CN107344931A - 苯并氮杂卓衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 - Google Patents

苯并氮杂卓衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苯并氮杂卓衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明所述的如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐具有如下结构。本发明的苯并氮杂卓衍生物对TLR家族以及相关的信号通路具有良好的调节作用，尤其对TLR8有很好的调节作用，可以有效治疗、缓解和/或预防与TLR家族以及TLR相关的信号通路介导的各种疾病，特别是可以有效治疗、缓解和/或预防TLR8介导的各种疾病，例如癌症、自身免疫类疾病、感染、炎症、移植排斥、移植物抗宿主病等。

Description

苯并氮杂卓衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
技术领域
本发明涉及一种苯并氮杂卓衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。
背景技术
Toll样受体家族(TLRs)是识别病原相关分子模式重要蛋白家族，可以感应并启动固有免疫应答并促进适应性免疫应答的发展。TLRs主要表达于免疫细胞，如髓样树突状细胞(mDC)、浆样树突状细胞(pDC)、单核细胞及B细胞(Kawai and Akira,2010)及肺。在人体中，超过10个TLRs被认为具有显著的功能。TLR1/2/4/5及6位于细胞膜中，主要功能是识别来自于细菌及真菌的细胞外大分子配体。相反，TLR3/7/8/9位于细胞内的内涵体膜中，主要功能是识别来自病原体细胞内的外源性核酸类。尽管多数TLRs通过特定的信号通路(主要是通过MyD88依赖型通路)来发挥作用，不同的TLRs可以协调不同的下游分子。特定TLRs的加入导致不同细胞群体的激活(Schreibelt,et al,2010)及不同模式细胞因子与其它炎性介质的产生(Ghosh,et al,2006)，从而引起不同的免疫应答。例如，与配体结合后，TLR8形成二聚体并发生构象变化导致衔接蛋白MyD88的参与，MyD88招募白介素1受体相关激酶，导致下游信号通路的激活，包括分裂素相关蛋白激酶及转录因子NF-κB。
位于内涵体的TLRs，主要是TLR7/8/9已被认为是抗癌免疫疗法极具吸引力的新靶点(Kanzler,et al,2007；Kreig 2008；Smits,et al,2008；Hennessy,et al,2010；Kaczanowska,et al,2013；Beesu,et al,2016)。如TLR7活化pDCs对病毒性感染产生应答，诱导高水平的干扰素α，并诱导主要细胞对内源性病毒抗原的适应性T细胞应答(Liu,etal,2009)。与TLR7/9相比，TLR8在不同亚型的免疫细胞中的表达更广泛。调节性T细胞(Treg)具有强有力的免疫应答抑制能力，是有效的癌症免疫治疗的主要障碍。TLR8信号通路被证明是逆转Treg细胞抑制功能导致强烈肿瘤抑制所必要且充分的条件。TLR8选择性激动剂有效的激活多种免疫细胞，包括mDCs及单核细胞(Gorden,et al,2005)，可促进针对癌症细胞的适应性免疫应答的产生(Krug,et al,2003；Schnurr,et al,2005)。激活的mDCs吞噬凋亡及死亡的肿瘤细胞，接着，与pDCs相比，更有效的向CD8+CTLs交叉呈递肿瘤相关抗原(Berard,et al,2000；Dalgaard,et al,2005)。此外，mDCs激活，导致TNFα及白介素12(IL-12)的释放可刺激T细胞及NK细胞的活化。NK细胞的激活是抗体介导的细胞毒性(ADCC)的主要机制。因而，通过ADCC加强对肿瘤细胞的杀伤可能为TLR8选择性抑制剂呈现出重要的治疗机遇(Lu,et al,2011)。一些单克隆抗体疗法被广泛用于癌症患者的治疗，如利妥昔单抗及曲妥单抗，它们可通过ADCC起到治疗作用(Ferris,et al,2010)。事实上，在mAb治疗方法中加入TLR8激动剂可增强ADCC从而增加mAb治疗的疗效(Ferris,et al,2015)。此外，最近的研究还表明TLR8激动剂可直接起到抗肿瘤的作用，而不依赖于它的免疫调节功能(Ignatz-Hoover,et al,2015)。因此，TLR8激动剂不仅可作为单药治疗而起作用，还可通过增强宿主免疫应答提高多种化疗及靶向抗癌药物的疗效。
在识别病原微生物核酸的TLRs家族成员中，TLR7和TLR8具有很高同源性，可以识别一些人工合成的具有抗病毒作用的小分子，例如Imidazoquinolines咪唑喹啉类小分子化合物(TLR7和TLR8的配体)。在由HSV感染的天竺鼠生殖器疱疹模型中对Imidazoquinolines进行研究，发现该化合物对体外病毒复制效果较小，但在体内有较强的效果，表明该类化合物促进免疫细胞生成前炎因子及调节细胞因子，导致抗病毒反应(IntImmunopharmacol2002；2:443-451)。更重要的是TLR7和TLR8可以识别病毒ssRNA。研究证明，ssRNA病毒是TLR7和TLR8的天然配体，例如I型人类免疫缺陷病毒(HIV)、流感病毒、仙台病毒、登革热病毒、新城疫病毒(NDV)、水泡性口炎病毒(VSV)及丙型肝炎病毒(HCV)等。TLR8能识别抗病毒化合物、ssRNA病毒、人工合成的寡核苷酸等，通过MyD88依赖信号通路诱导Th1、抑制Th2细胞因子分泌和Tregs增殖，介导抗病毒免疫，发挥抗感染、抗过敏效应。
TLR8蛋白的X-射线晶型结构及与其相关的TLR家族成员已被深入研究，这将进一步促进基于结构的药物设计及优化。
因此，目前TLR8是一个极具吸引力的治疗靶点。尽管已经有了较多关于TLRs的研究，但对于进一步扩展其运用及优势仍具有巨大的机遇。本发明所描述的化合物及应用将有助于TLR8激动剂的发展，满足临床上未满足的需求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供了一种新型苯并氮杂卓衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的苯并氮杂卓衍生物对TLRs具有良好调节作用，可以有效治疗、缓解和/或预防由于免疫抑制所引起的各种相关疾病，例如癌症、自身免疫类疾病、感染、炎症、移植排斥、移植物抗宿主病等。
本发明提供了一种如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；
其中，
L为-C(O)-、-C(S)-或-S(O)2-；
L1为连接键、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、-(CRaRb)m-、-(CRaRb)uO(CRaRb)v-、-(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v-、-(CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v-、-(CRaRb)uOC(O)(CRaRb)v-、-(CRaRb)uN(Rc)C(O)(CRaRb)v-、-(CRaRb)uC(O)N(Rc)(CRaRb)v-、-(CRaRb)uN(Rc)C(O)N(Rc)(CRaRb)v-、-(CRaRb)uC(S)(CRaRb)v、-(CRaRb)uS(O)0-2(CRaRb)v、-(CRaRb)uS(O)1-2N(Rc)(CRaRb)v、-(CRaRb)uN(Rc)S(O)2N(Rc)(CRaRb)v或-(CRaRb)uN(Rc)S(O)1-2(CRaRb)v；每个u独立地为0、1、2或3；每个v独立地为0、1、2或3；m为1、2、3、4、5或6；
R选自二环、三环或四环并环基团，所述并环基团为未取代或者选择性地被如下一个或多个基团取代在任意位置：卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、Cy1、-L2-Cy1、-CN、-NO2、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-C(O)N(Rd)ORe、-C(O)NRdS(O)2Re、-C(＝NH)Re、-C(＝NH)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(＝NH)Re、-NRdC(＝NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe和-NRdS(O)2NRdRe；其中所述烷基、烯基或炔基为未取代或者选择性地被如下一个或多个取代基取代在任意位置：-CN、-NO2、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-C(O)NRdS(O)2Re、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdC(＝NH)Re、-NRdC(＝NH)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdS(O)2NRdRe、-N(Rd)C(O)N(Rd)S(O)2Re、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-S(O)(＝NCN)Re、-S(O)(＝NRd)Re、-S(O)(＝NSO2Rd)Re、-S(O)2N(Rd)C(O)Re、-S(O)2N(Rd)C(O)NRdRe、-P(O)(ORd)2、-OP(O)(ORd)2或-B(ORd)2；
L2为连接键、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、-(CRa1Rb1)m-、-(CRa1Rb1)uO(CRa1Rb1)v-、-(CRa1Rb1)uC(O)(CRa1Rb1)v-、-(CRa1Rb1)uC(O)O(CRa1Rb1)v-、-(CRa1Rb1)uOC(O)(CRa1Rb1)v-、-(CRa1Rb1)uN(Rc1)C(O)(CRa1Rb1)v-、-(CRaRb)uC(O)N(Rc1)(CRa1Rb1)v-、-(CRa1Rb1)uN(Rc)C(O)N(Rc1)(CRa1Rb1)v-、-(CRa1Rb1)uC(S)(CRa1Rb1)v、-(CRa1Rb1)uS(O)0-2(CRa1Rb1)v、-(CRa1Rb1)uS(O)1- 2N(Rc1)(CRa1Rb1)v、-(CRa1Rb1)uN(Rc1)S(O)2N(Rc1)(CRa1Rb1)v或-(CRa1Rb1)uN(Rc1)S(O)1-2(CRa1Rb1)v；每个u独立地为0、1、2或3；每个v独立地为0、1、2或3；m为1、2、3、4、5或6；
每个Cy1独立地为环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基；所述Cy1为未取代或者选择性地被如下一个或多个基团取代在任意位置：卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、-CN、-NO2、-SRd2、-ORd2、-OC(O)Rd2、-OC(O)ORd2、-OC(O)NRd2Re2、-C(O)ORd2、-C(O)Rd2、-C(O)NRd2Re2、-NRd2Re2、-NRd2C(O)Re2、-N(Rd2)C(O)ORe2、-N(Rd2)C(O)NRd2Re2、-NRd2S(O)2Re2、-NRd2C(＝NH)Re2、-NRd2C(＝NH)NRd2Re2、-S(O)1-2Re2、-S(O)2NRd2Re2和-NRd2S(O)2NRd2Re2；
R1、R2和R3分别独立地选自氢、氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基为未取代或者选择性地被如下1～3个基团取代在任意位置：卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、-CN、-NO2、-SRd2、-ORd2、-OC(O)Rd2、-OC(O)ORd2、-OC(O)NRd2Re2、-C(O)ORd2、-C(O)Rd2、-C(O)NRd2Re2、-NRd2Re2、-NRd2C(O)Re2、-N(Rd2)C(O)ORe2、-N(Rd2)C(O)NRd2Re2、-NRd2S(O)2Re2、-NRd2C(＝NH)Re2、-NRd2C(＝NH)NRd2Re2、-S(O)1-2Re2、-S(O)2NRd2Re2和-NRd2S(O)2NRd2Re2；
或者，R2和R3与它们共同连接的C原子一起形成C3-8环烷基或3-8元的杂环烷基；所述C3-8环烷基或3-8元的杂环烷基为未取代或者选择性地被如下1～3个基团取代在任意位置：卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、-CN、-NO2、-SRd2、-ORd2、-OC(O)Rd2、-OC(O)ORd2、-OC(O)NRd2Re2、-C(O)ORd2、-C(O)Rd2、-C(O)NRd2Re2、-NRd2Re2、-NRd2C(O)Re2、-N(Rd2)C(O)ORe2、-N(Rd2)C(O)NRd2Re2、-NRd2S(O)2Re2、-NRd2C(＝NH)Re2、-NRd2C(＝NH)NRd2Re2、-S(O)1-2Re2、-S(O)2NRd2Re2和-NRd2S(O)2NRd2Re2；
R4、R5和R6分别独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基；
RA选自-ORd1或-NRd1Re1；
RB选自-NRd1Re1；
每个Ra、每个Rb、每个Ra1和每个Rb1分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-6烷基、3-8元杂环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基或5-6元杂芳基C1-6烷基；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基或5-6元杂芳基为未取代或者选择性地被1～3个选自卤素、羟基、氨基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基中的一种或多种取代基取代在任意位置；
或者，Ra和Rb、或Ra1和Rb1与它们共同连接的C原子一起形成C3-8环烷基或3-8元杂环烷基；
每个Rc和每个Rc1分别独立地选自氢、C1-4烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基；
每个Rd、每个Re、每个Rd1和每个Re1分别独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-6烷基、3-8元杂环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基或5-6元杂芳基C1-6烷基；所述Rd、Re、Rd1或Re1为未取代或者选择性地被1～3个选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基中的一种或多种取代基取代在任意位置；
或者，Rd和Re、或Rd1和Re1与它们共同连接的N原子一起形成3-8元的杂环烷基；所述杂环烷基还可以进一步含有1～3个选自N、O、S的杂原子；所述杂环烷基为未取代或者进一步被1～3个选自卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3烷基、氨基C1-3烷基、-ORd2、-OC(O)Rd2、-OC(O)ORd2、-OC(O)NRd2Re2、-C(O)ORd2、-C(O)Rd2、-C(O)NRd2Re2、-NRd2Re2、-NRd2C(O)Re2、-N(Rd2)C(O)ORe2、-N(Rd2)C(O)NRd2Re2、-NRd2S(O)2Re2、-NRd2C(＝NH)Re2、-NRd2C(＝NH)NRd2Re2、-NRd2S(O)2NRd2Re2、-S(O)1-2Rd2和-S(O)2NRd2Re2中的一种或多种取代基取代在任意位置；
每个Rd2和每个Re2分别独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-6烷基、3-8元杂环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基或5-6元杂芳基C1-6烷基；所述Rd2或Re2为未取代或者选择性地被1～3个选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基中的一种或多种取代基取代在任意位置；或者，Rd2和Re2与它们共同连接的N原子一起形成3-8元杂环烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述L优选为-C(O)-或-S(O)2-；所述R优选为前述R定义中除-C(O)N(Rd)ORe以外的基团，其中R中所述烷基、烯基或炔基为未取代或者选择性地被前述取代基定义中的除-P(O)(ORd)2、-OP(O)(ORd)2和-B(ORd)2以外的一个或多个取代基取代在任意位置。
在本发明一优选实施方案中，所述L优选为-C(O)-；所述R优选为前述R定义中除-C(O)N(Rd)ORe以外的基团，其中R中所述烷基、烯基或炔基为未取代或者选择性地被前述取代基定义中的除-S(O)(＝NCN)Re、-S(O)(＝NRd)Re、-S(O)(＝NSO2Rd)Re、-P(O)(ORd)2、-OP(O)(ORd)2和-B(ORd)2以外的一个或多个取代基取代在任意位置。
在本发明一优选实施方案中，所述L1优选为连接键、-CH2、-O-、-NH-、-OCH2-或-CH2O-。
在本发明一优选实施方案中，所述R1优选为H。
在本发明一优选实施方案中，所述R2优选为H。
在本发明一优选实施方案中，所述R3优选为H。
在本发明一优选实施方案中，所述R4、R5和R6分别独立地优选为H、D、F、Cl、Br、-CH3、-OCH3、-CF3、-CH2F、-CHF2、-OCF3、-CN或-NH2；
在本发明另一优选实施方案中，所述R4、R5和R6分别独立地优选为H、I、F、Cl、Br、-CH3、-OCH3、-CF3、-CH2F、-CHF2、-OCF3、-CN或-NH2；
在本发明再一优选实施方案中，所述R4、R5和R6分别独立地优选为H、F、Cl、Br、-CH3、-OCH3、-CF3、-CH2F、-CHF2、-OCF3、-CN或-NH2。
在本发明一优选实施方案中，所述RA中，所述Rd1和Re1分别独立地优选为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基；所述Rd1或Re1为未取代，或者选择性被1个羟基取代在任意位置。
或者，所述Rd1和Re1与它们共同连接的N原子一起形成C3-8杂环烷基；所述杂环烷基还可以进一步含有1～3个选自N、O、S的杂原子；所述杂环烷基为未取代或者进一步被1个选自C1-4烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基或氨基C1-3烷基的取代基取代在任意位置。
在本发明一优选实施方案中，所述RB优选为-NH2。
在本发明一优选实施方案中，所述R优选为8-20元的双环、三环或四环并环基团。
在本发明另一优选实施方案中，所述R优选为9-15元双环或三环并环基团，并且至少有一个环为芳香环。
在本发明再一优选实施方案中，所述R为9-15元双环或三环并环基团，其中一个环为芳香环，另外1～2个环为非芳香环，并且，所述9-15元双环或三环并环基团的环原子中包含1～3个N原子，所述非芳香环中进一步包含1～2个氧代基和/或硫代基
在本发明一优选实施方案中，所述R为未取代、或者优选被1～4个取代基取代在任意位置；更优选被1个、1～2个或1～3个取代基取代在任意位置。
在本发明一优选实施方案中，当所述R被取代时，所述取代基中，所述卤素优选为F、Cl或Br。
在本发明一优选实施方案中，当所述R被取代时，所述取代基中，所述烷基优选为C1-6烷基，例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、新戊基、特戊基或2,2-二甲基丁基。
在本发明一优选实施方案中，当所述R被取代时，所述取代基中，所述卤代烷基优选为卤代C1-6烷基，例如：-CF3、-CHF2或-CH2F。
在本发明一优选实施方案中，当所述R被取代时，所述取代基中，所述卤代烷氧基优选为卤代C1-6烷氧基，例如：-OCF3、-OCHF2或-OCH2F。
在本发明一优选实施方案中，当所述R被取代时，所述取代基中，所述烯基优选为C2-6烯基。
在本发明一优选实施方案中，当所述R被取代时，所述取代基中，所述炔基优选为C2-6炔基。
在本发明一优选实施方案中，当所述R被取代时，所述取代基中，所述烷基、烯基或炔基为未取代或者优选被1～3个取代基取代在任意位置。
在本发明一优选实施方案中，当所述R被取代时，所述取代基中，所述-L2-Cy1中，所述L2优选为连接键或者-(CRa1Rb1)m-，m、Ra1、Rb1的定义同前所述；所述L2更优选为连接键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH(CH3)CH2-；
在本发明一优选实施方案中，当所述R被取代时，所述取代基中，所述Cy1优选为C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或者5-10元杂芳基；
在本发明一优选实施方案中，当所述R被取代时，所述取代基中，所述Cy1中，所述5-10元杂芳基更优选为5-6元杂芳基，例如：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑、1,2,4-三氮唑基、1,2,3-三氮唑基或四氮唑基；
在本发明一优选实施方案中，当所述R被取代时，所述取代基中，所述Cy1中，所述C6-10芳基更优选为苯基；
在本发明一优选实施方案中，当所述R被取代时，所述取代基中，所述Cy1为未取代或者选择性地被1～3个选自F、Cl、Br、C1-4烷基(例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基或丁基等)、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、氨基C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-CN、-NO2、-SRd2、-ORd2、-OC(O)Rd2、-OC(O)ORd2、-OC(O)NRd2Re2、-C(O)ORd2、-C(O)Rd2、-C(O)NRd2Re2、-NRd2Re2、-NRd2C(O)Re2、-N(Rd2)C(O)ORe2、-N(Rd2)C(O)NRd2Re2、-NRd2S(O)2Re2、-NRd2C(＝NH)Re2、-NRd2C(＝NH)NRd2Re2、-S(O)1-2Re2、-S(O)2NRd2Re2和-NRd2S(O)2NRd2Re2中的一种或多种取代基取代在任意位置；其中Rd2和Re2定义如前所述。
在本发明一优选实施方案中，所述R更优选为如下R-1～R-19任一结构：
其中，每个R7和R7a分别独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、Cy1、-L2-Cy1、-SRd、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-C(O)N(Rd)ORe、-C(O)NRdS(O)2Re、-C(＝NH)Re、-C(＝NH)NRdRe、-S(O)2Re和-S(O)2NRdRe；其中所述烷基、烯基或炔基为未取代或者选择性地被如下一个或多个取代基取代在任意位置：-CN、-NO2、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-C(O)NRdS(O)2Re、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdC(＝NH)Re、-NRdC(＝NH)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdS(O)2NRdRe、-N(Rd)C(O)N(Rd)S(O)2Re、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-S(O)(＝NCN)Re、-S(O)(＝NRd)Re、-S(O)(＝NSO2Rd)Re、-S(O)2N(Rd)C(O)Re、-S(O)2N(Rd)C(O)NRdRe、-P(O)(ORd)2、-OP(O)(ORd)2或-B(ORd)2；
每个R8独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、Cy1、-L2-Cy1、-CN、-NO2、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-C(O)N(Rd)ORe、-C(O)NRdS(O)2Re、-C(＝NH)Re、-C(＝NH)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(＝NH)Re、-NRdC(＝NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe和-NRdS(O)2NRdRe；其中所述烷基、烯基或炔基为未取代或者选择性地被如下一个或多个取代基取代在任意位置：-CN、-NO2、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-C(O)NRdS(O)2Re、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdC(＝NH)Re、-NRdC(＝NH)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdS(O)2NRdRe、-N(Rd)C(O)N(Rd)S(O)2Re、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-S(O)2N(Rd)C(O)Re或-S(O)2N(Rd)C(O)NRdRe；每个n独立地为1、2或3；L2、Cy1、Rd和Re的定义如前所述。
在本发明一优选实施方式中，R优选为前述R定义结构中的R-1～R-11、R-13～R-16结构中任一结构；所述R7和R7a分别独立地优选为前述R7和R7a定义中除-C(O)N(Rd)ORe以外的基团，其中R7或R7a中所述烷基、烯基或炔基为未取代或者选择性地被前述取代基定义中的除-S(O)(＝NCN)Re、-S(O)(＝NRd)Re、-S(O)(＝NSO2Rd)Re、-P(O)(ORd)2、-OP(O)(ORd)2或-B(ORd)2以外的一个或多个取代基取代在任意位置；所述R8优选为前述R8定义中除-C(O)N(Rd)ORe以外的基团。
在本发明一优选实施方式中，R优选为前述R定义结构中的R-1～R-16结构中任一结构；所述R7和R7a分别独立地优选为前述R7和R7a定义中除-C(O)N(Rd)ORe以外的基团，其中R7或R7a中所述烷基、烯基或炔基为未取代或者选择性地被前述取代基定义中的除-P(O)(ORd)2、-OP(O)(ORd)2或-B(ORd)2以外的一个或多个取代基取代在任意位置；所述R8优选为前述R8定义中除-C(O)N(Rd)ORe以外的基团。
在本发明一优选实施方式中，R优选为前述R定义结构中的R-1～R-18结构中任一结构；所述R7和R7a分别独立地优选为前述R7和R7a定义中除-C(O)N(Rd)ORe以外的基团。
在本发明一优选实施方案中，所述R中，所述R7优选为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cy1、-L2-Cy1、-SRd、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-C(O)N(Rd)ORe、-C(＝NH)Re、-C(＝NH)NRdRe、-S(O)2Re或-S(O)2NRdRe；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基为未取代或者选择性地被如下1～3个取代基取代在任意位置：-CN、-NO2、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(＝NH)Re、-NRdC(＝NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)(＝NCN)Re、-S(O)(＝NRd)Re、-S(O)(＝NSO2Rd)Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、-P(O)(ORd)2、-OP(O)(ORd)2或-B(ORd)2；L2、Cy1、Rd和Re的定义如前所述。
在本发明一优选实施方案中，所述R中，所述R7优选为前述R中所述R7的优选定义中-C(O)N(Rd)ORe以外的基团，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基为未取代或者选择性地被前述取代基定义中的除-S(O)(＝NCN)Re、-S(O)(＝NRd)Re、-S(O)(＝NSO2Rd)Re、-P(O)(ORd)2、-OP(O)(ORd)2或-B(ORd)2以外的1～3个取代基取代在任意位置。
在本发明另一优选实施方案中，所述R中，所述R7优选为前述R中所述R7的优选定义中-C(O)N(Rd)ORe以外的基团，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基为未取代或者选择性地被前述取代基定义中的除-P(O)(ORd)2、-OP(O)(ORd)2或-B(ORd)2以外的1～3个取代基取代在任意位置。
在本发明再一优选实施方案中，所述R中，所述R7优选为前述R中所述R7的优选定义中-C(O)N(Rd)ORe以外的基团。
在本发明一优选实施方案中，所述R中，所述R7更优选为：氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、正丁基、新戊基、特戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
在本发明一优选实施方案中，所述R中，所述R7更优选为：
在本发明一优选实施方案中，所述R中，所述R7更优选为：苄基、
在本发明另一优选实施方案中，所述R中，所述R7更优选为：苯基、吡啶基、嘧啶基、
在本发明一优选实施方案中，所述R中，所述R7更优选为：
在本发明一优选实施方案中，所述R中，所述R7a优选为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cy1或-L2-Cy1，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基为未取代或者选择性地被如下1～3个取代基取代在任意位置：-CN、-NO2、-CN、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(＝NH)Re、-NRdC(＝NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe和-NRdS(O)2NRdRe；L2、Cy1、Rd和Re的定义如前所述。
在本发明一优选实施方案中，所述R中，所述R7a更优选为氢或C1-6烷基(例如：甲基或乙基)。
在本发明一优选实施方案中，所述R中，所述R8优选为：氢、甲基、乙基、正丙基、叔丁基、异丙基、异丁基、正丁基、-CN、-NO2、-NH2、-CF3、-OCF3、-CH3、-OCH3、F、Cl或Br；或R8优选为除-OCH3以外的基团。
所述R中，所述n优选为1或2；所述n更优选为1。
在本发明一优选实施方案中，所述L2优选为连接键或-(CRa1Rb1)m-。
在本发明另一优选实施方案中，所述L2优选为连接键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2)CH2-或
在本发明再一优选实施方案中，所述L2优选为连接键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH(CH2)CH2-。
在本发明一优选实施方案中，所述Rd、Re、Rd1、Re1、Rd2或Re2优选为未取代或者选择性地被1～3个选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基中的一种或多种取代基取代在任意位置。
在本发明另一优选实施方案中，所述Rd、Re、Rd1、Re1、Rd2或Re2优选为未取代或者选择性地被1～3个选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C2-6烯基和C2-6炔基中的一种或多种取代基取代在任意位置。
在本发明一优选实施方案中，Rd和Re、或Rd1和Re1、或Rd2和Re2与它们共同连接的N原子一起形成3-8元的杂环烷基；所述杂环烷基还可以进一步含有1～3个选自N、O、S的杂原子；所述杂环烷基优选为未取代或者进一步被1～3个选自卤素、氨基、羧基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基烷基、氨基烷基、-ORd2、-OC(O)Rd2、-OC(O)ORd2、-OC(O)NRd2Re2、-C(O)ORd2、-C(O)Rd2、-C(O)NRd2Re2、-NRd2Re2、-NRd2C(O)Re2、-N(Rd2)C(O)ORe2、-N(Rd2)C(O)NRd2Re2、-NRd2S(O)2Re2、-NRd2C(＝NH)Re2、-NRd2C(＝NH)NRd2Re2、-S(O)1- 2Rd2和-S(O)2NRd2Re2中的一种或多种取代基取代在任意位置。
所述的如式I所述的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，优选为如式IA所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐：
其中，为单键或双键，U为N、C(R8)或C(O)，V为N、C(R8)或N(R7a)；并且，U和V为如下任一组合：
1)为双键，U为N，V为C(R8)；
2)为双键，U为C(R8)，V为N；
3)为双键，U为C(R8)，V为C(R8)；
4)为单键，U为C(R8)，V为C(R8)；
5)为单键，U为C(O)，V为N(R7a)；
Y为O或S；
n为1；
L1、Rd1、Re1、R4、R5、R6、R7、R8和X的定义均如前所述。
所述如式I所述的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，优选为如式IB或IC所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐：
其中，为单键或双键；
Rd1、Re1、R4、R5、R6、R7、R8和Y的定义均如前所述。
在本发明一优选实施方案中，所述如式IB或IC所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐中，Y优选为O。
所述如式I所述的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，优选为如式ID、IE、IF、IG、IH或II所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐：
其中，Rd1、Re1、R4、R5、R6、R7、R7a、R8和Y的定义均如前所述。
在本发明一优选实施方案中，所述如式ID或IF所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐中，Y优选为O。
所述如式I所述的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，优选为如式IJ所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐：
其中，为单键或双键；Z为N(R7a)或S；
n为1或2；
L1、Rd1、Re1、R4、R5、R6、R7和R8的定义均如前所述。
所述如式I所述的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，优选为如式IK或IL所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐：
其中，Z为NH、N(CH3)或S；
Rd1、Re1、R4、R5、R6、R7和R8的定义均如前所述。
所述如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐最佳地为如下任一结构：
本发明还提供了所述如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐的制备方法，
其中，所述如式(I)所示化合物的制备方法为如下任一方法：
方法1包括下列步骤：将如式I-a所示的化合物与进行如下所示的suzuki偶联反应，制得所述如式(I)所示化合物；
方法2包括下列步骤：将如式I-b所示的化合物与R-M进行如下所示的suzuki偶联反应，制得所述如式(I)所示化合物；
其中，M为溴、氯、碘或-OS(O)2CF3；所述R1、R3、R4、R5、R6、RA、RB、R和L的定义均同前所述。
方法1和方法2中，所述的suzuki偶联反应的条件和步骤可为本领域常规的反应的条件和步骤，本发明特别优选以下反应条件：氮气保护下，在混合溶剂(例如：四氢呋喃/水，乙腈/水，或者N,N-二甲基甲酰胺/水)、碱(碳酸钾、碳酸铯或者二乙基异丙基胺)和催化剂(优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)或者[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(Pd(dppf)2Cl2)，所述混合溶剂的用量优选1～50mL/mmol化合物I-a或I-b，所述反应时间优选0-24小时，温度优选室温到溶剂回流，更优选为60～90℃，化合物I-a或I-b与催化剂的摩尔比优选1:0.01～1:0.1。
在上述方法最后的合成步骤中使用对甲苯磺酸、盐酸、氯化氢或三氟乙酸等酸性体系，或在纯化过程中，例如：prep-HPLC的流动相中存在上述酸性体系时，则所述的如式I-1所示的化合物将会是相应的对甲苯磺酸盐、盐酸盐或三氟乙酸盐等。
在上述方法中，在如式I-a所示的化合物、如式I-b所示的化合物、或者R-M中存在氨基基团、羟基基团或羧基基团时，该氨基基团、羟基基团或羧基基团均可通过保护基保护，避免有任何副反应发生。如果存在上述氨基保护基团或羟基保护基团则需要经过后续的脱保护步骤后，得到如式I-1所示化合物。任何合适的氨基保护基团，例如：叔丁氧羰基(Boc)基团，均可以用于保护氨基基团。如果使用Boc作为保护基，后续的脱保护反应可以在标准条件，例如，对甲苯磺酸/甲醇体系，二氯甲烷/三氟乙酸体系、饱和的氯化氢乙醚溶液、或三氟甲磺酸三甲基硅酯/2,6-二甲基吡啶/二氯甲烷体系中进行；任何合适的羟基保护基团，例如：苄基，均可以用于保护氨基基团，后续的脱保护反应可以在标准条件，例如，钯碳/氢气；任何合适的羧基保护基团，例如：形成羧酸酯基团(例如，羧酸甲酯，羧酸乙酯)，均可以用于保护羧基基团，后续的脱保护反应可以在标准条件，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂在四氢呋喃、水和/或甲醇溶剂中脱保护。上述脱保护反应优选在最后一步进行。
所述如式(I)所示化合物，其药学上可接受的盐可通过一般的化学方法合成。
一般情况下，盐的制备可以通过游离碱或酸与等化学当量或者过量酸(无机酸或有机酸)或碱(无机碱或有机碱)在合适的溶剂或溶剂组合物中反应制得。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的所述的如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物和药学上可接受的盐中的一种或多种以及药学上可接受的辅料。
所述药物组合物还可包括用于治疗、缓解和/或预防癌症、病毒感染或自身免疫疾病的其它治疗剂。
所述药物组合物中，所述药学上可接受的辅料可包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等，优选液体、悬浮液、乳液、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。
本发明中，所述的所述的如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物和药学上可接受的盐中的一种或多种、和/或其他治疗剂在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比的5～95％，较佳的为质量百分比30～80％。
本发明中，所述药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或胶囊口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射；栓剂为给药到直肠。
本发明还提供了如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐在制备TLRs调节剂中的应用。所述的TLRs调节剂优选为TLRs激动剂或者TLRs部分激动剂。所述TLRs优选TLR7、TLR8和TLR9中的一种或者多种。
本发明还提供了如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐在制备调节T细胞及其它免疫细胞药物中的应用。
本发明还提供了如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐在制备治疗、缓解和/或预防由TLRs介导的相关疾病的药物中的应用；本发明优选提供了如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐在制备治疗、缓解和/或预防由TLR8介导的相关疾病的药物中的应用；所述疾病包括肿瘤和非肿瘤性疾病。所述疾病包括但不限于：癌症、病毒及其它感染、由于免疫抑制导致的疾病，以及自身免疫性疾病等。
本发明优选用所述如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐在制备治疗和/或缓解癌症的药物中的应用。所述癌症优选免疫制剂相关的癌症，所述免疫抑制是指肿瘤特异性地免疫抑制。
本发明还进一步提供了用所述如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐治疗癌症、病毒及其它感染、自身免疫性疾病的方法，包括：给予哺乳动物治疗所需剂量的如式(I)所述化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或药物组合物。
所述哺乳动物，优选人。
本发明还进一步提供了所述如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐还可和一种或多种其它种类的治疗剂和/或治疗方法联合用于治疗、缓解和/或预防由TLRs介导介导的相关疾病，尤其指由TLR8介导的相关疾病。所述的TLR8介导的相关疾病是指由TLR8介导的免疫抑制而引起的疾病，所述的疾病可包括：癌症、病毒感染、炎症、自身免疫性疾病、移植排斥、移植抗宿主病等。
本发明优选用所述如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐还可和一种或多种其它种类的治疗剂和/或治疗方法联合用于治疗和/或缓解由色氨酸TLR8介导的疾病，所述疾病优选为癌症。
所述其它种类的治疗剂(例如：用于治疗癌症的其它种类的治疗剂)可以和所述的如式(I)所示化合物做成单一给药的治疗剂型，或者分别先后给药的治疗剂型。
所述病毒感染可包括：由流感病毒、仙台病毒、柯萨奇病毒、登革热病毒、新城疫病毒(NDV)、水泡性口炎病毒(VSV)吧、丙型肝炎病毒(HCV)、人类乳头状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、脊髓灰质炎病毒、水痘-带状疱疹病毒或I型人类免疫缺陷病毒(HIV)等病毒引起的感染。
所述的癌症包括转移性的和非转移性的癌症，也包括家族遗传性的和偶发性的癌症，还可包括固体肿瘤和非固体肿瘤。
所述固体肿瘤的具体例子可包括但不限于：眼癌、骨癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、脑癌(包括噁性胶质瘤、成神经管细胞瘤)、卵巢癌、膀胱癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌(包括腺癌和肾母细胞癌)、口腔癌(包括鳞状细胞癌)、舌癌、喉癌、鼻咽癌、头颈癌、结肠癌、小肠癌、直肠癌、甲状旁腺癌、甲状腺癌、食管癌、胆囊癌、胆管癌、宫颈癌、肝癌、肺癌、肉瘤、和皮肤癌中的一种或多种。
所述非固体肿瘤(包括血液学肿瘤)的具体例子可包括但不限于：淋巴性白血病(包括急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、T细胞慢性淋巴性白血病、B细胞慢性淋巴性白血病)、髓性相关的白血病(包括急性髓性白血病、慢性髓性白血病)和AIDs相关的白血病中的一种或多种。
所述的自身免疫性疾病可包括但不限于：类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、混合性结缔组织病(MCTD)、系统硬皮病(包括：CREST综合症)、皮肌炎、结节性脉管炎、肾病(包括：肺出血肾炎综合症、急性肾小球肾炎、原发性膜增殖性肾小球肾炎等)、内分泌相关疾病(包括：I型糖尿病、性腺机能不全、噁性贫血、甲状腺机能亢进等)、肝病(包括：原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性胆管炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎等)和由于感染引起的自身免疫反应(例如：艾滋病、疟疾等)中的一种或多种。
本发明中，除非另有说明，术语“选择性地被一个或多个基团取代在任意位置”是指基团上所指定的一个或多个原子的任何一个或者多个氢原子用所指定的基团取代，条件是不超过指定原子的正常化合价，所述取代在任意位置均为本领域常见的合理取代。
本发明中，除非另有说明，化学键显示虚线表示的化学结构指所述键任选地存在或不存在。例如，紧挨实线单键画出的虚线表示键可为单键或者双键。
本发明中，当与取代基的键合显示与连接环中两个原子的键合相交时，那么这样的取代基可键合在环上的任何可键合的环原子。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“烷基”是指包含1-20个碳原子的饱和直链或支链烃基，优选1-10个碳原子，更优选1-8，1-6，1-4，1-3个碳原子，烷基的代表性例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它们的各种异构体等。当“烷基”作为其它基团的链接基团时，如-(CH2)m-，它可以是支链或支链，例子包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-。
术语“环烷基”是指包含3-20个碳原子的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的单环或多环基团。“单环环烷基”优选3-10元单环烷基，更优选3-8元单环烷基，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基。“多环环烷基”包括“桥环基”、“稠合环烷基”和“螺环烷基”，“桥环基”的代表性例子包括但不限于：冰片基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.2]壬烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[4.2.1]壬烷基和金刚烷基等。“稠合环烷基”包含稠合到苯基、环烷基或杂芳基上的环烷基环，稠合环烷基包括但不限于：苯并环丁烯、2,3-二氢-1-H-茚、2,3-环戊烯并吡啶、5,6-二氢-4H-环戊基[B]噻吩、十氢萘等。单环环烷基或多环环烷基可以通过环上任意的碳原子链接到母体分子上。
术语“杂环烷基”指由碳原子以及选自氮、氧或硫等杂原子组成的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的非芳香环状基团，此环状基团可为单环或多环基团，在本发明中，杂环烷基中杂原子个数优选1、2、3或4，杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。氮原子可任选进一步被其他基团取代而形成叔胺或季铵盐。“单环杂环烷基”优选3-10元单环杂环烷基，更优选3-8元单环杂环烷基。例如：氮丙啶基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-S-氧化物-4-基、哌啶-1-基、N-烷基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、N-烷基吡咯烷-2-基、哌嗪-1-基、4-烷基哌嗪-1-基等。“多环杂环烷基”包括“稠合杂环烷基”、“螺杂环基”和“桥杂环烷基”。“稠合杂环烷基”包含稠合到苯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基的单环杂环烷基环，稠合杂环烷基包括但不限于：2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-二氢异苯并呋喃基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[b]噻吩基、二氢苯并哌喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基等。单环杂环烷基和多环杂环烷基可以通过环上任意的环原子链接到母体分子上。上述环原子特指组成环骨架的碳原子和/或氮原子。
术语“环烷基烷基”是指环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“环烷基烷基”包含上述烷基和环烷基的定义。
术语“杂环烷基烷基”是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“杂环烷基烷基”包含上述烷基和杂环烷基的定义。
术语“烷氧基”指通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基，包含烷基氧基、环烷基氧基和杂环烷基氧基。由此，“烷氧基”包含上述烷基、杂环烷基和环烷基的定义。
术语“羟基烷基”是指烷基上任意一个氢原子被羟基所取代，包括但不限于：-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH。
术语“烯基”指含有至少1个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。其中可以存在1-3个碳碳双键，优选存在1个碳碳双键。术语“C2-4烯基”是指具有2-4个碳原子的烯基，术语“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。所述的烯基可以被取代。
术语“炔基”是指含有至少1个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在1-3个碳碳三键，优选存在1个碳碳三键。术语“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基。
术语“芳基”是指任何稳定的6-20元单环或多环芳香族基团，例如：苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基或联苯基等。
术语“杂芳基”是指至少1个环上的碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子置换所形成的芳香环基团，其可为5-7元单环结构或7-20稠合环结构，优选5-6元杂芳基。在本发明中，杂原子个数优选1、2或3，包括:吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哒嗪-3(2H)-酮基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑、1,2,4-三氮唑基、1,2,3-三氮唑基、四氮唑基、吲唑基、异吲唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[d][1,3]二氧戊环基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、异喹啉酮基、喹唑啉基、4-羟基噻吩并[3,2-c]吡啶基、4,5-二氢-4-氧代呋喃[3,2]吡啶基、4-羟基-5-氮杂吲哚基、呋喃[2,3-c]并吡啶-7(6H)-酮基、噻吩[2,3-c]并吡啶-7(6H)-酮基等。
术语“并环基团”是指有两个、三个或四个环状结构彼此共用两个相邻原子形成的并环结构，并环结构每个单环可以为单环芳基、单环杂芳基、单环环烷基或单环杂环烷基。本发明所指并环基团为饱和、不饱和或者部分饱和的并环结构，优选至少一个环为芳香环。更优选二环或三环并环基团，并且至少有一个环为芳香环。所述并环基团中的非芳香环可进一步包含1～2个氧代或硫代基团。本发明中，所述并环基团为8-20元，优选8-15元并环基团。并环基团的具体实施例包括但不限于：苯并环丁烯基、2,3-二氢-1-H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基、6,9-二氢-5H-苯并[7]轮烯基、5,6,7,8,9,10-六氢苯并[8]轮烯基、2,3-环戊烯并吡啶基、5,6-二氢-4H-环戊基[B]噻吩基、5,6-二氢-4H-环戊基[B]呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-二氢异苯并呋喃基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[b]噻吩基、二氢苯并哌喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基、3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基、萘啶基、萘基基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡咯基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、苯并哒嗪基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喋啶基、
所述并环基团可通过环碳原子与母体分子连接，优选通过芳香环碳原子与母体分子链接。所述并环基团可以为未取代或者选择性地被一个或多个取代基取代在任意位置。
术语“芳香环”包括“芳环”和“杂芳环”。
术语“芳基烷基”是指芳基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“芳基烷基”包含上述烷基和芳基的定义。
术语“杂芳基烷基”是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“杂芳基烷基”包含上述烷基和杂芳基的定义。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”是指被卤素任意取代的烷基。由此，“卤代烷基”包含以上卤素和烷基的定义。
术语“卤代烷氧基”是指被卤素任意取代的烷氧基。由此，“卤代烷氧基”包含以上卤素和烷氧基的定义。
术语“氨基”是指-NH2，术语“烷氨基”是指氨基上至少一个氢原子被烷基所取代，包括但不限于：-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH2CH3)2。术语“氨基烷基”是指烷基上任意一个氢原子被氨基所取代，包括但不限于：-CH2NH2、-CH2CH2NH2。由此，“氨基烷基”和“烷氨基”包含上述烷基和氨基的定义。
术语“硝基”是指-NO2。
术语“氰基”是指-CN。
符号“＝”表示双键；符号表示双键或单键。
本发明所述“室温”是指15-30℃。
所述的同位素取代衍生物包括：式I中任意的氢原子被1-5个氘原子取代得到的同位素取代衍生物、式I中任意的碳原子被1-3个碳14原子取代得到的同位素取代衍生物或式I中任意的氧原子被1-3个氧18原子取代得到的同位素取代衍生物。
所述的“前药”是指化合物在体内代谢后转换成原始活性化合物。代表性地讲，前药为非活性物质，或者比活性母体化合物活性小，但可以提供方便的操作、给药或者改善代谢特性。
本发明所述的“药学上可接受的盐”在Berge，et al.，“Pharmaceuticallyacceptable salts”，J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)中有讨论，并对药物化学家来说是显而易见，所述的盐是基本上无毒性的，并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄等。本发明所述化合物可以具有酸性基团、碱性基团或两性基团，典型的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物和酸反应制备得到的盐，例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、甲酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、(D，L)-酒石酸，柠檬酸，马来酸，(D，L)-苹果酸，富马酸，丁二酸、琥珀酸盐、乳酸盐、三氟甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、扁桃酸盐、丙酮酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐。当本发明化合物含有酸性基团时，其药学上可接受的盐还可以包括：碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如和氨、烷基氨类、羟基烷基氨类、氨基酸(赖氨酸、精氨酸)、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
本发明所述“异构体”是指本发明的式(I)化合物可以有不对称中心和外消旋体、外消旋混合物和单个非对映异构体，所有这些异构体，包括立体异构体、几何异构体均包含在本发明中。在本发明中，式I化合物或其盐以立体异构的形式(例如，其含有一个或多个不对称碳原子)存在时，单独的立体异构体(对映异构体和非对映异构体)以及它们的混合物包括在本发明的范围内。本发明还包括式I表示的化合物或盐的单独异构体，以及与其中一个或多个手性中心反转的异构体的混合物。本发明的范围包括：立体异构体的混合物，以及纯化的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。本发明包括所有对映异构体及非对应异构体所有可能的不同组合的立体异构体的混合物。本发明包括上文定义的所有具体基团的立体异构体的全部组合和子集。本发明还包括式I化合物或其盐的几何异构体，所述几何异构体包括顺反异构体。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
具体实施方式
本发明所有化合物的结构可通过核磁共振(1H NMR)和/或质谱检测(MS)鉴定。
1H NMR化学位移(δ)以PPM记录(10-6)。NMR通过Bruker AVANCE-400光谱仪进行。合适的溶剂是氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，氘代二甲亚砜(DMSO-d6)，四甲基硅烷作为内标(TMS)。
低分辨率质谱(MS)由Agilent 1200HPLC/6120质谱仪测定，使用XBridge C18，4.6×50mm，3.5μm，梯度洗脱条件一：80-5％溶剂A1和20-95％溶剂B1(1.8分钟)，然后95％溶剂B1和5％溶剂A1(3分钟以上)，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A1：0.01％三氟乙酸(TFA)的水溶液；溶剂B1：0.01％三氟乙酸的乙腈溶液；百分数为溶质占溶液的体积百分数。梯度洗脱条件二：80-5％溶剂A2和20-95％溶剂B2(1.5分钟)，然后95％溶剂B2和5％溶剂A2(2分钟以上)，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A2：10mM的碳酸氢铵的水溶液；溶剂B2：乙腈。
本发明所有化合物可通过高效液相色谱仪、硅胶柱层析色谱或快速柱层析色谱进行分离。
高效液相色谱仪(prep-HPLC)使用岛津LC-20制备液相色谱，色谱柱为：watersxbridgePre C18，10um，19mm*250mm。制备条件：流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液(百分数为体积百分数)，流动相B：乙腈；梯度洗脱条件：25-75％溶剂A和75％-25％溶剂B；检测波长：214nm、和/或254nm、和/或262nm；流速：10.0mL/分钟。
快速柱层析(Flash柱层析)(flash system/CheetahTM)使用的是AgelaTechnologies MP200，配套使用的分离柱为Flash columm Silica-CS(80g)，CatNo.CS140080-0。
薄层层析色谱是烟台新诺化工，涂层厚度0.2±0.03mm，规格20×20cm。柱层析一般使用烟台黄海200-300目硅胶作为载体。
实施例1：化合物1.7和1.8的合成
步骤1：化合物1.2的合成
将化合物1.1(20g，57.4mmol)和溴乙腈(6.9g，57.4mmol)溶于乙酸乙酯(200mL)中，将反应体系加热回流搅拌3小时后过滤除去固体，并将滤饼用乙酸乙酯洗涤两次。滤液减压旋蒸除去溶剂得到化合物1.2(17g，产率：76％)为淡黄色油状物，可直接用于下一步反应。
步骤2：化合物1.3的合成
将4-溴-2-硝基苯甲醛(10g，43.9mmol)、化合物1.2(17g，43.9mmol)和甲苯(170mL)的混合溶液在回流条件下搅拌2小时，得到的混合物冷却至室温后用短的硅胶柱过滤，用25％的乙酸乙酯石油醚溶液洗脱，直到TLC板检测不到产物，减压浓缩除去大部分洗脱液，将剩余溶液置于-18℃，放置16小时。过滤、滤饼干燥后得到化合物1.3(8.2g，产率：55％)为类白色固体。
步骤3：化合物1.4的合成
将化合物1.3(4.2g，12.4mmol)和乙酸(80mL)的混合物加热到80℃后，15分钟内向上述混合物中分批加入铁粉(4.1g，74.3mmol)，保持反应温度不超过90℃，继续搅拌3小时。将反应体系冷却至室温，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯淋洗三次。滤液减压浓缩，得到的残留物用冷水稀释后用饱和的碳酸氢钠水溶液调节pH>8，用乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得到的残留物用10％的乙酸乙酯石油醚溶液打浆，过滤，滤饼干燥后得到化合物1.4(3.0g，产率：78％)为类白色固体。
步骤4：化合物1.5的合成
向化合物1.4(3.0g，9.7mmol)和三乙胺(1.47g，14.6mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯((BOC)2O，3.2g，14.6mmol)。将反应体系在室温下搅拌2天后用二氯甲烷(100mL)稀释，有机相分别用盐酸溶液(3.0M)、饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，分离有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得到的残留物用10％的乙酸乙酯石油醚溶液打浆，过滤，滤饼干燥后得到化合物1.5(1.6g，产率：40％)为类白色固体。
m/z:[M+H]+409
步骤5：化合物1.6的合成
冰浴条件下，向化合物1.5(1.6g，3.91mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(1.0M，5.9mL，5.9mmol)。反应体系在室温下搅拌16小时，然后用盐酸溶液(0.5M)调节pH＝6，混合物用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到化合物1.6(1.1g，产率：74％)为淡黄色泡沫状固体。
m/z:[M+H]+381
步骤6：化合物1.7的合成
将化合物1.6(1.1g，2.8mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.6g，4.33mmol)、二甲胺盐酸盐(470mg，5.77mmol)和N,N-二异丙基乙胺(560mg，4.37mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物在室温下搅拌3小时。将反应体系用乙酸乙酯(100mL)稀释后分别用水和饱和食盐水洗涤，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1/20)纯化得到化合物1.7(400mg，产率：34％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+408
步骤8：化合物1.8的合成
氮气保护下，将化合物1.7(380mg，0.93mmol)、醋酸钾(274mg，2.79mmol)、联硼酸频那醇酯(354mg，1.40mmol)和Pd(dppf)2Cl2的1,4-二氧六环(10mL)混合物在80℃下搅拌5小时。反应体系冷却至室温，用硅藻土过滤，并用10％的甲醇二氯甲烷溶液淋洗，滤液浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1/20～1/10)纯化得到化合物1.8(208mg，产率：49％)为红色固体。
m/z:[M+H]+456
实施例2：化合物2.4的合成
步骤1：化合物2.1的合成
冰浴条件下，向5-溴-2-甲基-3-硝基苯胺(2.0g，8.66mmol)和水(8mL)和6N盐酸(8mL)的混悬液中滴加亚硝酸钠水溶液(627mg，9.09mmol，5mL)，然后滴加氯化亚锡的浓盐酸溶液(5.4g，25.9mmol，5mL)，反应体系在0℃下搅拌30分钟。反应液用浓氨水中和至pH＝8，用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。粗品用甲基叔丁基醚打浆，过滤得化合物2.1(700mg，产率：33％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+246
步骤2：化合物2.2的合成
化合物2.1(700mg，2.84mmol)一次性加入到硝酸铈铵(3.28g，5.97mmol)的氘代甲醇(7mL)溶液中，反应体系室温搅拌10分钟后用硅藻土过滤，滤液浓缩并用硅胶柱层析(100％石油醚)纯化得到化合物2.2(300mg，产率：49％)为淡黄色油状物。
步骤3：化合物2.3的合成
将化合物2.2(0.85g，3.92mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(5mL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，反应体系在105℃下搅拌过夜，减压浓缩得到化合物2.3(1.0g，产率：94％)为红色固体。
m/z:[M+H]+272
步骤4：化合物2.4的合成向化合物2.3(1.0g，3.93mmol)的四氢呋喃和水中(5mL/5mL)的混合溶液中加入高碘酸钠(2.5g，11.8mmol)，反应体系在室温下搅拌16小时，过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～5/1)纯化得化合物2.4(200mg，22.0％)为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.38(s,1H),8.26(s,1H),7.93(s,1H)。
实施例3：化合物1.9～1.13的合成
化合物1.9～1.13根据实施例1化合物1.7的合成方法，将步骤6中的二甲胺盐酸盐替换为相应的胺得到：
实施例4：化合物1.14～1.17的合成
化合物1.14～1.17根据实施例1化合物1.7的合成方法，将步骤2中的4-溴-2-硝基苯甲醛替换为4-溴-2-甲氧基-6-硝基苯甲醛、4-溴-2-甲基-6-硝基苯甲醛或4-溴-2-氯-6-硝基苯甲醛或化合物2.4得到：
编号 R4 R5 MS
1.14 -OCH3 H m/z:[M+H]+494
1.15 -CH3 H m/z:[M+H]+478
1.16 -Cl H m/z:[M+H]+498
1.17 -D H m/z:[M+H]+465
实施例5：化合物1.19的合成
化合物1.19根据实施例1化合物1.8的合成方法，将步骤6中的二甲胺盐酸盐替换为2-(丙基胺)乙醇得到：
m/z:[M+H]+514
实施例6：化合物1.20～1.22的合成
化合物1.20根据实施例1化合物1.8的合成方法，将步骤7中的化合物1.7替换为化合物1.10得到：
化合物1.21和1.22根据实施例1化合物1.8的合成方法，将步骤2中的4-溴-2-硝基苯甲醛替换为4-溴-5-氟-2-硝基苯甲醛或4-溴-2-氟-6-硝基苯甲醛得到：
编号 R4 R5 MS
1.20 H H m/z:[M+H]+512
1.21 H F m/z:[M+H]+530
1.22 F H m/z:[M+H]+530
实施例7：化合物3.8的合成
步骤1：化合物3.1的合成
1，对甲苯磺酸催化剂的制备：将对甲苯磺酸一水合物(100mg)和苯(20mL)在Dean-stark蒸馏器中加热回流2小时，直到溶液变得澄清。
2，将1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛(2.0g，18.3mmol)和2,2-二甲基-1,3-丙二醇(4.9g，47.6mmol)的苯(20mL)溶液在Dean-stark蒸馏器中加热回流15分钟，将制备好的对甲苯磺酸催化剂缓慢滴加到上述溶液中，加毕，将反应体系在85℃下搅拌2小时，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/100)纯化得到化合物3.1(1.0g，产率：28％)为无色油状物。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.59-6.58(m,1H),6.25-6.23(m,1H),6.06-6.05(m,1H),5.45(s,1H),3.80(s,3H),3.78(d,J＝11.2Hz,2H),3.63(d,J＝10.8Hz,2H),1.33(s,3H),0.82(s,3H)。
步骤2：化合物3.2的合成
向化合物3.1(1.0g，5.12mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(960mg，5.38mmol)，反应体系在室温下搅拌1小时后用乙酸乙酯(100mL)稀释，有机相用氢氧化钠水溶液(2.0M)和饱和食盐水洗涤，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/100～1/10)纯化得到化合物3.2(800mg，产率：57％)为无色油状物，可直接用于下步反应。
步骤3：化合物3.3的合成
向化合物3.2(800mg，2.92mmol)的丙酮(4mL)中加入浓盐酸(1mL)，反应体系在40℃下搅拌1小时后用水(50mL)稀释，混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/9)纯化得到化合物3.3(145mg，产率：26％)为棕色油状物。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.45(s,1H),6.90(d,J＝4.0Hz,1H),6.23(d,J＝4.4Hz,1H),3.96(s,3H)。
步骤4：化合物3.4的合成
向化合物3.3(145mg，0.77mmol)的四氢呋喃(10mL)中分批加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(537g，1.54mmol)。反应体系在室温下搅拌2天直到TLC监测反应完成，向反应体系中加入水(30mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，有机相用饱和水盐水洗涤，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析(25％的乙酸乙酯石油醚溶液)纯化得到化合物3.4(200mg，产率：100％)为类白色固体。
步骤5：化合物3.5的合成
向化合物3.4(200mg，0.77mmol)的甲醇(2mL)、四氢呋喃(0.5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中加入氢氧化锂一水合物(162mg，3.87mmol)。反应体系在室温下反应16小时后用盐酸溶液(3.0M)淬灭反应，并调节pH＝5。将混合物用乙酸乙酯萃取两遍，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到化合物3.5(170mg，产率95％)为淡黄色固体，可直接用于下一步反应。
步骤6：化合物3.6的合成
氮气保护下，向化合物3.5(170mg，0.74mmol)的氯仿(2mL)溶液中滴加二氯亚砜(1mL)和1滴N,N-二甲基甲酰胺，加毕，将反应体系升温至回流并搅拌1小时。将反应体系冷却至室温并减压浓缩得到化合物3.6(165mg，产率：90％)为棕色固体，可直接用于下一步反应。
步骤7：化合物3.7的合成
冰浴条件下，向化合物3.6(165mg，0.66mmol)的丙酮(5.0mL)溶液中滴加饱和的叠氮化钠水溶液(1mL)。反应体系在冰浴条件下剧烈搅拌1小时直到TLC检测反应已经完成。反应体系用二氯甲烷稀释，并用水和饱和食盐水洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到化合物3.7(188mg，产率100％)为淡黄色固体，可直接用于下步反应。
步骤8：化合物3.8的合成
向10mL的装有空气冷凝管的圆底烧瓶中加入二苯乙醚(3mL)，将反应瓶加热至240℃，将化合物3.7(188mg，0.74mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)用注射器缓慢加入到上述溶液中，将反应体系在240℃下搅拌20分钟后冷却至50℃，将反应体系倒入石油醚中(50mL)并继续搅拌2小时，将得到的混合物过滤，滤饼用石油醚淋洗，干燥后得到化合物3.8(90mg，产率：54％)为深灰色固体。
m/z:[M+H]+227
实施例8：化合物3.9的合成
化合物3.9根据实施例7化合物3.8的合成方法，将步骤4中的化合物3.3替换为5-溴-噻吩-2-甲醛得到：
m/z:[M+H]+230
实施例9：化合物4.2的合成
步骤1：化合物4.1的合成
向2,4-二溴苯甲酸(1.0g，3.57mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中分别依次加入1-羟基苯并三唑(530mg，3.93mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(820mg，4.29mmol)。将反应体系冷却至0℃后缓慢滴加氨水(20mL，25％)，加毕，反应体系升至室温并搅拌过夜。向反应体系中加入水(50mL)，过滤，滤饼用水淋洗三次，干燥后得到化合物4.1(660mg，产率：66％)为白色固体。
m/z:[M+H]+278
步骤2：化合物4.2的合成
将溴化亚铜(15.4mg，0.11mmol)，碳酸铯(701mg，2.15mmol)，化合物4.1(300mg，1.08mmol)、环戊酮(136mg，1.61mmol)和二甲亚砜(10mL)置于封管(20mL)中，将封管用氮气置换三遍。将反应体系在80℃下搅拌过夜后冷却至室温，分别向反应体系中加入饱和食盐水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得到的残留物用甲基叔丁基醚(50mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶液打浆，过滤，干燥后得到化合物4.2(150mg，产率：42％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+264
实施例10：化合物4.3的合成
化合物4.3根据实施例9化合物4.2的合成方法，将步骤2中的环戊酮替换为丙酮得到：
m/z:[M+H]+238
实施例11：化合物5.3的合成
步骤1：化合物5.1的合成
向4-溴-2-甲基苯甲酸(1.0g，4.65mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中分别加入碳酸钾(670mg，4.89mmol)和碘甲烷(900mg，6.98mmol)。反应体系在室温下搅拌2小时后加入水(60mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到化合物5.1(1.0g，产率93％)为淡红色油状物，可直接用于下一步反应。
步骤2：化合物5.2的合成
向化合物5.1(300mg，1.31mmol)的氯仿(10mL)溶液中一次加入NBS(350mg，1.96mmol)和偶氮二异丁氰(100mg，0.65mmol)。将反应体系加热到80℃并搅拌2小时后冷却至室温，过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到化合物5.2(300mg，产率：75％)为红色油状物，可直接用于下一步反应。
步骤3：化合物5.3的合成
向化合物5.2(300mg，0.97mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入氨水(2mL)。反应体系在20℃下搅拌12小时。将产生的固体过滤，真空干燥后得到化合物5.3(100mg，产率50％)为类白色固体。
m/z:[M+H]+212
实施例12：化合物5.4的合成
化合物5.4根据实施例11化合物5.3的合成方法，将步骤1中的4-溴-2-甲基苯甲酸替换为5-溴-3-甲基吡啶-2-羧酸得到：
m/z:[M+H]+213
实施例13：化合物6.2的合成
步骤1：化合物6.1的合成
冰浴条件下，将甲胺的四氢呋喃溶液(2.0M，11mL，27.8mmol)溶解到四氢呋喃(10mL)中，并向该体系中滴加正丁基锂(8.2mL，20.5mmol)。滴加完毕，反应于0℃下继续搅拌1小时，然后将反应体系冷却至-78℃。向体系中加入4-溴-2-氟-苯甲酸(1.0g，4.57mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，于-78℃搅拌半小时后加入盐酸(1.0M)淬灭，乙酸乙酯(5mLx3)萃取。合并有机相，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得化合物6.1(700mg，产率：68％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+230
步骤2：化合物6.2的合成
将化合物6.1(580mg，2.52mmol)和尿素(3g)加热至熔化，于150℃搅拌7小时。待反应体系冷却至室温后，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得化合物6.2(320mg，产率：35％)为灰色固体。
m/z:[M+H]+255
实施例14：化合物15.1和15.2的合成
步骤1：化合物15.1的合成
冰浴条件下，向6-溴异喹啉-1(2H)-酮(800mg，3.57mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中分批加入钠氢(160mg，3.93mmol，60％)，加毕，反应体系升至室温搅拌20分钟，加入碘乙烷(800mg，5.36mmol)。加毕，反应体系在室温下继续搅拌2小时，加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:4)纯化得到化合物15.1(800mg，产率：91％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),6.43(d,J＝7.2Hz,1H),4.08-4.02(m,2H),1.40(t,3H)。
步骤2：化合物15.2的合成
氮气保护下，向化合物15.1(500mg，1.98mmol)的1,4-二氧六环(6mL)溶液中分别加入醋酸钾(580mg，5.95mmol)、联硼酸频那醇酯(760mg，2.97mmol)和Pd(dppf)2Cl2(160mg，0.19mmol)。反应体系在80℃下搅拌2小时。反应体系冷却至室温，加入水(60mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，分离有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:4)纯化得到化合物15.2(500mg，产率：83％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+300
实施例15：化合物15.3～15.10的合成
化合物15.3～15.10根据实施例14化合物15.1的合成方法，用6-溴异喹啉-1(2H)-酮、6-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮、化合物3.9、4.2、4.3或5.4与相应的碘化物或溴化物反应得到：
实施例16：化合物16.1的合成
将6-溴异喹啉-1(2H)-酮(150mg，0.67mmol)、碳酸铯(650mg，2.01mmol)和2-溴乙醇(170mg，1.34mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液在室温下搅拌2天，将反应体系用乙酸乙酯(100mL)稀释，混合物分别用水和饱和食盐水洗涤，分离有机相，有无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得到的残留物用石油醚打浆，过滤、滤饼干燥后得到化合物16.1(120mg，产率：60％)为类白色固体。
m/z:[M+H]+268
实施例17：化合物16.2～16.75的合成
化合物16.2～16.75根据实施例16化合物16.1的合成方法，用6-溴异喹啉-1(2H)-酮、6-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮、7-溴喹唑啉-4(3H)-酮、6-溴酞嗪-1(2H)-酮、化合物4.3、5.3、5.4或6.2与相应的溴化物或氯化物反应得到：
实施例18：化合物17.1的合成
将化合物16.5(50.0mg，0.154mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，用冰水浴冷却至0℃，氮气保护下下滴加甲基溴化镁(0.18mL，3.0M，0.54mmol)。撤掉冰水浴在室温下搅拌1.5小时，加饱和氯化铵水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，到的残留物用薄层层析硅胶板纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得化合物17.1(13mg，产率：27％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+310
实施例19：化合物17.2～17.5的合成
化合物17.2～17.5根据实施例18化合物17.1的合成方法，将化合物16.5替换为化合物16.6、16.23、16.26或16.27得到：
编号 名称 MS
17.2 6-溴-2-(2-羟基-2-甲基丙基)异喹啉-1(2H)-酮 m/z:[M+H]+296
17.3 6-溴-2-(2-羟基-2-甲基丙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮 m/z:[M+H]+298
17.4 6-溴-2-(2-羟基-2-甲基丙基)酞嗪-2(1H)-酮 m/z:[M+H]+297
17.5 7-溴-3-(2-羟基-2-甲基丙基)喹唑啉-4(3H)-酮 m/z:[M+H]+297
实施例20：化合物18.1的合成
将化合物16.8(0.2g，0.76mmol)，碳酸钾(0.21g，1.52mmol)，双氧水(0.5mL，30％)，二甲基亚砜(2.0mL)加入一个25mL的单口瓶中。将该反应体系在室温下搅拌1h。加水，过滤，洗涤滤饼，得到化合物18.1(160mg，产率：80％)为浅黄色固体。
m/z:[M+H]+281
实施例21：化合物18.2～18.4的合成
化合物18.2～18.4根据实施例20化合物18.1的合成方法，将化合物16.8替换为化合物16.14、16.15或16.19得到：
编号 名称 MS
18.2 2-(6-溴-3-甲基-1-氧代异喹啉基-2(1H)-基)乙酰胺 m/z:[M+H]+295
18.3 2-(7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺 m/z:[M+H]+282
18.4 2-(6-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)乙酰胺 m/z:[M+H]+282
实施例22：化合物19.1的合成
将化合物16.10(55mg，0.18mmol)，硼氢化锂(0.5mL，2M四氢呋喃溶液)，四氢呋喃(1.0mL)加入一个25mL的单口瓶中。将该反应体系在室温下搅拌2小时。过滤，滤液加入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机层。有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/10)得化合物19.1(23mg，产率：50％)为白色固体。
m/z:[M+H]+256
实施例23：化合物19.2的合成
化合物19.2根据实施例22化合物19.1的合成方法，将化合物16.10替换为化合物16.29得到：
m/z:[M+H]+257
实施例24：化合物20.2的合成
步骤1：化合物20.1的合成
将化合物16.16(2.80g，7.62mmol)溶入二氯甲烷(30mL)中。然后在冰水浴下，滴加三氟乙酸(15mL)，接着撤掉冰浴在室温下搅拌1小时。将反应液直接减压旋干，加碳酸氢钠饱和溶液调pH至7～8，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物20.1(2.00g，产率：98％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+267
步骤2：化合物20.2的合成
将化合物20.1(150mg，0.56mmol)和三乙胺(284mg，2.81mmol)加入二氯甲烷(3mL)中。然后在冰水浴下，滴加乙酰氯(66mg，0.84mmol)，接着撤掉冰浴在室温下搅拌2小时。往反应体系中加水(5mL)，用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物20.2(90mg，产率：52％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+309
实施例25：化合物20.3～20.6的合成
化合物20.3～20.6根据实施例24化合物20.2的合成方法，将化合物步骤2中的乙酰氯替换为甲基磺酰氯和16.16、16.55、16.56或16.57反应得到：
编号 名称 MS
20.3 N-(2-(6-溴-1-氧代喹啉-2(1H)-基)乙基)甲基磺酰胺 m/z:[M+H]+345
20.4 N-(2-(7-溴-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙基)甲基磺酰胺 m/z:[M+H]+376
20.5 N-(2-(7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)乙基)甲基磺酰胺 m/z:[M+H]+346
20.6 N-(2-(6-溴-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)乙基)甲基磺酰胺 m/z:[M+H]+346
实施例26：化合物21.5的合成
步骤1：化合物21.2的合成
将化合物21.1(10.0g，66.2mmol)，间氯过氧苯甲酸(16.3g，94.5mmol)和二氯甲烷(140mL)加入一个250mL的单口反应瓶中。在室温下搅拌过夜，加碳酸氢钠饱和溶液调pH至7～8，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，向残留物中加入三氯氧磷(60mL)，并加热回流搅拌4小时。减压蒸馏除去三氯氧磷，将得到的残留物倒入冰水中并用碳酸钠固体中和至弱碱性，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用快速柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0％～30％)分离得化合物21.2(1.94g，产率：16％)为橙色油状物。
m/z:[M+H]+186
步骤2：化合物21.3的合成
将化合物21.3(1.94g，10.5mmol)，间氯过氧苯甲酸(2.25g，13.1mmol)和二氯甲烷(25mL)加入一个100mL的单口反应瓶中。在室温下搅拌过夜，加碳酸氢钠饱和溶液调pH至7～8，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物21.3(1.90g，产率：90％)为白色固体。
m/z:[M+H]+202
步骤3：化合物21.4的合成
将化合物21.3(1.90g，9.42mmol)加入三氯氧磷(20mL)中，并加热回流搅拌4小时。减压蒸馏除去三氯氧磷，将得到的残留物倒入冰水中并用碳酸钠固体中和至弱碱性，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用快速过柱机纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0％～50％)得化合物21.4(1.40g，产率：68％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+220
步骤4：化合物21.5的合成
将化合物21.4(0.40g，1.82mmol)，乙醇胺(1.8mL)和甲醇(40mL)加入一个100mL的单口反应瓶中。在室温下搅拌过夜，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用快速柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0％～5％)得化合物21.5(0.37g，产率：95％)为黄色油状物。
m/z:[M+H]+213
实施例27：化合物22.1的合成
将化合物16.17(500mg，1.67mmol)溶解在冰醋酸(2.5mL)中，冰水浴下滴加双氧水(2.5mL)，室温下搅拌过夜。水泵抽真空除掉部分溶剂，将残留物倒入水中(100mL)，降至0℃搅拌15分钟后用布氏漏斗过滤，得到的固体用水(10mL×2)和石油醚(10mL×2)洗涤并干燥得到化合物22.1(460mg，产率：83％)为白色固体。
m/z:[M+H]+331
实施例28：化合物22.2～22.6的合成
化合物22.2～22.6根据实施例27化合物22.1的合成方法，将化合物16.7替换为16.23、16.25、16.28、16.31或16.58得到：
编号 名称 MS
22.2 7-溴-1-甲基-3-(2-(甲磺酰基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮 m/z:[M+H]+361
22.3 6-溴-2-(2-(甲磺酰基)乙基)异喹啉-1(2H)-酮 m/z:[M+H]+330
22.4 6-溴-2-(2-(甲磺酰基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮 m/z:[M+H]+331
22.5 6-溴-2-(2-(甲磺酰基)丙基)酞嗪-1(2H)-酮 m/z:[M+H]+345
22.6 6-溴-2-(2-(乙基磺酰基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮 m/z:[M+H]+345
实施例29：化合物22.7～22.8的合成
化合物22.7～22.8根据实施例14步骤2化合物15.2的合成方法，用化合物22.4或16.64和联硼酸频那醇酯反应得到：
m/z:[M+H]+379
m/z:[M+H]+365
实施例30：化合物22.11的合成
将化合物16.31(1.22g，4.08mmol)溶解在冰醋酸(10mL)中，冰水浴下滴加双氧水(10mL)，室温下搅拌1.5小时。将反应液倒入水中(100mL)，降至0℃用饱和碳酸氢钠溶液调至弱碱性，用10％的甲醇二氯甲烷溶液(30mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得到化合物22.11(1.15g，产率：89％)为淡黄色固体。
m/z:[M+H]+315
实施例31：化合物23.1的合成
将化合物6.2(150mg，0.59mmol)，2-氯-N-甲基乙酰胺(70mg，0.65mmol)和碳酸铯(287mg，0.88mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，体系于90℃加热搅拌1小时。待冷至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取。合并有机相，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物23.1(70mg，产率：27％)为白色固体。
m/z:[M+H]+299
实施例32：化合物24.1的合成
将化合物6.2(150mg，0.59mmol)，2-氯-N-甲基乙酰胺(70mg，0.65mmol)和碳酸铯(287mg，0.88mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，体系于75℃加热搅拌2小时。加水淬灭，有固体析出。过滤，用水洗涤，滤饼干燥得化合物24.1(85mg，产率：44％)为灰色固体。
m/z:[M+H]+326
实施例33：化合物24.2的合成
化合物24.2根据实施例32化合物24.1的合成方法，将2-氯-N-甲基乙酰胺替换为1-氯-2-甲基-2-丙醇得到：
m/z:[M+H]+327
实施例34：化合物25.1的合成
将化合物16.30(0.3g，0.8mmol)，甲胺的四氢呋喃溶液(2.0M，10.0mL)加入一个25mL的封管中。室温下搅拌12小时，过滤。滤饼用石油醚洗涤，干燥，得化合物25.1(180mg，产率：66％)为白色固体。
m/z:[M+H]+312
实施例35：化合物26.1的合成
将氯磺酰异氰酸酯(0.2g，1.41mmol)，叔丁醇(0.19g，2.54mmol)，二氯甲烷(3.0mL)加入一个25mL的单口瓶中。将该反应体系在0℃的条件下搅拌1.5个小时。接着，在0℃的条件下把化合物20.1(0.38g，1.41mmol)和三乙胺(0.71g，7.0mmol)的二氯甲烷溶液(2.0mL)慢慢滴加到上述反应体系中。在室温下搅拌三个小时后，反应用水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机层。有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/10)得化合物26.1(0.26g，产率：42％)为白色固体。
m/z:[M+H]+446
实施例36：化合物27.1的合成
冰浴条件下，向化合物16.1(100mg，0.373mmol)和中间体氯磷酸二甲酯(108mg，0.746mmol)的二氯甲烷(5mL)中滴加吡啶(148mg，1.86mmol)。反应体系于室温下搅拌1小时。减压浓缩，所得残留物经prep-TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化得化合物27.1(140mg，产率：99％)为无色油状物。
m/z:[M+H]+376
实施例37：化合物28.3的合成
步骤1：化合物28.1的合成
将化合物16.60(1.55g，3.99mmol)和碘化钠(1.79g，8.93mmol)加入到吡啶(15mL)中，体系于115℃加热搅拌过夜。待冷至室温后减压浓缩，所得残留物溶于水中，用甲基叔丁基醚萃取除掉杂质。水相用2N盐酸调pH＝2，然后用二氯甲烷萃取。合并有机相，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到化合物28.1(1.15g，产率：80％)为白色固体。
m/z:[M+H]+360
步骤2：化合物28.2的合成
将草酰氯(0.81g，6.39mmol)加到二氯甲烷(20mL)中，随后加入两滴N,N-二甲基甲酰胺并在室温下搅拌15分钟。随后将溶解在二氯甲烷(20mL)的化合物28.1(1.15g，3.19mmol)滴加到该体系中。室温下搅拌40分钟后，减压浓缩得到化合物1.4(1.21g，产率：100％)为黄色油状物。
步骤3：化合物28.3的合成
-30℃下，向化合物28.2(1.21g，3.19mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中滴加甲基溴化镁的乙醚溶液(2.1mL，6.30mmol，3M)。将反应体系在-30℃下搅拌1.5小时后用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。合并有机相，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到化合物28.3(1.0g，产率：87％)为黄色油状物。
m/z:[M+H]+358
实施例38：化合物28.4的合成
化合物28.4根据实施例37化合物28.3的合成方法，将化合物16.60替换为化合物16.61得到：
m/z:[M+H]+359
实施例39：化合物29.1的合成
将化合物16.45(100mg，0.314mmol)和劳森试剂(380mg，0.942mmol)溶解到甲苯(3mL)中，该体系于110℃搅拌回流7天。减压浓缩，所得残留物经prep-TLC(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得化合物29.1(75mg，产率：71％)为浅褐色固体。
m/z:[M+H]+334
实施例40：化合物29.2的合成
化合物29.2根据实施例39化合物29.1的合成方法，将化合物16.45替换为化合物16.64得到：
m/z:[M+H]+335
实施例41：化合物30.1的合成
向化合物22.4(500mg，1.51mmol)和五硫化二磷(1.01g，4.53mmol)的混合物中加入吡啶(20mL)，反应混合物于110℃搅拌2小时后升温至130℃继续搅拌2小时。减压浓缩，所得残留物分散到氨水(10mL)中，搅拌10分钟。过滤，收集滤饼，再次分散到氨水(10mL)中，继续搅拌10分钟。过滤，收集滤饼，真空干燥得化合物30.1(410mg，产率：78％)为灰色固体。
m/z:[M+H]+347
实施例42：化合物30.2～30.6的合成
化合物30.2～30.6根据实施例41化合物30.1的合成方法，将化合物22.4替换为化合物16.42、16.62、16.68、16.74或16.75得到：
编号 名称 MS
30.2 6-溴-2-(嘧啶-2-基甲基)异喹啉-1(2H)-硫酮 m/z:[M+H]+332
30.3 6-溴-2-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基)异喹啉-1(2H)-硫酮 m/z:[M+H]+392
30.4 6-溴-2-(吡嗪-2-基甲基)异喹啉-1(2H)-硫酮 m/z:[M+H]+332
30.5 6-溴-2-(吡嗪-2-基甲基)酞嗪-1(2H)-硫酮 m/z:[M+H]+333
30.6 6-溴-2-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基)酞嗪-1(2H)-硫酮 m/z:[M+H]+393
实施例43：化合物1-1-1的合成
步骤1：化合物1-1的合成
氮气保护下，向化合物1.20(101mg，0.19mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中依次加入6-溴异喹啉-1(2H)-酮(44mg，0.2mmol)、碳酸钠水溶液(2.5mL，2.0M)和Pd(dppf)2Cl2(10mg)，加毕，反应体系用氮气置换三次，70℃下搅拌20分钟～2小时，直到TLC检测反应完成。向反应体系中加入水(10mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到化合物1-1(44mg，产率：43％)为无色油状物。
步骤2：化合物1-1-1的合成
冰浴条件下，向化合物1-1-1(20mg，0.04mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中滴加三氟乙酸(2mL)，加毕，反应体系在0℃下搅拌20分钟。减压除去溶剂，得到的残留物用50％的乙酸乙酯石油醚溶液洗涤，过滤，得到化合物1-1-1(9.4mg，产率：44％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.46(s,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(s,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),3.43(t,J＝7.0Hz,4H),3.30(s,2H),1.76-1.61(m,4H),1.08-0.79(m,6H)；m/z:[M+H]+429。
实施例44：化合物1-1-2～1-1-4的合成
化合物1-1-2～1-1-4根据实施例43化合物1-1-1的合成方法，将步骤1中的化合物1.20替换为化合物1.8，和相应的化合物15.1、15.9或15.10反应得到：
实施例45：化合物1-2-1～1-2-51的合成
化合物1-2-1～1-2-51根据实施例43化合物1-1-1的合成方法，将步骤1中的6-溴异喹啉-1(2H)-酮替换为相应的化合物15.1、15.5、15.6、15.7、15.8、16.1、16.2、16.3、16.9、16.11、16.12、16.13、16.16、16.22、16.25、17.1、17.2、18.1、18.2、20.3、22.3 26.1、16.33、16.34、16.35、16.37、16.38、16.40、16.41、16.42、16.43、16.45、16.46、16.47、16.48、16.49、16.50、16.51、16.52、16.53、16.54、16.59、16.62、16.68、16.69、16.70、16.71、16.72、27.1、28.3和化合物1.20反应得到：
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.68(s,1H),8.10(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.82-7.76(m,3H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(s,1H),6.78(d,J＝4.0Hz,1H),4.22(t,J＝5.2Hz,2H),3.93(t,J＝5.2Hz,2H),3.50(br.s,4H),3.42-3.37(m,2H),1.73-1.65(m,4H),0.95(br.s,6H)；m/z:[M+H]+473。
实施例46：化合物1-2-52的合成
化合物2-1根据实施例43化合物1-1的合成方法，将步骤1中的6-溴异喹啉-1(2H)-酮替换为相应的化合物16.59和化合物1.20反应得到。
向化合物2-1(100mg，0.15mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中滴加三氟乙酸(1.5mL)，反应体系在室温下搅拌1.5小时。减压浓缩，残留物用乙醇重结晶得到化合物1-2-52(50mg，产率：53％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.88(s,1H),9.12(s,1H),8.35(d,J＝8.8Hz,1H),8.03(d,J＝1.6Hz,1H),7.89-7.80(m,3H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.06(s,1H),6.74(d,J＝7.2Hz,1H),4.37(d,J＝12.4Hz,2H),3.57(s,2H),3.35(s,6H),1.61-1.54(m,4H),0.91-0.82(m,6H)；m/z:[M+H]+523。
实施例47：化合物1-3-1～1-3-2的合成
化合物1-3-1～1-3-2根据实施例43化合物1-1-1的合成方法，将步骤1中的6-溴异喹啉-1(2H)-酮替换为相应的化合物15.4或19.1和化合物1.20反应得到：
实施例48：化合物1-4-1～1-4-2的合成
化合物1-4-1～1-4-2根据实施例43化合物1-1-1的合成方法，将步骤1中的6-溴异喹啉-1(2H)-酮替换为相应的化合物15.3或17.3和化合物1.20反应得到：
实施例49：化合物1-5-1和1-5-2的合成
化合物1-5-1和1-5-2根据实施例43化合物1-1-1的合成方法，将步骤1中的6-溴异喹啉-1(2H)-酮替换为相应的化合物15.9或15.10和化合物1.20反应得到：
实施例50：化合物1-6-1～1-6-2的合成
化合物1-6-1和1-6-2根据实施例43化合物1-1-1的合成方法，将步骤1中的6-溴异喹啉-1(2H)-酮替换为相应的化合物19.2或21.5和化合物1.20反应得到：
实施例51：化合物1-7-1～1-7-6的合成
化合物1-7-1～1-7-6根据实施例43化合物1-1-1的合成方法，将第一步中的6-溴异喹啉-1(2H)-酮替换为相应的化合物16.18、16.20、17.5、18.3、22.1或20.5和化合物1.20反应得到：
实施例52：化合物1-8-1～1-8-22的合成
化合物1-8-1～1-8-22根据实施例43化合物1-1-1的合成方法，将第一步中的6-溴异喹啉-1(2H)-酮替换为相应的化合物18.4、16.21、16.24、17.4、22.4、22.5、16.32、20.6、16.36、16.39、22.11、22.6、16.44、16.60、16.63、16.64、28.4、16.66、16.67、16.73或16.75和化合物1.20反应得到：
实施例53：化合物1-9-1～1-9-6的合成
化合物1-9-1～1-9-6根据实施例43化合物1-1-1的合成方法，将第一步中的6-溴异喹啉-1(2H)-酮替换为相应的化合物17.3、23.1、24.1、24.2、25.1或20.4和化合物1.20反应得到：
实施例54：化合物1-10-1～1-10-13的合成
化合物1-10-1～1-10-13根据实施例43化合物1-1-1的合成方法，将第一步中的6-溴异喹啉-1(2H)-酮替和化合物1.20分别替换为相应的化合物18.1、22.4、16.22、22.3、24.1、16.21、16.34、16.18、16.33、22.2或22.1和1.22反应得到：
实施例56：化合物1-11-1的合成
化合物1-11-1根据实施例43化合物1-1-1的合成方法，将步骤1中的6-溴异喹啉-1(2H)-酮和化合物1.20分别替换为相应的化合物18.1和1.21反应得到：
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝6.8Hz,1H),7.51(d,J＝11.2Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(s,1H),6.77(d,J＝7.2Hz,1H),4.76(s,2H),3.55-3.41(m,4H),3.32(overlapping with solvent,2H),1.77-1.65(m,4H),1.05-0.85(m,6H)；m/z:[M+H]+504。
实施例57：化合物1-12-1的合成
化合物1-12-1根据实施例43化合物1-1-1的合成方法，将步骤1中的6-溴异喹啉-1(2H)-酮替和化合物1.20分别替换为相应的化合物18.4和1.19反应得到：
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.90-7.79(m,2H),7.78-7.65(m,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(s,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),4.75(s,2H),3.71-3.44(m,6H),3.25-3.23(m,2H),1.76-1.64(m,2H),1.03-0.80(m,3H)；m/z:[M+H]+488。
实施例58：化合物1-14-1～1-14-8的合成
化合物1-14-1～1-14-8根据实施例43化合物1-1-1的合成方法，将步骤1中的6-溴异喹啉-1(2H)-酮替换为化合物29.1、29.2、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5或30.6和化合物1.20反应得到：
实施例59：化合物1-4-10的合成
步骤1：化合物1-3的合成
化合物1-2按照实施例43化合物1-1的合成方法，用起始原料1.20和16.4合成得到。
将化合物1-2(15mg，0.022mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化铵(8.5mg，0.033mmol)，然后在室温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液中(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机层。有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用薄层层析硅胶板(乙酸乙酯)纯化得化合物1-3(12mg，产率：96％)为黄色固体。
m/z:[M+H]+575
步骤2：化合物1-4-10的合成
将化合物1-3(12mg，0.021mmol)溶入二氯甲烷(2mL)中。然后在冰水浴下，滴加三氟乙酸(1mL)，接着撤掉冰浴在室温下搅拌1小时。将反应液直接减压旋干，用prep-HPLC纯化得到化合物1-4-10为黄色固体(1.55mg，产率：16％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.07-8.04(m,1H),7.78-7.74(m,1H),7.72-7.67(m,2H),7.67-7.62(m,2H),7.09(s,1H),3.84-3.69(m,6H),3.55-3.40(m,4H),3.38-3.33(m,2H),3.16-3.11(m,2H),1.76-1.65(m,4H),1.02-0.88(m,6H)；m/z:[M+H]+475。
实施例60：化合物2-1-1的合成
步骤1：化合物2-1的合成
氮气保护下，向化合物1.12(30mg，0.07mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中依次加入碳酸钠水溶液(2.0M，0.5mL)、Pd(dppf)Cl2(10mg，0.01mmol)和化合物15.2(30mg，0.10mmol)。加毕，反应体系用氮气置换三次，80℃下搅拌30分钟。向反应体系中加入水(10mL)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)纯化得到化合物2-1(35mg，产率：97％)为白色固体。
步骤2：化合物2-1-1的合成
冰浴条件下，向化合物2-1(35mg，0.07mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中滴加三氟乙酸(1mL)，加毕，反应体系在20℃下搅拌2小时。向反应体系中加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得到的残留物用prep-HPLC纯化得到化合物2-1-1(15mg，产率：55％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.88-7.80(m,2H),7.75(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.2Hz,1H),7.16(s,1H),6.80(d,J＝7.2Hz,1H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.73(s,8H),3.38(s,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)；m/z:[M+H]+443。
实施例61：化合物2-1-2～2-1-4的合成
化合物2-1-2～2-1-4根据实施例60化合物2-1-1的合成方法，将步骤1中的化合物1.12替换为相应的化合物1.9、1.11或1.13和化合物15.2反应得到：
实施例62：化合物2-2-1～2-2-4的合成
化合物2-2-1～2-2-4根据实施例60化合物2-1-1的合成方法，将步骤1中的化合物1.12替换为相应的化合物1.14、1.15、1.16或1.17和化合物22.7反应得到：
实施例63：化合物2-3-1～2-3-3的合成
化合物2-3-1～2-3-3根据实施例60化合物2-1-1的合成方法，将步骤1中的化合物1.12替换为相应的化合物1.15、1.16或1.17和化合物22.8反应得到：
生物测试实施例
实施例1：TLR8的细胞活性检测
在此项实验中，如式I所示化合物的TLR8生物活性测定采用细胞测试进行检测。该法在表达有TLR8或其他TLR家族成员如TLR4、TLR7和TLR9的人胚胎肾细胞(HEK293)中进行，TLR激动剂激活TLR后，引起下游NF-kB活化，进而激活分泌型胚胎碱性磷酸酶(secretedembryonic alkaline phosphatase,SEAP)报告基因，采用Quanti-Blue(InvivoGen)试剂检测SEAP活性，从而反应TLR8激动剂的活性。
详细的实验方法如下：
HEK-BLUE-hTLR8细胞株购自Invivogen公司，在含4.5g/L葡萄糖(Sigma-Aldrich)和10％胎牛血清的DMEM培养基中培养，培养条件为温度37℃、湿度95％和5％CO2。
化合物试验浓度为0.5nM至15μM共10个浓度梯度。加入已知活性的TLR8激动剂作为阳性对照，及1μL DMSO作为阴性对照。
细胞处理如下：将细胞从培养皿中移出并离心去除培养基，用10mL预热的PBS重悬于T-150瓶，加入12mL预热的培养基，上下轻轻吹打，显微镜下计数。立即用培养基配成200,000个/mL单细胞悬液，200μL/孔(40,000个/孔)加到96孔板。DMSO终浓度为0.5％。
加入化合物，并在37℃、5％CO2培养箱中培养24小时。
吸取20μL/孔上清至180μL 37℃预热的Quanti-Blue中，在37℃孵育1.5hr，用分光光度计在650nm检测吸光度(OD值)。激动效应计算公式如下：
效应％＝(给药组OD平均值-DMSO组OD平均值)/(阳性药组OD平均值-DMSO组OD平均值)×100
用Graphpad软件拟合浓度-效应曲线，并计算出EC50。
实施例2：TLR7的细胞活性检测
在此项实验中，如式I所示化合物的TLR7生物活性测定采用细胞测试进行检测。该法在表达有TLR7或其他TLR家族成员如TLR4、和TLR9的人胚胎肾细胞(HEK293)中进行，TLR激动剂激活TLR后，引起下游NF-kB活化，进而激活分泌型胚胎碱性磷酸酶(secretedembryonic alkaline phosphatase,SEAP)报告基因，采用Quanti-Blue(InvivoGen)试剂检测SEAP活性，从而反映TLR7激动剂的活性。
详细的实验方法如下：
HEK-BLUE-hTLR7细胞株购自Invivogen公司，在含4.5g/L葡萄糖(Sigma-Aldrich)和10％胎牛血清的DMEM培养基中培养，培养条件为温度37℃、湿度95％和5％CO2。
化合物试验浓度为1.5nM至50μM共10个浓度梯度。加入已知活性的TLR7激动剂作为阳性对照，及1μL DMSO作为阴性对照。
细胞处理如下：将细胞从培养皿中移出并离心去除培养基，用10mL预热的PBS重悬于T-150瓶，加入12mL预热的培养基，上下轻轻吹打，显微镜下计数。立即用培养基配成200,000个/mL单细胞悬液，200μL/孔(40,000个/孔)加到96孔板。DMSO终浓度为0.5％。
加入化合物，并在37℃、5％CO2培养箱中培养24小时。
吸取20μL/孔上清至180μL 37℃预热的Quanti-Blue中，在37℃孵育1.5hr，用分光光度计在650nm检测吸光度(OD值)。激动效应计算公式如下：
效应％＝(给药组OD平均值-DMSO组OD平均值)/(阳性药组OD平均值-DMSO组OD平均值)×100
用Graphpad软件拟合浓度-效应曲线，并计算出EC50。
TLR7和TLR8EC50值报告的范围为：-表示﹥50μM，--表示10-50μM，+表示1-10μM，++表示0.1-1μM，+++表示<0.1μM，/表示未测定。
注：阳性对照为VTX-2337(motolimod)，化学名称为：2-氨基-N,N-二丙基-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂卓-4-甲酰胺。
其中，化合物1-2-21、1-2-24、1-2-25、1-2-26、1-2-30、1-2-31、1-2-33、1-2-34、1-2-35、1-2-39、1-2-40、1-2-41、1-2-44、1-8-4、1-8-5、1-8-6、1-8-8、1-8-9、1-8-12、1-8-15、1-8-17、1-8-20、1-8-22、1-10-3、1-10-6、1-10-7、1-10-9、1-14-1、1-14-2、1-14-3、1-14-8、2-2-4、2-3-2和2-3-3的TLR8EC50值均小于0.01μM。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (17)

1.一种如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；
其中，L为-C(O)-、-C(S)-或-S(O)2-；
L1为连接键、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、-(CRaRb)m-、-(CRaRb)uO(CRaRb)v-、-(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v-、-(CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v-、-(CRaRb)uOC(O)(CRaRb)v-、-(CRaRb)uN(Rc)C(O)(CRaRb)v-、-(CRaRb)uN(Rc)C(O)N(Rc)(CRaRb)v-、-(CRaRb)uC(O)N(Rc)(CRaRb)v-、-(CRaRb)uC(S)(CRaRb)v、-(CRaRb)uS(O)0-2(CRaRb)v、-(CRaRb)uS(O)1-2N(Rc)(CRaRb)v、-(CRaRb)uN(Rc)S(O)2N(Rc)(CRaRb)v或-(CRaRb)uN(Rc)S(O)1-2(CRaRb)v；
R选自二环、三环或四环并环基团，所述并环基团为未取代或者选择性地被如下一个或多个基团取代在任意位置：卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、Cy1、-L2-Cy1、-CN、-NO2、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-C(O)NRdS(O)2Re、-C(O)N(Rd)ORe、-C(＝NH)Re、-C(＝NH)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(＝NH)Re、-NRdC(＝NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe和-NRdS(O)2NRdRe；其中所述烷基、烯基或炔基为未取代或者选择性地被如下一个或多个取代基取代在任意位置：-CN、-NO2、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-C(O)NRdS(O)2Re、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdC(＝NH)Re、-NRdC(＝NH)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdS(O)2NRdRe、-N(Rd)C(O)N(Rd)S(O)2Re、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-S(O)(＝NCN)Re、-S(O)(＝NRd)Re、-S(O)(＝NSO2Rd)Re、-S(O)2N(Rd)C(O)Re、-S(O)2N(Rd)C(O)NRdRe、-P(O)(ORd)2、-OP(O)(ORd)2或-B(ORd)2；
L2为连接键、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、-(CRa1Rb1)m-、-(CRa1Rb1)uO(CRa1Rb1)v-、
-(CRa1Rb1)uC(O)(CRa1Rb1)v-、-(CRa1Rb1)uC(O)O(CRa1Rb1)v-、-(CRa1Rb1)uOC(O)(CRa1Rb1)v-、-(CRa1Rb1)uN(Rc1)C(O)(CRa1Rb1)v-、-(CRaRb)uC(O)N(Rc1)(CRa1Rb1)v-、-(CRa1Rb1)uN(Rc)C(O)N(Rc1)(CRa1Rb1)v-、-(CRa1Rb1)uC(S)(CRa1Rb1)v、-(CRa1Rb1)uS(O)0-2(CRa1Rb1)v、-(CRa1Rb1)uS(O)1-2N(Rc1)(CRa1Rb1)v、-(CRa1Rb1)uN(Rc1)S(O)2N(Rc1)(CRa1Rb1)v或-(CRa1Rb1)uN(Rc1)S(O)1-2(CRa1Rb1)v；
每个Cy1独立地为环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基；所述Cy1为未取代或者选择性地被如下一个或多个基团取代在任意位置：卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、-CN、-NO2、-SRd2、-ORd2、-OC(O)Rd2、-OC(O)ORd2、-OC(O)NRd2Re2、-C(O)ORd2、-C(O)Rd2、-C(O)NRd2Re2、-NRd2Re2、-NRd2C(O)Re2、-N(Rd2)C(O)ORe2、-N(Rd2)C(O)NRd2Re2、-NRd2S(O)2Re2、-NRd2C(＝NH)Re2、-NRd2C(＝NH)NRd2Re2、-S(O)1-2Re2、-S(O)2NRd2Re2和-NRd2S(O)2NRd2Re2；
R1、R2和R3分别独立地选自氢、氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基为未取代或者选择性地被如下1～3个基团取代在任意位置：卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、-CN、-NO2、-SRd2、-ORd2、-OC(O)Rd2、-OC(O)ORd2、-OC(O)NRd2Re2、-C(O)ORd2、-C(O)Rd2、-C(O)NRd2Re2、-NRd2Re2、-NRd2C(O)Re2、-N(Rd2)C(O)ORe2、-N(Rd2)C(O)NRd2Re2、-NRd2S(O)2Re2、-NRd2C(＝NH)Re2、-NRd2C(＝NH)NRd2Re2、-S(O)1-2Re2、-S(O)2NRd2Re2和-NRd2S(O)2NRd2Re2；
或者，R2和R3与它们共同连接的C原子一起形成C3-8环烷基或3-8元的杂环烷基；所述C3-8环烷基或3-8元杂环烷基为未取代或者选择性地被如下1～3个基团取代在任意位置：卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、-CN、-NO2、-SRd2、-ORd2、-OC(O)Rd2、-OC(O)ORd2、-OC(O)NRd2Re2、-C(O)ORd2、-C(O)Rd2、-C(O)NRd2Re2、-NRd2Re2、-NRd2C(O)Re2、-N(Rd2)C(O)ORe2、-N(Rd2)C(O)NRd2Re2、-NRd2S(O)2Re2、-NRd2C(＝NH)Re2、-NRd2C(＝NH)NRd2Re2、-S(O)1-2Re2、-S(O)2NRd2Re2和-NRd2S(O)2NRd2Re2；
R4、R5和R6分别独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基；
RA选自-ORd1或-NRd1Re1；
RB选自-NRd1Re1；
每个Ra、每个Rb、每个Ra1和每个Rb1分别独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-6烷基、3-8元杂环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基或5-6元杂芳基C1-6烷基；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基或5-6元杂芳基为未取代或者选择性地被1～3个选自卤素、羟基、氨基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基中的一种或多种取代基取代在任意位置；
或者，Ra和Rb、或Ra1和Rb1与它们共同连接的C原子一起形成的C3-8环烷基或3-8元杂环烷基；
每个Rc和每个Rc1分别独立地选自氢、C1-4烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基；
每个Rd、每个Re、每个Rd1和每个Re1分别独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-6烷基、3-8元杂环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基或5-6元杂芳基C1-6烷基；所述Rd、Re、Rd1或Re1为未取代或者选择性地被1～3个选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基中的一种或多种取代基取代在任意位置；
或者，Rd和Re、或Rd1和Re1与它们共同连接的N原子一起形成3-8元的杂环烷基；所述杂环烷基还可以进一步含有1～3个选自N、O、S的杂原子；所述杂环烷基为未取代或者进一步被1～3个选自卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3烷基、氨基C1-3烷基、-ORd2、-OC(O)Rd2、-OC(O)ORd2、-OC(O)NRd2Re2、-C(O)ORd2、-C(O)Rd2、-C(O)NRd2Re2、-NRd2Re2、-NRd2C(O)Re2、-N(Rd2)C(O)ORe2、-N(Rd2)C(O)NRd2Re2、-NRd2S(O)2Re2、-NRd2C(＝NH)Re2、-NRd2C(＝NH)NRd2Re2、-NRd2S(O)2NRd2Re2、-S(O)1-2Rd2和-S(O)2NRd2Re2中的一种或多种取代基取代在任意位置；
每个Rd2和每个Re2分别独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-6烷基、3-8元杂环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基或5-6元杂芳基C1-6烷基；所述Rd2或Re2为未取代或者选择性地被1～3个选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基中的一种或多种取代基取代在任意位置；或者，Rd2和Re2与它们共同连接的N原子一起形成3-8元杂环烷基；
每个u独立地为0、1、2或3；
每个v独立地为0、1、2或3；
每个m独立地为1、2、3、4、5或6。
2.如权利要求1所述的如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3分别独立地选自H；R4、R5和R6分别独立地选自H、D、F、Cl、Br、-CN、-NH2、-CH3、-OCH3、-OCF3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
3.如权利要求1所述的如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其中L1为连接键、-CH2-、-NH-、-O-、-CH2O-或-OCH2-。
4.如权利要求1所述的如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其中Rd1和Re1分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基；所述Rd1或Re1为未取代，或者选择性被1个羟基取代在任意位置；
或者Rd1和Re1与它们共同连接的N原子一起形成C3-8杂环烷基；所述杂环烷基还可以进一步含有1～3个选自N、O、S的杂原子；所述杂环烷基为未取代或者进一步被1个选自C1-4烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基或氨基C1-3烷基的取代基取代在任意位置。
5.如权利要求1所述的如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其中RB为-NH2。
6.如权利要求1所述的如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其中R为8-20元取代或者未取代的双环、三环或四环并环基团，优选如下R-1～R-19任一结构：
每个R7和R7a分别独立选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、Cy1、-L2-Cy1、-SRd、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-C(O)NRdS(O)2Re、-C(＝NH)Re、-C(＝NH)NRdRe、-S(O)2Re和-S(O)2NRdRe；其中所述烷基、烯基或炔基为未取代或者选择性地被如下一个或多个取代基取代在任意位置：-CN、-NO2、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-C(O)NRdS(O)2Re、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdC(＝NH)Re、-NRdC(＝NH)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdS(O)2NRdRe、-N(Rd)C(O)N(Rd)S(O)2Re、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-S(O)(＝NCN)Re、-S(O)(＝NRd)Re、-S(O)(＝NSO2Rd)Re、-S(O)2N(Rd)C(O)Re、-S(O)2N(Rd)C(O)NRdRe、-P(O)(ORd)2、-OP(O)(ORd)2或-B(ORd)2；
每个R8独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、Cy1、-L2-Cy1、-CN、-NO2、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-C(O)NRdS(O)2Re、-C(＝NH)Re、-C(＝NH)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(＝NH)Re、-NRdC(＝NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe和-NRdS(O)2NRdRe；其中所述烷基、烯基或炔基为未取代或者选择性地被如下一个或多个取代基取代在任意位置：-CN、-NO2、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-C(O)NRdS(O)2Re、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdC(＝NH)Re、-NRdC(＝NH)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdS(O)2NRdRe、-N(Rd)C(O)N(Rd)S(O)2Re、-S(O)1- 2Re、-S(O)2NRdRe、-S(O)2N(Rd)C(O)Re或-S(O)2N(Rd)C(O)NRdRe；
每个n独立地为1、2或3；
其中，L2、Cy1、Rd和Re的定义如权利要求1所述。
7.如权利要求6所述的如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其中，
每个R7独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cy1、-L2-Cy1、-SRd、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-C(＝NH)Re、-C(＝NH)NRdRe、-S(O)2Re或-S(O)2NRdRe；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基为未取代或者选择性地被如下1～3个取代基取代在任意位置：-CN、-NO2、-CN、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(＝NH)Re、-NRdC(＝NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-S(O)(＝NCN)Re、-S(O)(＝NRd)Re、-S(O)(＝NSO2Rd)Re、-NRdS(O)2NRdRe或-P(O)(ORd)2、-OP(O)(ORd)2或-B(ORd)2；
和/或，每个R7a独立地为氢或C1-6烷基；
和/或，每个R8独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、叔丁基、异丙基、异丁基、正丁基、-CN、-NO2、-NH2、-CF3、-OCF3、-CH3、-OCH3、F、Cl或Br；
和/或，L2为连接键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH(CH3)CH2-；
和/或，每个Cy1独立地为C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基或者5-10元杂芳基；所述Cy1为未取代或者选择性地被如下1～3个基团取代在任意位置：F、Cl、Br、C1-4烷基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、氨基C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-CN、-NO2、-SRd2、-ORd2、-OC(O)Rd2、-OC(O)ORd2、-OC(O)NRd2Re2、-C(O)ORd2、-C(O)Rd2、-C(O)NRd2Re2、-NRd2Re2、-NRd2C(O)Re2、-N(Rd2)C(O)ORe2、-N(Rd2)C(O)NRd2Re2、-NRd2S(O)2Re2、-NRd2C(＝NH)Re2、-NRd2C(＝NH)NRd2Re2、-S(O)1-2Re2、-S(O)2NRd2Re2和-NRd2S(O)2NRd2Re2；
和/或，每个Rd、每个Re、每个Rd2和每个Re2分别独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-6烷基、3-8元杂环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基或5-6元杂芳基C1-6烷基；所述Rd、Re、Rd2和Re2为未取代或者选择性地被1～3个选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C2-6烯基和C2-6炔基中的一种或多种取代基取代在任意位置；
或者，Rd和Re与它们共同连接的N原子一起形成3-8元的杂环烷基；所述杂环烷基还可以进一步含有1～3个选自N、O、S的杂原子；
或者，Rd2和Re2与它们共同连接的N原子一起形成3-8元杂环烷基。
8.如权利要求6或7所述的如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其中每个R7独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、叔丁基、异丙基、异丁基、正丁基、新戊基、特戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、苄基、
9.如权利要求1～8中至少一项所述的如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其中，其为通式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(II)、(IJ)、(IK)或(IL)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐：
通式(IA)所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐：
其中，为单键或双键；
Y为O或S；
U为N、C(R8)或C(O)，V为N、C(R8)或N(R7a)；并且，U和V为如下任一组合：
1)为双键，U为N，V为C(R8)；
2)为双键，U为C(R8)，V为N；
3)为双键，U为C(R8)，V为C(R8)；
4)为单键，U为C(R8)，V为C(R8)；
5)为单键，U为C(O)，V为N(R7a)；
n为1；
L1、Rd1、Re1、R4、R5、R6、R7和R8的定义如权利要求1～8任一项所述；
通式(IB)或(IC)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐：
其中，为单键或双键；
Rd1、Re1、R4、R5、R6、R7、R8和Y的定义如权利要求1～8任一项所述；
通式(ID)或(IE)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐：
其中，Rd1、Re1、R4、R5、R6、R7、R8和Y的定义如权利要求1～8任一项所述；
通式(IF)或(IG)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐：
其中，Rd1、Re1、R4、R5、R6、R7、R8和Y的定义如权利要求1～8任一项所述；
通式(IH)或(II)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐：
其中，Rd1、Re1、R4、R5、R6、R7和R7a的定义如权利要求1～8任一项所述；
通式(IJ)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐：
其中，为单键或双键；Z为N(R7a)或S；
n为1或2；
L1、Rd1、Re1、R4、R5、R6、R7和R8的定义如权利要求1～8任一项所述；
通式(IK)或(IL)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐：
其中，Z为NH、N(CH3)或S；
Rd1、Re1、R4、R5、R6、R7和R8的定义如权利要求1～8任一项所述。
10.如权利要求1所述的如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其中所述的如式(I)所示的化合物为如下任一化合物：
11.一种如权利要求1～10中至少一项所述如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐的制备方法，其中，所述如式(I)所示化合物的制备方法为如下任一方法：
方法1包括下列步骤：将如式I-a所示的化合物与进行如下所示的suzuki偶联反应，制得所述如式(I)所示化合物；
方法2包括下列步骤：将如式I-b所示的化合物与R-M进行如下所示的suzuki偶联反应，制得所述如式(I)所示化合物；
其中，M为溴、氯、碘或-OS(O)2CF3；所述R1、R3、R4、R5、R6、RA、RB、R和L的定义均同如权利要求1～10任一项所述。
12.一种药物组合物，其包括治疗有效量的如权利要求1～10中至少一项所述的如式(I)所述化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。
13.一种如权利要求1～10中至少一项所述的如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐在制备TLRs调节剂中的应用。
14.一种如权利要求1～10中至少一项所述的如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐在制备治疗、缓解和/或预防由TLRs介导的相关疾病的药物中的应用。
15.如权利要求14所述的应用，其中，所述药物进一步和一种或多种其它种类的治疗剂和/或治疗方法联合使用，用于治疗、缓解和/或预防由TLRs介导的相关疾病。
16.根据权利要求14或15所述的应用，其中，所述的疾病为癌症、病毒感染、炎症、自身免疫性疾病、移植排斥和移植抗宿主病中的一种或多种。
17.如权利要求13～16中至少一项所述的应用，其中，所述的TLRs为TLR7和/或TLR8。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019120258A1 (zh) * 2017-12-21 2019-06-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并氮杂草衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN109956903A (zh) * 2017-12-22 2019-07-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并氮杂*衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113166113A (zh) * 2018-09-12 2021-07-23 希沃尔拜克治疗公司 取代的苯并氮杂䓬化合物、缀合物及其用途
CN113880866A (zh) * 2020-08-07 2022-01-04 上海维申医药有限公司 氮杂四氢萘啶类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途
WO2022166792A1 (zh) * 2021-02-05 2022-08-11 上海迪诺医药科技有限公司 苯并氮杂卓衍生物的盐、溶剂合物、多晶型物、制备方法及应用

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2943075C (en) 2014-03-19 2023-02-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
NZ740616A (en) 2015-09-14 2023-05-26 Infinity Pharmaceuticals Inc Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
WO2017202704A1 (en) 2016-05-23 2017-11-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine dicarboxamide compounds with tertiary amide function
EP3464274B1 (en) 2016-05-23 2020-05-27 H. Hoffnabb-La Roche Ag Benzazepine dicarboxamide compounds with secondary amide function
JP7012668B2 (ja) 2016-06-12 2022-02-14 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ジヒドロピリミジニルベンズアゼピンジカルボキサミド化合物
IL265921B2 (en) 2016-10-14 2024-05-01 Prec Biosciences Inc Transgenic meganonucleases specific for recognition sequences in the hepatitis B virus genome
US10239862B2 (en) 2017-03-15 2019-03-26 Silverback Therapeutics, Inc. Benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof
US10899733B2 (en) 2017-08-23 2021-01-26 Oregon Health & Science University Inhibitors of PARPs that catalyze mono-ADP-ribosylation
WO2019084060A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Silverback Therapeutics, Inc. CONJUGATES AND METHODS OF USE FOR THE SELECTIVE DELIVERY OF IMMUNOMODULATORY AGENTS
JP2021506827A (ja) 2017-12-15 2021-02-22 シルバーバック セラピューティックス インコーポレイテッド 肝炎の治療用の抗体コンストラクト−薬物コンジュゲート
EP3728283B1 (en) 2017-12-20 2023-11-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
EP3759109B1 (en) 2018-02-26 2023-08-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds as hbv replication inhibitors
EP3774883A1 (en) 2018-04-05 2021-02-17 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
KR20200140867A (ko) 2018-04-06 2020-12-16 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
TW202014193A (zh) 2018-05-03 2020-04-16 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
US20200113912A1 (en) 2018-09-12 2020-04-16 Silverback Therapeutics, Inc. Methods and Compositions for the Treatment of Disease with Immune Stimulatory Conjugates
TWI721624B (zh) 2018-10-31 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
TWI721623B (zh) 2018-10-31 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
WO2020178770A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
DK3934757T3 (da) 2019-03-07 2023-04-17 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr V V I 2'3'-cykliske dinukleotider og prodrugs deraf
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
CN114341185A (zh) 2019-06-19 2022-04-12 希沃尔拜克治疗公司 抗间皮素抗体及其免疫缀合物
EP4013456A1 (en) 2019-08-15 2022-06-22 Silverback Therapeutics, Inc. Formulations of benzazepine conjugates and uses thereof
US20220296619A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
WO2021067181A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Gilead Sciences, Inc. Hbv vaccines and methods treating hbv
AU2020358726A1 (en) 2019-10-01 2022-04-07 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
CN116057068A (zh) 2019-12-06 2023-05-02 精密生物科学公司 对乙型肝炎病毒基因组中的识别序列具有特异性的优化的工程化大范围核酸酶
WO2021168274A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
AU2021237718B2 (en) 2020-03-20 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-C-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
TW202216211A (zh) 2020-07-01 2022-05-01 美商希沃爾拜克治療公司 抗asgr1抗體共軛物及其用途
CN114075219B (zh) * 2020-08-14 2023-11-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 喹啉稠环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022125908A1 (en) * 2020-12-11 2022-06-16 Bolt Biotherapeutics, Inc. Anti-pd-l1 immunoconjugates, and uses thereof
CN116744978A (zh) * 2020-12-11 2023-09-12 博尔特生物治疗药物有限公司 抗her2免疫缀合物及其用途
CN112778201B (zh) * 2021-01-14 2023-07-11 合肥工业大学 一种苯并[b]氮杂䓬-查尔酮杂合物及其制备方法和用途
EP4319820A1 (en) 2021-04-10 2024-02-14 Profoundbio Us Co. Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
CA3216459A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Profoundbio Us Co. Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same
WO2022241134A1 (en) 2021-05-13 2022-11-17 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
CA3222439A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271677A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022299051A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
EP4359413A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
WO2023166067A1 (en) 2022-03-02 2023-09-07 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyridazinone amide derivatives
CN116675684B (zh) * 2023-08-02 2023-11-07 上海翰森生物医药科技有限公司 含炔基稠环类衍生物拮抗剂、其制备方法和应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102753542A (zh) * 2009-08-18 2012-10-24 文蒂雷克斯药品公司 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂*
CN102781933A (zh) * 2009-08-18 2012-11-14 文蒂雷克斯药品公司 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂*
US20130018042A1 (en) * 2008-08-01 2013-01-17 Howbert J Jeffry Toll-Like Receptor Agonist Formulations and Their Use
US20130071354A1 (en) * 2008-12-09 2013-03-21 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
CN103562186A (zh) * 2011-01-12 2014-02-05 帆德制药股份有限公司 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂卓
CN103562201A (zh) * 2011-01-12 2014-02-05 帆德制药股份有限公司 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂卓

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2582235A1 (en) * 2004-10-04 2006-04-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Lactam compounds useful as protein kinase inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130018042A1 (en) * 2008-08-01 2013-01-17 Howbert J Jeffry Toll-Like Receptor Agonist Formulations and Their Use
US20130071354A1 (en) * 2008-12-09 2013-03-21 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
CN102753542A (zh) * 2009-08-18 2012-10-24 文蒂雷克斯药品公司 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂*
CN102781933A (zh) * 2009-08-18 2012-11-14 文蒂雷克斯药品公司 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂*
CN103562186A (zh) * 2011-01-12 2014-02-05 帆德制药股份有限公司 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂卓
CN103562201A (zh) * 2011-01-12 2014-02-05 帆德制药股份有限公司 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂卓

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019120258A1 (zh) * 2017-12-21 2019-06-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并氮杂草衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111433201A (zh) * 2017-12-21 2020-07-17 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并氮杂*衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TWI700281B (zh) * 2017-12-21 2020-08-01 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 苯並氮雜䓬衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN111433201B (zh) * 2017-12-21 2022-05-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并氮杂䓬衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN109956903A (zh) * 2017-12-22 2019-07-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并氮杂*衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN109956903B (zh) * 2017-12-22 2022-08-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并氮杂䓬衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113166113A (zh) * 2018-09-12 2021-07-23 希沃尔拜克治疗公司 取代的苯并氮杂䓬化合物、缀合物及其用途
CN113880866A (zh) * 2020-08-07 2022-01-04 上海维申医药有限公司 氮杂四氢萘啶类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途
WO2022166792A1 (zh) * 2021-02-05 2022-08-11 上海迪诺医药科技有限公司 苯并氮杂卓衍生物的盐、溶剂合物、多晶型物、制备方法及应用

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