CN102766142A - 有效作为蛋白激酶抑制剂的内酰胺化合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了通式(I)所示的新颖化合物或其药学上可接受的盐，其中，A、R^e、R^b、R^c、R^d、G¹、Y¹作为蛋白激酶抑制剂，具有在权利要求书中给定的定义。本发明也提供了包括本发明化合物的药物组合物以及在不同疾病的治疗中采用该组合物的方法。

Description

有效作为蛋白激酶抑制剂的内酰胺化合物

本申请是2005年10月3日递交的申请号为200580041429.4，发明名称为“有效作为蛋白激酶抑制剂的内酰胺化合物”的分案申请。

优先权声明

2004年10月4日提出的美国临时专利申请序列号60/615,761的申请优先权，其内容通过引证在此全部并入本文。

背景技术

发明领域

本发明关于蛋白激酶抑制剂。本发明也提供了包括本发明化合物的制物组合物和在不同疾病的治疗中采用该组合物的方法。

背景技术

蛋白激酶构成一大家族结构相关酶，这些结构相关酶影响磷酸基团从三磷酸核苷向蛋白质受体的转移。大批细胞功能，包括DNA复制、细胞周期进程、能量代谢、和细胞增长和细胞分裂，受到由蛋白激酶介导的可逆蛋白磷酸化作用调控。此外，蛋白激酶活性与许多疾病状态有关。因此，在近几年，蛋白激酶靶点已经吸引了大量的药物开发，一些蛋白激酶抑制剂获得法规批准(参见Fischer，Curr.Med.Chem.，11：1563(2004)；Dancey and Sausville，Nature Rev.Drug Disc，2：296(2003))。

在一系列复杂活动确保染色体分解成两个子细胞的高可信度期间，有丝分裂是细胞周期中的一个阶段。一些现有的癌症治疗剂，包括紫杉烷和植物碱药物，起到抑制有丝分裂器的作用。有丝分裂进程很大程度由蛋白质水解和磷酸化作用调控，磷酸化作用由有丝分裂激酶介导。极光激酶家族成员(例如，极光激酶A、极光激酶B、极光激酶C)通过调解细胞中心体分离、纺锤体动力学、纺锤体装配检控点、染色体列队调控有丝分裂进程(Dutertre et al，Oncogene，21：6175(2002)；Berdnik et al，Curr.Biol，12：640(2002))。Aurora激酶的过表达和，或扩增与一些肿瘤类型的肿瘤形成相连，这些肿瘤类型包括结肠和胸部肿瘤((Warneret al，MoI.Cancer Ther.，2：589(2003)；Bischoff et al，EMBO，17：3062(1998)；Sen et al，Cancer Res.，94：1320(2002))。此外，肿瘤细胞中的Aurora激酶抑制导致有丝分裂阻滞和细胞凋亡，暗示这些激酶是癌症治疗的重要靶点((Ditchfield，J.Cell Biol，161：267(2003)；Harrington et al，Nature Med.，1(2004))。就所有恶意进程中的有丝分裂的核心作用而言，Aurora激酶的抑制剂被期望应用于大范围的人肿瘤中。

PLK为丝氨酸，苏氨酸蛋白激酶，其在细胞周期控制中起到重要作用。通过调控中心体成熟、激活诱导因素，抑制成分的退化、染色体浓缩、以及有丝分裂中的退出，PLK在多重阶段中控制通过有丝分裂的启动和进程(回顾Barret al，Nature Reviews MoI Cell Biol，5；429(2004))。据报道PLK在许多癌症中例如恶性黑素瘤、卵巢、结肠直肠、肺和头和颈的鳞状上皮细胞中被过表达。表达的提高水平又与不良预后和生存有关。(Kneisel et al，J Cutan Pathol 29：354(2002)；Takai et al Cancer Lett 164：41(2001)；Takahashi et al Cancer Scz.；94(2)：148(2003)；Wolf et alOncogene 14：543(1997)；Knecht et al.Cancer Res.59(1999))。激酶的过表达改变细胞，致使这些细胞致癌使得它们在老鼠体内有能力形成肿瘤(Smith et al，Biochem.Biophys.Res.Commun.234；397(1997))。相对于培养物中正常细胞株，在肿瘤中的PLK蛋白质水平也被提高。肿瘤细胞中的RNA干扰下调PLK蛋白质表达导致细胞增殖减少、前中期的有丝分裂停滞并且迅速进入细胞凋亡(Spankuch-Schmitt et al.J Natl.Cancer Inst.94(24)：1863(2002)；Spankuch-Schmitt et al.Oncogene 21(20)：3162(2002))。这个影响在正常细胞株中没有观察到。此外，通过具有人异种移植物老鼠中的短发夹状表达下调PLK减少肿瘤增长达18％(Spankuch B et al.(2004)，.Natl.Cancer Inst.96(11)：862-72)。有丝分裂中PLK的重要作用，恶意范围内的过表达和一经抑制就观察到的抗增殖作用证实它作为治疗靶点的可能性。

结合微管蛋白(紫杉烷和植物碱药物)的抗有丝分裂药物目前被用作化学疗法药物。微管蛋白调控有丝分裂外的细胞生长，因此这些药物对癌细胞没有灵敏性并且对正常细胞是有毒的。通过靶向激酶而特异性靶向有丝分裂的小分子抑制剂被过表达并且仅在迅速增殖的有丝分裂细胞中具有活性，例如PLK和极光激酶，可对肿瘤具有临床功效并且不受剂量引起毒素的限制。

细胞周期检验点是控制细胞周期转换的顺序和时间的调控通路。它们确保关键活动例如DNA复制和染色体分离以高度可信度完成。这些细胞周期检验点的调控是这种方式的关键确定性因素，其中肿瘤细胞对许多化学疗法和放射物有反应。由DNA损害促成许多有效癌症治疗工作；然而，对这些药物的耐受性在癌症治疗中保持显著性的限制。导致耐药性的一个重要机理为检验点通路的活性，阻滞细胞周期来提供修复时间并且引发促进修饰的基因进行转录。细胞周期被阻止，并且避免了被损伤细胞的直接细胞死亡。通过中止如在G2检验点上这种检验点阻滞，协同增加由DNA损伤引发的肿瘤细胞死亡和避免耐药性也许成为可能。(Shyjan et al.，U.S.Patent 6,723,498(2004))。人Chk-1在通过磷酸酶cdc25对丝氨酸216的磷酸化而调控细胞周期阻滞中起到作用，从而阻止cdc2，周期蛋白B的活化和有丝分裂开始(Sanchez et al.，Science，277：1497(1997))。因此，抑制Chk-1将通过在DNA修复完成前开始有丝分裂来提高DNA破坏剂的功效，从而促使肿瘤细胞死亡。

因此，有必要开发蛋白激酶抑制剂，包括Chk-1、Aurora、和PLK。这种抑制剂对治疗与蛋白激酶活性相关的不同疾病或病症时是有效的，并且鉴于当前许多这些疾病用的治疗是不充分的，这种治疗剂尤其必需。

发明内容

本发明提供了蛋白激酶有效抑制剂的化合物，包括Chk-1、极光激酶、和PLK。这些化合物对体外和体内抑制激酶活性有效，并且尤其对治疗多种细胞增殖疾病有效。

本发明的化合物由通式(I)表示：

或其药学上可接受的盐；

其中：

环A为任选取代的5-或6-元芳环或杂芳环；

G¹为C＝O、C＝S、或S(＝O)₂；

Y¹为N或CH并且Y²为N或CR^e，但是至少Y¹和Y²中的至少一个为N；

R^a为氢、-C(O)R^5a，-C(O)N(R^4a)₂，-CO₂R^6a，-SO₂R^6a，-SO₂N(R^4a)₂，任选取代C_1-10脂肪族，或任选取代芳环、杂芳环或杂环；

R^b为氢或被必须取代脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基团；

R^c为氢、氟、-OR⁵、-N(R⁴)₂，或任选取代C_1-4脂肪族；

R^d为氢、氟、C_1-4脂肪族，或C_1-4脂肪族，或C_1-4氟代脂肪族；或R^c和R^d，与他们附着的碳原子一起，形成任选取代的3-到6-元碳环；

R^e为氢、卤素、-NO₂、-CN、-C(R⁵)＝C(R⁵)₂、-C≡C-R⁵、-C(R⁵)＝C(R⁵)(R¹⁰)、

-C≡C-R¹⁰、-OR⁵、-N(R⁴)₂、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(O)N(R⁴)₂、-NR⁴CO₂R⁶、-CO₂R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-N(R⁴)SO₂R⁶、-N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂，或任选取代C_1-4脂肪族；

每个R³分别选自由C_1-3脂肪族、-氟、-OH、和-O(C_{1- 3}烷基)组成的组，或同一碳原子上的两个取代基R³，与他们附着的碳原子一起，形成3-到6-元碳环；

每个R⁴分别为氢或任选取代脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环；或者同一氮原子上的两个R⁴，与氮原子一起，形成任选取代的3-到元杂环，该杂环具有，除了氮原子，0-2个选自N、O、和S的杂环原子；

每个R^4a分别为氢或任选取代脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基团；或者同一氮原子上的两个R^4a，与氮原子一起，形成任选取代的4-到8元杂环，该杂环具有，除了氮原子，0-2个选自N、O、和S的杂环原子；

每个R⁵分别为氢或任选取代脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基团；

每个R^5a分别为氢或任选取代脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基团；

每个R⁶分别为任选取代脂肪族基团或芳基；

每个R^6a分别为任选取代的脂肪族基团或芳基；并且R^{1 0}为-CO₂R⁵或-C(O)N(R⁴)₂。

本发明的化合物包括上面描述的那些，并且进一步下面公开的纲、亚纲、和种类。除非另外指出，在这里被采用的术语应与下列定义的意思一致。

术语“脂肪族”或“脂肪族基团”，这里被使用，意指被取代或未被取代的直链、支链或环C_1-12碳氢化合物，该碳氢化合物是完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元，但不是芳香的。例如，适宜的脂肪族基团包括被取代或未被取代直链、支链或环芳基、烯基、炔基和其混合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。在不同的实施方案中，脂肪族基团具有1到12、1到8、1到6、1到4、或1到3个碳。

术语“烷基”、“烯基”和“炔基”，单独使用或作为一种较大基团的部分，统指具有1或12个碳原子的直链和支链脂肪族基团。为了本发明的目的，当将脂肪族基团附加在该分子其余部分的碳原子为饱和碳原子时，术语“烷基”将被采用。然而，烷基可能包括在其他碳原子上不饱和。因此，顽疾包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、烯丙基、炔丙基、丁基、戊基、和己基。

为了本发明的目的，当将脂肪族基团附加在该分子其余部分的碳原子形成碳-碳双键部分时，术语“烯基”将被采用。烯基包括，但不限于，乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基、和1-己烯基。

为了本发明的目的，当将脂肪族基团附加在该分子其余部分的碳原子形成碳-碳三键部分时，术语“炔基”将被采用。炔基包括，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基、和1-己炔基。

术语“脂环族”，单独使用或作为一种较大基团的部分，统指具有3或14个碳原子的饱和的或部分不饱和的环脂族环体系，其中脂环体系被任选取代。在一些“实施方案”中，脂环族为具有3-8或3-6个环碳原子的单环烃。非限制实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、环辛烯基、和环辛二烯基。在一些实施方案中，脂环族为具有6-12、6-10或6-8个环碳原子的桥接或融合双环烃，其中双环系统中的任何单环具有3-8元。

在一些实施方案中，脂环族环上的两个邻接取代物，一起取代环内原子，形成任选取代的融合5-或6-元芳香环或具有选自由O、N、和S组成组的0-3个杂环原子的3-到8-元非芳香环。因此，术语“脂环族”包括与一个或一个以上芳基、杂芳基、或杂环稠合的脂环。非限制实施例包括茚满基、5，6，7，8-四氢-喹喔啉基、十氢化萘基或四氢化萘，游离基或结合点在脂环上。术语“脂环族”可与术语″碳环″、″碳环基″、″carbocyclo″、或″碳环型″交替使用。

术语“芳基”和“ar-”单独使用或作为一种较大基团的部分，例如，“芳烷基”、“芳烷氧基”、或“芳氧基烷基”，统指C₆到C₁₄芳烃，包括1到3个环，其中的每个被任选取代。优选地，芳基为C_6-10芳基。芳基包括，但不限于，苯基、萘基、和蒽基。在一些实施方案中，芳环上两个邻接取代基，一起取代环内原子，形成任选取代的融合5-或6-元芳香环或具有选自由O、N、和S组成组的0-3个杂环原子的3-到8-元非芳香环。因此，术语“芳基”，这里被使用的，包括的基团，其中芳环与一个或一个以上杂芳环、脂环、或杂环稠合，游离基或结合点在脂环上。这种稠合环系统的非限制实施例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、二氮杂萘、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、芴基、茚满基、啡啶基、四氢萘基、吲哚啉基、吩嗪基、苯并二恶烷基、和苯并间二氧杂环戊烯基。芳基可能为单环、双环、三环或多环，优选为单环、双环、或三环，更优选为单环或双环。术语“aryl”可与术语″aryl group″、″aryl moiety″、和″aryl ring″交替使用。

“芳烷基”或“芳基烷基”包括与烷基共价连接的芳基，任一个分别被任选取代。优选地，芳烷基为C_6-10芳基(C_1-6)烷基、C_6-10芳基(C_1-4)烷基、或C_6-10芳基(C_1-3)烷基，包括，但不限于，苯基、苯乙基、和萘甲基。

术语“杂芳基”和″heteroar-″，单独使用或作为一种较大基团的部分，例如，“杂芳烷基”、或“杂芳烷氧基”，统指具有5到14个环原子的基团，优选具有5、6、9或10个环原子的基团；在环阵列中共享6、10、或14个π电子，并且具有，除了碳原子之外，从1到4个杂原子。术语“杂原子”统指氮原子、氧原子、或硫原子，并且包括氮或硫原子的氧化形式，和碱性氮原子的任何季铵化形式。杂芳基包括，但不限于，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异唑基、恶二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、嘌呤基、1，5-二氮杂萘基、和蝶啶基。在一些实施方案中，杂芳基上两个邻接取代基，一起取代环内原子，形成任选取代的融合5-或6-元芳香环或具有选自由O、N、和S组成组的0-3个杂环原子的3-到8-元非芳香环。因此，术语“杂芳基”和″heteroar-″，这里被使用的，包括的基团，其中杂芳环与一个或一个以上芳环、脂环、或杂环稠合，游离基或结合点在杂芳环上。非限制实施例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、二氮杂萘、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、和哌啶[2，3-b]-1，，4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可能为单环、双环、三环或多环，优选为单环、双环、或三环，更优选为单环或双环。术语“heteroaryl”可与术语″heteroaryl ring″、″heteroaryl group″、或″heteroaromatic″交替使用。术语中的任何一个包括的环被任选取代。术语“杂芳烷基”统指由杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分分别被任选取代。

如这里使用的，术语″heterocycle″、″heterocyclyl″、″heterocyclic radical″、和″heterocyclic ring″被交替使用并且统指稳定的3-到7-元单环，或稠合的7-到10-元或桥接6-到10-元双环杂环基，该双环杂环基是饱和的或者部分饱和的，具有除了碳原子外，一个或一个以上，优选1到4个杂原子，如上面定义的。当关于杂环的环原子被使用时，术语“氮”包括被取代的氮原子。如一个实施例，在具有选自由氧原子、硫原子或氮原子的1-3个杂原子的杂环中，氮可为N(如在3，4-二氢-2H-吡咯中)、NH(如在吡咯烷基中)或⁺NR(如在N-取代的吡咯烷基中)。杂环能与其侧基在任何杂原子上或碳原子上连接而生成一种稳定结构，并且任何环原子能被任选地取代。这种饱和的或部分饱和的杂环基包括，但不限于，四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环、二氮杂

基、氧氮杂

基、硫氮杂

基、吗啉基、和奎宁环基。

在一些实施方案中，杂环上的两个邻接取代基，与环内原子一起，形成任选取代的融合5-或6-元芳香环或具有选自由O、N、和S组成组的0-3个杂环原子的3-到8-元非芳香环。因此，术语″heterocycle″、″heterocyclyl″、″heterocyclyl ring″、″heterocyclic group″、″heterocyclic moiety″、和″heterocyclic radical″在这里可交替使用，并且包括的基团，其中杂环与一个或一个以上芳基、杂芳基、或脂环稠合，如吲哚啉基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、啡啶基、或四氢喹啉基，游离基或结合点在杂环上。杂环基可能为单环、双环、三环或多环，优选为单环、双环、或三环，更优选为单环或双环。术语“杂环烷基”统指由杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分分别被任选取代。

如下里使用的，术语“部分未饱和的”统指环部分，环部分包括环原子之间至少一个双键或三键。术语“部分未饱和的”是为了包括具有多重位点不饱和的环，但不是为了包括芳基或杂芳基，如这里定义的。

术语“卤代脂肪族基团”、“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”统指脂肪族基团、烷基、烯基或烷氧基，根据具体情况而定，用一个或一个以上卤素原子取代。如这里使用的，术语″halogen″或″halo″意指F、Cl、Br、或I。术语“氟代脂肪族”统指卤代脂肪族，其中卤素为氟。

术语“连接基团”或“连接”意指连接化合物的两部分的有机部分。连接典型包括如氧或硫原子，一个单元如-NH-、-CH₂-、-C(O)-、-C(O)NH-，或一链原子，如亚烃基链。连接的分子质量典型在约14到200范围内，优选在14到96范围内，长度达6个原子。在一些实施方案中，连接为C_1-6亚烃基链。

术语“亚烃基”统指二价烷基。“亚烃基链”为聚亚甲基，例如，-(CH₂)_n-，其中n正整数，优选从1到6，从1到4，从1到3，从1到2，或从2到3。取代亚烃基链为聚亚甲基，其中一个或一个以上亚甲基氢原子被一个取代基所取代。合适的取代基包括被下面描述的的那些取代的脂肪族基团。亚烃基链也可在一个或一个以上位点处用脂肪族基团或被取代脂肪族基团所取代。

亚烃基链也可被官能团任选地阻断。当内部亚烃基单元被官能团取代时，亚烃基链被官能团阻断。合适的“阻断官能团”包括-C(R^*)＝C(R^*)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R⁺)-、-N(R^*)-、-N(R⁺)CO-、-N(R⁺)C(O)N(R⁺)-、-N(R⁺)CO₂-、-C(O)N(R⁺)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO₂-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R⁺)-、-C(NR⁺)＝N、-C(OR^*)＝N-、-N(R⁺)-N(R⁺)-、或-N(R⁺)S(O)₂-。每个R⁺分别为氢或任选取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基、或杂环基团，或同一氮原子上的两个R⁺，一起取代氮原子，形成5-8元芳环或非芳环，非芳环具有，除了氮原子外，选自由N、O、和S的0-2个杂环原子。每个R^*分别为氢或任选取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基、或杂环基团。

用-O-阻断的C_3-6亚烃基链的实施例包括CH₂OCH₂-、-CH₂O(CH₂)₂-、-CH₂O(CH₂)₃-、-CH₂O(CH₂)₄-、-(CH₂)₂OCH₂-、-(CH₂)₂O(CH₂)₂-、-(CH₂)₂O(CH₂)₃-、-(CH₂)₃O(CH₂)-、-(CH₂)₃O(CH₂)₂-、和-(CH₂)₄O(CH₂)-。用官能团阻断的亚烃基链的实施例包括CH₂ZCH₂-、-CH₂Z(CH₂)₂-、-CH₂Z(CH₂)₃-、-CH₂Z(CH₂)₄-、-(CH₂)₂ZCH₂-、-(CH₂)₂Z(CH₂)₂-、-(CH₂)₂Z(CH₂)₃-、-(CH₂)₃Z(CH₂)-、-(CH₂)₃Z(CH₂)₂-、和-(CH₂)₄Z(CH₂)-。其中Z为上面列出的“阻断”官能团中的一个。

本领域中的一个普通技术人员将认识到当具有阻断的亚烃基链与官能团连接在一起时，某些联合相对要用不是充分稳定的。仅稳定的或化学可行性的化合物在本发明界定范围内。当在约-80℃到约+40℃温度下，优选从约-20℃到约+40℃，在干燥条件下或其他化学活性条件下，保存至少一个星期时，稳定的或化学可行性化合物为化学结构大体上不改变的化合物或保持其完整性足够长时间而有利于对患者进行治疗剂或预防药给药的化合物。

如这里使用的，术语“被取代的”是指用特殊的取代自由基替代指定基团的氢自由基，但是取代导致了稳定的或化学可行性化合物。在这里使用的，短语“一个或一个以上取代”统指基于可用键合点，等于从1到最大数量的可能取代的许多取代，但是上面的稳定性和化学可行性条件被满足。如果没有另外指出，任选取代基团可能在基团的每个可取代位点处进行一次取代，取代或者相同或者不同。

如在这里使用的，术语“分别选自”是指相同的或不同值因单一化合物中的给定变量的多个例子被选取。为了该实施例，在通式(I)的化合物中，如果环A被两个取代基-R^2h所取代，每个取代基选自由R^2h的定义值的组，并且被选取的两个值可相同或不同。

芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基和类似基团)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基和类似基团中的杂芳基)可包含一个或一个以上取代。芳基或杂芳基的不饱和碳原子上的适宜取代的实施例包括卤素、-NO₂、-CN、-R^*、-C(R^*)＝C(R^*)₂、-C≡C-R^*、-OR^*、-SR^○、-S(O)R^○、-SO₂R^○、-SO₃R^*、-SO₂N(R⁺)₂、-N(R⁺)₂、-NR⁺C(O)R^*、-NR⁺C(O)N(R⁺)₂、-NR⁺CO₂R^○、-O-CO₂R^*、-OC(O)N(R⁺)₂、-O-C(O)R^*、-CO₂R^*、-C(O)-C(O)R^*、-C(O)R^*、-C(O)N(R⁺)₂、-C(O)N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)-C(O)R^*、-C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-C(＝NR⁺)-OR^*、-N(R⁺)-N(R⁺)₂、-N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-NR⁺SO₂R^○、-NR⁺SO₂N(R⁺)₂、-P(O)(R^*)₂、-P(O)(OR^*)₂、-O-P(O)-OR^*、和-P(O)(NR⁺)-N(R⁺)₂，其中R^○为任选取代的脂肪族基团或芳基，并且R⁺和R^*如上面定义的，或者两个邻接取代基，一起取代环内原子，形成任选取代的融合5-6元具有选自由O、N、和S组成组的0-3杂环原子的不饱和或部分饱和的环。

脂肪族基团或非芳香性杂环可用一个或一个以上取代基所取代。脂肪族基或非芳香性杂环的饱和碳原子上适宜取代基的实施例包括，但不限于，上面列出的芳基或杂芳基和下列＝O、＝S、＝C(R^*)₂、＝N-N(R^*)₂、＝N-OR^*、＝N-NHC(O)R^*、＝N-NHCO₂R^○、＝N-NHSO₂R^○、或＝N-R^*的不饱和碳的那些，每个R^*和R^○如上面定义的。

非芳香性杂环的氮原子上的适宜取代基包括-R^*、-N(R^*)₂、-C(O)R^*、-CO₂R^*、-C(O)-C(O)R^*-C(O)CH₂C(O)R^*、-SO₂R^*、-SO₂N(R^*)₂、-C(＝S)N(R^*)₂、-C(＝NH)-N(R^*)₂、和-NR^*SO₂R^*，其中每个R^*如上面定义的。

在这里使用的术语“约”是指大约，在范围内，大概地，或左右。当术语“约”与数字范围连用时，它通过扩大被阐述的数字值的上限或下限而修改范围。总的来说，术语“约”在这里被使用来通过变化10％来修改设定值的数值上限和下限。

如这里使用的，术语“包括”是指“包括，但不限于”。

对本领域中的技术人员来说很显然，该发明的某些化合物可能以异构体形式存在，所有该化合物的异构体在本发明界定的范围内。除非另作说明，在这里描述的结构也有意包括这种结构的所有立体化学结构；例如，每个不对称中心的R和S构形。因此，本化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体混合物在本法明界定的范围内。当相对于化学异构体，混合物以一个对映异构体进行富集时，该混合物优选包含超过至少50％、75％、90％、95％、99％或99.5％的对映异构体。类似地，当相对于其他非对映异构体，混合物以一个非对映异构体进行富集时，该混合物优选包含超过至少50％、75％、90％、95％、99％或99.5％的对映异构体。

除非另作说明，这里描述的结构也有意包括仅在一个或一个以上同位素浓缩原子存在下不同的化合物。例如，具有除了由氘或氚取代氢原子之外的本发明结构的化合物，或用¹³C-或¹⁴C-浓缩碳取代碳原子的本发明结构的化合物在本发明界定的范围内。

也包括在本发明界定的范围内的是这里公开的化合物的溶剂化物。如这里使用的，术语“溶剂化”是指使用一个或一个以上溶剂分子物理缔合本发明的化合物。这种物理缔合包括氢键结合。在一些实例中，溶剂化物将具有分离能力，例如当一个或一个以上溶剂分子被添加到结晶状固体的晶格中。“溶剂化物”包含液相和可被分离溶剂化物。代表性溶剂化物包括氢氧化物、乙醇化物、和甲醇化物。

如这里使用的，术语“药学上可接受的盐”统指在合理的医学判断范围内，适于与人或低等动物的组织接触使用而无毒性、刺激性、过敏性反应和类似症状的那些盐，与合理的效益，风险比相吻合。

本发明提供了通式(I)的化合物，如上面描述的，和其药学上可接受的盐，Y¹为N或CH并且Y²为N或CR^e，但是至少Y¹和Y²中的一个为N。变量R^e为氢、卤素、-NO₂、-CN、-C(R⁵)＝C(R⁵)₂、-C≡C-R⁵、-C(R⁵)＝C(R⁵)(R¹⁰)、-C≡C-R¹⁰、-OR⁵、-N(R⁴)₂、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(O)N(R⁴)₂、-NR⁴CO₂R⁶、-CO₂R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-N(R⁴)SO₂R⁶、-N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂、或任选取代的C_1-4脂肪族基团。

本发明的一个实施方案是关于通式(I)的化合物，其中Y²为CR^e并且R^e为氢、卤素、C_1-4脂肪族基团、C_1-4氟代脂肪族基团、-R^2e、-T³-R^1e、-T³-R^2e，-V²-T³-R^1e、或-V²-T³-R^2e。变量V²、T³、R^1e、R^2e具有下面描述的值。

V²为-C(R⁵)＝C(R⁵)-或-C≡C-。

T³为用一个或两个R³任选取代的C_1-4亚烃基链。在一些实施方案中，T³ C_1-3亚烃基链。

R^1e为任选取代的芳基、杂芳基、杂环、或脂环。

R^2e为-NO₂、-CN、-C(R⁵)＝C(R⁵)₂、-C(R⁵)＝C(R⁵)(R¹⁰)、-C≡C-R⁵、-C≡C-R¹⁰、-OR⁵、-N(R⁴)₂、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(O)N(R⁴)₂、-NR⁴CO₂R⁶、-CO₂R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-N(R⁴)SO₂R⁶、或-N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂。在一些实施方案中，R^2e为-OR⁵、-N(R⁴)₂、-CN、-CO₂R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-C(R⁵)＝C(R⁵)₂、-C(R⁵)＝C(R⁵)(R¹⁰)、-C≡C-R⁵、或-C≡C-R¹⁰。

在本发明的特殊实施方案中，通式(I)的化合物其特征在于下列特征(a)-(e)中的一个或一个以上，优选全部：

(a)Y¹为N；

(b)Y²为CR^e，R^e选自由氢、C_1-4脂肪族基团、C_1-4氟代脂肪族基团、卤素、-OR⁵、-N(R⁴)₂、-CN、-CO₂R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-C(R⁵)＝C(R⁵)₂、-C(R⁵)＝C(R⁵)(R¹⁰)、-C≡C-R⁵、和-C≡C-R¹⁰组成的组；

(c)G¹为C＝O；

(d)R^c选自由氢、氟、-OR⁵、-N(R⁴)₂、和用分别选自C_1-3脂肪族基团、氟、-OR⁵、-N(R⁴)₂、-CO₂R⁵、-C(O)N(R⁴)₂的一个或两个基团C_1-4脂肪族基团、和任选取代的5-或6-元芳基或杂芳基组成的组；并且

(e)R^d为氢。

本发明的一些实施方案是关于通式(I)的化合物，其中Y¹为N，Y²为CR^e，G¹为C＝O，R^c为氢或者C_1-4脂肪族基团，并且R^d为氢。在一个特殊实施方案中，Y¹为N，Y²为CH，G¹为C＝O，并且R^c和R^d中的每一个为氢。

环A为取代的或未取代的5-或6-元芳环或杂芳环。环A的非限制性实施例包括呋喃并、噻吩并、吡咯并、噁唑并，噻唑并、咪唑并、吡唑并、异噁唑并、异三唑并、恶二唑并、三唑并、噻二唑并、苯并、吡啶并、哒嗪并、嘧啶并、哌嗪并、和三嗪，这些基团中的任何一个可能为被取代的或未被取代的。环A的特殊值包括选自由呋喃并、噻吩并、苯并、吡啶并、哒嗪并、嘧啶并、哌嗪并组成组的被取代或未被取代的环。

在一些实施方案中，环A被0-2 R^h和0-2 R^8h取代，或者被0-1 R^h和0-2 R^8h取代。每个R^h分别选自由C_1-6脂肪族基团、C_1-6氟代脂肪族基团、-R^1h，-R^2h、-T⁴-R^2h、-T⁴-R^1h、-V³-T⁴-R^1h、或-V³-T⁴-R^2h，或者两个邻接R^h，与环内原子一起，形成任选取代的融合5-6元芳环或具有选自由O、N、和S组成组的0-3杂环原子的4-8元非芳环。每个R^8h分别选自由C_1-4脂肪族基团、C_1-4氟代脂肪族、卤素、和-O(C_1-4脂肪族基团)组成的组。

变量R^1h、R^2h、T⁴、和V³具有下面描述的值。

每个R^1h分别为任选取代的芳环、杂芳环、杂环、或脂环。在一些实施方案中，R^1h为任选取代5-或6-元芳环、杂芳环、杂环、或脂环。

每个R^2h分别为-NO₂、-CN、-C(R⁵)＝C(R⁵)₂、-C≡C-R⁵、-C(R⁵)＝C(R⁵)(R¹⁰)、-C≡C-R¹⁰、-OR⁵、-SR⁶、-S(O)R⁶、-SO₂R⁶、SO₃R⁵、-SO₂N(R⁴)₂、-N(R⁴)₂、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(O)N(R⁴)₂、-NR⁴CO₂R⁶、-O-CO₂R⁵、-OC(O)N(R⁴)₂、-O-C(O)R⁵、-CO₂R⁵、-C(O)-C(O)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-C(O)N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)-C(O)、-C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-C(＝NR⁴)-OR⁵、-C(R⁶)＝N-OR⁵、-N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)SO₂R⁶、-N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂、-P(O)(R⁵)₂、或-P(O)(OR⁵)₂。在一些实施方案中，R^2h为C(R⁵)＝C(R⁵)₂、-C≡C-R⁵、-OR⁵，-N(R⁴)₂、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(O)N(R⁴)₂、-NR⁴CO₂R⁶、-OC(O)N(R⁴)₂、-C(O)R⁵、-C(O)N(R⁴)₂-N(R⁴)SO₂R⁶、或-N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂。在某些实施方案中，R²¹为-N(R⁴)₂、-C(O)R⁵、或-C(O)N(R⁴)₂。

V³为C(R⁵)＝C(R⁵)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-SO₂N(R⁴)-、-N(R⁴)-、-N(R⁴)C(O)-、-NR⁴C(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)CO₂-、-C(O)N(R⁴)-、-C(O)-C(O)-、-CO₂-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R⁴)-、-C(NR⁴)＝N-、-C(OR⁵)＝N-、-N(R⁴)SO₂-、-N(R⁴)SO₂N(R⁴)-、-P(O)(R⁵)-、-P(O)(OR⁵)-O-、-P(O)-O-、或-P(O)(NR⁵)-N(R⁵)-。在一些实施方案中，V³为-C(R⁵)＝C(R⁵)-、-C≡C-、-O-、-N(R⁴)-、-N(R⁴)C(O)-、-NR⁴C(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)CO₂-、-OC(O)N(R⁴)-、-C(O)-、-C(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)SO₂-、或-N(R⁴)SO₂N(R⁴)-。在某些实施方案中，V³为-C(R⁵)＝C(R⁵)-、-C≡C-、或-C(O)N(R⁴)-。

T⁴为用一个或两个独自筛选的R^3a或R^3b任选取代的C_1-6亚烃基链，其中亚烃基链任选由C(R⁵)＝C(R⁵)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-SO₂N(R⁴)-、-N(R⁴)-、-N(R⁴)C(O)-、-NR⁴C(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)CO₂-、-C(O)N(R⁴)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO₂-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)SO₂-、或-SO₂N(R⁴)-阻断，并且其中T⁴或它的一部分任选形成部分的3-7元环。在一些实施方案中，T⁴为C_1-4或C_2-4亚烃基链，任选地被一个或两个独自筛选的R^3a或R^3b取代。

每个R^3a分别选自由-F、-OH、-O(C_1-3烷基)、-CN、-N(R⁴)₂、-C(O)(C_1-3烷基)、-CO₂H、-CO₂(C_1-3烷基)、-C(O)NH₂，和-C(O)NH(C_1-3烷基)组成的组，每个R⁴分别为氢、C_1-4烷基、或C_6-10芳基(C_1-6)烷基，其烷基部分被任选取代，或者-N(R⁴)₂为任选取代的吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、吗啉基、或哌嗪基环。

每个R^3b分别为由R^3a或R⁷任选取代的C_1-3脂肪族基团，或者同一碳原子上的两个被取代R^3b，与他们相附着的碳原子一起，形成3-到6-元碳环。每个R⁷分别为任选取代的芳环或杂芳环。

在一些实施方案中，环A为任选取代的吡啶并、噻吩并、或呋喃环，其中环A被0、1、或2个R^h和0、1、或2个R^8h，R^h和R^8h具有上面描述的值。在一些这种实施方案中，环A上的两个邻接取代基一起取代形成任选取代的稠合5-到6-元芳环或具有选自由O、N、和S组成组的0-3个杂环原子的4-到8-元非芳环。在某些这种实施方案中，环A上两个邻接取代基一起取代形成稠合苯环。

在一些其他实施方案中，环A为任选取代的苯环，并且发明是关于通式(II)表示的化合物：

或者其药学上可接受的盐，

其中环A被0、1、或2个R^h和0、1、或2个R^8h。变量R^a、R^b、R^c、R^d、R^h、R^8h、G¹、Y¹、和Y²具有上面通式(I)描述的取值。

在某些实施方案中，通式(II)表示的化合物由通式(II-A)-(II-F)中的一个来表示：

在一些实施方案中，通式(II)中的环A用分别选自由C_{1 -4}脂肪族基团、C_1-4氟代脂肪族基团、-卤素、和-O(C_1-4脂肪族基团)组成组的0-2个取代基取代，或者，一起取代环内原子，形成稠合二氧戊环或二氧六环。

在一些实施方案中，通式(II)中的环A具有A-i、A-ii、或A-iii：

R^h和R^8h如上面通式(I)描述的，并且m为0、1、或2，优选0或1。

在一些实施方案中，通式A-i或A-ii中的R^h选自由-CN、-CO₂R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-N(R⁴)₂、或-OR⁵。在特殊的实施方案中，R^h为-C(O)N(R⁴)₂或-N(R⁴)₂，其中一个R⁴为氢或C_1-4烷基，并且其他的R⁴为氢或C_1-4烷基、或苯基、环己基、哌啶基、哌嗪基、或吡咯烷基环，这些基团中的任何一个任选的用选自由-卤素、C_1-4脂肪族基团、C_1-4氟代脂肪族基团、-OH、-O(C_1-4烷基)、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、和-N(C_1-4烷基)₂，或者苯环上的两个邻接取代基任选地一起取代形成稠合呋喃、二氢呋喃、噁唑、吡咯、二氧戊环、或二氧六环。在另一个特殊实施方案中，R^h为-C(O)N(R⁴)₂或-N(R⁴)₂，其中两个R⁴一起取代氮原子，它们被连在一起形成哌啶基、哌嗪基、或分别选自由C_1-4脂肪族基团、C_{1- 4}氟代脂肪族基团、-OH、-O(C_1-4烷基)、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、和-N(C_1-4烷基)₂组成组的一个或两个取代基任选取代的吡咯烷基环。

在其他实施方案中，通式A-i或A-ii中的R^h为-T⁴-R^2h、-V³-T⁴-R^2h、或-Cy-T⁴-R^2h，Cy为C_1-4亚烃基链；V³为-C≡C-、-C(R⁵)＝C(R⁵)-、-N(R⁴)-、或-C(O)N(R⁴)-；Cy为亚苯基或噻吩基；并且R^2h为-OR⁵、-N(R⁴)₂、或-C(O)N(R⁴)₂。在特殊的实施方案中，R^2h为-N(R⁴)₂，其中一个R⁴为氢或C_1-4烷基，并且另一个R⁴为氢或C_1-4烷基、任选取代的C_6-10芳基、或任选取代的C_6-10芳基(C_1-4)烷基。在另一个特殊实施方案中，R^2h为-N(R⁴)₂，其中两个R⁴一起取代氮原子，它们被连在一起形成哌啶基、哌嗪基、或分别选自由-氟、C_1-4烷基、C_1-4氟代烷基、-OH、-O(C_1-4烷基)、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、和-N(C_1-4烷基)₂组成组的一个或两个取代基任选取代的吡咯烷基环。

变量R^a为氢、-C(O)R^5a、-C(O)N(R^4a)₂、-CO₂R^6a、-SO₂R^6a、-SO₂N(R^4a)₂、任选取代的C_1-10脂肪族基团、或任选取代的芳基、杂芳基、或杂环。本发明的一个实施方案是关于通式(I)表示的化合物，其中R^a为氢、C_1-6脂肪族基团、或具有通式-T¹¹-R^1a、-T¹¹-R^1a、或-T¹²-R^22a。在另一个实施方案中，R^a为-R^1a或-T¹¹-R^1a。变量V¹、T¹¹、T¹²、R^1a、R^21a、和R^22a具有下面描述的取值。

V¹为-C(O)-、-C(O)N(R^4a)-、-C(O)O-、-SO₂-、或-SO₂N(R^4a)-。在某些实施方案中，V¹为-C(O)-。

T¹¹为用一个或两个分别筛选的R^3a或R^3b任选取代的C_1-6亚烃基链，其中亚烃基链任选地被-C(R⁵)＝C(R⁵)-或-OC-插入。变量R^3a和R^3b具有取值和与环A有关的上面描述的优选取值。在某些实施方案中，T¹¹为用一个或两个分别筛选的R^3a或R^3b任选取代的C_1-3亚烃基链。

T¹²为用一个或两个分别筛选的R^3a或R^3b任选取代的C_2-6亚烃基链，其中亚烃基链任选地被-C(R⁵)＝C(R⁵)-或-C≡C-插入。在某些实施方案中，T¹²为用一个或两个分别筛选的R^3a或R^3b任选取代的C_2-3亚烃基链。

R^21a为C(R^5a)＝C(R^5a)₂、-C≡C-R^5a、-S(O)R^6a、-SO₂R^6a、-SO₃R^6a、-SO₂N(R^4a)₂、-CO₂R^5a、-C(O)-C(O)R^5a、-C(O)R^5a、-C(O)N(R^4a)₂、-C(O)N(R^4a)C(＝NR^4a)-N(R^4a)₂、-C(＝NR^4a)-N(R^{4 a})₂、-C(＝NR^4a)-OR⁵、-C(R^6a)＝N-OR^5a、-P(O)(R^5a)₂、或-P(O)(OR^5a)₂。在某些实施方案中，R^21a为-CO₂R^5a、-C(O)N(R^4a)₂、-SO₂N(R^4a)₂、-C(O)N(R^4a)C(＝NR^4a)-N(R^4a)₂、或-C(＝NR^4a)-N(R^4a)₂。

R^22a为-NO₂、-CN、-OR^5a、-SR^6a、-N(R^4a)₂、-NR^4aC(O)R^5a、-NR^4aC(O)N(R^4a)₂、-NR^4aCO₂R^6a、-O-CO₂R^5a、-OC(O)N(R^4a)₂、-O-C(O)R^5a、-N(R^4a)C(＝NR^4a)-N(R^4a)₂、-N(R^4a)C(＝NR^4a)-N(R^4a)-C(O)R⁵、-N(R^4a)SO₂R^6a、或-N(R^4a)SO₂N(R^4a)₂。在某些实施方案中，R^22a为-OR^5a、-N(R^4a)₂、-NR^4aC(O)R^5a、-NR^4aC(O)N(R^4a)₂、-N(R^4a)C(＝NR^4a)-N(R^4a)₂、-N(R^4a)C(＝NR^{4 a})-N(R^4a)-C(O)R⁵、或-N(R^4a)SO₂R^6a。

R^1a为任选取代的芳基、杂芳基、杂环、或脂环。在一些实施方案中，R^1a为5-或6-元芳环或杂芳环，用0、1、或2个分别筛选的R和0、1、或2个分别筛选的R^8j。每个R^8j分别选自由C_1-6脂肪族基团、C_1-6氟代脂肪族基团、卤素、-R^1j、-R^2j、-T⁵-R^2j、-T⁵-R^1j、-V⁴-T⁵-R^1j、和-V⁴-T⁵-R^2j；或者两个R^j，一起取代环内原子，形成任选取代的融合5-6元芳环或具有选自由O、N、和S组成组的0-3杂环原子的4-8元非芳环。每个R^8j分别选自由C_1-4脂肪族基团、C_1-4氟代脂肪族基团、卤素、-CO₂H、-CO₂(C_1-4脂肪族基团)、-OH、和O(C_1-4脂肪族基团)组成的组。在一些实施方案中，两个邻接R^j，与环内原子一起，形成任选取代的稠合呋喃、二氢呋喃、噁唑、吡咯、二氧戊环、或二氧六环。

变量R^1j、R^2j、T⁵、和V⁴具有下面描述的取值：

每个R^1j分别为任选取代的芳基、杂芳基、杂环基或脂环。在一些实施方案中，R^1j为任选取代的5-到6-元芳基、杂芳基、杂环基或脂环。

每个R^2j分别为-NO₂、-CN、-C(R⁵)＝C(R⁵)₂、-C≡C-R⁵、-C(R⁵)＝C(R⁵)(R¹⁰)、-C≡C-R¹⁰、-OR⁵、-SR⁶、-S(O)R⁶、-SO₂R⁶、-SO₃R⁵、-SO₂N(R⁴)₂、-N(R⁴)₂、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(O)N(R⁴)₂、-NR⁴CO₂R⁶、-O-CO₂R⁵、-OC(O)N(R⁴)₂、-O-C(O)R⁵、-CO₂R⁵、-C(O)-C(O)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-C(O)N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)-C(O)、-C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-C(＝NR⁴)-OR⁵、-N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)SO₂R⁶、-N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂、-P(O)(R⁵)₂、或-P(O)(OR⁵)₂。在一些实施方案中，R^2j为C(R⁵)＝C(R⁵)₂、-C≡C-R⁵、-OR⁵、-N(R⁴)₂、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(O)N(R⁴)₂、-NR⁴CO₂R⁶、-OC(O)N(R⁴)₂、-C(O)R⁵、-C(O)N(R⁴)₂-N(R⁴)SO₂R⁶、或-N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂。

V⁴为C(R⁵)＝C(R⁵)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-SO₂N(R⁴)-、-N(R⁴)-、-N(R⁴)C(O)-、-NR⁴C(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)CO₂-、-C(O)N(R⁴)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO₂-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R⁴)-、-C(NR⁴)＝N-、-C(OR⁵)＝N-、-N(R⁴)SO₂-、-N(R⁴)SO₂N(R⁴)-、-P(O)(R⁵)-、-P(O)(OR⁵)-O-、-P(O)-O-、或-P(O)(NR⁵)-N(R⁵)-。在一些实施方案中，V⁴为-C(R⁵)＝C(R⁵)-、-C≡C-、-O-、-N(R⁴)-、-N(R⁴)C(O)-、-NR⁴C(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)CO₂-、-OC(O)N(R⁴)-、-C(O)-、-C(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)SO₂-、或-N(R⁴)SO₂N(R⁴)-。在某些实施方案中，V⁴为-C(R⁵)＝C(R⁵)-、-C≡C-、或-C(O)N(R⁴)-。

T⁵为用一个或两个分别筛选的R^3a或R^3b任选取代的C_1-6亚烃基链，其中亚烃基链任选地被C(R⁵)＝C(R⁵)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-SO₂N(R⁴)-、-N(R⁴)-、-N(R⁴)C(O)-、-NR⁴C(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)CO₂-、-C(O)N(R⁴)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO₂-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)SO₂-、或-SO₂N(R⁴)-插入，并且T⁵或其一部分形成部分的3-7元环。在一些实施方案中，T⁵为C_1-4或C_{2 -4}亚烃基链，用一个或两个分别筛选的R^3a或R^3b进行任选取代。变量R^3a和R^3b具有取值和与环A有关的上面描述的优选取值。

在一些实施方案中，R^a为任选取代的5-或6-元芳环或杂芳环。在一些这种实施方案中，R^a选自由咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、和三嗪基。

在某些其他实施方案中，环B为任选取代的苯环，并且本发明是关于通式(III)表示的化合物：

或者其药学上可接受的盐；

其中环B被0、1、或2个R^j和0、1、或2个R^8j。环A和变量R^b、R^c、R^d、R^j、R^8j、G¹、Y¹、和Y²具有上面通式(I)描述的取值。在一些这种实施方案中，环B被0-2个R^8j和一个R^j取代。

在一些实施方案中，R^j为任选取代的芳基、杂芳基、杂环基或脂环。在某些这种实施方案中，R^j选自由咪唑基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻吩基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、或吗啉基。

在其他实施方案中，R^j选自由-CO₂R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-SO₂N(R⁴)₂、-C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)C(＝NR⁴)-(N(R⁴)₂、-C(O)N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、和-N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)-C(O)R⁵组成的组。在某些这种实施方案中，R为-CO₂H。

在一些其他实施方案中，R^j具有通式-T⁵-R^2j或-V⁴-T⁵-R^2j，其中V⁴为-C≡C-或-C(R⁵)＝C(R⁵)-、和R^2j为-OR⁵或-N(R⁴)₂。

还在其他实施方案中，R^j具有通式-V⁴-T⁵-R^2j或-V⁴-T⁵-R^1j，其中V⁴为-C(O)N(R⁴)-或-SO₂N(R⁴)-并且T⁵为C_2-4亚烃基链，用-F或C_1-4脂肪族基团任选取代。变量R^1j和R^2j具有上面通式(I)描述的取值。在某些实施方案中，R^1j为任选取代的3-到6-元杂环基或任选取代的5-到6-元杂芳基。R^2j特殊取值为-N(R⁴)₂，每个R⁴任选为氢或C_1-4脂肪族基团，或者-N(R⁴)₂为任选取代的3-到6-元杂环基或任选取代的5-到6-元杂芳基，具有除了氮原子之外的选自N、O、和S的0-2个杂环原子。

在一些实施方案中，环B被分别选自由C_1-4脂肪族基团、C_1-4氟代脂肪族基团、卤素、-OR⁵或-N(R⁴)₂组成组的一个或两个取代基取代，或者两个邻接R^j，一起取代环内原子，形成任选取代的稠合苯、嘧啶、呋喃、二氢呋喃、噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、吡咯、吡唑、二氧戊环、或二氧六环。

然而，在其他实施方案中，环B被分别选自由C_1-4脂肪族基团、C_1-4氟代脂肪族基团、卤素、和-O(C_1-4脂肪族基团)组成组的0-2个取代基取代，或者两个邻接取代基，一起取代环内原子，形成稠合的二氧戊环、或二氧六环。

在一些实施方案中，环B具有通式B-i，B-ii，or B-iii：

其中，n为0、1、或2，优选0或者1。R^1j和R^8j具有取值和上面描述的通式(I)和(III)的优选取值。

变量R^b为氢或任选取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基、或杂环基团。在一些实施方案中，本发明是关于通式(I)的化合物，其中R^b为氢或C_1-6脂肪族基团。在某些这种实施方案中，R^b为氢或甲基。

在一些其他实施方案中，本发明是关于通式(I)的化合物，其中R^b为任选取代的C_1-6脂肪族基团。在一些这种实施方案中，R^b具有-T²¹-R^1b、-T²¹-R^21b、或-T²²R^22b。变量R^1b、R^21b、R^22b、T²¹、和T²²具有下面描述的取值：

R^1b为任选取代的芳基、杂芳基、杂环基团、或脂环。在一些实施方案中，R^1b为任选取代的吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或吗啉基环。

R^21b为-C(R⁵)＝C(R⁵)₂、-C≡C-R⁵、-C(R⁵)＝C(R⁵)(R¹⁰)、-C≡C-R¹⁰、-S(O)R⁶、-SO₂R⁶、-SO₃R⁵、-SO₂N(R⁴)₂、-CO₂R⁵、-C(O)-C(O)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-C(O)N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-C(＝NR⁴)-OR⁵、-C(R⁶)＝N-OR⁵、-P(O)(R⁵)₂、或-P(O)(OR⁵)₂。在一些实施方案中，R^21b为-CO₂R⁵或-C(O)N(R⁴)₂。在某些这种实施方案中，R⁵为氢、C_1-4烷基、或C_6-10芳基(C_1-4)烷基，并且每个R⁴分别为氢、C_1-4烷基、或C_6-10芳基(C_1-4)烷基，或者两个R⁴，与他们附着的氮原子一起形成任选取代的5-到6-元杂环，具有除了氮原子之外，选自由N、O、和S的0-2个杂环原子。

R^22b为-NO₂、-CN、-OR⁵、-SR⁶、-N(R⁴)₂、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(O)N(R⁴)₂、-NR⁴CO₂R⁶、-O-CO₂R⁵、-OC(O)N(R⁴)₂、-O-C(O)R⁵、-N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)-C(O)R⁵、-N(R⁴)SO₂R⁶、或-N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂。在一些实施方案中，R^22b为-OR⁵或-N(R⁴)₂。在某些这种实施方案中，R⁵氢、C_1-4烷基、或C_6-10芳基(C_1-4)烷基，并且每个R⁴分别为氢、C_1-4烷基、或C_6-10芳基(C_1-4)烷基，或者两个R⁴，与他们附着的氮原子一起形成任选取代的5-到6-元杂环，具有除了氮原子之外，选自由N、O、和S的0-2个杂环原子。

T²¹为用一个或两个R³任选取代的C_1-6亚烃基链，其中亚烃基链任选被-C(R⁵)＝C(R⁵)-或-C≡C-插入。在一些实施方案中，T²¹为C_1-4亚烃基链。T²²为用一个或两个R³任选取代的C_2-6亚烃基链，其中亚烃基链任选被-C(R⁵)＝C(R⁵)-或-C≡C-插入。在一些实施方案中，T²²为C_2-4亚烃基链。

在其他实施方案中，本发明是关于通式(I)表达的化合物，其中R^b为任选取代的芳环、杂芳环、或杂环，在一些这种实施方案中，R^b为5-或6-元芳环或杂芳环，用0-2个分别筛选的R^k和0-2个分别筛选的R^8k取代杂芳环。每个R^k分别选自由C_1-6脂肪族基团、C_1-6氟代脂肪族基团、-卤素、-R^1k、-R^2k、-T⁶-R^2k、-T⁶-R^1k、-V⁵-T⁶-R^1k、和-V⁵-T⁶-R^2k组成的组；或者两个邻接R^k，与环内原子一起，形成任选取代的稠合4-到8-元芳环或具有选自由O、N、和S的组成组的0-3个杂环原子的非芳环。每个R^8k分别选自由C_{1 -4}脂肪族基团、C_1-4氟代脂肪族基团、-卤素、和-O(C_1-4脂肪族基团)组成的组。

变量R^1k、R^2k、T⁶、和V⁵具有下面描述的取值：

每个R^1k分别为任选取代的芳基、杂芳基、杂环基、或脂环族环。在一些实施方案中，R^1k分别为任选取代的5-或6-元芳基、杂芳基、杂环基或脂环族环。

每个R^2k分别为-NO₂、-CN、-C(R⁵)＝C(R⁵)₂、-C≡C-R⁵、-C(R⁵)＝C(R⁵)(R¹⁰)、-C≡C-R¹⁰、-OR⁵、-SR⁶、-S(O)R⁶、-SO₂R⁶、-SO₃R⁵、-SO₂N(R⁴)₂、-N(R⁴)₂、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(O)N(R⁴)₂、-NR⁴CO₂R⁶、-O-CO₂R⁵、-OC(O)N(R⁴)₂、-O-C(O)R⁵、-CO₂R⁵、-C(O)-C(O)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-C(O)N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)-C(O)、-C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-C(＝NR⁴)-OR⁵、-N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)SO₂R⁶、-N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂、-P(O)(R⁵)₂、或-P(O)(OR⁵)₂。

V⁵为C(R⁵)＝C(R⁵)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-SO₂N(R⁴)-、-N(R⁴)-、-N(R⁴)C(O)-、-NR⁴C(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)CO₂-、-C(O)N(R⁴)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO₂-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R⁴)-、-C(NR⁴)＝N-、-C(OR⁵)＝N-、-N(R⁴)SO₂-、-N(R⁴)SO₂N(R⁴)-、-P(O)(R⁵)-、-P(O)(OR⁵)-O-、-P(O)-O-、或-P(O)(NR⁵)-N(R⁵)-。在一些实施方案中，V⁵为-C(R⁵)＝C(R⁵)-、-C≡C-、-O-、-N(R⁴)-、-N(R⁴)C(O)-、-NR⁴C(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)CO₂-、-OC(O)N(R⁴)-、-C(O)-、-C(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)S O₂-、或-N(R⁴)SO₂N(R⁴)-。在某些实施方案中，V⁵为-C(R⁵)＝C(R⁵)-、-C≡C-、或-C(O)N(R⁴)-。

T⁶为用一个或两个分别筛选的R^3a或R^3b任选取代的C_1-6亚烃基链，其中亚烃基链任选由C(R⁵)＝C(R⁵)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-SO₂N(R⁴)-、-N(R⁴)-、-N(R⁴)C(O)-、-NR⁴C(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)CO₂-、-C(O)N(R⁴)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO₂-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)SO₂-、或-SO₂N(R⁴)-插入，并且其中T⁶或其一部分任选地形成部分的3-7元环。变量R^3a和R^3b具有上面描述的与环A相关的取值和优选取值。

在特殊实施方案中，R^b为任选取代的苯环并且本发明是关于通式(IV)表示的化合物：

或其药学上可接受的盐：

其中，用0、1、或2个R^k和0、1、或2个R^8k对环C进行取代。环A和变量R^a、R^c、R^d、R^k、R^8k、G¹、Y¹、和Y²具有上面通式(I)描述的取值。

在一些这种实施方案中，用0-2个R^8k和1个R^k对环C进行取代。在一些实施方案中，用1或2个R^8k对环C进行取代。在一些实施方案中，用分别选自由C_1-4脂肪族基团、C_1-4氟代脂肪族基团、-卤素、和-O(C_1-4脂肪族基团)组成的组的0-2个取代基对环C进行取代。

在某些实施方案中，环C具有通式v或vi：

其中，每个R^8k分别选自由C_1-4脂肪族基团、C_1-4氟代脂肪族基团、-卤素、和-O(C_1-4脂肪族基团)组成的组。

在一些实施方案中，本发明是关于通式(V)表示的通式(I)化合物的亚属：

或其药学上可接受的盐：

其中，用0-2个R^h和0-2个R^8h对环A进行取代。用0-2个R^j和0-2个R^8j对环B进行取代。环A和变量G¹、Y¹、Y²、R^b、R^c、R^d、R^h、R^j、R^8h、和R^8j具有上面描述的通式(I)-(III)的取值和优选取值。

在一些实施方案中，本发明是关于通式(II)-(V)中的任何一个表示的化合物，其特征在于下面特征(a)-(e)中的一个或一个以上，优选所有：

(a)Y¹为N；

(b)Y²为CR^e，R^e选自由氢、C_1-4脂肪族基团、C_1-4氟代脂肪族基团、-卤素、-OR⁵、-N(R⁴)₂、-CN、-CO₂R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-C(R⁵)＝C(R⁵)₂、-C(R⁵)＝C(R⁵)(R¹⁰)、-OC-R⁵、和-C≡C-R¹⁰；

(c)G¹为C＝O；

(d)R^c选自由氢、氟、-OR⁵、-N(R⁴)₂和用分别选自C_{1- 4}脂肪族基团、氟、-OR⁵、-N(R⁴)₂、-CO₂R⁵、-C(O)N(R⁴)₂的一个或两个基团任选取代的C_1-4脂肪族基团，和任选取代的5-或6-元芳基或杂芳基；和

(e)R^d为氢。

在一些实施方案中，本发明是关于通式(I)-(V)中的任何一个表示的化合物，其中G¹为C＝O，Y¹为N，Y²为CH，R^c和R^d中的每一个为氢。

在一些实施方案中，本发明是关于通式(VI)或(VIa)表示的通式(I)化合物的亚属：

或其药学上可接受的盐：

其中，用0-2个R^h和0-2个R^8h对环A进行取代。用0-2个R^j和0-2个R^8j对环B进行取代。变量G¹、Y¹、Y²、R^b、R^c、R^d、R^h、R^j、R^8h、和R^8j具有上面描述的通式(I)-(III)的取值和优选取值。

在一些实施方案中，本发明是关于通式(VII)或(VIIa)表示的通式(I)化合物的亚属：

或其药学上可接受的盐：

其中，用0-2个R^h和0-2个R^8h对环A进行取代。用0-2个R^j和0-2个R^8j对环B进行取代，并且用0-2个R^k和0-2个R^8k对环C进行取代。变量G¹、Y¹、Y²、R^b、R^c、R^d、R^h、R^j、R^k、R^8h、R^8j和R^8k具有上面描述的通式(I)-(IV)的取值和优选取值。

通式(I)-(VI)的任何一个中被描述的，或在这里公开的任何特异性化合物中举例说明的环A、B、和C的亚属定义也用于其它通式。包含了在这里被描述变量优选取值的任何组合的化合物被认为在本发明界定的范围内。

通式(I)表示的化合物的具体的实施例在下表1中被表示出。

表1 蛋白激酶抑制剂

表1所示化合物还可以有下列化学名称来确认：

一般合成方法

本发明的化合物能采用本领域中一个普通技术人员周知的方法或者参考下面显示出的方案和合成实施例制备出。示范性合成路线在下面方案1-12和实施例中提出。

方案1：合成N-取代2-氨基-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(通式II-A)的一般路线

上面方案1显示出制备通式(II-A)化合物的一般路线。本领域中那些普通技术人员将认识通式(I)的化合物，其中以类似于i.的适宜起始原料开始反应，环A非苯基，能通过相同路线被制备出。

合成取代氨基苯甲酸甲酯如通式i的方法是周知的。如方案1中显示的，i向通式ii表示的酰化氨基苯甲酸甲酯转变能通过结合适当的取代酰氯来实现。化合物iii能由ii通过适宜的碱，如KOt-Bu环化制备得到。依据方法C，iii脱羧得到iv受到在DMF/H₂O中微波辐射的影响。可供选择地，iii能通过在DMSO/H₂O中与NaCl一起加热(方法D)或没有NaCl(方法E)下加热转变成iv。本领域中的那些技术人员将能理解，通式iv的能采用适宜的碱，例如Cs₂CO₃，和如方法W中描述的卤代烷而被烷基化。可供选择地，iv能通过CuI-介导方法采用芳基卤而被芳基化。

依据方法F，在回流THF中，用N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛处理iv得到v。可供选择地，根据方法G，可以通过在DMF中用N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛处理iv，随即经微波辐射执行该反应。经芳基或烷基胍处理，烯胺v被转变为嘧啶并化合物vi。依据方法H和方法I，在乙醇或DMF中温性碱存在下，利用加热或微波辐射执行该反应。

方案2：N-取代2-氨基-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮可选择的合成路线

采用胍提供通式(II-A)表示化合物的可供选择的方法，离去基团，如砜，能被烷基胺和芳香胺直接取代。如在方案2中显示的，采用方法I，用2-甲基异硫脲处理v，提供通式vii化合物。用氧化剂如MCPBA处理vii，提供砜viii。然后，在AlMe₃存在下，通式viii化合物与取代胺或苯胺反应得到通式vi化合物(方法J)。化合物viii到化合物vi(通式(I))的转变适合液相合成分子库。

方案3：N-取代2-氨基-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(通式II-A)的环A处取代

通式vi表示的化合物，其环A被卤素，如碘化物取代，能被转变成经方案3中的通式ix-xvii示范的多种化合物。因此，依据方法L，vi-a与烯丙基卤结合得到通式ix化合物，其能通过标准氧化/酶切现象转变成醛x。通式xi的取代胺经还原胺化反应由x得到。本领域中的那些技术人员将能理解，醛x能采用适宜的试剂被氧化而提供相应酸，被进一步精制而提供可供选择的取代物，例如酯或酰胺。醛x也能采用适宜的试剂被还原而提供相应的醇，其被进一步精制而提供可供选择的取代物，例如醚或腈。

可供选择地，通式vi-a的化合物能经过方法M中强调的钯介导方法被转变成xii。依据方法N，采用标准耦合剂，如TB TU和预期的胺，xii酸能进一步精制成酰胺。本领域中的那些技术人员将能理解，采用适宜的试剂，酸xii能被转变成相应的酯而得到醇，能被进一步精制得到可供选择的取代物，例如醚或腈。然后，将醇氧化成醛，其可经过多种取代胺的还原胺化反应。

通式vi-a化合物易于与被取代乙炔依据方法O发生Sonogashira反应而得到通式xiv化合物。当用适宜的还原剂如Pd/C依据方法P进行处理时，化合物xiv被转变成通式xv化合物。本领域中一个技术人员将了解，R^#能代表多种基团，包括H和被取代的烷基，例如-CH₂N(R⁺)₂和-CH₂OH。化合物xiv和xv，来自vi与炔丙醇的反应，能采用适宜的试剂被氧化成相应的酸，能进一步被精制成酰胺或酯。可供选择地，采用适宜的试剂，该醇能被氧化成醛，进一步受到还原胺化反应得到取代胺。

最后，依据方法Q，通式vi化合物能被转变成氰取代化合物xvi。采用适宜的还原剂，如雷尼镍，依据方法R，通式xvii化合物由xvi制备得到。

方案4：胍合成

用于制备通式xix化合物或者商业可得到，或者其能经过方案4中描述的文献方法(方法S或T或U)制备得到。

方法5：N-取代2-氨基-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(通式II-A)的环B处取代

通式xx(方案5)化合物能利用胍xix由v制备得到，其中R^a为芳基碘化物。在类似于上面描述的方案3的方法中，采用被取代乙炔进行的Sonogashira反应提供了通式xxi化合物。利用适宜的还原剂，例如Pd/C，将xxi转变成饱和化合物xxii。本领域中的一个技术人员将了解，R^#能代表多种基团，包括H和被取代烷基，例如-CH₂N(R⁺)₂和-CH₂OH。化合物xxi和xxii，来自xx与炔丙醇的反应，能采用适宜的试剂被氧化成相应的酸，能进一步被精制成酰胺或酯。可供选择地，采用适宜的试剂，该醇能被氧化成醛，进一步受到还原胺化反应得到取代胺。

方案6：N-取代2-氨基-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(通式II-A)的环B处1和2-C连接取代

通式xxiii(方案6)化合物能依据方案1中描述的方法，利用胍xix，由v制备得到，R^a为适当的醇取代的苯基。由适当的醇xxiii，醛xxiv能采用适当氧化剂，例如Dess-Martin periodinane，制备得到。通过还原性胺反应，利用适宜的还原剂如NaHB(OAc)₃，通式xxiv能进一步被精制成胺如xxv。此外，醇xxiii能被转变成氰化合物如xxvi，采用适宜的还原剂，例如雷尼镍，依据方法R，其能进一步被精制成胺。

方案7：N-取代2-氨基-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(通式II-A)的环B处的酰胺取代

通式xxviii化合物(方案7)能依据方案1中描述的方法，利用胍xix，由v制备得到，R^a为适当羧酸取代的苯基。依据方法N，利用标准耦合剂如TBTU，该酸能被进一步精制成酰胺，和预期的胺。

方案8：N-取代2-氨基-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(通式II-A)向N-取代2-氨基-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-硫酮(通式II-D)的转变

通式xxx的硫代酰胺(对应于通式(II-D))，依据方案8，利用适宜试剂如Lawesson试剂，能由vi制备得到。同样地，通式(II-E)和(II-F)的硫代酰胺能由通式(II-B)和(II-C)化合物制备得到。

方案9：N-取代2-氨基-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(通式II-A)的可供选择的合成和N-取代2-氨基-5，7-二氢-1，3，4，7-四氮杂-二苯并[a，c]环庚烯-6-酮(通式II-B)的生成

如方案9中概述的，通式xxxv化合物能采用4-步顺序由xxxi制备得到。采用适宜的氯化剂如POCl₃将化合物xxxi转变成xxxii。采用钯-催化方法，用适宜的取代苯胺与二氯嘧啶耦合得到xxxiii。将酯xxxiii水解并采用适宜的试剂，例如AcOH与苯胺耦合而得到内酰胺xxxiv。最后，氯嘧啶xxxiv能被适宜的取代胺所取代而得到通式xxxv化合物。

方案10：N-取代2-氨基-5，7-二氢-3，4，7-三氮杂-二苯并[a，c]环庚烯-6-酮(通式II-C)的合成

如方案10中概述的，通式xxxix化合物能采用3-步顺序由xxxvi制备得到。采用适宜的氯化剂如POCl₃将化合物xxxi转变成xxxii。采用钯-催化方法，用适宜的取代苯胺与二氯嘧啶xxxvi耦合得到xxxvii。随后，氯嘧啶能被适宜的取代胺取代而得到氰基化合物xxxviii，氰基化合物xxxviii能被水解并采用适宜的试剂，例如NaOH，与苯胺耦合而得到内酰胺xxxix。

方案11：N-取代2-氨基-4-取代-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(通式II-A)的合成

进行方案11中显示的制备通式(II-B)，其中Y²为CR^e。酮中间体经过-溴代反应，随即被转变成腈xli。用适当的甲基化剂如重氮甲烷进行随后处理而得到烯醇醚xlii，当用取代胍进行浓缩导致生成4-氨基-取代化合物xliii。本领域中的一个技术人员应了解，通式xliii化合物能被进一步精制成被取代的胺或酰胺。化合物xliii也能被转变成碘化物xliv。本领域中的一个技术人员应了解，碘化物xliv经过多种转变，包括上面提到的Sonogashira反应，以及其他的钯耦合反应。

方案12：N-取代2-氨基-4-取代-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(通式II-A)的合成

如方案12中概述的，通式xlv化合物能通过与胺进行的钯介导耦合，由化合物vi-a制备得到。

用途，制剂，和给药

如上面讨论的，本发明提供了的化合物为蛋白激酶抑制剂。可体外或体内测试该化合物结合和/或抑制蛋白激酶的能力。体外测试包括确定激酶对基质蛋白或肽磷酸化作用的能力的抑制。可供选择的体外试验定量化合物结合激酶的能力。抑制剂结合性可通过在结合之前，对抑制剂进行放射性同位素标记，隔离抑制剂/激酶复合物并确定被结合放射性同位素标记的量来进行测量。可供选择地，抑制剂结合性可通过实施竞争试验来进行确定，其中新的抑制剂用结合已知放射性配体的激酶进行培养。该化合物也能测试受蛋白激酶活性影响细胞或生理机能的能力。这些活性中的每一个的测试在实施例中进行了描述和/或在本领域中是周知的。蛋白激酶的非限制性实施例包括Chk-1、极光激酶、PLK、Chk-2、LCK、CDK1、CDK2E、PKA，该蛋白激酶受到本发明化合物的限制。在一些实施方案中，通式(I)的化合物抑制选自由Chk-1、极光激酶、和PLK组成组的蛋白激酶。

在另一个方面中，因此，本发明提供了抑制细胞内蛋白激酶的方法，包括接触细胞，预期用通式(I)化合物抑制蛋白激酶。在一些实施方案中，在细胞中通式(I)化合物与多于一个蛋白激酶相互作用并减少蛋白激酶的活性。通过实施例，当针对Chk-1、极光激酶、和PLK进行测试时，通式(I)化合物显示出抑制所有的三种酶。

在一些实施方案中，通式(I)化合物具有选择性的，例如，抑制一个或一个以上蛋白激酶所必需的化合物浓度是较低的，优选比抑制其他蛋白激酶所必需的该化合物浓度低至少2-倍、5倍、10倍、或50倍。在一些这种实施方案中，通式(I)化合物在比其他酶抑制所必需浓度低的浓度下抑制Chk-1、极光激酶、和PLK中的一个或两个。

在一些实施方案中，在一些实施方案中，通式(I)化合物抑制细胞周期调控或细胞分裂中涉及的一个或一个以上蛋白激酶。因此，本发明提供了抑制细胞增殖的方法，包括接触细胞，其中预期采用通式(I)化合物实施这种抑制。短语“抑制细胞增殖”用于指出，与未接触该抑制剂的细胞对比，通式(I)化合物抑制与抑制剂接触细胞中的细胞数量或细胞增长的能力。细胞增殖的评估能通过使用细胞计数器或通过评估细胞生存能力，例如MTT或WST测试，来实现。细胞以固体增长形式(例如，固体瘤或器官)，这种细胞增殖评估能通过测量增长，例如，用测径器，并且与未接触细胞比较接触细胞增长的尺寸来实现。

优选地，与未接触细胞增长对比，与抑制剂接触的细胞的增长被延迟至少约50％。在不同的实施方案中，与未接触细胞对比，接触细胞的细胞增殖被抑制至少约75％、至少约90％、或至少约95％。在一些实施方案中，短语“抑制细胞增殖”包括与未接触细胞对比，接触细胞数量的减少。因此，在被接触细胞中抑制细胞增殖的激酶抑制剂可诱发被接触细胞增长延缓，增长停滞，程序胞区死亡(例如，凋亡)，或坏死细胞死亡。

在另一个方面中，本发明提供了包括如上面定义的通式(I)化合物的药物组合物，或其药学上可接受的盐，和药物用载体。

如果在这些组合物中利用本发明化合物的药学上可接受的盐，该盐优选源自无机酸或有机酸和碱。综述适合的盐，例如，参见，如Berge et al，J.Pharm.Sci.66：1-19(1977)和Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th Ed.，ed.A.Gennaro，Lippincott Williams & Wilkins，2000。

适宜的酸式盐的非限制实施例包括下列：醋酸盐、己二酸、藻酸盐、天门冬氨酸盐、安息香酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、甲烷磺酸盐、延胡索酸盐、lucoheptanoate、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸、己酸、盐酸、氢溴酸、氢碘化物、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、盐酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐，、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。

适宜的碱式盐包括，但不限于，铵盐，碱金属盐，如钠盐和钾盐，碱土金属盐，如钙盐和镁盐，有机碱盐，如二环己基胺盐，N-甲基-D-葡糖胺，和氨基酸盐如精氨酸盐，赖氨酸盐，等等。

碱性含氮基团可采用这种试剂如较低烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基、和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，如二甲基、二乙基、二丁基赫二戊基硫酸盐，长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基、和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物，如苯甲基和苯乙基氯化物和其他试剂被季铵化。从而得到水或油可溶或可分散的产物。

这里使用的术语“药物用载体”统指适合于接受主体，优选哺乳动物，更优选人的原料，并且适合于输送活性试剂到靶点位而不终结试剂活性的原料。即便是，与载体相关的不良反应的毒性与活性试剂主要用途的合理风险/获益比成比例。

本发明的药物组合物能通过本领域中众所周知的方法制备得到，例如，除别的以外，传统粒化、混合、溶解、封装、冻干、或乳化过程。该组合物可制成不同形式，包括颗粒、沉淀物、或微粒、粉末，包括冷冻干燥、旋转干燥或喷雾干燥粉末，无定形粉末、药片、胶囊、糖浆、栓剂、注射液、乳状液、酏剂、悬浮液或溶液。制剂可给任选地包含稳定剂、pH调节剂、表面活性剂、生物药效率调节剂和这些的联合。

药物组合物可被制成液体悬浮物或使用一种液体，例如，但不限于油、水、醇、和其组合的溶液。适宜的制药表面活性剂、悬浮剂、或乳化剂，可被加入用于口服给药或肠胃外给药。悬浮液可包括油，例如但不限于，花生油、麻油、棉花籽油、玉米油和橄榄油。悬浮液制剂也可包含脂肪酸酯如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰基脂肪酸甘油酯。悬浮液制剂可包括醇、例如，但不限于乙醇、异丙醇、十六醇、丙三醇和丙二醇。醚，例如但不限于，聚乙烯二醇、石油烃类如矿物油和矿酯；和水也可被用在悬浮剂中。

可在这些组合物中使用的药物用载体包括，但不限于，离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清白蛋白，缓冲物质如磷酸盐、氨基乙酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸二氢钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体氧化硅、三硅酸镁，聚乙烯基吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，石蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，聚乙二醇和羊毛脂。

依据优选的实施方案，本发明的组合物被配制用于给哺乳动物，优选人类药物给药。本发明的这种制物组合物可口服给药、肠胃外给药、雾化吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药或通过植入式药盒给药。这里使用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉、关节内、滑膜内、鞘内、肝内、疾病部位内、头颅内注射或灌输法。优选地，组合物进行口服给药、静脉内给药、或皮下给药。本发明的制剂可被设计成短效、速释、或长效。另外，化合物局部给药优于系统方式给药，例如在肿瘤部位给药(例如通过注射)。

本发明组合物的消毒注射类型可为水性悬浮液或油性悬浮液。这些悬浮液可依据本领域中周知的技术，采用适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂制成。消毒注射性制剂也可为非毒性肠胃外用稀释剂或溶剂中的消毒注射性溶液或悬浮液，如1，3-丁二醇中的溶液。这些可利用的载体和可被采用的溶剂为水、林格氏液和等张氯化钠溶液。此外，消毒的、不挥发性油传统用作溶剂或悬浮介质。为这个目的，任何无刺激性不挥发性油可被采用，包括合成的单甘酯或甘油二酯。脂肪酸，例如油酸和其甘油酯衍生物在制备注射制剂中有用，如天然的药物用油，如橄榄油或蓖麻油，尤其它们的聚氧乙基化类型。这些油性溶液或悬浮液也可包含长链醇稀释液或分散剂，如羧甲基纤维素或在包括乳剂或悬浮液的药物用剂型的配方中普遍使用的类似分散剂。其他普遍使用的表面活性剂，如吐温、司盘和其他乳化剂或在药物用固体、液体、或其他剂型的生产中普遍使用的生物用增强剂也可用于配制目的。化合物可被配制用于经注射如通过弹丸式注射或连续输注实现肠胃外给药。注射用的单位剂型可为一次用量的针剂或多次剂量包装。

本发明的药物组合物也可以任何口服用剂型进行口服给药，该口服剂型包括，但不限于胶囊、药片、水性悬浮液或溶液。在口服用药片形式中，普遍使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，如硬脂酸镁，也典型地被加入。对于以胶囊形式的口服给药，有效的稀释液包括乳糖和干燥玉米淀粉。当水性悬浮液被要求口服使用时，活性组分与乳化剂和悬浮剂连用。必要时，某些甜味剂、香味剂或着色剂也可被加入。

可供选择地，本发明的药物组合物可以直肠给药的栓剂形式给药。这些可通过将药剂与适宜的无刺激性赋形剂混合制备而成，无刺激性赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中溶化释放出药物。这种原料包括可可油、蜂蜡和聚乙二醇。

本发明的药物组合物也可局部给药，尤其当治疗靶标包括局部应用易于达到的面积或器官时，包括眼疾、皮肤病、或较低的肠道疾病。很容易为这些面积或器官中的每一个准备适宜的局部制剂。

较低直肠通道的局部应用可受到直肠栓剂配方(参见上面)或在适宜的灌肠剂配方的影响。局部皮肤贴片也可被使用。对于局部应用，药物组合物可被配制成适宜的药膏，该药高含有悬浮在或溶解在一个或一个以上载体中的活性组分。本发明化合物的局部给药用载体包括，但不限于，矿物油、液体矿酯、白色矿酯、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化剂石蜡和水。可供选择地，药物组合物可被配制成适宜的洗液或含有悬浮或溶解在一个或一个以上药物用载体中的活性组分的乳膏。适宜的载体包括，但不限于，矿物油、失水山梨醇硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六醇酯蜡、十六烷基醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。

对于眼药使用，药物组合物可被配制为等张、pH调节过的无菌生理盐的微粒悬浮物，或者，优选地，配制为等张、pH调节过的无菌生理盐、无防腐剂如benzyl alkonium chloride。可供选择地，对于眼药使用，药物组合物可配制成药膏如矿酯。

本发明的药物组合物也可通过鼻腔气雾剂或吸入给药。依据本领域中众所周知的方法按制药配方制备这种组合物并且利用苯甲醇或其他适宜的防腐剂、提高生物药效率的吸收促进剂、碳氟化合物、和/或其他传统增溶剂或分散剂，这种组合物可被制成生理盐水溶液。

本发明的药物组合物优选配制用于对患有，或处在形成或经受复发危险的蛋白激酶介导紊乱的患者给药。这里被使用的术语“患者”，意指动物，优选哺乳动物，更优选人。本发明优选的药物组合物为制成口服、静脉内、或皮下给药的那些。然而，上述剂型的任何一些在例行试验范围内并且，因此，在即时发明界定范围内，上述剂型的任何一些包含有效治疗剂量的本发明化合物。在一些实施方案中，本发明的药物组合物可进一步包括另外的治疗剂。在一些实施方案中，这种其他治疗剂为对患有疾病或者正在进行治疗的病症的患者正常给药的治疗剂。

“有效治疗剂量”是指引发蛋白激酶活性或蛋白激酶介导紊乱严重性的可检测出降低的有效剂量。蛋白激酶抑制剂的用量将取决于给定细胞类型的抑制剂的效能和治疗紊乱需要时间的长短。也应理解的，任何特殊患者的特异性剂量和治疗方案将取决于许多因素，包括特异性化合物的活性，患者的年龄、体重、健康状态、性别和饮食，给药时间，代谢速度，药物联合，治疗医师的判断和被治疗特殊疾病的严重程度。本发明组合物中的另外的治疗剂的剂量将典型地小于组合物正常给药的剂量，该组合物包括仅作为活性剂的治疗剂。优选地，另外的治疗剂剂量范围将从组合物正常剂量的50％到100％，该组合物包括仅作为治疗活性剂的药物。

在另一个方面，本发明提供了治疗具有，或处在形成或经受复发危险的蛋白激酶介导紊乱的患者的一种方法。如这里使用，术语“蛋白激酶介导紊乱”包括被诱发的或特征为激酶表达或活性提高，或要求激酶活性的任何紊乱、疾病或病症。术语“蛋白激酶介导紊乱”也包括任何紊乱、疾病或病症，抑制蛋白激酶活性是有益的。在一些实施方案中，蛋白激酶介导紊乱为抑制Chk-1，极光激酶，或PLK活性是有利的紊乱。

本发明的蛋白激酶抑制剂能用于获得有益治疗或预防疾病的效果，例如，具有增生症的主体中。增生症的非限制性实施例包括慢性炎性增生症，例如牛皮癣和风湿性关节炎；增殖型眼病，例如，糖尿病性视网膜病变；良性增生症，如血管瘤；和癌症。如这里使用的，术语“癌症”统指细胞紊乱，其特征在于未受控制的或失调的细胞增殖，减少细胞分化，侵害周围组织的不恰当能力，和/或在异常位点处建立新的增长的能力。术语“癌症”包括，但不限于，实体肿瘤和血液肿瘤。术语“癌症”包括皮肤、组织、器官、骨、软骨、血液、和血管疾病。术语“癌症”进一步包括原发性癌和转移性癌。

能采用公开蛋白激酶抑制剂治疗的实体瘤的非限制性实施例包括胰腺癌；膀胱癌；结肠直肠癌；乳癌，包括转移性肺癌；前列性癌，包括雄激素依赖性前列腺癌和雄激素非依赖性前列腺癌；肾癌，包括，如转移性肾细胞癌；肝细胞癌；肺癌，包括，如，非小细胞肺癌(NSCLC)、细支气管肺泡细胞癌(BAC)、和肺腺癌；卵巢癌，包括，如进行性腹膜癌或原发性腹膜癌；宫颈癌；胃癌；食道癌；头颈部癌，包括，如头和颈部的鳞状上皮细胞癌；恶性黑素瘤；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌肿瘤；脑瘤，包括，例如，神经胶质瘤、退行性寡轴突胶质细胞瘤，成人多形性恶性胶质瘤，和成人间变型星形细胞瘤；骨癌和软组织肉瘤。

能采用公开蛋白激酶抑制剂治疗的血液系统癌症的非限制性实施例包括急性髓性白血病(A ML)；慢性髓细胞白血病(C ML)，包括增重型C ML和C ML-急变期(C ML-BP)；急性淋巴细胞白血病(ALL)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；霍奇金病(HD)；非霍奇金恶性淋巴瘤(NHL)，包括滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤；

B-细胞淋巴瘤；T-细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(MM)；Waldenstrom巨球蛋白血症；骨髓增生异常综合征(MDS)，包括难治性贫血，难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多(RARS)，(难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)，和转变中的RAEB(RAEB-T)；和骨髓增殖性综合征。

通式(I)的化合物尤其在治疗癌症或细胞类型中有用，其中，细胞类型中的蛋白激酶活性上调。本发明的化合物尤其在治疗癌症或细胞类型中有效，其中Chk-1、Aurora、或PLK活性上调，包括，特别地，迅速增殖细胞。Chk-1在耐药细胞(Shyjan et al.，U.S.Patent No.6,723,498(2004))，以及眼癌如Rb阴性细胞或灭活细胞(Gottifredi et al.，Mol.Cell.Biol.，21：1066(2001))，或ARF^p14/p19位点已经灭活或误调节的细胞中被上调。公开的Chk-1抑制剂尤其在治疗癌症或细胞类型中有效，其中，细胞类型中，另一个检验点通路已经变异或被取消，包括，不限于，癌症或细胞类型，其中p53或p53通路已经被灭活或取消。

在一些实施方案中，本发明的化合物或组合物被用于治疗患有处在癌症形成或经受复发危险的患者，这种癌症选自由结肠直肠癌、卵巢癌、乳癌、胃癌、前列腺癌和胰腺癌组成的组。在某些实施方案中，癌症选自由乳癌、结肠直肠癌、和胰腺癌组成的组。

在一些实施方案中，本发明的蛋白激酶抑制剂与另一个治疗剂联合给药。其他治疗剂可抑制相同或不同蛋白激酶，或可通过不同机理起作用。在一些实施方案中，其他治疗剂为对患有进行治疗的疾病或病症的患者正常给药的药剂。本发明的蛋白激酶抑制剂可与单剂型或分成几份剂型的其他治疗剂一起给药。当以分成几份剂型进行给药时，在本发明蛋白激酶抑制剂给药之前、同时、或之后，其他治疗剂可进行给药。

在一些实施方案中，通式(I)蛋白激酶抑制剂与抗癌药一起进行给药。如这里使用的，术语“抗癌药”统指与任何药剂一起对癌症患者进行给药来治疗癌症。抗癌药的非限制性实施例包括：放射线治疗；免疫疗法；DNA损伤化学治疗剂；和破坏细胞复制的化学治疗剂。

DNA损伤化学治疗剂的非限制性实施例包括拓扑异构酶I抑制剂(例如，依立替康、拓扑替康、喜树碱和类似物或其代谢物，和阿霉素)；拓扑异构酶II抑制剂(例如，依托波甙、替尼泊甙、和柔红霉素)；烷化剂(例如，美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、噻替哌、异环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲佐菌素、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、和环磷酰胺)；DNA嵌入试剂(例如，顺铂、奥沙利铂、和卡铂)；DNA嵌入试剂和自由基产生剂如博莱霉素；和核苷模拟物(例如，5-氟脲嘧啶、capecitibine、吉西他汀、氟达拉滨、阿糖胞苷、巯嘌呤、巯基鸟嘌呤、喷司他丁、和羟基脲)。

破坏细胞复制的化学治疗剂包括：紫杉醇、多烯紫衫醇、和相关类似物；长春新碱、长春花碱、和相关类似物；沙利度胺和相关类似物(例如，CC-5013和CC-4047)；蛋白酪氨酸激酶抑制剂(例如，甲磺酸伊马替尼和吉非替尼)；蛋白解体抑制剂(例如，硼替佐米)；NF-B抑制剂，包括IB激酶抑制剂；结合癌症过表达蛋白抗体，从而下调细胞复制(例如，曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、和贝伐单抗)；和癌症中被上调的、过表达或活化的已知蛋白或酶的其他抑制剂，下调细胞复制的抑制。

在一些实施方案中，抑制Chk-1的通式(I)化合物联合放射治疗或化学治疗剂一起使用，化学治疗剂通过引发细胞遗传材料毁坏的作用(这里统称为“DNA破坏剂”)。在一些实施方案中，通式(I)Chk-1抑制剂与DNA破坏剂的；联合被用于治疗患有多重耐药癌症的患者。当肿瘤最初对药物有反应就接受该药物治疗，当肿瘤恢复正常增长速度时，癌症对该药产生耐药性。当显示出肿瘤质量降低或肿瘤增长速度降低时，肿瘤对“药物有反应”。术语“多重耐药癌症”统指对两种或两种以上药物，经常五种或五种以上药物产生耐药的癌症。

当Chk-1抑制剂与DNA破坏剂联合使用时，Chk-1抑制剂与DNA破坏抗癌药和/或放射治疗共同给药时，产生的反应比当DNA破坏抗癌药和/或放射治疗单独进行给药时产生的更大反应，“有效剂量”的Chk-1抑制剂为该用量的抑制剂。

为了本发明被更完全理解，列出了下列制备和测试实施例。这些实施例说明了怎样制备或测试特异性化合物，并不是以任何方式限制本发明的范围进行解释。

实施例

定义

表1中的化合物I-1到I-93和I-135到I-1279采用通常类似于上面方案1-12中描述的方法和下面实施例1-24制备而成。质谱与计算值相符。

在与Agilent HPLC联合的飞行质谱仪的Sciex Qstar时间收集得到HRMS数据。实验确定的(M+H)⁺在计算出的(M+H)⁺的10ppm误差范围内。

LCMS条件：采用下列梯度，在Hewlett-Packard HP1100的Phenominex Luna 5m C18 50×4.6mm柱上以2.5mL/min运行3分钟：

乙酸方法(FA)：含0到100％的0.1％乙酸水溶液的乙腈。

醋酸铵方法(AA)：含0到100％的10mM醋酸铵水溶液的乙腈。

实施例1：通式i化合物的典型性合成(参见方案1)

5-碘代-2-甲基-苯胺(b)

向含有4-碘代-1-甲基-2-硝基苯(25.0g，107mmol)的300mL乙醇溶液中加入硫化铂(3.00g)和甲酸铵(20.3g，321mmol)。将混合物加热回流12个小时，然后冷却至22℃，经Celite过滤并真空下浓缩。用300mL水稀释生成的残留物并用200mL CH₂Cl₂萃取三次。收集有机馏分，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩得到b(21.1g，95％)：

MS m/z＝234(M+H).

N-(5-碘代-2-甲基-苯基)-乙酰胺(c)

将含有5-碘代-2-甲基-苯胺(20.4g，87.6mmol)的200mL干燥的CH₂Cl₂溶液冷却至0℃并且滴加乙酸酐(16.5mL，175mmol)。将混合物加热至50℃恒温2小时，然后冷却至22℃。过滤生成的氯化氨基汞得到c(18.4g，76％)：MS m/z＝276(M+H)。

2-乙酰氨基-4-碘代-苯甲酸(d)

向含有N-(5-碘代-2-甲基-苯基)-乙酰胺(18.9g，68.9mmol)的200mL水溶液中加入硫酸镁(10.8g，89.7mmol)。将混合物加热至100℃，加入高锰酸钾(32.7g，206mmol)。一小时后，再加入高锰酸钾(10.9g，68.9mmol)。再一个小时后，加入剩下高锰酸钾(10.9g，68.9mmol)并将反应搅拌12小时。将混合物冷却至22℃并用Celite

衬垫过滤。用1N HCl酸化过滤物，过滤生成的氯化氨基汞得到d(14.8g，70％)：MS m/z＝304(M-H)。

2-氨基-4-碘代-苯甲酸甲酯(i-b)

在0℃下，向含有2-乙酰氨基-4-碘代-苯甲酸(13.8g，45.3mmol)的200mL干燥甲醇中滴加SOCl₂(32.7mL，453mmol)。然后，将反应混合物加热至65℃恒温2小时。然后，将反应冷却至0℃。再另加入SOCl₂(10mL，137mmol)，并且将反应加热至65℃恒温2小时。然后，将反应冷却至0℃，最后加入SOCl₂(10mL，137mmol)，将反应加热至65℃恒温48小时。然后，将反应冷却至22℃并且在真空下浓缩。用H₂O稀释生成残留物并用150mLCH₂Cl₂萃取三次。用盐水洗涤混合的有机馏分并用Na₂SO₄干燥得到i-b(11.7g，93％)：MS m/z＝278(M+H)。

2-氨基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(i-e)

使氯化氢经含2-氨基-5-甲氧基苯甲酸(5.0g，30mmol)的200mL甲醇溶液中鼓泡30分钟。将该溶液在60℃下加热过夜。将该反应冷却并在真空下除去溶剂。将残留物溶解在水中，用5M NaOH碱化并用乙醚萃取两次。用5M NaOH洗涤醚萃取物，用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩得到i-e(4.25g，78％)：MS m/z＝182(M+H)。

2-氨基-5-氟代苯甲酸甲酯(i-f)

采用类似于上面描述的对2-氨基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的方式，将7.82g 2-氨基-5-氟代苯甲酸转变成i-f(40％)：MS m/z＝170(M+H)。

2-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(i-g)

采用类似于上面描述的对2-氨基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的方式，将1.90g 2-氨基-5-甲基苯甲酸转变成i-g(94％)：MS m/z＝166(M+H)。

酯i-a、i-c、i-d、i-i、i-j、和i-k是商业可用的。酯i-h不是制备好的；按照下面描述的制备ii-h。

实施例2：合成通式ii化合物的方法A(参见方案1)。

2-(3-乙氧基羧基-丙酰氨基)-5-碘代-苯甲酸甲酯(ii-a)

向2-氨基-5-碘代苯甲酸甲酯(i-a)(15g，54mmol)中加入200mL CH₂Cl₂，随即加入DIEA(9.4mL，54mmol)和催化用量的DMAP。加入4-氯-4-氧代丁酸乙酯(R^c＝R^d＝H)(8.5mL，60mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，将反应混合物注入到250mL H₂O中，并用盐水洗涤有机层，用MgSO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩得到ii-a(22g，99％)，浅黄色固体：MS m/z＝406(M+H)。2-(3-乙氧基羧基-丙酰氨基)-4-碘代-苯甲酸甲酯(ii-b)

以类似于进行描述的方法A的方式，将2-氨基-4-碘代苯甲酸甲酯(i-b)转化为ii-b(99％)：MS m/z＝406(M+H)。

2-(3-乙氧基羧基-丙酰氨基)-苯甲酸甲酯(ii-c)

以类似于进行描述的方法A的方式，将2-氨基-苯甲酸甲酯(i-c)转化为ii-c(93％)：MS m/z＝280(M+H)。

5-氯-2-(3-乙氧基羧基-丙酰氨基)-苯甲酸甲酯(ii-d)

以类似于进行描述的方法A的方式，将2-氨基-5-氯-苯甲酸甲酯(i-d)转化为ii-d(90％)：MS m/z＝314(M+H)。

2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰胺基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(ii-e)

以类似于进行描述的方法A的方式，将2-氨基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(i-e)转化为ii-e(93％)：MS m/z＝310(M+H)。

2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰胺基)-5-氟代苯甲酸甲酯(ii-f)

以类似于进行描述的方法A的方式，将2-氨基-5-氟代苯甲酸甲酯(i-f)转化为ii-f(93％)：MS m/z＝298(M+H)。2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰胺基)-4-甲基苯甲酸甲酯(ii-g)

以类似于进行描述的方法A的方式，将2-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(i-g)转化为ii-g(97％)：MS m/z＝294(M+H)。

2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰胺基)烟酸(ii-h-1)

以类似于方法A的方式，将2-氨基烟酸转变为ii-h-1(46％)。

2-(4-甲氧基-4-氧代丁酰胺基)烟酸甲酯(ii-h)

将2-(4-甲氧基-4-氧代丁酰胺基)烟酸(ii-h-1)(1.28g，4.8mmol)溶解在CH₂Cl₂和甲醇(20mL)的等摩尔混合物中并冷却至0℃。随滴加入TMS叠氮甲烷(2M二乙醚溶液；5.2mL，10.6mmol)。将该混合物搅拌1小时并温热至23℃。在减压条件下除去挥发物而得到ii-h，浅黄色固体(1.37g，100％)

MS m/z＝267(M+1)。

4-氯-2-(3-甲氧基羧基-2(R)-甲基-丙酰氨基)-苯甲酸甲酯(ii-i)

将(R)-(+)-2-甲基琥珀酸4-甲酯(1g，6.8mmol)溶解在40mL CH₂Cl₂中。然后加入乙二酰氯[CH₂Cl₂(3.7mL，7.4mmol)中含有2M乙二酰氯]，随即加入几滴DMF(0.1mL)。将混合物在22℃搅拌下3个小时，在减压条件下浓缩。然后，生成的残留物悬浮在10mL CH₂Cl₂并缓慢加入搅拌的含有2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(i-i)(1.26g，6.8mmol)的三乙胺溶液(3.76mL，27.2mmol)的40mL CH₂Cl₂中。将该反应混合物在22℃下搅拌1小时。然后，混合物分配在CH₂Cl₂(50mL)和H₂O(50mL)之间。用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取水层并用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO₄干燥并浓缩干燥。用柱层析法提纯生成的有机残留物，用含有20％乙酸乙酯的正己烷洗提得到ii-i，清澈的油(1.8g，85％yield)：MS m/z＝314(M+H)。

4-氯-2-(3-乙氧基羧基-丙酰氨基)-苯甲酸甲酯(ii-j)

以类似于进行描述的方法A的方式，将2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯(i-j)转化为ii-j(90％)：MS m/z＝314(M+H)。

5-溴代-2-(3-乙氧基羧基-丙酰氨基)-苯甲酸甲酯(ii-k)

以类似于进行描述的方法A的方式，将2-氨基-5-溴代苯甲酸甲酯(i-k)转化为ii-k(100％)：MS m/z＝358(M+H)，360(M+2H)。

实施例3：合成通式iii化合物的方法B(参见方案1)。

7-碘代-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-4-羧酸乙酯(iii-a)

向含有2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰胺基)-5-碘代苯甲酸甲酯(ii-a)(22.0g，54mmol)溶液的125mL THF加入含有1M KOt-Bu溶液的THF(119mL，119mmol)。在22℃下，2小时后完成该反应。向溶液中加入250mL H₂O和60mL 1N HCl，并将生成的沉淀物过滤，用50mL Et₂O洗涤2次，并在真空下干燥得到iii-a(16.1g，83％)，乙酯和甲酯的白/灰色固体：MS m/z＝374(M+H)and 360(M+H)。

8-碘代-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-4-羧酸乙酯(iii-b)

以类似于进行描述的方法B的方式，将2-(3-乙氧基羧基-丙酰氨基)-4-碘代-苯甲酸甲酯(ii-b)转化为iii-b(产量89％的甲酯和乙酯混合物)：MS m/z＝374(M+H)和360(M+H)。

2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-4-羧酸乙酯(iii-c)

以类似于进行描述的方法B的方式，将2-(3-乙氧基羧基-丙酰氨基)-苯甲酸甲酯(ii-c)转化为iii-c(87％)：MSm/z＝248(M+H)。

7-氯-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-4-羧酸乙酯(iii-d)

以类似于进行描述的方法B的方式，将5-氯-2-(3-乙氧基羧基-丙酰氨基)-苯甲酸甲酯(ii-d)转化为iii-d(84％)：MS m/z＝282(M+H)。

7-甲氧基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-4-羧酸乙酯，甲酯和乙酯的混合物(iii-e)

以类似于进行描述的方法B的方式，将2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰胺基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(ii-e)转化为iii-e(59％，采用EtOH重结晶)：MS m/z＝264和278(M+H)。

7-氟代-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-4-羧酸，甲酯和乙酯的混合物(iii-f)

以类似于进行描述的方法B的方式，将2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰胺基)-5-氟代苯甲酸甲酯(ii-f)转化为iii-f(57％，采用EtOH重结晶)：MS m/z＝252和266(M+H)。

8-甲基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-4-羧酸，甲酯和乙酯的混合物(iii-g)

以类似于进行描述的方法B的方式，将2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰胺基)-5-甲基苯甲酸甲酯(ii-g)转化为iii-g(49％，采用EtOH重结晶)：MS m/z＝248和262(M+H)。

5，8-二氧代-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂卓-6-羧酸甲酯(iii-h)

以类似于进行描述的方法B的方式，将2-(4-甲氧基-4-氧代丁酰胺基)-烟酸甲酯(ii-h)转化为iii-h(47％)：MSm/z＝235(M+H)。

8-氯-3-甲基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-4-羧酸甲酯(iii-i)

以类似于进行描述的方法B的方式，将4-氯-2-(3-甲氧基羧基-2-甲基-丙酰氨基)-苯甲酸甲酯(ii-i)转化为iii-i(78％)：MS m/z＝282(M+H)。

8-氯-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-4-羧酸甲酯(iii-j)

以类似于进行描述的方法B的方式，将4-氯-2-(3-乙氧基羧基-丙酰氨基)-苯甲酸甲酯(ii-j)转化为iii-j(81％)：MS m/z＝268(M+H)。

7-溴代-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-4-羧酸乙酯(iii-k)

以类似于进行描述的方法B的方式，将5-溴代-2-(3-乙氧基羧基-丙酰氨基)-苯甲酸甲酯(ii-k)转化为iii-k(产量60％的甲酯和乙酯混合物)：MS m/z＝312(M+H)，314(M+2H)and 326(M+H)，328(M+2H)。

实施例4：合成通式iv化合物的方法C(参见方案1).

8-氯-3-甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(iv-i)

向含有8-氯-3-甲基-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-4-羧酸甲酯(iii-i)(0.2g，0.7mmol)溶液的2mL DMF中加入0.3mL水并用微波反应器中将反应混合物加入至230℃达5分钟。将20mL水加入到反应混合物中，将生成的沉淀物过滤并用水洗涤。40℃下，在减压下干燥固体16小时得到iv-i(0.12g，77％)，白色固体：MS m/z＝224(M+H)。

8-碘代-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(iv-b)

以类似于进行描述的方法C的方式，将8-碘代-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-4-羧酸乙酯(iii-b)转化为iv-b(69％)：MS m/z＝300(M-H)。

3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(iv-c)

以类似于进行描述的方法C的方式，将2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-4-羧酸乙酯(iii-c)转化为iv-c(48％)：MS m/z＝174(M-H)。

7-氯-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(iv-d)

以类似于进行描述的方法C的方式，将7-氯-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-4-羧酸乙酯(iii-d)转化为iv-d(29％)：MS m/z＝208(M-H)。

8-氯-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(iv-j)

以类似于进行描述的方法C的方式，将8-氯-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-4-羧酸甲酯(iii-j)转化为iv-j(80％)：MS m/z＝210(M+H)。

7-溴代-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(iv-k)

以类似于进行描述的方法C的方式，将7-溴代-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-4-羧酸乙酯(iii-k)转化为iv-k(89％)：MS m/z＝254(M+H)，256(M+2H)。

实施例5：合成通式iv化合物的方法D(参见方案1).

7-碘代-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(iv-a)

向含有7-碘代-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-4-羧酸乙酯(iii-a)(4.84g，13.2mmol)溶液的66mL二甲基亚砜中加入含有NaCl(81mg，15.9mmol)水溶液(475L，26.4mmol)。将反应混合物加热至150℃保持2小时，随即冷却至0℃保持30分钟。加入120mL水并在0℃下，将溶液另外搅拌1.5小时。过滤生成的沉淀物得到iv-a(3.2g，81％)as a purple/brown solid：MS m/z＝302(M+H)。

6，7-二氢-9H-吡啶并[2，3-b]氮杂卓-5，8-二酮(iv-h)

以类似于进行描述的方法D的方式，将5，8-二氧代-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂卓-6-羧酸甲酯(iii-h)转化为iv-h(50％)：MS m/z＝177(M+H)。

实施例6：合成通式iv化合物的方法E(参见方案1).

8-甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(iv-g)

向含有iii-g(甲酯和乙酯的混合物)(1.32g，5.19mmol)溶液的50mL DMSO中加入2.4mL水并将生成的溶液加热至150℃恒温1小时。另外加入2.4mL水并将溶液加热至150℃恒温1小时。第三次加入2.4mL水并将溶液加热至150℃恒温2小时。将反应混合物冷却至室温并用50mL水稀释。用50mL CH₂Cl₂将该溶液萃取三次并用每次用50mL水洗涤合并的有机物两次。用MgSO₄干燥有机物，过滤并在真空下浓缩得到粗产物，用乙醇重结晶粗产物得到纯净的iv-g(641mg，65％)，白色粉末。

7-甲氧基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(iv-e)

以类似于进行描述的方法E的方式，将iii-e转化为iv-e(76％，用乙醇重结晶)：MS m/z＝206(M+H)。

7-氟代-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(iv-f)

以类似于进行描述的方法E的方式，将iii-f转化为iv-f(62％，用乙醇重结晶)：MS m/z＝194(M+H)。

实施例7：合成通式v化合物的方法F  (参见方案1).

4-二甲基氨基亚甲基-7-碘代-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-a)

向含有7-碘代-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(iv-a)(1.67g，5.54mmol)溶液的15mL THF中加入二甲基甲酰胺缩二甲醇(4.0mL，27.7mmol)并将反应混合物加热至70℃保温1小时。将反应混合物冷却至22℃，用50mL Et₂O处理，过滤生成的沉淀物并在真空下干燥得到v-a(1.64g，83％)，褐色粉末：MS m/z＝357(M+H)

4-二甲基氨基亚甲基-8-碘代-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-b)

以类似于进行描述的方法F的方式，将8-碘代-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(iv-b)转化为v-b(66％)：MSm/z＝357(M+H)。

4-二甲基氨基亚甲基-7-甲氧基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-e)

向含有1.9g iv-e烧瓶中加入15mL DMF-DMA并将混合物加热至110℃保温1小时。将混合物冷却至0℃，过滤，用乙醚洗涤并干燥得到v-e(2.2g，91％)：MS m/z＝261(M+H)。

4-二甲基氨基亚甲基-7-氟代-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-f)

以类似上述描述的4-二甲基氨基亚甲基-7-甲氧基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮的方法，将7-氟代-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(iv-f)转变为v-f(85％)：MSm/z＝249(M+H)。

4-二甲基氨基亚甲基-8-甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-g)

以类似上述描述的4-二甲基氨基亚甲基-7-甲氧基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮、7-氟代-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮的方法，将8-甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮转变为v-g(87％)：MS m/z＝245(M+H)。

(Z)-6-二甲基氨基亚甲基-6，7-二氢-9H-吡啶并[2，3-b]氮杂卓-5，8-二酮(v-h)

以类似于进行描述的方法F的方式(用CH₂Cl₂取代THF)，将6，7-二氢-9H-吡啶并[2，3-b]氮杂卓-5，8-二酮(iv-h)转化为v-h(100％)：MS m/z＝232(M+H)。

7-溴代-4-二甲基氨基亚甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-k)

以类似于进行描述的方法F的方式，将7-溴代-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(iv-k)转化为v-k(63％)：MS m/z＝309(M+H)，311(M+2H)。

8-氯-1-苯基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-l-1)

在氩气氛下，将8-氯-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(iv-j)(500mg，2.4mmol)与K₂CO₃(660mg，4.8mmol)混合。加入溴苯(370mg，2.4mmol)和N，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺(21mg，0.24mmol，10mol％)，随即加入10mL甲苯。充氮气使混合物脱气10分钟。加入CuI(23mg，0.12mmol，5mol％)并将反应加热至110℃保温48小时。过滤混合物并真空下除去挥发物。层析纯化得到了掺有10％8-氯-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(172mg，34％)预期产物MS m/z＝286(M+1)。

8-氯-4-二甲基氨基亚甲基-1-苯基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-l)

以类似于进行描述的方法F的方式(用甲苯取代THF)，将8-氯-1-苯基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-l-1)转化为v-l：MS m/z＝341(M+H)。

实施例8：合成通式v化合物的方法G(参见方案1).

8-氯-4-二甲基氨基亚甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-j)

向含有iv-j(0.15g，0.72mmol)溶液的5mL DMF中加入二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(0.11mL，0.79mmol)并用微波将反应混合物在200℃加热100s。将反应混合物冷却至22℃，用5mL Et₂O处理，并过滤生成的沉淀物，真空下干燥得到v-j(0.062g，33％)，褐色粉末：MS m/z＝265(M+H)。

4-二甲基氨基亚甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-c)

以类似于进行描述的方法G的方式，将3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(iv-c)转化为v-c(95％)：MS m/z＝231(M+H)。

7-氯-4-二甲基氨基亚甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-d)

以类似于进行描述的方法G的方式，将7-氯-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(iv-d)转化为v-d(24％)：MS m/z＝265(M+H)。

8-氯-4-二甲基氨基亚甲基-3-甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-i)

以类似于进行描述的方法G的方式，将8-氯-3-甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(iv-i)转化为v-i(100％)：MS m/z＝279(M+H)。

8-氯-4-二甲基氨基亚甲基-1-甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-m)

以类似于进行描述的方法G的方式，将8-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-m-1)，由下面描述的方法W制备得到)转变为v-m(产量100％)：MS m/z＝279(M+H)。

1-苯甲基-8-氯-4-二甲基氨基亚甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-n)

以类似于进行描述的方法G的方式，将1-苯甲基-8-氯-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-n-1)，由下面描述的方法W制备得到)转变为v-n(100％)：MS m/z＝355(M+H)。

8-氯-4-二甲基氨基亚甲基-1，3-二甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-o)

以类似于进行描述的方法G的方式，将8-氯-1，3-二甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(以类似于下面描述的方法W由iv-i制备得到)转变为v-o(产量100％)：MS m/z＝293(M+H)。

实施例9：内酰胺烷基化的方法W

8-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-m-1)

将8-氯-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(iv-j)(0.2g，1mmol)溶解在10mL THF和2mL DMF的混合物中。加入碳酸铯(0.98g，3mmol)和甲基碘(0.069mL，1.1mmol)并在室温下，将反应混合物搅拌3个小时。在减压下，将该混合物浓缩并加入10mL二氯甲烷。过滤有机沉淀物并在减压下，将过滤物浓缩得到粘性残留物。采用柱层析法提纯残留物，用50％乙酸乙酯/正己烷洗提得到标题化合物，白色固体(0.1g，45％)：MS m/z＝224(M+H)。

1-苯甲基-8-氯-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-n-1)

以类似于进行描述的方法W的方式，将8-氯-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮和苄基溴转变为38％的标题化合物：MS m/z＝300(M+H)。

实施例10：合成通式vi化合物的方法H(参见方案 1).

2-(3，4-二甲氧基-苯胺基)-10-碘代-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-26)

向含有4-二甲基氨基亚甲基-7-碘代-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-a)(1.64g，4.6mmol)溶液的50mL EtOH加入K₂CO₃(1.82g，11.04mmol)和1-(3，4-二甲氧基苯基)胍(1.31g，5.06mmol)，将反应加热至80℃并保温12个小时。然后，将反应物冷却至22℃，用水稀释，并用1M HCl调节到pH＝3。过滤生成的固体并用水洗涤，随即用EtOH和Et₂O洗涤。将粗产物在真空下干燥得到I-26(1.8g，81％)：HRMS Calcd.for C₂₀H₁₇IN₄O₃：489.0423，Found 489.0431。

实施例11：合成通式vi化合物的方法I(参见方案1).

4-(9-氯-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基氨基)-苯甲酸(I-69)

将8-氯-4-二甲基氨基亚甲基-3-甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-i)(0.125g，0.45mmol)溶解在5mL乙醇，然后加入4-胍苯甲酸盐酸(0.116g，0.54mmol)和碳酸钾(0.153g，1.08mmol)。在其注入10mL水中之后，在微波反应器将混合物加热至140℃并保温10分钟。采用1M HCl水溶液，将混合物酸化至pH＝4。通过C-18RP LC-MS层析法提纯后，过滤固体并用水和二乙醚洗涤，然后在减压下，于40℃下干燥16小时得到I-69(产量5％)：HRMS Calcd.for C₂₀H₁₅ClN₄O₃：395.0910，Found 395.0938。

4-(9-氯-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并嘧啶并[4，5]氮杂卓-2-基氨基)-苯甲酸甲酯(I-4)

以类似于进行描述的方法I的方式，(用N-甲基吡咯烷酮和NaHCO₃取代EtOH和K₂CO₃)，将8-氯-4-二甲基氨基亚甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-j)和盐酸4-胍基苯甲酸甲酯转变为I-4(59％)：HRMS Calcd.for C_{2 0}H₁₅ClN₄O₃：395.0910，Found 395.0917。

4-(9-氯-7-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基氨基)-苯甲酸(I-7)

以类似于进行描述的方法I的方式，将8-氯-4-二甲基氨基亚甲基-1-甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-m)和4-胍基苯甲酸转变为I-7(30％)：HRMS Calcd.forC₂₀H₁₅ClN₄O₃：395.0910，Found 395.0923。

4-(7-苯甲基-9-氯-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基氨基)-苯甲酸(I-6)

以类似于进行描述的方法I的方式，将1-苯甲基-8-氯-4-二甲基氨基亚甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-n)和4-胍基苯甲酸转变为I-6(26％)：MS m/z＝471(M+H)HRMS Calcd.for C₂₆H₁₉ClN₄O₃：471.1223，Found471.1310。

4-(9-氯-5，7-二甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基氨基)-苯甲酸(I-68)

以类似于进行描述的方法I的方式，通过C-18 RP LC-MS层析法提纯后，将8-氯-4-二甲基氨基亚甲基-1，3-二甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-o)和4-胍基苯甲酸转变为I-6(26％)：HRMS Calcd.for C₂₁H₁₇ClN₄O₃：409.1067，Found 409.1052。

4-(9-氯-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基氨基)-苯甲酸(I-3)

以类似于进行描述的方法I的方式，(用DMF和NaHCO₃取代EtOH和K₂CO₃)，将8-氯-4-二甲基氨基亚甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-j)和4-胍基苯甲酸转变为I-3(68％)：HRMS Calcd.for C₁₉H₁₃ClN₄O₃：381.0754，Found 381.0721。

4-(9-氯-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基氨基)-苯甲酸(I-10)

以类似于进行描述的方法I的方式，(用DMF和NaHCO₃取代EtOH和K₂CO₃)，将8-氯-4-二甲基氨基亚甲基-1-苯基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-l)和4-胍基苯甲酸转变为I-10(61％)：HRMS Calcd.for C₂₅H₁₇ClN₄O₃：457.1067，Found 457.1076。

9-氯-2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-2)

以类似于进行描述的方法I的方式，(用DMF和NaHCO₃取代EtOH和K₂CO₃)，将8-氯-4-二甲基氨基亚甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-j)和1-(3，4-二甲氧基苯基)胍转变为I-2(87％)：HRMS Calcd.for C₂₀H₁₇ClN₄O₃：397.1067，Found 397.109。

2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-5，7-二氢-1，3，7，8-四氮杂-二联苯[a，c]-6-环庚酮(I-1)

以类似于进行描述的方法H的方式，(用NaHCO₃取代K₂CO₃)，将(Z)-6-二甲基氨基亚甲基-6，7-二氢-9H-吡啶并[2，3-b]氮杂卓-5，8-二酮(v-h)和1-(3，4-二甲氧基苯基)胍转变为I-1(85％)：MS R_t＝1.3min.m/z 364(M+H)。

4-(10-甲氧基-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基氨基)-苯甲酸(I-8)

以类似于进行描述的方法H的方式，将4-二甲基氨基亚甲基-7-甲氧基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-e)和4-胍基苯甲酸转变为I-8(48％)：HRMS Calcd.for C₂₀H₁₆N₄O₄：377.1249，Found 377.1231。

4-(10-氟代-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基氨基)-苯甲酸(I-5)

以类似于进行描述的方法H的方式，将4-二甲基氨基亚甲基-7-氟代-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-f)和4-胍基苯甲酸转变为I-5(98％)：HRMS Calcd.for C₁₉H_{1 3}FN₄O₃：365.1049，Found 365.1069。

4-(9-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基氨基)-苯甲酸(I-9)

以类似于进行描述的方法H的方式，将4-二甲基氨基亚甲基-8-甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-g)和4-胍基苯甲酸转变为I-9(36％)：HRMS Calcd.for C₂₀H_{1 6}N₄O₃：361.1300，Found 361.1306。

2-氨基-10-溴代-5H，7H-苯并[b]-6-酮(I-44)

以类似于进行描述的方法H的方式，将7-溴代-4-二甲基氨基亚甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-k)和胍转变为I-44(79％)：HRMS Calcd.for C₁₂H₉BrN₄O：305.0037，Found 305.0042。

2-氨基-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-10-羧酸(I-84)

以类似于方法M的方式，通过C-18 RP LC-MS层析法提纯后，将2-氨基-10-溴代-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-44)转变为I-84(97％)：MS(FA)R_t＝0.99min，m/z＝271(M+H)。

2-氨基-10-碘代-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-51)

以类似于进行描述的方法H的方式，将7-碘代-4-二甲基氨基亚甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-a)和胍转变为I-51(79％)：HRMS Calcd.for C₁₂H₉IN₄O：352.9899，Found 352.9900。

N-(10-碘代-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基)-苯甲酰胺(I-83)

将2-氨基-10-碘代-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-51)(69.7mg，0.20mmol)溶解在800L嘧啶和苯甲酰氯(23mL，0.20mmol)。将混合物在110℃下搅拌1小时，然后冷却至22℃。加入Et₂O并从溶液中过滤出该产物得到I-83(37％)：MS(FA)R_t＝1.49min，m/z＝457(M+H)。

实施例12：合成通式xii化合物的方法M(参见方案3)

2-(3，4-二甲氧基-苯胺基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-9-羧酸(I-53)

向含有2-(3，4--二甲氧基-苯胺基)-9-碘代-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮I-30)(0.60g，1.20mmol)溶液的8mL dry DMF中加入Ac₂O(0.23mL，2.44mmol)、HCOOLi(0.19g，3.66mmol)、LiCl(0.155g，3.66mmol)、和Pd(OAc)₂(0.01g，0.06mmol)。最后，加入i-Pr₂NEt(0.42mL，2.44mmol)并在密封试管中，将混合物在80℃下加热16小时。然后，用30mL CH₂Cl₂稀释该反应混合物，每次用30mL水洗涤有机层，共洗涤三次，用MgSO₄干燥，过滤并在真空下浓缩得到粗产物，黄色固体。用EtOAc处理该固体并用超声波处理得到白色固体，将白色固体过滤收集得到I-53(0.33g，71％)：HRMS Calcd.for C₂₁H₁₈N₄O₅：407.1355，Found 407.1364。

2-(3，4-二甲氧基-苯胺基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-10-羧酸(I-43)

以类似于方法M的方式，将2-(3，4-二甲氧基-苯胺基)-10-氧代-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-26)和胍转变为I-43(100％)：HRMS Calcd.for C₂₁H₁₈N₄O₅：407.1355，Found 407.1357。

实施例13：合成通式xiii和xxix化合物的方法N(参 见方案3和7).

(2-{[2-(3，4-二甲氧基-苯胺基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-9-羰基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(I-71-a)

向含有2-(3，4--二甲氧基-苯胺基)-9-氧代-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-9-羧酸(I-30)(75mg，0.18mmol)溶液的5mL DMF中加入N，N-二异丙基乙胺(0.10mL，0.55mmol)、TBTU(65mg，0.20mmol)、和2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(35.5mg，0.22mmol)。将反应在22℃下搅拌过夜。用水稀释反应混合物，过滤生成的沉淀物，用水洗涤，干燥得到I-71-a[MS m/z＝549(M+H)]，将粗产物去保护。

实施例14：Boc去保护的方法K

含4M HC的二氧六环

2-(3，4-二甲氧基-苯胺基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-9-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺(I-71)

向含有0.18mmol(2-{[2-(3，4-二甲氧基-苯胺基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-9-羰基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(I-71-a)的CH₂Cl₂与MeOH混合比例为1∶1的4ML混合物中加入含有4M HCl的2mL二氧六环。将混合物搅拌过夜并浓缩。用C-18 RP LC-MS层析法提纯该混合物得到I-71(17％)：HRMS Calcd.for C₂₃H₂₄N₆O₄：449.1937，Found 449.1935。

2-(3，4-二甲氧基-苯胺基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-10-羧酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺(I-77)

以类似于进行描述的方法N的方式，通过C-18 RP LC-MS层析法提纯后，将2-(3，4-二甲氧基-苯胺基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-10-羧酸(I-43)和3-(吡咯烷-1-基)-1-丙胺转变为I-77(6％)：HRMS Calcd.forC₂₈H₃₂N₆O₄：517.2563，Found 517.2552。

2-(3，4-二甲氧基-苯胺基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-10-羧酸(3-氨基-丙基)-酰胺(I-76)

以类似于进行描述的方法N的方式，将2-(3，4-二甲氧基-苯胺基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-10-羧酸(I-43)和3-氨基-丙基氨基甲酸叔丁酯转变为(3-{[2-(3，4-二甲氧基-苯胺基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-10-羰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯，随即其被去保护(依据方法K)并通过C-18 RP LC-MS层析法提纯得到I-76(14％)：HRMS Calcd.for C₂₄H₂₆N₆O₄：463.2093，Found 463.2085。

2-(3，4-二甲氧基-苯胺基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-10-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺(I-75)

以类似于进行描述的方法N的方式，将2-(3，4-二甲氧基-苯胺基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-10-羧酸(I-43)和(2-吡咯烷-1-基)-乙胺转变为I-75(6％)，随即通过C-18 RP LC-MS层析法提纯：HRMS Calcd.forC₂₇H₃₀N₆O₄：503.2406，Found 503.2399。

10-(4-氨基-呱啶-1-羰基)-2-(3，4-二甲氧基-苯胺基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-74)

以类似于进行描述的方法N的方式，将2-(3，4-二甲氧基-苯胺基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-10-羧酸(I-43)和4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯转变为{1-[2-(3，4-二甲氧基-苯胺基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-10-羰基]-4-哌啶基}-氨基甲酸叔丁酯，随即依据方法K去保护，通过C-18 RP LC-MS层析法提纯得到的I-74(19％)：HRMS Calcd.for C₂₆H₂₈N₆O₄：489.2250，Found 489.2253。

2-(3，4-二甲氧基-苯胺基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-10-羧酸(2-吡啶基-4-基-乙基)-酰胺(I-48)

以类似于进行描述的方法N的方式，将2-(3，4-二甲氧基-苯胺基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-10-羧酸(I-43)和2-(吡啶基-4-基)-乙胺转变为I-48(6％)：HRMS Calcd.for C₂₈H₂₆N₆O₄：551.2093，Found 511.2098。

4-(10-溴代-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基氨基)-苯甲酸(I-25)

以类似于方法I的方式，将7-溴代-4-二甲基氨基亚甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-k)和4-胍基苯甲酸转变为I-25(22％)：HRMS Calcd.for C₁₉H₁₃BrN₄O₃：425.0249，Found 425.0269。

10-溴代-2-(3，4-二甲氧基-苯胺基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-18)

以类似于方法I的方式，(用NaHCO₃取代K₂CO₃)，将7-溴代-4-二甲基氨基亚甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-k)和1-(3，4-二甲氧基苯基)胍转变为I-18(74％)：HRMS Calcd.for C₂₀H₁₇BrN₄O₃：441.0562，Found 441.0548。

10-溴代-2-(甲基-苯胺基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-85)

将100mg 10-溴代-2-甲基亚磺酰基-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮与1mL N-甲基苯胺一起搅拌并在150℃下回流过夜。加入水并用二氯甲烷萃取，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过C-18 RP LC-MS层析法提纯得到的I-85(10％)：MS m/z＝395(M+H)。

9-氯-2-(3-羟甲基-苯胺基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-79)

以类似于方法I的方式，将8-氯-4-((二甲基氨基)亚甲基)-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-j)和1-(3-(羟甲基)苯基)胍转变为I-79(51％)：HRMS Calcd.for C₁₉H₁₅ClN₄O₂：367.0961，Found 367.0973。

9-氯-2-(4-氯-苯胺基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-11)

以类似于进行描述的方法I的方式，将8-氯-4-二甲基氨基)亚甲基)-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-j)和1-(4-氯苯基)胍转变为I-11(23％)：HRMS Calcd.for C₁₈H_{1 2}Cl₂N₄O：371.0466，Found 371.0471。

9-氯-2-(3-氯-苯胺基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-13)

以类似于进行描述的方法I的方式，将8-氯-4-二甲基氨基亚甲基)-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-j)和1-(3-氯苯基)胍转变为I-13(26％)：HRMS Calcd.for C₁₈H₁₂Cl₂N₄O：371.0466，Found 371.0489。

9-氯-2-(2-氯-苯胺基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-12)

以类似于进行描述的方法I的方式，将8-氯-4-二甲基氨基亚甲基)-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-j)和1-(2-氯苯基)胍转变为I-12(26％)：HRMS Calcd.for C₁₈H₁₂Cl₂N₄O：371.0466，Found 371.0467。

9-氯-2-(4-甲氧基-苯胺基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-14)

以类似于进行描述的方法I的方式，将8-氯-4-二甲基氨基亚甲基)-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-j)和1-(4-甲氧基苯基)胍转变为I-14(39％)：HRMS Calcd.for C₁₉H₁₅ClN₄O₂：367.0960，Found 367.0975。

9-氯-2-(3-甲氧基-苯胺基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-15)

以类似于进行描述的方法I的方式，将8-氯-4-二甲基氨基亚甲基)-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-j)和1-(3-甲氧基苯基)胍转变为I-15(25％)：HRMS Calcd.for C₁₉H₁₅ClN₄O₂：367.0961，Found 367.0961。

9-氯-2-(2-甲氧基-苯胺基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-16)

以类似于进行描述的方法I的方式，将8-氯-4-二甲基氨基亚甲基)-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-j)和1-(2-甲氧基苯基)胍转变为I-16(39％)：HRMS Calcd.forC₁₉H₁₅ClN₄O₂：367.0961，Found 367.0947。

N′-(9-氯-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基)-N，N-二甲基-胍(I-21)

以类似于进行描述的方法I的方式，将8-氯-4-二甲基氨基亚甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-j)和1，1-二甲基双胍盐酸盐转变为I-21(9％)：HRMS Calcd.for C₁₅H₁₅ClN₆O：331.1074，Found  331.1063。

9-氯-2-甲基氨基-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-20)

以类似于进行描述的方法I的方式，将8-氯-4-二甲基氨基亚甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-j)和N-甲基胍盐酸盐转变为I-20(32％)：HRMS Calcd.for C₁₃H₁₁ClN₄O：275.0699，Found 275.0708。

4-(9-氯-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基氨基)-丁酸(I-19)

以类似于进行描述的方法I的方式，将8-氯-4-二甲基氨基亚甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-j)和4-胍基丁酸转变为I-19(6％)：HRMS Calcd.for C₁₆H₁₅ClN₄O₃：347.091，Found 347.092。

9-氯-2-二甲基氨基-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-22)

以类似于进行描述的方法I的方式，将8-氯-4-二甲基氨基亚甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-j)和1，1-二甲基胍硫酸盐转变为I-22(42％)：HRMS Calcd.for C₁₄H₁₃ClN₄O：289.0856，Found 289.0843。

10-氯-2-(3，4-甲氧基-苯胺基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-24)

以类似于进行描述的方法I的方式，将7-氯-4-二甲基氨基亚甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-j)和N-(3，4-二甲氧基苯基)硝酸胍转变为I-24(67％)：HRMS Calcd.for C₂₀H₁₇ClN₄O₃：397.1067，Found 397.1059。

2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-27)

以类似于进行描述的方法I的方式，将4-二甲基氨基亚甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-c)和N-(3，4-二甲氧基苯基)硝酸胍转变为I-27(58％)：HRMS Calcd.forC₂₀H₁₈N₄O₃：363.1457，Found 363.1441。

9-氯-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基氨基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-28)

以类似于进行描述的方法I的方式，将8-氯-4-二甲基氨基亚甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-j)和N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-硝酸胍转变为I-28(71％)：HRMS Calcd.for C₂₀H₁₅ClN₄O₃：395.091，Found 395.0912。

9-氯-2-(3，4-二甲基-苯氨基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-29)

以类似于进行描述的方法I的方式，将8-氯-4-二甲基氨基亚甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-j)和N-(3，4-二甲基-苯基)-硝酸胍转变为I-29(59％)：HRMS Calcd.for C₂₀H₁₇ClN₄O：365.1169，Found 365.1143。

2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-9-氯-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-34)

以类似于进行描述的方法I的方式，将8-氯-4-二甲基氨基亚甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-j)和N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-硝酸胍转变为I-34(32％)：HRMS Calcd.for C₁₉H₁₃ClN₄O₃：381.0754，Found 381.0759。

9-氯-2-(3，5-二甲基-苯氨基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-35)

以类似于进行描述的方法I的方式，将8-氯-4-二甲基氨基亚甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-j)和N-(3，5-二甲基-苯基)-硝酸胍转变为I-35(71％)：HRMS Calcd.for C₂₀H₁₇ClN₄O：365.1169，Found 365.1190。

9-氯-2-(4-碘代-苯氨基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-36)

以类似于进行描述的方法I的方式，将8-氯-4-二甲基氨基亚甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-j)和N-(4-碘代-苯基)-硝酸胍转变为I-36(62％)：HRMS Calcd.for C_{1 8}H₁₂ClIN₄O：462.9822，Found 462.9818。

实施例15：合成通式xiv和xxi化合物的方法O(参 见方案3和5).

2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-9-三甲基硅烷基乙炔基-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-33-a)

在22℃下，向含有2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-9-碘代-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-30)(300mg，0.614mmol)溶液的4mL DMF中加入二氯二(三苯基膦)钯(15mg，0.02mmol)、碘化亚铜(9mg，0.05mmol)、三乙胺(0.34mL，2.45mmol)。充入氩气将该溶液脱气，并在22℃下搅拌1小时。加入(三甲基甲硅烷基)乙炔(120mg，1.22mmol)，并在22℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将生成的沉淀物过滤，用硅凝胶色谱方法提纯(ISCO，用含有30-100％乙酸乙酯的正己烷洗提)得到I-33-a(180mg，64％)：MS m/z＝459(M+H)。

实施例16：乙炔基三甲基硅烷去保护的方法

2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-9-乙炔基-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-33)

向含有2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-9-三甲基硅烷基乙炔基-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-33-a)(180mg，0.39mmol)溶液的4mL甲醇中加入碳酸钾(217mg，1.57mmol)。在22℃下，将反应搅拌过夜。然后，真空下浓缩该混合物，用100mL水再溶解并每次用100mL二氯甲烷萃取三次。合并有机馏分，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空下浓缩得到I-33(50mg，99％)：HRMS Calcd.for C₂₂H₁₈N₄O₃：387.1457，Found 387.1451。

9-氯-2-(4-乙炔基-苯氨基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-45)

以类似于进行描述的方法O的方式，将9-氯-2-(4-碘代-苯氨基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-36)和乙炔基三甲基硅烷转变为9-氯-2-(4-三甲基硅烷基乙炔基-苯氨基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮，将其以类似于I-33的方式脱保护得到I-45(38％)：HRMS Calcd.forC₂₀H₁₃ClN₄O：361.0856，Found 361.0848。

2-[4-(3-氨基-1-炔丙基)-苯氨基]-9-氯-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(盐酸盐)(I-46)

以类似于进行描述的方法O的方式，将9-氯-2-(4-碘代-苯氨基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-36)和2-炔丙基氨基甲酸叔丁酯转变为{3-[4-(9-氯-6-碘代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基氨基)-苯基]-2-炔丙基}-氨基甲酸叔丁酯，依据方法K将其脱保护得到I-46(29％)：HRMS Calcd.for C₂₁H₁₆ClN₅O：390.1121，Found 390.1120。

9-氯-2-[4-(3-吡咯烷-1-基-1-炔丙基)-苯氨基]-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-47)

以类似于进行描述的方法O的方式，将9-氯-2-(4-碘代-苯氨基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-36)和1-(2-炔丙基)吡咯烷转变为I-47(52％)：HRMS Calcd.forC₂₅H₂₂ClN₅O：444.1591，Found 444.1589。

9-氯-2-[4-(3-羟基-1-炔丙基)-苯氨基]-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-54)

以类似于进行描述的方法O的方式，将9-氯-2-(4-碘代-苯氨基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-36)和2-炔丙醇转变为I-54(86％)：HRMS Calcd.for C₂₁H₁₅ClN₄O₂：391.0961，Found 391.0960。

9-氯-2-(3，5-二甲氧基-苯氨基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-55)

以类似于进行描述的方法I的方式，将8-氯-4-二甲基氨基亚甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-j)和N-(3，5-二甲氧基-苯基)-硝酸胍转变为I-55(62％)：HRMS Calcd.for C₂₀H₁₇ClN₄O₃：397.1067，Found 397.1056。

实施例：17：合成通式xv和xxii化合物的方法P(参 见方案3和5).

9-氯-2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯氨基]-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-66)

向含有9-氯-2-[4-(3-吡咯烷-1-基-1-炔丙基)-苯氨基]-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(0.082g，0.19mmol)溶液的5mL EtOH中加入Pd/C(重量比10％，～50％水，0.01g)并将该混合物置于1atm H₂气氛下，在22℃下搅拌12小时。用Celite

将反应混合物过滤并真空下浓缩过滤物得到粗产物，黄色油。通过C-18 RP LC-MS层析法提纯得到的I-66(0.046g，56％)：HRMS Calcd.for C₂₅H₂₆ClN₅O：448.1904，Found 448.1907。

2-[4-(3-氨基-丙基)-苯氨基]-9-氯-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-57)

以类似于进行描述的方法P的方式，将2-[4-(3-氨基-1-炔丙基)-苯氨基]-9-氯-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(盐酸盐)(I-46)转变为I-57(24％)：HRMS Calcd.for C₂₁H₂₀ClN₅O：394.1434，Found 394.1448。

9-氯-2-(3-碘代-苯氨基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮 杂卓-6-酮(I-58)

以类似于进行描述的方法I的方式，将8-氯-4-二甲基氨基亚甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-j)和N-(3-碘代-苯基)-硝酸胍转变为I-58(50％)：HRMS Calcd.forC₁₈H₁₂ClIN₄O：462.9822，Found 462.9838。

9-氯-2-(3-羟基-4-甲氧基-苯氨基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-65)

以类似于进行描述的方法I的方式，将8-氯-4-二甲基氨基亚甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-j)和N-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-硝酸胍转变为I-65(69％)：HRMSCalcd.for C₁₉H₁₅ClN₄O₃：383.091，Found 383.0913。

2-[3-(3-氨基-1-炔丙基)-苯氨基]-9-氯-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-67)

以类似于进行描述的方法O的方式，9-氯-2-(3-碘代-苯氨基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-58)和2-炔丙基氨基甲酸叔丁酯转变为{3-[3-(9-氯-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基氨基)-苯基]-2-炔丙基}-氨基甲酸叔丁酯，随即依据方法K脱保护得到I-67(62％)：HRMS Calcd.for C₂₁H₁₆ClN₅O：390.1121，Found  390.1117。

[3-(9-氯-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基氨基)-苯基]-乙腈(I-78)

以类似于进行描述的方法I的方式，将8-氯-4-二甲基氨基亚甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-j)和N-(3-氰基甲基-苯基)-硝酸胍转变为I-78(6％)：HRMS Calcd.for C₂₀H₁₄ClN₅O：376.0965，Found 376.0994。

9-氯-2-[3-(2-羟基-乙基)-苯氨基]-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-80)

以类似于进行描述的方法I的方式，将8-氯-4-二甲基氨基亚甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-j)和N-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-硝酸胍转变为I-80(65％)：HRMS Calcd.for C₂₀H₁₇ClN₄O₂：381.1118，Found 381.1126。

9-氯-2-[3-(3-吡咯烷-1-基-1-炔丙基)-苯氨基]-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-89)

以类似于进行描述的方法O的方式，将9-氯2-(3-碘代-苯氨基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(v-j)和1-(2-炔丙基)吡咯烷转变为I-89(46％)：MS(AA)R_t＝1.32min，m/z＝444(M+H)。

3-(9-氯-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基氨基)-苯甲腈(I-90)

以类似于进行描述的方法I的方式，将8-氯-4-二甲基氨基亚甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-j)和N-(3-氰基-苯基)-硝酸胍转变为I-90(58％)：MS(AA)R_t＝1.79min，m/z＝362(M+H)。

实施例18：还原腈的方法R

2-[3-(2-氨基-乙基)-苯氨基]-9-氯-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-86)

向含有[3-(9-氯-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基氨基)-苯基]-乙腈(I-78)(0.131g，0.349mmol)溶液的50mL具有饱和氨气的甲醇溶液中加入催化剂量的Raney镍水溶液并将该混合物置于50psi H₂气氛下，在22℃下搅拌12小时。用Celite

将反应混合物过滤并真空下浓缩过滤物得到粗产物，黄色油。通过C-18 RP LC-MS层析法提纯得到的I-86(0.019g，14％)：MS(AA)R_t＝1.25min，m/z＝380(M+H)。

2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-9-碘代-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-30)

以类似于进行描述的方法H的方式，将4-二甲基氨基亚甲基-8-碘代-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-b)转变为I-30(84％)：HRMS Calcd.for C₂₀H₁₇IN₄O₃：489.0423，Found 489.0443。

2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-9-羧酸酰胺(I-70)

以类似于方法N的方式。将2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-9-羧酸(I-53)和氨气转变为2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-9-羧酸酰胺。通过C-18RP LC-MS层析法提纯该混合物得到纯净的I-70(6％)：HRMS Calcd.for C₂₁H₁₉N₅O₄：406.1515，Found 406.1519。

2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-9-羧酸(3-氨基-丙基)-酰胺(I-72)

以类似于进行描述的方法N的方式，将2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-9-羧酸(I-53)和4-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯转变为(2-{[2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-9-羰基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，随即进行脱保护(依据方法K)得到I-72(30％)：HRMS Calcd.for C₂₄H₂₆N₆O₄：463.2093，Found 463.2078。

2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-9-羧酸(4-氨基-丁基)-酰胺(I-73)

以类似于进行描述的方法N的方式，将2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-9-羧酸(I-53)和4-氨基丁基氨基甲酸叔丁酯转变为(2-{[2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-9-羰基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，随即进行脱保护(依据方法K)得到I-73(25％)：HRMS Calcd.for C₂₅H₂₈N₆O₄：477.2250，Found 477.2250。

3-(9-氯-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基氨基)-苯甲酸(I-62-a)

以类似于方法I的方式，将8-氯-4-((二甲基氨基)亚甲基)-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-j)和3-胍基苯甲酸变为I-62-a(72％)：MS m/z＝381(M+H)。

N-(2-氨基-乙基)-3-(9-氯-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基氨基)-苯甲酰胺(I-62)

以类似于方法N的方式，将3-(9-氯-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基氨基)-苯甲酸(I-62-a)和4-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯转变为{3-[3-(9-氯-6-氧代-6，7-二氢-H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基氨基)-苯甲酰氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。随即进行脱保护(依据方法K)并通过C-18 RP LC-MS层析法提纯得到的I-62(13％)：HRMS Calcd.for C₂₁H₁₉ClN₆O₂：423.1336，Found 423.1346。

N-(3-氨基-丙基)-3-(9-氯-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基氨基)-苯甲酰胺(I-63)

以类似于方法N的方式，将3-(9-氯-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基氨基)-苯甲酸(I-62-a)和4-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯转变为{3-[3-(9-氯-6-氧代-6，7-二氢-H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基氨基)-苯甲酰氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。随即进行脱保护(依据方法K)并通过C-18 RP LC-MS层析法提纯得到的I-63(16％)：HRMS Calcd.for C₂₂H₂₁ClN₆O₂：437.1492，Found 437.1480。

N-(4-氨基-丁基)-3-(9-氯-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基氨基)-苯甲酰胺(I-64)

以类似于方法N的方式，将3-(9-氯-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基氨基)-苯甲酸(I-62-a)和4-氨基丁基氨基甲酸叔丁酯转变为{3-[3-(9-氯-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基氨基)-苯甲酰氨基]-丁基}-氨基甲酸叔丁酯。随即进行脱保护(依据方法K)并通过C-18 RP LC-MS层析法提纯得到的I-64(10％)：HRMS Calcd.for C₂₃H₂₃ClN₆O₂：451.1649，Found 451.1668。

9-氯-2-(3，4-二甲氧基苯甲基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-17)

以类似于方法I的方式，将8-氯-4-((二甲基氨基)亚甲基)-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-j)和1-(3，4-二甲氧基苯甲基)胍转变为I-17(41％)：HRMS Calcd.for C₂₁H₁₉ClN₄O₃：411.1223，Found 411.1241。

2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-9-乙基-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-37)

以类似于进行描述的方法P的方式，将2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-9-乙炔基-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-33)转变为I-37(23％)：HRMS Calcd.for C₂₂H₂₂N₄O₃：391.1770，Found 391.1796。

2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-9-(3-吡咯烷-1-基-1-炔丙基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-32)

以类似于在上面进行描述的方法O的方式，将2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-9-碘代-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-30)和1-(2-炔丙基)吡咯烷转变为I-32(42％)：HRMS Calcd.for C₂₇H₂₇N₅O₃：470.2192，Found 470.2192。

2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-9-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(HCl)(I-49)

以类似于上面描述的方法P的方式，将2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-9-(3-吡咯烷-1-基-1-炔丙基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-32)转变为2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-9-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮，然后依据描述的方法K将其转变成盐酸盐得到I-49(9％)：HRMS Calcd.for C₂₇H₃₁N₅O₃：474.2505，Found 474.2491。

{3-[2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-9-基]-2-炔丙基}-氨基甲酸叔丁酯(I-39)

以类似于在上面进行描述的方法O的方式，将2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-9-碘代-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-30)和2-炔丙基氨基甲酸叔丁酯转变为I-39(31％)：HRMS Calcd.for C₂₈H₂₉N₅O₅：516.2246，Found 516.2244。

9-(3-氨基-1-炔丙基)-2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(HCl)(I-38)

以类似于在上面进行描述的方法K的方式，将{3-[2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-9-基]-2-炔丙基}-氨基甲酸叔丁酯(I-39)转变为I-38的盐酸盐(30％)：HRMS Calcd.for C₂₃H₂₁N₅O₃：416.1720，Found 416.1722。

9-(3-氨基-丙基)-2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-50)

以类似于上面描述的方法P的方式，将{3-[2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-9-基]-2-炔丙基}-氨基甲酸叔丁酯(I-39)转变为{3-[2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-9-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(I-41：HRMSCalcd.for C₂₈H₃₃N₅O₅：520.2559，found 520.2551)，随即进行去保护(依据方法K)得到I-50(80％)HRMS Calcd.for C₂₃H₂₅N₅O₃：420.2035，Found 420.2045。

2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-9-(3-羟基-1-炔丙基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-52)

以类似于在上面进行描述的方法O的方式，将2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-9-碘代-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-30)和2-炔丙基-1-醇转变为I-52(38％)：HRMS Calcd.for C₂₃H₂₀N₄O₄：417.1562，Found 417.1551。

2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-9-(3-羟基-丙基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-81)和2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-9-丙基-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-82)

以类似于上面描述的方法P的方式(50psi H₂)，将2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-9-(3-羟基-1-炔丙基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-52)转变为I-81(8％产量)：HRMS Calcd.for C₂₃H₂₄N₄O₄：421.1875，Found 421.1881和I-82(8％产量)HRMS Calcd.for C₂₃H₂₄N₄O₃：405.1926，Found 405.1930。通过柱层析法在0％-10％MeOH/CH₂Cl₂中将两种化合物分离。

2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-9-(3-二甲基氨基-1-炔丙基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-91)

以类似于在上面进行描述的方法O的方式，将2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-9-碘代-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-30)和N，N-二甲基2-炔丙基-1-胺转变为2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-9-(3-二甲基氨基-1-炔丙基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮，通过C-18 RP LC-MS层析法提纯得到纯净的I-91(16％)：MS(FA)R_t＝0.98min，m/z＝444(M+H)。

2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-9-(3-二甲基氨基-丙基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-88)

以类似于上面描述的方法P的方式，将2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-9-(3-二甲基氨基-1-炔丙基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-91)转变为I-88(72％)：MS R_t＝1.01min，m/z＝448(M+H)。

2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-9-(3-甲基氨基-丙基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(HCl)(I-87)

以类似于在上面进行描述的方法O的方式，将2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-9-碘代-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-30)和N-甲基-2-炔丙基-1-胺转变为2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-9-(3-甲基氨基1-炔丙基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮。依据类似于描述的方法P的方式处理粗产物(不稳定)得到I-87，该产物I-87被转变为盐酸盐(40％)：MS R_t＝0.98min，m/z＝434(M+H)。

实施例19：制备通式xvi化合物的方法Q

2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-9-腈(I-92)

室温下，向含有2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-9-碘代-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-30)(100m g，0.210mmol)的4mL无水DMF中加入氰化锌(14mg，0.120mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9.5mg，0.01mmol)，1，1’-二(二苯基膦)二茂铁(14.0mg，0.02mmol)和一滴水。用氩气将溶液脱气并在1℃将溶液搅拌16小时。将溶液冷却至22℃，然后用EtOAc和饱和的碳酸氢钠溶液稀释。然后，用水和盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥并真空下浓缩。将产物在甲醇和CH₂Cl₂中重结晶得到I-92(92％)：MS R_t＝2.49min，m/z＝388(M+H)。

2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-10-(3-吡咯烷-1-基-1-炔丙基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-31)

以类似于方法O的方式，将2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-10-碘代-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-26)和1-(2-炔丙基)吡咯烷转变为I-31(29％)：HRMS Calcd.forC₂₇H₂₇N₅O₃：470.2192，Found 470.2185。

2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-10-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-56)

以类似于方法P的方式，将2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-10-(3-吡咯烷-1-基-1-炔丙基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-31)转变为I-56(42％)：HRMS Calcd.for C_{2 7}H₃₁N₅O₃：474.2505，Found 474.2498。

10-(3-氨基-1-炔丙基)-2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(HCl)(I-59)

以类似于方法O的方式，2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-10-碘代-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-26)和2-炔丙基氨基甲酸叔丁酯转变为{3-[2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-10-基]-2-炔丙基}-氨基甲酸叔丁酯。随即进行去保护(依据方法K)并通过C-18 RP LC-MS层析法提纯得到的I-59的盐酸盐(24％)：HRMS Calcd.for C₂₃H₂₁N₅O₃：416.1722，Found 416.1725。

10-(3-氨基-丙基)-2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-60)

以类似于方法P的方式，将10-(3-氨基-1-炔丙基)-2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(HCl)(I-59)转变为I-60(41％)：HRMS Calcd.for C₂₃H₂₅N₅O₃：420.2035，Found 420.2043。

2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-9-甲基-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-42)

以类似于方法I的方式，将4-((二甲基氨基)亚甲基)-8-甲基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-g)和1-(3，4-二甲氧基苯基)胍转变为I-42(57％)：HRMS Calcd.for C_{2 1}H₂₀N₄O₃：377.1613，Found 377.1613。

9-氯-2-苯氨基-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-61)

向含有2-氨基-9-氯-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-23)(148mg，0.568mmol)、1-溴苯(0.072mL，0.681mmol)、Cs₂CO₃(333mg，1.02mmol)、和BINAP(53mg，0.085mmol)的溶液的4mL甲苯中加入Pd(OAc)₂(12.8mg，0.057mmol)，并在100℃下，将反应搅拌12小时。然后，用水将反应混合物处理并每次用30mL CH₂Cl₂萃取2次。合并有机馏分，过滤，用MgSO₄干燥并真空下浓缩得到有机油，通过LC-MS层析法将有机油提纯得到I-61(0.9％)：HRMS Calcd.for C₁₈H₁₃ClN₄O：337.0856，Found 337.0853。

2-氨基-9-氯-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-23)

以类似于进行描述的方法I的方式，(用NaHCO₃取代K₂CO₃)，将盐酸胍和8-氯-4-((二甲基氨基)亚甲基)-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(v-j)转变为I-23(72％)：HRMSCalcd.for C₁₂H₉ClN₄O：261.0543，Found 261.0543。

8-氯-1-(3-(1，3-二氧异吲哚-2-基)丙基)-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(I-40-a)

向含有8-氯-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(iv-j)(1.2g，5.7mmol)的75mL DMF搅拌溶液中加入碳酸铯(5.63g，17.3mmol)和2-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(1.7g，6.34mmol)。室温下，将溶液搅拌12个小时，然后加入100mg碘化钠。室温下，将溶液搅拌72个小时。然后，用二氯甲烷稀释该溶液并用水洗涤该溶液。用硫酸镁干燥有机物并进行浓缩。经柱层析法(1∶1乙酸乙酯/正己烷)得到I-40-a，I-40-a由粗产物得到：MS m/z＝397(M+H)。

8-氯-4-((二甲氨基)亚甲基)-1-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)丙基)-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(I-40-b)

以类似于方法G的方式，将8-氯-1-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)丙基)-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(I-40-a)和DMF-DMA转变为I-40-b并在粗产物中得到：MS m/z＝452(M+H)。

2-{3-[9-氯-2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-6-氧代-5，6-二氢苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-基]-丙基}-异氮茚基-1，3-二酮(I-40-c)

以类似于进行描述的方法I的方式(用NaHCO₃取代K₂CO₃)，将1-(3，4-二甲氧基苯基)胍和8-氯-4-((二甲氨基)亚甲基)-1-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)丙基)-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-2，5-二酮(I-40-b)转变为I-40-c并在粗产物中得到：m/z＝584(M+H)。

7-(3-氨基-丙基)-9-氯-2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-40)

向含有2-{3-[9-氯-2-(3，4-二甲氧基-苯氨基)-6-氧代-5，6-二氢苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-7-基]-丙基}-异氮茚基-1，3-二酮(I-40-c)(51mg，0.09mmol)的1.5mL乙醇搅拌溶液中加入甲胺(0.5mL水中含有的重量比为40％)。室温下，将溶液搅拌2.5个小时后，用二氯甲烷稀释该溶液并用水洗涤该溶液。用硫酸镁干燥有机物并进行浓缩。预备的HPLC(1∶1乙酸乙酯/正己烷)得到I-40：MS R_t＝1.32min.m/z＝454(M+H)。

9-氯-2-甲基磺酰基-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-14-a)

乙醇钠(340mL，1.05mmol)和S-甲基-异硫脲-半硫酸盐(146mg，1.05mmol)悬浮在3mL无水乙醇中。将悬浮液搅拌1个小时，然后过滤掉Na₂SO₄。将过滤物加入到含烯胺v-j(253mg，0.956mmol)的1mL无水乙醇中。在160℃下，将反应混合物微波辐射20分钟。除去乙醇并用水处理剩余固体。过滤生成的沉淀，用水和乙醚洗涤沉淀，干燥得到243mg粗硫化物(87％粗产物)。

向含有粗硫化物(96mg，0.33mmol)的6.5mL无水CH₂Cl₂悬浮液中加MCPBA(342mg，1.98mmol)。将反应在22℃下搅拌12小时之后，用1N NaOH(0.35mL)和15mL水洗涤反应混合物。用CH₂Cl₂萃取水层，然后用乙酸乙酯进行萃取。用MgSO₄干燥合并的有机层，浓缩并用色层析法进行分离得到63mg浅黄色固体I-14-a(51％over two steps)。MS 324/326(M+H)。

实施例20：制备通式vi化合物的方法J

9-氯-2-(4-三氟甲氧基-苯氨基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮

在手套箱里，向含有4-(三氟甲氧基)苯胺(531mg，3mmol)的0.8mL四氢呋喃和2.4mL甲苯的小瓶中缓慢加入2M含有AlMe₃的甲苯(1.5mL，3mmol)溶液。在50℃下，将溶液搅拌2小时。然后，将生成的溶液加入到含有砜viii(97mg，0.3mmol)的小瓶中。将反应混合物在60℃下搅拌过夜，然后浓缩。将含有KF(192mg，3.3mmol)悬浮液的1.6mL DCM加入到装在小瓶内的干燥残留物中，随即加入0.05mL水。将悬浮液用超声波降解20分钟，然后将充满Celite

的调药刀加入到小瓶中，随即再进行20分钟超声波降解。过滤悬浮液并用乙酸乙酯和甲醇洗涤，蒸发干燥滤液。向生成的残留物中加入10mL DCM和5mL DMF，PL-CHO树脂(Polymer Laboratories，Inc.，Amherst，MA)(2.4g，7.2mmol)，和含有1M AcOH的DCM(0.72mL，0.72mmol)。将树脂混合物在室温下振荡过夜。过滤掉树脂并浓缩滤液。用C-18 RP LC-MS层析法提纯生成的混合物得到9-氯-2-(4-三氟甲氧基-苯氨基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(25.5％)：¹H NMR(300MHz，acetone-d6)：8.53(s，1H)，8.18(d，J＝9.0Hz，1H)，8.05(d，J＝9.0Hz，1H)，8.03-8.06(m，1H)，7.38-7.41(m，2H)，7.28-7.31(m，2H)，3.49(s，2H)，2.84(br.s，1H)；MS m/z＝421(M+H)

实施例21：制备通式vi-合成分子库的化合物的方法J

向每个含有砜viii(97mg，0.3mmol)的小瓶中加入0.2M含有胺的比例为1∶1的四氢呋喃/甲苯(0.3-0.6mmol)溶液。对于不溶胺，加入DMF(0.2mL to 1.6mL)；对于胺盐，加入Hunig′s碱中和胺。将0.15mL Hunig′s碱加入到该溶液中。将该溶液在70℃下振荡过夜。浓缩该反应混合物，将残留物溶解在1.0mL DCM和1.0mL DMF中。将PL-CHO树脂(Polymer Laboratories，Inc.，Amherst，MA)(400mg，1.2mmol)，和含有1M AcOH的DCM(0.12mL，0.12mmol)加入到该溶液中。将树脂混合物在室温下振荡过夜。过滤掉树脂并浓缩滤液。通过反相高效液相色谱法，采用配有SunFire^TM柱的Agilent HPLC，甲酸方法，提纯每个生成残留物。

9-氯-2-{[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]氨基}-5，7-二氢-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂卓-6-酮(I-236)

向含有砜viii(48mg，0.15mmol)的小瓶中加入0.2M含有2-(4-咪唑基)乙胺的比例为1∶1的四氢呋喃/甲苯(0.15-0.30mL，0.3-0.6mmol)溶液。将0.15mL Hunig′s碱加入到该溶液中。将该溶液在70℃下振荡过夜。浓缩该反应混合物，将残留物溶解在1.0mL DCM和1.0mL DMF中。将PL-CHO树脂(400mg，1.2mmol)，和含有1M AcOH的DCM(0.12mL，0.12mmol)加入到该溶液中。将树脂混合物在室温下振荡过夜。过滤掉树脂并浓缩滤液。通过反相高效液相色谱法，采用配有SunFire^TM柱的Agilent HPLC(Waters Corporation)，甲酸方法，提纯每个生成残留物得到化合物I-236(47.0％)：¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：8.29-7.98(m，4H)，7.28-7.06(m，4H)，3.68(br.t.，2H)，3.28(s，2H)，2.93(br.t，2H)；MS m/z＝355(M+H)。

实施例22：合成胍方法S

1-(3，4-二甲氧基苯基)胍(HNO₃盐)(xix-a)

向在0℃下剧烈搅拌的含有3，4-二甲氧基苯胺(15.3g，0.1mol)的60mL乙醇溶液中逐滴加入硝酸(69％，9.0mL，0.1mol)。加入含有氨腈(4.6g，0.1mol)的8.5mL水溶液并回流加热该溶液3小时。然后，用50mL乙醇稀释该混合物，冷却至4℃。收集生成的金针并真空下干燥得到xix-a，为硝酸盐(14.7g，57％)：MS m/z＝196(M+H)。

3-胍基-苯甲酸(硝酸盐)(xix-b)

以类似于进行描述的方法S的方式，将3-氨基-苯甲酸转变为xix-b(78％)：MS m/z＝178(M-H)。

N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-胍(硝酸盐)(xix-c)

以类似于进行描述的方法S的方式，将2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基胺转变为xix-c(23％)：MS m/z＝194(M-H)。

N-(3，4-二氢-苯基)-胍(硝酸盐)(xix-d)

以类似于进行描述的方法S的方式，将3，4-二甲基-苯胺转变为xix-d(31％)：MS m/z＝164(M-H)。

N-(3，5-二甲基-苯基)-胍(硝酸盐)(xix-e)

以类似于进行描述的方法S的方式，将3，5-二甲基-苯胺转变为xix-e(20％)：MS m/z＝164(M-H)。

N-(3，5-二甲氧基-苯基)-胍(硝酸盐)(xix-f)

以类似于进行描述的方法S的方式，将3，5-二甲氧基-苯胺转变为xix-f(39％)：MS m/z＝196(M-H)。

N-(4-碘代-苯基)-胍(硝酸盐)(xix-g)

以类似于进行描述的方法S的方式，将4-碘代-苯胺转变为xix-g(99％)：MS m/z＝262(M-H)。

N-(3-碘代-苯基)-胍(硝酸盐)(xix-h)

以类似于进行描述的方法S的方式，将3-碘代-苯胺转变为xix-h(42％)：MS m/z＝262(M-H)。

N-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-胍(硝酸盐)(xix-i)

以类似于进行描述的方法S的方式，将5-氨基-2-甲氧基-苯酚转变为xix-i(27％)：MS m/z＝182(M-H)。

N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-胍(硝酸盐)(xix-j)

以类似于进行描述的方法S的方式，将苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基胺转变为xix-j(59％)：MS m/z＝180(M-H)。

1-(3-(羟甲基)苯基)胍(硝酸盐)(xix-k)

以类似于进行描述的方法S的方式，将(3-氨基苯基)甲醇转变为xix-k：MS m/z＝166(M-H)。

实施例23：还原硝基的方法V

(3-氨基-苯基)-乙腈(xix-l-1)

向含有3-硝基-苯基-乙腈(3.20g，19.7mmol)的50mL甲醇溶液中加入Pd/C(10％wt，～50％H₂O，0.32g)并将混合物置于80psi H₂气氛下，在22℃下搅拌2天。用Celite

将反应混合物过滤并在真空下浓缩滤液得到黄色油状粗产物。通过硅凝胶色谱法(ISCO，用含有0-10％乙酸乙酯的正己烷洗提)提纯残留物的得到xix-l-1(1.15g，44％)：MS m/z＝133(M-H)。

N-(3-氰甲基-苯基)-胍(硝酸盐)(xix-l)

以类似于进行描述的方法S的方式，将3-氨基-苯基-乙腈转变为xix-l(81％)：MS m/z＝175(M-H)。

2-(3-氨基-苯基)-乙醇(xix-m-1)

以类似于进行描述的方法V的方式，将2-(3-硝苯基)-乙醇转变为xix-m-1(89％)：MS m/z＝138(M-H)。

N-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-胍(硝酸盐)(xix-m)

以类似于进行描述的方法S的方式，将2-(3-氨基-苯基)-甲醇转变为xix-m：MS m/z＝180(M-H)。

N-(3-氰基-苯基)-胍(硝酸盐)(xix-n)

以类似于进行描述的方法S的方式，将3-氨基-苄腈转变为xix-n(42％)：MS m/z＝161(M-H)。

实施例24：合成胍的方法T

1-(3，4-二甲氧基苯甲基)胍(亚硫酸盐)(xix-o)

将甲脒亚磺酸(2.65g，24.5mmol)溶解在8.3mL乙酸中并冷却至10℃。向冷却的溶液中缓慢加入过氧乙酸(5.7mL，27mmol)。加入完之后，将反应缓慢升温至22℃并搅拌3小时。过滤固体并用100％乙醇(200proof)洗涤，然后在真空下干燥得到2.44g不稳定的中间体(80％)。将中间体溶解在5mL CH₃CN和10mL甲醇的混合物中。然后，缓慢加入(3，4-二甲氧基苯基)甲胺(1.27mL，8.39mmol)并在22℃下搅拌。将反应搅拌12h，然后真空下浓缩得到xix-o(2.44g，99％)。

4-胍基-苯甲酸甲酯(盐酸盐)(xix-p)

将1.12g 4-胍基-苯甲酸溶解在25mL无水甲醇中，并加入含有盐酸的二乙醚(1M；800L)。将混合物在封闭试管中加热16小时。在减压下除去溶剂得到xix-p，白色固体(1.17g，99％)。

实施例25：合成胍的方法U

N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)胍(三氟乙酸盐)(xix-187)

将置于20mL小瓶中的聚苯乙烯-碳二亚胺树脂(Argonaut Technologies)(1.069g，1.71mmol，1.6mmol/g)中加入6.0mL无水1，2-二氯乙烷、含有N，N’-二(叔丁氧羰基)硫脲(235mg，0.85mmol)的2.0mL无水1，2-二氯乙烷和5-氨基-3，4-二甲基异噁(63.9mg，0.57mmol)溶液或分散在1.0mL无水1，2-二氯乙烷中的5-氨基-3，4-二甲基异噁(63.9mg，0.57mmol)。将反应混合物在50℃下振荡直到反应完成，典型地振荡36小时。将反应混合物冷至室温并加入聚苯乙烯三胺(317mg，1.14mmol，3.6mmol/g)。将反应混合物在室温下振荡24小时。经过滤除去树脂并用3.0mL二氯乙烷和3.0mL甲醇洗涤。在Genevac中于40℃下干燥合并的有机层。将生成的粗反应混合物与含有TFA的二氯甲烷(体积比25％，5.0mL)混合在一起，并在室温下振荡6个小时，随即在Genevac中于40℃下蒸发得到粗的xxix-187(152mg，99％).：MS m/z＝155(M+H)。

采用类似于实施例25的方式，利用方法U制备出表2中列出的胍xix。

表2：胍

采用类似于方法S的方式，制备出表3中列出的胍xix。

表3：胍

实施例26：合成磺酰胺的方法X

4-[(9-氯-6-氧代-6，7-二氢-5H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂卓-2-基)氨基]-N-(3-吗啉-4-基丙基)苯磺酰胺(I-1279).

向含有PL-TPP树脂(1.5mmol/g，每孔200mg，每孔0.3mmol)密封的反应块中加入含磺酸(29mg，0.07mmol)和三氯乙腈(40mg，0.28mmol)混合物的2.5mL DMA。将反应块在室温下振荡1小时。向反应混合物中加入0.07mL Et₃N，随即加入含N-氨基丙基吗啉(14mg，0.10mmol)的0.3mL DMA。(当在该方法中采用低沸点胺时，加入0.35mmol胺)。将反应块在室温下振荡过夜。滤去树脂，每次用1.5mL DMF洗涤，洗涤2次。在真空下浓缩滤液。通过反相高效液相色谱法，采用配有SunFire^TM柱的Agilent HPLC(Waters Corporation)，醋酸铵方法，提纯残留物得到化合物I-1279(15.6％)：¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：8.44(s，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98-7.94(m，2H)，7.75-7.71(m，2H)，7.35(dd，J＝2.1，8.5Hz，1H)，7.23(d，J＝2.1Hz，1H)，3.78(br.t.，4H)，3.42(s，2H)，3.05-3.00(br.m.，6H)，2.93(t，J＝6.3Hz，2H)，1.88-1.78(m，2H)；MS m/z＝543(M+H)。

实施例3：固相酰胺耦合的方法Y

4-[(9-氯-6-氧代-6，7-二氢-5H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂卓-2-基)氨基]-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(I-555)

向含有预先溶胀的PL-TPP树脂[200mg，0.3mmol，(Polymer labs，1.5mmol/gram loading)]的1.0mL DMA中加入含有4-(9-氯-6-氧代-6，7-二氢-5H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-2-基氨基)-苯甲酸(I-3)(25mg 0.066mmol)、1.5m DMA和0.53mmol三氯乙腈。室温下搅拌3小时之后，加入三乙胺(46μL，0.33mmol)，随即加入p-茴香胺(8.1mg，0.066mmol)。在22℃下，将反应混合物搅拌过夜。过滤反应混合物并分别用1mL DMF、1mL DMA、和1mL MeOH洗涤一次。浓缩合并的有机层并通过反相高效液相色谱法，采用配有SunFire^TM柱的Agilent HPLC(Waters Corporation)，甲酸方法，提纯粗产物得到I-555(22mg，69％).¹H NMR(DMSO)：δ10.38(s，1H)，10.32(s，1H)，9.93(s，1H)，8.59(s，1H)，8.10(d，J＝8.9Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.64(d，J＝9.3Hz，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.899d，J＝8.5Hz，1H)，3.73(s，2H)，3.43(s，1H)，3.32(s，3H)；MS R_t＝2.70min(m/z)466(M+1)。

实施例28：Pd介导的胺耦合的方法

2-氨基-9-(3-甲氧基-苯氨基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-225)

将2-氨基-9-碘代-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(200mg，0.568mmol，1.0当量)、无水K₃PO₄粉末(241mg，1.14mmol，2.0当量)和二(三叔丁基膦)钯(58mg，0.1136mmol，20mol％)在氮气气氛下(手套箱)在密封小瓶中用磁力搅拌子混合。加入3-甲氧基苯胺(209mg，1.70mmol，3.0当量)，随即加入6mL无水N-甲基吡咯烷酮。用硅胶口盖密封小瓶并从手套箱中移走。将小瓶超声波降解2分钟，然后加入至90℃(油浴温度)并保温18小时。用50mL水稀释该深棕色溶液并经过滤收集棕色固体，用水进行洗涤，然后用二乙醚洗涤。经硅凝胶色谱法提纯(10％甲醇、85％二氯甲烷、5％蚁酸)得到橙色粉末，该粉末经甲醇和二乙醚重结晶得到120mg(61％)2-氨基-9-(3-甲氧基-苯氨基)-5H，7H-苯并[b]嘧啶并[4，5-d]氮杂卓-6-酮(I-225)，橙黄色粉末。

实施例29：蛋白激酶的表达和提纯

极光A酶表达和提纯

具有氨基末端His标签(His-极光A)的重组小鼠极光A由标准杆状病毒载体和昆虫细胞表达系统进行表达(Bac-to-Bac

Invitrogen)。

依据厂商描述的，可溶、重组小鼠极光A由昆虫细胞中提纯出并进一步在S75尺寸排除柱上提纯(Amersham Pharmacia Biotech)。

极光B酶表达和提纯

具有氨基末端His标签(His-极光B)的重组小鼠极光B由标准杆状病毒载体和昆虫细胞表达系统进行表达(Bac-to-Bac

Invitrogen)。

依据厂商描述的，采用Ni-NTA agarose(Qiagen)，Ni-NTA可溶、重组小鼠极光B由昆虫细胞中提纯得到。

Chk-1酶表达和提纯：

在氨基末端(GST-Chk1)，采用标准杆状病毒载体和由GIBCO^TM Invitrogen购得的(Bac-to-Bac

)昆虫细胞表达系统，重组人Chk-1被表达为具有谷胱甘肽硫转移酶的融合蛋白。依据厂商描述的标准方法，采用谷光甘肽凝胶柱(Amersham Biotech)提纯昆虫细胞内表达的重组蛋白。

PLK1酶表达和提纯：

经结构基因组学(SGX)，采用专用载体(pSGX4)，重组人PLK1在大肠杆菌中表达为N-末端融合蛋白。采用Ni²⁺亲和柱初级提纯后，用Ulp1切割除去融合伙伴。

实施例30：蛋白激酶试验

极光A DELFIA

激酶试验

小鼠极光A酶反应总计25μL并且含有25mM Tris-HCl(pH 8.5)、2.5mM MgCl₂、0.05％Surfact-AMPS-20、5mM氟化钠、5mM DTT、1mM ATP、3μM肽底物(生物素-β-Ala-QTRRKSTGGKAPR-NH₂)、和20nM重组小鼠极光A酶。在用100μL终止液(1％BSA、0.05％Surfact-AMPS-20、和100mM EDTA)中止反应之前，具有和不具有Aurora抑制剂的酶反应混合物在室温下培养10分钟。全部的100μL酶反应混合物被转移到涂有中性抗生素蛋白的96孔培养板(Pierce)的孔中并在室温下培养30分钟。用清洗缓冲液(25mM Tris、150mM氯化钠、和0.1％吐温20)洗涤并与100μL抗体反应混合物一起培养1小时，该抗体反应混合物包含1％BSA、0.05％Surfact-AMPS-20、抗-磷酸化-PKA兔多克隆抗体(1∶2000，New England Biolabs)、和铕标记抗兔IgG(1∶2000，Perkin Elmer)。洗涤孔，然后采用100μL增强液(Perkin Elmer)释放被结合的铕。Wallac^TM EnVision(Perkin Elmer)测量铕的量。

采用上面描述的试验方法显示出本发明化合物抑制极光A。例如，化合物I-1至I-93提供了下列测试结果：I-1至I-10、I-14至I-15、I-18、I-24至I-28、I-30、I-32至I-33、I-37至I-42、I-46、至I-47、I-49至I-50、I-52至I-57、I-59至I-60、I-62至I-67、I-70至I-73、I-78至I-79、I-81至I-82、I-86至I-89、和I-91在这个试验中显示出具有小于或等于5.0μM的IC₅₀值，并且化合物I-2、I-3、I-7、I-9、I-10、I-27、I-30、I-32、I-33、I-37、I-38、I-42、I-47、I-49、I-50、I-53、I-57、I-62、I-64、I-66、I-67、I-70、I-71至I-73、I-82、I-86至I-89、和I-91在这个试验中显示出具有小于或等于0.5μM的IC₅₀值。

极光B DELFIA

激酶试验

小鼠极光B酶反应总计25μL并且含有25mM Tris-HCl(pH 8.5)、2.5mM MgCl₂、0.025％Surfact-AMPS-20(Pierce)、1mM DTT、1mM ATP、3μM肽底物(生物素-β-Ala-QTRRKSTGGKAPR-NH₂)、和20nM重组小鼠极光B酶。在用100L终止液(1％BSA、0.05％Surfact-AMPS-20、和100mM EDTA)中止反应之前，具有和不具有Aurora抑制剂的酶反应混合物在室温下培养3小时。全部的100μL酶反应混合物被转移到涂有中性抗生素蛋白的96孔培养板(Pierce)的孔中并在室温下培养30分钟。用清洗缓冲液(25mM Tris、150mM氯化钠、和0.1％吐温20)洗涤并与100μL抗体反应混合物一起培养1小时，该抗体反应混合物包含1％BSA、0.05％Surfact-AMPS-20、抗-磷酸化-PKA兔多克隆抗体(1∶2000，New England Biolabs)、和铕标记抗兔IgG(1∶2000，Perkin Elmer)。洗涤孔，然后采用100μL增强液(Perkin Elmer)释放被结合的铕。Wallac^TM EnVision(Perkin Elmer)测量铕的量。

Chk-1 DELFIA

激酶试验：

试验(25μL)采用1.94nM GST-Chk-1，该1.94nM GST-Chk-1含有10mM Tris(pH 7.5)、0.1％BSA(TBS)、50mM NaCl₂、0.01％Surfact-Amps

20、1μM肽底物(生物素-GLYRSPSMPEN-酰胺)、2mM DTT、4％DMSO、50或600μM ATP(取决于效能)、10mM MgCl₂并且在室温下反应90分钟。用120μL终止液终止反应，该终止液包含1％BSA(TBS)、100mM EDTA、pH 8.0、0.05％Surfact-Amps

20。将100μL终止液转移至96孔中性抗生素蛋白培养板(Pierce)中而在45分钟室温培养期间捕获生物素-肽底物。洗涤孔并与100μL Perkin-Elmer Wallac^TM试验缓冲液在室温下反应1小时，该反应缓冲液包含Cell Signaling Technology的22ng/mL抗-磷酸化-Ser216-Cdc25c兔多克隆抗体(Beverly，MA)和405ng/mL铕标记抗兔IgG。洗涤孔，然后滴加100μL增强液(Perkin-Elmer Wallac)释放被结合的铕并采用Wallac Victor2^TM和标准厂商设置进行检测。

采用上面描述的试验方法显示出本发明化合物抑制Chk-1。例如，化合物I-1至I-93提供了下列测试结果：I-1至I-3、I-5、I-6、I-9、I-14、I-15、I-18、I-24、I-26、I-27、I-30至I-33、I-37至I-42、I-46、I-47、I-49、I-50、I-52至I-54、I-56、I-57、I-59至I-67、I-69至I-73、I-76、I-78、I-79、I-81、I-82、和I-86至I-92在这个试验中显示出具有小于或等于5μM的IC₅₀值，并且化合物I-1至I-3、I-9、I-18、I-24、I-27、I-30、I-32、I-33、I-37、I-38、I-41、I-42、I-46、I-47、I-49、I-50、I-52、I-53、I-56、I-57、I-60、I-62至I-67、I-70至I-73、I-77至I-79、I-81、I-82、I-86至I-89、I-91、和I-92在这个试验中显示出具有小于或等于0.5μM的IC₅₀值。

PLK1闪板实验

人PLK1酶反应总计30μL，含有50mM Tris-HCl(pH8.0)、10mM MgCl₂、0.02％BSA、10％甘油、1mMDTT、100mM NaCl、3.3％DMSO、8μM ATP、0.2μCi[γ-³³P]-ATP、4μM肽底物(Biotin-AHX-LDETGHLDSSGLQEVHLA-CONH₂)和10nM重组人PLK1[2-369]T210D。在用20μL的150mM EDTA终止反应之前，具有和不具有PLK抑制剂的酶反应混合物在室温下培养2.5小时。25μL被终止的酶反应混合物被转移到涂有链霉亲和素的384-孔Image FlashPlate

(Perkin Elmer)中并在室温下培养3小时。用0.02％吐温-20将Image Flash Plate孔洗涤三次，然后在Perkin Elmer Viewlux^TM上读出。

采用上面描述的试验方法显示出本发明化合物抑制PLK。例如，化合物I-1至I-93提供了下列测试结果：I-2、I-3、I-5、I-7至I-9、I-11至I-18、I-24至I-30、I-32至I-38、I-41、I-42、I-45至I-47、I-49、I-50、I-52至I-56、I-65至I-73、I-78至I-82、和I-86至I-89在这个试验中显示出具有小于或等于5μM的IC₅₀值，并且化合物I-2、I-3、I-5、I-7、I-9、I-11至I-15、I-18、I-24、I-27至I-30、I-33至I-37、I-42、I-45至I-47、I-49、I-50、I-54至I-56、I-65至I-67、I-69、I-70、I-78、I-79、I-81、I-82、和I-86至I-89在这个试验中显示出具有小于或等于0.5μM的IC₅₀值。

实施例31：细胞试验

极光磷酸化试验

通过确定Aurora底物磷酸化作用降低评估完整细胞系统中极光A或极光B活性的抑制。例如，确定丝氨酸10上组蛋白H3磷酸化作用降低，极光B底物能用于测量完整细胞系统中极光B活性的抑制。可供选择地，一些周知的极光B底物能按照类似试验方法用于评估极光B活性的抑制。类似地，能采用类似方法和用于检测的已知极光A底物来确定极光A抑制。

在特异性的实施例中，HeLa细胞种在96-孔细胞培养板中并且在37℃下孵育过夜。在37℃下，细胞与Aurora抑制剂一起孵育1小时，用4％多聚甲醛固定10分钟，然后含有0.5％TritonX-100的PBS进行透性预处理。细胞与小鼠抗pHisH3(1∶120，Cell Signaling Technologies)和兔抗有丝分裂标记物(1∶120，Millennium Pharmaceuticals Inc.)抗体在室温下一起孵育1小时。用PBS洗涤后，用抗兔IgG Alexa 488(1∶180，Molecular Probes)和抗小鼠IgG Alexa 594(1∶180)对细胞进行着色。然后，用2μg/mL Hoechst溶液对DNA进行着色。采用Discovery I和MetaMorph(Universal Imaging Corp.)测量pHisH3和抗有丝分裂阳性细胞的百分率。通过计算pHisH3阳性细胞的降低确定极光B抑制。

抗增殖试验

10％胎牛血清(Invitrogen)的100μl适宜细胞培养基(McCoy’s 5A for HCT-116，Invitrogen)中的HCT-116(1000)或其他肿瘤细胞被接种于96孔细胞培养板的孔中并在37℃下孵育过夜。向孔中加入试验化合物并在37℃下将培养板孵育96小时。向每个孔中加入MTT或WST试剂(10μl，Roche)并按厂商描述的方法，在37℃下孵育4小时。对MTT，依据厂商说明书(Roche)，将代谢染料溶解过夜。采用分光光度计(Molecular Devices)，MTT的每个孔光密度读数为595nm(初值)和690nm(参考值)，WST的每个孔光密度读数为450nm。对于MTT，将初始波长值减去参考光密度值。采用被设置为100的DMSO对照组的值计算抑制百分率。

抗增殖试验-测试化合物和DNA损伤剂的联合

将HT29、HCT116(5000个细胞/孔)或其他细胞以线性增长的密度下接种于96孔底部干净培养板72小时。在灭菌条件下，在适宜的介质中培养细胞；对于HT29和HCT116，该介质为含有10％胎牛血清(FBS)的McCoy’s 5A。如下列最初接种细胞，其在37℃下，5％CO₂中孵育17到24小时，同时，在提高浓度到能够致使至少80％细胞在48小时内杀死的那一刻加入适宜的DNA损伤剂(喜树碱、5-氟尿嘧啶、阿霉素和依托泊苷)。所有DNA损伤剂和试验化合物的最终量加入为25μL并且试验包含＜1％DMSO最终浓度。在加入DNA损伤剂的同时，以固定浓度加入试验化合物滴定每个DNA损伤剂来观察增加细胞死亡。此外，每个试验化合物的毒性被观察到。通过进行超过试验化合物浓度范围试验，通过每个DNA损伤剂最大限度提高(2-30倍)细胞死亡的化合物被鉴别出并通过该化合物单独产生≤80％细胞死亡。在上述描述的条件下，依据厂商描述，在加入DNA损伤剂&Chk-1抑制剂后的48小时，通过加入WST试剂确定细胞生存/细胞死亡，并且在37℃下，5％CO₂下，3.5小时或2.5小时之后，测量OD₄₅₀。

实施例32：体内测试

体内肿瘤功效模型

采用23-ga针将100μL磷酸缓冲盐溶液中HCT-116(1x10⁶)或其他肿瘤细胞无菌注射到雌性CD-1裸小鼠(年龄5-8个星期，Charles River)背部右侧的皮下部分。在接种后的第七天开始，采用游标卡尺每星期测量肿瘤两次。采用标准方法(0.5×(长×宽²))计算肿瘤体积。当肿瘤达到接近200mm³体积时，给小鼠在尾部血管按照不同剂量和时间表静脉注射100μL测试化合物。所有对照组独自获得载体。一星期测量肿瘤尺寸和体重两次并且当对照肿瘤达到约2000mm³时，终止该研究。

体内肿瘤功效模型-测试化合物和DNA损伤剂的联合

具有p53缺乏的HT29人克隆癌症细胞与McCoy’s 3A基质中的10％FBS一起孵育并在5％CO₂下进行孵育。细胞被酶解并以2×10⁷个细胞/mL的量重悬浮在Hanks缓冲液中。采用23-ga针，将100μL细胞悬浮液(2×10⁶个细胞)无菌条件下移植到雌性CD-1裸小鼠(年龄5-8个星期，Taconic)背部右侧的皮下部分。移植后7天，用卡钳测量肿瘤的两个尺寸(长度和宽度)并天平称量动物体重。采用下列公式计算肿瘤体积：肿瘤体积＝L×W²×0.5。当平均肿瘤体积达到约200mm³时，采用随机数发生方法，将个体动物分配到不同的研究组中。典型的研究有基质对照、单独CPT-11(静脉注射)、单独Chk-1抑制剂(腹腔注射)、和CPT-11联合Chk-1抑制剂组按不同剂量和时间表。四星期内，每星期两次测量肿瘤尺寸和体重。一旦肿瘤体积超过动物体重的10％，或小鼠体重下降大于20％，对小鼠实施安乐死。仅从这些研究组中收集数据，其中研究组中有5个或5个以上的动物。

虽然为清楚和理解的目的，对前述发明进行了详细地描述，这些特殊的实施方案被认为是举例说明的而不是限制本发明。本领域中的技术人员将从本公开中理解本发明，本公开中的形式和细节中的多种改变不背离本发明界定的真实范围，由附加权利要求进行定义而非由特异性实施方案进行定义。

这里引用的专利和科学文献构成本领域普通技术人员可利用的知识。除非另外定义，所有这里使用的技术和科学术语具有如本发明所属领域中普通技术人员普遍理解的相同含义。在这里引用的发表的专利、申请和参考文献通过在相同程度上地引述而因此合并于本文中，似乎每次引述被特殊和个别地指出通过引述而被合并于本文中。在矛盾情况下，以这里公开的内容，包括定义为准。

Claims (26)

1.一种通式(I)表示的化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中：

环A为任选取代的5-或6-元芳环或杂芳环；

G¹为C＝O、C＝S、或S(＝O)₂；

Y¹为N或CH并且Y²为N或CR^e，所提供的Y¹和Y²中的至少一个为N；

R^a为氢、-C(O)R^5a，-C(O)N(R^4a)₂，-CO₂R^6a，-SO₂R^6a，-SO₂N(R^4a)₂，任选取代C_1-10脂肪族，或任选取代芳环、杂芳环或杂环；

R^b为氢或任选取代脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基团；

R^c为氢、氟、-OR⁵、-N(R⁴)₂，或任选取代C_1-4脂肪族；

R^d为氢、氟、C_1-4脂肪族，或C_1-4氟代脂肪族；或R^c和R^d与他们附着的碳原子一起，形成任选取代的3-到6-元碳环；

R^e为氢、卤素、-NO₂、-CN、C(R⁵)＝C(R⁵)₂、-C≡C-R⁵、-C(R⁵)＝C(R⁵)(R¹⁰)、-C≡C-R¹⁰、-OR⁵、-N(R⁴)₂、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(O)N(R⁴)₂、-NR⁴CO₂R⁶、-CO₂R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-N(R⁴)SO₂R⁶、-N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂、或任选取代C_1-4脂肪族；

每个R³分别选自由C_1-3脂肪族、-氟、-OH、和-O(C_1-3烷基)组成的组，或同一碳原子上的两个取代基R³，与他们附着的碳原子一起，形成3-到6-元碳环；

每个R⁴分别为氢或任选取代脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环；或者同一氮原子上的两个R⁴，与氮原子一起，形成任选取代的4-到8-元杂环，除了氮原子，该杂环具有0-2个选自N、O、和S的杂环原子；

每个R^4a分别为氢或任选取代脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基团；或者同一氮原子上的两个R^4a，与氮原子一起，形成任选取代的4-到8-元杂环，除了氮原子，该杂环具有0-2个选自N、O、和S的杂环原子；

每个R⁵分别为氢或任选取代脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基团；

每个R^5a分别为氢或任选取代脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基团；

每个R⁶分别为任选取代脂肪族基团或芳基；

每个R^6a分别为任选取代的脂肪族基团或芳基；并且R¹⁰为-CO₂R⁵或-C(O)N(R⁴)₂。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于的一个或一个以上下列特征(a)-(e)：

(a)Y¹为N；

(b)Y²为CR^e，其中，R^e选自由氢、C_1-4脂肪族基团、C_1-4氟代脂肪族基团、卤素、-OR⁵、-N(R⁴)₂、-CN、-CO₂R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-C(R⁵)＝C(R⁵)₂、-C(R⁵)＝C(R⁵)(R¹⁰)、-C≡C-R⁵、和-C≡C-R¹⁰；

(c)G¹为C＝O；

(d)R^c选自由氢、氟、-OR⁵、-N(R⁴)₂、和用分别选自C_1-3脂肪族基团、氟、-OR⁵、-N(R⁴)₂、-CO₂R⁵、-C(O)N(R⁴)₂的一个或两个基团C_1-4脂肪族基团、和任选取代的5-或6-元芳基或杂芳基组成的组；并且

(e)R^d为氢。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中环A为取代的或未取代的5-或6-元芳环或杂芳环，该杂芳环选自由呋喃并、噻吩并、吡咯并、噁唑并，噻唑并、咪唑并、吡唑并、异噁唑并、异三唑并、恶二唑并、三唑并、噻二唑并、苯并、吡啶并、哒嗪并、嘧啶并、哌嗪并、和三嗪组成的组。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中：

环A被0-2个R^h和0-2个R^8h取代；

每个R^h分别选自由C_1-6脂肪族基团、C_1-6氟代脂肪族基团、卤素、-R^1h，-R^2h、-T⁴-R^2h、-T⁴-R^1h、-V³-T⁴-R^1h、和-V³-T⁴-R^2h组成的组，或者两个邻接R^h，与环内原子一起，形成任选取代的融合4-8元芳环或具有选自由O、N、和S组成组的0-3个杂环原子的非芳环。

T⁴为用一个或两个分别选择的R^3a或R^3b任选取代的C_1-6亚烃基链，其中亚烃基链任选由C(R⁵)＝C(R⁵)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-SO₂N(R⁴)-、-N(R⁴)-、-N(R⁴)C(O)-、-NR⁴C(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)CO₂-、-C(O)N(R⁴)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO₂-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)SO₂-、或-SO₂N(R⁴)-阻断，并且其中T⁴或它的一部分任选形成部分的3-7元环。

V³为C(R⁵)＝C(R⁵)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-SO₂N(R⁴)-、-N(R⁴)-、-N(R⁴)C(O)-、-NR⁴C(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)CO₂-、-C(O)N(R⁴)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO₂-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R⁴)-、-C(NR⁴)＝N-、-C(OR⁵)＝N-、-N(R⁴)SO₂-、-N(R⁴)SO₂N(R⁴)-、-P(O)(R⁵)-、-P(O)(OR⁵)-O-、-P(O)-O-、或-P(O)(NR⁵)-N(R⁵)-；

每个R^1h分别为任选取代的芳环、杂芳环、杂环、或脂环。

每个R^2h分别为-NO₂、-CN、-C(R⁵)＝C(R⁵)₂、-C≡C-R⁵、-C(R⁵)＝C(R⁵)(R¹⁰)、-C≡C-R¹⁰、-OR⁵、-SR⁶、-S(O)R⁶、-SO₂R⁶、SO₃R⁵、-SO₂N(R⁴)₂、-N(R⁴)₂、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(O)N(R⁴)₂、-NR⁴CO₂R⁶、-O-CO₂R⁵、-OC(O)N(R⁴)₂、-O-C(O)R⁵、-CO₂R⁵、-C(O)-C(O)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-C(O)N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)-C(O)、-C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-C(＝NR⁴)-OR⁵、-C(R⁶)＝N-OR⁵、-N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)SO₂R⁶、-N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂、-P(O)(R⁵)₂、或-P(O)(OR⁵)₂；

每个R^3a分别选自由F、-OH、-O(C_1-3烷基)、-CN、-N(R⁴)₂、-C(O)(C_1-3烷基)、-CO₂H，、-CO₂(C_1-3烷基)、-C(O)NH₂、和-C(O)NH(C_1-3烷基)；

每个R^3b分别为由R^3a或R⁷任选取代的C_1-3脂肪族基团，或者同一碳原子上的两个取代基R^3b，一起取代碳原子使得它们连结在一起，形成3-到6-元碳环。

每个R⁷分别为任选取代的芳环或杂芳环；和

每个R^8h分别选自由C_1-4脂肪族基团、C_1-4氟代脂肪族基团、卤素、和-O(C_1-4脂肪族基团)。

5.根据权利要求4所述的化合物，具有通式(II)结构：

或其药学上可接受的盐；

其中环A被0-2 R^h和0-2 R^8h取代。

6.根据权利要求4所述的化合物，其中环A用分别选自由C_1-4脂肪族基团、C_1-4氟代脂肪族基团、-卤素、和-O(C_1-4脂肪族基团)组成组的0-2个取代基取代，或者，与环内原子一起，形成稠合二氧戊环或二氧六环。

7.根据权利要求5所述的化合物，其中环A具有通式A-i、A-ii、或A-iii结构：

其中m为0、1、或2。

8.根据权利要求6所述的化合物，其中R^h为CN、-CO₂R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-N(R⁴)₂、或-OR⁵。

9.根据权利要求6所述的化合物，其中：

R^h为-T⁴-R^2h、-V³-T⁴-R^2h、或-Cy-T⁴R^2h；

V³为-C≡C-、-C(R⁵)＝C(R⁵)-、-N(R⁴)-、或-C(O)N(R⁴)-；

Cy为5-或6-元亚苯基或芳香杂环；

T⁴为C_1-4亚烃基链；和

R^2h为-OR⁵、-N(R⁴)₂、或-C(O)N(R⁴)₂。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中R^b为氢。

11.根据权利要求1所述的化合物，其中R^a为氢、C_1-6脂肪族基团、-T¹¹-R^1a、-T¹¹-R^21a、-T¹²-R^22a、-V¹-T¹¹-R^1a、-V¹-T¹¹-R^21a、-V¹-T¹¹-R^22a、或-R^1a；

V¹为-C(O)-、-C(O)N(R^4a)-、-C(O)O-、-SO₂-、或-SO₂N(R^4a)-；

T¹¹为用一个或两个分别选择的R^3a或R^3b任选取代

的C_1-6亚烃基链，其中亚烃基链任选地被-C(R⁵)＝C(R⁵)-或-OC-插入。

T¹²为用一个或两个分别选择的R^3a或R^3b任选取代的C_2-6亚烃基链，其中亚烃基链任选地被-C(R⁵)＝C(R⁵)-或-C≡C-插入。

R^21a为C(R^5a)＝C(R^5a)₂、-C≡C-R^5a、-S(O)R^6a、-SO₂R^6a、-SO₃R^5a、-SO₂N(R^4a)₂、-CO₂R^5a、-C(O)-C(O)R^5a、-C(O)R^5a、-C(O)N(R^4a)₂、-C(O)N(R^4a)C(＝NR^4a)-N(R^4a)₂、-C(＝NR^4a)-N(R^4a)₂、-C(＝NR^4a)-OR^5a、-C(R^6a)＝N-OR^5a、-P(O)(R^5a)₂、或-P(O)(OR^5a)₂。在确定的实施方案中，R^21a为-CO₂R^5a、

-C(O)N(R^4a)₂、-SO₂N(R^4a)₂、-C(O)N(R^4a)C(＝NR^4a)-N(R^4a)₂、或-C(＝NR^4a)-N(R^4a)₂；

R^22a为-NO₂、-CN、-OR^5a、-SR^6a、-N(R^4a)₂、-NR^4aC(O)R^5a、-NR^4aC(O)N(R^4a)₂、-NR^4aCO₂R^6a、-O-CO₂R^5a、-OC(O)N(R^4a)₂、-O-C(O)R^5a、-N(R^4a)C(＝NR^4a)-N(R^4a)₂、-N(R^4a)C(＝NR^4a)-N(R^4a)-C(O)R⁵、-N(R^4a)SO₂R^6a、或-N(R^4a)SO₂N(R^4a)₂。在确定的实施方案中，R^22a为-OR^5a、-N(R^4a)₂、-NR^4aC(O)R^5a、-NR^4aC(O)N(R^4a)₂、-N(R^4a)C(＝NR^{4 a})-N(R^4a)₂、-N(R^4a)C(＝NR^4a)-N(R^4a)-C(O)R⁵、或-N(R^4a)SO₂R^6a；和

R^1a为任选取代的芳基、杂芳基、杂环、或脂环。

12.根据权利要求11所述的化合物，具有通式(III)结构：

或者其药学上可接受的盐；

其中环B被0-2个R^j和0-2个R^8j。

每个R^j分别选自由C_1-6脂肪族基团、C_1-6氟代脂肪族基团、卤素、-R^1j、-R^2j、-T⁵-R^2j、-T⁵-R^1j、-V⁴-T⁵-R^{1 j}、和-V⁴-T⁵-R^2j组成的组；或者两个邻接R^j，一起取代环内原子，形成任选取代的融合4-8元芳环或具有选自由O、N、和S组成组的0-3个杂环原子的非芳环。

T⁵为用一个或两个分别选择的R^3a或R^3b任选取代的C_1-6亚烃基链，其中亚烃基链任选地被C(R⁵)＝C(R⁵)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、

-SO₂N(R⁴)-、-N(R⁴)-、-N(R⁴)C(O)-、-NR⁴C(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)CO₂-、-C(O)N(R⁴)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO₂-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)SO₂-、或-SO₂N(R⁴)-插入，其中T⁵或其一部分形成部分的3-7元环。

V⁴为C(R⁵)＝C(R⁵)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-SO₂N(R⁴)-、-N(R⁴)-、-N(R⁴)C(O)-、-NR⁴C(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)CO₂-、-C(O)N(R⁴)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO₂-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R⁴)-、-C(NR⁴)＝N-、-C(OR⁵)＝N-、-N(R⁴)SO₂-、-N(R⁴)SO₂N(R⁴)-、-P(O)(R⁵)-、-P(O)(OR⁵)-O-、-P(O)-O-、或-P(O)(NR⁵)-N(R⁵)-；

每个R^1j分别为任选取代的芳基、杂芳基、杂环基或脂环。

每个R^2j分别为-NO₂、-CN、-C(R⁵)＝C(R⁵)₂、-C≡C-R⁵、-C(R⁵)＝C(R⁵)(R¹⁰)、-C≡C-R¹⁰、-OR⁵、-SR⁶、-S(O)R⁶、-SO₂R⁶、-SO₃R⁵、-SO₂N(R⁴)₂、-N(R⁴)₂、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(O)N(R⁴)₂、-NR⁴CO₂R⁶、-O-CO₂R⁵、-OC(O)N(R⁴)₂、-O-C(O)R⁵、-CO₂R⁵、-C(O)-C(O)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-C(O)N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)-C(O)、-C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-C(＝NR⁴)-OR⁵、-N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)SO₂R⁶、-N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂、-P(O)(R⁵)₂、或-P(O)(OR⁵)₂；

每个R^3a分别选自由F、-OH、-O(C_1-3烷基)、-CN、-N(R⁴)₂、-C(O)(C_1-3烷基)、-CO₂H、-CO₂(C_1-3烷基)、-C(O)NH₂、和-C(O)NH(C_1-3烷基)组成的组；

每个R^3b分别为由R^3a或R⁷任选取代的C_1-3脂肪族基团，或者同一碳原子上的两个取代基R^3b，一起取代碳原子使得它们连结在一起，形成3-到6-元碳环；

每个R⁷分别为任选取代的芳环或杂芳环；和

每个R^8j分别选自由C_1-4脂肪族基团、C_1-4氟代脂肪族基团、卤素、-CO₂H、-CO₂(C_1-4脂肪族基团)、-OH、和O(C_1-4脂肪族基团)组成的组。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中环B具有通式B-i、B-ii、或B-iii结构：

其中n为0、1、或2。

14.根据权利要求13所述的化合物，其中

R^j为-T⁵-R^2j或-V⁴-T⁵-R^2j；

V⁴为-C≡C-、或-C(R⁵)＝C(R⁵)-；和

R^2j为-OR⁵或-N(R⁴)₂。

15.根据权利要求13所述的化合物，其中R^j为-V⁴-T⁵-R^2j或-V⁴-T⁵-R^1j；V⁴为-C(O)N(R⁴)-或-SO₂N(R⁴)-；和T⁵为C_2-4亚烃基链，用-F或C_1-4脂肪族基团任选取代。

16.根据权利要求1所述的化合物，其中：R^b为氢或C_1-6脂肪族基团。

17.根据权利要求1所述的化合物，其中：

R^b为-T²¹-R^1b、-T²¹-R^21b、或-T²²-R^22b；

T²¹为用一个或两个R³任选取代的C_1-6亚烃基链，其中亚烃基链任选被-C(R⁵)＝C(R⁵)-或-C≡C-插入。

T²²为用一个或两个R³任选取代的C_2-6亚烃基链，其中亚烃基链任选被-C(R⁵)＝C(R⁵)-或-C≡C-插入。

R^1b为任选取代的芳基、杂芳基、杂环基团、或脂环；和

R^21b为-C(R⁵)＝C(R⁵)₂、-C≡C-R⁵、-C(R⁵)＝C(R⁵)(R^{1 0})、-C≡C-R¹⁰、-S(O)R⁶、-SO₂R⁶、-SO₃R⁵、-SO₂N(R⁴)₂、-CO₂R⁵、-C(O)-C(O)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-C(O)N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-C(＝NR⁴)-OR⁵、-C(R⁶)＝N-OR⁵、-P(O)(R⁵)₂、或-P(O)(OR⁵)₂；

R^22b为-NO₂、-CN、-OR⁵、-SR⁶、-N(R⁴)₂、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(O)N(R⁴)₂、-NR⁴CO₂R⁶、-O-CO₂R⁵、-OC(O)N(R⁴)₂、-O-C(O)R⁵、-N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)-C(O)R⁵、-N(R⁴)SO₂R⁶、或-N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂。

18.根据权利要求1所述的化合物，其中R^b为任选取代的芳基、杂芳基、或杂环。

19.根据权利要求18所述的化合物，具有通式(IV)结构：

或者其药学上可接受的盐；

用0-2个R^k和0-2个R^8k对环C进行取代。

每个R^k分别选自由C_1-6脂肪族基团、C_1-6氟代脂肪族基团、-卤素、-R^1k、-R^2k、-T⁶-R^2k、-T⁶-R^1k、-V⁵-T⁶-R^1k、和-V⁵-T⁶-R^2k组成的组；或者两个邻接R^k，一起取代环内原子，形成任选取代的稠合4-到8-元芳环或具有选自由O、N、和S的组成组的0-3个杂环原子的非芳环。

T⁶为用一个或两个分别筛选的R^3a或R^3b任选取代的C_1-6亚烃基链，其中亚烃基链任选由C(R⁵)＝C(R⁵)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-SO₂N(R⁴)-、-N(R⁴)-、-N(R⁴)C(O)-、-NR⁴C(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)CO₂-、-C(O)N(R⁴)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO₂-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)SO₂-、或-SO₂N(R⁴)-插入，并且其中T⁵或其一部分任选地形成部分的3-7元环。

V⁵选自C(R⁵)＝C(R⁵)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-SO₂N(R⁴)-、-N(R⁴)-、-N(R⁴)C(O)-、-NR⁴C(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)CO₂-、-C(O)N(R⁴)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO₂-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R⁴)-、-C(NR⁴)＝N-、-C(OR⁵)＝N-、-N(R⁴)SO₂-、-N(R⁴)SO₂N(R⁴)-、-P(O)(R⁵)-、-P(O)(OR⁵)-O-、-P(O)-O-、或-P(O)(NR⁵)-N(R⁵)-；

每个R^1k分别为任选取代的芳基、杂芳基、杂环基、或脂环族环。

每个R^2k分别为-NO₂、-CN、-C(R⁵)＝C(R⁵)₂、-C≡C-R⁵、C(R⁵)＝C(R⁵)(R¹⁰)、

-C≡C-R¹⁰、-OR⁵、-SR⁶、-S(O)R⁶、-SO₂R⁶、-SO₃R⁵、-SO₂N(R⁴)₂、-N(R⁴)₂、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(O)N(R⁴)₂、-NR⁴CO₂R⁶、-O-CO₂R⁵、-OC(O)N(R⁴)₂、-O-C(O)R⁵、-CO₂R⁵、-C(O)-C(O)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-C(O)N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)-C(O)、-C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-C(＝NR⁴)-OR⁵、-N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)SO₂R⁶、-N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂、-P(O)(R⁵)₂、或-P(O)(OR⁵)₂；

每个R^3a分别选自由-F、-OH、-O(C_1-3烷基)、-CN、-N(R⁴)₂、-C(O)(C_1-3烷基)、-CO₂H、-CO₂(C_1-3烷基)、-C(O)NH₂，和-C(O)NH(C_1-3烷基)组成的组；

每个R^3b分别选自由R^3a或R⁷任选取代的C_1-3脂肪族基团，或者同一碳原子上的两个被取代R^3b，一起取代碳原子使得它们连结在一起，形成3-到6-元碳环。

每个R⁷分别为任选取代的芳环或杂芳环；和

每个R^8k分别选自由C_1-4脂肪族基团、C_1-4氟代脂肪族基团、-卤素、和-O(C_1-4脂肪族基团)。

20.根据权利要求19所述的化合物，其中环C被分别选自由C_1-4脂肪族基团、C_1-4氟代脂肪族基团、-卤素、和-O(C_1-4脂肪族基团)组成的组的0-2个取代基取代。

21.一种通式(V)表示的化合物：

或者其药学上可接受的盐；

其中：

环A被0-2个R^h和0-2个R^8h  取代；

环B被0-2个R^j和0-2个R^8j取代；

G¹为C＝O、C＝S、或S(＝O)₂；

Y¹为N或CH；

Y²为N或CR^e；

R^b为氢或任选取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基、或杂环基团。

R^c为氢、氟、-OR⁵、-N(R⁴)₂、或任选取代的C_1-4脂肪族基团；

R^d为氢、氟、或C_1-4脂肪族基团；或R^c和R^d，一起取代碳原子使得它们连结在一起，形成3-到6-元碳环

R^e为氢、卤素、C_1-4脂肪族基团、C_1-4氟代脂肪族基团、-R^2e、-T³-R^1e、-T³-R^2e、-V²-T³-R^1e、或-V²-T³-R^2e；

T³为用一个或两个R³任选取代的C_1-4亚烃基链。

V²为-C(R⁵)＝C(R⁵)-或-C≡C-；

R^1e为任选取代的芳基、杂芳基、杂环、或脂环；

R^2e为-NO₂、-CN、C(R⁵)＝C(R⁵)₂、C(R⁵)＝C(R⁵)(R¹⁰)、-C≡C-R⁵、-C≡C-R¹⁰、-OR⁵、-N(R⁴)₂、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(O)N(R⁴)₂、-NR⁴CO₂R⁶、-CO₂R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-N(R⁴)SO₂R⁶、或-N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂；

每个R^h分别选自由C_1-6脂肪族基团、C_1-6氟代脂肪族基团、卤素、-R^1h，-R^2h、-T⁴-R^2h、-T⁴-R^1h、-V³-T⁴-R^1h、和-V³-T⁴-R^2h，或者两个邻接R^h，一起取代环内原子，形成任选取代的融合4-8元芳环或具有选自由O、N、和S组成组的0-3个杂环原子的非芳环。

T⁴为用一个或两个分别选择的R^3a或R^3b任选取代的C_1-6亚烃基链，其中亚烃基链任选地由C(R⁵)＝C(R⁵)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-SO₂N(R⁴)-、-N(R⁴)-、-N(R⁴)C(O)-、-NR⁴C(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)CO₂-、-C(O)N(R⁴)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO₂-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)SO₂-、或-SO₂N(R⁴)-阻断，并且其中T⁴或它的一部分任选形成部分的3-7元环。

V³为C(R⁵)＝C(R⁵)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-SO₂N(R⁴)-、-N(R⁴)-、-N(R⁴)C(O)-、-NR⁴C(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)CO₂-、-C(O)N(R⁴)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO₂-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R⁴)-、-C(NR⁴)＝N-、-C(OR⁵)＝N-、-N(R⁴)SO₂-、-N(R⁴)SO₂N(R⁴)-、-P(O)(R⁵)-、-P(O)(OR⁵)-O-、-P(O)-O-、或-P(O)(NR⁵)-N(R⁵)-；

每个R^1h分别为任选取代的芳环、杂芳环、杂环、或脂环。

每个R^2h分别为-NO₂、-CN、-C(R⁵)＝C(R⁵)₂、-C≡C-R⁵、-C(R⁵)＝C(R⁵)(R¹⁰)、-C≡C-R¹⁰、-OR⁵、-SR⁶、-S(O)R⁶、-SO₂R⁶、-SO₃R⁵、-SO₂N(R⁴)₂、-N(R⁴)₂、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(O)N(R⁴)₂、-NR⁴CO₂R⁶、-O-CO₂R⁵、-OC(O)N(R⁴)₂、-O-C(O)R⁵、-CO₂R⁵、-C(O)-C(O)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-C(O)N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)-C(O)、-C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-C(＝NR⁴)-OR⁵、-C(R⁶)＝N-OR⁵、-N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)SO₂R⁶、-N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂、-P(O)(R⁵)₂、或-P(O)(OR⁵)₂；

每个R^j分别选自由C_1-6脂肪族基团、C_1-6氟代脂肪族基团、卤素、-R^1h、-R^2h、-T⁵-R^2j、-T⁵-R^1h、-V⁴-T⁵-R^1j、和-V⁴-T⁵-R^2j；或者两个邻接R^j，一起取代环内原子，形成任选取代的融合4-8元芳环或具有选自由O、N、和S组成组的0-3个杂环原子的非芳环。

T⁵为用一个或两个分别选择的R^3a或R^3b任选取代的C_1-6亚烃基链，其中亚烃基链任选地被C(R⁵)＝C(R⁵)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-SO₂N(R⁴)-、-N(R⁴)-、-N(R⁴)C(O)-、-NR⁴C(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)CO₂-、-C(O)N(R⁴)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO₂-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)SO₂-、或-SO₂N(R⁴)-插入，其中T⁵或其一部分形成部分的3-7元环。

V⁴为C(R⁵)＝C(R⁵)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-SO₂N(R⁴)-、-N(R⁴)-、-N(R⁴)C(O)-、-NR⁴C(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)CO₂-、-C(O)N(R⁴)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO₂-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R⁴)-、-C(NR⁴)＝N-、-C(OR⁵)＝N-、-N(R⁴)SO₂-、-N(R⁴)SO₂N(R⁴)-、-P(O)(R⁵)-、-P(O)(OR⁵)-O-、-P(O)-O-、或-P(O)(NR⁵)-N(R⁵)-；

每个R^1j分别为任选取代的芳基、杂芳基、杂环基或脂环。

每个R^2j分别为-NO₂、-CN、-C(R⁵)＝C(R⁵)₂、-C≡C-R⁵、-C(R⁵)＝C(R⁵)(R¹⁰)、-C≡C-R¹⁰、-OR⁵、-SR⁶、-S(O)R⁶、-SO₂R⁶、-SO₃R⁵、-SO₂N(R⁴)₂、-N(R⁴)₂、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(O)N(R⁴)₂、-NR⁴CO₂R⁶、-O-CO₂R⁵、-OC(O)N(R⁴)₂、-O-C(O)R⁵、-CO₂R⁵、-C(O)-C(O)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-C(O)N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)-C(O)、-C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-C(＝NR⁴)-OR⁵、-N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)SO₂R⁶、-N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂、-P(O)(R⁵)₂、或-P(O)(OR⁵)₂；

每个R³分别选自由C_1-3脂肪族、-氟、-OH、和-O(C_1-3烷基)组成的组，或同一碳原子上的两个取代基R³，一起取代同一碳原子使得它们连接在一起，形成3-到6-元碳环；

每个R^3a分别选自由F、-OH、-O(C_1-3烷基)、-CN、-N(R⁴)₂、-C(O)(C_1-3烷基)、-CO₂H、-CO₂(C_1-3烷基)、-C(O)NH₂、和-C(O)NH(C_1-3烷基)组成的组；

每个R^3b分别为由R^3a或R⁷任选取代的C_1-3脂肪族基团，或者同一碳原子上的两个取代基R^3b，与他们附着的碳原子一起，形成3-到6-元碳环；和

每个R⁴分别为氢或任选取代脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基；或者同一氮原子上的两个R⁴，与氮原子一起，形成任选取代的4-到8-元杂环，除了氮原子，该杂环具有0-2个选自N、O、和S杂环原子；

每个R^4a分别为氢或任选取代脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基团；或者同一碳原子上的两个R^4a，一起取代氮原子，形成任选取代的4-到8元杂环，该杂环具有，除了氮原子，0-2个杂环原子选自N、O、和S；

每个R⁵分别为氢或任选取代脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基团；

每个R^5a分别为氢或任选取代脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基团；

每个R⁶分别为任选取代脂肪族基团或芳基；

每个R^6a分别为任选取代的脂肪族基团或芳基；

每个R⁷分别为任选取代的芳环或杂芳环。

每个R^8h分别选自由C_1-4脂肪族基团、C_1-4氟代脂肪族、卤素、和-O(C_1-4脂肪族基团)组成的组。

每个R^8j分别选自由C_1-4脂肪族基团、C_1-4氟代脂肪族基团、卤素、-CO₂H、-CO₂(C_1-4脂肪族基团)、-OH、和-O(C_1-4脂肪族基团)组成的组；和

R¹⁰为-CO₂R⁵或-C(O)N(R⁴)₂。

22.一种药物组合物，其包括根据权利要求1或21所述的化合物，和药学上可接受的载体。

23.一种抑制细胞内激酶活性的方法，其包括将细胞接触根据权利要求1或21所述的化合物。

24.根据权利要求23所述的方法，其中激酶选自由Chk-1、Aurora、和PLK组成的组。

25.一种治疗患者癌症的方法，其包括对患者进行有效治疗剂量的根据权利要求1或21所述化合物的给药。

26.根据权利要求25所述的方法，其进一步包括对患者进行选自由化学疗法试剂和放射疗法组成组的细胞毒素类药物的给药。