CN102014627A

CN102014627A - 作为极光激酶抑制剂的稠合双环嘧啶化合物

Info

Publication number: CN102014627A
Application number: CN2009801155774A
Authority: CN
Inventors: 谢兴邦; M·S·考玛; 徐祖安; 伍素萤; 赵宇生
Original assignee: National Health Research Institutes
Current assignee: National Health Research Institutes
Priority date: 2008-04-30
Filing date: 2009-04-22
Publication date: 2011-04-13
Anticipated expiration: 2029-04-22
Also published as: CA2722220C; CN102014627B; ES2616255T3; TWI363627B; PL2276346T3; US8138194B2; JP2011522789A; TW200948365A; WO2009134658A3; EP2276346A4; AU2009241469B2; EP2276346B1; EP2276346A2; KR101667822B1; WO2009134658A2; HK1151694A1; DK2276346T3; CA2722220A1; US20090275533A1; JP5502072B2

Abstract

本发明关于式(I)的稠合双环嘧啶化合物。本发明也公开一种抑制极光激酶活性的方法，以及一种用这些化合物治疗癌症的方法。

Description

作为极光激酶抑制剂的稠合双环嘧啶化合物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2008年4月30日提交的美国临时专利申请案61/049,063，其中全部内容引入本文。

背景技术

在调节各种不同细胞功能(如分化、增殖、迁移和凋亡)的细胞信号途径中，蛋白激酶发挥重要的作用。蛋白激酶失去调节作用牵涉许多疾病(包括癌症)，因此蛋白激酶在癌症治疗中成为受注目的治疗目标。

极光激酶(Aurora kinase)属于丝氨酸/苏氨酸激酶的子类(subclass)，涉及有丝分裂的调控。已知有A、B和C三种同工型(isoform)。极光激酶A涉及中心体的成熟与分离作用、双极纺锤体的组装作用以及有丝分裂的启动作用；极光激酶B和C则是染色体分离和细胞分裂的精确控制所必需的。失去调节的极光激酶活性，已知与导致肿瘤形成的遗传不稳定性、中心体功能缺失、纺锤体组装、染色体排列和细胞分裂有关。例如，在各种癌症(包括乳癌和结肠直肠癌)中，极光激酶A和B的含量都上调。因此，极光激酶抑制剂作为抗癌药物的发展受到高度关注。

发明内容

本发明基于发现某些稠合双环嘧啶化合物可以用于抑制极光激酶(如极光激酶A、极光激酶B、和或极光激酶C)，使得这些药物能够应用于治疗极光激酶所介导的病症，例如癌症。

在一个方面，本发明关于式(I)的呋喃并嘧啶(furanopyrimidine)或吡咯并嘧啶(pyrrolopyrimidine)化合物：

在式(I)中，两个键中的一个为单键，另一个为双键；X₁为O或NR_a且X₂为CR₂，或者X₁为CR₂且X₂为O或NR_a，其中R_a为H、烷基、链烯基、炔基、芳基或杂芳基；Y和Z各自独立地为O、S、或NR_b，其中R_b为H、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、氰基或NO₂；R₁和R₂各自独立地为H、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、氰基、硝基、OR_c、OC(O)R_c、C(O)R_c、C(O)OR_c、C(O)NR_cR_d、NR_cR_d、NHC(O)R_c、NHC(O)NR_cR_d、NHC(S)R_c、NHC(O)OR_c、SO₃R_c或SO₂NR_cR_d，其中R_c和R_d各自独立地为H、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；或者R₁和R₂与其所键合的碳原子一起成为环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基；R₃和R₄各自独立地为H、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基或杂芳基；A为亚芳基或杂亚芳基；B为O、S或NR_e，其中R_e为H、烷基、链烯基或炔基；C为O、S、亚烷基或NR_f，其中R_f为H、烷基、链烯基或炔基；或者B和C与其所键合的碳原子一起成为杂环烷基或杂环烯基；D为H、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；或者C和D一起成为杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基；以及n为0、1、2、3或4。

上述呋喃并嘧啶或吡咯并嘧啶化合物的一个子集包括那些其中X₁为O或NH且X₂为CR₂的化合物。在这些化合物中，R₁可为H、烷基、炔基、芳基(例如，任选用羟基或烷氧基取代的苯基)或杂芳基；R₂可为H、烷基、炔基、卤素、芳基(例如，任选用羟基、烷氧基、或酰基氨基(acylamino)取代的苯基)或杂芳基；R₃和R₄各自可为H；Y可为NH；Z可为O；A可为苯基；B和C各自可为NH；D可为烷基、芳基、杂芳基或环烷基；或n可为2。

呋喃并嘧啶或吡咯并嘧啶化合物的另一个子集包括那些其中R₁为H、烷基、炔基、芳基或杂芳基的化合物。在这些化合物中，R₁可为任选用羟基或烷氧基取代的苯基；R₂可为H、烷基、炔基、卤素、芳基(例如，任选用羟基、烷氧基或酰基氨基取代的苯基)或杂芳基；R₃和R₄各自可为H；Y可为NH；Z可为O；A可为苯基；B和C各自可为NH；D可为烷基、芳基、杂芳基或环烷基；或n可为2。

呋喃并嘧啶或吡咯并嘧啶化合物的还另外的一个子集包括那些其中Z为O且B和C各自为NH的化合物。在这些化合物中，R₁可为H、烷基、炔基、芳基(例如，任选用羟基或烷氧基取代的苯基)、或杂芳基；R₂可为H、烷基、炔基、卤素、芳基(例如，任选用羟基、烷氧基或酰基氨基取代的苯基)或杂芳基；R₃和R₄各自可为H；Y可为NH；Z可为O；A可为苯基；B和C各自可为NH；D可为烷基、芳基、杂芳基或环烷基；或n可为2。

呋喃并嘧啶或吡咯并嘧啶化合物的再一子集包括那些其中X₁为CR₂且X₂为O或NH的化合物，以及那些其中R₁和R₂与其所键合的碳原子一起成为环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基的化合物。

术语“烷基”指直链或支链的包含1-20个碳原子(如：C₁-C₁₀)的单价烃基。烷基的例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。术语“亚烷基”指直链或支链的包含1-20个碳原子(如：C₁-C₁₀)的二价烃基。亚烷基的例子包括但不限于：亚甲基和亚乙基。术语“链烯基”指直链或支链的包含2-20个碳原子(如：C₂-C₁₀)和一个或多个双键的单价或二价烃基。链烯基的例子包括但不限于：乙烯基、丙烯基、1，3-亚丙烯基(propenylene)、烯丙基和1，4-丁二烯基。术语“炔基”指直链或支链的包含2-20个碳原子(如：C₂-C₁₀)和一个或多个叁键的单价或二价烃基。炔基的例子包括但不限于：乙炔基、亚乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基和1-甲基-2-丁炔基。术语“烷氧基”指-O-烷基基团。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。术语“烷氨基”指-N(R)-烷基，其中R可为H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基。

术语“环烷基”指单价或二价的具有3至30个碳原子(如：C₃-C₁₂)的饱和烃环系统。环烷基的例子包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1，4-亚环己基、环庚基和环辛基。术语“环烯基”指单价或二价的具有3至30个碳原子(如：C₃-C₁₂)和一个或多个双键的非芳香性烃环系统。例子包括：环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。术语“杂环烷基”指单价或二价非芳香性5-8员单环系统、8-12员双环系统或11-14员三环系统，其具有一个或多个杂原子(如O、N、S或Se)。杂环烷基的例子包括但不限于：哌嗪基(piperazinyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、二噁烷基(dioxanyl)、吗啉基(morpholinyl)和四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)。术语“杂环烯基”指单价或二价非芳香性5-8员单环系统、8-12员双环系统或11-14员三环系统，其具有一个或多个杂原子(如O、N、S或Se)和一个或多个双键。

术语“芳基”指单价C₆单环状芳香环系统、C₁₀双环状芳香环系统、C₁₄三环状芳香环系统。芳基的例子包括但不限于：苯基、萘基和蒽基。术语“亚芳基”指二价C₆单环状芳香环系统、C₁₀双环状芳香环系统、C₁₄三环状芳香环系统。术语“芳氧基”指-O-芳基。术语“芳氨基”指-N(R)-芳基，其中R可为H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基。术语“杂芳基”指单价芳香性5-8员单环系统、8-12员双环系统或11-14员三环系统，其具有一个或多个杂原子(如O、N、S或Se)。杂芳基的例子包括但不限于：吡啶基(pyridyl)、呋喃基(furyl)、咪唑基(imidazolyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、噻吩基(thienyl)、喹啉基(quinolinyl)、吲哚基(indolyl)和噻唑基(thiazolyl)。术语“亚杂芳基”指二价芳香性5-8员单环系统、8-12员双环系统或11-14员三环系统，其具有一个或多个杂原子(如O、N、S或Se)。

上述的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、烷氨基、芳基、杂芳基、亚烷基、亚芳基和亚杂芳基包括取代和未取代的部分。在烷氨基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、亚芳基、杂芳基和亚杂芳基上的取代基的例子包括但不限于：C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀链烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₂₀环烷基、C₃-C₂₀环烯基、C₁-C₂₀杂环烷基、C₁-C₂₀杂环烯基、C₁-C₁₀烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、C₁-C₁₀烷氨基、芳氨基、羟基、卤素、氧代(O＝)、硫代(S＝)、硫基(thio)、甲硅烷基、C₁-C₁₀烷硫基、芳硫基、C₁-C₁₀烷磺酰基、芳磺酰基、酰基氨基(acylamino)(RC(O)NR’-，其中R和R’独立地可为H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基)、氨基酰基(aminoacyl)(NRR’C(O)-)、氨基硫酰(aminothioacyl)、脒基(amidino)、巯基(mercapto)、酰氨基(NRR’C(O)-)、硫脲基(thioureido)、氰硫基(thiocyanato)、磺酰氨基(sulfonamido)、胍基(guanidine)、脲基(ureido)、腈基、硝基、酰基、硫酰基、酰氧基(acyloxy)、脲基(carbamido)、氨甲酰基(carbamyl)、羧基(carboxyl)和羧酸酯基。另一方面，在烷基、链烯基、炔基或亚烷基上的可能的取代基包括除C₁-C₁₀烷基外的所有上述取代基。环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基也可互相稠合。

在另一方面，本发明关于式(I)的噻吩并嘧啶(thienopyrimidine)化合物：

在式(I)中，两个

键中的一个为单键，另一个为双键；X₁为S且X₂为CR₂，或者X₁为CR₂且X₂为S；Y和Z各自独立地为O、S或NR_b，其中R_b为H、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或氰基；R₁和R₂各自独立地为炔基、芳基、杂芳基、NR_cR_d、NHC(O)R_c、NHC(O)NR_cR_d或NHC(S)R_c，其中R_c和R_d各自独立地为H、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；或者R₁和R₂与其所键合的碳原子一起成为环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基；R₃和R₄各自独立地为H、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基或杂芳基；A为亚芳基或杂亚芳基；B为O、S或NR_e，其中R_e为H、烷基、链烯基或炔基；C为O、S、亚烷基或NR_f，其中R_f为H、烷基、链烯基或炔基；或者B和C与其所键合的碳原子一起成为杂环烷基或杂环烯基；D为H、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；或者C和D一起成为杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基；以及n为0、1、2、3或4。

上述噻吩并嘧啶化合物的一个子集包括那些其中X₁为S且X₂为CR₂的化合物。在这些化合物中，R₁和R₂与其所键合的碳原子一起可成为环烯基(例如，环己烯基)、杂环烯基、芳基或杂芳基；R₃和R₄各自可为H；Y可为NH；Z可为O；A可为苯基；B和C各自可为NH；D可为烷基、芳基、杂芳基或环烷基；或n可为2。

噻吩并嘧啶化合物的另一个子集包括那些其中Z为O且B和C各自为NH的化合物。在这些化合物中，R₁和R₂中的一个可为任选用烷基、烷氨基或酰氨基取代的炔基，且另一个可为芳基或杂芳基。

如果可以实施的话，上述稠合双环嘧啶化合物(即式(I)的呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶和噻吩并嘧啶化合物)不仅包括化合物本身，而且包括其盐类、其溶剂化物及其前药。例如，在阴离子与稠合双环嘧啶化合物上带正电的基团(例如氨基)之间可形成盐类。而适合的阴离子包含氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、氨基磺酸根(sulfamate)、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根(glucuronate)、戊二酸根、苹果酸根、马来酸根、琥珀酸根、延胡索酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水杨酸根、乳酸根、萘磺酸根和乙酸根。同样，在阳离子与稠合双环嘧啶化合物上带负电的基团(例如羧酸根)之间可形成盐类。而适合的阳离子包含钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵离子(如四甲基铵离子)。稠合双环嘧啶化合物也包含那些含有季氮原子的盐类。前药的例子包括酯类及其他药学上可接受的衍生物，其在向受试者施用后，能够提供活性稠合双环嘧啶化合物。

在再一方面，本发明关于一种通过将表达极光激酶的细胞与有效量的上述一种或多种稠合双环嘧啶化合物接触来抑制极光激酶活性的方法。细胞可为肿瘤细胞或过度表达极光激酶的细胞。

在再另一方面，本发明关于一种通过向所需的受试者施用有效量的上述一种或多种稠合双环嘧啶化合物来治疗极光激酶介导的病症(如癌症)的方法。

此外，用于治疗癌症的包含一种或多种上述稠合双环嘧啶化合物的药物组合物、此治疗用途以及化合物用于制造治疗癌症的药剂的用途，同样在本发明的范围中。

本发明在下文提出一个或多个详细的实施方式。说明书及权利要求书将更清楚地显示本发明的其他特征、目的和优点。

发明内容

以下所示为本发明的示例性化合物：

化合物1 化合物2 化合物3

化合物4 化合物5 化合物6

化合物7 化合物8 化合物9

化合物10 化合物11 化合物12

化合物13 化合物14 化合物15

化合物16 化合物17 化合物18

化合物19 化合物20 化合物21

化合物22 化合物23 化合物24

化合物25 化合物26 化合物27

化合物28 化合物29 化合物30

化合物31 化合物32 化合物33

化合物34 化合物35 化合物36

化合物37 化合物38 化合物39

化合物40 化合物41 化合物42

化合物43 化合物44 化合物45

化合物46 化合物47 化合物48

化合物49 化合物50 化合物51

化合物52 化合物53 化合物54

化合物55 化合物56 化合物57

化合物58 化合物59 化合物60

化合物61 化合物62 化合物63

化合物64 化合物65 化合物66

化合物67 化合物68 化合物69

化合物70 化合物71 化合物72

化合物73 化合物74 化合物75

化合物76 化合物77 化合物78

化合物79 化合物80 化合物81

化合物82 化合物83 化合物84

化合物85 化合物86 化合物87

化合物88 化合物89 化合物90

化合物91 化合物92 化合物93

化合物94 化合物95 化合物96

化合物97 化合物98 化合物99

化合物100 化合物101 化合物102

化合物103 化合物104 化合物105

化合物106 化合物107 化合物108

化合物109 化合物110 化合物111

化合物112 化合物113

化合物114 化合物115

化合物116 化合物117

化合物118 化合物119

化合物120 化合物121

化合物122 化合物123

化合物124 化合物125

化合物126 化合物127

化合物128 化合物129

化合物130 化合物131

化合物132 化合物133

化合物134 化合物135

化合物136 化合物137

化合物138 化合物139

化合物140 化合物141

化合物142 化合物143

化合物144 化合物145

化合物146 化合物147

化合物148 化合物149

化合物150 化合物151

化合物152 化合物153

化合物154 化合物155

化合物156 化合物157

化合物158 化合物159

化合物160 化合物161

化合物162 化合物163

化合物164 化合物165

化合物166 化合物167

化合物168 化合物169

化合物244 化合物245 化合物246

化合物247 化合物248

化合物249 化合物250 化合物251

化合物252 化合物253 化合物254

化合物255 化合物256 化合物257

化合物258 化合物259 化合物260

化合物261 化合物262 化合物263

化合物264 化合物265

本发明的稠合双环嘧啶化合物可通过常规的化学转变方法(包括保护基方法)进行制备，例如R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，3^rd Ed.，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieserand Fieser’sReagents for OrganicSynthesis，John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette，编，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wileyand Sons(1995)及其后续版本中所述。以下路线1和2表示合成本发明化合物的转变过程。

路线1所示的途径示例本发明呋喃并嘧啶化合物(VIII)的合成。向维持于0℃的适当取代的安息香(I)和丙二腈(II)在DMF中的混合物，在30分钟期间滴入二乙胺。搅拌反应混合物16小时。然后，将水加入反应混合物中。收集如此所形成的沉淀物，并在乙醇中进行结晶，以得到取代的呋喃(III)。向维持在0℃的呋喃(III)和甲酸的混合物中，在30分钟期间滴入醋酸酐。然后将反应维持在100℃16小时。而后，将水加入反应混合物中形成沉淀物，以获得呋喃并嘧啶酮(IV)。将(IV)和POCl₃的混合物在55-65℃下加热3小时。然后加入水，接着加入碳酸氢钠。所得的混合物用乙酸乙酯进行萃取。浓缩有机层，再通过柱色谱法纯化剩余物，可得到氯取代的呋喃并嘧啶(V)。将(V)与胺(VI)在正丁醇中加热反应16小时，得到氨基取代的呋喃并嘧啶(VII)。把(VII)与适当的异氰酸酯在回流的二氯甲烷中进行反应，或者将(VII)与1，1’-羰基二咪唑(1，1’-carbonyldiimidazole，CDI)在二氯甲烷中进行反应，接着与需要的胺或苯胺反应，可合成化合物(VIII)。

路线1

本发明的呋喃并嘧啶化合物也可经由另外的方法合成，以下路线2和3示例另外的合成途径。

如下面的路线2所示，使用N-溴琥珀酰亚胺(NBS)，在DM F中对氯取代的呋喃并嘧啶(IX)进行溴化反应，获得溴、氯取代的呋喃并嘧啶(X)。另外使用N-氯琥珀酰亚胺(NCS)也可获得对应(X)的氯衍生物。将(X)与胺(VI)在乙醇中回流进行反应，得到溴、氨基取代的呋喃并嘧啶(XI)。然后，将(XI)与适当的异氰酸酯在回流的二氯甲烷中进行反应，或者将(XI)与1，1’-羰基二咪唑(CDI)在二氯甲烷中进行反应，接着与需要的胺或苯胺反应，可合成化合物(XII)。在标准的铃木偶合(Suzuki coupling)条件下，在含有Pd(OAc)₂、PPh₃和碳酸钠的水和二噁烷(dioxane)的混合物存在的情况下，将化合物(XII)与适当的硼酸回流反应2至3小时，可合成本发明的呋喃并嘧啶化合物(XIII)。在标准的索诺贾西亚偶合(Sonagashira coupling)条件下，在含有Pd(PPh₃)₂Cl₂、PPh₃和二异丙基乙胺(diisopropylethyl amine，DIPEA)的DMF存在的情况下，将化合物(XII)与适当的炔基化合物在60℃反应16小时，可合成本发明的呋喃并嘧啶化合物(XIV)。

路线2

如下面的路线3所示，化合物(XV)与胺(VI)在乙醇中回流反应，以得到呋喃并嘧啶(XVI)。然后，将(XVI)与选择的异氰酸酯在回流的二氯甲烷中进行反应，或者将(X VI)与1，1’-羰基二咪唑(CDI)在二氯甲烷中进行反应，接着与需要的胺或苯胺反应，可合成化合物(XVII)。在二氯甲烷中，用BBr3处理化合物(XVII)，得到去甲基化的化合物(XVIII)。将此化合物用溴-氯-烷化合物(XIX)进行烷基化，然后再与选择的胺(XX)进行反应，获得所需的产物(XXI)。

路线3

本发明的噻吩并嘧啶化合物和吡咯并嘧啶化合物，以类似于路线1、2和3所列出的方法，加上本领域的普通技术人员公认的必需修饰可合成。

如此合成的稠合双环嘧啶化合物，可通过快速柱色谱、高效液相色谱、结晶或任何其他适合的方法来进一步纯化。

在本发明的范围内，也包括(1)一种药物组合物，其包含有效量的至少一种本发明的稠合双环嘧啶化合物和药学上可接受的载体，以及(2)一种通过向需要这种治疗的受试者施用有效量的这种稠合双环嘧啶化合物治疗极光激酶介导的病症(如癌症)的方法。

本文所使用的术语“治疗”指向患有极光激酶介导的病症(如癌症)、此病症的症状或向此病症发展的倾向的受试者施用稠合双环嘧啶化合物，以期达到治疗、治愈、减轻、缓和、改变、补救、改良、改善、影响或减少病症、此病症的症状或向此病症发展的倾向的风险。例如，本发明的某些化合物可用于减少转移的风险。术语“有效量”指活性药剂能够对于受试者产生预期疗效所需的量。本领域的普通技术人员公认，有效量会根据给药途径、使用赋形剂以及与其他药剂共同使用的可能性而改变。

本发明的方法可治疗的癌症，包括各种器官的实体和血液肿瘤。实体肿瘤的例子包括：胰腺癌；膀胱癌，包括尿道上皮癌(urothelium cancer)；结肠直肠癌；乳癌，包括转移性乳腺癌；男性生殖道癌，如精囊癌、睾丸癌、生殖细胞肿瘤和前列腺癌，包括雄激素依赖性和雄激素非依赖性前列腺癌症；肾癌，包括如转移性肾细胞癌；肝癌；肺癌，包括如非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)、细支气管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma，BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括如进行性上皮或原发性腹膜癌；子宫颈癌；子宫癌；妊娠滋养细胞疾病，如绒毛膜癌；胃癌；胆管癌；胆囊癌；小肠癌；食管癌；口咽癌；下咽癌；眼癌，包括视网膜母细胞瘤；神经癌，包括神经鞘瘤、脑膜瘤、神经母细胞瘤和神经瘤；头颈部癌，包括如头颈部的鳞状细胞癌；黑色素瘤；浆细胞瘤；内分泌腺瘤(endocrinegland neoplasm)，包括脑垂体腺瘤、甲状腺癌和肾上腺肿瘤；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌肿瘤；脑肿瘤，包括如神经胶质瘤、退行性少突神经胶质细胞瘤、多型性神经胶母细胞瘤和星细胞瘤，例如成人退化性星细胞瘤；骨癌；以及来自软组织或骨头的肉瘤，如卡波西氏肉瘤(Kaposi ′s sarcoma)。恶性血液疾病的例子包括：急性骨髓性白血病(AML)或绿色白血病；慢性骨髓性白血病(CML)，包括加速性CML和爆发阶段的CML(CML-BP)；急性淋巴母细胞性白血病(ALL)；慢性淋巴母细胞性白血病(CLL)；霍奇金氏病(Hodgkin’s disease，HD)；非霍奇金氏病(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)，包括滤泡型淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤(如蕈状真菌病(mycosis fungoide))和外套细胞淋巴瘤；B细胞淋巴瘤；T细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)；骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS)，包括顽抗性贫血(refractory anemia，RA)、伴有环状铁粒幼红细胞的顽抗性贫血(refractory anemia with ringed siderblasts，RARS)、伴有过多胚细胞的顽抗性贫血(refractory anemia with excess blasts，RAEB)和转变中的RAEB(RAEB-T)；以及骨髓增生性综合征。极光激酶活性向上调节或调节异常的其他癌症种类，列于WO 2006/003440A1、WO 2004/058781、US专利公开2007/0149561、EP 1771450、和Cancer treatment reviews 34，175-182(2008)。

本发明的化合物可与细胞毒性剂、放射性治疗或免疫性治疗一起施用。适合与本发明的极光激酶抑制剂一起使用的细胞毒性剂的非限定的例子包括：抗代谢药物(antimetabolites)，包括如卡培他滨(capecitibine)、吉西他滨(gemcitabine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)或5-氟尿嘧啶/亚叶酸(leucovorin)、氟达拉滨(fludarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、硫代鸟嘌呤(thioguanine)、喷司他丁(pentostatin)和甲氨蝶呤(methotrexate)；拓扑异构酶(topoisomerase)抑制剂，包括如依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、喜树碱(camptothecin)、拓扑替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、多柔比星(doxorubcin)和柔红霉素(daunorubicin)；长春花生物碱(vinca alkaloid)，包括如长春新碱(vincristine)和长春碱(vinblastin)；紫杉烷类(taxanes)，包括如紫杉醇(paclitaxel)和多西他赛(docetaxel)；铂剂(platinum agents)，包括如顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)和奥沙利铂(oxaliplatin)；抗生素(antibiotics)，包括如放线菌素D(actinomycin D)、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、阿霉素(adriamycin)、柔红霉素、伊达比星(idarubicin)、多柔比星(doxorubicin)和聚乙二醇脂质体多柔比星(pegylatedliposomal doxorubicin)；烷基化剂(alkylating agents)，如美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、塞替派(thiotepa)、异环磷酰胺(ifosfamide)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、链佐星(streptozocin)、达卡巴仁(decarbazine)和环磷酰胺(cyclophosphamide)；沙利度胺(thalidomide)和相关类似物，包括如CC-5013和CC-4047；蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括如甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)和吉非替尼(gefitinib)；抗体，包括如曲妥珠单抗(trastuzumab)、利妥西单抗(rituximab)、西妥昔单抗(cetuximab)和贝伐珠单抗(bevacizumab)；米托蒽醌(mitoxantrone)；地塞米松(dexamethasone)；泼尼松(prednisone)；以及替莫唑胺(temozolomide)。

为实行本发明所述的方法，上述药物组合物可通过口服、肠胃外、喷雾吸入、局部、直肠、鼻、口腔、阴道或通过植入型药盒(implanted reservoir)等方式施用。本文使用的术语“肠胃外的”(“parenteral”)包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸腔内、鞘内、疾病部位内和颅内注射或注入技术。

无菌可注射的组合物，例如无菌可注射水性或油性悬浮液，可根据本领域已知的技术，使用适合的分散剂或湿润剂(如Tween 80)和悬浮剂来配制。无菌可注射的制剂也可为无菌可注射的溶液、或是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的悬浮液，例如1，3-丁二醇的溶液。可使用的可接受的载体和溶剂为甘露醇(mannitol)、水、林格氏溶液(Ringer’ssolution)或等渗透的氯化钠溶液。除此之外，无菌非挥发油常规用作溶剂或是悬浮介质(例如：合成的单甘油酯或双甘油酯)。脂肪酸如油酸(oleic acid)及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂；天然的药学上可接受的用油，例如橄榄油或蓖麻油，特别是其多氧乙基化的形式，同样可用于制备。这些油溶液或悬浮液也可包含长链醇类稀释剂或分散剂或羧甲基纤维素或类似的分散剂。其他常用的表面活性剂(如Tween或Span)、或通常用于药学上可接受的固体、液体或其他剂型的生产的其他类似的乳化剂、或生物利用度增强剂也可用于剂型开发目的。

用于经口施用的组合物可为任何口服可接受的剂型，包括但不限于胶囊、片剂、乳剂和水性悬浮液、分散液与溶液。在用于口服的片剂的情况下，一般所使用的载体包括乳糖或玉米淀粉。润滑剂(如硬脂酸镁)也常被添入其中。对于以胶囊形式经口施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当经口施用水性悬浮液或乳化液时，活性成分可悬浮或溶解于混有乳化剂或悬浮剂的油相中。如果需要，可添加某些甜味剂、香味剂或是色素。鼻用气化喷雾剂或吸入组合物可根据药物剂型领域中的已知技术进行制备。包含稠合双环嘧啶化合物的组合物也可以以用于直肠施用的栓剂方式进行施用。

药物组合物的载体必须为“可接受的”，即其必须与剂型中的活性成分相容(优选能稳定活性成分)，并且不能对被治疗的受试者有害。例如，一种或多种能与稠合双环嘧啶化合物形成溶解性更好的复合物的增溶剂也可用作递送活性化合物的药物载体。其他载体的例子包括胶质二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、月桂硫酸钠与D&C黄色10号(D&C Yellow#10)。

适合的体外分析可用于初步评估本发明的稠合双环嘧啶化合物的抑制极光激酶活性的效果。可以进一步检查化合物对于癌症的治疗效果。例如，可以向患有癌症的动物(如小鼠模型)施用化合物，然后评估其疗效。基于此结果，可同时确定适合的剂量范围和施用途径。

本发明的某些化合物也可以抑制其他蛋白激酶的活性。例如，化合物82可以抑制PLK4、PDGFRB和FLT3的活性。因此，本发明的特征也在于一种抑制除极光激酶以外的蛋白激酶活性的方法，以及一种通过向需要这种治疗的受试者施用有效量的本文所述的稠合双环嘧啶化合物治疗这种蛋白激酶介导的病症的方法。可受本发明的化合物抑制的蛋白激酶包括但不限于：极光激酶、BCR-ABL激酶、VEGFR激酶、PDGFR激酶、EGFR激酶、FLT3激酶、JAK2激酶、C-ABL激酶、PDK1激酶、CDK激酶、CHK1激酶、LCK激酶、FGFR激酶、RET激酶、C-KIT激酶、C-MET激酶、EPH激酶、SRC激酶、MEK1激酶、RAF激酶、AKT激酶、PI3K激酶、MTOR激酶、PLK激酶、RET激酶、TIE2激酶、AXL激酶、IKK激酶、PIM激酶和ROCK激酶。其他目标蛋白激酶例如描述于Manning等人，Science 2002，298，1912和Noble等人，Science 2004，303，1800。与蛋白激酶相关且可通过本发明的方法治疗的疾病包括但不限于：癌症、糖尿病、炎症、过敏/气喘、免疫疾病、中枢神经系统疾病和血管生成病症(angiogenesis disorders)。

无需更多的阐述，上述说明书已经足以实施本发明。因此下列实施例仅解释为说明性的，不会以任何方式限制本发明其余的公开范围。将本文所引述的公开全部并入本文以供参考。

实施例1：N-(4-氨基苄基)-5，6-二苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-胺(N-(4-aminobenzyl)-5，6-diphenylfuro[2，3-d]pyrimidin-4-amine)的合成(化合物1)

将4-氯-5，6-二苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶(4-Chloro-5，6-diphenylfuro[2，3-d]pyrimidine，0.10g)和4-(氨基甲基)苯胺(4-(aminomethyl)aniline，0.05g)置于正丁醇(5mL)中，在80℃下加热16小时。浓缩反应混合物，残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。浓缩有机层，使用二氯甲烷∶甲醇(40∶1)的混合物通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以得到N-(4-氨基苄基)-5，6-二苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.09g，70％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.44(s，1H)、7.54-7.44(m，8H)、7.27-7.25(m，2H)、6.93(d，2H)、6.10(d，2H)、4.87(t，1H)、4.51(d，2H)、3.65(brs，2H)。LC-MS(ESI)m/z393.7(M+H)。

实施例2至5：化合物2至5的合成

以类似于实施例1所述的方法制备化合物2至5。这些化合物的¹HNMR和MS数据列于下面：

化合物2：LC-MS(ESI)m/z394.2(M+H)。

化合物3：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.42(s，1H)、7.47-7.22(m，10H)、6.79(d，2H)、6.59(d，2H)、4.68(brt，1H)、3.69-3.63(m，4H)、2.67(t，2H)。

化合物4：LC-MS(ESI)m/z408.2(M+H)。

化合物5：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.44(s，1H)、7.90(d，J＝8.0Hz，2H)、7.79(bs，1H)、7.23～7.60(m，15H)、7.02(d，J＝8.0Hz，2H)、4.67(bt，J＝5.2Hz，1H)、3.72(q，J＝6.4Hz，2H)、2.80(t，J＝6.4Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z511.2(M+H)。

实施例6：1-(4-(2-(5，6-二苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)苯基)-3-苯基脲(1-(4-(2-(5，6-diphenylfuro[2，3-d]pyrimidin-4-ylamino)ethyl)phenyl)-3-phenylurea)的合成(化合物6)

2-氨基-4，5-二苯基呋喃-3-腈(2-amino-4，5-diphenylfuran-3-carbonitrile)(步骤a)：在0℃下，在30分钟期间，将二乙胺(13.8g)滴入在DMF(30ml)中的安息香(10g)和丙二腈(3.8g)的混合物中，且反应温度应不超过40℃。将反应混合物在室温下搅拌16小时后，加入100mL的水，而后过滤所生成的沉淀物，并用足量的水清洗，再用己烷清洗，然后干燥。所得固体用乙醇进行再结晶，以得到2-氨基-4，5-二苯基呋喃-3-腈的黄褐色固体产物(6g，49％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.47-7.34(m，8H)、7.28-7.18(m，2H)、4.94(br，2H)。LC-MS(ESI)m/z 261.1(M+H)。

5，6-二苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(5，6-Diphenylfuro[2，3-d]pyrimidin-4(3H)-one)(步骤b)：将2-氨基-4，5-二苯基呋喃-3-腈(2.0g)与甲酸(24mL)的混合物冷却至0℃，滴入24mL的醋酸酐。所得混合物搅拌1小时。接着，将反应混合物加热至100℃，并搅拌16小时。冷却反应混合物，加入40mL的水。过滤所得的沉淀物，并用水和己烷彻底清洗，以获得5，6-二苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(2.1g，95％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.94(s，1H)、7.56-7.52(m，4H)、7.46-7.43(m，3H)、7.32-7.28(m，3H)、7.22(s，1H)。LC-MS(ESI)m/z289.1(M+H)。

4-氯-5，6-二苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶(4-Chloro-5，6-diphenylfuro[2，3-d]pyrimidine)(步骤c)：将5，6-二苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(3g)与POCl₃(30mL)的混合物在55-65℃下加热3小时。加入水，接着再加入碳酸氢钠。所得的混合物用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，使用己烷∶乙酸乙酯(95∶5)混合物通过硅胶柱色谱法纯化粗萃化合物，以得到4-氯-5，6-二苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶的白色固体(2g，63％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.77(s，1H)、7.61-7.58(m，2H)、7.52-7.46(m，5H)、7.35-7.32(m，3H)。LC-MS(ESI)m/z307.0(M+H)。

N-(4-氨基苯乙基)-5，6-二苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-胺(N-(4-aminophenethyl)-5，6-diphenylfuro[2，3-d]pyrimidin-4-amine)(步骤d，化合物3)：将于正丁醇(5mL)中的4-氯-5，6-二苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶(0.200g)和4-(2-氨基乙基)苯胺(0.107g)，在80℃下加热16小时。浓缩反应混合物，所得残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。浓缩有机层，使用二氯甲烷∶甲醇(40∶1)的混合物通过硅胶柱色谱法纯化所得粗萃化合物，以得到N-(4-氨基苯乙基)-5，6-二苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.195g，74％)。

1-(4-(2-(5，6-二苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)苯基)-3-苯基脲(步骤e，化合物6)：向N-(4-氨基苯乙基)-5，6-二苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.195g)的乙腈(10mL)溶液，加入异氰酸苯酯(0.063g)。在室温下搅拌16小时后，浓缩反应混合物，并在水和乙酸乙酯之间进行分配。浓缩有机层，使用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)的混合物通过硅胶柱色谱法纯化所得粗萃化合物，以获得1-(4-(2-(5，6-二苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)苯基)-3-苯基脲(0.240g，95％)。¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.42(s，1H)、7.58(brs，1H)、7.43-7.39(m，5H)、7.33-7.18(m，11H)、7.03-6.98(m，1H)、6.86-6.83(m，2H)、4.67(t，1H)、3.63(q，2H)、2.66(t，2H)。LC-MS(ESI)m/z526.2(M+H)。

实施例7至41：化合物7至41的合成

以类似于实施例6所述的方法制备化合物7至41。这些化合物的1HNMR和MS数据列于下面：

化合物7：¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：

8.42(s，1H)、7.38～7.47(m，5H)、7.28～7.32(m，2H)、7.18～7.25(m，5H)、6.97(d，J＝8.4Hz，2H)、4.79(bs，2H)、4.65(bt，J＝5.6Hz，1H)、3.69(q，J＝6.4Hz，2H)、2.75(t，J＝6.4Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z450.2(M+H)。

化合物8：¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：

8.43(s，1H)、7.39～7.49(m，6H)、7.30～7.33(m，2H)、7.23～7.27(m，2H)、7.18(d，J＝8.0Hz，2H)、6.95(d，J＝8.0Hz，2H)、6.31(bs，1H)、4.67(bq，J＝4.8Hz，1H)、4.65(bt，J＝5.6Hz，1H)、3.69(q，J＝6.4Hz，2H)、2.86(d，J＝4.8Hz，3H)、2.75(t，J＝6.4Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z464.2(M+H)。

化合物9：¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：

8.43(s，1H)、7.40～7.50(m，5H)、7.23～7.31(m，7H)、6.92(d，J＝8.4Hz，2H)、6.28(bs，1H)、4.66(bt，J＝5.2Hz，1H)、3.69(q，J＝6.4Hz，2H)、3.05(s，6H)、2.74(t，J＝6.4Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z478.2(M+H)。

化合物10：¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：

8.42(s，1H)、7.37～7.48(m，6H)、7.23～7.32(m，9H)、7.17(d，J＝8.4Hz，2H)、6.93(d，J＝8.4Hz，2H)、6.37(bs，1H)、5.05(bt，J＝5.6Hz，1H)、4.64(bt，J＝5.2Hz，1H)、4.46(d，J＝5.6Hz，2H)、3.67(q，J＝6.4Hz，2H)、2.73(t，J＝6.4Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z540.2(M+H)。

化合物11：¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：

8.40(s，1H)、7.27～7.45(m，11H)、7.16～7.24(m，4H)、7.09(t，J＝7.2Hz，1H)、6.94～7.01(m，2H)、6.72(d，J＝7.6Hz，1H)、4.68(bt，J＝5.6Hz，1H)、3.67(q，J＝6.4Hz，2H)、2.72(t，J＝6.4Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z526.2(M+H)。

化合物12：¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：8.41(s，1H)、7.74(bs，1H)、7.65(bs，1H)、7.29～7.49(m，15H)、7.24～7.26(m，2H)、7.04(s，1H)、6.93(d，J＝7.6Hz，1H)、4.65(bt，J＝5.6Hz，1H)、3.71(q，J＝6.4Hz，2H)、2.80(t，J＝6.4Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z542.2(M+H)。

化合物13：¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：

8.43(s，1H)、7.75(bs，1H)、7.72(bs，1H)、7.58～7.63(m，1H)、7.32～7.49(m，12H)、7.30(d，J＝8.4Hz，2H)、7.24～7.26(m，2H)、7.05(d，J＝8.4Hz，2H)、4.69(bt，J＝5.6Hz，1H)、3.72(q，J＝6.4Hz，2H)、2.80(t，J＝6.4Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z542.2(M+H)。

化合物14：¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.42(s，1H)、7.54-7.47(m，1H)、7.47-7.37(m，5H)、7.31-7.27(m，3H)、7.24-7.17(m，5H)、7.04-7.01(m，1H)、6.93-6.90(m，2H)、6.76-6.69(m，1H)、4.68(t，1H)、4.66(q，2H)、2.71(t，2H)。

化合物15：¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.42(s，1H)、7.82(brs，1H)、7.72(brs，1H)、7.64-7.51(m，1H)、7.44-7.37(m，5H)、7.30-7.26(m，3H)、7.22-7.17(m，5H)、7.14-7.09(m，1H)、6.96-6.93(m，1H)、6.88-6.85(m，2H)、4.69(t，1H)、3.64(q，2H)、2.68(t，2H)。

化合物16：¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.41(s，1H)、7.89(brs，1H)、7.81(brs，1H)、7.62-7.57(m，1H)、7.51-7.50(m，1H)、7.43-7.36(m，5H)、7.30-7.23(m，2H)、7.20-7.17(m，5H)、7.10-7.03(m，2H)、6.87-6.84(m，2H)、4.69(t，1H)、3.63(q，2H)、2.67(t，2H)。

化合物17：¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：

8.43(s，1H)、7.38～7.49(m，9H)、7.35(d，J＝8.0Hz，2H)、7.20～7.32(m，6H)、6.98(d，J＝8.0Hz，2H)、6.93(bs，1H)、4.65(bt，J＝5.6Hz，1H)、3.70(q，J＝6.4Hz，2H)、2.77(t，J＝6.4Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z527.2(M+H)。

化合物18：¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：

8.46(s，1H)、7.25～7.51(m，15H)、7.03～7.16(m，4H)、4.68(t，J＝5.4Hz，1H)、3.73(q，J＝6.0Hz，2H)、2.82(t，J＝6.3Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z527.2(M+H)。

化合物19：¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：

8.42(s，1H)、7.40～7.49(m，6H)、7.30～7.33(m，2H)、7.23～7.26(m，2H)、7.21(d，J＝8.4Hz，2H)、6.96(d，J＝8.4Hz，2H)、6.53(bs，1H)、5.26(bt，J＝5.6Hz，1H)、4.66(bt，J＝5.2Hz，1H)、3.59～3.72(m，6H)、2.75(t，J＝6.4Hz，2H)。LC-MS(ESI)m/z512.2(M+H)。

化合物20：LC-MS(ESI)m/z563.2(M+H)。

化合物21：LC-MS(ESI)m/z563.2(M+H)。

化合物22：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.42(s，1H)、7.49-7.41(m，5H)、7.32-7.22(m，7H)、7.02-6.87(m，6H)、6.46(brs，1H)、4.67(t，1H)、3.69-3.66(m，6H)、3.17-3.13(m，4H)、2.74(t，2H)；LC-MS(ESI)m/z612.7(M+H)。

化合物23：LC-MS(ESI)m/z586.1(M+H)。

化合物24：¹H-NMR(CD₃OD，300MHz)：δ8.42(s，1H)、7.26-7.45(m，8H)、7.17-7.14(m，2H)、7.05-7.00(m，3H)、6.90-6.93(m，2H)、6.74-6.71(m，2H)、3.75(t，2H)、2.86(t，2H)；LC-MS(ESI)m/z558.3(M+H)。

化合物25：LC-MS(ESI)m/z467.1(M+H)。

化合物26：LC-MS(ESI)m/z408.1(M+H)。

化合物27：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.51(s，1H)、7.28～7.59(m，10H)、6.73(d，J＝8.4Hz，2H)、6.53(d，J＝8.4Hz，2H)、4.55(t，J＝6.4Hz，2H)、3.56(bs，2H)、2.82(t，J＝6.4Hz，2H).8.52(s，1H)、7.28～7.57(m，14H)、7.15(d，J＝8.4Hz，2H)、7.07～7.12(m，1H)、6.86(d，J＝8.4Hz，2H)、6.59(bs，1H)、6.55(bs，1H)、4.59(t，J＝6.4Hz，2H)、2.89(t，J＝6.4Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z527.2(M+H)。

化合物28：LC-MS(ESI)m/z540.2(M+H)。

化合物29：LC-MS(ESI)m/z594.1(M+H)。

化合物30：LC-MS(ESI)m/z551.1(M+H)。

化合物31：LC-MS(ESI)m/z568.2(M+H)。

化合物32：LC-MS(ESI)m/z571.1(M+H)。

化合物33：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.42(s，1H)、7.50-7.39(m，5H)、7.31-7.23(m，8H)、6.94(s，1H)、6.91(s，1H)、6.32(s，1H)、4.65(t，1H)、3.68(dd，2H)、3.53(t，4H)、2.73(t，2H)、2.47(t，4H)、2.34(s，3H)。

化合物34：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.42(s，1H)、7.50-7.40(m，5H)、7.31-7.23(m，8H)、6.94(s，1H)、6.92(s，1H)、6.35(s，1H)、4.64(t，1H)、3.71-3.64(m，4H)、3.54(t，4H)、2.73(t，2H)、2.64-2.56(m，6H)；LC-MS(ESI)m/z585.7(M+Na)。

化合物35：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.42(s，1H)、7.50-7.38(m，5H)、7.31-7.23(m，11H)、6.95(s，1H)、6.92(s，1H)、6.33(s，1H)、4.65(t，1H)、3.67-3.71(m，4H)、3.55-3.49(m，6H)、2.74(t，2H)；LC-MS(ESI)m/z633.7(M+Na)。

化合物36：LC-MS(ESI)m/z476.1(M+H)。

化合物37：LC-MS(ESI)m/z566.2(M+H)。

化合物38：LC-MS(ESI)m/z576.1(M+H)。

化合物39：LC-MS(ESI)m/z576.1(M+H)。

化合物40：LC-MS(ESI)m/z556.1(M+H)。

化合物41：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.42(s，1H)、7.35～7.48(m，11H)、7.23～7.30(m，6H)、7.01(bs，1H)、6.91(d，J＝8.4Hz，2H)、4.61(bt，J＝6.0Hz，1H)、3.77(s，2H)、3.68(q，J＝6.4Hz，2H)、2.73(t，J＝6.4Hz，2H)。LC-MS(ESI)m/z525.2(M+H)。

实施例42：N-苯基-N′-4-[2-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]苯基脲(N-phenyl-N-4-[2-(5，6，7，8-tetrahydrobenzo[4，5]thieno[2，3-d]pyrimidin-4-ylamino)ethyl]phenylurea)的合成(化合物42)

化合物42

2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基氰化物(2-Amino-4，5，6，7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-3-yl cyanide)(步骤a)：将三乙胺(2mL)加入环己酮(1.18g)、丙二腈(0.66g)和硫(0.40g)的绝对乙醇(3ml)混合物中。回流16小时后，浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯将残余物进行分配。浓缩所得有机层，并使用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)的混合物通过硅胶柱色谱法纯化粗萃化合物，以获得2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基氰化物(0.94g，44％)。

3，4，5，6，7，8-六氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(3，4，5，6，7，8-Hexahydrobenzo[4，5]thieno[2，3-d]pyrimidin-4-one)(步骤b)：将0.1mL的HCl加入2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基氰化物(0.9g)与甲酸(10mL)的混合物中。回流16小时后，冷却反应混合物并加入水(20mL)。过滤所生成的沉淀物，并用水和己烷彻底清洗，以获得3，4，5，6，7，8-六氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(0.8g，77％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.91(s，1H)、3.03-3.00(m，2H)、2.80-2.77(m，2H)、1.89-1.83(m，4H)。

4-氯-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶(4-chloro-5，6，7，8-tetrahydrobenzo[4，5]thieno[2，3-d]pyrimidine)(步骤c)：将3，4，5，6，7，8-六氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(0.8g)与POCl₃(10mL)的混合物在55-65℃下加热3小时。之后加入水，接着再加入碳酸氢钠。所得的混合物用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，并使用己烷∶乙酸乙酯(20∶1)混合物，通过硅胶柱色谱法纯化粗萃化合物，以得到4-氯-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.52g，60％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.69(s，1H)、3.10-3.07(m，2H)、2.88-2.86(m，2H)、1.89-1.92(m，4H)。LC-MS(ESI)m/z 225.3(M+H)。

N-(4-氨基苯乙基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(N-4-(4-Aminophenethyl)-5，6，7，8-tetrahydrobenzo[4，5]thieno[2，3-d]pyrimidin-4-amine)(步骤d)：将正丁醇(1mL)中的4-氯-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.075g)和4-(2-氨基乙基)苯胺(0.055g)的混合物，在80℃下加热16小时。浓缩反应混合物，所得残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。浓缩有机层，使用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)的混合物通过硅胶柱色谱法纯化所得粗萃化合物，以得到N-(4-氨基苯乙基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.088g，81％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.38(s，1H)、7.02(d，2H)、6.67(d，2H)、5.30(brs，1H)、3.77(t，2H)、2.86(t，2H)、2.76-2.59(m，4H)、1.81-1.83(m，4H)。LC-MS(ESI)m/z325.5(M+H)。

N-苯基-N′-4-[2-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]苯基脲(步骤e，化合物42)：向N-(4-氨基苯乙基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.085g)的二氯甲烷(3mL)溶液，加入异氰酸苯酯(0.04g)。所得混合物在室温下搅伴16小时。过滤沉淀物，并用二氯甲烷彻底清洗，以获得N-苯基-N′-4-[2-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]苯基脲(0.075g，65％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.38(s，1H)、7.34-7.09(m，9H)、5.26-5.21(m，1H)、3.81(dd，J＝6.4，12.0Hz，2H)、2.93(t，J＝6.8Hz，2H)、2.74-2.71(m，2H)、2.68-2.61(m，2H)、1.84-1.80(m，4H)。LC-MS(ESI)m/z444.2(M+H)。

实施例43至183：化合物43至98、100、107、115、118、119、122至124、126、146至148、151、152、160、161、163、164、171至173、175、176、以及196至257的合成

以类似于实施例6或42所述的方法制备化合物43至98、100、107、115、118、119、122至124、126、146-148、151、152、160、161、163、164、171至173、175、176、以及196至257。这些化合物的1H NMR和MS数据列于下面。

化合物43：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.42(s，1H)、8.21-8.19(m，1H)、7.55-7.40(m，6H)、7.36-6.22(m，9H)、6.95(s，1H)、6.92(s，1H)、6.69-6.64(m，2H)、6.44(s，1H)、4.66(t，1H)、3.67(brs，8H)、2.74(t，2H)；LC-MS(ESI)m/z618.7(M+Na)。

化合物44：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.42(s，1H)、7.50-7.40(m，5H)、7.31-7.23(m，8H)、6.94(s，1H)、6.92(s，1H)、6.33(s，1H)、4.64(t，1H)、3.69-3.64(m，4H)、3.55-3.49(m，4H)、3.73(t，2H)、2.62-2.56(m，6H)。

化合物45：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.42(s，1H)、7.49-7.39(m，5H，7.32-7.21(m，8H)、6.94(s，1H)、6.92(s，1H)、6.44(s，1H)、4.66(t，1H)、3.67(td，2H)、3.48-3.46(m，4H)、2.72(t，2H)、1.64(brs，6H)。

化合物46：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.42(s，1H)、7.49-7.39(m，5H)、7.31-7.23(m，7H)、6.94(s，1H)、6.91(s，1H)、6.33(s，1H)、4.65(t，1H)、3.73-3.61(m 8H)、3.55(t，4H)、2.73(t，2H)、2.66-2.58(m，6H)；LC-MS(ESI)m/z629.7(M+Na)。

化合物47：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.39(s，1H)、7.49-7.42(m，5H)、7.38-7.34(m，2H)、7.26-7.23(m，4H)、7.08(s，1H)、7.05(s，1H)、6.90(s，1H)、6.87(s，1H)、6.84-6.81(m，2H)、6.67(s，1H)、6.64(s，1H)、5.27(d，1H)、4.77-4.75(m，1H)、4.69(t，1H)、3.72(s，3H)、3.66-3.61(m，2H)、3.01(t，2H)、2.64(t，2H)；LC-MS(ESI)m/z628.7(M+H)。

化合物48：LC-MS(ESI)m/z615.2(M+H)。

化合物49：LC-MS(ESI)m/z577.2(M+H)。

化合物50：LC-MS(ESI)m/z592.1(M+H)。

化合物51：LC-MS(ESI)m/z573.2(M+H)。

化合物52：LC-MS(ESI)m/z584.1(M+H)。

化合物53：LC-MS(ESI)m/z570.2(M+H)。

化合物54：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.41(s，1H)、7.42～7.53(m，9H)、7.24～7.31(m，7H)、7.22(d，J＝8.0Hz，2H)、7.08(d，J＝8.0Hz，2H)、6.48(bs，1H)、5.14(bt，J＝5.6Hz，1H)、4.97(bt，J＝5.6Hz，1H)、4.61(d，J＝5.6Hz，2H)、4.40(d，J＝5.6Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z526.2(M+H)。

化合物55：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.38(s，1H)、7.41～7.52(m，8H)、7.00～7.28(m，11H)、6.64(bs，1H)、5.12(bt，J＝5.6Hz，1H)、4.99(bt，J＝5.6Hz，1H)、4.60(d，J＝5.6Hz，2H)、4.37(d，J＝5.6Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z526.2(M+H)。

化合物56：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.42(s，1H)、7.45-7.43(m，2H)、7.36-7.32(m，4H)、7.28-7.15(m，9H)、7.04(t，J＝7.6Hz，1H)、6.92-6.88(m，4H)、4.74(t，J＝6.0Hz，1H)、3.84(s，3H)、3.68(dt，J＝6.0，6.0Hz，2H)、2.71(t，J＝6.0Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z556(M+H)。

化合物57：¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：δ8.62(s，1H)、8.59(s，1H)、8.35(s，1H)、7.98(d，J＝8.0Hz，2H)、7.57-7.37(m，2H)、7.25(t，J＝7.6Hz，2H)、7.18(d，J＝7.6Hz，2H)、7.00(t，J＝7.6Hz，2H)、6.94(t，J＝7.6Hz，1H)、3.75(dt，J＝7.2，7.2Hz，2H)、2.87(t，J＝7.2Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z530(M+2+H)、528(M+H)。

化合物58：¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)：10.15(s，1H)、8.64(s，1H)、8.56(s，1H)、8.36(s，1H)、7.43(d，J＝8.4Hz，2H)、7.45-7.23(m，13H)、6.96(d，J＝8.4Hz，2H)、6.95(t，J＝8.4Hz，1H)、5.12(t，J＝5.1Hz，1H)、3.60(dt，J＝5.1，5.1Hz，2H)、2.68(t，J＝5.1Hz，2H)、2.09(s，3H)；LC-MS(ESI)m/z583(M+H)。

化合物59：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.42(s，1H)、7.79(brs，2H)、7.45-7.42(m，2H)、7.32-7.29(m，3H)、7.21-7.17(m，7H)、6.99-6.94(m，2H)、6.85-6.82(m，4H)、4.78(t，J＝5.6Hz，1H)、3.70(s，3H)、3.63(brs，2H)、2.66(t，J＝5.6Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z556(M+H)。

化合物60：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.88(brs，1H)、8.42(s，1H)、7.61(brs，1H)、7.58(brs，1H)、7.48-7.46(m，2H)、7.41(d，J＝7.6Hz，2H)、7.31(t，J＝7.6Hz，2H)、7.22(d，J＝8.4Hz，2H)、7.19-7.16(m，3H)、7.11(t，J＝7.6Hz，1H)、6.98-6.96(m，9H)、6.92(d，J＝8.4Hz，1H)、6.73-6.71(m，2H)、4.72(t，J＝5.6Hz，1H)、3.68(dt，J＝5.6，5.6Hz，2H)、2.73(t，J＝5.6Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z542(M+H)。

化合物61：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.43(s，1H)、7.47-7.39(m，5H)、7.34-7.29(m，4H)、7.25-7.22(m，5H)、7.03-6.93(m，4H)、6.88(s，1H)、6.85(s，1H)、4.67(t，1H)、3.71-3.65(m，2H)、2.74(t，2H)；LC-MS(ESI)m/z544.3(M+H)。

化合物62：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.40(s，1H)、8.06(s，1H)、7.90(s，1H)、7.44-7.36(m，5H)、7.32-7.28(m，3H)、7.20-7.14(m，5H)、6.93-6.83(m，4H)、4.71(t，1H)、3.64-3.58(m，2H)、2.65(t，2H)；LC-MS(ESI)m/z562.2(M+H)。

化合物63：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.42(s，1H)、7.49-7.39(m，6H)、7.31-7.28(m，2H)、7.24-7.19(m，6H)、7.02-6.98(m，2H)、6.94(d，2H)、6.49-6.46(m，1H)、4.69(t，1H)、3.71-3.65(m，2H)、2.73(t，2H)；LC-MS(ESI)m/z562.3(M+H)。

化合物64：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.42(s，1H)、7.56-7.55(m，2H)、7.48-7.40(m，6H)、7.32-7.29(m，2H)、7.25-7.22(m，4H)、7.19-7.16(m，2H)、7.12-7.08(m，3H)、6.93-6.91(m，2H)、4.65(t，1H)、3.69-3.65(m，2H)、2.72(t，2H)；LC-MS(ESI)m/z583.3(M+H)。

化合物65：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.42(s，1H)、7.46-7.37(m，5H)、7.30-7.27(m，2H)、7.25-7.21(m，7H)、7.12(s，1H)、6.98(s，1H)、6.90-6.83(m，4H)、4.66(t，1H)、3.85-3.82(m，4H)、3.69-3.62(m，2H)、3.10-3.07(m，4H)、2.70(t，2H)；LC-MS(ESI)m/z583.3(M+H)。

化合物66：LC-MS(ESI)m/z572.2(M+H)。

化合物67：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.42(s，H)，7.36-7.43(m，4H)、7.23-7.31(m，10H)、4.96-5.00(t，NH)、4.64-4.67(t，NH)、3.64-3.70(q，2H)、3.20-3.25(q，2H)、2.70-2.74(t，2H)、1.33-1.57(m，2H)、0.91-0.94(t，3H)；LC-MS(ESI)m/z492.7(M+H)。

化合物68：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.34(s，H)、7.40-7.47(m，4H)、7.25-7.38(m，10H)、4.63-4.67(t，NH)、3.66-3.72(q，2H)、3.24-3.29(q，2H)、2.27-2.76(t，2H)、1.52-1.57(t，2H)、1.25-1.29(m，4H)、0.88-0.91(t，3H)；LC-MS(ESI)m/z518.7(M+H)。

化合物69：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.57(s，H)、7.57-7.62(m，4H)、7.39-7.47(m，10H)、4.65-5.30(t，NH)、3.66-3.72(q，2H)、3.22-3.29(q，2H)、2.72-2.76(t，2H)、1.49-1.54(m，2H)、1.26-1.29(m，6H)、0.85-0.89(t，3H)；LC-MS(ESI)m/z532.7(M+H)。

化合物70：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.41(s，H)、7.38-7.46(m，4H)，7.18-7.31(m，10H)、4.07-4.18(m，H)、3.62-3.69(q，2H)、2.68-2.72(t，2H)、1.94-2.04(m，2H)、1.53-1.77(m，4H)、1.32-1.46(m，2H)、1.34-1.39(t，2H)。

化合物71：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.56(s，H)、7.38-7.44(m，4H)、7.17-7.30(m，10H)、4.64-4.68(t，NH)、3.60-3.68(m，2H)、2.62-2.73(t，2H)、1.93-2.17(m，1H)、1.56-1.70(m，4H)、1.26-1.41(m，4H)，1.06-1.17(m，2H)。

化合物72：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.42(s，H)7.43-7.46(m，4H)、7.22-7.41(m，10H)、6.88-6.92(q，4H)、6.61(s，H)、6.49(s，H)、3.80(s，H)、3.67-3.68(q，2H)、2.71-2.75(t，2H)。

化合物73：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.40(s，H)，7.28-7.43(m，12H)、7.16(s，H)、6.85-6.90(d，2H)、6.62(s，2H)、5.82-5.84(d，2H)、4.64-4.68(t，H)、3.59-3.66(q，2H)、2.64-2.68(t，2H)。

化合物74：LC-MS(ESI)m/z543.0(M+H)。

化合物75：LC-MS(ESI)m/z551.2(M+H)。

化合物76：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：9.45(s，1H)、8.46(s，1H)、7.71-7.68(m，1H)、7.47-7.29(m，8H)、7.23-7.07(m，7H)、6.85(brs，1H)、6.68(brs，1H)、6.52(d，J＝3.6Hz，1H)、3.95(dt，J＝6.6，6.6Hz，2H)、3.01(t，J＝6.6Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z544(M+H)。

化合物77：¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：δ8.65(s，1H)、8.61(s，1H)、8.40(s，1H)、8.29-8.26(m，2H)、7.46-7.44(m，2H)、7.37-7.33(m，7H)、7.28-7.24(m，2H)、7.03(d，J＝8.4Hz，2H)、6.97-6.93(m，1H)、5.48(t，J＝6.4Hz，1H)、3.62(dt，J＝6.4，6.4Hz，2H)、2.73(t，J＝6.4Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z571(M+H)。

化合物78：¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：9.78(s，1H)、8.63(s，1H)、8.58(s，1H)、8.35(s，1H)、7.45-7.24(m，12H)、6.97-6.90(m，4H)、6.78-6.74(m，2H)、5.14(t，J＝6.0Hz，1H)、3.61(dt，J＝6.0，6.0Hz，2H)、2.67(t，J＝6.0Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z542(M+H)。

化合物79：¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)：8.62(s，1H)、8.59(s，1H)、8.28(s，1H)、8.10(brs，1H)、7.78(d，J＝7.2Hz，2H)、7.52-7.37(m，8H)、7.28-7.17(m，4H)、6.94(t，J＝7.2Hz，1H)、3.70(td，J＝7.2，7.2Hz，2H)、2.87(t，J＝7.2Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z450(M+H)。

化合物80：¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)：10.12(s，1H)、8.64(s，1H)、8.57(s，1H)、8.36(s，1H)、7.73-7.66(m，2H)、7.46-7.24(m，12H)、7.02-6.91(m，4H)、5.21(t，J＝5.4Hz，1H)、3.60(dt，J＝5.4，5.4Hz，2H)、2.67(t，J＝5.4Hz，2H)、2.05(s，3H)；LC-MS(ESI)m/z583(M+H)。

化合物81：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.40(s，1H)、8.18(d，J＝8.0Hz，1H)、7.48-7.26(m，8H)、7.20(d，J＝8.0Hz，2H)、7.10(t，J＝7.2Hz，1H)、6.91(d，J＝7.2Hz，2H)、6.14(t，J＝5.1Hz，1H)、3.86(dt，J＝5.1，5.1Hz，2H)、2.96(t，J＝5.1Hz，2H)、0.27(s，9H)；LC-MS(ESI)m/z546(M+H)。

化合物82：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：8.41(s，1H)、8.01(d，J＝7.2Hz，2H)、7.51-7.33(m，8H)、7.26-7.24(m，3H)、7.16-7.11(m，1H)、6.50(s，1H)、6.48(s，1H)、5.89(t，J＝6.6Hz，1H)、3.90(dt，J＝6.6，6.6Hz，2H)、2.99(t，J＝6.6Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z484(M+H)。

化合物83：LC-MS(ESI)m/z421.1(M+H)。

化合物84：LC-MS(ESI)m/z483.1(M+H)。

化合物85：LC-MS(ESI)m/z421.1(M+H)。

化合物86：LC-MS(ESI)m/z483.1(M+H)。

化合物87：LC-MS(ESI)m/z435.2(M+H)。

化合物88：LC-MS(ESI)m/z471.1(M+H)。

化合物89：LC-MS(ESI)m/z457.1(M+H)。

化合物90：LC-MS(ESI)m/z443.1(M+H)。

化合物91：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.44(s，1H)、7.97-7.92(m，1H)、7.47-7.38(m，6H)、7.34-7.28(m，4H)、7.24-7.20(m，3H)、7.05-7.02(m，1H)、6.97(s，1H，NH)、6.94(s，1H，NH)、6.84-6.80(m，1H)、4.70-4.66(t，1H)、3.72-3.66(q，2H)、2.76-2.72(t，2H)；LC-MS(ESI)m/z562.3(M+H)。

化合物92：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.43(s，1H)、8.06-8.03(m，1H)、7.46-7.39(m，5H)、7.32-7.22(m，7H)、6.97-6.94(m，2H)、6.86-6.81(m，2H)、4.69-4.66(t，1H，NH)、3.72-3.66(q，2H)、2.75-2.74(t，2H)；LC-MS(ESI)m/z562.3(M+H)。

化合物93：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.42(s，1H)，7.50(s，1H)、7.44-7.39(m，5H)、7.30-7.24(m，3H)、7.22-7.16(m，6H)、6.89-6.87(d，J＝8.4Hz，2H)、7.22-7.16(m，6H)、，6.89-6.87(d，J＝8.4Hz，2H)、4.69-4.68(t，1H，NH)、3.66-3.62(q，2H)、2.71-2.67(t，2H)；LC-MS(ESI)m/z560.2(M+H)。

化合物94：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.40(s，1H)、7.85-7.84(m，1H)、7.43-7.33(m，6H)、7.26-7.17(m，6H)、7.04-7.01(m，1H)、6.85-6.79(m，4H)、4.66-4.62(t，1H，NH)、3.65-3.59(q，2H)、2.66-2.61(t，2H)；LC-MS(ESI)m/z562.3(M+H)。

化合物95：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.41(s，1H)、7.43-7.38(m，6H)、7.30-7.27(m，2H)、7.24-7.19(m，5H)、7.09(s，1H)、6.89-6.86(d，J＝7.8Hz，2H)、6.73(s，2H)、4.68-4.67(t，1H，NH)、3.80(s，3H)、3.79(s，3H)、3.65-3.61(q，2H)、2.70-2.66(t，2H)；LC-MS(ESI)m/z586.2(M+H)。

化合物96：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.43(s，H)、8.11-8.25(t H)、7.11-7.26(m，17H)、4.67-4.70(t，H)、3.61-3.67(q，2H)、2.64-2.69(t，2H)；LC-MS(ESI)m/z544.7(M+H)。

化合物97：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.01(s，H)、8.70-8.71(d，H)、8.67(s，H)、8.44-8.58(d，H)、7.17-7.46(m，14H)、4.66-4.70(t，NH)、3.67-3.73(q，2H)、2.74-2.78(t，2H)。

化合物98：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.41(s，H)、7.17-7.27(m，14H)、7.01-7.04(d，2H)、6.82-6.84(d，2H)、4.64-4.68(t，NH)、3.59-3.65(q，2H)、2.64-2.68(t，2H)、2.23(s，3H)。

化合物100：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.41(s，H)、7.47-7.48(m，4H)、7.45-7.47(m，10H)、7.43-7.44(d，2H)、7.42-7.43(d，2H)、3.65-3.68(q，2H)、2.93(s，6H)、1.25-2.17(t，2H)。

化合物107：¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：

8.61(s，1H)，8.59(s，1H)，8.36(s，1H)、8.32(t，J＝6.8Hz，1H)、7.80-7.78(m，2H)，7.55-7.49(m，3H)、7.44-7.37(m，4H)、7.26(d，J＝8.4Hz，2H)、7.19(d，J＝8.4Hz，2H)、6.94(t，J＝7.6Hz，1H)、4.22(q，J＝7.2Hz，2H)、3.77(td，J＝6.8，6.8Hz，2H)、2.87(t，J＝6.8Hz，2H)、2.87(t，J＝6.8Hz，2H)、1.09(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS(ESI)m/z522.7(M+H)。

化合物115：¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.29(s，1H)、7.66(s，2H)、7.38～7.47(m，6H)、7.21～7.32(m，7H)、7.04(brs，4H)、6.93(s，1H)、6.90(s，1H)、3.67(t，2H)、3.41(s，2H)、2.72(t，2H)、2.26(s，6H)。

化合物118：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.42(s，1H)、7.39～7.46(m，6H)、7.21～7.31(m，9H)、6.99(d，2H)、6.94(s，1H)、6.91(s，1H)、4.66(t，1H)、3.67(dt，2H)、3.45(s，3H)、2.72(t，2H)、2.44(br s，8H)、2.27(s，3H)。

化合物119：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.42(s，1H)、7.35～7.38(m，6H)、7.22～7.31(m，9H)、7.11(dd，2H)、7.01(d，1H)、6.95(s，1H)、6.92(s，1H)、4.65(t，1H)、3.68(dt，2H)、3.38(s，2H)、2.73(t，2H)、2.22(s，6H)。

化合物122：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.42(s，1H)、7.38～7.47(m，6H)、7.21～7.31(m，8H)、7.03(dd，2H)、6.98(d，2H)、6.95(s，1H)、6.92(s，1H)、4.66(t，1H)、3.66(dt，2H)、3.45(s，2H)、2.73(t，2H)、2.44(br s，8H)、2.25(s，3H)。

化合物123：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.41(s，1H)、8.00(dd，1H)、7.8～7.47(m，5H)、7.21～7.32(m，7H)、7.22(dd，2H)、6.92(d，2H)、6.90(d，2H)、6.53(s，1H)、4.64(t，1H)、3.68(dt，2H)、3.38(s，2H)、2.73(t，2H)、2.02(s，6H)；LC-MS(ESI)m/z583.7(M+H)。

化合物124：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：

8.42(s，1H)、8.03(dd，1H)、7.39～7.50(m，6H)、7.19～7.34(m，8H)、7.05(dd，1H)、6.94～6.97(m，2H)、6.90(dd，1H)、6.53(s，1H)、4.67(t，1H)、3.68(dt，2H)、3.50(s，2H)、2.73(t，2H)、2.33(brs，4H)、1.41(brs，6H)。

化合物126：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.42(s，1H)、8.01(dd，1H)、7.40～7.49(m，5H)、7.23～7.34(m，9H)、7.10(dd，1H)、6.95～7.00(m，3H)、6.41(s，1H)、4.67(t，1H)、3.70(dt，2H)、3.54(s，2H)、2.76(t，2H)、2.40(brs，8H)、2.22(s，3H)。

化合物146：LC-MS(ESI)m/z527.2(M+H)。

化合物147：LC-MS(ESI)m/z527.1(M+H)。

化合物148：LC-MS(ESI)m/z527.1(M+H)。

化合物151：LC-MS(ESI)m/z528.2(M+H)。

化合物152：LC-MS(ESI)m/z528.1(M+H)。

化合物160：LC-MS(ESI)m/z531.2(M+H)。

化合物161：LC-MS(ESI)m/z531.2(M+H)。

化合物163：LC-MS(ESI)m/z547.1(M+H)。

化合物164：LC-MS(ESI)m/z547.1(M+H)。

化合物171：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.44(s，1H)、7.53(d，J＝7.6Hz，2H)、7.33～7.48(m，9H)、7.22～7.24(m，3H)、7.13(t，J＝7.6Hz，1H)、6.87(s，1H)、4.76(bt，J＝6.0Hz，1H)、3.70(q，J＝6.4Hz，2H)、2.95(t，J＝6.4Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z533.2(M+H)。

化合物172：¹H NMR(CDCl₃)：(s，1H)、7.44-7.18(m，15H)、7.02(d，J＝8.4Hz，2H)、6.95(d，J＝8.4Hz，2H)、3.67(t，J＝6.9Hz，2H)、2.75(t，J＝6.9Hz，2H)；LCMS-ESI(m/z)：525[M+H⁺].

化合物173：¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.63(s，1H)、8.61(s，1H)8.17(s，1H)、7.43-7.34(m，4H)、7.25(t，2H，J＝7.2Hz)、7.13(d，2H，J＝8.4Hz)、6.93(t，1H，J＝7.5Hz)、6.79(t，1H，J＝5.4Hz)、3.62(q，2H，J＝8.4Hz)、2.81(t，2H，J＝8.1Hz)、2.70-2.61(m，4H)、1.82-1.73(m，2H)。

化合物175：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)

8.49(s，1H)、7.62-7.60(m，2H)、7.53(d，J＝7.2Hz，2H)、7.41-7.20(m，14H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)、7.03(t，J＝7.2Hz，2H)、5.59(brs，1H)、3.89(td，J＝6.8，6.8Hz，2H)、2.94(t，J＝6.8Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z526.4(M+H)。

化合物176：¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)8.61(s，1H)，8.58(s，1H)，8.33(s，1H)、8.00(d，J＝7.2Hz，2H)、7.98(brs，1H)、7.54(t，J＝7.6Hz，2H)、7.48-7.42(m，4H)、7.38(d，J＝7.6Hz，2H)、7.26(t，J＝7.6Hz，2H)、6.94(t，J＝7.6Hz，1H)、3.72(brs，2H)、2.90(t，J＝7.2Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z450.2(M+H)。

化合物196：¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.62(d，J＝11.6Hz，2H)、8.29(s，1H)、7.44(d，J＝6.8Hz，2H)、7.38(d，J＝6.8Hz，2H)、7.25(t，J＝6.8Hz，2H)、7.16(d，J＝7.2Hz，2H)、6.95(t，J＝7.2Hz，1H)、6.69(t，J＝7.2Hz，1H)、3.67(dd，J＝6.8Hz，14Hz，2H)、3.00(t，J＝6.8Hz，2H)、2.93(t，J＝6.8Hz，2H)、2.85(t，J＝7.2Hz，2H)、2.42(m，2H)；MS(ESI)m/z430.6(M+H)。

化合物197：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.44(s，H)、8.15-8.18(d，H)、7.47-7.60(m，7H)、7.26-7.37(m，10H)、4.65-4.69(t，NH)、3.65-3.71(q，2H)、2.71-2.75(t，2H)。

化合物198：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.41(s，H)、7.38-7.47(m，12H)、7.27-7.28(m，2H)、4.64-4.67(t，H)、3.64-3.68(q，2H)、3.36-3.40(t，2H)、2.68-2.71(t，2H)、2.58-2.59(t，2H)、2.35(s，6H)。

化合物199：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.38(s，H)、7.33-7.46(m，12H)、7.29-7.30(m，2H)、4.64-4.67(t，H)、3.63-3.72(m，4H)、3.39-3.40(m，2H)、2.63-2.68(m，2H)；LC-MS(ESI)m/z492.7(M+H)。

化合物200：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.43(s，H)、7.17-7.48(m，14H)、6.87-6.90(d，2H)、5.84-5.88(t，H)、4.65-5.29(t，H)、4.14-4.21(q，2H)、4.05-4.07(d，2H)、3.62-3.69(q，2H)、2.67-2.71(t，2H)、1.22-1.24(t，3H)。

化合物201：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.41(s，H)、7.37-7.42(m，4H)、7.20-7.26(m，8H)、6.89-6.92(d，2H)、4.64-4.68(t，NH)、3.64-3.68(q，2H)、2.62-2.63(t，2H)、2.57-2.61(m，H)、0.65-0.72(q，2H)、0.59-0.63(t，2H)。

化合物202：¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)

8.62(s，1H)，8.60(s，1H)，8.35(s，1H)、8.14-8.11(m，2H)，7.56-7.36(m，7H)、7.28-7.20(m，4H)、6.97-6.92(m，1H)、6.61(t，J＝6.4Hz，1H)、5.58(t，J＝6.0Hz，1H)、4.44(d，J＝6.0Hz，2H)、3.79(td，J＝6.4，6.4Hz，2H)、2.89(t，J＝6.4Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z504.7(M+H)。

化合物203：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)

8.44(s，1H)、7.50(brs，1H)、7.49(brs，1H)、7.36-7.29(m，6H)、7.25-7.21(m，4H)、7.19(d，J＝8.4Hz，2H)、7.04-7.00(m，1H)、6.93(d，J＝8.4Hz，2H)、5.00(t，J＝6.4Hz，1H)、3.72(td，J＝6.4，6.4Hz，2H)、2.77(t，J＝6.4Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z450.6(M+H)。

化合物204：¹H NMR(CDCl₃)：δ8.27(s，1H)、8.15(d，J＝7.2Hz，1H)、7.74(d，J＝9.0Hz，2H)、7.44-7.27(m，6H)、7.18(d，J＝8.4Hz，2H)、7.03(t，J＝7.2Hz，1H)、6.97(d，J＝8.7Hz，2H)、6.83(s，1H)、3.86(s，3H)、3.81(t，J＝6.9Hz，2H)、3.37(brs，2H)、2.96(t，J＝6.9Hz，2H)；LCMS-ESI(m/z)：480[M+H⁺]。

化合物205：¹H NMR(DMSO)：

9.93(s，1H)、8.23.s，1H)、8.01(brs，1H)、7.61(d，J＝6.3Hz，2H)、7.43(d，J＝5.4Hz，2H)、7.37(d，J＝6.3Hz，2H)、7.26(t，J＝6.0Hz，2H)、7.18(d，J＝6.3Hz，2H)、7.10(s，1H)、6.95(t，J＝5.4Hz，1H)、6.88(d，J＝6.6Hz，2H)、3.70(t，J＝5.4Hz，2H)、3.27(brs，2H)、2.86(t，J＝5.4Hz，2H)；LCMS-ESI(m/z)：466[M+H⁺]。

化合物206：¹H NMR(CD₃OD)：

(s，1H)、8.01(brs，1H)、7.74(d，J＝8.7Hz，2H)、7.40(d，J＝8.4Hz，2H)、7.34(d，J＝8.7Hz，2H)、7.26(t，J＝7.8Hz，2H)、7.19(d，J＝8.4Hz，2H)、7.04(d，J＝9.0Hz，2H)、6.99(s，1H)、6.98-6.96(m，1H)、4.15(t，J＝5.4Hz，2H)、3.78(t，J＝7.2Hz，2H)、2.91(t，J＝7.2Hz，2H)、2.78(t，J＝5.4Hz，2H)、2.35(s，6H)；LCMS-ESI(m/z)：537[M+H⁺]。

化合物207：LCMS-ESI(m/z)：537.1[M+H⁺]。

化合物208：¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.61(d，J＝10.8Hz，2H)、8.32(s，1H)、7.44(d，J＝4.0Hz，2H)、7.38(d，J＝4.0Hz，2H)、7.26(t，J＝7.6Hz，2H)、7.16(d，J＝4.0Hz，2H)、6.95(t，J＝7.2Hz，1H)、6.66(s，1H)、4.64(s，2H)、4.09(q，J＝7.2Hz，2H)、3.35(m，4H)、2.95(s，2H)、2.85(t，J＝7.2Hz，2H)、1.20(t，J＝7.2Hz，2H)；MS(ESI)m/z517.7(M+H)。

化合物209：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ

(br s，1H)、8.42(s，1H)、8.03(d，1H)、8.01(s，2H)、7.47(dt，1H)、7.41(dt，2H)、7.37(dd，2H)、7.24～7.34(m，3H)、7.04(dd，1H)、6.95(dt，1H)、6.47(s，1H)、5.90(t，1H)、3.89(dt，2H)、3.38(s，2H)、2.99(t，2H)、2.04(s，6H)；LC-MS(ESI)m/z541.3(M+H)。

化合物210：LCMS-ESI(m/z)：542.1[M+H⁺]。

化合物211：¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ

(br s，1H)、8.42(s，1H)、7.78～7.82(m，1H)、7.78(s，2H)、7.43(dt，2H)、7.37(t，1H)、7.34(d，2H)、7.25(d，1H)、7.22(d，2H)、7.13(d，1H)、7.11(dd，2H)、6.97(dt，1H)、3.79(t，2H)、3.42(s，2H)、2.95(t，2H)、2.11(s，6H)；LC-MS(ESI)m/z507.3(M+H)。

化合物212：LCMS-ESI(m/z)：507.1[M+H⁺]。

化合物213：¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)

8.63(s，1H)，8.61(s，1H)，8.38(s，1H)、7.47-7.43(m，5H)，7.36-7.24(m，6H)、7.03-6.92(m，3H)、5.43(t，J＝6.0Hz，1H)、3.64(td，J＝6.0，6.0Hz，2H)、2.74(t，J＝6.0Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z484.7(M+H)。

化合物214：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.40(s，H)、7.36-7.45(m，4H)、7.18-7.28(m，8H)、6.85-6.87(d，2H)、4.27-4.34(m，H)、3.63-3.66(q，2H)、2.64-2.67(t，2H)、2.18-2.29(m，2H)、1.74-1.84(m，2H)、1.55-1.63(m，2H)。

化合物215：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.33(s，H)、7.81-7.82(d，2H)、7.16-7.60(m，9H)、6.91(s，H)、3.81-3.85(t，2H)、3.63-3.67(m，2H)、3.55-3.58(m，2H)、2.95-3.39(t，2H)。

化合物216：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.38(s，H)、7.80-7.81(d，2H)、7.13-7.44(m，9H)、6.86(s，H)、3.82-3.87(t，2H)、3.66-3.69(t，4H)、3.34-3.39(q，2H)、2.92-2.97(t，2H)、2.48-2.56(m，4H)；LC-MS(ESI)m/z487.7(M+H)。

化合物217：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.40(s，H)、7.38-7.49(m，3H)、7.22-7.30(m，6H)、5.87-5.90(t，NH)、5.24-5.27(t，NH)、3.85-3.90(q，2H)、3.58-3.68(m，4H)、2.96-2.99(t，2H)。

化合物218：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.40(s，H)、7.37-7.47(m，3H)、7.21-7.32(m，6H)、5.87-5.90(t，NH)、5.24-5.27(t，NH)、3.84-3.91(q，2H)、3.66-3.69(t，4H)、3.33-3.39(q，2H)、2.95-2.99(t，2H)、2.50-2.54(t，2H)、2.17-2.47(t，4H)。

化合物219：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)

8.46(s，1H)，8.22(ddd，J＝7.6，2.0，2.0Hz，1H)，8.12(s，1H)、7.60-7.54(m，2H)，7.40-7.21(m，12H)、7.17(d，J＝8.4Hz，2H)、7.07(t，J＝7.6Hz，1H)、6.83(d，J＝8.4Hz，2H)、4.32(t，J＝5.6Hz，2H)、3.76(td，J＝5.6，5.6Hz，2H)、2.71(t，J＝5.6Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z571.0(M+H)。

化合物220：LC-MS(ESI)m/z402.0(M+H)。

化合物221：¹H NMR(CDCl₃)：

(s，1H)、7.44-7.30(m，9H)、7.19(d，J＝6.3Hz，2H)、7.09-7.01(m，2H)、7.00(s，1H)、6.93-6.89(m，1H)、3.88(s，3H)、3.82(t，J＝6.9Hz，2H)、3.37(brs，2H)、2.96(t，J＝6.9Hz，2H)；LCMS-ESI(m/z)：480[M+H⁺]。

化合物222：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.42(s，H)、7.39-7.49(m，12H)、6.95-7.17(d，2H)、4.71-4.74(t，H)、4.64-4.67(t，H)、3.66-3.71(q，2H)、3.24-3.29(q，2H)、2.72-2.75(t，2H)、1.47-1.54(m，2H)、1.30-1.40(m，2H)、0.90-0.93(t，3H)。

化合物223：¹H NMR(CDCl₃)：

(s，1H)、7.43-7.26(m，9H)、7.18(d，J＝8.4Hz，2H)、7.06-7.04(m，2H)、6.88(s，1H)、6.85-6.83(m，1H)、3.83(t，J＝6.3Hz，2H)、3.38(brs，2H)、2.96(t，J＝6.3Hz，2H)；LCMS-ESI(m/z)：466[M+H⁺]。

化合物224：¹H NMR(CDCl₃)：

(s，1H)、8.01(d，J＝5.7Hz，2H)、7.39-7.18(m，9H)、7.00-6.93(m，2H)、6.95(s，1H)、6.86-6.85(m，1H)、4.04(t，J＝5.7Hz，2H)、3.66(t，J＝6.3Hz，2H)、2.80(t，J＝6.3Hz，2H)、2.72(t，J＝5.7Hz，2H)、2.34(s，6H)；LCMS-ESI(m/z)：537[M+H⁺]。

化合物225：¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)

8.69(s，1H)，8.66(s，1H)，8.31(s，1H)，7.93(t，J＝6.6Hz，1H)、7.64-7.38(m，9H)，7.28-7.18(m，4H)、6.94(d，J＝7.2Hz，1H)、6.29(t，J＝5.1Hz，1H)、4.77(d，J＝5.1Hz，2H)、3.73(td，J＝6.6，6.6Hz，2H)、2.85(t，J＝6.6Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z480.2(M+H)。

化合物226：¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)

8.64(s，1H)、8.61(s，1H)、7.51(t，J＝7.6Hz，2H)、7.44-7.38(m，5H)，7.26(t，J＝7.6Hz，2H)、7.17(d，J＝8.4Hz，2H)、7.11(t，J＝6.4Hz，1H)、6.94(t，J＝7.6Hz，1H)、3.70(td，J＝6.4，6.4Hz，2H)、2.87(t，J＝6.4Hz，2H)、2.52(s，3H)；LC-MS(ESI)m/z464.2(M+H)。

化合物227：¹HNMR(DMSO-d₆)：δ8.71(s，1H)、8.01-7.91(m，4H)、7.33-7.24(m，6H)、7.15-6.99(m，4H)、6.45(t，1H)、3.67(t，2H，J＝6.9Hz)、3.16(q，2H，J＝6.0Hz)、3.08-2.94(m，2H)、2.83(t，2H，J＝6.0Hz)、1.84(t，1H，J＝6.6Hz)。

化合物228：¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：δ8.36(s，1H)、7.92～7.98(m，5H)、7.70(dd，2H)、7.47～7.57(m，6H)、7.23～7.28(m，3H)、3.76(dt，2H)、2.92(t，2H)；LC-MS(ESI)m/z469.7(M+H)。

化合物229：¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：δ10.19(s，1H)、8.28(s，1H)、8.12(brs，1H)、7.93(d，2H)、7.78(d，2H)、7.69(d，2H)、7.37～7.57(m，7H)、7.25(d，2H)、3.72(dt，2H)、2.91(t，2H)。

化合物230：LC-MS(ESI)m/z579.0(M+H)。

化合物231：LC-MS(ESI)m/z451.2(M+H)。

化合物232：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.37(s，H)、8.16-8.17(d，2H)、8.00-8.02(d，2H)、7.20-7.50(m，9H)、3.85-3.90(q，2H)、2.96-2.99(t，2H)。

化合物233：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.35(s，H)、7.28-7.45(m，9H)、6.88(s，H)、3.82-3.85(t，2H)、3.35-3.38(t，2H)、2.93-2.96(t，2H)、2.57-2.60(t，2H)、2.30(s，6H)。

化合物234：LC-MS(ESI)m/z479.2(M+H)。

化合物235：¹H NMR(CDCl₃)：(s，1H)、7.80(d，J＝6.3Hz，1H)、7.74(d，J＝9.3Hz，2H)、7.43-7.27(m，6H)、7.16(d，J＝8.7Hz，2H)、7.08-7.01(m，1H)、6.98(d，J＝8.7Hz，2H)、6.78(s，1H)、4.28(t，J＝6.0Hz，2H)、3.86-3.80(m，4H)、2.95(t，J＝6.6Hz，2H)；LCMS-ESI(m/z)：529[M+H⁺]。

化合物236：¹H NMR(CDCl₃)：

(s，1H)、7.73(d，J＝8.7Hz，2H)、7.45-7.41(m，2H)、7.36(d，J＝8.7Hz，2H)、7.32-7.26(m，3H)、7.17(d，J＝8.4Hz，2H)、7.04-7.01(m，1H)、6.97(d，J＝9.0Hz，2H)、6.88(s，1H)、4.41-4.20(m，4H)、3.80(t，J＝6.9Hz，2H)、3.45-3.36(m，3H)、3.05(d，J＝11.4Hz，2H)、2.95(t，J＝6.9Hz，2H)、2.84(d，J＝5.7Hz.2H)、2.17(t，J＝12.0Hz，2H)、1.78(d，J＝11.4Hz，2H)；LCMS-ESI(m/z)：607[M+H⁺]。

化合物237：¹H NMR(CDCl₃)：

(s，1H)、7.73(d，J＝9.0Hz，2H)、7.45-7.26(m，7H)、7.19(d，J＝8.4Hz，2H)、7.05-7.02(m，1H)、6.96(d，J＝9.0Hz，2H)、6.89(s，1H)、4.08(t，J＝6.0Hz，2H)、3.83-3.78(m，4H)、3.46-3.35(m，3H)、3.18(d，J＝12.0Hz，2H)、2.96(t，J＝6.9Hz，2H)、2.75(t，J＝7.8Hz.2H)、2.27-2.20(m，2H)、2.11(t，J＝12.0Hz，2H)、1.78(d，J＝13.5Hz，2H)；LCMS-ESI(m/z)：621[M+H⁺]。

化合物238：LC-MS(ESI)m/z530.0(M+H)。

化合物239：¹H NMR(CDCl₃)：

8.29(s，1H)、7.70(d，J＝9.3Hz，2H)、7.44-7.26(m，7H)、7.13(d，J＝8.4Hz，2H)、7.05-7.00(m，1H)、6.94(d，J＝8.7Hz，2H)、6.77(s，1H)、4.14(t，J＝5.7Hz，2H)、3.81-3.78(m，4H)、3.41-3.39(m，1H)、3.23-3.17(m，2H)、2.95-2.92(m，2H)、2.85(t，J＝5.7Hz，2H)、1.99-1.90(m，2H)、1.44-1.37(m，2H)；LCMS-ESI(m/z)：593[M+H⁺]。

化合物240：¹H NMR(CDCl₃)：

(s，1H)、7.70(d，J＝7.2Hz，2H)、7.44-7.25(m，7H)、7.15(d，J＝8.4Hz，2H)、7.05-7.02(m，1H)、6.93(d，J＝9.0Hz，2H)、6.79(s，1H)、4.03(t，J＝6.0Hz，2H)、3.78(d，J＝6.9Hz，2H)、3.68-3.62(m，2H)、3.42-3.37(m，1H)、2.92(t，J＝6.6Hz，2H)、2.86-2.82(m，2H)、2.54(t，J＝7.5Hz.2H)、2.19-2.13(m，2H)、2.05-1.90(m，4H)；LCMS-ESI(m/z)：607[M+H⁺]。

化合物241：¹H NMR(CDCl₃)：8.28(s，1H)、7.70(d，J＝7.2Hz，2H)、7.45-7.26(m，7H)、7.14(d，J＝8.4Hz，2H)、7.04-7.00(m，1H)、6.94(d，J＝9.0Hz，2H)、6.80(s，1H)、4.06(t，J＝6.0Hz，2H)、3.79(d，J＝6.6Hz，2H)、3.64(dd，J＝11.1，4.2Hz，1H)、3.48(dd，J＝11.1，3.6Hz，1H)、3.40-3.37(m，1H)、2.93(t，J＝6.6Hz，2H)、2.70-2.33(m，4H)、2.10-1.74(m，6H)；LCMS-ESI(m/z)：607[M+H⁺]。

化合物242：¹H NMR(CDCl₃)：(s，1H)、7.70(d，J＝7.2Hz，2H)、7.44-7.26(m，7H)、7.14(d，J＝8.4Hz，2H)、7.06-7.03(m，1H)、6.94(d，J＝9.0Hz，2H)、6.79(s，1H)、4.06(t，J＝6.0Hz，2H)、3.79(d，J＝6.3Hz，2H)、3.47-3.40(m，4H)、2.93(t，J＝6.6Hz，2H)、2.56(d，J＝7.2Hz，2H)、2.46-2.43(m，4H)、2.02-1.98(m，2H)、1.46(s，9H)；LCMS-ESI(m/z)：692[M+H⁺]。

化合物243：¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)

8.61(s，1H)、8.58(s，1H)、8.40(s，1H)、.8.26(brs，1H)、8.17(d，J＝7.6Hz，2H)、7.63-7.53(m，3H)、7.44-7.42(m，2H)，7.37(t，J＝8.4Hz，2H)、7.28-7.24(m，2H)、7.18(d，J＝8.4Hz，2H)、6.96-6.92(m，1H)、3.71(brs，2H)、2.89(t，J＝7.2Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z530.1(M+2+H)、528.1(M+H)。

化合物244：¹H NMR(CDCl₃)：

(s，1H)、7.95(d，J＝8.7Hz，2H)、7.43-7.39(m，4H)、7.28(d，J＝8.4Hz，2H)、7.11(d，J＝8.4Hz，2H)、7.07-7.03(m，1H)、7.00(d，J＝8.7Hz，2H)、3.85(t，J＝6.6Hz，2H)、3.39(brs，2H)、2.96(t，J＝6.6Hz，2H)；LCMS-ESI(m/z)：514[M+H⁺]。

化合物245：¹H NMR(CDCl₃)：

(s，1H)、8.25(s，1H)、8.00(brs)、7.73(d，J＝9.0Hz，2H)、7.37(d，J＝8.4Hz，2H)、7.18(d，J＝8.4Hz，3H)、7.07(d，J＝9.0Hz，2H)、3.81(s，3H)、3.69(t，J＝6.9Hz，2H)、2.87(t，J＝6.9Hz，2H)；LCMS-ESI(m/z)：537[M+H⁺]。

化合物246：¹H NMR(CDCl₃)：(s，1H)、8.25(s，1H)、8.00(brs)、7.73(d，J＝9.0Hz，2H)、7.37(d，J＝8.4Hz，2H)、7.18(d，J＝8.4Hz，3H)、7.07(d，J＝9.0Hz，2H)、3.81(s，3H)、3.69(t，J＝6.9Hz，2H)、2.87(t，J＝6.9Hz，2H)；LCMS-ESI(m/z)：481[M+H⁺]。

化合物247：LC-MS(ESI)m/z551.0(M+H)。

化合物248：LC-MS(ESI)m/z458.2(M+H)。

化合物249：¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)8.62(s，1H)、8.59(s，1H)、8.33(s，1H)、8.13-8.10(m，2H)、7.54-7.50(m，2H)、7.45-7.38(m，5H)、7.28-7.18(m，4H)、7.07(t，J＝6.0Hz，1H)、6.97-6.92(m，1H)、5.36(t，J＝6.0Hz，1H)、3.75(td，J＝6.0，6.0Hz，2H)、2.86(t，J＝6.0Hz，2H)、2.73(t，J＝6.0Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z518.4(M+H)。

化合物250：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)8.37(s，1H)、7.70-7.68(m，2H)、7.43-7.35(m，14H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)、7.04(t，J＝7.6Hz，1H)、6.34(d，J＝4.0Hz，1H)、6.33(d，J＝4.0Hz，1H)、4.40(s，2H)、3.84(t，J＝6.4Hz，2H)、2.90(t，J＝6.4Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z546.2(M+H)。

化合物251：¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)

8.69(s，1H)、8.66(s，1H)、8.30(s，1H)、7.68(d，J＝8.0Hz，2H)、7.51(t，J＝8.0Hz，2H)、7.44(d，J＝8.0Hz，2H)、7.48-7.37(m，3H)、7.26(t，J＝8.0Hz，2H)、7.17(d，J＝8.0Hz，2H)、6.96-6.92(m，2H)、4.61(t，J＝6.0Hz，1H)、3.74(td，J＝6.4，6.4Hz，2H)、3.43(td，J＝6.0，6.0Hz，2H)、2.92(t，J＝6.4Hz，2H)、2.88(t，J＝6.0Hz，2H)、1.65-1.48(m，4H)；LC-MS(ESI)m/z522.3(M+H)。

化合物252：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.26(s，1H)、8.03(d，1H)、7.96(s，2H)、7.32～7.48(m，8H)、7.19～7.26(m，2H)、6.95(d，2H)、3.81(t，1H)、3.44(s，2H)、2.24(s，6H)；LC-MS(ESI)m/z541.3(M+H)。

化合物253：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.37(s，1H)、8.01(dt，2H)、7.40～7.50(m，7H)、7.29(s，2H)、7.27(s，1H)、7.23(d，2H)、7.19(s，1H)、5，97(dt，1H)、3.85(td，2H)、3.57(s，2H)、2.96(t，2H)、2.36(s，6H)；LC-MS(ESI)m/z541.3(M+H)。

化合物254：LC-MS(ESI)m/z409.0(M+H)。

化合物255：LC-MS(ESI)m/z457.0(M+H)。

化合物256：LC-MS(ESI)m/z491.2(M+H)。

化合物257：LC-MS(ESI)m/z540.0(M+H)。

实施例184：稠合双环嘧啶化合物与极光激酶的共结晶

极光激酶A的表达和纯化：将在第288个残基(T288D)上具有一个突变和在N端具有六个His作为标记的极光激酶A催化区域(第123至401个残基)克隆进入pET-28a载体，并于BL21DE3大肠杆菌(E.coli)中表达。然后，按照供应者(Amersham Biosciences，Piscataway，NJ)的建议步骤，通过镍柱进行蛋白质纯化。用10％的缓冲溶液(40mmol HEPES(pH 7.5)、50mmol NaCl和500mmol咪唑)冲洗结合的蛋白质，再用100％的缓冲溶液洗脱。而后，使用TEV蛋白酶(Invitrogen)在4℃下过夜处理含有极光激酶A催化区域的级分，以除去His标记，并浓缩，使其在含有40mmolHEPES pH 7.5、50mmol NaCl、1mmol DTT的缓冲液中的浓度为8mg/mL。

结晶和结构测定：悬滴法用于获得结合测试化合物的极光激酶A结晶。将一滴1.5μl的蛋白质与测试化合物在冰上预培养半小时后，与同体积的储藏溶液(reservoir solution，22％PEG400和0.1mmol硫酸铵)混合。在18℃下长晶3至7天。使用液态氮快速冷冻之前，将晶体短暂地浸入含有37％PEG400的冷冻保护剂中。用SPring-8(日本)收集光束线SP12B2的衍射数据，并用NSRRC(台湾)收集光束线BL13B1和BL13C1的衍射数据。然后通过DENZO(见Otwinowski，Z.；Minor，W.Processingof x-ray diffraction data collected in oscillation mode.Methods inEnzymology 1997，276，307-326)处理数据并用SCALEPACK进行简化。使用公开的极光激酶A结构(PDB码：1MQ4)作为搜索模型，在MOLREP(见Vagin A，T.A.MOLREP：an automated program for molecular replacement.J.Appl.Cryst.1997，30，1022-1025)中以分子置换法解析结构。通过REFMAC5(见Murshudov GN，V.A.，Dodson EJ.Refinement ofmacromolecular structures by the maximum-likelihood method.ActaCrystallogr 1997，D，240-255)进行精算(refinement calculation)，并使用程序O9.0(见Jones TA，Z.J.，Cowan SW，Kjeldgaard.Improved methods forbuilding protein models in electron density maps and the location of errors inthese models.Acta Crystallogr 1991，A，110-119)进行模型构建。

化合物6、202、和206分别与极光激酶A进行共结晶。各个化合物-极光激酶A的复合结构通过X光晶体衍射法(x-ray crystallography)解析出。

实施例185：抑制极光激酶A的活性

极光激酶A的蛋白质纯化：通过杆状病毒表达系统生产GST-t极光激酶A(第123至401个氨基酸)融合蛋白。在pBacPAK8质体中构建具有N端GST标记的极光激酶A催化区域，并在sf9细胞中表达。通过离心收集被重组杆状病毒感染的sf9细胞，在PBS缓冲液(PBS pH 7.3、0.2mMPMSF、0.5mM Na₃VO₄、0.5mM EDTA、2mM DTT、完全蛋白酶抑制剂混合物片(Complete Protease Inhibitor Cocktail tablets，1125700，Roche))中重新悬浊沉淀物。通过超声波降解法溶解细胞，并在15,000rpm下离心30分钟使细胞溶解液变清澈。将上清液注入预先用PBS缓冲液冲洗的1ml GST琼脂糖凝胶4快速流动(GST Sepharose 4 Fast Flow，17-5132-01，GE healthcare)柱中。用30倍体积的PBS缓冲液冲洗柱，然后通过洗脱缓冲液(50mM Tris(pH 8.0)、10mM谷胱甘肽)洗脱。为了将GST-t极光激酶A浓缩至2.4mg/ml，使用Amicon ultra-15(MWCO：30K，Millipore)将缓冲液置换成Tris缓冲液(100mM Tris pH 7.5、300mM NaCl、1mM EDTA、4mM DTT)。加入同体积的甘油与0.04％Triton X-100后，将蛋白质等分储存于-80℃下。

极光激酶A的发光激酶分析(luminescent kinase assay)：根据Koresawa，M.；Okabe，T.Assay Drug Dev Technol 2004，2，153中所述的改良方法，使用上述所得的GST-t极光激酶A(第123至401个氨基酸)融合蛋白评估本发明的化合物对于极光激酶的抑制活性。简而言之，在分析进行前，将测试化合物、酶、基质-tetra(substrate-tetra，LRRWSLG)、DTT和ATP各自溶于Aur缓冲液(50mM Tris-HCl pH 7.4，10mM NaCl，10mMMgCl₂和100μg/ml BSA)中。自10mM的化合物储存液，将化合物在Aur缓冲液中进行连续稀释，其中，对于单一剂量，将化合物自10mM的储存液稀释成100μM和20μM；对于IC₅₀，进行5x连续稀释将100μM稀释至0.16μM。将稀释的化合物(25μl)与纯化的105ng(10μl)GST-t极光激酶A(123-401aa)融合蛋白，置入U底盘(U-bottomed plates，268152，NUNC)中于25℃下预培养15分钟。将5μM ATP(5μl)、1mM DTT(5μl)和0.1mM四(LRRWSLG)肽基质(tetra(LRRWSLG)peptide substrate)(5μl)加入测试化合物与GST-t极光激酶A的反应中。在37℃下培养反应90分钟。将50μl的激酶-Glo Plus试剂(Kinase-Glo Plus Reagent，V3771，Promega)加入反应中，接着在25℃下培养20分钟。取70μl的反应溶液，转移至96孔黑色盘(96 well black plates，237108，NUNC)中后，以定量溶液中残留的ATP含量，此含量与激酶活性呈反比。通过vector2(V-1420 multilabelHTS counter，Perkin Elmer)记录发光。

在此分析中，测定了化合物1至98、100、107、115、118、119、122-124、126、146-148、151、152、160、161、163、164、171-173、175、176、和196至257。意外发现化合物1、3至10、13至24、26至32、34、40至42、45、52、56至82、91至98、100、107、115、118、119、122至124、126、146至148、151、160、161、163、164、171至173、176、196至242、244、245和247至256的IC50值(即极光激酶A的活性被抑制50％时测试化合物的浓度)低于1μM。其中，化合物5、8至10、13至15、17至21、23、27至32、41、42、45、52、56、57、59、61至63、66、67、70、71、73、76至80、82、91、96至98、119、123、146、147、161、163、171、172、196、198、199、201至212、214、217至226、230、232、235至237、239至242、244、247、249、250、253、254和256的IC₅₀值介于45nM与400nM之间；化合物6、16、24、58、60、251、252、和255的IC₅₀值介于0.001nM与45nM之间。

实施例186：体外抗癌活性

通过MTS分析(Promega，Madison，WI，USA)检查HCT-116细胞的存活性。在96孔盘的每个孔中，植入于100μL McCoy’s 5a培养基中的2000个HCT-116细胞。用测试化合物培养96小时后，在37℃下、在通有5％CO₂的潮湿培养箱中用20μL的MTS/PMS混合物(MTS/PMS比例为20∶1)培养细胞2小时，使存活的细胞得以将四唑盐类(tetrazolium salt(MTS))转换成甲

(formazan)。使用PerkinElmer Victor2酶标仪(PerkinElmer Victor2plate reader，PerkinElmer，Shelton，CT，USA)，通过测定490nm的吸光值确定表明活细胞数目的甲

量/浓度。

在此分析中，测定了化合物6、10、13至16、19至21、23、24、27至33、35、36、38至42、57、58、60、61、79、80、82、91至98、100、107、115、118、119、122至124、126、146至148、151、152、160、161、163、164、171至173、175、176和196至257。意外发现化合物6、14、23、24、42、57、58、60、61、79、80、82、92、93、96、115、123、147、148、171、172、176、196、202、204、207、211至215、217至226、230、232、235至237、239至241、244、245和247至256的IC₅₀值(即造成细胞50％死亡的测试化合物的浓度)介于100nM和900nM之间；而化合物205、206、209和210的IC₅₀值低于100nM。

实施例187：体内抗癌活性

如Cancer Research 2004，64，4621-4628所述，使用结肠肿瘤异种移植小鼠(注射有HCT-116)，评估本发明化合物的体内效率。

在裸鼠中，作为皮下肿瘤培养HCT-116细胞。当完善建立的HCT-116异种移植物明显具有大约100mm³的肿瘤大小时，将小鼠随机分成三个组：空白对照组(10只小鼠)、阳性对照组(10只小鼠)和治疗组(21只小鼠)。在受治疗的小鼠中，10只接受每日5mg/kg剂量的化合物209，11只通过小鼠尾静脉经IV注射接受每日15mg/kg剂量的相同化合物，且1星期5天并持续2星期(第1-5日和第8-12日)。阳性对照组的小鼠也通过小鼠尾静脉经IV注射接受每日50mg/kg剂量的VX-680(已知的抗癌化合物)，且同样1星期5天并持续2星期(第1-5日和第8-12日)。

在5mg/kg的剂量中，化合物209明显抑制肿瘤生长，而相较于50mg/kg剂量的VX-680，较高剂量15mg/kg的化合物209意外显示肿瘤生长受到抑制，表明具有强的体内抗癌活性。更具体地说，受治疗的小鼠在第4天的平均肿瘤大小为381mm³，在第11天为654mm³，但载体对照组小鼠第4天的平均肿瘤大小为567mm³，在第11天为1254mm³。

其他实施方式

本说明书中所公开的全部特征可以任意组合。为了相同、相当、或类似目的，本说明书中所公开的每个特征可被的另一种特征所取代。因此，除非另有指明，否则所公开的各个特征仅为一般性的相当或类似特征的例子。

从上述说明书，本领域的技术人员可以容易地确定本发明的必要的特征，且在不背离本发明的精神和范围的情况下，能够对本发明作出各种改变和修饰，以适用于各种用途与情况。因此其他具体实施方式也在下面的权利要求的范围之内。

Claims

1.一种式(I)的化合物：

其中，

两个

键中的一个为单键，另一个为双键；

X₁为O或NR_a且X₂为CR₂，或者X₁为CR₂且X₂为O或NR_a，其中R_a为H、烷基、链烯基、炔基、芳基或杂芳基；

Y和Z各自独立地为O、S或NR_b，其中R_b为H、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、氰基或NO₂；

R₁和R₂各自独立地为H、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、氰基、硝基、OR_c、OC(O)R_c、C(O)R_c、C(O)O R_c、C(O)NR_cR_d、NR_cR_d、NHC(O)R_c、NHC(O)NR_cR_d、NHC(S)R_c、NHC(O)OR_c、SO₃R_c或SO₂NR_cR_d，其中R_c和R_d各自独立地为H、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；或者R₁和R₂与其所键合的碳原子一起成为环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基；

R₃和R₄各自独立地为H、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

A为亚芳基或杂亚芳基；

B为O、S或NR_e，其中R_e为H、烷基、链烯基或炔基；

C为O、S、亚烷基或NR_f，其中R_f为H、烷基、链烯基或炔基；或者B和C与其所键合的碳原子一起成为杂环烷基或杂环烯基；

D为H、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；或者C和D一起成为杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基；以及

n为0、1、2、3或4。

2.如权利要求1所述的化合物，其中，X₁为O或NH且X₂为CR₂。

3.如权利要求2所述的化合物，其中，R₁为H、烷基、炔基、芳基或杂芳基。

4.如权利要求3所述的化合物，其中，Z为O且B和C各自为NH。

5.如权利要求4所述的化合物，其中，R₁为任选用羟基或烷氧基取代的苯基。

6.如权利要求5所述的化合物，其中，R₂为H、烷基、炔基、卤素、芳基或杂芳基。

7.如权利要求6所述的化合物，其中，Y为NH且n为2。

8.如权利要求7所述的化合物，其中，A为苯基；D为烷基、芳基、杂芳基或环烷基；且R₃和R₄各自为H。

9.如权利要求1所述的化合物，其中，R₁为H、烷基、炔基、芳基或杂芳基。

10.如权利要求9所述的化合物，其中，R₁为任选用羟基或烷氧基取代的苯基。

11.如权利要求10所述的化合物，其中，R₂为H、烷基、炔基、卤素、芳基或杂芳基。

12.如权利要求11所述的化合物，其中，R₂为H、卤素或任选用羟基、烷氧基或酰基氨基取代的苯基。

13.如权利要求1所述的化合物，其中，Z为O且B和C各自为NH。

14.如权利要求13所述的化合物，其中，R₁为任选用羟基或烷氧基取代的苯基。

15.如权利要求14所述的化合物，其中，R₂为H、卤素或任选用羟基、烷氧基或酰基氨基取代的苯基。

16.如权利要求1所述的化合物，其中，X₁为CR₂且X₂为O或NH。

17.如权利要求1所述的化合物，其中，R₁和R₂与其所键合的碳原子一起成为环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基。

18.一种式(I)的化合物：

其中，

两个

键中的一个为单键，另一个为双键；

X₁为S且X₂为CR₂，或者X₁为CR₂且X₂为S；

Y和Z各自独立地为O、S或NR_b，其中R_b为H、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或氰基；

R₁和R₂各自独立地为炔基、芳基、杂芳基、NR_cR_d、NHC(O)R_c、NHC(O)NR_cR_d或NHC(S)R_c，其中R_c和R_d各自独立地为H、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；或者R₁和R₂与其所键合的碳原子一起成为环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基；

A为亚芳基或杂亚芳基；

B为O、S或NR_e，其中R_e为H、烷基、链烯基或炔基；

n为0、1、2、3或4。

19.如权利要求18所述的化合物，其中，X₁为S且X₂为CR₂。

20.如权利要求19所述的化合物，其中，R₁和R₂与其所键合的碳原子一起成为环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基。

21.如权利要求20所述的化合物，其中，Z为O且B和C各自为NH。

22.如权利要求21所述的化合物，其中，Y为NH且n为2。

23.如权利要求22所述的化合物，其中，A为苯基；D为烷基、芳基、杂芳基或环烷基；以及R₃和R₄各自为H。

24.如权利要求23所述的化合物，其中，R₁和R₂与其所键合的碳原子一起成为环己烯基。

25.如权利要求19所述的化合物，其中，Z为O且B和C各自为NH。

26.如权利要求25所述的化合物，其中，R₁和R₂中的一个为任选用烷基、烷氨基或酰氨基取代的炔基，且另一个为芳基或杂芳基。

27.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为化合物6、24、58、79、82、206、209、256和258中的一个。

28.如权利要求18所述的化合物，其中，所述化合物为化合物42。

29.一种抑制蛋白激酶活性的方法，包括：将表达蛋白激酶的细胞与有效量的如权利要求1所述的化合物接触。

30.如权利要求29所述的方法，其中，所述蛋白激酶为极光激酶。

31.一种抑制蛋白激酶活性的方法，包括：将表达蛋白激酶的细胞与有效量的如权利要求18所述的化合物接触。

32.如权利要求31所述的方法，其中，所述蛋白激酶为极光激酶。

33.一种治疗蛋白质激酶介导的疾病的方法，包括向需要的受试者施用有效量的如权利要求1所述的化合物。

34.如权利要求33所述的方法，其中，所述蛋白激酶介导的疾病为癌症。

35.一种治疗蛋白质激酶介导的疾病的方法，包括向需要的受试者施用有效量的如权利要求18所述的化合物。

36.如权利要求35所述的方法，其中，所述蛋白激酶介导的疾病为癌症。

37.一种药物组合物，包括：如权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。

38.一种药物组合物，包括：如权利要求18所述的化合物和药学上可接受的载体。