CN106810512A - Idh2突变体抑制剂及其用途 - Google Patents

Idh2突变体抑制剂及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂和水合物，包含式I的化合物的药物组合物及其作为IDH突变体抑制剂用于制备预防或治疗IDH突变相关的疾病的药物的用途。

Description

IDH2突变体抑制剂及其用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体是涉及IDH突变体抑制剂及其在制备药物中的用途。
背景技术
癌症的重要特征之一是细胞固有新陈代谢的改变，而三羧酸循环是影响新陈代谢的重要途径。目前发现三羧酸循环中有三种酶的突变与癌症密切相关，它们是琥珀酸脱氢酶、延胡索酸水化酶和近年发现的异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate dehydrogenase,IDH)。人类细胞中表达的IDH分为三类：细胞质中的IDH1和线粒体中的IDH2、IDH3，与癌症相关的突变主要发生在IDH1和IDH2中。急性髓性白血病(AML)是一种骨髓性白细胞异常增殖的恶性肿瘤疾病，具有高度异质性，其发病率随着年龄的增长而逐渐增加，≥65岁的成人发病率达12.6/10万。癌症基因组学研究发现，约有13％的AML患者携带IDH2的突变基因，包括IDH2/R140Q、IDH2/R172K等，其中IDH2/R140Q突变占主导。
正常组织中，IDH在NADP+或NAD+的辅助作用下，将异柠檬酸(isocitrate,ICT)催化为α-酮戊二酸(a-ketoglutarate,α-KG)，伴随着NADPH或NADH的生成。而IDH1/2活性位点周围氨基酸的突变如IDH1/R132H、IDH2/R140Q等，赋予了酶新的功能：将α-KG转化为2-羟戊二酸(2-hydroxyglutarate，2-HG)，同时将NADPH氧化为NADP+。国内外学者对IDH基因突变的致癌机理进行了较为深入的研究，目前主要有两种观点：一种认为α-KG浓度的降低导致缺氧诱导因子(hypoxia-induced factor,1alpha,HIF-la)表达水平提高，从而激活了由HIF-la参与的多种肿瘤的发生和发展过程；IDH基因突变导致代谢物2-HG的累积，2-HG能稳定HIF-1α，导致VEGF信号增强，促使肿瘤血管生成。另一种观点认为，2-HG的结构与α-KG相似，在体内累积浓度较高时能竞争性的抑制α-KG的靶点，例如组蛋白脱甲基酶、TET1/2羟甲基化酶等，DNA和组蛋白的甲基化直接影响mRNA的表达及分化，导致细胞代谢紊乱。体外实验证明，高浓度的2-HG足以促使癌症(如白血病)的发生，因此，2-HG又被称为癌代谢物，能够间接影响癌症细胞中多种基因的表达，可作为多种癌症诊断和预后评价的生物标记物。体内外研究表明，抑制IDH2/R140Q的活性可以降低2-HG的水平，抑制AML的发生和发展，并能诱导细胞分化。临床试验也证实，IDH突变体作为AML等癌症治疗靶点，具有非常好的开发前景和临床应用价值。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供了一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐作为IDH突变体抑制剂，及其在制备用于肿瘤的药物中的用途。
为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案为：
式I结构的化合物
其游离碱形式、游离酸形式或其药学上可接受的盐；
其中，A环或B环各自独立的选自C3-8烷基环、C3-8芳环、C3-8杂环或C3-8杂芳环，R1和R2为A环上的取代基，R3和R4为B环上的取代基；
R1、R2、R3、R4各自独立的选自H、氰基、卤素、羟基、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6烯基、取代或非取代的C2-6炔烃、取代或非取代的C1-6烷氧基、取代或非取代的C1-6硫代烷氧基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的芳氧基、-NO2、-C(O)-O-取代或非取代的C1-6烷基、-S(O)2-NH-取代或非取代的芳基、-S(O)2-取代或非取代的C1-6-烷基或-S(O)-取代或非取代的C1-6-烷基中的一个或多个；所述R1、R2可以通过碳链连接在一起，和A环形成并环结构。
R5选自H或取代或非取代的C1-6烷基；
n＝0～6。
优选的，所述A环或B环各自独立的选自
所述R1或R2各自独立的选自H、Cl、CH3、F、OCH3、CF3、CN、OH、CH2CH3、CH(CH3)2或CH2OH，或R1和R2为-OCH2O-；
所述R3选自H、SCH2CH3、S(O)CH2CH3、S(O)2CH2CH3、OCH2Cl、CH3、F、OCH3、CF3、CN、OH、CH2CH3、CH(CH3)2，或CH2OH或以下任一结构
所述R4选自
更优选的，所述化合物如下式中任一结构所示：
其中，D为C或N；所述R6选自以下任一结构：
最优选的，所述化合物如下式中任一结构所示：
一种药物组合物，包含一种以上任一所述的化合物。
以上任一所述化合物在制备用于预防和治疗肿瘤的药物中的用途；所述肿瘤包括急性髓性白血病、神经胶质瘤、骨髓增生异常综合征、软骨肉瘤、肉瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌或血管免疫母细胞淋巴瘤。
以上任一所述化合物在制备作为IDH2突变体抑制剂的药物中的用途。
一种药物制剂，包含治疗有效量的以上任一项所述的化合物在药学上可接受的赋形剂。
式A化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1a)式II化合物在碱的存在下，与酰化剂VI在溶剂中反应得到式III化合物；
(1b)式III化合物在碱及添加剂的存在下，与式VII化合物在溶剂中反应，得到式IV化合物；
(1c)式IV化合物在还原剂存在下反应，得到式V化合物；
(1d)式V化合物在异氰酸酯VIII存在下反应，得到式A化合物；
其中X选自F、Cl、Br或I；n为0或1。
步骤(1a)中，所述溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种，优选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷；所述碱可以是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠中的一种或多种，所述碱的与式II化合物的摩尔比为1～10：1；所述反应的温度为-20℃～100℃，优选为0℃～60℃；所述酰化试剂VI可以是酸酐、酰氯、羧酸或氯甲酸酯；
步骤(1b)中，所述溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种，优选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷；所述碱可以是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠中的一种或多种，所述碱的与式III化合物的摩尔比为1～10：1；；所述添加剂选自醋酸钯、三苯基膦氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯中的一种或多种，所述添加剂与式III化合物的摩尔比为0.01～1：1；所述反应的温度为-20℃～100℃，优选为0℃～60℃；
步骤(1c)中，所述溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种，优选四氢呋喃、乙腈或甲醇；所述还原剂可以是钯碳、还原铁粉、雷尼镍、二氯化锡或水合肼中的一种或多种；所述反应的温度为-20℃～100℃，优选为-10℃～40℃；
步骤(1d)所述溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种，优选自四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷；所述反应的温度为-20℃～100℃，优选为-10℃～40℃；
式B化合物的制备方法，包括以下步骤：
(2a)将式IX化合物转化为酰氯后，在碱的存在下，与式XIII化合物在溶剂中反应得到式X化合物；
(2b)式X化合物在碱及添加剂的存在下，与式VII化合物在适当溶剂中反应，得到式XI化合物；
(2c)式XI化合物在还原剂存在下反应，得到式XII化合物；
(2d)式XII化合物在异氰酸酯VIII存在下反应，得到式B化合物；
其中X选自F、Cl、Br或I；n为0或1。
步骤(2a)中，所述溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种，优选N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷；所述碱可以是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠中的一种或多种混合使用；所述碱和式IX化合物摩尔比为1～10：1，所述反应的温度为-20℃～100℃，优选为0℃～60℃；
步骤(2b)中，所述溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷；所述碱可以是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠中的一种或多种，所述碱与式X化合物的摩尔比为1～10：1；所述添加剂选自醋酸钯、三苯基膦氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯，所述添加剂与式X化合物的摩尔比为0.01～1：1；所述反应的温度为-20℃～100℃，优选为0℃～60℃；
步骤(2c)中，所述溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选四氢呋喃、乙腈或甲醇；所述还原剂可以是钯碳、还原铁粉、雷尼镍、二氯化锡或水合肼中的一种或多种；所述反应的温度为-20℃～100℃，优选为-10℃～40℃；
步骤(2d)中，所述溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种，优选为四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷；所述反应的温度为-20℃～100℃，优选的为-10℃～40℃。
本发明所涉及的化合物可能含有一个或多个不对称中心，因此可能以外消旋体、外消旋混合物、非外消旋混合物及非对映异构混合物或单一对映异构体或立体异构体形式存在。
本发明所涉及的化合物亦可包含一个或多个同位素取代。例如，H可以被任何同位素取代，包括1H、2H及3H；C可以被任何同位素取代，包括12C、13C及14C；O可以被任何同位素取代，包括16O及18O；以及类似形式。
本发明所涉及的化合物包括化合物本身以及使用时包括其盐、水合物及其前药。本发明所涉及化合物可以通过添加适当官能团以增强特定生物性质(例如靶向特定组织)转化成前药。此类前药包括增加向既定生物代谢区(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统等)的生物渗透性、提高口服吸收、提高溶解性以及注射给药可行性、改变代谢性质、改变排除速率等。前药实例包括活性化合物的酯(例如磷酸酯、胺基酸酯、氨基甲酸酯及其他药学上可接受的衍生物)。
本发明所涉及的化合物可与药学上可接受的载体或佐剂一起调配成药学上可接受的组合物向受试者给药。“药学上可接受的载体或佐剂”是指可连同本发明的化合物一起向受试者给药，且不会破坏其药理学活性，并在化合物治疗剂量范围内无毒的载体或佐剂。
可用于本发明的药物组合物中的药学上可接受的载体及佐剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物传递系统(如α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯)、表面活性剂(如吐温)、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯及羊毛脂、环糊精或其衍生物等。
本发明所涉及的化合物或药物组合物可经口、非胃肠道、喷雾剂、贴剂、经直肠、鼻、阴道或植入方式给药，口服或注射方式给药最佳。非经胃肠道包括皮下、皮内、静脉、肌肉、关节、动脉、滑膜、胸腔、鞘内、颅内注射或输注技术。
本发明所涉及的化合物或药物组合物与一种或多种其他治疗药物或防治药物组合时，化合物与其他药物均应以通常在单一疗法方案中给药剂量的约1％至100％之间，5％至95％更佳。其他药物可与本发明的化合物或药物组合物分开给药，也可作为单一剂型的一部分，与本发明的化合物一起混合于单一组合物中给药。
本发明所述的治疗方法包括向受试者实施第二疗法，例如其他癌症治疗剂或其他癌症治疗方法。其他癌症治疗剂包括但不限于化疗法、靶向疗法、抗体疗法、免疫疗法及激素疗法。其他癌症治疗方法包括但不限于手术及放疗法。
本发明提供了一种抑制IDH2突变体活性的方法，其包括本发明上述任一化合物或其药学上可接受的盐。本发明所涉及的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的药物组合物用于治疗具有以下特征的癌症：具有IDH2突变的等位基因，IDH2突变体具备获得性新功能，在患者体内可将α-KG催化为2-HG，同时将NADPH氧化为NADP+。突变型IDH2可以为R140X突变，也可以为R172X突变。R140X突变可以为R140Q、R140W或R140L突变；R172X突变可以为R172K或R172G突变。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
本发明所涉及的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的药物组合物用于治疗癌症，通过受试者体内2-HG的量来监测癌症的治疗效果。通常，在治疗前、治疗过程期间、治疗后测定2-HG的含量，含量降低说明具有功效；在治疗过程期间或治疗之后监测2-HG含量不升高亦指示具有功效。通常将2-HG含量测定结果与其他常用癌症治疗指标一起用于评估癌症治疗效果。
用LC/MS方法检测样品中的2-HG含量。样品与甲醇以80:20混合，4℃下3000rpm离心20分钟，收集上清-80℃保存，随后进行LC-MS/MS检测2-HG含量。
可以通过实施例所述的方法或类似方法测定本发明提供的化合物对IDH2突变体(如IDH2/R140Q，IDH2/R172K)的抑制活性。
实施例1：化合物对IDH2/R140Q的抑制活性测定
IDH2/R140Q突变体可以催化α-KG转化为2-HG，同时将NADPH氧化为NADP+。因此可以通过检测NADPH的消耗值来测定化合物对IDH2/R140Q突变体的抑制活性。
详细方法为：在96孔板中加入含25mM Tris(pH7.4)，150mM NaCl，10mM MgCl2，0.03％BSA的反应液，加入100ng/mL的IDH2/R140Q和不同浓度的化合物，30℃孵育1小时，然后加入1mMα-KG和10μM NADPH，总体系为200μL，使用Thermo酶标仪30℃340nM波长下连续检测16小时内NADPH的吸光值变化。化合物的终浓度梯度设为(10000,5000,1000,500,100,50,10,5,1,0.5,0.1,0.01)nM，根据NADPH的消耗计算16小时后化合物对IDH2/R140Q的抑制活性IC50。
实施例2：化合物对IDH2/R172K的抑制活性测定
IDH2/R172K突变体可以催化α-KG转化为2-HG，同时将NADPH氧化为NADP+。因此可以通过检测NADPH的消耗值来测定化合物对IDH2/R172K突变体的抑制活性。
详细测定方法参照实施例1。
实施例3：化合物对野生型IDH2的抑制活性测定
野生型IDH2在NADP+辅助作用下，将异柠檬酸ICT催化为α-KG，并伴随着NADPH的生成。因此可以通过检测NADPH的增加值来测定化合物对IDH2的抑制活性。
详细方法为：在96孔板中加入含50mM Tris(pH7.4)，5mM MgCl2，0.03％BSA的反应液，加入100ng/mL的IDH2和不同浓度的化合物，30℃孵育1小时，然后加入200μM ICT和200μM NADP+，总体系为200μL，使用Thermo酶标仪30℃340nM波长下连续检测16小时内NADPH的吸光值变化。化合物的终浓度梯度设为(10000,5000,1000,500,100,50,10,5,1,0.5,0.1,0.01)nM，根据NADPH的增加值计算16小时后化合物对IDH2的抑制活性IC50。
实施例4：化合物对IDH1/R132H的抑制活性测定
IDH1/R132H突变体可以催化α-KG转化为2-HG，同时将NADPH氧化为NADP+。因此可以通过检测NADPH的消耗值来测定化合物对IDH1/R132H突变体的抑制活性。
详细测定方法参照实施例1。
实施例5：化合物对野生型IDH1的抑制活性测定
野生型IDH2在NADP+辅助作用下，将异柠檬酸ICT催化为α-KG，并伴随着NADPH的生成。因此可以通过检测NADPH的增加值来测定化合物对IDH2的抑制活性。
详细测定方法参照实施例3。
本发明所涉及的部分化合物对酶的抑制活性IC50值见表2.表中A值表示IC50≤0.1μM；B值表示0.1μM<IC50≤1μM；C值表示IC50>1μM；N表示未测试。
详细来说，对比例AGI-6780对靶点IDH2/R140Q的抑制活性IC50为0.013μM，对野生型IDH2的抑制活性IC50为0.1μM，选择性<10倍；而本发明的化合物A1对靶点IDH2/R140Q的抑制活性IC50为0.041μM，对野生型IDH2的抑制活性IC50为2.3μM，选择性>50倍。因此，本发明的化合物虽然活性比对比例稍低，但是选择性远高于对比例AGI-6780。
表2 化合物对酶的抑制活性
实施例6：1-(5-苯甲酰氨基-2-(吡咯啉-1-基)苯基)-3-(5-氯-2-甲苯基)脲A1
将3-硝基-4-氟苯胺(1.56g)溶于20mL二氯甲烷中，冰浴下依次加入三乙胺(1.5mL)及苯甲酰氯(1.1g)；反应移至室温进行2小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液5mL；萃取，真空浓缩有机层后，所得黄色固体直接溶于10mL DMF中，一次性加入碳酸钾(1.5g)及四氢吡咯(700mg)，混合物于80℃搅拌5小时；反应完毕后，将反应液倾入100mL冰水中，有黄色固体析出，抽滤干燥后，直接溶于甲醇(50mL)，并加入钯碳(100mg)；反应液常压氢化12小时，滤除钯碳，浓缩溶剂，得淡紫色固体粉末；将其溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯，待有大量白色固体析出后，抽滤干燥，得目标化合物A1(0.43g)；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:10.11(1H,s),9.37(1H,s),8.21(1H,s),8.05(2H,dd),7.77(2H,d),7.73(1H,d),7.33(2H,t),7.20(1H,d),7.06(1H,t),6.98-6.91(2H,m),3.33(4H,s),2.23(3H,s),1.92(4H,s)。LC-MS：449.9[M+H]+。
实施例7：1-(5-苯甲酰氨基-2-(吡咯啉-1-基)苯基)-3-邻甲苯脲 A2
制备方法参照实施例6，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为邻甲苯基异氰酸酯，制得化合物A2；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:9.98(1H,s),8.80(1H,s),8.09(1H,s),8.05(1H,d),7.83-7.69(4H,m),7.32(2H,t),7.19-7.03(3H,m),6.94(2H,t),3.33(4H,s),2.25(3H,s),1.92(4H,s)。LC-MS：415.4[M+H]+。
实施例8：1-(5-苯甲酰氨基-2-(吡咯啉-1-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲 A3
制备方法参照实施例6，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-氟苯基异氰酸酯，制得化合物A3；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:9.99(1H,s),9.27(1H,s),8.07(1H,s),7.95(1H,s),7.77(2H,d),7.71(2H,dd),7.34(2H,d),7.29(2H,d),7.08-6.98(2H,m),6.94(1H,d),3.31(4H,s),1.92(4H,s)。LC-MS：419.4[M+H]+。
实施例9：1-(5-苯甲酰氨基-2-(吡咯啉-1-基)苯基)-3-(2-甲氧基-5-甲苯基)脲A4
制备方法参照实施例6，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为2-甲氧基-5-甲苯基异氰酸酯，制得化合物A4；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:9.96(1H,s),9.37(1H,s),8.17(1H,d),7.84-7.95(3H,m),7.44-7.51(3H,m),7.33-7.20(2H,dd),6.69-6.55(3H,m),3.73(3H,s),2.35(3H,s),3.30(4H,s),1.91(4H,s)。LC-MS：445.5[M+H]+。
实施例10：1-(2-甲氧苯基)-3-(5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-(吡咯啉-1-基)苯基)脲 A5
制备方法参照实施例6，将苯甲酰氯替换为4-甲基苯甲酰氯，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为2-甲氧基苯基异氰酸酯，制得化合物A5；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:9.96(1H,s),9.37(1H,s),8.17(1H,d),7.84-7.83(3H,m),7.53(1H,s),7.24-7.20(3H,m),6.89-6.75(3H,m),6.55(1H,s),3.73(3H,s),2.35(3H,s),3.30(4H,s),1.91(4H,s)。LC-MS：445.5[M+H]+。
实施例11：1-(5-苯甲酰氨基-2-(吡咯啉-1-基)苯基)-3-苯基脲 A6
制备方法参照实施例6，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为苯基异氰酸酯，制得化合物A6；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:9.99(1H,s),9.36(1H,s),8.33(1H,d),7.95-7.86(3H,m),7.44-7.51(3H,m),7.64(2H,s),7.24-7.20(3H,m),7.00(1H,s),6.55(1H, s),3.28(4H,s),1.89(4H,s)。LC-MS：401.3[M+H]+。
实施例12：1-(5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-(吡咯啉-1-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 A7
制备方法参照实施例6，将苯甲酰氯替换为4-氟苯甲酰氯，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物A7；1H-NMR(500MHz,DMSO andCD3OD)δH:10.08(1H,s),9.56(1H,s),8.42(1H,d),7.84-7.93(4H,m),7.64(1H,s),7.15-7.20(5H,m),6.55(1H,s),3.26(4H,s),1.87(4H,s)。LC-MS：487.4[M+H]+。
实施例13：1-(5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-(吡咯啉-1-基)苯基)-3-(呋喃-2-亚甲基)脲 A8
制备方法参照实施例6，将苯甲酰氯替换为4-氟苯甲酰氯，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为呋喃-2-亚甲基异氰酸酯，制得化合物A8；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:9.96(1H,s),9.42(1H,s),8.40(1H,s),7.84-7.93(3H,dd),7.20-7.28(2H,d),7.15(2H,s),6.55(1H,s),6.24(1H,t),6.06(1H,s),4.27(1H,s),3.25(4H,s),1.84(4H,s)。LC-MS：423.4[M+H]+。
实施例14：1-(5-苯甲酰氨基-2-(吡咯啉-1-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲A9
制备方法参照实施例6，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物A9；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:10.18(1H,s),9.75(1H,s),8.32(1H,s),8.15(2H,d),7.97(2H,d),7.54-7.51(6H,m),7.30(1H,d),7.10(1H,d),3.03(4H,s),1.93(4H,s)。LC-MS：469.4[M+H]+。
实施例15：1-(5-苯甲酰氨基-2-甲苯基)-3-(3-硝基苯基)脲 A10
制备方法参照实施例6，将四氢吡咯替换为甲基溴化镁、将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-硝基苯基异氰酸酯，制得化合物A10；LC-MS：391.4[M+H]+。
实施例16：1-(5-(4-氯苯甲酰氨基)-2-甲苯基)-3-(4-甲氧基苯基)脲 A11
制备方法参照实施例6，将苯甲酰氯替换为4-氯苯甲酰氯，将四氢吡咯替换为甲基溴化镁、将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为4-甲氧基苯基异氰酸酯，制得化合物A11；LC-MS：410.8[M+H]+。
实施例17：1-(苯并[d][1,3]间二氧戊环-5-基)-3-(5-(4-氰基苯甲酰胺基)-2-甲苯基)脲A12
制备方法参照实施例6，将苯甲酰氯替换为4-氰基苯甲酰氯，将四氢吡咯替换为甲基溴化镁、将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为苯并[d][1,3]间二氧戊环异氰酸酯，制得化合物A12；LC-MS：415.3[M+H]+。
实施例18：1-(5-(1H-吲哚-6-甲酰胺基)-2-甲苯基)-3-(4-羟基苯基)脲 A13
制备方法参照实施例6，将苯甲酰氯替换为1H-吲哚-6-苯甲酰氯，将四氢吡咯替换为甲基溴化镁、将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为4-羟基苯基异氰酸酯，制得化合物A113；LC-MS：401.4[M+H]+。
实施例19：1-(5-(1H-吲哚-6-甲酰胺基)-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-(4-羟基苯基)脲 A14
制备方法参照实施例6，将苯甲酰氯替换为1H-吲哚-6-苯甲酰氯，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂、将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为4-羟基苯基异氰酸酯，制得化合物A14；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:10.18(1H,s),9.98(1H,s),9.73(1H,s),8.69(1H,s),8.58(1H,s),8.21(2H,s),8.15(1H,d),8.08-8.09(2H,d),7.69-7.73(2H,t),7.44-7.47(4H,dd),7.27(1H,s),6.71(2H,s),6.45(1H,s)。LC-MS：469.5[M+H]+。
实施例20：1-(5-苯甲酰氨基-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-苯基脲 A15
制备方法参照实施例6，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂、将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为苯基异氰酸酯，制得化合物A15；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:9.98(1H,s),9.87(1H,s),8.69(1H,s),8.38(1H,s),8.14(2H,d),8.08(1H,s),7.95(2H,s),7.64(2H,s),7.44-7.51(5H,m),7.24(2H,s),7.00(1H,s)。LC-MS：414.5[M+H]+。
实施例21：1-(5-苯甲酰胺基-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-ο-甲苯基脲 A16
制备方法参照实施例6，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂、将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为甲苯基异氰酸酯，制得化合物A16；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:9.99(1H,s),9.85(1H,s),8.65(1H,s),8.37(1H,s),8.19(2H,d),8.08(1H,s),7.95(2H,s),7.44-7.52(6H,m),7.04-7.05(2H,d),6.88(1H,s),2.35(3H,s)。LC-MS：428.4[M+H]+。
实施例22：1-(5-苯甲酰氨基-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-(3-乙基苯基)脲 A17
制备方法参照实施例6，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂、将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为乙基苯基异氰酸酯，制得化合物A17；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:9.98(1H,s),9.83(1H,s),8.61(1H,s),8.35(1H,d),8.16(2H,s),8.08(1H,s),7.95(2H,s),7.44-7.52(7H,m),7.19(1H,s),6.86(1H,s),2.59(2H,s),1.24(3H,s)。LC-MS：442.5[M+H]+。
实施例23：1-(5-苯甲酰氨基-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-(3-三氟甲基)苯基)脲 A18
制备方法参照实施例6，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂、将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为三氟甲基苯基异氰酸酯，制得化合物A18；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:9.99(1H,s),9.84(1H,s),8.63(1H,s),8.35(1H,d),8.15(2H,s),8.08(1H,s),7.96(2H,s),7.83(1H,s),7.64(1H,s),7.44-7.51(5H,m),7.17-7.19(2H,d)。LC-MS：482.5[M+H]+。
实施例24：1-(5-(环丙基甲酰氨基)-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-(3-三氟甲基)苯基)脲 A19
制备方法参照实施例6，将苯甲酰氯替换为环丙基甲酰氯，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂、将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为三氟甲基苯基异氰酸酯，制得化合物A19；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:9.91(1H,s),9.80(1H,s),8.63(1H,s),8.34(1H,s),8.15(2H,s),8.06(1H,s),7.83(1H,s),7.64(1H,s),7.44(2H,d),7.17-7.19(2H,d),2.01(1H,s),1.08-1.12(4H,dd)。LC-MS：446.4[M+H]+。
实施例25：1-(5-(氧杂环丁烷基-3-甲酰氨基)-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-(3-三氟甲基)苯基)脲 A20
制备方法参照实施例6，将苯甲酰氯替换为氧杂环丁烷基-3-甲酰氯，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂、将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为三氟甲基苯基异氰酸酯，制得化合物A20；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:9.98(1H,s),9.15(1H,s),8.65(1H,s),8.15(2H,s),8.08(1H,s),8.01(1H,s),7.83(1H,s),7.64(1H,s),7.44(2H,d),7.17-7.19(2H,d),4.95-5.06(4H,dd),3.66(1H,s)。LC-MS：462.4[M+H]+。
实施例26：1-(3-氯苯基)-3-(2-(噻吩-3-基)-5-(3,3,3-三氟丙酰胺基)苯基)脲A21
制备方法参照实施例6，将苯甲酰氯替换为3,3,3-三氟丙酰氯，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂、将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-氯苯基异氰酸酯，制得化合物A21；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:10.02(1H,s),9.14(1H,s),8.67(1H,d),8.12(2H,s),8.05(1H,s),8.00(1H,s),7.65(1H,s),7.52(1H,s),7.44(2H,d),7.18(1H,s),7.01(1H,s),2.75(2H,s)。LC-MS：454.8[M+H]+。
实施例27：1-(5-苯甲酰氨基-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-(5-氟-2-甲基苯基)脲 A22
制备方法参照实施例6，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂、将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为5-氟-2-甲基苯基异氰酸酯，制得化合物A22；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:9.98(1H,s),9.12(1H,s),8.68(1H,s),8.12(2H,s),8.06(1H,s),8.00(1H,s),7.93(2H,s),7.51-7.44(5H,m),7.23(1H,s),7.02(1H,s),6.59(1H,s),2.35(3H,s)。LC-MS：446.5[M+H]+。
实施例28：1-(5-苯甲酰氨基-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-(5-氟-4-羟基-2-甲基苯基)脲 A23
制备方法参照实施例6，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂、将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为5-氟-4-羟基-2-甲基苯基异氰酸酯，制得化合物A23；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:9.98(1H,s),9.13(1H,s),8.68(1H,d),8.13(2H,s),8.06(1H,s),8.00(1H,s),7.93(2H,s),7.51-7.44(5H,m),7.06(1H,s),6.49(1H,s),5.83(1H,s),2.37(3H,s)。LC-MS：462.5[M+H]+。
实施例29：1-(5-(1-氰基环丙烷甲酰氨基)-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲A24
制备方法参照实施例6，将苯甲酰氯替换为1-氰基环丙烷甲酰氯，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂、将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物A24；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:10.03(1H,s),9.12(1H,s),8.69(1H,d),8.15(2H,s),8.08(1H,s),8.00(1H,s),7.83(1H,s),7.64(1H,s),7.44-7.46(2H,d),7.19-7.17(2H,d),1.01(2H,s),0.76(2H,s)。LC-MS：471.4[M+H]+。
实施例30：1-(5-苯甲酰氨基-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-(4-甲基吡啶-2-基)脲 A25
制备方法参照实施例6，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂、将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为4-甲基吡啶-2-异氰酸酯，制得化合物A25；LC-MS：429.5[M+H]+。
实施例31：1-(5-苯甲酰氨基-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲 A26
制备方法参照实施例6，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂、将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为吡啶-3-异氰酸酯，制得化合物A26；LC-MS：415.5[M+H]+。
实施例32：1-(5-苯甲酰氨基-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-(4-甲基环己基)脲 A27
制备方法参照实施例6，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂、将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为4-甲基环己基异氰酸酯，制得化合物A27；LC-MS：434.6[M+H]+。
实施例33：1-(5-苯甲酰氨基-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)脲A28
制备方法参照实施例6，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂、将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为1-甲基-1H-吡唑-3-异氰酸酯，制得化合物A28；LC-MS：418.5[M+H]+。
实施例34：1-(5-苯甲酰氨基-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)脲 A29
制备方法参照实施例6，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂、将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为1-异丙基-1H-吡唑-3-异氰酸酯，制得化合物A29；LC-MS：446.5[M+H]+。
实施例35：1-(5-苯甲酰氨基-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-(3-羟基苯基)脲 A30
制备方法参照实施例6，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂、将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-羟基苯基异氰酸酯，制得化合物A30；LC-MS：430.5[M+H]+。
实施例36：1-(5-苯甲酰氨基-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-(3-(羟甲基)苯基)脲 A31
制备方法参照实施例6，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂、将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-羟甲基苯基异氰酸酯，制得化合物A31；LC-MS：444.5[M+H]+。
实施例37：1-(5-氟吡啶-3-基)-3-(2-(噻吩-3-基)-5-(3,3,3-三氟丙酰胺基)苯基)脲 A32
制备方法参照实施例6，将苯甲酰氯替换为3,3,3-三氟丙酰氯，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂、将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为5-氟吡啶-3-异氰酸酯，制得化合物A32；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:10.03(1H,s),9.11(1H,s),8.68(1H,d),8.30(1H,s),8.16(2H,s),8.08(1H,s),7.99(1H,s),7.94(1H,s),7.44-7.46(2H,d),6.97(1H,s),2.75(2H,s)。LC-MS：439.4[M+H]+。
实施例38：1-(2-(噻吩-3-基)-5-(3,3,3-三氟丙酰胺基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲A33
制备方法参照实施例6，将苯甲酰氯替换为3,3,3-三氟丙酰氯，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂、将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为5-氟吡啶-3-异氰酸酯，制得化合物A33；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:10.02(1H,s),9.12(1H,s),8.69(1H,d),8.50(1H,s),8.29(1H,s),8.16(2H,s),8.08(1H,s),7.99(1H,s),7.44-7.46(2H,d),7.30(1H,s),2.75(2H,s)。LC-MS：489.4[M+H]+。
实施例39：1-(5-丙酰胺基-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 A34
制备方法参照实施例6，将苯甲酰氯替换为丙酰氯，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂、将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-三氟甲基苯基异氰酸酯，制得化合物A34；LC-MS：434.5[M+H]+。
实施例40：1-(5-(3-甲基丁酰胺基)-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 A35
制备方法参照实施例6，将苯甲酰氯替换为3-甲基丁酰氯，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂、将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-三氟甲基苯基异氰酸酯，制得化合物A35；LC-MS：462.5[M+H]+。
实施例41：1-(5-丁-3-烯酰胺基-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲A36
制备方法参照实施例6，将苯甲酰氯替换为丁-3-烯酰胺氯，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂、将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-三氟甲基苯基异氰酸酯，制得化合物A36；LC-MS：446.4[M+H]+。
实施例42：1-(5-(3-羟丙酰胺基-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲A37
制备方法参照实施例6，将苯甲酰氯替换为3-羟丙酰胺氯，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂、将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-三氟甲基苯基异氰酸酯，制得化合物A37；LC-MS：450.4[M+H]+。
实施例43：1-(5-(3-甲氧基-2-甲基丙酰胺基)-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲A38
制备方法参照实施例6，将苯甲酰氯替换为3-甲氧基-2-甲基丙酰氯，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂、将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-三氟甲基苯基异氰酸酯，制得化合物A38；LC-MS：478.5[M+H]+。
实施例44：1-(5-(2-环戊基乙酰胺基)-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 A39
制备方法参照实施例6，将苯甲酰氯替换为2-环戊基乙酰氯，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂、将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-三氟甲基苯基异氰酸酯，制得化合物A39；LC-MS：488.5[M+H]+。
实施例45：1-(2-苯基-5-苯甲酰氨基)苯基-3-(5-氯-2-甲苯基)脲 A40
制备方法参照实施例6，将四氢吡咯替换为苯基溴化镁，制得化合物A40；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:9.96(1H,s),9.10(1H,s),8.68(1H,d),8.08(1H,s),7.95(2H,s),7.44-7.53(8H,m),7.32(2H,m),7.22(1H,s),6.98(1H,dd),6.89(1H,d),2.33(3H,s)。LC-MS：456.9[M+H]+。
实施例46：1-(5-氯-2-甲苯基)-3-(2-苯基-5-(四氢-2H-噻喃-4-甲酰氨基)苯基)脲 A41
制备方法参照实施例6，将苯甲酰氯替换为四氢-2H-噻喃-4-甲酰氯，将四氢吡咯替换为苯基溴化镁，制得化合物A41。1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:9.97(1H,s),9.12(1H,s),8.58(1H,d),8.07(1H,s),7.44-7.53(5H,m),7.32(2H,m),7.22(1H,s),6.98(1H,dd),6.89(1H,d),2.64-2.57(3H,m),2.47(2H,s),2.35(3H,s),2.16(2H,m),1.91(2H,m)。LC-MS：481.0[M+H]+。
实施例47：1-(2-苯基-5-苯甲酰氨基)苯基-3-(3,4-二氯苯基)脲 A42
制备方法参照实施例6，将四氢吡咯替换为苯基溴化镁，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3,4-二氯苯基异氰酸酯，制得化合物A42。LC-MS：477.3[M+H]+。
实施例48：1-(2-苯基-5-苯甲酰氨基)苯基-3-(4-氯嘧啶-2-基)脲 A43
制备方法参照实施例6，将四氢吡咯替换为苯基溴化镁，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为4-氯嘧啶-2-基异氰酸酯，制得化合物A43。LC-MS：444.9[M+H]+。
实施例49：1-(2-苯基-5-(3,3,3-三氟丙酰胺基)苯基)-3-(4-甲基嘧啶-2-基)脲A44
制备方法参照实施例6，将苯甲酰氯替换为3,3,3-三氟丙酰氯，将四氢吡咯替换为苯基溴化镁，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为4-甲基嘧啶-2-基异氰酸酯，制得化合物A44。LC-MS：430.4[M+H]+。
实施例50：1-(2-苯基-5-(3,3,3-三氟丙酰胺基)苯基)-3-(3-甲基环己基)脲 A45
制备方法参照实施例6，将苯甲酰氯替换为3,3,3-三氟丙酰氯，将四氢吡咯替换为苯基溴化镁，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-甲基环己基异氰酸酯，制得化合物A45。LC-MS：434.5[M+H]+。
实施例51：1-(5-苯甲酰氨基-2-(3-甲苯基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 A46
制备方法参照实施例6，将四氢吡咯替换为3-甲苯基溴化镁，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物A46。LC-MS：490.5[M+H]+。
实施例52：1-(5-苯甲酰氨基-2-(3-羟基苯基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲A47
制备方法参照实施例6，将四氢吡咯替换为3-羟基苯基溴化镁，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物A47。LC-MS：492.5[M+H]+。
实施例53：1-(5-苯甲酰氨基-2-(四氢呋喃-2-基)苯基)-3-(5-氯-2-甲苯基)脲A48
制备方法参照实施例6，将四氢吡咯替换为四氢呋喃并使用醋酸钯为添加剂，制得化合物A48。1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:9.98(1H,s),9.13(1H,s),8.54(1H,d),7.95(3H,m),7.44-7.53(4H,m),7.31(1H,s),7.15(1H,dd),6.98(1H,m),6.89(1H,d),5.03(1H,dd),3.72-3.80(2H,m),2.35(3H,s),2.27(1H,m),2.02(1H,m),1.82-1.91(2H,m)。LC-MS：450.9[M+H]+。
实施例54：1-(5-苯甲酰氨基-2-环己烷基苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 A49
制备方法参照实施例6，将四氢吡咯替换为环己基氯化镁，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物A49。1H-NMR(500MHz,DMSO andCD3OD)δH:9.99(1H,s),9.14(1H,s),8.56(1H,d),7.94-7.95(3H,m),7.83(1H,s),7.64(1H,s),7.44-7.53(3H,m),7.30(1H,s),7.17-7.19(2H,dd),7.09(1H,s),2.72(1H,dd),1.86(2H,m),1.61(2H,m),1.39-1.49(6H,m)。LC-MS：482.5[M+H]+。
实施例55：1-(5-苯甲酰氨基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 A50
制备方法参照实施例6，将四氢吡咯替换为四氢吡喃并使用醋酸钯为添加剂，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物A50。LC-MS：484.5[M+H]+。
实施例56：1-(5-(环丙基甲酰氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 A51
制备方法参照实施例6，将苯甲酰氯替换为环丙基甲酰氯，将四氢吡咯替换为四氢吡喃并使用醋酸钯为添加剂，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物A51。LC-MS：448.5[M+H]+。
实施例57：1-(2-环己基-5-(3,3,3-三氟丙酰胺基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 A52
制备方法参照实施例6，将苯甲酰氯替换为3,3,3-三氟丙酰氯，将四氢吡咯替换为环己基氯化镁，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物A52。LC-MS：488.4[M+H]+。
实施例58：1-(2-(环丙基甲基)-5-(3,3,3-三氟丙酰胺基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲A53
制备方法参照实施例6，将苯甲酰氯替换为3,3,3-三氟丙酰氯，将四氢吡咯替换为环丙甲基氯化镁，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物A53。LC-MS：460.4[M+H]+。
实施例59：1-(5-苯甲酰胺基-2-(环丙基巯基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲A54
制备方法参照实施例6，将苯甲酰氯替换为3,3,3-三氟丙酰氯，将四氢吡咯替换为环丙基巯基氯化镁，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物A54。LC-MS：472.3[M+H]+。
实施例60：1-(5-苯甲酰胺基-2-(噻吩-3-氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲A55
制备方法参照实施例6，将四氢吡咯替换为3-羟基噻吩，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物A55。LC-MS：497.4[M+H]+。
实施例61：1-(5-苯甲酰胺基-2-(噻吩-3-氧基)苯基)-3-(5-氯-2-甲苯基)脲 A56
制备方法参照实施例6，将四氢吡咯替换为3-羟基噻吩，制得化合物A56。LC-MS：478.8[M+H]+。
实施例62：1-(5-苯甲酰胺基-2-乙氧基苯基)-3-(5-氯-2-甲苯基)脲 A57
制备方法参照实施例6，将四氢吡咯替换为乙醇钠，制得化合物A57。LC-MS：424.8[M+H]+。
实施例63：1-(5-苯甲酰胺基-2-异丙氧基苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 A58
制备方法参照实施例6，将四氢吡咯替换为异丙醇钠，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物A58。LC-MS：458.3[M+H]+。
实施例64：1-(5-苯甲酰胺基-2-苯氧基苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 A59
制备方法参照实施例6，将四氢吡咯替换为苯酚，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物A59。LC-MS：491.4[M+H]+。
实施例65：1-(5-(3,3,3-三氟丙酰胺基)-2-(乙巯基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 A60
制备方法参照实施例6，将苯甲酰氯替换为3,3,3-三氟丙酰氯，将四氢吡咯替换为乙硫醇，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物A60。LC-MS：466.3[M+H]+。
实施例66：1-(5-(3,3,3-三氟丙酰胺基)-2-(乙亚磺酰基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲A61
制备方法参照实施例6，将苯甲酰氯替换为3,3,3-三氟丙酰氯，将四氢吡咯替换为乙亚磺酰氯，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物A61。LC-MS：482.3[M+H]+。
实施例67：1-(5-(3,3,3-三氟丙酰胺基)-2-(乙磺酰基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 A62
制备方法参照实施例6，将苯甲酰氯替换为3,3,3-三氟丙酰氯，将四氢吡咯替换为乙磺酰氯，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物A62。1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:9.99(1H,s),9.15(1H,s),8.68(1H,d),8.30(1H,s),7.89-7.83(2H,dd),7.64-7.66(2H,m),7.17-7.19(2H,m),3.45(2H,m),2.75(2H,m),1.28(3H,t)。LC-MS：498.2[M+H]+。
实施例68：1-(5-(3,3,3-三氟丙酰胺基)-2-(乙磺酰基)吡啶-3-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲A63
制备方法参照实施例6，将3-硝基-4-氟苯甲酸替换为4-氟-3-硝基吡啶-3-胺，将苯甲酰氯替换为3,3,3-三氟丙酰氯，将四氢吡咯替换为乙磺酰氯，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物A63。LC-MS：499.4[M+H]+。
实施例69：1-(5-(3,3,3-三氟丙酰胺基)-2-(环丙甲氧基)吡啶-3-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 A64
制备方法参照实施例6，将3-硝基-4-氟苯甲酸替换为4-氟-3-硝基吡啶-3-胺，将苯甲酰氯替换为3,3,3-三氟丙酰氯，将四氢吡咯替换为环丙甲醇钠，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物A64。LC-MS：477.2[M+H]+。
实施例70：1-(5-(环丙甲酰胺基)-2-(环丙甲氧基)吡啶-3-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲A65
制备方法参照实施例6，将3-硝基-4-氟苯甲酸替换为4-氟-3-硝基吡啶-3-胺，将苯甲酰氯替换为环丙甲酰氯，将四氢吡咯替换为环丙甲醇钠，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物A65。LC-MS：435.2[M+H]+。
实施例71：1-(5-(环丙甲酰胺基)-2-乙基苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 A66
制备方法参照实施例6，将3-硝基-4-氟苯甲酸替换为4-乙基-3-硝基苯甲酸，将苯甲酰氯替换为环丙甲酰氯，忽略四氢吡咯那步，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物A66。LC-MS：492.4[M+H]+。
实施例72：1-(5-(3,3,3-三氟丙酰胺基)-2-乙炔苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲A67
制备方法参照实施例6，将3-硝基-4-氟苯甲酸替换为4-乙炔基-3-硝基苯甲酸，将苯甲酰氯替换为3,3,3-三氟丙酰氯，忽略四氢吡咯那步，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物A67。LC-MS：430.1[M+H]+。
实施例73：1-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(3,3,3-三氟丙酰胺基)苯基)脲 A68
制备方法参照实施例6，将3-硝基-4-氟苯甲酸替换为3-硝基苯甲酸，将苯甲酰氯替换为3,3,3-三氟丙酰氯，忽略四氢吡咯那步，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物A68。LC-MS：406.2[M+H]+。
实施例74：1-(2-丙酰基-5-(3,3,3-三氟丙酰胺基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 A69
制备方法参照实施例6，将3-硝基-4-氟苯甲酸替换为3-硝基苯甲酸，将苯甲酰氯替换为3,3,3-三氟丙酰氯，忽略四氢吡咯那步，将5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物A69。1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:9.99(1H,s),9.16(1H,s),8.67(1H,d),8.10(1H,s),7.85-7.83(2H,dd),7.64(1H,m),7.46(1H,m),7.17-7.19(2H,m),2.75(2H,m),2.59(2H,m),1.18(3H,m)。LC-MS：462.2[M+H]+。
实施例75：1-(5-((3-氟苯甲基)氨甲酰基)-2-(吡咯-1-基)苯基)-3-(3-氯苯基)脲 B2
将3-硝基-4-氟苯甲酸(1.85g)溶于20mL二氯甲烷中，冰浴下依次加入草酰氯(1.5mL)及两滴DMF；反应移至室温进行2小时后，浓缩得到酰氯粗品备用；将3-氟苄氨及三乙胺溶于二氯甲烷后，冰浴下滴加酰氯粗品，室温反应5小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液5mL；萃取，真空浓缩有机层后，所得黄色固体直接溶于10mL DMF中，一次性加入碳酸钾(1.5g)及四氢吡咯(700mg)，混合物于80℃搅拌5小时；反应完毕后，将反应液倾入100mL冰水中，有黄色固体析出，抽滤干燥后，直接溶于甲醇(50mL)，并加入钯碳(100mg)；反应液常压氢化12小时，滤除钯碳，浓缩溶剂，得白色固体粉末；将其溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入3-氯苯基异氰酸酯，待有大量白色固体析出后，抽滤干燥，得目标化合物B2(0.17g)；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:10.01(1H,s),9.64(1H,s),8.29(1H,s),8.15(1H,d),7.65(1H,s),7.52-7.51(2H,m),7.12-7.18(2H,m),7.01(1H,d),6.75-6.83(4H,m),4.46(2H,s),3.00(4H,s),1.89(4H,s)。LC-MS：467.8[M+H]+。
实施例76：1-(5-(苯氨甲酰基)-2-(吡咯-1-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲B1
制备方法参照实施例75，将3-氟苄氨替换为苯胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物B1；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:10.15(1H,s),9.75(1H,s),8.32(1H,s),8.15(2H,d),7.97(2H,d),7.54-7.51(6H,m),7.30(1H,d),7.10(1H,d),3.03(4H,s),1.93(4H,s)。LC-MS：469.4[M+H]+。
实施例77：1-(5-((3-氟苯甲基)氨甲酰基)-2-(吡咯-1-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲 B3
制备方法参照实施例75，将3-氯苯基异氰酸酯替换为3-氟苯基异氰酸酯，制得化合物B3。LC-MS：451.2[M+H]+。
实施例78：1-(5-((3-氟苯甲基)氨甲酰基)-2-吗啉基苯基)-3-(4-氟苯基)脲 B4
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为吗啉，将3-氯苯基异氰酸酯替换为4-氟苯基异氰酸酯，制得化合物B4。LC-MS：467.3[M+H]+。
实施例79：1-(2-甲氧基苯基)-3-(2-(吡咯-1-基)-5-(4-甲苯基氨甲酰基)苯基)脲 B5
制备方法参照实施例75，将3-氟苄氨替换为4-甲基苯氨，将3-氯苯基异氰酸酯替换为2-甲氧基苯基异氰酸酯，制得化合物B5；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:10.13(1H,s),9.65(1H,s),8.27(1H,s),8.15(1H,m),7.53-7.51(4H,m),7.04(2H,d),6.89(1H,d),6.75-6.80(3H,m),3.73(3H,s),3.03(4H,m),2.35(3H,s),1.93(4H,s)。LC-MS：445.4[M+H]+。
实施例80：1-苯基-3-(5-(苯基氨甲酰基)-2-(吡咯-1-基)苯基)脲 B6
制备方法参照实施例75，将3-氟苄氨替换为苯胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为苯基异氰酸酯，制得化合物B6；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:10.09(1H,s),9.78(1H,s),8.34(1H,s),8.15(1H,s),7.64(4H,t),7.51(1H,m),7.24(4H,m),7.00(2H,m),6.75(1H,d),3.03(4H,s),1.93(4H,s)。LC-MS：401.2[M+H]+。
实施例81：1-(5-((4-氟苯基)氨甲酰基)-2-(吡咯-1-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 B7
制备方法参照实施例75，将3-氟苄氨替换为4-氟苯氨，将3-氯苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物B7。LC-MS：487.4[M+H]+。
实施例82：1-(5-((4-氟苯基)氨甲酰基)-2-(吡咯-1-基)苯基)-3-(呋喃-2-甲基)脲 B8
制备方法参照实施例75，将3-氟苄氨替换为4-氟苯氨，将3-氯苯基异氰酸酯替换为呋喃-2-甲基异氰酸酯，制得化合物B8。LC-MS：423.1[M+H]+。
实施例83：1-(3-氰基苯基)-3-(2-甲基-5-(苯基氨甲酰基)苯基)脲 B9
制备方法参照实施例75，将3-硝基-4-氟苯甲酸替换为3-硝基-4-甲基苯甲酸，将3-氟苄氨替换为苯胺，略过加四氢吡咯反应这一步，将3-氯苯基异氰酸酯替换为3-氰基苯基异氰酸酯，制得化合物B9。LC-MS：471.3[M+H]+。
实施例84：1-(5-((1H-吲哚-6-基)氨甲酰基)-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-(4-羟基苯基)脲 B14
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂，将3-氟苄氨替换为6-氨基-1H-吲哚，将3-氯苯基异氰酸酯替换为4-羟基苯基异氰酸酯，制得化合物B14；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:10.28(1H,s),10.10(1H,s),9.79-9.81(2H,s),8.33(1H,s),8.08-8.09(2H,d),7.69-7.73(2H,m),7.60(2H,m),7.44-7.47(4H,t),7.27(1H,s),7.12(1H,m),6.71(2H,d),6.45(1H,s)。LC-MS：468.4[M+H]+。
实施例85：1-苯基-3-(5-(苯基氨甲酰基)-2-(噻吩-3-基)苯基)脲 B15
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂，将3-氟苄氨替换为苯胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为苯基异氰酸酯，制得化合物B15；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:10.10(1H,s),9.79(1H,s),8.36-8.39(2H,d),7.75(1H,t),7.64(5H,t),7.20-7.24(6H,m),7.00(3H,m)。LC-MS：414.3[M+H]+。
实施例86：1-(5-(氧杂环丁烷-3-氨甲酰基)-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲B20
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂，将3-氟苄氨替换为3-氨基氧杂环丁烷，将3-氯苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物B20；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:10.08(1H,s),9.83(1H,s),8.36-8.39(2H,d),7.83(1H,s),7.75(1H,t),7.64(2H,m),7.17-7.23(4H,m),7.00(1H,t),5.11(2H,m),4.82-4.86(3H,m)。LC-MS：462.3[M+H]+。
实施例87：1-(3-氯苯基)-3-(2-(噻吩-3-基)-5-((2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基)苯基)脲 B21
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂，将3-氟苄氨替换为2,2,2-三氟乙胺，制得化合物B21；1H-NMR(500MHz,DMSO andCD3OD)δH:10.18(1H,s),9.81(1H,s),8.36-8.39(2H,d),7.75(1H,t),7.64-7.65(2H,t),7.18-7.24(3H,m),7.00-7.01(2H,m),3.72(2H,m)。LC-MS：454.7[M+H]+。
实施例88：1-(4-甲基吡啶-2-基)-3-(5-(苯氨甲酰基)-2-(噻吩-3-基)苯基)脲B25
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂，将3-氟苄氨替换为苯胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为4-甲基吡啶-2-异氰酸酯，制得化合物B25。LC-MS：429.3[M+H]+。
实施例89：1-(4-甲基环己基)-3-(5-(苯氨甲酰基)-2-(噻吩-3-基)苯基)脲 B27
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂，将3-氟苄氨替换为苯胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为4-甲基环己基异氰酸酯，制得化合物B27。LC-MS：434.4[M+H]+。
实施例90：1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(5-(苯氨甲酰基)-2-(噻吩-3-基)苯基)脲 B28
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂，将3-氟苄氨替换为苯胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为1-甲基-1H-吡唑-3-异氰酸酯，制得化合物B28。LC-MS：418.3[M+H]+。
实施例91：1-(4-甲基环己基)-3-(5-(苯氨甲酰基)-2-(噻吩-3-基)苯基)脲 B30
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂，将3-氟苄氨替换为苯胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为3-羟基苯基异氰酸酯，制得化合物B30。LC-MS：430.4[M+H]+。
实施例92：1-(2-(噻吩-3-基)-5-((2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲 B33
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂，将3-氟苄氨替换为2,2,2-三氟乙胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为5-(三氟甲基)吡啶-3-异氰酸酯，制得化合物B33。LC-MS：489.2[M+H]+。
实施例93：1-(5-(异丙基氨甲酰基)-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 B35
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂，将3-氟苄氨替换为异丙基胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物B35。LC-MS：462.3[M+H]+。
实施例94：1-(5-(烯丙基氨甲酰基)-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 B36
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂，将3-氟苄氨替换为烯丙基胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物B36。LC-MS：446.4[M+H]+。
实施例95：1-(5-((1-甲氧基丙-2-基)氨甲酰基)-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 B38
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂，将3-氟苄氨替换为1-甲氧基丙-2-胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物B38。LC-MS：478.3[M+H]+。
实施例96：1-(5-((环戊甲基)氨甲酰基)-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 B39
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂，将3-氟苄氨替换为环戊甲胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物B39。LC-MS：488.4[M+H]+。
实施例97：1-(5-氯-2-甲基苯基)-3-(2-苯基-5-(苯氨甲酰基)苯基)脲 B40
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为苯基溴化镁，将3-氟苄氨替换为苯胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯，制得化合物B40；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:10.08(1H,s),9.73(1H,s),8.36-8.39(2H,d),7.75(1H,t),7.64(3H,t),7.48-7.53(3H,m),7.32(2H,m),7.22-7.24(3H,m),6.98-7.00(2H,m),6.89(1H,d),2.35(3H,s)。LC-MS：456.8[M+H]+。
实施例98：1-(5-氯-2-甲基苯基)-3-(2-苯基-5-((四氢-2H-噻喃-4-基)氨甲酰基)苯基)脲B41
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为苯基溴化镁，将3-氟苄氨替换为4-氨基-2H-四氢噻喃，将3-氯苯基异氰酸酯替换为5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯，制得化合物B41。LC-MS：480.9[M+H]+。
实施例99：1-(3,4-二氯苯基)-3-(2-苯基-5-(苯氨甲酰基)苯基)脲 B42
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为苯基溴化镁，将3-氟苄氨替换为苯胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为3,4-二氯苯基异氰酸酯，制得化合物B42。LC-MS：477.1[M+H]+。
实施例100：1-(4-氯嘧啶-2-基)-3-(2-苯基-5-(苯氨甲酰基)苯基)脲 B43
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为苯基溴化镁，将3-氟苄氨替换为苯胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为4-氯嘧啶-2-异氰酸酯，制得化合物B43。LC-MS：444.8[M+H]+。
实施例101：1-(2-苯基-5-((2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基)苯基)-3-(4-甲基嘧啶-2-基)脲 B44
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为苯基溴化镁，将3-氟苄氨替换为2,2,2-三氟乙胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为4-甲基嘧啶-2-异氰酸酯，制得化合物B44。LC-MS：430.2[M+H]+。
实施例102：1-(2-苯基-5-((2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基)苯基)-3-(3-甲基环己基)脲 B45
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为苯基溴化镁，将3-氟苄氨替换为2,2,2-三氟乙胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为3-甲基环己基异氰酸酯，制得化合物B45。LC-MS：434.3[M+H]+。
实施例103：1-(2-(3-甲基)苯基-5-(苯基氨甲酰基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 B46
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为3-甲苯基溴化镁，将3-氟苄氨替换为苯胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为3-三氟甲基苯基异氰酸酯，制得化合物B46。LC-MS：490.4[M+H]+。
实施例104：1-(5-氯-2-甲基苯基)-3-(5-(苯氨甲酰基)-2-(四氢呋喃-2-基)苯基)脲 B48
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为四氢呋喃，将3-氟苄氨替换为苯胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯，制得化合物B48；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:10.11(1H,s),9.71(1H,s),8.35(1H,d),8.26(1H,s),7.62-7.64(3H,m),7.53(1H,d),7.35(1H,t),7.24(2H,m),6.98-7.00(2H,m),6.89(1H,d),5.03(1H,m),3.70-3.80(2H,m),2.35(3H,s),2.27(1H,m),1.80-2.02(3H,m)。LC-MS：450.8[M+H]+。
实施例105：1-(2-环己基-5-(苯氨甲酰基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 B49
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为环己烷，将3-氟苄氨替换为苯胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物B49；1H-NMR(500MHz,DMSOand CD3OD)δH:10.07(1H,s),9.72(1H,s),8.36(1H,d),8.25(1H,s),7.83(1H,d),7.61-7.64(4H,m),7.17-7.29(5H,m),7.00(1H,m),2.72(1H,t),1.86(2H,m),1.61(2H,m),1.39-1.49(6H,m)。LC-MS：482.4[M+H]+。
实施例106：1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(苯氨甲酰基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲B50
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为四氢吡喃，将3-氟苄氨替换为苯胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物B50；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:10.08(1H,s),9.70(1H,s),8.35(1H,d),8.26(1H,s),7.83(1H,d),7.62-7.64(4H,m),7.17-7.35(5H,m),7.00(1H,m),4.88(1H,t),3.55-3.65(2H,m),2.01(1H,m),1.55-1.76(5H,m)。LC-MS：484.4[M+H]+。
实施例107：1-(2-环己基-5-((2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲B52
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为环己烷，将3-氟苄氨替换为2,2,2-三氟乙胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物B52；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:10.15(1H,s),9.75(1H,s),8.37(1H,d),8.25(1H,s),7.83(1H,d),7.61-7.64(2H,m),7.29(1H,d),7.17-7.19(2H,m),3.72(2H,m),2.72(1H,t),1.86(2H,m),1.61(2H,m),1.39-1.49(6H,m)。LC-MS：488.2[M+H]+。
实施例108：1-(2-(环丙基巯基)-5-(苯氨甲酰基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 B54
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为巯代环丙烷，将3-氟苄氨替换为苯胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物B54。LC-MS：472.3[M+H]+。
实施例109：1-(5-氯-2-甲苯基)-3-(5-(苯氨甲酰基)-2-(噻吩-3-氧基)苯基)脲B56
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为3-羟基噻吩，将3-氟苄氨替换为苯胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为5-氯-2-甲苯基异氰酸酯，制得化合物B56。LC-MS：478.8[M+H]+。
实施例110：1-(2-异丙氧基-5-(苯氨甲酰基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲B58
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为异丙醇，将3-氟苄氨替换为苯胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物B58。LC-MS：458.3[M+H]+。
实施例111：1-(2-苯氧基-5-(苯氨甲酰基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 B59
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为苯酚，将3-氟苄氨替换为苯胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物B59。LC-MS：492.2[M+H]+。
实施例112：1-(2-(乙巯基)-5-(2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲B60
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为乙硫醇，将3-氟苄氨替换为2,2,2-三氟乙胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物B60。LC-MS：466.1[M+H]+。
实施例113：1-(2-(乙磺酰基)-5-(2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 B62
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为乙磺酰氯，将3-氟苄氨替换为2,2,2-三氟乙胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物B62；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:10.16(1H,s),9.79(1H,s),8.61(1H,d),8.38(1H,d),8.09(1H,d),7.97(1H,m),7.83(1H,d),7.64(1H,t),7.17-7.19(2H,d),3.72(2H,m),3.45(2H,m),1.28(3H,t)。LC-MS：498.3[M+H]+。
实施例114：1-(2-(乙磺酰基)-5-(2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 B63
制备方法参照实施例75，将3-硝基-4-氟苯甲酸替换为6-氟-5-硝基烟酸，将四氢吡咯替换为乙磺酰氯，将3-氟苄氨替换为2,2,2-三氟乙胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物B63。LC-MS：499.2[M+H]+。
实施例115：1-(2-(环丙甲氧基)-5-(2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 B64
制备方法参照实施例75，将3-硝基-4-氟苯甲酸替换为6-氟-5-硝基烟酸，将四氢吡咯替换为环丙甲醇，将3-氟苄氨替换为2,2,2-三氟乙胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物B64。LC-MS：477.1[M+H]+。
实施例116：1-(2-(环丙甲氧基)-5-(环丙氨甲酰基)吡啶-3-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲B65
制备方法参照实施例75，将3-硝基-4-氟苯甲酸替换为6-氟-5-硝基烟酸，将四氢吡咯替换为环丙甲醇，将3-氟苄氨替换为环丙胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物B65。LC-MS：435.2[M+H]+。
实施例117：1-(2-乙基-5-(环丙氨甲酰基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 B66
制备方法参照实施例75，将3-硝基-4-氟苯甲酸替换为6-乙基-5-硝基烟酸，忽略四氢吡咯那步，将3-氟苄氨替换为环丙胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物B66。LC-MS：392.1[M+H]+。
实施例118：1-(2-乙炔基-5-((2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲B67
制备方法参照实施例75，将3-硝基-4-氟苯甲酸替换为6-乙炔基-5-硝基烟酸，忽略四氢吡咯那步，将3-氟苄氨替换为2,2,2-三氟乙胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物B67。LC-MS：430.2[M+H]+。
实施例119：1-(3-((2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲B68
制备方法参照实施例75，将3-硝基-4-氟苯甲酸替换为5-硝基烟酸，忽略四氢吡咯那步，将3-氟苄氨替换为2,2,2-三氟乙胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物B68。LC-MS：406.1[M+H]+。
实施例120：1-(2-丙酰基-5-((2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲B69
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为丙酰氯，将3-氟苄氨替换为2,2,2-三氟乙胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物B69；1H-NMR(500MHz,DMSO and CD3OD)δH:10.15(1H,s),9.76(1H,s),8.38-8.41(2H,d),8.05(1H,m),7.83(1H,d),7.77(1H,t),7.64(1H,t),7.17-7.19(2H,d),3.72(2H,m),2.59(2H,m),1.18(3H,m)。LC-MS：462.1[M+H]+。
实施例121：1-(2-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 B70
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为苯基溴化镁，将3-氟苄氨替换为2,2,2-三氟乙胺，将3-氯苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物B70。LC-MS：469.3[M+H]+。
实施例122：1-(5-吡咯-1-羰基)-2-(噻吩-3-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲B71
制备方法参照实施例75，将四氢吡咯替换为3-硼酸噻吩并使用四(三苯基膦)钯为添加剂，将3-氟苄氨替换为吡咯，将3-氯苯基异氰酸酯替换为3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，制得化合物B71。LC-MS：460.2[M+H]+。

Claims (10)

1.式I结构的化合物
其游离碱形式、游离酸形式或其药学上可接受的盐；
其中，A环或B环各自独立的选自C3-8烷基环、C3-8芳环、C3-8杂环或C3-8杂芳环，R1和R2为A环上的取代基，R3和R4为B环上的取代基；
R1、R2、R3、R4各自独立的选自H、氰基、卤素、羟基、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6烯基、取代或非取代的C2-6炔烃、取代或非取代的C1-6烷氧基、取代或非取代的C1-6硫代烷氧基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的芳氧基、-NO2、-C(O)-O-取代或非取代的C1-6烷基、-S(O)2-NH-取代或非取代的芳基、-S(O)2-取代或非取代的C1-6-烷基或-S(O)-取代或非取代的C1-6-烷基中的一个或多个；所述R1、R2可以通过碳链连接在一起，和A环形成并环结构；
R5选自H或取代或非取代的C1-6烷基；
n＝0～6。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述A环或B环各自独立的选自
所述R1或R2各自独立的选自H、Cl、CH3、F、OCH3、CF3、CN、OH、CH2CH3、CH(CH3)2或CH2OH，或R1和R2为-OCH2O-；
所述R3选自H、SCH2CH3、S(O)CH2CH3、S(O)2CH2CH3、OCH2Cl、CH3、F、OCH3、CF3、CN、OH、CH2CH3、CH(CH3)2，或CH2OH或以下任一结构
所述R4选自
3.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于，所述化合物如下图中任一结构所示：
其中，D为C或N；所述R6选自以下任一结构：
4.根据权利要求3的化合物，其特征在于，所述化合物如下图中任一结构所示：
5.一种药物组合物，包含一种以上权利要求1～4任一所述的化合物。
6.权利要求1～4中任一所述化合物在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述肿瘤包括急性髓性白血病、神经胶质瘤、骨髓增生异常综合征、软骨肉瘤、肉瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌或血管免疫母细胞淋巴瘤。
8.权利要求1～4任一所述化合物在制备作为IDH2突变体抑制剂的药物中的用途。
9.一种药物制剂，包含治疗有效量的如权利要求1～4中任一项所述的化合物或权利要求5所述药物组合物的在药学上可接受的赋形剂。
10.一种权利要求3中所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1a)～(1d)或(2a)～(2d)：
(1a)式II化合物在碱的存在下，与酰化剂VI在溶剂中反应得到式III化合物；
(1b)式III化合物在碱及添加剂的存在下，与式VII化合物在溶剂中反应，得到式IV化合物；
(1c)式IV化合物在还原剂存在下反应，得到式V化合物；
(1d)式V化合物在异氰酸酯VIII存在下反应，得到式A化合物；
(2a)将式IX化合物转化为酰氯后，在碱的存在下，与式XIII化合物在溶剂中反应得到式X化合物；
(2b)式X化合物在碱及添加剂的存在下，与式VII化合物在适当溶剂中反应，得到式XI化合物；
(2c)式XI化合物在还原剂存在下反应，得到式XII化合物；
(2d)式XII化合物在异氰酸酯VIII存在下反应，得到式B化合物。
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