H) ppm.

Beispiel 14

1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl- phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on

Ein Gemisch von 2-[4-(1-Ethyl-propylamino)-6-methyl-2- (2,4,6-trimethyl-phenylamino)-pyridin-3-ylmethyl]- malonsäuredimethylester (100 mg, 0,219 mmol), 85%iger Phosphorsäure (3 ml) und Wasser (3 ml) wurde 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser verdünnt und auf einen pH- Wert von 6 mit verdünnter NaOH neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei 61 mg eines gelben Schaums erhalten wurden. Das Öl wurde über Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von 10% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 41 mg der Titelverbindung als lohfarbener Feststoff erhalten wurden, Fp 44-46ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 6,87 (s, 2H), 3,36 (s, 1H), 5,64 (brs, 1H), 4,21 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 2,02 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 0,86 (t, 6H) ppm.

Beispiel 15

1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(2,4 6-trimethyl-phenoxy)- 3,4-dihydro-1H-pyrrido-[4,3-d]pyrimidin-2-on

Zu einem Gemisch von [3-Aminomethyl-6-methyl-2-(2,4,6- trimethyl-ghenoxy)-pyridin-4-yl]-(1-ethyl-propyl)-amin (100 mg, 0,292 mmol), in trockenem THF wurde Triphosgen (34 mg, 0,114 mmol) bei 0ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 130 mg eines klaren Öls erhalten wurden. Der Feststoff wurde über Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von 10% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 89 mg (82,4%) der Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurden, Fp 197-199ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 6,86 (s, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,14 (brs, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 1,67 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.

Herstellungsbeispiel A

2-Chlor-N-[4-(1-ethyl-propylamino)-6-methyl-2-(2,4,6- trimethyl-phenoxy)-pyridin-3-yl]-acetamid

Ein Gemisch von 2-(2,4,6-Trimethyl-phenoxy)-N4-(1-ethyl- propyl)-6-methyl-pyridin-3,4-diamin (250 mg, 0,76 mmol) und Triethylamin (0,11 ml, 0,76 mmol) in 5 ml trockenem THF wurde mit Chloracetylchlorid (0,06 ml, 0,76 mmol) bei 0ºC behandelt. Das entstandene Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt, wobei 310 mg grüner Kristalle erhalten wurden, die über Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von 10% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt wurden, wobei 280 mg (90%) der Titelverbindung als lohfarbene Kristalle erhalten wurden, Fp 152- 154ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,07 (s, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,16 (s, 1H), 4,75 (brs, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,33 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,4-1,8 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.

Herstellungsbeispiel B

2-[4-(1-Ethyl-propylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethyl- phenoxy)-pyridin-3-yl]-methyl]-2-methylmalonsäuredimethylester

Ein Gemisch von Methyldimethylmalonat (260 mg) und 60% Natriumhydrid in Öl (70 mg) in 4 ml DMSO wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 3-Chlormethyl-6- methyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)-pyridin-4-yl)-(1-ethyl- propyl)-amin (200 mg) in 2 ml DMSO wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerüht. Das Gemisch wurde mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt, wobei das rohe Material erhalten wurde, das über Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von Hexan bis 10% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt wurde, wobei 137 mg 2-[4-(1-Ethyl-propylamino)-6-methyl-2-(2,4,6- trimethyl-phenoxy)-pyridin-3-yl]-methyl]-2-methylmalonsäuredimethylester als weißer Feststoff erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 6,83 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,70 (s, 6H), 3,40 (s, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,5-1,7 (m, 4H), 1,48 (s, 3H), 0,94 (t, 6H) ppm.

Claims

1. Verbindung der Formel

wobei die gestrichelten Linien optionale Doppelbindungen bedeuten;

A Stickstoff oder CH bedeutet;

B -NR¹R² oder -CHR¹R² bedeutet und mit einer Einfachbindung an D gebunden ist;

D Stickstoff oder CR&sup4; bedeutet und mit einer Einfachbindung an alle Atome, mit denen es verbunden ist, gebunden ist, oder D Kohlenstoff bedeutet und durch eine Doppelbindung an E gebunden ist;

E Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel, C=O, C=S, CR&sup6;R¹², NR&sup6; oder CR&sup6; bedeutet;

K und G jeweils unabhängig voneinander C=O, C=S, Schwefel, Sauerstoff, CHR&sup8; oder NR&sup8; bedeuten, wenn sie an beide benachbarten Ringatome durch eine Einfachbindung gebunden sind, oder Stickstoff oder CR&sup8; bedeuten, wenn sie durch eine Doppelbindung an ein benachbartes Ringatom gebunden sind;

der sechsgliedrige Ring, der D, E, K und G enthält, 1-3 Doppelbindungen, 0-2 Heteroatome, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, und 0-2 C=O- oder C=S-Gruppen, wobei die Kohlenstoffatome dieser Gruppen Teil des Rings sind und die Sauerstoff- und Schwefelatome Substituenten am Ring sind, enthalten kann;

R¹ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, das optional substituiert sein kann mit einer Hydroxy-, Fluor-, CF&sub3;- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe und optional eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, bedeutet;

R² Benzyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, das optional eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, bedeutet, und wobei das C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und die Phenyleinheit des Benzyl optional mit einer Fluor-, C&sub1;-C&sub2;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy- oder Chlorgruppe substituiert sein können;

R³ Methyl, Ethyl, Chlor oder Methoxy bedeutet;

R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub2;-Alkyl, Hydroxy oder Fluor bedeutet;

jeder Rest R&sup6;, R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt ist;

R&sup5; di- oder trisubstituiertes Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl, worin bis zu drei Substituenten unabhängig voneinander aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, -O-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) und (C&sub1;-C&sub2;- Alkylen)-O-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl) ausgewählt sein können und worin einer der Substituenten in unabhängiger Weise ausgewählt sein kann aus Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -CHO, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-OH, Cyano, Chlor, Fluor, Brom, Iod und Nitro, und worin jede der im vorhergehenden genannten (C&sub1;-C&sub4;)Alkylgruppen optional eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, bedeutet;

R¹² Wasserstoff oder Methyl bedeutet; und

Z Sauerstoff oder NH bedeutet;

wobei in den sechsgliedrigen Ringen der Strukturen in Formel I nicht zwei Doppelbindungen zueinander benachbart sein können;

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Verbindung.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin D Stickstoff ist, E--K CH&sub2;CH&sub2;, CH&sub2;-C=O oder (C=O)-CH&sub2; ist und C-CH&sub2;, CHCH&sub3; oder C(CH&sub3;)&sub2; ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin D Stickstoff ist, E - K CH&sub2;CH&sub2;, CH=CH, CH&sub2;-C=O, (C=O)-CH&sub2; oder CH&sub2;-O ist und G NH oder NCH&sub3; ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus:

1-(1-Ethyl-propyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethyl- phenoxy)-1,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on;

1-(1-Ethyl-propyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethyl- phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3,4-b]pyrazin;

1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- 1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3,4-b]pyrazin;

1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-2-oxo-5-(2,4,6-trimethyl- phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naphthyridin-3- carbonsäuremethylester;

1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-2-oxo-5-(2,4,6-trimethyl- phenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naphthyridin-3- carbonsäureisopropylester;

1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- 3,4-dihydro-ZH-[1,6]naphthyridin-2-on;

1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- 1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naphthyridin;

1-(1-Ethyl-propyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethyl-phenoxy)- 1,4-dihydro-2H-3-oxa-1,6-diaza-naphthalin;

1-(1-Ethyl-propyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethyl- phenoxy)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-1,6-diaza-naphthalin;

1-(1-Ethyl-propyl)-3,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethyl- phenoxy)-3,4-dihydro-1H-3-oxa-[1,6]naphthyridin-2-on; und

1-(1-Ethyl-propyl)-3,3,6-trimethyl-4-(2,4,6-trimethyl- phenoxy)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung, Prophylaxe oder Hemmung von (a) einer Erkrankung, deren Behandlung durch antagonistische Wirkung gegenüber CRF bewirkt oder erleichtert werden kann, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, eine durch CRF induzierte oder erleichterte Erkrankung umfasst, oder (b) einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus entzündlichen Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis, Schmerzzuständen, Asthma, Psoriasis und Allergien; allgemeinen Angststörungen; Panikzuständen; Phobien; zwangsneurotischen Störungen; posttraumatischen Stressstörungen; durch Stress induzierten Schlafstörungen; Schmerzempfindlichkeit, wie Fibromyalgie; Stimmungsstörungen, wie Depression, die eine schwere Depression, einen einzelnen Schub einer Depression, wiederkehrende Depression, eine durch Kindsmissbrauch induzierte Depression, mit dem prämenstruellen Syndrom verbundene Stimmungsstörungen und eine Depression nach der Geburt umfassen; Dysthymie; bipolaren Störungen; Cyclothymie; chronischem Erschöpfungssyndrom; stressinduzierten Kopfschmerzen; Krebs; Reizdarmsyndrom, Morbus Crohn; spastischem Darm; postoperativem Ileus; Geschwüren; Diarrhoe; stressinduziertem Fieber, Humanimmunschwächevirus(HIV)-Infektionen; neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer- Krankheit, Parkinson-Krankheit und Chorea Huntington; Magen-Darm-Erkrankungen; Essstörungen, wie Anorexie und Bulimia nervosa; Blutungsbelastung; Chemikalienabhängigkeiten und Süchten (beispielsweise Abhängigkeiten von Alkohol, Kokain, Heroin, Benzodiazepinen oder anderen Arzneimitteln); Arzneimittel- und Alkoholentzugssymptomen; stressinduzierten psychotischen Schüben; dem Syndrom des Krankseins trotz normaler Schilddrüsenfunktion; dem Syndrom von unpassendem Antidiarrhoehormon (ADH); Fettsucht; Unfruchtbarkeit; Kopftraumata; Wirbelsäulentraumata; einer ischämischen Neuronenschädigung (beispielsweise Hirnischämie, wie zerebrale Hippocampusischämie); eine exzitotoxische Neuronenschädigung; Epilepsie; Schlaganfall; Immundysfunktionen, die stressinduzierte Immundysfunktionen umfassen (beispielsweise Stresssyndrom bei Schweinen, Transportfieber bei Rindern, paroxysmales Flimmern bei Pferden und durch die Käfighaltung induzierte Dysfunktionen bei Hühnern, Scherstress bei Schafen oder Stress aufgrund der Beziehung Mensch-Tier bei Hunden); Muskelspasmen; Harninkontinenz; senile Demenz des Alzheimertyps; Mehrfachinfarktdemenz; amyotrophische Lateralsklerose; Hypertonie; Tachykardie; Stauungsherzinsuffizienz; Osteoporose; Frühgeburt; und Hypoglykämie bei einem Säugetier, die eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, die zur Behandlung dieser Störungen wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.

6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, die in Anspruch 5 angegeben ist.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe einer Störung oder Erkrankung, deren Behandlung oder Prophylaxe durch Hemmen des CRH-Bindungsproteins in einem Säugetier einschließlich des Menschen durchgeführt oder erleichtert werden kann, die eine gegenüber dem CRH-Bindungsprotein hemmend wirkende Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.

8. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer Störung oder Erkrankung, die durch Hemmen des CRH-Bindungsproteins in einem Säugetier durchgeführt oder erleichtert wird.

9. Verbindung nach Anspruch 1, worin B CHR¹R² ist.

10. Verbindung nach Anspruch 1, worin B NR¹R² ist.

11. Verbindung nach Anspruch 1, worin D N bedeutet; E--K--G CR&sup6;=CH-C(=O), CR&sup6;R¹²CHR&sup8;, CR&sup8;=NH&sup8;-NH, CR&sup6;=CR&sup8;-NCH&sub3;, CR&sup6;R¹²C(=O)-NH, CR&sup6;R¹²C(=O)-NCH&sub3;, CR&sup6;R¹²-CHR&sup8;-CHR&sup8;, C(=O)- CR&sup8;=CR&sup8;, CR&sup6;R¹²-CHR&sup8;-O, CR&sup6;R¹²-CHR&sup8;-S, CR&sup6;=CR&sup8;-S, C(=O)- CHR&sup8;-S, C(=O)-CHR&sup8;NH, C(=O)-CHR&sup8;NCH&sub3;, CR&sup6;R¹²-O-CHR&sup8;, CR&sup6;R¹²-S-CHR&sup8;, C(=O)-CHR&sup8;-O, C(=O)-C(=O)-NH, C(=O)-C(=O)- CH&sub3;, CR&sup6;R¹²-N-CHR&sup8; bedeutet

12. Verbindung nach Anspruch 11, worin CR&sup6;R¹² CH&sub2; ist und CR&sub6; CH ist.

13. Verbindung nach Anspruch 11, worin CHR&sup8; CH&sub2; ist und CR&sup8; CH ist.

14. Verbindung nach Anspruch 11, worin CR&sup6;R¹² CH&sub2; ist, CR&sup6; CH ist, CHR&sup8; CH&sub2; ist und CR&sup8; CH ist.

15. Verbindung nach Anspruch 14, worin R&sup5; bi- oder trisubstituiertes Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl, worin die zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, O-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), (C&sub1;-C&sub2;- Alkylen)-O-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CH(=O), (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-OH, Chlor, Fluor, Brom, Iod und Nitro, bedeutet und worin jede der im vorhergehenden genannten (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-Gruppen optional eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann.

16. Verbindung nach Anspruch 1, worin B NR¹R² oder CHR¹R² ist; und der D, E, K und G enthaltende Ring ein Benzo-, Pyrido- oder Pyrimidoring ist.

17. Verbindung nach Anspruch 1, worin B NR¹R², CHR¹R² bedeutet und D--E--K--G C=CH-C(=O)-NH, C=CH-C(=O)-NMe, C=CH- C(=O)-O oder C=CH-C(=O)-S bedeutet.

18. Verbindung nach Anspruch 16, worin R&sup5; di- oder trisubstituiertes Phenyl, worin die zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, O-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), (C&sub1;-C&sub2;-Alkylen)-O-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CH(=O), (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)- OH, Chlor, Fluor, Brom, Iod und Nitro, bedeutet und worin jede der im vorhergehenden genannten (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)- Gruppen optional eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann.

19. Verbindung nach Anspruch 17, worin R&sup5; di- oder trisubstituiertes Phenyl, worin die zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, O-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), (C&sub1;-C&sub2;-Alkylen)-O-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl), Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CH(=O), (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)- OH, Chlor, Fluor, Brom, Iod und Nitro, bedeutet und worin jede der im vorhergehenden genannten (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)- Gruppen optional eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann.