TW202043195A - 類鐸受體調節劑的製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供製備4-胺基-2-丁氧基-8-(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮及相關化合物的方法。

Description

類鐸受體調節劑的製備方法
本申請案主張於2014年9月16日提出之美國臨時申請號62/051,044之優先權，其整體於此併入以用於所有目的。
先天免疫系統提供身體對抗入侵病原體的第一道防線。在先天免疫的反應中，生殖系編碼受體辨識出入侵病原體，其之活化啟動導致誘發細胞激素表現之傳訊級聯反應。先天免疫系統受體具有廣泛的特異性，辨識在不同的病原體間為高度保守(highly conserved)的分子結構。這些受體的其中一族被稱為類鐸受體(Toll-like receptors, TLRs)，因為此受體與在果蠅(Drosophila)上被首度識別且命名的受體之同源性，並存在於像是巨噬細胞、樹突細胞及上皮細胞的細胞中。
在哺乳動物中至少有十種不同的TLRs。已經識別這些受體中某些的配位體及對應的傳訊級聯反應。舉例而言，TLR2係藉由細菌(例如大腸桿菌)的脂蛋白活化、TLR3係藉由雙股RNA活化、TLR4係藉由革蘭[氏]陰性菌(例如沙門桿菌及大腸桿菌)的脂多醣(例如LPS或內毒素)活化、TLR5係藉由活動性細菌(例如李斯特氏菌)的鞭毛蛋白活化、TLR-7辨識並對咪喹莫特(imiquimod)有反應，以及TLR9係藉由病原DNA的未甲基化CpG序列活化。這些受體的每一個的刺激導致轉錄因子NF-kB及其他傳訊分子的活化，傳訊分子涉及調節細胞激素的表現，包含那些編碼的腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)、介白素-1 (interleukin-1, IL-1)及某些趨化介素。TLR-7的促效劑為免疫刺激物且在活體內誘導內源性干擾素-α的產生。
有許多的疾病、失調及症狀與TLRs相關，使得使用TLR促效劑的療法被認為是有前景的，包含黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髓癌、過敏性鼻炎、氣喘、COPD、潰瘍性結腸炎、肝纖維化及像是HBV、黃病毒科(Flaviviridae )病毒、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流行性感冒病毒的病毒感染，但不限於此。
使用TLR促效劑的黃病毒科病毒感染之治療特別有前景。黃病毒科族的病毒包含至少三種可區別的屬，其包含瘟疫病毒屬(pestiviruses)、黃病毒屬(flaviviruses)及肝炎病毒屬(hepaciviruses) (Calisher,et al. , J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43)。雖然瘟疫病毒屬會引起像是牛病毒性下痢病毒(BVDV)、豬瘟病毒(CSFV，豬瘟)及羊邊境病病毒(BDV)之許多經濟上重要之動物疾病，但是瘟疫病毒屬於人體疾病上之重要性尚未被充分界定(Moennig,V., et al., Adv. Vir. Res. 1992,48,53-98)。黃病毒屬係為引起重要人體疾病像是登革熱和黃熱病之原因，而肝炎病毒屬引起人體感染C型肝炎病毒。由黃熱病毒科所引起之其他重要之病毒感染，包括由西尼羅(West Nile)病毒(WNV)、日本腦炎病毒(JEV)、蜱傳腦炎病毒、Junjin病毒、墨累山谷(Murray Valley)腦炎病毒、聖路易(St Louis)腦炎病毒、奧姆斯克出血熱病毒(Omsk hemorrhagic fever virus)及茲卡病毒(Zika virus)所引起之病毒感染。總而言之，來自黃病毒科病毒族的感染在全世界引起顯著的死亡率、罹病率及經濟損失。因此，有需要開發對黃病毒科病毒感染有效的治療方法。
C型肝炎病毒(HCV)係引起全球慢性肝臟疾病之主要原因(Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32: 98-112,2000)，因此現今之抗病毒研究主要聚焦於開發用於治療人體慢性HCV感染之改良方法(Di Besceglie, A.M. and Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Gordon, C. P. et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D. et al., Nat. Rev. Micro. 2007,5(6): 453-463)。許多HCV治療方法係於文獻Bymock et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11(2): 79-95(2000)中被回顧。存在有兩種主要的抗病毒化合物：利巴韋林(ribavirin)，一種核苷類似物以及干擾素-α(IFN)，其用於治療人體慢性HCV感染。單獨的利巴韋林不能有效地降低病毒RNA量，且具有顯著毒性並已知會誘發貧血。已報導IFN及利巴韋林的組合能有效地處理慢性C型肝炎(Scott, L. J., et al. Drugs 2002 , 62 , 507-556)，但是接受此治療方法之病患中少於一半的病患能顯現持續性功效。
HCV係由先天病毒感知機制所辨識，該機制會誘發快速的IFN反應(Dustin,et al., Annu. Rev. Immunol. 2007，25，71-99)。IFN的來源很可能至少係感染的肝細胞及尤其是漿樣樹突細胞(plasmacytoid dendritic cells，pDC)，其高度地表現TLR-7受體且分泌出大量的IFN。Horsmans等人(Hepatology，2005，42，724-731)證實，用TLR-7促效劑依沙妥瑞賓(isatoribine)進行每天一次的7天治療，會降低HCV感染病患的血漿中病毒濃度。Lee等人(Proc. Natl. Acad. Sci. USA，2006，103，1828-1833)證實，TLR-7刺激可同時藉由IFN及與IFN無關的機制，誘發HCV免疫性。這些研究人員亦揭示了，TLR-7在正常細胞內及在經HCV感染的肝細胞內表現。此等合併的結果支持，像是透過投藥TLR促效劑的TLR-7的刺激，係為有效治療自然HCV感染之可行機制的結論。鑒於對於HCV感染之更有效治療方法的需求，有必要開發安全且治療上有效的TLR-7促效劑。
同樣地，儘管存在有效的疫苗，擁有4億慢性帶原者的B型肝炎病毒(HBV)感染仍為全球大眾健康的主要問題。這些受感染的病患暴露在發展為肝硬化及肝細胞癌的風險中(Lee, W. M. 1997, N. Eng. J. Med., 337, 1733-1745)。目前，據信光是在美國就有約125萬慢性B型肝炎帶原者，且每年有20萬人因為接觸血液或體液而新感染B型肝炎。
B型肝炎病毒為僅次於菸草的人類癌症誘因。雖然假設其可直接觸發腫瘤發生，或透過慢性發炎、硬化及與感染相關的細胞再生間接觸發腫瘤發生，但HBV誘發癌症的機制仍為未知。
B型肝炎病毒已經達到全球流行病的等級。在宿主未意識到感染的兩至六個月潛伏期後，HBV感染可導致急性肝炎及肝臟損傷，其引發腹痛、黃疸及提升某些酵素在血液中的濃度。HBV可引發猛爆性肝炎，猛爆性肝炎為一種迅速惡化，其中大量區塊的肝臟被摧毀的致命疾病形式。病患通常可從病毒性肝炎恢復。然而，在某些病患中，血液中高濃度的病毒抗原存續了一段長久或不定的時間，引發慢性感染。慢性感染可導致慢性持續性肝炎。感染慢性持續性HBV的病患在發展中國家最為普遍。到1991中期為止，獨獨在亞洲就有約2.25億HBV的慢性帶原者，而全球有將近3億帶原者。慢性持續性肝炎可引發疲勞、肝硬化及肝細胞癌，肝細胞癌為一種原發性肝癌。
在西方工業化國家，HBV感染的高風險族群包含那些與HBV帶原者或其血液樣品接觸者。事實上，HBV的流行病學實際上與HIV非常相似，這解釋了為何HBV感染在患有AIDS或與HIV相關感染的病患中很普遍。然而，HBV比HIV更容易傳染。為了減輕痛苦並延長受感染宿主的壽命，不斷地尋找治療AIDS並攻擊HIV病毒的新化合物及方法。
在某些實施例中，本發明提供製造化學式Ia之化合物的方法：
Figure 02_image003
(Ia) ，包含在適合形成化學式IVa之化合物：
Figure 02_image005
(IVa) 的條件下形成化學式IIa之化合物：
Figure 02_image007
(IIa) 、非親核性鹼、第一溶劑及化學式IIIa之化合物：
Figure 02_image009
(IIIa) 的第一反應混合物的步驟。 此方法亦包含在適合形成化學式Ia之化合物的條件下形成化學式IVa之化合物、第二溶劑及還原劑的第二反應混合物。R1 及R11 基團可各獨立為C1 -C6 烷基；且LG可為鹵素、-OH或-OSO2 R13 ，其中R13 可為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或芳基，其中芳基基團可被1至3個R13a 基團取代，R13a 基團可各獨立地為C1 -C6 烷基、鹵素或NO2 。
在某些實施例中，本發明提供製備化學式IIIa之化合物的方法：
Figure 02_image011
(IIIa)， 包含在適合形成化學式IIIa之化合物的條件下形成Br-CH2 -CO2 R11 、非親核性鹼及化學式Va之化合物的第一反應混合物的步驟，其中化學式IIIa之化合物可以公斤量級存在。化學式IIIa及Br-CH2 -CO2 R11 的R11 基團可為C1 -C6 烷基。
在某些實施例中，本發明提供製備化學式IIIa之化合物的方法：
Figure 02_image013
(IIIa)， 包含在適合形成化學式IIIa之化合物的條件下形成OHC-CO2 R11 、還原劑及化學式Va之化合物
Figure 02_image015
(Va) 的第一反應混合物的步驟，其中R11 基團可為C1 -C6 烷基。
在某些實施例中，本發明提供製備化學式IIIa之化合物的方法：
Figure 02_image017
(IIIa)， 包含在適合形成中間化合物的條件下形成H2 N-CH2 -CO2 R11 、非親核性鹼及化學式VIa之化合物
Figure 02_image019
(VIa) 的第一反應混合物的步驟。此方法亦包含在適合形成化學式IIIa之化合物的條件下形成中間化合物及還原劑的第二混合物的步驟，其中R11 基團可為C1 -C6 烷基。
在某些實施例中，本發明提供具有結構：
Figure 02_image021
的化合物。
在某些實施例中，本發明提供製備具有結構：
Figure 02_image023
的化合物的方法，包含在適合製備鹽類的條件下形成草酸(oxalic acid)及具有結構：
Figure 02_image025
的化合物的反應混合物。
在某些實施例中，本發明提供製備化學式IIa之化合物的方法：
Figure 02_image027
(IIa) ，包含在適合形成化學式IIa之化合物的條件下形成氨、非親核性鹼及具有結構：
Figure 02_image029
的化學式IIb之化合物的第一反應混合物，其中R1 可為C1 -C6 烷基；且LG係為選自鹵素、-OH或-OSO2 R13 的離去基團，其中R13 可為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或芳基，其中芳基基團可被1至3個R13a 基團取代，R13a 基團可各獨立地為C1 -C6 烷基、鹵素或NO2 。
在某些實施例中，本發明提供化學式IIe之化合物：
Figure 02_image031
(IIe) 其中化學式IIe的R1 可為C1 -C6 烷基，LG係為選自鹵素、-OH或-OSO2 R13 的離去基團，其中R13 可為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或芳基，其中芳基基團可被1至3個R13a 基團取代，R13a 基團可各獨立地為C1 -C6 烷基、鹵素或NO2 ，R12 可為鹵素、-OH或-NH2 ，下標x可為1或2，使當R12 為-NH2 且下標x為2時，LG為鹵素。
I. 概要
本發明提供製造化學式I之化合物，像是4-胺-2-丁氧基-8-(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(4-amino-2-butoxy-8-(3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)-7,8-dihydropteridin-6(5H)-one)的方法。可使用數個不同的方法。舉例而言，化學式II之化合物，像是2-正丁氧基-6-氯-5-硝嘧啶-4-胺(2-n-butoxy-6-chloro-5-nitropyrimidin-4-amine)，可與化學式III之化合物，像是乙基N-(3-吡咯啶-1-基甲基)苄基甘胺酸鹽雙草酸鹽(ethyl N-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl glycinate bis-oxalate)結合，以形成化學式IV的中間產物，其接著被改質以形成化學式I之化合物。本發明亦提供製備化學式II、化學式III及化學式IV之化合物的方法。II. 定義
「形成反應混合物(Forming a reaction mixture)」意指使至少兩種不同的種類接觸以將其混合在一起且可反應。然而，要認知到的是，所得的反應產物可由添加試劑之間的反應直接產生或由可在反應混合物中生成的一種或多種添加試劑而來的中間產物產生。
「非親核性鹼 (Non-nucleophilic base)」意指電子供體、路易士鹼，像是包含三乙胺(triethylamine)、二異丙基乙胺(diisopropylethyl amine)、N,N-二乙基苯胺(N,N-diethylaniline)、吡啶 (pyridine)、2,6-二甲吡啶(2,6-lutidine)、2,4,6-三甲吡啶(2,4,6-collidine)、4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine)及
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啶(quinuclidine)的氮鹼。
「溶劑(solvent)」意指能夠溶解溶質的物質，像是液體。溶劑可為極性或非極性、質子或非質子。極性溶劑通常具有大於約5的介電常數或約1.0之上的偶極矩，而非極性溶劑具有低於約5的介電常數或約1.0之下的偶極矩。質子溶劑的特徵在於具有能夠移除的質子，像是具有羥基或羧基。非質子溶劑缺少此種基團。代表性的極性質子溶劑包含醇類(甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等)、酸類(甲酸、乙酸等)及水。代表性的極性非質子溶劑包含二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(tetrahydrofuran)、二乙醚、丙酮、乙酸乙酯(ethyl acetate)、二甲基甲醯胺、乙腈(acetonitrile)及二甲亞碸(dimethyl sulfoxide)。代表性的非極性溶劑包含烷烴(戊烷、己烷等)、環烷烴(環戊烷、環己烷等)、苯、甲苯及1,4-二氧陸圜。其他溶劑亦可用於本發明中。
「還原劑(Reducing agent)」意指能夠將原子從較高氧化態還原至較低氧化態的試劑。還原劑可包含鋅、鐵、雷氏鎳、硫化鈉、二硫亞磺酸鈉(sodium dithionite)、硫化銨(ammonium sulfide)、鈀碳(palladium on carbon)及氫供體像是鋁氫化鋰(lithium aluminum hydride)、硼氫化鈉(sodium borohydride)及三乙醯氧硼氫化鈉(sodiumtriacetoxyborohydride)，但不限於此。
「離去基團(Leaving group)」意指在不均勻斷鍵過程中保持鍵結電子對的基團。舉例而言，離去基團在親核置換反應中很容易被取代。適合的離去基團包含氯化物(chloride)、溴化物(bromide)、甲磺酸鹽(mesylate)、甲苯磺酸鹽(tosylate)、三氟甲磺酸鹽(triflate)、4-硝基苯磺酸鹽(4-nitrobenzenesulfonate)、4-氯苯磺酸鹽等(4-chlorobenzenesulfonate)，但不限於此。相關領域中具有通常知識者將可識別出在用於本發明中的其他離去基團。
「硝化劑(Nitration agent)」意指能夠將硝基(-NO2 )加至化合物的試劑。代表性的硝化劑包含硝酸，但不限於此。
「氯化劑(Chlorination agent)」意指能夠將氯基(-Cl)加至化合物的試劑。代表性的氯化劑包含氧氯化磷(phosphorous oxychloride)、亞硫醯氯(thionyl chloride)、草醯氯(oxalyl chloride)及硫醯氯(sulfuryl chloride)，但不限於此。
「烷基(alkyl)」意指含有正(normal)、二級或三級碳原子的直鏈或分枝非環烴。舉例而言，烷基基團可具有1至20個碳原子(即C1 -C20 烷基)、1至10個碳原子(即C1 -C10 烷基)或1至6個碳原子(即C1 -C6 烷基)。烷基可包含任意數量的碳，像是C1-2 、C1-3 、C1-4 、C1-5 、C1-6 、C1-7 、C1-8 、C1-9 、C1-10 、C2-3 、C2-4 、C2-5 、C2-6 、C3-4 、C3-5 、C3-6 、C4-5 、C4-6 及C5-6 。合適的烷基基團的例子包含甲基(Me, -CH3 )、乙基(Et, -CH2 CH3 )、1-丙基(n-Pr, n-丙基, -CH2 CH2 CH3 )、2-丙基(i-Pr, i-丙基, -CH(CH3 )2 )、1-丁基(n-Bu, n-丁基, -CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-甲基-1-丙基(i-Bu, i-丁基, -CH2 CH(CH3 )2 )、2-丁基(s-Bu, s-丁基, -CH(CH3 )CH2 CH3 )、2-甲基-2-丙基(t-Bu, t-丁基, -C(CH3 )3 )、1-戊基(n-戊基, -CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-戊基(s-Pn, s-戊基, -CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )、3-戊基(-CH(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-2-丁基(t-Pn, t-戊基, -C(CH3 )2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-丁基(neo-Pn, neo-戊基, -CH(CH3 )CH(CH3 )2 )、3-甲基-1-丁基(-CH2 CH2 CH(CH3 )2 )、2-甲基-1-丁基(-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )、1-己基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-己基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 )、3-己基(-CH(CH2 CH3 )(CH2 CH2 CH3 ))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 )、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 )、3-甲基-3-戊基(-C(CH3 )(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 )、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH(CH3 )2 )、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3 )C(CH3 )3 及辛基(-(CH2 )7 CH3 )，但不限於此。
「烯基(Alkenyl)」意指含有正、二級或三級碳原子，帶有至少一個未飽和位置，即碳-碳sp2雙鍵的烴。舉例而言，烯基基團可具有2至20個碳原子(即C2 -C20 烯基)、2至12個碳原子(即C2 -C12 烯基)或2至6個碳原子(即C2 -C6 烯基)。合適的烯基基團的例子包含乙烯基(ethenyl, vinyl)(-CH=CH2 )、丙烯基(-CH2 CH=CH2 )及5-己烯基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH=CH2 )，但不限於此。
「炔基(Alkynyl)」意指含有正、二級或三級碳原子，帶有至少一個未飽和位置，即碳-碳sp參鍵的烴。舉例而言，炔基基團可具有2至20個碳原子(即C2 -C20 炔基)、2至12個碳原子(即C2 -C12 炔基)或2至6個碳原子(即C2 -C6 炔基)。合適的炔基基團的例子包含乙炔基(acetylenic) (-C≡CH)、丙炔基(-CH2 C≡CH)等，但不限於此。
「伸烷基(Alkylene)」意指具有藉由從母烷烴的相同或兩個不同碳原子上移除兩個氫原子而產生之兩個單價自由基中心的飽和、分枝或直鏈烴基。舉例而言，伸烷基基團可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子或1至6個碳原子。典型的伸烷基基團包含伸甲基(methylene, -CH2 -)、1,1-伸乙基(1,1-ethylene, -CH(CH3 )-)、1,2-伸乙基(-CH2 CH2 -)、1,1-伸丙基(1,1-propylene, -CH(CH2 CH3 )-)、1,2-伸丙基(-CH2 CH(CH3 )-)、1,3-伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -)、1,4-伸丁基(1,4-butylene, -CH2 CH2 CH2 CH2 -)等，但不限於此。
「伸烯基(Alkenylene)」意指具有藉由從母烯烴的相同或兩個不同碳原子上移除兩個氫原子而產生之兩個單價自由基中心的未飽和、分枝或直鏈烴基。舉例而言，伸烯基基團可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子或1至6個碳原子。典型的伸烯基基團包含1,2-伸乙烯(1,2-ethylene) (-CH=CH-)，但不限於此。
「伸炔基(Alkynylene)」意指具有藉由從母炔烴的相同或兩個不同碳原子上移除兩個氫原子而產生之兩個單價自由基中心的未飽和、分枝或直鏈烴基。舉例而言，伸炔基基團可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子或1至6個碳原子。典型的伸炔基基團包含伸乙炔(acetylene)(-C≡C-)、伸丙炔(propargylene)(-CH2 C≡C-)及4-伸戊炔(4-pentynylene)(-CH2 CH2 CH2 C≡C-)，但不限於此。
「烷氧基(Alkoxy)」意指具有化學式-O-烷基的基團，其中如上述定義的烷基基團係經由氧原子附接於母分子。烷氧基基團的烷基部分可具有1至20個碳原子(即C1 -C20 烷氧基)、1至12個碳原子(即C1 -C12 烷氧基)或1至6個碳原子(即C1 -C6 烷氧基)。合適的烷氧基基團的例子包含甲氧基(methoxy, -O-CH3 或-OMe)、乙氧基(ethoxy, -OCH2 CH3 或-OEt)、第三丁氧基(t-butoxy, -O-C(CH3 )3 或-OtBu)等，但不限於此。
「鹵素(Halogen)」意指F、Cl、Br或I。
「鹵烷基(Haloalkyl)」意指其中烷基基團的一個或多個氫原子被鹵素取代之如上述定義之烷基基團。鹵烷基基團的烷基部分可具有1至20個碳原子(即C1 -C20 鹵烷基)、1至12個碳原子(即C1 -C12 鹵烷基)或1至6個碳原子(即C1 -C6 鹵烷基)。合適的鹵烷基基團的例子包含-CF3 、-CHF2 、-CFH2 、-CH2 CF3 等，但不限於此。
「鹵烷氧基(Haloalkoxy)」意指-ORa 基團，其中Ra 係為如本文定義的鹵烷基基團。作為非限制的例子，鹵烷氧基基團包含-OCH2 F、-OCHF2 及-OCF3 。
「雜烷基(Heteroalkyl)」意指一個或多個碳原子被像是O、N或S的雜原子取代的烷基基團。舉例而言，如果烷基基團附接於母分子的碳原子被雜原子(例如O、N或S)取代，所得到的雜烷基基團分別為烷氧基基團(例如-OCH3 等)、胺基(例如-NHCH3 、-N(CH3 )2 等)或硫烷基基團(thioalkyl group) (例如-SCH3 )。如果烷基基團未附接於母分子的非末端碳原子被雜原子(例如O、N或S)取代，所得到的雜烷基基團分別為烷醚(alkyl ether) (例如-CH2 CH2 -O-CH3 等)、烷胺(alkyl amine)(例如-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 等)或硫烷醚(thioalkyl ether)(例如-CH2 -S-CH3 )。如果烷基基團的末端碳原子被雜原子(例如O、N或S)取代，所得到的雜烷基基團分別為羥烷基基團(hydroxyalkyl group)(例如-CH2 CH2 -OH)、胺烷基基團(aminoalkyl group)(例如-CH2 NH2 )或烷基硫醇基基團(alkyl thiol group)(例如-CH2 CH2 -SH)。舉例而言，雜烷基基團可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子或1至6個碳原子。C1 -C6 雜烷基基團意味著具有1至6個碳原子的雜烷基基團。
「伸雜烷基(Heteroalkylene)」意指具有藉由從母雜烷的相同或兩個不同碳原子上移除兩個氫原子而產生之兩個單價自由基中心的雜烷基基團。舉例而言，伸雜烷基基團可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子或1至6個碳原子。
「碳環化合物(carbocycle)或碳環基(carbocyclyl)或環烷基(cycloalkyl)」意指飽和、部分未飽和且具有3至20個環原子的非芳香環。舉例而言，碳環化合物可具有3至7個碳原子作為單環、7至12個碳原子作為雙環以及高達約20個碳原子作為多環。單環的碳環化合物具有3至6個環原子，但更常見的是5或6個環原子。雙環的碳環化合物具有7至12個環原子，例如以(4,5)、(5,5)、(5,6)或(6,6)排列為雙環系統，或具有9或10個環原子，以(5,6)或(6,6)排列為雙環系統。碳環化合物包含非芳香的單、雙及多環的環，不論為稠合的、橋聯的或螺環的。碳環化合物可包含任意數目的碳，像是像是C3-6 、C4-6 、C5-6 、C3-8 、C4-8 、C5-8 、C6-8 、C3-9 、C3-10 、C3-11 及C3-12 。舉例而言，飽和單環的碳環化合物環包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環辛基。舉例而言，飽和雙環及多環的碳環化合物環包含降莰烷(norbornane)、[2.2.2]雙環辛烷([2.2.2] bicyclooctane)、十氫萘(decahydronaphthalene)以及金剛烷(adamantane)。碳環化合物基團亦可為部分未飽和，在環中具有一個或多個雙鍵或參鍵。代表性的部分未飽和碳環化合物基團包含環丁烯、環戊烯、環己烯、環己二烯(1,3-及1,4-異構物)、環庚烯、環庚二烯、環辛烯、環辛二烯(1,3-、1,4-及1,5-異構物)、降莰烯及降莰二烯，但不限於此。當碳環化合物為飽和的單環C3-8 碳環化合物時，例示性基團包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基，但不限於此。當碳環化合物為飽和的單環C3-6 碳環化合物時，例示性基團包含環丙基、環丁基、環戊基及環己基，但不限於此。碳環化合物基團可為經取代的或未經取代的。
「伸碳環基(Carbocyclylene)」意指具有藉由從母碳環基的相同或兩個不同碳原子上移除兩個氫原子而產生的兩個單價自由基中心的如上定義的碳環基或碳環化合物。
「碳環基烷基(Carbocyclylalkyl)」意指與碳原子(通常為末端或sp3碳原子)鍵結的其中一個氫原子被如上定義的碳環基基團取代的非環烷基基團。典型的碳環基烷基基團包含像是環丙基甲基、環丁基乙基、環己基甲基等環烷基烷基基團，但不限於此。環烷基烷基基團可包含4至20個碳原子，例如，烷基部分為1至6個碳原子且環烷基基團為3至14個碳原子。
「碳環基雜烷基」意指其中不論附接於碳原子或雜原子之氫原子被如本文定義的碳環基基團取代之如本文定義的雜烷基。碳環基基團可與雜烷基基團的碳原子鍵結，或與雜烷基基團的雜原子鍵結，讓所得的碳環基雜烷基基團提供化學穩定部分。
「雜環化合物(heterocycle)或雜環基(heterocyclyl)或雜環烷基(heterocycloalkyl)」當用於本文，包含藉由例示而非限制之方式記載於以下文獻內的雜環：Paquette, Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York,1968)，尤其是第1、3、4、6、7及9章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs (John Wiley & Sons, New York, 1950至今)，尤其是第 13、14、16、19及28冊；以及J. Am. Chem. Soc. (1960)82：5566。在本發明之一特定實施例中，「雜環化合物」包含其中有一個或多個(例如1、2、3或4個)碳原子被雜原子(例如O、N、P或S)取代之如本文定義的「碳環化合物」。用語「雜環化合物」或「雜環基」包含飽和環及部分非飽和環。雜環化合物包含非芳香的單、雙及多環的環，不論為稠合的、橋聯的或螺環的。
雜環化合物基團可包含任意數目的環原子，像是3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12個環成員。其他適合的雜環化合物基團大小包含3至20個環原子、3至18或3至15個環原子。任意適合的雜原子數目可被包含於雜環化合物基團中，像是1、2、3或4，或1至2、1至3、1至4、2至3、2至4或3至4。雜環化合物基團可包含基團像是氮環丙烷(aziridine)、四氫吖唉(azetidine)、吡咯啶、哌啶(piperidine)、氮𠰢 (azepane)、氮雜環辛烷(azocane)、
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啶、吡唑啶(pyrazolidine)、咪唑啶(imidazolidine)、哌𠯤(piperazine) (1,2-、1,3-及1,4-異構物)、環氧乙烷(oxirane)、氧環丁烷(oxetane)、四氫呋喃、氧雜環己烷(oxane) (四氫哌喃) (tetrahydropyran)、氧雜環庚烷(oxepane)、硫環丙烷(thiirane)、硫環丁烷(thietane)、硫雜環戊烷(thiolane) (四氫噻吩) (tetrahydrothiophene)、硫雜環己烷(thiane) (四氫硫哌喃) (tetrahydrothiopyran)、㗁唑啶(oxazolidine)、異㗁唑啶(isoxazolidine)、四氫噻唑(thiazolidine)、異四氫噻唑(isothiazolidine)、二草酸酯(dioxolane)、二噻𠷬(dithiolane)、嗎福林(morpholine)、硫代嗎福林(thiomorpholine)、二氧陸圜或二硫環己烷(dithiane)。雜環化合物基團亦可與芳香或非芳香環系統稠合以形成包含吲哚啉的部分，但不限於此。雜環化合物基團可為未經取代的或經取代的。舉例而言，在許多其他例子之中，雜環化合物基團可被烷基或側氧(oxo, =O)等取代。
當雜環化合物包含3至8個環成員及1至3個雜原子時，代表性的成員包含吡咯啶、哌啶、四氫呋喃、氧雜環己烷、四氫噻吩(tetrahydrothiophene)、硫雜環己烷、吡唑啶、咪唑啶、哌𠯤、㗁唑啶、異㗁唑啶、四氫噻唑、異四氫噻唑、嗎福林、硫代嗎福林、二氧陸圜及二硫環己烷，但不限於此。雜環化合物亦可形成具有5至6個環成員及1至2個雜原子的環，其代表性的成員包含吡咯啶、哌啶、四氫呋喃、四氫噻吩、吡唑啶、咪唑啶、哌𠯤、㗁唑啶、異㗁唑啶、四氫噻唑、異四氫噻唑及嗎福林，但不限於此。
「伸雜環基(Heterocyclylene)」意指具有藉由從母雜環基的相同或兩個不同碳原子上移除兩個氫原子而產生的兩個單價自由基中心之如上定義的雜環基或雜環化合物。
「雜環基烷基(Heterocyclylalkyl)」意指其中與碳原子(通常為末端或sp3碳原子)鍵結的一個氫原子被雜環基基團(即雜環基-伸烷基-部分)取代的非環烷基基團。典型的雜環基烷基基團包含雜環基-CH2 -、2-(雜環基)乙-1-基等，但不限於此，其中「雜環基」部分包含任何記載於前文的雜環基基團，包含記載於Principles of Modern Heterocyclic Chemistry者。相關領域中具有通常知識者亦可理解到，雜環基基團可利用碳-碳鍵或碳-雜原子鍵附接至雜環基烷基的烷基部分，先決條件為所得基團為化學穩定的。因此，雜環基烷基基團可具有4到20個碳原子及雜原子。雜環基烷基基團包含2至20個碳原子，例如，芳烷基基團的烷基部分包含1至6個碳原子且雜環基部分包含1至14個碳原子。雜環基烷基的例子包含(舉例而言且非設限)6員的含硫、氧及/或氮的雜環類像是哌啶基甲基(piperidinylmethyl)、哌𠯤基甲基(piperazinylmethyl)、嗎福林基甲基(morpholinylmethyl)等。
「雜環基雜烷基」意指其中與碳原子或雜原子鍵結的一個氫原子被雜環基基團取代的上述定義之非環雜烷基基團。雜環基雜烷基基團可包含6至20個原子，例如雜烷基部分為2至6個原子且雜環基部分為5至12個原子。
「芳基(aryl)」意指具有任意適合數目之環原子及任意適合數目之環的芳香環系統。芳基基團可包含任意適合數目的環原子，像是6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個環原子，也可為自6至10、6至12或6至14個環成員。芳基基團可為單環的、稠合以形成雙環或三環基團或藉由鍵結連結以形成聯芳基團。代表性的芳基基團包含苯基、萘基(naphthyl)及聯苯(biphenyl)。其他芳基基團包含苄基(benzyl)，其具有伸甲基連結基。某些芳基基團具有6至12個環成員，像是苯基、萘基或聯苯。其他芳基基團具有6至10個環成員，像是苯基或萘基。某些其他芳基基團具有6個環成員，像是苯基。
「伸芳基(arylene)」意指具有藉由從母芳基的相同或兩個不同碳原子上移除兩個氫原子而產生的兩個單價自由基中心之如上定義的芳基。典型的伸芳基基團包含伸苯基，但不限於此。
「芳烷基(Arylalkyl)」意指其中與碳原子(通常為末端或sp3碳原子)鍵結的一個氫原子被芳基基團取代的非環烷基基團。典型的芳烷基基團包含苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基等，但不限於此。芳烷基基團可包含6至20個碳原子，例如烷基部分為1至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。
「芳基雜烷基(Arylheteroalkyl)」意指其中一個氫原子(不論其附接於碳原子或雜原子上)被本文定義的芳基基團取代之本文定義的雜烷基。芳基基團可與雜烷基基團的碳原子鍵結，或與雜烷基基團的雜原子鍵結，讓所得的芳基雜烷基基團提供化學穩定的部分。舉例而言，芳基雜烷基基團可具有通式-伸烷基-O-芳基、-伸烷基-O-伸烷基-芳基、-伸烷基-NH-芳基、-伸烷基-NH-伸烷基-芳基、-伸烷基-S-芳基、-伸烷基-S-伸烷基-芳基等。此外，在上述通式中的任何伸烷基部分可進一步被本文定義或例示的任何取代基取代。
「雜芳基(Heteroaryl)」意指含有5至16個環原子的單環或稠合的雙環或三環芳香環集合中，有1至5個環原子為像是N、O或S的雜原子。亦可使用其他的雜原子，包含B、Al、Si及P，但不限於此。雜原子亦可被氧化，像是-S(O)-及-S(O)2 -，但不限於此。雜芳基基團可包含任意數目的環原子，像是3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12個環成員。任意適合數目的雜原子可被包含於雜芳基基團中，像是1、2、3、4或5或1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4或3至5。雜芳基基團可具有5至8個環成員及1至4個雜原子，或5至8個環成員及1至3個雜原子，或5至6個環成員及1至4個雜原子，或5至6個環成員及1至3個雜原子。雜芳基基團可包含基團像是吡咯(pyrrole)、吡啶、咪唑(imidazole)、吡唑(pyrazole)、三唑(triazole)、四唑(tetrazole)、吡𠯤(pyrazine)、嘧啶(pyrimidine)、嗒𠯤(pyridazine)、三𠯤(triazine) (1,2,3-、1,2,4-及1,3,5-異構物)、噻吩(thiophene)、呋喃(furan)、噻唑(thiazole)、異噻唑(isothiazole)、㗁唑(oxazole)及異㗁唑(isoxazole)。雜芳基基團亦可與芳香環系統(像是苯基環)稠合以形成包含苯并吡咯(benzopyrrole)，像是吲哚(indole)及異吲哚(isoindole)；苯并吡啶(benzopyridine)像是喹啉(quinoline)及異喹啉(isoquinoline)；苯并吡𠯤(benzopyrazine)(喹㗁啉(quinoxaline))；苯并嘧啶(benzopyrimidine)(喹唑啉(quinazoline))；苯并嗒𠯤(benzopyridazine)，像是呔𠯤(phthalazine)及㖕啉(cinnoline)；苯并噻吩及苯并呋喃，但不限於此。其他雜芳基基團包含藉由鍵結連結的雜芳基環，像是聯吡啶(bipyridine)。雜芳基亦包含含有芳基部分及雜芳基基團的單價芳香雜環基。此等雜芳基的非限制性例子為：
Figure 02_image033
「雜芳基烷基(Heteroarylalkyl)」意指其中一個氫原子被本文定義的雜芳基基團取代之如本文定義的烷基。雜芳基烷基的非限制性例子包含-CH2 -吡啶基(pyridinyl)、-CH2 -吡咯基(pyrrolyl)、-CH2 -㗁唑基(oxazolyl)、-CH2 -吲哚基(indolyl)、-CH2 -異吲哚基(isoindolyl)、-CH2 -嘌呤基(purinyl)、-CH2 -呋喃基(furanyl)、-CH2 -噻吩基(thienyl)、-CH2 -苯并呋喃基(benzofuranyl)、-CH2 -苯并噻吩(benzothiophenyl)、-CH2 -咔唑基(carbazolyl)、-CH2 -咪唑基(imidazolyl)、-CH2 -噻唑基(thiazolyl)、-CH2 -異㗁唑基(isoxazolyl)、-CH2 -吡唑基(pyrazolyl)、-CH2 -異噻唑基(isothiazolyl)、-CH2 -喹啉基(quinolyl)、-CH2 -異喹啉基(isoquinolyl)、-CH2 -嗒𠯤基(pyridazyl)、-CH2 -嘧啶基(pyrimidyl)、-CH2 -吡𠯤基(pyrazyl)、 -CH(CH3 )-吡啶基、-CH(CH3 )-吡咯基、-CH(CH3 )-㗁唑基、-CH(CH3 )-吲哚基、-CH(CH3 )-異吲哚基、-CH(CH3 )-嘌呤基、-CH(CH3 )-呋喃基、-CH(CH3 )-噻吩基、-CH(CH3 )-苯并呋喃基、-CH(CH3 )-苯并噻吩、-CH(CH3 )-咔唑基、-CH(CH3 )-咪唑基、-CH(CH3 )-噻唑基、-CH(CH3 )-異㗁唑基、-CH(CH3 )-吡唑基、-CH(CH3 )-異噻唑基、-CH(CH3 )-喹啉基、-CH(CH3 )-異喹啉基、-CH(CH3 )-嗒𠯤基、-CH(CH3 )-嘧啶基、-CH(CH3 )-吡𠯤基等。
「雜芳基雜烷基(Heteroarylheteroalkyl)」意指其中一個氫原子被本文定義之雜芳基基團取代的如本文定義之雜烷基基團。雜芳基雜烷基基團可包含6至20個原子，例如雜烷基部分為2至6個原子且雜芳基部分為5至12個原子。
「胺基(Amino)」意指-NR’R’’基團，其中R’及R’’可為任意適合的取代基，像是氫或烷基。
「氨(Ammonia)」意指NH3 。
「疊氮基(Azido)」意指-N=N+ =N- 或-N3 。
「氰基(Cyano)」意指-CN。
「羥基(Hydroxyl)」意指-OH。
「硝基(Nitro)」意指-NO2 。
「醛(Aldehyde)」意指-CHO或-C(O)H，且可依化學結構反向寫為「OHC-」或「H(O)C-」。
「酮(Ketone)」意指-COR或-C(O)R，且可依化學結構反向寫為「ROC-」或「R(O)C-」。
「酯(Ester)」意指-CO2 R或-C(O)OR，且可依化學結構反向寫為「RO2 C-」或「RO(O)C-」。
「公斤量級(Kilogram scale)」意指在實行的反應中至少有一種試劑的用量為至少1公斤。III. 化合物
本發明之方法可用於製備化學式I之化合物：
Figure 02_image035
在某些實施例中，化學式I的Z-Y基團可為-CR4 R5 -、-CR4 R5 -CR4 R5 -、-C(O)CR4 R5 -、-CR4 R5 C(O)-、-NR8 C(O)-、-C(O)NR8 -、-CR4 R5 S(O)2 -或-CR5 =CR5 -。在某些實施例中，化學式I的Z-Y基團可為-CR4 R5 -或-CR4 R5 -CR4 R5 -。在某些實施例中，化學式I的Z-Y基團可為-CR4 R5 -。在某些實施例中，化學式I的Z-Y基團可為-CH2 -、-CH(CH3 )-或-CH2 CH2 -。在某些實施例中，化學式I的Z-Y基團可為-CH2 -。
在某些實施例中，化學式I的L1 基團可為-NR8 -、-O-、-S-、-S(O)2 -、 -S(O)-或共價鍵。在某些實施例中，化學式I的L1 基團可為-NR8 -、-O-或共價鍵。在某些實施例中，化學式I的L1 基團可為-NR8 -或-O-。在某些實施例中，化學式I的L1 基團可為-NH-或-O-。在某些實施例中，化學式I的L1 基團可為-O-。
在某些實施例中，化學式I的R1 基團可為烷基、經取代的烷基、鹵烷基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、雜烷基、經取代的雜烷基、碳環基、經取代的碳環基、碳環基烷基、經取代的碳環基烷基、雜環基、經取代的雜環基、雜環基烷基或經取代的雜環基烷基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜芳烷基、經取代的雜芳烷基、碳環基雜烷基、經取代的碳環基雜烷基、雜環基雜烷基、經取代的雜環基雜烷基、芳基雜烷基、經取代的芳基雜烷基、雜芳基雜烷基或經取代的雜芳基雜烷基。在某些實施例中，化學式I的R1 基團可為C1 -C6 烷基、經取代的C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、經取代的C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、經取代的C2 -C6 炔基、C1 -C6 雜烷基、經取代的C1 -C6 雜烷基、C3 -C20 碳環基、經取代的C3 -C20 碳環基、C4 -C20 碳環基烷基、經取代的C4 -C20 碳環基烷基、C3 -C20 雜環基、經取代的C3 -C20 雜環基、C4 -C20 雜環基烷基或經取代的C4 -C20 雜環基烷基、C6 -C20 芳烷基、經取代的C6 -C20 芳烷基、C6 -C20 雜芳烷基、經取代的C6 -C20 雜芳烷基、C4 -C20 碳環基雜烷基、經取代的C4 -C20 碳環基雜烷基、C4 -C20 雜環基雜烷基、經取代的C4 -C20 雜環基雜烷基、C6 -C20 芳基雜烷基、經取代的C6 -C20 芳基雜烷基、C6 -C20 雜芳基雜烷基或經取代的C6 -C20 雜芳基雜烷基。
在某些實施例中，化學式I的R1 基團可為烷基、經取代的烷基、鹵烷基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、含有一個或多個雜原子(選自N、O或S)的經取代或未經取代的C1 -C6 雜烷基、環丙基、經取代的環丙基、環丁基、經取代的環丁基、環戊基、經取代的環戊基、環己基、經取代的環己基、雙環[3.1.0]環己基(bicyclo[3.1.0]cyclohexyl)、四氫吡喃基(tetrahydropyranyl)、經取代的四氫吡喃基、呋喃基、經取代的呋喃基、吡咯啶基(pyrrolidinyl)或經取代的吡咯啶基。在某些實施例中，化學式I的R1 基團可為烷基、經取代的烷基、含有一個或多個雜原子(選自N、O或S)的經取代或未經取代的C1 -C6 雜烷基、環丙基、經取代的環丙基、環丁基、經取代的環丁基、環戊基、經取代的環戊基、環己基、經取代的環己基、雙環[3.1.0]環己基、四氫吡喃基、經取代的四氫吡喃基、呋喃基、經取代的呋喃基、吡咯啶基或經取代的吡咯啶基。在某些實施例中，化學式I的R1 基團可為烷基、經取代的烷基、鹵烷基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、含有一個或多個雜原子(選自N、O或S)的經取代或未經取代的C1 -C6 雜烷基、環丙基、經取代的環丙基、環丁基、經取代的環丁基、環戊基、經取代的環戊基、環己基、經取代的環己基、雙環[3.1.0]環己基、四氫吡喃基、經取代的四氫吡喃基、呋喃基、經取代的呋喃基、吡咯啶基或經取代的吡咯啶基。
在某些實施例中，化學式I的R1 基團可為烷基。在某些實施例中，化學式I的R1 基團可為C1 -C6 烷基。在某些實施例中，化學式I的R1基團可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、三級戊基、新戊基、異戊基、二級戊基、3-戊基、己基及2-乙基-丁基。在某些實施例中，化學式I的R1 基團可為丁基。在某些實施例中，化學式I的R1 基團可為正丁基。
在某些實施例中，化學式I的X1 基團可為C1 -C6 伸烷基、經取代的C1 -C6 伸烷基、C1 -C6 伸雜烷基、經取代的C1 -C6 伸雜烷基、C2 -C6 伸烯基、經取代的C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、經取代的C2 -C6 伸炔基、C3 -C20 伸碳環基、經取代的C3 -C20 伸碳環基、C3 -C20 伸雜環基、經取代的C3 -C20 伸雜環基、-NR8 -、-O-、-C(O)-、-S(O)-、S(O)2 -或鍵。在某些實施例中，化學式I的X1基團可為伸烷基、經取代的伸烷基、伸雜烷基、經取代的伸雜烷基或鍵。在某些實施例中，化學式I的X1 基團可為C1 -C6 伸烷基、經取代的C1 -C6 伸烷基、C1 -C6 伸雜烷基、經取代的C1 -C6 伸雜烷基或鍵。在某些實施例中，化學式I的X1 基團可為伸烷基。在某些實施例中，化學式I的X1 基團可為C1 -C6 伸烷基。在某些實施例中，化學式I的X1 基團可為C1 -C6 伸烷基、C1 -C6 伸雜烷基或經取代的C1 -C6 伸雜烷基。在某些實施例中，化學式I的X1 基團可為C1 -C6 伸烷基。在某些實施例中，化學式I的X1 基團可為-CH2 -或-CH(CH3 )-。在某些實施例中，化學式I的X1 基團可為伸甲基。
在某些實施例中，化學式I的D基團可為碳環基、經取代的碳環基、雜環基或經取代的雜環基，其中碳環基、經取代的碳環基、雜環基或經取代的雜環基可被一個或兩個-L2 -NR6 R7 取代，或D可為雜環基、經取代的雜環基、雜芳基或經取代的雜芳基，其中雜環基、經取代的雜環基、雜芳基或經取代的雜芳基包含一至四個氮原子。在某些實施例中，化學式I的D基團可為C3 -C20 碳環基、經取代的C3 -C20 碳環基、C3 -C20 雜環基或經取代的C3 -C20 雜環基，其中碳環基、經取代的碳環基、雜環基或經取代的雜環基可被一個或兩個-L2 -NR6 R7 取代，或D可為C3 -C20 雜環基、經取代的C3 -C20 雜環基、C5 -C20 雜芳基或經取代的C5 -C20 雜芳基，其中雜環基、經取代的雜環基、雜芳基或經取代的雜芳基包含一至四個氮原子。在某些實施例中，化學式I的D基團可為碳環基、經取代的碳環基、雜環基或經取代的雜環基，其中碳環基、經取代的碳環基、雜環基或經取代的雜環基可被一個或兩個-L2 -NR6 R7 基團取代。在某些實施例中，化學式I的D基團可為苯基、聯苯或吡啶基，其中苯基、聯苯或吡啶基可被一個或兩個-L2-NR6 R7 取代。在某些實施例中，化學式I的D基團可為苯基、聯苯或吡啶基，其中苯基、聯苯或吡啶基可被一個或兩個-L2 -NR6 R7 取代，或D可為吡啶基、哌啶基(piperidinyl)、哌𠯤基(piperazinyl)或1,2,3,4-四氫異喹啉基(tetrahydroisoquinolinyl)，其中吡啶基、哌啶基、哌𠯤基或1,2,3,4-四氫異喹啉基可被一個或兩個-L2 -NR6 R7 取代；或者D基團可為吡啶基、哌啶基、哌𠯤基或1,2,3,4-四氫異喹啉基。在某些實施例中，化學式I的D基團可為苯基或聯苯，其中苯基或聯苯可被-L2 -NR6 R7 取代。在某些實施例中，化學式I的D基團可為苯基，其中苯基可被-L2 -NR6 R7 取代。
在某些實施例中，化學式I的各個L2 基團可獨立地為伸烷基、經取代的伸烷基、伸雜烷基、經取代的伸雜烷基或共價鍵。在某些實施例中，化學式I的各個L2 基團可獨立地為C1 -C6 伸烷基、經取代的C1 -C6 伸烷基、C1 -C6 伸雜烷基、經取代的C1 -C6 伸雜烷基或共價鍵。在某些實施例中，化學式I的L2 基團可為C1 -C6 伸烷基或共價鍵。在某些實施例中，化學式I的L2 基團可為伸烷基。在某些實施例中，化學式I的L2 基團可為C1 -C6 伸烷基。在某些實施例中，化學式I的L2 基團可為-CH2 -或-CH(CH3 )-。在某些實施例中，化學式I的L2 基團可為伸甲基。
在某些實施例中，化學式I的各個R3 基團可獨立地為鹵素、氰基、疊氮基、硝基、烷基、經取代的烷基、羥基、胺基、雜烷基、經取代的雜烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、-CHO、-C(O)OR8 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、-C(O)NR9 R10 、 -N(R9 )C(O)R8 、碳環基、經取代的碳環基、碳環基烷基、經取代的碳環基烷基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、-S(O)2 NR9 R10 、-N(R9 )S(O)2 R8 、-N(R9 )S(O)2 OR10 或-OS(O)2 NR9 R10 。在某些實施例中，化學式I的各個R3 基團可獨立地為鹵素、氰基、疊氮基、硝基、C1 -C6 烷基、經取代的C1 -C6 烷基、羥基、胺基、C1 -C6 雜烷基、經取代的C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、-CHO、-C(O)OR8 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、-C(O)NR9 R10 、-N(R9 )C(O)R8 、碳環基、經取代的C3 -C20 碳環基、C4 -C20 碳環基烷基、經取代的C4 -C20 碳環基烷基、C2 -C6 烯基、經取代的C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、經取代的C2 -C6 炔基、-S(O)2 NR9 R10 、-N(R9 )S(O)2 R8 、-N(R9 )S(O)2 OR10 或-OS(O)2 NR9 R10 。在某些實施例中，化學式I的R3 基團可為氰基或-CHO。
在某些實施例中，化學式I的n基團可為0、1、2、3、4或5。在某些實施例中，化學式I的n基團可為0或1。在某些實施例中，化學式I的n基團可為0。
在某些實施例中，化學式I之R4 及R5 基團的各個記載(recitation)可各獨立地為氫、烷基、經取代的烷基、鹵烷基、雜烷基、經取代的雜烷基、碳環基、經取代的碳環基、碳環基烷基、經取代的碳環基烷基、雜環基、經取代的雜環基、雜環基烷基、經取代的雜環基烷基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜芳烷基、經取代的雜芳烷基、碳環基雜烷基、經取代的碳環基雜烷基、雜環基雜烷基、經取代的雜環基雜烷基、芳基雜烷基、經取代的芳基雜烷基、雜芳基雜烷基或經取代的雜芳基雜烷基、氰基、疊氮基、OR8 、-C(O)H、-C(O)R8 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、-C(O)OR8 或-C(O)NR9 R10 ；或R4 及R5 可與其所附接的碳原子一起形成碳環化合物、經取代的碳環化合物、雜環化合物或經取代的雜環化合物；或當R4 及R5 在同一個碳原子上時，其可跟與其所附接的碳原子一起形成-C(O)-或-C(NR8 )-；或當兩個R4 或兩個R5 基團在鄰接的碳原子上時，其跟與其所附接的碳原子一起時可形成3至6員的碳環化合物、經取代的碳環化合物、雜環化合物或經取代的雜環化合物。在某些實施例中，化學式I之R4 及R5 基團的各個記載可各獨立地為氫、C1 -C6 烷基、經取代的C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 雜烷基、經取代的C1 -C6 雜烷基、C3 -C20 碳環基、經取代的C3 -C20 碳環基、C4 -C20 碳環基烷基、經取代的C4 -C20 碳環基烷基、C3 -C20 雜環基、經取代的C3 -C20 雜環基、C4 -C20 雜環基烷基、經取代的C4 -C20 雜環基烷基、C6 -C20 芳烷基、經取代的C6 -C20 芳烷基、C6 -C20 雜芳烷基、經取代的C6 -C20 雜芳烷基、C4 -C20 碳環基雜烷基、經取代的C4 -C20 碳環基雜烷基、C4 -C20 雜環基雜烷基、經取代的C4 -C20 雜環基雜烷基、C6 -C20 芳基雜烷基、經取代的C6 -C20 芳基雜烷基、C6 -C20 雜芳基雜烷基或經取代的C6 -C20 雜芳基雜烷基、氰基、疊氮基、OR8 、-C(O)H、-C(O)R8 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、-C(O)OR8 或-C(O)NR9 R10 ；或R4 及R5 可與其所附接的碳原子一起形成C3 -C20 碳環化合物、經取代的C3 -C20 碳環化合物、C3 -C20 雜環化合物或經取代的C3 -C20 雜環化合物；當R4 及R5 在同一個碳原子上時，其可與其所附接的碳原子一起形成-C(O)-或-C(NR8 )-；或當兩個R4 或兩個R5 基團在鄰接的碳原子上時，其可與其所附接的碳原子一起形成3至6員的碳環化合物、經取代的碳環化合物、雜環化合物或經取代的雜環化合物。
在某些實施例中，化學式I之R4 及R5 基團的各個記載可各獨立地為氫、烷基、經取代的烷基、鹵烷基、含有一個或多個雜原子(選自N、O或S)的經取代或未經取代的C1 -C6 雜烷基、氰基、疊氮基、OR8 、-C(O)H、-C(O)R8 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、-C(O)OR8 或-C(O)NR9 R10 。在某些實施例中，化學式I之R4 及R5 基團的各個記載可各獨立地為氫或C1 -C6 烷基，或可與其所附接的碳原子一起形成-C(O)-或碳環化合物。在某些實施例中，化學式I之R4 及R5 基團的各個記載可各獨立地為氫或C1 -C6 烷基，或可與其所附接的碳原子一起形成碳環化合物。在某些實施例中，化學式I之R4 及R5 基團的各個記載可各獨立地為氫或C1 -C6 烷基。在某些實施例中，化學式I之R4 及R5 基團的各個記載可各獨立地為氫或甲基，或可與其所附接的碳原子一起形成環丙基。在某些實施例中，化學式I之R4 及R5 基團的各個記載可各獨立地為氫或甲基。在某些實施例中，化學式I之R4 及R5 基團的各個記載可各獨立地為氫，或可與其所附接的碳原子一起為-C(O)-或環丙基。在某些實施例中，化學式I之R4 及R5 基團可各獨立地為氫。
在某些實施例中，化學式I之R6 及R7 基團的各個記載可各獨立地為氫、烷基、經取代的烷基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、鹵烷基、雜烷基、經取代的雜烷基、碳環基、經取代的碳環基、碳環基烷基、經取代的碳環基烷基、雜環基、經取代的雜環基、雜環基烷基、經取代的雜環基烷基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜芳烷基、經取代的雜芳烷基、碳環基雜烷基、經取代的碳環基雜烷基、雜環基雜烷基、經取代的雜環基雜烷基、芳基雜烷基、經取代的芳基雜烷基、雜芳基雜烷基或經取代的雜芳基雜烷基、-C(O)H、-C(O)R8 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、-C(O)OR8 或-C(O)NR9 R10 、S(O)2 NR9 R10 ；或R6 及R7 可與其所附接的氮一起，形成經取代或未經取代的雜環化合物，其可含有一個或多個選自N、O、P或S的其他雜原子；或R7 跟L2 及與其所附接的氮一起，可形成經取代或未經取代的3至8員雜環化合物，其可含有一個或多個選自N、O、S及P的其他雜原子。在某些實施例中，化學式I之R6 及R7 基團的各個記載可各獨立地為氫、C1 -C6 烷基、經取代的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、經取代的C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、經取代的C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 雜烷基、經取代的C1 -C6 雜烷基、C3 -C20 碳環基、經取代的C3 -C20 碳環基、C4 -C20 碳環基烷基、經取代的C4 -C20 碳環基烷基、C3 -C20 雜環基、經取代的C3 -C20 雜環基、C4 -C20 雜環基烷基、經取代的C4 -C20 雜環基烷基、C6 -C20 芳烷基、經取代的C6 -C20 芳烷基、C6 -C20 雜芳烷基、經取代的C6 -C20 雜芳烷基、C4 -C20 碳環基雜烷基、經取代的C4 -C20 碳環基雜烷基、C4 -C20 雜環基雜烷基、經取代的C4 -C20 雜環基雜烷基、C6 -C20 芳基雜烷基、經取代的C6 -C20 芳基雜烷基、C6 -C20 雜芳基雜烷基或經取代的C6 -C20 雜芳基雜烷基、-C(O)H、-C(O)R8 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、-C(O)OR8 或-C(O)NR9 R10 、S(O)2 NR9 R10 ；或R6 及R7 可與其所附接的氮一起形成經取代或未經取代的C3 -C20 雜環化合物，其可含有一個或多個選自N、O、P或S的其他雜原子；或R7 跟L2 及與其所附接的氮一起，可形成經取代或未經取代的3至8員雜環化合物，其可含有一個或多個選自N、O、S及P的其他雜原子。
在某些實施例中，化學式I之R6 及R7 基團的各個記載可各獨立地為氫或烷基；或R6 及R7 可與其所附接的氮一起形成包含0至2個選自N、O及S之其他雜原子的經取代或未經取代的4至6員雜環化合物。在某些實施例中，化學式I之R6 及R7 基團可與其所附接的氮一起形成包含0至2個選自N、O及S之其他雜原子的未經取代的4至6員雜環化合物。在某些實施例中，化學式I之R6 及R7 基團可與其所附接的氮一起形成包含0至2個其他氮雜原子的未經取代的4至6員雜環化合物。在某些實施例中，化學式I之R6 及R7 基團可與其所附接的氮一起形成雜環化合物，其可為吡咯啶、哌啶或哌𠯤。在某些實施例中，化學式I之R6 及R7 基團可與其所附接的氮一起以形成雜環化合物，其可為吡咯啶或哌啶。在某些實施例中，化學式I之R6 及R7 基團可與其所附接的氮一起以形成雜環化合物，其可為吡咯啶。
在某些實施例中，化學式I之R8 基團的各個記載可為氫、烷基、經取代的烷基、鹵烷基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、雜烷基、經取代的雜烷基、碳環基、經取代的碳環基、碳環基烷基、經取代的碳環基烷基、雜環基、經取代的雜環基、雜環基烷基、經取代的雜環基烷基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜芳烷基、經取代的雜芳烷基、碳環基雜烷基、經取代的碳環基雜烷基、雜環基雜烷基、經取代的雜環基雜烷基、芳基雜烷基、經取代的芳基雜烷基、雜芳基雜烷基或經取代的雜芳基雜烷基。在某些實施例中，化學式I之R8 基團的各個記載可為氫、C1 -C6 烷基、經取代的C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、經取代的C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、經取代的C2 -C6 炔基、C1 -C6 雜烷基、經取代的C1 -C6 雜烷基、C3 -C20 碳環基、經取代的C3 -C20 碳環基、C4 -C20 碳環基烷基、經取代的C4 -C20 碳環基烷基、C3 -C20 雜環基、經取代的C3 -C20 雜環基、C4 -C20 雜環基烷基、經取代的C4 -C20 雜環基烷基、C6 -C20 芳烷基、經取代的C6 -C20 芳烷基、C6 -C20 雜芳烷基、經取代的C6 -C20 雜芳烷基、C4 -C20 碳環基雜烷基、經取代的C4 -C20 碳環基雜烷基、C4 -C20 雜環基雜烷基、經取代的C4 -C20 雜環基雜烷基、C6 -C20 芳基雜烷基、經取代的C6 -C20 芳基雜烷基、C6 -C20 雜芳基雜烷基或經取代的C6 -C20 雜芳基雜烷基。在某些實施例中，化學式I的R8 基團可為氫、烷基、經取代的烷基、鹵烷基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基或含有一個或多個雜原子(選自N、O或S)的經取代或未經取代的C1 -C6 雜烷基。在某些實施例中，化學式I的R8 基團可為氫、C1 -C6 烷基、經取代的C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、經取代的C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、經取代的C2 -C6 炔基或含有一個或多個雜原子(選自N、O或S)的經取代或未經取代的C1 -C6 雜烷基。
在某些實施例中，化學式I之R9 及R10 基團的各個記載可各獨立地為氫、烷基、經取代的烷基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、鹵烷基、雜烷基、經取代的雜烷基、碳環基、經取代的碳環基、碳環基烷基、經取代的碳環基烷基、雜環基、經取代的雜環基、雜環基烷基、經取代的雜環基烷基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜芳烷基、經取代的雜芳烷基、碳環基雜烷基、經取代的碳環基雜烷基、雜環基雜烷基、經取代的雜環基雜烷基、芳基雜烷基、經取代的芳基雜烷基、雜芳基雜烷基或經取代的雜芳基雜烷基；或R9 及R10 可與其所附接的氮一起形成經取代或未經取代的雜環化合物。在某些實施例中，化學式I之R9 及R10 基團的各個記載可各獨立地為氫、C1 -C6 烷基、經取代的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、經取代的C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、經取代的C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 雜烷基、經取代的C1 -C6 雜烷基、C3 -C20 碳環基、經取代的C3 -C20 碳環基、C4 -C20 碳環基烷基、經取代的C4 -C20 碳環基烷基、C3 -C20 雜環基、經取代的C3 -C20 雜環基、C4 -C20 雜環基烷基、經取代的C4 -C20 雜環基烷基、C6 -C20 芳烷基、經取代的C6 -C20 芳烷基、C6 -C20 雜芳烷基、經取代的C6 -C20 雜芳烷基、C4 -C20 碳環基雜烷基、經取代的C4 -C20 碳環基雜烷基、C4 -C20 雜環基雜烷基、經取代的C4 -C20 雜環基雜烷基、C6 -C20 芳基雜烷基、經取代的C6 -C20 芳基雜烷基、C6 -C20 雜芳基雜烷基或經取代的C6 -C20 雜芳基雜烷基；或R9 及R10 可與其所附接的氮一起形成經取代或未經取代的C3 -C20 雜環化合物。在某些實施例中，化學式I之R9 及R10 基團的各個記載可各獨立地為氫、烷基、經取代的烷基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、鹵烷基或含有一個或多個雜原子(選自N、O或S)的經取代或未經取代的C1 -C6 雜烷基。在某些實施例中，化學式I之R9 及R10 基團的各個記載可各獨立地為氫、C1 -C6 烷基、經取代的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、經取代的C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、經取代的C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基或含有一個或多個雜原子(選自N、O或S)的經取代或未經取代的C1 -C6 雜烷基。
在化學式I的Z-Y、R1 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、L2 、X1 、X2 及D基團中，各個經取代的烷基、經取代的烯基、經取代的炔基、經取代的雜烷基、經取代的碳環基、經取代的碳環基烷基、經取代的雜環基、經取代的雜環基烷基、經取代的芳烷基、經取代的雜芳烷基、經取代的碳環基雜烷基、經取代的雜環基雜烷基、經取代的芳基雜烷基、經取代的雜芳基雜烷基、經取代的伸烷基、經取代的伸雜烷基、經取代的伸烯基、經取代的伸炔基、經取代的伸碳環基或經取代的伸雜環基可獨立地被選自-鹵素、-R、-O-、=O、-OR、-SR、-S-、-NR2 、-N(+)R3 、=NR、-C(鹵素)3 、-CR(鹵素)2 、-CR2 (鹵素)、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2 、=N2 、-N3 、-NRC(=O)R、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)NRR、-C(=O)NRR、-C(=O)OR、-OC(=O)NRR、-OC(=O)OR、-C(=O)R、-S(=O)2 OR、-S(=O)2 R、-OS(=O)2 OR、-S(=O)2 NR、-S(=O)R、-NRS(=O)2 R、-NRS(=O)2 NRR、-NRS(=O)2 OR、-OP(=O)(OR)2 、-P(=O)(OR)2 、-P(O)(OR)(O)R、-C(=O)R、-C(=S)R、-C(=O)OR、-C(=S)OR、-C(=O)SR、-C(=S)SR、-C(=O)NRR、-C(=S)NRR、-C(=NR)NRR及-NRC(=NR)NRR的一至四個取代基取代；其中各個R可獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基或雜環基。
在某些實施例中，化學式I之化合物可為化學式Ia之化合物：
Figure 02_image037
。 在某些實施例中，化學式I之化合物可為化學式Ib之化合物：
Figure 02_image039
。 化學式Ia及Ib之Z-Y、R1 、R6 、R7 及X1 基團如同上述對化學式I之定義。
在某些實施例中，化學式I、化學式Ia或化學式Ib之化合物可具有結構：
Figure 02_image041
。 在某些實施例中，化學式I、化學式Ia或化學式Ib之化合物可具有結構：
Figure 02_image043
或
Figure 02_image045
。 在某些實施例中，化學式I、化學式Ia或化學式Ib之化合物可具有結構：
Figure 02_image047
在某些實施例中，化學式I、化學式Ia或化學式Ib之化合物可具有結構：
Figure 02_image049
在某些實施例中，化學式I之化合物可為化學式Ia之化合物，其中R1 基團可為烷基。在某些實施例中，化學式Ia之R1 基團可為C1 -C6 烷基。在某些實施例中，化學式Ia之R1 基團可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、三級戊基、新戊基、異戊基、二級戊基、3-戊基、己基及2-乙基-丁基。在某些實施例中，化學式Ia之R1 基團可為丁基。在某些實施例中，化學式Ia之R1 基團可為正丁基。
在某些實施例中，化學式I之化合物可為化學式Ib之化合物，其中R1 基團可為烷基、Z-Y基團可為-CR4 R5 -或-CR4 R5 -CR4 R5 -、X1 基團可為伸烷基且R6 及R7 基團可與其所附接的氮一起形成包含0至2個其他氮雜原子的未經取代的4至6員雜環化合物。在某些實施例中，化學式I之化合物可為化學式Ib之化合物，其中R1 基團可為C1 -C6 烷基、Z-Y基團可為-CH2 -、-CH(CH3 )-或-CH2 CH2 -、X1 基團可為C1 -C6 伸烷基且R6 及R7 基團可與其所附接的氮一起形成雜環化合物，其可為吡咯啶或哌啶。
在某些實施例中，化學式Ib之Z-Y基團可為-CR4 R5 -或-CR4 R5 -CR4 R5 -。在某些實施例中，化學式Ib之Z-Y基團可為-CR4 R5 -。在某些實施例中，化學式Ib之Z-Y基團可為-CH2 -、-CH(CH3 )-或-CH2 CH2 -。在某些實施例中，化學式Ib之Z-Y基團可為-CH2 -。
在某些實施例中，化學式Ib之R1 基團可為烷基。在某些實施例中，化學式Ib之R1 基團可為C1 -C6 烷基。在某些實施例中，化學式Ib之R1 基團可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、三級戊基、新戊基、異戊基、二級戊基、3-戊基、己基及2-乙基-丁基。在某些實施例中，化學式Ib之R1 基團可為丁基。在某些實施例中，化學式Ib之R1 基團可為正丁基。
在某些實施例中，化學式Ib之X1 基團可為伸烷基。在某些實施例中，化學式Ib之X1 基團可為C1 -C6 伸烷基。在某些實施例中，化學式Ib之X1 基團可為-CH2 -或-CH(CH3 )-。在某些實施例中，化學式Ib之X1 基團可為伸甲基。
在某些實施例中，化學式Ib之R6 及R7 基團可與其所附接的氮一起形成包含0至2個其他氮雜原子的未經取代的4至6員雜環化合物。在某些實施例中，化學式Ib之R6 及R7 基團可與其所附接的氮一起形成雜環化合物，其可為吡咯啶、哌啶或哌𠯤。在某些實施例中，化學式Ib之R6 及R7 基團可與其所附接的氮一起形成雜環化合物，其可為吡咯啶或哌啶。在某些實施例中，化學式Ib之R6 及R7 基團可與其所附接的氮一起形成雜環化合物，其可為吡咯啶。IV. 製備化學式 I 之喋啶酮 (Pteridinone) 的方法
化學式I之化合物可由多種方式製備。舉例而言，化學式I之化合物可由以下方式製備，經由使用化學式III之化合物將化學式II之化合物N-芳基化，即為乙基N-[(3-吡咯啶-1-基甲基)苄基]甘胺酸鹽(ethylN-[(3-pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl]glycinate)。中間產物(化學式IV)在還原條件下可被轉化為化學式I之化合物以閉環並形成欲求之化合物。化學式II的芳基環可包含離去基團，像是氯基或-O-甲苯磺醯基基團。而且，化學式IV的閉環反應可使用多種還原劑來實行，像是雷氏鎳或Zn/HOAc。
在某些實施例中，本發明提供製造化學式I之化合物的方法：
Figure 02_image051
藉由在適合形成化學式IV之化合物：
Figure 02_image053
的條件下，形成化學式II之化合物：
Figure 02_image055
非親核性鹼、第一溶劑及化學式III之化合物：
Figure 02_image057
的第一反應混合物。 此方法亦包含在適合製備化學式I之化合物的條件下形成化學式IV之化合物、第二溶劑及還原劑的第二反應混合物。
化學式I、II、III及IV的Z-Y、R1 、R3 、L1 、X1 、D基團及下標n如同上述對化學式I之化合物的定義。在某些實施例中，化學式III及IV的R11 基團可為烷基或烷基-芳基。在某些實施例中，化學式III及IV的R11 基團可為C1 -C6 烷基或C1 -C6 烷基-芳基。在某些實施例中，化學式III及IV的R11 基團可為C1 -C6 烷基。在某些實施例中，化學式III及IV的R11 基團可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、三級戊基、新戊基、異戊基、二級戊基、3-戊基、己基及2-乙基-丁基。在某些實施例中，化學式III及IV的R11 基團可為甲基、乙基或丙基。在某些實施例中，化學式III及IV的R11 基團可為乙基。在某些實施例中，化學式III及IV的R11 基團可為苄基。
在某些實施例中，化學式II的LG基團可為任意適合的離去基團。在某些實施例中，化學式II的LG基團可為氯基、溴基、甲磺酸鹽(methanesulfonate, -OMs)、三氟甲磺酸鹽(trifluoromethanesulfonate, -OTf)、甲苯磺酸鹽(-OTs或-O-甲苯磺醯基)、4-硝基苯磺酸鹽(4-nitrobenzenesulfonate)及4-氯基苯磺酸鹽(4-chlorobenzenesulfonate)。在某些實施例中，化學式II的LG基團可為鹵素、-OH或-OSO2 R13 ，其中R13 可為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或芳基，其中芳基基團可被1至3個R13a 基團取代，R13a 基團可各獨立地為C1 -C6 烷基、鹵素或NO2 。在某些實施例中，化學式II的LG基團可為氯基、-OH或-OSO2 R13 ，其中R13 可為甲基、三氟甲基(trifluoromethyl)或苯基，其中苯基可被1個R13a 基團取代，R13a 基團可為甲基、氟基、氯基、溴基或NO2 。在某些實施例中，化學式II的LG基團可為氯基、溴基、羥基、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、4-硝基苯磺酸鹽及4-氯基苯磺酸鹽。在某些實施例中，化學式II的LG基團可為鹵素、-OH或-O-甲苯磺醯基。在某些實施例中，化學式II的LG基團可為鹵素。在某些實施例中，化學式II的LG基團可為氯基或溴基。在某些實施例中，化學式II的LG基團可為氯基。在某些實施例中，化學式II的LG基團可為氯基、-OH或-O-甲苯磺醯基。在某些實施例中，化學式II的LG基團可為氯基或-OH。
在某些實施例中，化學式II之化合物可為化學式IIa之化合物：
Figure 02_image059
。 在某些實施例中，化學式II或化學式IIa之化合物可具有結構：
Figure 02_image061
。 在某些實施例中，化學式II或化學式IIa之化合物可具有結構：
Figure 02_image063
。 在某些實施例中，化學式II或化學式IIa之化合物可具有結構：
Figure 02_image065
。 化學式IIa之R1 及LG基團如同上述於化學式II中所述的。
在某些實施例中，化學式III之化合物可為化學式IIIa之化合物：
Figure 02_image067
。 在某些實施例中，化學式III之化合物可為化學式IIIb之化合物：
Figure 02_image069
。 化學式IIIa及化學式IIIb的Z‑Y、R6 、R7 、R11 及X1 基團如同上述於化學式III中所述的。
在某些實施例中，化學式III、化學式IIIa或化學式IIIb之化合物可具有結構：
Figure 02_image071
。 在某些實施例中，化學式III、化學式IIIa或化學式IIIb之化合物可具有結構：
Figure 02_image073
。 在某些實施例中，化學式III、化學式IIIa或化學式IIIb之化合物可具有結構：
Figure 02_image075
。 在某些實施例中，化學式III、化學式IIIa或化學式IIIb之化合物可具有結構：
Figure 02_image077
。 在某些實施例中，化學式III、化學式IIIa或化學式IIIb之化合物可具有結構：
Figure 02_image079
。
化學式III、化學式IIIa或化學式IIIb之化合物可為任意適合的形式。舉例而言，化學式III、化學式IIIa或化學式IIIb之化合物可為中性形式或鹽類形式。化學式III、化學式IIIa或化學式IIIb之化合物適合的鹽類形式包含無機酸加成鹽像是氯化物、溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽及硝酸鹽；有機酸加成鹽像是醋酸鹽、草酸鹽(oxalate)、半乳糖二酸鹽(galactarate)、丙酸鹽(propionate)、琥珀酸鹽(succinate)、乳酸鹽(lactate)、乙醇酸鹽(glycolate)、蘋果酸鹽(malate)、酒石酸鹽(tartrate)、檸檬酸鹽(citrate)、馬來酸鹽(maleate)、富馬酸鹽(fumarate)、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽(p-toluenesulfonate)及抗壞血酸鹽(ascorbate)；帶有酸性胺基酸之鹽類像是天門冬胺酸鹽(aspartate)及麩胺酸鹽(glutamate)，但不限於此。在某些實施例中，化學式III、化學式IIIa或化學式IIIb之化合物可為鹽類。在某些實施例中，化學式III、化學式IIIa或化學式IIIb之化合物可為雙草酸鹽。在某些實施例中，化學式III、化學式IIIa或化學式IIIb之化合物可為雙草酸鹽：
Figure 02_image081
。 在某些實施例中，化學式 III、化學式IIIa 或化學式IIIb 之化合物可為雙草酸鹽：
Figure 02_image083
。
在某些實施例中，化學式IV之化合物可為化學式IVa之化合物：
Figure 02_image085
(IVa)。 在某些實施例中，化學式IV之化合物可為化學式IVb之化合物：
Figure 02_image087
(IVb)。 化學式IVa及化學式IVb的Z-Y、R1 、R6 、R7 、R11 及X1 基團如同上述於化學式IV中所述的。
在某些實施例中，化學式IV、化學式IVa、化學式IVb之化合物可具有結構：
Figure 02_image089
。 在某些實施例中，化學式IV、化學式IVa、化學式IVb之化合物可具有結構：
Figure 02_image091
或
Figure 02_image093
。 在某些實施例中，化學式IV、化學式IVa、化學式IVb之化合物可具有結構：
Figure 02_image095
。 在某些實施例中，化學式IV、化學式IVa、化學式IVb之化合物可具有結構：
Figure 02_image097
。
在某些實施例中，本發明提供製造化學式Ia之化合物的方法，包含在適合形成化學式IVa之化合物的條件下形成化學式IIa之化合物、非親核性鹼、第一溶劑及化學式IIIa之化合物的第一反應混合物之步驟。此方法亦包含在適合製備化學式Ia之化合物的條件下形成化學式IVa之化合物、第二溶劑及還原劑的第二反應混合物之步驟。化學式Ia、IIa及IVa的R1 基團及化學式IIIa及IVa的R11 可各獨立地為C1 -C6 烷基；且化學式IIa之LG可選自鹵素、-OH及-OSO2 R13 ，其中R13 係選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基及芳基組成之群，其中芳基基團被1至3個R13a 基團取代，R13a 基團各獨立地選自由C1 -C6 烷基、鹵素及NO2 組成之群。
在某些實施例中，本發明提供製造化學式Ia之化合物的方法，包含在適合形成化學式IVa之化合物的條件下形成化學式IIa之化合物、非親核性鹼、第一溶劑及化學式IIIa之化合物的第一反應混合物之步驟。此方法亦包含在適合製備化學式Ia之化合物的條件下形成化學式IVa之化合物、第二溶劑及還原劑的第二反應混合物之步驟。化學式Ia、IIa及IVa的R1 基團及化學式IIIa及IVa的R11 可各獨立地為C1 -C6 烷基；且化學式IIa之LG可選自鹵素、-OH及-O-甲苯磺醯基。在某些實施例中，R1 及LG基團可如同上述。
在某些實施例中，本發明提供製造化學式Ib之化合物的方法：
Figure 02_image099
(Ib) 包含在適合形成化學式IVb之化合物：
Figure 02_image101
(IVb)的條件下， 形成化學式IIa之化合物：
Figure 02_image103
、 非親核性鹼、第一溶劑及化學式IIIb之化合物：
Figure 02_image105
(IIIb) 的第一反應混合物之步驟。 此方法亦包含在適合製備化學式Ib之化合物的條件下形成化學式IVb之化合物、第二溶劑及還原劑的第二反應混合物之步驟。在某些實施例中，Z-Y基團可為-CR4 R5 -或-CR4 R5 -CR4 R5 -、R1 基團可為烷基、X1 基團可為伸烷基、R6 及R7 基團可與其所附接的氮一起形成包含0至2個其他氮雜原子的未經取代的4至6員雜環化合物、R11 基團可為烷基且LG基團可為鹵素、-OH或-OSO2 R13 ，其中R13 可為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或芳基，其中芳基基團可被1至3個R13a 基團取代，R13a 基團可各獨立地為C1 -C6 烷基、鹵素或NO2 。在某些實施例中，R1 基團可為C1 -C6 烷基、Z-Y基團可為-CH2 -、-CH(CH3 )-或-CH2 CH2 -、X1 基團可為C1 -C6 伸烷基、R6 及R7 基團可與其所附接的氮一起形成雜環化合物，其可為吡咯啶或哌啶、R11 基團可為C1 -C6 烷基且LG基團可選自氯基、-OH及-O-甲苯磺醯基。在某些實施例中，Z-Y、R1 、R4 、R5 、R6 、R7 、R11 、R13 、X1 及LG基團可如同上述。
任意適合的非親核性鹼可用於本發明的方法。在某些實施例中，非親核性鹼可選自三乙胺、二異丙基乙胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲吡啶、2,4,6-三甲吡啶、4-二甲氨基吡啶及
Figure 109111477-A0304-12-01
啶。在某些實施例中，非親核性鹼可選自三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲吡啶及4-二甲氨基吡啶。在某些實施例中，非親核性鹼可為三乙胺。在某些實施例中，非親核性鹼可選自吡啶、2,6-二甲吡啶及2,4,6-三甲吡啶。在某些實施例中，非親核性鹼可為2,4,6-三甲吡啶。
第一溶劑可為任意適合的溶劑，像是乙酸乙酯、乙酸異丙酯(isopropyl acetate)、四氫呋喃、乙腈、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺(dimethylacetamide)、二甲基亞碸(dimethylsulfoxide)或其組合。在某些實施例中，第一溶劑可為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、乙腈或其組合。在某些實施例中，第一溶劑可為乙酸乙酯、乙酸異丙酯或四氫呋喃。在某些實施例中，第一溶劑可為乙酸乙酯。在某些實施例中，第一溶劑可為乙酸乙酯或乙酸異丙酯。在某些實施例中，第一溶劑可為乙酸異丙酯。在某些實施例中，第一溶劑可為四氫呋喃、乙腈、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或二甲基亞碸。在某些實施例中，第一溶劑可為乙腈。
化學式III、IIIa或IIIb之化合物可為任意適合的形式。在某些實施例中，化學式III、IIIa或IIIb之化合物可為化學式III、IIIa或IIIb的雙草酸鹽。在某些實施例中，化學式IIIa之化合物可為化學式IIIa的雙草酸鹽。
形成化學式IV、IVa或IVb之化合物的N-芳基化步驟可在任意適合的反應條件下實行。舉例而言，第一反應混合物可在任意適合的溫度，像是低於室溫、於室溫或高於室溫，但不限於此。在某些實施例中，第一反應混合物的溫度可為約-20 °C至約100 °C、或約0 °C至約50 °C、或約10 °C至約40 °C、或約10 °C至30 °C。在某些實施例中，第一反應混合物的溫度可為約20 °C。在某些實施例中，第一反應混合物的溫度可為約0 °C至約100 °C、或約25 °C至約100 °C、或約50 °C至約75 °C。在某些實施例中，第一反應混合物的溫度可為約60 °C。
形成化學式IV、IVa或IVb之化合物的N-芳基化步驟可以任意適合的反應時間實行。舉例而言，反應時間可為數分鐘、數小時或數日。在某些實施例中，反應時間可為數個小時，像是整夜。第一反應混合物亦可處於任意適合的壓力下。舉例而言，第一反應混合物可處於低於大氣壓力、約為大氣壓力或高於大氣壓力。在某些實施例中，第一反應混合物可處於約為大氣壓力。
化學式IV、IVa或IVb之化合物的N-芳基化步驟可以任意適合的產率製備。舉例而言，化學式IV、IVa或IVb之化合物的產率可為來自化學式II或IIa之化合物的至少約10%，或來自化學式II或IIa之化合物的至少約15%、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70或至少約75%。在某些實施例中，化學式IV、IVa或IVb之化合物的產率可為來自化學式II或IIa之化合物的至少約25%。在某些實施例中，化學式IV、IVa或IVb之化合物的產率可為來自化學式II或IIa之化合物的至少約35%。在某些實施例中，化學式IV、IVa或IVb之化合物的產率可為來自化學式II或IIa之化合物的至少約50%。在某些實施例中，化學式IV、IVa或IVb之化合物的產率可為來自化學式II或IIa之化合物的至少約75%。
在N-芳基化步驟中製備的化學式IV、IVa或IVb之化合物可為任意合適的形式。舉例而言，化學式IV、IVa或IVb之化合物可為中性形式或鹽類形式。化學式IV、IVa或IVb之化合物的任意鹽類形式可在N-芳基化步驟中製備。化學式IV、IVa或IVb之化合物的適合鹽類形式包含無機酸加成鹽像是氯化物、溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽及硝酸鹽；有機酸加成鹽像是醋酸鹽、半乳糖二酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、乙醇酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽及抗壞血酸鹽；帶有酸性胺基酸之鹽類像是天門冬胺酸鹽及麩胺酸鹽，但不限於此。在某些情況中鹽類可為水合物或乙醇溶劑合物。在某些實施例中，化學式IV、IVa或IVb之化合物可為鹽類。在某些實施例中，化學式IV、IVa或IVb之化合物可為鹽酸鹽(hydrochloric salt)。
當化學式IV、IVa或IVb之化合物為鹽類時，本發明的方法可包含形成化學式IV之化合物鹽類形式的選擇性步驟。舉例而言，化學式IV、IVa或IVb之化合物可於反應混合物中與酸結合，從而製備化學式IV、IVa或IVb之化合物的鹽類形式。在某些實施例中，此方法可包含形成化學式IV、IVa或IVb之化合物及鹽酸的反應混合物以形成化學式IV、IVa或IVb之化合物的單鹽酸鹽形式。在某些實施例中，此方法可包含形成化學式IV、IVa或IVb之化合物及鹽酸的反應混合物以形成化學式IV、IVa或IVb之化合物的單鹽酸鹽。任意適合的溶劑可用於化學式IV、IVa或IVb之化合物鹽類形式的製備。舉例而言，溶劑可為與用於製備化學式IV、IVa或IVb之化合物的第一溶劑相同的溶劑。在某些實施例中，溶劑可為乙酸乙酯、乙酸異丙酯或四氫呋喃，或其組合。在某些實施例中，溶劑可為乙酸乙酯。在某些實施例中，溶劑可為乙酸乙酯或乙酸異丙酯。在某些實施例中，溶劑可為乙酸異丙酯。
製備化學式I、Ia或Ib之化合物的第二步驟包含還原環合作用(reductive ring closure)。第二步驟的還原劑可包含能夠還原硝基化合物且允許閉環反應以形成化學式I、Ia或Ib之化合物的任意適合的還原劑。代表性的還原劑包含鋅、鐵、雷氏鎳、硫化鈉、二硫亞磺酸鈉、硫化銨、鈀碳、鋁氫化鋰及硼氫化鈉，但不限於此。在某些實施例中，還原劑可為鋅或雷氏鎳。在某些實施例中，還原劑可為鋅。在某些實施例中，還原劑可為雷氏鎳。
第二反應混合物可包含任意適合的溶劑。舉例而言，第二溶劑可為醋酸、水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃或其組合。在某些實施例中，第二溶劑可包含醋酸。在某些實施例中，第二溶劑可包含醋酸及水。
形成化學式I、Ia或Ib之化合物的還原步驟可在任意適合的反應條件下實行。舉例而言，第二反應混合物可在任意適合的溫度，像是低於室溫、於室溫或高於室溫，但不限於此。在某些實施例中，第二反應混合物的溫度可為約-20 °C至約100 °C、或約0 °C至約50 °C、或約10 °C至30 °C。在某些實施例中，第二反應混合物的溫度可為約10 °C至約30 °C。在某些實施例中，第二反應混合物的溫度可為約20 °C。
形成化學式I、Ia或Ib之化合物的還原步驟可以任意適合的反應時間實行。舉例而言，反應時間可為數分鐘、數小時或數日。在某些實施例中，反應時間可為數個小時，像是整夜。第二反應混合物亦可處於任意適合的壓力下。舉例而言，第二反應混合物可處於低於大氣壓力、約為大氣壓力或高於大氣壓力。在某些實施例中，第二反應混合物可處於約為大氣壓力。
形成化學式I、Ia或Ib之化合物的還原步驟可以任意適合的產率製備。舉例而言，化學式I、Ia或Ib之化合物的產率可為來自化學式IV、IVa或IVb之化合物的至少約10%，或來自化學式IV、IVa或IVb之化合物的至少約15%、20、 25、30、35、40、45、50、55、60、65、70或至少約75%。在某些實施例中，化學式I、Ia或Ib之化合物的產率可為來自化學式IV、IVa或IVb之化合物的至少約25%。在某些實施例中，化學式I、Ia或Ib之化合物的產率可為來自化學式IV、IVa或IVb之化合物的至少約50%。在某些實施例中，化學式I、Ia或Ib之化合物的產率可為來自化學式IV、IVa或IVb之化合物的至少約65%。
在某些實施例中，製備具有結構：
Figure 02_image107
之化學式Ia之化合物的方法包含在適合形成具有結構：
Figure 02_image109
之化學式IVa之化合物的條件下形成具有結構：
Figure 02_image111
之化學式IIa之化合物、三乙胺、乙酸乙酯及具有結構：
Figure 02_image113
之化學式IIIa之化合物的雙草酸鹽之第一反應混合物之步驟。 此方法亦包含形成化學式IVa之化合物及鹽酸之反應混合物以形成化學式IVa之化合物的單鹽酸鹽形式之步驟。此方法亦包含在適合製備化學式Ia之化合物的條件下形成化學式IVa之化合物的單鹽酸鹽、鋅及醋酸的第二反應混合物之步驟。
在某些實施例中，製備具有結構：
Figure 02_image115
之化學式Ia之化合物的方法包含在適合形成具有結構：
Figure 02_image117
之化學式IVa之化合物的條件下形成具有結構：
Figure 02_image119
之化學式IIa之化合物、三乙胺、乙酸異丙酯及具有結構：
Figure 02_image121
之化學式IIIa之化合物的雙草酸鹽的第一反應混合物之步驟。 此方法亦包含形成化學式IVa之化合物及鹽酸之反應混合物以形成化學式IVa之化合物的單鹽酸鹽形式之步驟。此方法亦包含在適合製備化學式Ia之化合物的條件下形成化學式IVa之化合物的單鹽酸鹽、鋅及醋酸的第二反應混合物之步驟。
在某些實施例中，製備具有結構：
Figure 02_image123
之化學式Ia之化合物的方法包含在適合形成具有結構：
Figure 02_image125
之化學式IIa之化合物的條件下形成具有結構：
Figure 02_image127
之化學式IIa之化合物、2,4,6-三甲吡啶、乙腈及甲苯磺醯基-Cl的第一反應混合物，並在適合形成具有結構：
Figure 02_image129
之化學式IVa之化合物的條件下將具有結構：
Figure 02_image131
之化學式IIIa之化合物的雙草酸鹽加入反應混合物之步驟，其中化學式IVa之化合物於此形成。此方法亦包含在適合製備化學式Ia之化合物的條件下形成化學式IVa之化合物、雷氏鎳、氫氣及甲醇的第二反應混合物之步驟。
在某些實施例中，製備具有結構：
Figure 02_image133
之化學式Ia之化合物的方法包含在適合形成具有結構：
Figure 02_image135
之化學式IVa之化合物的條件下形成具有結構：
Figure 02_image137
之化學式IIa之化合物、三乙胺、四氫呋喃及具有結構：
Figure 02_image139
之化學式IIIa之化合物的第一反應混合物。此方法亦包含在適合製備化學式Ia之化合物的條件下形成具有化學式IVa之化合物、雷氏鎳、氫氣及乙醇的第二反應混合物之步驟。V. 製備化學式 III 之化合物的方法
本發明亦提供藉由多種方法製備化學式III之化合物的方法。舉例而言，化學式III之化合物可藉由一級胺的烷化作用、還原胺化作用及其他方法來製備。A. 化學式 V 之烷化作用
在某些實施例中，本發明提供製備化學式III之化合物的方法，包含在適合形成化學式III之化合物的條件下形成Br-Z-Y-CO2 R11 、非親核性鹼及化學式V之化合物的第一反應混合物：
Figure 02_image141
， 其中化學式III之化合物係以公斤量級存在，從而製備化學式III之化合物。化學式III及V及Br-Z-Y-CO2 R11 的Z-Y、R3 、R11 、X1 、D基團及下標n如同上述。
在某些實施例中，化學式III之化合物可為化學式IIIa之化合物或化學式IIIb之化合物。在某些實施例中，化學式III、化學式IIIa或化學式IIIb可具有結構：
Figure 02_image143
。
在某些實施例中，化學式V之化合物可為化學式Va：
Figure 02_image145
。 在某些實施例中，化學式V之化合物可為化學式Vb：
Figure 02_image147
。 化學式Vb的R6 、R7 及X1 基團如同上述。
在某些實施例中，化學式V、Va或Vb之化合物可具有結構：
Figure 02_image149
。 在某些實施例中，化學式V、Va或Vb之化合物可具有結構：
Figure 02_image151
。 在某些實施例中，化學式V、Va或Vb之化合物可具有結構：
Figure 02_image153
。
在某些實施例中，試劑Br-Z-Y-CO2 R11 可為Br-CH2 -CO2 R11 。在某些實施例中，試劑Br-Z-Y-CO2 R11 可為Br-CH2 -CO2 Et。
在某些實施例中，本發明提供製備化學式IIIa之化合物的方法，包含在適合形成化學式IIIa之化合物的條件下形成Br-CH2 -CO2 R11 、非親核性鹼及化學式Va之化合物的第一反應混合物之步驟，其中化學式IIIa之化合物係以公斤量級存在。化學式IIIa及Br-CH2 -CO2 R11 的R11 基團可為C1 -C6 烷基。
在某些實施例中，本發明提供製備化學式IIIb之化合物的方法，包含在適合形成化學式IIIb之化合物的條件下形成Br-Z-Y-CO2 R11 、非親核性鹼及化學式Vb之化合物的第一反應混合物之步驟，其中Z-Y可為-CR4 R5 -或-CR4 R5 -CR4 R5 -、X1 可為伸烷基、R4 及R5 的各個記載可各獨立地為氫或C1 -C6 烷基或可與其所附接的碳原子一起形成碳環化合物、R6 及R7 可與其所附接的氮一起形成經取代或未經取代的雜環化合物，其可含有一個或多個選自N、O、P或S的其他雜原子以及R11 可為烷基。在某些實施例中，Z-Y基團可為-CH2 -、-CH(CH3 )-或-CH2 CH2 -、X1 可為C1 -C6 伸烷基、R6 及R7 基團可與其所附接的氮一起形成雜環化合物，其為吡咯啶或哌啶，以及R11 可為C1 -C6 烷基。在某些實施例中，Z-Y、 R4 、R5 、R6 、R7 、R11 及X1 基團可為如同上述。
任意適合的非親核性鹼可用於本發明的方法以製備化學式III、 IIIa或IIIb之化合物。在某些實施例中，非親核性鹼可選自三乙胺、二異丙基乙胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲吡啶、2,4,6-三甲吡啶、4-二甲氨基吡啶及
Figure 109111477-A0304-12-01
啶。在某些實施例中，非親核性鹼可為三乙胺。
在某些實施例中，製造化學式IIIa之化合物的方法包含在適合形成具有結構：
Figure 02_image155
之化學式IIIa之化合物的條件下形成Br-CH2 -CO2 Et、NEt3 及具有結構：
Figure 02_image157
之化學式Va之化合物的第一反應混合物。B. 自化學式 V 的還原胺化作用
化學式III之化合物亦可在還原胺化作用的條件下製備。在某些實施例中，本發明提供製備化學式III之化合物的方法，包含在適合形成化學式III之化合物的條件下形成R14 -C(O)-CO2 R11 、還原劑及化學式V之化合物的第一反應混合物，其中Z-Y基團為-CH(R14 )-，且R14 可為氫或C1 -C6 烷基。化學式III、V及R14 -C(O)-CO2 R11 的R3 、R11 、X1 、D基團及下標n如同上述。
在某些實施例中，本發明提供製備化學式III之化合物的方法，包含在適合形成化學式III之化合物的條件下形成OHC-CO2 R11 、還原劑及化學式V之化合物的第一反應混合物，其中Z-Y基團為-CH2 -。化學式III、V及OHC-CO2 R11 的R3 、R11 、X1 、D基團及下標n如同上述。
在某些實施例中，化學式III之化合物可為如同上述的化學式IIIa之化合物或化學式IIIb之化合物。在某些實施例中，化學式III、化學式IIIa或化學式IIIb之化合物可具有結構：
Figure 02_image159
。 在某些實施例中，化學式III及化學式IIIb之化合物可具有結構：
Figure 02_image161
。
在某些實施例中，化學式V之化合物可為如同上述的化學式Va之化合物或化學式Vb之化合物。在某些實施例中，化學式V、Va或Vb之化合物可具有結構：
Figure 02_image163
。 在某些實施例中，化學式V、Va或Vb之化合物可具有結構：
Figure 02_image165
。 在某些實施例中，化學式V、Va或Vb之化合物可具有結構：
Figure 02_image167
。
在某些實施例中，試劑OHC-CO2 R11 可為OHC-CO2 Et。
在某些實施例中，本發明提供製備化學式IIIa之化合物的方法，包含在適合形成化學式IIIa之化合物的條件下形成OHC-CO2 R11 、還原劑及化學式Va之化合物的第一反應混合物之步驟，其中R11 基團係為C1-C6烷基。在某些實施例中，R11 基團可為如同上述定義。
在某些實施例中，本發明提供製備具有結構：
Figure 02_image169
之化學式IIIb之化合物的方法，包含在適合形成化學式IIIb之化合物的條件下形成OHC-CO2 R11 、還原劑及化學式Vb之化合物的第一反應混合物之步驟，其中X1 可為伸烷基、R6 及R7 可與其所附接的氮一起，形成經取代或未經取代的雜環化合物，其可含有一個或多個選自N、O、P或S的其他雜原子以及R11 可為烷基。在某些實施例中，X1 可為C1 -C6 伸烷基、R6 及R7 基團可與其所附接的氮一起形成雜環化合物，其可為吡咯啶或哌啶，以及R11 可為C1 -C6 烷基。在某些實施例中，R6 、R7 及X1 基團可為如同上述。
還原胺化作用方法的還原劑可包含任意適合的還原劑像是三乙醯基鈉硼烷(sodium triacetoxyborohydride, Na(OAc)3 BH)、硼氫化鈉 (NaBH4 )、氰基硼氫化鈉(sodium cyanoborohydride, NaBH3 CN)、氫硼化鋰(lithium borohydride)、氫硼化鉀(potassium borohydride)、雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉(sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride)、參三級丁氧基鋁氫化鋰(lithium tri-tert-butoxyaluminum hydride)、參甲氧基氫硼化鈉(sodium tri-methoxyborohydride)、參(2-乙基己醯氧基)氫硼化鈉(sodium tri-(2-ethylhexanoyloxy)borohydride)、鋅/鹽酸(zinc/hydrochloric acid)、BH3 -吡啶(BH3 -pyridine)或伴有氫氣氛圍的鈀碳。在某些實施例中，還原劑可為Na(OAc)3 BH、NaBH3 CN、NaBH4 、Zn/HCl或BH3 -吡啶。在某些實施例中，還原劑可為Na(OAc)3 BH。
在某些實施例中，製備化學式IIIa之化合物的方法包含在適合形成具有結構
Figure 02_image171
之化學式IIIa之化合物的條件下形成包含OHC-CO2 Et、Na(OAc)3 BH及具有結構
Figure 02_image173
之化學式Va之化合物的第一反應混合物。C. 自化學式 VI 的還原胺化作用
化學式III之化合物可在其他的還原胺化作用條件下製備。在某些實施例中，本發明提供製備化學式III之化合物的方法，包含在適合形成化學式III之化合物的條件下形成H2 N-Z-Y-CO2 R11 、還原劑及化學式VI之化合物
Figure 02_image175
的反應混合物之步驟，其中X1 為-CH2 -。化學式III、VI及H2 N-Z-Y-CO2 R11 的Z-Y、R3 、R11 、D基團及下標n如同上述。
自化學式VI的還原胺化作用亦可經由中間化合物進行。在某些實施例中，本發明提供製備化學式III之化合物的方法，包含在適合形成中間化合物的條件下形成H2 N-Z-Y-CO2 R11 、非親核性鹼及化學式VI之化合物：
Figure 02_image177
的第一反應混合物之步驟。此方法亦包含在適合形成化學式III之化合物的條件下形成中間化合物及還原劑的第二反應混合物之步驟，其中X1 為-CH2 -。化學式III、VI及H2 N-Z-Y-CO2 R11 的Z-Y、R3 、R11 、D基團及下標n如同上述。
在某些實施例中，化學式III及化學式IIIb之化合物可具有結構：
Figure 02_image179
。
在某些實施例中，化學式VI之化合物可為化學式VIa之化合物：
Figure 02_image181
。 在某些實施例中，化學式VI之化合物可為化學式VIb之化合物：
Figure 02_image183
化學式VIb的R6 及R7 基團如同上述。
在某些實施例中，化學式VI之化合物可為化學式VIc之化合物：
Figure 02_image185
其中R14 可為氫或C1 -C6 烷基。在某些實施例中，本發明提供製備化學式III之化合物的方法，包含在適合形成化學式III之化合物的條件下形成H2 N-Z-Y-CO2 R11 、還原劑及化學式VIc之化合物的反應混合物之步驟，其中X1 為-CH(R14 )-。化學式III、VIc及H2 N-Z-Y-CO2 R11 的Z-Y、R3 、R11 、D基團及下標n如同上述。
在某些實施例中，化學式VI及VIa之化合物可具有結構：
Figure 02_image187
。 在某些實施例中，化學式VI及VIa之化合物可具有結構：
Figure 02_image189
。 在某些實施例中，化學式VI及VIa之化合物可具有結構：
Figure 02_image191
。
在某些實施例中，試劑H2 N-Z-Y-CO2 R11 可為H2 N-CH2 -CO2 R11 。在某些實施例中，試劑H2 N-Z-Y-CO2 R11 可為H2 N-CH2 -CO2 Et。
在某些實施例中，本發明提供製備化學式IIIa之化合物的方法，包含在適合形成化學式IIIa之化合物的條件下形成H2 N-CH2 -CO2 R11 、還原劑及化學式VIa之化合物的反應混合物之步驟，其中R11 為C1 -C6 烷基。在某些實施例中，反應混合物亦包含酸。
在某些實施例中，本發明提供製備具有結構：
Figure 02_image193
之化學式IIIb之化合物的方法，包含在適合形成化學式IIIb之化合物的條件下形成H2 N-Z-Y-CO2 R11 、還原劑及化學式VIb之化合物的反應混合物之步驟，其中R11 為C1 -C6 烷基。在某些實施例中，反應混合物亦包含酸。
在某些實施例中，本發明提供製備化學式IIIa之化合物的方法，包含在適合形成中間化合物的條件下形成H2 N-CH2 -CO2 R11 、非親核性鹼及化學式VIa之化合物的第一反應混合物之步驟。此方法亦包含在適合形成化學式IIIa之化合物的條件下形成中間化合物及還原劑的第二反應混合物之步驟，其中R11 為C1 -C6 烷基。
在某些實施例中，本發明提供製備具有結構：
Figure 02_image195
之化學式IIIb之化合物的方法，包含在適合形成中間化合物的條件下形成H2 N-Z-Y-CO2 R11 、非親核性鹼及化學式VIb之化合物的第一反應混合物之步驟。此方法亦包含在適合形成化學式IIIb之化合物的條件下形成中間化合物及還原劑的第二反應混合物之步驟，其中Z-Y可為-CR4 R5 -或-CR4 R5 -CR4 R5 -、R4 及R5 的各個記載可各獨立地為氫或C1 -C6 烷基，或可與其所附接的碳原子一起形成碳環化合物、R6 及R7 與其所附接的氮一起形成經取代或未經取代的雜環化合物，其可含有一個或多個選自N、O、P或S的其他雜原子以及R11可為烷基。在某些實施例中，Z-Y基團可為-CH2 -、-CH(CH3 )-或-CH2 CH2 -、R6 及R7 基團可與其所附接的氮一起形成雜環化合物，其為吡咯啶或哌啶，以及R11 可為C1 -C6 烷基。在某些實施例中，Z-Y、R4 、R5 、R6 、R7 及R11 基團可為如同上述。
任意適合的非親核性鹼可用於自化學式VI、VIa或VIb之化合物製備化學式III、IIIa或IIIb之化合物的方法，如同上述。在某些實施例中，非親核性鹼可為三乙胺。
任意適合的還原劑可用於自化學式VI、VIa或VIb之化合物製備化學式III、IIIa或IIIb之化合物的方法，如同上述。在某些實施例中，還原劑可為Na(OAc)3 BH。
如同上述之非親核性鹼及還原劑之任意適合的組合可用於自化學式VI、VIa或VIb之化合物製備化學式III、IIIa或IIIb之化合物的方法。在某些實施例中，非親核性鹼可選自三乙胺、二異丙基乙胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲吡啶、2,4,6-三甲吡啶、4-二甲氨基吡啶及
Figure 109111477-A0304-12-01
啶；且還原劑可選Na(OAc)3 BH、NaBH3 CN、NaBH4 、Zn/HCl及BH3 -吡啶。在某些實施例中，非親核性鹼可為三乙胺；且還原劑可為Na(OAc)3 BH。
任意適合的酸可用於自化學式VI、VIa或VIb之化合物製備化學式III、IIIa或IIIb之化合物的方法。舉例而言，酸可為甲酸、醋酸及其他，但不限於此。在某些實施例中，酸可為醋酸。
自化學式VI、VIa或VIb之化合物製備化學式III、IIIa或IIIb之化合物的方法亦可包含其他的試劑。舉例而言，可將硫酸鹽類像是硫酸鈉或硫酸鎂加入第一反應混合物。在某些實施例中，第一反應混合物亦可包含選自硫酸鈉及硫酸鎂的硫酸鹽類。
在某些實施例中，自化學式VIa之化合物製備化學式IIIa之化合物的方法包含在適合形成中間化合物的條件下形成H2 N-CH2 -CO2 Et、NEt3 、MgSO4 及具有結構：
Figure 02_image197
之化學式VIa之化合物的第一反應混合物之步驟。自化學式VIa之化合物製備化學式IIIa之化合物的方法亦可包含在適合形成具有結構：
Figure 02_image199
之化學式IIIa之化合物的條件下形成中間化合物、Na(OAc)3 BH及醋酸的第二反應混合物。
在某些實施例中，自化學式VIa之化合物製備化學式IIIa之化合物的方法包含在適合形成具有結構：
Figure 02_image201
之化學式IIIa之化合物的條件下形成H2 N-CH2 -CO2 Et、Na(OAc)3 BH、醋酸及具有結構：
Figure 02_image203
之化學式VIa之化合物的反應混合物之步驟。D. 用於製備化學式 III 之化合物之方法的其他試劑及反應條件
製造化學式III、IIIa或IIIb之化合物的方法可使用任意適合的溶劑來實行，像是異丙醇、乙醇、甲醇、二氯甲烷(dichloromethane)、二氯乙烷(dichloroethane)、二乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚(methyl-tert-butylether)、乙腈、甲苯、二甲基乙醯胺或其組合。在某些實施例中，溶劑可為四氫呋喃、二乙醚、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷或其組合。在某些實施例中，溶劑可為四氫呋喃。在某些實施例中，溶劑可為異丙醇、乙醇、甲醇、二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、乙腈、甲苯、二甲基乙醯胺或其組合。在某些實施例中，溶劑可為二氯甲烷。
製造化學式III、IIIa或IIIb之化合物的方法可在任意適合的反應條件下實行。舉例而言，第一反應混合物可在任意適合的溫度，像是低於室溫、於室溫或高於室溫，但不限於此。在某些實施例中，第一反應混合物的溫度可為約-20 °C至約100 °C、或約0 °C至約50 °C、或約10 °C至30 °C。在某些實施例中，第一反應混合物的溫度可為約20 °C。在某些實施例中，第一反應混合物的溫度可為約0 °C至約100 °C、或約25 °C至約100 °C、或約50 °C至約75 °C。在某些實施例中，第一反應混合物的溫度可為約60 °C。
製造化學式III、IIIa或IIIb之化合物的方法可以任意適合的反應時間實行。舉例而言，反應時間可為數分鐘、數小時或數日。在某些實施例中，反應時間可為數個小時，像是整夜。第一反應混合物亦可處於任意適合的壓力下。舉例而言，第一反應混合物可處於低於大氣壓力、約為大氣壓力或高於大氣壓力。在某些實施例中，第一反應混合物可處於約為大氣壓力。
本發明的方法可以任意適合的產率製備化學式III、IIIa或IIIb之化合物。舉例而言，化學式III、IIIa或IIIb之化合物的產率可為來自化學式V、Va或Vb之化合物的至少約10%，或來自化學式V、Va或Vb之化合物的至少約15%、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70或至少約75%。在某些實施例中，化學式III、IIIa或IIIb之化合物的產率可為來自化學式V、Va或Vb之化合物的至少約25%。在某些實施例中，化學式III、IIIa或IIIb之化合物的產率可為來自化學式V、Va或Vb之化合物的至少約50%。在某些實施例中，化學式III、IIIa或IIIb之化合物的產率可為來自化學式V、Va或Vb之化合物的至少約75%。
本發明的方法可以任意適合的產率製備化學式III、IIIa或IIIb之化合物。舉例而言，化學式III、IIIa或IIIb之化合物的產率可為來自化學式VI、VIa或VIb之化合物的至少約10%，或來自化學式VI、VIa或VIb之化合物的至少約15%、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70或至少約75%。在某些實施例中，化學式III、IIIa或IIIb之化合物的產率可為來自化學式VI、VIa或VIb之化合物的至少約25%。在某些實施例中，化學式III、IIIa或IIIb之化合物的產率可為來自化學式VI、VIa或VIb之化合物的至少約50%。在某些實施例中，化學式III、IIIa或IIIb之化合物的產率可為來自化學式VI、VIa或VIb之化合物的至少約75%。VI. 化學式 III 之草酸鹽形式及其製備方法
化學式III、IIIa或IIIb之化合物可為任意合適的形式。舉例而言，化學式III、IIIa或IIIb之化合物可為中性形式或鹽類形式。化學式III、IIIa或IIIb之化合物的適合鹽類形式包含無機酸加成鹽，是氯化物、溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽及硝酸鹽；有機酸加成鹽像是醋酸鹽、草酸鹽、半乳糖二酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、乙醇酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽及抗壞血酸鹽；帶有酸性胺基酸之鹽類像是天門冬胺酸鹽及麩胺酸鹽，但不限於此。在某些情況中鹽類可為水合物或乙醇溶劑合物。
在某些實施例中，化學式III、IIIa或IIIb之化合物可為鹽類。在某些實施例中，化學式III、IIIa或IIIb之化合物可為雙草酸鹽：
Figure 02_image205
。 在某些實施例中，化學式III、化學式IIIa或化學式IIIb之化合物可為雙草酸鹽：
Figure 02_image207
Figure 02_image209
。 在某些實施例中，化學式III、化學式IIIa或化學式IIIb之化合物可為雙草酸鹽：
Figure 02_image211
。 在某些實施例中，本發明提供具有結構：
Figure 02_image213
之化合物。
化學式III、IIIa或IIIb之化合物的鹽類形式可藉由任意適合的方法製備。在某些實施例中，本發明提供製備具有結構：
Figure 02_image215
之化合物的方法，包含在適合製備鹽類的條件下形成草酸及具有結構：
Figure 02_image217
之化合物的反應混合物。
化學式III、IIIa或IIIb之化合物的鹽類形式可藉由任意適合的方法製備。在某些實施例中，本發明提供製備具有結構：
Figure 02_image219
之化合物的方法，包含在適合製備鹽類的條件下形成草酸及具有結構：
Figure 02_image221
之化合物的反應混合物。
化學式III、IIIa或IIIb之化合物的雙草酸鹽形式能夠以任意適合的溶劑製備像是甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、水或其組合。在某些實施例中，溶劑可為乙醇及水。VII. 化學式 II 之化合物的製備方法
本發明亦提供化學式II之化合物的製備方法，4-胺基-5-硝基-2,6-取代的嘧啶(4-amino-5-nitro-2,6-substituted pyrimidines)。此方法包含將胺類添加至嘧啶，取代氯基基團。藉由取代4,6-二羥嘧啶於5-位的硝基基團，接著將二羥基團轉化為氯基基團，可製備被氯基取代的嘧啶。
在某些實施例中，本發明提供製備化學式II之化合物的方法：
Figure 02_image223
包含在適合形成化學式II之化合物的條件下形成氨、第一非親核性鹼及化學式IIb之化合物：
Figure 02_image225
的第一反應混合物。化學式II及IIb的R1 、L1 及LG基團如上述定義。
在某些實施例中，本發明提供製備化學式IIa之化合物的方法，包含在適合形成化學式IIa之化合物的條件下形成氨、第一非親核性鹼及具有結構：
Figure 02_image227
之化學式IIb之化合物的第一反應混合物，其中R1 基團可為C1 -C6 烷基，且LG是可為鹵素、-OH或-OSO2 R13 的離去基團，其中R13 可為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或芳基，其中芳基基團可被1至3個R13a 基團取代，R13a 基團可各獨立地為C1 -C6 烷基、鹵素或NO2 。
適合用於製備化學式II或IIa之化合物之方法的第一非親核性鹼包含三乙胺、二異丙基乙胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲吡啶、2,4,6-三甲吡啶、4-二甲氨基吡啶及
Figure 109111477-A0304-12-01
啶，但不限於此。在某些實施例中，第一非親核性鹼可為三乙胺。
製備化學式II或IIa之化合物的方法可包含其他的步驟以製備化學式IIb之化合物。在某些實施例中，製備化學式II或IIa之化合物的方法可包含在形成第一反應混合物的步驟之前，在適合形成化學式IId之化合物：
Figure 02_image229
的條件下形成硝化劑及化學式IIc之化合物：
Figure 02_image231
的反應混合物之步驟。 此方法亦可包含在適合製備具有結構：
Figure 02_image233
之化學式IIb之化合物的條件下形成氯化劑、第二非親核性鹼及化學式IId之化合物的反應混合物。
硝化劑可包含適合硝化嘧啶環之5-位的任意試劑。代表性的硝化劑包含硝酸，但不限於此。在某些實施例中，硝化劑可為硝酸。
氯化劑可包含適合以氯基基團取代化學式IIc之羥基基團的任意試劑。代表性的氯化劑包含氧氯化磷、亞硫醯氯、草醯氯及硫醯氯，但不限於此。在某些實施例中，氯化劑可為氧氯化磷。
第二非親核性鹼可與用於製備化學式II或IIa之化合物的非親核性鹼相同或不同。在某些實施例中，第二非親核性鹼可為N,N-二乙基苯胺。
硝化劑、第一非親核性鹼、氯化劑及第二非親核性鹼的任意組合可用於製備化學式II或IIa之化合物的方法中。在某些實施例中，氯化劑可選自氧氯化磷、亞硫醯氯、草醯氯及硫醯氯；且第二非親核性鹼可選自三乙胺、二異丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲吡啶、2,4,6-三甲吡啶、4-二甲氨基吡啶及
Figure 109111477-A0304-12-01
啶。在某些實施例中，第一非親核性鹼可為三乙胺；硝化劑可為硝酸；氯化劑可為氧氯化磷；且第二非親核性鹼可為N,N-二乙基苯胺。
在某些實施例中，製備化學式IIa之化合物的方法可包含在適合形成化學式IId之化合物：
Figure 02_image235
的條件下形成硝酸、醋酸及化學式IIc之化合物：
Figure 02_image237
的反應混合物。 此方法亦可包含在適合製備具有結構：
Figure 02_image239
之化學式IIb之化合物的條件下形成氧氯化磷、N,N-二甲基苯胺及化學式IId之化合物的反應混合物。 此方法亦可包含在適合形成化學式IIa之化合物的條件下形成包含氨、三乙胺及化學式IIb之化合物的第一反應混合物。
製造化學式II之化合物的方法可使用任意適合的溶劑來實行，像是異丙醇、乙醇、甲醇、二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、甲苯、二甲基乙醯胺、水、醋酸或其組合。在某些實施例中，溶劑可為醋酸。在某些實施例中，溶劑可為甲醇及四氫呋喃。
製造化學式II或IIa之化合物的方法可在任意適合的反應條件下實行。舉例而言，第一反應混合物可在任意適合的溫度，像是低於室溫、於室溫或高於室溫，但不限於此。在某些實施例中，第一反應混合物的溫度可為約-50 °C至約100 °C、或約-50 °C至約50 °C、或約-50 °C至0 °C、或約0 °C至50 °C、或約10 °C至30 °C。在某些實施例中，第一反應混合物的溫度可為約-20 °C。在某些實施例中，第一反應混合物的溫度可為約20 °C。
製造化學式II或IIa之化合物的方法可以任意適合的反應時間實行。舉例而言，反應時間可為數分鐘、數小時或數日。在某些實施例中，反應時間可為數個小時，像是整夜。第一反應混合物亦可處於任意適合的壓力下。舉例而言，第一反應混合物可處於低於大氣壓力、約為大氣壓力或高於大氣壓力。在某些實施例中，第一反應混合物可處於約為大氣壓力。VIII. 化學式 IIe 之化合物
本發明提供化學式IIe之化合物：
Figure 02_image241
其中化學式IIe的R1可為烷基、經取代的烷基、鹵烷基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、雜烷基、經取代的雜烷基、碳環基、經取代的碳環基、碳環基烷基、經取代的碳環基烷基、雜環基、經取代的雜環基、雜環基烷基或經取代的雜環基烷基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜芳烷基、經取代的雜芳烷基、碳環基雜烷基、經取代的碳環基雜烷基、雜環基雜烷基、經取代的雜環基雜烷基、芳基雜烷基、經取代的芳基雜烷基、雜芳基雜烷基或經取代的雜芳基雜烷基。化學式IIe的LG可為離去基團，其可為鹵素、-OH或-OSO2 R13 ，其中R13 可為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或芳基，其中芳基基團可被1至3個R13a 基團取代，R13a 基團可各獨立地為C1 -C6 烷基、鹵素或NO2 。化學式IIe的R12基團可選自鹵素、-OR12a 及-N(R12a )2 ，其中每個R12a 可獨立地為氫或C1 -C6 烷基。化學式IIe的下標x可為1或2。且當R12 為-NH2 且下標x為2時，LG為鹵素。
在某些實施例中，本發明提供化學式IIe之化合物，其中化學式IIe的R1 可為C1 -C6 烷基、LG為選自鹵素、-OH及-O-甲苯磺酸鹽的離去基團、R12 可為鹵素、-OH或-NH2 且下標x可為1或2，使得當R12 為-NH2 且下標x為2時，LG可為鹵素。
在某些實施例中，化學式IIe的R1 可為烷基。在某些實施例中，化學式IIe的R1 可為C1 -C6 烷基。在某些實施例中，化學式IIe的R1 可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基或正己基。在某些實施例中，化學式IIe的R1 可為甲基、乙基、正丙基或正丁基。在某些實施例中，化學式IIe的R1 可為正丁基。
在某些實施例中，R13 可為甲基、三氟甲基或苯基，其中苯基可被1個R13a 基團取代，R13a 基團可為甲基、氟基、氯基、溴基或NO2 。
在某些實施例中，化學式IIe的R12 可為氯基、-OH或-NH2 。在某些實施例中，化學式IIe的R12 可為-NH2 。
在某些實施例中，化學式IIe的離去基團LG可為氯基或-OH。在某些實施例中，化學式IIe的離去基團LG可為氯基。
在某些實施例中，下標x可為1或2。在某些實施例中，下標x可為1。在某些實施例中，下標x可為2。
在某些實施例中，R1 可為正丁基、R12 可為氯基、-OH或-NH2 且LG可為氯基或-OH。在某些實施例中，化學式IIe之化合物可選自：
Figure 02_image243
及
Figure 02_image245
。 在某些實施例中，化學式IIe之化合物具有結構：
Figure 02_image247
。
化學式IIe之化合物包含其異構物、鹽類、水合物及前藥形式。IX. 實例 實例 1. 製備 2- 正丁氧基 -6- 氯 -5- 硝嘧啶 -4- 胺
所述的是2-正丁氧基-6-氯-5-硝嘧啶-4-胺之製備。
Figure 02_image249
正丁基醯二胺鹽酸鹽 (n-butyl carbamidate hydrochloride) 之製備
Figure 02_image251
以緩慢的速率將氯化乙醯(acetyl chloride)(20.6 g、262毫莫耳、1.1當量)裝入裝有正丁醇(250毫升)的燒瓶中以保持溶液的內部溫度低於約30 °C。添加完成後，將溶液攪拌約15分鐘。以保持料漿的內部溫度低於約40 °C的速率，緩慢的加入氰胺(cyanamide)(10克、238 毫莫耳、1.0當量)作為正丁醇(250毫升)中之溶液。一旦添加完成，將內容物的溫度調整至約40 °C並維持直到反應完成(一般反應時間為約16至24小時)。將混合物在減壓下濃縮以提供正丁基醯二胺鹽酸鹽。2- 正丁氧基嘧啶 -4,6- 二醇 (2-n-butoxypyrimidine-4,6-diol) 之製備
Figure 02_image253
將正丁基醯二胺鹽酸鹽(1.36公斤)溶於甲醇(7公升)並冷卻至約-5 °C。緩慢加入甲醇中的甲氧化鈉(Sodium methoxide)(在4.9公升甲醇中的1.44公斤98%的甲氧化鈉)於溶液中以保持內部溫度低於約0 °C。一旦甲氧化鈉添加完成，加入丙二酸甲酯(methyl malonate)(1.18公斤)。將所得反應混合物於約20 °C下攪拌直到反應完成。反應完成後，將溶液濃縮並將pH調整到4至5。將所得沉澱物過濾以提供2-正丁氧基嘧啶-4,6-二醇。2- 正丁氧基 -5- 硝嘧啶 -4,6- 二醇 (2-n-butoxy-5-nitropyrimidine-4,6-diol) 之製備
Figure 02_image255
在約0至10 °C時將2-正丁氧基 -4,6-二醇(850克)加入發煙硝酸(2.1公斤)及醋酸(4公升)的預混合溶液中。在環境溫度下將溶液攪拌整夜。加入水(4公升)至所得混合物中並用二氯甲烷(4公升)萃取。將有機相濃縮並與甲苯共蒸以得到2-正丁氧基-5-硝嘧啶-4,6-二醇。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.08 (t, J =6.7 Hz, 2H), 1.58 (tt, J = 7.1, 7.3 Hz, 2H), 1.35 (tq, J = 7.5, 7.5 Hz), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。2- 正丁氧基 -4,6- 二氯 -5- 硝嘧啶 (2-n-butoxy-4,6-dichloro-5-nitropyrimidine) 之製備
Figure 02_image257
將2-正丁氧基-5-硝嘧啶-4,6-二醇(700克)裝入反應器中，接著裝入POCl3 (2.5公升)。將混合物加熱至約40 °C並緩緩加入N,N-二乙基苯胺(1.2公升)。一旦添加完成，將內部溫度調整至約60 °C並保持3個小時。一旦認為反應完成，將溫度調整至約20 °C。將所得溶液緩緩加入水(10公升)中。以二氯甲烷 (5公升)萃取混合物並在減壓下濃縮。將所得之油相以乙酸乙酯及庚烷透過矽膠墊洗提以提供2-正丁氧基-4,6-二氯-5-硝嘧啶。純化後的2-正丁氧基-4,6-二氯-5-硝嘧啶樣品具有以下光譜：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.81 (tt, J = 7.1, 7.3 Hz, 2H), 1.49 (tq, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。2- 正丁氧基 -6- 氯 -5- 硝嘧啶 -4- 胺之製備
Figure 02_image259
在約-20 °C下將甲醇中的7M NH3 (180毫升)滴入2-正丁氧基-4,6-二氯-5-硝嘧啶(339克、1.2莫耳)與Et3 N (240毫升)在THF(1.5公升) 的溶液中。將混合物在此溫度下攪拌2個小時並接著加入另外20毫升的甲醇中的7M NH3 ，並攪拌約1個小時。向此溶液加入500毫升的水及500毫升的MTBE。分離層並以500毫升的MTBE萃取水層接著以1 N HCl及50% NaH2 PO3 沖洗得到MTBE溶液。將溶液濃縮並接著從1.5公升的EtOAc：石油醚(1：4)結晶化，以得到2-正丁氧基-6-氯-5-硝嘧啶-4-胺。純化後的2-正丁氧基-6-氯-5-硝嘧啶-4-胺樣品具有以下光譜：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.35 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.75 (tt, J = 7.0, 7.2 Hz, 2H), 1.46 (tq, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 2. 乙基 N-(3- 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苄基甘胺酸鹽雙草酸鹽 (ethyl N-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl glycinate bis-oxalate salt) 之製備
所述的是乙基N-(3-吡咯啶-1-基甲基)苄基甘胺酸鹽雙草酸鹽之製備
Figure 02_image261
3-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苄腈 (3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzonitrile) 之製備
Figure 02_image263
將硼氫化鈉 (6.2公斤)與二氯甲烷 (285公斤)結合。將內容溫度調至約0 °C並在2個小時內將醋酸(29公斤)緩緩裝入。在約0 °C攪動混合物2個小時接著加熱至約20 °C。
將3-氰基苯甲醛(3-cyanobenzaldehyde)(14公斤)、二氯甲烷(52公斤)及吡咯啶(7.8公斤)在第二反應容器中結合並在約20 °C攪動所得的混合物。在約20 °C下及約2個小時內將硼氫化鈉/二氯甲烷的混合物緩緩裝入至此混合物中。在添加完成之後，在約20 °C下攪動混合物約12個小時。一旦認為反應完成，加入氫氧化鈉水溶液(105公斤，10% w/w)。分離相並以二氯甲烷(53公斤)萃取水相三次。將水(71公斤)加入結合的有機相並藉由加入HCl水溶液(71公斤，2M)將pH調整至約為2。分離相並以HCl水溶液(44公斤，1M)萃取有機相。藉由加入氫氧化鈉水溶液(62公斤，10% w/w)將結合的水相之pH調整至約為12。使用二氯甲烷(62公斤)萃取水相三次。使用水(14公斤)沖洗有機相兩次，用硫酸鈉乾燥並濃縮。裝入四氫呋喃(20公斤)並濃縮以提供3-(吡咯啶-1-基甲基)苄腈。純化後的3-(吡咯啶-1-基甲基)苄腈樣品具有以下光譜：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.40 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 2.50 (s, 4H), 1.80 (s, 4H)。(3-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苯基 ) 甲胺 ((3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)methanamine) 之製備
Figure 02_image265
將在甲苯(3公升)中的鋁氫化鈉(Red-Al) (在甲苯中65 wt%，6.8公斤，55當量)溶液冷卻至0 °C。加入甲苯(8公升)中的3-(吡咯啶-1-基甲基)苄腈(810克)溶液時維持內部溫度低於約5 °C。一旦添加完成，在約0 °C下攪動溶液約1個小時接著加熱至約20 °C並攪動約16個小時。
在攪動階段的末段，以維持內部溫度低於約5 °C的速率將反應內容物加至冷卻的(約0 °C)氫氧化鉀水溶液(25 容量體積，20公升)。一旦添加完成，將內容物加熱至約20 °C。分離相並使用甲苯 (8公升)萃取水相。將結合的有機物在減壓下濃縮以提供(3-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲胺。純化後的(3-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲胺樣品具有以下光譜：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.19-7.28 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.51 (s, 4H), 1.78 (s, 4H), 1.65 (br s, 2H)。乙基 N-[(3- 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苄基 ] 甘胺酸鹽之製備
Figure 02_image267
在約20 °C下將四氫呋喃(130公斤)與(3-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲胺(15.1公斤)及三乙胺(10.5公斤)結合。接著將溴乙酸乙酯(Ethyl bromoacetate) (13.9公斤)在約2個小時內裝入反應內容物並在約20 °C下攪動所得混合物直到認為反應完成。將水(520公斤)裝入反應混合物接著將乙酸乙酯(135公斤)裝入反應混合物。分離相並使用乙酸乙酯(135公斤)萃取水相兩次。使用水(75公斤)沖洗結合的有機相。將有機相在減壓下濃縮。使所得之油相在甲基第三丁基醚(methy-tert-butylether)中還原(reconstituted)並以矽膠(4公斤)處理。將料漿過濾並以甲基第三丁基醚(30公斤)沖洗。
將過濾物濃縮並在乙醇(312公升)及水(16公升)中還原所得泡沫。將混合物加熱至約70 °C。緩慢加入溶於乙醇(40公斤)中的草酸(11.4公斤)溶液。將所得料漿加熱至約60 °C並攪動約2個小時。將料漿在4個小時內緩慢冷卻至約 -5 °C。將料漿過濾並以乙醇(50公斤)沖洗固體。將固體在真空烘箱中乾燥以提供乙基N-(3-吡咯啶-1-基甲基)苄基甘胺酸鹽雙草酸鹽。純化後的乙基N-(3-吡咯啶-1-基甲基)苄基甘胺酸鹽雙草酸鹽樣品具有以下光譜：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.43-7.56 (m, 4H), 4.27 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 2.98-3.16 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。實例 3. 乙基 N-(3- 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苄基甘胺酸鹽雙草酸鹽之製備
所述的是乙基N-(3-吡咯啶-1-基甲基)苄基甘胺酸鹽雙草酸鹽之製備。
Figure 02_image269
將(3-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲胺(500毫克，2.6 毫莫耳)溶於二氯乙烷(7.5毫升)中。加入乙醛酸乙酯(Ethyl glyoxalate) (540毫克，2.9莫耳，在甲苯中約為50%重量百分比之溶液)後隨之加入乙醯氧基硼氫化鈉(sodium acetoxy borohydride) (840毫克，3.9毫莫耳)。一旦認為完成，將反應物以飽和重碳酸鈉(sodium bicarbonate) (5毫升)驟冷。分離相並將有機相濃縮。以與先前所述相似的方式製備草酸鹽。純化後的乙基N-(3-吡咯啶-1-基甲基)苄基甘胺酸鹽雙草酸鹽樣品具有與先前所述相同的1 H NMR。實例 4. 乙基 N-(3- 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苄基甘胺酸鹽雙草酸鹽之製備
所述的是乙基N-(3-吡咯啶-1-基甲基)苄基甘胺酸鹽雙草酸鹽之製備。1-(3- 溴苄基 ) 吡咯啶 (1-(3-bromobenzyl)pyrrolidine) 之製備
Figure 02_image271
將在乙醇(1.9公升)中的3-溴基苯甲醛(3-bromobenzaldehyde) (350克、1.83莫耳)的溶液冷卻至約15 °C並在加入吡咯啶 (135克、1.90 mol)時維持反應內容物溫度低於約25 °C。在添加完成之後，將反應混合物在室溫下攪拌2個小時。接著濃縮反應混合物並以乙醇稀釋(1.4公升)。
在分離的圓底燒瓶裝入乙醇(960毫升)。將硼氫化鈉(96克，2.5莫耳)在約30分鐘內逐份地(portionwise)裝入並維持溫度至約15 °C。將一開始準備的乙醇溶液經由添料漏斗在30分鐘內加入第二乙醇溶液，保持溫度低於35 °C。一旦添加完成，將混合物在室溫下攪拌直到認為反應完成。將反應混合物冷卻至約0 °C並藉由在30分鐘內加入水(800毫升)來驟冷，保持溫度低於25 °C。在30分鐘內加入HCl水溶液，保持溫度低於35 °C。在加入後將混合物在室溫下劇烈地攪拌10分鐘。使用甲基第三丁基醚(2公升)萃取混合物並接著藉由加入NaOH水溶液(780毫升)鹼化酸性水溶液層。使用甲基第三丁基醚(4公升x 2)萃取所得水溶液層。將結合的有機層濃縮並與甲苯共蒸。使用碳酸鉀處理溶液(80克、325 mesh)並將料漿過濾並將料餅以甲苯(300毫升)清洗並濃縮以提供1-(3-溴苄基)吡咯啶。純化後的1-(3-溴苄基)吡咯啶樣品具有以下光譜：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.1-7.5 (m, 4H), 3.6 (s, 2H), 2.4-2.6 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 4H)。3-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苯甲醛 (3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzaldehyde) 之製備
Figure 02_image273
將四氫呋喃(1.5公升)裝入圓底燒瓶並冷卻至約5 °C。將氯化異丙基鎂(Isopropylmagnesium chloride) (在THF中1.9M、215毫升、406毫莫耳)在10分鐘內加入，維持溫度低於約15 °C。添加完成之後，將溶液冷卻至約-10 °C並將正丁基鋰(n-butyllithium) (在己烷中1.5M、542毫升、812毫莫耳) 在30分鐘內加入。將所得溶液在約0 °C下攪拌約45分鐘接著冷卻至-10 °C。將在乾四氫呋喃(750毫升)中的1-(3-溴苄基)吡咯啶(167克、88%重量百分比、611 毫莫耳)之溶液在25分鐘內加入，保持溫度約為-10 °C至-15 °C。一旦添加完成，將混合物在約-10 °C至-15 °C攪拌直到認為反應完成。
將在四氫呋喃(150毫升)中的N,N-二甲基甲醯胺(145毫升、1.88莫耳)之溶液在約-10 °C至-15 °C下於20分鐘內加入反應混合物。將混合物在約-5 °C至0 °C下攪拌約1個小時。一旦認為反應完成，將混合物冷卻至約-10 °C，並藉由在20分鐘內伴隨著劇烈的攪拌緩緩加入水(1公升)來驟冷反應物，保持溫度低於約0 °C至10 °C。將混合物加熱至室溫並捨棄底部的水層。將有機層使用2M H3 PO4 萃取兩次(650毫升x 1且150毫升x 1)。結合此等水層並裝入甲基第三丁基醚(500毫升)。使用攪動將混合物冷卻至約10 °C。藉由保持溫度低於約25 °C地緩慢加入3N NaOH(約550毫升)鹼化水層。將混合物過濾並使用甲基第三丁基醚(250毫升)沖洗固體。將過濾物轉移至分液漏斗並分離層。使用水(400毫升)沖洗有機層。將所得有機層(約960毫升)濃縮並與甲苯共蒸以提供產物3-(吡咯啶-1-基甲基)苯甲醛。純化後的3-(吡咯啶-1-基甲基)苯甲醛樣品具有以下光譜：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 10.0 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 3.7 (s, 2H), 2.4-2.6 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 4H)。乙基 N-(3- 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苄基甘胺酸鹽雙草酸鹽之製備
Figure 02_image275
將二氯乙烷(1.2公升)、3-(吡咯啶-1-基甲基)苯甲醛(118克、約70%重量百分比、423毫莫耳)及甘胺酸乙酯鹽酸鹽(glycine ethyl ester hydrochloride) (118克、845毫莫耳)裝入圓底燒瓶。將混合物在室溫下攪動約10分鐘接著加入三乙胺 (118毫升，845毫莫耳)及硫酸鎂(無水粉末，320克)。將反應混合物在約35 °C下攪拌約2個小時。
使混合物通過含有無水硫酸鎂(100克)的漏斗過濾。使用二氯乙烷(200毫升x 2)清洗濾餅。將結合的過濾物濃縮至大約200毫升，以二氯乙烷(1公升)稀釋。將所得溶液冷卻至約10 °C。將三乙醯氧基硼氫化鈉(Sodium(triacetoxy)borohydride) (116克，550毫莫耳)以5部分在20分鐘內加入。將溫度調整至約-10 °C並將醋酸(120毫升，2.1莫耳)在20分鐘內加入反應混合物，保持溫度低於約0 °C。在添加完成之後，將反應混合物在約1個小時內加熱至室溫直到認為反應完成。將混合物冷卻至約-10 °C，並藉由在15分鐘內伴隨著劇烈的攪拌緩緩加入水(200毫升)來驟冷，保持溫度低於約10 °C。一旦添加完成，將混合物加熱至室溫。將HCl水溶液(300毫升)加入混合物直到pH達到約3。分離層並使用0.3N HCl (100毫升)萃取二氯乙烷層。將結合的酸性水層與甲基第三丁基醚(600毫升)結合並冷卻至約10 °C。在20分鐘內伴隨著劇烈的攪拌加入50%w/w的NaOH溶液(約250毫升)，保持溫度低於約25 °C直到pH為9至10。分離相並使用水(250毫升)沖洗有機層。使用甲基第三丁基醚(250毫升)萃取結合的水層。將結合的有機層濃縮並將殘餘物溶解於乙醇(1.8公升)中。將在乙醇(500毫升)中的草酸(66克，730毫莫耳，2.1當量)之溶液於室溫下在1個小時內隨著攪拌緩慢加入。將所得料漿加熱至約60 °C並攪動約2個小時。將料漿在約4個小時內緩慢冷卻至約-5 °C。過濾料漿並使用乙醇(500毫升)清洗固體。將固體在真空烘箱中乾燥以提供產物。純化後的乙基N-(3-吡咯啶-1-基甲基)苄基甘胺酸鹽雙草酸鹽樣品具有以下光譜：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.56 (m, 4H), 4.27 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 2.98-3.16 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。實例 5. 乙基 N-(3- 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苄基甘胺酸鹽雙草酸鹽之製備
所述的是乙基N-(3-吡咯啶-1-基甲基)苄基甘胺酸鹽雙草酸鹽之製備。 3-(吡咯啶-1-基甲基)苯甲醛之製備
Figure 02_image277
將3-(吡咯啶-1-基甲基)苄腈(200毫克，1.2毫莫耳)裝入燒瓶並溶於二氯甲烷(1.5毫升)。將溶液冷卻至-78 °C並緩慢加入二異丁基氫化鋁(di-isobutylaluminum hydride) (1.5毫升，在甲苯中1M)。將此反應在約-78 °C下攪拌1個小時接著加熱至室溫並攪拌整夜。反應使用飽和硫酸鈉溶液驟冷並萃取至二氯甲烷中。將有機層濃縮接著在矽膠上使用二氯甲烷及甲醇洗提進行層析以提供欲求的醛。純化後的樣品具有以下光譜：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 10.0 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 3.7 (s, 2H), 2.4-2.6 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 4H)。乙基 N-(3- 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苄基甘胺酸鹽雙草酸鹽之製備
Figure 02_image279
標題化合物如前述製備。實例 6. 4- 胺 -2- 丁氧基 -8-(3-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苄基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮之製備
所述的是4-胺-2-丁氧基-8-(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮之製備。
Figure 02_image281
乙基 2-((6- 胺 -2- 丁氧基 -5- 硝嘧啶 -4- 基 )(3-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苄基 ) 胺 ) 醋酸鹽酸鹽之製備 (ethyl 2-((6-amino-2-butoxy-5-nitropyrimidin-4-yl)(3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)a mino)acetate hydrochloride)
Figure 02_image283
將2-丁氧基-6-氯-5-硝嘧啶-4-胺(2-butoxy-6-chloro-5-nitropyrimidin-4-amine) (300克，1.0當量)、乙基N-(3-吡咯啶 -1-基甲基)苄基甘胺酸鹽雙草酸鹽(555克、1.0當量)及乙酸乙酯(6公升)裝入燒瓶。攪動混合物並冷卻至約0 °C。將三乙胺(616克，5.0當量)緩慢加入，維持內部溫度約0 °C。將混合物加熱至室溫並攪動直到認為反應完成。接著使用碳酸鉀水溶液(10%重量百分比，6公升)驟冷此反應。分離相並使用乙酸乙酯(6公升)萃取水相。將結合的有機層濃縮並在乙酸乙酯(6公升)中還原。加入乙醇(600毫升)並在室溫下攪動所得溶液。將濃縮HCl(102毫升，1.0當量)緩慢加入至反應混合物。將所得料漿在約20 °C攪動約16個小時。藉由過濾收集固體並使用乙酸乙酯/乙醇 (600毫升，9/1 v/v)沖洗。使產物在真空下乾燥以提供乙基2-((6-胺-2-丁氧基 -5-硝嘧啶-4-基)(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)胺)醋酸鹽酸鹽(504克，產氯79%)。純化後的乙基2-((6-胺-2-丁氧基-5-硝嘧啶-4-基)(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)胺)醋酸鹽酸鹽樣品具有以下光譜：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 12.71 (br s, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30-7.43 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.05-4.25 (m, 8H), 3.50-3.66 (m, 2H), 2.71-2.94 (m, 2H), 2.10-2.31 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 2H), 1.32-1.46 (m, 2H), 1.21-1.29 (m, 3H), 0.85-0.98 (m, 3H)。4- 胺 -2- 丁氧基 -8-(3-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苄基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮之製備
Figure 02_image285
將乙基2-((6-胺-2-丁氧基-5-硝嘧啶-4-基)(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)胺)醋酸鹽酸鹽(451克，1.0當量)、醋酸(900毫升，18當量)及水(1.7公升)裝入燒瓶。將溶液在約20 °C下攪動約15分鐘。將鋅((196克，3.5當量))分部分地裝入維持內部溫度低於約40 °C。在鋅的添加完成後，將混合物在約20 °C下攪拌約16個小時。一旦認為反應完成，將混合物過濾並以水(550毫升)清洗固體。將過濾物緩慢地轉移至裝有碳酸鈉水溶液(11公升，20%w/w)的燒瓶並在室溫下攪動所得料漿約2個小時。藉由過濾收集固體並使用水(10公升)及甲醇(2.5公升)沖洗。將固體轉移至燒瓶並溶解於甲醇及二氯甲烷溶液(13公升，1/2 v/v)中。藉由矽膠層析純化溶液並使用甲醇磨碎以提供4-胺-2-丁氧基-8-(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮。純化後的產物樣品具有以下光譜：1 H NMR (400 MHz, 99:1, CD3 OD:CD3 CO2 D) δ 7.51-7.40 (m, 4H), 4.82 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.24-3.34 (m, 4H), 2.06 (tt, J = 3.5, 3.5 Hz, 4H), 1.67 (tt, J = 7.1, 7.3 Hz, 2H), 1.42 (tq, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4, 3H)。實例 7. 6- 胺 -2- 丁氧基 -5- 硝嘧啶 -4- 醇 (6-amino-2-butoxy-5-nitropyrimidin-4-ol) 之製備
所述的是6-胺-2-丁氧基-5-硝嘧啶-4-醇之製備。
Figure 02_image287
6- 胺 -2- 丁氧基硝嘧啶 -4- 醇 (6-amino-2-butoxypyrimidin-4-ol) 之製備
Figure 02_image289
將20%的n -BuOH中的n -BuONa(19.2克，40毫莫耳，2當量)裝入反應器。將正丁基醯二胺鹽酸鹽(3.05克，20毫莫耳，1當量)加入後隨之加入正丁基氰基醋酸鹽(n -butyl cyanoacetate) (2.82克，20毫莫耳，1當量)並將混合物加熱至約80 °C。約3個小時之後，另外裝入20%的n -BuOH中的n -BuONa(9.5克，20毫莫耳，1當量)且在約80 °C下攪拌反應物約9個小時。將反應物冷卻至約20 °C並使用AcOH (2當量，2.4克)驟冷並在水及MeTHF之間分配萃取。將有機層經過MgSO4乾燥並濃縮成有機固體。在矽膠(95/5 v/v DCM/ MeOH)上純化以提供6-胺-2-丁氧基-5-硝嘧啶-4-醇。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.30 (s, 2H), 6.29 (s, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.16 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.87 (s, 1H), 1.58 (tt, J = 6.7, 6.7 Hz, 2H), 1.32 (dq, J = 7.4, 6.7 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。6- 胺 -2- 丁氧基 -5- 硝嘧啶 -4- 醇 (6-amino-2-butoxy-5-nitrosopyrimidin-4-ol) 之製備
Figure 02_image291
將6-胺-2-丁氧基硝嘧啶-4-醇(0.42克，2.3毫莫耳)及AcOH (4毫升)裝入燒瓶。在約22 °C下攪拌所得懸浮液並加入固體亞硝酸鈉(sodium nitrite) (0.16克，2.3毫莫耳，1當量)，反應混合物轉為紫色並在2分鐘內輕微放熱至約26 °C。約1個小時之後，將反應混合物濃縮並在MeTHF及水之間分配萃取。使用1M NaHSO4 將水層酸化至約pH 1且分離層。使用MeTHF萃取水層兩次，將有機物結合並濃縮。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 5.23 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.68 (tt, J = 7.4, 6.6 Hz, 2H), 1.47 - 1.28 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。6- 胺 -2- 丁氧基 -5- 硝嘧啶 -4- 醇之替代製備法
Figure 02_image293
將20%的n -BuOH中的n -BuONa(14.4克，30毫莫耳，3當量)裝入夾套反應器。將O -(n -butyl)isouronuim tosylate (2.9克，10毫莫耳，1當量)加入後隨之加入2-肟腈乙酸乙酯(ethyl cyanoglyoxylate 2-oxime) (1.4克，10毫莫耳，1當量)並將混合物加熱至約40 °C持續約22個小時。使用AcOH (2當量)驟冷反應物並在EtOAc與稀釋鹽水(brine) 之間分配萃取。使用水沖洗有機層四次，經過Na2 SO4 乾燥並在矽膠(95/5 v/v DCM/ MeOH)上濃縮及純化以提供6-胺-2-丁氧基-5-硝嘧啶-4-醇。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 5.23 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.68 (tt, J = 7.4, 6.6 Hz, 2H), 1.47 - 1.28 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。6- 胺 -2- 丁氧基 -5- 硝嘧啶 -4- 醇之製備
Figure 02_image295
將6-胺-2-丁氧基-5-硝嘧啶-4-醇(400毫克，1.88毫莫耳)及三氟乙酸(trifluoroacetic acid) (4毫升)結和並冷卻至約5 °C。將30%過氧化氫(hydrogen peroxide) (0.42毫升，3.77毫莫耳，2當量)滴入接著攪拌約1個小時。藉由傳統方法認為反應未完成並加入額外的30%過氧化氫(0.25毫升)並攪拌反應物約30分鐘。將反應混合物濃縮，在MeTHF及1M NaOAc之間分配萃取。在矽膠(95/5 v/v DCM/ MeOH)上純化以提供6-胺-2-丁氧基-5-硝嘧啶-4-醇。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 8.74-8.80 (m, 2H), 4.33 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.66 (tt, J = 7.1, 7.2 Hz, 2H), 1.37 (tq, J = 7.4, 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。實例 8. 乙基 2-((6- 胺 -2- 丁氧基 -5- 硝嘧啶 -4- 基 )(3-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苄基 ) 胺 ) 醋酸鹽 (ethyl 2-((6-amino-2-butoxy-5-nitropyrimidin-4-yl)(3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)a mino)acetate) 之製備
Figure 02_image297
將6-胺-2-丁氧基-5-硝嘧啶-4-醇(0.28克，1.22毫莫耳，1當量)及乙腈(4毫升)裝入燒瓶。將2,4,6-三甲吡啶(0.65毫升，4當量)加入後隨之加入對甲苯磺醯氯(p-toluenesulfonyl chloride) (0.23克，1當量)。將反應混合物在約60 °C下攪拌約6個小時後隨之另外裝入對甲苯磺醯氯(0.06克，0.25當量)。在60 °C下再約1個小時後，將乙基N-(3-吡咯啶-1-基甲基)苄基甘胺酸鹽雙草酸鹽(0.56克，1當量)加入並使反應混合物能夠冷卻至室溫並攪拌約15個小時。使用MeTHF稀釋反應混合物，使用飽和碳酸鉀水溶液、飽和氯化鈉水溶液沖洗並在真空中濃縮。將殘餘物在矽膠(95/5 v/v DCM/ MeOH)上純化提供產物。NMR與前述WO 2010/077613中的吻合。實例 9. 乙基 2-((6- 胺 -2- 丁氧基 -5- 硝嘧啶 -4- 基 )(4-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苄基 ) 胺 ) 醋酸鹽 (ethyl 2-((6-amino-2-butoxy-5-nitropyrimidin-4-yl)(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)a mino)acetate) 之製備
Figure 02_image299
此化合物係根據第8圖所示的流程製備。
4-( 溴甲基 )- 苯甲醛 (4-(bromomethyl)-benzaldehyde) 之製備 。將在甲苯(185毫升)中的4-(溴甲基)-苄腈(4-(bromomethyl)-benzonitrile) (18.50克，94.4毫莫耳，1當量)的溶液於0 °C下在90分鐘內加入二異丁基氫化鋁(Dibal-H) (在甲苯中1.5 M，78.7毫升，118毫莫耳，1.25當量)中。一旦添加完成，將反應物再攪拌90分鐘。接著小心地加入1.0M的HCl水溶液(462.5毫升，462.5毫莫耳)，並將反應物再攪拌15分鐘。收集有機相，並使用乙酸乙酯(2 x 250毫升)萃取水相。結合全部的有機萃取物，經由Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮以得到直接用於下一步驟的4-(溴甲基)-苯甲醛。
4-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苯甲醛 (4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzaldehyde) 之製備 。使用吡咯啶(6.12克，85毫莫耳，1當量)處理K2 CO3 (35.4克，257毫莫耳，3當量)在純乙醇(150毫升)中的懸浮液。將4-(溴甲基)-苯甲醛(17克，85毫莫耳，1當量)加入混合物中，並將反應物加入至約65 °C維持約1個小時。將反應物冷卻並過濾。使用乙醇沖洗濾餅。將過濾物濃縮以得到殘餘物，其在DCM (500毫升)及2% w/v NaHCO3 (500毫升)水溶液之間分配萃取。收集有機相，並使用DCM (2 x 300毫升)萃取水層。結合有機層，經由Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮，並使用矽膠管柱層析純化得到4-(吡咯啶-1-基甲基) 苯甲醛。
乙基 N-(4- 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苄基甘胺酸鹽 (ethyl N-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl glycinate) 之製備 。將甘胺酸乙酯鹽酸鹽(glycine ethyl ester hydrochloride)(270毫克，1.94毫莫耳，3當量)、4-(吡咯啶-1-基甲基)苯甲醛(122毫克，0.65毫莫耳，1當量)及1,2-二氯乙烷(5毫升)使用NaBH(OAc)3 (274毫克，1.67毫莫耳，2.6當量)在室溫下逐份地處理。約5分鐘後，在室溫下於5分鐘之內將冰醋酸滴入。一旦反應完成，使用pH約為8.0的NaHCO3 飽和水溶液驟冷混合物。將驟冷的反應物加熱至室溫並攪拌約30分鐘。使用DCM (3x 20毫升)萃取雙相系統。結合有機層、乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮以得到標題的化合物。
[(6- 胺 -2- 丁氧基 -5- 硝嘧啶 -4- 基 )-(4- 吡咯啶 -1- 基甲基 - 苄基 )- 胺 ]- 乙酸乙酯 ([(6-Amino-2-butoxy-5-nitro-pyrimidin-4-yl)-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl- benzyl)-amino]-acetic acid ethyl ester) 之製備 。於0 °C下向在THF(5毫升)中的2-丁氧基-6-氯-5-硝嘧啶-4-基胺(2-butoxy-6-chloro-5-nitro-pyrimidin-4-ylamine)(0.25克，1.02毫莫耳，1當量)溶液加入Et3 N (0.31毫升，2.25毫莫耳，2.2當量)並將混合物攪拌約15至20分鐘。向混合物在5分鐘內加入THF (3毫升)中的乙基N-(4-吡咯啶-1-基甲基)苄基甘胺酸鹽(0.3克，1.1毫莫耳，1.1當量)。在室溫下攪拌反應混合物質到反應完成。過濾反應混合物並使用EtOAc沖洗濾餅。濃縮過濾物並使用矽膠管柱層析純化以得到標題的化合物。
4- 胺 -2- 丁氧基 -8-(4- 吡咯啶 -1- 基甲基 - 苄基 )-7,8- 二氫 -5H- 喋啶 -6- 酮 (4-amino-2-butoxy-8-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyl)-7,8-dihydro-5H- pteridin-6-one) 之製備 。向在MeOH (10毫升)中的[(6-胺-2-丁氧基-5-硝嘧啶-4-基)-(4-吡咯啶-1-基甲基- 苄基)-胺]-乙酸乙酯溶液加入雷氏鎳(100毫克，潮濕)。將混合物除氣並裝入氫氣(3x)。將混合物於室溫在氫氣氛圍下攪拌整夜、過濾並濃縮以得到粗產物，使用MeOH/乙酸乙酯 (1:10 v/v)沖洗粗產物並乾燥以得到標題的化合物。LC-MS: 410，實測 411 (M+1)。NMR與前述WO 2010/077613中所述的吻合。實例 10. 4- 胺 -2- 丁氧基 -8-(3-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苄基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮之製備
所述的是4-胺-2-丁氧基-8-(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮之製備。
Figure 02_image301
乙基2-((6-胺-2-丁氧基-5-硝嘧啶-4-基)(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)胺)醋酸鹽酸鹽之製備
Figure 02_image303
將2-丁氧基-6-氯-5-硝嘧啶-4-胺(125克，1.0當量)、乙基N-(3-吡咯啶-1-基甲基)苄基甘胺酸鹽雙草酸鹽(231克，1.25當量)及乙酸異丙酯(2.5公升)裝入燒瓶。將混合物攪動並冷卻至約5 °C。將三乙胺(256克，5.0當量)緩慢加入，維持內部溫度為約10 °C。將混合物加熱至室溫並攪動直到認為反應完成。接著使用鹽水(1.5w/w%，1.5公升)、NH4 OH (125克)及水(0.75公升)驟冷反應物。分離相並使用水(1公升)沖洗有機相。使用乙酸異丙酯 (1.25公升)萃取結合的水相。將結合的有機層濃縮至體積約為2.5公升。加入新的乙酸異丙酯 (1.5公升)並將所得溶液濃縮至體積約為3.2公升。在約20 °C下加入異丙醇(250毫升)。加入乙基2-((6-胺-2-丁氧基-5-硝嘧啶-4-基)(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)胺)醋酸鹽酸鹽晶種(3.75克)後隨之將濃鹽酸(43毫升，1.0當量)緩慢加至反應混合物。在約20 °C下攪動所得料漿約16個小時。藉由過濾收集固體並使用乙酸異丙酯/異丙醇(625毫升，9/1 v/v)沖洗。將產物在真空下乾燥以提供乙基2-((6-胺-2-丁氧基-5-硝嘧啶-4-基)(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)胺)醋酸鹽酸鹽(239克，產率90%)。純化後的乙基2-((6-胺-2-丁氧基-5-硝嘧啶-4-基)(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)胺)醋酸鹽酸鹽樣品具有以下光譜：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 12.71 (br s, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30-7.43 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.05-4.25 (m, 8H), 3.50-3.66 (m, 2H), 2.71-2.94 (m, 2H), 2.10-2.31 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 2H), 1.32-1.46 (m, 2H), 1.21-1.29 (m, 3H), 0.85-0.98 (m, 3H)。4- 胺 -2- 丁氧基 -8-(3-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苄基 )-7,8- 二氫喋啶 -6(5H)- 酮之製備
Figure 02_image305
將乙基2-((6-胺-2-丁氧基-5-硝嘧啶-4-基)(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)胺)醋酸鹽酸鹽(200克，1.0當量)、水(740毫升)及醋酸(382毫升，17.5當量)裝入燒瓶。在約20 °C下攪動溶液約15分鐘。在另一個燒瓶中，將鋅(87.5克，4當量)及水(400毫升)混合，並將來自第一燒瓶的溶液緩慢加入，使內部溫度低於約40 °C。添加完成之後，使用250毫升的水清洗第一燒瓶並加入反應，且在約20 °C下將混合物攪拌約1個小時。一旦認為反應完成，將混合物過濾並使用水(400毫升)沖洗固體。將氫氧化銨(ammonium hydroxide)緩慢加至過濾物並在約20 °C下攪拌料漿約2個小時。藉由過濾收集固體並使用水(2 × 1公升) 、甲醇(1公升)及乙酸異丙酯(1公升)沖洗。將固體轉移至燒瓶並溶於甲醇及二氯甲烷溶液(4.2公升， 1/2.2 v/v)。使用矽膠層析純化溶液。將純化後的溶液濃縮至約1.3公升。加入甲醇(2.5公升)並將混合物濃縮至約1.3公升。加入另外部分的甲醇(2.5公升)並將混合物濃縮至約1.3公升。在約20 °C下攪動所得料漿3個小時。藉由過濾收集固體並使用甲醇(260毫升)及乙酸異丙酯(260毫升)沖洗。將產物在真空下乾燥以提供4-胺-2-丁氧基-8-(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)-7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮(111克， 85%)。純化後的產物樣品具有以下光譜：1 H NMR (400 MHz, 99:1, CD3 OD:CD3 CO2 D) δ 7.51-7.40 (m, 4H), 4.82 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.24-3.34 (m, 4H), 2.06 (tt, J = 3.5, 3.5 Hz, 4H), 1.67 (tt, J = 7.1, 7.3 Hz, 2H), 1.42 (tq, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4, 3H)。
儘管前述發明為了清楚理解的目的藉由描繪及舉例的方式敘述了一些細節，但相關領域中具有通常知識者將認知到的是，可於所附申請專利範圍之內實行某些改變及修飾。此外，如同每個參考文獻係通過單獨引用而併入地，本文所提供之每個參考文獻之全部內容於此併入作為參考。當本申請書與本文提供的參考文獻之間存在矛盾時，應以本申請書為主。
第1圖顯示經由化學式Va之化合物的烷化反應之化學式IIIa之化合物的製備。
第2圖顯示經由化學式Va之化合物的還原胺化反應之化學式IIIa之化合物的製備。
第3圖顯示經由化學式VIa之化合物的還原胺化反應之化學式IIIa之化合物的製備，其中化學式VIa之化合物係利用吡咯啶(pyrrolidine)由3-溴-苯甲醛(3-bromo-benzaldehyde)還原胺化而來，接著使用二甲基甲醯胺(dimethylformamide)進行格林納反應(Grignard reaction)以置入醛。
第4圖顯示經由化學式VIa之化合物的還原胺化反應之化學式IIIa之化合物的製備，其中化學式VIa之化合物係由氰基前驅物之還原製備。
第5圖顯示自二羥基衍生物之化學式IIe之化合物的製備，其藉由首先將嘧啶環(pyrimidine ring)之5-位置硝化，將4,6-羥基轉化為氯基，接著將一個氯基轉化為胺基。
第6圖顯示藉由耦合具有氯離去基團的化學式II之化合物，與化學式III之化合物的雙草酸鹽，接著利用Zn/HOAc進行閉環作用之化學式I之化合物的製備。
第7圖顯示藉由耦合具有-O-甲苯磺醯(-O-tosyl)離去基團的化學式II之化合物與化學式III之化合物的雙草酸鹽，接著利用雷氏鎳(Raney/Ni)進行閉環作用之化學式I之化合物的製備，該-O-甲苯磺醯離去基團係使用甲苯磺醯氯及2,4,6-三甲吡啶原位生成。亦顯示化學式II之化合物的製備。
第8圖顯示藉由耦合具有氯離去基團的化學式II之化合物與化學式III之化合物，接著利用雷氏鎳(Raney/Ni)進行閉環作用之化學式I之化合物的製備。亦顯示化學式III之化合物的製備。
Figure 109111477-A0101-11-0001-1

Claims (49)

  1. 一種製造化學式Ia之化合物的方法，
    Figure 03_image307
    其包含： (a) 於適合形成化學式IVa之化合物的條件下，
    Figure 03_image309
    形成包含化學式IIa之化合物：
    Figure 03_image311
    、一非親核性鹼、一第一溶劑及化學式IIIa之化合物：
    Figure 03_image313
    的一第一反應混合物；以及 (b) 在適合製備化學式I之化合物的條件下形成包含化學式IVa之化合物、一第二溶劑及一還原劑的一第二反應混合物， 其中 R1 及R11 係各獨立的為C1 -C6 烷基；以及 LG係選自由鹵素、-OH及-OSO2 R13 組成之群，其中R13 係選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基及芳基組成之群，其中芳基被1至3個R13a 基團取代，R13a 基團各獨立地選自由C1 -C6 烷基、鹵素及NO2 組成之群。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該非親核性鹼係選自由三乙胺、二異丙基乙胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲吡啶、2,4,6-三甲吡啶、4-二甲氨基吡啶及
    Figure 109111477-A0304-12-01
    啶組成之群。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之方法，其中該非親核性鹼係為三乙胺。
  4. 如申請專利範圍第1或2項所述之方法，其中該非親核性鹼係為2,4,6-三甲吡啶。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之方法，其中該第一溶劑係選自由乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、乙腈及其任意組合組成之群。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之方法，其中該第一溶劑包含乙酸乙酯。
  7. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之方法，其中該第一溶劑包含乙酸異丙酯。
  8. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之方法，其中該第一溶劑包含乙腈。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之方法，其中化學式IIIa之化合物為化學式IIIa之雙草酸鹽。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之方法，進一步於步驟(b)前包含： (a1)形成包含化學式IVa之化合物及鹽酸的一反應混合物以形成化學式IVa之化合物的單鹽酸鹽形式。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述之方法，其中該還原劑係選自由鋅、鐵、雷氏鎳、硫化鈉、二硫亞磺酸鈉、硫化銨、鈀碳、鋁氫化鋰及硼氫化鈉組成之群。
  12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之方法，其中該還原劑係為鋅。
  13. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之方法，其中該還原劑係為雷氏鎳。
  14. 如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之方法，其中該第二溶劑係選自由醋酸、水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃及其任意組合組成之群。
  15. 如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之方法，其中該第二溶劑包含醋酸及水。
  16. 如申請專利範圍第1至15項中任一項所述之方法，其中該第二反應混合物係維持在約10 °C至約30 °C的溫度。
  17. 如申請專利範圍第1至16項中任一項所述之方法，其中R1 係選自由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、三級戊基、新戊基、異戊基、二級戊基、3-戊基、己基及2-乙基-丁基組成之群。
  18. 如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之方法，其中為離去基團的LG係選自由氯基、-OH及-O-甲苯磺醯基組成之群。
  19. 如申請專利範圍第1至3、5、6、9至12、14及16至18項中任一項所述之方法，其中化學式Ia之化合物具有結構：
    Figure 03_image315
    且該方法包含： (a) 在適合形成具有結構：
    Figure 03_image317
    的化學式IVa之化合物的條件下形成包含具有結構：
    Figure 03_image319
    的化學式IIa之化合物、三乙胺、乙酸乙酯及具有結構：
    Figure 03_image321
    的化學式IIIa之化合物之雙草酸鹽的該第一反應混合物； (a1) 形成包含化學式IVa之化合物及鹽酸的一反應混合物以形成化學式IVa之化合物的單鹽酸鹽形式；以及 (b) 在適合製備化學式Ia之化合物的條件下形成包含化學式IVa之化合物的單鹽酸鹽形式、鋅及醋酸的該第二反應混合物。
  20. 如申請專利範圍第1至3、5、6、9至12、14及16至18項中任一項所述之方法，其中化學式Ia之化合物具有結構：
    Figure 03_image323
    且該方法包含： (a) 在適合形成具有結構：
    Figure 03_image325
    的化學式IVa之化合物的條件下形成包含具有結構：
    Figure 03_image327
    的化學式IIa之化合物、三乙胺、乙酸異丙酯及具有結構：
    Figure 03_image329
    的化學式IIIa之化合物之雙草酸鹽的該第一反應混合物； (a1) 形成包含化學式IVa之化合物及鹽酸的一反應混合物以形成化學式IVa之化合物的單鹽酸鹽形式；以及 (b) 在適合製備化學式Ia之化合物的條件下形成包含化學式IVa之化合物的單鹽酸鹽形式、鋅及醋酸的該第二反應混合物。
  21. 如申請專利範圍第1、2、4、5、8、9、11、13、14及16至18項中任一項所述之方法，其中化學式Ia之化合物具有結構：
    Figure 03_image331
    且該方法包含： (a) 在適合形成具有結構：
    Figure 03_image333
    的化學式IIa之化合物的條件下形成包含具有結構：
    Figure 03_image335
    的化學式IIa之化合物、2,4,6-三甲吡啶、乙腈及甲苯磺醯基-Cl的該第一反應混合物，並在適合形成具有結構：
    Figure 03_image337
    的化學式IVa之化合物的條件下將具有結構：
    Figure 03_image339
    的化學式IIIa之化合物之雙草酸鹽加入該反應混合物；以及 (b) 在適合製備化學式Ia之化合物的條件下形成包含化學式IVa之化合物、雷氏鎳、氫及甲醇的該第二反應混合物。
  22. 如申請專利範圍第1至3、5、11、13、14及16至18項中任一項所述之方法，其中化學式Ia之化合物具有結構：
    Figure 03_image341
    且該方法包含： (a) 在適合形成具有結構：
    Figure 03_image343
    的化學式IVa之化合物的條件下形成包含具有結構：
    Figure 03_image345
    的化學式IIa之化合物、三乙胺、四氫呋喃及具有結構：
    Figure 03_image347
    的化學式IIIa之化合物的該第一反應混合物；以及 (b) 在適合製備化學式Ia之化合物的條件下形成包含化學式IVa之化合物、雷氏鎳、氫及乙醇的該第二反應混合物。
  23. 一種製備化學式IIIa之化合物的方法：
    Figure 03_image349
    包含在適合形成化學式IIIa之化合物的條件下形成包含Br-CH2 -CO2 R11 、一非親核性鹼及化學式Va之化合物的一第一反應混合物：
    Figure 03_image351
    其中化學式IIIa之化合物係以公斤量級存在， 其中 R11 係為C1 -C6 烷基。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之方法，其中該非親核性鹼係選自由三乙胺、二異丙基乙胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲吡啶、2,4,6-三甲吡啶、4-二甲氨基吡啶及
    Figure 109111477-A0304-12-01
    啶組成之群。
  25. 如申請專利範圍第23或24項所述之方法，其中該非親核性鹼包含三乙胺。
  26. 如申請專利範圍第23至25項中任一項所述之方法，其中該方法包含在適合形成具有結構：
    Figure 03_image353
    的化學式IIIa之化合物的條件下形成包含BrCH2 CO2 Et、NEt3 及具有結構：
    Figure 03_image355
    的化學式Va之化合物的該第一反應混合物。
  27. 一種製備化學式IIIa之化合物的方法：
    Figure 03_image357
    ，包含在適合形成化學式IIIa之化合物的條件下形成包含OHC-CO2 R11 、一還原劑及化學式Va之化合物：
    Figure 03_image359
    的一第一反應混合物， 其中 R11 係為C1 -C6 烷基。
  28. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該還原劑係選自由Na(OAc)3 BH、NaBH3 CN、NaBH4 、Zn/HCl及BH3 ‑吡啶組成之群。
  29. 如申請專利範圍第27或28項所述之方法，其中該還原劑係為Na(OAc)3 BH。
  30. 如申請專利範圍第27至29項中任一項所述之方法，其中該方法包含在適合形成具有結構：
    Figure 03_image361
    的化學式IIIa之化合物的條件下形成包含OHC-CO2 Et、Na(OAc)3 BH及具有結構：
    Figure 03_image363
    的化學式Va之化合物的該第一反應混合物。
  31. 一種製備化學式IIIa之化合物的方法：
    Figure 03_image365
    包含 (a) 在適合形成一中間化合物的條件下形成包含H2 N-CH2 -CO2 R11 、非親核性鹼及化學式VIa之化合物
    Figure 03_image367
    的一第一反應混合物，以及 (b) 在適合形成化學式IIIa之化合物的條件下形成包含該中間化合物及一還原劑的一第二反應混合物， 其中 R11 係為C1 -C6 烷基。
  32. 如申請專利範圍第31項所述之方法，其中該非親核性鹼係選自由三乙胺、二異丙基乙胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲吡啶、2,4,6-三甲吡啶、4-二甲氨基吡啶及
    Figure 109111477-A0304-12-01
    啶組成之群；以及 該還原劑係選自由Na(OAc)3 BH、NaBH3 CN、NaBH4 、Zn/HCl及BH3 ‑吡啶組成之群。
  33. 如申請專利範圍第31或32項所述之方法，其中 該非親核性鹼係為三乙胺；以及 該還原劑係為Na(OAc)3 BH。
  34. 如申請專利範圍第31至33項中任一項所述之方法，其中該第一反應混合物進一步包含選自由硫酸鈉及硫酸鎂組成之群的硫酸鹽。
  35. 如申請專利範圍第31至34項中任一項所述之方法，其中該方法包含 (a)在適合形成該中間化合物的條件下形成包含H2 N-H2 -CO2 Et、NEt3 、MgSO4 及具有結構：
    Figure 03_image369
    的化學式VIa之化合物的該第一反應混合物；以及 (b) 在適合形成具有結構：
    Figure 03_image371
    的化學式IIIa之化合物的條件下形成包含該中間化合物、Na(OAc)3 BH及醋酸的該第二反應混合物。
  36. 一種化合物，其具有結構：
    Figure 03_image373
    。
  37. 一種製備具有結構：
    Figure 03_image375
    的化合物的方法，包含在適合製備鹽類的條件下形成包含草酸及具有結構：
    Figure 03_image377
    的化合物之一反應混合物。
  38. 一種製備化學式IIa之化合物的方法：
    Figure 03_image379
    包含在適合形成化學式IIa之化合物的條件下形成包含氨、一第一非親核性鹼及具有結構：
    Figure 03_image381
    的化學式IIb之化合物的一第一反應混合物，其中R1 係為C1 -C6 烷基；以及LG係為選自由鹵素、-OH及-OSO2 R13 組成之群的離去基團，其中R13 係選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基及芳基組成之群，其中芳基被1至3個R13a 基團取代，R13a 基團各獨立地選自由C1 -C6 烷基、鹵素及NO2 組成之群。
  39. 如申請專利範圍第38項所述之方法，其中該第一非親核性鹼係選自由三乙胺、二異丙基乙胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲吡啶、2,4,6-三甲吡啶、4-二甲氨基吡啶及
    Figure 109111477-A0304-12-01
    啶組成之群。
  40. 如申請專利範圍第38或39項所述之方法，其中該第一非親核性鹼係為三乙胺。
  41. 如申請專利範圍第38至40項中任一項所述之方法，進一步於形成該第一反應混合物的步驟前包含步驟： (a) 在適合形成化學式IId之化合物：
    Figure 03_image383
    的條件下形成包含硝化劑及化學式IIc之化合物：
    Figure 03_image385
    的一反應混合物；以及 (b) 在適合形成具有結構：
    Figure 03_image387
    的化學式IIb之化合物的條件下形成包含一氯化劑、一第二非親核性鹼及化學式IId之化合物的一反應混合物。
  42. 如申請專利範圍第41項所述之方法，其中該氯化劑係選自由氧氯化磷、亞硫醯氯、草醯氯及硫醯氯組成之群；以及 該第二非親核性鹼係選自由三乙胺、二異丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲吡啶、2,4,6-三甲吡啶、4-二甲氨基吡啶及
    Figure 109111477-A0304-12-01
    啶組成之群。
  43. 如申請專利範圍第41或42項所述之方法，其中 該第一非親核性鹼係為三乙胺； 該硝化劑係為硝酸； 該氯化劑係為氧氯化磷； 該第二非親核性鹼係為N,N-二乙基苯胺。
  44. 如申請專利範圍第41至43項中任一項所述之方法，包含 (a) 在適合形成化學式IId之化合物的條件下：
    Figure 03_image389
    形成包含硝酸、醋酸及化學式IIc之化合物：
    Figure 03_image391
    的該反應混合物； (b) 在適合形成化學式IIb之化合物的條件下：
    Figure 03_image393
    形成包含氧氯化磷、N,N-二甲基苯胺及化學式IId之化合物的該反應混合物；以及 (c) 在適合形成化學式IIa之化合物的條件下，形成包含氨、三乙胺、及化學式IIb之化合物的該第一反應混合物。
  45. 一種化合物，其為具有結構：
    Figure 03_image395
    的化學式IIe之化合物其中R1 係為C1 -C6 烷基；LG係為選自由鹵素、-OH及-OSO2 R13 組成之群的離去基團，其中R13 係選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基及芳基組成之群，其中芳基被1至3個R13a 基團取代，R13a 基團各獨立地選自由C1 -C6 烷基、鹵素及NO2 組成之群；R12 係選自由鹵素、-OH及-NH2 組成之群；以及下標x係為1或2；使當R12 為-NH2 且下標x為2時，LG為鹵素。
  46. 如申請專利範圍第45項所述之化合物，其中下標x為1。
  47. 如申請專利範圍第45項所述之化合物，其中下標x為2。
  48. 如申請專利範圍第45至47項中任一項所述之化合物，其中 R1 係為正丁基； R12 係選自由氯基、-OH及-NH2 組成之群；以及 LG係選自由氯基及-OH組成之群。
  49. 如申請專利範圍第45或48項所述之化合物，其中化學式IIe之化合物係選自由：
    Figure 03_image397
    Figure 03_image399
    組成之群。
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