JP5502072B2 - オーロラキナーゼ阻害剤としての縮合二環式ピリミジン化合物 - Google Patents

Description

関連出願のクロスリファレンス
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２００８年４月３０日に出願された、米国仮特許出願第６１／０４９，０６３号の優先権を主張するものであり、その全体の内容が本明細書に組み込まれる。

プロテインキナーゼは、分化、増殖、輸送およびアポトーシスのような様々な細胞機能を制御する細胞内シグナル経路に重要な役割を果たしている。プロテインキナーゼの脱制御は、ガンを含む多くの疾病に関係している。そのため、プロテインキナーゼは、ガン治療において、魅力的な治療標的である。

オーロラキナーゼは、キナーゼのセリン／トレオニンのサブクラスに属し、有糸分裂の制御に関係する。３つのアイソフォームＡ、ＢおよびＣが知られている。オーロラＡは、中心体の成熟および分離、両極の紡錘体集合、有糸分裂の開始に関与する；オーロラＢおよびＣは、正確な染色体の分離および細胞質分裂に必須である。オーロラキナーゼ活性の脱制御は、遺伝的不安定性、中心体の機能、紡錘体集合、染色体整列、および細胞質分裂の以上と関連があり、これらすべては腫瘍の形成を生じうる。例えば、オーロラＡおよびＢレベルの両方は、乳癌および大腸癌を含む様々なガンでアップレギュレーションする。このため、抗ガン剤としてのオーロラキナーゼ阻害剤の開発は非常に興味を引くものである。

本出願は、特定の縮合二環式ピリミジン化合物がオーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡ、オーロラＢおよび／またはオーロラＣ）活性を阻害するために用いられうるという発見に基づくものであり、これらの化合物はオーロラキナーゼが介在するガンのような疾病の治療に用いられうる。

一実施形態において、本発明は下記一般式（Ｉ）で表されるフラノピリミジン化合物またはピロロピリミジン化合物に関する。

式中、２つの----のうちの一方は単結合であり、もう一方は二重結合である；Ｘ_１はＯもしくはＮＲ_ａおよびＸ_２はＣＲ_２である、またはＸ_１はＣＲ_２およびＸ_２はＯもしくはＮＲ_ａであり、この際、Ｒ_ａはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールである；ＹおよびＺは、それぞれ独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ_ｂであり、この際、Ｒ_ｂはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、シアノ、またはＮＯ_２である；Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ_ｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、ＮＲ_ｃＲ_ｄ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ_ｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、ＳＯ_３Ｒ_ｃ、もしくはＳＯ_２ＮＲ_ｃＲ_ｄであり、この際、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルである；またはＲ_１およびＲ_２は、炭素原子でいっしょに結合し、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、もしくはヘテロアリールである；Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである；Ａはアリーレンまたはヘテロアリーレンである；ＢはＯ、Ｓ、もしくはＮＲ_ｅであり、この際、Ｒ_ｅは、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルである；ＣはＯ、Ｓ、アルキレン、もしくはＮＲ_ｆであり、この際、Ｒ_ｆはＨ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルである；またはＢおよびＣは、炭素原子でいっしょに結合し、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルである；ＤはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルケニルである；またはＣおよびＤはいっしょにヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、もしくはヘテロアリールである；並びにｎは０、１、２、３、または４である。

上述のフラノピリミジン化合物またはピロロピリミジン化合物の１つのサブセットは、Ｘ_１がＯまたはＮＨであり、Ｘ_２がＣＲ_２であるものを含む。これらの化合物において、Ｒ_１はＨ、アルキル、アルキニル、アリール（例えば、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよいフェニル）、もしくはヘテロアリールでありうる；Ｒ_２はＨ、アルキル、アルキニル、ハロ、アリール（例えば、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルアミノで置換されていてもよいフェニル）、もしくはヘテロアリールでありうる；Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれＨでありうる；ＹはＮＨでありうる；ＺはＯでありうる；Ａはフェニルでありうる；ＢおよびＣはそれぞれＮＨでありうる；Ｄはアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルでありうる；またはｎは２でありうる。

フラノピリミジン化合物またはピロロピリミジン化合物の別のサブセットは、Ｒ_１がＨ、アルキル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであるものを含む。これらの化合物において、Ｒ_１はヒドロキシもしくはアルコキシで置換されていてもよいフェニルでありうる；Ｒ_２はＨ、アルキル、アルキニル、ハロ、アリール（例えば、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルアミノで置換されていてもよいフェニル）、もしくはヘテロアリールでありうる；Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれＨでありうる；ＹはＮＨでありうる；ＺはＯでありうる；Ａはフェニルでありうる；ＢおよびＣはそれぞれＮＨでありうる；Ｄはアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルでありうる；またはｎは２でありうる。

フラノピリミジン化合物またはピロロピリミジン化合物のさらに別のサブセットは、ＺがＯであり、ＢおよびＣがそれぞれＮＨであるものを含む。これらの化合物において、Ｒ_１はＨ、アルキル、アルキニル、アリール（例えば、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよいフェニル）、もしくはヘテロアリールでありうる；Ｒ_２はＨ、アルキル、アルキニル、ハロ、アリール（例えば、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアシルアミノで置換されていてもよいフェニル）、もしくはヘテロアリールでありうる；Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれＨでありうる；ＹはＮＨでありうる；ＺはＯでありうる；Ａはフェニルでありうる；ＢおよびＣはそれぞれＮＨでありうる；Ｄはアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルでありうる；またはｎは２でありうる。

フラノピリミジン化合物またはピロロピリミジン化合物のさらに別の２つのサブセットは、Ｘ_１がＣＲ_２であり、Ｘ_２がＯまたはＮであるものであり、Ｒ_１およびＲ_２が、炭素原子でいっしょに結合し、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。

用語「アルキル」は、１〜２０の炭素原子（例えば、Ｃ_１−Ｃ_１０）を有する直鎖または分岐鎖の１価の炭化水素を意味する。例えば、制限されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。用語「アルキレン」は、１〜２０の炭素原子（例えば、Ｃ_１−Ｃ_１０）を有する直鎖または分岐鎖の２価の炭化水素を意味する。例えば、制限されないが、メチレンおよびエチレンが挙げられる。用語「アルケニル」は、２〜２０の炭素原子（例えば、Ｃ_２−Ｃ_１０）および１または２以上の二重結合を有する、直鎖または分岐鎖の１価または２価の炭化水素を意味する。例えば、制限されないが、エテニル、プロペニル、プロペニレン、アリル、および１，４−ブタジエニルが挙げられる。用語「アルキニル」は、２〜２０の炭素原子（例えば、Ｃ_２−Ｃ_１０）および１または２以上の三重結合を有する、直鎖または分岐鎖の１価または２価の炭化水素を意味する。アルキニルの例としては、制限されないが、エチニル、エチニレン、１−プロピニル、１および２−ブチニル、並びに１−メチル−２−ブチニルが挙げられる。用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルラジカルを意味する。例えば、制限されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。用語「アルキルアミノ」は、−Ｎ（Ｒ）−アルキルを意味し、この際、ＲはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールでありうる。

用語「シクロアルキル」は、３〜３０の炭素原子（例えば、Ｃ_３−Ｃ_１２）を有する１価または２価の飽和環状炭化水素を意味する。シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１，４−シクロヘキシレン、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。用語「シクロアルケニル」は、３〜３０の炭素原子（例えば、Ｃ_３−Ｃ_１２）および１または２以上の二重結合を有する、１価または２価の非芳香族環状炭化水素を意味する。例えば、シクロペンテニル、シクロヘキシニルおよびシクロヘプテニルが挙げられる。用語「ヘテロシクロアルキル」は、１または２以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＳｅ）を有する、１価または２価の非芳香族の単環式５−８員環系、二環式８−１２員環系、または三環式１１−１４員環系を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定されないが、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホニル、およびテトラヒドロフラニルが挙げられる。用語「ヘテロシクロアルケニル」は、１または２以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＳｅ）および１または２以上の二重結合を有する、１価または２価の非芳香族の単環式５−８員環系、二環式８−１２員環系、または三環式１１−１４員環系を意味する。

用語「アリール」は、１価の６炭素単環式、１０炭素二環式、１４炭素三環式の芳香族環系を意味する。アリール基の例としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられる。用語「アリーレン」は、二価の６炭素単環式、１０炭素二環式、１４炭素三環式の芳香族環系を意味する。用語「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基を意味する。用語「アリールアミノ」は、−Ｎ（Ｒ）−アリール基を意味し、この際、ＲはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。用語「ヘテロアリール」は、１または２以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＳｅ）を有する、１価の芳香族の単環式５−８員環系、二環式８−１２員環系、または三環式１１−１４員環系を意味する。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、フリル、イミダゾイル、ベンズイミダゾイル、ピリミジル、チエニル、キノリニル、インドイル、およびチアゾイルが挙げられる。用語「ヘテロアリーレン」は、１または２以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＳｅ）を有する、２価の芳香族の単環式５−８員環系、二環式８−１２員環系、または三環式１１−１４員環系を意味する。

上述したアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンは、飽和部および不飽和部の両方を含む。アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、およびヘテロアリーレンにおける可能な置換基は、制限されないが、Ｃ_１−Ｃ_１０のアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０のアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０のアルキニル、Ｃ_３−Ｃ_２０のシクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_２０のシクロアルケニル、Ｃ_１−Ｃ_２０のヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０のヘテロシクロアルケニル、Ｃ_１−Ｃ_１０のアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_１０のアルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシ、ハロ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、チオ、シリル、Ｃ_１−Ｃ_１０のアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_１−Ｃ_１０のアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ（ＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−、この際、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールでありうる）、アミノアシル（ＮＲＲ’Ｃ（Ｏ）−）、アミノチオアシル、アミジノ、メルカプト、アミド（ＮＲＲ’Ｃ（Ｏ）−）、チオウレイド、チオシアネート、スルホンアミド、グアニジン、ウレイド、シアノ、ニトロ、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルバモイド、カルボキシ、およびカルボン酸エステルが挙げられる。一方、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルキレンにおける可能な置換基は、Ｃ_１−Ｃ_１０のアルキルを除いて、上記列挙された置換基すべてを含む。シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールも互いに縮合されうる。

他の実施形態において、本発明は下記式（Ｉ）で表されるチエノピリミジン化合物に関する。

式中、２つの----のうちの一方は単結合であり、もう一方は二重結合である；Ｘ_１はＳおよびＸ_２はＣＲ_２である、またはＸ_１はＣＲ_２およびＸ_２はＳである；ＹおよびＺは、それぞれ独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ_ｂであり、この際、Ｒ_ｂはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはシアノである；Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ_ｃＲ_ｄ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄ、もしくはＮＨＣ（Ｓ）Ｒ_ｃであり、この際、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルである；またはＲ_１およびＲ_２は、炭素原子でいっしょに結合し、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、もしくはヘテロアリールである；Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである；Ａはアリーレンまたはヘテロアリーレンである；ＢはＯ、Ｓ、もしくはＮＲ_ｅであり、この際、Ｒ_ｅは、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルである；ＣはＯ、Ｓ、アルキレン、もしくはＮＲ_ｆであり、この際、Ｒ_ｆはＨ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルである；またはＢおよびＣは、炭素原子でいっしょに結合し、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルである；ＤはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルケニルである；またはＣおよびＤはいっしょにヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、もしくはヘテロアリールである；並びにｎは０、１、２、３、または４である。

上述のチエノピリミジン化合物の１つサブセットは、Ｘ_１がＳであり、Ｘ_２がＣＲ_２であるものを含む。これらの化合物において、Ｒ_１およびＲ_２は、炭素原子でいっしょに結合し、シクロアルケニル（例えば、シクロヘキセニル）、ヘテロシクロアルケニル、アリール、もしくはヘテロアリールでありうる；Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれＨでありうる；ＹはＮＨでありうる；ＺはＯでありうる；Ａはフェニルでありうる；ＢおよびＣはそれぞれＮＨでありうる；Ｄはアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルでありうる；またはｎは２でありうる。

チエノピリミジン化合物の別のサブセットは、ＺがＯであり、ＢおよびＣがそれぞれＮＨであるものを含む。これらの化合物において、Ｒ_１およびＲ_２の一方は、アルキル、アルキルアミノ、またはアミドで置換されていてもよいアルキニルであり、もう一方は、アリールまたはヘテロアリールでありうる。

上述の縮合二環式ピリミジン化合物（例えば、式（Ｉ）のフラノピリミジン、ピロロピリミジン、およびチエノピリミジン化合物）は、適用できる場合、その化合物自体だけでなく、その塩、溶媒和物、およびプロドラッグも含む。例えば、縮合二環式ピリミジン化合物において、アニオンと正電荷を有する基（例えば、アミノ）との間で、前記塩が形成されうる。好適なアニオンとしては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硫酸水素、スルファミン酸、硝酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、グルタミン酸、グルクロン酸、グルタル酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、トシル酸、サリチル酸、乳酸、ナフタレンスルホン酸、および酢酸のアニオンが挙げられる。同様に、縮合二環式ピリミジン化合物において、カチオンと負電荷を有する基（例えば、カルボン酸アニオン）との間で、塩が形成されうる。好適なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムなどのアンモニウムイオンが挙げられる。また、前記縮合二環式ピリミジン化合物は第４級窒素原子含有の塩を含む。プロドラッグの例として、エステルおよび他の薬学的に許容されうる誘導体が挙げられ、前記プロドラッグにより、患者への投与において、活性縮合二環式ピリミジン化合物を提供することが可能である。

さらに別の実施形態において、本発明は、オーロラキナーゼの発現する細胞を、上述した縮合二環式ピリミジン化合物の１または２以上の有効量と接触することによって、オーロラキナーゼ活性を阻害する方法に関する。前記細胞は、腫瘍細胞またはオーロラキナーゼが過剰発現した細胞でありうる。

さらに別の実施形態において、本発明は、上述した縮合二環式ピリミジン化合物の１または２以上を患者が必要とする有効量を患者に投与することによって、ガンのようなオーロラキナーゼ介在の疾病を治療する方法に関する。

また、ガンの治療に用いる上述した縮合二環式ピリミジン化合物を１または２以上含む医薬組成物の他に、ガン治療用薬剤の治療上の使用および製造のための化合物の使用もまた本発明の技術的範囲内である。

本発明の１または２以上の実施形態の詳細は、下記発明の詳細な説明に記載されている。本発明の他の特徴、目的、および有利な効果は、発明の詳細な説明および添付の特許請求の範囲から明らかになるであろう。

［発明の詳細な説明］
本発明における典型的な化合物を下記に示す。

本発明の縮合二環式ピリミジン化合物は、通常の化学変換（保護基を用いる手法を含む）によって調製され、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄＥｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）並びにそれに続く版にその方法が記載されている。下記スキーム１および２に本発明の化合物を合成する変換を示す。

スキーム１に示されたルートは、本発明のフラノピリミジン化合物（ＶＩＩＩ）の合成を典型的に示すものである。ＤＭＦ中で好適に置換されたベンゾイン（Ｉ）およびマロノニトリル（ＩＩ）の混合物に、０℃でジエチルアミンを３０分以上かけて滴下する。反応混合物は１６時間撹拌されうる。次に、反応混合物に水を加える。そして、生じた沈殿物を集め、エタノールで結晶化して、置換されたフラン（ＩＩＩ）が得られる。フラン（ＩＩＩ）およびギ酸の混合物に、０℃で無水酢酸を３０分以上かけて滴下する。そして、反応を１００℃で１６時間維持する。次に、反応混合物に水を加え、沈殿物が生じて、フラノピリミジノン（ＩＶ）を得る。（ＩＶ）およびＰＯＣｌ_３の混合物を５５−６５℃で３時間加熱する。そして、水、次いで炭酸水素ナトリウムを加える。得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、塩素が置換したフラノピリミジン（Ｖ）を得る。（Ｖ）をｎ−ブタノール中でアミン（ＶＩ）と１６時間加熱して反応させることで、アミノが置換したフラノピリミジン（ＶＩＩ）を得る。還流したジクロロメタン中で（ＶＩＩ）を好適なイソシアネートと反応させることによって、またはジクロロメタン中で（ＶＩＩ）を１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させ、次いで所望のアミンまたはアニリンと反応させることによって、化合物（ＶＩＩＩ）が合成されうる。

本発明のフラノピリミジン化合物は、別の方法でも合成されうる。下記スキーム２および３は、そのような別の合成ルートの例である。

下記スキーム２に示すように、ＤＭＦ中、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いた、塩素が置換したフラノピリミジン（ＩＸ）のブロモ化によって、臭素と塩素が置換したフラノピリミジン（Ｘ）が得られる。Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）を代わりに用いると、（Ｘ）に対応する塩素誘導体が得られうる。エタノール中、（Ｘ）をアミン（ＶＩ）と還流して反応させると、臭素とアミノが置換したフラノピリミジン（ＸＩ）を与える。次に、還流したジクロロメタン中で（ＸＩ）を好適なイソシアネートと反応させることによって、またはジクロロメタン中で（ＸＩ）を１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させ、次いで所望のアミンまたはアニリンと反応させることによって、化合物（ＸＩＩ）が合成される。一般的な鈴木カップリング条件下、水およびジオキサン混合溶媒中、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＰＰｈ_３および炭酸ナトリウム存在下で、（ＸＩＩ）を好適なボロン酸と還流条件で２−３時間反応させることで、本発明のフラノピリミジン化合物（ＸＩＩＩ）が合成されうる。一般的な園頭カップリング条件下、ＤＭＦ中、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、ＰＰｈ_３およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）存在下で、（ＸＩＩ）を好適なアルキニル化合物と６０℃で１６時間反応させることで、本発明のフラノピリミジン化合物（ＸＩＶ）が合成されうる。

下記スキーム３に示すように、化合物（ＸＶ）をエタノール中、アミン（ＶＩ）と還流して反応させると、フラノピリミジン（ＸＶＩ）が得られる。次に、還流したジクロロメタン中で（ＸＶＩ）を最適なイソシアネートと反応させることによって、またはジクロロメタン中で（ＸＶＩ）を１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させ、次いで所望のアミンまたはアニリンと反応させることによって、化合物（ＸＶＩＩＩ）が合成される。ジクロロメタン中で化合物（ＸＶＩＩ）をＢＢｒ_３で処理して、脱メチル化した化合物（ＸＶＩＩＩ）を得る。この化合物をブロモ−クロロ−アルカン化合物（ＸＩＸ）でアルキル化し、次いで最適なアミン（ＸＸ）と反応させることによって、所望の生成物（ＸＸＩ）を得る。

本発明のチエノピリミジン化合物およびピロロピリミジン化合物は、スキーム１、２、および３で概略した合成方法に、当業者が認識される必要な修飾を加えて、同様の手順で合成されうる。

合成された縮合二環式ピリミジン化合物は、フラッシュカラムクロマトグラフィ、高速液体クロマトグラフィ、結晶化、または他の好適な方法によって、さらに精製されうる。

また、（１）本発明の縮合二環式ピリミジン化合物の少なくとも１つを有効量含む医薬組成物および薬学的に許容されうるキャリア、並びに（２）治療を必要とする患者に、前記縮合二環式ピリミジン化合物の有効量を投与することによるガンなどのオーロラキナーゼが介在の疾病の治療方法は、本発明の技術的範囲内である。

本明細書中で用いられているように、用語「治療」は、ガンのようなオーロラキナーゼ介在の疾病、または症状もしくはその疾病になりやすい体質を有する患者に、前記疾患、症状、または疾病になりやすい体質を治療し、治癒し、緩和し、軽減し、変化し、是正し、改善し、好転し、作用し、またはリスクを軽減する目的で、縮合二環式ピリミジン化合物を投与することを意味する。例えば、本発明のある化合物は、転移ガンのリスクを軽減するために用いられうる。用語「有効量」は、患者に所望の治療効果を与えるために必要な活性薬剤の量を意味する。有効量は、当業者に認識されるように、投与経路、賦形剤の使用量、および他の薬剤の併用の可能性に応じて変化しうる。

本発明の方法によって治療されうるガンは、さまざまな臓器の固形腫瘍および血液腫瘍の両方を含む。固形腫瘍の例としては、膵臓癌；尿路上皮癌を含む膀胱癌；大腸癌；転移性乳癌を含む乳がん；精嚢癌、精巣癌、胚細胞腫瘍、およびアンドロゲン依存性またはアンドロゲン非依存性を含む前立腺癌を含む男性生殖器管癌；例えば、転移性腎癌を含む腎臓癌；肝細胞癌；例えば、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞上皮癌（ＢＡＣ）、および肺腺癌を含むを含む肺癌；例えば、進行性上皮または原発性腹膜癌を含む卵巣癌；子宮頸癌；子宮癌；絨毛癌などの妊娠性絨毛性疾患；胃癌；胆管癌；胆嚢癌；小腸癌；食道癌；口腔咽頭癌；下咽頭癌；網膜芽細胞腫、神経鞘腫、髄膜腫を含む神経の癌を含む眼癌；神経芽細胞腫および神経腫；例えば、頭頚部扁平上皮癌を含む頭頚部癌；黒色腫；形質細胞腫；下垂体腺腫、甲状腺癌、および副腎腫瘍を含む内分泌腺腫瘍；転移性神経内分泌腫瘍を含む神経分泌腫瘍；例えば、神経膠腫、退形成性乏突起膠腫、多形性膠芽腫、および成人退形成性星状細胞腫などの星状細胞腫を含む脳腫瘍；骨肉腫；並びにカポジ肉腫のような軟組織または骨からの肉腫が挙げられる。血液悪性腫瘍の例としては、急性骨髄性白血病（ＡＫＬ）または緑色腫；移行期慢性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）を含む慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；ホジキンリンパ腫（ＨＤ）；濾胞性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（菌状息肉腫など）、およびマントル細胞リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；Ｂ細胞リンパ腫；Ｔ細胞リンパ腫；多発性骨髄腫（ＭＭ）；ワルデンシュトレーム型マクログロブリン症；不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、移行期の芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ−Ｔ）、を含む骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；並びに骨髄増殖性症候群が挙げられる。オーロラキナーゼがアップレギュレートする／ダウンレギュレートする他のガンのタイプは、国際公開第２００６／００３４４０号パンフレット、国際公開２００４／０５８７８１号パンフレット、米国特許第２００７／０１４９５６１号明細書、欧州特許第１７７１４５０号明細書、およびＣａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｖｉｅｒｗｓ ３４，１７５−１８２（２００８）に記載されている。

本発明の化合物は、細胞毒性薬、放射線治療、または免疫療法とともに投与されうる。本発明のオーロラキナーゼ阻害剤とともに使用される好適な細胞毒性剤の非限定例としては、例えば、カペシタビン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシルもしくは５−フルオロウラシル／ロイコボリン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、およびメトトレキサートを含む代謝拮抗剤；例えば、エトポシド、テニポシド、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ドキソルビシン、およびダウノルビシンを含むトポイソメラーゼ阻害剤；例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチンを含むビンカアルカロイド；例えば、パクリタキセルおよびドセタキセルを含むタキサン；例えば、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンを含む白金製剤；例えば、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アドリアマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、およびペグ化リポソーマルドキソルビシンを含む抗生物質；メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびシクロホスファミドなどのアルキル化剤；例えば、ＣＣ−５０１３およびＣＣ−４０４７を含むサリドマイドおよび関連アナログ；例えば、メシル酸イマニチブおよびゲフィチニブを含むタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシズマブを含む抗体；ミトキサントロン；デキサメタゾン；プレドニゾロン；並びにテモゾロミドが挙げられる。本発明の方法を実施するために、上述の医薬組成物は、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、口腔的に、経膣的に吸収噴霧によって、または注入容器を用いて、経口、非経口で投与されうる。本明細書中で使用される用語「非経口」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄膜内、病巣内、および頭蓋内の注射もしくは点滴法を含む。

無菌注射材剤組成物、例えば、無菌注射剤水溶液または油性懸濁液は、好適な分散剤もしくは湿潤剤（Ｔｗｅｅｎ８０等）および懸濁化剤を用いて当業者に公知の方法に従い製剤化されうる。また、前記無菌注射剤の調製は、無毒性の非経口投与可能な希釈剤もしくは溶剤溶解した無菌注射剤溶液もしくは懸濁液、例えば１，３−ブタンジオールの溶液でありうる。許容されうる賦形剤および溶剤の中で、使用されうるものは、マンニトール、水、リンゲル液、および生理食塩水である。また、無菌の固定油（例えば、合成モノ−またはジグリセリド）が、溶剤または懸濁化剤として通常使用される。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪油は、薬学上許容されうるオリーブ油またはヒマシ油、特にこれらのポリオキシエチル化されたものなどの天然油であり、注射剤の調製に有用である。また、これらの油剤または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロースもしくは類似の分散剤を含んでいてもよい。また、ＴｗｅｅｎまたはＳｐａｎまたは他の類似の乳化剤などの通常用いられる他の界面活性剤、または薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形を製造する際に通常用いられる生物学的利用能促進剤は、製剤化の目的で用いられうる。

経口投与用組成物は、限定されないが、カプセル、錠剤、乳化剤および水性懸濁液、分散および水溶液が挙げられ、経口投与可能ないずれの剤形であってもよい。経口使用の錠剤の場合、通常用いられるキャリアは、ラクトースおよびコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた通常添加される。カプセルの経口投与に対して、有用な賦形剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液または乳化剤が経口的に投与される場合、活性成分は、懸濁または乳化または懸濁化剤により油性相に溶解されうる。必要に応じて、特定の矯味剤、芳香剤、または着色剤を添加させてもよい。経鼻エアロゾルまたは吸入組成物は、製剤処方の分野で周知の技術に従って製造されうる。縮合二環式ピリミジン化合物含有組成物は、直腸投与のために坐剤の形態でも使用されうる。

医薬組成物中のキャリアは、薬剤の活性成分と相溶性がある（好ましくは、安定化できる）、および治療する患者に有害でないという意味で「許容されうる」ものでなければならない。例えば、縮合二環式ピリミジン化合物とより可溶性がある複合体を形成する１または２以上の可溶化剤、またはそれ以上の可溶化剤は、活性化合物の輸送のための医薬キャリアとして利用されうる。他のキャリアの例は、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ＃１０が含まれる。

好適なｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、本発明の縮合二環式ピリミジン化合物のオーロラキナーゼ阻害活性における薬効の予備評価に用いられうる。前記化合物は、ガン治療の効果ついてさらに試験されうる。例えば、化合物は、ガンを有する動物（例えば、マウスモデル）に投与され、次いで治療効果が評価されうる。前記結果に基づき、適切な用量の範囲および投与経路も決定されうる。

また、本発明の特定の化合物は、他のプロテインキナーゼ活性を阻害しうる。例えば化合物８３はＰＬＫ４活性、ＲＤＧＦＲＢ活性、およびＦＬＴ３活性を阻害する。したがって、本発明はまた、オーロラキナーゼ以外のプロテインキナーゼ活性を阻害する方法、および本明細書中に記載された縮合二環式ピリミジン化合物を、治療で必要とする有効量を患者に投与することによって、前記プロテインキナーゼ介在の疾病を治療する方法を特徴とする。本発明の化合物によって阻害されうるプロテインキナーゼは、制限されないが、ＡＵＲＯＲＡ、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ２、Ｃ−ＢＡＬ、ＰＤＫ１、ＣＤＫ、ＤＨＫ１、ＬＣＫ、ＦＧＦＲ、ＲＥＴ、Ｃ−ＫＩＴ、Ｃ−ＭＥＴ、ＥＰＨ、ＳＲＣ、ＭＥＫ１、ＲＡＦ、ＡＫＴ、ＰＩ３Ｋ、ＭＴＯＲ、ＰＬＫ、ＲＥＴ、ＴＩＥ２、ＡＸＬ、ＩＫＫ、ＰＩＭ、およびＲＯＣＫキナーゼが含まれる。他の標的プロテインキナーゼは、例えば、Ｍａｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００２，２９８，１９１２およびＮｏｂｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４，３０３，１８００に記載されている。プロテインキナーゼと関連し、本発明の方法によって治療されうる疾病は、限定されないが、ガン、糖尿病、炎症、アレルギー／気管支喘息、免疫疾患、中枢神経系疾患、および無秩序な血管新生が含まれる。

さらに詳述することなく、上述の発明の詳細な説明によって、本発明は十分に実施可能である。したがって、下記実施例は単に例示のものとして解釈され、いかなる方法においても開示以外のものに対して限定されるものではない。本明細書中に引用されたすべての刊行物は全体の内容が参照によって組み込まれる。

実施例１：Ｎ−（４−アミノベンジル）−５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物１）の合成
ｎ−ブタノール（５ｍＬ）中、４−クロロ−５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．１０ｇ）および４−（アミノメチル）アニリン（０．０５ｇ）を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を水および酢酸エチルで分配させた。有機層を濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（４０：１）の混合液を用いて、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、Ｎ−（４−アミノベンジル）−５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０９ｇ，７０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，８Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），６．１０（ｄ，２Ｈ），４．８７（ｔ，１Ｈ)，４．５１（ｄ，２Ｈ），３．６５（ｂｒｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．７（Ｍ＋Ｈ)。

実施例２−５：化合物２−５の合成
化合物２−５は、上述の実施例１と同様の手順で調製した。これらの化合物の^１Ｈ ＮＭＲおよびＭＳのデータを以下に記載する。

化合物２：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９４．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物３：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．２２（ｍ，１０Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），６．５９（ｄ，２Ｈ），４．６８（ｂｒｔ，１Ｈ)，３．６９−３．６３（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ）。

化合物４：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８．２（Ｍ＋Ｈ)。

化合物５：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｂｓ，１Ｈ），７．２３〜７．６０（ｍ，１５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｂｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ)ｍ／ｚ ５１１．２（Ｍ＋Ｈ)。

実施例６：１−（４−（２−（５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）フェニル）−３−フェニルウレア（化合物６）の合成

２−アミノ−４，５−ジフェニルフラン−３−カルボニトリル（工程ａ）：ＤＭＦ（３０ｍｌ）中、ベンゾイン（１０ｇ）およびマロノニトリル（３．８ｇ）の混合物中に、０℃でジエチルアミン（１３．８ｇ）を３０分以上かけて滴下した（反応温度は４０℃を超えてはならない）。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を添加した。生じた沈殿物をろ過し、十分な量の水、次いでヘキサンで洗浄し、乾燥させた。固体をエタノールで再結晶し、黄褐色の固体生成物２−アミノ−４，５−ジフェニルフラン−３−カルボニトリル（６ｇ，４９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４７−７．３４（ｍ，８Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｂｒ，２Ｈ)。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ)ｍ／ｚ ２６１．１（Ｍ＋Ｈ）。

５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（工程ｂ）：２−アミノ−４，５−ジフェニルフラン−３−カルボニトリル（２．０ｇ）およびギ酸（２４ｍｌ）の混合物を０℃に冷却し、無水酢酸（２４ｍＬ）を滴下し、１時間撹拌した。次に、反応混合物を１００℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（４０ｍＬ）を添加した。沈殿物をろ過し、水およびヘキサンで洗浄して、５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２．１ｇ，９５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ)。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８９．１（Ｍ＋Ｈ）。

４−クロロ−５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン（工程ｃ）：５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３ｇ）およびＰＯＣｌ_３（３０ｍＬ）の混合物を５５−６５℃で３時間加熱した。水を添加し、次いで炭酸水素ナトリウムを添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、ヘキサン：酢酸エチル（９５：５）の混合液を用いて、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体の４−クロロ−５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｇ，６３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，３Ｈ)。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ)ｍ／ｚ ３０７．０（Ｍ＋Ｈ)。

Ｎ−（４−アミノフェネチル）−５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（工程ｄ，化合物３）：４−クロロ−５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．２００ｇ）および４−（２−アミノエチル）アニリン（０．１０７ｇ）をｎ−ブタノール中８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を水および酢酸エチルで分配した。有機層を濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（４０：１）の混合液を用いて、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、Ｎ−（４−アミノフェネチル）−５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１９５ｇ，７４％）を得た。

１−（４−（２−（５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）フェニル）−３−フェニルウレア（工程ｅ，化合物６）：Ｎ−（４−アミノフェネチル）−５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１９５ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液中に、フェニルイソシアネート（０．０６３ｇ）を添加した。室温で１６時間撹拌させた後、反応混合物を濃縮し、残渣を水および酢酸エチルで分配した。有機層を濃縮し、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）の混合液を用いて、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、１−（４−（２−（５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）フェニル）−３−フェニルウレア（０．２４０ｇ，９５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．３３−７．１８（ｍ，１１Ｈ）,７．０３−６．９８（ｍ，１Ｈ）,６．８６−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｔ，１Ｈ），３．６３（ｑ，２Ｈ)，２．６６（ｔ，２Ｈ)。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ)ｍ／ｚ ５２６．２（Ｍ＋Ｈ)。

実施例７−４１：化合物７−４１の合成
化合物７−４１は、上述の実施例６と同様の手順で調製した。これらの化合物の^１Ｈ ＮＭＲおよびＭＳのデータを以下に記載する。

化合物７：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．３８〜７．４７（ｍ，５Ｈ），７．２８〜７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１８〜７．２５（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｂｓ，２Ｈ），４．６５（ｂｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）,２．７５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ)；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ)ｍ／ｚ ４５０．２（Ｍ＋Ｈ)。

化合物８：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．３９〜７．４９（ｍ，６Ｈ），７．３０〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３〜７．２７(ｍ，２Ｈ)，７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｂｓ，１Ｈ），４．６７（ｂｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ)ｍ／ｚ ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物９：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．４０〜７．５０（ｍ，５Ｈ），７．２３〜７．３１（ｍ，７Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｂｓ，１Ｈ），４．６６（ｂｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ)ｍ／ｚ ４７８．２（Ｍ＋Ｈ)。

化合物１０：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．３７〜７．４８（ｍ，６Ｈ），７．２３〜７．３２（ｍ,９Ｈ)，７．１７（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,２Ｈ),６．９３（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,２Ｈ）,６．３７（ｂｓ，１Ｈ），５．０５（ｂｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｂｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４０．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物１１：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．２７〜７．４５（ｍ，１１Ｈ），７．１６〜７．２４（ｍ，４Ｈ）,７．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４〜７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｂｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２６．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物１２：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．２９〜７．４９（ｍ，１５Ｈ），７．２４〜７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４２．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物１３：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｓ，１Ｈ），７．５８〜７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３２〜７．４９（ｍ，１２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４〜７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｂｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４２．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物１４：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，５Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．６９（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｔ，１Ｈ），４．６６（ｑ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ）。

化合物１５：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，５Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｔ，１Ｈ），３．６４（ｑ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ）。

化合物１６：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，５Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｔ，１Ｈ），３．６３（ｑ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ）。

化合物１７：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．３８〜７．４９（ｍ，９Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０〜７．３２（ｍ，６Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｂｓ，１Ｈ），４．６５（ｂｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２７．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物１８：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．２５〜７．５１（ｍ，１５Ｈ），７．０３〜７．１６（ｍ，４Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２７．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物１９：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４０〜７．４９（ｍ，６Ｈ），７．３０〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３〜７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｂｓ，１Ｈ），５．２６（ｂｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｂｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９〜３．７２（ｍ，６Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１２．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２０：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６３．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２１：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６３．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２２：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，７Ｈ），７．０２−６．８７（ｍ，６Ｈ），６．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６７（ｔ，１Ｈ），３．６９−３．６６（ｍ，６Ｈ），３．１７−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１２．７（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２３：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８６．１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２４：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．４５（ｍ，８Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７４−６．７１（ｍ,２Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５８．３（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２５：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６７．１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２６：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０８．１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２７：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．２８〜７．５９（ｍ，１０Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｂｓ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）．８．５２（ｓ，１Ｈ），７．２８〜７．５７（ｍ，１４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７〜７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｂｓ，１Ｈ），６．５５（ｂｓ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２７．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２８：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４０．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２９：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９４．１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物３０：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５１．１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物３１：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６８．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物３２：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７１．１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物３３：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ,８Ｈ），６．９４（ｓ,１Ｈ）,６．９１（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｔ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，２Ｈ），３．５３（ｔ，４Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），２．４７（ｔ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。

化合物３４：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，８Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｔ，１Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｔ，４Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８５．７（Ｍ＋Ｎａ）。

化合物３５：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４２（ｓ,１Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，１１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｔ，１Ｈ），３．６７−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，６Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３３．７（Ｍ＋Ｎａ)。

化合物３６：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７６．１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物３７：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６６．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物３８：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７６．１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物３９：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７６．１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物４０：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５６．１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物４１：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．３５〜７．４８（ｍ，１１Ｈ），７．２３〜７．３０（ｍ,６Ｈ),７．０１（ｂｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｂｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ)。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２５．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４２：Ｎ−フェニル−Ｎ’−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル］フェニルウレア（化合物４２）の合成

２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルシアニド（工程ａ）：無水エタノール（３ｍｌ）中、シクロヘキサノン（１．１８ｇ）、マロノニトリル（０．６６ｇ）、および硫黄（０．４０ｇ）の混合物に、トリエチルアミン（２ｍＬ）を添加した。１６時間還流した後、反応混合物を濃縮し、残渣を水および酢酸エチルで分配した。有機層を濃縮し、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）の混合液を用いて、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルシアニド（０．９４ｇ，４４％）を得た。

３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（工程ｂ）：２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルシアニド（０．９ｇ）およびギ酸（１０ｍＬ）の混合物に、０．１ｍＬのＨＣｌを添加した。１６時間還流した後、反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）を添加した。沈殿物をろ過し、水およびヘキサンで洗浄し、３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．８ｇ，７７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９１（ｓ，１Ｈ），３．０３−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，４Ｈ）。

４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（工程ｃ）：３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．８ｇ）およびＰＯＣｌ_３（１０ｍＬ）の混合物を、５５−６５℃で３時間加熱した。その後、水、次いで炭酸水素ナトリウムを添加した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、ヘキサン：酢酸エチル（２０：１）の混合液を用いて、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．５２ｇ，６０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６９（ｓ，１Ｈ），３．１０−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８６（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２５．３（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−４−（４−アミノフェネチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（工程ｄ）：ｎ−ブタノール（１ｍＬ）中、４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．０７５ｇ）および４−（２−アミノエチル）アニリン（０．０５５ｇ）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルで分配した。有機層を濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（２０：１）の混合液を用いて、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、Ｎ−４−（４−アミノフェネチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０８８ｇ，８１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ），５．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７７（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），２．７６−２．５９（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．８３（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２５．５（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−フェニル−Ｎ’−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル］フェニルウレア（工程ｅ，化合物４２）：Ｎ−４−（４−アミノフェネチル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０８５ｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液中、フェニルイソシアネート（０．０４ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。沈殿物をろ過し、ジクロロメタンでよく洗浄し、Ｎ−フェニル−Ｎ’−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル］フェニルウレア（０．０７５ｇ，６５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．０９（ｍ，９Ｈ），５．２６−５．２１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７４−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４４．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４３−１８３：化合物４３−９８、１００、１０７、１１５、１１８、１１９、１２２−１２４、１２６、１４６−１４８、１５１、１５２、１６０、１６１、１６３、１６４、１７１−１７３、１７５、１７６、および、１９６−２５７の合成
化合物４３−９８、１００、１０７、１１５、１１８、１１９、１２２−１２４、１２６、１４６−１４８、１５１、１５２、１６０、１６１、１６３、１６４、１７１−１７３、１７５、１７６、および、１９６−２５７は、上述の実施例６または４２と同様の手順で調製した。これらの化合物の^１Ｈ ＮＭＲおよびＭＳのデータを以下に記載する。

化合物４３：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．３６−６．２２（ｍ，９Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．６９−６．６４（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｔ，１Ｈ），３．６７（ｂｒｓ，８Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１８．７（Ｍ＋Ｎａ）。

化合物４４：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，８Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｔ，１Ｈ），３．６９−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），２．６２−２．５６（ｍ，６Ｈ）。

化合物４５：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，８Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｔ，１Ｈ），３．６７（ｔｄ，２Ｈ），３．４８−３．４６（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），１．６４（ｂｒｓ，６Ｈ）。

化合物４６：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，７Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｔ，１Ｈ），３．７３−３．６１（ｍ，８Ｈ），３．５５（ｔ，４Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２９．７（Ｍ＋Ｎａ）。

化合物４７：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ），４．７７−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２８．７（Ｍ＋Ｈ）。

化合物４８：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１５．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物４９：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７７．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物５０：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９２．１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物５１：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７３．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物５２：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８４．１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物５３：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７０．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物５４：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．４２〜７．５３（ｍ，９Ｈ），７．２４〜７．３１（ｍ，７Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｂｓ，１Ｈ），５．１４（ｂｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｂｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２６．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物５５：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．４１〜７．５２（ｍ，８Ｈ），７．００〜７．２８（ｍ，１１Ｈ），６．６４（ｂｓ，１Ｈ），５．１２（ｂｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｂｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２６．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物５６：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．１５（ｍ，９Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，４Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；化合物５６のＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５６（Ｍ＋Ｈ）。

化合物５７：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｔ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３０（Ｍ＋２＋Ｈ），５２８（Ｍ＋Ｈ）。

化合物５８：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．２３（ｍ，１３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝５．１，５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８３（Ｍ＋Ｈ）。

化合物５９：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，７Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８２（ｍ，４Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５６（Ｍ＋Ｈ）。

化合物６０：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９６（ｍ，９Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．７１（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝５．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物６１：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０３−６．９３（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｔ，１Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４４．３（Ｍ＋Ｈ）。

化合物６２：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，５Ｈ），６．９３−６．８３（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｔ，１Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６２．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物６３：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，６Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．４９−６．４６（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，１Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６２．３（Ｍ＋Ｈ）。

化合物６４：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９３−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｔ，１Ｈ），３．６９−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８３．３（Ｍ＋Ｈ）。

化合物６５：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，７Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．８３（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｔ，１Ｈ），３．８５−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８３．３（Ｍ＋Ｈ）。

化合物６６：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７２．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物６７：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４２（ｓ，Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，１０Ｈ），４．９６−５．００（ｔ，ＮＨ），４．６４−４．６７（ｔ，ＮＨ），３．６４−３．７０（ｑ，２Ｈ），３．２０−３．２５（ｑ，２Ｈ），２．７０−２．７４（ｔ，２Ｈ），１．３３−１．５７（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．９４（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９２．７（Ｍ＋Ｈ）。

化合物６８：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．３４（ｓ，Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，１０Ｈ），４．６３−４．６７（ｔ，ＮＨ），３．６６−３．７２（ｑ，２Ｈ），３．２４−３．２９（ｑ，２Ｈ），２．２７−２．７６（ｔ，２Ｈ），１．５２−１．５７（ｔ，２Ｈ），１．２５−１．２９（ｍ，４Ｈ），０．８８−０．９１（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１８．７（Ｍ＋Ｈ）。

化合物６９：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．５７（ｓ，Ｈ），７．５７−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．４７（ｍ，１０Ｈ），４．６５−５．３０（ｔ，ＮＨ），３．６６−３．７２（ｑ，２Ｈ），３．２２−３．２９（ｑ，２Ｈ），２．７２−２．７６（ｔ，２Ｈ），１．４９−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．２９（ｍ，６Ｈ），０．８５−０．８９（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３２．７（Ｍ＋Ｈ）。

化合物７０：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４１（ｓ，Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ，１０Ｈ），４．０７−４．１８（ｍ，Ｈ），３．６２−３．６９（ｑ，２Ｈ），２．６８−２．７２（ｔ，２Ｈ），１．９４−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．３９（ｔ，２Ｈ）。

化合物７１：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．５６（ｓ，Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．３０（ｍ，１０Ｈ），４．６４−４．６８（ｔ，ＮＨ），３．６０−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７３（ｔ，２Ｈ），１．９３−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．０６−１．１７（ｍ，２Ｈ）。

化合物７２：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４２（ｓ，Ｈ）７．４３−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．４１（ｍ，１０Ｈ），６．８８−６．９２（ｑ，４Ｈ），６．６１（ｓ，Ｈ），６．４９（ｓ，Ｈ），３．８０（ｓ，Ｈ），３．６７−３．６８（ｑ，２Ｈ），２．７１−２．７５（ｔ，２Ｈ）。

化合物７３：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４０（ｓ，Ｈ），７．２８−７．４３（ｍ，１２Ｈ），７．１６（ｓ，Ｈ），６．８５−６．９０（ｄ，２Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），５．８２−５．８４（ｄ，２Ｈ），４．６４−４．６８（ｔ，Ｈ），３．５９−３．６６（ｑ，２Ｈ），２．６４−２．６８（ｔ，２Ｈ）。

化合物７４：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４３．０（Ｍ＋Ｈ）。

化合物７５：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５１．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物７６：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．２９（ｍ，８Ｈ），７．２３−７．０７（ｍ，７Ｈ），６．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｔ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４４（Ｍ＋Ｈ）。

化合物７７：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．２６（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，７Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｔ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物７８：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．２４（ｍ，１２Ｈ），６．９７−６．９０（ｍ，４Ｈ），６．７８−６．７４（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｔ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物７９：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．３７（ｍ，８Ｈ），７．２８−７．１７（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５０（Ｍ＋Ｈ）。

化合物８０：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．２４（ｍ，１２Ｈ），７．０２−６．９１（ｍ，４Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝５．４，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８３（Ｍ＋Ｈ）。

化合物８１：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．２６（ｍ，８Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｔ，Ｊ＝５．１，５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），０．２７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４６（Ｍ＋Ｈ）。

化合物８２：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．３３（ｍ，８Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｔ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ）。

化合物８３：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２１．１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物８４：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８３．１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物８５：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２１．１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物８６：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８３．１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物８７：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物８８：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７１．１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物８９：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５７．１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物９０：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４３．１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物９１：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．９４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．８４−６．８０（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６６（ｔ，１Ｈ），３．７２−３．６６（ｑ，２Ｈ），２．７６−２．７２（ｔ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６２．３（Ｍ＋Ｈ）。

化合物９２：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，７Ｈ），６．９７−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８１（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．６６（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），３．７２−３．６６（ｑ，２Ｈ），２．７５−２．７４（ｔ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６２．３（Ｍ＋Ｈ）。

化合物９３：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，６Ｈ），６．８９−６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，６Ｈ），，６．８９−６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６９−４．６８（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），３．６６−３．６２（ｑ，２Ｈ），２．７１−２．６７（ｔ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６０．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物９４：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，６Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，６Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７９（ｍ，４Ｈ），４．６６−４．６２（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），３．６５−３．５９（ｑ，２Ｈ），２．６６−２．６１（ｔ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６２．３（Ｍ＋Ｈ）。

化合物９５：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），４．６８−４．６７（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．６１（ｑ，２Ｈ），２．７０−２．６６（ｔ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８６．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物９６：^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４３（ｓ，Ｈ），８．１１−８．２５（ｔ，Ｈ），７．１１−７．２６（ｍ，１７Ｈ），４．６７−４．７０（ｔ，Ｈ），３．６１−３．６７（ｑ，２Ｈ），２．６４−２．６９（ｔ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４４．７（Ｍ＋Ｈ）。

化合物９７：^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．０１（ｓ，Ｈ），８．７０−８．７１（ｄ，Ｈ），８．６７（ｓ，Ｈ），８．４４−８．５８（ｄ，Ｈ），７．１７−７．４６（ｍ，１４Ｈ），４．６６−４．７０（ｔ，ＮＨ），３．６７−３．７３（ｑ，２Ｈ），２．７４−２．７８（ｔ，２Ｈ）。

化合物９８：^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４１（ｓ，Ｈ），７．１７−７．２７（ｍ，１４Ｈ），７．０１−７．０４（ｄ，２Ｈ），６．８２−６．８４（ｄ，２Ｈ），４．６４−４．６８（ｔ，ＮＨ），３．５９−３．６５（ｑ，２Ｈ），２．６４−２．６８（ｔ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。

化合物１００：^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４１（ｓ，Ｈ），７．４７−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．４７（ｍ，１０Ｈ），７．４３−７．４４（ｄ，２Ｈ），７．４２−７．４３（ｄ，２Ｈ），３．６５−３．６８（ｑ，２Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ），１．２５−２．１７（ｔ，２Ｈ）。

化合物１０７：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ８．６１（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２２．７（Ｍ＋Ｈ）。

化合物１１５：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），７．３８〜７．４７（ｍ，６Ｈ），７．２１〜７．３２（ｍ，７Ｈ），７．０４（ｂｒｓ，４Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）。

化合物１１８：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．３９〜７．４６（ｍ，６Ｈ），７．２１〜７．３１（ｍ，９Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｔ，１Ｈ），３．６７（ｄｔ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｂｒｓ，８Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。

化合物１１９：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．３５〜７．３８（ｍ，６Ｈ），７．２２〜７．３１（ｍ，９Ｈ），７．１１（ｄｄ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｔ，１Ｈ），３．６８（ｄｔ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）。

化合物１２２：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．３８〜７．４７（ｍ，６Ｈ），７．２１〜７．３１（ｍ，８Ｈ），７．０３（ｄｄ，２Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｔ，１Ｈ），３．６６（ｄｔ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｂｒｓ，８Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。

化合物１２３：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，１Ｈ），７．８〜７．４７（ｍ，５Ｈ），７．２１〜７．３２（ｍ，７Ｈ），７．２２（ｄｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｔ，１Ｈ），３．６８（ｄｔ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８３．７（Ｍ＋Ｈ）。

化合物１２４：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．３９〜７．５０（ｍ，６Ｈ），７．１９〜７．３４（ｍ，８Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），６．９４〜６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｔ，１Ｈ），３．６８（ｄｔ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｂｒｓ，４Ｈ），１．４１（ｂｒｓ，６Ｈ）。

化合物１２６：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．４０〜７．４９（ｍ，５Ｈ），７．２３〜７．３４（ｍ，９Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．９５〜７．００（ｍ，３Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｔ，１Ｈ），３．７０（ｄｔ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ），２．４０（ｂｒｓ，８Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。

化合物１４６：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２７．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物１４７：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２７．１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物１４８：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２７．１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物１５１：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２８．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物１５２：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２８．１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物１６０：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３１．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物１６１：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３１．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物１６３：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４７．１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物１６４：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４７．１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物１７１：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３〜７．４８（ｍ，９Ｈ），７．２２〜７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｂｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３３．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物１７２：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．１８（ｍ，１５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５２５［Ｍ＋Ｈ^＋］。

化合物１７３：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．６２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．７０−２．６１（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ）。

化合物１７５：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ、２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．２０（ｍ，１４Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８９（ｔｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２６．４（Ｍ＋Ｈ）。

化合物１７６：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５０．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物１９６：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．６２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１４Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３０．６（Ｍ＋Ｈ）。

化合物１９７：^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４４（ｓ，Ｈ），８．１５−８．１８（ｄ，Ｈ），７．４７−７．６０（ｍ，７Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，１０Ｈ），４．６５−４．６９（ｔ，ＮＨ），３．６５−３．７１（ｑ，２Ｈ），２．７１−２．７５（ｔ，２Ｈ）。

化合物１９８：^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４１（ｓ，Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，１２Ｈ），７．２７−７．２８（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．６７（ｔ，Ｈ），３．６４−３．６８（ｑ，２Ｈ），３．３６−３．４０（ｔ，２Ｈ），２．６８−２．７１（ｔ，２Ｈ），２．５８−２．５９（ｔ，２Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）。

化合物１９９：^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．３８（ｓ，Ｈ），７．３３−７．４６（ｍ，１２Ｈ），７．２９−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．６７（ｔ，Ｈ），３．６３−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．６８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９２．７（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２００：^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４３（ｓ，Ｈ），７．１７−７．４８（ｍ，１４Ｈ），６．８７−６．９０（ｄ，２Ｈ），５．８４−５．８８（ｔ，Ｈ），４．６５−５．２９（ｔ，Ｈ），４．１４−４．２１（ｑ，２Ｈ），４．０５−４．０７（ｄ，２Ｈ），３．６２−３．６９（ｑ，２Ｈ），２．６７−２．７１（ｔ，２Ｈ），１．２２−１．２４（ｔ，３Ｈ）。

化合物２０１：^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４１（ｓ，Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，８Ｈ），６．８９−６．９２（ｄ，２Ｈ），４．６４−４．６８（ｔ，ＮＨ），３．６４−３．６８（ｑ，２Ｈ），２．６２−２．６３（ｔ，２Ｈ），２．５７−２．６１（ｍ，Ｈ），０．６５−０．７２（ｑ，２Ｈ），０．５９−０．６３（ｔ，２Ｈ）。

化合物２０２：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．３６（ｍ，７Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．９７−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｔｄ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０４．７（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２０３：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔｄ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５０．６（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２０４：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

化合物２０５：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ９．９３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６６［Ｍ＋Ｈ＋］。

化合物２０６：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５３７［Ｍ＋Ｈ^＋］。

化合物２０７：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５３７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。

化合物２０８：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．６１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１７．７（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２０９：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｄｔ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，２Ｈ），７．２４〜７．３４（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄｔ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｔ，１Ｈ），３．８９（ｄｔ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｔ，２Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４１．３（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２１０：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５４２．１［Ｍ＋Ｈ^＋］．
化合物２１１：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ９．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７８〜７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄｔ，２Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，２Ｈ），６．９７（ｄｔ，１Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０７．３（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２１２：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５０７．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

化合物２１３：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．３６−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．０３−６．９２（ｍ，３Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔｄ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８４．７（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２１４：^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４０（ｓ，Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，８Ｈ），６．８５−６．８７（ｄ，２Ｈ），４．２７−４．３４（ｍ，Ｈ），３．６３−３．６６（ｑ，２Ｈ），２．６４−２．６７（ｔ，２Ｈ），２．１８−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６３（ｍ，２Ｈ）。

化合物２１５：^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．３３（ｓ，Ｈ），７．８１−７．８２（ｄ，２Ｈ），７．１６−７．６０（ｍ，９Ｈ），６．９１（ｓ，Ｈ），３．８１−３．８５（ｔ，２Ｈ），３．６３−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．３９（ｔ，２Ｈ）。

化合物２１６：^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．３８（ｓ，Ｈ），７．８０−７．８１（ｄ，２Ｈ），７．１３−７．４４（ｍ，９Ｈ），６．８６（ｓ，Ｈ），３．８２−３．８７（ｔ，２Ｈ），３．６６−３．６９（ｔ，４Ｈ），３．３４−３．３９（ｑ，２Ｈ），２．９２−２．９７（ｔ，２Ｈ），２．４８−２．５６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８７．７（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２１７：^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４０（ｓ，Ｈ），７．３８−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，６Ｈ），５．８７−５．９０（ｔ，ＮＨ），５．２４−５．２７（ｔ，ＮＨ），３．８５−３．９０（ｑ，２Ｈ），３．５８−３．６８（ｍ，４Ｈ），２．９６−２．９９（ｔ，２Ｈ）。

化合物２１８：^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４０（ｓ，Ｈ），７．３７−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，６Ｈ），５．８７−５．９０（ｔ，ＮＨ），５．２４−５．２７（ｔ，ＮＨ），３．８４−３．９１（ｑ，２Ｈ），３．６６−３．６９（ｔ，４Ｈ），３．３３−３．３９（ｑ，２Ｈ），２．９５−２．９９（ｔ，２Ｈ），２．５０−２．５４（ｔ，２Ｈ），２．１７−２．４７（ｔ，４Ｈ）。

化合物２１９：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２１（ｍ，１２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｔｄ，Ｊ＝５．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７１．０（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２２０：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０２．０（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２２１：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３０（ｍ，９Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．８９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

化合物２２２：^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４２（ｓ，Ｈ），７．３９−７．４９（ｍ，１２Ｈ），６．９５−７．１７（ｄ，２Ｈ），４．７１−４．７４（ｔ，Ｈ），４．６４−４．６７（ｔ，Ｈ），３．６６−３．７１（ｑ，２Ｈ），３．２４−３．２９（ｑ，２Ｈ），２．７２−２．７５（ｔ，２Ｈ），１．４７−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．９３（ｔ，３Ｈ）。

化合物２２３：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２６（ｍ，９Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．８３（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６６［Ｍ＋Ｈ^＋］。

化合物２２４：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．１８（ｍ，９Ｈ），７．００−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．８５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５３７［Ｍ＋Ｈ^＋］。

化合物２２５：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．３８（ｍ，９Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔｄ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２２６：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔｄ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２２７：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９１（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．１５−６．９９（ｍ，４Ｈ），６．４５（ｔ，１Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．０８−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

化合物２２８：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９２〜７．９８（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｄｄ，２Ｈ），７．４７〜７．５７（ｍ，６Ｈ），７．２３〜７．２８（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｄｔ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６９．７（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２２９：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．３７〜７．５７（ｍ，７Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），３．７２（ｄｔ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ）。

化合物２３０：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７９．０（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２３１：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５１．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２３２：^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．３７（ｓ，Ｈ），８．１６−８．１７（ｄ，２Ｈ），８．００−８．０２（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．５０（ｍ，９Ｈ），３．８５−３．９０（ｑ，２Ｈ），２．９６−２．９９（ｔ，２Ｈ）。

化合物２３３：^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．３５（ｓ，Ｈ），７．２８−７．４５（ｍ，９Ｈ），６．８８（ｓ，Ｈ），３．８２−３．８５（ｔ，２Ｈ），３．３５−３．３８（ｔ，２Ｈ），２．９３−２．９６（ｔ，２Ｈ），２．５７−２．６０（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。

化合物２３４：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７９．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２３５：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５２９［Ｍ＋Ｈ^＋］。

化合物２３６：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ．２Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６０７［Ｍ＋Ｈ^＋］。

化合物２３７：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．２６（ｍ，７Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８３−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．４６−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ．２Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６２１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

化合物２３８：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３０．０（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２３９：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．２６（ｍ，７Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５９３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

化合物２４０：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．２５（ｍ，７Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８６−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ．２Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６０７［Ｍ＋Ｈ^＋］。

化合物２４１：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．２６（ｍ，７Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．７４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６０７［Ｍ＋Ｈ^＋］。

化合物２４２：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．２６（ｍ，７Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６９２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

化合物２４３：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９６−６．９２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３０．１（Ｍ＋２＋Ｈ），５２８．１（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２４４：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５１４［Ｍ＋Ｈ^＋］。

化合物２４５：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒｓ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５３７［Ｍ＋Ｈ^＋］。

化合物２４６：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒｓ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

化合物２４７：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５１．０（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２４８：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５８．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２４９：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．９２（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｔｄ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１８．４（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２５０：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，１４Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４６．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２５１：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９６−６．９２（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔｄ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｔｄ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．４８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２２．３（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２５２：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．３２〜７．４８（ｍ，８Ｈ），７．１９〜７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），３．８１（ｔ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４１．３（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２５３：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，２Ｈ），７．４０〜７．５０（ｍ，７Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），５，９７（ｄｔ，１Ｈ），３．８５（ｔｄ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４１．３（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２５４：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０９．０（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２５５：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５７．０（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２５６：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９１．２（Ｍ＋Ｈ）。

化合物２５７：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４０．０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１８４：縮合二環式ピリミジン化合物およびオーロラキナーゼの共結晶化
オーロラＡの発現および精製：２８８残基（Ｔ２８８Ｄ）における１つの変異およびＮ末端のタグにおける６つのＨｉｓを有するオーロラＡの触媒ドメイン（１２３−４０１残基）を、ｐＥＴ−２８ａベクターにクローン化し、ＢＬ２１ ＤＥ３ Ｅ．ｃｏｌｉで発現させた。次いで、供給業者（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）による手順に従い、ニッケルカラムでタンパク質を精製した。結合タンパク質を１０％緩衝溶液（４０ｍｍｏｌ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５），５０ｍｍｏｌ ＮａＣｌおよび５００ｍｍｏｌイミダゾール）で洗浄し、１００％緩衝溶液で溶出した。次に、オーロラＡ触媒ドメインを含むのフラクションに、ＴＥＶプロテアーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を４℃で終夜処理してＨｉｓタグを除去し、並びに濃縮して４０ｍｍｏｌ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５，５０ｍｍｏｌＮａＣｌおよび１ｍｍｏｌＤＴＴを含む緩衝液で８ｍｇ／ｍＬとした。

結晶化および構造決定：水滴法を用いて、試験化合物を有する複合体中にオーロラＡの結晶を得た。氷上で試験化合物とともに３０分間プレインキュベートされたタンパク質１．５μｌの滴を、同量の育成溶液（２２％ＰＥＧ４００および０．１ｍｍｏｌ硫酸アンモニウム）と混合した。前記結晶を１８℃で３−７日育成させた。液体窒素で急速冷却する前に、前記結晶を３７％ＰＥＧ４００含有の抗凍結剤に短時間浸した。ＳＰｒｉｎｇ−８（日本）でＳＰ１２Ｂ２のビームライン、ＮＳＲＲＣ（台湾）でＢＬ１３Ｂ１およびＢＬ１３Ｃ１のビームラインの回析データを収集した。前記データはＤＥＮＺＯ（Ｏｔｗｉｎｏｗｓｋｉ，Ｚ．；Ｍｉｎｏｒ，Ｗ．Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ ｘ−ｒａｙ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ ｄａｔａ ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ ｉｎ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ ｍｏｄｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １９９７，２７６，３０７−３２６を参照）で処理を行い、ＳＣＡＬＥＰＡＣＫは省略した。サーチモデルとして発表されているオーロラＡの構造（ＰＤＢ ｃｏｄｅ：１ＭＱ４）を用いて、ＭＯＬＲＥＰ（Ｖａｇｉｎ Ａ，Ｔ．Ａ．ＭＯＬＲＥＰ：ａｎ ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｐｒｏｇｒａｍ ｆｏｒ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．１９９７，３０，１０２２−１０２５を参照）の分子置換によって構造を解析した。ＲＥＦＭＡＣ５（Ｍｕｒｓｈｕｄｏｖ ＧＮ，Ｖ．Ａ．，Ｄｏｄｓｏｎ ＥＪ．Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｂｙ ｔｈｅ ｍａｘｉｍｕｍ−ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ ｍｅｔｈｏｄ． Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ １９９７，Ｄ，２４０−２５５を参照）で精密計算を行い、Ｐｒｏｇｒａｍ Ｏ９．０（Ｊｏｎｅｓ ＴＡ，Ｚ．Ｊ．，Ｃｏｗａｎ ＳＷ，Ｋｊｅｌｄｇａａｒｄ．Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｍｏｄｅｌｓ ｉｎ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｄｅｎｓｉｔｙ ｍａｐｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｌｏｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｒｒｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅｓｅ ｍｏｄｅｌｓ．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ １９９１，Ａ，１１０−１１９を参照）でモデル構築を行った。

化合物６、２０２、および２０６を、それぞれオーロラＡと共結晶化した。各化合物−オーロラＡ複合体の構造は、Ｘ線結晶構造解析により解析した。

実施例１８５：オーロラＡ阻害活性
オーロラキナーゼＡのタンパク質精製：ＧＳＴ−ｔＡｕｒｏｒａ Ａ（１２３−４０１ａａ）融合タンパク質は、バキュロウイルス発現システムで産生した。Ｎ末端ＧＳＴを有するオーロラキナーゼＡ触媒ドメインは、ｐＢａｃＰＡＫ８プラスミドで構築され、ｓｆ９細胞で発現させた。ｃｆ細胞をインフェクトさせた組換えバキュロウイルスを遠心分離で採取し、ＰＢＳ緩衝液（ＰＢＳ，ｐＨ７．３，０．２ｍＭ ＰＭＳＦ，０．５ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４，０．５ｍＭ ＥＤＴＡ，２ｍＭ ＤＴＴ，Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ ｔａｂｌｅ（１１２５７００，Ｒｏｃｈｅ社））に沈殿物を再懸濁させた。細胞を超音波処理により溶解させ、１５，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離して溶解物を除去した。上清を、ＰＢＳバッファーであらかじめ洗浄し、１ｍｌのＧＳＴ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ４ Ｆａｓｔ Ｆｌｏｗ（１７−５１３２−０１， ＧＥ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）カラムにロードした。前記カラムをＰＢＳバッファー３０容量で洗浄し、次いで溶出緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０），１０ｍＭグルタチオン）で溶出した。ＧＳＴ−ｔＡｕｒｏｒａ Ａを濃縮するため、Ａｍｉｃｏｎ ｕｌｔｒａ−１５（ＭＷＣＯ：３０Ｋ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社）を用いて、緩衝液をトリス緩衝液（１００ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５），３００ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，４ｍＭ ＤＴＴ）で置換して、２．４ｍｇ／ｍｌとした。グリセロール等量および０．０４％のトリトンＸ−１００を添加した後、タンパク質を−８０℃で一定量保存した。

オーロラキナーゼＡ発光性キナーゼアッセイ：オーロラキナーゼに対する本発明の化合物の阻害活性は、上述のように得られたＧＳＴ−ｔＡｕｒｏｒａＡ（１２３−４０１ａａ）融合タンパク質を用いて、Ｋｏｒｅｓａｗａ，Ｍ．；Ｏｋａｂｅ，Ｔ．Ａｓｓａｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ ２００４，２，１５３に記載された改良法に従って、評価した。簡潔には、アッセイ前に、試験化合物、酵素、基質−テトラ（ＬＲＲＷＳＬＧ）、ＤＴＴおよびＡＴＰをＡｕｒ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４，１０ｍＭ ＮａＣｌ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２，および１００μｇ／ｍｌ ＢＳＡ）に個別に溶解した。試験化合物を、Ａｕｒ緩衝液に、１０ｍＭのストックから連続して希釈した（単回投与：化合物を１０ｍＭストックから１００μＭに希釈させ、
２０μＭ；ＩＣ_５０測定用：１００μＭから０．１６μＭの溶液の５×連続希釈が作製された。）。希釈した化合物（２５μｌ）を、９６ウェルＵ底プレート（２６８１５２，ＮＵＮＣ社）中で、精製した１０５ｎｇ（１０μｌ）のＧＳＴ−ｔＡｕｒｏｒａ Ａ（１２３−４０１ａａ）融合タンパク質と２５℃で１５分間プレインキュベ−トした。５μＭ ＡＴＰ（５μｌ），１ｍＭ ＤＴＴ（５μｌ）および０．１ｍＭテトラ（ＬＲＲＷＳＬＧ）ペプチド基質（５μｌ）を、試験化合物およびＧＳＴ−ｔＡｕｒｏｒａ Ａの反応に添加した。前記反応を３７℃で９０分間インキュベートした。Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ Ｐｌｕｓ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｖ３７７１，Ｐｒｏｍｅｇａ社）を反応に添加し、次いで２５℃で２０分間インキュベーションした。反応溶液７０μｌを、９６ウェルブラックプレート（２３７１０８，ＮＵＮＣ社）に移し、キナーゼ活性と反比例する、溶液中のＡＴＰ残存量を定量した。ベクター^２（Ｖ−１４２０マルチラベルＨＴＳカウンター，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社）で蛍光を測定した。

化合物１−９８、１００、１０７、１１５、１１８、１１９、１２２−１２４、１２６、１４６−１４８、１５１、１５２、１６０、１６１、１６３、１６４、１７１−１７３、１７５、１７６，および１９６−２５７でこのアッセイの試験を行った。予想外に、化合物１、３−１０、１３−２４、２６−３２、３４、４０−４２、４５、５２、５６−８２、９１−９８、１００、１０７、１１５、１１８、１１９、１２２−１２４、１２６、１４６−１４８、１５１、１６０、１６１、１６３、１６４、１７１−１７３、１７６、１９６−２４２、２４４、２４５、および２４７−２５６は１μＭよりも低い値ＩＣ_５０値（すなわち、オーロラＡの活性を５０％阻害させる化合物の濃度）を示した。この中で、化合物５、８−１０、１３−１５、１７−２１、２３、２７−３２、４１、４２、４５、５２、５６、５７、５９、６１−６３、６６、６７、７０、７１、７３、７６−８０、８２、９１、９６−９８、１１９、１２３、１４６、１４７、１６１、１６３、１７１、１７２、１９６、１９８、１９９、２０１−２１２、２１４、２１７−２２６、２３０、２３２、２３５−２３７、２３９−２４２、２４４、２４７、２４９、２５０、２５３、２５４、および２５６は、４５ｎＭから４００ｎＭの間のＩＣ_５０値を示し；並びに化合物６、１６、２４、５８、６０、２５１、２５２、および２５５は、０．０００１ｎＭから４５ｎＭの間のＩＣ_５０値を示した。

実施例１８６：Ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ガン活性
ＨＣＴ−１１６細胞生存能を、ＭＴＳアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）で試験した。ＭｃＣｏｙ’ｓ ５ａ ｍｅｄｉｕｍ１００μＬ中、２０００ＨＣＴ−１１６細胞を９６ウェルプレートのそれぞれによくシードした。試験化合物を９６時間インキュベーションした後、細胞が生存させるため、テトラゾリウム塩（ＭＴＳ）がホルマザンに変換されるように５％のＣＯ_２を含む、加湿インキュベータ中で、細胞をＭＴＳ／ＰＭＳ混合物（ＭＴＳ／ＰＭＳ比率：２０：１）２０μＬと３７℃で２時間インキュベートした。生存細胞の数を示すホルマザンの量／濃度を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｖｉｃｔｏｒ２ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ，ＵＳＡ）を用いて、４９０ｎｍの吸光度を測定して決定した。

化合物６、１０、１３−１６、１９−２１、２３、２４、２７−３３、３５、３６、３８−４２、５７、５８、６０、６１、７９、８０、８２、９１−９８、１００、１０７、１１５、１１８、１１９、１２２−１２４、１２６、１４６−１４８、１５１、１５２、１６０、１６１、１６３、１６４、１７１−１７３、１７５、１７６、および１９６−２５７でこのアッセイの試験を行った。予想外に、化合物６、１４、２３、２４、４２、５７、５８、６０、６１、７９、８０、８２、９２、９３、９６、１１５、１２３、１４７、１４８、１７１、１７２、１７６、１９６、２０２、２０４、２０７、２１１−２１５、２１７−２２６、２３０、２３２、２３５−２３７、２３９−２４１、２４４、２４５、および２４７−２５６は、ＩＣ_５０値（すなわち、細胞死を５０％引き起こす化合物の濃度）が１００μＭから９００ｎＭの間であり；化合物２０５、２０６、２０９、および２１０はＩＣ_５０値が１００ｎＭよりも低かった。

実施例１８７：ｉｎ ｖｉｖｏ抗ガン活性
本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏでの薬効は、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００４，６４，４６２１−４６２８に記載されているように、大腸腫瘍異種移植マウス（ＨＣＴ−１１６注入）を用いて評価した。

ＨＣＴ−１１６細胞は、ヌードマウスの皮下腫瘍として成長させたものである。確立したＨＣＴ−１１６異種移植が、〜１００ｃｍ^３の腫瘍サイズ明確に有する場合、マウスを無作為に３つのグループに分類した：対照群（１０マウス）、ポジティブ対照群（１０マウス）、および処置群（２１マウス）。処置マウスにおいて、尾静脈からＩＶ注射で、２週間５日／週で継続的（１−５および８−１２日）に、化合物２０９を１日５ｍｇ／ｋｇの投与量で１０匹に与え、同じ化合物を１日１５ｍｇ／ｋｇの投与量で１１匹に与えた。ポジティブ対照群のマウスは、同様に、尾静脈からＩＶ注射で、２週間５日／週で継続的（１−５および８−１２日）に、ＶＸ６８０（公知の抗ガン化合物）を１日５０ｍｇ／ｋｇの投与量で与えた。

５ｍｇ／ｋｇの投与量では、化合物２０９は腫瘍の成長をわずかに抑制したのに対し、１５ｍｇ／ｋｇの投与量では、化合物２０９は予想外に、５０ｍｇ／ｋｇを投与したＶＸ−６８０に匹敵する腫瘍成長の抑制を示し、ｉｎ ｖｉｖｏ抗ガン活性における効力を示した。さらに具体的には、処置マウスは、平均すると、腫瘍サイズが４日目で３８１ｍｍ^３であり、１１日目で６５４ｍｍ^３であったのに対し、対照群では、平均すると、腫瘍サイズが４日目で５６７ｍｍ^３であり、１１日目で１２５４ｍｍ^３であった。

［その他の実施形態］
本明細書中に開示されたすべての特徴は、あらゆる組み合わせで結合されうる。本明細書中で開示された各々の特徴は、同一のものを提供する他の特徴、同等のもの、または類似の目的に置換されうる。そのため、明確に別段の定めをした場合を除き、開示された各々の特徴は、同等または類似特徴の包括的な一群の一例である。

上述の明細書から、当業者であれば容易に本発明の本質的特徴を確認することができ、その思想および技術的範囲を逸脱することなく、様々な変更および修飾して、様々な使用および条件を適用することが可能である。そのため、他の実施形態は、添付の特許請求の範囲に含まれる。

Claims (34)

1. 下記式（Ｉ）：
   式中、
   ２つの−−−−のうちの一方は単結合であり、もう一方は二重結合である；
   Ｘ_１はＮＲ_ａおよびＸ_２はＣＲ_２であり、この際、Ｒ_ａはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールである；
   ＹおよびＺは、それぞれ独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ_ｂであり、この際、Ｒ_ｂはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、シアノ、またはＮＯ_２である；
   Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、またはＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄであり、この際、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルである；
   Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである；
   Ａはアリーレンまたはヘテロアリーレンである；
   ＢはＯ、Ｓ、もしくはＮＲ_ｅであり、この際、Ｒ_ｅは、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルである；
   ＣはＯ、Ｓ、アルキレン、もしくはＮＲ_ｆであり、この際、Ｒ_ｆはＨ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルである；またはＢおよびＣは、炭素原子でいっしょに結合し、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルである；
   ＤはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルケニルである；またはＣおよびＤはいっしょにヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、もしくはヘテロアリールである；並びに
   ｎは１、２、３、または４である、
   で表される、化合物。
2. Ｘ_１がＮＨであり、Ｘ_２がＣＲ_２である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ_１がＨ、アルキル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
4. ＺがＯであり、ＢおよびＣがそれぞれＮＨである、請求項３に記載の化合物。
5. Ｒ_１が、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよいフェニルである、請求項４に記載の化合物。
6. Ｒ_２がＨ、アルキル、アルキニル、ハロ、アリール、またはヘテロアリールである、請求項５に記載の化合物。
7. ＹがＮＨであり、ｎが２である、請求項６に記載の化合物。
8. Ａがフェニルであり；Ｄがアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり；並びにＲ_３およびＲ_４がそれぞれＨである、請求項７に記載の化合物。
9. Ｒ_１がＨ、アルキル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
10. Ｒ_１がヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよいフェニルである、請求項９に記載の化合物。
11. Ｒ_２がＨ、アルキル、アルキニル、ハロ、アリール、またはヘテロアリールである、請求項１０に記載の化合物。
12. Ｒ_２がＨ、ハロ、またはヒドロキシ、アルコキシ、もしくはアシルアミノで置換されていてもよいフェニルである、請求項１１に記載の化合物。
13. ＺがＯであり、ＢおよびＣがそれぞれＮＨである、請求項１に記載の化合物。
14. Ｒ_１がヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよいフェニルである、請求項１３に記載の化合物。
15. Ｒ_２がＨ、ハロ、またはヒドロキシ、アルコキシ、もしくはアシルアミノで置換されていてもよいフェニルである、請求項１４に記載の化合物。
16. 下記式（Ｉ）
    式中、
    ２つの−−−−のうちの一方は単結合であり、もう一方は二重結合である；
    Ｘ_１はＳおよびＸ_２はＣＲ_２である、またはＸ_１はＣＲ_２およびＸ_２はＳである；
    ＹおよびＺは、それぞれ独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ_ｂであり、この際、Ｒ_ｂはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはシアノである；
    Ｒ_１およびＲ_２は、炭素原子でいっしょに結合し、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、もしくはヘテロアリールである；
    Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである；
    Ａはアリーレンまたはヘテロアリーレンである；
    ＢはＯ、Ｓ、もしくはＮＲ_ｅであり、この際、Ｒ_ｅは、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルである；
    ＣはＯ、Ｓ、アルキレン、もしくはＮＲ_ｆであり、この際、Ｒ_ｆはＨ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルである；またはＢおよびＣは、炭素原子でいっしょに結合し、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルである；
    ＤはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルケニルである；またはＣおよびＤはいっしょにヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、もしくはヘテロアリールである；並びに
    ｎは１、２、３、または４である、
    で表される、化合物。
17. Ｘ_１がＳであり、Ｘ_２がＣＲ_２である、請求項１６に記載の化合物。
18. ＺがＯであり、ＢおよびＣがそれぞれＮＨである、請求項１７に記載の化合物。
19. ＹがＮＨであり、ｎが２である、請求項１８に記載の化合物。
20. Ａがフェニルであり；Ｄがアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり；並びにＲ_３およびＲ_４がそれぞれＨである、請求項１９に記載の化合物。
21. Ｒ_１およびＲ_２が、炭素原子でいっしょに結合し、シクロヘキセニルである、請求項２０に記載の化合物。
22. 前記化合物が、
    である、請求項１６に記載の化合物。
23. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
24. 請求項１６〜２２のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
25. Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、またはアリールである、請求項１に記載の化合物。
26. 下記式（Ｉ）：
    式中、
    ２つの−−−−のうちの一方は単結合であり、もう一方は二重結合である；
    Ｘ_１はＯまたはＮＨおよびＸ_２はＣＲ_２である；
    Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ_ｂであり、この際、Ｒ_ｂはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、シアノ、またはＮＯ_２である；
    ＺはＯである；
    Ｒ_１は、ヒドロキシもしくはアルコキシで置換されていてもよいフェニル、またはヘテロアリールである；
    Ｒ_２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、またはＣ（Ｏ）ＮＲ_ｃＲ_ｄであり、この際、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルである；
    Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである；
    Ａはアリーレンまたはヘテロアリーレンである；
    ＢおよびＣは、それぞれＮＨである；
    ＤはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルケニルである；またはＣおよびＤはいっしょにヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、もしくはヘテロアリールである；並びに
    ｎは１、２、３、または４である、
    で表される、化合物。
27. Ｒ_２がＨ、アルキル、アルキニル、ハロ、アリール、またはヘテロアリールである、請求項２６に記載の化合物。
28. ＹがＮＨであり、ｎが２である、請求項２７に記載の化合物。
29. Ａがフェニルであり；Ｄがアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり；並びにＲ_３およびＲ_４がそれぞれＨである、請求項２８に記載の化合物。
30. Ｒ_１がヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよいフェニルである、請求項２６に記載の化合物。
31. Ｒ_２がＨ、ハロ、またはヒドロキシ、アルコキシ、もしくはアシルアミノで置換されていてもよいフェニルである、請求項３０に記載の化合物。
32. Ｒ_１がアリールであり、Ｒ_２がＨまたはアリールである、請求項２６に記載の化合物。
33. 前記化合物が、下記で示された化合物の１つである、請求項２６に記載の化合物。
    
34. 請求項２６〜３３のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物。