KR20190003572A - 벤즈아제핀 유도체, 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 응용 - Google Patents

벤즈아제핀 유도체, 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 응용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 벤즈아제핀(benzazepine) 유도체, 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 응용을 개시하였다. 본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 하기와 같은 구조를 갖는다. 본 발명의 벤즈아제핀 유도체는 TLR 패밀리 및 관련 신호 경로에 대하여 우수한 조절 작용을 일으키고, 특히 TLR8에 대하여 아주 우수한 조절 작용을 일으키므로, TLR 패밀리 및 TLR와 관련된 신호 경로에 의해 매개된 질환을 효과적으로 치료, 완화 및/또는 예방할 수 있으며, 특히 TLR8에 의해 매개된 암, 자가 면역 질환, 감염, 염증, 이식 거부, 이식편대숙주병과 같은 여러가지 질환을 효과적으로 치료, 완화 및/또는 예방할 수 있다.

Description

벤즈아제핀 유도체, 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 응용
본원 발명은 출원일자가 2016년 5월 6일인 중국 특허 출원 CN201610296748.X, 출원일자가 2016년 7월 25일인 중국 특허 출원 CN201610589219.9, 출원일자가 2016년 11월 4일인 중국 특허 출원 CN201610965360.4, 출원일자가 2017년 1월 12일인 중국 특허 출원 CN201710020298.6과 출원일자가 2017년 1월 24일인 중국 특허 출원 CN201710054038.0의 우선권을 주장한다. 본원 발명은 상기 중국 특허 출원의 모든 내용을 인용한다.
본 발명은 벤즈아제핀(benzazepine) 유도체, 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 응용에 관한 것이다.
Toll-유사 수용체 패밀리(TLRs)는 병의 근원 관련 분자 패턴을 식별하는 중요한 단백질 족으로서, 고유 면역 응답을 감지하고 작동시켜 적응성 면역 응답의 발전을 촉진시킬 수 있다. TLRs는 주로 골수성 수상 돌기 세포(mDC), 형질세포양 수지상 세포(pDC), 단핵 세포 및 B 세포(Kawai and Akira, 2010) 및 폐와 같은 면역 세포에서 발현된다. 인체에서, 10개 이상의 TLRs가 뚜렷한 기능을 가지는 것으로 인식되고 있다. TLR1/2/4/5 및 6은 세포막에 위치하고, 주요 기능은 박테리아(bacteria)와 곰팡이로부터 유래되는 세포 외 대분자 리간드(Ligand)를 확인하는 것이다. 반대로, TLR3/7/8/9는 세포 내의 엔도솜(endosome) 막에 위치되고, 주요 기능은 병원균에서 유래되는 세포 내의 외인성 핵산류를 식별한다. 대부분의 TLRs는 특정 신호 경로(주로 MyD88 의존형 경로를 통하여)를 통해 작용을 발휘하지만, 상이한 TLRs는 상이한 다운스트림(Downstream) 분자를 조정할 수 있다. 특정 TLRs의 추가는 상이한 세포 집단의 활성화(Schreibelt, et al, 2010) 및 상이한 모드의 사이토카인(Cytokine)과 다른 염증성 매질의 생성(Ghosh, et al, 2006)을 초래함으로써, 상이한 면역 응답을 일으킨다. 예를 들어, 리간드에 결합된 후, TLR8은 이량체를 형성하고 구조적 변화로 인해 어댑터 단백질(adapter protein) MyD88이 관여하게 되며, MyD88은 인터류킨(interleukin) 1 수용체 관련 키나아제를 모집하고, 다운스트림 신호 경로를 활성화시키는 것은 미토겐(mitogen) 관련 단백질 키나아제(protein kinase) 및 전사 인자NF-B를 포함한다.
엔도솜에 위치한 TLRs에서, 주요하게 TLR7/8/9가 항암 면역 요법에서 아주 매력적인 새로운 표적으로 인식되고 있다(Kanzler, et al, 2007; Kreig 2008; Smits, et al, 2008; Hennessy, et al, 2010;Kaczanowska, et al, 2013; Beesu, et al, 2016). 예를 들어, TLR7은 바이러스성 감염에 대해 응답하도록 pDCs를 활성화시키고, 높은 수준의 인터페론α(interferon α)를 유도하며, 내인성 바이러스 항원에 대한 적응성 T 세포에 응답하도록 주요 세포를 유도한다(Liu, et al, 2009). TLR8은 TLR7/9보다 상이한 아형(subtype)의 면역 세포에서 더 광범위하게 발현된다. 조절성 T 세포(Treg)는 강력한 면역 응답 억제 능력을 가지며, 효과적인 암 면역 치료의 주요한 장애물이다. TLR8 신호 경로는 Treg 세포 억제 기능을 역전시켜 강력한 종양 억제를 유도하는데 필요하고 충분한 조건임이 증명되었다. TLR8 선택성 작용제는 mDCs 및 단핵 세포(Gorden, et al, 2005)를 비롯한 다양한 면역 세포를 효과적으로 활성화시키고, 암 세포에 대한 적응성 면역 응답의 생성을 촉진시킬 수 있다(Krug, et al, 2003; Schnurr, et al, 2005). 활성화된 mDCs 사멸 및 죽은 종양 세포를 삼킨 후, pDCs보다 더욱 효과적으로 CD8+ CTLs에 종양 관련 항원을 교차하여 전달한다(Berard, et al, 2000; Dalgaard, et al, 2005). 이 외에, mDCs의 활성화는 TNFα 및 인터류킨12(IL-12)을 방출시켜 T 세포 및 NK세포의 활성화를 자극할 수 있다. NK세포의 활성화는 항체에 의해 매개된 세포 독성(ADCC)의 주요 메커니즘(mechanism)이다. 그러나, ADCC에 의해 종양 세포에 대한 살상을 증가하는 것은 TLR8 선택성 억제제가 중요한 치료 기회를 나타내기 위한 것일 수 있다(Lu, et al, 2011). 리툭시맙(Rituximab) 및 트라스투주맙(Trastuzumab)과 같은 일부 단일 클론 항체 요법은 암 환자의 치료에 광범위하게 사용되며, 이들은 ADCC에 의해 치료 작용을 한다(Ferris, et al, 2010). 실제로, mAb 치료 방법에서 TLR8 작용제를 첨가하면 ADCC를 증가시키므로 mAb 치료 효능을 증가시킬 수 있다(Ferris, et al, 2015). 이 외에, 최근 연구에서 TLR8 작용제는 이의 면역 조절 기능에 의존하지 않고 직접 항 종양 역할을 할 수 있는 것을 보여 주었다(Ignatz-Hoover, et al, 2015). 따라서, TLR8 작용제는 단일 약물로서 작용할 수 있을 뿐만 아니라, 숙주 면역 응답을 증가시켜 다양한 화학 요법 및 표적 항암 약물의 효능을 향상시킬 수 있다.
병원성 미생물의 핵산을 식별하는 TLRs 패밀리 멤버에서, TLR7과 TLR8은 아주 높은 상동성을 가지고, 이미다조퀴놀린(Imidazoquinolines)계 소분자 화합물(TLR7와 TLR8의 리간드)과 같은 일부 인공 합성된 항바이러스 작용이 있는 소분자를 식별할 수 있다. HSV에 의해 감염된 기니피그(guinea pig) 생식기 포진 모델에서 이미다조퀴놀린에 대하여 연구하였고, 상기 화합물이 체외 바이러스 복제에 대하여 효과가 비교적 적은 것을 발견하였지만, 체내에서 강력한 효과를 나타내어, 이러한 종류의 화합물은 면역 세포에 의한 염증전 인자를 생성하는 것을 촉진하며 사이토카인을 조절하여 항바이러스 반응을 일으키는 것을 나타낸다(Int ImmunopharmacoL2002;2:443-451). 더욱 중요한 것은 TLR7과 TLR8은 바이러스 ssRNA를 식별할 수 있다. 연구에 따르면, ssRNA 바이러스는 I형 인간 면역 결핍 바이러스(HIV), 인플루엔자 바이러스(influenza virus), 센다이 바이러스(Sendai virus), 뎅기열 바이러스(Dengue virus), 뉴캣슬병 바이러스(NDV, Newcastle disease virus), 수포성 구내염 바이러스(VSV, Vesicular stomatitis virus) 및 C형간염 바이러스(HCV, Hepatitis C virus)와 같은 TLR7과 TLR8의 천연 리간드이다. TLR8은 항바이러스 화합물, ssRNA 바이러스, 인공 합성된 올리고뉴클레오티드(oligonucleotides) 등을 식별할 수 있고, MyD88 의존성 신호 경로에 의해 Th1을 유도하며, Th2 사이토카인 분비와 TRegs 증식을 억제하고, 항바이러스 면역에 매개하여 항 감염 및 항알레르기 효과를 발휘한다.
TLR8 단백질의 X 선 결정 구조 및 이와 관련된 TLR 패밀리 멤버를 깊이 연구하였으며, 이는 구조에 기반한 약물 설계 및 최적화를 더욱 촉진시킨다.
따라서, 현재 TLR8은 하나의 아주 매력적인 치료 표적이다. TLRs에 관한 연구가 비교적 많았지만, 여전히 이의 응용과 이점을 확장하기 위한 큰 기회가 있다. 본 발명에서 설명된 화합물 및 응용은 TLR8 작용제의 발전에 기여할 것이며, 임상에서 만족되지 않은 수요를 만족시킨다.
본 발명의 기술적 과제는 신규 벤즈아제핀 유도체, 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 응용을 제공하는 것이다. 본 발명의 벤즈아제핀 유도체는 TLRs에 대하여 우수한 조절 작용을 하고, 암, 자가 면역 질환, 감염, 염증, 이식 거부, 이식편대숙주병과 같은 면역 억제에 의한 각종 관련 질환을 효과적으로 치료, 완화 및/또는 예방할 수 있다.
본 발명은 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그(Prodrug), 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고;
Figure pct00001
상기 식에서,
L은 -C(O)-, -C(S)- 또는 -S(O)2-이며;
L1은 연결 결합, C2- 6알케닐렌기, C2- 6알키닐렌기, -(CRaRb)m-, -(CRaRb)uO(CRaRb)v-, -(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v-, -(CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v-, -(CRaRb)uOC(O)(CRaRb)v-, -(CRaRb)uN(Rc)C(O)(CRaRb)v-, -(CRaRb)uC(O)N(Rc)(CRaRb)v-, -(CRaRb)uN(Rc)C(O)N(Rc)(CRaRb)v-, -(CRaRb)uC(S)(CRaRb)v, -(CRaRb)uS(O)0 -2(CRaRb)v, -(CRaRb)uS(O)1-2N(Rc)(CRaRb)v, -(CRaRb)uN(Rc)S(O)2N(Rc)(CRaRb)v 또는 -(CRaRb)uN(Rc)S(O)1-2(CRaRb)v이고; 각각의 u는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며; 각각의 v는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
R은 2중 고리, 3중 고리 또는 4중 고리의 축합고리 기로부터 선택되고, 상기 축합고리 기는 비치환되거나 또는 선택적으로 할로겐, 알킬기(Alkyl group), 할로알킬기(Haloalkyl group), 할로알콕시기(Haloalkoxy group), 알케닐기(Alkenyl group), 알키닐기(Alkynyl group), Cy1, -L2-Cy1, -CN, -NO2, -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(O)NRdS(O)2Re, -C(O)N(Rd)ORe, -C(=NH)Re, -C(=NH)NRdRe, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdS(O)2Re, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -S(O)1- 2Re, -S(O)2NRdRe 및 -NRdS(O)2NRdRe 중의 하나 또는 복수개의 기에 의해 임의의 위치에 치환되며; 여기서, 상기 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기는 비치환되거나 또는 선택적으로 -CN, -NO2, -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(O)NRdS(O)2Re, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -NRdS(O)2Re, -NRdS(O)2NRdRe, -N(Rd)C(O)N(Rd)S(O)2Re, -S(O)1- 2Re, -S(O)2NRdRe, -S(O)(=NCN)Re, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)(=NSO2Rd)Re, -S(O)2N(Rd)C(O)Re, -S(O)2N(Rd)C(O)NRdRe, -P(O)(ORd)2, -OP(O)(ORd)2 또는 -B(ORd)2 중의 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 임의의 위치에 치환되고;
L2는 연결 결합, C2- 6알케닐렌기, C2- 6알키닐렌기, -(CRa1Rb1)m-, -(CRa1Rb1)uO(CRa1Rb1)v-, -(CRa1Rb1)uC(O)(CRa1Rb1)v-, -(CRa1Rb1)uC(O)O(CRa1Rb1)v-, -(CRa1Rb1)uOC(O)(CRa1Rb1)v-, -(CRa1Rb1)uN(Rc1)C(O)(CRa1Rb1)v-, -(CRaRb)uC(O)N(Rc1)(CRa1Rb1)v-, -(CRa1Rb1)uN(Rc)C(O)N(Rc1)(CRa1Rb1)v-, -(CRa1Rb1)uC(S)(CRa1Rb1)v, -(CRa1Rb1)uS(O)0 -2(CRa1Rb1)v, -(CRa1Rb1)uS(O)1 - 2N(Rc1)(CRa1Rb1)v, -(CRa1Rb1)uN(Rc1)S(O)2N(Rc1)(CRa1Rb1)v 또는 -(CRa1Rb1)uN(Rc1)S(O)1 -2(CRa1Rb1)v이며; 각각의 u는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; 각각의 v는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며; m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
각각의 Cy1은 독립적으로 시클로알킬기(Cycloalkyl group), 헤테로시클로알킬기(Heterocycloalkyl group), 아릴기(Aryl group) 또는 헤테로아릴기(Heteroaryl group)이며; 상기 Cy1은 비치환되거나 선택적으로 할로겐, 알킬기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 히드록시알킬기(Hydroxyalkyl group), 아미노알킬기(Aminoalkyl group), 알케닐기, 알키닐기, -CN, -NO2, -SRd2, -ORd2, -OC(O)Rd2, -OC(O)ORd2, -OC(O)NRd2Re2, -C(O)ORd2, -C(O)Rd2, -C(O)NRd2Re2, -NRd2Re2, -NRd2C(O)Re2, -N(Rd2)C(O)ORe2, -N(Rd2)C(O)NRd2Re2, -NRd2S(O)2Re2, -NRd2C(=NH)Re2, -NRd2C(=NH)NRd2Re2, -S(O)1-2Re2, -S(O)2NRd2Re2 및 -NRd2S(O)2NRd2Re2 중의 하나 또는 복수개의 기에 의해 임의의 위치에 치환되고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기로부터 선택되며, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 선택적으로 할로겐, 알킬기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 히드록시알킬기, 아미노알킬기, 알케닐기, 알키닐기, -CN, -NO2, -SRd2, -ORd2, -OC(O)Rd2, -OC(O)ORd2, -OC(O)NRd2Re2, -C(O)ORd2, -C(O)Rd2, -C(O)NRd2Re2, -NRd2Re2, -NRd2C(O)Re2, -N(Rd2)C(O)ORe2, -N(Rd2)C(O)NRd2Re2, -NRd2S(O)2Re2, -NRd2C(=NH)Re2, -NRd2C(=NH)NRd2Re2, -S(O)1- 2Re2, -S(O)2NRd2Re2 및 -NRd2S(O)2NRd2Re2 중의 1 내지 3개의 기에 의해 임의의 위치에 치환되고;
또는, R2 및 R3은 이들과 공동으로 연결된 C원자와 함께 C3- 8시클로알킬기 또는 3-8원의 헤테로시클로알킬기를 형성하며; 상기 C3- 8시클로알킬기 또는 3-8원의 헤테로시클로알킬기는 비치환되거나 선택적으로 할로겐, 알킬기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 히드록시알킬기, 아미노알킬기, 알케닐기, 알키닐기, -CN, -NO2, -SRd2, -ORd2, -OC(O)Rd2, -OC(O)ORd2, -OC(O)NRd2Re2, -C(O)ORd2, -C(O)Rd2, -C(O)NRd2Re2, -NRd2Re2, -NRd2C(O)Re2, -N(Rd2)C(O)ORe2, -N(Rd2)C(O)NRd2Re2, -NRd2S(O)2Re2, -NRd2C(=NH)Re2, -NRd2C(=NH)NRd2Re2, -S(O)1- 2Re2, -S(O)2NRd2Re2 및 -NRd2S(O)2NRd2Re2 중의 1 내지 3개의 기에 의해 임의의 위치에 치환되고;
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기(Amino group), 시아노기(Cyano group), 니트로기(Nitro group), C1- 6알킬기, 할로C1 - 6알킬기(Halo C1-6 alkyl group), 할로C1 - 6알콕시기(Halo C1-6 alkoxy group), C1- 6알콕시기, C2-6알케닐기, C2- 6알키닐기, 히드록실C1 - 6알킬기(Hydroxyl C1-6 alkyl group), C3- 8시클로알킬기, 3-8원 헤테로시클로알킬기, 페닐기(Phenyl group) 또는 5-6원 헤테로아릴기로부터 선택되며;
RA는 -ORd1 또는 -NRd1Re1로부터 선택되고;
RB은 -NRd1Re1로부터 선택되며;
각각의 Ra, 각각의 Rb, 각각의 Ra1 및 각각의 Rb1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1- 6알킬기, C1- 6알콕시기, C2- 6알케닐기, C2- 6알키닐기, C3- 8시클로알킬기, 3-8원 헤테로시클로알킬기, C6- 10아릴기, 5-6원 헤테로아릴기, C3- 8시클로알킬기C1 -6알킬기, 3-8원 헤테로시클로알킬기C1 - 6알킬기, 페닐기C1 - 6알킬기 또는 5-6원 헤테로아릴기C1 -6알킬기로부터 선택되고; 상기 C1- 6알킬기, C1- 6알콕시기, C2- 6알케닐기, C2-6알키닐기, C3- 8시클로알킬기, 3-8원 헤테로시클로알킬기, C6- 10아릴기 또는 5-6원 헤테로아릴기는 비치환되거나 할로겐, 히드록실기(Hydroxyl group), 아미노기, 카르복실기(Carboxyl group), C2- 6알케닐기, C2- 6알키닐기, C1- 6알킬기, 할로C1 - 6알킬기, C1-6알콕시기 및 할로C1 - 6알콕시기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기 중의 1 내지 3개에 의해 임의의 위치에 선택적으로 치환되며;
또는, Ra 및 Rb, 또는 Ra1 및 Rb1은 이들과 공동으로 연결된 C 원자와 함께 C3-8시클로알킬기 또는 3-8원 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
각각의 Rc 및 각각의 Rc1은 각각 독립적으로 수소, C1- 4알킬기, C3- 8시클로알킬기 또는 3-8원 헤테로시클로알킬기로부터 선택되며;
각각의 Rd, 각각의 Re, 각각의 Rd1 및 각각의 Re1은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, C2- 6알케닐기, C2- 6알키닐기, C3- 8시클로알킬기, 3-8원 헤테로시클로알킬기, C6-10아릴기, 5-6원 헤테로아릴기, C3- 8시클로알킬기C1 - 6알킬기, 3-8원 헤테로시클로알킬기C1 -6알킬기, 페닐기C1 - 6알킬기 또는 5-6원 헤테로아릴기C1 - 6알킬기로부터 선택되고; 상기 Rd, Re, Rd1 또는 Re1은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실기, 아미노기, 카르복실기, C1- 6알킬기, C1- 6알콕시기, C1- 6알킬아미노기(Alkylamino group), 할로C1 - 6알킬기, 할로C1 - 6알콕시기, C2- 6알케닐기 및 C2- 6알키닐기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기 중의 1 내지 3개에 의해 임의의 위치에 선택적으로 치환되며;
또는, Rd 및 Re, 또는 Rd1 및 Re1은 이들과 공동으로 연결된 N원자와 함께 3-8원의 헤테로시클로알킬기를 형성하고; 상기 헤테로시클로알킬기는 N, O, S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 더 함유할 수 있으며; 상기 헤테로시클로알킬기는 비치환되거나 또는 할로겐, 아미노기, 히드록실기, 카르복실기, 시아노기, C1-6알킬기, 할로C1 - 6알킬기, C2- 6알케닐기, C2- 6알키닐기, C1- 3알킬기, 아미노기C1 - 3알킬기, -ORd2, -OC(O)Rd2, -OC(O)ORd2, -OC(O)NRd2Re2, -C(O)ORd2, -C(O)Rd2, -C(O)NRd2Re2, -NRd2Re2, -NRd2C(O)Re2, -N(Rd2)C(O)ORe2, -N(Rd2)C(O)NRd2Re2, -NRd2S(O)2Re2, -NRd2C(=NH)Re2, -NRd2C(=NH)NRd2Re2, -NRd2S(O)2NRd2Re2, -S(O)1- 2Rd2 및 -S(O)2NRd2Re2로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기 중의 1 내지 3개에 의해 임의의 위치에 더 치환되고;
각각의 Rd2 및 각각의 Re2는 각각 독립적으로 수소, C1- 6알킬기, C2- 6알케닐기, C2-6알키닐기, C3- 8시클로알킬기, 3-8원 헤테로시클로알킬기, C6- 10아릴기, 5-6원 헤테로아릴기, C3- 8시클로알킬기C1 - 6알킬기, 3-8원 헤테로시클로알킬기C1 - 6알킬기, 페닐기C1 -6알킬기 또는 5-6원 헤테로아릴기C1 - 6알킬기로부터 선택되며; 상기 Rd2 또는 Re2는 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실기, 아미노기, 카르복실기, C1- 6알킬기, C1- 6알콕시기, C1- 6알킬아미노기, 할로C1 - 6알킬기, 할로C1 - 6알콕시기, C2- 6알케닐기, C2- 6알키닐기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기 중의 1 내지 3개에 의해 임의의 위치에 선택적으로 치환되고; 또는, Rd2 및 Re2는 이들과 공동으로 연결된 N원자와 함께 3-8원 헤테로시클로알킬기를 형성한다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 L은 바람직하게 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고; 상기 R은 바람직하게 상기 R 정의에서 -C(O)N(Rd)ORe 외의 기이며, 여기서, R에서 상기 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기는 비치환되거나 또는 선택적으로 상기 치환기에서 정의되는 -P(O)(ORd)2, -OP(O)(ORd)2 및 -B(ORd)2 외의 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 임의의 위치에 치환된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 L은 바람직하게 -C(O)-이고; 상기 R은 바람직하게 상기 R 정의에서 -C(O)N(Rd)ORe 외의 기이며, 여기서, R에서 상기 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기는 비치환되거나 또는 선택적으로 상기 치환기에서 정의되는 -S(O)(=NCN)Re, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)(=NSO2Rd)Re, -P(O)(ORd)2, -OP(O)(ORd)2 및 -B(ORd)2 외의 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 임의의 위치에 치환된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 L1은 바람직하게 연결 결합, -CH2, -O-, -NH-, -OCH2- 또는 -CH2O-이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R1은 바람직하게 H이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R2는 바람직하게 H이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R3은 바람직하게 H이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 바람직하게 H, D, F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3, -CH2F, -CHF2, -OCF3, -CN 또는 -NH2이고;
본 발명의 다른 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 바람직하게 H, I, F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3, -CH2F, -CHF2, -OCF3, -CN 또는 -NH2이며;
본 발명의 또 다른 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 바람직하게 H, F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3, -CH2F, -CHF2, -OCF3, -CN 또는 -NH2이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 RA에서, 상기 Rd1 및 Re1은 각각 독립적으로 바람직하게 수소, C1- 6알킬기, 할로C1 - 6알킬기, C3- 8시클로알킬기 또는 3-8원 헤테로시클로알킬기이고; 상기 Rd1 또는 Re1은 비치환되거나 또는 선택적으로 하나의 히드록실기에 의해 임의의 위치에 치환된다.
또는, 상기 Rd1 및 Re1은 이들과 공동으로 연결된 N원자와 함께 C3- 8헤테로시클로알킬기를 형성하고; 상기 헤테로시클로알킬기는 N, O, S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 더 함유할 수 있으며; 상기 헤테로시클로알킬기는 비치환되거나 C1- 4알킬기, 할로C1 - 3알킬기, 히드록실C1 - 3알킬기 또는 아미노기C1 - 3알킬기로부터 선택되는 하나에 의해 임의의 위치에 더 치환된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 RB는 바람직하게 -NH2이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R은 바람직하게 8-20원의 2중 고리, 3중 고리 또는 4중 고리 축합고리 기이다.
본 발명의 다른 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R은 9-15원 2중 고리 또는 3중 고리 축합고리 기이고, 적어도 하나의 고리는 방향족 고리이다.
본 발명의 또 다른 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R은 9-15원 2중 고리 또는 3중 고리 축합고리 기이고, 여기서, 하나의 고리는 방향족 고리이며, 다른 1 내지 2개의 고리는 비방향족 고리이고, 또한, 상기 9-15원 2중 고리 또는 3중 고리 축합고리 기의 시클로 원자에는 1 내지 3개의 N원자가 포함되며, 상기 비방향족 고리에는 1 내지 2개의 옥소기(Oxo group)(
Figure pct00002
) 및/또는 티오기(Thio group)(
Figure pct00003
)가 더 포함된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R은 비치환되거나 바람직하게 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의의 위치에 치환되고; 더욱 바람직하게는 1개, 1 내지 2개 또는 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에 치환된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R이 치환될 경우, 상기 치환기에서, 상기 할로겐은 바람직하게 F, Cl 또는 Br이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R이 치환될 경우, 상기 치환기에서, 상기 알킬기는 바람직하게 메틸기(Methyl group), 에틸기(Ethyl group), n-프로필기(n-propyl group), 이소프로필기(Isopropyl group), n-부틸기(n-butyl group), 이소부틸기(Isobutyl group), t-부틸기(t-butyl group), 네오펜틸기(Neopentyl group), t-아밀기(tert-amyl group) 또는 2,2-디메틸부틸기(2,2-dimethylbutyl group)와 같은 C1- 6알킬기이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R이 치환될 경우, 상기 치환기에서, 상기 할로알킬기는 바람직하게 -CF3, -CHF2 또는 -CH2F와 같은 할로C1 -6알킬기이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R이 치환될 경우, 상기 치환기에서, 상기 할로알콕시기는 바람직하게 -OCF3, -OCHF2 또는 -OCH2F와 같은 할로C1 -6알콕시기이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R이 치환될 경우, 상기 치환기에서, 상기 알케닐기는 바람직하게 C2- 6알케닐기이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R이 치환될 경우, 상기 치환기에서, 상기 알키닐기는 바람직하게 C2- 6알키닐기이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R이 치환될 경우, 상기 치환기에서, 상기 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기는 비치환되거나 바람직하게 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에 치환된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R이 치환될 경우, 상기 치환기에서, 상기 -L2-Cy1에서, 상기 L2는 바람직하게 연결 결합 또는 -(CRa1Rb1)m-이고, m, Ra1, Rb1의 정의는 상술된 바와 같으며; 상기 L2는 더욱 바람직하게 연결 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)CH2-이고;
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R이 치환될 경우, 상기 치환기에서, 상기 Cy1은 바람직하게 C3- 10시클로알킬기, 3-10원 헤테로시클로알킬기, C6-10아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기이며;
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R이 치환될 경우, 상기 치환기에서, 상기 Cy1에서, 상기 5-10원 헤테로아릴기는 더욱 바람직하게는 피리딜기(Pyridyl group), 피리미디닐기(Pyrimidinyl group), 피라지닐기(Pyrazinyl group), 푸라닐기(Furanyl group), 티에닐기(Thienyl group), 티아졸릴기(Thiazolyl group), 피롤릴기(Pyrrolyl group), 이미다졸릴기(Imidazolyl group), 피라졸릴기(Pyrazolyl group), 옥사졸릴기(Oxazolyl group), 이소옥사졸릴기(Isoxazolyl group), 1,2,5-옥사디아졸릴기(1,2,5-oxadiazolyl group), 1,2,4-옥사디아졸릴기(1,2,4-oxadiazolyl group), 1,3,4-옥사디아졸릴기(1,3,4-oxadiazolyl group), 1,3,4-티아디아졸(1,3,4-Thiadiazole), 1,2,4-트리아졸릴기(1,2,4-Triazolyl group), 1,2,3-트리아졸릴기(1,2,3-Triazolyl group) 또는 테트라졸릴기(Tetrazolyl group)와 같은 5-6원 헤테로아릴기이고;
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R이 치환될 경우, 상기 치환기에서, 상기 Cy1에서, 상기 C6- 10아릴기는 더욱 바람직하게 페닐기이며;
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R이 치환될 경우, 상기 치환기에서, 상기 Cy1은 비치환되거나 F, Cl, Br, C1- 4알킬기(예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기 또는 부틸기(Butyl group) 등), 할로C1 - 3알킬기, 할로C1 -3알콕시기, 히드록실C1 - 3알킬기, 아미노기C1 - 3알킬기, C2- 6알케닐기, C2- 6알키닐기, -CN, -NO2, -SRd2, -ORd2, -OC(O)Rd2, -OC(O)ORd2, -OC(O)NRd2Re2, -C(O)ORd2, -C(O)Rd2, -C(O)NRd2Re2, -NRd2Re2, -NRd2C(O)Re2, -N(Rd2)C(O)ORe2, -N(Rd2)C(O)NRd2Re2, -NRd2S(O)2Re2, -NRd2C(=NH)Re2, -NRd2C(=NH)NRd2Re2, -S(O)1- 2Re2, -S(O)2NRd2Re2 및 -NRd2S(O)2NRd2Re2로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기 중의 1 ~ 3개에 의해 임의의 위치에 선택적으로 치환되고; 여기서 Rd2 및 Re2의 정의는 상술된 바와 같다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R은 더욱 바람직하게 하기 R-1 내지 R-19중의 임의의 하나의 구조이고,
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
;
여기서, 각각의 R7 및 R7a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬기, 할로알킬기, 알케닐기, 알키닐기, Cy1, -L2-Cy1, -SRd, -ORd, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(O)N(Rd)ORe, -C(O)NRdS(O)2Re, -C(=NH)Re, -C(=NH)NRdRe, -S(O)2Re 및 -S(O)2NRdRe로부터 선택되며; 여기서, 상기 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기는 비치환되거나 또는 선택적으로 -CN, -NO2, -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(O)NRdS(O)2Re, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -NRdS(O)2Re, -NRdS(O)2NRdRe, -N(Rd)C(O)N(Rd)S(O)2Re, -S(O)1- 2Re, -S(O)2NRdRe, -S(O)(=NCN)Re, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)(=NSO2Rd)Re, -S(O)2N(Rd)C(O)Re, -S(O)2N(Rd)C(O)NRdRe, -P(O)(ORd)2, -OP(O)(ORd)2 또는 -B(ORd)2 중의 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 임의의 위치에 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 알케닐기, 알키닐기, Cy1, -L2-Cy1, -CN, -NO2, -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(O)N(Rd)ORe, -C(O)NRdS(O)2Re, -C(=NH)Re, -C(=NH)NRdRe, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdS(O)2Re, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -S(O)1- 2Re, -S(O)2NRdRe 및 -NRdS(O)2NRdRe이며; 여기서, 상기 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기는 비치환되거나 또는 선택적으로 -CN, -NO2, -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(O)NRdS(O)2Re, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -NRdS(O)2Re, -NRdS(O)2NRdRe, -N(Rd)C(O)N(Rd)S(O)2Re, -S(O)1-2Re, -S(O)2NRdRe, -S(O)2N(Rd)C(O)Re 또는 -S(O)2N(Rd)C(O)NRdRe 중의 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 임의의 위치에 치환되고; 각각의 n은 독립적으로 1, 2 또는 3이며; L2, Cy1, Rd 및 Re의 정의는 상술된 바와 같다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, R은 바람직하게 전술된 R의 정의 구조에서의 R-1 내지 R-11, R-13 내지 R-16 구조 중의 임의의 하나의 구조이고; 상기 R7 및 R7a는 각각 독립적으로 바람직하게 전술된 R7 및 R7a정의에서 -C(O)N(Rd)ORe를 제외한 기이며, 여기서, R7 또는 R7a에서의 상기 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기는 비치환되거나 선택적으로 전술된 정의에서 -S(O)(=NCN)Re, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)(=NSO2Rd)Re, -P(O)(ORd)2, -OP(O)(ORd)2 또는 -B(ORd)2를 제외한 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 임의의 위치에 치환되고; 상기 R8은 바람직하게 전술된 R8정의에서 -C(O)N(Rd)ORe를 제외한 기이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, R은 바람직하게 전술된 R 정의 구조에서의 R-1 내지 R-16 구조 중의 임의의 하나의 구조이고; 상기 R7 및 R7a는 각각 독립적으로 바람직하게 전술된 R7 및 R7a 정의에서 -C(O)N(Rd)ORe를 제외한 기이며, 여기서, R7 또는 R7a에서의 상기 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기는 비치환되거나 또는 선택적으로 전술된 치환기 정의에서 -P(O)(ORd)2, -OP(O)(ORd)2 또는 -B(ORd)2를 제외한 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 임의의 위치에 치환되고; 상기 R8은 바람직하게 전술된 R8 정의에서 -C(O)N(Rd)ORe를 제외한 기이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, R은 바람직하게 전술된 R의 정의 구조에서의 R-1 내지 R-18 구조 중의 임의의 하나의 구조이고; 상기 R7 및 R7a는 각각 독립적으로 바람직하게 전술된 R7 및 R7a정의 에서 -C(O)N(Rd)ORe를 제외한 기이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R에서, 상기 R7은 바람직하게 수소, C1- 6알킬기, 할로C1 - 6알킬기, C2- 6알케닐기, C2- 6알키닐기, Cy1, -L2-Cy1, -SRd, -ORd, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(O)N(Rd)ORe, -C(=NH)Re, -C(=NH)NRdRe, -S(O)2Re 또는 -S(O)2NRdRe이고; 여기서, 상기 C1- 6알킬기, C2- 6알케닐기 또는 C2- 6알키닐기는 비치환되거나 선택적으로 -CN, -NO2, -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdS(O)2Re, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -S(O)1- 2Re, -S(O)(=NCN)Re, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)(=NSO2Rd)Re, -S(O)2NRdRe, -NRdS(O)2NRdRe, -P(O)(ORd)2, -OP(O)(ORd)2 또는 -B(ORd)2 중의 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에 치환되며; L2, Cy1, Rd 및 Re의 정의는 상술된 바와 같다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R에서, 상기 R7은 바람직하게 전술된 R에서의 R7의 바람직한 정의에서 -C(O)N(Rd)ORe를 제외한 기이고, 여기서, 상기 C1- 6알킬기, C2- 6알케닐기 또는 C2- 6알키닐기는 비치환되거나 선택적으로 전술된 치환기 정의에서 -S(O)(=NCN)Re, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)(=NSO2Rd)Re, -P(O)(ORd)2, -OP(O)(ORd)2 또는 -B(ORd)2를 제외한 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에 치환된다.
본 발명의 다른 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R에서, 상기 R7은 바람직하게 전술된 R에서의 R7의 바람직한 정의에서 -C(O)N(Rd)ORe를 제외한 기이고, 여기서, 상기 C1- 6알킬기, C2- 6알케닐기 또는 C2- 6알키닐기는 비치환되거나 또는 선택적으로 전술된 치환기 정의에서 -P(O)(ORd)2, -OP(O)(ORd)2 또는 -B(ORd)2를 제외한 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에 치환된다.
본 발명의 또 다른 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R에서, 상기 R7은 바람직하게 전술된 R에서의 R7의 바람직한 정의에서 -C(O)N(Rd)ORe를 제외한 기이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R에서, 상기 R7은 더욱 바람직하게 수소, 메틸기, 에틸기, 프로필기(Propyl group), 부틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, n-부틸기, 네오펜틸기, t-아밀기, 시클로프로필기(Cyclopropyl group), 시클로부틸기(Cyclobutyl group), 시클로펜틸기(Cyclopentyl group), 시클로헥실기(Cyclohexyl group),
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
또는
Figure pct00140
이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R에서, 상기 R7은 더욱 바람직하게
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
또는
Figure pct00147
이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R에서, 상기 R7은 더욱 바람직하게 벤질기(Benzyl group),
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
또는
Figure pct00151
이다.
본 발명의 다른 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R에서, 상기 R7은 더욱 바람직하게 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
Figure pct00157
또는
Figure pct00158
이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R에서, 상기 R7은 더욱 바람직하게
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
또는
Figure pct00173
이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R에서, 상기 R7a은 바람직하게 수소, C1- 6알킬기, 할로C1 - 6알킬기, C2- 6알케닐기, C2- 6알키닐기, Cy1 또는 -L2-Cy1이고, 여기서, 상기 C1- 6알킬기, C2- 6알케닐기 또는 C2- 6알키닐기는 비치환되거나 또는 선택적으로-CN, -NO2, -CN, -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdS(O)2Re, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -S(O)1- 2Re, -S(O)2NRdRe 및 -NRdS(O)2NRdRe 중의 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에 치환되며; L2, Cy1, Rd 및 Re의 정의는 상술된 바와 같다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R에서, 상기 R7a는 더욱 바람직하게 수소 또는 C1-6알킬기(예를 들어, 메틸기 또는 에틸기)이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 R에서, 상기 R8은 더욱 바람직하게 수소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, t-부틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, n-부틸기, -CN, -NO2, -NH2, -CF3, -OCF3, -CH3, -OCH3, F, Cl 또는 Br이고; 또는 R8은 바람직하게 -OCH3를 제외한 기이다.
상기 R에서, 상기 n은 바람직하게 1 또는 2이고; 상기 n은 더욱 바람직하게 1이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 L2는 바람직하게 연결 결합 또는 -(CRa1Rb1)m-이다.
본 발명의 또 다른 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 L2는 바람직하게 연결 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2-CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH2)CH2- 또는
Figure pct00174
이다.
본 발명의 또 다른 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 L2는 바람직하게 연결 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH2)CH2-이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 Rd, Re, Rd1, Re1, Rd2 또는 Re2는 바람직하게 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실기, 아미노기, 카르복실기, C1- 4알킬기, 할로C1 - 3알킬기, 할로C1 - 3알콕시기, C2- 6알케닐기 및 C2- 6알키닐기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기 중의 1 내지 3개에 의해 임의의 위치에 선택적으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 Rd, Re, Rd1, Re1, Rd2 또는 Re2는 바람직하게 비치환되거나 할로겐, 히드록실기, 아미노기, 카르복실기, C1- 4알킬기, 할로C1 - 3알킬기, 할로C1 - 3알콕시기, C1- 3알콕시기, C1- 3알킬아미노기, C2-6알케닐기 및 C2- 6알키닐기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기 중의 1 내지 3개에 의해 임의의 위치에 선택적으로 치환된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, Rd 및 Re, 또는 Rd1 및 Re1, 또는 Rd2 및 Re2는 이들과 공동으로 연결된 N원자와 함께 3-8원의 헤테로시클로알킬기를 형성하고; 상기 헤테로시클로알킬기는 N, O, S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 더 포함할 수 있으며; 상기 헤테로시클로알킬기는 바람직하게 비치환되거나 또는 할로겐, 아미노기, 카르복실기, 시아노기, C1- 4알킬기, 할로C1 - 3알킬기, 할로C1 - 3알콕시기, C2- 6알케닐기, C2- 6알키닐기, 히드록시알킬기, 아미노알킬기, -ORd2, -OC(O)Rd2, -OC(O)ORd2, -OC(O)NRd2Re2, -C(O)ORd2, -C(O)Rd2, -C(O)NRd2Re2, -NRd2Re2, -NRd2C(O)Re2, -N(Rd2)C(O)ORe2, -N(Rd2)C(O)NRd2Re2, -NRd2S(O)2Re2, -NRd2C(=NH)Re2, -NRd2C(=NH)NRd2Re2, -S(O)1- 2Rd2 및 -S(O)2NRd2Re2 중의 하나 또는 복수개로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에 더 치환된다.
상기 식I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 바람직하게 식IA로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에서,
Figure pct00175
여기서,
Figure pct00176
는 단일 결합 또는 이중 결합이고, U는 N, C(R8) 또는 C(O)이며, V는 N, C(R8) 또는 N(R7a)이고; 또한,
Figure pct00177
, U와 V는 하기 조합중의 어느 하나이며,
1)
Figure pct00178
는 이중 결합이며, U는 N이고, V는 C(R8)이며;
2)
Figure pct00179
는 이중 결합이고, U는 C(R8)이며, V는 N이고;
3)
Figure pct00180
는 이중 결합이며, U는 C(R8)이고, V는 C(R8)이며;
4)
Figure pct00181
는 단일 결합이고, U는 C(R8)이며, V는 C(R8)이고;
5)
Figure pct00182
는 단일 결합이며, U는 C(O)이고, V는 N(R7a)이다;
Y는 O 또는 S이고;
n은 1이며;
L1, Rd1, Re1, R4, R5, R6, R7, R8 및 X의 정의는 모두 상술 된바와 같다.
상기 식I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 바람직하게 식IB 또는 IC로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에서,
Figure pct00183
여기서,
Figure pct00184
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
Rd1, Re1, R4, R5, R6, R7, R8 및 Y의 정의는 모두 상술된 바와 같다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 식IB 또는 IC로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에서, Y는 바람직하게 O이다.
상기 식I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 바람직하게 식ID, IE, IF, IG, IH 또는 II로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에서,
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
여기서, Rd1, Re1, R4, R5, R6, R7, R7a, R8 및 Y의 정의는 모두 상술된 바와 같다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 식ID 또는 IF로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에서, Y는 바람직하게 O이다.
상기 식I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 바람직하게 식IJ로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에서,
Figure pct00188
여기서,
Figure pct00189
는 단일 결합 또는 이중 결합이고; Z는 N(R7a) 또는 S이며;
n은 1 또는 2이고;
L1, Rd1, Re1, R4, R5, R6, R7 및 R8의 정의는 모두 상술된 바와 같다.
상기 식I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 바람직하게 식IK 또는 IL로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에서,
Figure pct00190
여기서, Z는 NH, N(CH3) 또는 S이고;
Rd1, Re1, R4, R5, R6, R7 및 R8의 정의는 모두 상술된 바와 같다.
상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 가장 바람직하게 하기 구조 중의 어느 하나의 구조이다.
Figure pct00191
Figure pct00192
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Figure pct00238
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Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
본 발명은 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 더 제공하고,
여기서, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물의 제조 방법은 방법1 및 방법2 중의 어느 하나의 제조 방법이고,
상기 방법1은 식I-a로 표시되는 화합물과
Figure pct00248
을 하기와 같이 suzuki커플링 반응시켜, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하며;
Figure pct00249
상기 방법2는 식I-b로 표시되는 화합물과 R-M을 하기와 같이 suzuki커플링 반응시켜, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하고;
Figure pct00250
여기서, M은 브롬, 염소, 요오드 또는 -OS(O)2CF3이고; 상기 R1, R3, R4, R5, R6, RA, RB, R 및 L의 정의는 모두 상술된 바와 같다.
방법1과 방법2에서, 상기 suzuki 커플링 반응의 조건과 단계는 본 기술 분야의 통상적인 반응의 조건과 단계일 수 있고, 본 발명 특히 바람직하게 하기 반응 조건을 사용한다. 질소 기체 보호 하에서, 혼합 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)/물, 아세토니트릴(Acetonitrile)/물, 또는 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)/물), 염기(탄산칼륨(Potassium carbonate), 탄산세슘(Cesium carbonate) 또는 디에틸이소프로필아민(Diethyl isopropylamine)) 및 촉매(바람직하게 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드([1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride)(Pd(dppf)CL2) 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드디클로로메탄([1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride dichloromethane) 착물(Pd(dppf)2CL2)에서, 상기 혼합 용매의 사용량은 바람직하게 1 내지 50 mL/mmol의 화합물 I-a 또는 I-b을 사용하고, 상기 반응 시간은 바람직하게 0 내지 24시간이며, 온도는 바람직하게 실온 내지 용매 환류 온도이고, 더욱 바람직하게는 60 내지 90℃이며, 화합물I-a 또는 I-b과 촉매의 몰비는 바람직하게 1:0.01 내지 1:0.1이다.
상기 방법에서 마지막 합성 단계에서 p-톨루엔술폰산(p-Toluenesulfonic acid), 염산, 염화수소(Hydrogen chloride) 또는 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetate) 등 산성 체계, 또는 정제 과정에서, 예를 들어, prep-HPLC의 이동상 중에 상기 산성 체계가 존재할 경우, 상기 식I-1로 표시되는 화합물은 상응한 p-톨루엔술포네이트(P-toluenesulfonate), 염산염 또는 트리플루오로아세테이트(Trifluoroacetate) 등을 사용한다.
상기 방법에서, 식I-a로 표시되는 화합물, 식I-b로 표시되는 화합물,
Figure pct00251
또는 R-M 중에 아미노기 원자단, 히드록실기 원자단 또는 카르복실기 원자단이 존재할 경우, 상기 아미노기 원자단, 히드록실기 원자단 또는 카르복실기 원자단은 모두 보호기에 의해 보호될 수 있고, 어떠한 부반응이 일어나는 것을 피면한다. 상기 아미노기 보호기 또는 히드록실기 보호기가 존재하면 후속의 탈보호 반응 단계를 거친 후, 식I-1로 표시되는 화합물을 얻는다. t-부톡시카르보닐기(t-butoxycarbonyl)(Boc) 원자단과 같은 임의의 적합한 아미노기 보호기를 모두 아미노기 원자단을 보호하는 하는 것으로 사용할 수 있다. Boc를 보호기로 사용하면, 후속의 탈보호 반응은 p-톨루엔술폰산/메탄올(Methanol) 체계, 디클로로메탄(Dichloromethane)/트리플루오로아세트산 체계, 포화된 염화수소에틸에테르(Hydrogen chloride ether) 용액, 또는 트리플루오로메탄술폰산트리메틸실릴(Trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate)/2,6-디메틸피리딘(2,6-dimethylpyridine)/디클로로메탄 체계와 같은 표준 조건에서 진행될 수 있고; 벤질기와 같은 임의의 적합한 히드록실기 보호기를 모두 아미노기 원자단을 보호하는 것으로 사용할 수 있으며, 후속의 탈보호 반응은 팔라듐탄소(Palladium carbon)/수소 기체와 같은 표준 조건에서 진행될 수 있고; 임의의 적합합 카르복실기 보호기, 카르복실에스테르(Carboxylic ester)를 형성하는 기(예를 들어, 메틸카르복실레이트(Methyl carboxylate), 에틸카르복실레이트(Ethyl carboxylate))과 같은 임의의 적합한 카르복실기 보호기를 모두 카르복실기 원자단을 보호하는 것으로 사용할 수 있으며, 후속의 탈보호 반응은 수산화나트륨(Sodium hydroxide), 수산화칼륨(Potassium hydroxide), 수산화리튬(Lithium hydroxide)은 테트라히드로푸란, 물 및/또는 메탄올 용매와 같은 표준 조건에서 탈보호 반응할 수 있다. 바람직하게 상기 탈보호 반응은 마지막 단계에서 진행된다.
상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 일반적인 화학 방법으로 합성할 수 있다.
일반적인 경우, 염의 제조는 유리 염기 또는 산을 동일한 화학 당량 또는 과량의 산(무기산 또는 유기산) 또는 염기(무기 염기 또는 유기 염기)과 적합한 용매 또는 용매 조성물에서 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명은 치료 유효량의 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 염 중의 하나 또는 다수 및 약학적으로 허용 가능한 보조재료를 포함하는 약물 조성물을 더 제공한다.
상기 약물 조성물은 암, 바이러스 감염 또는 자가 면역 질환을 치료, 완화 및/또는 예방하기 위한 다른 치료제를 더 포함할 수 있다.
상기 약물 조성물에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 보조재료는 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함할 수 있다.
치료 목적에 따라, 약물 조성물을 정제, 환제, 분말제, 액체, 현탁액, 유액, 과립제, 캡슐, 좌제 및 주사제(용액 및 현탁액) 등과 같은 다양한 유형의 투여 단위 제형으로 제조할 수 있으며, 바람직하게는 액체, 현탁액, 유액, 좌제 및 주사제(용액 및 현탁액)로 제조한다.
정제 형식의 약물 조성물을 성형하기 위하여, 본 분야에 공지되고 광범위하게 사용되는 부형제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 락토오스(lactose), 백설탕, 염화나트륨(Sodium chloride), 글루코스(glucose), 우레아(Urea), 전분, 탄산칼슘(Calcium carbonate), 고령토, 결정 셀룰로오스(cellulose) 및 규산(Silicic acid) 등과 같은 담체; 물, 에탄올(ethanol), 프로판올(Propanol), 보통 시럽(syrup), 글루코스 용액, 전분 용액, 젤라틴(gelatin) 용액, 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethyl cellulose), 셸락(Shellac), 메틸셀룰로오스(Methylcellulose) 및 인산칼륨(Potassium phosphate), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone) 등과 같은 점착제; 마른 전분, 알긴산나트륨(Sodium alginate), 아가(Agar) 분말 및 다시마 분말, 탄산수소나트륨(Sodium Bicarbonate), 탄산칼슘, 폴리에틸렌무수솔비톨(Polyethylene sorbitol anhydrous)의 지방산에스테르(Fatty acid ester), 라우릴황산나트륨(Sodium dodecyl sulfate), 스테아린산모노글리세라이드(Monoglyceride stearate), 전분 및 락토오스 등과 같은 붕괴제; 백설탕, 글리세롤트리스테아레이트(Glycerol tristearate), 코코넛오일(coconut oil) 및 수소화 오일과 같은 붕괴 억제제; 4차 암모늄 히드록사이드 및 라우릴황산나트륨 등과 같은 흡수 촉진제; 글리세린(glycerin), 전분 등과 같은 습윤제; 전분, 락토오스, 고령토, 벤토나이트(Bentonite) 및 콜로이드(colloid) 규산 등과 같은 흡수제; 및 순수한 활석, 스테아르산염(Stearate), 붕산(Boric acid) 분말 및 폴리에틸렌글리콜(Polyethylene glycol) 등과 같은 윤활제가 있다. 수요에 따라 일반 코팅 침전 소재를 선택하여 당의정제, 젤라틴막 코팅 정제, 장용성 코팅정제, 막 코팅 정제, 이중층 막 정제 및 다층 정제를 제조할 수 있다.
환제 형식의 약물 조성물을 성형하기 위하여, 예를 들어 락토오스, 전분, 코코넛오일, 경화 식물성 오일, 고령토 및 활석 분말 등과 같은 담체; 아라비아 고무(Gum arabic) 분말, 트라가칸트(tragacanth) 분말, 젤라틴 및 에탄올 등과 같은 점착제; 아가 및 다시마 분말 등과 같은 붕괴제와 같은 본 분야에 공지되고 광범위하게 사용되는 부형제를 사용할 수 있다.
좌제 형식의 약물 조성물을 성형하기 위하여, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 코코넛오일, 고급 알코올(higher alcohol), 고급 알코올의 에스테르, 젤라틴 및 반합성된 글리세라이드(Glyceride) 등과 같은 본 분야에 공지되고 광범위하게 사용되는 부형제를 사용할 수 있다.
주사제 형식의 약물 조성물을 제조하기 위하여, 용액 또는 현탁액을 소독한 후(바람직하게는 적합한 양의 염화나트륨, 글루코스 또는 글리세린 등을 넣음), 혈액과 등삼투압의 주사제를 제조할 수 있다. 주사제를 제조할 경우, 본 분야의 임의의 통상적인 담체를 사용할 수도 있다. 예를 들어, 물, 에탄올, 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 에톡시(Ethoxy)화된 이소스테아릴알콜(Isostearyl alcohol), 폴리옥실(Polyoxyl)화된 이소스테아릴알콜 및 폴리옥시에틸렌무수솔비톨의 지방산에스테르 등을 사용한다. 이 외에, 통상적인 용해제, 완충제 및 진통제를 더 넣을 수 있다.
본 발명에서, 약물 조성물에서 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 염 중의 하나 또는 다수, 및/또는 약물 조성물 중에서 기타 치료제의 함량에 대하여 특별한 제한이 없고, 아주 넓은 범위에서 선택 가능하며, 통상적으로 5 내지 95%의 질량 백분율일 수 있고, 비교적 바람직하게는 30 내지 80%의 질량 백분율이다.
본 발명에서, 상기 약물 조성물의 투여 방법은 특별히 제한되지 않는다. 환자의 연령, 성별과 기타 조건 및 증상에 따라 여러 가지 제형의 제제를 선택하여 투여할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 용액, 현탁액, 유액, 과립제 또는 캡슐은 경구 투여되고; 주사제는 단독으로 투여되거나 또는 주사용 이송액(예를 들어, 글루코스 용액 및 아미노산(amino acid) 용액)과 혼합하여 정맥 주사되며; 좌제는 직장에 투여된다.
본 발명은 TLRs조절제 제조에서 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 응용을 더 제공하였다. 바람직하게 상기 TLRs 조절제는 TLRs 작용제 또는 TLRs 부분 작용제이다. 상기 TLRs는 바람직하게 TLR7, TLR8 및 TLR9 중의 하나 또는 다수이다.
본 발명은 T 세포 및 기타 면역 세포를 조절하는 약물제조에서 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 응용을 더 제공하였다.
본 발명은 TLRs에 의해 매개된 관련 질환을 치료, 완화 및/또는 예방하기 위한 약물 제조에서 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 응용을 더 제공하였고; 바람직하게 본 발명은 TLR8에 의해 매개된 관련 질환을 치료, 완화 및/또는 예방하기 위한 약물 제조에서 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 응용을 제공하였으며; 상기 질환은 종양과 비종양성 질환을 포함한다. 상기 질환은 암, 바이러스 및 기타 감염, 면역 억제에 의한 질환, 및 자가 면역 질환 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
바람직하게 본 발명은 암을 치료 및/또는 완화하기 위한 약물 제조에서 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 응용한다. 바람직하게 상기 암은 면역 억제 관련 암이고, 상기 면역 억제는 종양 특이성 면역 억제를 의미한다.
본 발명은 포유 동물에 치료 수요량의 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약물 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로 암, 바이러스 및 기타 감염, 자가 면역 질환을 치료하기 위한 방법을 더 제공하였다.
상기 포유 동물은 바람직하게 사람이다.
본 발명은 TLRs에 의해 매개된 질환, 특히 TLR8에 의해 매개된 관련 질환의 치료, 완화 및/또는 예방하기 위하여 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 하나 또는 다수의 다른 종류의 치료제 및/또는 치료 방법과도 병용되는 것을 더 제공한다. 상기 TLR8에 의해 매개된 관련 질환은 TLR8에 의해 매개된 면역 억제에 의한 질환을 의미하고, 상기 질환은 암, 바이러스 감염, 염증, 자가 면역 질환, 이식 거부, 이식편대숙주병 등을 포함할 수 있다.
바람직하게 본 발명은 트립토판(트립토판) TLR8에 의해 매개된 질환을 치료 및/또는 완화하기 위하여 상기 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 하나 또는 다수의 다른 종류의 치료제 및/또는 치료 방법과도 병용되는 것을 더 제공한다. 상기 질환은 바람직하게 암이다.
상기 다른 종류의 치료제(예를 들어, 암을 치료하기 위한 다른 종류의 치료제)를 상기 식(I)으로 표시되는 화합물과 단일 투여 치료 제형, 또는 순차적으로 투여되는 치료 제형을 제조할 수 있다.
상기 바이러스 감염은 인플루엔자 바이러스, 센다이바이러스, 콕삭키바이러스(coxsackievirus), 뎅기열바이러스, 뉴캣슬병바이러스(NDV), 수포성구내염바이러스(VSV), C형간염바이러스(HCV), 인유두종바이러스(HPV), 거대세포바이러스(CMV), 엡스타인바 바이러스(EBV), 폴리오바이러스(poliovirus), 수두대상포진바이러스 (varicella zoster virus)또는 I형 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 등 바이러스에 의한 감염을 포함할 수 있다.
상기 암 전이성 및 비전이성암을 포함하고, 가족 유전적 및 우발적 암도 포함하며, 고체 종양 및 비고체 종양도 포함할 수 있다.
상기 고체 종양의 구체적인 예로 안암, 골암, 폐암, 위암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 뇌암(악성 신경 교종, 수모세포종을 포함), 난소암, 방광암, 자궁 경부암, 고환암, 신장암(선암 및 신장모세포종을 포함), 구강암(편평세포암을 포함), 설암, 후암, 비인두암, 두경부암, 결장암, 소장암, 직장암, 부갑상선암, 갑상선암, 식도암, 담낭암, 담관암, 경부암, 간암, 폐암, 육종 및 피부암 중의 하나 또는 다수를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기 비고체 종양(혈액학 종양을 포함)의 구체적인 예로 림프성백혈병(급성 림프구백혈병, 림프종, 골수종, 만성 림프구백혈병, 호즈킨림프종(Hodgkin's lymphoma), 비호즈킨림프종(non-Hodgkin's lymphoma), T 세포 만성 림프성백혈병, B세포 만성 림프성백혈병을 포함), 골수 관련 백혈병(급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병을 포함) 및 AIDs관련 백혈병 중의 한 또는 다수를 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
상기 자가 면역 질환은 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스(Systemic Lupus Erythematosus), 혼합결합조직병(MCTD), 전신성강피증(CREST 합병증을 포함), 피부근염, 결절성 혈관염, 신장병(폐 출혈성 신염 증후군, 급성 사구체 신염, 원발성 막 증식성 사구체 신염 등을 포함), 내분비 관련 질환(I형 당뇨병, 생식선 기능 부전, 악성 빈혈, 갑상선 기능 항진 등을 포함), 간병(원발성 담즙성 간경변증, 자가 면역 담관염, 자가 면역성 간염, 원발성 경화성 담관염 등을 포함) 및 감염에 의한 자가 면역 반응(예를 들어, 에이즈(AIDS), 학질 등) 중의 한 또는 다수를 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서, 다른 설명이 없으면, 용어 “선택적으로 하나 또는 복수개의 기에 의해 임의의 위치에 치환된다”는 기에서 지정된 하나 또는 복수개의 원자의 임의의 하나 또는 복수개의 수소 원자를 지정된 기로 치환하는 것을 지칭하고, 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않는 것을 조건으로 하며, 상기 치환은 임의의 위치에서 모두 본 분야에서 통상적이고 합리적인 치환이다.
본 발명에서, 다른 설명이 없으면, 화학 결합은 점선으로 표시된 화학 구조는 상기 결합이 선택적으로 존재하거나 존재하지 않는 것을 나타낸다. 예를 들어, 실선 단일 결합에 밀접되게 그려진 점선은 결합이 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있음을 나타낸다.
본 발명에서, 치환기의 결합 연결 고리 중의 두개의 원자와 결합되어 교차된 것으로 나타날 경우, 이러한 치환기는 고리의 임의의 결합 가능한 시클로 원자에 결합될 수 있다.
다른 설명이 없으면, 본 발명 명세서 및 청구 범위에서 나타난 하기 용어는 하기와 같은 의미를 갖는다.
용어 “알킬기”는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기(Hydrocarbon group)이고, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 8개, 1 내지 6개, 1 내지 4개, 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하며, 알킬기의 대표적인 예로 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, Sec-부틸기, t-부틸기, 이소부틸기, 아밀기(Amyl group), 헥실기(Hexyl group), 헵틸기(Heptyl group), 옥틸기(Octyl group), 노닐기(Nonyl group), 데실기(decyl group), 4,4-디메틸아밀기(4,4-dimethylamyl group), 2,2,4-트리메틸아밀기(4,4-trimethylamyl group), 운데실기(Undecyl group), 도데실기(Dodecyl group) 및 이들의 다양한 이성질체 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. “알킬기”를 다른 기의 연결 기로 할 경우, 예를 들어, -(CH2)m-은 분지쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 “시클로알킬기”는 3 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 부분 포화(1개 또는 2개의 이중 결합을 포함)된 모노시클로기(Monocyclo group) 또는 폴리시클로기(Polycyclo group) 지칭한다. 바람직하게 “모노시클로시클로알킬기”는 3 내지 10원 모노시클로알킬기(Monocycloalkyl group)이고, 더욱 바람직하게는 3 내지 8원 모노시클로알킬기이며, 예를 들어 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기(Cycloheptyl group), 시클로옥틸기(Cyclooctyl group), 시클로데실기(Cyclodecyl group), 시클로도데실기(Cyclododecyl group), 시클로헥세닐기(Cyclohexenyl group)이다. “폴리시클로시클로알킬기”는 “브릿지시클로기(Bridge cyclocy group)”, “축합시클로알킬기(Condensed cycloalkyl group)” 및 “스피로시클로알킬기(Spirocycloalkyl group)”를 포함하고, “브릿지시클로기”의 대표적인 예로 보르닐기(bornyl group), 비시클로[2.2.1]헵테닐기(Bicyclo[2.2.1]heptenyl group), 비시클로[3.1.1]헵틸기(Bicyclo [3.1.1] heptane group), 비시클로[2.2.1]헵틸기(Bicyclo [2.2.1] heptane group), 비시클로[2.2.2]옥틸기(Bicyclo [2.2.2] octane group), 비시클로[3.2.2]노닐기(Bicyclo [3.2.2] nonane group), 비시클로[3.3.1]노닐기(Bicyclo [3.3.1] nonane group), 비시클로[4.2.1]노닐기(Bicyclo [4.2.1] nonane group) 및 아다만틸기(adamantyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. “축합시클로알킬기”는 페닐기, 시클로알킬기 또는 헤테로아릴기에 축합된 시클로알킬기 고리를 포함하고, 축합시클로알킬기는 벤조시클로부텐(benzocyclobutene), 2,3-디히드로-1H-인덴(2,3-dihydro-1H-indene), 2,3-시클로펜테노피리딘(2,3-cyclopentenopyridine), 5,6-디히드로-4H-시클로펜틸[b]티오펜(5,6-dihydro-4H-cyclopentyl[B]thiophene), 데카히드로나프탈렌(decahydronaphthalene) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 모노시클로시클로알킬기 또는 폴리시클로시클로알킬기는 고리의 임의의 탄소 원자에 의해 모체 분자에 연결될 수 있다.
용어 “헤테로시클로알킬기”는 탄소 원자 및 수소, 산소 또는 유황 등으로부터 선택되는 헤테로 원자로 이루어진 포화 또는 부분 포화(1개 또는 2개의 이중 결합을 포함)된 비방향족 고리형 기를 지칭하고, 이 고리형 기는 단일 고리 또는 다중 고리 기일 수 있으며, 본 발명에서, 헤테로시클로알킬기에서 헤테로 원자 개수는 바람직하게 1, 2, 3 또는 4이고, 헤테로시클로알킬기에서의 질소, 탄소 또는 유황 원자는 선택적으로 산화될 수 있다. 질소 원자는 선택적으로 다른 기에 의해 치환되어 3차 아민(Tertiary amine) 또는 4차 암모늄염(Quaternary ammonium salt)을 형성할 수 있다. “모노시클로헤테로시클로알킬기(Monocyclic heterocycloalkyl group)”는 바람직하게 3 내지 10원 모노시클로헤테로시클로알킬기(Monocycloheterocycloalkyl group)이고, 더욱 바람직하게는 3-8원 모노시클로헤테로시클로알킬기(Monoheterocycloalkyl group)이다. 예를 들어, 아지리디닐기(Aziridinyl group), 테트라히드로푸란-2-일(Tetrahydrofuran-2-yl), 모르폴린-4-일(Morpholin-4-yl), 티오모르폴린-4-일(Thiomorpholin-4-yl), 티오모르폴린-S-옥사이드-4-일(Thiomorpholine-S-oxide-4-yl), 피페리딘-1-일(Piperidin-1-yl), N-알킬피페리딘-4-일(N-alkylpiperidin-4-yl), 피롤리딘-1-일(Pyrrolidin-1-yl), N-알킬피롤리딘-2-일(N-alkylpyrrolidin-2-yl), 피페라진-1-일(Piperazine-1-yl), 4-알킬피페라진-1-일(4-Alkylpiperazin-1-yl) 등이 있다. “폴리시클로헤테로시클로알킬기(Polycycloheterocycloalkyl group)”는 “축합헤테로시클로알킬기(Condensed heterocycloalkyl groups)”, “스피로헤테로시클로기(spiroheterocyclo group)” 및 “브릿지헤테로시클로알킬기(Bridge heterocycloalkyl group)”를 포함한다. “축합헤테로시클로알킬기”는 페닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기 또는 헤테로아릴기에 축합된 모노시클로헤테로시클로알킬기 고리를 포함하고, 축합헤테로시클로알킬기는 2,3-디히드로벤조푸라닐기(2,3-dihydrobenzofuranyl group), 1,3-디히드로이소벤조푸라닐기(1,3-dihydroisobenzofuranyl group), 디히드로인돌릴기(Dihydroindolyl group), 2,3-디히드로벤조[b]티에닐기(2,3-dihydrobenzo [b] thienyl group), 디히드로벤조피라닐기, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐기(1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group)등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 모노시클로헤테로시클로알킬기와 폴리시클로헤테로시클로알킬기는 고리의 임의의 시클로 원자에 의해 모체 분자에 연결될 수 있다. 상기 고리 원자는 특히 고리 골격의 탄소 원자 및/또는 질소 원자를 지칭한다.
용어 “시클로알킬기알킬기”는 시클로알킬기와 모체 구조 사이가 알킬기에 의해 연결되는 것을 지칭한다. 이로써, “시클로알킬기알킬기”는 상기 알킬기와 시클로알킬기의 정의를 포함한다.
용어 “헤테로시클로알킬기알킬기”는 헤테로시클로알킬기와 모체 구조 사이가 알킬기에 의해 연결되는 것을 지칭한다. 이로써, “헤테로시클로알킬기알킬기”는 상기 알킬기와 헤테로시클로알킬기의 정의를 포함한다.
용어 “알콕시기”는 산소 브릿지(oxygen bridge)에 의해 연결된 상기 탄소 원자 개수의 환상 또는 비환상 알킬기를 지칭하고, 알킬알콕시기(Alkylalkoxy group), 시클로알킬알콕시기(Cycloalkylalkoxy group) 및 헤테로시클로알킬알콕시기(heterocycloalkylalkoxy group)를 포함한다. 이로써, “알콕시기”는 상기 알킬기, 헤테로시클로알킬기 및 시클로알킬기의 정의를 포함한다.
용어 “히드록시알킬기”는 알킬기의 임의의 하나의 수소 원자가 히드록실기에 의해 치환된 것을 지칭하고, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2C(CH3)2OH를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 “알케닐기”는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합의 직쇄, 분지쇄 또는 환상 비방향족 탄화수소기를 지칭한다. 여기서, 1 내지 3개의 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수 있고, 바람직하게는 하나의 탄소-탄소 이중 결합이 존재한다. 용어 “C2- 4알케닐기”는 2-4개의 탄소 원자를 구비한 알케닐기를 지칭하고, 용어 “C2-6알케닐기”는 2-6개의 탄소 원자를 구비한 알케닐기를 지칭하며, 비닐기(Vinyl group), 프로페닐기, 부테닐기(Butenyl group), 2-메틸부테닐기(2-methylbutenyl group) 및 시클로헥세닐기(Cyclohexenyl group)를 포함한다. 상기 알케닐기는 치환될 수 있다.
용어 “알키닐기”는 하나의 탄소-탄소 삼중 결합의 직쇄, 분지쇄 또는 환상 탄화수소기를 지칭한다. 여기서, 1 내지 3개의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재할 수 있으며, 바람직하게는 하나의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재한다. 용어 “C2- 6알키닐기”는 2-6개의 탄소 원자를 구비한 알키닐기를 지칭하고, 에티닐기(Ethynyl group), 프로피닐기(Propinyl group), 부티닐기(Butynyl group) 및 3-메틸부티닐기를 포함한다.
용어 “아릴기”는 임의의 안정적인 6　내지 20원 단일 고리 또는 다중 고리 방향족 기를 지칭하고, 예를 들어, 페닐기, 나프틸기(Naphthyl group), 테트라히드로나프틸기(Tetrahydronaphthyl group), 2,3-디히드로인데닐기(2,3-dihydroindenyl group) 또는 비페닐기(Biphenyl group) 등이 있다.
용어 “헤테로아릴기”는 적어도 하나의 고리의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 유황으로부터 선택되는 헤테로 원자에 의해 치환되어 형성된 방향족 고리 기를 지칭하고, 이는 5 내지 7원 단일 고리 구조 또는 7 내지 20 축합 고리 구조일 수 있으며, 바람직하게는　5 내지 6원 헤테로아릴기이다. 본 발명에서, 헤테로 원자　개수는　바람직하게 1, 2 또는 3이고, 피리딜기, 피리미디닐기, 피페라지닐기(Piperazinyl group), 3(2H)-피리다지노닐기, 푸라닐기, 티에닐기, 티아졸릴기, 피로릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 1,2,5-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 1,2,3-트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 인다졸릴기, 이소인다졸릴기, 인돌릴기(Indolyl group), 이소인돌릴기(Isoindolyl group), 벤조푸라닐기(Benzofuranyl group), 벤조티에닐기(Benzothienyl group), 벤조[d][1,3]디옥솔라닐기(Benzo[d][1,3]dioxolanyl group), 벤조티아졸릴기(Benzothiazolyl group), 벤조옥사졸릴기(Benzoxazolyl group), 퀴놀릴기(Quinolyl group), 이소퀴놀릴기(Isoquinolyl group), 이소퀴놀리노닐기, 퀴나졸리닐기(Quinazolinyl group), 4-히드록시티에노[3,2-c]피리딜기(4-hydroxyne [3,2-c] pyridyl group), 4,5-디히드로-4-옥소푸로[3,2]피리디닐기(4,5-dihydro-4-oxofuro [3,2] pyridinyl group), 4-히드록시-5-아자인돌릴기(4-hydroxy-5-azaindolyl group), 7(6H)-푸로[2,3-c]피리디노닐기, 7(6H)-티에노[2,3-c]피리디노닐기 등을 포함한다.
용어 “축합고리 기”는 2개, 3개 또는 4개의 환상 구조가 서로 두 개의 인접된 원자를 공용하여 형성된 축합고리 구조를 지칭하고, 축합고리 구조에서 각각의 단일 고리는 모노시클로아릴기(Monocycloaryl group), 모노시클로헤테로아릴기(Monocycloheteroaryl group), 모노시클로시클로알킬기(Monocyclo cycloalkyl group) 또는 모노시클로헤테로시클로알킬기(Monocycloheterocycloalkyl group)일 수 있다. 본 발명에서 지칭하는 축합고리 기는 포화, 불포화 또는 부분 포화된 축합고리 구조이고, 바람직하게는 적어도 하나의 고리가 방향족 고리이다. 더욱 바람직하게는 2중 고리 또는 3중 고리 축합고리 기이고, 적어도 하나의 고리는 방향족 고리이다. 상기 축합고리 기에서의 비방향족 고리는 1 내지 2개의 옥소(oxo) 또는 티오기를 더 포함할 수 있다. 본 발명에서, 상기 축합고리 기는 8 내지 20원이고, 바람직하게는 8 내지 15원 축합고리 기이다. 축합고리 기의 구체적인 실시예로 벤조시클로부테닐기(Benzocyclobutenyl group), 2,3-디히드로-1H-인데닐기(2,3-dihydro-1H-indenyl group), 1,2,3,4-테트라히드로나프틸기, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌레닐기(6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzo[7]annulenyl group), 6,9-디히드로-5H-벤조[7]아눌레닐기(6,9-dihydro-5H-benzo[7]annulenyl group), 5,6,7,8,9,10-헥사히드로벤조[7]아눌레닐기(5,6,7,8,9,10-hexahydrobenzo[7]annulenyl group), 2,3-시클로펜테닐피리디닐기(2,3-cyclopentenylpyridinyl group), 5,6-디히드로-4H-시클로펜타[B]티에닐기(5,6-dihydro-4H-cyclopenta[B] thienyl group), 5,6-디히드로-4H-시클로펜타[B]푸라닐기(5,6-dihydro-4H-cyclopenta [B] furanyl group), 2,3-디히드로벤조푸라닐기, 1,3-디히드로이소벤조푸라닐기, 디히드로인돌릴기, 2,3-디히드로벤조[b]티에닐기, 디히드로벤조피라닐기, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐기, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥사닐기(2,3-dihydro-1,4-benzodioxanyl group), 3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사지닐기(3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinyl group), 나프티리디닐기(Naphthyridinyl group), 나프틸기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 벤조피로릴기(Benzopyrrolyl group), 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 인다졸릴기, 벤조피리다지닐기(Benzopyridazinyl group), 벤조이미다졸릴기(Benzoimidazolyl group), 인돌릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퓨리닐기(Purinyl group),프테리디닐기,
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또는
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을 포함하지만 이에 한정되지 않고; 상기 축합고리 기는 고리 탄소 원자에 의해 모체 분자에 연결될 수 있으며, 바람직하게는 방향족 고리 탄소 원자에 의해 모체 분자에 연결된다. 상기 축합고리 기는 비치환되거나 또는 선택적으로 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 임의의 위치에 치환될 수 있다.
용어 “방향족 고리”는 “아릴(Aryl) 고리”와 “헤테로아릴(Heteroaryl) 고리”를 포함한다.
용어 “아릴알킬기”는 아릴기와 모체 구조 사이가 알킬기에 의해 연결되는 것을 의미한다. 이로써, “아릴알킬기”는 상기 알킬기와 아릴기의 정의를 포함한다.
용어 “헤테로아릴알킬기”는 헤테로시클로알킬기와 모체 구조 사이가 알킬기에 의해 연결되는 것을 의미한다. 이로써, “헤테로아릴알킬기”는 상기 알킬기와 헤테로아릴기의 정의를 포함한다.
용어 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
용어 “할로알킬기”는 할로겐에 의해 임의로 치환된 알킬기를 지칭한다. 이로써, “할로알킬기”는 상기 할로겐과 알킬기의 정의를 포함한다.
용어 “할로알콕시기”는 할로겐에 의해 임의로 치환된 알콕시기를 지칭한다. 이로써, “할로알콕시기”는 상기 할로겐과 알콕시기의 정의를 포함한다.
용어 “아미노기”는 -NH2를 지칭하고, 용어 “알킬아미노기”는 아미노기에서 적어도 하나의 수소 원자가 알킬기에 의해 치환된 것을 지칭하며, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH2CH3)2를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 “아미노알킬기”는 알킬기에서의 임의의 하나의 수소 원자가 아미노기에 의해 치환된 것을 지칭하고, -CH2NH2, -CH2CH2NH2를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이로써, “아미노알킬기”와 “알킬아미노기”는 상기 알킬기와 아미노기의 정의를 포함한다.
용어 “니트로기”는 -NO2를 지칭한다.
용어 “시아노기”는 -CN을 지칭한다.
부호 “=”는 이중 결합을 나타내고; 부호 “
Figure pct00290
”는 이중 결합 또는 단일 결합을 나타낸다.
본 발명에서의 “실온”은 15 내지 30℃를 의미한다.
상기 동위 원소 치환 유도체는 식I에서의 임의의 수소 원자가 1 내지 5개의 중수소 원자에 의해 치환되어 얻은 동위 원소 치환 유도체, 식I에서의 임의의 탄소 원자가 1 내지 3개의 탄소14 원자에 의해 치환되어 얻은 동위 원소 치환 유도체 또는 식I에서의 임의의 산소 원자가 1 내지 3개의 산소18 원자에 의해 치환되어 얻은 동위 원소 치환 유도체를 포함한다.
상기 “프로드러그”는 화합물이 체내에서 대사된 후 원시적인 활성 화합물로 전환되는 것을 의미한다. 대표적으로, 프로드러그는 불활성 물질이고, 또는 활성 모체 화합물 활성보다 작지만, 편리한 조작, 투여 또는 대사 개선 특성을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 “약학적으로 허용 가능한 염”은 Berge, et al., “Pharmaceutically acceptable salts”, J. Pharm. Sci., 66, 1-19(1977)에서 토론되었고, 상기 염은 기본적으로 독성이 없으며, 약물 동력학적 성질, 식감, 흡수, 분포, 대사 또는 배설 등을 제공한다는 것이 약학자에게 자명할 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 산성기, 염기성기 또는 양성기를 구비할 수 있고, 전형적인 약학적으로 허용 가능한 염으로 염산염, 브롬화수소산염(Hydrobromide), 황산염(sulfate), 피로황산염(pyrosulfate), 황산수소염(Hydrogen peroxide), 아황산염(sulfite), 아황산수소염(hydrosulphite), 인산염(phosphate), 인산일수소염(Monohydrogen phosphate), 인산이수소염(Dihydrogen phosphate), 메타인산염(Metaphosphate), 피로인산염(Pyrophosphate), 질산염(nitrate), 아세트산염(Acetate), 프로피온산염(Propionate), 구연산염(Citrate), 옥탄산염(Octanoate), 포름산염(Formate), 아크릴산염(Acrylate), 이소부티르산염(Isobutyrate), 카프론산염(caproate), 헵탄산염(Heptanoate), 옥살산염(Oxalate), 말론산염(Malonate), 숙신산염(Succinate), 수베린산염(Suberate), 벤조산염(Benzoate), 메틸벤조산염(Methyl benzoate), 프탈산염(Phthalates), 말레산염(Maleate), 메탄술폰산염(Methanesulfonate), p-톨루엔술폰산염, (D,L)-타르타르산((D,L)-tartaric acid), 구연산(Citric acid), 말레산(Maleic acid), (D,L)-말산((D,L)-malic acid), 푸마르산(Fumaric acid), 숙신산(Succinic acid), 숙신산염, 유산염(Lactate), 트리플루오로메탄술포네이트(Trifluoromethanesulfonate), 나프탈렌-1-술포네이트(Naphthalene-1-sulfonate), 만델레이트(Mandelate), 피루베이트(Pyruvate), 스테아르산염, 아스코르베이트(Ascorbate), 살리실산염(Salicylate)과 같은 본 발명의 화합물과 산의 반응을 통해 제조된 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 산성기를 함유할 경우, 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리금속염; 칼슘염 또는 마그네슘염과 같은 알칼리토금속염; 암모늄염, 알킬아민(Alkylamine)계, 히드록시알킬아민(Hydroxyalkylamine)계, 아미노산(라이신(Lysine), 아르기닌(Arginine)), N-메틸글루카민(N-methylglucamine) 등과 형성된 염과 같은 유기염기염을 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 “이성질체”는 본 발명의 식(I) 화합물이 비대칭 중심과 라세미체, 라세미체 혼합물 및 단일 비대칭 부분입체이성질체를 구비할 수 있는 것을 의미하고, 입체이성질체, 기하적이성질체를 비롯한 모든 이러한 이성질체는 모두 본 발명에 포함된다. 본 발명에서, 식I 화합물 또는 이의 염이 입체이성질체의 형식(예를 들어, 하나 또는 복수개의 비대칭 탄소 원자를 함유)으로 존재할 경우, 단일입체이성질체(거울상이성질체와 부분입체이성질체) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명은 식I로 표시되는 화합물 또는 염의 단일 이성질체, 및 그중의 하나 또는 복수개의 키랄 중심으로 반전된 이성질체의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 범위는 입체이성질체의 혼합물, 및 정제된 거울상이성질체 또는 거울상이성질체/부분입체이성질체로 농축된 혼합물을 포함한다. 본 발명은 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 모든 가능한 상이한 조합의 입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 본 발명은 상기 정의의 모든 구체적인 원자단의 입체이성질체의 전부 조합 및 부분 집합을 포함한다. 본 발명은 식I 화합물 또는 이의 염의 기하적이성질체를 더 포함하고, 상기 기하적이성질체는 시스-트랜스(Cis-trans) 이성질체를 포함한다.
당해 분야의 통상적인 지식에 기초하여, 상기 여러 가지 바람직한 조건을 임의로 조합하여, 즉 본 발명의 바람직한 구현예를 얻을 수 있다.
본 발명에 사용된 시약과 원료는 모두 시중에서 얻을 수 있다.
본 발명의 모든 화합물의 구조는 핵자기 공명(1H NMR) 및/또는 질량 분석 검출(MS)로 검증할 수 있다.
1H NMR화학적 이동(δ)은 PPM으로 기록한다(10-6). NMR은 Bruker AVANCE-400분광기로 진행한다. 적합한 용매는 중수소화클로로포름(deuterated chloroform)(CDCl3), 중수소화메탄올(Deuterated methanol)(CD3OD), 중수소화디메틸술폭시드(Deuterated dimethyl sulfoxide)(DMSO-d 6 ), 테트라메틸실란(Tetramethylsilane)을 내부 표준(TMS)으로 한다.
저해상도 질량 분석(MS)은 Agilent 1200HPLC/6120 질량 분석기로 측정하고, XBridge C18, 4.6×50 mm, 3.5 μm을 사용하며, 구배 용리 조건1은 하기와 같다. 80 내지 5%의 용매 A1과 20 내지 95%의 용매B1(1.8분)이고, 다음 95%의 용매B1과 5%의 용매A1(3분 이상)이며, 백분율은 전체 용매 체적에서 어느 하나의 용매가 차지하는 체적 백분율이다. 용매A1은 0.01%의 트리플루오로아세트산(TFA)의 수용액이고; 용매B1은 0.01%의 트리플루오로아세트산의 아세토니트릴 용액이며; 백분율은 용액의 체적에서 용질이 차지하는 백분율이다. 구배 용리 조건2는 하기와 같다. 80 내지 5%의 용매A2와 20 내지 95%의 용매B2(1.5분)이고, 다음 95%의 용매B2와 5%의 용매A2(2분 이상)이며, 백분율은 용액의 체적에서 용질이 차지하는 백분율이다. 용매A2는 10 mM의 탄산수소암모늄(ammonium hydrogen carbonate)의 수용액이고; 용매B2는 아세토니트릴이다.
본 발명의 모든 화합물은 고속액체 크로마토그래피, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 또는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
고속액체 크로마토그래피법(prep-HPLC)은 시마즈LC-20액체 크로마토그래피를 사용하고, 크토마토그래피 컬럼은 waters xbridge PRe C18, 10 um, 19 mm×250 mm이다. 제조 조건은 하기와 같다. 이동상A는 0.05%의 트리플루오로아세트산 수용액(백분율은 체적 백분율이다)이고, 이동상B는 아세토니트릴이며; 구배 용리 조건은 25 내지 75%의 용매A와 75 내지 25%의 용매B이고; 검출 파장은 214 nm, 및/또는 254 nm, 및/또는 262 nm이며; 유속은 10.0 mL/분이다.
플래시 크로마토그래피(Flash 컬럼 크로마토그래피)(flash system/CheetahTM)는 Agela Technologies MP200를 사용하였고, 세트로 사용된 분리 컬럼은 Flash columm Silica-CS(80g), Cat No. CS140080-0이다.
박층 크로마토그래피는 얜타이신눠 화학회사(Yantai Xinnuo Chemical)에서 구매하고, 코딩 두께는 0.2±0.03 mm이며, 규격은 20×20 cm이다. 컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 얜타이 황해 200 내지 300메쉬 실리카겔을 담체로 사용한다.
실시예1: 화합물1.7과 1.8의 합성
Figure pct00291
Figure pct00292
단계1: 화합물1.2의 합성
화합물1.1(20 g, 57.4 mmol)과 브로모아세토니트릴(Bromoacetonitrile)(6.9 g, 57.4 mmol)을 에틸아세테이트(Ethyl acetate)(200 mL)에 용해시키고, 반응 체계를 가열시켜 3시간 동안 환류 교반시킨 후 여과하여 고체를 제거하며, 필터 케이크를 에틸아세테이트로 두 번 세척하였다. 여액을 감압하여 스핀 증발시켜 용매를 제거하여 화합물1.2(17 g, 수율: 76%)를 얻으며 이는 담황색 오일상 물질이고, 직접 다음 단계 반응에 사용될 수 있다.
단계2: 화합물1.3의 합성
4-브로모-2-니트로벤즈알데히드(4-bromo-2-nitrobenzaldehyde)(10 g, 43.9 mmol), 화합물1.2(17 g, 43.9 mmol)와 톨루엔(Toluene)(170 mL)의 혼합 용액을 환류 조건 하에서 2시간 동안 교반하고, 얻은 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후 짧은 실리카 겔 컬럼으로 여과하며, TLC 플레이트로 산물을 검출하지 못할 때까지 25%의 에틸아세테이트의 석유 에테르(Ethyl acetate petroleum ether) 용액으로 용리시키고, 감압하에 농축시켜 대부분의 용리액을 제거하였으며, 남은 용액을 -18℃의 온도에 16시간 놓았다. 여과하고, 필터 케이크를 건조시킨 후 화합물1.3(8.2 g, 수율: 55%)을 얻었으며, 이는 오프 화이트 고체이다.
단계3: 화합물1.4의 합성
화합물1.3(4.2 g, 12.4 mmol)과 아세트산(Acetic acid)(80 mL)의 혼합물을 80℃까지 가열시킨 후, 15분 내에 상기 혼합물에 철분말(4.1 g, 74.3 mmol)을 차수를 나누어 넣고, 반응 온도를 90℃ 이하로 유지시키며, 계속하여 3시간 동안 교반하였다. 반응 체계를 실온까지 냉각시키고, 규조토로 여과하며, 에틸아세테이트로 세번 세척하였다. 여액을 감압 농축시키고, 얻은 잔여물을 냉수로 희석한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH>8로 조절하며, 에틸아세테이트로 수상을 세번 추출하고, 유기상을 합병하며 포화 식염수로 세척하고, 유기상을 분리하며 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시키고, 여과하며 농축시키고, 얻은 잔여물을 10%의 에틸아세테이트의 석유에테르 용액을 슬러리화시키며, 여과하고, 필터 케이크를 건조시킨 후 화합물1.4(3.0 g, 수율: 78%)를 얻었으며, 이는 오프 화이트 고체이다.
단계4: 화합물1.5의 합성
화합물1.4(3.0 g, 9.7 mmol)와 트리에틸아민(Triethylamine)(1.47 g, 14.6 mmol)의 디클로로메탄(50 mL) 용액에 디-tert-부틸디카보네이트(Di-tert-butyl dicarbonate)((BOC)2O, 3.2 g, 14.6 mmol)을 넣었다. 반응 체계를 실온에서 2일 동안 교반한 후, 디클로로메탄(100 mL)으로 희석하고, 유기상을 염산 용액(3.0 M), 포화된 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 각각 세척하며, 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축시키며, 얻은 잔여물을 10%의 에틸아세테이트의 석유 에테르 용액으로 슬러리화시키고, 여과하며, 필터 케이크를 건조시킨 후 화합물1.5(1.6 g, 수율은 40%임)를 얻었으며, 이는 오프 화이트 고체이다.
m/z: [M+H]+409
단계5: 화합물1.6의 합성
아이스 배스(Ice bath) 조건 하에서, 화합물1.5(1.6 g, 3.91 mmol)의 테트라히드로푸란(50 mL) 용액에 수산화나트륨 수용액(1.0 M, 5.9 mL, 5.9 mmol)을 넣었다. 반응 체계를 실온 하에서 16시간 동안 교반한 후, 염산 용액(0.5 M)으로 pH=6으로 조절하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 두번 추출하며, 유기상을 합병하고 포화 식염수로 세척하며, 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축시켜 화합물1.6(1.1 g, 수율은 74%임)을 얻었으며, 이는 담황색 버블상 고체이다.
m/z: [M+H]+381
단계6: 화합물1.7의 합성
화합물1.6(1.1 g, 2.8 mmol), 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸루론헥사플루오로포스페이트(2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluron hexafluorophosphate)(1.6 g, 4.33 mmol), 디메틸아민히드로클로라이드(Dimethylamine hydrochloride)(470 mg, 5.77 mmol)와 N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine)(560 mg, 4.37 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 혼합물을 실온 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 체계를 에틸아세테이트(100 mL)를 희석한 후 물과 포화 식염수로 각각 세척하고, 유기상을 분리하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축시키고, 얻은 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=1/20)로 정제시켜 화합물1.7(400 mg, 수율: 34%)을 얻었으며,이는 담황색 고체이다.
m/z: [M+H]+408
단계8: 화합물1.8의 합성
질소 기체 보호 하에서, 화합물1.7(380 mg, 0.93 mmol), 아세트산칼륨(Potassium acetate)(274 mg, 2.79 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(bis(pinacolato)diboron)(354 mg, 1.40 mmol)과 Pd(dppf)2CL2의 1,4-디옥산(1,4-dioxane)(10 mL) 혼합물을 80℃의 온도 하에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 체계를 실온까지 냉각시키고, 규조토로 여과하며, 10%의 메탄올의 디클로로메탄 용액으로 헹구고, 여액을 농축시키며, 얻은 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=1/20 내지 1/10)로 정제시켜 화합물1.8(208 mg, 수율: 49%)을 얻었으며, 이는 적색 고체이다.
m/z: [M+H]+456
실시예2: 화합물2.4의 합성
Figure pct00293
단계1: 화합물2.1의 합성
아이스 배스 조건 하에서, 5-브로모-2-메틸-3-니트로아닐린(5-bromo-2-methyl-3-nitroaniline)(2.0 g, 8.66 mmol)과 물(8 mL) 및 6 N의 염산(8 mL)의 현탁액에 아질산나트륨(Sodium nitrite) 수용액(627 mg, 9.09 mmol, 5 mL)을 적가한 후, 염화제1주석(Stannous chloride)의 농염산 용액(5.4 g, 25.9 mmol, 5 mL)을 적가하며, 반응 체계를 0℃의 온도 하에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 농암모니아수로 pH=8로 중화시키고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 합병하고 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축시켰다. 조품을 메틸-tert-부틸에테르(Methyl tert-butyl ether)로 슬러리화시키고, 여과하여 화합물2.1(700 mg, 수율은 33%임)을 얻었으며, 이는 담황색 고체이다.
m/z: [M+H]+246
단계2: 화합물2.2의 합성
화합물2.1(700 mg, 2.84 mmol)을 질산암모늄세륨(ammonium ceric nitrate)(3.28 g, 5.97 mmol)의 중수소화메탄올(7 mL) 용액에 단번에 넣고, 반응 체계를 실온에서 10분 동안 교반한 후 규조토로 여과하며, 여액을 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100%석유 에테르)로 정제시켜 화합물2.2(300 mg, 수율:49%)를 얻으며 이는 담황색 오일상 물질이다.
단계3: 화합물2.3의 합성
화합물2.2(0.85 g, 3.92 mmol)과 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈(N,N-dimethylformamide dimethyl acetal)(5 mL)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 반응 체계를 105℃의 온도 하에서 하룻밤 교반시키며, 감압 농축시켜 화합물2.3(1.0 g, 수율： 94%)을 얻었으며, 이는 적색 고체이다.
m/z: [M+H]+272
단계4: 화합물2.4의 합성
화합물2.3(1.0 g, 3.93 mmol)의 테트라히드로푸란과 물(5 mL /5 mL)의 혼합 용액에 과요오드산나트륨(sodium periodate)(2.5 g, 11.8 mmol)을 넣고, 반응 체계를 실온 하에서 16시간 동안 교반하며, 여과하여 불용 물질을 제거하고, 여액을 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 합병하고 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키며 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=10/1 내지 5/1)로 정제시켜 화합물2.4(200 mg, 22.0%임)를 얻었으며, 이는 담황색 고체이다.
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 10.38 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H).
실시예3: 화합물1.9 내지 1.13의 합성
화합물1.9 내지 1.13은 실시예1의 화합물1.7의 합성 방법에 따라, 단계6에서의 디메틸아민히드로클로라이드를 대응되는 아민으로 대체하여 얻었다.
Figure pct00294
Figure pct00295
실시예4: 화합물1.14 내지 1.17의 합성화합물1.14 내지 1.17은 실시예1의 화합물1.7의 합성 방법에 따라, 단계2에서의 4-브로모-2-니트로벤즈알데하이드를 4-브로모-2-메톡시-6-니트로벤즈알데히드(4-bromo-2-methoxy-6-nitrobenzaldehyde), 4-브로모-2-메틸-6-니트로벤즈알데히드(4-bromo-2-methyl-6-nitrobenzaldehyde) 또는 4-브로모-2-클로로-6-니트로 벤즈알데히드 또는 화합물2.4로 대체하여 얻는다.
Figure pct00296
실시예5: 화합물1.19의 합성화합물1.19는 실시예1의 화합물1.8의 합성 방법에 따라, 단계6에서의 디메틸아민히드로클로라이드를 2-(프로필아민)에탄올(2-(propylamine)ethanol)로 대체하여 얻는다.
Figure pct00297
m/z: [M+H] +514
실시예6: 화합물1.20 내지 1.22의 합성
화합물1.20은 실시예1의 화합물1.8의 합성 방법에 따라, 단계7에서의 화합물1.7을 화합물1.10으로 대체하여 얻었다.
화합물1.21과 1.22는 실시예1의 화합물1.8의 합성 방법에 따라, 단계2에서의 4-브로모-2-니트로벤즈알데하이드를 4-브로모-5-플루오로-2-니트로벤즈알데히드(4-Bromo-5-fluoro-2-nitrobenzaldehyde) 또는 4-브로모-2-플루오로-6-니트로벤즈알데히드(4-bromo-2-fluoro-6-nitrobenzaldehyde)로 대체하여 얻는다.
Figure pct00298
Figure pct00299
실시예7: 화합물3.8의 합성
Figure pct00300
Figure pct00301
단계1: 화합물3.1의 합성
1. p-톨루엔술폰산 촉매의 제조: p-톨루엔술폰산 일수화물(100 mg)과 벤젠(benzene)(20 mL)을 용액이 맑아질때 까지 Dean-stark 증류기에서 2시간 동안 가열 환류시킨다.
2. 1-메틸-1H-피롤-2-포름알데히드(1-methyl-lH-pyrrole-2-formaldehyde)(2.0 g, 18.3 mmol)와 2,2-디메틸-1,3-프로필렌글리콜(2,2-dimethyl-1,3-propylene glycol)(4.9 g, 47.6 mmol)의 벤젠(20 mL) 용액을 Dean-stark 증류기에서 15분 동안 가열 환류시키고, 제조한 p-톨루엔술폰산 촉매를 상기 용액에 천천히 적가하며, 적가 완료 후, 반응 체계를 85℃의 온도 하에서 2시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키며, 여과하고, 여액을 농축시키며, 얻은 잔여물 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유 에테르=1/100)로 정제시켜 화합물3.1(1.0 g, 수율: 28%)을 얻고 이는 무색 오일상 물질이다.
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 6.59-6.58 (m, 1H), 6.25-6.23 (m, 1H), 6.06-6.05 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (d, J = 11.2Hz, 2H), 3.63 (d, J = 10.8Hz, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.82 (s, 3H).
단계2: 화합물3.2의 합성
화합물3.1(1.0 g, 5.12 mmol)의 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 N-브로모숙신이미드(NBS, N-bromosuccinimide)(960 mg, 5.38 mmol)를 차수를 나누어 넣고, 반응 체계를 실온에서 1시간 동안 교반한 후 에틸아세테이트(100 mL)로 희석하며, 유기상을 수산화나트륨수용액(2.0 M)과 포화 식염수로 세척하고, 유기상을 분리하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축시키며, 얻은 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유 에테르=1/100 내지 1/10)로 정제시켜 화합물3.2(800 mg, 수율: 57%)를 얻었으며, 이는 무색 오일상 물질이며, 직접 다음 단계 반응에 사용할 수 있다.
단계3: 화합물3.3의 합성
화합물3.2(800 mg, 2.92 mmol)의 아세톤(acetone)(4 mL)에 농염산(1 mL)을 넣고, 반응 체계를 40℃의 온도 하에서 1시간 동안 교반한 후 물(50 mL)로 희석하며, 혼합물을 에틸아세테이트로 세번 추출하고, 유기상을 합병하며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축시키며, 얻은 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유 에테르=1/9)로 정제시켜 화합물3.3(145 mg, 수율: 26%)을 얻었으며, 이는 갈색 오일상 물질이다.
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 9.45 (s, 1H), 6.90(d, J = 4.0Hz, 1H), 6.23 (d, J = 4.4Hz, 1H), 3.96(s, 3H).
단계4: 화합물3.4의 합성
화합물3.3(145 mg, 0.77 mmol)의 테트라히드로푸란(10 mL)에 (에톡시포르밀메틸렌)트리페닐포스핀(Ethoxyformylmethylenetriphenylphosphine)(537 g, 1.54 mmol)을 차수를 나누어 넣었다. 반응 체계를 TLC 검출 결과 반응이 완료될때 까지 실온 하에서 2일 동안 교반하고, 반응 체계에 물(30 mL)을 넣어 퀀칭(Quenching) 반응시키며, 혼합물을 에틸아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 유기상을 포화 식염수로 세척하며, 유기상을 분리하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시키며, 얻은 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(25%의 에틸아세테이트 석유 에테르 용액)로 정제시켜 화합물3.4(200 mg, 수율: 100%)를 얻었으며, 이는 백색 고체이다.
단계5: 화합물3.5의 합성
화합물3.4(200 mg, 0.77 mmol)의 메탄올(2 mL), 테트라히드로푸란(0.5 mL)과 물(0.5 mL)의 혼합 용액에 수산화리튬 일수화물(162 mg, 3.87 mmol)을 넣었다. 반응 체계를 실온 하에서 16시간 동안 반응시킨 후, 염산 용액(3.0 M)으로 퀀칭 반응시키고, pH=5로 조절하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 두번 추출하고, 유기상을 합병하며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축시켜 화합물3.5(170 mg, 수율: 95%)를 얻었으며, 이는 담황색 고체이고, 직접 다음 단계 반응에 사용될 수 있다.
단계6: 화합물3.6의 합성
질소 기체 보호 하에세, 화합물3.5(170 mg, 0.74 mmol)의 클로로포름(Chloroform)(2 mL) 용액에 디클로로술폭시드(Dichlorosulfoxide)(1 mL)와 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 적가하고, 적가 완료 후, 반응 체계를 승온시켜 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응 체계를 실온까지 냉각시키고 감압 농축시켜 화합물3.6(165 mg, 수율: 90%)을 얻으며 이는 갈색 고체이고, 직접 다음 단계 반응에 사용될 수 있다.
단계7: 화합물3.7의 합성
아이스 배스 조건 하에서, 화합물3.6(165 mg, 0.66 mmol)의 아세톤(5.0 mL) 용액에 포화된 아지드화나트륨(sodium azide) 수용액(1 mL)을 적가하였다. 반응 체계를 아이스 배스 조건 하에서 TLC 검출 결과 반응이 완료될때 까지 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 체계를 디클로로메탄으로 희석하고, 물과 포화 식염수로 세척하며, 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축시켜 화합물3.7(188 mg, 수율: 100%)을 얻었으며, 이는 담황색 고체이고, 직접 다음 단계 반응에 사용할 수 있다.
단계8: 화합물3.8의 합성
10 mL의 공기 냉각기가 들어 있는 둥근밑 플라스크에 디페닐에테르(Diphenyl ether)(3 mL)를 넣고, 반응을 240℃까지 가열하며, 화합물3.7(188 mg, 0.74 mmol)의 디클로로메탄 용액(3 mL)을 주사기로 상기 용액에 천천히 넣으며, 반응 체계를 240℃의 온도 하에서 20분 동안 교반시킨 후, 50℃까지 냉각시키고, 반응 체계를 석유 에테르(50 mL)에 부으며 계속하여 2시간 동안 교반하고, 얻은 혼합물을 여과하며, 필터 케이크를 석유 에테르로 세척하고, 건조시킨 후 화합물3.8(90 mg, 수율: 54%)을 얻었으며, 이는 암회색 고체이다.
m/z: [M+H]+227
실시예8: 화합물3.9의 합성
화합물3.9는 실시예7의 화합물3.8의 합성 방법에 따라, 단계4에서의 화합물3.3을 5-브로모-티오펜-2-포름알데히드(5-bromo-thiophen-2-formaldehyde)를 얻었다.
Figure pct00302
m/z: [M+H]+230
실시예9: 화합물4.2의 합성
Figure pct00303
단계1: 화합물4.1의 합성
2,4-디브로모벤조산(2,4-dibromobenzoic acid)(1.0 g, 3.57 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 용액에 1-히드록시벤조트리아졸(1-hydroxybenzotriazole)(530 mg, 3.93 mmol)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride)(820 mg, 4.29 mmol)을 순차적으로 넣었다. 반응 체계를 0℃까지 냉각시킨 후 암모니아수(20 mL, 25%임)를 천천히 전부 적가하고, 반응 체계를 실온까지 승온시켜 하룻밤 교반하였다. 반응 체계에 물(50 mL)을 넣고, 여과하며, 필터 케이크를 물로 세번 헹구고, 건조시킨 후 화합물4.1(660 mg, 수율: 66%)을 얻었으며 이는 백색 고체이다.
m/z: [M+H]+278
단계2: 화합물4.2의 합성
브롬화구리(Copper bromide)(15.4 mg, 0.11 mmol), 탄산세슘(701 mg, 2.15 mmol), 화합물4.1(300 mg, 1.08 mmol), 시클로펜타논(Cyclopentanone)(136 mg, 1.61 mmol)과 디메틸술폭시드(Dimethyl sulfoxide)(10 mL)를 실링 튜브(20 mL)에 넣고, 실링 튜브를 질소 기체로 세 번 치환하였다. 반응 체계를 80℃의 온도 하에서 하룻밤 교반한 후 실온까지 냉각시키고, 반응 체계에 포화 식염수(50 mL)와 에틸아세테이트(50 mL)를 각각 넣으며, 유기상을 분리하고, 수상을 에틸아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축시키며, 얻은 잔여물을 메틸tert-부틸에테르(50 mL)와 디클로로메탄(5 mL)의 혼합 용액으로 슬러리화시키고, 여과하며, 건조시킨 후 화합물4.2(150 mg, 수율: 42%)를 얻었으며, 이는 황색 고체이다.
m/z: [M+H]+264
실시예10: 화합물4.3의 합성
화합물4.3은 실시예9의 화합물4.2의 합성 방법에 따라, 단계2에서의 시클로펜타논을 아세톤으로 대체하여 얻었다.
Figure pct00304
m/z: [M+H]+238
실시예11: 화합물5.3의 합성
Figure pct00305
단계1: 화합물5.1의 합성
4-브로모-2-메틸벤조산(4-bromo-2-methylbenzoic acid)(1.0 g, 4.65 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 용액에 탄산칼륨(670 mg, 4.89 mmol)과 요오드메탄(iodomethane)(900 mg, 6.98 mmol)을 각각 넣었다. 반응 체계를 실온 하에서 2시간 동안 교반 한 후 물(60 mL)을 넣어 반응을 퀀칭시키고, 혼합물을 에틸아세테이트(40 mL×2)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 유기상을 포화 식염수로 세척하며, 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축시켜 화합물5.1(1.0 g, 수율: 93%)을 얻었으며, 이는 담적색 오일상 물질이고, 직접 다음 단계 반응에 사용될 수 있다.
단계2: 화합물5.2의 합성
화합물5.1(300 mg, 1.31 mmol)의 클로로포름(10 mL) 용액에 NBS(350 mg, 1.96 mmol)과 아조비스이소부티로니트릴(Azobisisobutyronitrile)(100 mg, 0.65 mmol)을 단번에 넣었다. 반응 체계를 80℃까지 가열시켜 2시간 동안 교반한 후 실온까지 냉각시키고, 여과하며, 여액을 포화 식염수로 세척하고, 유기상을 분리하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 화합물5.2(300 mg, 수율： 75%)를 얻었으며, 이는 적색 오일상 물질이며, 직접 다음 단계 반응에 사용될 수 있다.
단계3: 화합물5.3의 합성
화합물5.2(300 mg, 0.97 mmol)의 테트라히드로푸란(2 mL) 용액에 암모니아수(2 mL)를 넣었다. 반응 체계를 20℃의 온도 하에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 건조시킨 후 화합물5.3(100 mg, 수율： 50%)을 얻었으며, 이는 오프 화이트 고체이다.
m/z: [M+H]+212
실시예12: 화합물5.4의 합성
화합물5.4는 실시예11의 화합물5.3의 합성 방법에 따라, 단계1에서의 4-브로모-2-메틸벤조산을 5-브로모-3-메틸피리딘-2-카르복실산(5-bromo-3-methylpyridine-2-carboxylic acid)을 얻었다.
Figure pct00306
m/z: [M+H] +213
실시예13: 화합물6.2의 합성
Figure pct00307
단계1: 화합물6.1의 합성
아이스 배스 조건 하에서, 메틸아민(Methylamine)의 테트라히드로푸란 용액(2.0 M, 11 mL, 27.8mmol)을 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해시키고, 상기 체계에 N-부틸리튬(N-butyllithium)(8.2 mL, 20.5 mmol)을 적가하였다. 적가 완료 후, 반응을 0℃의 온도 하에서 계속하여 1시간 동안 교반한 후, 반응 체계를 -78℃까지 냉각시킨다. 체계에 4-브로모-2-플루오로-벤조산(4-bromo-2-fluoro-benzoic acid)(1.0 g, 4.57 mmol)의 테트라히드로푸란(5 mL) 용액을 넣고, -78℃의 온도 하에서 반시간 동안 교반한 후, 염산(1.0 M)을 넣어 퀀칭시키며, 에틸아세테이트(5 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 유기층을 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 화합물6.1(700 mg, 수율: 68%)을 얻었으며, 이는 담황색 고체이다.
m/z: [M+H]+230
단계2: 화합물6.2의 합성
화합물6.1(580 mg, 2.52 mmol)과 우레아(3 g)를 융해될때 까지 가열하고, 150℃의 온도 하에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 체계가 실온까지 냉각된 후, 물을 넣어 퀀칭 반응시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 유기층을 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 화합물6.2(320 mg, 수율: 35%)를 얻었으며, 이는 회색 고체이다.
m/z: [M+H]+255
실시예14: 화합물15.1과 15.2의 합성
Figure pct00308
단계1: 화합물15.1의 합성
아이스 배스 조건 하에서, 6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온(6-bromoisoquinoline-1(2H)-one)(800 mg, 3.57 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(8 mL) 용액에 수소화나트륨 (160 mg, 3.93 mmol, 60%임)를 차수를 나누어 전부 적가하고, 반응 체계를 실온까지 승온시켜 20분 동안 교반하며, 요오드에탄(iodoethane)(800 mg, 5.36 mmol)을 넣었다. 다 넣은 후, 반응 체계를 실온 하에서 계속하여 2시간 동안 교반하고, 물(20 mL)을 넣어 퀀칭 반응시키며, 에틸아세테이트(20 mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 유기상을 분리하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축시키고, 얻은 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트: 석유 에테르=1:4)로 정제시켜 화합물15.1(800 mg, 수율： 91%)을 얻었으며, 이는 백색 고체이다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.43 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.08 - 4.02 (m, 2 H), 1.40 (t, 3 H).
단계2: 화합물15.2의 합성
질소 기체 보호 하에서, 화합물15.1(500 mg, 1.98 mmol)의 1,4-디옥산(6 mL) 용액에 아세트산칼륨(580 mg, 5.95 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(760 mg, 2.97 mmol)과 Pd(dppf)2CL2(160 mg, 0.19 mmol)를 각각 넣었다. 반응 체계를 80℃의 온도 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 체계를 실온까지 냉각시키고, 물(60 mL)을 넣어 퀀칭 반응시키며, 에틸아세테이트(40 mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 유기상을 분리하며 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축시키고, 얻은 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트: 석유 에테르=1:4)로 정제시켜 화합물15.2(500 mg, 수율은 83%임)를 얻었으며, 이는 황색 고체이다.
m/z: [M+H]+300
실시예15: 화합물15.3 내지 15.10의 합성
화합물15.3 내지 15.10은 실시예14의 화합물15.1의 합성 방법에 따라, 6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온, 6-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온(6-bromo-3,4-dihydroisoquinoline-1(2H)-one), 화합물3.9, 4.2, 4.3 또는 5.4를 대응되는 요오드화물 또는 브롬화물과 반응시켜 얻었다.
Figure pct00309
실시예16: 화합물16.1의 합성
Figure pct00310
6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온(150 mg, 0.67 mmol), 탄산세슘(650 mg, 2.01 mmol)과 2-브로모에탄올(2-Bromoethanol)(170 mg, 1.34 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 용액을 실온 하에서 2일 동안 교반하고, 반응 체계를 에틸아세테이트(100 mL)로 희석하며, 혼합물을 물과 포화 식염수로 각각 세척하고, 유기상을 분리하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축시키고, 얻은 잔여물을 석유 에테르로 슬러리화시키며, 여과하고, 필터 케이크를 건조시킨 후 화합물16.1(120 mg, 수율: 60%)을 얻었으며, 이는 오프 화이트 고체이다.
m/z: [M+H]+268
실시예17: 화합물16.2 내지 16.75의 합성
화합물16.2 내지 16.75는 실시예16의 화합물16.1의 합성 방법에 따라, 6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온, 6-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온, 7-브로모퀴나졸린-4(3H)-온(7-Bromoquinazolin-4(3H)-one), 6-브로모프탈라진-1(2H)-온(6-Bromopyridazin-1(2H)-one), 화합물4.3, 5.3, 5.4 또는 6.2를 대응되는 브롬화물 또는 염화물과 반응시켜 얻었다.
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
실시예18: 화합물17.1의 합성
Figure pct00316
화합물16.5(50.0 mg, 0.154 mmol)를 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 아이스 배스로 0℃까지 냉각시키며, 질소 기체 보호 하에서 메틸마그네슘브로마이드(Methyl magnesium bromide)(0.18 mL, 3.0 M, 0.54 mmol)를 적가하였다. 아이스 배스를 제거하고 실온 하에서 1.5시간 동안 교반하며, 포화 염화암모늄(Ammonium chloride) 수용액(20 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL×2)로 추출하며, 유기층을 합병하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과하고, 감압 증류시켜 용매를 제거하며, 얻은 잔여물을 박층 크로마토그래피 실리카 겔 플레이트(에틸아세테이트/석유 에테르=1/1)로 정제시켜 화합물17.1(13 mg, 수율： 27%)을 얻고 이는 황색 고체이다.
m/z: [M+H] +310
실시예19: 화합물17.2 내지 17.5의 합성
화합물17.2 내지 17.5는 실시예18의 화합물17.1의 합성 방법에 따라, 화합물16.5를 화합물16.6, 16.23, 16.26 또는 16.27로 대체하여 얻는다.
Figure pct00317
실시예20: 화합물18.1의 합성
Figure pct00318
화합물16.8(0.2 g, 0.76 mmol), 탄산칼륨(0.21 g, 1.52 mmol), 과산화수소(Hydrogen peroxide)(0.5 mL, 30%임), 디메틸술폭시드(2.0 mL)를 하나의 25 mL의 1구 플라스크에 넣었다. 상기 반응 체계를 실온 하에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 넣고, 여과하며, 필터 케이크를 세척하여, 화합물18.1(160 mg, 수율: 80%)을 얻고 이는 담황색 고체이다.
m/z: [M+H]+281
실시예21: 화합물18.2 내지 18.4의 합성
화합물18.2 내지 18.4는 실시예20의 화합물18.1의 합성 방법에 따라, 화합물16.8을 화합물16.14, 16.15 또는 16.19로 대체하여 얻었다.
Figure pct00319
실시예22: 화합물19.1의 합성
Figure pct00320
화합물16.10(55 mg, 0.18 mmol), 수소화붕소리튬(Lithium borohydride)(0.5 mL, 2 M의 테트라히드로푸란 용액), 테트라히드로푸란(1.0 mL)을 하나의 25 mL의 1구 플라스크에 넣었다. 상기 반응 체계를 실온 하에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고, 여액을 물(10 mL)에 넣으며, 에틸아세테이트(10 mL×2)로 추출하고, 유기층을 합병하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 감압 증류시켜 용매를 제거하고, 얻은 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 =1/10)로 정제시켜 화합물19.1(23 mg, 수율: 50%)을 얻었으며 이는 백색 고체이다.
m/z: [M+H]+256
실시예23: 화합물19.2의 합성
화합물19.2는 실시예22화합물19.1의 합성 방법에 따라, 화합물16.10을 화합물16.29로 대체하여 얻는다.
Figure pct00321
m/z: [M+H]+257
실시예24: 화합물20.2의 합성
Figure pct00322
단계1: 화합물20.1의 합성
화합물16.16(2.80 g, 7.62 mmol)을 디클로로메탄(30 mL)에용해시킨다. 다음 아이스 배스 하에서, 트리플루오로아세트산(15 mL)을 적가하고, 이어서 아이스 배스를 제거하여 실온 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 직접 감압하여 스핀 건조시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액을 넣어 pH를 7 내지 8로 조절하며, 에틸아세테이트(50 mL×2)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 감압 증류시켜 용매를 제거하여, 화합물20.1(2.00 g, 수율: 98%)을 얻었으며, 이는 황색 고체이다.
m/z: [M+H] +267
단계2: 화합물20.2의 합성
화합물20.1(150 mg, 0.56 mmol)과 트리에틸아민(284 mg, 2.81 mmol)을 디클로로메탄(3 mL)에 넣었다. 다음 아이스 배스 하에서, 아세틸클로라이드(Acetyl chloride)(66 mg, 0.84 mmol)를 적가하고, 이어서 아이스 배스를 제거하여 실온 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 체계에 물(5 mL)을 넣고, 디클로로메탄(10 mL×2)으로 추출하며, 유기층을 합병하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 감압 증류시켜 용매를 제거하여, 화합물20.2(90 mg, 수율: 52%)를 얻었으며, 이는 황색 고체이다.
m/z: [M+H] +309
실시예25: 화합물20.3 내지 20.6의 합성
화합물20.3 내지 20.6은 실시예24의 화합물20.2의 합성 방법에 따라, 화합물 단계2에서의 아세틸클로라이드를 메탄술포닐클로라이드(Methanesulfonyl chloride)와 16.16, 16.55, 16.56 또는 16.57로 대체하여 반응시켜 얻는다.
Figure pct00323
실시예26: 화합물21.5의 합성
Figure pct00324
단계1: 화합물21.2의 합성
화합물21.1(10.0 g, 66.2 mmol), 메타-클로로퍼옥시벤조산(Meta-Chloroperoxybenzoic acid)(16.3 g, 94.5 mmol)과 디클로로메탄(140 mL)을 하나의 250 mL의 1구 플라스크에 넣었다. 실온 하에서 하룻밤 교반하고, 탄산수소나트륨 포화 용액을 넣어 pH를 7 내지 8로 조절하며, 디클로로메탄(50 mL×2)으로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 감압 증류시켜 용매를 제거하고, 잔여물에 옥시염화인(phosphorus oxychloride)(60 mL)을 넣어, 4시간 동안 가열 환류시켰다. 감압 증류시켜 옥시염화인을 제거하고, 얻은 잔여물을 얼음물에 부으며, 탄산나트륨 고체로 약염기성까지 중화시키고, 에틸아세테이트(60 mL×3)로 추출하며, 유기층을 합병하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 감압 증류시켜 용매를 제거하고, 얻은 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유 에테르 = 0 내지 30%)로 정제시켜 화합물21.2(1.94 g, 수율: 16%)를 얻었으며, 이는 오렌지색 오일상 물질이다.
m/z: [M+H]+186
단계2: 화합물21.3의 합성
화합물21.3(1.94 g, 10.5 mmol), 메타-클로로퍼옥시벤조산(2.25 g, 13.1 mmol)과 디클로로메탄(25 mL)을 하나의 100 mL 의 1구 플라스크에 넣었다. 실온 하에서 하룻밤 교반하고, 탄산수소나트륨 포화 용액을 넣어 pH를 7 내지 8로 조절하며, 디클로로메탄(50 mL×2)으로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 감압 증류시켜 용매를 제거하여, 화합물21.3(1.90 g, 수율: 90%)을 얻었으며, 이는 백색 고체이다.
m/z: [M+H]+202
단계3: 화합물21.4의 합성
화합물21.3(1.90 g, 9.42 mmol)을 옥시염화인(20 mL)에 넣고, 4시간 동안 가열 환류시켰다. 감압 증류시켜 옥시염화인을 제거하고, 얻은 잔여물을 얼음물에 부으며 탄산나트륨 고체로 약염기성까지 중화시키고, 에틸아세테이트(50 mL×3)로 추출하며, 유기층을 합병하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 감압 증류시켜 용매를 제거하고, 얻은 잔여물을 플래시 컬럼(용리제: 에틸아세테이트/석유 에테르 = 0 내지 50%)으로 정제시켜 화합물21.4(1.40 g, 수율: 68%)를 얻었으며, 이는 황색 고체이다.
m/z: [M+H]+220
단계4: 화합물21.5의 합성
화합물21.4(0.40 g, 1.82 mmol), 에탄올아민(Ethanolamine)(1.8 mL)과 메탄올(40 mL)을 하나의 100 mL 의 1구 플라스크에 넣었다. 실온 하에서 하룻밤 교반하고, 감압 증류시켜 용매를 제거하며, 얻은 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0 내지 5%)로 정제시켜 화합물21.5(0.37 g, 수율은 95%임)를 얻고 이는 황색 오일상 물질이다.
m/z: [M+H]+213
실시예27: 화합물22.1의 합성
Figure pct00325
화합물16.17(500 mg, 1.67 mmol)을 빙초산(2.5 mL)에 용해시키고, 아이스 배스 하에서 과산화수소(2.5 mL)를 적가하며, 실온 하에서 하룻밤 교반하였다. 물 펌프로 진공으로 하여 부분 용매를 제거하고, 잔여물을 물(100 mL)에 부으며, 0℃까지 냉각시켜 15분 동안 교반한 후 부흐너 깔때기(buchner funnel)로 여과하고, 얻은 고체를 물(10 mL × 2)과 석유 에테르(10 mL × 2)로 세척하며 건조시켜 화합물22.1(460 mg, 수율: 83%)을 얻었으며, 이는 백색 고체이다.
m/z: [M+H]+331
실시예28: 화합물22.2 내지 22.6의 합성
화합물22.2 내지 22.6은 실시예27의 화합물22.1의 합성 방법에 따라, 화합물16.7을 16.23, 16.25, 16.28, 16.31 또는 16.58로 대체하여 얻었다.
Figure pct00326
실시예29: 화합물22.7 내지 22.8의 합성
화합물22.7 내지 22.8은 실시예14에서 단계2의 화합물15.2의 합성 방법에 따라, 화합물22.4 또는 16.64를 비스(피나콜라토)디보론과 반응시켜 얻었다.
Figure pct00327
m/z: [M+H]+379
Figure pct00328
m/z: [M+H]+365
실시예30: 화합물22.11의 합성
Figure pct00329
화합물16.31(1.22 g, 4.08 mmol)을 빙초산(10 mL)에 용해시키고, 아이스 배스 하에서 과산화수소(10 mL)를 적가하며, 실온 하에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(100 mL)에 붓고, 0℃까지 냉각시키며 포화 탄산수소나트륨 용액으로 약염기성까지 조절하고, 10%의 메탄올의 디클로로메탄 용액(30 mL × 3)으로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 감압 농축시켜 화합물22.11(1.15 g, 수율: 89%)을 얻었으며, 이는 담황색 고체이다.
m/z: [M+H]+315
실시예31: 화합물23.1의 합성
Figure pct00330
화합물6.2(150 mg, 0.59 mmol), 2-클로로-N-메틸아세트아미드(2-Chloro-N-methylacetamide)(70 mg, 0.65 mmol)와 탄산세슘(287 mg, 0.88 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(8 mL)에 넣고, 체계를 90℃에서 1시간 동안 가열하여 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물을 넣어 퀀칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합병하며, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 농축시키며, 얻은 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=1/1)로 정제시켜 화합물23.1(70 mg, 수율: 27%)을 얻었으며, 이는 백색 고체이다.
m/z: [M+H]+299
실시예32: 화합물24.1의 합성
Figure pct00331
화합물6.2(150 mg, 0.59 mmol), 2-클로로-N-메틸아세트아미드(70 mg, 0.65 mmol)와 탄산세슘(287 mg, 0.88 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 넣고, 체계를 75℃에서 가열하여 2시간 동안 교반하였다. 물을 넣어 퀀칭시켰으며, 고체가 석출되었다. 여과하고, 물로 세척하며, 필터 케이크를 건조시켜 화합물24.1(85 mg, 수율은 44%임)을 얻었으며, 이는 회색 고체이다.
m/z: [M+H]+326
실시예33: 화합물24.2의 합성
화합물24.2는 실시예32의 화합물24.1의 합성 방법에 따라, 2-클로로-N-메틸아세트아미드를 1-클로로-2-메틸-2-프로판올(1-chloro-2-methyl-2-propanol)로 대체하여 얻었다.
Figure pct00332
m/z: [M+H]+327
실시예34: 화합물25.1의 합성
Figure pct00333
화합물16.30(0.3 g, 0.8 mmol), 메틸아민의 테트라히드로푸란 용액(2.0 M, 10.0 mL)을 하나의 25 mL 의 실링 튜브에 넣었다. 실온 하에서 12시간 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 석유 에테르로 세척하고 건조시켜, 화합물25.1(180 mg, 수율: 66%)을 얻었으며, 이는 백색 고체이다.
m/z: [M+H]+312
실시예35: 화합물26.1의 합성
Figure pct00334
클로로술포닐이소시아네이트(Chlorosulfonyl isocyanate)(0.2 g, 1.41 mmol), tert-부탄올(Tert-butanol)(0.19 g, 2.54 mmol), 디클로로메탄(3.0 mL)을 하나의 25 mL 의 1구 플라스크에 넣었다. 상기 반응 체계를 0℃의 조건 하에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 0℃의 조건 하에서 화합물20.1(0.38 g, 1.41 mmol)과 트리에틸아민(0.71 g, 7.0 mmol)의 디클로로메탄 용액(2.0 mL)을 상기 반응 체계에 천천히 적가하였다. 실온 하에서 3시간 동안 교반한 후, 반응을 물(20 mL)로 퀀칭시키고, 에틸아세테이트(20 mL×2)로 추출하며, 유기층을 합병하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 감압 증류시켜 용매를 제거하고, 얻은 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=1/10)로 정제시켜 화합물26.1(0.26 g, 수율: 42%)을 얻으며 이는 백색 고체이다.
m/z: [M+H]+446
실시예36: 화합물27.1의 합성
Figure pct00335
아이스 배스 조건 하에서, 화합물16.1(100 mg, 0.373mmol)과 중간체 디메틸클로로포스페이트(Dimethyl chlorophosphate)(108 mg, 0.746 mmol)의 디클로로메탄(5 mL)에 피리딘(Pyridine)(148 mg, 1.86 mmol)을 적가하였다. 반응 체계를 실온 하에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 농축시키고, 얻은 잔여물을 prep-TLC(석유 에테르: 에틸아세테이트=1:1)로 정제시켜 화합물27.1(140 mg, 수율: 99%)을 얻었으며, 이는 무색 오일상 물질이다.
m/z: [M+H]+376
실시예37: 화합물28.3의 합성
Figure pct00336
단계1: 화합물28.1의 합성
화합물16.60(1.55 g, 3.99 mmol)과 요오드화나트륨(Sodium iodide)(1.79 g, 8.93 mmol)을 피리딘(15 mL)에 넣고, 체계를 115℃에서 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온까지 냉각된후 감압 농축시키고, 얻은 잔여물을 물에 용해시키며, 메틸tert-부틸에테르로 추출하여 잡질을 제거하였다. 수상을 2 N의 염산으로 pH=2로 조절한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 농축시켜 화합물28.1(1.15 g, 수율: 80%)을 얻었으며, 이는 백색 고체이다.
m/z: [M+H]+360
단계2: 화합물28.2의 합성
염화옥살릴(Oxalyl chloride)(0.81 g, 6.39 mmol)을 디클로로메탄(20 mL)에 넣은 후, 두 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 넣어 실온 하에서 15분 동안 교반하였다. 다음 디클로로메탄(20 mL)에 용해된 화합물28.1(1.15 g, 3.19 mmol)을 상기 체계에 적가하였다. 실온 하에서 40분 동안 교반한 후, 감압 농축시켜 화합물1.4(1.21 g, 수율은 100%임)를 얻었으며, 이는 황색 오일상 물질이다.
단계3: 화합물28.3의 합성
-30℃의 온도 하에서, 화합물28.2(1.21 g, 3.19 mmol)의 테트라히드로푸란(50 mL) 용액에 메틸마그네슘브로마이드의 에테르(Ether) 용액(2.1 mL, 6.30 mmol, 3 M)을 적가하였다. 반응 체계를 -30℃의 온도 하에서 1.5시간 동안 교반한 후 포화 암모늄 수용액으로 퀀칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 유기층을 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 농축시키며, 얻은 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제시켜 화합물28.3(1.0 g, 수율： 87%)을 얻었으며, 이는 황색 오일상 물질이다.
m/z: [M+H]+358
실시예38: 화합물28.4의 합성
화합물28.4는 실시예37의 화합물28.3의 합성 방법에 따라, 화합물16.60을 화합물16.61로 대체하여 얻었다.
Figure pct00337
m/z: [M+H]+359
실시예39: 화합물29.1의 합성
Figure pct00338
화합물16.45(100 mg, 0.314mmol)와 로슨 시약(Lawesson's reagent)(380 mg, 0.942 mmol)을 톨루엔(3 mL)에 용해시키고, 상기 체계를 110℃에서 7일 동안 교반 환류시켰다. 감압 농축하고, 얻은 잔여물을 prep-TLC(디클로로메탄/메탄올=20/1)로 정제시켜 화합물29.1(75 mg, 수율: 71%)을 얻으며 이는 담갈색 고체이다.
m/z: [M+H]+334
실시예40: 화합물29.2의 합성
화합물29.2는 실시예39의 화합물29.1의 합성 방법에 따라, 화합물16.45를 화합물16.64로 대체하여 얻었다.
Figure pct00339
m/z: [M+H]+335
실시예41: 화합물30.1의 합성
Figure pct00340
화합물22.4(500 mg, 1.51 mmol)와 인산펜타술파이드(phosphorus pentasulfide)(1.01 g, 4.53 mmol)의 혼합물에 피리딘(20 mL)을 넣고, 반응 혼합물을 110℃의 온도에서 2시간 동안 교반한 후 130℃까지 승온시켜 2시간 동안 계속하여 교반하였다. 감압 농축시키고, 얻은 잔여물을 암모니아수(10 mL)에 분산시켜 10분 동안 교반하였다. 여과하고, 필터 케이크를 수집하며, 다시 암모니아수(10 mL)에 분산시켜 계속하여 10분 동안 교반하였다. 여과하고, 필터 케이크를 수집하며, 진공 건조시켜 화합물30.1(410 mg, 수율: 78%)을 얻었으며, 이는 회색 고체이다.
m/z: [M+H]+347
실시예42: 화합물30.2 내지 30.6의 합성
화합물30.2 내지 30.6은 실시예41의 화합물30.1의 합성 방법에 따라, 화합물22.4를 화합물16.42, 16.62, 16.68, 16.74 또는 16.75로 대체하여 얻었다.
Figure pct00341
실시예43: 화합물1-1-1의 합성
Figure pct00342
단계1: 화합물1-1의 합성
질소 기체 보호 하에서, 화합물1.20(101 mg, 0.19 mmol)의 테트라히드로푸란(5 mL) 용액에 6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온(44 mg, 0.2 mmol), 탄산나트륨 수용액(2.5 mL, 2.0 M)과 Pd(dppf)2CL2(10 mg)를 순차적으로 전부 적가하고, 반응 체계를 질소 기체로 세번 치환하며, 70℃의 온도 하에서 TLC 검출 결과 반응이 완료될 때까지 20분 내지 2시간 동안 교반하였다. 반응 체계에 물(10 mL)을 넣어 반응을 퀀칭시키고, 혼합물을 에틸아세테이트(10 mL×2)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 유기상을 포화 식염수로 세척하며, 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축시키며, 얻은 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트=1/1)로 정제시켜 화합물1-1(44 mg, 수율: 43%)을 얻었으며, 이는 무색 오일상 물질이다.
단계2: 화합물1-1-1의 합성
아이스 배스 조건 하에서, 화합물1-1-1(20 mg, 0.04 mmol)의 디클로로메탄(2 mL) 용액에 트리플루오로아세트산(2 mL)을 전부 적가하고, 반응 체계를 0℃의 온도 하에서 20분 동안 교반하였다. 감압하여 용매를 제거하고, 얻은 잔여물을 50%의 에틸아세테이트 석유 에테르 용액으로 세척하며, 여과하여 화합물1-1-1(9.4 mg, 수율:44%)을 얻었으며, 이는 백색 고체이다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ8.37 (d, J = 8.0 Hz,1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.84 (d, J=8.0 Hz,1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.46 (s, 2 H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz,1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.77 (d, J =8.0 Hz, 1 H), 3.43 (t, J = 7.0 Hz, 4 H), 3.30 (s, 2 H), 1.76-1.61(m, 4 H), 1.08 - 0.79 (m, 6 H); m/z: [M+H]+429.
실시예44: 화합물1-1-2 내지 1-1-4의 합성
화합물1-1-2 내지 1-1-4는 실시예43의 화합물1-1-1의 합성 방법에 따라, 단계1에서의 화합물1.20을 화합물1.8로 대체하고, 대응되는 화합물15.1, 15.9 또는 15.10과 반응시켜 얻었다.
Figure pct00343
Figure pct00344
실시예45: 화합물1-2-1 내지 1-2-51의 합성화합물1-2-1 내지 1-2-51는 실시예43의 화합물1-1-1의 합성 방법에 따라, 단계1에서의 6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온을 대응되는 화합물15.1, 15.5, 15.6, 15.7, 15.8, 16.1, 16.2, 16.3, 16.9, 16.11, 16.12, 16.13, 16.16, 16.22, 16.25, 17.1, 17.2, 18.1, 18.2, 20.3, 22.3 26.1, 16.33, 16.34, 16.35, 16.37, 16.38, 16.40, 16.41, 16.42, 16.43, 16.45, 16.46, 16.47, 16.48, 16.49, 16.50, 16.51, 16.52, 16.53, 16.54, 16.59, 16.62, 16.68, 16.69, 16.70, 16.71, 16.72, 27.1, 28.3로 대체하여 화합물1.20과 반응시켜 얻었다.
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ8.68 (s, 1 H), 8.10 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1 H), 7.82 - 7.76 (m, 3 H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.78 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.22 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.93 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.50 (br. s, 4 H), 3.42 - 3.37 (m, 2 H), 1.73 - 1.65 (m, 4 H), 0.95 (br. s,6 H); m/z: [M+H] +473.
실시예46: 화합물1-2-52의 합성
Figure pct00354
화합물2-1는 실시예43의 화합물1-1의 합성 방법에 따라, 단계1에서의 6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온을 대응되는 화합물16.59로 대체하여 화합물1.20과 반응시켜 얻는다.
화합물2-1(100 mg, 0.15 mmol)의 디클로로메탄(3.0 mL) 용액에 트리플루오로아세트산(1.5 mL)을 적가하고, 반응 체계를 실온 하에서 1.5시간 동안 교반하였다. 감압 농축시키고, 잔여물을 에탄올로 재결정시켜 화합물1-2-52(50 mg, 수율: 53%)를 얻었으며, 이는 백색 고체이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ9.88 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 3 H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.57 (s, 2 H), 3.35 (s, 6 H), 1.61 - 1.54 (m, 4H), 0.91- 0.82 (m, 6H); m/z: [M+H]+523.
실시예47: 화합물1-3-1 내지 1-3-2의 합성
화합물1-3-1 내지 1-3-2는 실시예43의 화합물1-1-1의 합성 방법에 따라, 단계1에서의 6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온을 대응되는 화합물15.4 또는 19.1로 대체하여 화합물1.20과 반응시켜 얻었다.
Figure pct00355
Figure pct00356
실시예48: 화합물1-4-1 내지 1-4-2의 합성화합물1-4-1 내지 1-4-2를 실시예43의 화합물1-1-1의 합성 방법에 따라, 단계1에서의 6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온을 대응되는 화합물15.3 또는 17.3으로 대체하여 화합물1.20과 반응시켜 얻었다.
Figure pct00357
Figure pct00358
실시예49: 화합물1-5-1과 1-5-2의 합성화합물1-5-1과 1-5-2를 실시예43의 화합물1-1-1의 합성 방법에 따라, 단계1에서의 6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온을 대응되는 화합물15.9 또는 15.10으로 대체하여 화합물1.20과 반응시켜 얻었다.
Figure pct00359
실시예50: 화합물1-6-1 내지 1-6-2의 합성화합물1-6-1과 1-6-2를 실시예43의 화합물1-1-1의 합성 방법에 따라, 단계1에서의 6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온을 대응되는 화합물19.2 또는 21.5로 대체하여 화합물1.20과 반응시켜 얻었다.
Figure pct00360
실시예51: 화합물1-7-1 내지 1-7-6의 합성화합물1-7-1 내지 1-7-6을 실시예43의 화합물1-1-1의 합성 방법에 따라, 단계1에서의 6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온을 대응되는 화합물16.18, 16.20, 17.5, 18.3, 22.1 또는 20.5으로 대체하여 화합물1.20과 반응시켜 얻었다.
Figure pct00361
Figure pct00362
실시예52: 화합물1-8-1 내지 1-8-22의 합성화합물1-8-1 내지 1-8-22는 실시예43의 화합물1-1-1의 합성 방법에 따라, 단계1에서의 6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온을 대응되는 화합물18.4, 16.21, 16.24, 17.4, 22.4, 22.5, 16.32, 20.6, 16.36, 16.39, 22.11, 22.6, 16.44, 16.60, 16.63, 16.64, 28.4, 16.66, 16.67, 16.73 또는 16.75로 대체하여 화합물1.20과 반응시켜 얻었다.
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
Figure pct00367
실시예53: 화합물1-9-1 내지 1-9-6의 합성화합물1-9-1 내지 1-9-6은 실시예43의 화합물1-1-1의 합성 방법에 따라, 첫번째 단계에서의 6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온을 대응되는 화합물17.3, 23.1, 24.1, 24.2, 25.1 또는 20.4로 대체하여 화합물1.20과 반응시켜 얻었다.
Figure pct00368
Figure pct00369
실시예54: 화합물1-10-1 내지 1-10-11의 합성화합물1-10-1 내지 1-10-11은 실시예43의 화합물1-1-1의 합성 방법에 따라, 단계1에서의 6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온과 화합물1.20을 각대응되는 화합물18.1, 22.4, 16.22, 22.3, 24.1, 16.21, 16.34, 16.18, 16.33, 22.2 또는 22.1 및 1.22로 대체하여 반응시켜 얻었다.
Figure pct00370
Figure pct00371
Figure pct00372
실시예56: 화합물1-11-1의 합성화합물1-11-1은 실시예43의 화합물1-1-1의 합성 방법에 따라, 단계1에서의 6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온과 화합물1.20을 대응되는 화합물18.1과 1.21로 대체하여 반응시켜 얻었다.
Figure pct00373
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 3.55 - 3.41 (m, 4 H), 3.32 (overlapping with solvent, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 4 H), 1.05 - 0.85 (m, 6 H); m/z: [M+H] +504.
실시예57: 화합물1-12-1의 합성
화합물1-12-1은 실시예43의 화합물1-1-1의 합성 방법에 따라, 단계1에서의 6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온과 화합물1.20을 대응되는 화합물18.4와 1.19로 각각 대체하여 반응시켜 얻는다.
Figure pct00374
1H NMR (400MHz,CD3OD): δ8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.90 - 7.79 (m, 2 H), 7.78 - 7.65 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.79 (d, J =8.0 Hz, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 3.71 - 3.44 (m, 6 H), 3.25 - 3.23 (m, 2 H), 1.76 - 1.64 (m, 2 H), 1.03 - 0.80 (m,3 H); m/z: [M+H] +488.
실시예58: 화합물1-14-1 내지 1-14-8의 합성
화합물1-14-1 내지 1-14-8을 실시예43의 화합물1-1-1의 합성 방법에 따라, 단계1에서의 6-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온을 화합물29.1, 29.2, 30.1, 30.2, 30.3, 30.4, 30.5 또는 30.6으로 대체하여 화합물1.20과 반응시켜 얻었다.
Figure pct00375
Figure pct00376
Figure pct00377
실시예59: 화합물1-4-10의 합성
Figure pct00378
단계1: 화합물1-3의 합성
화합물1-2는 실시예43의 화합물1-1의 합성 방법에 따라, 시작 원료 1.20과 16.4로 합성하여 얻었다.
화합물1-2(15 mg, 0.022 mmol)를 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 불화테트라부틸암모늄(Tetrabutylammonium fluoride)(8.5 mg, 0.033 mmol)을 넣은 후, 실온 하에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)에 넣고, 에틸아세테이트(10 mL×2)로 추출하며, 유기층을 합병하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 감압 증류시켜 용매를 제거하며, 얻은 잔여물을 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트(에틸아세테이트)로 정제시켜 화합물1-3(12 mg, 수율: 96%)을 얻었으며, 이는 황색 고체이다.
m/z: [M+H] +575
단계2: 화합물1-4-10의 합성
화합물1-3(12 mg, 0.021 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해시킨 후, 아이스 배스 하에서, 트리플루오로아세트산(1 mL)을 적가하고, 이어서 아이스 배스를 제거하여 실온 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 직접 감압하여 스핀 건조시키고, prep-HPLC로 정제시켜 화합물1-4-10을 얻었으며, 이는 황색고체이다(1.55 mg, 수율은 16%임).
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ8.07 - 8.04 (m, 1 H), 7.78 - 7.74 (m, 1 H), 7.72 - 7.67 (m, 2 H), 7.67 - 7.62 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 3.84 - 3.69 (m, 6 H), 3.55 - 3.40 (m, 4 H), 3.38 - 3.33 (m, 2 H), 3.16 - 3.11 (m, 2 H), 1.76 - 1.65 (m, 4 H), 1.02 - 0.88 (m, 6 H); m/z: [M+H] +475.
실시예60: 화합물2-1-1의 합성
Figure pct00379
단계1: 화합물2-1의 합성
질소 기체 보호 하에서, 화합물1.12(30 mg, 0.07 mmol)의 테트라히드로푸란(1 mL) 용액에 탄산나트륨 수용액(2.0 M, 0.5 mL), Pd(dppf)CL2(10 mg, 0.01 mmol)와 화합물15.2(30 mg, 0.10 mmol)를 순차적으로 적가하였다. 적가 완료 후, 반응 체계를 질소 기체로 세번 치환하고, 80℃의 온도 하에서 30분 동안 교반하였다. 반응 체계에 물(10 mL)을 넣어 반응을 퀀칭시키고, 혼합물을 에틸아세테이트(10 mL×2)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 유기상을 포화 식염수로 세척하며, 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축시키고, 얻은 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트: 석유 에테르=1:1)로 정제시켜 화합물2-1(35 mg, 수율: 97%)을 얻었으며, 이는 백색 고체이다.
단계2: 화합물2-1-1의 합성
아이스 배스 조건 하에서, 화합물2-1(35 mg, 0.07 mmol)의 디클로로메탄(1 mL) 용액에 트리플루오로아세트산(1 mL)를 적가하고, 적가 완류 후, 반응 체계를 20℃의 온도 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 체계에 물(10 mL)을 넣어 반응을 퀀칭시키고, 에틸아세테이트(10 mL×2)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 유기상을 포화 식염수로 세척하며, 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축시키며, 얻은 잔여물을 prep-HPLC로 정제시켜 화합물2-1-1(15 mg, 수율: 55%)을 얻고 이는 백색 고체이다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ8.42 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.88 - 7.80 (m, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.80 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.73 (s, 8 H), 3.38 (s, 2 H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); m/z: [M+H]+443.
실시예61: 화합물2-1-2 내지 2-1-4의 합성
화합물2-1-2 내지 2-1-4는 실시예60화합물2-1-1의 합성 방법에 따라, 단계1에서의 화합물1.12를 대응되는 화합물1.9, 1.11 또는 1.13으로 대체하여 화합물15.2와 반응시켜 얻었다.
Figure pct00380
Figure pct00381
Figure pct00382
실시예62: 화합물2-2-1 내지 2-2-4의 합성화합물2-2-1 내지 2-2-4는 실시예60의 화합물2-1-1의 합성 방법에 따라, 단계1에서의 화합물1.12를 대응되는 화합물1.14, 1.15, 1.16 또는 1.17로 대체하여 화합물22.7과 반응시켜 얻었다.
Figure pct00383
Figure pct00384
실시예63: 화합물2-3-1 내지 2-3-3의 합성화합물2-3-1 내지 2-3-3은 실시예60의 화합물2-1-1의 합성 방법에 따라, 단계1에서의 화합물1.12를 대응되는 화합물1.15, 1.16 또는 1.17로 대체하여 화합물22.8과 반응시켜 얻었다.
Figure pct00385
Figure pct00386
생물 테스트 실시예1: TLR8의 세포 활성 테스트
이 실험에서, 식I로 표시되는 화합물의 TLR8 생물 활성 측정은 세포 테스트를 이용하여 검출하였다. 상기 방법은 TLR8 또는 다른 TLR4, TLR7 및 TLR9와 같은 TLR 패밀리 멤버가 발현되는 인간 배아 신장 세포(HEK293)에서 진행되고, TLR 작용제로 TLR을 활성시켜, 다운스트림 NF-kB 를 활성화시킴으로써, 분비형 배아 알칼라인 포스파타아제(secreted embryonic alkaline phosphatase, SEAP)리포터 유전자(reporter gene)를 활성화시키며, Quanti-Blue (InvivoGen) 시약을 사용하여 SEAP 활성을 검출함으로써, TLR8 작용제의 활성을 반영하였다.
상세한 실험 방법은 하기와 같다.
HEK-BLUE-hTLR8 세포주는 Invivogen 회사에서 구매하였고, 4.5 g/L의 글루코스(Sigma-Aldrich)와 10%의 태아 소 혈청을 함유한 DMEM 배지에서 온도는 37℃이고, 습도는 95%이며 5%의 CO2의 배양 조건에서 배양하였다.
화합물 시험 농도는 0.5 nM 내지 15 μM으로 총 10개 농도의 구배로 하였다. 이미 알고 있는 활성의 TLR8 작용제를 양성 대조로 하고, 1 μL의 DMSO를 음성 대조로 하였다.
세포 처리는 하기와 같다. 배양 접시에서 세포를 꺼내어 원심 분리시켜 배지를 제거하고, 10 mL의 예열된 PBS로 T-150 플라스크에 재부유시키며, 12 mL의 예열된 배지를 넣어, 아래 위로 천천히 흔들어 현미경 하에서 계수하였다. 즉시 배지로 200000개/mL의 단일 세포 현탁액을 배합하고, 200 μL/웰(40000개/웰)로 96웰 플레이트에 넣었다. DMSO 최종 농도는 0.5%이다.
화합물을 넣고, 37℃의 온도, 5%의 CO2 인큐베이터에서 24시간 동안 배양하였다.
20 μL/웰의 상청액을 취하여 180 μL의 37℃의 예열된 Quanti-Blue에 넣고, 37℃의 온도에서 1.5시간 동안 부화시키며, 분광 광도계로 650 nm 하에서 흡광도(OD값)를 검출하였다. 작용 효과 계산 공식은 하기와 같다.
효과% = (투여군 OD 평균치 - DMSO군 OD 평균치)/(양성 약물군 OD 평균치 - DMSO군 OD 평균치)×100
Graphpad 소프트웨어로 농도-효과 곡선을 피팅하고, EC50를 계산하였다.
실시예2: TLR7의 세포 활성 검출
이 실험에서, 식I로 표시되는 화합물의 TLR7 생물 활성 측정은 세포 테스트를 이용하여 검출하였다. 상기 방법은 TLR7 또는 TLR4 및 TLR9와 같은 다른 TLR 패밀리 멤버가 발형된 인간 배아 신장 세포(HEK293)에서 진행되고, TLR 작용제로 TLR을 활성시켜, 다운스트림 NF-kB 를 활성화시킴으로써, 분비형 배아 알칼라인 포스파타아제(secreted embryonic alkaline phosphatase, SEAP)리포터 유전자(reporter gene)를 활성화시키며, Quanti-Blue (InvivoGen) 시약을 사용하여 SEAP 활성을 검출함으로써, TLR7 작용제의 활성을 반응시켰다.
상세한 실험 방법은 하기와 같다.
HEK-BLUE-hTLR7 세포주는 Invivogen 회사에서 구매하였고, 4.5 g/L의 글루코스(Sigma-Aldrich)와 10%의 태아 소 혈청을 함유한 DMEM 배지에서 온도는 37℃이고, 습도는 95%이며 5%의 CO2의 배양 조건에서 배양하였다.
화합물 시험 농도는 1.5 nM내지 50　μM으로 총 10개 농도의 구배로 하였다. 이미 알고 있는 활성의 TLR7 작용제를 양성 대조로 하고, 1 μL의 DMSO를 음성 대조로 하였다.
세포 처리는 하기와 같다. 배양 접시에서 세포를 꺼내어 원심 분리시켜 배지를 제거하고, 10 mL의 예열된 PBS로 T-150 플라스크에 재부유시키며, 12 mL의 예열된 배지를 넣어, 아래 위로 천천히 흔들어 현미경 하에서 계수하였다. 즉시 배지로 200000개/mL의 단일 세포 현탁액을 배합하고, 200 μL/웰(40000개/웰)로 96웰 플레이트에 넣었다. DMSO 최종 농도는 0.5%이다.
화합물을 넣고, 37℃의 온도, 5%의 CO2 인큐베이터에서 24시간 동안 배양하였다.
20 μL/웰의 상청액을 취하여 180 μL의 37℃의 예열된 Quanti-Blue에 넣고, 37℃의 온도에서 1.5시간 동안 부화시키며, 분광 광도계로 650 nm 하에서 흡광도(OD값)를 검출하였다. 작용 효과 계산 공식은 하기와 같다.
효과% = (투여군 OD 평균치 - DMSO군 OD 평균치)/(양성 약물군 OD 평균치 - DMSO군 OD 평균치) × 100
Graphpad 소프트웨어로 농도-효과 곡선을 피팅하고, EC50를 계산하였다.
TLR7과 TLR8의 EC50값의 보고된 범위는 하기와 같다. -는＞50 μM을 나타내고, --는 10 내지 50 μM을 나타내며, +는 1 내지 10 μM을 나타내고, ++는 0.1 내지 1 μM을 나타내며, +++는 <0.1 μM을 나타내고, /는 측정하지 않았음을 나타낸다.
Figure pct00387
Figure pct00388
Figure pct00389
주의: 양성 대조는 VTX-2337(motolimod)이고, 화학 명칭은 2-아미노-N,N-디프로필-8-(4-((피롤리딘-1-카르보닐)페닐)-3H-벤조[b]아제핀-4-카르보아미드이다(2-amino-N,N-dipropyl-8-(4-(pyrrolidin-1-carbonyl)phenyl)-3H-benzo[b]azepine-4-formamide).여기서, 화합물1-2-21, 1-2-24, 1-2-25, 1-2-26, 1-2-30, 1-2-31, 1-2-33, 1-2-34, 1-2-35, 1-2-39, 1-2-40, 1-2-41, 1-2-44, 1-8-4, 1-8-5, 1-8-6, 1-8-8, 1-8-9, 1-8-12, 1-8-15, 1-8-17, 1- 1-8-20, 1-8-22, 1-10-3, 1-10-6, 1-10-7, 1-10-9, 1-14-1, 1-14-2, 1-14-3, 1-14-8, 2-2-4, 2-3-2 및 2-3-3의 TLR8 EC50값은 모두 0.01μM보다 작았다.
이상에서 본 발명의 구체적인 실시형태을 설명하였지만, 당업자는 이러한 예는 단지 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 원리 및 실질을 벗어나지 않는 전제 하에서, 이러한 실시형태에 대하여 다양한 수정 및 변형이 가능함을 이해할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명의 보호 범위는 첨부된 특허청구범위에 의해 한정된다.

Claims (17)

  1. 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그(Prodrug), 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
    Figure pct00390

    상기 식에서, L은 -C(O)-, -C(S)- 또는 -S(O)2-이고;
    L1은 연결결합, C2- 6알케닐렌기(Alkenylene group), C2- 6알키닐렌기(Alkynylene group), -(CRaRb)m-, -(CRaRb)uO(CRaRb)v-, -(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v-, -(CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v-, -(CRaRb)uOC(O)(CRaRb)v-, -(CRaRb)uN(Rc)C(O)(CRaRb)v-, -(CRaRb)uN(Rc)C(O)N(Rc)(CRaRb)v-, -(CRaRb)uC(O)N(Rc)(CRaRb)v-, -(CRaRb)uC(S)(CRaRb)v, -(CRaRb)uS(O)0 -2(CRaRb)v, -(CRaRb)uS(O)1-2N(Rc)(CRaRb)v, -(CRaRb)uN(Rc)S(O)2N(Rc)(CRaRb)v 또는 -(CRaRb)uN(Rc)S(O)1-2(CRaRb)v이며;
    R은 2중 고리, 3중 고리 또는 4중 고리 축합고리기로부터 선택되고, 상기 축합고리 기는 비치환되거나 또는 선택적으로 할로겐, 알킬기(Alkyl group), 할로알킬기(Haloalkyl group), 할로알콕시기(Haloalkoxy group), 알케닐기(Alkenyl group), 알키닐기(Alkynyl group), Cy1, -L2-Cy1, -CN, -NO2, -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(O)NRdS(O)2Re, -C(O)N(Rd)ORe, -C(=NH)Re, -C(=NH)NRdRe, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdS(O)2Re, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -S(O)1- 2Re, -S(O)2NRdRe 및 -NRdS(O)2NRdRe 중의 하나 또는 복수개의 기에 의해 임의의 위치에 치환되며; 상기 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기는 비치환되거나 또는 선택적으로 -CN, -NO2, -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(O)NRdS(O)2Re, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -NRdS(O)2Re, -NRdS(O)2NRdRe, -N(Rd)C(O)N(Rd)S(O)2Re, -S(O)1- 2Re, -S(O)2NRdRe, -S(O)(=NCN)Re, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)(=NSO2Rd)Re, -S(O)2N(Rd)C(O)Re, -S(O)2N(Rd)C(O)NRdRe, -P(O)(ORd)2, -OP(O)(ORd)2 또는 -B(ORd)2 중의 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 임의의 위치에 치환되고;
    L2는 연결결합, C2- 6알케닐렌기, C2- 6알키닐렌기, -(CRa1Rb1)m-, -(CRa1Rb1)uO(CRa1Rb1)v-, -(CRa1Rb1)uC(O)(CRa1Rb1)v-, -(CRa1Rb1)uC(O)O(CRa1Rb1)v-, -(CRa1Rb1)uOC(O)(CRa1Rb1)v-, -(CRa1Rb1)uN(Rc1)C(O)(CRa1Rb1)v-, -(CRaRb)uC(O)N(Rc1)(CRa1Rb1)v-, -(CRa1Rb1)uN(Rc)C(O)N(Rc1)(CRa1Rb1)v-, -(CRa1Rb1)uC(S)(CRa1Rb1)v , -(CRa1Rb1)uS(O)0 -2(CRa1Rb1)v, -(CRa1Rb1)uS(O)1-2N(Rc1)(CRa1Rb1)v, -(CRa1Rb1)uN(Rc1)S(O)2N(Rc1)(CRa1Rb1)v 또는 -(CRa1Rb1)uN(Rc1)S(O)1-2(CRa1Rb1)v이며;
    각각의 Cy1은 독립적으로 시클로알킬기(Cycloalkyl group), 헤테로시클로알킬기(Heterocycloalkyl group), 아릴기(Aryl group) 또는 헤테로아릴기(Heteroaryl group)이고; 상기 Cy1은 비치환되거나 또는 선택적으로 할로겐, 알킬기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 히드록시알킬기(Hydroxyalkyl group), 아미노알킬기(Aminoalkyl group), 알케닐기, 알키닐기, -CN, -NO2, -SRd2, -ORd2, -OC(O)Rd2, -OC(O)ORd2, -OC(O)NRd2Re2, -C(O)ORd2, -C(O)Rd2, -C(O)NRd2Re2, -NRd2Re2, -NRd2C(O)Re2, -N(Rd2)C(O)ORe2, -N(Rd2)C(O)NRd2Re2, -NRd2S(O)2Re2, -NRd2C(=NH)Re2, -NRd2C(=NH)NRd2Re2, -S(O)1- 2Re2, -S(O)2NRd2Re2 및 -NRd2S(O)2NRd2Re2 중의 하나 또는 복수개의 기에 의해 임의의 위치에 치환되며;
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기로부터 선택되고, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 선택적으로 할로겐, 알킬기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 히드록시알킬기, 아미노알킬기, 알케닐기, 알키닐기, -CN, -NO2, -SRd2, -ORd2, -OC(O)Rd2, -OC(O)ORd2, -OC(O)NRd2Re2, -C(O)ORd2, -C(O)Rd2, -C(O)NRd2Re2, -NRd2Re2, -NRd2C(O)Re2, -N(Rd2)C(O)ORe2, -N(Rd2)C(O)NRd2Re2, -NRd2S(O)2Re2, -NRd2C(=NH)Re2, -NRd2C(=NH)NRd2Re2, -S(O)1- 2Re2, -S(O)2NRd2Re2 및 -NRd2S(O)2NRd2Re2 중의 1 내지 3개의 기에 의해 임의의 위치에 치환되며;
    또는, R2 및 R3은 이들과 공동으로 연결된 C원자와 함께 C3- 8시클로알킬기 또는 3-8원의 헤테로시클로알킬기를 형성하고; 상기 C3- 8시클로알킬기 또는 3-8원 헤테로시클로알킬기는 비치환되거나 또는 선택적으로 할로겐, 알킬기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 히드록시알킬기, 아미노알킬기, 알케닐기, 알키닐기, -CN, -NO2, -SRd2, -ORd2, -OC(O)Rd2, -OC(O)ORd2, -OC(O)NRd2Re2, -C(O)ORd2, -C(O)Rd2, -C(O)NRd2Re2, -NRd2Re2, -NRd2C(O)Re2, -N(Rd2)C(O)ORe2, -N(Rd2)C(O)NRd2Re2, -NRd2S(O)2Re2, -NRd2C(=NH)Re2, -NRd2C(=NH)NRd2Re2, -S(O)1- 2Re2, -S(O)2NRd2Re2 및 -NRd2S(O)2NRd2Re2 중의 1 내지 3개의 기에 의해 임의의 위치에 치환되며;
    R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기(Amino group), 시아노기(Cyano group), 니트로기(Nitro group), C1- 6알킬기, 할로C1 - 6알킬기(Halo C1-6 alkyl group), 할로C1 - 6알콕시기(Halo C1-6 alkoxy group), C1- 6알콕시기, C2- 6알케닐기, C2- 6알키닐기, 히드록실C1 - 6알킬기(Hydroxyl C1-6 alkyl group), C3-8시클로알킬기, 3-8원 헤테로시클로알킬기, 페닐기(Phenyl group) 및 5-6원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    RA는 -ORd1 또는 -NRd1Re1로부터 선택되며;
    RB은 -NRd1Re1로부터 선택되고;
    각각의 Ra, 각각의 Rb, 각각의 Ra1 및 각각의 Rb1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1- 6알킬기, C1- 6알콕시기, C2- 6알케닐기, C2- 6알키닐기, C3- 8시클로알킬기, 3-8원 헤테로시클로알킬기, C6- 10아릴기, 5-6원 헤테로아릴기, C3- 8시클로알킬기C1 -6알킬기, 3-8원 헤테로시클로알킬기C1 - 6알킬기, 페닐기C1 - 6알킬기 또는 5-6원 헤테로아릴기C1 - 6알킬기로부터 선택되며; 상기 C1- 6알킬기, C1- 6알콕시기, C2- 6알케닐기, C2- 6알키닐기, C3- 8시클로알킬기, 3-8원 헤테로시클로알킬기, C6- 10아릴기 또는 5-6원 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실기(Hydroxyl group), 아미노기, 카르복실기(Carboxyl group), C2- 6알케닐기, C2- 6알키닐기, C1- 6알킬기, 할로C1 -6알킬기, C1- 6알콕시기 및 할로C1 - 6알콕시기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기 중의 1 내지 3개에 의해 임의의 위치에 선택적으로 치환되고;
    또는, Ra 및 Rb, 또는 Ra1 및 Rb1은 이들과 공동으로 연결된 C 원자와 함께 C3-8시클로알킬기 또는 3-8원 헤테로시클로알킬기를 형성하며;
    각각의 Rc 및 각각의 Rc1은 각각 독립적으로 수소, C1- 4알킬기, C3- 8시클로알킬기 또는 3-8원 헤테로시클로알킬기로부터 선택되고;
    각각의 Rd, 각각의 Re, 각각의 Rd1 및 각각의 Re1은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, C2- 6알케닐기, C2- 6알키닐기, C3- 8시클로알킬기, 3-8원 헤테로시클로알킬기, C6- 10아릴기, 5-6원 헤테로아릴기, C3- 8시클로알킬기C1 - 6알킬기, 3-8원 헤테로시클로알킬기C1 - 6알킬기, 페닐기C1 - 6알킬기 또는 5-6원 헤테로아릴기C1 - 6알킬기로부터 선택되며; 상기 Rd, Re, Rd1 또는 Re1은 비치환되거나 또는 선택적으로 할로겐, 히드록실기, 아미노기, 카르복실기, C1- 6알킬기, C1- 6알콕시기, C1- 6알킬아미노기(Alkylamino group), 할로C1 - 6알킬기, 할로C1 - 6알콕시기, C2- 6알케닐기 및 C2- 6알키닐기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기 중의 1 내지 3개에 의해 임의의 위치에 치환되고;
    또는, Rd 및 Re, 또는 Rd1 및 Re1은 이들과 공동으로 연결된 N원자와 함께 3-8원 헤테로시클로알킬기를 형성하며; 상기 헤테로시클로알킬기는 N, O, S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 더 함유할 수 있고; 상기 헤테로시클로알킬기는 비치환되거나 또는 진일보 할로겐, 아미노기, 히드록실기, 카르복실기, 시아노기, C1- 6알킬기, 할로C1 - 6알킬기, C2- 6알케닐기, C2- 6알키닐기, C1- 3알킬기, 아미노기C1 - 3알킬기, -ORd2, -OC(O)Rd2, -OC(O)ORd2, -OC(O)NRd2Re2, -C(O)ORd2, -C(O)Rd2, -C(O)NRd2Re2, -NRd2Re2, -NRd2C(O)Re2, -N(Rd2)C(O)ORe2, -N(Rd2)C(O)NRd2Re2, -NRd2S(O)2Re2, -NRd2C(=NH)Re2, -NRd2C(=NH)NRd2Re2, -NRd2S(O)2NRd2Re2, -S(O)1- 2Rd2 및 -S(O)2NRd2Re2로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기 중의 1 내지 3개에 의해 임의의 위치에 치환되며;
    각각의 Rd2 및 각각의 Re2는 각각 독립적으로 수소, C1- 6알킬기, C2- 6알케닐기, C2-6알키닐기, C3- 8시클로알킬기, 3-8원 헤테로시클로알킬기, C6- 10아릴기, 5-6원 헤테로아릴기, C3- 8시클로알킬기C1 - 6알킬기, 3-8원 헤테로시클로알킬기C1 - 6알킬기, 페닐기C1-6알킬기 또는 5-6원 헤테로아릴기C1 - 6알킬기로부터 선택되고; 상기 Rd2 또는 Re2는 비치환되거나 또는 선택적으로 할로겐, 히드록실기, 아미노기, 카르복실기, C1-6알킬기, C1- 6알콕시기, C1- 6알킬아미노기, 할로C1 - 6알킬기, 할로C1 - 6알콕시기, C2- 6알케닐기, C2- 6알키닐기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기 중의 1 내지 3개에 의해 임의의 위치에 치환되며; 또는, Rd2와 Re2는 이들과 공동으로 연결된 N원자와 함께 3-8원 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
    각각의 u는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며;
    각각의 v는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 m는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H로부터 선택되고; R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, D, F, Cl, Br, -CN, -NH2, -CH3, -OCH3, -OCF3, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3으로부터 선택되는, 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    L1은 연결결합, -CH2-, -NH-, -O-, -CH2O- 또는 -OCH2-인, 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    Rd1 및 Re1은 각각 독립적으로 수소, C1- 6알킬기, 할로C1 - 6알킬기, C3- 8시클로알킬기 또는 3-8원 헤테로시클로알킬기로부터 선택되고; 상기 Rd1 또는 Re1은 비치환되거나 또는 선택적으로 하나의 히드록실기에 의해 임의의 위치에 치환되며;
    또는 Rd1 및 Re1은 이들과 공동으로 연결된 N원자와 함께 C3- 8헤테로시클로알킬기를 형성하고; 상기 헤테로시클로알킬기는 N, O, S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 더 함유할 수 있으며; 상기 헤테로시클로알킬기는 비치환되거나 또는 진일보 C1- 4알킬기, 할로C1 - 3알킬기, 히드록실C1 - 3알킬기 또는 아미노기C1 - 3알킬기로부터 선택되는 하나에 의해 임의의 위치에 치환되는, 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    RB은 -NH2인, 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R은 8-20원 치환 또는 비치환된 2중 고리, 3중 고리 또는 4중 고리의 축합고리 기이고, 바람직하게는 하기 R-1 내지 R-19 중의 어느 하나의 구조이며,

    Figure pct00391

    Figure pct00392

    Figure pct00393

    Figure pct00394

    Figure pct00395
    ;
    각각의 R7 및 R7a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬기, 할로알킬기, 알케닐기, 알키닐기, Cy1, -L2-Cy1, -SRd, -ORd, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(O)NRdS(O)2Re, -C(=NH)Re, -C(=NH)NRdRe, -S(O)2Re 및 -S(O)2NRdRe로부터 선택되고; 상기 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기는 비치환되거나 또는 선택적으로 -CN, -NO2, -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(O)NRdS(O)2Re, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -NRdS(O)2Re, -NRdS(O)2NRdRe, -N(Rd)C(O)N(Rd)S(O)2Re, -S(O)1- 2Re, -S(O)2NRdRe, -S(O)(=NCN)Re, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)(=NSO2Rd)Re, -S(O)2N(Rd)C(O)Re, -S(O)2N(Rd)C(O)NRdRe, -P(O)(ORd)2, -OP(O)(ORd)2 또는 -B(ORd)2 중의 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 임의의 위치에 치환되며;
    각각의 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 알케닐기, 알키닐기, Cy1, -L2-Cy1, -CN, -NO2, -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(O)NRdS(O)2Re, -C(=NH)Re, -C(=NH)NRdRe, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdS(O)2Re, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -S(O)1- 2Re, -S(O)2NRdRe 및 -NRdS(O)2NRdRe이고; 상기 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기는 비치환되거나 또는 선택적으로 -CN, -NO2, -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(O)NRdS(O)2Re, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -NRdS(O)2Re, -NRdS(O)2NRdRe, -N(Rd)C(O)N(Rd)S(O)2Re, -S(O)1- 2Re, -S(O)2NRdRe, -S(O)2N(Rd)C(O)Re 또는 -S(O)2N(Rd)C(O)NRdRe 중의 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 임의의 위치에 치환되며;
    각각의 n은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
    L2, Cy1, Rd 및 Re의 정의는 제1항과 같은, 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제6항에 있어서,
    각각의 R7은 독립적으로 수소, C1- 6알킬기, 할로C1 - 6알킬기, C2- 6알케닐기, C2- 6알키닐기, Cy1, -L2-Cy1, -SRd, -ORd, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(=NH)Re, -C(=NH)NRdRe, -S(O)2Re 또는 -S(O)2NRdRe이고; 상기 C1- 6알킬기, C2- 6알케닐기 또는 C2-6알키닐기는 비치환되거나 또는 선택적으로 -CN, -NO2, -CN, -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdS(O)2Re, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -S(O)1- 2Re, -S(O)2NRdRe, -S(O)(=NCN)Re, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)(=NSO2Rd)Re, -NRdS(O)2NRdRe 또는 -P(O)(ORd)2, -OP(O)(ORd)2 또는 -B(ORd)2 중의 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의의 위치에 치환되며;
    및/또는, 각각의 R7a는 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬기이고;
    및/또는, 각각의 R8은 독립적으로 수소, 메틸기(Methyl group), 에틸기(Ethyl group), ｎ-프로필기(ｎ-propyl group), t-부틸기(t-butyl group), 이소프로필기(Isopropyl group), 이소부틸기(Isobutyl group), ｎ-부틸기(ｎ-butyl group), -CN, -NO2, -NH2, -CF3, -OCF3, -CH3, -OCH3, F, Cl 또는 Br이며;
    및/또는, L2는 연결결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)CH2-이고;
    및/또는, 각각의 Cy1은 독립적으로 C3- 10시클로알킬기, 3-10원 헤테로시클로알킬기, C6- 10아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기이며; 상기 Cy1은 비치환되거나 또는 선택적으로 F, Cl, Br, C1- 4알킬기, 할로C1 - 3알킬기, 할로C1 - 3알콕시기, 히드록실C1 - 3알킬기, 아미노기C1 - 3알킬기, C2- 6알케닐기, C2- 6알키닐기, -CN, -NO2, -SRd2, -ORd2, -OC(O)Rd2, -OC(O)ORd2, -OC(O)NRd2Re2, -C(O)ORd2, -C(O)Rd2, -C(O)NRd2Re2, -NRd2Re2, -NRd2C(O)Re2, -N(Rd2)C(O)ORe2, -N(Rd2)C(O)NRd2Re2, -NRd2S(O)2Re2, -NRd2C(=NH)Re2, -NRd2C(=NH)NRd2Re2, -S(O)1- 2Re2, -S(O)2NRd2Re2 및 -NRd2S(O)2NRd2Re2 중의 1 내지 3개의 기에 의해 임의의 위치에 치환되고;
    및/또는, 각각의 Rd, 각각의 Re, 각각의 Rd2 및 각각의 Re2은 각각 독립적으로 수소, C1- 6알킬기, C1- 6할로알킬기, C2- 6알케닐기, C2- 6알키닐기, C3- 8시클로알킬기, 3-8원 헤테로시클로알킬기, C6- 10아릴기, 5-6원 헤테로아릴기, C3- 8시클로알킬기C1 - 6알킬기, 3-8원 헤테로시클로알킬기C1 - 6알킬기, 페닐기C1 - 6알킬기 또는 5-6원 헤테로아릴기C1-6알킬기로부터 선택되며; 상기 Rd, Re, Rd2 및 Re2는 비치환되거나 또는 선택적으로 할로겐, 히드록실기, 아미노기, 카르복실기, C1- 4알킬기, C1- 3할로알킬기, C1- 3할로알콕시기, C1- 3알콕시기, C1- 3알킬아미노기, C2- 6알케닐기 및 C2- 6알키닐기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기 중의 1 내지 3개에 의해 임의의 위치에 치환되고;
    또는, Rd 및 Re은 이들과 공동으로 연결된 N원자와 함께 3-8원의 헤테로시클로알킬기를 형성하며; 상기 헤테로시클로알킬기는 진일보 N, O, S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고;
    또는, Rd2 및 Re2은 이들과 공동으로 연결된 N원자와 함께 3-8원 헤테로시클로알킬기를 형성하는, 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    각각의 R7은 독립적으로 수소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, t-부틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, n-부틸기, 네오펜틸기(Neopentyl group), t-아밀기(tert-amyl group), 시클로프로필기(Cyclopropyl group), 시클로부틸기(Cyclobutyl group), 시클로펜틸기(Cyclopentyl group), 시클로헥실기(Cyclohexyl group), 페닐기, 피리딜기(Pyridyl group), 피리미디닐기(Pyrimidinyl group), 벤질기(Benzyl group),
    Figure pct00396
    ,
    Figure pct00397
    ,
    Figure pct00398
    ,
    Figure pct00399
    ,
    Figure pct00400
    ,
    Figure pct00401
    ,
    Figure pct00402
    ,
    Figure pct00403
    ,
    Figure pct00404
    ,
    Figure pct00405
    ,
    Figure pct00406
    ,
    Figure pct00407
    ,
    Figure pct00408
    ,
    Figure pct00409
    ,
    Figure pct00410
    ,
    Figure pct00411
    ,
    Figure pct00412
    ,
    Figure pct00413
    ,
    Figure pct00414
    ,
    Figure pct00415
    ,
    Figure pct00416
    ,
    Figure pct00417
    ,
    Figure pct00418
    ,
    Figure pct00419
    ,
    Figure pct00420
    ,
    Figure pct00421
    ,
    Figure pct00422
    ,
    Figure pct00423
    ,
    Figure pct00424
    ,
    Figure pct00425
    ,
    Figure pct00426
    ,
    Figure pct00427
    ,
    Figure pct00428
    ,
    Figure pct00429
    ,
    Figure pct00430
    ,
    Figure pct00431
    ,
    Figure pct00432
    ,
    Figure pct00433
    ,
    Figure pct00434
    ,
    Figure pct00435
    ,
    Figure pct00436
    ,
    Figure pct00437
    ,
    Figure pct00438
    ,
    Figure pct00439
    ,
    Figure pct00440
    ,
    Figure pct00441
    ,
    Figure pct00442
    ,
    Figure pct00443
    ,
    Figure pct00444
    ,
    Figure pct00445
    ,
    Figure pct00446
    ,
    Figure pct00447
    ,
    Figure pct00448
    ,
    Figure pct00449
    ,
    Figure pct00450
    ,
    Figure pct00451
    ,
    Figure pct00452
    ,
    Figure pct00453
    ,
    Figure pct00454
    ,
    Figure pct00455
    ,
    Figure pct00456
    ,
    Figure pct00457
    ,
    Figure pct00458
    ,
    Figure pct00459
    ,
    Figure pct00460
    ,
    Figure pct00461
    ,
    Figure pct00462
    ,
    Figure pct00463
    ,
    Figure pct00464
    ,
    Figure pct00465
    ,
    Figure pct00466
    ,
    Figure pct00467
    ,
    Figure pct00468
    ,
    Figure pct00469
    ,
    Figure pct00470
    ,
    Figure pct00471
    ,
    Figure pct00472
    ,
    Figure pct00473
    ,
    Figure pct00474
    ,
    Figure pct00475
    ,
    Figure pct00476
    ,
    Figure pct00477
    ,
    Figure pct00478
    ,
    Figure pct00479
    ,
    Figure pct00480
    ,
    Figure pct00481
    ,
    Figure pct00482
    ,
    Figure pct00483
    ,
    Figure pct00484
    ,
    Figure pct00485
    ,
    Figure pct00486
    ,
    Figure pct00487
    ,
    Figure pct00488
    ,
    Figure pct00489
    ,
    Figure pct00490
    ,
    Figure pct00491
    ,
    Figure pct00492
    ,
    Figure pct00493
    ,
    Figure pct00494
    ,
    Figure pct00495
    ,
    Figure pct00496
    ,
    Figure pct00497
    ,
    Figure pct00498
    ,
    Figure pct00499
    ,
    Figure pct00500
    ,
    Figure pct00501
    ,
    Figure pct00502
    ,
    Figure pct00503
    ,
    Figure pct00504
    ,
    Figure pct00505
    ,
    Figure pct00506
    ,
    Figure pct00507
    ,
    Figure pct00508
    ,
    Figure pct00509
    ,
    Figure pct00510
    ,
    Figure pct00511
    ,
    Figure pct00512
    ,
    Figure pct00513
    ,
    Figure pct00514
    ,
    Figure pct00515
    ,
    Figure pct00516
    ,
    Figure pct00517
    ,
    Figure pct00518
    ,
    Figure pct00519
    ,
    Figure pct00520
    ,
    Figure pct00521
    ,
    Figure pct00522
    ,
    Figure pct00523
    ,
    Figure pct00524
    ,
    Figure pct00525
    ,
    Figure pct00526
    ,
    Figure pct00527
    ,
    Figure pct00528
    ,
    Figure pct00529
    ,
    Figure pct00530
    ,
    Figure pct00531
    ,
    Figure pct00532
    ,
    Figure pct00533
    ,
    Figure pct00534
    ,
    Figure pct00535
    ,
    Figure pct00536
    ,
    Figure pct00537
    ,
    Figure pct00538
    ,
    Figure pct00539
    ,
    Figure pct00540
    ,
    Figure pct00541
    ,
    Figure pct00542
    ,
    Figure pct00543
    ,
    Figure pct00544
    ,
    Figure pct00545
    ,
    Figure pct00546
    ,
    Figure pct00547
    또는
    Figure pct00548
    인, 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식(IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (II), (IJ), (IK) 또는 (IL)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염인 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
    일반식(IA)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에서,
    Figure pct00549

    상기 식에서,
    Figure pct00550
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    Y는 O 또는 S이며;
    U는 N, C(R8) 또는 C(O)이며, V는 N, C(R8) 또는 N(R7a)이고; 또한,
    Figure pct00551
    , U 및 V는,
    1)
    Figure pct00552
    는 이중 결합이고, U는 N이며, V는 C(R8)이고;
    2)
    Figure pct00553
    는 이중 결합이며, U는 C(R8)이고, V는 N이며;
    3)
    Figure pct00554
    는 이중 결합이고, U는 C(R8)이며, V는 C(R8)이고;
    4)
    Figure pct00555
    는 단일 결합이며, U는 C(R8)이고, V는 C(R8)이며;
    5)
    Figure pct00556
    는 단일 결합이고, U는 C(O)이며, V는 N(R7a)인 조합 중의 어느 하나이고,
    n은 1이며;
    L1, Rd1, Re1, R4, R5, R6, R7 및 R8의 정의는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항과 동일하며;
    일반식(IB) 또는 (IC)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에서,
    Figure pct00557

    상기 식에서,
    Figure pct00558
    는 단일 결합 또는 이중 결합이며;
    Rd1, Re1, R4, R5, R6, R7, R8 및 Y의 정의는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항과 동일하며;
    일반식(ID) 또는 (IE)로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에서,
    Figure pct00559

    상기 식에서, Rd1, Re1, R4, R5, R6, R7, R8 및 Y의 정의는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항과 동일하며;
    일반식(IF) 또는 (IG)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에서,
    Figure pct00560

    상기 식에서, Rd1, Re1, R4, R5, R6, R7, R8 및 Y의 정의는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항과 동일하며;
    일반식(IH) 또는 (II)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에서,
    Figure pct00561

    상기 식에서, Rd1, Re1, R4, R5, R6, R7 및 R7a의 정의는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항과 동일하며;
    일반식(IJ)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에서,
    Figure pct00562

    상기 식에서,
    Figure pct00563
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고; Z는 N(R7a) 또는 S이며;
    n은 1 또는 2이고;
    L1, Rd1, Re1, R4, R5, R6, R7 및R8의 정의는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항과 같으며;
    일반식(IK) 또는 (IL)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에서,
    Figure pct00564

    상기 식에서, Z는 NH, N(CH3) 또는 S이고;
    Rd1, Re1, R4, R5, R6, R7 및 R8의 정의는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항과 동일한, 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 어느 하나의 화합물인 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure pct00565

    Figure pct00566

    Figure pct00567

    Figure pct00568

    Figure pct00569

    Figure pct00570

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    Figure pct00600

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    Figure pct00618

    Figure pct00619

    Figure pct00620

    Figure pct00621
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 있어서,
    상기 식(I)으로 표시되는 화합물의 제조 방법은 방법1 및 방법2 중의 어느 하나의 제조 방법이고,
    상기 방법1은 식I-a로 표시되는 화합물과
    Figure pct00622
    을 하기와 같이 suzuki커플링 반응시켜, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하며;
    Figure pct00623

    상기 방법2는 식I-b로 표시되는 화합물과 R-M을 하기와 같이 suzuki커플링 반응시켜, 상기 식(I)으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하고;
    Figure pct00624

    상기 식에서, M은 브롬, 염소, 요오드 또는 -OS(O)2CF3이고; 상기 R1, R3, R4, R5, R6, RA, RB, R 및 L의 정의는 모두 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항과 동일한, (I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  12. 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 보조재료를 포함하는 약물 조성물.
  13. TLRs조절제 제조에서의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 응용.
  14. TLRs에 의해 매개된 관련 질환을 치료, 완화 및/또는 예방하는 약물에서의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 프로드러그, 안정적인 동위 원소 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 응용.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 약물은 한가지 또는 여러가지 다른 종류의 치료제 및/또는 치료 방법과 더 병용하여 사용하여, TLRs에 의해 매개된 관련 질환을 치료, 완화 및/또는 예방하는, 응용.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    상기 질환은 암, 바이러스 감염, 염증, 자가 면역 질환, 이식거부 및 이식편대숙주병 중의 한가지 또는 여러가지인, 응용.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TLRs는 TLR7 및/또는 TLR8인 응용.
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