JP6373490B2

JP6373490B2 - Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーターを調製する方法

Info

Publication number: JP6373490B2
Application number: JP2017514494A
Authority: JP
Inventors: ダリンアレン，; ブランドンヒースブラウン，; ジェシカジェードチャオ，; ランダルエル．ハルコン，; ポールハルヴァティン，; ライアンマクファデン，; ポールロエスル，; エルウィナルディオ，; ホンヤン，; リチャードハンチューユ，
Original assignee: ギリアードサイエンシーズ，インコーポレイテッド
Priority date: 2014-09-16
Filing date: 2015-09-14
Publication date: 2018-08-15
Anticipated expiration: 2035-09-14
Also published as: TWI780423B; AR101882A1; PL3461828T3; CN107074860B; AU2018236824B2; ES2975520T3; KR20170048592A; PL3848375T3; EP3194402A1; EP3461828B1; ES2845205T3; AU2015318062B2; NZ729526A; PT3461828T; TWI692468B; JP2018158953A; CN107074860A; PT3194402T; KR20190053292A; KR101978809B1

Description

関連出願の引用
本願は、米国仮出願第６２／０５１，０４４号（２０１４年９月１６日出願）に対する優先権を主張する。この米国仮出願は、全ての目的でその全体が本明細書中に参考として援用される。

背景
自然免疫系は、侵入病原体に対する最前線の防衛を身体にもたらす。自然免疫応答では、侵入病原体は、生殖系列にコードされた受容体によって認識され、その活性化により、サイトカイン発現を誘導するシグナル伝達カスケードが惹起される。自然免疫系受容体は、異なる病原体の間で高度に保存されている分子構造を認識する広い特異性を有する。これらの受容体の１つのファミリーは、ショウジョウバエにおいて最初に同定され、命名された受容体との相同性に起因して、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）として公知であり、マクロファージ、樹状細胞、および上皮細胞などの細胞中に存在する。

哺乳動物には少なくとも１０種の異なるＴＬＲが存在する。これらの受容体のいくつかについて、リガンドおよび対応するシグナル伝達カスケードが同定されている。例えば、ＴＬＲ２は、細菌（例えば大腸菌）のリポタンパク質によって活性化され、ＴＬＲ３は、二本鎖ＲＮＡによって活性化され、ＴＬＲ４は、グラム陰性菌（例えば、サルモネラ菌および大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７）のリポ多糖（すなわち、ＬＰＳまたはエンドトキシン）によって活性化され、ＴＬＲ５は、運動性細菌（例えばリステリア菌）のフラジェリンによって活性化され、ＴＬＲ−７は、イミキモドを認識して応答し、ＴＬＲ９は、病原体ＤＮＡの非メチル化ＣｐＧ配列によって活性化される。これらの受容体のそれぞれを刺激すると、転写因子ＮＦ−κＢ、ならびに腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、およびある特定のケモカインをコードするものを含めたサイトカイン遺伝子の発現の制御に関与する、他のシグナル伝達分子が活性化される。ＴＬＲ−７のアゴニストは、免疫賦活物質であり、ｉｎｖｉｖｏで内因性インターフェロン−αの産生を誘導する。

ＴＬＲアゴニストを使用する治療が有望であると考えられるようなＴＬＲと関連する多くの疾患、障害、および状態があり、そのようなものとして、これらに限定されないが、黒色腫、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髄腫、アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、潰瘍性大腸炎、肝線維症、およびウイルス感染症、例えばＨＢＶ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス、ＨＣＶ、ＨＰＶ、ＲＳＶ、ＳＡＲＳ、ＨＩＶ、またはインフルエンザが挙げられる。

ＴＬＲアゴニストを用いるＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の処置は、特に有望である。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科のウイルスは、ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ、ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ、およびｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓを含めた少なくとも３種の識別可能な属を含む（Calisherら、J. Gen. Virol.、１９９３年、７０巻、３７〜４３頁）。ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓは、ウシウイルス性下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）、古典的ブタ熱ウイルス（ＣＳＦＶ、ブタコレラ）およびヒツジのボーダー病（ＢＤＶ）などの多くの経済的に重要な動物の疾患を引き起こすが、ヒトの疾患におけるそれらの重要性は、あまり特徴付けられていない（Moennig, V.ら、Adv. Vir. Res. １９９２年、４８巻、５３〜９８頁）。ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓは、デング熱および黄熱などのヒトの重要な疾患に関与しており、ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓは、ヒトのＣ型肝炎ウイルス感染症を引き起こす。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科によって引き起こされる他の重要なウイルス感染症には、ウエストナイルウイルス（ＷＮＶ）、日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）、ダニ媒介脳炎ウイルス、ジュンジン（Junjin）ウイルス、マレー渓谷脳炎、セントルイス脳炎、オムスク出血熱ウイルスおよびジカウイルスが含まれる。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス科から生じた感染症の組合せは、世界中で著しい死亡率、罹患率、および経済的損失を引き起こす。したがって、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症のための有効な処置を開発する必要がある。

Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、世界的な慢性肝疾患の主要な原因となっており（Boyer, N.ら、J Hepatol. ３２巻：９８〜１１２頁、２０００年）、したがって、現在の抗ウイルス研究は、ヒトの慢性ＨＣＶ感染症の改善された処置方法の開発にかなり集中している（Di Besceglie, A.M.およびBacon, B. R.、Scientific American、１０月：８０〜８５頁、（１９９９年）；Gordon, C. P.ら、J. Med. Chem. ２００５年、４８巻、１〜２０頁；Maradpour, D.ら、Nat. Rev. Micro. ２００７年、５巻（６号）、４５３〜４６３頁）。いくつかのＨＣＶ処置は、Bymockらによって、Antiviral Chemistry & Chemotherapy、１１巻：２号；７９〜９５頁（２０００年）に総説されている。ヌクレオシド類似体であるリバビリンと、インターフェロン−アルファ（α）（ＩＦＮ）との主に２種の抗ウイルス化合物があり、これらは、ヒトの慢性ＨＣＶ感染症の処置に使用される。リバビリンだけでは、ウイルスＲＮＡレベルの低減に有効ではなく、著しい毒性があり、貧血を誘導することが公知である。ＩＦＮとリバビリンの組合せは、慢性Ｃ型肝炎の管理に有効であることが報告されているが（Scott, L. J.ら Drugs ２００２年、６２巻、５０７〜５５６頁）、この処置を受けた患者の半数未満しか、持続的な利益を示さない。

ＨＣＶは、速やかなＩＦＮ応答を誘導する自然のウイルス感知機構によって認識される（Dustinら、Annu. Rev. Immunol. ２００７年、２５巻、７１〜９９頁）。ＩＦＮの供給源は、少なくとも感染肝細胞であり、特にＴＬＲ−７受容体を高度に発現し、大量のＩＦＮを分泌する形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）である可能性が高い。Horsmansら（Hepatology、２００５年、４２巻、７２４〜７３１頁）は、ＴＬＲ−７アゴニストであるイサトリビンによる１日１回の７日間の処置によって、ＨＣＶ感染患者における血漿ウイルス濃度が低下することを実証した。Leeら（Proc. Natl. Acad. Sci. USA、２００６年、１０３巻、１８２８〜１８３３頁）は、ＴＬＲ−７の刺激が、ＩＦＮ機構とＩＦＮに依存しない機構の両方によってＨＣＶ免疫を誘導し得ることを実証した。その研究者らは、ＴＬＲ−７が、正常な肝細胞ならびにＨＣＶ感染肝細胞に発現することも明らかにした。これらの結果の組合せは、ＴＬＲ−７アゴニストの投与を介するなどでのＴＬＲ−７受容体の刺激が、自然ＨＣＶ感染症を効果的に処置するのに実行可能な機序であるという結論を裏付けている。ＨＣＶ感染症に対してより有効な処置が必要であることを考慮すると、安全で治療上有効なＴＬＲ−７アゴニストを開発する必要がある。

同様に、効率的なワクチンが存在するにも関わらず、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症は、世界的に４億人の慢性保因者を伴う、依然として主要な公衆衛生問題である。これらの感染患者は、肝硬変および肝細胞癌を発症する危険に曝されている（Lee, W. M. １９９７年、N. Eng. J. Med.、３３７巻、１７３３〜１７４５頁）。現在、米国だけでおよそ１２５万人の慢性Ｂ型肝炎の保因者が存在すると思われ、血液または体液と接触することによって、毎年２０万人が新しく感染している。

Ｂ型肝炎ウイルスは、たばこに次いでヒトのがんの原因となっている。ＨＢＶががんを誘導する機序は未知であるが、腫瘍の発生を直接的に誘発するおそれがあり、またはその感染と関連する慢性炎症、肝硬変、および細胞再生によって、腫瘍の発生を間接的に誘発するおそれがあると想定されている。
Ｂ型肝炎ウイルスは、世界的に蔓延している。宿主が感染症に気付かない２〜６カ月の潜伏期後に、ＨＢＶ感染症は、急性肝炎および肝臓損傷をもたらすおそれがあり、腹痛、黄疸、およびある特定の酵素の高血中レベルを引き起こす。ＨＢＶは、肝臓の大部分が破壊される、急速進行性の、しばしば致命的な疾患形態である劇症肝炎を引き起こすおそれがある。患者は、典型的に、急性ウイルス性肝炎から回復する。しかし、一部の患者では、高レベルのウイルス抗原が、長期または無期限の間、血中に存続し、慢性感染症が引き起こされる。慢性感染症は、慢性持続性肝炎をもたらす場合がある。慢性持続性ＨＢＶに感染している患者は、発展途上国において最もよく見られる。１９９１年中盤までには、アジアだけでおよそ２億２千５百万人のＨＢＶ慢性保因者が存在し、世界的にはほぼ３億人の保因者が存在していた。慢性持続性肝炎は、疲労、肝硬変、および原発性肝臓がんである肝細胞癌を引き起こすおそれがある。

西洋の工業国では、ＨＢＶ感染症の高リスク群には、ＨＢＶ保因者またはそれらの血液試料と接触した群が含まれる。ＨＢＶの疫学は、実際に、ＨＩＶの疫学に非常に類似しており、それにより、ＨＢＶ感染症が、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連感染症を有する患者によく見られる理由が説明される。しかし、ＨＢＶは、ＨＩＶよりも伝染性が高い。感染宿主の罹患を改善し、延命するために、ＡＩＤＳを処置し、ＨＩＶウイルスを攻撃する新しい化合物および方法が、求め続けられている。

Calisherら、J. Gen. Virol.、１９９３年、７０巻、３７〜４３頁 Moennig, V.ら、Adv. Vir. Res. １９９２年、４８巻、５３〜９８頁 Boyer, N.ら、J Hepatol. ３２巻：９８〜１１２頁、２０００年 Di Besceglie, A.M.およびBacon, B. R.、Scientific American、１０月：８０〜８５頁、（１９９９年） Gordon, C. P.ら、J. Med. Chem. ２００５年、４８巻、１〜２０頁 Maradpour, D.ら、Nat. Rev. Micro. ２００７年、５巻（６号）、４５３〜４６３頁 Bymockら、Antiviral Chemistry & Chemotherapy、１１巻：２号；７９〜９５頁（２０００年） Scott, L. J.ら Drugs ２００２年、６２巻、５０７〜５５６頁 Dustinら、Annu. Rev. Immunol. ２００７年、２５巻、７１〜９９頁 Horsmansら、Hepatology、２００５年、４２巻、７２４〜７３１頁 Leeら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、２００６年、１０３巻、１８２８〜１８３３頁 Lee, W. M. １９９７年、N. Eng. J. Med.、３３７巻、１７３３〜１７４５頁

発明の簡単な要旨
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉａ：

の化合物を生成する方法であって、式ＩＩａ：

の化合物、非求核性塩基、第１の溶媒、および式ＩＩＩａ：

の化合物の第１の反応混合物を、式ＩＶａ：

の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。該方法はまた、式ＩＶａの化合物、第２の溶媒および還元剤の第２の反応混合物を、式Ｉａの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップを含む。Ｒ^１およびＲ^１１基は、それぞれ独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキルであってよく、ＬＧは、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＯＳＯ_２Ｒ^１３であってよく、Ｒ^１３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルまたはアリールであってよく、アリール基は、それぞれ独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、またはＮＯ_２であってよい１〜３個のＲ^１３ａ基で置換されていてよい。

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａ：

の化合物を調製する方法であって、Ｂｒ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｒ^１１、非求核性塩基、および式Ｖａの化合物の第１の反応混合物を、キログラム尺度で存在し得る式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。式ＩＩＩａおよびＢｒ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｒ^１１のＲ^１１基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであってよい。

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａ：

の化合物を調製する方法であって、ＯＨＣ−ＣＯ_２Ｒ^１１、還元剤、および式Ｖａ：

の化合物の第１の反応混合物を、式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、式中、Ｒ^１１基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであってよい、方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａ：

の化合物を調製する方法であって、Ｈ_２Ｎ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｒ^１１、非求核性塩基、および式ＶＩａ：

の化合物の第１の反応混合物を、中間体化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。該方法はまた、中間体化合物および還元剤の第２の反応混合物を、式ＩＩＩａ［式中、Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであってよい］の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む。

一部の実施形態では、本発明は、構造：

を有する化合物を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、構造：

を有する化合物を調製する方法であって、シュウ酸および構造：

を有する化合物の反応混合物を、塩を調製するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩａ：

の化合物を調製する方法であって、アンモニア、非求核性塩基、および構造：

を有する式ＩＩｂの化合物の第１の反応混合物を、式ＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、式中、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであってよく、ＬＧは、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＯＳＯ_２Ｒ^１３から選択される脱離基であり、Ｒ^１３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルまたはアリールであってよく、アリール基は、それぞれ独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、またはＮＯ_２であってよい１〜３個のＲ^１３ａ基で置換されていてよい、方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩｅ：

［式中、式ＩＩｅのＲ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであってよく、ＬＧは、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＯＳＯ_２Ｒ^１３から選択される脱離基であり、Ｒ^１３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルまたはアリールであってよく、アリール基は、それぞれ独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、またはＮＯ_２であってよい１〜３個のＲ^１３ａ基で置換されていてよく、Ｒ^１２は、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ_２であってよく、下付き文字ｘは、１または２であってよく、ただし、Ｒ^１２が−ＮＨ_２であり、下付き文字ｘが２である場合、ＬＧはハロゲンである］
の化合物を提供する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉａ：

の化合物を生成する方法であって、
（ａ）式ＩＩａ：

の化合物を含む第１の反応混合物を、式ＩＶａ：

の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
（ｂ）前記式ＩＶａの化合物、第２の溶媒および還元剤を含む第２の反応混合物を、前記式Ｉの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップと
を含み、式中、
Ｒ ^１およびＲ ^１１は、それぞれ独立に、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルであり、
ＬＧは、ハロゲン、−ＯＨ、および−ＯＳＯ _２Ｒ ^１３からなる群から選択され、Ｒ ^１３は、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、アリール基は、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、ハロゲン、およびＮＯ _２からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個のＲ ^１３ａ基で置換されている、方法。
（項目２）
前記非求核性塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンからなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記非求核性塩基が、トリエチルアミンである、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記非求核性塩基が、２，４，６−コリジンである、項目１または２に記載の方法。
（項目５）
前記第１の溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、およびそれらの組合せからなる群から選択される、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記第１の溶媒が、酢酸エチルを含む、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記第１の溶媒が、酢酸イソプロピルを含む、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記第１の溶媒が、アセトニトリルを含む、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記式ＩＩＩａの化合物が、式ＩＩＩａのビス−シュウ酸塩である、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
ステップ（ｂ）の前に、
（ａ１）前記式ＩＶａの化合物および塩酸を含む反応混合物を形成して、前記式ＩＶａの化合物の一塩酸塩形態を形成するステップ
をさらに含む、項目１から９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記還元剤が、亜鉛、鉄、ラネーニッケル、硫化ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、硫化アンモニウム、炭素担持パラジウム、水素化アルミニウムリチウム、および水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される、項目１から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記還元剤が、亜鉛である、項目１から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記還元剤が、ラネーニッケルである、項目１から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記第２の溶媒が、酢酸、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、項目１から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記第２の溶媒が、酢酸および水を含む、項目１から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記第２の反応混合物が、約１０℃〜約３０℃の温度で維持される、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
Ｒ ^１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、および２−エチル−ブチルからなる群から選択される、項目１から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記脱離基ＬＧが、クロロ、−ＯＨ、および−Ｏ−トシルからなる群から選択される、項目１から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記式Ｉａの化合物が、構造：

を有し、前記方法が、
（ａ）構造：

を有する前記式ＩＩａの化合物、トリエチルアミン、酢酸エチル、および構造：

を有する前記式ＩＩＩａの化合物のビスシュウ酸塩を含む前記第１の反応混合物を、構造：

を有する前記式ＩＶａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
（ａ１）前記式ＩＶａの化合物および塩酸を含む反応混合物を形成して、前記式ＩＶａの化合物の一塩酸塩形態を形成するステップと、
（ｂ）前記式ＩＶａの化合物の前記一塩酸塩形態、亜鉛、および酢酸を含む前記第２の反応混合物を、前記式Ｉａの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、項目１から３、５、６、９から１２、１４および１６から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記式Ｉａの化合物が、構造：

を有し、前記方法が、
（ａ）構造：

を有する前記式ＩＩａの化合物、トリエチルアミン、酢酸イソプロピル、および構造

を有する前記式ＩＶａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
（ａ１）前記式ＩＶａの化合物および塩酸を含む反応混合物を形成して、前記式ＩＶａの化合物の一塩酸塩形態を形成するステップと、
（ｂ）前記式ＩＶａの化合物の前記一塩酸塩形態、亜鉛、および酢酸を含む前記第２の反応混合物を、前記式Ｉａの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、項目１から３、５、６、９から１２、１４および１６から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記式Ｉａの化合物が、構造：

を有し、前記方法が、
（ａ）構造：

を有する前記式ＩＩａの化合物、２，４，６−コリジン、アセトニトリル、およびトシル−Ｃｌを含む前記第１の反応混合物を、構造：

を有する前記式ＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成し、前記反応混合物に、構造：

を有する前記式ＩＩＩａの化合物のビスシュウ酸塩を、構造：

を有する前記式ＩＶａの化合物を形成するのに適した条件下で添加するステップと、
（ｂ）前記式ＩＶａの化合物、ラネーニッケル、水素およびメタノールを含む前記第２の反応混合物を、前記式Ｉａの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、項目１、２、４、５、８、９、１１、１３、１４、および１６から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記式Ｉａの化合物が、構造：

を有し、前記方法が、
（ａ）構造：

を有する前記式ＩＩａの化合物、トリエチルアミン、テトラヒドロフラン、および構造：

を有する前記式ＩＩＩａの化合物を含む前記第１の反応混合物を、構造

を有する前記式ＩＶａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
（ｂ）前記式ＩＶａの化合物、ラネーニッケル、水素およびエタノールを含む前記第２の反応混合物を、前記式Ｉａの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、項目１から３、５、１１、１３、１４、および１６から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
式ＩＩＩａ：

の化合物を調製する方法であって、Ｂｒ−ＣＨ _２ −ＣＯ _２Ｒ ^１１、非求核性塩基、および式Ｖａ：

の化合物を含む第１の反応混合物を、キログラム尺度で存在する式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、式中、
Ｒ ^１１は、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルである、方法。
（項目２４）
前記非求核性塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンからなる群から選択される、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記非求核性塩基が、トリエチルアミンを含む、項目２３または２４に記載の方法。
（項目２６）
前記方法が、ＢｒＣＨ _２ＣＯ _２Ｅｔ、ＮＥｔ _３、および構造：

を有する前記式Ｖａの化合物を含む前記第１の反応混合物を、構造：

を有する前記式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む、項目２３から２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
式ＩＩＩａ：

の化合物を調製する方法であって、ＯＨＣ−ＣＯ _２Ｒ ^１１、還元剤、および式Ｖａ：

の化合物を含む第１の反応混合物を、式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、式中、
Ｒ ^１１は、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルである、方法。
（項目２８）
前記還元剤が、Ｎａ（ＯＡｃ） _３ＢＨ、ＮａＢＨ _３ＣＮ、ＮａＢＨ _４、Ｚｎ／ＨＣｌ、およびＢＨ _３ −ピリジンからなる群から選択される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記還元剤が、Ｎａ（ＯＡｃ） _３ＢＨである、項目２７または２８に記載の方法。
（項目３０）
前記方法が、ＯＨＣ−ＣＯ _２Ｅｔ、Ｎａ（ＯＡｃ） _３ＢＨ、および構造：

を有する前記式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む、項目２７から２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
式ＩＩＩａ：

の化合物を調製する方法であって、
（ａ）Ｈ _２Ｎ−ＣＨ _２ −ＣＯ _２Ｒ ^１１、非求核性塩基、および式ＶＩａ：

の化合物を含む第１の反応混合物を、中間体化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
（ｂ）前記中間体化合物および還元剤を含む第２の反応混合物を、前記式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと
を含み、式中、
Ｒ ^１１は、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルである、方法。
（項目３２）
前記非求核性塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンからなる群から選択され、
前記還元剤が、Ｎａ（ＯＡｃ） _３ＢＨ、ＮａＢＨ _３ＣＮ、ＮａＢＨ _４、Ｚｎ／ＨＣｌ、およびＢＨ _３ −ピリジンからなる群から選択される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記非求核性塩基が、トリエチルアミンであり、
前記還元剤が、Ｎａ（ＯＡｃ） _３ＢＨである、項目３１または３２に記載の方法。
（項目３４）
前記第１の反応混合物が、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムからなる群から選択される硫酸塩をさらに含む、項目３１から３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記方法が、
（ａ）Ｈ _２Ｎ−ＣＨ _２ −ＣＯ _２Ｅｔ、ＮＥｔ _３、ＭｇＳＯ _４、および構造：

を有する前記式ＶＩａの化合物を含む前記第１の反応混合物を、前記中間体化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
（ｂ）前記中間体化合物、Ｎａ（ＯＡｃ） _３ＢＨ、および酢酸を含む前記第２の反応混合物を、構造：

を有する前記式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、項目３１から３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
構造：

を有する化合物。
（項目３７）
構造：

を有する化合物を含む反応混合物を、塩を調製するのに適した条件下で形成するステップを含む方法。
（項目３８）
式ＩＩａ：

の化合物を調製する方法であって、アンモニア、第１の非求核性塩基、および構造：

を有する式ＩＩｂの化合物を含む第１の反応混合物を、前記式ＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、式中、
Ｒ ^１は、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルであり、
ＬＧは、ハロゲン、−ＯＨおよび−ＯＳＯ _２Ｒ ^１３からなる群から選択される脱離基であり、Ｒ ^１３は、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、アリール基は、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、ハロゲン、およびＮＯ _２からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個のＲ ^１３ａ基で置換されている、方法。
（項目３９）
前記第１の非求核性塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンからなる群から選択される、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記第１の非求核性塩基が、トリエチルアミンである、項目３８または３９に記載の方法。
（項目４１）
前記第１の反応混合物を形成する前記ステップの前に、
（ａ）ニトロ化剤および式ＩＩｃ：

の化合物を含む反応混合物を、式ＩＩｄ：

の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
（ｂ）塩素化剤、第２の非求核性塩基および前記式ＩＩｄの化合物を含む反応混合物を、構造：

を有する前記式ＩＩｂの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと
をさらに含む、項目３８から４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記塩素化剤が、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリルおよび塩化スルフリルからなる群から選択され、
前記第２の非求核性塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンからなる群から選択される、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記第１の非求核性塩基が、トリエチルアミンであり、
前記ニトロ化剤が、硝酸であり、
前記塩素化剤が、オキシ塩化リンであり、
前記第２の非求核性塩基が、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンである、項目４１または４２に記載の方法。
（項目４４）
（ａ）硝酸、酢酸、および式ＩＩｃ：

の化合物を含む反応混合物を、前記式ＩＩｄ：

の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
（ｂ）オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、および前記式ＩＩｄの化合物を含む前記反応混合物を、前記式ＩＩｂ：

の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
（ｃ）アンモニア、トリエチルアミン、および前記式ＩＩｂの化合物を含む前記第１の反応混合物を、前記式ＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、項目４１から４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
構造：

［式中、
Ｒ ^１は、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルであり、
ＬＧは、ハロゲン、−ＯＨおよび−ＯＳＯ _２Ｒ ^１３からなる群から選択される脱離基であり、Ｒ ^１３は、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、アリール基は、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、ハロゲン、およびＮＯ _２からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個のＲ ^１３ａ基で置換されており、
Ｒ ^１２は、ハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ _２からなる群から選択され、
下付き文字ｘは、１または２であり、
ただし、Ｒ ^１２が−ＮＨ _２であり、下付き文字ｘが２である場合、ＬＧはハロゲンである］
を有する式ＩＩｅの化合物。
（項目４６）
下付き文字ｘが１である、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
下付き文字ｘが２である、項目４５に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ ^１が、ｎ−ブチルであり、
Ｒ ^１２が、クロロ、−ＯＨおよび−ＮＨ _２からなる群から選択され、
ＬＧが、クロロおよび−ＯＨからなる群から選択される、項目４５から４７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４９）
前記式ＩＩｅの化合物が、

からなる群から選択される、項目４５または４８に記載の化合物。

図１は、式Ｖａの化合物のアルキル化を介する、式ＩＩＩａの化合物の調製を示す。

図２は、式Ｖａの化合物を用いる還元的アミノ化を介する、式ＩＩＩａの化合物の調製を示す。

図３は、式ＶＩａの化合物を用いる還元的アミノ化を介する、式ＩＩＩａの化合物の調製を示し、ここで式ＶＩａの化合物は、ピロリジンを使用して３−ブロモ−ベンズアルデヒドを還元的にアミノ化し、その後ジメチルホルムアミドとのグリニャール反応によりアルデヒドを導入することによって調製される。

図４は、式ＶＩａの化合物を用いる還元的アミノ化を介する、式ＩＩＩａの化合物の調製を示し、ここで式ＶＩａの化合物は、シアノ前駆体の還元によって調製される。

図５は、まず、ピリミジン（pyrimdine）環の５位をニトロ化し、４，６−ヒドロキシ基をクロロ基に変換し、次に１個のクロロ基をアミンに変換することによる、ジヒドロキシ誘導体からの式ＩＩｅの化合物の調製を示す。

図６は、クロロ脱離基を有する式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物のビス−シュウ酸塩とカップリングさせた後、Ｚｎ／ＨＯＡｃを使用して閉環することによる、式Ｉの化合物の調製を示す。

図７は、ｉｎｓｉｔｕでトシル−クロリドおよび２，４，６−コリジンを用いて形成された−Ｏ−トシル脱離基を有する式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物のビス−シュウ酸塩とカップリングさせた後、ラネー／Ｎｉを使用して閉環することによる、式Ｉの化合物の調製を示す。式ＩＩの化合物の調製も示す。

図８は、クロロ脱離基を有する式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物とカップリングさせた後、ラネー／Ｎｉを使用して閉環することによる、式Ｉの化合物の調製を示す。式ＩＩＩの化合物の調製も示す。

発明の詳細な説明
Ｉ．概要
本発明は、式Ｉの化合物、例えば４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンを生成する方法を提供する。いくつかの異なる方法を使用することができる。例えば、式ＩＩの化合物、例えば２−ｎ−ブトキシ−６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミンを、式ＩＩＩの化合物、例えばエチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレートと組み合わせて、式ＩＶの中間体を形成することができ、次にその中間体を修飾して、式Ｉの化合物を形成する。本発明はまた、式ＩＩ、式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物を調製する方法を提供する。
ＩＩ．定義

「反応混合物を形成する」は、一緒に混合し、反応させることができるように、少なくとも２個の別個の種を接触させるプロセスを指す。しかし、得られる反応生成物は、添加試薬の間の反応から、または反応混合物において生成され得る、添加試薬のうちの１つもしくは複数に由来する中間体から、直接的に生成され得ると理解されたい。

「非求核性塩基」は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンを含めた窒素塩基などのルイス塩基である電子供与体を指す。

「溶媒」は、溶質を溶解させることができる液体などの物質を指す。溶媒は、極性または非極性、プロトン性または非プロトン性であってよい。極性溶媒は、典型的に、約５超の比誘電率または約１．０超の双極子モーメントを有し、非極性溶媒は、約５未満の比誘電率または約１．０未満の双極子モーメントを有する。プロトン性溶媒は、除去のために利用可能なプロトンを有することによって、例えばヒドロキシまたはカルボキシ基を有することによって特徴付けられる。非プロトン性溶媒は、このような基を欠く。代表的な極性プロトン性溶媒には、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等）、酸（ギ酸、酢酸等）および水が含まれる。代表的な極性非プロトン性溶媒には、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドが含まれる。代表的な非極性溶媒には、アルカン（ペンタン、ヘキサン等）、シクロアルカン（シクロペンタン、シクロヘキサン等）、ベンゼン、トルエン、および１，４−ジオキサンが含まれる。他の溶媒は、本発明において有用である。

「還元剤」は、より高い酸化状態からより低い酸化状態まで、原子を還元することができる薬剤を指す。還元剤には、亜鉛、鉄、ラネーニッケル、硫化ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、硫化アンモニウム、炭素担持パラジウム、ならびに水素供与体、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが含まれ得るが、それらに限定されない。

「脱離基」は、異方性結合の開裂中に結合電子対を維持する基を指す。例えば、脱離基は、求核置換反応中に容易に置き換えられる。適切な脱離基には、クロリド、ブロミド、メシレート、トシレート、トリフレート、４−ニトロベンゼンスルホネート、４−クロロベンゼンスルホネート等が含まれるが、それらに限定されない。当業者は、本発明において有用な他の脱離基を認識するであろう。

「ニトロ化剤」は、ニトロ基−ＮＯ_２を化合物に付加することができる試薬を指す。代表的なニトロ化剤には、硝酸が含まれるが、それに限定されない。

「塩素化剤」は、クロロ基−Ｃｌを化合物に付加することができる試薬を指す。代表的な塩素化剤には、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリルおよび塩化スルフリルが含まれるが、それらに限定されない。

「アルキル」は、ノルマル、第二級、または第三級の炭素原子を含有する直鎖または分岐の非環式炭化水素を指す。例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル）、１〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）を有することができる。アルキルは、任意の数の炭素、例えばＣ_１〜２、Ｃ_１〜３、Ｃ_１〜４、Ｃ_１〜５、Ｃ_１〜６、Ｃ_１〜７、Ｃ_１〜８、Ｃ_１〜９、Ｃ_１〜１０、Ｃ_２〜３、Ｃ_２〜４、Ｃ_２〜５、Ｃ_２〜６、Ｃ_３〜４、Ｃ_３〜５、Ｃ_３〜６、Ｃ_４〜５、Ｃ_４〜６およびＣ_５〜６を含むことができる。適切なアルキル基の例として、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（ｓ−Ｐｎ、ｓ−ペンチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（ｔ−Ｐｎ、ｔ−ペンチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（ネオ−Ｐｎ、ネオ−ペンチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３、およびオクチル（−（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３）が挙げられるが、それらに限定されない。

「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素のｓｐ２二重結合を有する、ノルマル、第二級、または第三級の炭素原子を含有する炭化水素を指す。例えば、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_２０アルケニル）、２〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル）を有することができる。適切なアルケニル基の例として、エテニル、ビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、アリル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）が挙げられるが、それらに限定されない。

「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素のｓｐ三重結合を有する、ノルマル、第二級、または第三級の炭素原子を含有する炭化水素を指す。例えば、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_２０アルキニル）、２〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキン）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル）を有することができる。適切なアルキニル基の例として、アセチレン性（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）等が挙げられるが、それらに限定されない。

「アルキレン」は、親アルカンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することによって得られた、２個の一価ラジカル中心を有する飽和の、分岐または直鎖の炭化水素基を指す。例えば、アルキレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキレン基には、メチレン（−ＣＨ_２−）、１，１−エチレン（−ＣＨ（ＣＨ_３）−）、１，２−エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，１−プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−）、１，２−プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，４−ブチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）等が含まれるが、それらに限定されない。

「アルケニレン」は、親アルケンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することによって得られた、２個の一価ラジカル中心を有する不飽和、分岐または直鎖炭化水素基を指す。例えば、アルケニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルケニレン基には、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が含まれるが、それに限定されない。

「アルキニレン」は、親アルキンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することによって得られた、２個の一価ラジカル中心を有する不飽和、分岐または直鎖炭化水素基を指す。例えば、アルキニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキニレン基には、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギレン（−ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−）、および４−ペンチニレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−）が含まれるが、それらに限定されない。

「アルコキシ」は、先に定義のアルキル基が、酸素原子を介して親分子に結合している、式−Ｏ−アルキルを有する基を指す。アルコキシ基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルコキシ）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシ）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）を有することができる。適切なアルコキシ基の例として、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ_３または−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ_２ＣＨ_３または−ＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_３または−ＯｔＢｕ）等が挙げられるが、それらに限定されない。

「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。

「ハロアルキル」は、アルキル基の１個または複数の水素原子が、ハロゲン原子で置き換えられている、先に定義のアルキル基を指す。ハロアルキル基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_２０ハロアルキル）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_１２ハロアルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）を有することができる。適切なハロアルキル基の例として、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＦＨ_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３等が挙げられるが、それらに限定されない。

「ハロアルコキシ」は、−ＯＲ^ａ基を指し、ここでＲ^ａは、本明細書に定義のハロアルキル基である。非限定的な例として、ハロアルコキシ基には、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨＦ_２、および−ＯＣＦ_３が含まれる。

「ヘテロアルキル」は、１個または複数の炭素原子が、ヘテロ原子、例えばＯ、Ｎ、またはＳで置き換えられているアルキル基を指す。例えば、親分子に結合しているアルキル基の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられる場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ_３等）、アミン（例えば、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２等）、またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ_３）である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられる場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３等）、アルキルアミン（例えば、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２等）、またはチオアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_３）である。アルキル基の末端炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられる場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、ヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、−ＣＨ_２ＮＨ_２）、またはアルキルチオール基（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。

「ヘテロアルキレン」は、親ヘテロアルカンの同じ原子または２個の異なる原子から２個の水素原子を除去することによって得られた、２個の一価ラジカル中心を有するヘテロアルキル基を指す。例えば、ヘテロアルキレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。

「炭素環」または「カルボシクリル」または「シクロアルキル」は、３〜２０個の環原子を有する、飽和、部分的に不飽和の非芳香族環を指す。例えば、炭素環は、単環として３〜７個の炭素原子、二環として７〜１２個の炭素原子、および多環として約２０個までの炭素原子を有することができる。単環式炭素環は、３〜６個の環原子、さらにより典型的には、５個または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えばビシクロ（４，５）、（５，５）、（５，６）もしくは（６，６）系として配置される、７〜１２個の環原子、またはビシクロ（５，６）もしくは（６，６）系として配置される、９個もしくは１０個の環原子を有する。炭素環には、縮合であれ、架橋であれ、スピロであれ、非芳香族の単環式、二環式、および多環式環が含まれる。炭素環は、任意の数の炭素、例えばＣ_３〜６、Ｃ_４〜６、Ｃ_５〜６、Ｃ_３〜８、Ｃ_４〜８、Ｃ_５〜８、Ｃ_６〜８、Ｃ_３〜９、Ｃ_３〜１０、Ｃ_３〜１１、およびＣ_３〜１２を含むことができる。飽和単環式炭素環には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロオクチルが含まれる。飽和二環式および多環式炭素環には、例えば、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレンおよびアダマンタンが含まれる。炭素環基はまた、環中に１つまたは複数の二重結合または三重結合を有し、部分的に不飽和であってよい。部分的に不飽和である代表的な炭素環基には、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３−および１，４−異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン（１，３−、１，４−および１，５−異性体）、ノルボルネン、およびノルボルナジエンが含まれるが、それらに限定されない。炭素環が飽和単環式Ｃ_３〜８炭素環である場合、例示的な基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、それらに限定されない。炭素環が飽和単環式Ｃ_３〜６炭素環である場合、例示的な基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられるが、それらに限定されない。炭素環基は、置換されていてもよくまたは非置換であってもよい。

「カルボシクリレン」は、親カルボシクリルの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することによって得られた、２個の一価ラジカル中心を有する先に定義のカルボシクリルまたは炭素環を指す。

「カルボシクリルアルキル」は、炭素原子、典型的には末端すなわちｓｐ３炭素原子に結合している水素原子の１つが、先に定義のカルボシクリル基で置き換えられている非環式アルキル基を指す。典型的なカルボシクリルアルキル基には、シクロアルキルアルキル基、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロヘキシルメチル等が含まれるが、それらに限定されない。シクロアルキルアルキル基は、４〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、そのアルキル部分は、１〜６個の炭素原子であり、そしてそのシクロアルキル基は、３〜１４個の炭素原子である。

「カルボシクリルヘテロアルキル」は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれに結合していてもよい水素原子が、本明細書に定義のカルボシクリル基で置き換えられている、本明細書に定義のヘテロアルキルを指す。カルボシクリル基は、得られるカルボシクリルヘテロアルキル基が化学的に安定な部分をもたらすという条件で、ヘテロアルキル基の炭素原子、またはヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合することができる。

本明細書で使用される「複素環」または「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、例えば、Paquette、Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry（W.A. Benjamin、New York、１９６８年）、特に第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、および第９章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds、A Series of Monographs''（John Wiley & Sons、New York、１９５０年から現在）、特に第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、および第２８巻；ならびにJ. Am. Chem. Soc.（１９６０年）８２巻：５５６６頁に記載されている複素環を含むが、それらに限定されない。本発明の特定の一実施形態では、「複素環」には、１個または複数（例えば１、２、３、または４個）の炭素原子は、ヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、ＰまたはＳ）で置き換えられている、本明細書に定義の「炭素環」が含まれる。用語「複素環」または「ヘテロシクリル」には、飽和環および部分的に不飽和の環が含まれる。複素環には、縮合であれ、架橋であれ、スピロであれ、非芳香族の単環式、二環式、および多環式環が含まれる。

複素環基は、任意の数の環原子、例えば３〜６、４〜６、５〜６、３〜８、４〜８、５〜８、６〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１、または３〜１２個の環員を含むことができる。他の適切なサイズの複素環基は、３〜２０個の環原子、３〜１８個、または３〜１５個の環原子を含む。１、２、３もしくは４個、または１〜２、１〜３、１〜４、２〜３、２〜４もしくは３〜４個などの任意の適切な数のヘテロ原子が、複素環基に含まれ得る。複素環基には、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、キヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン（１，２−、１，３−および１，４−異性体）、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、オキセパン、チイラン、チエタン、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テトラヒドロチオピラン）、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、またはジチアンなどの基が含まれ得る。また複素環基は、芳香族または非芳香族環系に縮合して、それに限定されるものではないがインドリンを含むメンバーを形成することができる。複素環基は、非置換であってもよくまたは置換されていてもよい。例えば、複素環基は、他にも多数あるがとりわけ、Ｃ_１〜６アルキルまたはオキソ（＝Ｏ）で置換されていてよい。

複素環が３〜８個の環員および１〜３個のヘテロ原子を含む場合、代表的なメンバーには、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサン、テトラヒドロチオフェン、チアン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサンおよびジチアンが含まれるが、それらに限定されない。複素環はまた、５〜６個の環員および１〜２個のヘテロ原子を有する環を形成することができ、代表的なメンバーには、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、およびモルホリンが含まれるが、それらに限定されない。

「ヘテロシクリレン」は、親ヘテロシクリルの同じ原子または２個の異なる原子から２個の水素原子を除去することによって得られた、２個の一価ラジカル中心を有する先に定義のヘテロシクリルまたは複素環を指す。

「ヘテロシクリルアルキル」は、炭素原子、典型的には末端すなわちｓｐ３炭素原子に結合している水素原子の１つが、ヘテロシクリル基で置き換えられている非環式アルキル基（すなわち、ヘテロシクリル−アルキレン部分）を指す。典型的なヘテロシクリルアルキル基には、ヘテロシクリル−ＣＨ_２−、２−（ヘテロシクリル）エタン−１−イル等が含まれるが、それらに限定されず、ここで「ヘテロシクリル」部分は、Principles of Modern Heterocyclic Chemistryに記載されているものを含めた、前述のヘテロシクリル基のいずれかを含む。また当業者は、得られる基が化学的に安定であるという条件で、ヘテロシクリル基が炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合を用いてヘテロシクリルアルキルのアルキル部分に結合し得ることを理解するであろう。したがって、ヘテロシクリルアルキル基は、４〜２０個の炭素およびヘテロ原子を有することができる。ヘテロシクリルアルキル基は、２〜２０個の炭素原子を含み、例えばアリールアルキル基のアルキル部分は、１〜６個の炭素原子を含み、ヘテロシクリル部分は、１〜１４個の炭素原子を含む。ヘテロシクリルアルキルの例として、例えば硫黄、酸素、および／または窒素を含有する６員の複素環、例えばピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル等が挙げられるが、それらに限定されない。

「ヘテロシクリルヘテロアルキル」は、炭素またはヘテロ原子に結合している水素原子の１つが、ヘテロシクリル基で置き換えられている、先に定義の非環式ヘテロアルキル基を指す。ヘテロシクリルヘテロアルキル基は、６〜２０個の原子を含むことができ、例えば、そのヘテロアルキル部分は、２〜６個の原子であり、そしてそのヘテロシクリル部分は、５〜１２個の原子である。

「アリール」は、任意の適切な数の環原子および任意の適切な数の環を有する芳香族環系を指す。アリール基は、任意の適切な数の環原子、例えば６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６個の環原子、ならびに６〜１０、６〜１２、または６〜１４個の環員を含むことができる。アリール基は、単環式であってもよく、または縮合して二環式もしくは三環式基を形成することもでき、または結合によって連結してビアリール基を形成することもできる。代表的なアリール基には、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが含まれる。他のアリール基には、メチレン連結基を有するベンジルが含まれる。いくつかのアリール基、例えばフェニル、ナフチルまたはビフェニルは、６〜１２個の環員を有する。他のアリール基、例えばフェニルまたはナフチルは、６〜１０個の環員を有する。いくつかの他のアリール基、例えばフェニルは、６個の環員を有する。

「アリーレン」は、親アリールの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することによって得られた、２個の一価ラジカル中心を有する先に定義のアリールを指す。典型的なアリーレン基には、フェニレンが含まれるが、それに限定されない。

「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端すなわちｓｐ３炭素原子に結合している水素原子の１つが、アリール基で置き換えられている非環式アルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等が含まれるが、それらに限定されない。アリールアルキル基は、６〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えばアルキル部分は、１〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。

「アリールヘテロアルキル」は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれに結合していてもよい水素原子が、本明細書に定義のアリール基で置き換えられている、本明細書に定義のヘテロアルキルを指す。アリール基は、得られるアリールヘテロアルキル基が化学的に安定な部分をもたらすという条件で、ヘテロアルキル基の炭素原子またはヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合していてよい。例えば、アリールヘテロアルキル基は、一般式−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキレン−アリール等を有することができる。さらに、先の一般式におけるアルキレン部分のいずれかが、本明細書に定義または例示される置換基のいずれかでさらに置換されていてよい。

「ヘテロアリール」は、５〜１６個の環原子を含有する単環式または縮合した二環式もしくは三環式の芳香族環集合体を指し、ここでこれらの環原子のうちの１〜５個は、ヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳである。それらに限定されるものではないが、Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含めた追加のヘテロ原子も、有用であり得る。またヘテロ原子は、それらに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）_２−などのように酸化されていてよい。ヘテロアリール基は、任意の数の環原子、例えば３〜６、４〜６、５〜６、３〜８、４〜８、５〜８、６〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１、または３〜１２個の環員を含むことができる。１、２、３、４もしくは５個、または１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、３〜４もしくは３〜５個などの任意の適切な数のヘテロ原子が、ヘテロアリール基に含まれていてよい。ヘテロアリール基は、５〜８個の環員および１〜４個のヘテロ原子、または５〜８個の環員および１〜３個のヘテロ原子、または５〜６個の環員および１〜４個のヘテロ原子、または５〜６個の環員および１〜３個のヘテロ原子を有することができる。ヘテロアリール基には、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、およびイソオキサゾールなどの基が含まれ得る。ヘテロアリール基はまた、芳香族環系、例えばフェニル環と縮合して、それらに限定されるものではないが、ベンゾピロール、例えばインドールおよびイソインドール、ベンゾピリジン、例えばキノリンおよびイソキノリン、ベンゾピラジン（キノキサリン）、ベンゾピリミジン（キナゾリン）、ベンゾピリダジン、例えばフタラジンおよびシンノリン、ベンゾチオフェン、ならびにベンゾフランを含めたメンバーを形成することができる。他のヘテロアリール基には、ビピリジンなどの、結合によって連結しているヘテロアリール環が含まれる。ヘテロアリールには、アリール部分およびヘテロアリール基を含む一価の芳香族ヘテロシクリルも含まれる。これらのヘテロアリールの非限定的な例は、

である。

「ヘテロアリールアルキル」は、水素原子が本明細書に定義のヘテロアリール基で置き換えられている、本明細書に定義のアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキルの非限定的な例として、−ＣＨ_２−ピリジニル、−ＣＨ_２−ピロリル、−ＣＨ_２−オキサゾリル、−ＣＨ_２−インドリル、−ＣＨ_２−イソインドリル、−ＣＨ_２−プリニル、−ＣＨ_２−フラニル、−ＣＨ_２−チエニル、−ＣＨ_２−ベンゾフラニル、−ＣＨ_２−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ_２−カルバゾリル、−ＣＨ_２−イミダゾリル、−ＣＨ_２−チアゾリル、−ＣＨ_２−イソオキサゾリル、−ＣＨ_２−ピラゾリル、−ＣＨ_２−イソチアゾリル、−ＣＨ_２−キノリル、−ＣＨ_２−イソキノリル、−ＣＨ_２−ピリダジル、−ＣＨ_２−ピリミジル、−ＣＨ_２−ピラジル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピリジニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピロリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−オキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−インドリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イソインドリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−プリニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−フラニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−チエニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ベンゾフラニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−カルバゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イミダゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−チアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イソオキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピラゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イソチアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−キノリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イソキノリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピリダジル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピリミジル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピラジル等が挙げられる。

「ヘテロアリールヘテロアルキル」は、水素原子が本明細書に定義のヘテロアリール基で置き換えられている、本明細書に定義のヘテロアルキル基を指す。ヘテロアリールヘテロアルキル基は、６〜２０個の原子を含むことができ、例えばそのヘテロアルキル部分は、２〜６個の原子であり、そしてそのヘテロアリール部分は、５〜１２個の原子である。

「アミノ」は、−ＮＲ’Ｒ’’基を指し、ここでＲ’およびＲ’’は、任意の適切な置換基、例えば水素またはアルキルであってよい。

「アンモニア」は、ＮＨ_３を指す。

「アジド」は、−Ｎ＝Ｎ^＋＝Ｎ⁻または−Ｎ_３を指す。

「シアノ」は、−ＣＮを指す。

「ヒドロキシル」は、−ＯＨを指す。

「ニトロ」は、−ＮＯ_２を指す。

「アルデヒド」は、−ＣＨＯまたは−Ｃ（Ｏ）Ｈを指し、逆順に「ＯＨＣ−」または「Ｈ（Ｏ）Ｃ−」の化学構造で記載することができる。

「ケトン」は、−ＣＯＲまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、逆順に「ＲＯＣ−」または「Ｒ（Ｏ）Ｃ−」の化学構造で記載することができる。

「エステル」は、−ＣＯ_２Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、逆順に「ＲＯ_２Ｃ−」または「ＲＯ（Ｏ）Ｃ−」の化学構造で記載することができる。

「キログラム尺度」は、使用される試薬の少なくとも１種が、少なくとも１キログラムの量で実施される反応を指す。
ＩＩＩ．化合物

本発明の方法は、式Ｉ：

の化合物を調製するために使用することができる。

一部の実施形態では、式ＩのＺ−Ｙ基は、−ＣＲ^４Ｒ^５−、−ＣＲ^４Ｒ^５−ＣＲ^４Ｒ^５−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ^４Ｒ^５−、−ＣＲ^４Ｒ^５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８−、−ＣＲ^４Ｒ^５Ｓ（Ｏ）_２−、または−ＣＲ^５＝ＣＲ^５−であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＺ−Ｙ基は、−ＣＲ^４Ｒ^５−または−ＣＲ^４Ｒ^５−ＣＲ^４Ｒ^５−であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＺ−Ｙ基は、−ＣＲ^４Ｒ^５−であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＺ−Ｙ基は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＺ−Ｙ基は、−ＣＨ_２−であってよい。

一部の実施形態では、式ＩのＬ^１基は、−ＮＲ^８−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）−、または共有結合であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＬ^１基は、−ＮＲ^８−、−Ｏ−、または共有結合であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＬ^１基は、−ＮＲ^８−または−Ｏ−であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＬ^１基は、−ＮＨ−または−Ｏ−であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＬ^１基は、−Ｏ−であってよい。

一部の実施形態では、式ＩのＲ^１基は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ^１基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_２０カルボシクリル、置換Ｃ_３〜Ｃ_２０カルボシクリル、Ｃ_４〜Ｃ_２０カルボシクリルアルキル、置換Ｃ_４〜Ｃ_２０カルボシクリルアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、置換Ｃ_３〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_４〜Ｃ_２０ヘテロシクリルアルキル、または置換Ｃ_４〜Ｃ_２０ヘテロシクリルアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールアルキル、置換Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_６〜Ｃ_２０ヘテロアリールアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_２０カルボシクリルヘテロアルキル、置換Ｃ_４〜Ｃ_２０カルボシクリルヘテロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_２０ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換Ｃ_４〜Ｃ_２０ヘテロシクリルヘテロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールヘテロアルキル、置換Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールヘテロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換Ｃ_６〜Ｃ_２０ヘテロアリールヘテロアルキルであってよい。

一部の実施形態では、式ＩのＲ^１基は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、１個もしくは複数のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される）を含有する置換もしくは非置換Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、置換シクロペンチル、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロピラニル、フラニル、置換フラニル、ピロリジニル、または置換ピロリジニルであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ^１基は、アルキル、置換アルキル、１個もしくは複数のヘテロ原子（Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を含有するＣ_１〜Ｃ_６置換もしくは非置換ヘテロアルキル、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、置換シクロペンチル、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロピラニル、フラニル、置換フラニル、ピロリジニル、または置換ピロリジニルであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ^１基は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、１個もしくは複数のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される）を含有するＣ_１〜Ｃ_６置換もしくは非置換ヘテロアルキル、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、置換シクロペンチル、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロピラニル、フラニル、置換フラニル、ピロリジニル、または置換ピロリジニルであってよい。

一部の実施形態では、式ＩのＲ^１基は、アルキルであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ^１基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ^１基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、および２−エチル−ブチルであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ^１基は、ブチルであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ^１基は、ｎ−ブチルであってよい。

一部の実施形態では、式ＩのＸ^１基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキレン、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン、Ｃ_３〜Ｃ_２０カルボシクリレン、置換Ｃ_３〜Ｃ_２０カルボシクリレン、Ｃ_３〜Ｃ_２０ヘテロシクリレン、置換Ｃ_３〜Ｃ_２０ヘテロシクリレン、−ＮＲ^８−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）_２−、または結合であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＸ^１基は、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、または結合であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＸ^１基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキレン、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキレン、または結合であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＸ^１基は、アルキレンであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＸ^１基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレンであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＸ^１基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキレンまたはＣ_１〜Ｃ_６置換ヘテロアルキレンであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＸ^１基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレンであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＸ^１基は、−ＣＨ_２−または−ＣＨ（ＣＨ_３）−であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＸ^１基は、メチレンであってよい。

一部の実施形態では、式ＩのＤ基は、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルであってよく、ここでカルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルは、１個もしくは２個の−Ｌ^２−ＮＲ^６Ｒ^７で置換されていてよく、またはＤは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであってよく、ここでヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールは、１〜４個の窒素原子を含む。一部の実施形態では、式ＩのＤ基は、Ｃ_３〜Ｃ_２０カルボシクリル、置換Ｃ_３〜Ｃ_２０カルボシクリル、Ｃ_３〜Ｃ_２０ヘテロシクリルもしくは置換Ｃ_３〜Ｃ_２０ヘテロシクリルであってよく、ここでカルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルは、１個もしくは２個の−Ｌ^２−ＮＲ^６Ｒ^７で置換されていてよく、またはＤは、Ｃ_３〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、置換Ｃ_３〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_２０ヘテロアリールもしくは置換Ｃ_５〜Ｃ_２０ヘテロアリールであってよく、ここでヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールは、１〜４個の窒素原子を含む。一部の実施形態では、式ＩのＤ基は、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであってよく、ここでカルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルは、１個または２個の−Ｌ^２−ＮＲ^６Ｒ^７基で置換されていてよい。一部の実施形態では、式ＩのＤ基は、フェニル、ビフェニル、またはピリジニルであってよく、ここでフェニル、ビフェニル、またはピリジニルは、１個または２個の−Ｌ^２−ＮＲ^６Ｒ^７で置換されていてよい。一部の実施形態では、式ＩのＤ基は、フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルであってよく、ここでフェニル、ビフェニルもしくはピリジニルは、−Ｌ^２−ＮＲ^６Ｒ^７で置換されていてよく、またはＤは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであってよく、ここでピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルは、１個もしくは２個の−Ｌ^２−ＮＲ^６Ｒ^７で置換されていてよく、またはＤ基は、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＤ基は、フェニルまたはビフェニルであってよく、ここでフェニルまたはビフェニルは、−Ｌ^２−ＮＲ^６Ｒ^７で置換されていてよい。一部の実施形態では、式ＩのＤ基は、フェニルであってよく、ここでフェニルは、−Ｌ^２−ＮＲ^６Ｒ^７で置換されていてよい。

一部の実施形態では、式Ｉの各Ｌ^２基は、独立に、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、または共有結合であってよい。一部の実施形態では、式Ｉの各Ｌ^２基は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキレン、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキレン、または共有結合であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＬ^２基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレンまたは共有結合であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＬ^２基は、アルキレンであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＬ^２基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレンであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＬ^２基は、−ＣＨ_２−または−ＣＨ（ＣＨ_３）−であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＬ^２基は、メチレンであってよい。

一部の実施形態では、式Ｉの各Ｒ^３基は、独立に、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^９）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^９）Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^１０、−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^９Ｒ^１０であってよい。一部の実施形態では、式Ｉの各Ｒ^３基は、独立に、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、カルボシクリル、置換Ｃ_３〜Ｃ_２０カルボシクリル、Ｃ_４〜Ｃ_２０カルボシクリルアルキル、置換Ｃ_４〜Ｃ_２０カルボシクリルアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^９）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^９）Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^１０、−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^９Ｒ^１０であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ^３基は、シアノまたは−ＣＨＯであってよい。

一部の実施形態では、式Ｉのｎ基は、０、１、２、３、４または５であってよい。一部の実施形態では、式Ｉのｎ基は、０または１であってよい。一部の実施形態では、式Ｉのｎ基は、０であってよい。

一部の実施形態では、式ＩのＲ^４およびＲ^５基の各記述は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキル、シアノ、アジド、ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０であってよく、またはＲ^４およびＲ^５は、それらの両方が結合している炭素と一緒になって、炭素環、置換炭素環、複素環もしくは置換複素環を形成することができ、またはＲ^４およびＲ^５は、同じ炭素原子上にある場合、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（ＮＲ^８）−を形成することができ、または隣接する炭素原子上の２個のＲ^４もしくは２個のＲ^５基は、それらが結合している炭素と一緒になる場合、３〜６員の炭素環、置換炭素環、複素環もしくは置換複素環を形成することができる。一部の実施形態では、式ＩのＲ^４およびＲ^５基の各記述は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_２０カルボシクリル、置換Ｃ_３〜Ｃ_２０カルボシクリル、Ｃ_４〜Ｃ_２０カルボシクリルアルキル、置換Ｃ_４〜Ｃ_２０カルボシクリルアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、置換Ｃ_３〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_４〜Ｃ_２０ヘテロシクリルアルキル、置換Ｃ_４〜Ｃ_２０ヘテロシクリルアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールアルキル、置換Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_６〜Ｃ_２０ヘテロアリールアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_２０カルボシクリルヘテロアルキル、置換Ｃ_４〜Ｃ_２０カルボシクリルヘテロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_２０ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換Ｃ_４〜Ｃ_２０ヘテロシクリルヘテロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールヘテロアルキル、置換Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールヘテロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換Ｃ_６〜Ｃ_２０ヘテロアリールヘテロアルキル、シアノ、アジド、ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０であってよく、またはＲ^４およびＲ^５は、それらの両方が結合している炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_２０炭素環、置換Ｃ_３〜Ｃ_２０炭素環、Ｃ_３〜Ｃ_２０複素環もしくは置換Ｃ_３〜Ｃ_２０複素環を形成することができ、またはＲ^４およびＲ^５は、同じ炭素原子上にある場合、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（ＮＲ^８）−を形成することができ、または隣接する炭素原子上の２個のＲ^４もしくは２個のＲ^５基は、それらが結合している炭素と一緒になる場合、３〜６員の炭素環、置換炭素環、複素環もしくは置換複素環を形成することができる。

一部の実施形態では、式ＩのＲ^４およびＲ^５基の各記述は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、１個もしくは複数のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される）を含有するＣ_１〜Ｃ_６置換もしくは非置換ヘテロアルキル、シアノ、アジド、ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ^４およびＲ^５基の各記述は、それぞれ独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであってよく、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−もしくは炭素環を形成することができる。一部の実施形態では、式ＩのＲ^４およびＲ^５基の各記述は、それぞれ独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであってよく、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、炭素環を形成することができる。一部の実施形態では、式ＩのＲ^４およびＲ^５基の各記述は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ^４およびＲ^５基の各記述は、それぞれ独立に、Ｈもしくはメチルであってよく、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロパンを形成することができる。一部の実施形態では、式ＩのＲ^４およびＲ^５基の各記述は、それぞれ独立に、Ｈまたはメチルであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ^４およびＲ^５基の各記述は、それぞれ独立に、Ｈであってよく、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−もしくはシクロプロパンであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ^４およびＲ^５基は、それぞれ独立に、Ｈであってよい。

一部の実施形態では、式ＩのＲ^６およびＲ^７基の各記述は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^９Ｒ^１０であってよく、またはＲ^６およびＲ^７は、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、ＰもしくはＳから選択される１個もしくは複数の追加のヘテロ原子を含有することができる置換もしくは非置換複素環を形成することができ、またはＬ^２と一緒になったＲ^７、およびそれらの両方が結合しているＮは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１個もしくは複数の追加のヘテロ原子を含有することができる置換もしくは非置換の３〜８員の複素環を形成することができる。一部の実施形態では、式ＩのＲ^６およびＲ^７基の各記述は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_２０カルボシクリル、置換Ｃ_３〜Ｃ_２０カルボシクリル、Ｃ_４〜Ｃ_２０カルボシクリルアルキル、置換Ｃ_４〜Ｃ_２０カルボシクリルアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、置換Ｃ_３〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_４〜Ｃ_２０ヘテロシクリルアルキル、置換Ｃ_４〜Ｃ_２０ヘテロシクリルアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールアルキル、置換Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_６〜Ｃ_２０ヘテロアリールアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_２０カルボシクリルヘテロアルキル、置換Ｃ_４〜Ｃ_２０カルボシクリルヘテロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_２０ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換Ｃ_４〜Ｃ_２０ヘテロシクリルヘテロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールヘテロアルキル、置換Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールヘテロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換Ｃ_６〜Ｃ_２０ヘテロアリールヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^９Ｒ^１０であってよく、またはＲ^６およびＲ^７は、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、ＰもしくはＳから選択される１個もしくは複数の追加のヘテロ原子を含有することができる置換もしくは非置換Ｃ_３〜Ｃ_２０複素環を形成することができ、またはＬ^２と一緒になったＲ^７、およびそれらの両方が結合しているＮは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１個もしくは複数の追加のヘテロ原子を含有することができる置換もしくは非置換の３〜８員の複素環を形成することができる。

一部の実施形態では、式ＩのＲ^６およびＲ^７基の各記述は、それぞれ独立に、Ｈもしくはアルキルであってよく、またはＲ^６およびＲ^７は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の４〜６員の複素環を形成することができる。一部の実施形態では、式ＩのＲ^６およびＲ^７基は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む非置換の４〜６員の複素環を形成することができる。一部の実施形態では、式ＩのＲ^６およびＲ^７基は、それらが結合している窒素と一緒になって、０〜２個の追加のＮヘテロ原子を含む非置換の４〜６員の複素環を形成することができる。一部の実施形態では、式ＩのＲ^６およびＲ^７基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、またはピペラジンであってよい複素環を形成することができる。一部の実施形態では、式ＩのＲ^６およびＲ^７基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジンまたはピペリジンであってよい複素環を形成することができる。一部の実施形態では、式ＩのＲ^６およびＲ^７基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジンであってよい複素環を形成することができる。

一部の実施形態では、式ＩのＲ^８基の各記述は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ^８基の各記述は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_２０カルボシクリル、置換Ｃ_３〜Ｃ_２０カルボシクリル、Ｃ_４〜Ｃ_２０カルボシクリルアルキル、置換Ｃ_４〜Ｃ_２０カルボシクリルアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、置換Ｃ_３〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_４〜Ｃ_２０ヘテロシクリルアルキル、置換Ｃ_４〜Ｃ_２０ヘテロシクリルアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールアルキル、置換Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_６〜Ｃ_２０ヘテロアリールアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_２０カルボシクリルヘテロアルキル、置換Ｃ_４〜Ｃ_２０カルボシクリルヘテロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_２０ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換Ｃ_４〜Ｃ_２０ヘテロシクリルヘテロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールヘテロアルキル、置換Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールヘテロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換Ｃ_６〜Ｃ_２０ヘテロアリールヘテロアルキルであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ^８基は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、または１個もしくは複数のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される）を含有するＣ_１〜Ｃ_６置換もしくは非置換ヘテロアルキルであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ^８基は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、または１個もしくは複数のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される）を含有するＣ_１〜Ｃ_６置換もしくは非置換ヘテロアルキルであってよい。

一部の実施形態では、式ＩのＲ^９およびＲ^１０基の各記述は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルもしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキルであってよく、またはＲ^９およびＲ^１０は、それらの両方が結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成することができる。一部の実施形態では、式ＩのＲ^９およびＲ^１０基の各記述は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_２０カルボシクリル、置換Ｃ_３〜Ｃ_２０カルボシクリル、Ｃ_４〜Ｃ_２０カルボシクリルアルキル、置換Ｃ_４〜Ｃ_２０カルボシクリルアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、置換Ｃ_３〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_４〜Ｃ_２０ヘテロシクリルアルキル、置換Ｃ_４〜Ｃ_２０ヘテロシクリルアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールアルキル、置換Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_６〜Ｃ_２０ヘテロアリールアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_２０カルボシクリルヘテロアルキル、置換Ｃ_４〜Ｃ_２０カルボシクリルヘテロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_２０ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換Ｃ_４〜Ｃ_２０ヘテロシクリルヘテロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールヘテロアルキル、置換Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールヘテロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０ヘテロアリールヘテロアルキルもしくは置換Ｃ_６〜Ｃ_２０ヘテロアリールヘテロアルキルであってよく、またはＲ^９およびＲ^１０は、それらの両方が結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ_３〜Ｃ_２０複素環を形成することができる。一部の実施形態では、式ＩのＲ^９およびＲ^１０基の各記述は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、１個または複数のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される）を含有するＣ_１〜Ｃ_６置換または非置換ヘテロアルキルであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ^９およびＲ^１０基の各記述は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、１個または複数のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される）を含有するＣ_１〜Ｃ_６置換または非置換ヘテロアルキルであってよい。

式ＩのＺ−Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｌ^２、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＤ基では、各置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換カルボシクリル、置換カルボシクリルアルキル、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルアルキル、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、置換ヘテロアリールヘテロアルキル、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換カルボシクリレン、または置換ヘテロシクリレンは、独立に、−ハロゲン、−Ｒ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ_２、−Ｎ（＋）Ｒ_３、＝ＮＲ、−Ｃ（ハロゲン）_３、−ＣＲ（ハロゲン）_２、−ＣＲ_２（ハロゲン）、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、＝Ｎ_２、−Ｎ_３、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）_２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）_２Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）_２ＮＲＲ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）_２ＯＲ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＲ、および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲ［式中、各Ｒは、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロシクリルであってよい］から選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい。

一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：

の化合物であってよい。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ：

の化合物であってよい。式ＩａおよびＩｂのＺ−Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＸ^１基は、式Ｉについて先に定義した通りである。

一部の実施形態では、式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物は、構造：

を有することができる。一部の実施形態では、式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物は、構造：

を有することができる。

一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物であってよく、式中、Ｒ^１基は、アルキルであってよい。一部の実施形態では、式ＩａのＲ^１基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであってよい。一部の実施形態では、式ＩａのＲ^１基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、および２−エチル−ブチルであってよい。一部の実施形態では、式ＩａのＲ^１基は、ブチルであってよい。一部の実施形態では、式ＩａのＲ^１基は、ｎ−ブチルであってよい。

一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物であってよく、式中、Ｒ^１基は、アルキルであってよく、Ｚ−Ｙ基は、−ＣＲ^４Ｒ^５−または−ＣＲ^４Ｒ^５−ＣＲ^４Ｒ^５−であってよく、Ｘ^１基は、アルキレンであってよく、Ｒ^６およびＲ^７基は、それらが結合している窒素と一緒になって、０〜２個の追加のＮヘテロ原子を含む非置換の４〜６員の複素環を形成することができる。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物であってよく、式中、Ｒ^１基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであってよく、Ｚ−Ｙ基は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−であってよく、Ｘ^１基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレンであってよく、Ｒ^６およびＲ^７基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジンまたはピペリジンであってよい複素環を形成することができる。

一部の実施形態では、式ＩｂのＺ−Ｙ基は、−ＣＲ^４Ｒ^５−または−ＣＲ^４Ｒ^５−ＣＲ^４Ｒ^５−であってよい。一部の実施形態では、式ＩｂのＺ−Ｙ基は、−ＣＲ^４Ｒ^５−であってよい。一部の実施形態では、式ＩｂのＺ−Ｙ基は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−であってよい。一部の実施形態では、式ＩｂのＺ−Ｙ基は、−ＣＨ_２−であってよい。

一部の実施形態では、式ＩｂのＲ^１基は、アルキルであってよい。一部の実施形態では、式ＩｂのＲ^１基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであってよい。一部の実施形態では、式ＩｂのＲ^１基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、および２−エチル−ブチルであってよい。一部の実施形態では、式ＩｂのＲ^１基は、ブチルであってよい。一部の実施形態では、式ＩｂのＲ^１基は、ｎ−ブチルであってよい。

一部の実施形態では、式ＩｂのＸ^１基は、アルキレンであってよい。一部の実施形態では、式ＩｂのＸ^１基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレンであってよい。一部の実施形態では、式ＩｂのＸ^１基は、−ＣＨ_２−または−ＣＨ（ＣＨ_３）−であってよい。一部の実施形態では、式ＩｂのＸ^１基は、メチレンであってよい。

一部の実施形態では、式ＩｂのＲ^６およびＲ^７基は、それらが結合している窒素と一緒になって、０〜２個の追加のＮヘテロ原子を含む非置換の４〜６員の複素環を形成することができる。一部の実施形態では、式ＩｂのＲ^６およびＲ^７基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、またはピペラジンであってよい複素環を形成することができる。一部の実施形態では、式ＩｂのＲ^６およびＲ^７基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジンまたはピペリジンであってよい複素環を形成することができる。一部の実施形態では、式ＩｂのＲ^６およびＲ^７基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジンであってよい複素環を形成することができる。
ＩＶ．式Ｉのプテリジノンを調製する方法

式Ｉの化合物は、様々な手段によって調製することができる。例えば、式Ｉの化合物は、下記の通り、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物、すなわちエチルＮ−［３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル］グリシネートでＮ−アリール化することによって調製することができる。中間体である式ＩＶを、還元条件下で式Ｉの化合物に変換して閉環し、所望の化合物を形成することができる。式ＩＩのアリール環は、脱離基、例えばクロロまたは−Ｏ−トシル基を含むことができる。さらに、式ＩＶの閉環は、様々な還元剤、例えばラネーニッケルまたはＺｎ／ＨＯＡｃを用いて実施され得る。

一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ：

の化合物を、式ＩＩ：

の化合物、非求核性塩基、第１の溶媒、および式ＩＩＩ：

の化合物の第１の反応混合物を、式ＩＶ：

の化合物を形成するのに適した条件下で形成することによって生成する方法を提供する。該方法はまた、式ＩＶの化合物、第２の溶媒および還元剤の第２の反応混合物を、式Ｉの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップを含む。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶのＺ−Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｌ^１、Ｘ^１、Ｄ基、および下付き文字ｎは、式Ｉの化合物について先に定義した通りである。一部の実施形態では、式ＩＩＩおよびＩＶのＲ^１１基は、アルキルまたはアルキル−アリールであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩおよびＩＶのＲ^１１基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル−アリールであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩおよびＩＶのＲ^１１基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩおよびＩＶのＲ^１１基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、および２−エチル−ブチルであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩおよびＩＶのＲ^１１基は、メチル、エチルまたはプロピルであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩおよびＩＶのＲ^１１基は、エチルであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩおよびＩＶのＲ^１１基は、ベンジルであってよい。

一部の実施形態では、式ＩＩのＬＧ基は、任意の適切な脱離基であってよい。一部の実施形態では、式ＩＩのＬＧ基は、クロロ、ブロモ、メタンスルホネート（−ＯＭｓ）、トリフルオロメタンスルホネート（−ＯＴｆ）、トルエンスルホネート（−ＯＴｓまたは−Ｏ−トシル）、４−ニトロベンゼンスルホネート、および４−クロロベンゼンスルホネートであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩのＬＧ基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＯＳＯ_２Ｒ^１３であってよく、Ｒ^１３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルまたはアリールであってよく、アリール基は、それぞれ独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、またはＮＯ_２であってよい１〜３個のＲ^１３ａ基で置換されていてよい。一部の実施形態では、式ＩＩのＬＧ基は、クロロ、−ＯＨ、または−ＯＳＯ_２Ｒ^１３であってよく、Ｒ^１３は、メチル、トリフルオロメチルまたはフェニルであってよく、フェニルは、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモまたはＮＯ_２であってよい１個のＲ^１３ａ基で置換されていてよい。一部の実施形態では、式ＩＩのＬＧ基は、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、トルエンスルホネート、４−ニトロベンゼンスルホネート、および４−クロロベンゼンスルホネートであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩのＬＧ基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−トシルであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩのＬＧ基は、ハロゲンであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩのＬＧ基は、クロロまたはブロモであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩのＬＧ基は、クロロであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩのＬＧ基は、クロロ、−ＯＨ、または−Ｏ−トシルであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩのＬＧ基は、クロロまたは−ＯＨであってよい。

一部の実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩａ：

の化合物であってよい。一部の実施形態では、式ＩＩまたは式ＩＩａの化合物は、構造：

を有することができる。一部の実施形態では、式ＩＩまたは式ＩＩａの化合物は、構造：

を有することができる。式ＩＩａのＲ^１およびＬＧ基は、式ＩＩについて前述した通りである。

一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａ：

の化合物であってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｂ：

の化合物であってよい。式ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのＺ−Ｙ、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１１、およびＸ^１基は、式ＩＩＩについて前述した通りである。

一部の実施形態では、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物は、構造：

を有することができる。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物は、構造：

を有することができる。

式ＩＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物は、任意の適切な形態であってよい。例えば、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物は、中性形態または塩形態であってよい。式ＩＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物の適切な塩形態には、無機酸付加塩、例えば塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩、および硝酸塩；有機酸付加塩、例えば酢酸塩、シュウ酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびアスコルビン酸塩；酸性アミノ酸との塩、例えばアスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩が含まれるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物は、塩であってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物は、ビス−シュウ酸塩であってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物は、ビス−シュウ酸塩：

であってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物は、ビス−シュウ酸塩：

であってよい。

一部の実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＩＶａ：

の化合物であってよい。一部の実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＩＶｂ：

の化合物であってよい。式ＩＶａおよび式ＩＶｂのＺ−Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１１、およびＸ^１基は、式ＩＶについて前述した通りである。

一部の実施形態では、式ＩＶ、式ＩＶａまたは式ＩＶｂの化合物は、構造：

を有することができる。一部の実施形態では、式ＩＶ、式ＩＶａまたは式ＩＶｂの化合物は、構造：

を有することができる。

一部の実施形態では、本発明は、式Ｉａの化合物を生成する方法であって、式ＩＩａの化合物、非求核性塩基、第１の溶媒、および式ＩＩＩａの化合物の第１の反応混合物を、式ＩＶａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。該方法はまた、式ＩＶａの化合物、第２の溶媒および還元剤の第２の反応混合物を、式Ｉａの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップを含む。式Ｉａ、ＩＩａおよびＩＶａのＲ^１基、ならびに式ＩＩＩａおよびＩＶａのＲ^１１は、それぞれ独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキルであってよく、式ＩＩａのＬＧは、ハロゲン、−ＯＨ、および−ＯＳＯ_２Ｒ^１３から選択することができ、Ｒ^１３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、アリール基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、およびＮＯ_２からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個のＲ^１３ａ基で置換されている。

一部の実施形態では、本発明は、式Ｉａの化合物を生成する方法であって、式ＩＩａの化合物、非求核性塩基、第１の溶媒、および式ＩＩＩａの化合物の第１の反応混合物を、式ＩＶａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。該方法はまた、式ＩＶａの化合物、第２の溶媒および還元剤の第２の反応混合物を、式Ｉａの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップを含む。式Ｉａ、ＩＩａおよびＩＶａのＲ^１基、ならびに式ＩＩＩａおよびＩＶａのＲ^１１は、それぞれ独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキルであってよく、式ＩＩａのＬＧは、ハロゲン、−ＯＨ、および−Ｏ−トシルから選択することができる。一部の実施形態では、Ｒ^１およびＬＧ基は、前述の通りであってよい。

一部の実施形態では、本発明は、式Ｉｂ：

の化合物を生成する方法であって、式ＩＩａ：

の化合物、非求核性塩基、第１の溶媒、および式ＩＩＩｂ：

の化合物の第１の反応混合物を、式ＩＶｂ：

の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。該方法はまた、式ＩＶｂの化合物、第２の溶媒および還元剤の第２の反応混合物を、式Ｉｂの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップを含む。一部の実施形態では、Ｚ−Ｙ基は、−ＣＲ^４Ｒ^５−または−ＣＲ^４Ｒ^５−ＣＲ^４Ｒ^５−であってよく、Ｒ^１基は、アルキルであってよく、Ｘ^１基は、アルキレンであってよく、Ｒ^６およびＲ^７基は、それらが結合している窒素と一緒になって、０〜２個の追加のＮヘテロ原子を含む非置換の４〜６員の複素環を形成することができ、Ｒ^１１基は、アルキルであってよく、ＬＧ基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＯＳＯ_２Ｒ^１３であってよく、Ｒ^１３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルまたはアリールであってよく、アリール基は、それぞれ独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、またはＮＯ_２であってよい１〜３個のＲ^１３ａ基で置換されていてよい。一部の実施形態では、Ｒ^１基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであってよく、Ｚ−Ｙ基は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−であってよく、Ｘ^１基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレンであってよく、Ｒ^６およびＲ^７基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジンまたはピペリジンであってよい複素環を形成することができ、Ｒ^１１基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであってよく、ＬＧ基は、クロロ、−ＯＨ、および−Ｏ−トシルから選択することができる。一部の実施形態では、Ｚ−Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１１、Ｒ^１３、Ｘ^１およびＬＧ基は、前述の通りであってよい。

本発明の方法では、任意の適切な非求核性塩基を使用することができる。一部の実施形態では、非求核性塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンから選択することができる。一部の実施形態では、非求核性塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、および４−ジメチルアミノピリジンから選択することができる。一部の実施形態では、非求核性塩基は、トリエチルアミンであってよい。一部の実施形態では、非求核性塩基は、ピリジン、２，６−ルチジン、および２，４，６−コリジンから選択することができる。一部の実施形態では、非求核性塩基は、２，４，６−コリジンであってよい。

第１の溶媒は、任意の適切な溶媒、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、またはそれらの組合せであってよい。一部の実施形態では、第１の溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、またはそれらの組合せであってよい。一部の実施形態では、第１の溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたはテトラヒドロフランであってよい。一部の実施形態では、第１の溶媒は、酢酸エチルであってよい。一部の実施形態では、第１の溶媒は、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルであってよい。一部の実施形態では、第１の溶媒は、酢酸イソプロピルであってよい。一部の実施形態では、第１の溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドであってよい。一部の実施形態では、第１の溶媒は、アセトニトリルであってよい。

式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物は、任意の適切な形態であってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物は、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのビス−シュウ酸塩であってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩａの化合物は、式ＩＩＩａのビス−シュウ酸塩であってよい。

式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物を形成するＮ−アリール化ステップは、任意の適切な反応条件下で実施され得る。例えば、第１の反応混合物は、任意の適切な温度、例えば室温未満、室温、または室温超であってよいが、それらに限定されない。一部の実施形態では、第１の反応混合物の温度は、約−２０℃〜約１００℃、または約０℃〜約５０℃、または約１０℃〜約４０℃、または約１０℃〜約３０℃であってよい。一部の実施形態では、第１の反応混合物の温度は、約２０℃であってよい。一部の実施形態では、第１の反応混合物の温度は、約０℃〜約１００℃、または約２５℃〜約１００℃、または約５０℃〜約７５℃であってよい。一部の実施形態では、第１の反応混合物の温度は、約６０℃であってよい。

式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物を形成するＮ−アリール化ステップは、任意の適切な反応時間にわたって実施され得る。例えば、反応時間は、数分、数時間または数日であってよい。一部の実施形態では、反応時間は、数時間、例えば終夜であってよい。第１の反応混合物はまた、任意の適切な圧力であってよい。例えば、第１の反応混合物は、大気圧未満、およそ大気圧、または大気圧超であってよい。一部の実施形態では、第１の反応混合物は、およそ大気圧であってよい。

Ｎ−アリール化ステップは、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物を、任意の適切な収率で調製することができる。例えば、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物の収率は、式ＩＩもしくはＩＩａの化合物から少なくとも約１０％、または式ＩＩもしくはＩＩａの化合物から少なくとも約１５％、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０もしくは少なくとも約７５％であり得る。一部の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの収率は、式ＩＩまたはＩＩａの化合物から少なくとも２５％であり得る。一部の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの収率は、式ＩＩまたはＩＩａの化合物から少なくとも３５％であり得る。一部の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの収率は、式ＩＩまたはＩＩａの化合物から少なくとも５０％であり得る。一部の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの収率は、式ＩＩまたはＩＩａの化合物から少なくとも７５％であり得る。

Ｎ−アリール化ステップで調製された式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物は、任意の適切な形態であってよい。例えば、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物は、中性形態または塩形態であってよい。式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物の任意の塩形態は、Ｎ−アリール化ステップで調製され得る。式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物の適切な塩形態には、無機酸付加塩、例えば塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩、および硝酸塩；有機酸付加塩、例えば酢酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびアスコルビン酸塩；酸性アミノ酸との塩、例えばアスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩が含まれるが、それらに限定されない。塩は、ある場合には水和物またはエタノール溶媒和物であってよい。一部の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物は、塩であってよい。一部の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物は、塩酸塩であってよい。

式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物が塩である場合、本発明の方法は、式ＩＶの化合物の塩形態を形成する任意選択のステップを含むことができる。例えば、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物は、反応混合物において酸と組み合わされ、それによって式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物の塩形態を調製することができる。一部の実施形態では、該方法は、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物と塩酸の反応混合物を形成して、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物の一塩化水素塩形態を形成するステップを含むことができる。一部の実施形態では、該方法は、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物と塩酸の反応混合物を形成して、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物の一塩化水素塩を形成するステップを含むことができる。任意の適切な溶媒を、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物の塩形態の調製に使用することができる。例えば、溶媒は、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物を調製するために使用される第１の溶媒と同じ溶媒であってよい。一部の実施形態では、溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくはテトラヒドロフラン、またはそれらの組合せであってよい。一部の実施形態では、溶媒は、酢酸エチルであってよい。一部の実施形態では、溶媒は、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルであってよい。一部の実施形態では、溶媒は、酢酸イソプロピルであってよい。

式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物を調製するための第２のステップは、還元的閉環を含む。第２のステップの還元剤には、ニトロ化合物を還元し、閉環して式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物を形成することができる任意の適切な還元剤が含まれ得る。代表的な還元剤には、亜鉛、鉄、ラネーニッケル、硫化ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、硫化アンモニウム、炭素担持パラジウム、水素化アルミニウムリチウム、および水素化ホウ素ナトリウムが含まれるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、還元剤は、亜鉛またはラネーニッケルであってよい。一部の実施形態では、還元剤は、亜鉛であってよい。一部の実施形態では、還元剤は、ラネーニッケルであってよい。

第２の反応混合物は、任意の適切な溶媒を含むことができる。例えば、第２の溶媒は、酢酸、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、またはそれらの組合せであってよい。一部の実施形態では、第２の溶媒は、酢酸を含むことができる。一部の実施形態では、第２の溶媒は、酢酸および水を含むことができる。

式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物を形成する還元ステップは、任意の適切な反応条件下で実施され得る。例えば、第２の反応混合物は、任意の適切な温度、例えば室温未満、室温、または室温超であってよいが、それらに限定されない。一部の実施形態では、第２の反応混合物の温度は、約−２０℃〜約１００℃、または約０℃〜約５０℃、または約１０℃〜約３０℃であってよい。一部の実施形態では、第２の反応混合物の温度は、約１０℃〜約３０℃であってよい。一部の実施形態では、第２の反応混合物の温度は、約２０℃であってよい。

式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物を形成する還元ステップは、任意の適切な反応時間にわたって実施され得る。例えば、反応時間は、数分、数時間または数日であってよい。一部の実施形態では、反応時間は、数時間、例えば終夜であってよい。第２の反応混合物はまた、任意の適切な圧力であってよい。例えば、第２の反応混合物は、大気圧未満、およそ大気圧、または大気圧超であってよい。一部の実施形態では、第２の反応混合物は、およそ大気圧であってよい。

還元ステップは、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物を任意の適切な収率で調製することができる。例えば、式Ｉ、ＩａもしくはＩｂの化合物の収率は、式ＩＶ、ＩＶａもしくはＩＶｂの化合物から少なくとも約１０％、または式ＩＶ、ＩＶａもしくはＩＶｂの化合物から少なくとも約１５％、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、もしくは少なくとも約７５％であり得る。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの収率は、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物から少なくとも２５％であり得る。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの収率は、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物から少なくとも５０％であり得る。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの収率は、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物から少なくとも６５％であり得る。

一部の実施形態では、構造：

を有する式Ｉａの化合物を調製する方法は、構造：

を有する式ＩＩａの化合物、トリエチルアミン、酢酸エチル、および構造：

を有する式ＩＩＩａの化合物のビスシュウ酸塩の第１の反応混合物を、構造：

を有する式ＩＶａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む。該方法はまた、式ＩＶａの化合物および塩酸の反応混合物を形成して、式ＩＶａの化合物の一塩酸塩形態を形成するステップを含む。該方法はまた、式ＩＶａの化合物の一塩酸塩、亜鉛、および酢酸の第２の反応混合物を、式Ｉａの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップを含む。

一部の実施形態では、構造：

を有する式Ｉａの化合物を調製する方法は、構造：

を有する式ＩＩａの化合物、トリエチルアミン、酢酸イソプロピル、および構造：

一部の実施形態では、構造：

を有する式Ｉａの化合物を調製する方法は、構造：

を有する式ＩＩａの化合物、２，４，６−コリジン、アセトニトリル、およびトシル−Ｃｌの第１の反応混合物を、構造：

を有する式ＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、この反応混合物に構造：

を有する式ＩＩＩａの化合物のビスシュウ酸塩を、構造：

を有する式ＩＶａの化合物を形成するのに適した条件下で添加するステップ（ここで式ＩＶａの化合物が形成される）と
を含む。該方法はまた、式ＩＶａの化合物、ラネーニッケル、水素およびメタノールの第２の反応混合物を、式Ｉａの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップを含む。

一部の実施形態では、構造：

を有する式Ｉａの化合物を調製する方法は、構造：

を有する式ＩＩａの化合物、トリエチルアミン、テトラヒドロフラン、および構造：

を有する式ＩＩＩａの化合物の第１の反応混合物を、構造：

を有する式ＩＶａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む。該方法はまた、式ＩＶａの化合物、ラネーニッケル、水素およびエタノールを有する第２の反応混合物を、式Ｉａの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップを含む。
Ｖ．式ＩＩＩの化合物を生成する方法

本発明はまた、様々な方法によって式ＩＩＩの化合物を調製する方法を提供する。例えば、式ＩＩＩの化合物は、第一級アミンのアルキル化、還元的アミノ化、および他の方法によって調製することができる。
Ａ．式Ｖのアルキル化

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物を調製する方法であって、Ｂｒ−Ｚ−Ｙ−ＣＯ_２Ｒ^１１、非求核性塩基、および式Ｖ：

の化合物の第１の反応混合物を、キログラム尺度で存在する式ＩＩＩの化合物を形成するのに適した条件下で形成し、それによって式ＩＩＩの化合物を調製するステップを含む方法を提供する。式ＩＩＩおよびＶ、ならびにＢｒ−Ｚ−Ｙ−ＣＯ_２Ｒ^１１のＺ−Ｙ、Ｒ^３、Ｒ^１１、Ｘ^１、Ｄ基および下付き文字ｎは、前述の通りである。

一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａの化合物または式ＩＩＩｂの化合物であってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物は、構造：

を有することができる。

一部の実施形態では、式Ｖの化合物は、式Ｖａ：

であってよい。一部の実施形態では、式Ｖの化合物は、式Ｖｂ：

であってよい。式ＶｂのＲ^６、Ｒ^７およびＸ^１基は、前述の通りである。

一部の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂの化合物は、構造：

を有することができる。一部の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂの化合物は、構造：

を有することができる。

一部の実施形態では、試薬Ｂｒ−Ｚ−Ｙ−ＣＯ_２Ｒ^１１は、Ｂｒ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｒ^１１であってよい。一部の実施形態では、試薬Ｂｒ−Ｚ−Ｙ−ＣＯ_２Ｒ^１１は、Ｂｒ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｅｔであってよい。

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａの化合物を調製する方法であって、Ｂｒ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｒ^１１、非求核性塩基、および式Ｖａの化合物の第１の反応混合物を、キログラム尺度で存在する式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。式ＩＩＩａおよびＢｒ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｒ^１１のＲ^１１基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであってよい。

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩｂの化合物を調製する方法であって、Ｂｒ−Ｚ−Ｙ−ＣＯ_２Ｒ^１１、非求核性塩基、および式Ｖｂ化合物の第１の反応混合物を、式ＩＩＩｂの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、式中、Ｚ−Ｙは、−ＣＲ^４Ｒ^５−または−ＣＲ^４Ｒ^５−ＣＲ^４Ｒ^５−であってよく、Ｘ^１は、アルキレンであってよく、Ｒ^４およびＲ^５の各記述は、それぞれ独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであってよく、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、炭素環を形成することができ、Ｒ^６およびＲ^７は、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｐ、またはＳから選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を含有することができる置換または非置換複素環を形成することができ、Ｒ^１１は、アルキルであってよい、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｚ−Ｙ基は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−であってよく、Ｘ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレンであってよく、Ｒ^６およびＲ^７基は、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、ピロリジンまたはピペリジンであってよい複素環を形成することができ、Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであってよい。一部の実施形態では、Ｚ−Ｙ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１１およびＸ^１基は、前述の通りであってよい。

任意の適切な非求核性塩基を、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物を調製する本発明の方法において使用することができる。一部の実施形態では、非求核性塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンから選択することができる。一部の実施形態では、非求核性塩基は、トリエチルアミンであってよい。

一部の実施形態では、式ＩＩＩａの化合物を生成する方法は、Ｂｒ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｅｔ、ＮＥｔ_３および構造：

を有する式Ｖａの化合物の第１の反応混合物を、構造：

を有する式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む。
Ｂ．式Ｖからの還元的アミノ化

式ＩＩＩの化合物はまた、還元的アミノ化条件下で調製することができる。一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物を調製する方法であって、Ｒ^１４−Ｃ（Ｏ）−ＣＯ_２Ｒ^１１、還元剤、および式Ｖの化合物の第１の反応混合物を、式ＩＩＩの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、式中、Ｚ−Ｙ基は、−ＣＨ（Ｒ^１４）−であり、Ｒ^１４は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであってよい、方法を提供する。式ＩＩＩ、ＶおよびＲ^１４−Ｃ（Ｏ）−ＣＯ_２Ｒ^１１のＲ^３、Ｒ^１１、Ｘ^１、Ｄ基および下付き文字ｎは、前述の通りである。

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物を調製する方法であって、ＯＨＣ−ＣＯ_２Ｒ^１１、還元剤、および式Ｖの化合物の第１の反応混合物を、式ＩＩＩ［式中、Ｚ−Ｙ基は、−ＣＨ_２−である］の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。式ＩＩＩ、ＶおよびＯＨＣ−ＣＯ_２Ｒ^１１のＲ^３、Ｒ^１１、Ｘ^１、Ｄ基および下付き文字ｎは、前述の通りである。

一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、前述の通り、式ＩＩＩａの化合物または式ＩＩＩｂの化合物であってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物は、構造：

を有することができる。一部の実施形態では、式ＩＩＩおよび式ＩＩＩｂの化合物は、構造：

を有することができる。

一部の実施形態では、式Ｖの化合物は、前述の通り、式Ｖａの化合物または式Ｖｂの化合物であってよい。一部の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂの化合物は、構造：

を有することができる。

一部の実施形態では、試薬ＯＨＣ−ＣＯ_２Ｒ^１１は、ＯＨＣ−ＣＯ_２Ｅｔであってよい。

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａの化合物を調製する方法であって、ＯＨＣ−ＣＯ_２Ｒ^１１、還元剤、および式Ｖａの化合物の第１の反応混合物を、式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、式中、Ｒ^１１基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｒ^１１基は、先に定義の通りであってよい。

一部の実施形態では、本発明は、構造：

を有する式ＩＩＩｂの化合物を調製する方法であって、ＯＨＣ−ＣＯ_２Ｒ^１１、還元剤、および式Ｖｂの化合物の第１の反応混合物を、式ＩＩＩｂの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、式中、Ｘ^１は、アルキレンであってよく、Ｒ^６およびＲ^７は、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｐ、またはＳから選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を含有することができる置換または非置換複素環を形成することができ、Ｒ^１１は、アルキルであってよい、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｘ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレンであってよく、Ｒ^６およびＲ^７基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジンまたはピペリジンであってよい複素環を形成することができ、Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであってよい。一部の実施形態では、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１１およびＸ^１基は、前述の通りであってよい。

還元的アミノ化方法の還元剤には、任意の適切な還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_３ＣＮ）、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、トリ−メトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリ−（２−エチルヘキサノイルオキシ）水素化ホウ素ナトリウム、亜鉛／塩酸、ＢＨ_３−ピリジン、または炭素担持パラジウムと水素雰囲気が含まれ得る。一部の実施形態では、還元剤は、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ、ＮａＢＨ_３ＣＮ、ＮａＢＨ_４、Ｚｎ／ＨＣｌ、またはＢＨ_３−ピリジンであってよい。一部の実施形態では、還元剤は、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨであってよい。

一部の実施形態では、式ＩＩＩａの化合物を調製する方法は、ＯＨＣ−ＣＯ_２Ｅｔ、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ、および構造：

を有する式Ｖａの化合物を含む第１の反応混合物を、構造：

を有する式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む。
Ｃ．式ＶＩからの還元的アミノ化

式ＩＩＩの化合物は、他の還元的アミノ化条件下で調製することができる。一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物を調製する方法であって、Ｈ_２Ｎ−Ｚ−Ｙ−ＣＯ_２Ｒ^１１、還元剤、および式ＶＩ：

の化合物の反応混合物を、式ＩＩＩ［式中、Ｘ^１は、−ＣＨ_２−である］の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。式ＩＩＩ、ＶＩおよびＨ_２Ｎ−Ｚ−Ｙ−ＣＯ_２Ｒ^１１のＺ−Ｙ、Ｒ^３、Ｒ^１１、Ｄ基および下付き文字ｎは、前述の通りである。

式ＶＩからの還元的アミノ化は、中間体化合物を介して進行することもできる。一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物を調製する方法であって、Ｈ_２Ｎ−Ｚ−Ｙ−ＣＯ_２Ｒ^１１、非求核性塩基、および式ＶＩ：

の化合物の第１の反応混合物を、中間体化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。該方法はまた、中間体化合物および還元剤の第２の反応混合物を、式ＩＩＩ［式中、Ｘ^１は、−ＣＨ_２−である］の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む。式ＩＩＩ、ＶＩおよびＨ_２Ｎ−Ｚ−Ｙ−ＣＯ_２Ｒ^１１のＺ−Ｙ、Ｒ^３、Ｒ^１１、Ｄ基および下付き文字ｎは、前述の通りである。

一部の実施形態では、式ＩＩＩおよび式ＩＩＩｂの化合物は、構造：

を有することができる。

一部の実施形態では、式ＶＩの化合物は、式ＶＩａ：

の化合物であってよい。一部の実施形態では、式ＶＩの化合物は、式ＶＩｂ：

の化合物であってよい。式ＶＩｂのＲ^６およびＲ^７基は、前述の通りである。

一部の実施形態では、式ＶＩの化合物は、式ＶＩｃ：

［式中、Ｒ^１４は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであってよい］の化合物であってよい。一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物を調製する方法であって、Ｈ_２Ｎ−Ｚ−Ｙ−ＣＯ_２Ｒ^１１、還元剤、および式ＶＩｃの化合物の反応混合物を、式ＩＩＩ［式中、Ｘ^１は、−ＣＨ（Ｒ^１４）−である］の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。式ＩＩＩ、ＶＩｃおよびＨ_２Ｎ−Ｚ−Ｙ−ＣＯ_２Ｒ^１１のＺ−Ｙ、Ｒ^３、Ｒ^１１、Ｄ基および下付き文字ｎは、前述の通りである。

一部の実施形態では、式ＶＩおよびＶＩａの化合物は、構造：

を有することができる。一部の実施形態では、式ＶＩおよびＶＩａの化合物は、構造：

を有することができる。

一部の実施形態では、試薬Ｈ_２Ｎ−Ｚ−Ｙ−ＣＯ_２Ｒ^１１は、Ｈ_２Ｎ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｒ^１１であってよい。一部の実施形態では、試薬Ｈ_２Ｎ−Ｚ−Ｙ−ＣＯ_２Ｒ^１１は、Ｈ_２Ｎ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｅｔであってよい。

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａの化合物を調製する方法であって、Ｈ_２Ｎ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｒ^１１、還元剤、および式ＶＩａの化合物の反応混合物を、式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、式中、Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである、方法を提供する。一部の実施形態では、反応混合物は、酸も含む。

一部の実施形態では、本発明は、構造：

を有する式ＩＩＩｂの化合物を調製する方法であって、Ｈ_２Ｎ−Ｚ−Ｙ−ＣＯ_２Ｒ^１１、還元剤、および式ＶＩｂの化合物の反応混合物を、式ＩＩＩｂの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、反応混合物は、酸も含む。

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａの化合物を調製する方法であって、Ｈ_２Ｎ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｒ^１１、非求核性塩基、および式ＶＩａの化合物の第１の反応混合物を、中間体化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。該方法はまた、中間体化合物および還元剤の第２の反応混合物を、式ＩＩＩａ［式中、Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである］の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む。

一部の実施形態では、本発明は、構造：

を有する式ＩＩＩｂの化合物を調製する方法であって、Ｈ_２Ｎ−Ｚ−Ｙ−ＣＯ_２Ｒ^１１、非求核性塩基、および式ＶＩｂの化合物の第１の反応混合物を、中間体化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。該方法はまた、中間体化合物および還元剤の第２の反応混合物を、式ＩＩＩｂ［式中、Ｚ−Ｙは、−ＣＲ^４Ｒ^５−または−ＣＲ^４Ｒ^５−ＣＲ^４Ｒ^５−であってよく、Ｒ^４およびＲ^５の各記述は、それぞれ独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであってよく、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、炭素環を形成することができ、Ｒ^６およびＲ^７は、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｐ、またはＳから選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を含有することができる置換または非置換複素環を形成し、Ｒ^１１は、アルキルであってよい］の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む。一部の実施形態では、Ｚ−Ｙ基は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−であってよく、Ｒ^６およびＲ^７基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジンまたはピペリジンであってよい複素環を形成することができ、Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであってよい。一部の実施形態では、Ｚ−Ｙ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^１１基は、前述の通りであってよい。

任意の適切な非求核性塩基を、前述の通り式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂの化合物から式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物を調製する方法において使用することができる。一部の実施形態では、非求核性塩基は、トリエチルアミンであってよい。

任意の適切な還元剤を、前述の通り式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂの化合物から式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物を調製する方法において使用することができる。一部の実施形態では、還元剤は、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨであってよい。

前述の通り、非求核性塩基および還元剤の任意の適切な組合せを、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂの化合物から式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物を調製する方法において使用することができる。一部の実施形態では、非求核性塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンから選択することができ、還元剤は、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ、ＮａＢＨ_３ＣＮ、ＮａＢＨ_４、Ｚｎ／ＨＣｌ、およびＢＨ_３−ピリジンから選択することができる。一部の実施形態では、非求核性塩基は、トリエチルアミンであってよく、還元剤は、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨであってよい。

任意の適切な酸を、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂの化合物から式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物を調製する方法において使用することができる。例えば、酸は、ギ酸、酢酸等であってよいが、それらに限定されない。一部の実施形態では、酸は、酢酸であってよい。

式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂの化合物から式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物を調製する方法は、追加の試薬を含むこともできる。例えば、硫酸塩、例えば硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを、第１の反応混合物に添加することができる。一部の実施形態では、第１の反応混合物は、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムから選択される硫酸塩を含むこともできる。

一部の実施形態では、式ＶＩａの化合物から式ＩＩＩａの化合物を調製する方法は、Ｈ_２Ｎ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｅｔ、ＮＥｔ_３、ＭｇＳＯ_４、および構造：

を有する式ＶＩａの化合物の第１の反応混合物を、中間体化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む。式ＶＩａの化合物から式ＩＩＩａの化合物を調製する方法はまた、中間体化合物、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ、および酢酸の第２の反応混合物を、構造：

を有する式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む。

一部の実施形態では、式ＶＩａの化合物から式ＩＩＩａの化合物を調製する方法は、Ｈ_２Ｎ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｅｔ、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ、酢酸および構造：

を有する式ＶＩａの化合物の反応混合物を、構造：

を有する式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む。
Ｄ．式ＩＩＩの化合物を調製する方法のための追加の試薬および反応条件

式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物を生成する方法は、任意の適切な溶媒、例えばイソプロパノール、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、トルエン、ジメチルアセトアミド、またはそれらの組合せを使用して実施され得る。一部の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、またはそれらの組合せであってよい。一部の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランであってよい。一部の実施形態では、溶媒は、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、トルエン、ジメチルアセトアミド、またはそれらの組合せであってよい。一部の実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンであってよい。

式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物を生成する方法は、任意の適切な反応条件下で実施され得る。例えば、第１の反応混合物は、任意の適切な温度、例えば室温未満、室温、または室温超であってよいが、それらに限定されない。一部の実施形態では、第１の反応混合物の温度は、約−２０℃〜約１００℃、または約０℃〜約５０℃、または約１０℃〜約３０℃であってよい。一部の実施形態では、第１の反応混合物の温度は、約２０℃であってよい。一部の実施形態では、第１の反応混合物の温度は、約０℃〜約１００℃、または約２５℃〜約１００℃、または約５０℃〜約７５℃であってよい。一部の実施形態では、第１の反応混合物の温度は、約６０℃であってよい。

式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物を生成する方法は、任意の適切な反応時間にわたって実施され得る。例えば、反応時間は、数分、数時間または数日であってよい。一部の実施形態では、反応時間は、数時間、例えば終夜であってよい。第１の反応混合物はまた、任意の適切な圧力であってよい。例えば、第１の反応混合物は、大気圧未満、およそ大気圧、または大気圧超であってよい。一部の実施形態では、第１の反応混合物は、およそ大気圧であってよい。

本発明の方法は、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物を、任意の適切な収率で調製することができる。例えば、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物の収率は、式Ｖ、ＶａもしくはＶｂの化合物から少なくとも約１０％、または式Ｖ、ＶａもしくはＶｂの化合物から少なくとも約１５％、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、もしくは少なくとも約７５％であり得る。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの収率は、式Ｖ、ＶａまたはＶｂの化合物から少なくとも２５％であり得る。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの収率は、式Ｖ、ＶａまたはＶｂの化合物から少なくとも５０％であり得る。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの収率は、式Ｖ、ＶａまたはＶｂの化合物から少なくとも７５％であり得る。

本発明の方法は、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物を、任意の適切な収率で調製することができる。例えば、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物の収率は、式ＶＩ、ＶＩａもしくはＶＩｂの化合物から少なくとも約１０％、または式ＶＩ、ＶＩａもしくはＶＩｂの化合物から少なくとも約１５％、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、もしくは少なくとも約７５％であり得る。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの収率は、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂの化合物から少なくとも２５％であり得る。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの収率は、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂの化合物から少なくとも５０％であり得る。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの収率は、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂの化合物から少なくとも７５％であり得る。
ＶＩ．式ＩＩＩのシュウ酸塩形態および調製方法

式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物は、任意の適切な形態であってよい。例えば、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物は、中性形態または塩形態であってよい。式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物の適切な塩形態には、無機酸付加塩、例えば塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩、および硝酸塩；有機酸付加塩、例えば酢酸塩、シュウ酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびアスコルビン酸塩；酸性アミノ酸との塩、例えばアスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩が含まれるが、それらに限定されない。塩は、ある場合には、水和物またはエタノール溶媒和物であってよい。

一部の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物は、塩であってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物は、ビス−シュウ酸塩：

であってよい。一部の実施形態では、本発明は、構造：

を有する化合物を提供する。

式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物の塩形態は、任意の適切な方法によって調製することができる。一部の実施形態では、本発明は、構造：

式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物のビス−オキサレート形態は、任意の適切な溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水、またはそれらの組合せ中で調製することができる。一部の実施形態では、溶媒は、エタノールおよび水であってよい。
ＶＩＩ．式ＩＩの化合物を調製する方法

本発明はまた、式ＩＩの化合物である４−アミノ−５−ニトロ−２，６−置換ピリミジンを生成する方法を提供する。該方法は、アミンをピリミジンに付加し、クロロ基を置き換えるステップを含む。クロロ置換ピリミジンは、４，６−ジヒドロキシピリミジンから、５位のニトロ基を置換した後、ジヒドロキシ基をクロロ基に変換することによって調製することができる。

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ：

の化合物を調製する方法であって、アンモニア、第１の非求核性塩基、および式ＩＩｂ：

の化合物の第１の反応混合物を、式ＩＩの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。式ＩＩおよびＩＩｂのＲ^１、Ｌ^１およびＬＧ基は、前述の通りである。

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩａの化合物を調製する方法であって、アンモニア、第１の非求核性塩基、および構造：

を有する式ＩＩｂの化合物の第１の反応混合物を、式ＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、式中、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであってよく、ＬＧは脱離基であり、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＯＳＯ_２Ｒ^１３であってよく、Ｒ^１３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルまたはアリールであってよく、アリール基は、それぞれ独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、またはＮＯ_２であってよい１〜３個のＲ^１３ａ基で置換されていてよい、方法を提供する。

式ＩＩまたはＩＩａの化合物を調製する方法に適した第１の非求核性塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンが含まれるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、第１の非求核性塩基は、トリエチルアミンであってよい。

式ＩＩまたはＩＩａの化合物を調製する方法は、式ＩＩｂの化合物を調製する追加のステップを含むことができる。一部の実施形態では、式ＩＩまたはＩＩａの化合物を調製する方法は、第１の反応混合物を形成するステップの前に、ニトロ化剤および式ＩＩｃ：

の化合物の反応混合物を、式ＩＩｄ：

の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含むことができる。該方法はまた、塩素化剤、第２の非求核性塩基および式ＩＩｄの化合物の反応混合物を、構造：

を有する式ＩＩｂの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含むことができる。

ニトロ化剤は、ピリミジン環の５位をニトロ化するのに適した任意の薬剤を含むことができる。代表的なニトロ化（ntiration）剤には、硝酸が含まれるが、それに限定されない。一部の実施形態では、ニトロ化剤は、硝酸であってよい。

塩素化剤には、式ＩＩｃのヒドロキシ基をクロロ基で置き換えるのに適した任意の薬剤が含まれ得る。代表的な塩素化剤には、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリルおよび塩化スルフリルが含まれるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、塩素化剤は、オキシ塩化リンであってよい。

第２の非求核性塩基は、式ＩＩまたはＩＩａの化合物を調製するために使用される非求核性塩基と同じであっても、異なっていてもよい。一部の実施形態では、第２の非求核性塩基は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンであってよい。

ニトロ化剤、第１の非求核性塩基、塩素化剤および第２の非求核性塩基の任意の組合せを、式ＩＩまたはＩＩａの化合物を調製する方法において使用することができる。一部の実施形態では、塩素化剤は、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリルおよび塩化スルフリルから選択することができ、第２の非求核性塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンから選択することができる。一部の実施形態では、第１の非求核性塩基は、トリエチルアミンであってよく、ニトロ化剤は、硝酸であってよく、塩素化剤は、オキシ塩化リンであってよく、第２の非求核性塩基は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンであってよい。

一部の実施形態では、式ＩＩａの化合物を調製する方法は、硝酸、酢酸、および式ＩＩｃ：

の化合物の反応混合物を、式ＩＩｄ：

の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含むことができる。該方法はまた、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、および式ＩＩｄの化合物の反応混合物を、構造：

を有する式ＩＩｂの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含むことができる。該方法はまた、アンモニア、トリエチルアミン、および式ＩＩｂの化合物を含む第１の反応混合物を、式ＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含むことができる。

式ＩＩの化合物を生成する方法は、任意の適切な溶媒、例えばイソプロパノール、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、トルエン、ジメチルアセトアミド、水、酢酸、またはそれらの組合せを使用して実施され得る。一部の実施形態では、溶媒は、酢酸であってよい。一部の実施形態では、溶媒は、メタノールおよびテトラヒドロフランであってよい。

式ＩＩまたはＩＩａの化合物を生成する方法は、任意の適切な反応条件下で実施され得る。例えば、第１の反応混合物は、任意の適切な温度、例えば室温未満、室温、または室温超であってよいが、それらに限定されない。一部の実施形態では、第１の反応混合物の温度は、約−５０℃〜約１００℃、または約−５０℃〜約５０℃、または約−５０℃〜約０℃、または約０℃〜約５０℃、または約１０℃〜約３０℃であってよい。一部の実施形態では、第１の反応混合物の温度は、約−２０℃であってよい。一部の実施形態では、第１の反応混合物の温度は、約２０℃であってよい。

式ＩＩまたはＩＩａの化合物を生成する方法は、任意の適切な反応時間にわたって実施され得る。例えば、反応時間は、数分、数時間または数日であってよい。一部の実施形態では、反応時間は、数時間、例えば終夜であってよい。第１の反応混合物はまた、任意の適切な圧力であってよい。例えば、第１の反応混合物は、大気圧未満、およそ大気圧、または大気圧超であってよい。一部の実施形態では、第１の反応混合物は、およそ大気圧であってよい。
ＶＩＩＩ．式ＩＩｅの化合物

本発明は、式ＩＩｅ：

［式中、式ＩＩｅのＲ^１は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであってよい。式ＩＩｅのＬＧは、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＯＳＯ_２Ｒ^１３であってよい脱離基であってよく、Ｒ^１３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルまたはアリールであってよく、アリール基は、それぞれ独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、またはＮＯ_２であってよい１〜３個のＲ^１３ａ基で置換されていてよい。式ＩＩｅのＲ^１２基は、ハロゲン、−ＯＲ^１２ａおよび−Ｎ（Ｒ^１２ａ）_２から選択することができ、各Ｒ^１２ａは、独立に、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであってよい。式ＩＩｅの下付き文字ｘは、１または２であってよい。またＲ^１２が−ＮＨ_２であり、下付き文字ｘが２である場合、ＬＧはハロゲンである］
の化合物を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩｅの化合物を提供し、ここで式ＩＩｅのＲ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであってよく、ＬＧは、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−トシレートから選択される脱離基であり、Ｒ^１２は、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ_２であってよく、下付き文字ｘは、１または２であってよく、ただし、Ｒ^１２が−ＮＨ_２であり、下付き文字ｘが２である場合、ＬＧはハロゲンであってよい。

一部の実施形態では、式ＩＩｅのＲ^１は、アルキルであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩｅのＲ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩｅのＲ^１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩｅのＲ^１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはｎ−ブチルであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩｅのＲ^１は、ｎ−ブチルであってよい。

一部の実施形態では、Ｒ^１３は、メチル、トリフルオロメチルまたはフェニルであってよく、フェニルは、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモまたはＮＯ_２であってよい１個のＲ^１３ａ基で置換されていてよい。

一部の実施形態では、式ＩＩｅのＲ^１２は、クロロ、−ＯＨまたは−ＮＨ_２であってよい。一部の実施形態では、式ＩＩｅのＲ^１２は、−ＮＨ_２であってよい。

一部の実施形態では、式ＩＩｅの脱離基ＬＧは、クロロまたは−ＯＨであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩｅの脱離基ＬＧは、クロロであってよい。

一部の実施形態では、下付き文字ｘは、１または２であってよい。一部の実施形態では、下付き文字ｘは、１であってよい。一部の実施形態では、下付き文字ｘは、２であってよい。

一部の実施形態では、Ｒ^１は、ｎ−ブチルであってよく、Ｒ^１２は、クロロ、−ＯＨまたは−ＮＨ_２であってよく、ＬＧは、クロロまたは−ＯＨであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩｅの化合物は、

から選択することができる。一部の実施形態では、式ＩＩｅの化合物は、構造：

を有する。

式ＩＩｅの化合物には、その異性体、塩、水和物、およびプロドラッグ形態が含まれる。

ＩＸ．実施例
（実施例１）
２−ｎ−ブトキシ−６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミンの調製
２−ｎ−ブトキシ−６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミンの調製を記載する。

ｎ−ブチルカルバミデート塩酸塩の調製

フラスコにｎ−ブタノール（２５０ｍＬ）を充填し、塩化アセチル（２０．６ｇ、２６２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、溶液の内部温度を約３０℃未満に維持する速度でゆっくり充填した。添加が完了した後、溶液をおよそ１５分間撹拌した。その溶液に、シアナミド（１０ｇ、２３８ｍｍｏｌ、１．０当量）をｎ−ブタノール溶液（２５０ｍＬ）として、スラリーの内部温度を約４０℃未満に維持する速度でゆっくり充填した。添加が完了したら、内容物温度を約４０℃に調整し、反応が完了するまで（典型的な反応時間は約１６〜２４時間）維持した。混合物を減圧下で濃縮して、ｎ−ブチルカルバミデート塩酸塩を得た。
２−ｎ−ブトキシピリミジン−４，６−ジオールの調製

ｎ−ブチルカルバミデート塩酸塩（１．３６ｋｇ）をメタノール（７Ｌ）に溶解させ、約−５℃に冷却した。メタノール中ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ４．９Ｌ中９８％ＮａＯＭｅ１．４４ｋｇ）を、内部温度を約０℃未満に維持する速度で溶液にゆっくり充填した。ナトリウムメトキシドの添加が完了したら、マロン酸メチル（１．１８ｋｇ）を添加した。得られた反応混合物を、反応が完了するまで約２０℃で撹拌した。完了したら、溶液を濃縮し、ｐＨをｐＨ４〜５に調整した。得られた沈殿物を濾過して、２−ｎ−ブトキシピリミジン−４，６−ジオールを得た。
２−ｎ−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４，６−ジオールの調製

２−ｎ−ブトキシピリミジン−４，６−ジオール（８５０ｇ）を、発煙ＨＮＯ_３（２．１ｋｇ）および酢酸（４Ｌ）の予め混合した溶液に、約０〜１０℃で添加した。溶液を周囲温度で終夜撹拌した。得られた混合物を水（４Ｌ）に添加し、それをジクロロメタン（４Ｌ）で抽出した。有機相を濃縮し、トルエンと共蒸発させて、２−ｎ−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４，６−ジオールを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.08 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.58 (tt, J = 7.1, 7.3 Hz, 2H), 1.35 (tq, J = 7.5, 7.5 Hz), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
２−ｎ−ブトキシ−４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジンの調製

反応器に、２−ｎ−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４，６−ジオール（７００ｇ）を充填した後、ＰＯＣｌ_３（２．５Ｌ）を充填した。混合物を約４０℃に加熱し、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（１．２Ｌ）をゆっくり添加した。添加が完了したら、さらに３時間にわたって内部温度を約６０℃に調整した。反応が完了したとみなされたら、温度を約２０℃に調整した。得られた溶液を、水（１０Ｌ）にゆっくり添加した。混合物をジクロロメタン（５Ｌ）で抽出し、減圧下で濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルパッドを通過させ、酢酸エチルおよびヘプタンで溶出して、２−ｎ−ブトキシ−４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジンを得た。２−ｎ−ブトキシ−４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジンの精製試料は、以下のスペクトルを有する。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.81 (tt, J = 7.1, 7.3 Hz, 2H), 1.49 (tq, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
２−ｎ−ブトキシ−６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミンの調製

ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ_３（１８０ｍＬ）を、２−ｎ−ブトキシ−４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（３３９ｇ、１．２モル）とＥｔ_３Ｎ（２４０ｍＬ）のＴＨＦ（１．５Ｌ）溶液に約−２０℃で滴下添加した。混合物をこの温度で約２時間撹拌し、次にＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ_３２０ｍＬをさらに添加し、約１時間撹拌した。この溶液に、水５００ｍＬおよびＭＴＢＥ５００ｍｌを添加した。層を分離し、水層をＭＴＢＥ５００ｍＬで抽出した後、１ＮのＨＣｌおよび５０％ＮａＨ_２ＰＯ_３で洗浄して、ＭＴＢＥ溶液を得た。溶液を濃縮し、次にＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：４）１．５リットルから結晶化させて、２−ｎ−ブトキシ−６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミンを得た。２−ｎ−ブトキシ−６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミンの精製試料は、以下のスペクトルを有する。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.35 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.75 (tt, J = 7.0, 7.2 Hz, 2H), 1.46 (tq, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
（実施例２）
エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−シュウ酸塩の調製

エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−シュウ酸塩の調製を記載する。

３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリルの調製

水素化ホウ素ナトリウム（６．２ｋｇ）およびジクロロメタン（２８５ｋｇ）を合わせた。内容物温度を、約０℃に調整し、酢酸（２９ｋｇ）を約２時間かけてゆっくり充填した。混合物を、約０℃で２時間かき混ぜ、次に約２０℃に温めた。

第２の反応容器中、３−シアノベンズアルデヒド（１４ｋｇ）、ジクロロメタン（５２ｋｇ）およびピロリジン（７．８ｋｇ）を合わせ、得られた混合物を約２０℃でかき混ぜた。この混合物に、水素化ホウ素ナトリウム／ジクロロメタン混合物を約２０℃で約２時間かけてゆっくり充填した。添加が完了した後、混合物を約２０℃で約１２時間かき混ぜた。反応が完了したとみなされたら、水酸化ナトリウム水溶液（１０５ｋｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加した。相を分離し、水相をジクロロメタン（５３ｋｇ）で３回抽出した。水（７１ｋｇ）を、合わせた有機相に添加し、ｐＨを、ＨＣｌ水溶液（７１ｋｇ、２Ｍ）を添加することによって約２に調整した。相を分離し、有機相をＨＣｌ水溶液（４４ｋｇ、１Ｍ）で抽出した。合わせた水相のｐＨを、水酸化ナトリウム水溶液（６２ｋｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加することによって１２に調整した。水相をジクロロメタン（６２ｋｇ）で３回抽出した。有機相を、水（１４ｋｇ）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。テトラヒドロフラン（２０ｋｇ）を充填し、濃縮して、３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリルを得た。３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリルの精製試料は、以下のスペクトルを有する。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.64-7.40 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 2.50 (s, 4H), 1.80 (s, 4H).
（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）メタンアミンの調製

Ｒｅｄ−Ａｌ（トルエン中６５ｗｔ％、６．８ｋｇ、５５当量）のトルエン（３Ｌ）溶液を、約０℃に冷却した。この溶液に、内部温度を約５℃未満に維持しながら、３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル（８１０ｇ）のトルエン（８Ｌ）溶液を添加した。添加が完了したら、溶液を、約０℃で約１時間かき混ぜ、次に約２０℃に温め、約１６時間かき混ぜた。

かき混ぜ期間が終了した時に、反応内容物を、冷却した（約０℃）水酸化カリウム水溶液（２５体積、２０Ｌ）に、内部温度を約５℃未満に維持する速度で添加した。添加が完了したら、内容物を約２０℃に温めた。相を分離し、水相をトルエン（８Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を減圧下で濃縮して、（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）メタンアミンを得た。（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）メタンアミンの精製試料は、以下のスペクトルを有する。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.19-7.28 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.51 (s, 4H), 1.78 (s, 4H), 1.65 (br s, 2H).
エチルＮ−［３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル］グリシネートの調製

テトラヒドロフラン（１３０ｋｇ）を、約２０℃で（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）メタンアミン（１５．１ｋｇ）およびトリエチルアミン（１０．５ｋｇ）と合わせた。次に、ブロモ酢酸エチル（１３．９ｋｇ）を反応内容物に約２時間かけて充填し、得られた混合物を、反応が完了したとみなされるまで約２０℃でかき混ぜた。水（５２０ｋｇ）を反応混合物に充填した後、酢酸エチル（１３５ｋｇ）を充填した。相を分離し、水相を酢酸エチル（１３５ｋｇ）で２回抽出した。合わせた有機相を、水（７５ｋｇ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。得られた油を、メチル（methy）−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで再構成し、シリカゲル（４ｋｇ）で処理した。スラリーを濾過し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｋｇ）で洗浄した。

濾液を濃縮し、得られた泡状物質を、エタノール（３１２Ｌ）および水（１６Ｌ）で再構成した。混合物を約７０℃に加熱した。エタノール（４０ｋｇ）に溶解させたシュウ酸（１１．４ｋｇ）の溶液を、ゆっくり添加した。得られたスラリーを、約６０℃に加熱し、約２時間かき混ぜた。スラリーを、約４時間かけて約−５℃にゆっくり冷却した。スラリーを濾過し、固体をエタノール（５０ｋｇ）で洗浄した。固体を、真空オーブン中で乾燥させて、エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレートを得た。エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレートの精製試料は、以下のスペクトルを有する。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.43-7.56 (m, 4H), 4.27 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 2.98-3.16 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
（実施例３）
エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレートの調製

エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレートの調製を記載する。

（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）メタンアミン（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（７．５ｍＬ）に溶解させた。グリオキサル酸エチル（５４０ｍｇ、２．９モル、トルエン中約５０重量％溶液）を添加した後、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。完了したとみなされたら、反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）でクエンチした。相を分離し、有機相を濃縮した。シュウ酸塩を、前述と同様に調製した。エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレートの精製試料は、前述のものと同じ^１ＨＮＭＲを有する。
（実施例４）
エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレートの調製

エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレートの調製を記載する。
１−（３−ブロモベンジル）ピロリジンの調製

３−ブロモベンズアルデヒド（３５０ｇ、１．８３ｍｏｌ）のエタノール（１．９Ｌ）溶液を、約１５℃に冷却し、反応内容物の温度を約２５℃未満に維持しながら、ピロリジン（１３５ｇ、１．９０ｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で約２時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、エタノール（１．４Ｌ）で希釈した。

別個の丸底フラスコに、エタノール（９６０ｍＬ）を充填した。水素化ホウ素ナトリウム（９６ｇ、２．５ｍｏｌ）を、温度を約１５℃に維持しながら約３０分かけて少しずつ充填した。最初に調製したエタノール溶液を、温度を約３５℃未満に維持しながら添加漏斗によって３０分かけて第２のエタノール溶液に添加した。添加が完了したら、反応が完了したとみなされるまで混合物を室温で撹拌した。反応混合物を約０℃に冷却し、温度を約２５℃未満に維持しながら、水（８００ｍＬ）を３０分かけて添加することによってクエンチした。ＨＣｌ水溶液（１．５Ｌ）を、温度を約３５℃未満に維持しながら３０分かけて添加した。混合物を、添加後約１０分間、室温で激しく撹拌した。混合物を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２Ｌ）で抽出し、次に酸性水層を、ＮａＯＨ水溶液（７８０ｍＬ）を添加することによって塩基性にした。得られた水層を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、トルエンと共蒸発させた。溶液を、炭酸カリウム（８０ｇ、３２５メッシュ）で処理し、スラリーを濾過し、ケーキをトルエン（３００ｍＬ）ですすぎ、濃縮して、１−（３−ブロモベンジル）ピロリジンを得た。（１−（３−ブロモベンジル）ピロリジン）の精製試料は、以下のスペクトルを有する。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.1-7.5 (m, 4H), 3.6 (s, 2H), 2.4-2.6 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 4H).
３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアルデヒドの調製

テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）を、丸底フラスコに充填し、約５℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１．９Ｍ、２１５ｍＬ、４０６ｍｍｏｌ）を、温度を約１５℃未満に維持しながら、約１０分かけて添加した。添加が完了した後、溶液を約−１０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５Ｍ、５４２ｍＬ、８１２ｍｍｏｌ）を約３０分かけて添加した。得られた溶液を約０℃で約４５分間撹拌し、次に約−１０℃に冷却した。１−（３−ブロモベンジル）ピロリジン（１６７ｇ、８８重量％、６１１ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）溶液を、温度を約−１０℃〜−１５℃に維持しながら２５分かけて添加した。添加が完了したら、反応が完了したとみなされるまで、混合物を約−１０℃〜−１５℃で撹拌した。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４５ｍＬ、１．８８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を、反応混合物に、約−１０℃〜−１５℃で約２０分かけて添加した。混合物を、約−５℃〜０℃で約１時間撹拌した。反応が完了したとみなされたら、混合物を約−１０℃に冷却し、激しく撹拌しながら水（１Ｌ）を２０分かけて温度を約０℃〜１０℃未満に維持しながらゆっくり添加することによって反応をクエンチした。混合物を室温に温め、底部の水層を廃棄した。有機層を、２ＭのＨ_３ＰＯ_４で２回（６５０ｍＬ×１および１５０ｍＬ×１）抽出した。これらの水層を合わせ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）に充填した。混合物を、かき混ぜながら約１０℃に冷却した。３ＮのＮａＯＨ（約５５０ｍＬ）を温度を約２５℃未満に維持しながらゆっくり添加することによって水層を塩基性にした。混合物を濾過し、固体をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層を水（４００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層（約９６０ｍＬ）を濃縮し、トルエンと共蒸発させて、生成物３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアルデヒドを得た。３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアルデヒドの精製試料は、以下のスペクトルを有する。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.0 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 3.7 (s, 2H), 2.4-2.6 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 4H).
エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレートの調製

丸底フラスコに、ジクロロエタン（１．２Ｌ）、３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアルデヒド（１１８ｇ、約７０重量％、４２３ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（１１８ｇ、８４５ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を、室温で約１０分間かき混ぜ、次にトリエチルアミン（１１８ｍＬ、８４５ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（無水粉末、３２０ｇ）を添加した。反応混合物を約３５℃で約２時間撹拌した。

混合物を、無水硫酸マグネシウム（１００ｇ）を含有する漏斗を介して濾過した。濾過ケーキをジクロロエタン（２００ｍＬ×２）ですすいだ。合わせた濾液をおよそ２００ｍＬまで濃縮し、ジクロロエタン（１Ｌ）で希釈した。得られた溶液を約１０℃に冷却した。（トリアセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム（１１６ｇ、５５０ｍｍｏｌ）を、５回に分けて２０分かけて添加した。温度を約−１０℃に調整し、反応混合物に酢酸（１２０ｍＬ、２．１ｍｏｌ）を、温度を約０℃未満に維持しながら約２０分かけて添加した。添加が完了した後、反応が完了したとみなされるまで、反応混合物を約１時間かけて室温に温めた。混合物を約−１０℃に冷却し、激しく撹拌しながら水（２００ｍＬ）を１５分かけてゆっくり温度を約１０℃未満に維持しながら添加することによってクエンチした。添加が完了したら、混合物を室温に温めた。ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）を、約３のｐＨが達成されるまで混合物に添加した。層を分離し、ジクロロエタン層を０．３ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた酸性水層を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６００ｍＬ）と合わせ、約１０℃に冷却した。ｐＨが９〜１０になるまで、５０％ｗ／ｗＮａＯＨ溶液（約２５０ｍＬ）を、温度を約２５℃未満に維持しながら激しく撹拌しながら約２０分かけて添加した。相を分離し、有機層を水（２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をエタノール（１．８Ｌ）に溶解させた。シュウ酸（６６ｇ、７３０ｍｍｏｌ、２．１当量）のエタノール（５００ｍＬ）溶液を、室温で撹拌しながら約１時間かけてゆっくり添加した。得られたスラリーを、約６０℃に加熱し、約２時間かき混ぜた。スラリーを、約４時間かけて約−５℃にゆっくり冷却した。スラリーを濾過し、固体をエタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。固体を、真空オーブン中で乾燥させて、生成物を得た。エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレートの精製試料は、以下のスペクトルを有する。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.43-7.56 (m, 4H), 4.27 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 2.98-3.16 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
（実施例５）
エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレートの調製

エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレートの調製を記載する。
３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアルデヒドの調製

３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、フラスコに充填し、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解させた。溶液を約−７８℃に冷却し、水素化ジ−イソブチルアルミニウム（１．５ｍＬ、トルエン中１Ｍ）をゆっくり添加した。反応物を約−７８℃で１時間撹拌し、次に室温に温め、終夜撹拌した。反応を、飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンに抽出した。有機層を濃縮し、次にシリカゲルによりクロマトグラフ処理し、ジクロロメタンおよびメタノールで溶出して、所望のアルデヒドを得た。精製試料は、以下のスペクトルを有する。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.0 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 3.7 (s, 2H), 2.4-2.6 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 4H).
エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレートの調製

標題化合物を、前述の通り調製した。
（実施例６）
４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンの調製

４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンの調製を記載する。

エチル２−（（６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）アセテート塩酸塩の調製

フラスコに、２−ブトキシ−６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン（３００ｇ、１．０当量）、エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレート（５５５ｇ、１．０当量）および酢酸エチル（６Ｌ）を充填した。混合物をかき混ぜ、約０℃に冷却した。トリエチルアミン（６１６ｇ、５．０当量）を、ゆっくり添加し、内部温度を約０℃に維持した。混合物を室温に温め、反応物が完了したとみなされるまでかき混ぜた。次に、反応を、炭酸カリウム水溶液（１０ｗ／ｗ％、６Ｌ）でクエンチした。相を分離し、水相を酢酸エチル（６Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、酢酸エチル（６Ｌ）で再構成した。エタノール（６００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温でかき混ぜた。濃ＨＣｌ（１０２ｍＬ、１．０当量）を、反応混合物にゆっくり添加した。得られたスラリーを、約２０℃で約１６時間かき混ぜた。固体を濾過によって収集し、酢酸エチル／エタノール（６００ｍＬ、９／１ｖ／ｖ）で洗浄した。生成物を、真空下で乾燥させて、エチル２−（（６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）アセテート塩酸塩（５０４ｇ、収率７９％）を得た。エチル２−（（６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）アセテート塩酸塩の精製試料は、以下のスペクトルを有する。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.71 (br s, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30-7.43 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.05-4.25 (m, 8H), 3.50-3.66 (m, 2H), 2.71-2.94 (m, 2H), 2.10-2.31 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 2H), 1.32-1.46 (m, 2H), 1.21-1.29 (m, 3H), 0.85-0.98 (m, 3H).
４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンの調製

フラスコに、エチル２−（（６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）アセテート塩酸塩（４５１ｇ、１．０当量）、酢酸（９００ｍＬ、１８当量）および水（１．７Ｌ）を充填した。溶液を、約２０℃で約１５分間かき混ぜた。亜鉛（１９６ｇ、３．５当量）を、内部温度を約４０℃未満に維持しながら、数回に分けて充填した。亜鉛の添加が完了した後、混合物を約２０℃で約１６時間撹拌した。反応が完了したとみなされたら、混合物を濾過し、固体を水（５５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、炭酸ナトリウム水溶液（１１Ｌ、２０％ｗ／ｗ）を入れたフラスコにゆっくり移し、得られたスラリーを室温で約２時間かき混ぜた。固体を濾過によって収集し、水（１０Ｌ）およびメタノール（２．５Ｌ）で洗浄した。固体をフラスコに移し、メタノールおよびジクロロメタンの溶液（１３Ｌ、１／２ｖ／ｖ）に溶解させた。溶液を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、メタノールで摩砕して、４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンを得た。生成物の精製試料は、以下のスペクトルを有する。¹H NMR (400 MHz, 99:1, CD₃OD:CD₃CO₂D) δ 7.51-7.40 (m, 4H), 4.82 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.24-3.34 (m, 4H), 2.06 (tt, J = 3.5, 3.5 Hz, 4H), 1.67 (tt, J = 7.1, 7.3 Hz, 2H), 1.42 (tq, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4, 3H).
（実施例７）６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−オールの調製

６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−オールの調製を記載する。

６−アミノ−２−ブトキシピリミジン−４−オールの調製

反応器に、ｎ−ＢｕＯＨ中２０％のｎ−ＢｕＯＮａ（１９．２ｇ、４０ｍｍｏｌ、２当量）を充填した。ｎ−ブチルカルバミデート塩酸塩（３．０５ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した後、シアノ酢酸ｎ−ブチル（２．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を約８０℃に加熱した。約３時間後、追加量のｎ−ＢｕＯＨ中２０％のｎ−ＢｕＯＮａ（９．５ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を約８０℃で約９時間撹拌した。反応物を約２０℃に冷却し、ＡｃＯＨ（２当量、２．４ｇ）でクエンチし、水とＭｅＴＨＦとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、オレンジ色の固体を得た。シリカゲル（９５／５ｖ／ｖＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−オールを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.30 (s, 2H), 6.29 (s, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.16 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.87 (s, 1H), 1.58 (tt, J = 6.7, 6.7 Hz, 2H), 1.32 (dq, J = 7.4, 6.7 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロソピリミジン−４−オールの調製

フラスコに、６−アミノ−２−ブトキシピリミジン−４−オール（０．４２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（４ｍＬ）を充填した。得られた懸濁液を約２２℃で撹拌し、固体亜硝酸ナトリウム（０．１６ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１当量）を添加すると、反応混合物が紫色に変化し、２分間かけて約２６℃にわずかに発熱した。約１時間後、反応混合物を濃縮し、ＭｅＴＨＦと水との間で分配した。水層を、１ＭのＮａＨＳＯ_４で約ｐＨ１の酸性にし、層を分離した。水層をＭｅＴＨＦで２回抽出し、有機物を合わせ、濃縮した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 5.23 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.68 (tt, J = 7.4, 6.6 Hz, 2H), 1.47 - 1.28 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロソピリミジン−４−オールの代替調製

ジャケット付き反応器に、ｎ−ＢｕＯＨ中２０％のｎ−ＢｕＯＮａ（１４．４ｇ、３０ｍｍｏｌ、３当量）を充填した。Ｏ−（ｎ−ブチル）イソウロニウム（isouronuim）トシレート（２．９ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した後、エチルシアノグリオキシレート２−オキシム（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を約４０℃に約２２時間加熱した。反応を、ＡｃＯＨ（２当量）でクエンチし、ＥｔＯＡｃと希薄ブラインとの間で分配した。有機層を水で４回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル（９５／５ｖ／ｖＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロソピリミジン−４−オールを得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 5.23 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.68 (tt, J = 7.4, 6.6 Hz, 2H), 1.47 - 1.28 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−オールの調製

６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロソピリミジン−４−オール（４００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を合わせ、約５℃に冷却した。３０％過酸化水素（０．４２ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加し、次に約１時間撹拌した。反応は、従来の方法では不完全とみなされたので、追加量の３０％過酸化水素（０．２５ｍＬ）を添加し、反応物を約３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＴＨＦと１ＭのＮａＯＡｃとの間で分配した。シリカゲル（９５／５ｖ／ｖＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−オールを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.04 (s, 1H), 8.74-8.80 (m, 2H), 4.33 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.66 (tt, J = 7.1, 7.2 Hz, 2H), 1.37 (tq, J = 7.4, 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
（実施例８）
エチル２−（（６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）アセテートの調製

フラスコに、６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−オール（０．２８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）およびアセトニトリル（４ｍＬ）を充填した。２，４，６−コリジン（０．６５ｍＬ、４当量）を添加した後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．２３ｇ、１当量）を添加した。反応混合物を約６０℃で約６時間撹拌した後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．０６ｇ、０．２５当量）をさらに充填した。約６０℃でさらに１時間後、エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−シュウ酸塩（０．５６ｇ、１当量）を添加し、反応混合物を周囲温度に冷却し、約１５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＴＨＦで希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（９５／５ｖ／ｖＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、生成物を得た。ＮＭＲは、ＷＯ２０１０／０７７６１３に既に記載のものと一致する。
（実施例９）
エチル２−（（６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）アセテートの調製

この化合物を、図８に示したスキームに従って調製した。

４−（ブロモメチル）−ベンズアルデヒドの調製。４−（ブロモメチル）−ベンゾニトリル（１８．５０ｇ、９４．４ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（１８５ｍＬ）溶液に、約９０分かけて０℃でＤｉｂａｌ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ、７８．７ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。添加が完了したら、反応物をさらに９０分間撹拌した。次に、１．０ＭのＨＣｌ水溶液（４６２．５ｍＬ、４６２．５ｍｍｏｌ）を注意深く添加し、反応物を１５分間撹拌した。有機相を収集し、水相を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。すべての有機抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−（ブロモメチル）−ベンズアルデヒドを得、それを次のステップで直接使用した。

４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアルデヒドの調製。Ｋ_２ＣＯ_３（３５．４ｇ、２５７ｍｍｏｌ、３当量）の無水エタノール（１５０ｍＬ）懸濁液を、ピロリジン（６．１２ｇ、８５ｍｍｏｌ、１当量）で処理した。その混合物に、４−（ブロモメチル）−ベンズアルデヒド（１７ｇ、８５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を約６５℃で約１時間加熱した。反応物を冷却し、濾過した。ケーキをエタノールで洗浄した。濾液を濃縮して残留物を得、それをＤＣＭ（５００ｍＬ）と２％ｗ／ｖＮａＨＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ）との間で分配した。有機相を収集し、水層をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（ピロリジン−１−イルメチル）−ベンズアルデヒドを得た。

エチルＮ−（４−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートの調製。グリシンエチルエステル塩酸塩（２７０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、３当量）、４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアルデヒド（１２２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１当量）、および１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）を、周囲温度においてＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２７４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２．６当量）で少しずつ処理した。約５分後、氷ＡｃＯＨ（７７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を周囲温度で約５分かけて滴下添加した。反応が完了したら、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ約８．０にクエンチした。クエンチした反応物を、周囲温度に温め、約３０分間撹拌した。二相系をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。

［（６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチル−ベンジル）−アミノ］−酢酸エチルエステルの調製。２−ブトキシ−６−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミン（０．２５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、約０℃でＥｔ_３Ｎ（０．３１ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加し、混合物を約１５〜２０分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中エチルＮ−（４−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネート（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を約５分かけて添加した。反応が完了するまで、反応混合物を周囲温度で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。

４−アミノ−２−ブトキシ−８−（４−ピロリジン−１−イルメチル−ベンジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ペリジン−６−オンの調製。［（６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチル−ベンジル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（０．２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ラネー−Ｎｉ（１００ｍｇ、湿潤）を添加した。混合物を脱気し、水素を満たした（３×）。混合物を、水素雰囲気下で周囲温度において終夜撹拌し、濾過し、濃縮して粗製生成物を得、それをＭｅＯＨ／酢酸エチル（１：１０ｖ／ｖ）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４１０、実測値４１１（Ｍ＋１）。ＮＭＲは、ＷＯ２０１０／０７７６１３に既に記載のものと一致する。
（実施例１０）
４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンの調製

フラスコに、２−ブトキシ−６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン（１２５ｇ、１．０当量）、エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレート（２３１ｇ、１．２５当量）および酢酸イソプロピル（２．５Ｌ）を充填した。混合物をかき混ぜ、約５℃に冷却した。トリエチルアミン（２５６ｇ、５．０当量）をゆっくり添加し、内部温度を約１０℃に維持した。混合物を室温に温め、反応が完了したとみなされるまでかき混ぜた。次に反応を、ブライン（１．５ｗ／ｗ％、１．５Ｌ）、ＮＨ_４ＯＨ（１２５ｇ）および水（０．７５Ｌ）でクエンチした。相を分離し、有機相を水（１Ｌ）で洗浄した。合わせた水相を、酢酸イソプロピル（１．２５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、体積約２．５Ｌまで濃縮した。新しい酢酸イソプロピル（１．５Ｌ）を添加し、得られた溶液を、体積約３．２Ｌまで濃縮した。イソプロピルアルコール（２５０ｍＬ）を２０℃で添加した。エチル２−（（６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）アセテート塩酸塩の種（３．７５ｇ）を添加した後、濃ＨＣｌ（４３ｍＬ、１．０当量）を反応混合物にゆっくり添加した。得られたスラリーを、約２０℃で約１６時間かき混ぜた。固体を濾過によって収集し、酢酸イソプロピル／イソプロパノール（６２５ｍＬ、９／１ｖ／ｖ）で洗浄した。生成物を真空下で乾燥させて、エチル２−（（６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）アセテート塩酸塩（２３９ｇ、収率９０％）を得た。エチル２−（（６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）アセテート塩酸塩の精製試料は、以下のスペクトルを有する。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.71 (br s, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30-7.43 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.05-4.25 (m, 8H), 3.50-3.66 (m, 2H), 2.71-2.94 (m, 2H), 2.10-2.31 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 2H), 1.32-1.46 (m, 2H), 1.21-1.29 (m, 3H), 0.85-0.98 (m, 3H).
４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンの調製

フラスコに、エチル２−（（６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）アセテート塩酸塩（２００ｇ、１．０当量）、水（７４０ｍＬ）および酢酸（３８２ｍＬ、１７．５当量）を充填した。溶液を、約２０℃で約１５分間かき混ぜた。別個のフラスコ中、亜鉛（８７．５ｇ、４当量）および水（４００ｍＬ）を混合し、第１のフラスコの溶液を、内部温度を約４０℃未満にするようにゆっくり添加した。添加が完了した後、第１のフラスコを水２５０ｍＬですすぎ、反応物に添加し、混合物を約２０℃で約１時間撹拌した。反応が完了したとみなされたら、混合物を濾過し、固体を水（４００ｍＬ）で洗浄した。水酸化アンモニウム（７７０ｍＬ）を、濾液にゆっくり添加し、得られたスラリーを約２０℃で約２時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、水（２×１Ｌ）、メタノール（１Ｌ）および酢酸イソプロピル（１Ｌ）で洗浄した。固体をフラスコに移し、メタノールおよびジクロロメタンの溶液（４．２Ｌ、１／２．２ｖ／ｖ）に溶解させた。溶液を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。精製した溶液を約１．３Ｌに濃縮した。メタノール（２．５Ｌ）を添加し、混合物を約１．３Ｌに濃縮した。追加分のメタノール（２．５Ｌ）を添加し、混合物を約１．３Ｌに濃縮した。得られたスラリーを、約２０℃で３時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、メタノール（２６０ｍＬ）および酢酸イソプロピル（２６０ｍＬ）で洗浄した。生成物を、真空下で乾燥させて、４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン（１１１ｇ、８５％）を得た。生成物の精製試料は、以下のスペクトルを有する。¹H NMR (400 MHz, 99:1, CD₃OD:CD₃CO₂D) δ 7.51-7.40 (m, 4H), 4.82 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.24-3.34 (m, 4H), 2.06 (tt, J = 3.5, 3.5 Hz, 4H), 1.67 (tt, J = 7.1, 7.3 Hz, 2H), 1.42 (tq, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4, 3H).

ここまで、明確な理解を得るために本発明を例示と実施例によっていくらか詳細に説明してきたが、当業者は、添付の特許請求の範囲内で、ある特定の変更および改変を加え得ることを理解している。さらに、本明細書に提示された各参考文献は、各参考文献が参照によって個々に組み込まれるのと同程度に、その全体が参照によって組み込まれる。本出願と本明細書に提示された参考文献との間に矛盾が生じる場合には、本出願が優先されるものとする。

Claims

以下：

の構造を有する式Ｉａの化合物を生成する方法であって、
（ａ）以下：

の構造を有する式ＩＩａの化合物、非求核性塩基、第１の溶媒、および以下：

の構造を有する式ＩＩＩａの化合物のビスシュウ酸塩を含む第１の反応混合物を、以下：

の構造を有する式ＩＶａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
（ｂ）前記式ＩＶａの化合物、第２の溶媒および還元剤を含む第２の反応混合物を、前記式Ｉａの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、方法。
前記非求核性塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
前記非求核性塩基が、トリエチルアミンである、請求項１に記載の方法。
前記非求核性塩基が、２，４，６−コリジンである、請求項１に記載の方法。
前記第１の溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
前記第１の溶媒が、酢酸エチルを含む、請求項１に記載の方法。
前記第１の溶媒が、酢酸イソプロピルを含む、請求項１に記載の方法。
前記第１の溶媒が、アセトニトリルを含む、請求項１に記載の方法。
ステップ（ｂ）の前に、
（ａ１）前記式ＩＶａの化合物および塩酸を含む反応混合物を形成して、前記式ＩＶａの化合物の一塩酸塩形態を形成するステップ
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
前記還元剤が、亜鉛、鉄、ラネーニッケル、硫化ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、硫化アンモニウム、炭素担持パラジウム、水素化アルミニウムリチウム、および水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
前記還元剤が、亜鉛である、請求項１に記載の方法。
前記還元剤が、ラネーニッケルである、請求項１に記載の方法。
前記第２の溶媒が、酢酸、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
前記第２の溶媒が、酢酸および水を含む、請求項１に記載の方法。
前記第２の反応混合物が、約１０℃〜約３０℃の温度で維持される、請求項１に記載の方法。
前記式Ｉａの化合物が、構造：

を有し、前記方法が、
（ａ）構造：

を有する前記式ＩＩａの化合物、トリエチルアミン、酢酸エチル、および構造：

を有する前記式ＩＩＩａの化合物のビスシュウ酸塩を含む前記第１の反応混合物を、構造：

を有する前記式ＩＶａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
（ａ１）前記式ＩＶａの化合物および塩酸を含む反応混合物を形成して、前記式ＩＶａの化合物の一塩酸塩形態を形成するステップと、
（ｂ）前記式ＩＶａの化合物の前記一塩酸塩形態、亜鉛、および酢酸を含む前記第２の反応混合物を、前記式Ｉａの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、請求項１に記載の方法。
前記式Ｉａの化合物が、構造：

を有し、前記方法が、
（ａ）構造：

を有する前記式ＩＩａの化合物、トリエチルアミン、酢酸イソプロピル、および構造

を有する前記式ＩＩＩａの化合物のビスシュウ酸塩を含む前記第１の反応混合物を、構造：

を有する前記式ＩＶａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
（ａ１）前記式ＩＶａの化合物および塩酸を含む反応混合物を形成して、前記式ＩＶａの化合物の一塩酸塩形態を形成するステップと、
（ｂ）前記式ＩＶａの化合物の前記一塩酸塩形態、亜鉛、および酢酸を含む前記第２の反応混合物を、前記式Ｉａの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、請求項１に記載の方法。