JP6596127B2 - Toll様受容体モジュレーターを調製する方法 - Google Patents
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Description
本願は、米国仮出願第62/051,044号(2014年9月16日出願)に対する優先権を主張する。この米国仮出願は、全ての目的でその全体が本明細書中に参考として援用される。
自然免疫系は、侵入病原体に対する最前線の防衛を身体にもたらす。自然免疫応答では、侵入病原体は、生殖系列にコードされた受容体によって認識され、その活性化により、サイトカイン発現を誘導するシグナル伝達カスケードが惹起される。自然免疫系受容体は、異なる病原体の間で高度に保存されている分子構造を認識する広い特異性を有する。これらの受容体の1つのファミリーは、ショウジョウバエにおいて最初に同定され、命名された受容体との相同性に起因して、Toll様受容体(TLR)として公知であり、マクロファージ、樹状細胞、および上皮細胞などの細胞中に存在する。
抗ウイルス研究は、ヒトの慢性HCV感染症の改善された処置方法の開発にかなり集中している(Di Besceglie, A.M.およびBacon, B. R.、Scientific American、10月:80〜85頁、(1999年);Gordon, C. P.ら、J. Med. Chem. 2005年、48巻、1〜20頁;Maradpour, D.ら、Nat. Rev. Micro. 2007年、5巻(6号)、453〜463頁)。いくつかのHCV処置は、Bymockらによって、Antiviral Chemistry & Chemotherapy、11巻:2号;79〜95頁(2000年)に総説されている
。ヌクレオシド類似体であるリバビリンと、インターフェロン−アルファ(α)(IFN)との主に2種の抗ウイルス化合物があり、これらは、ヒトの慢性HCV感染症の処置に使用される。リバビリンだけでは、ウイルスRNAレベルの低減に有効ではなく、著しい毒性があり、貧血を誘導することが公知である。IFNとリバビリンの組合せは、慢性C型肝炎の管理に有効であることが報告されているが(Scott, L. J.ら Drugs 200
2年、62巻、507〜556頁)、この処置を受けた患者の半数未満しか、持続的な利益を示さない。
供給源は、少なくとも感染肝細胞であり、特にTLR−7受容体を高度に発現し、大量のIFNを分泌する形質細胞様樹状細胞(pDC)である可能性が高い。Horsmansら(Hepatology、2005年、42巻、724〜731頁)は、TLR−7アゴニストであるイサトリビンによる1日1回の7日間の処置によって、HCV感染患者における血漿ウイルス濃度が低下することを実証した。Leeら(Proc. Natl. Acad. Sci. USA、2006年
、103巻、1828〜1833頁)は、TLR−7の刺激が、IFN機構とIFNに依存しない機構の両方によってHCV免疫を誘導し得ることを実証した。その研究者らは、TLR−7が、正常な肝細胞ならびにHCV感染肝細胞に発現することも明らかにした。これらの結果の組合せは、TLR−7アゴニストの投与を介するなどでのTLR−7受容体の刺激が、自然HCV感染症を効果的に処置するのに実行可能な機序であるという結論を裏付けている。HCV感染症に対してより有効な処置が必要であることを考慮すると、安全で治療上有効なTLR−7アゴニストを開発する必要がある。
B型肝炎ウイルスは、世界的に蔓延している。宿主が感染症に気付かない2〜6カ月の潜伏期後に、HBV感染症は、急性肝炎および肝臓損傷をもたらすおそれがあり、腹痛、黄疸、およびある特定の酵素の高血中レベルを引き起こす。HBVは、肝臓の大部分が破壊される、急速進行性の、しばしば致命的な疾患形態である劇症肝炎を引き起こすおそれがある。患者は、典型的に、急性ウイルス性肝炎から回復する。しかし、一部の患者では、高レベルのウイルス抗原が、長期または無期限の間、血中に存続し、慢性感染症が引き起こされる。慢性感染症は、慢性持続性肝炎をもたらす場合がある。慢性持続性HBVに感染している患者は、発展途上国において最もよく見られる。1991年中盤までには、アジアだけでおよそ2億2千5百万人のHBV慢性保因者が存在し、世界的にはほぼ3億人の保因者が存在していた。慢性持続性肝炎は、疲労、肝硬変、および原発性肝臓がんである肝細胞癌を引き起こすおそれがある。
一部の実施形態では、本発明は、式Ia:
I.概要
本発明は、式Iの化合物、例えば4−アミノ−2−ブトキシ−8−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル)−7,8−ジヒドロプテリジン−6(5H)−オンを生成する方法を提供する。いくつかの異なる方法を使用することができる。例えば、式IIの化合物、例えば2−n−ブトキシ−6−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−アミンを、式IIIの化合物、例えばエチルN−(3−ピロリジン−1−イルメチル)ベンジルグリシネートビス−オキサレートと組み合わせて、式IVの中間体を形成することができ、次にその中間体を修飾して、式Iの化合物を形成する。本発明はまた、式II、式IIIおよび式IVの化合物を調製する方法を提供する。
II.定義
(CH3)2)、2−メチル−1−ブチル(−CH2CH(CH3)CH2CH3)、1−ヘキシル(−CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ヘキシル(−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3−ヘキシル(−CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2−メチル−2−ペンチル(−C(CH3)2CH2CH2CH3)、3−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3−メチル−3−ペンチル(−C(CH3)(CH2CH3)2)、2−メチル−3−ペンチル(−CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3−ジメチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3−ジメチル−2−ブチル(−CH(CH3)C(CH3)3、およびオクチル(−(CH2)7CH3)が挙げられるが、それらに限定されない。
よび4−ペンチニレン(−CH2CH2CH2C≡C−)が含まれるが、それらに限定されない。
的には、5個または6個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えばビシクロ(4,5)、(5,5)、(5,6)もしくは(6,6)系として配置される、7〜12個の環原子、またはビシクロ(5,6)もしくは(6,6)系として配置される、9個もしくは10個の環原子を有する。炭素環には、縮合であれ、架橋であれ、スピロであれ、非芳香族の単環式、二環式、および多環式環が含まれる。炭素環は、任意の数の炭素、例えばC3〜6、C4〜6、C5〜6、C3〜8、C4〜8、C5〜8、C6〜8、C3〜9、C3〜10、C3〜11、およびC3〜12を含むことができる。飽和単環式炭素環には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロオクチルが含まれる。飽和二環式および多環式炭素環には、例えば、ノルボルナン、[2.2.2]ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレンおよびアダマンタンが含まれる。炭素環基はまた、環中に1つまたは複数の二重結合または三重結合を有し、部分的に不飽和であってよい。部分的に不飽和である代表的な炭素環基には、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン(1,3−および1,4−異性体)、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン(1,3−、1,4−および1,5−異性体)、ノルボルネン、およびノルボルナジエンが含まれるが、それらに限定されない。炭素環が飽和単環式C3〜8炭素環である場合、例示的な基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、それらに限定されない。炭素環が飽和単環式C3〜6炭素環である場合、例示的な基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられるが、それらに限定されない。炭素環基は、置換されていてもよくまたは非置換であってもよい。
章、第7章、および第9章;The Chemistry of Heterocyclic Compounds、A Series
of Monographs''(John Wiley & Sons、New York、1950年から現在)、特に
第13巻、第14巻、第16巻、第19巻、および第28巻;ならびにJ. Am. Chem. Soc.(1960年)82巻:5566頁に記載されている複素環を含むが、それらに限定されない。本発明の特定の一実施形態では、「複素環」には、1個または複数(例えば1、2、3、または4個)の炭素原子は、ヘテロ原子(例えばO、N、PまたはS)で置き換えられている、本明細書に定義の「炭素環」が含まれる。用語「複素環」または「ヘテ
ロシクリル」には、飽和環および部分的に不飽和の環が含まれる。複素環には、縮合であれ、架橋であれ、スピロであれ、非芳香族の単環式、二環式、および多環式環が含まれる。
ル基のいずれかを含む。また当業者は、得られる基が化学的に安定であるという条件で、ヘテロシクリル基が炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合を用いてヘテロシクリルアルキルのアルキル部分に結合し得ることを理解するであろう。したがって、ヘテロシクリルアルキル基は、4〜20個の炭素およびヘテロ原子を有することができる。ヘテロシクリルアルキル基は、2〜20個の炭素原子を含み、例えばアリールアルキル基のアルキル部分は、1〜6個の炭素原子を含み、ヘテロシクリル部分は、1〜14個の炭素原子を含む。ヘテロシクリルアルキルの例として、例えば硫黄、酸素、および/または窒素を含有する6員の複素環、例えばピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル等が挙げられるが、それらに限定されない。
1〜5、2〜3、2〜4、2〜5、3〜4もしくは3〜5個などの任意の適切な数のヘテロ原子が、ヘテロアリール基に含まれていてよい。ヘテロアリール基は、5〜8個の環員および1〜4個のヘテロ原子、または5〜8個の環員および1〜3個のヘテロ原子、または5〜6個の環員および1〜4個のヘテロ原子、または5〜6個の環員および1〜3個のヘテロ原子を有することができる。ヘテロアリール基には、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン(1,2,3−、1,2,4−および1,3,5−異性体)、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、およびイソオキサゾールなどの基が含まれ得る。ヘテロアリール基はまた、芳香族環系、例えばフェニル環と縮合して、それらに限定されるものではないが、ベンゾピロール、例えばインドールおよびイソインドール、ベンゾピリジン、例えばキノリンおよびイソキノリン、ベンゾピラジン(キノキサリン)、ベンゾピリミジン(キナゾリン)、ベンゾピリダジン、例えばフタラジンおよびシンノリン、ベンゾチオフェン、ならびにベンゾフランを含めたメンバーを形成することができる。他のヘテロアリール基には、ビピリジンなどの、結合によって連結しているヘテロアリール環が含まれる。ヘテロアリールには、アリール部分およびヘテロアリール基を含む一価の芳香族ヘテロシクリルも含まれる。これらのヘテロアリールの非限定的な例は、
H3)−イソキノリル、−CH(CH3)−ピリダジル、−CH(CH3)−ピリミジル、−CH(CH3)−ピラジル等が挙げられる。
III.化合物
一部の実施形態では、式IのZ−Y基は、−CH2−、−CH(CH3)−または−CH2CH2−であってよい。一部の実施形態では、式IのZ−Y基は、−CH2−であってよい。
ロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、置換シクロペンチル、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、ビシクロ[3.1.0]シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロピラニル、フラニル、置換フラニル、ピロリジニル、または置換ピロリジニルであってよい。
、ここでフェニル、ビフェニルもしくはピリジニルは、−L2−NR6R7で置換されていてよく、またはDは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルであってよく、ここでピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルは、1個もしくは2個の−L2−NR6R7で置換されていてよく、またはD基は、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルであってよい。一部の実施形態では、式IのD基は、フェニルまたはビフェニルであってよく、ここでフェニルまたはビフェニルは、−L2−NR6R7で置換されていてよい。一部の実施形態では、式IのD基は、フェニルであってよく、ここでフェニルは、−L2−NR6R7で置換されていてよい。
、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキル、シアノ、アジド、OR8、−C(O)H、−C(O)R8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−C(O)OR8もしくは−C(O)NR9R10であってよく、またはR4およびR5は、それらの両方が結合している炭素と一緒になって、炭素環、置換炭素環、複素環もしくは置換複素環を形成することができ、またはR4およびR5は、同じ炭素原子上にある場合、それらが結合している炭素と一緒になって、−C(O)−もしくは−C(NR8)−を形成することができ、または隣接する炭素原子上の2個のR4もしくは2個のR5基は、それらが結合している炭素と一緒になる場合、3〜6員の炭素環、置換炭素環、複素環もしくは置換複素環を形成することができる。一部の実施形態では、式IのR4およびR5基の各記述は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、置換C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C20カルボシクリル、置換C3〜C20カルボシクリル、C4〜C20カルボシクリルアルキル、置換C4〜C20カルボシクリルアルキル、C3〜C20ヘテロシクリル、置換C3〜C20ヘテロシクリル、C4〜C20ヘテロシクリルアルキル、置換C4〜C20ヘテロシクリルアルキル、C6〜C20アリールアルキル、置換C6〜C20アリールアルキル、C6〜C20ヘテロアリールアルキル、置換C6〜C20ヘテロアリールアルキル、C4〜C20カルボシクリルヘテロアルキル、置換C4〜C20カルボシクリルヘテロアルキル、C4〜C20ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換C4〜C20ヘテロシクリルヘテロアルキル、C6〜C20アリールヘテロアルキル、置換C6〜C20アリールヘテロアルキル、C6〜C20ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換C6〜C20ヘテロアリールヘテロアルキル、シアノ、アジド、OR8、−C(O)H、−C(O)R8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−C(O)OR8もしくは−C(O)NR9R10であってよく、またはR4およびR5は、それらの両方が結合している炭素と一緒になって、C3〜C20炭素環、置換C3〜C20炭素環、C3〜C20複素環もしくは置換C3〜C20複素環を形成することができ、またはR4およびR5は、同じ炭素原子上にある場合、それらが結合している炭素と一緒になって、−C(O)−もしくは−C(NR8)−を形成することができ、または隣接する炭素原子上の2個のR4もしくは2個のR5基は、それらが結合している炭素と一緒になる場合、3〜6員の炭素環、置換炭素環、複素環もしくは置換複素環を形成することができる。
いる窒素と一緒になって、ピロリジンまたはピペリジンであってよい複素環を形成することができる。一部の実施形態では、式IのR6およびR7基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジンであってよい複素環を形成することができる。
シクリル、C4〜C20カルボシクリルアルキル、置換C4〜C20カルボシクリルアルキル、C3〜C20ヘテロシクリル、置換C3〜C20ヘテロシクリル、C4〜C20ヘテロシクリルアルキル、置換C4〜C20ヘテロシクリルアルキル、C6〜C20アリールアルキル、置換C6〜C20アリールアルキル、C6〜C20ヘテロアリールアルキル、置換C6〜C20ヘテロアリールアルキル、C4〜C20カルボシクリルヘテロアルキル、置換C4〜C20カルボシクリルヘテロアルキル、C4〜C20ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換C4〜C20ヘテロシクリルヘテロアルキル、C6〜C20アリールヘテロアルキル、置換C6〜C20アリールヘテロアルキル、C6〜C20ヘテロアリールヘテロアルキルもしくは置換C6〜C20ヘテロアリールヘテロアルキルであってよく、またはR9およびR10は、それらの両方が結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜C20複素環を形成することができる。一部の実施形態では、式IのR9およびR10基の各記述は、それぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、1個または複数のヘテロ原子(N、O、またはSから選択される)を含有するC1〜C6置換または非置換ヘテロアルキルであってよい。一部の実施形態では、式IのR9およびR10基の各記述は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、1個または複数のヘテロ原子(N、O、またはSから選択される)を含有するC1〜C6置換または非置換ヘテロアルキルであってよい。
造:
とができる。一部の実施形態では、式IbのR6およびR7基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、またはピペラジンであってよい複素環を形成することができる。一部の実施形態では、式IbのR6およびR7基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジンまたはピペリジンであってよい複素環を形成することができる。一部の実施形態では、式IbのR6およびR7基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジンであってよい複素環を形成することができる。
IV.式Iのプテリジノンを調製する方法
エチルアニリン、ピリジン、2,6−ルチジン、2,4,6−コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンから選択することができる。一部の実施形態では、非求核性塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、および4−ジメチルアミノピリジンから選択することができる。一部の実施形態では、非求核性塩基は、トリエチルアミンであってよい。一部の実施形態では、非求核性塩基は、ピリジン、2,6−ルチジン、および2,4,6−コリジンから選択することができる。一部の実施形態では、非求核性塩基は、2,4,6−コリジンであってよい。
Vbの収率は、式IIまたはIIaの化合物から少なくとも50%であり得る。一部の実施形態では、式IV、IVaまたはIVbの収率は、式IIまたはIIaの化合物から少なくとも75%であり得る。
応混合物の温度は、約−20℃〜約100℃、または約0℃〜約50℃、または約10℃〜約30℃であってよい。一部の実施形態では、第2の反応混合物の温度は、約10℃〜約30℃であってよい。一部の実施形態では、第2の反応混合物の温度は、約20℃であってよい。
を含む。該方法はまた、式IVaの化合物、ラネーニッケル、水素およびメタノールの第2の反応混合物を、式Iaの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップを含む。
V.式IIIの化合物を生成する方法
A.式Vのアルキル化
B.式Vからの還元的アミノ化
III、VおよびR14−C(O)−CO2R11のR3、R11、X1、D基および下付き文字nは、前述の通りである。
C.式VIからの還元的アミノ化
、酢酸等であってよいが、それらに限定されない。一部の実施形態では、酸は、酢酸であってよい。
D.式IIIの化合物を調製する方法のための追加の試薬および反応条件
ーテル、アセトニトリル、トルエン、ジメチルアセトアミド、またはそれらの組合せであってよい。一部の実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンであってよい。
VI.式IIIのシュウ酸塩形態および調製方法
には、水和物またはエタノール溶媒和物であってよい。
VII.式IIの化合物を調製する方法
の通りである。
い。一部の実施形態では、ニトロ化剤は、硝酸であってよい。
あってよい。一部の実施形態では、溶媒は、メタノールおよびテトラヒドロフランであってよい。
VIII.式IIeの化合物
の化合物を提供する。
、式IIeのR1は、C1〜C6アルキルであってよい。一部の実施形態では、式IIeのR1は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソ−ペンチルまたはn−ヘキシルであってよい。一部の実施形態では、式IIeのR1は、メチル、エチル、n−プロピル、またはn−ブチルであってよい。一部の実施形態では、式IIeのR1は、n−ブチルであってよい。
(実施例1)
2−n−ブトキシ−6−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−アミンの調製
2−n−ブトキシ−6−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−アミンの調製を記載する。
2−n−ブトキシピリミジン−4,6−ジオールの調製
2−n−ブトキシ−5−ニトロピリミジン−4,6−ジオールの調製
J = 7.5, 7.5 Hz), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
2−n−ブトキシ−4,6−ジクロロ−5−ニトロピリミジンの調製
J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
2−n−ブトキシ−6−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−アミンの調製
1.75 (tt, J = 7.0, 7.2 Hz, 2H), 1.46 (tq, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H),
0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
(実施例2)
エチルN−(3−ピロリジン−1−イルメチル)ベンジルグリシネートビス−シュウ酸塩の調製
(3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)メタンアミンの調製
エチルN−[3−ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル]グリシネートの調製
t−ブチルエーテルで再構成し、シリカゲル(4kg)で処理した。スラリーを濾過し、メチル−tert−ブチルエーテル(30kg)で洗浄した。
J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 2.98-3.16 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(実施例3)
エチルN−(3−ピロリジン−1−イルメチル)ベンジルグリシネートビス−オキサレートの調製
NMRを有する。
(実施例4)
エチルN−(3−ピロリジン−1−イルメチル)ベンジルグリシネートビス−オキサレートの調製
2.4-2.6 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 4H).
3−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアルデヒドの調製
〜−15℃に維持しながら25分かけて添加した。添加が完了したら、反応が完了したとみなされるまで、混合物を約−10℃〜−15℃で撹拌した。
= 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 3.7 (s, 2H), 2.4-2.6 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 4H).
エチルN−(3−ピロリジン−1−イルメチル)ベンジルグリシネートビス−オキサレートの調製
20分かけて添加した。相を分離し、有機層を水(250mL)で洗浄した。合わせた水層を、メチル−tert−ブチルエーテル(250mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をエタノール(1.8L)に溶解させた。シュウ酸(66g、730mmol、2.1当量)のエタノール(500mL)溶液を、室温で撹拌しながら約1時間かけてゆっくり添加した。得られたスラリーを、約60℃に加熱し、約2時間かき混ぜた。スラリーを、約4時間かけて約−5℃にゆっくり冷却した。スラリーを濾過し、固体をエタノール(500mL)で洗浄した。固体を、真空オーブン中で乾燥させて、生成物を得た。エチルN−(3−ピロリジン−1−イルメチル)ベンジルグリシネートビス−オキサレートの精製試料は、以下のスペクトルを有する。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.56 (m, 4H), 4.27 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz,
2H), 3.88 (s, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 2.98-3.16 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(実施例5)
エチルN−(3−ピロリジン−1−イルメチル)ベンジルグリシネートビス−オキサレートの調製
1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H),
3.7 (s, 2H), 2.4-2.6 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 4H).
エチルN−(3−ピロリジン−1−イルメチル)ベンジルグリシネートビス−オキサレートの調製
(実施例6)
4−アミノ−2−ブトキシ−8−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル)−7,8−ジヒドロプテリジン−6(5H)−オンの調製
2H), 1.32-1.46 (m, 2H), 1.21-1.29 (m, 3H), 0.85-0.98 (m, 3H).
4−アミノ−2−ブトキシ−8−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル)−7,8−ジヒドロプテリジン−6(5H)−オンの調製
(実施例7)6−アミノ−2−ブトキシ−5−ニトロピリミジン−4−オールの調製
) δ 11.30 (s, 2H), 6.29 (s, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.16 (t, J = 6.7
Hz, 2H), 1.87 (s, 1H), 1.58 (tt, J = 6.7, 6.7 Hz, 2H), 1.32 (dq,
J = 7.4, 6.7 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
6−アミノ−2−ブトキシ−5−ニトロソピリミジン−4−オールの調製
6−アミノ−2−ブトキシ−5−ニトロソピリミジン−4−オールの代替調製
J = 6.6 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.68 (tt, J = 7.4,
6.6 Hz, 2H), 1.47 - 1.28 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
6−アミノ−2−ブトキシ−5−ニトロピリミジン−4−オールの調製
)で精製して、6−アミノ−2−ブトキシ−5−ニトロピリミジン−4−オールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 8.74-8.80 (m, 2H), 4.33
(t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.66 (tt, J = 7.1, 7.2 Hz, 2H), 1.37 (tq,
J = 7.4, 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
(実施例8)
エチル2−((6−アミノ−2−ブトキシ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(3−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル)アミノ)アセテートの調製
(実施例9)
エチル2−((6−アミノ−2−ブトキシ−5−ニトロピリミジン−4−イル)(4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル)アミノ)アセテートの調製
(実施例10)
4−アミノ−2−ブトキシ−8−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル)−7,8−ジヒドロプテリジン−6(5H)−オンの調製
8H), 3.50-3.66 (m, 2H), 2.71-2.94 (m, 2H), 2.10-2.31 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 2H), 1.32-1.46 (m, 2H), 1.21-1.29 (m, 3H),
0.85-0.98 (m, 3H).
4−アミノ−2−ブトキシ−8−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル)−7,8−ジヒドロプテリジン−6(5H)−オンの調製
3.24-3.34 (m, 4H), 2.06 (tt, J = 3.5, 3.5 Hz, 4H), 1.67 (tt, J =
7.1, 7.3 Hz, 2H), 1.42 (tq, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 0.93 (t, J =
7.4, 3H).
(項1)
式Ia:
の化合物を生成する方法であって、
(a)式IIa:
の化合物、非求核性塩基、第1の溶媒、および式IIIa:
の化合物を含む第1の反応混合物を、式IVa:
の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
(b)前記式IVaの化合物、第2の溶媒および還元剤を含む第2の反応混合物を、前記式Iの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップと
を含み、式中、
R 1 およびR 11 は、それぞれ独立に、C 1 〜C 6 アルキルであり、
LGは、ハロゲン、−OH、および−OSO 2 R 13 からなる群から選択され、R 13 は、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、アリール基は、C 1 〜C 6 アルキル、ハロゲン、およびNO 2 からなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3個のR 13a 基で置換されている、方法。
(項2)
前記非求核性塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジエチルアニリン、ピリジン、2,6−ルチジン、2,4,6−コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンからなる群から選択される、上記項1に記載の方法。
(項3)
前記非求核性塩基が、トリエチルアミンである、上記項1または2に記載の方法。
(項4)
前記非求核性塩基が、2,4,6−コリジンである、上記項1または2に記載の方法。
(項5)
前記第1の溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、およびそれらの組合せからなる群から選択される、上記項1から4のいずれか一項に記載の方法。
(項6)
前記第1の溶媒が、酢酸エチルを含む、上記項1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項7)
前記第1の溶媒が、酢酸イソプロピルを含む、上記項1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項8)
前記第1の溶媒が、アセトニトリルを含む、上記項1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項9)
前記式IIIaの化合物が、式IIIaのビス−シュウ酸塩である、上記項1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項10)
ステップ(b)の前に、
(a1)前記式IVaの化合物および塩酸を含む反応混合物を形成して、前記式IVaの化合物の一塩酸塩形態を形成するステップ
をさらに含む、上記項1から9のいずれか一項に記載の方法。
(項11)
前記還元剤が、亜鉛、鉄、ラネーニッケル、硫化ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、硫化アンモニウム、炭素担持パラジウム、水素化アルミニウムリチウム、および水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される、上記項1から10のいずれか一項に記載の方法。
(項12)
前記還元剤が、亜鉛である、上記項1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項13)
前記還元剤が、ラネーニッケルである、上記項1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項14)
前記第2の溶媒が、酢酸、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、上記項1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項15)
前記第2の溶媒が、酢酸および水を含む、上記項1から14のいずれか一項に記載の方法。
(項16)
前記第2の反応混合物が、約10℃〜約30℃の温度で維持される、上記項1から15のいずれか一項に記載の方法。
(項17)
R 1 が、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチル、sec−ペンチル、3−ペンチル、ヘキシル、および2−エチル−ブチルからなる群から選択される、上記項1から16のいずれか一項に記載の方法。
(項18)
前記脱離基LGが、クロロ、−OH、および−O−トシルからなる群から選択される、上記項1から17のいずれか一項に記載の方法。
(項19)
前記式Iaの化合物が、構造:
を有し、前記方法が、
(a)構造:
を有する前記式IIaの化合物、トリエチルアミン、酢酸エチル、および構造:
を有する前記式IIIaの化合物のビスシュウ酸塩を含む前記第1の反応混合物を、構造:
を有する前記式IVaの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
(a1)前記式IVaの化合物および塩酸を含む反応混合物を形成して、前記式IVaの化合物の一塩酸塩形態を形成するステップと、
(b)前記式IVaの化合物の前記一塩酸塩形態、亜鉛、および酢酸を含む前記第2の反応混合物を、前記式Iaの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、上記項1から3、5、6、9から12、14および16から18のいずれか一項に記載の方法。
(項20)
前記式Iaの化合物が、構造:
を有し、前記方法が、
(a)構造:
を有する前記式IIaの化合物、トリエチルアミン、酢酸イソプロピル、および構造
を有する前記式IIIaの化合物のビスシュウ酸塩を含む前記第1の反応混合物を、構造:
を有する前記式IVaの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
(a1)前記式IVaの化合物および塩酸を含む反応混合物を形成して、前記式IVaの化合物の一塩酸塩形態を形成するステップと、
(b)前記式IVaの化合物の前記一塩酸塩形態、亜鉛、および酢酸を含む前記第2の反応混合物を、前記式Iaの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、上記項1から3、5、6、9から12、14および16から18のいずれか一項に記載の方法。
(項21)
前記式Iaの化合物が、構造:
を有し、前記方法が、
(a)構造:
を有する前記式IIaの化合物、2,4,6−コリジン、アセトニトリル、およびトシル−Clを含む前記第1の反応混合物を、構造:
を有する前記式IIaの化合物を形成するのに適した条件下で形成し、前記反応混合物に、構造:
を有する前記式IIIaの化合物のビスシュウ酸塩を、構造:
を有する前記式IVaの化合物を形成するのに適した条件下で添加するステップと、
(b)前記式IVaの化合物、ラネーニッケル、水素およびメタノールを含む前記第2の反応混合物を、前記式Iaの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、上記項1、2、4、5、8、9、11、13、14、および16から18のいずれか一項に記載の方法。
(項22)
前記式Iaの化合物が、構造:
を有し、前記方法が、
(a)構造:
を有する前記式IIaの化合物、トリエチルアミン、テトラヒドロフラン、および構造:
を有する前記式IIIaの化合物を含む前記第1の反応混合物を、構造
を有する前記式IVaの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
(b)前記式IVaの化合物、ラネーニッケル、水素およびエタノールを含む前記第2の反応混合物を、前記式Iaの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、上記項1から3、5、11、13、14、および16から18のいずれか一項に記載の方法。
(項23)
式IIIa:
の化合物を調製する方法であって、Br−CH 2 −CO 2 R 11 、非求核性塩基、および式Va:
の化合物を含む第1の反応混合物を、キログラム尺度で存在する式IIIaの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、式中、
R 11 は、C 1 〜C 6 アルキルである、方法。
(項24)
前記非求核性塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジエチルアニリン、ピリジン、2,6−ルチジン、2,4,6−コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンからなる群から選択される、上記項23に記載の方法。
(項25)
前記非求核性塩基が、トリエチルアミンを含む、上記項23または24に記載の方法。
(項26)
前記方法が、BrCH 2 CO 2 Et、NEt 3 、および構造:
を有する前記式Vaの化合物を含む前記第1の反応混合物を、構造:
を有する前記式IIIaの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む、上記項23から25のいずれか一項に記載の方法。
(項27)
式IIIa:
の化合物を調製する方法であって、OHC−CO 2 R 11 、還元剤、および式Va:
の化合物を含む第1の反応混合物を、式IIIaの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、式中、
R 11 は、C 1 〜C 6 アルキルである、方法。
(項28)
前記還元剤が、Na(OAc) 3 BH、NaBH 3 CN、NaBH 4 、Zn/HCl、およびBH 3 −ピリジンからなる群から選択される、上記項27に記載の方法。
(項29)
前記還元剤が、Na(OAc) 3 BHである、上記項27または28に記載の方法。
(項30)
前記方法が、OHC−CO 2 Et、Na(OAc) 3 BH、および構造:
を有する前記式Vaの化合物を含む前記第1の反応混合物を、構造:
を有する前記式IIIaの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む、上記項27から29のいずれか一項に記載の方法。
(項31)
式IIIa:
の化合物を調製する方法であって、
(a)H 2 N−CH 2 −CO 2 R 11 、非求核性塩基、および式VIa:
の化合物を含む第1の反応混合物を、中間体化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
(b)前記中間体化合物および還元剤を含む第2の反応混合物を、前記式IIIaの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと
を含み、式中、
R 11 は、C 1 〜C 6 アルキルである、方法。
(項32)
前記非求核性塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジエチルアニリン、ピリジン、2,6−ルチジン、2,4,6−コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンからなる群から選択され、
前記還元剤が、Na(OAc) 3 BH、NaBH 3 CN、NaBH 4 、Zn/HCl、およびBH 3 −ピリジンからなる群から選択される、上記項31に記載の方法。
(項33)
前記非求核性塩基が、トリエチルアミンであり、
前記還元剤が、Na(OAc) 3 BHである、上記項31または32に記載の方法。
(項34)
前記第1の反応混合物が、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムからなる群から選択される硫酸塩をさらに含む、上記項31から33のいずれか一項に記載の方法。
(項35)
前記方法が、
(a)H 2 N−CH 2 −CO 2 Et、NEt 3 、MgSO 4 、および構造:
を有する前記式VIaの化合物を含む前記第1の反応混合物を、前記中間体化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
(b)前記中間体化合物、Na(OAc) 3 BH、および酢酸を含む前記第2の反応混合物を、構造:
を有する前記式IIIaの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、上記項31から34のいずれか一項に記載の方法。
(項36)
構造:
を有する化合物。
(項37)
構造:
を有する化合物を調製する方法であって、シュウ酸および構造:
を有する化合物を含む反応混合物を、塩を調製するのに適した条件下で形成するステップを含む方法。
(項38)
式IIa:
の化合物を調製する方法であって、アンモニア、第1の非求核性塩基、および構造:
を有する式IIbの化合物を含む第1の反応混合物を、前記式IIaの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、式中、
R 1 は、C 1 〜C 6 アルキルであり、
LGは、ハロゲン、−OHおよび−OSO 2 R 13 からなる群から選択される脱離基であり、R 13 は、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、アリール基は、C 1 〜C 6 アルキル、ハロゲン、およびNO 2 からなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3個のR 13a 基で置換されている、方法。
(項39)
前記第1の非求核性塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジエチルアニリン、ピリジン、2,6−ルチジン、2,4,6−コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンからなる群から選択される、上記項38に記載の方法。
(項40)
前記第1の非求核性塩基が、トリエチルアミンである、上記項38または39に記載の方法。
(項41)
前記第1の反応混合物を形成する前記ステップの前に、
(a)ニトロ化剤および式IIc:
の化合物を含む反応混合物を、式IId:
の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
(b)塩素化剤、第2の非求核性塩基および前記式IIdの化合物を含む反応混合物を、構造:
を有する前記式IIbの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと
をさらに含む、上記項38から40のいずれか一項に記載の方法。
(項42)
前記塩素化剤が、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリルおよび塩化スルフリルからなる群から選択され、
前記第2の非求核性塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、ピリジン、2,6−ルチジン、2,4,6−コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンからなる群から選択される、上記項41に記載の方法。
(項43)
前記第1の非求核性塩基が、トリエチルアミンであり、
前記ニトロ化剤が、硝酸であり、
前記塩素化剤が、オキシ塩化リンであり、
前記第2の非求核性塩基が、N,N−ジエチルアニリンである、上記項41または42に記載の方法。
(項44)
(a)硝酸、酢酸、および式IIc:
の化合物を含む反応混合物を、前記式IId:
(b)オキシ塩化リン、N,N−ジメチルアニリン、および前記式IIdの化合物を含む前記反応混合物を、前記式IIb:
の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
(c)アンモニア、トリエチルアミン、および前記式IIbの化合物を含む前記第1の反応混合物を、前記式IIaの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、上記項41から43のいずれか一項に記載の方法。
(項45)
構造:
[式中、
R 1 は、C 1 〜C 6 アルキルであり、
LGは、ハロゲン、−OHおよび−OSO 2 R 13 からなる群から選択される脱離基であり、R 13 は、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、アリール基は、C 1 〜C 6 アルキル、ハロゲン、およびNO 2 からなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3個のR 13a 基で置換されており、
R 12 は、ハロゲン、−OHおよび−NH 2 からなる群から選択され、
下付き文字xは、1または2であり、
ただし、R 12 が−NH 2 であり、下付き文字xが2である場合、LGはハロゲンである]
を有する式IIeの化合物。
(項46)
下付き文字xが1である、上記項45に記載の化合物。
(項47)
下付き文字xが2である、上記項45に記載の化合物。
(項48)
R 1 が、n−ブチルであり、
R 12 が、クロロ、−OHおよび−NH 2 からなる群から選択され、
LGが、クロロおよび−OHからなる群から選択される、上記項45から47のいずれか一項に記載の化合物。
(項49)
前記式IIeの化合物が、
からなる群から選択される、上記項45または48に記載の化合物。
Claims (13)
- R 1 が、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソ−ペンチルまたはn−ヘキシルである、請求項1に記載の化合物。
- 下付き文字xが1である、請求項1に記載の化合物。
- 下付き文字xが2である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、n−ブチルであり、そして
LGが、クロロおよび−OHからなる群から選択される、
請求項1に記載の化合物。 - 前記第1の非求核性塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジエチルアニリン、ピリジン、2,6−ルチジン、2,4,6−コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンからなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記第1の非求核性塩基が、トリエチルアミンである、請求項8に記載の方法。
- 前記塩素化剤が、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリルおよび塩化スルフリルからなる群から選択され、そして
前記第2の非求核性塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、ピリジン、2,6−ルチジン、2,4,6−コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンからなる群から選択される、請求項10に記載の方法。 - 前記第1の非求核性塩基が、トリエチルアミンであり、
前記ニトロ化剤が、硝酸であり、
前記塩素化剤が、オキシ塩化リンであり、そして
前記第2の非求核性塩基が、N,N−ジエチルアニリンである、
請求項10に記載の方法。
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