JP6373490B2 - Toll様受容体モジュレーターを調製する方法 - Google Patents
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Description
本願は、米国仮出願第62/051,044号(2014年9月16日出願)に対する優先権を主張する。この米国仮出願は、全ての目的でその全体が本明細書中に参考として援用される。
自然免疫系は、侵入病原体に対する最前線の防衛を身体にもたらす。自然免疫応答では、侵入病原体は、生殖系列にコードされた受容体によって認識され、その活性化により、サイトカイン発現を誘導するシグナル伝達カスケードが惹起される。自然免疫系受容体は、異なる病原体の間で高度に保存されている分子構造を認識する広い特異性を有する。これらの受容体の1つのファミリーは、ショウジョウバエにおいて最初に同定され、命名された受容体との相同性に起因して、Toll様受容体(TLR)として公知であり、マクロファージ、樹状細胞、および上皮細胞などの細胞中に存在する。
B型肝炎ウイルスは、世界的に蔓延している。宿主が感染症に気付かない2〜6カ月の潜伏期後に、HBV感染症は、急性肝炎および肝臓損傷をもたらすおそれがあり、腹痛、黄疸、およびある特定の酵素の高血中レベルを引き起こす。HBVは、肝臓の大部分が破壊される、急速進行性の、しばしば致命的な疾患形態である劇症肝炎を引き起こすおそれがある。患者は、典型的に、急性ウイルス性肝炎から回復する。しかし、一部の患者では、高レベルのウイルス抗原が、長期または無期限の間、血中に存続し、慢性感染症が引き起こされる。慢性感染症は、慢性持続性肝炎をもたらす場合がある。慢性持続性HBVに感染している患者は、発展途上国において最もよく見られる。1991年中盤までには、アジアだけでおよそ2億2千5百万人のHBV慢性保因者が存在し、世界的にはほぼ3億人の保因者が存在していた。慢性持続性肝炎は、疲労、肝硬変、および原発性肝臓がんである肝細胞癌を引き起こすおそれがある。
一部の実施形態では、本発明は、式Ia:
の化合物を提供する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式Ia:
の化合物を生成する方法であって、
(a)式IIa:
の化合物、非求核性塩基、第1の溶媒、および式IIIa:
の化合物を含む第1の反応混合物を、式IVa:
の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
(b)前記式IVaの化合物、第2の溶媒および還元剤を含む第2の反応混合物を、前記式Iの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップと
を含み、式中、
R 1 およびR 11 は、それぞれ独立に、C 1 〜C 6 アルキルであり、
LGは、ハロゲン、−OH、および−OSO 2 R 13 からなる群から選択され、R 13 は、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、アリール基は、C 1 〜C 6 アルキル、ハロゲン、およびNO 2 からなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3個のR 13a 基で置換されている、方法。
(項目2)
前記非求核性塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジエチルアニリン、ピリジン、2,6−ルチジン、2,4,6−コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンからなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記非求核性塩基が、トリエチルアミンである、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記非求核性塩基が、2,4,6−コリジンである、項目1または2に記載の方法。
(項目5)
前記第1の溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、およびそれらの組合せからなる群から選択される、項目1から4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記第1の溶媒が、酢酸エチルを含む、項目1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記第1の溶媒が、酢酸イソプロピルを含む、項目1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記第1の溶媒が、アセトニトリルを含む、項目1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記式IIIaの化合物が、式IIIaのビス−シュウ酸塩である、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
ステップ(b)の前に、
(a1)前記式IVaの化合物および塩酸を含む反応混合物を形成して、前記式IVaの化合物の一塩酸塩形態を形成するステップ
をさらに含む、項目1から9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記還元剤が、亜鉛、鉄、ラネーニッケル、硫化ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、硫化アンモニウム、炭素担持パラジウム、水素化アルミニウムリチウム、および水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される、項目1から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記還元剤が、亜鉛である、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記還元剤が、ラネーニッケルである、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記第2の溶媒が、酢酸、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記第2の溶媒が、酢酸および水を含む、項目1から14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記第2の反応混合物が、約10℃〜約30℃の温度で維持される、項目1から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
R 1 が、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチル、sec−ペンチル、3−ペンチル、ヘキシル、および2−エチル−ブチルからなる群から選択される、項目1から16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記脱離基LGが、クロロ、−OH、および−O−トシルからなる群から選択される、項目1から17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記式Iaの化合物が、構造:
を有し、前記方法が、
(a)構造:
を有する前記式IIaの化合物、トリエチルアミン、酢酸エチル、および構造:
を有する前記式IIIaの化合物のビスシュウ酸塩を含む前記第1の反応混合物を、構造:
を有する前記式IVaの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
(a1)前記式IVaの化合物および塩酸を含む反応混合物を形成して、前記式IVaの化合物の一塩酸塩形態を形成するステップと、
(b)前記式IVaの化合物の前記一塩酸塩形態、亜鉛、および酢酸を含む前記第2の反応混合物を、前記式Iaの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、項目1から3、5、6、9から12、14および16から18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記式Iaの化合物が、構造:
を有し、前記方法が、
(a)構造:
を有する前記式IIaの化合物、トリエチルアミン、酢酸イソプロピル、および構造
を有する前記式IIIaの化合物のビスシュウ酸塩を含む前記第1の反応混合物を、構造:
を有する前記式IVaの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
(a1)前記式IVaの化合物および塩酸を含む反応混合物を形成して、前記式IVaの化合物の一塩酸塩形態を形成するステップと、
(b)前記式IVaの化合物の前記一塩酸塩形態、亜鉛、および酢酸を含む前記第2の反応混合物を、前記式Iaの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、項目1から3、5、6、9から12、14および16から18のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記式Iaの化合物が、構造:
を有し、前記方法が、
(a)構造:
を有する前記式IIaの化合物、2,4,6−コリジン、アセトニトリル、およびトシル−Clを含む前記第1の反応混合物を、構造:
を有する前記式IIaの化合物を形成するのに適した条件下で形成し、前記反応混合物に、構造:
を有する前記式IIIaの化合物のビスシュウ酸塩を、構造:
を有する前記式IVaの化合物を形成するのに適した条件下で添加するステップと、
(b)前記式IVaの化合物、ラネーニッケル、水素およびメタノールを含む前記第2の反応混合物を、前記式Iaの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、項目1、2、4、5、8、9、11、13、14、および16から18のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記式Iaの化合物が、構造:
を有し、前記方法が、
(a)構造:
を有する前記式IIaの化合物、トリエチルアミン、テトラヒドロフラン、および構造:
を有する前記式IIIaの化合物を含む前記第1の反応混合物を、構造
を有する前記式IVaの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
(b)前記式IVaの化合物、ラネーニッケル、水素およびエタノールを含む前記第2の反応混合物を、前記式Iaの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、項目1から3、5、11、13、14、および16から18のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
式IIIa:
の化合物を調製する方法であって、Br−CH 2 −CO 2 R 11 、非求核性塩基、および式Va:
の化合物を含む第1の反応混合物を、キログラム尺度で存在する式IIIaの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、式中、
R 11 は、C 1 〜C 6 アルキルである、方法。
(項目24)
前記非求核性塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジエチルアニリン、ピリジン、2,6−ルチジン、2,4,6−コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンからなる群から選択される、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記非求核性塩基が、トリエチルアミンを含む、項目23または24に記載の方法。
(項目26)
前記方法が、BrCH 2 CO 2 Et、NEt 3 、および構造:
を有する前記式Vaの化合物を含む前記第1の反応混合物を、構造:
を有する前記式IIIaの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む、項目23から25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
式IIIa:
の化合物を調製する方法であって、OHC−CO 2 R 11 、還元剤、および式Va:
の化合物を含む第1の反応混合物を、式IIIaの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、式中、
R 11 は、C 1 〜C 6 アルキルである、方法。
(項目28)
前記還元剤が、Na(OAc) 3 BH、NaBH 3 CN、NaBH 4 、Zn/HCl、およびBH 3 −ピリジンからなる群から選択される、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記還元剤が、Na(OAc) 3 BHである、項目27または28に記載の方法。
(項目30)
前記方法が、OHC−CO 2 Et、Na(OAc) 3 BH、および構造:
を有する前記式Vaの化合物を含む前記第1の反応混合物を、構造:
を有する前記式IIIaの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む、項目27から29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
式IIIa:
の化合物を調製する方法であって、
(a)H 2 N−CH 2 −CO 2 R 11 、非求核性塩基、および式VIa:
の化合物を含む第1の反応混合物を、中間体化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
(b)前記中間体化合物および還元剤を含む第2の反応混合物を、前記式IIIaの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと
を含み、式中、
R 11 は、C 1 〜C 6 アルキルである、方法。
(項目32)
前記非求核性塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジエチルアニリン、ピリジン、2,6−ルチジン、2,4,6−コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンからなる群から選択され、
前記還元剤が、Na(OAc) 3 BH、NaBH 3 CN、NaBH 4 、Zn/HCl、およびBH 3 −ピリジンからなる群から選択される、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記非求核性塩基が、トリエチルアミンであり、
前記還元剤が、Na(OAc) 3 BHである、項目31または32に記載の方法。
(項目34)
前記第1の反応混合物が、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムからなる群から選択される硫酸塩をさらに含む、項目31から33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記方法が、
(a)H 2 N−CH 2 −CO 2 Et、NEt 3 、MgSO 4 、および構造:
を有する前記式VIaの化合物を含む前記第1の反応混合物を、前記中間体化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
(b)前記中間体化合物、Na(OAc) 3 BH、および酢酸を含む前記第2の反応混合物を、構造:
を有する前記式IIIaの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、項目31から34のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
構造:
を有する化合物。
(項目37)
構造:
を有する化合物を調製する方法であって、シュウ酸および構造:
を有する化合物を含む反応混合物を、塩を調製するのに適した条件下で形成するステップを含む方法。
(項目38)
式IIa:
の化合物を調製する方法であって、アンモニア、第1の非求核性塩基、および構造:
を有する式IIbの化合物を含む第1の反応混合物を、前記式IIaの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、式中、
R 1 は、C 1 〜C 6 アルキルであり、
LGは、ハロゲン、−OHおよび−OSO 2 R 13 からなる群から選択される脱離基であり、R 13 は、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、アリール基は、C 1 〜C 6 アルキル、ハロゲン、およびNO 2 からなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3個のR 13a 基で置換されている、方法。
(項目39)
前記第1の非求核性塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジエチルアニリン、ピリジン、2,6−ルチジン、2,4,6−コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンからなる群から選択される、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記第1の非求核性塩基が、トリエチルアミンである、項目38または39に記載の方法。
(項目41)
前記第1の反応混合物を形成する前記ステップの前に、
(a)ニトロ化剤および式IIc:
の化合物を含む反応混合物を、式IId:
の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
(b)塩素化剤、第2の非求核性塩基および前記式IIdの化合物を含む反応混合物を、構造:
を有する前記式IIbの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと
をさらに含む、項目38から40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記塩素化剤が、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリルおよび塩化スルフリルからなる群から選択され、
前記第2の非求核性塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、ピリジン、2,6−ルチジン、2,4,6−コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンからなる群から選択される、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記第1の非求核性塩基が、トリエチルアミンであり、
前記ニトロ化剤が、硝酸であり、
前記塩素化剤が、オキシ塩化リンであり、
前記第2の非求核性塩基が、N,N−ジエチルアニリンである、項目41または42に記載の方法。
(項目44)
(a)硝酸、酢酸、および式IIc:
の化合物を含む反応混合物を、前記式IId:
(b)オキシ塩化リン、N,N−ジメチルアニリン、および前記式IIdの化合物を含む前記反応混合物を、前記式IIb:
の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
(c)アンモニア、トリエチルアミン、および前記式IIbの化合物を含む前記第1の反応混合物を、前記式IIaの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、項目41から43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
構造:
[式中、
R 1 は、C 1 〜C 6 アルキルであり、
LGは、ハロゲン、−OHおよび−OSO 2 R 13 からなる群から選択される脱離基であり、R 13 は、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、アリール基は、C 1 〜C 6 アルキル、ハロゲン、およびNO 2 からなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3個のR 13a 基で置換されており、
R 12 は、ハロゲン、−OHおよび−NH 2 からなる群から選択され、
下付き文字xは、1または2であり、
ただし、R 12 が−NH 2 であり、下付き文字xが2である場合、LGはハロゲンである]
を有する式IIeの化合物。
(項目46)
下付き文字xが1である、項目45に記載の化合物。
(項目47)
下付き文字xが2である、項目45に記載の化合物。
(項目48)
R 1 が、n−ブチルであり、
R 12 が、クロロ、−OHおよび−NH 2 からなる群から選択され、
LGが、クロロおよび−OHからなる群から選択される、項目45から47のいずれか一項に記載の化合物。
(項目49)
前記式IIeの化合物が、
からなる群から選択される、項目45または48に記載の化合物。
I.概要
本発明は、式Iの化合物、例えば4−アミノ−2−ブトキシ−8−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル)−7,8−ジヒドロプテリジン−6(5H)−オンを生成する方法を提供する。いくつかの異なる方法を使用することができる。例えば、式IIの化合物、例えば2−n−ブトキシ−6−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−アミンを、式IIIの化合物、例えばエチルN−(3−ピロリジン−1−イルメチル)ベンジルグリシネートビス−オキサレートと組み合わせて、式IVの中間体を形成することができ、次にその中間体を修飾して、式Iの化合物を形成する。本発明はまた、式II、式IIIおよび式IVの化合物を調製する方法を提供する。
II.定義
III.化合物
IV.式Iのプテリジノンを調製する方法
を含む。該方法はまた、式IVaの化合物、ラネーニッケル、水素およびメタノールの第2の反応混合物を、式Iaの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップを含む。
V.式IIIの化合物を生成する方法
A.式Vのアルキル化
B.式Vからの還元的アミノ化
C.式VIからの還元的アミノ化
D.式IIIの化合物を調製する方法のための追加の試薬および反応条件
VI.式IIIのシュウ酸塩形態および調製方法
VII.式IIの化合物を調製する方法
VIII.式IIeの化合物
の化合物を提供する。
(実施例1)
2−n−ブトキシ−6−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−アミンの調製
2−n−ブトキシ−6−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−アミンの調製を記載する。
2−n−ブトキシピリミジン−4,6−ジオールの調製
2−n−ブトキシ−5−ニトロピリミジン−4,6−ジオールの調製
2−n−ブトキシ−4,6−ジクロロ−5−ニトロピリミジンの調製
2−n−ブトキシ−6−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−アミンの調製
(実施例2)
エチルN−(3−ピロリジン−1−イルメチル)ベンジルグリシネートビス−シュウ酸塩の調製
(3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)メタンアミンの調製
エチルN−[3−ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル]グリシネートの調製
(実施例3)
エチルN−(3−ピロリジン−1−イルメチル)ベンジルグリシネートビス−オキサレートの調製
(実施例4)
エチルN−(3−ピロリジン−1−イルメチル)ベンジルグリシネートビス−オキサレートの調製
3−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアルデヒドの調製
エチルN−(3−ピロリジン−1−イルメチル)ベンジルグリシネートビス−オキサレートの調製
(実施例5)
エチルN−(3−ピロリジン−1−イルメチル)ベンジルグリシネートビス−オキサレートの調製
エチルN−(3−ピロリジン−1−イルメチル)ベンジルグリシネートビス−オキサレートの調製
(実施例6)
4−アミノ−2−ブトキシ−8−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル)−7,8−ジヒドロプテリジン−6(5H)−オンの調製
4−アミノ−2−ブトキシ−8−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル)−7,8−ジヒドロプテリジン−6(5H)−オンの調製
(実施例7)6−アミノ−2−ブトキシ−5−ニトロピリミジン−4−オールの調製
6−アミノ−2−ブトキシ−5−ニトロソピリミジン−4−オールの調製
6−アミノ−2−ブトキシ−5−ニトロソピリミジン−4−オールの代替調製
6−アミノ−2−ブトキシ−5−ニトロピリミジン−4−オールの調製
(実施例8)
エチル2−((6−アミノ−2−ブトキシ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(3−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル)アミノ)アセテートの調製
(実施例9)
エチル2−((6−アミノ−2−ブトキシ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル)アミノ)アセテートの調製
(実施例10)
4−アミノ−2−ブトキシ−8−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル)−7,8−ジヒドロプテリジン−6(5H)−オンの調製
4−アミノ−2−ブトキシ−8−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル)−7,8−ジヒドロプテリジン−6(5H)−オンの調製
Claims (17)
- 前記非求核性塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジエチルアニリン、ピリジン、2,6−ルチジン、2,4,6−コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記非求核性塩基が、トリエチルアミンである、請求項1に記載の方法。
- 前記非求核性塩基が、2,4,6−コリジンである、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の溶媒が、酢酸エチルを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の溶媒が、酢酸イソプロピルを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の溶媒が、アセトニトリルを含む、請求項1に記載の方法。
- ステップ(b)の前に、
(a1)前記式IVaの化合物および塩酸を含む反応混合物を形成して、前記式IVaの化合物の一塩酸塩形態を形成するステップ
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 前記還元剤が、亜鉛、鉄、ラネーニッケル、硫化ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、硫化アンモニウム、炭素担持パラジウム、水素化アルミニウムリチウム、および水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記還元剤が、亜鉛である、請求項1に記載の方法。
- 前記還元剤が、ラネーニッケルである、請求項1に記載の方法。
- 前記第2の溶媒が、酢酸、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記第2の溶媒が、酢酸および水を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第2の反応混合物が、約10℃〜約30℃の温度で維持される、請求項1に記載の方法。
- 前記式Iaの化合物が、構造:
(a)構造:
(a1)前記式IVaの化合物および塩酸を含む反応混合物を形成して、前記式IVaの化合物の一塩酸塩形態を形成するステップと、
(b)前記式IVaの化合物の前記一塩酸塩形態、亜鉛、および酢酸を含む前記第2の反応混合物を、前記式Iaの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記式Iaの化合物が、構造:
(a)構造:
(a1)前記式IVaの化合物および塩酸を含む反応混合物を形成して、前記式IVaの化合物の一塩酸塩形態を形成するステップと、
(b)前記式IVaの化合物の前記一塩酸塩形態、亜鉛、および酢酸を含む前記第2の反応混合物を、前記式Iaの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、請求項1に記載の方法。
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