JP6739548B2 - ベンザゼピン誘導体、その製造方法、薬物組成物および使用 - Google Patents
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Description
本発明は、ベンザゼピン誘導体、その製造方法、薬物組成物および使用に関する。
[背景技術]
Toll様受容体ファミリー(TLRs)は病原体関連分子パターンを認識する重要なタンパク質ファミリーで、感知して自然免疫応答を作動させ、そして獲得免疫応答の進行を促進することができる。TLRsは主に免疫細胞、たとえば骨髄系樹状細胞(mDC)、形質細胞様樹状細胞(pDC)、単核球やB細胞(KawaiとAkira, 2010)および肺で発現される。人体において、10個超のTLRsが顕著な機能を有すると言われている。TLR1/2/4/5および6は細胞膜に位置し、主な機能は細菌および真菌由来の細胞外大分子配位子を認識することである。逆に、TLR3/7/8/9は細胞内におけるエンドソーム膜に位置し、主な機能は病原体細胞内由来の外因性核酸類を認識することである。多くのTLRは特定のシグナル経路(主にMyD88依存性経路)によって作用を発揮するが、異なるTLRsは異なる下流分子を調節することができる。特定のTLRsの加入によって異なる細胞群の活性化(Schreibeltら, 2010)および異なるパターンのサイトカインとほかの炎症性媒体の発生(Ghoshら, 2006)が生じることで、異なる免疫応答が起こる。たとえば、配位子と結合すると、TLR8が二量体を形成して配座が変わることによってアダプタータンパク質であるMyD88が関与し、インターロイキン1受容体関連キナーゼを募り、下流シグナル経路の活性化につながるが、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼや転写因子NF−kBが含まれる。
傷によって、TLR8選択的阻害剤に重要な治療の可能性が提示された(Luら, 2011)。一部のモノクローナル抗体療法は幅広く癌患者の治療に使用され、たとえばリツキシマブおよびトラスツズマブは、ADCCによって治療作用を果たすことができる(Ferris,2010)。実は、mAb治療方法にTLR8作動剤を加えると、ADCCが強化されることで、mAb治療の効果が増加する(Ferrisら, 2015)。また、最近の研究では、TLR8作動剤は直接抗腫瘍の作用を果たし、その免疫調節機能に依存しないことも示された(Ignatz−Hooverら, 2015)。そのため、TLR8作動剤は単独で治療して作用を果たすだけでなく、宿主の免疫応答を強化することによって多くの化学療法および標的抗癌薬物の治療効果を増加させることができる。
そのため、現在、TLR8は非常に注目される治療標的である。TLRに関する研究が多くあるが、その応用と優勢のさらなる拡大に巨大な可能性がある。本発明に記載される化合物および使用はTLR8作動剤の発展に有利で、臨床でまだ満足できていない需要を満たす。
Lは−C(O)−、−C(S)−または−S(O)2−である。
L1は連結結合、C2−6アルケニレン基、C2−6アルキニレン基、−(CRaRb)m−、−(CRaRb)uO(CRaRb)v−、−(CRaRb)uC(O)(CRaRb)v−、−(CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v−、−(CRaRb)uOC(O)(CRaRb)v−、−(CRaRb)uN(Rc)C(O)(CRaRb)v−、−(CRaRb)uC(O)N(Rc)(CRaRb)v−、−(CRaRb)uN(Rc)C(O)N(Rc)(CRaRb)v−、−(CRaRb)uC(S)(CRaRb)v、−(CRaRb)uS(O)0−2(CRaRb)v、 −(CRaRb)uS(O)1−2N(Rc)(CRaRb)v、−(CRaRb)uN(Rc)S(O)2N(Rc)(CRaRb)vまたは−(CRaRb)uN(Rc)S(O)1−2(CRaRb)vで、各uは独立に0、1、2または3で、各vは独立に0、1、2または3で、mは1、2、3、4、5または6である。
c1)(CRa1Rb1)v−、−(CRa1Rb1)uC(S)(CRa1Rb1)v、−(CRa1Rb1)uS(O)0−2(CRa1Rb1)v、 −(CRa1Rb1)uS(O)1−2N(Rc1)(CRa1Rb1)v、−(CRa1Rb1)uN(Rc1)S(O)2N(Rc1)(CRa1Rb1)vまたは−(CRa1Rb1)uN(Rc1)S(O)1−2(CRa1Rb1)vで、各uは独立に0、1、2または3で、各vは独立に0、1、2または3で、mは1、2、3、4、5または6である。
あるいは、R2およびR3はその両方に連結するC原子とともにC3−8シクロアルキル基または3〜8員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記C3−8シクロアルキル基または3〜8員のヘテロシクロアルキル基は無置換のものまたは任意の部位でハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、−CN、−NO2、−SRd2、−ORd2、−OC(O)Rd2、−OC(O)ORd2、−OC(O)NRd2Re2、−C(O)ORd2、−C(O)Rd2、−C(O)NRd2Re2、−NRd2Re2、−NRd2C(O)Re2、−N(Rd2)C(O)ORe2、−N(Rd2)C(O)NRd2Re2、−NRd2S(O)2Re2、−NRd2C(=NH)Re2、−NRd2C(=NH)NRd2Re2、−S(O)1−2Re2、−S(O)2NRd2Re2および−NRd2S(O)2NRd2Re2のうちの1〜3個の基で選択的に置換されたものである。
RBは−NRd1Re1から選ばれる。
各Ra、各Rb、各Ra1および各Rb1はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン素、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員ヘテロシクロアルキル基、C6−10アリール基、5〜6員ヘテロアリール基、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、3〜8員ヘテロシクロアルキルC1−6アルキル基、フェニルC1−6アルキル基または5〜6員ヘテロアリールC1−6アルキル基から選ばれ、前記C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員ヘテロシクロアルキル基、C6−10アリール基または5〜6元ヘテロアリール基は無置換のものまたは任意の部位で1〜3個の、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6アルコキシ基およびC1−6ハロアルコキシ基から選ばれる1種または複数種の置換基で選択的に置換されたもであるか、
あるいは、RaおよびRb、またはRa1およびRb1はその両方に連結するC原子とともにC3−8シクロアルキル基または3〜8員ヘテロシクロアルキル基を形成する。
各Rd、各Re、各Rd1および各Re1はそれぞれ独立に水素、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員ヘテロシクロアルキル基、C6−10アリール基、5〜6員ヘテロアリール基、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、3〜8員ヘテロシクロアルキルC1−6アルキル基、フェニルC1−6アルキル基または5〜6員ヘテロアリールC1−6アルキル基から選ばれ、前記Rd、Re、Rd1またはRe1は無置換のものまたは任意の部位で1〜3個の、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6ハロアルキル基、C1−6ハロアルコキシ基、C2−6アルケニル基およびC2−6アルキニル基から選ばれる1種または複数種の置換基で選択的に置換されたものであるか、
あるいは、RdおよびRe、またはRd1およびRe1はその両方に連結するN原子とともに3〜8員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基はさらにN、O、Sから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有してもよく、前記ヘテロシクロアルキル基は無置換のものまたはさらに任意の位置で1〜3個の、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シアノ基、C1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−3アルキル基、アミノC1−3アルキル基、−ORd2、−OC(O)Rd2、−OC(O)ORd2、−OC(O)NRd2Re2、−C(O)ORd2、−C(O)Rd2、−C(O)NRd2Re2、−NRd2Re2、−NRd2C(O)Re2、−N(Rd2)C(O)ORe2、−N(Rd2)C(O)NRd2Re2、−NRd2S(O)2Re2、−NRd2C(=NH)Re2、−NRd2C(=NH)NRd2Re2、−NRd2S(O)2NRd2Re2、−S(O)1−2Rd2および−S(O)2NRd2Re2から選ばれる1種または複数種の置換基で置換されたものである。
アミノ基、C1−6ハロアルキル基、C1−6ハロアルコキシ基、C2−6アルケニル基およびC2−6アルキニル基から選ばれる1種または複数種の置換基で選択的に置換されれたものであるか、あるいは、Rd2およびRe2はその両方に連結するN原子とともに3〜8員のヘテロシクロアルキル基を形成する。)
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Lは−C(O)−または−S(O)2−が好ましく、前記Rは前記Rの定義のうちで−C(O)N(Rd)ORe以外の基が好ましく、ここで、Rにおける前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は無置換のものまたは任意の部位で前記置換基の定義のうちの−P(O)(ORd)2、−OP(O)(ORd)2および−B(ORd)2以外の1個または複数個の置換基で選択的に置換されたものである。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記R1はHが好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記R3はHが好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記R4、R5およびR6はそれぞれ独立にH、D、F、Cl、Br、−CH3、−OCH3、−CF3、−CH2F、−CHF2、−OCF3、−CNまたは−NH2が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Rは8〜20員の二環、三環または四環の縮合環基が好ましい。
本発明のさらにもう一つの好適な実施形態において、前記Rは9〜15員の二環または三環の縮合環基で、そのうち、1個の環が芳香環で、ほかの1〜2個の環が非芳香環で、かつ、前記9〜15員の二環または三環の縮合環基の環原子に1〜3個のN原子が含まれ、前記非芳香環にさらに1〜2個のオキソ基(
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Rは無置換のもの、または好ましくは任意の部位で1〜4個の置換基で置換されたもの、より好ましくは任意の部位で1個、1〜2個または1〜3個の置換基で置換されたものである。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Rが置換された場合、前記置換基では、前記アルキル基はC1−6アルキル基、たとえばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基、ネオペンチル基、t−ペンチル基または2,2−ジメチルブチル基が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Rが置換された場合、前記置換基では、前記アルキニル基はC2−6アルキニル基が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Rが置換された場合、前記置換基では、前記Cy1は無置換のものまたは任意の位置で1〜3個の、F、Cl、Br、C1−4アルキル基(たとえば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基やブチル基など)、C1−3ハロアルキル基、C1−3ハロアルコキシ基、ヒドロキシC1−3アルキル基、アミノC1−3アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、−CN、−NO2、−SRd2、−ORd2、−OC(O)Rd2、−OC(O)ORd2、−OC(O)NRd2Re2、−C(O)ORd2、−C(O)Rd2、−C(O)NRd2Re2、−NRd2Re2、−NRd2C(O)Re2、−N(Rd2)C(O)ORe2、−N(Rd2)C(O)NRd2Re2、−NRd2S(O)2Re2、−NRd2C(=NH)Re2、−NRd2C(=NH)NRd2Re2、−S(O)1−2Re2、−S(O)2NRd2Re2および−NRd2S(O)2NRd2Re2のうちの1個または複数個の置換基で選択的に置換されたもので、ここで、Rd2およびRe2の定義は前記の通りである。
Rd、−C(O)Rd、−C(O)NRdRe、−C(O)N(Rd)ORe、−C(O)NRdS(O)2Re、−C(=NH)Re、−C(=NH)NRdRe、−NRdRe、−NRdC(O)Re、−N(Rd)C(O)ORe、−N(Rd)C(O)NRdRe、−NRdS(O)2Re、−NRdC(=NH)Re、−NRdC(=NH)NRdRe、−S(O)1−2Re、−S(O)2NRdReおよび−NRdS(O)2NRdReで、ここで、前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は無置換のものまたは任意の部位で−CN、−NO2、−SRd、−ORd、−OC(O)Rd、−OC(O)ORd、−OC(O)NRdRe、−C(O)ORd、−C(O)Rd、−C(O)NRdRe、−C(O)NRdS(O)2Re、−NRdRe、−NRdC(O)Re、−N(Rd)C(O)ORe、−N(Rd)C(O)NRdRe、−NRdC(=NH)Re、−NRdC(=NH)NRdRe、−NRdS(O)2Re、−NRdS(O)2NRdRe、−N(Rd)C(O)N(Rd)S(O)2Re、−S(O)1−2Re、−S(O)2NRdRe、−S(O)2N(Rd)C(O)Reまたは−S(O)2N(Rd)C(O)NRdReのうちの1個または複数個の置換基で選択的に置換されたもので、各nは独立に1、2または3で、L2、Cy1、RdおよびReの定義は前記の通りである。)
本発明の一つの好適な実施形態において、Rは前記Rの定義の構造のうちのR−1〜R−11、R−13〜R−16の構造のいずれかの構造が好ましく、前記R7およびR7aはそれぞれ独立に前記R7およびR7aの定義のうちの−C(O)N(Rd)ORe以外の基が好ましく、ここで、R7またはR7aにおける前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は無置換のものまたは任意の部位で前記置換基の定義のうちの−S(O)(=NCN)Re、−S(O)(=NRd)Re、−S(O)(=NSO2Rd)Re、−P(O)(ORd)2、−OP(O)(ORd)2または−B(ORd)2以外の1個または複数個の置換基で選択的に置換されたもので、前記R8は前記R8の定義のうちの−C(O)N(Rd)ORe以外の基が好ましい。
)(=NRd)Re、−S(O)(=NSO2Rd)Re、−S(O)2NRdRe、−NRdS(O)2NRdRe、−P(O)(ORd)2、−OP(O)(ORd)2または−B(ORd)2のうちの1個または複数個の置換基で選択的に置換されたもので、L2、Cy1、RdおよびReの定義は前記の通りである。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Rでは、前記R7は水素、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、n−ブチル基、ネオペンチル基、t−ペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Rでは、前記R7はベンジル基、
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Rでは、前記R7はフェニル基、ピリジル基、ピリミリジル基、
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Rでは、前記R7は
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Rでは、前記R7aは水素、C1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、Cy1または−L2−Cy1が好ましく、ここで、前記C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基またはC2−6アルキニル基は無置換のものまたは任意の位置で−CN、−NO2、−CN、−SRd、−ORd、−OC(O)Rd、−OC(O)ORd、−OC(O)NRdRe、−C(O)ORd、−C(O)Rd、−C(O)NRdRe、−NRdRe、−NRdC(O)Re、−N(Rd)C(O)ORe、−N(Rd)C(O)NRdRe、−NRdS(O)2Re、−NRdC(=NH)Re、−NRdC(=NH)NRdRe、−S(O)1−2Re、−S(O)2NRdRe及び−NRdS(O)2NRdReのうちの1〜3個の置換基で選択的に置換されたもので、ここで、L2、Cy1、RdおよびReの定義は前記の通りである。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記Rでは、前記R8は水素、メチル基、エチル基、n−プロピル基、t−ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、n−ブチル基、−CN、−NO2、−NH2、−CF3、−OCF3、−CH3、−OCH3、F、ClまたはBrが好ましく、あるいはR8は−OCH3以外の基が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記L2は連結結合または−(CRa1Rb1)m−が好ましい。
本発明のさらにもう一つの好適な実施形態において、前記L2は連結結合、−CH2−
、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−または−CH2CH(CH2)CH2−が好ましい。
1)
2)
3)
4)
5)
YはOまたはSである。
nは1である。
前記式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩は、式IBまたはICで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩が好ましい。
Rd1、Re1、R4、R5、R6、R7、R8およびYの定義はいずれも前記の通りである。)
本発明の一つの好適な実施形態において、前記式IBまたはICで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩では、YはOが好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記式IDまたはIFで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩では、YはOが好ましい。
nは1または2である。
L1、Rd1、Re1、R4、R5、R6、R7およびR8の定義はいずれも前記の通りである。)
前記式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩は、式IKまたはILで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩が好ましい。
Rd1、Re1、R4、R5、R6、R7およびR8の定義はいずれも前記の通りである。)
前記式(I)で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩は下記のいずれかの構造であることが最も好ましい。
前記式(I)で表される化合物の製造方法は、
式I−aで表される化合物を
程を含む方法1、
のうちのいずれかの方法である方法を提供する。
方法1および方法2において、前記の鈴木カップリング反応の条件および工程は本分野の通常の反応の条件および工程で、本発明は、窒素ガスの保護下において、混合溶媒(たとえば、テトラヒドロフラン/水、アセトニトリル/水、またはN,N−ジメチルホルムアミド/水)、塩基(炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはジエチルイソプロピルアミン)および触媒(好ましくは[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(Pd(dppf)Cl2)または[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(Pd(dppf)2Cl2)で反応させ、前記混合溶媒の使用量は1〜50 mL/mmolの化合物I−aまたはI−bが好ましく、前記反応時間は0〜24時間が好ましく、温度は室温〜溶媒還流が好ましく、60〜90℃がより好ましく、化合物I−aまたはI−bと触媒のモル比は1:0.01〜1:0.1が好ましいという反応条件が特に好適である。
通常の場合、塩の製造は遊離塩基または酸を等化学当量または過剰量の酸(無機酸または有機酸)または塩基(無機塩基または有機塩基)と適切な溶媒または溶媒組成物において反応させることによって行うことができる。
前記薬物組成物において、前記薬学的に許容される補助剤は薬学的に許容される担体、希釈剤および/または賦形剤を含んでもよい。
ルの脂肪酸エステル、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセライド、デンプンや乳糖のような崩壊剤、ショ糖、トリステアリン酸グリセリン、ヤシ油や水素添加油のような崩壊抑制剤、第四アンモニウム塩基やドデシル硫酸ナトリウムのような吸着促進剤、グリセリン、デンプンのような湿潤剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイトやコロイド状ケイ酸のような吸着剤、そして精製品のタルク、ステアリン酸塩、ホウ酸粉末やポリエチレングリコールのような潤滑剤が挙げられる。また、必要によって通常の塗布・浸漬材料を選んで糖衣錠剤、ゼラチンコート錠剤、腸溶性コート錠剤、塗膜錠剤、二層膜錠剤や多層錠剤にすることができる。
、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩の使用を提供する。前記疾患は腫瘍および非腫瘍性疾患を含む。前記疾患は、癌、ウイルスおよびほかの感染、免疫抑制による疾患、および自己免疫性疾患などを含むが、これらに限定されない。
さらに、本発明は、TLRsが介する関連疾患、特にTLR8が介する関連疾患を治療、緩和および/または予防するための、1種または複数種のほかの種類の治療剤および/または治療方法との、前記式(I)で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩の併用を提供する。前記のTLR8が介する関連疾患とはTLR8が介する免疫抑制による疾患をいうが、前記の疾患は、癌、ウイルス感染、炎症、自己免疫性疾患、移植拒絶、移植片対宿主病などを含んでもよい。
前記固形腫瘍の具体的な例は、眼癌、骨癌、肺癌、胃癌、膵臓腺癌、乳癌、前立腺癌、脳癌(悪性膠細胞腫、髄芽腫を含む)、卵巣癌、膀胱癌、子宮頸癌、睾丸癌、腎臓癌(腺癌や腎芽腫を含む)、口腔癌(扁平上皮癌を含む)、舌癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、頭頚部癌、結腸癌、小腸癌、直腸癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、食道癌、胆嚢癌、胆管癌、子宮頸癌、肝臓癌、肺癌、肉腫、および皮膚癌のうちの1種または複数種を含むが、これらに限定されない。
パ腫、T細胞性慢性リンパ性白血病、B細胞性慢性リンパ性白血病を含む)、骨髄性に関連する白血病(急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病を含む)およびAIDsに関連する白血病のうちの1種または複数種を含むが、これらに限定されない。
用語「アルキル基」とは1〜20個の炭素原子、好ましくは1〜10個の炭素原子、より好ましくは1〜8、1〜6、1〜4、1〜3個の炭素原子を含む飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいうが、アルキル基の代表的な例は、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、4,4−ジメチルペンチル基、2,2,4−トリメチルペンチル基、ウンデシル基、ドデシル基、およびこれらの様々な異性体などを含むが、これらに限定されない。「アルキル基」をほかの基の連結基とする場合、たとえば−(CH2)m−は、分岐鎖でも分岐鎖でもよく、例は−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH(CH3)−を含むが、これらに限定されない。
基」はフェニル基、シクロアルキル基またはヘテロアリール基に縮合したシクロアルキル環を含み、縮合シクロアルキル基は、ベンゾシクロブテン、2,3−ジヒドロ−1−H−インデン、2,3−シクロペンテノピリジン、5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン、デカヒドロナフタレンなどを含むが、これらに限定されない。単環式シクロアルキル基または多環式シクロアルキル基は環における任意の炭素原子を通して母体の分子に連結してもよい。
個の炭素原子を有するアルケニル基を、用語「C2−6アルケニル基」とは2〜6個の炭素原子を有するアルケニル基をいうが、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、2−メチルブテニル基およびシクロヘキセニル基を含む。前記のアルケニル基は置換されてもよい。
イミダゾリル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、プテリジル基、
用語「アリールアルキル基」とはアリール基と母核構造の間でアルキル基を通して連結することをいう。よって、「アリールアルキル基」は上記アルキル基およびアリール基の定義を含む。
用語「ハロアルキル基」とはハロゲンで任意に置換されたアルキル基をいう。よって、「ハロアルキル基」は以上のハロゲンおよびアルキル基の定義を含む。
用語「アミノ基」とは−NH2を、用語「アルキルアミノ基」とはアミノ基における少なくとも1個の水素原子がアルキル基で置換されたものをいうが、−NHCH3、−N(
CH3)2、−NHCH2CH3、−N(CH2CH3)2を含むが、これらに限定されない。用語「アミノアルキル基」とはアルキル基における任意の1個の水素原子がアミノ基で置換されたものをいうが、−CH2NH2、−CH2CH2NH2を含むが、これらに限定されない。よって、「アミノアルキル基」および「アルキルアミノ基」は上記アルキル基およびアミノ基の定義を含む。
用語「シアノ基」とは−CNをいう。
符号「=」は二重結合を、符号「
本発明に記載された「室温」とは15〜30℃をいう。
前記の同位元素置換誘導体は、式Iにおける任意の水素原子が1〜5個の重水素原子で置換された同位元素置換誘導体、式Iにおける任意の炭素原子が1〜3個の炭素14原子で置換された同位元素置換誘導体または式Iにおける任意の酸素原子が1〜3の酸素18原子で置換された同位元素置換誘導体を含む。
る化合物または塩の単一の異性体、およびそのうちの1個または複数のキラル中心で反対の異性体の混合物をも含む。本発明の範囲は、立体異性体の混合物、および精製されたエナンチオマーまたはエナンチオマー/ジアステレオマーが濃縮された混合物を含む。本発明は、すべてのエナンチオマーとジアステレオマーのすべての可能な異なる組み合わせの立体異性体の混合物を含む。本発明は、上記で定義されたすべての具体的な基の立体異性体のすべての組み合わせおよび部分集合を含む。また、本発明は、式I化合物またはその塩の幾何異性体を含み、前記幾何異性体はシス−トランス異性体を含む。
本発明で用いられる試薬および原料はいずれも市販品として得られる。
本発明のすべての化合物の構造は核磁気共鳴(1H NMR)および/または質量分析(MS)によって同定することができる。
高速液体クロマトグラフ(分取HPLC)は島津LC−20分取液体クロマトグラフが使用され、クロマトグラフィーカラムはwaters xbridge Pre C18,10um,19mm×250mmであった。調製条件:移動相A:0.05%トリフルオロ酢酸水溶液(百分率は体積百分率である)、移動相B:アセトニトリル、勾配溶離条件:25〜75%溶媒Aおよび75%〜25%溶媒B、検出波長:214nm、および/または254nm、および/または262nm、流速:10.0 mL/分。
化合物1.1(20 g,57.4 mmol)およびブロモアセトニトリル(6.9
g,57.4 mmol)を酢酸エチル(200 mL)に溶解させ、反応系を加熱還流しながら3時間撹拌した後、固体をろ過で除去し、そしてケーキを酢酸エチルで2回洗浄した。ろ液を減圧で回転蒸発させて溶媒を除去し、淡黄色油状物として化合物1.2(17 g,収率:76%)が得られ、そのまま次の工程の反応に使用された。
4−ブロモ−2−ニトロベンズアルデヒド(10 g,43.9 mmol)、化合物1.2(17 g,43.9 mmol)およびトルエン(170 mL)の混合溶液を還流条件において2時間撹拌し、得られた混合物を室温に冷却した後、短いシリカゲルカラムでろ過し、TLCプレートで産物が検出されなくなるまで25%の酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶離し、減圧で濃縮して大半の溶離液を除去し、残りの溶液を−18℃で16時間置いた。ろ過し、ケーキを乾燥した後、オフ白色固体として化合物1.3(8.2 g,収率:55%)を得た。
化合物1.3(4.2 g,12.4 mmol)および酢酸(80 mL)の混合物を80℃に加熱した後、15分間で上記混合物に分けて鉄粉(4.1 g,74.3 mmol)を入れ、反応温度が90℃を超えないように維持し、続いて3時間撹拌した。反応系を室温に冷却し、セライトでろ過し、酢酸エチルで3回洗浄した。ろ液を減圧で濃縮し、得られた残留物を冷水で希釈した後飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液でpH>8になるように調整し、酢酸エチルで水相を3回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、得られた残留物を10%の酢酸エチルの石油エーテル溶液で撹拌し、ろ過し、ケーキを乾燥した後、オフ白色固体として化合物1.4(3.0 g,収率:78%)を得た。
化合物1.4(3.0 g,9.7 mmol)およびトリエチルアミン(1.47 g,14.6 mmol)のジクロロメタン(50 mL)溶液に二炭酸ジ−t−ブチル((BOC)2O,3.2 g,14.6 mmol)を入れた。反応系を室温で2日撹拌した後ジクロロメタン(100 mL)で希釈し、有機相をそれぞれ塩酸溶液(3.0
M)、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離して
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、得られた残留物を10%の酢酸エチルの石油エーテル溶液で撹拌し、ろ過し、ケーキを乾燥した後、オフ白色固体として化合物1.5(1.6 g,収率:40%)を得た。
工程5:化合物1.6の合成
氷浴の条件において、化合物1.5(1.6 g,3.91 mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液に水酸化ナトリウム水溶液(1.0 M,5.9 mL,5.9 mmol)を入れた。反応系を室温で16時間撹拌した後、塩酸溶液(0.5 M)でpH=6になるように調整し、混合物を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、淡黄色の泡状固体として化合物1.6(1.1 g,収率:74%)を得た。
工程6:化合物1.7の合成
化合物1.6(1.1 g,2.8 mmol)、2−(7−アザベンゾトリアゾリル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(1.6
g,4.33 mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(470 mg,5.77 mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(560 mg,4.37 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)混合物を室温で3時間撹拌した。反応系を酢酸エチル(100 mL)で希釈した後、それぞれ水および飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=1/20)によって精製して淡黄色固体として化合物1.7(400 mg,収率:34%)を得た。
工程8:化合物1.8の合成
窒素ガスの保護において、化合物1.7(380 mg,0.93 mmol)、酢酸カリウム(274 mg,2.79 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(354
mg,1.40 mmol)およびPd(dppf)2Cl2の1,4−ジオキサン(10 mL)の混合物を80℃で5時間撹拌した。反応系を室温に冷却し、セライトでろ過し、そして10%のメタノールのジクロロメタン溶液で洗浄し、ろ液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=1/20〜1/10)によって精製して赤色固体として化合物1.8(208 mg,収率:49%)を得た。
実施例2:化合物2.4の合成
氷浴の条件において、5−ブロモ−2−メチル−3−ニトロアニリン(2.0 g,8.66 mmol)と水(8 mL)と6Nの塩酸(8 mL)の懸濁液に亜硝酸ナトリウム水溶液(627 mg,9.09 mmol,5 mL)を滴下した後、塩化第一ス
ズの濃塩酸溶液(5.4 g,25.9 mmol,5 mL)を滴下し、反応系を0℃で30分間撹拌した。反応液を濃アンモニア水でpH=8になるように中和し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。粗製品をメチル−t−ブチルエーテルで混合し、ろ過して淡黄色固体として化合物2.1(700 mg,収率:33%)を得た。
工程2:化合物2.2の合成
化合物2.1(700 mg,2.84 mmol)を一回で硝酸セリウムアンモニウム(3.28 g,5.97 mmol)の重水素化メタノール(7 mL)溶液に入れ、反応系を室温で10分間撹拌した後セライトでろ過し、ろ液を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100%石油エーテル)によって精製して淡黄色油状物として化合物2.2(300 mg,収率:49%)を得た。
化合物2.2(0.85 g,3.92 mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(5 mL)を于N,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解させ、反応系を105℃で一晩撹拌し、減圧で濃縮して赤色固体として化合物2.3(1.0 g,収率:94%)を得た。
工程4:化合物2.4の合成
化合物2.3(1.0 g,3.93 mmol)のテトラヒドロフランと水(5 mL /5 mL)の混合溶液に過ヨウ素酸ナトリウム(2.5 g,11.8 mmol)を入れ、反応系を室温で16時間撹拌し、ろ過で不溶物を除去し、ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜5/1)によって精製して淡黄色固体として化合物2.4(200 mg,22.0%)を得た。
実施例3:化合物1.9〜1.13の合成
化合物1.9〜1.13は実施例1の化合物1.7の合成方法を参照し、工程6におけるジメチルアミン塩酸塩を相応するアミンに替えて得た。
化合物1.14〜1.17は実施例1の化合物1.7の合成方法を参照し、工程2における4−ブロモ−2−ニトロベンズアルデヒドを4−ブロモ−2−メトキシ−6−ニトロベンズアルデヒド、4−ブロモ−2−メチル−6−ニトロベンズアルデヒドまたは4−ブロモ−2−クロロ−6−ニトロベンズアルデヒドまたは化合物2.4に替えて得た。
化合物1.19は実施例1の化合物1.8の合成方法を参照し、工程6におけるジメチルアミン塩酸塩を2−(プロピルアミノ)エタノールに替えて得た。
実施例6:化合物1.20〜1.22の合成
化合物1.20は実施例1の化合物1.8の合成方法を参照し、工程7における化合物1.7を化合物1.10に替えて得た。
1. p−トルエンスルホン酸触媒の調製:p−トルエンスルホン酸一水和物(100
mg)およびベンゼン(20 mL)をディーン・スターク蒸留装置で加熱して溶液が清澄になるまで2時間還流させた。
:28%)を得た。
化合物3.1(1.0 g,5.12 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL
)溶液にN−ブロモスクシンイミド(NBS)(960 mg,5.38 mmol)を分けて入れ、反応系を室温で1時間撹拌した後、酢酸エチル(100 mL)で希釈し、有機相を水酸化ナトリウム水溶液(2.0 M)および飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1/100〜1/10)によって精製して無色油状物として化合物3.2(800 mg,収率:57%)を得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
化合物3.2(800 mg,2.92 mmol)のアセトン(4 mL )に濃塩酸(1 mL)を入れ、反応系を40℃で1時間撹拌した後、水(50 mL)で希釈し、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1/9)によって精製して褐色油状物として化合物3.3(145 mg,収率:26%)を得た。
化合物3.3(145 mg,0.77 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)に(エトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(537 g,1.54
mmol)を分けて入れた。TLCによるモニタリングで反応が完了するまで反応系を室温で2日撹拌し、反応系に水(30 mL)を入れて反応をクエンチングし、混合物を酢酸エチルで抽出した(20 mL×2)。有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25%の酢酸エチルの石油エーテル溶液)によって精製してオフ白色固体として化合物3.4(200 mg,収率:100%)を得た。
化合物3.4(200 mg,0.77 mmol)のメタノール(2 mL)、テトラヒドロフラン(0.5 mL)および水(0.5 mL)の混合溶液に水酸化リチウム一水和物(162 mg,3.87 mmol)を入れた。反応系を室温で16時間反応させた後、塩酸溶液(3.0 M)で反応をクエンチングし、pH=5になるように調整した。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して淡黄色の固体として化合物3.5(170 mg,収率:95%)を得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
窒素ガスの保護下において、化合物3.5(170 mg,0.74 mmol)のクロロホルム(2 mL)溶液に塩化チオニル(1 mL)および1滴のN,N−ジメチルホルムアミドを入れ、添加終了後、反応を還流まで昇温させて1時間撹拌した。反応系を室温に冷却して減圧で濃縮して褐色固体として化合物3.6(165 mg,収率:90%)を得たが、そのまま次の反応に使用した。
氷浴の条件において、化合物3.6(165 mg,0.66 mmol)のアセトン(5.0 mL)溶液に飽和のアジ化ナトリウム水溶液(1 mL)を滴下した。TLCによる検出で完全に反応するまで反応系を氷浴の条件において激しく1時間撹拌した。反応系をジクロロメタンで希釈し、そして水および飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して淡黄色固体として化合物3.7(188 mg,収率:100%)を得たが、そのまま次の工程の反応に使用することができる。
10 mLの空気冷却管付きの丸底フラスコにジフェニルエチルエーテル(3 mL)を入れ、反応フラスコを240℃に加熱し、化合物3.7(188 mg,0.74 mmol)のジクロロメタン溶液(3 mL)を注射器でゆっくり上記溶液に入れ、反応系を240℃で20分間撹拌した後50℃に冷却し、反応系を石油エーテル(50 mL)に注いで続いて2時間撹拌し、得られた混合物をろ過し、ケーキを石油エーテルで洗浄し、乾燥して深灰色固体として化合物3.8(90 mg,収率:54%)を得た。
実施例8:化合物3.9の合成
化合物3.9は実施例7の化合物3.8の合成方法を参照し、工程4における化合物3.3を5−ブロモチオフェン−2−カルバルデヒドに替えて得た。
実施例9:化合物4.2の合成
2,4−ジブロモ安息香酸(1.0 g,3.57 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液にそれぞれ順に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(530 mg,3.93 mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(820 mg,4.29 mmol)を入れた。反応系を0℃に冷却した後、ゆっくりアンモニア水(20 mL,25%)を滴下し、添加終了後、反
応系を室温に昇温して一晩撹拌した。反応系に水(50 mL)を入れ、ろ過し、ケーキを水で3回洗浄し、乾燥して白色固体として化合物4.1(660 mg,収率:66%)を得た。
工程2:化合物4.2の合成
臭化第一銅(15.4 mg,0.11 mmol)、炭酸セシウム(701 mg,2.15 mmol)、化合物4.1(300 mg,1.08 mmol)、シクロペンタノン(136 mg,1.61 mmol)およびジメチルスルホキシド(10 mL)を密封管(20 mL)に置き、密封管を窒素ガスで3回置換した。反応系を80℃で一晩撹拌した後室温に冷却し、それぞれ反応系に飽和食塩水(50 mL)および酢酸エチル(50 mL)を入れ、有機相を分離し、水相を酢酸エチル(20 mL × 2)を抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、得られた残留物をメチル−t−ブチルエーテル(50 mL)とジクロロメタン(5 mL)の混合溶液で混ぜ、ろ過し、乾燥して黄色固体として化合物4.2(150 mg,収率:42%)を得た。
実施例10:化合物4.3の合成
化合物4.3は実施例9の化合物4.2の合成方法を参照し、工程2におけるシクロペンタノンをアセトンに替えて得た。
実施例11:化合物5.3の合成
4−ブロモ−2−メチル安息香酸(1.0 g,4.65 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液にそれぞれ炭酸カリウム(670 mg,4.89
mmol)およびヨードメタン(900 mg,6.98 mmol)を入れた。反応系を室温で2時間撹拌した後、水(60 mL)を入れて反応をクエンチングし、混合物を酢酸エチルで(40 mL×2)抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して淡赤色の油状物として化合物5.1(1.0 g,収率:93%)を得たが、そのまま次の工程の反応に使用することができる。
化合物5.1(300 mg,1.31 mmol)のクロロホルム(10 mL)溶液に一括にNBS(350 mg,1.96 mmol)およびアゾビスイソブチロニト
リル(100 mg,0.65 mmol)を入れた。反応系を80℃に加熱して2時間撹拌した後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して赤色の油状物として化合物5.2(300 mg,収率:75%)を得たが、そのまま次の工程の反応に使用することができる。
化合物5.2(300 mg,0.97 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液にアンモニア水(2 mL)を入れた。反応系を20℃で12時間撹拌した。生成した固体をろ過し、真空乾燥してオフ白色固体として化合物5.3(100 mg,収率:50%)を得た。
実施例12:化合物5.4の合成
化合物5.4は実施例11の化合物5.3の合成方法を参照し、工程1における4−ブロモ−2−メチル安息香酸を5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−カルボン酸に替えて得た。
実施例13:化合物6.2の合成
氷浴条件において、メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2.0 M,11 mL,27.8mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解させ、そして当該系にn−ブチルリチウム(8.2 mL,20.5 mmol)を滴下した。滴下終了後、反応は0℃で続いて1時間撹拌した後、反応系を−78℃に冷却した。反応系に4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(1.0 g,4.57 mmol)のテトラヒドロフラン(5
mL)溶液を入れ、−78℃で半時間撹拌した後、塩酸(1.0 M)を入れてクエンチングし、酢酸エチル(5 mL×3)で抽出した。有機相を合併し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮して淡黄色固体として化合物6.1(700 mg,収率:68%)を得た。
工程2:化合物6.2の合成
化合物6.1(580 mg,2.52 mmol)および尿素(3 g)を加熱して溶融させ、150℃で7時間撹拌した。反応系を室温に冷却した後、水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機相を合併し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮して灰色固体として化合物6.2(320
mg,収率:35%)を得た。
実施例14:化合物15.1と15.2の合成
氷浴条件において、6−ブロモイソキノリン−1(2H)−オン(800 mg,3.57 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8 mL)溶液に水素化ナトリウム(160 mg,3.93 mmol,60%)を分けて入れ、添加終了後、反応を室温に昇温して20分間撹拌し、ヨードエタン(800 mg,5.36 mmol)を入れた。添加終了後、反応系を室温で続いて2時間撹拌し、水(20 mL)を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチル(20 mL×2)で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:4)によって精製して、白色固体として化合物15.1(800 mg,収率:91%)を得た。
窒素ガスの保護において、化合物15.1(500 mg,1.98 mmol)の1,4−ジオキサン(6 mL)溶液にそれぞれ酢酸カリウム(580 mg,5.95 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(760 mg,2.97 mmol)およびPd(dppf)2Cl2(160 mg,0.19 mmol)を入れた。反応系を80℃で2時間撹拌した。反応系を室温に冷却し、水(60 mL)を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチル(40 mL×4)で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:4)によって精製して、黄色固体として化合物15.2(500 mg,収率:83%)を得た。
実施例15:化合物15.3〜15.10の合成
化合物15.3〜15.10は実施例14の化合物15.1の合成方法を参照し、6−ブロモイソキノリン−1(2H)−オン、6−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン、化合物3.9、4.2、4.3または5.4で相応するヨウ化物または臭化物と反応させて得た。
実施例17:化合物16.2〜16.75の合成
化合物16.2〜16.75は実施例16の化合物16.1の合成方法を参照し、6−ブロモイソキノリン−1(2H)−オン、6−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン、7−ブロモキナゾリン−4(3H)−オン、6−ブロモフタラジン−1(2H)−オン、化合物4.3、5.3、5.4または6.2で相応する臭化物または塩化物と反応させて得た。
mL)に溶解させ、氷水浴で0℃に冷却し、窒素ガスの保護下においてメチルマグネシウムブロミド(0.18 mL,3.0 M,0.54 mmol)を滴下した。氷水浴を撤収して室温で1.5時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)を入れ
、酢酸エチルで(20 mL × 2)抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧で蒸留して溶媒を除去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフのシリカゲル板によって精製して(酢酸エチル/石油エーテル=1/1)黄色固体として化合物17.1(13 mg,収率:27%)を得た。
実施例19:化合物17.2〜17.5の合成
化合物17.2〜17.5は実施例18の化合物17.1の合成方法を参照し、化合物16.5を化合物16.6、16.23、16.26または16.27に替えて得た。
実施例21:化合物18.2〜18.4の合成
化合物18.2〜18.4は実施例20の化合物18.1の合成方法を参照し、化合物16.8を化合物16.14、16.15または16.19に替えて得た。
mg,収率:50%)を得た。
実施例23:化合物19.2の合成
化合物19.2は実施例22の化合物19.1の合成方法を参照し、化合物16.10を化合物16.29に替えて得た。
実施例24:化合物20.2の合成
化合物16.16(2.80 g、7.62 mmol)をジクロロメタン(30 mL)に溶解させた。その後、氷水浴において、トリフルオロ酢酸(15 mL)を滴下し、そして氷浴を撤収して室温で1時間撹拌した。反応液をそのまま減圧で回転乾燥し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpHを7〜8に調整し、酢酸エチルで(50 mL×2)抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧で蒸留して溶媒を除去し、黄色固体として化合物20.1(2.00 g,収率:98%)を得た。
工程2:化合物20.2の合成
化合物20.1(150 mg、0.56 mmol)およびトリエチルアミン(284 mg,2.81 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に入れた。その後、氷水浴において、アセチルクロリド(66 mg,0.84 mmol)を滴下し、そして氷浴を撤収して室温で2時間撹拌した。反応系に水(5 mL)を入れ、ジクロロメタンで(10 mL×2)抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧で蒸留して溶媒を除去し、黄色固体として化合物20.2(90 mg,収率:52%)を得た。
実施例25:化合物20.3〜20.6の合成
化合物20.3〜20.6は実施例24の化合物20.2の合成方法を参照し、工程2におけるアセチルクロリドをメタンスルホニルクロリドおよび16.16、16.55、16.56または16.57に替えて得た。
化合物21.1(10.0 g,66.2 mmol)、(16.3 g,94.5 mmol)およびメタクロロ過安息香酸(140 mL)を一つの250 mLの単口フラスコに入れた。室温で一晩撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpHを7〜8に調整し、ジクロロメタン(50 mL×2)抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧で蒸留して溶媒を除去し、残留物に塩化ホスホリル(60 mL)を入れ、そして加熱して還流させて4時間撹拌した。減圧で蒸留して塩化ホスホリルを除去し、得られた残留物を氷水に注いで炭酸ナトリウム固体で弱塩基性に中和し、酢酸エチルで(60 mL×3)抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧で蒸留して溶媒を除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=0%〜30%)によって分離して橙色油状物として化合物21.2(1.94 g,収率:16%)を得た。
工程2:化合物21.3の合成
化合物21.3(1.94 g,10.5 mmol)、メタクロロ過安息香酸(2.25 g,13.1 mmol)およびジクロロメタン(25 mL)を一つの100 mLの単口フラスコに入れた。室温で一晩撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpHを7〜8に調整し、ジクロロメタン(50 mL×2)抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧で蒸留して溶媒を除去し、白色固体として化合物21.3(1.90 g,収率:90%)を得た。
工程3:化合物21.4の合成
化合物21.3(1.90 g,9.42 mmol)を塩化ホスホリル(20 mL)に入れ、そして加熱して還流させて4時間撹拌した。減圧で蒸留して塩化ホスホリルを除去し、得られた残留物を氷水に注いで炭酸ナトリウム固体で弱塩基性に中和し、酢酸エチルで(50 mL×3)抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧で蒸留して溶媒を除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(溶離剤:酢酸エチル/石油エーテル=0%〜50%)黄色固体として化合物21.4(1.40 g,収率:68%)を得た。
工程4:化合物21.5の合成
化合物21.4(0.40 g,1.82 mmol)、エタノールアミン(1.8 mL)およびメタノール(40 mL)を一つの100 mLの単口フラスコに入れた。室温で一晩撹拌し、減圧で蒸留して溶媒を除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(メタノール/ジクロロメタン=0%〜5%)黄色油状物として化合物21.5(0.37 g,収率:95%)を得た。
実施例27:化合物22.1の合成
実施例28:化合物22.2〜22.6の合成
化合物22.2〜22.6は実施例27の化合物22.1の合成方法を参照し、化合物16.7を16.23、16.25、16.28、16.31または16.58に替えて得た。
化合物22.7〜22.8は実施例14の工程2の化合物15.2の合成方法を参照し、化合物22.4または16.64とビス(ピナコラト)ジボロンで反応させて得られた。
実施例30:化合物22.11の合成
実施例31:化合物23.1の合成
実施例32:化合物24.1の合成
実施例33:化合物24.2の合成
化合物24.2は実施例32の化合物24.1の合成方法を参照し、2−クロロ−N−メチルアセトアミドを1−クロロ−2−メチル−2−プロパノールに替えて得た。
実施例34:化合物25.1の合成
実施例35:化合物26.1の合成
mLの単口フラスコに入れた。当該反応系を0℃の条件で1.5時間撹拌した。そして、0℃の条件において化合物20.1(0.38 g,1.41 mmol)およびトリエチルアミン(0.71 g,7.0 mmol)のジクロロメタン溶液(2.0 mL)をゆっくり上記反応系に滴下した。室温で3時間撹拌した後、反応を水(20 mL)でクエンチングし、酢酸エチルで(20 mL×2)抽出し、有機層を合併した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧で蒸留して溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(メタノール/ジクロロメタン=1/10)白色固体として化合物26.1(0.26 g,収率:42%)を得た。
実施例36:化合物27.1の合成
実施例37:化合物28.3の合成
化合物16.60(150 mg,3.99 mmol)およびヨウ化ナトリウム(1.79 g,8.93 mmol)をピリジン(15 mL)に入れ、反応系を115℃で加熱して一晩撹拌した。室温に冷却した後、減圧で濃縮し、得られた残留物を水に溶解させ、メチル−t−ブチルエーテルで抽出して不純物を除去した。水相を2N塩酸でpH
=2になるように調整した後、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合併し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮して白色固体として化合物28.1(1.15 g,収率:80%)を得た。
工程2:化合物28.2の合成
塩化オキサリル(0.81 g,6.39 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に入れた後、2滴のN,N−ジメチルホルムアミドを入れて室温で15分間撹拌した。その後ジクロロメタン(20 mL)に溶解させた化合物28.1(1.15 g,3.19 mmol)を当該反応系に滴下した。室温で40分間撹拌した後、減圧で濃縮して黄色油状物として化合物1.4(1.21 g,収率:100%)を得た。
−30℃において、化合物28.2(1.21 g,3.19 mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液にメチルマグネシウムブロミドのエチルエーテル溶液(2.1 mL,6.30 mmol,3 M)を滴下した。反応系を−30℃で1.5時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機相を合併し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(ジクロロメタン/メタノール=10/1)黄色油状物として化合物28.3(1.0 g,収率:87%)を得た。
実施例38:化合物28.4の合成
化合物28.4は実施例37の化合物28.3の合成方法を参照し、化合物16.60を化合物16.61に替えて得た。
実施例39:化合物29.1の合成
mg,0.942 mmol)をトルエン(3 mL)に溶解させ、当該反応系を110℃で7日撹拌して還流させた。減圧で濃縮し、得られた残留物を分取TLCによって(ジクロロメタン/メタノール=20/1)精製して浅褐色固体として化合物29.1(75 mg,収率:71%)を得た。
実施例40:化合物29.2の合成
化合物29.2は実施例39の化合物29.1の合成方法を参照し、化合物16.45を化合物16.64に替えて得た。
実施例41:化合物30.1の合成
g,4.53 mmol)の混合物にピリジン(20 mL)を入れ、反応混合物を110℃で2時間撹拌した後、130℃に昇温して続いて2時間撹拌した。減圧で濃縮し、得られた残留物をアンモニア水(10 mL)に分散させ、10分間撹拌した。ろ過し、ケーキを収集し、もう一度アンモニア水(10 mL)に分散させ、続いて10分間撹拌した。ろ過し、ケーキを収集し、真空乾燥して灰色固体として化合物30.1(410 mg,収率:78%)を得た。
実施例42:化合物30.2〜30.6の合成
化合物30.2〜30.6は実施例41の化合物30.1の合成方法を参照し、化合物22.4を化合物16.42、16.62、16.68、16.74または16.75に替えて得た。
窒素ガスの保護下において、化合物1.20(101 mg,0.19 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に順に6−ブロモイソキノリン−1(2H)−オン(44 mg,0.2 mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(2.5 mL,2.0 M)およびPd(dppf)2Cl2(10 mg)を入れ、添加終了後、反応系を窒素ガスで3回置換し、TLCによる検出で完全に反応するまで70℃で20分間〜2時間撹拌した。反応系に水(10 mL)を入れて反応をクエンチングし、混合物を酢酸エチルで(10 mL×2)抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して無色油状物として化合物1−1(44 mg,収率:43%)を得た。
氷浴の条件において、化合物1−1(20 mg, 0.04 mmol)のジクロロメタン(2 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(2 mL)を滴下し、添加終了後、反応系を0℃で20分間撹拌した。減圧で溶媒を除去し、得られた残留物を50%の酢酸エチルの石油エーテル溶液で洗浄し、ろ過し、白色固体として化合物1−1−1(9.4 mg,収率:44%)を得た。
7.21 (d, J = 8.0 Hz,1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.77 (d, J =8.0 Hz, 1 H), 3.43 (t, J =
7.0 Hz, 4 H), 3.30 (s, 2 H), 1.76−1.61(m, 4 H), 1.08 − 0.79 (m, 6 H);m/z: [M+H]+429。
化合物1−1−2〜1−1−4は実施例43の化合物1−1−1の合成方法を参照し、工程1における化合物1.20を化合物1.8に替え、相応する化合物15.1、15.9または15.10と反応させて得た。
化合物1−2−1〜1−2−51は実施例43の化合物1−1−1の合成方法を参照し、工程1における6−ブロモイソキノリン−1(2H)−オンを相応する化合物15.1、15.5、15.6、15.7、15.8、16.1、16.2、16.3、16.9、16.11、16.12、16.13、16.16、16.22、16.25、17.1、17.2、18.1、18.2、20.3、22.3 26.1、16.33、16.34、16.35、16.37、16.38、16.40、16.41、16.42、16.43、16.45、16.46、16.47、16.48、16.49、16.50、16.51、16.52、16.53、16.54、16.59、16.62、16.68、16.69、16.70、16.71、16.72、27.1、28.3に替えて化合物1.20と反応させて得た。
8.10 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1 H), 7.82 −
7.76 (m, 3 H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1
H), 6.78 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.22 (t,
J = 5.2 Hz, 2 H), 3.93 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.50 (br. s, 4 H), 3.42 − 3.37 (m,
2 H), 1.73 − 1.65 (m, 4 H), 0.95 (br. s,6 H);m/z: [M+H] +473。
(m, 3 H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.4
Hz, 2H), 3.57 (s, 2 H), 3.35 (s, 6 H), 1.61 − 1.54 (m, 4H), 0.91− 0.82 (m, 6H);m/z: [M+H]+523。
化合物1−3−1〜1−3−2は実施例43の化合物1−1−1の合成方法を参照し、工程1における6−ブロモイソキノリン−1(2H)−オンを相応する化合物15.4ま
たは19.1に替えて化合物1.20と反応させて得た。
化合物1−4−1〜1−4−2は実施例43の化合物1−1−1の合成方法を参照し、工程1における6−ブロモイソキノリン−1(2H)−オンを相応する化合物15.3または17.3に替えて化合物1.20と反応させて得た。
化合物1−5−1および1−5−2は実施例43の化合物1−1−1の合成方法を参照し、工程1における6−ブロモイソキノリン−1(2H)−オンを相応する化合物15.9または15.10に替えて化合物1.20と反応させて得た。
化合物1−6−1および1−6−2は実施例43の化合物1−1−1の合成方法を参照し、工程1における6−ブロモイソキノリン−1(2H)−オンを相応する化合物19.2または21.5に替えて化合物1.20と反応させて得た。
化合物1−7−1〜1−7−6は実施例43の化合物1−1−1の合成方法を参照し、工程1における6−ブロモイソキノリン−1(2H)−オンを相応する化合物16.18、16.20、17.5、18.3、22.1または20.5に替えて化合物1.20と反応させて得た。
化合物1−8−1〜1−8−22は実施例43の化合物1−1−1の合成方法を参照し、工程1における6−ブロモイソキノリン−1(2H)−オンを相応する化合物18.4、16.21、16.24、17.4、22.4、22.5、16.32、20.6、16.36、16.39、22.11、22.6、16.44、16.60、16.63、16.64、28.4、16.66、16.67、16.73または16.75に替えて化合物1.20と反応させて得た。
化合物1−9−1〜1−9−6は実施例43の化合物1−1−1の合成方法を参照し、工程1における6−ブロモイソキノリン−1(2H)−オンを相応する化合物17.3、23.1、24.1、24.2、25.1または20.4に替えて化合物1.20と反応させて得た。
化合物1−10−1〜1−10−11は実施例43の化合物1−1−1の合成方法を参照し、工程1における6−ブロモイソキノリン−1(2H)−オンおよび化合物1.20を相応する化合物18.1、22.4、16.22、22.3、24.1、16.21、16.34、16.18、16.33、22.2または22.1および1.22に替えて反応させて得た。
化合物1−11−1は実施例43の化合物1−1−1の合成方法を参照し、工程1における6−ブロモイソキノリン−1(2H)−オンおよび化合物1.20を相応する化合物18.1および1.21に替えて反応させて得た。
8.4 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 7.39 (d, J
= 7.6 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.77 (d,
J = 7.2 Hz, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 3.55 −
3.41 (m, 4 H), 3.32 (溶媒とオーバーラップ, 2H), 1.77 − 1.65 (m, 4 H), 1.05 − 0.85 (m, 6 H);m/z: [M+H] +504。
化合物1−12−1は実施例43の化合物1−1−1の合成方法を参照し、工程1における6−ブロモイソキノリン−1(2H)−オンおよび化合物1.20を相応する化合物18.4および1.19に替えて反応させて得た。
3.44 (m, 6 H), 3.25 − 3.23 (m, 2 H), 1.76 − 1.64 (m, 2 H), 1.03 − 0.80 (m,3 H);m/z: [M+H] +488。
化合物1−14−1〜1−14−8は実施例43の化合物1−1−1の合成方法を参照し、工程1における6−ブロモイソキノリン−1(2H)−オンを化合物29.1、29.2、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5または30.6に替えて化合物1.20と反応させて得た。
化合物1−2は実施例43の化合物1−1の合成方法を参照し、出発原料1.20および16.4で合成して得た。
工程2:化合物1−4−10の合成
化合物1−3(12 mg、0.021 mmol)をジクロロメタン(2 mL)に溶解させた。その後、氷水浴において、トリフルオロ酢酸(1 mL)を滴下し、そして氷浴を撤収して室温で1時間撹拌した。反応液をそのまま減圧で回転乾燥し、分取HPLCによって精製して黄色固体として化合物1−4−10(1.55 mg,収率:16%
)を得た。
窒素ガスの保護下において、化合物1.12(30 mg,0.07 mmol)のテトラヒドロフラン(1 mL)溶液に順に炭酸ナトリウム水溶液(2.0 M,0.5 mL)、Pd(dppf)Cl2(10 mg,0.01 mmol)および化合物15.2(30 mg,0.10 mmol)を入れた。添加終了後、反応系を窒素ガスで3回置換し、80℃で30分間撹拌した。反応系に水(10 mL)を入れて反応をクエンチングし、混合物を酢酸エチルで(10 mL×2)抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)によって精製して白色固体として化合物2−1(35 mg,収率:97%)を得た。
氷浴の条件において、化合物2−1−1(35 mg, 0.07 mmol)のジクロロメタン(1 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1 mL)を滴下し、添加終了後、反応系を20℃で2時間撹拌した。反応系に水(10 mL)を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで(10 mL×2)抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、得られた残留物を分取HPLCによって精製して白色固体として化合物2−1−1(15 mg,収率:55%)を得た。
4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.73 (s, 8 H), 3.38 (s, 2 H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3
H);m/z: [M+H]+443。
化合物2−1−2〜2−1−4は実施例60の化合物2−1−1の合成方法を参照し、工程1における化合物1.12を相応する化合物1.9、1.11または1.13に替えて化合物15.2と反応させて得た。
化合物2−2−1〜2−2−4は実施例60の化合物2−1−1の合成方法を参照し、工程1における化合物1.12を相応する化合物1.14、1.15、1.16または1.17に替えて化合物22.7と反応させて得た。
化合物2−3−1〜2−3−3は実施例60の化合物2−1−1の合成方法を参照し、工程1における化合物1.12を相応する化合物1.15、1.16または1.17に替えて化合物22.8と反応させて得た。
実施例1:TLR8の細胞活性検出
この実験において、式Iで表される化合物のTLR8生物活性測定は細胞テストによって検出された。この方法はTLR8またはほかのTLRファミリーのメンバー、たとえば
TLR4、TLR7やTLR9を発現するヒト胚胎腎臓細胞(HEK293)において行われ、TLR作動剤でTLRを活性化した後、下流のNF−kBを活性化させ、そして分泌型アルカリフォスファターゼ(secreted embryonic alkaline phosphatase、SEAP)レポーター遺伝子を活性化し、Quanti−Blue (InvivoGen)試薬でSEAP活性を検出することによって、TLR8作動剤の活性を反映させる。
HEK−BLUE−hTLR8細胞株はInvivogen社から購入され、4.5 g/Lのブドウ糖(Sigma−Aldrich)と10%牛胎児血清を含有するDMEM培地で培養され、培養条件は温度37℃、湿度95%および5%のCO2であった。
20 μL/ウェルの上清を吸い取って180 μLの37℃に予熱したQuanti−Blueに移し、37℃で1.5 hインキュベートし、分光光度計によって650 nmで吸光度(OD値)を検出した。作動効果の計算式は、以下の通りである。
Graphpadソフトによって濃度−効果曲線をフィッティングし、そしてEC50を算出した。
この実験において、式Iで表される化合物のTLR7生物活性測定は細胞テストによって検出された。この方法はTLR7またはほかのTLRファミリーのメンバー、たとえばTLR4、やTLR9を発現するヒト胚胎腎臓細胞(HEK293)において行われ、TLR作動剤でTLRを活性化した後、下流のNF−kBを活性化させ、そして分泌型アルカリフォスファターゼ(secreted embryonic alkaline phosphatase、SEAP)レポーター遺伝子を活性化し、Quanti−Blue (InvivoGen)試薬SEAP活性を検出することによって、TLR7作動剤の活性を反映させる。
HEK−BLUE−hTLR7細胞株はInvivogen社から購入され、4.5 g/Lのブドウ糖(Sigma−Aldrich)と10%牛胎児血清を含有するDMEM培地で培養され、培養条件は温度37℃、湿度95%および5%のCO2であった。
20 μL/ウェルの上清を吸い取って180 μLの37℃に予熱したQuanti−Blueに移し、37℃で1.5 hインキュベートし、分光光度計によって650 nmで吸光度(OD値)を検出した。作動効果の計算式は、以下の通りである。
Graphpadソフトによって濃度−効果曲線をフィッティングし、そしてEC50を算出した。
−22、1−10−3、1−10−6、1−10−7、1−10−9、1−14−1、1−14−2、1−14−3、1−14−8、2−2−4、2−3−2および2−3−3のTLR8 EC50値がいずれも0.01μM未満であった。
Claims (15)
- 式(I)で表される化合物、その立体異性体、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
L1は連結結合であり、
Rは9〜15員の二環または三環の縮合環基で、そのうち、1個の環が芳香環で、ほかの1〜2個の環が非芳香環で、かつ、前記9〜15員の二環または三環の縮合環基は1〜3個のN原子が含まれ、前記非芳香環にさらに1〜2個のオキソ基(
L2は連結結合、C2−6アルケニレン基、C2−6アルキニレン基、または−(CRa1Rb1)m −であり、
各Cy1は独立にシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基で、前記Cy1は無置換のものまたは任意の部位でハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、−CN、−NO2、−SRd2、−ORd2、−OC(O)Rd2、−OC(O)ORd2、−OC(O)NRd2Re2、−C(O)ORd2、−C(O)Rd2、−C(O)NRd2Re2、−NRd2Re2、−NRd2C(O)Re2、−N(Rd2)C(O)ORe2、−N(Rd2)C(O)NRd2Re2、−NRd2S(O)2Re2、−NRd2C(=NH)Re2、−NRd2C(=NH)NRd2Re2、−S(O)1−2Re2、−S(O)2NRd2Re2および−NRd2S(O)2NRd2Re2のうちの1個または複数個の基で選択的に置換されたものであり、
R1、R2およびR3はそれぞれ独立に水素、重水素、またはアルキル基であるか、
あるいは、R2およびR3はその両方に連結するC原子とともにC3−8シクロアルキル基または3〜8員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
R 4、R5およびR6はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、C1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6ハロアルコキシ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基および5〜6員ヘテロアリール基から選ばれ、
RA は−NRd1Re1 であり、
RBは−NRd1Re1から選ばれ、
各Ra1および各Rb1はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員ヘテロシクロアルキル基、C6−10アリール基、5〜6員ヘテロアリール基、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、3〜8員ヘテロシクロアルキルC1−6アルキル基、フェニルC1−6アルキル基または5〜6員ヘテロアリールC1−6アルキル基から選ばれ、前記C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員ヘテロシクロアルキル基、C6−10アリール基または5〜6員ヘテロアリール基は無置換のものまたは任意の部位で1〜3個の、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6アルコキシ基およびC1−6ハロアルコキシ基から選ばれる1種または複数種の置換基で選択的に置換されたもであるか、
あるいは、R a1およびRb1はその両方に連結するC原子とともにC3−8シクロアルキル基または3〜8員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rd、各Re、各Rd1および各Re1はそれぞれ独立に水素、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員ヘテロシクロアルキル基、C6−10アリール基、5〜6員ヘテロアリール基、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、3〜8員ヘテロシクロアルキルC1−6アルキル基、フェニルC1−6アルキル基または5〜6員ヘテロアリールC1−6アルキル基から選ばれ、前記Rd、Re、Rd1またはRe1は無置換のものまたは任意の部位で1〜3個の、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6ハロアルキル基、C1−6ハロアルコキシ基、C2−6アルケニル基およびC2−6アルキニル基から選ばれる1種または複数種の置換基で選択的に置換されたものであるか、
あるいは、RdおよびRe、またはRd1およびRe1はその両方に連結するN原子とともに3〜8員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基はさらにN、O、Sから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有してもよく、前記ヘテロシクロアルキル基は無置換のものまたはさらに任意の位置で1〜3個の、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シアノ基、C1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−3アルキル基、アミノC1−3アルキル基、−ORd2、−OC(O)Rd2、−OC(O)ORd2、−OC(O)NRd2Re2、−C(O)ORd2、−C(O)Rd2、−C(O)NRd2Re2、−NRd2Re2、−NRd2C(O)Re2、−N(Rd2)C(O)ORe2、−N(Rd2)C(O)NRd2Re2、−NRd2S(O)2Re2、−NRd2C(=NH)Re2、−NRd2C(=NH)NRd2Re2、−NRd2S(O)2NRd2Re2、−S(O)1−2Rd2および−S(O)2NRd2Re2から選ばれる1種または複数種の置換基で置換されたものであり、
各Rd2および各Re2はそれぞれ独立に水素、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員ヘテロシクロアルキル基、C6−10アリール基、5〜6員ヘテロアリール基、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、3〜8員ヘテロシクロアルキルC1−6アルキル基、フェニルC1−6アルキル基または5〜6員ヘテロアリールC1−6アルキル基から選ばれ、前記Rd2またはRe2は無置換ものまたは任意の部位で1〜3個の、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6ハロアルキル基、C1−6ハロアルコキシ基、C2−6アルケニル基およびC2−6アルキニル基から選ばれる1種または複数種の置換基で選択的に置換されれたものであるか、あるいは、Rd2およびRe2はその両方に連結するN原子とともに3〜8員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各mは独立に1、2、3、4、5または6である。) - R1、R2及びR3はそれぞれ独立にHから選ばれ、R4、R5およびR6はそれぞれ独立にH、D、F、Cl、Br、−CN、−NH2、−CH3、−OCH3、−OCF3、−CH2F、−CHF2または−CF3から選ばれる、請求項1に記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
- Rd1およびRe1はそれぞれ独立に水素、C1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、C3−8シクロアルキル基または3〜8員ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記Rd1またはRe1は無置換のもの、または任意の部位で1個のヒドロキシ基で選択的に置換されたものであるか、
あるいは、前記Rd1およびRe1はその両方に連結するN原子とともにC3−8ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基はさらにN、O、Sから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有してもよく、前記ヘテロシクロアルキル基は無置換のものまたはさらに任意の位置でC1−4アルキル基、C1−3ハロアルキル基、ヒドロキシC1−3アルキル基またはアミノC1−3アルキル基から選ばれる1個の置換基で置換されたものである、請求項1に記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。 - RBは−NH2である、請求項1に記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
- Rは以下のR−1〜R−19のいずれかの構造である、請求項1に記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
各R8は独立に水素、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、Cy1、−L2−Cy1、−CN、−NO2、−SRd、−ORd、−OC(O)Rd、−OC(O)ORd、−OC(O)NRdRe、−C(O)ORd、−C(O)Rd、−C(O)NRdRe、−C(O)NRdS(O)2Re、−C(=NH)Re、−C(=NH)NRdRe、−NRdRe、−NRdC(O)Re、−N(Rd)C(O)ORe、−N(Rd)C(O)NRdRe、−NRdS(O)2Re、−NRdC(=NH)Re、−NRdC(=NH)NRdRe、−S(O)1−2Re、−S(O)2NRdReおよび−NRdS(O)2NRdReで、ここで、前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は無置換のものまたは任意の部位で−CN、−NO2、−SRd、−ORd、−OC(O)Rd、−OC(O)ORd、−OC(O)NRdRe、−C(O)ORd、−C(O)Rd、−C(O)NRdRe、−C(O)NRdS(O)2Re、−NRdRe、−NRdC(O)Re、−N(Rd)C(O)ORe、−N(Rd)C(O)NRdRe、−NRdC(=NH)Re、−NRdC(=NH)NRdRe、−NRdS(O)2Re、−NRdS(O)2NRdRe、−N(Rd)C(O)N(Rd)S(O)2Re、−S(O)1−2Re、−S(O)2NRdRe、−S(O)2N(Rd)C(O)Reまたは−S(O)2N(Rd)C(O)NRdReのうちの1個または複数個の置換基で選択的に置換されたものであり、
各nは独立に1、2または3であり、
ここで、L2、Cy1、RdおよびReの定義は請求項1に記載の通りである。) - 各R7は独立に水素、C1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、Cy1、−L2−Cy1、−SRd、−ORd、−C(O)ORd、−C(O)Rd、−C(O)NRdRe、−C(=NH)Re、−C(=NH)NRdRe、−S(O)2Reまたは−S(O)2NRdReで、ここで、前記C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基またはC2−6アルキニル基は無置換のものまたは任意の部位で−CN、−NO2、−CN、−SRd、−ORd、−OC(O)Rd、−OC(O)ORd、−OC(O)NRdRe、−C(O)ORd、−C(O)Rd、−C(O)NRdRe、−NRdRe、−NRdC(O)Re、−N(Rd)C(O)ORe、−N(Rd)C(O)NRdRe、−NRdS(O)2Re、−NRdC(=NH)Re、−NRdC(=NH)NRdRe、−S(O)1−2Re、−S(O)2NRdRe、−S(O)(=NCN)Re、−S(O)(=NRd)Re、−S(O)(=NSO2Rd)Re、−NRdS(O)2NRdRe または−P(O)(ORd)2、−OP(O)(ORd)2または−B(ORd)2のうちの1個または3個の置換基で選択的に置換されたもので、
および/または、各R7aは独立に水素またはC1−6アルキル基で、
および/または、各R8は独立に水素、メチル基、エチル基、n−プロピル基、t−ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、n−ブチル基、−CN、−NO2、−NH2、−CF3、−OCF3、−CH3、−OCH3、F、ClまたはBrで、
および/または、L2は連結結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2C(CH3)2−、−CH2CH2CH2CH2−または−CH2CH(CH3)CH2−で、
および/または、各Cy1は独立してC3−10シクロアルキル基、3〜10員ヘテロシクロアルキル基、C6−10アリール基または5〜10員ヘテロアリール基で、前記Cy1は無置換のものまたは任意の部位でF、Cl、Br、C1−4アルキル基、C1−3ハロアルキル基、C1−3ハロアルコキシ基、ヒドロキシC1−3アルキル基、アミノC1−3アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、−CN、−NO2、−SRd2、−ORd2、−OC(O)Rd2、−OC(O)ORd2、−OC(O)NRd2Re2、−C(O)ORd2、−C(O)Rd2、−C(O)NRd2Re2、−NRd2Re2、−NRd2C(O)Re2、−N(Rd2)C(O)ORe2、−N(Rd2)C(O)NRd2Re2、−NRd2S(O)2Re2、−NRd2C(=NH)Re2、−NRd2C(=NH)NRd2Re2、−S(O)1−2Re2、−S(O)2NRd2Re2および−NRd2S(O)2NRd2Re2のうちの1〜3個の基で選択的に置換されたもので、
および/または、各Rd、各Re、各Rd2および各Re2はそれぞれ独立に水素、C1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員ヘテロシクロアルキル基、C6−10アリール基、5〜6員ヘテロアリール基、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、3〜8員ヘテロシクロアルキルC1−6アルキル基、フェニルC1−6アルキル基または5〜6員ヘテロアリールC1−6アルキル基から選ばれ、前記Rd、Re、Rd2およびRe2は無置換のものまたは任意の部位で1〜3個の、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C1−4アルキル基、C1−3ハロアルキル基、C1−3ハロアルコキシ基、C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルアミノ基、C2−6アルケニル基およびC2−6アルキニル基から選ばれる1種または複数種の置換基で選択的に置換されたものであるか、
あるいは、前記RdおよびReはその両方に連結するN原子とともに3〜8員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基はさらにN、O、Sから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有してもよく、
あるいは、Rd2およびRe2はその両方に連結するN原子とともに3〜8員ヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項5に記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。 - 式(I)で表される化合物、その立体異性体、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
Rは以下のR−1〜R−19のいずれかの構造であり、
Lは−C(O)−、または−C(S)−であり、
L 1 は連結結合であり、
R 1 、R 2 およびR 3 はそれぞれ独立に水素、重水素、またはアルキル基であるか、
あるいは、R 2 およびR 3 はその両方に連結するC原子とともにC 3−8 シクロアルキル基または3〜8員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
R 4 、R 5 およびR 6 はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、C 1−6 アルキル基、C 1−6 ハロアルキル基、C 1−6 ハロアルコキシ基、C 1−6 アルコキシ基、C 2−6 アルケニル基、C 2−6 アルキニル基、ヒドロキシC 1−6 アルキル基、C 3−8 シクロアルキル基、3〜8員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基および5〜6員ヘテロアリール基から選ばれ、
R A は−NR d1 R e1 であり、
R B は−NR d1 R e1 から選ばれ、
各R 7a はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、Cy 1 、−L 2 −Cy 1 、−SR d 、−OR d 、−C(O)OR d 、−C(O)R d 、−C(O)NR d R e 、−C(O)NR d S(O) 2 R e 、−C(=NH)R e 、−C(=NH)NR d R e 、−S(O) 2 R e および−S(O) 2 NR d R e から選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は無置換のものまたは任意の部位で−CN、−NO 2 、−SR d 、−OR d 、−OC(O)R d 、−OC(O)OR d 、−OC(O)NR d R e 、−C(O)OR d 、−C(O)R d 、−C(O)NR d R e 、−C(O)NR d S(O) 2 R e 、−NR d R e 、−NR d C(O)R e 、−N(R d )C(O)OR e 、−N(R d )C(O)NR d R e 、−NR d C(=NH)R e 、−NR d C(=NH)NR d R e 、−NR d S(O) 2 R e 、−NR d S(O) 2 NR d R e 、−N(R d )C(O)N(R d )S(O) 2 R e 、−S(O) 1−2 R e 、−S(O) 2 NR d R e 、−S(O)(=NCN)R e 、−S(O)(=NR d )R e 、−S(O)(=NSO 2 R d )R e 、−S(O) 2 N(R d )C(O)R e 、−S(O) 2 N(R d )C(O)NR d R e 、−P(O)(OR d ) 2 、−OP(O)(OR d ) 2 または−B(OR d ) 2 のうちの1個または複数個の置換基で選択的に置換されたものであり、
各R 8 は独立に水素、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、Cy 1 、−L 2 −Cy 1 、−CN、−NO 2 、−SR d 、−OR d 、−OC(O)R d 、−OC(O)OR d 、−OC(O)NR d R e 、−C(O)OR d 、−C(O)R d 、−C(O)NR d R e 、−C(O)NR d S(O) 2 R e 、−C(=NH)R e 、−C(=NH)NR d R e 、−NR d R e 、−NR d C(O)R e 、−N(R d )C(O)OR e 、−N(R d )C(O)NR d R e 、−NR d S(O) 2 R e 、−NR d C(=NH)R e 、−NR d C(=NH)NR d R e 、−S(O) 1−2 R e 、−S(O) 2 NR d R e および−NR d S(O) 2 NR d R e で、ここで、前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は無置換のものまたは任意の部位で−CN、−NO 2 、−SR d 、−OR d 、−OC(O)R d 、−OC(O)OR d 、−OC(O)NR d R e 、−C(O)OR d 、−C(O)R d 、−C(O)NR d R e 、−C(O)NR d S(O) 2 R e 、−NR d R e 、−NR d C(O)R e 、−N(R d )C(O)OR e 、−N(R d )C(O)NR d R e 、−NR d C(=NH)R e 、−NR d C(=NH)NR d R e 、−NR d S(O) 2 R e 、−NR d S(O) 2 NR d R e 、−N(R d )C(O)N(R d )S(O) 2 R e 、−S(O) 1−2 R e 、−S(O) 2 NR d R e 、−S(O) 2 N(R d )C(O)R e または−S(O) 2 N(R d )C(O)NR d R e のうちの1個または複数個の置換基で選択的に置換されたものであり、
各nは独立に1、2または3であり、
L 2 は連結結合、C 2−6 アルケニレン基、C 2−6 アルキニレン基、または−(CR a1 R b1 ) m −であり、
各Cy 1 は独立にシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基で、前記Cy 1 は無置換のものまたは任意の部位でハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、−CN、−NO 2 、−SR d2 、−OR d2 、−OC(O)R d2 、−OC(O)OR d2 、−OC(O)NR d2 R e2 、−C(O)OR d2 、−C(O)R d2 、−C(O)NR d2 R e2 、−NR d2 R e2 、−NR d2 C(O)R e2 、−N(R d2 )C(O)OR e2 、−N(R d2 )C(O)NR d2 R e2 、−NR d2 S(O) 2 R e2 、−NR d2 C(=NH)R e2 、−NR d2 C(=NH)NR d2 R e2 、−S(O) 1−2 R e2 、−S(O) 2 NR d2 R e2 および−NR d2 S(O) 2 NR d2 R e2 のうちの1個または複数個の基で選択的に置換されたものであり、
各R a1 および各R b1 はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン素、C 1−6 アルキル基、C 1−6 アルコキシ基、C 2−6 アルケニル基、C 2−6 アルキニル基、C 3−8 シクロアルキル基、3〜8員ヘテロシクロアルキル基、C 6−10 アリール基、5〜6員ヘテロアリール基、C 3−8 シクロアルキルC 1−6 アルキル基、3〜8員ヘテロシクロアルキルC 1−6 アルキル基、フェニルC 1−6 アルキル基または5〜6員ヘテロアリールC 1−6 アルキル基から選ばれ、前記C 1−6 アルキル基、C 1−6 アルコキシ基、C 2−6 アルケニル基、C 2−6 アルキニル基、C 3−8 シクロアルキル基、3〜8員ヘテロシクロアルキル基、C 6−10 アリール基または5〜6員ヘテロアリール基は無置換のものまたは任意の部位で1〜3個の、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C 2−6 アルケニル基、C 2−6 アルキニル基、C 1−6 アルキル基、C 1−6 ハロアルキル基、C 1−6 アルコキシ基およびC 1−6 ハロアルコキシ基から選ばれる1種または複数種の置換基で選択的に置換されたもであるか、
あるいは、R a1 およびR b1 はその両方に連結するC原子とともにC 3−8 シクロアルキル基または3〜8員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R d 、各R e 、各R d1 および各R e1 はそれぞれ独立に水素、C 1−6 アルキル基、C 2−6 アルケニル基、C 2−6 アルキニル基、C 3−8 シクロアルキル基、3〜8員ヘテロシクロアルキル基、C 6−10 アリール基、5〜6員ヘテロアリール基、C 3−8 シクロアルキルC 1−6 アルキル基、3〜8員ヘテロシクロアルキルC 1−6 アルキル基、フェニルC 1−6 アルキル基または5〜6員ヘテロアリールC 1−6 アルキル基から選ばれ、前記R d 、R e 、R d1 またはR e1 は無置換のものまたは任意の部位で1〜3個の、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C 1−6 アルキル基、C 1−6 アルコキシ基、C 1−6 アルキルアミノ基、C 1−6 ハロアルキル基、C 1−6 ハロアルコキシ基、C 2−6 アルケニル基およびC 2−6 アルキニル基から選ばれる1種または複数種の置換基で選択的に置換されたものであるか、
あるいは、R d およびR e 、またはR d1 およびR e1 はその両方に連結するN原子とともに3〜8員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基はさらにN、O、Sから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有してもよく、前記ヘテロシクロアルキル基は無置換のものまたはさらに任意の位置で1〜3個の、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シアノ基、C 1−6 アルキル基、C 1−6 ハロアルキル基、C 2−6 アルケニル基、C 2−6 アルキニル基、C 1−3 アルキル基、アミノC 1−3 アルキル基、−OR d2 、−OC(O)R d2 、−OC(O)OR d2 、−OC(O)NR d2 R e2 、−C(O)OR d2 、−C(O)R d2 、−C(O)NR d2 R e2 、−NR d2 R e2 、−NR d2 C(O)R e2 、−N(R d2 )C(O)OR e2 、−N(R d2 )C(O)NR d2 R e2 、−NR d2 S(O) 2 R e2 、−NR d2 C(=NH)R e2 、−NR d2 C(=NH)NR d2 R e2 、−NR d2 S(O) 2 NR d2 R e2 、−S(O) 1−2 R d2 および−S(O) 2 NR d2 R e2 から選ばれる1種または複数種の置換基で置換されたものであり、
各R d2 および各R e2 はそれぞれ独立に水素、C 1−6 アルキル基、C 2−6 アルケニル基、C 2−6 アルキニル基、C 3−8 シクロアルキル基、3〜8員ヘテロシクロアルキル基、C 6−10 アリール基、5〜6員ヘテロアリール基、C 3−8 シクロアルキルC 1−6 アルキル基、3〜8員ヘテロシクロアルキルC 1−6 アルキル基、フェニルC 1−6 アルキル基または5〜6員ヘテロアリールC 1−6 アルキル基から選ばれ、前記R d2 またはR e2 は無置換ものまたは任意の部位で1〜3個の、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、C 1−6 アルキル基、C 1−6 アルコキシ基、C 1−6 アルキルアミノ基、C 1−6 ハロアルキル基、C 1−6 ハロアルコキシ基、C 2−6 アルケニル基およびC 2−6 アルキニル基から選ばれる1種または複数種の置換基で選択的に置換されれたものであるか、あるいは、R d2 およびR e2 はその両方に連結するN原子とともに3〜8員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各mは独立に1、2、3、4、5または6である。
各R7は独立に水素、メチル基、エチル基、n−プロピル基、t−ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、n−ブチル基、ネオペンチル基、t−ペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミリジル基、ベンジル基、
- (IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(II)、(IJ)、(IK)または(IL)で表される化合物、その立体異性体、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩である、請求項1〜7のいずれかに記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩;
一般式(IA)で表される化合物、その立体異性体、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩:
YはOまたはSであり、
1)
2)
3)
4)
5)
nは1であり、
L1、Rd1、Re1、R4、R5、およびR6の定義はいずれも請求項1〜7のいずれかに記載の通りであり、R7、R8、およびR7aの定義は請求項5〜7のいずれかに記載の通りである。)
一般式(IB)または(IC)で表される化合物、その立体異性体、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩:
Rd1、Re1、R4、R5、およびR6の定義はいずれも請求項1〜7のいずれかに記載の通りであり、R7、およびR8の定義は請求項5〜7のいずれかに記載の通りである。)
一般式(ID)または(IE)で表される化合物、その立体異性体、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩:
一般式(IF)または(IG)で表される化合物、その立体異性体、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩:
一般式(IH)または(II)で表される化合物、その立体異性体、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩:
一般式(IJ)で表される化合物、その立体異性体、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩:
nは1または2であり、
L1、Rd1、Re1、R4、R5、およびR6の定義はいずれも請求項1〜7のいずれかに記載の通りであり、R7、R7a、およびR8の定義はいずれも請求項5〜7のいずれかに記載の通りである。)
一般式(IK)または(IL)で表される化合物、その立体異性体、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩:
Rd1、Re1、R4、R5、およびR6の定義はいずれも請求項1〜7のいずれかに記載の通りであり、R7、およびR8の定義はいずれも請求項5〜7のいずれかに記載の通りである。) - 以下のいずれかの化合物、その立体異性体、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩の製造方法であって、前記式(I)で表される化合物の製造方法は、
式I−aで表される化合物を
のうちのいずれかの方法である方法。
- 治療有効量の請求項1〜9のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される補助剤とを含む薬物組成物。
- TLRsが介する関連疾患の治療、緩和および/または予防に用いられる、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
- TLRsが介する関連疾患の治療、緩和および/または予防に用いられる、さらに1種または複数種のほかの種類の治療剤および/または治療方法と併用する、請求項12に記載の化合物、その立体異性体、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
- 前記の疾患は、癌、ウイルス感染、炎症、自己免疫性疾患、移植拒絶および移植片対宿主病のうちの1種または複数種である、請求項12または13に記載の化合物、その立体異性体、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
- 前記のTLRsはTLR7および/またはTLR8である、請求項12〜14のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、安定な同位体誘導体または薬学的に許容される塩。
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