CN112375069A - 一种4-脲基嘧啶类化合物及其用途 - Google Patents

一种4-脲基嘧啶类化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类取代的4‑脲基嘧啶类化合物及其用途，进一步涉及包含所述取代的4‑脲基嘧啶类化合物的药物组合物及其用途；所述取代的4‑脲基嘧啶类化合物或药物组合物可抑制IDH2。本发明提供下式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐。所述化合物具有良好的IDH2抑制活性，具有较好的临床潜在应用价值。

Description

一种4-脲基嘧啶类化合物及其用途
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种4-脲基嘧啶类化合物及其用途，具体涉及具有异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate dehydrogenase，IDH)抑制剂作用的4-脲基嘧啶类化合物、组合物和用途。
背景技术
异柠檬酸脱氢酶家族包括三个成员：依赖NADP胞质的IDH1,依赖NADP线粒体的IDH2,依赖NAD的线粒体IDH3，它们是三羧酸循环的限速酶，借助辅助因子NAD+和NADP+催化异柠檬酸的氧化脱羧生成α-酮戊二酸。
IDH突变与多种癌症相关，例如神经胶质瘤、急性髓性白血病等，IDH的突变包括R140和R172等，这些突变发生在活性位点的关键氨基酸残基或附近，研究表明存在于癌细胞的IDH2的突变导致所述酶具有催化α-酮戊二酸NAPH依耐性还原为2-羟基戊二酸的能力，IDH突变导致的高水平2-HG的生成从而促进癌症的形成和发展。
目前已有2个以IDH为靶点的药物上市，分别为2017年8月1日由Celgene/AgiosPharmaceuticals上市的世界第一款IDH抑制剂(IDH2)enasidenib和2018年7月20日由Agios Pharmaceuticals上市的IDH抑制剂(IDH1)ivosidenib。然而目前IDH抑制剂对各IDH亚型存在选择性差、稳定性差、生物利用度低，或毒副作用较大等问题，限制了该类抑制剂的广范运用。
因此，研究和开发具有良好的IDH抑制活性，适于药用的IDH抑制剂具有较大的社会意义和经济效益。
发明内容
为了改善上述问题，本发明提供了一种如式I所示的4-脲基嘧啶类化合物、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002789787330000011
其中，
R1为取代的
Figure BDA0002789787330000012
各R1a独立地为O、C1-4羟基烷基、(C1-4烷基)-C(＝O)-、(C1-4烷基氨基)-C(＝O)-或NH2-C(＝O)-；
各R1b独立地为＝CH2、C1-4羟基烷基、(C1-4烷基)-C(＝O)-、(C1-4烷基氨基)-C(＝O)-或NH2-C(＝O)-；
R2为取代或不取代的苯环或芳杂环、或由1-2个杂原子组成的取代或不取代的非芳杂环，所述非芳杂环为四元环、五元环、六元环；
所述芳杂环是指含1-2个杂原子的5元或6元芳杂环，所述杂原子各自独立地选自O、S或N；
所述非芳杂环的杂原子各自独立地选自O、S或N。
根据本发明示例性的实施方案，所述R1为
Figure BDA0002789787330000021
根据本发明示例性的实施方案，所述R2的取代基为(C1-4烷基)-C(＝O)-、氟、氯、羧基、氧、C1-4烷基、C1-C4的烷氧基或NH2-C(＝O)-中的一种或2种。
根据本发明示例性的实施方案，所述芳杂环为
Figure BDA0002789787330000022
所述非芳杂环为
Figure BDA0002789787330000023
作为实例，所述的化合物I可为如下任一化合物：
Figure BDA0002789787330000024
Figure BDA0002789787330000031
Figure BDA0002789787330000041
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述的化合物I、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐和药用辅料；所述的化合物I、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐的用量可为治疗有效量。本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、整粒、压片、填充、包封、包衣等。
根据本发明，药物组合物所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：崩解剂、润滑剂、稀释剂、润湿剂、粘合剂、着色剂、包衣料。所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。
本发明还提供了一种上述的化合物I、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐在制备IDH抑制剂中的应用，优选地，所述IDH抑制剂用于制备治疗肿瘤、病毒感染、器官移植排异或自身免疫性疾病的药物中的应用。化合物I、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐可以单独使用用于治疗癌症，也可以多种联合使用治疗癌症。包含化合物I、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐的组合物为IDH抑制剂。
在一些实施例中，所述肿瘤是指皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、胃癌、肾癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病，慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、基底细胞瘤、精原细胞瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤或纤维肉瘤。
术语定义和说明
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烯基”，则应该理解，该“烯基”代表连接的亚烯基基团。
术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。当所给出的结构式中不止一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
术语“未取代的”，表示指定基团不带有取代基。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体、阻转异构体，等等。可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备。
术语“烷基”或“烷基基团”，表示饱和的直链或支链一价烃基基团。
术语“烯基”表示直链或支链一价烃基，其中至少有一个碳-碳sp2双键。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基、烯丙基等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。实例包括甲氧基，乙氧基，1-丙氧基，2-丙氧基，1-丁氧基，2-甲基-l-丙氧基等。
术语“羟基烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。实例包含羟甲基、2-羟基乙基、2-羟基-1-丙基等。
术语“杂原子”是指O、N、S，包括N任何氧化态的形式。
术语“芳杂基”表示含有4-6个环原子的单环芳香族，且至少包含一个或多个杂原子，有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，乙醇，甲醇和乙酸。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸制备。药学上可接受的盐可以是例如在链或环中具有氮原子的具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐，例如与如下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，或者与如下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、柠檬酸或酒石酸。
有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,UniversityScience Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by MichaelB.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。如可以根据已知的方法，例如通过萃取、过滤或柱层析来分离目标化合物。
术语“有效量”或者“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于如下定义的疾病治疗)的本发明所述化合物的量。治疗有效量可以取决于以下因素而改变：预期应用(体外或者体内)，或者所治疗的受试者和疾病病症如受试者的重量和年龄、疾病病症的严重性和给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。具体剂量将取决于以下因素而改变：所选择的特定化合物、所依据的给药方案、是否与其它化合物组合给药、给药的时间安排、所给药的组织和所承载的物理递送系统。
术语“组合物”是指包含规定量的活性成分的产物。本发明药物组合物包括通过将本发明化合物与药用辅料混合而制备的任何组合物。术语“药用辅料”是指可药用惰性成分，分为稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂等。技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在哪些其他赋形剂。
技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的药用辅料。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的药用辅料(即赋形剂)。实例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company),The Hand book ofPharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited),and The Hand book ofPharmaceutical Excipients(the American PharmaceuticalAssociation andthePharmaceutical Press)。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
除非另有说明，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。
除非另有说明，本发明采用质谱、NMR、HPLC、生物化学或药理检测的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
除非另有说明，本发明采用分析化学、有机合成化学和医药化学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、药物制备。
有益效果：
本发明化合物可作为作IDH抑制剂，其具有良好的IDH2调节活性，呈现高活性。此外，本发明化合物具有良好的细胞毒性，适于药用，具有临床应用价值。并且，本发明化合物合成步骤简单，因此具备良好的经济利用价值。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1
(S)-1-(3-(4-乙酰基哌啶-1-基)苯基)-3-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)脲
Figure BDA0002789787330000071
第一步：
将化合物1a(29.6g，200.0mmol)、1b(23.5g，220.0mmol)、Cs2CO3(78.2g，240.0mmol)溶DMF(400ml)中，于80℃反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后降温加入水(200ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(400mlX2)萃取，有机层干燥，浓缩后柱层析分离得到淡黄色色固体35.2g，收率80.4％。
第二步：
将化合物1c(35.0g，159.8mmol)、化合物1d(20.6g，159.8mmol)、Pd2(dba)3(1.4g，1.5mmol),2,2'-双--1,1'-联萘BINAP(1.9g，3.0mmol)、Cs2CO352.1g，159.8mmol)，DMF(300ml)，升温至100℃搅拌反应8小时，TLC检测反应，反应完毕后降温加入水(200ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(300mlX2)萃取，合并有机层，浓缩干燥，柱层析分离得到类白色固体33.4g，收率66.9％。
第三步
将化合物1e(33.0g，105.8mmol)、钯碳(3.0g)溶于甲醇(50ml)中，氢气置换3次后在氢气环境下于30℃反应12小时，反应完毕后过滤，浓缩干燥后柱层析分离得到类白色固体15.6g，收率66.4％。
第四步
将化合物1f(2.2g，10.0mmol)、化合物1g(2.5g，10.0mmol)、DIEA(1.5g，12.0mmol)、溶于THF(50ml)中，升温至50℃反应6小时，反应完毕后加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体2.7g，收率57.8％。
第五步
将化合物1h(2.5g，5.4mmol)溶于THF(50ml)中，于30℃加入四氢铝锂(410mg，10.8mmol)搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后降温至0℃，加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体1.1g，收率46.4％，ESI(+)m/z＝440.2。
实施例2
(S)-1-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-3-(3-(3-氧代哌嗪-1-基)苯基)脲
Figure BDA0002789787330000081
参考实施例1的方法，将化合物1f(2.2g，10.0mmol)、4-(3-异氰酸基苯基)哌嗪-2-酮(2.2g，10.0mmol)、DIEA(1.5g，12.0mmol)、溶于THF(50ml)中，升温至50℃反应6小时，反应完毕后加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体。将得到的固体溶于THF(50ml)中，于30℃加入四氢铝锂(760mg，20.0mmol)搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后降温至0℃，加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体1.5g，两步总收率36.5％，ESI(+)m/z＝412.2。
实施例3
(S)-1-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲
Figure BDA0002789787330000091
参考实施例1的方法，将化合物1f(2.2g，10.0mmol)、1-(3-异氰酸基苯基)-4-甲基哌嗪(2.2g，10.0mmol)、DIEA(1.5g，12.0mmol)、溶于THF(50ml)中，升温至50℃反应6小时，反应完毕后加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体。将得到的固体溶于THF(50ml)中，于30℃加入四氢铝锂(760mg，20.0mmol)搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后降温至0℃，加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体1.7g，两步总收率41.1％，ESI(+)m/z＝412.2。
实施例4
(S)-1-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-3-(3-吗啉基苯基)脲
Figure BDA0002789787330000092
参考实施例1的方法，将化合物1f(2.2g，10.0mmol)、4-(3-异氰酸基苯基)吗啉(2.0g，10.0mmol)、DIEA(1.5g，12.0mmol)、溶于THF(50ml)中，升温至50℃反应6小时，反应完毕后加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体。将得到的固体溶于THF(50ml)中，于30℃加入四氢铝锂(760mg，20.0mmol)搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后降温至0℃，加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体1.2g，两步总收率30.2％，ESI(+)m/z＝399.2。
实施例5
4-(3-(3-(2-((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)哌嗪-2-甲酸
Figure BDA0002789787330000101
参考实施例1的方法，将化合物1f(2.2g，10.0mmol)、1-(叔丁氧羰基)-4-(3-异氰酸苯基)哌嗪-2-甲酸(3.5g，10.0mmol)、DIEA(1.5g，12.0mmol)、溶于THF(50ml)中，升温至50℃反应6小时，反应完毕后加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体。将得到的固体溶于THF(50ml)中，于30℃加入四氢铝锂(760mg，20.0mmol)搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后降温至0℃，加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mlX2)提取，合并有机层干燥，然后加入20ml浓盐酸搅拌反应2小时，用饱和碳酸氢钠调pH至8-9，有机层浓缩干燥柱层析分离得到类白色固体1.4g，三步总收率31.7％，ESI(+)m/z＝442.2。
实施例6
(S)-1-(4'-乙酰基-[1,1'-二苯基]-3-基)-3-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)脲
Figure BDA0002789787330000102
参考实施例1的方法，将化合物1f(2.2g，10.0mmol)、1-(3'-异氰酸基-[1,1'-二苯基]-4-基)乙酮(2.4g，10.0mmol)、DIEA(1.5g，12.0mmol)、溶于THF(50ml)中，升温至50℃反应6小时，反应完毕后加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体。将得到的固体溶于THF(50ml)中，于30℃加入四氢铝锂(760mg，20.0mmol)搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后降温至0℃，加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mlX2)提取，有机层浓缩干燥柱层析分离得到类白色固体1.7g，二步总收率39.4％，ESI(+)m/z＝432.2。
实施例7
(S)-1-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-3-(3-(嘧啶-5-基)苯基)脲
Figure BDA0002789787330000111
参考实施例1的方法，将化合物1f(2.2g，10.0mmol)、5-(3-异氰酸基苯基)嘧啶(2.0g，10.0mmol)、DIEA(1.5g，12.0mmol)、溶于THF(50ml)中，升温至50℃反应6小时，反应完毕后加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体。将得到的固体溶于THF(50ml)中，于30℃加入四氢铝锂(760mg，20.0mmol)搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后降温至0℃，加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mlX2)提取，有机层浓缩干燥柱层析分离得到类白色固体1.2g，二步总收率30.7％，ESI(+)m/z＝392.2。
实施例8
(S)-1-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-3-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)脲
Figure BDA0002789787330000112
参考实施例1的方法，将化合物1f(2.2g，10.0mmol)、5-(3-异氰酸基苯基)甲氧基吡啶(2.3g，10.0mmol)、DIEA(1.5g，12.0mmol)、溶于THF(50ml)中，升温至50℃反应6小时，反应完毕后加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体。将得到的固体溶于THF(50ml)中，于30℃加入四氢铝锂(760mg，20.0mmol)搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后降温至0℃，加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mlX2)提取，有机层浓缩干燥柱层析分离得到类白色固体1.2g，二步总收率30.7％，ESI(+)m/z＝421.2。
实施例9
(S)-1-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-3-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-3-基)脲
Figure BDA0002789787330000121
参考实施例1的方法，将化合物1f(2.2g，10.0mmol)、3-异氰酸基-4'-(三氟甲基)-1,1'-二苯(2.6g，10.0mmol)、DIEA(1.5g，12.0mmol)、溶于THF(50ml)中，升温至50℃反应6小时，反应完毕后加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体。将得到的固体溶于THF(50ml)中，于30℃加入四氢铝锂(760mg，20.0mmol)搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后降温至0℃，加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mlX2)提取，有机层浓缩干燥柱层析分离得到类白色固体1.9g，二步总收率41.6％，ESI(+)m/z＝458.2。
实施例10
(S)-3'-(3-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)脲基)-[1,1'-二苯基]-3-甲酰胺
Figure BDA0002789787330000122
参考实施例1的方法，将化合物1f(2.2g，10.0mmol)、3'-异氰酸基-[1,1'-二苯基l]-3-甲酰胺(2.4g，10.0mmol)、DIEA(1.5g，12.0mmol)、溶于THF(50ml)中，升温至50℃反应6小时，反应完毕后加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体。将得到的固体溶于THF(50ml)中，于30℃加入四氢铝锂(760mg，20.0mmol)搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后降温至0℃，加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mlX2)提取，有机层浓缩干燥柱层析分离得到类白色固体1.9g，二步总收率41.6％，ESI(+)m/z＝433.2。
实施例11
(S)-1-(4'-氯-3'-氟-[1,1'-二苯基]-3-基)-3-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)脲
Figure BDA0002789787330000131
参考实施例1的方法，将化合物1f(2.2g，10.0mmol)、4-氯-3-氟-3'-异氰酸基-1,1'-二苯(2.5g，10.0mmol)、DIEA(1.5g，12.0mmol)、溶于THF(50ml)中，升温至50℃反应6小时，反应完毕后加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体。将得到的固体溶于THF(50ml)中，于30℃加入四氢铝锂(760mg，20.0mmol)搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后降温至0℃，加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mlX2)提取，有机层浓缩干燥柱层析分离得到类白色固体1.9g，二步总收率41.6％，ESI(+)m/z＝378.1。
实施例12
(S)-1-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-3-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-3-基)脲
Figure BDA0002789787330000132
参考实施例1的方法，将化合物1f(2.2g，10.0mmol)、3-异氰酸基-4'-(三氟甲基)-1,1'-二苯(2.6g，10.0mmol)、DIEA(1.5g，12.0mmol)、溶于THF(50ml)中，升温至50℃反应6小时，反应完毕后加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体。将得到的固体溶于THF(50ml)中，于30℃加入四氢铝锂(760mg，20.0mmol)搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后降温至0℃，加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mlX2)提取，有机层浓缩干燥柱层析分离得到类白色固体1.4g，二步总收率30.6％，ESI(+)m/z＝458.2。
实施例13
(S)-1-(4'-氟-[1,1'-二苯基]-3-基)-3-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基))脲
Figure BDA0002789787330000141
参考实施例1的方法，将化合物1f(2.2g，10.0mmol)、4-氟-3'-异氰酸基-1,1'-二苯(2.1g，10.0mmol)、DIEA(1.5g，12.0mmol)、溶于THF(50ml)中，升温至50℃反应6小时，反应完毕后加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体。将得到的固体溶于THF(50ml)中，于30℃加入四氢铝锂(760mg，20.0mmol)搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后降温至0℃，加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mlX2)提取，有机层浓缩干燥柱层析分离得到类白色固体1.6g，二步总收率39.3％，ESI(+)m/z＝408.2。
实施例14
(S)-1-(3'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-二苯基]-3-基)-3-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)脲
Figure BDA0002789787330000142
参考实施例1的方法，将化合物1f(2.2g，10.0mmol)、3-氟-3'-异氰酸基-4-甲氧基-1,1'-二苯(2.4g，10.0mmol)、DIEA(1.5g，12.0mmol)、溶于THF(50ml)中，升温至50℃反应6小时，反应完毕后加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体。将得到的固体溶于THF(50ml)中，于30℃加入四氢铝锂(760mg，20.0mmol)搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后降温至0℃，加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mlX2)提取，有机层浓缩干燥柱层析分离得到类白色固体1.7g，二步总收率38.9％，ESI(+)m/z＝438.2。
实施例15
(S)-1-(3',5'-二氟-[1,1'-二苯基-3-基)-3-(2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)脲
Figure BDA0002789787330000151
参考实施例1的方法，将化合物1f(2.2g，10.0mmol)、3,5-二氟-3'-异氰酸基-1,1'-二苯(2.4g，10.0mmol)、DIEA(1.5g，12.0mmol)、溶于THF(50ml)中，升温至50℃反应6小时，反应完毕后加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体。将得到的固体溶于THF(50ml)中，于30℃加入四氢铝锂(760mg，20.0mmol)搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后降温至0℃，加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mlX2)提取，有机层浓缩干燥柱层析分离得到类白色固体1.3g，二步总收率30.6％，ESI(+)m/z＝426.2。
实施例16
(S)-1-(4-(3-(3-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基)脲基)嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002789787330000152
第一步：
将化合物1c(21.9g，100.0mmol)、化合物16a(11.4g，100.0mmol)、Pd2(dba)3(4.6g，5.0mmol),BINAP(6.2g，10.0mmol)、Cs2CO3(39.1g，120.0mmol)，DMF(300ml)，升温至100℃搅拌反应8小时，TLC检测反应，反应完毕后降温加入水(200ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(300mlX2)萃取，合并有机层，浓缩干燥，柱层析分离得到类白色固体23.5g，收率77.4％。
第二步
将化合物16b(23.0g，77.4mmol)、钯碳(2.5g)溶于甲醇(50ml)中，氢气置换3次后在氢气环境下于30℃反应12小时，反应完毕后过滤，浓缩干燥柱层析分离得到类白色固体13.2g，收率82.5％。
第三步
将化合物16c(1.0g，5.0mmol)、化合物1g(1.2g，5.0mmol)、DIEA(774mg，6.0mmol)、溶于THF(30ml)中，升温至50℃反应6小时，反应完毕后加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体1.2g，收率53.1％。ESI(+)m/z＝453.2。
实施例17
(S)-1-(4-(3-(3-(3-氧代哌嗪-1-基)苯基)脲基)嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002789787330000161
参考实施例16的方法，将化合物16c(1.0g，5.0mmol)、4-(3-异氰酸基苯基)哌嗪-2-酮(1.1g，5.0mmol)、DIEA(774mg，6.0mmol)、溶于THF(30ml)中，升温至50℃反应6小时，反应完毕后加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体1.4g，收率66.0％，ESI(+)m/z＝425.2。
实施例18
(S)-1-(4-(3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲基)嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002789787330000162
参考实施例16的方法，将化合物16c(1.0g，5.0mmol)、1-(3-异氰酸基苯基)-4-甲基哌嗪(1.1g，5.0mmol)、DIEA(774mg，6.0mmol)、溶于THF(30ml)中，升温至50℃反应6小时，反应完毕后加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体1.1g，收率51.9％，ESI(+)m/z＝425.2。
实施例19
(S)-1-(4-(3-(3-吗啉基苯基)脲基)嘧啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002789787330000171
参考实施例16的方法，将化合物16c(1.0g，5.0mmol)、4-(3-异氰酸基苯基)吗啉(1.0g，5.0mmol)、DIEA(774mg，6.0mmol)、溶于THF(30ml)中，升温至50℃反应6小时，反应完毕后加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体1.5g，收率73.0％，ESI(+)m/z＝412.2。
实施例20
4-(3-(3-(2-((S)-2-氨基羰基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)脲基)苯基)哌嗪-2-甲酸
Figure BDA0002789787330000172
参考实施例16的方法，将化合物16c(1.0g，5.0mmol)、1-(叔丁氧羰基)-4-(3-异氰酸苯基)哌嗪-2-甲酸(1.8g，5.0mmol)、DIEA(774mg，6.0mmol)、溶于THF(30ml)中，升温至50℃反应6小时，反应完毕后加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50mlX2)提取，有机层加入浓盐酸(10ml)搅拌反应2小时，反应完毕用饱和碳酸氢钠调pH至9-10，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体1.3g，收率57.3％，ESI(+)m/z＝455.2。
实施例21
1-(4'-乙酰基-[1,1'-二苯基]-3-yl)-3-(2-(3-氧代吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)脲
Figure BDA0002789787330000181
第一步：
将化合物1c(21.9g，100.0mmol)、化合物21a(8.5g，100.0mmol)、Pd2(dba)3(4.6g，5.0mmol),BINAP(6.2g，10.0mmol)、Cs2CO3(39.1g，120.0mmol)，DMF(300ml)，升温至100℃搅拌反应8小时，TLC检测反应，反应完毕后降温加入水(200ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(300mlX2)萃取，合并有机层，浓缩干燥，柱层析分离得到类白色固体21.1g，收率78.7％。
第二步
将化合物21b(21.0g，78.4mmol)、钯碳(2.5g)溶于甲醇(50ml)中，氢气置换3次后在氢气环境下于30℃反应12小时，反应完毕后过滤，浓缩干燥，柱层析分离得到类白色固体11.3g，收率81.0％。
第三步
将化合物21c(890mg，5.0mmol)、化合物21d(1.2g，5.0mmol)、DIEA(774mg，6.0mmol)、溶于THF(30ml)中，升温至50℃反应6小时，反应完毕后加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体1.6g，收率77.1％，ESI(+)m/z＝416.2。
实施例22
1-(2-(3-氧代吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-3-(3-(嘧啶-5-基)苯基)脲
Figure BDA0002789787330000182
参考实施例21的方法，将化合物21c(890mg，5.0mmol)、5-(3-异氰酸基苯基)嘧啶(1.0g，5.0mmol)、DIEA(774mg，6.0mmol)、溶于THF(30ml)中，升温至50℃反应6小时，反应完毕后加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体1.3g，收率69.3％，ESI(+)m/z＝376.1
实施例23
1-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-3-(2-(3-氧代吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)脲
参考实施例21的方法，将化合物21c(890mg，5.0mmol)、5-(3-异氰酸基苯基)-2-甲氧基吡啶(1.1g，5.0mmol)、DIEA(774mg，6.0mmol)、溶于THF(30ml)中，升温至50℃反应6小时，反应完毕后加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体1.0g，收率49.5％，ESI(+)m/z＝405.2。
Figure BDA0002789787330000191
实施例24
1-(2-(3-氧代吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-3-(4'-(三氟甲基苯基)-[1,1'-二苯基]-3-基)脲
参考实施例21的方法，将化合物21c(890mg，5.0mmol)、3-异氰酸基-3'-(三氟甲基)-1,1'-二苯(1.3g，5.0mmol)、DIEA(774mg，6.0mmol)、溶于THF(30ml)中，升温至50℃反应6小时，反应完毕后加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体1.4g，收率63.6％，ESI(+)m/z＝442.1。
Figure BDA0002789787330000192
实施例25
3'-(3-(2-(3-氧代吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)脲基)-[1,1'-苯基]-3-甲酰胺
参考实施例21的方法，将化合物21c(890mg，5.0mmol)、3'-异氰酸基-[1,1'-二苯基l]-3-甲酰胺(1.2g，5.0mmol)、DIEA(774mg，6.0mmol)、溶于THF(30ml)中，升温至50℃反应6小时，反应完毕后加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体1.4g，收率63.6％，ESI(+)m/z＝417.2。
Figure BDA0002789787330000201
实施例26
1-(4'-氯-3'-氟-[1,1'-二苯基]-3-基)-3-(2-(4-亚甲基吡啶-1-基)嘧啶-4-基)脲
Figure BDA0002789787330000202
第一步：
将化合物1c(21.9g，100.0mmol)、化合物26a(9.7g，100.0mmol)、Pd2(dba)3(4.6g，5.0mmol),BINAP(6.2g，10.0mmol)、Cs2CO3(39.1g，120.0mmol)，DMF(300ml)，升温至100℃搅拌反应8小时，TLC检测反应，反应完毕后降温加入水(200ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(300mlX2)萃取，合并有机层，浓缩干燥，柱层析分离得到类白色固体19.7g，收率70.4％。
第二步
将化合物26b(19.5g，69.6mmol)、钯碳(2.0g)溶于甲醇(50ml)中，氢气置换3次后在氢气环境下于30℃反应12小时，反应完毕后过滤，浓缩干燥，柱层析分离得到类白色固体11.1g，收率84.0％。
第三步
将化合物26c(950mg，5.0mmol)、化合物26d(1.2g，5.0mmol)、DIEA(774mg，6.0mmol)、溶于THF(30ml)中，升温至50℃反应6小时，反应完毕后加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体1.3g，收率59.4％，ESI(+)m/z＝438.1。
实施例27
1-(2-(4-亚甲基吡啶-1-基)嘧啶-4-基)-3-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-3-基)脲
参考实施例26的方法，将化合物26c(950mg，5.0mmol)、3-异氰酸基-3'-(三氟甲基)-1,1'-二苯(1.3g，5.0mmol)、DIEA(774mg，6.0mmol)、溶于THF(30ml)中，升温至50℃反应6小时，反应完毕后加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体1.6g，收率70.5％，ESI(+)m/z＝454.2。
Figure BDA0002789787330000211
实施例28
1-(4'-氟-[1,1'-二苯基]-3-基)-3-(2-(4-亚甲基吡啶-1-基)嘧啶-4-基)脲
参考实施例26的方法，将化合物26c(950mg，5.0mmol)、3-异氰酸基-4'-氟-1,1'-二苯(1.1g，5.0mmol)、DIEA(774mg，6.0mmol)、溶于THF(30ml)中，升温至50℃反应6小时，反应完毕后加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体1.5g，收率74.4％，ESI(+)m/z＝404.2。
Figure BDA0002789787330000212
实施例29
1-(3'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-二苯基]-3-yl)-3-(2-(4-亚甲基吡啶-1-基)嘧啶-4-基)
参考实施例26的方法，将化合物26c(950mg，5.0mmol)、3-氟-3'-异氰酸基-4-甲氧基-1,1'-二苯(1.2g，5.0mmol)、DIEA(774mg，6.0mmol)、溶于THF(30ml)中，升温至50℃反应6小时，反应完毕后加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50mlX2)提取，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体1.7g，收率78.5％，ESI(+)m/z＝434.2
Figure BDA0002789787330000213
实施例30 IDH抑制活性测试
缓冲液：50mM Tris-HCl(pH7.5)40μM异柠檬酸，20μM NADP+，2mM MnCl2和100nM重组IDH野生型蛋白，用于检测突变体IDH2的反应混合物的配方是：50mM Tris-HCl(pH7.5)0.5mMα-KG(α-酮戊二酸)，40μM MnCl2和500nM重组IDH突变蛋白，每个样品孔使用300μL缓冲液，将实施例中的化合物分别稀释至不同浓度并在样品孔中加入1μL的各种浓度的每种化合物，并用荧光光谱仪检测吸收，绘制在不同浓度的每种化合物存在下IDH的相对活性，通过计算得到IC50。其IC50的范围分别用A、B和C记录，其中A＜50nM，50nM≤B≤500nM，500nM＜C。化合物的IC50结果见下表。
实施例 IDH<sub>2</sub> 实施例 IDH<sub>2</sub>
化合物1 B 化合物2 B
化合物3 B 化合物4 B
化合物5 A 化合物6 A
化合物7 C 化合物8 A
化合物9 C 化合物10 C
化合物11 A 化合物12 C
化合物13 A 化合物14 C
化合物15 B 化合物16 B
化合物17 C 化合物18 B
化合物19 A 化合物20 A
化合物21 B 化合物22 A
化合物23 B 化合物24 C
化合物25 C 化合物26 B
化合物27 A 化合物28 A
化合物29 C

Claims (9)

1.一种如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002789787320000011
其中，
R1为取代的
Figure FDA0002789787320000012
各R1a独立地为O、C1-4羟基烷基、(C1-4烷基)-C(＝O)-、(C1-4烷基氨基)-C(＝O)-或NH2-C(＝O)-；
各R1b独立地为＝CH2、C1-4羟基烷基、(C1-4烷基)-C(＝O)-、(C1-4烷基氨基)-C(＝O)-或NH2-C(＝O)-；
R2为取代或不取代的苯环或芳杂环、或由1-2个杂原子组成的取代或不取代的非芳杂环，所述非芳杂环为四元环、五元环、六元环；
所述芳杂环是指含1-2个杂原子的5元或6元芳杂环，所述杂原子各自独立地选自O、S或N；
所述非芳杂环的杂原子各自独立地选自O、S或N。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1为
Figure FDA0002789787320000013
3.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R2的取代基为(C1-4烷基)-C(＝O)-、氟、氯、羧基、氧、C1-4烷基、C1-C4的烷氧基或NH2-C(＝O)-中的一种或2种。
4.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述芳杂环为
Figure FDA0002789787320000014
所述非芳杂环为
Figure FDA0002789787320000015
5.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物I为如下任一化合物：
Figure FDA0002789787320000021
Figure FDA0002789787320000031
6.一种药物组合物，其包含权利要求1～5中任一项所述的化合物I、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐和药用辅料；所述的化合物I、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐的用量可为治疗有效量。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：崩解剂、润滑剂、稀释剂、润湿剂、粘合剂、着色剂、包衣料。
8.一种如权利要求1～5中任一项所述的化合物I、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可接受的盐在制备IDH抑制剂中的应用，优选地，所述IDH抑制剂用于肿瘤的治疗。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述肿瘤是指皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、胃癌、肾癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病，慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、基底细胞瘤、精原细胞瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤或纤维肉瘤。
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