TWI363627B

TWI363627B - Fused bicyclic pyrimidine compounds as aurora kinase inhibitors

Info

Publication number: TWI363627B
Application number: TW098114168A
Authority: TW
Inventors: Selvaraj Mohane Coumar; Tsu An Hsu
Original assignee: Nat Health Research Institutes
Priority date: 2008-04-30
Filing date: 2009-04-29
Publication date: 2012-05-11
Also published as: CN102014627A; EP2276346B1; KR101667822B1; JP2011522789A; DK2276346T3; ES2616255T3; AU2009241469B2; PL2276346T3; HK1151694A1; CN102014627B; EP2276346A2; KR20100132067A; WO2009134658A2; US20090275533A1; AU2009241469A1; JP5502072B2; CA2722220C; CA2722220A1; WO2009134658A3; US8138194B2

Description

1363627 六、發明說明： • 【發明所屬之技術領域】 • 本發明係關於一種式（I)之稠合雙環嘧啶化合物，尤指一種適用於抑制極光激酶活性、治療癌症之稠合雙環嘧咬 5 化合物。本案根據主張2008年4月30曰申請之美國臨時申請案第61/049,063號，其中全部内容合併於此以供參酌。【先前技術】 1〇在調節各種不同細胞功能（如分化、增生、遷移及阔亡）的細胞訊息途徑中，蛋白激酶扮演重要的角色。由於蛋白激酶失去調節作用時牵涉許多疾病（包含癌症），因此蛋白激酶在癌症治療上成為受注目的治療目標。激光激酶（Aurora kinases)屬於絲胺酸/蘇胺酸激酶的 15 子類（subclass)，其涉及調控有絲分裂，現已知有a、b及c 着三種異構體，其中極光激酶A涉及中心體的成熟與分離作用、雙極紡錘體的組裝作用、以及有絲分裂的啟動作用，而極光激酶B及C則參與染色體分離及細胞分裂的精確控制。失去調節的極光激酶活性，已知與導致腫瘤形成之遺 20 傳上不穩定、中心體功能缺失、紡鐘體組裝、染色體排列、以及細胞分裂有關。舉例而言，在各種癌症包含乳癌及大腸直腸癌中，極光激酶A及B兩者的含量皆有提高的現象，也因此極光激酶抑制劑做為抗癌藥物的發展受到高度關 1363627 【發明内容】本發明基於發現某種稠合雙環嘧啶化合物可以抑制極光激酶（如極光激酶A、極光激酶B、及或極光激酶C)，使得 5 這些藥物能夠應用於治療極光激酶所引導的病症，例如癌症。在一態樣中，本發明關於一種式（I)之呋喃嘧啶 (£1^11〇卩>^1111出116)或 °比洛0^ ^(pyrrolopyrimidine)化合物：

10 15 在式1中，兩個----鍵結其中一者為單鍵，另一者為雙鍵；又1為0或NRa且X2為CR2，或者乂丨為012且X2為Ο或NRa，其中心為Η、烷基、烯基、炔基、芳基 '或雜芳基；Y及Z各自為Ο、S、或NRb，其中Rb為Η、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、氰基、或N02 ; 1^及112各自為H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、產素、氰基、硝基、0RC、0C(0)Rc、C(0)Rc、C(0)0Rc、C(0)NRcRd、 NRcRd 、NHC(0)Rc 、NHC(0)NRcRd ' NHC(S)Rc 、 NHC(0)0Rc、S03Rc、或 S02NRcRd，其中 Rc及 Rd各自為 H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、或雜環烯基；或者1^及112與其兩者所鍵結的碳原 20 1363627 子成為環烯基、雜環烯基、芳基、或雜芳基；R3&R4各自為Η、鹵素、硝基、氰基、胺基、羥基、烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、環烷基'環烯基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；Α為亞芳基或雜亞芳基；β為〇、s、或NRe，其 5 中Re為H、烷基、烯基、或炔基；C為0、S、亞烷基、或NRf，其中Rf為Η、烷基、烯基、或炔基；或者β及C與其兩者所鍵結的碳原子成為雜環烷基、或雜環烯基；D為Η、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、或雜環烯基；或者C及D兩者成為雜環烷基、雜環烯基、芳 10 基、或雜芳基；以及η為〇、1、2、3、或4。上述呋喃嘧啶或吡咯嘧啶化合物其中之一子集，包括 Χι為Ο或ΝΗ且X2為CRZ的化合物。這些化合物中，&可為 Η、烷基、炔基、芳基（例如經羥基或烷氧基選擇性取代之苯基）、或雜芳基的化合物；r2可為Η、烷基、炔基、鹵素、 15 芳基（例如經羥基、烷氧基、或醯基胺（acylamino)選擇性取代之苯基）、或雜芳基；r3及尺4各自可為Η ; γ可為nh ; Z 可為Ο ; Α可為苯基；Β及C各自可為NH; D可為烷基、芳基' 雜芳基、或環烷基；或η可為2。咳味喊啶或°比洛峨咬化合物其中之另一子集，包括心 20 為Η、烧基、快基、芳基、或雜芳基的化合物。這些化合物中’R!可為經經基、或烧氧基選擇性取代之苯基；r2可為Η、烷基、炔基、產素、芳基（例如經羥基、烷氧基、或醯基胺選擇性取代之苯基）、或雜芳基；R3及尺4各自可為Η ; γ可為 5 1363627 NH; Z可為Ο; A可為苯基；B及C各自可為NH; D可為烷基、芳基、雜芳基、或環烷基；或η可為2。呋喃嘧啶或吡咯嘧啶化合物其_還有另一子集，包括Ζ 為Ο且Β及C各自為ΝΗ的化合物》這些化合物中，心可為Η、 5 烷基、炔基、芳基（例如經羥基或烷氧基選擇性取代之苯基）、或雜芳基的化合物；R2可為Η、烷基、炔基、鹵素、芳基（例如經羥基、烷氧基、或醯基胺選擇性取代之苯基）、或雜芳基；R3及心各自可為Η ; Υ可為ΝΗ ; Ζ可為〇 ; Α可為苯基；B及C各自可為NH;D可為烷基、芳基、雜芳基、或 10 環烷基；或η可為2。呋喃嘧啶或吡咯嘧啶化合物其中再一子集，包括义為 CR2且Χ2為〇、或ΝΗ的化合物，以及1^及只_2與其兩者所鍵結的碳原子成為環烯基 '雜環烯基、芳基、或雜芳基的化合物。 15 「烧基」一詞係指直鏈或支鏈之單價碳氫基團，其包含1-20個碳原子（如：CrCiG”烷基舉例包括，但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。「亞烷基」一詞係指直鏈或支鏈之二價碳氫基團，其包含1-20個碳原子（如：Ci_Ci()p亞烷基舉例包括但不限 20於：亞甲基及亞乙基。「稀基」一詞係指直鍵或支鍵之單價或二價碳氫基團，其包含2-20個碳原子（如：C2-Ci())及一個以上的雙鍵。稀基舉例包括，但不限於：乙絲、丙稀基、亞丙烯基、烯丙基⑷以^及丨，^丁二烯基。「炔基」一詞係指直鏈或支鏈之單價或二價碳氫基團，其包含WO個 1363627 碳原子（如：C2_C1())及一個以上的參鍵❶炔基舉例包括，但不限於：乙炔基 '乙亞炔基、“丙炔基' i•及2 丁炔基、及 1-甲基-2·丁块基》「院氧基」-詞餘院基基團。烧氧基舉例包括，但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基異 5丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、及第三丁氧基。「烷胺基」一詞係指_N(R)_烷基，其中R可為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、異環烷基、異環烯基芳 > 基或雜芳基。「環烷基」一詞係指單價或二價飽和碳氫環結構其 10具有3至30個碳原子（如：CVC,2)。環烷基及亞環烷基舉例包括，但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、亞環戊締基、環己基、亞環己烯基、環庚基、及環辛基。「環烯基」一詞係指單價或二價非芳香性碳氫環結構，其具有3至3〇個碳原子（如：C^-C!2)及一個以上的雙鍵，舉例包括：環戊烯基、 15環己烯基及環庚烯基。「雜環烧基」一詞係指單價或二價非芳香性5-8員單環結構、8·12員雙環結構、或1114員三環結構，其具有一個以上的雜原子（如〇、N、S或Se)。雜環烷基及亞雜環烷基舉例包括，但不限於：哌嗪基 (piperazinyl) ' 吡咯烷基（pyrr〇Hdinyl)、二噁烷基 20 (dioxany丨）、嗎啦基（morpholinyl)及四氫呋喃基 (tetrahydrofuranyl)。「雜環烯基」一詞係指單價或二價非芳香性5-8員單環結構、8_12員雙環結構、或1114員三環結構，其具有一個以上的雜原子（如〇、N、s或Se)及一偏以上的雙鍵。 7 1363627 5 10 15 芳基」一詞係指單價A單環狀芳香環結構、C|。雙環狀芳香環結構、Cl4三環狀芳香環結構。芳基舉例包括但不限於.苯基、萘基及蒽基。「亞芳基」一詞係指二價單環狀芳香環結構、“雙環狀芳㈣結構、&三環狀芳香環結構。「芳氧基」一詞係指·〇_芳基。「芳胺基」一詞係指·N(R)~芳基’其_R可為H、貌基、稀基、快基、環烧基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、或雜芳基。「雜芳基」一詞係指單價芳香性5_8員單環結構、8_12員雙環結構、或11-14員二環結構，其具有一個以上的雜原子（如〇、n、s 或Se)。雜芳基舉例包括，但不限於：吡啶基（pyridyi)、呋味基（furyl)、味吐基（imjdaz〇iyi)、苯並味„坐基 (benzimidazolyl)、嘧咬基（pyrimidinyi)、噻吩基（thienyi)、啥嚇基（quinolinyl)、吲嗓基（ind〇lyl)及噻唑基（thiaz〇iyl)。「亞雜芳基」一詞係指二價芳香性5_8員單環結構、8_12員雙環結構、或11-14員三環結構，其具有一個以上的雜原子 (如 Ο、N、S或 Se) »

上述之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、烷胺基、芳基、雜芳基、亞烷基、亞芳基、及亞雜芳基’可包括經取代及未經取代之兩種基團。在烷 20 胺基、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、芳基、亞芳基、雜芳基、及亞雜芳基上之取代基舉例包括，但不限於.Ci-Ci〇烧基、C2-Ci。稀基、C2_C丨〇块基、C3-C20環院基、 C3-C2〇環烯基、c丨-C20雜環烷基、Ci-CM雜環烯基、c丨-C丨。烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、胺基、q-CM 1363627 烧胺基、芳胺基、經基、鹵素、氧代（〇=)、硫代（s=)、硫基 (thio)、矽烷基（silyl)、CVCn)烷硫基、芳硫基、CrCw烷磺酿基（alkylsulfonyl)、芳續酿基（arylsulfonyl)、酿基胺 (acylamino，RC(0)NR’-，其中R及R’分別可為H、燒基、稀 5 基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基或雜芳基）、胺基醯（aminoacyl，NRR’C(O)-)、胺基硫醯 (aminothioacyl)、脒基（amidino)、硫醇基（mercapto)、醯胺基（amido，NRR’C(O)-)、硫脲基（thioureido)、硫氰酸基 (thiocyanato)、續醢胺基（sulfonamido)、胍基（guanidine)、 10 脲基（ureido)、腈基、硝基、醯基、硫醯基、醯氧基（acyloxy)、腺基（carbamido)、氨曱酿基（carbamyl)、叛基（carboxyl)及叛酸酯基。另一方面，在烧基、烯基、炔基、或亞烧基上之可能取代基，包括C^-Cio烷基除外之所有上述取代基。環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基亦可 15 互相稠合。在另一態樣中，本發明關於一種式⑴之噻吩嘴啶

在式（I)中’兩個----鍵結其中一者為單鍵，另一者為雙鍵； 20 XAS且X2為CR2，或者Χι為CR2且X2為S ; Y及Z各自為〇 ' S、或NRb，其中Rb為H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳 9 1363627 基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、或氰基；Ri 及R2各自為炔基、芳基、雜芳基、NRcRd、NHC(0)Rc、 NHC(0)NRcRd、或 NHC(S)Rc，其中RjRd各自為η、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環院基、 5 或雜環烯基；或者Ri及R·2與其兩者所鍵結的碳原子成為環烯基、雜環烯基、芳基、或雜芳基；r3&r4各自為H、鹵素、硝基、氰基、胺基、羥基、烷氡基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；A 為亞芳基或雜亞芳基；B為〇、S、或NRe，其中1^為1^、燒 10 基、烯基、或炔基；C為0、S、亞烷基、或NRf，其中心為 Η、烷基、烯基 '或炔基；或者b及c與其兩者所鍵結的碳原子成為雜環烷基、或雜環烯基；D為Η、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、或雜環烯基；或者C及D兩者成為雜環烷基、雜環烯基、芳基、或 15 雜务基，以及η為0、1、2、3、或4。上述噻吩嘧啶化合物其中之一子集，包括&為8且& 為CRZ的化合物。這些化合物中，心及^與其兩者所鍵結的碳原子可成為環烯基、雜環烯基 '芳基、或雜芳基；尺3及 R4各自可為Η ; Y可為NH ; Z可為〇 ; a可為苯基；B及C各 20自可為NH; D可為烷基、芳基、雜芳基、或環烷基；或„可為2。噻吩嘧啶化合物其中之另一子集，包括2為〇且各自為NH的化合物。這些化合物中，Rar2其中一者為經 1363627 烧基、貌胺基、或醯胺基選擇性取代之炔基，且另—者為芳基、或雜芳基》如果可以實施的話，上述稠合雙環嘧啶化合物（亦即式 (I)之呋喃嘧啶、吡咯嘧啶、及噻吩嘧啶化合物）不僅包括化 5 合物本身，而且包括其鹽類、其溶劑化物、以及其前驅藥。舉例而言，在陰離子與稠合雙環嘧啶化合物上帶有正電基團（例如胺基）之間可形成鹽類，而適合的陰離子包含氣離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硫酸氫根、磺胺酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、榖 10胺酸根、醛糖酸根、戊二酸根、蘋果酸根、馬來酸根、琥珀酸根、延胡索酸根、酒石酸根、曱笨磺酸根、水揚酸根、乳酸根、萘磺酸根、以及乙酸根。同樣，在陽離子與稠合雙環嘧啶化合物上帶有負電基團（例如羧酸根）之間可形成鹽類，而適合的陽離子包含納離子、鉀離子、鎮離子、 15鈣離子、及銨離子（如四甲基銨離子），而稠合雙環嘧啶化合物亦包含那些含有四級氮原子的鹽類。前驅藥形式舉例包含：醋類及其他醫藥上可接受之衍生物，其係根據給主體的投藥方式，能夠提供活性稠合雙環嘧啶化合物的形式。 20 在再一態樣中，本發明關於一種抑制極光激酶活性的方法，經由將表現極光激酶的細胞，與有效劑量之上述一種以上稠合雙環嘧啶化合物接觸。此細胞可為腫瘤細胞或過度表現極光激酶的細胞。 11 1363627 在再另一態樣中，本發明關於一種蛋白激酶引發的病症（如癌症）之治療方法，包括：將一有效劑量之上述一種以上稠合雙環嘧啶化合物，投予一所需之主體。此外，含上述一種上述稠合雙環嘧啶化合物的醫藥組 5 成物（用於治療癌症）、此治療用途、以及使用該些化合物製造治療癌症藥劑的用途，同樣在本發明的範嘴中。本發明於後文將提出一個以上的詳細實施例，由此描述及申請專利範圍將更為了解本發明的其他特徵、目的、以及優點》 10 【實施方式】以下所示為本發明示例性化合物。 12 1363627

化合物1 化合物2 化合物3 NHj

化合物4 化合物5 化合物6

Y 化合物7 化合物8

化合物9

13 1363627 ^〇rf

HCI

化合物21

化合物20 化合物22

_〇r 丫 Ό

_j〇r 丫 Ό

P

，〜XT 化合物25

ϊ ,ch3

化合物26 SN / 化合物29

ΪβΌ^ρ

化合物24,^xtVo Η 化合物27 t 化合物30 化合物28

丫 Χ7 化合物32

化合物33

Υ Ο

^s^OH

^Xrf Ο

XT 化合物34 化合物35

14 1363627

化合物37 化合物38 化合物39

化合物43 化合物44 化合物45

化合物49 化合物50 化合物51

化合物53 化合物54 15 1363627

_αΝτΝΌ

Br ΗΝ^σΝχΝΌ 化合物56

化合物58 化合物59 QHN^〇rYxX

化合物57^xtVo 化合物60^aVKyF 化合物63 化合物61 化合物62

化合物67^xrVx>

化合物70 化合物68^xtVo 化合物71

化合物69^〇Vxx 化合物72 16 1363627

化合物73 化合物74 化合物75

化合物77 化合物78 化合物76^o〇rVi〇

HN

化合物81 化合物79

HN 化合物80

化合物82

SOsNH, 化合物83

化合物84

17 1363627

N \=/ 一〇 rT 化合物91 化合物92 化合物93

化合物103 HN^aV^ 化合物104 o^6n 化合物105

w^jCtYo 化合物106 >w 〇w 化合物107 化合物108 18 1363627 1 „^丫 G _j〇r 丫 tx 0¾ 化合物109 化合物110

NHCOCHa 化合物111

ϋΝχχ

化合物112 HN^XrViXC 化合物114 ^aVOsL; 。化合物116 q 0 化合物118^αΥχτο

^j〇r丫Ό

化合物115

^σΝϊΝχΤ' 化合物119

_〇r 丫 xro 化合物120 化合物121 19 1363627

丫 xxo、

化合物122 化合物123

ΎΓ 〇

Ϊ 化合物124 化合物125 ,cr

Ϊ 化合物126 化合物127

Ν J 化合物128_CrV Ο

丫TCu 化合物129 Ο

〇N、化合物130 化合物132

TXX 化合物131 -XX 丫 XX〜〇化合物133 20 1363627

化合物134 化合物135

化合物136

化合物138

化合物137VnHx70^o〇化合物139

丨〇、 ο ΗΝ^σΥι6

化合物140 化合物141

〜XT 丫 ύ 化合物142 Ό

〇。〜

ΤΥιό _化合物144 化合物145

Q 21 1363627

ο

化合物149

化合物152

化合物151

化合物153

化合物154 1化合物155

化合物156

〇

V

ΗΝ 化合物157 22 1363627

化令物158

化合物159

化合物160

化合物161

化合物162

ΪΝΤ>

化合物164 化合物163

化合物166 化合物165

τΝγ>

化合物168 Η Η ΤΝΥΝνη Ο Ν=/ 化合物167

化合物169 23 1363627 Η Η

ίΝιΝΌ ο 化合物170

化合物172

化合物174um^xtVo 化合物173

化合物177 化合物176

化合物179

化合物180

24 1363627 HN^j〇r 丫 Ό η 化合物182 Η Η.^σΝτΝι〇 ΗΝ

化合物183 4匕合物184 丫

V 化合物186

化合物185^οΟγΥό

化合物188^〇σΥΌ 化合物187 4 I 化合物189 Ί Ν-V 化合物190

^αΝτΝΌ

_j〇r 丫 Ό

-y 化合物194

化合物192^οΟτΥό 化合物193 Q fWi

iNJ 化合物199 化合物195 化合物196

化合物200 化合物201 25 1363627

ViD ο ην^〇τνϊνΌ

化合物202 化合物203 '化合物204./ ._J〇rVi〇

化合物207 化合物205 化合物206

HO _〇τϊΌ 化合物208 Υ ci

Η ΗYu HCI /Ν、

JO 化合物209 Κ、Λ

^XJJp

化合物210^jCtYo

N 化合物211 ^jaV^〇化合物212,_aV-ci Η ΗΝ

0^-N

化合物213 化合物214_〇rVs^O

〇 N 化合物215 化合物216 ^jaV^o ην^χττό hn_σ丫ό 化合物217

Cl HN

化合物218 化合物219

N 化合物220.^jOtVo

化合物221 化合物222 化合物223 26 1363627

ΗΝ^ΧίΝϊΝΊ〇 HO、 ΗΝ

化合物224 化合物225 化合物226

Φ y 化合物228

U Ο 化合物227 几入叫998 化合物229 ϊ

化合物230

〇V

τΥ、化合物231 ，NTN' Ο 化合物232 ΗΝ

ο人J 化合物233

化合物234

化合物235

。-V 化合物236 Ν—ν Ο- 化合物237

HO.

化合物239 Η Η

27 1363627 义

化合物244

Η Η V ο

ΗΝ 飞 >^τ々ν 化合物245 化合物246 ax N^v 〇

,^σΝϊΌ 化合物247 化合物248

,^αΥΌ Η〇Ί7 Η\

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化合物249 ^οΟΥτι Ύ

化合物250 化合物251.^CrVtX^

t) 化合物252

化合物253 。_

〇^Ν 化合物254

化合物257 化合物255 化合物256 =N N 化合物259

化合物258 化甘初ζπ 化合物260 _j〇Vo ^j〇tYo w^oOtYo

Cl W

化合物261 化合物262 化合物263„^xxVo ..^xtVo

a.

.Ν'

N II 化合物264 化合物265 28 1363627 本發明的稠合雙環嘧啶化合物可使用習知化合轉變方法（包括保護基方法論）進行製備’例如R. Larock， Comprehensive Organic Transformationst VCH Publishers (1989) ; T.W. Greene及P.G.M. Wuts，/Voieciz.ve ζ·« 5 Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999) 1 L. FieserAM. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic John Wiley and Sons (1994);以及L. Paquette, ed.， Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)及其後續版本中所述。以下流程1及2表示 10 合成本發明化合物的轉變過程》流程1所示的途徑舉例出本發明呋喃嘧啶化合物（VIII) 的合成。於適當取代的安息香（I)及丙二腈（II)之DMF混合液中，維持於0°C，在30分鐘期間滴入二乙胺後，攪拌反應混合液16小時。然後，將水加入反應混合液中，收集如此所 15 形成的沉澱物，並於乙醇中進行結晶，以得到經取代咬喃 (III) 。於維持在0°C的呋喃（III)及曱酸混合液中，在30分鐘期間滴入醋酸酐，然後將反應維持於100°C 16小時。而後，將水加入反應混合液中形成沉殿物，以取得吱喃咳咬酮 (IV) 。將（IV)及POCl3的混合物在55-65°C下加熱3小時，然 20 後加入水，接著加入碳酸氫納，所得的混合物以乙酸乙酯進行萃取，而後濃縮有機層，再以管柱層析法純化剩餘物，可得到經氣取代之呋喃嘧啶（V)。將（V)與胺（VI)在正丁醇中加熱反應16小時，可得到經胺基取代之呋喃嘧啶（VII)。把 (VII)與適當的異氰酸酯在迴流的二氣甲烷中進行反應，或 25 者將（VII)與 1，1叛基二味 °坐（1，1’-carbonyldiimidazole，CDI) 29 1363627 在二氣甲烷中進行反應，接著與所欲的胺或苯胺反應，則可合成出化合物（VIII)。流程1

本發明的吱喃嘴咬化合物也可經由另外的方法合成，以下流程2及3舉例此另外的合成途徑。如以下流程2所示，使用溴琥珀醯亞胺（NBS)，將經氯取代之呋喃嘧啶（IX)於DMF中進行溴化反應，以獲得經溴、氣取代之呋喃嘧啶（X);另外使用ΑΓ-氣琥珀醯亞胺（NCS) 10 也可獲得對應（X)的氣衍生物。將（X)與胺（VI)在乙醇中迴流進行反應，可得到經溴、胺基取代之呋喃嘧啶（XI)。然後，將（XI)與適當的異氰酸酯在迴流的二氣甲烷中進行反應，或者將（XI)與1，1’-羰基二咪唑（CDI)在二氯甲烷中進行反應，接著與所欲的胺或苯胺反應，則可合成出化合物（XII)。在 15 .標準的鈐木偶合（Suzuki coupling)條件下’將化合物（XII) 於水及二氧陸園（dioxane)的混合液中，於含有Pd(OAc)2、 PPh3及碳酸鈉的情況下與適當的硼酸迴流反應2至3小時， 30 1363627 則可合成出本發明的呋喃嘧啶化合物（XIII)。在標準的索諾賈西亞偶合（Sonagashira coupling)條件下，將化合物（XII) 於DMF中，於含有Pd(PPh3)2Cl2、PPh3、及二異丙基乙胺 (diisopropylethyl amine, DIPEA)的情況下與適當的炔基化 5 合物在60°C反應16小時，則可合成出本發明的呋喃嘧啶化合物（XIV)。流程2

如以下流程3所示，化合物（XV)與胺（VI)在乙醇中迴流 10 反應，以得到呋喃嘧啶（XVI)。然後，將（XVI)與特選的異氰酸酯在迴流的二氣甲烷中進行反應，或者將（XVI)與1，Γ-羰基二咪唑（CDI)在二氣甲烷中進行反應，接著與所欲的胺或苯胺反應，則可合成出化合物（XVII)。在二氣甲烷中，以 BBr3處理化合物（XVII)，則可得到去甲基化的化合物 15 (XVIII)，將此化合物以溴-氣-烷化合物（XIX)進行烷基化，然後再與特選的胺（XX)進行反應，則可獲得所需的產物 (XXI)。 31 1363627 流程3

R HN^ 'R2 (XIX) Rr-NH •R* P〇)

(XVB1) 本發明的噻吩嘧啶化合物，以類似於流程1、2及3所列出的方法，加上本領域通常知識者可得知之所需修飾則可合成。如此合成所得之稠合雙環嘧啶化合物，更可經由快速管柱層析、问效液相層析、結晶 '或任何其他適合的方法來進行純化》

在本發明範_内，也包含（1)一種醫藥組成物，其含有 10效劑量之至少一種本發明稠合雙環嘧啶化合物、與醫藥可接受載體，以及（2)—種極光激酶所引導的病症（如癌症）之治療方法，其係透過將有效劑量之這種稠合雙環嘧啶化合物’投予須此治療之主體》於此所使用之「治療」一詞，係指將稠合雙環嘧啶化 15合物，投予具有極光激酶所引導的病症（如癌症）' 此病症之症狀、或朝此病症發展之傾向的主體，以期達到治療、治癒、減輕 '緩和、改變、補救、改良、改善 '影響、或減少病症的風險、此病症之症狀、或朝此病症發展之傾向。 32 1363627 舉例而言，本發明的某些化合物可用於減少轉移的風險。「有效劑量」一詞係指活性藥劑能夠對於治療主體產生預期療效所需的劑量。對於有效劑量，本領域具有通常知識者可了解到其會根據投藥路徑、使用賦形劑、以及與其它 5 藥劑共同使用的可能性而改變。本發明的方法可治療的癌症，包含各種器官的實體或血液腫瘤兩者。實體腫瘤舉例包含：胰腺癌；膀胱癌，包括尿路上皮癌（urothelium cancer);大腸直腸癌；乳癌，包括轉移性乳腺癌；男性生殖道癌，如精囊癌、睾丸癌、生 10 殖細胞腫瘤、及前列腺癌，包括雄激素依賴性和雄激素非依賴性前列腺癌症；腎癌，包括如轉移性腎細胞癌；肝癌；肺癌，包括如非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC)、細支氣管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinoma, BAC)、和肺腺癌；卵巢癌，包括如進行性上皮或原發性腹 15 膜癌；子宮頸癌；子宮癌；妊娠滋養細胞疾病，如絨毛膜癌；胃癌；膽管癌；膽囊癌；小腸癌；食管癌；口咽癌；下咽癌；眼癌，包括視網膜母細胞瘤；神經癌，包括神經鞘瘤、腦膜瘤、神經母細胞瘤和神經瘤；頭頸部癌，包括如頭頸部之鱗狀細胞癌；黑色素瘤；漿細胞瘤；内分泌腺 20 腫瘍（endocrine gland neoplasm)，包括腦垂體腺瘤、曱狀腺癌、和腎上腺腫瘤；神經内分泌癌，包括轉移性神經内分泌腫瘤；腦腫瘤，包括如神經膠瘤、退行性寡轴突膠質細胞瘤、多型性神經膠母細胞瘤、以及星細胞瘤，例如成人 33 1363627 退化性星細胞瘤；骨癌；以及來自軟組織或骨頭之肉瘤，如卡波西氏肉瘤（Kaposi's sarcoma)。惡性血液疾病舉例包括：急性骨髓性白血病（AML)或綠色白血病；慢性骨髓性白血病（CML)，包括加速性CML 5 和爆發階段的CML (CML-BP);急性淋巴母細胞性白血病 (ALL);慢性淋巴母細胞性白血病（CLL);霍奇金氏病 (Hodgkin’s disease，HD);非霍奇金氏病（non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)，包括渡泡型淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤（如蕈狀肉芽腫）和外套細胞淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；T細胞淋巴 10 瘤；多發性骨趙瘤（multiple myeloma, MM);華爾登氏巨球蛋白血症（Waldenstrom’s macroglobulinemia);骨趙增生不良症候群（myelodysplastic syndromes, MDS)，包括頑抗性貧血（refractory anemia, RA)、伴有環狀含鐵胚細胞之頑抗性貧血（refractory anemia with ringed siderblasts，RARS)、伴 15 有過多胚細胞之頑抗性貧血（refractory anemia with excess blasts，RAEB)、及轉變中的RAEB (RAEB-T);以及骨髓增生性症候群。極光激酶活性向上調節或調節異常的其他癌症種類，列於WO 2006/003440 Al、WO 2004/058781、US 專利公開第 2007/0149561 號、EP 1771450、及 Cancer 20 treatment reviews 34，175-182 (2008)。本發明的化合物可與細胞毒性劑、放射性治療、或免疫性治療一起使用進行投藥。適合與本發明極光激酶抑制劑一起使用的細胞毒性劑，其非限定舉例包括：抗代謝藥物（antimetabolites)，包含如卡培他濱（capecitibine)、吉西他 1363627

ίο 15

20 濱（gemcitabine)、5-氟尿嘴咬（5_f|uorouracii)或 5-氟尿喷咬 / 白葉酸（leucovorin)、氟達拉濱（fjudarabine)、阿拉伯糖基胞响咬（cytarabine)、疏基嗓呤（mercapt0pUrjne)、硫代鳥嗓吟 (thioguanine)、喷司他丁（pentostatin)、和胺甲葉酸 (methotrexate)，拓赎異構酶（t0p0js0nierase)抑製劑，包括如依妥普賽（etoposide)、坦尼坡赛（teniposide)、喜樹鹼 (camptothecin)、拓蹼替康（topotecan)、伊立替康 (irinotecan)、阿德力黴素（d〇xorubcin)、和道諾魯比辛 (daunorubicin);長春花生物鹼（vinca alkaloid)，包括如長春新鹼（vincristine)、和長春鹼（vinblastin);紫杉烷類 (taxanes) ’包括如紫杉醇（paclitaxel)、和多西紫杉醇 (docetaxel);鉑劑（platinum agents)，包括如順鉑（cisplatin)、卡鉑定（carboplatin)、和奥沙利鉑（oxaliplatin);抗生素 (antibiotics)，包括如放線菌素D (actinomycin D)、博來徽素（bleomycin)、絲裂黴素 C (mitomycin C)、阿黴素 (adriamycin)、道諾魯比辛（daunorubicin)、艾達魯比辛 (idarubicin)、阿德力黴素（doxorubicin)、和聚乙二醇脂質體阿德力徽素（pegylated liposomal doxorubicin);烧基化劑 (alkylating agents)，如黴法蘭（melphalan)、氮芬苯丁酸 (chlorambucil)、硫酸布他卡因（busulfan)、沙奥特帕 (thiotepa)、依弗醯胺（ifosfamide)、卡氮芬（carmustine)、環己亞頌（lomustine)、司莫司汀（semustine)、鍵球黴素 (streptozocin)、達卡巴仁（decarbazine)、和環填酿胺 (cyclophosphamide);沙利竇邁（thalidomide)和相關類似 35 1363627 物，包括如CC-5013和CC-4047;蛋白酪胺酸激酶抑製劑，包括如甲績醯伊麻替尼普（imatinib mesylate);抗體，包括如曲妥珠單抗（trastuzumab)、利妥西單抗（rituximab)、西妥昔單抗（cetuximab)、和貝伐珠單抗（bevacizumab)，·邁杜葱 5 嗣（mitoxantrone);地塞米松（dexamethasone);普賴松 (prednisone);以及替莫嗤胺（temozolomide)。為實行本發明所述之方法，上述醫藥組成物可經由口服、非口服、喷霧吸入、局部、經直腸、經鼻、舌下、陰道、或經由植入型藥盒（implanted reservoir)等方式投藥。 10 於此使用之「非口服」（“parenteral”）係指皮下注射、皮内注射、靜脈内注射、肌肉内注射、關節腔内注射、動脈内注射、關節液内注射、胸腔内注射、脊髓内注射、疾病部位内注射、及顱内注射或注入技術。無菌可注射之組成物，例如無菌可注射水性或油性懸 15 浮液’可根據本領域已知技術，使用適合的分散劑或濕潤劑（如Tween 80)及懸浮劑來配製。無菌可注射之配製液可為無菌可注射的溶液、或是懸浮於無毒的非口服注射稀釋液或溶劑中，例如1,3-丁二醇的溶液。可使用之可接受載體及溶劑為甘露醇（mannitol)、水、林格氏溶液（Ringer’s 20 solution)或等滲透之氣化鈉溶液。除此之外，非揮發油係習用之溶劑或是懸浮介質（例如：合成單甘油酯或雙甘油酯）。脂肪酸如油酸（oleic acid)與其甘油酯衍生物，亦可用於製備注射劑；天然醫藥可接受之用油，例如撖欖油或蓖麻油，特別是其多氧乙基化之型態，同樣可用於製備。這 1363627 些油Sa/谷液或懸浮液，可包含長鏈醇類稀釋液或分散劑、羧甲基纖維素、或類似之分散劑。其他常用之界面活性劑，如Tween或Spans、或其他相似乳化劑、或一般醫藥製造業所使用於醫藥可接觉之固態、液態或其他可用於劑型開發 5 目的之劑量型式之生物可利用增強劑。用於口服投藥之組成物可為任何一種口服可接受之劑型’包括膠囊、錠片、乳化液與水懸浮液、分散液與溶液，但不限於此。以錠片為例，一般所使用之載體為乳糖或是玉米澱粉，潤滑劑（如硬脂酸鎂）亦常被添入其中。以 10 口服膠囊投藥型式而言，可用的稀釋劑包括乳糖與乾燥玉米澱粉。當以水懸浮液或乳化液經口投藥時，活性成分可懸浮或是溶解於混有乳化劑或懸浮劑之油狀界面中。如果需要’可添加適度的甜味劑、風味劑或是色素。鼻用氣化喷霧劑或吸入劑組成物，可根據醫藥劑型領域中已知技術 15 進行製備。例如，此組成物可製備為鹽溶液，應用苯甲醇 (benzyl alcohol)或其他適合的防腐劑、增強生物可利用性之促吸收劑、碳氟化合物、及/或該領域中其他技藝中已知之溶解劑或分散劑。含稍合雙環，咬化合物之組成物，亦可以栓劑方式進行直腸投藥。 20 醫藥組成物之載體必須為「可接受性」，即其必須與組成物之活性主成份相容（較佳係能穩定活性主成份），並且不能對被治療之試體造成傷害。例如，一種或多種能與稠合雙環嘧啶化合物形成溶解性更佳的複合物的溶解劑，也可用為傳遞活性稠合雙環嘧咬化合物之醫藥載體。其他 37 1363627 載體舉例包括膠質氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、月桂疏酸鈉與D&C黃色10號。對於本發明稠合雙環嘧啶化合物抑制極光激酶活性的效果，可使用適合的體外分析進行初步評估，更可審查 5 化合物對於癌症的治療效果。舉例而言，可在罹癌動物（如老鼠模式）中投遞化合物，然後評估其療效。基於此結果，可同時決定適合的劑量範圍以及投藥途徑。本發明的某些化合物可以抑制其他蛋白激酶的活性，例如化合物82可以抑制PLK4、PDGFRB、及FLT3的活 10 性，因此本發明也可提供一種抑制除極光激酶以外之蛋白激酶活性的方法，以及一種經由這種蛋白激酶引導之病症的治療方法，此治療方法係將有效劑量的稠合雙環嘧啶化合物，投遞給此治療所需主體。可受本發明的化合物抑制的蛋白激酶，其包括但不限於：極光激酶、BCR-ABL激酶、 15 VEGFR激酶、PDGFR激酶、EGFR激酶、FLT3激酶、JAK2 激酶、C-ABL激酶、PDK1激酶、CDK激酶、CHK1激酶、 LCK激酶、FGFR激酶、RET激酶、C-KIT激酶、C-MET激酶、EPH激酶、SRC激酶、MEK1激酶、RAF激酶、AKT激酶、PI3K激酶、MTOR激酶、PLK激酶、RET激酶、TIE2 20 激酶、AXL激酶、IKK激酶、PIM激酶、及ROCK激酶。其他目標蛋白激酶例如描述於Manning et al.，Sciewce 2002, 2夕5，1912及>!〇1316 61&1.，15£^«£：6 2〇〇4,303，18〇〇。與蛋白激酶相關且可經由本發明方法治療的疾病，包括但不限於：癌症、糖尿病、發炎作用、過敏/氣喘、免疫疾病、中樞神 1363627 經系統疾病、以及血管生成疾病（angiogenesis disorders)。上述已經足以實施本發明，而無需更多的闞述，因此下列特定具體實施例僅解釋為說明性，無論以任何方式皆不限制本發明其餘揭示範圍，並將本文所引述之所有發表 5 文獻及專利申請案全部併入本文以供參考。實施例1 : ^(4-胺苯基）-5,6-二苯呋喃並[2,3-闳嘧啶-4-胺 (A^-(4-aminobenzyl)-5,6-diphenylfuro[2,3-i/]pyrimidin-4-ami ne)的合成（化合物1) 將4-氣-5,6-二苯呋喃並[2,3-if]嘧啶 10 (4_Chloro-5,6-diphenylfuro[2,3-d]pyrimidine，0.10 g)及4-胺基甲基苯胺（4-(aminomethyl)aniline，0.05 g)置於正丁醇（5 mL)中，於80。〇加熱16小時後，濃縮反應混合物，殘餘物以水及乙酸乙酯進行分層。將有機層濃縮後，殘餘物使用二氣甲烷：甲醇（40:1)的混合液以矽膠管柱層析法進行純化， 15 以得到^(4-胺基苯基）-5,6·二苯呋喃並[2,3·刃嘧啶-4-胺 (0.09 g，70%)。4 NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.44 (s，1H)、 7.54-7.44 (m，8Η)、7.27-7.25 (m，2Η)、6.93 (d, 2Η)、6.10 (d， 2H)、4.87 (t，1H)、4.51 (d，2H)、3.65 (brs，2H)。LC-MS (ESI) tw/z 393.7 (M+H)。 2〇實施例2至5 :化合物2至5的合成以類似於實施例1的方法製備化合物2至5。這些化合物的1H NMR及MS數據列於下方：化合物2 : LC-MS (ESI) m/z 394.2 (M+H)。化合物3 :NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.42 (s，1H)、 39 1363627 7.47-7.22 (m，10 Η)、6·79 (d，2H)、6.59 (d，2H)、4.68 (brt， 1H)、3.69-3.63 (m，4H)、2.67 (t，2H)。化合物4 : LC-MS (ESI) m/z 408.2 (M+H)。化合物5 : 4 NMR (400 MHz，CDC13): δ 8.44 (s，1H)、 5 7.90 (d, 8.0 Hz, 2H)' 7.79 (bs, 1H)' 7.23-7.60 (m, 15H) ' 7.02 (d, J= 8.0 Hz, 2H) ' 4.67 (bt, J = 5.2 Hz, 1H) ' 3.72 (q, J = 6.4 Hz, 2H) ' 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H); LC-MS (ESI) m/z 511.2 (M+H)。實施例6 : 1-(4-(2-(5,6-二苯呋喃並[2,3-d]嘧啶-4-基胺基）乙 10 基）苯基)-3-苯腺（1-(4-(2-(5,6-diphenylfuro [2,3-<i]pyrimidin-4-ylamino)ethyl)phenyl)-3-phenylurea)的合成（化合物 6)

2-胺基-4,5- — 苯基咳味-3-赌（2-8111|11〇-4,5-diphenylfuran-3-carbonitrile)(步驟a):在0oC下於30分鐘期 15 間，將二乙胺（13.8 g)滴入溶於DMF (30 ml)之安息香（1〇 g) 及丙二腈（3.8 g)中，且反應溫度應不超過40°C。將反應混合液於室溫下擾拌16小時後，加入1〇〇 mL的水，而後過渡所生成的沉殿物’並以足量的水清洗，再以己烧清洗，然後進行乾燥’所得固體以乙醇進行再結晶，以得到2-胺基 40 1363627 -4,5-二苯基呋喃-3-腈之黃褐色固體產物（6 g，49%)° H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.47-7.34 (m, 8H) ' 7.28-7.18 (m, 2H)、4.94 (br，2H)。LC-MS (ESI) m/z 261.1 (M+H)。 5,6-二苯呋喃並[2,3-rf】嘧啶-4(3丑)-飼（5,6-5 Diphenylfuro[2,3-rf]pyrimidin-4(3^T)-one)(步膝 b).將 2-胺基·4,5-二苯基呋喃-3-腈（2.0 g)與甲酸(24 mL)之混合物冷卻至0。〇滴入24 mL的醋酸酐，所得混合物攪拌1小時。接著’ 將反應混合物加熱至100°C，攪拌16小時後，冷卻反應混合物，加入40 mL的水。過渡所得的沉殿物，並以水及己炫徹 10 底清洗，以獲得5,6-二苯呋喃並[2,3-刃嘧啶-4(3丑)-酮（2.1 g， 95%)。NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.94 (s，1H)、7.56-7.52 (m，4H)、7.46-7.43 (m，3H)、7.32-7.28 (m，3H)、7.22 (s， 1H)。LC-MS (ESI) w/z 289.1 (M+H)。 4- 氣-5,6- «一苯咬鳴並 [2，U】鳴咬 15 (4-0!111〇1*〇-5,6-<^卩116113^111*〇【2,3_^/】口71^11^(^1^)(步驟（〇:將 5,6·二苯呋喃並[2,3-刃嘧啶-4(3丑)-酮（3 g)與 p〇Cl3 (30 mL) 之混合液在55-65°C下加熱3小時後，加入水，接著再加入碳酸氫鈉。所得的混合液以乙酸乙酯萃取後，濃縮有機層，粗萃化合物使用己炫<:乙酸乙酯（95:5)混合液以石夕膠管柱層 20 析法進行純化’以得到4-氯-5,6-二苯呋喃並啶之白色固體（2 g，63%)。NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.77 (s， 1Η)、7.61-7.58 (m，2Η)、7.52-7.46 (m，5Η)、7.35-7.32 (m， 3H)。LC-MS (ESI) 307.0 (M+H) » 7V-(4-胺苯乙基）-5,6-二苯咬喃並【2,3·</]嘴咬_4_胺 41 1363627 (iV-(4-aminophenethyl)-5,6-diphenyIfuro[2,3-</]pyrimidin-4-amine)(步驟d，化合物3):將於正丁醇（5 mL)之4-氯·5,6-二苯呋喃並[2,3d]嘧啶(0.200 g)及4-(2-胺乙基）苯胺（〇. 1〇7 g) ’在80°C下加熱16小時後，濃縮反應混合物，所得殘餘 5 物以水及乙酸乙酯進行分層。濃缩有機層，所得粗萃化合物使用二氣甲烷：甲醇(40:1)之混合液以矽膠管柱層析法進行純化，以得到W-(4-胺笨乙基）-5,6-二苯呋喃並[2,3-d]嘧啶 -4-胺（0.195 g，74%)。 1-(4-(2-(5,6-二苯呋喃並【2,3-</】嘧啶-4-基胺基）乙基）苯 10 基)-3-苯脲（步驟e，化合物6):在W(4-胺苯乙基）-5,6-二苯呋喃並[2,3-ί/]嘧啶-4-胺（0.195g)之乙腈（10mL)溶液中，加入異氰酸苯酯（0.063 g)，在室溫下攪伴16小時。之後，濃縮反應混合液，並以水及乙酸乙酯進行分層。濃縮有機層，所得粗萃化合物使用己烷：乙酸乙酯（1:1)之混合液以矽膠 15 管柱層析法進行純化，以獲得1-(4-(2-(5,6-二苯呋喃並 [2,3-d]嘧啶-4-基胺基）乙基）苯基）-3-苯脲（0.240 g，95%)。 *H-NMR (CDC13, 300MHz): δ 8.42 (s, 1 Η) ' 7.58 (brs, 1 Η) > 7.43-7.39 (m, 5 Η)、7.33-7.18 (m, 11 Η)、7.03-6.98 (m, 1 Η)、6.86-6.83 (m，2 Η)、4.67 (t, 1 Η)、3.63 (q, 2 Η)、2.66 (t, 20 2 Η) 〇 LC-MS (ESI) m/z 526.2 (Μ+Η) ° 實施例7至41 :化合物7至41的合成以類似於實施例6的方法製備化合物7至41。這些化合物的1H NMR及MS數據列於下方：化合物7 : ^-NMR (CDC13, 400MHz): δ 8.42 (s，1H)、 1363627 7.38〜7.47(m，5H)、7.28〜7.32(m，2H)、7.18〜7.25(m，5H)、 6.97 (d, J= 8.4 Hz, 2H) ' 4.79 (bs, 2H) ' 4.65 (bt, J = 5.6 Hz, 1H)'3.69 (q,/= 6.4 Hz, 2H)'2.75 (t, J= 6.4 Hz, 2H)；LC-MS (ESI) m/z 450.2 (M+H)。 5 化合物 8 : ^H-NMR (CDC13, 400MHz): δ 8.43 (s，1H)、 7.39〜7.49(m，6H)、7.30〜7.33(m，2H)、7.23~7.27(m，2H)、 7.18 (d, J= 8.0 Hz, 2H) ' 6.95 (d, 7= 8.0 Hz, 2H) ' 6.31 (bs, 1H) ' 4.67 (bq, J= 4.8 Hz, 1H) ' 4.65 (bt, J= 5.6 Hz, 1H) ' 3.69 (q, /= 6.4 Hz, 2H) ' 2.86 (d, /= 4.8 Hz, 3H) ' 2.75 (t, J 10 = 6.4 Hz, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 464.2 (M+H) 〇化合物9 : b-NMR (CDC13, 400MHz): δ 8.43 (s，1H)、 7.40-7.50(111,51^7.23^-7.31(111,71^6.92((1,/=8.4¾ 2H)、6.28 (bs，1H)、4.66 (bt, «/= 5.2 Hz, 1H)、3.69 (q，《/= 6.4 Hz, 2H)' 3.05 (s, 6H)' 2.74 (t, 7= 6.4 Hz, 2H) ； LC-MS (ESI) 15 m/z 478.2 (M+H) »

化合物 10 : W-NMR (CDC13, 400MHz): δ 8.42 (s，1H)、 7.37〜7.48(m，6H)、7.23〜7.32(m，9H)、7.17(d，*/=8.4Hz， 2H)、6.93 (d，/= 8.4 Hz, 2H)、6.37 (bs，1H)、5.05 (bt，/= 5.6 Hz, 1H)' 4.64 (bt, 7= 5.2 Hz, 1H)' 4.46 (d, 7= 5.6 Hz, 2H) ' 20 3.67 (q, J = 6.4 Hz, 2H) ' 2.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H) ； LC-MS (ESI) w/z 540.2 (M+H)。化合物 11 :丨H-NMR (CDC13, 400MHz): δ 8.40 (s，1H)、 7.27~7.45(πι，11Η)、7.16〜7.24(ιη，4Η)、7.09(υ=7.2Ηζ， lH)、6.94~7.01(m，2H)、6.72(d，l/=7.6Hz，lH)、4.68(bt， 43 1363627 J= 5.6 Hz, 1H)' 3.67 (q, 6.4 Hz, 2H)' 2.72 (t, 7= 6.4 Hz, 2H) ; LC-MS (ESI) /w/z 526.2 (M+H)。

化合物 12 : ^-NMR (CDC13, 400MHz): δ 8.41 (s，1H)、 7.74(bs，lH)、7.65(bs，lH)、7.29〜7.49(m，15H)、7.24~7.26 5 (m, 2H) ' 7.04 (s, 1H) ' 6.93 (d, J= 7.6 Hz, 1H) ' 4.65 (bt, J =5.6 Hz, 1H) ' 3.71 (q, /= 6.4 Hz, 2H) > 2.80 (t, 7= 6.4 Hz, 2H) ; LC-MS (ESI) /w/z 542.2 (M+H)。化合物 13 : ^-NMR^CDChJOOMHz): δ 8.43 (s，1H)、 7.75(bs，lH)、7.72(bs，lH)、7.58~7.63(m，lH)、7.32〜7.49 10 (m, 12H) ' 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 2H) ' 7.24-7.26 (m, 2H) ' 7.05 (d, 7= 8.4 Hz, 2H)' 4.69 (bt, 7 = 5.6 Hz, 1H)' 3.72 (q, J = 6.4 Hz, 2H) ' 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H) ； LC-MS (ESI) m/z 542.2 (M+H)。化合物 14 : ^-NMR (CDC13, 300MHz): δ 8.42 (s，1 H)、 15 7.54-7.47 (m，1 H)、7.47-7.37 (m，5 H)、7.31-7.27 (m，3 H)、 7.24-7.17 (m，5 H)、7.04-7.01 (m，1 H)、6.93-6.90 (m，2 H)、 6.76-6.69 (m，1 H)、4.68 (t，1 H)、4.66 (q，2 H)、2.71 (t，2 H)。化合物 15 : ^-NMR (CDC13, 300MHz): δ 8.42 (s，1 H)、 20 7.82 (brs，1 H)、7.72 (brs, 1 H)、7.64-7.51 (m，1 H)、7.44-7.37 (m, 5 H)、7.30-7.26 (m, 3 H)、7.22-7.17 (m, 5 H)、7.14-7.09 (m, 1 H) ' 6.96-6.93 (m, 1 H) ' 6.88-6.85 (m, 2 H) ' 4.69 (t, 1 H)、3.64 (q，2 H)、2.68 (t, 2 H)。化合物 16 : W-NMR (CDC13, 300MHz): δ 8.41 (s，1 H)、 1363627 5

10 15

20 7.89 (brs, 1 H)> 7.81 (brs, 1 Η)' 7.62-7.57 (m, 1 Η)' 7.51-7.50 (m，1 Η)、7.43-7.36 (m, 5 Η)、7.30-7.23 (m，2 Η)、7.20-7.17 (m，5 Η)、7.10-7.03 (m，2 Η)、6.87-6.84 (m，2 Η)、4.69 (t，1 Η)、3.63 (q，2 Η)、2.67 (t，2 H)。化合物 17 : h-NMRiCDCh，300ΜΗζ): δ 8.43 (s，1Η)、 7.38〜7.49(ιη，9Η)、7.35(ί1，·/=8.0Ηζ，2Η)、7.20〜7.32(πι， 6H)、6.98 (d，8.0 Hz, 2H)、6.93 (bs，1H)、4.65 (bt，·/= 5.6 Hz, 1H)、3.70 (q，·/= 6.4 Hz，2H)、2.77 (t，6.4 Hz, 2H); LC-MS (ESI) w/z 527.2 (M+H)。化合物 18 : W-NMR (CDC13, 300MHz): δ 8.46 (s，1H)、 7.25〜7.51(m，15H)、7.03〜7.16(m，4H)、4.68(t，《/=5.4Hz， 1H)> 3.73 (q, J = 6.0 Hz, 2H)' 2.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H)； LC-MS (ESI) /w/z 527.2 (M+H)。化合物 19 : iH-NMR (CDC13, 400MHz): δ 8.42 (s，1H)、 7.40〜7.49(m，6H)、7.30〜7.33(m，2H)、7.23~7.26(m，2H)、 7.21 (d, J= 8.4 Hz, 2H) ' 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ' 6.53 (bs, 1H)、5.26 (bt，《7 = 5.6 Hz, 1H)、4.66 (bt，= 5.2 Hz，1H)、 512.2 (M+H)。化合物 20 : LC-MS (ESI) m/z 563.2 (M+H) 〇化合物 21 : LC-MS (ESI) m/z 563.2 (M+H)。化合物 22 : 4 NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.42 (s，1H)、 7.49-7.41 (m，5H)、7.32-7.22 (m，7H)、7.02-6.87 (m，6H)、 6.46 (brs，1H)、4.67 (t，1H)、3.69-3.66 (m，6H)、3.17-3.13 (m, 45 1363627 4H)、2.74 (t，2H) ; LC-MS (ESI) m/z 612.7 (M+H)。化合物23 : LC-MS (ESI) m/z 586.1 (M+H)。化合物24: ^-NMR (CD3OD，300MHz): δ 8.42 (s，1 H) ' 7.26-7.45 (m, 8 H) ' 7.17-7.14 (m, 2 H) ' 7.05-7.00 (m, 3 5 H)、6.90-6.93 (m，2 H)、6.74-6.71 (m，2 H)、3.75 (t，2 H)、 2.86 (t，2 H) ; LC-MS (ESI) w/z 558.3 (M+H)。化合物25 : LC-MS (ESI) w/z 467.1 (M+H)。 4匕合物 26 : LC-MS (ESI) m/z 408.1 (M+H)。化合物27 : 4 NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.51 (s，1H)、 10 7.28-7.59(111,1011^6.73((1,/=8.4 1^,211^6.53((1,7=8.4

Hz, 2H) ' 4.55 (t, J= 6.4 Hz, 2H) ' 3.56 (bs, 2H) ' 2.82 (t, J =6.4 Hz, 2H). 8.52 (s, 1H) ' 7.28-7.57 (m, 14H) ' 7.15 (d, J =8.4 Hz，2H)、7.07~7.12 (m, 1H)、6.86 (d，《/= 8.4 Hz，2H)、 6.59 (bs, 1H) ' 6.55 (bs, 1H) ' 4.59 (t, J= 6.4 Hz, 2H) > 2.89 15 (t，J = 6.4 Hz，2H) ; LC-MS (ESI) m/z 527.2 (M+H)。化合物28 : LC-MS (ESI) w/z 540.2 (M+H)。化合物29 : LC-MS (ESI) w/z 594.1 (M+H)。化合物30 : LC-MS (ESI) w/z 551.1 (M+H) 〇化合物31 : LC-MS (ESI) m/z 568.2 (M+H)。 20 化合物 32 : LC-MS (ESI) m/z 571.1 (M+H)。化合物33 ·· 4 NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.42 (s，1H)、 7.50-7.39 (m，5H)、7.31-7.23 (m，8H)、6.94 (s，1H)、6.91 (s， 1H)、6.32 (s，1H)、4.65 (t，1H)、3.68 (dd，2H)、3.53 (t，4H)、 2.73 (t，2H)、2.47 (t，4H)、2.34 (s，3H)。 1363627 化合物 34 : WNMRQOO MHz，CDC13): δ 8.42 (s，1H)、 7.50- 7.40 (m，5H)、7.31-7.23 (m，8H)、6.94 (s，1H)、6.92 (s， 1H)、6.35 (s，1H)、4.64 (t，1H)、3.71-3.64 (m，4H)、3.54 (t， 4H)' 2.73 (t, 2H)' 2.64-2.56 (m, 6H)； LC-MS (ESI) m/z 585.7 5 (M+Na)。化合物 35 : lHNMR(300 MHz, CDC13): δ 8.42 (s, 1H)、 7.50- 7.38 (m, 5H)' 7.31-7.23 (m, 11H)> 6.95 (s, 1H)' 6.92 (s, 1H)' 6.33 (s, 1H)' 4.65 (t, 1H)' 3.67-3.71 (m, 4H)' 3.55-3.49 (m，6H)、2.74 (t, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 633.7 (M+Na)。 10 化合物36 LC-MS (ESI) m/z 476.1 (M+H)。化合物37 LC-MS (ESI) w/z 566.2 (M+H) » 化合物38 LC-MS (ESI) w/z 576.1 (M+H)。化合物39 LC-MS (ESI) w/z 576.1 (M+H)。化合物40 LC-MS (ESI) w/z 556.1 (M+H)。 15 化合物41 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.42 (s, 1H) ' 7.35〜7.48 (m, 11H)、7.23-7.30 (m，6H)、7,01 (bs，1H)、6.91 (d, J= 8.4 Hz, 2H) ' 4.61 (bt, J= 6.0 Hz, 1H) ' 3.77 (s, 2H) ' 3.68 (q, / = 6.4 Hz, 2H)、2.73 (t，= 6.4 Hz, 2H)。LC-MS (ESI) w/z 525.2 (M+H)。 20 實施例42:唇苯基^，-4-[2-(5,6,7,8-四氫苯並[4,5]噻吩並 [2,3-c/]嘧啶-4-基胺基）乙基]苯脲（；\^1^1^1^-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-i/]pyrimidin-4-ylamino)ethyl ]phenylurea)的合成（化合物42) 47 1363627

2_胺基·4,5,6,7-四氩苯並μ]嘍吩_3·基氱化物（2-Amino-4,5,6,7>tetrahydrobenzo[^]thiophen-3-yl cyanide) (步驟a):將三乙胺（2mL)加入環己酮（1.18g)、丙二腈（0.66 5 g)及硫黃（〇.40 g)之絕對乙醇（3 ml)混合液中，迴流16小時之後’濃縮反應混合液，以水及乙酸乙酯將殘餘物進行分層。濃縮所得有機層，並使用己烷：乙酸乙酯（4:1)的混合液以矽膠管柱層析法將粗萃化合物進行純化，以得2-胺基 -4,5,6,7-四氫苯並[6]噻吩-3-基氰化物（0.94 g，44%)。 10 3,4，S，6,7,8-六氫苯並【4,5】售吩並[2,3-</】鳴咬-4-銅 (3»4,5,6,7,8-Hexahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-i/]pyrimidin-4 -one)(步驟b):將0.1 mL的HC1加入2-胺基-4,5,6,7-四氫苯並 [6]噻吩-3-基氰化物（〇.9 g)與甲酸（1〇 mL)之混合液中，迴流 16小時之後’冷卻反應混合液並加入水（20 mL)。過濾所生 15 成的沉澱物，並以水及己烷徹底清洗，以獲得3,4,5,6,7,8-六氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-刃嘧啶-4-酮（0.8 g，77°/。）。咕NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.91 (s, 1H) ' 3.03-3.00 (m, 2H) ' 2.80-2.77 (m，2H)、1.89-1.83 (m，4H)。 4_氯-5,6,7,8-四氩苯並[4,5】噻吩並[2,3-</】嘧啶（4· 20 chloro-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-i/]pyrimidi ne)(步驟c):將3,4,5,6,7,8-六氫苯並[4,5]噻吩並[2U]嘧啶 1363627 -4-酮（0.8 g)與P0C13 (10 mL)之混合液在55_65〇c下加熱3 小時’之後加入水’接著再加入碳酸氫朝^所得的混合液以乙酸乙酯萃取後，濃缩有機層，並使用己烷：乙酸乙酯 (20:1)混合液，將粗萃化合物以矽膠管柱層析法進行純化， 5 以得到4-氯-5,6,7,8-四氫苯並[4,5]售吩並[2,3-〇嘧啶（0.52 g， 60%)。4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.69 (s，1H)、3.10-3.07 (m，2Η)、2.88-2.86 (m, 2Η)、1.89-1.92 (m，4Η)。LC-MS (ESI) w/z 225.3 (M+H)。 iV-(4·胺笨乙基）-5,6,7,8-四氫苯並[4,5】嘆吩並[2,3_</】嘧 10 啶 _4-胺（iV-4，（4-Aminophenethyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo [4,5】thieno丨2,3-</】pyrimidin-4-amine)(步驟d):將於正丁醇 (11111〇之4-氣-5,6,7,8-四氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-刃嘧啶 (0.075 g)及4-(2-胺乙基）苯胺（0.055 g)，在80°C下加熱16小

時後，濃縮反應混合物，所得殘餘物以水及乙酸乙酯進行 15 分層。濃縮有機層’所得粗萃化合物使用二氯甲烷：甲醇 (20:1)之混合液以矽膠管柱層析法進行純化，以得到#_(4_ 胺苯乙基）_5,6,7,8-四氫苯並[4,5]嘆吩並[2,3-d]嘴咬-4-胺 (0.088 g，81%)。1h NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.38 (s，1Η)、 7.02 (d，2Η) ' 6.67 (d，2Η)、5.30 (brs，1Η)、3.77 (t，2Η)、 20 2.86 (t, 2H)、2.76-2.59 (m，4H)、1.81-1.83 (m，4H)。LC-MS (ESI) w/z 325.5 (M+H)。 iV-苯基-ΛΓ-4-【2-(5,6,7,8-四氩苯並丨4,5】嘍吩並[2,3-rf】嘧啶·4-基胺基）乙基】苯脲（步驟e，化合物42):在#-(4-胺苯乙基）-5,6,7,8-四氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-胺（0.085 49 1363627 g)之二氣甲垸（3 mL)溶液中，加入異氰酸苯酯（0.04 g)，所合混合物在室溫下攪伴16小時。過濾所得沉澱物，並以二氣甲烷徹底清洗，以獲得苯基-i\T-4-[2-(5,6,7,8-四氫苯並 [4,5]噻吩並[2,3-ί/]嘧啶-4-基胺基）乙基]苯腺（0.075 g， 5 65%)。咕 NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.38 (s，1H)、7.34-7.09 (m，9Η)、5.26-5.21 (m，1Η)、3.81 (dd，·/= 6.4, 12.0 Hz, 2Η)、 2.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H) ' 2.74-2.71 (m, 2H) ' 2.68-2.61 (m, 2H)、1.84-1.80 (m，4H)。LC-MS (ESI) m/z 444.2 (M+H) 〇實施例43至 183:化合物43至98、100、107、115、118、119、 10 122至124、126、146至148、151、152、160、161、163、 164、171 至 173、175、176、以及 196至257的合成以類似於實施例6或42的方法製備化合物43至98、 100、107、115、118、119、122 至 124、126、146-148、151、 152、160、161、163、164、171 至 173、175、176、以及 196 15 至257。這些化合物的^NMR及MS數據列於下方。化合物43 : hNMRQOO MHz，CDC13): δ 8.42 (s，1H)、 8.21-8.19 (m，1Η)、7.55-7.40 (m，6Η)、7.36-6.22 (m，9Η)、 6.95 (s，1H)、6.92 (s，1H)、6.69-6.64 (m，2H)、6.44 (s，1H)、 4.66 (t, 1H) ' 3.67 (brs, 8H) ' 2.74 (t, 2H) ； LC-MS (ESI) m/z 20 618.7 (M+Na)。化合物44 : hNMRQOO MHz，CDC13): δ 8.42 (s，1H)、 7.50-7.40 (m，5H)、7.31-7.23 (m, 8H)、6.94 (s，1H)、6.92 (s， 1H)、6.33 (s，1H)、4.64 (t，1H)、3.69-3.64 (m，4H)、3.55-3.49 (m，4H) ' 3.73 (t，2H)、2.62-2.56 (m，6H)。 50 1363627 化合物 45 : WNMRPOO MHz, CDC13): δ 8.42 (s，1H)、 7.49- 7.39 (m，5H，7.32-7.21 (m，8H)、6.94 (s，1H)、6.92 (s， 1H)、6.44 (s，1H)、4.66 (t, 1H)、3.67 (td，2H)、3.48-3.46 (m， * 4H)、2.72 (t，2H)、1.64 (brs，6H)。 5 化合物46 : hNMRpOO MHz，CDC13): δ 8.42 (s，1H)、 7.49- 7.39 (m，5H)、7.31-7.23 (m，7H)、6.94 (s，1H)、6.91 (s， 1H)、6.33 (s，1H)、4.65 (t，1H)、3.73-3.61 (m 8H)、3.55 (t， 4H)' 2.73 (t, 2H)> 2.66-2.58 (m, 6H) ； LC-MS (ESI) m/z 629.7 (M+Na)。 10 化合物47 : WNMRPOO MHz，CDC13): δ 8.39 (s，1H)、 7.49- 7.42 (m，5H)、7.38-7.34 (m，2H)、7.26-7.23 (m，4H)、 7.08 (s，1H)、7.05 (s，1H)、6.90 (s，1H)、6.87 (s，1H)、 6.84-6.81 (m，2H)、6.67 (s，1H)、6.64 (s，1H)、5.27 (d，1H)、 4.77-4.75 (m, 1H)、4.69 (t，1H)、3.72 (s，3H)、3.66-3.61 (m, 15 2H) ' 3.01 (t, 2H) ' 2.64 (t, 2H) ； LC-MS (ESI) m/z 628.7 (M+H)。 • 化合物48 : LC-MS (ESI) m/z 615.2 (M+H)。化合物49 : LC-MS (ESI) w/z 577.2 (M+H)。化合物 50 : LC-MS (ESI) m/z 592.1 (M+H)。 20 化合物 51 : LC-MS (ESI) m/z 573.2 (M+H)。化合物 52 : LC-MS (ESI) w/z 584.1 (M+H)。化合物 53 : LC-MS (ESI) m/z 570.2 (M+H)。化合物 54 : 4 NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.41 (s，1H) ' 7.42-7.53(111,91^7.24^7.31(111,71^7.22((1,/=8.0 1^, 51 1363627 2H)、7·08 (d，《/= 8.0 Hz，2H)、6.48 (bs，1H)、5.14 (bt，《/= 5.6 Hz, 1H)' 4.97 (bt, 7= 5.6 Hz, 1H)' 4.61 (d, J= 5.6 Hz, 2H) ' 4.40 (d，·/= 5.6 Hz，2H) ; LC-MS (ESI) m/z 526.2 (M+H)。化合物55 : hNMRGOOMHz，CDC13): δ 8.38 (s，1H)、 5 7.4卜7.52 (m, 8H)、7.00〜7.28 (m, 11H)、6,64 (bs, 1H)、5.12 (bt, J= 5.6 Hz, 1H)'4.99 (bt, 5.6 Hz, 1H)'4.60 (d, 7= 5.6 Hz, 2H) ' 4.37 (d, J = 5.6 Hz, 2H) ； LC-MS (ESI) m/z 526.2 (M+H)。化合物 56 : 4 NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.42 (s，1H)、 10 7.45-7.43 (m，2H)、7.36-7.32 (m，4H)、7.28-7.15 (m，9H)、 7.04 (t, J= 7.6 Hz, 1H) ' 6.92-6.88 (m, 4H) ' 4.74 (t, J= 6.0 Hz, 1H)、3.84 (s, 3H)、3.68 (dt，·/= 6.0, 6.0 Hz, 2 H)、2.71 (t，《/= 6.0 Hz, 2H) ; LC-MS (ESI) w/z 556 (M+H)。化合物 57 : 4 NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.62 (s， 15 1H)、8.59 (s，1H)、8.35 (s，1H)、7.98 (d, ·/= 8.0 Hz, 2H)、 7.57-7.37 (m, 2H)、7.25 (t，·/= 7.6 Hz，2H)、7.18 (d，·/= 7.6 Hz, 2H) ' 7.00 (t,J= 7.6 Hz, 2H) > 6.94 (t, J= 7.6 Hz, 1H) ' 3.75 (dt, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H) ' 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2 H)； LC-MS (ESI) /w/z 530 (M + 2 + H)、528 (M+H)。 20 化合物 58 : 4 NMR (300 MHz, d6-DMSO): 10.15 (s, 1H)、8.64 (s, 1H)、8.56 (s，1H)、8.36 (s, 1H)、7.43 (d，·/ = 8.4 Hz, 2H) > 7.45-7.23 (m, 13H) ' 6.96 (d, 7 = 8.4 Hz, 2H) ' 6.95 (t, J= 8.4 Hz, 1H) ' 5.12 (t, J= 5.1 Hz, 1H) ' 3.60 (dt, J =5.1, 5.1 Hz, 2H) ' 2.68 (t, J= 5.1 Hz, 2 H) > 2.09 (s, 3H)； 1363627 LC-MS (ESI) w/z 583 (M+H)。化合物 59 :丨H NMR (400 MHz, CDC13): 8.42 (s，1H)、 7.79 (brs，2H)、7.45-7.42 (m，2H)、7.32-7.29 (m，3H)、 7.21-7.17 (m，7H)、6.99-6.94 (m，2H)、6.85-6.82 (m，4H)、 5 4.78 (t, J= 5.6 Hz, 1H) ' 3.70 (s, 3H) > 3.63 (brs, 2H) ' 2.66 (t, J= 5.6 Hz, 2 H) ； LC-MS (ESI) m/z 556 (M+H)- 化合物 60 : 4 NMR (400 MHz，CDC13): δ 8.88 (brs， 1H)、8.42 (s，1H)、7.61 (brs, 1H)、7.58 (brs, 1H)、7.48-7.46 (m, 2H) ' 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H) ' 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ' 10 7.22 (d, ·/= 8.4 Hz, 2H)、7.19-7.16 (m，3H)、7.11 (t，·/= 7.6

Hz, 1H)、6.98-6.96 (m，9H)、6.92 (d，·/ = 8.4 Hz, 1H)、 6.73-6.71 (m, 2H) ' 4.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H)' 3.68 (dt, J= 5.6, 5.6 Hz, 2H) ' 2.73 (t, J= 5.6 Hz, 2 H) ； LC-MS (ESI) m/z 542 (M+H)。 15 化合物 61 : WNMRPOO MHz, CDC13): δ 8.43 (s，1H)、 7.47-7.39 (m，5H)、7.34-7.29 (m，4H)、7.25-7.22 (m，5H)、 7.03-6.93 (m，4H)、6.88 (s，1H)、6.85 (s，1H)、4.67 (t，1H)、 3.71-3.65 (m, 2H) ' 2.74 (t, 2H) ； LC-MS (ESI) m/z 544.3 (M+H)。 20 化合物 62 : 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.40 (s，1H)、 8.06 (s，1H)、7.90 (s, 1H)、7.44-7.36 (m，5H)、7.32-7.28 (m， 3H)、7.20 -7.14(m，5H)、6.93-6.83 (m，4H)、4.71 (t，1H)、 3.64-3.58 (m, 2H) ' 2.65 (t, 2H) ； LC-MS (ESI) m/z 562.2 (M+H)。 53 1363627 化合物 63 : 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.42 (s，1H)、 7.49-7.39 (m，6H)、7.31-7.28 (m，2H)、7.24-7.19 (m，6H)、 7.02-6.98 (m，2H)、6.94 (d，2H)、6.49-6.46 (m，1H)、4.69 (t， 1H)' 3.71-3.65 (m, 2H)'2.73 (t, 2H) ； LC-MS (ESI) m/z 562.3 5 (M+H)。化合物 64 : !H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.42 (s，1H)、 7.56-7.55 (m，2H)、7.48-7.40 (m，6H)、7.32-7.29 (m，2H)、 7.25-7.22 (m，4H)、7.19-7.16 (m, 2H)、7.12-7.08 (m，3H)、 6.93-6.91 (m，2H)、4.65 (t，1H)、3.69-3.65 (m，2H)、2.72 (t， 10 2H) ; LC-MS (ESI) w/z 583.3 (M+H)。化合物 65 : hNMROOO MHz，CDC13): δ 8.42 (s，1H)、 7.46-7.37 (m，5H)、7.30-7.27 (m，2H) ' 7.25-7.21 (m，7H)、 7.12 (s，1H)、6·98 (s，1H)、6.90-6.83 (m，4H)、4.66 (t，1H)、 3.85-3.82 (m，4H)、3.69-3.62 (m，2H)、3.10-3.07 (m，4H)、 15 2.70 (t，2H) ; LC-MS (ESI) w/z 583.3 (M+H)。化合物 66 : LC-MS (ESI) m/z 572.2 (M+H)。化合物 67: ^-NMR (300 MHz，CDC13): (5 8.42 (s， H),7.36-7.43 (m, 4H) ' 7.23-7.31 (m, 10H) ' 4.96-5.00 (t, NH) ' 4.64-4.67 (t, NH) ' 3.64-3.70 (q, 2H) ' 3.20-3.25 (q, 20 2H)、2.70-2.74 (t，2H)、1.33-1.57 (m，2H)、0.91-0.94 (t， 3H) ; LC-MS (ESI) w/z 492.7 (M+H)。化合物 68: Α-ΝΜΙΐρΟΟΜΗζ,ΟΟαΑί? 8,34(s，H)、 7.40-7.47 (m，4H)、7.25-7.38 (m，10H)、4.63-4.67 (t，NH)、 3.66-3.72 (q, 2H) ' 3.24-3.29 (q, 2H) ' 2.27-2.76 (t, 2H) ' 1363627 η 1.52- 1.57 (t, 2Η) ' 1.25-1.29 (m, 4H) ' 0.88-0.91 (t, 3H)； LC-MS (ESI) zw/z 518.7 (M+H)。化合物 69 : h-NMR (300 MHz, CDC13): d 8.57 (s， H)、7.57-7.62 (m，4H)、7.39-7.47 (m，10H)、4.65-5.30 (t, 5 NH)、3.66-3.72 (q，2H)、3.22-3.29 (q，2H)、2.72-2.76 (t， 2H)、1.49-1.54 (m，2H)、1.26-1.29 (m，6H)、0.85-0.89 (t， 3H) ; LC-MS (ESI) w/z 532.7 (M+H)。化合物70 : W-NMR (300 MHz, CDC13): 5 8.41 (s，H)、 7.38- 7.46 (m，4H)，7.18-7.31 (m，10H)、4.07-4.18 (m，H)、 10 3.62-3.69 (q，2H)、2.68-2.72 (t，2H)、1.94-2.04 (m，2H)、 1.53- 1.77 (m，4H)、1.32-1.46 (m, 2H)、1.34-1.39 (t，2H)。化合物 71 : iH-NMR (300 MHz, CDC13): (5 8.56 (s，H)、 7.38- 7.44 (m，4H)、7.17-7.30 (m，10H)、4.64-4.68 (t，NH)、 3.60-3.68 (m, 2H)、2.62-2.73 (t，2H)、1.93-2.17 (m，1H)、 15 1.56-1.70 (m，4H)、1.26-1.41 (m, 4H)，1.06-1.17 (m, 2H)。化合物 72 : iH-NMR (300 MHz, CDC13):5 8.42 (s，H) 7.43-7.46 (m，4H)、7.22-7.41 (m，10H)、6.88-6.92 (q，4H)、 6.61 (s，Η)、6·49 (s，H)、3.80 (s，H)、3.67-3.68 (q，2H)、 2.71-2.75 (t，2H)。 20 化合物 73 : ^-NMR (300 MHz，CDC13): (5 8.40 (s, H)，7.28-7.43 (m，12H)、7.16 (s，H)、6.85-6.90 (d，2H)、6.62 (s，2H)、5.82-5.84 (d, 2H)、4.64-4.68 (t, H)、3.59-3.66 (q， 2H)、2.64-2.68 (t，2H)。化合物 74 : LC-MS (ESI) m/z 543.0 (M+H)。 55 1363627 t 化合物 75 : LC-MS (ESI) w/z 551.2 (M+H)。化合物 76 : NMR (300 MHz，CDC13): 9.45 (s，1H)、 8.46 (s，1H)、7.71-7.68 (m，1H)、7.47-7.29 (m，8H)、7.23-7.07 (m，7H)、6.85 (brs，1H)、6.68 (brs，1H)、6.52 (d，·/= 3.6 Hz’ 5 1H)' 3.95 (dt, J= 6.6, 6.6 Hz, 2H)> 3.01 (t, J= 6.6 Hz, 2 H)； LC-MS (ESI) m/z 544 (M+H) » 化合物77 :巾 NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.65 (s， 1H)、8.61 (s，1H)、8.40 (s，1H)、8.29-8.26 (m，2H)、7.46-7.44 (m，2H)、7.37-7.33 (m, 7H)、7,28-7.24 (m，2H)、7.03 (d，·/ = 10 8.4 Hz, 2H) ' 6.97-6.93 (m, 1H) ' 5.48 (t, 7= 6.4 Hz, 1H) ' 3.62 (dt, J = 6.4, 6.4 Hz, 2H) ' 2.73 (t, J = 6.4 Hz, 2 H)； LC-MS (ESI) m/z 571 (M+H)。化合物 78 : NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.78 (s， 1H)、8.63 (s，1H)、8.58 (s，1H)、8.35 (s，1H)、7.45-7.24 (m， 15 12H)、6.97-6.90 (m，4H)、6.78-6.74 (m，2H)、5.14 (t，/= 6.0

Hz, 1H)、3.61 (dt，·/= 6.0, 6.0 Hz，2H)、2.67 (t，·/= 6.0 Hz, 2 H) ; LC-MS (ESI) w/z 542 (M+H)。化合物 79: 4 NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8.62 (s， 1H)、8.59 (s，1H)、8.28 (s，1H)、8.10 (brs，1H) ' 7.78 (d， 20 = 7.2 Hz, 2 H)、7,52-7.37 (m，8H)、7.28-7.17 (m，4H)、6.94 (t, J= 7.2 Hz, 1H) ' 3.70 (td, 7= 7.2, 7.2 Hz, 2 H) ' 2.87 (t, J =7.2 Hz, 2 H) ; LOMS (ESI) /n/z 450 (M+H)。化合物 80 : NMR (300 MHz, d6-DMSO): 10.12 (s, 1H) ' 8.64 (s, 1H)' 8.57 (s, 1H) ' 8.36 (s, 1H) ' 7.73-7.66 (m, 56 1363627 « 2H) ' 7.46-7.24 (m, 12H) ' 7.02-6.91 (m, 4H)' 5.21 (t, J= 5.4 Hz, 1H) ' 3.60 (dt, 7 = 5.4, 5.4 Hz, 2H) ' 2.67 (t, J = 5.4 Hz, 2 H)、2.05 (s，3H) ; LC-MS (ESI) w/z 583 (M + H)。化合物 81 : NMR (400 MHz，CDC13): 8.40 (s，1H) ' 5

10 8.18 (d, y = 8.0 Hz, 1H) ' 7.48-7.26 (m, 8H) ' 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 2H) ' 7.10 (t, J= 7.2 Hz, 1H) ' 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H) ' 6.14 (t, J= 5.1 Hz, 1H) ' 3.86 (dt, / = 5.1, 5.1 Hz, 2H) ' 2.96 (t, J = 5.1 Hz, 2 H) ' 0.27 (s, 9H) ； LC-MS (ESI) m/z 546 (M + H)。化合物 82 : 4 NMR (300 MHz, CDC13): 8.41 (s，1H)、 8.01 (d, 7= 7.2 Hz, 2H) ' 7. 51-7.33 (m, 8H) ' 7.26-7.24 (m, 3H)、7.16-7.11 (m，1H)、6.50 (s，1H)、6.48 (s，1H)、5.89 (t， 7= 6.6 Hz, 1H)'3.90 (dt, 6.6, 6.6 Hz, 2H)'2.99 (t, J= 6.6 Hz, 2 H) ; LC-MS (ESI) w/z 484 (M + H) 〇 15 化合物 83 : LC-MS (ESI) w/z 421.1 (M + H) 〇化合物 84 : LC-MS (ESI) m/z 483.1 (M + H) 〇化合物 85 : LC-MS (ESI) w/z 421.1 (M + H)。化合物 86 : LC-MS (ESI) w/z 483.1 (M + H)。化合物 87 : LC-MS (ESI) m/z 435.2 (M + H)。 20 化合物 88 : LC-MS (ESI) w/z 471.1 (M + H)。化合物 89 : LC-MS (ESI) w/z 457.1 (M + H) 〇化合物 90 : LC-MS (ESI) w/z 443.1 (M + H)。化合物 91 : iHNMRpOO MHz, CDC13): δ 8.44 (s, 1H)、 7.97-7.92 (m, 1H)、7.47-7.38 (m, 6H)、7.34-7.28 (m，4H)、 57 1363627 7.24-7.20 (m, 3H)、7.05-7.02 (m，1H)、6.97 (s，1H，NH)、 6.94 (s，1H，NH)、6.84-6.80 (m, 1H)、4.70-4.66 (t，1H)、 3.72-3.66 (q, 2H) > 2.76-2.72 (t, 2H) ； LC-MS (ESI) m/z 562.3 (M+H)。 5 化合物92 : iHNMRGOO MHz, CDC13): δ 8.43 (s，1H)、 8.06-8.03 (m，1H)、7.46-7.39 (m，5H)、7.32-7.22 (m，7H)、 6.97-6.94 (m，2H)、6.86-6.81 (m，2H)、4.69-4.66 (t，1H， NH) ' 3.72-3.66 (q, 2H) ' 2.75-2.74 (t, 2H) ； LC-MS (ESI) m/z 562.3 (M+H)。 10 化合物93 : 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.42 (s，1H)， 7.50 (s，1H)、7.44-7.39 (m，5H)、7.30-7.24 (m，3H)、7.22-7.16 (m，6H)、6.89-6.87 (d，*/= 8.4 Hz, 2H)、7.22-7.16 (m，6H)、， 6.89-6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ' 4.69-4.68 (t, 1H, NH) ' 3.66-3.62 (q, 2H) ' 2.71-2.67 (t, 2H) ； LC-MS (ESI) m/z 560.2 15 (M+H) » 化合物94: iHNMRQOOMHz，CDC13): δ 8.40 (s，1H)、 7.85-7.84 (m, 1H)、7.43-7.33 (m，6H)、7.26-7.17 (m，6H)、 7.04-7.01 (m, 1H) > 6.85-6.79 (m, 4H) > 4.66-4.62 (t, 1H, NH)' 3.65-3.59 (q, 2H)' 2.66-2.61 (t, 2H) ； LC-MS (ESI) m/z 20 562,3 (M+H)。化合物95 : hNMRQOOMHz, CDC13): δ 8.41 (s，1H)、 7.43-7.38 (m，6H)、7.30-7.27 (m, 2H)、7.24-7.19 (m，5H)、 7.09 (s，1H)、6.89-6.86 (d，·/= 7.8 Hz，2H)、6.73 (s，2H)、 4.68-4.67 (t，1H，NH)、3.80 (s，3H)、3.79 (s，3H)、3.65-3.61 1363627 (q，2H)、2.70-2.66 (t，2H) ; LC-MS (ESI) m/z 586.2 (M+H)。化合物 96 : *H-NMR (300 MHz, CDC13): <5 8.43 (s， H)、8.11-8.25(t H)、7.11-7.26 (m，17H)、4.67-4.70 (t，H)、 3.61-3.67 (q, 2H) ' 2.64-2.69 (t, 2H) ； LC-MS (ESI) m/z 544.7 5 (M + H)。化合物 97 :丨H-NMR (300 MHz, CDC13):5 10.01 (s， H)、8.70-8.71 (d，H)、8.67 (s, H)、8.44-8.58 (d, H)、7.17-7.46 (m, 14H)、4.66-4.70 (t, NH)、3.67-3.73 (q，2H)、2.74-2.78 (t， 2H)。 10 化合物 98 : ^H-NMR (300 MHz, CDC13): 5 8.41 (s， H)、7.17-7.27 (m，14 H)、7.01-7.04 (d，2H)、6.82-6.84 (d， 2H)、4.64-4.68 (t, NH)、3.59-3.65 (q，2H)、2.64-2.68 (t，2H)、 2.23 (s，3H) 〇化合物 100 : ’H-NMR (300 MHz, CDC13): <5 8.41 (s， 15 H)、7.47-7.48 (m，4 H)、7.45-7.47 (m，10H)、7.43-7.44 (d， 2H)、7.42-7.43 (d，2H)、3.65-3.68 (q，2H)、2.93 (s，6H)、 1.25-2.17 (t，2H)。化合物 107 : 4 NMR (400 MHz, A-DMSO): 5 8,61 (s， 1H), 8.59 (s, 1H), 8.36 (s, 1H) ' 8.32 (t, J = 6.8 Hz, 1H) ' 20 7.80-7.78 (m，2H)，7.55-7.49 (m, 3H)、7.44-7.37 (m，4H)、 7.26 (d, 7= 8.4 Hz, 2H) ' 7.19 (d, /= 8.4 Hz, 2H) ' 6.94 (t, J =7.6 Hz, 1H)、4.22 (q，《/= 7.2 Hz，2H)、3.77 (td，J = 6.8, 6.8 Hz, 2H) > 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H) ' 2.87 (t, /= 6.8 Hz, 2H) > 1.09 (t, 7.2 Hz, 3H) ； LC-MS (ESI) m/z 522 J (M + H) » 59 1363627 化合物 115 : 4 NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.29 (s， lH)'7.66(s，2H)、7.38~7.47(m，6H)、7.21〜7.32(m，7H)、 7.04 (brs，4H)、6.93 (s，1H)、6.90 (s，1H)、3·67 (t，2H)、3.41 (s，2H)、2.72 (t，2H)、2.26 (s, 6H)。 5 化合物 118 : 4 NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.42 (s， 1H)、7.39-7.46 (m，6H)、7.21 〜7.31 (m，9H)、6.99 (d，2H)、 6.94 (s，1H)、6.91 (s，1H) ' 4.66 (t，1H)、3.67 (dt，2H)、3.45 (s, 3H)、2.72 (t，2H)、2.44 (br s，8H)、2.27 (s，3H) 〇化合物 119: b NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.42 (s， 10 1H)、7.35~7.38 (m, 6H)、7.22~7.31 (m，9H)、7.11 (dd，2H)、 7.01 (d，1H)、6.95 (s，1H)、6.92 (s，1H)、4.65 (t，1H)、3.68 (dt, 2H)、3.38 (s, 2H)、2.73 (t，2H)、2.22 (s，6H)。化合物 122 : 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.42 (s， lH)、7.38~7.47(m，6H)、7.2M.31(m，8H)、7.03(dd，2H)、 15 6.98 (d，2H)、6.95 (s，1H)、6.92 (s，1H)、4.66 (t, 1H)、3,66 (dt，2H)、3.45 (s，2H)、2.73 (t，2H)、2.44 (br s，8H)、2.25 (s， 3H)。化合物 123 : 4 NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.41 (s， lH)、8.00(dd，lH)、7.8〜7.47(m，5H)、7.21〜7.32(m，7H)、 20 7.22 (dd, 2H)、6.92 (d，2H)、6.90 (d，2H)、6.53 (s，1H)、4.64 (t，1H)、3,68 (dt, 2H)、3.38 (s，2H)、2.73 (t，2H)、2.02 (s， 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 583.7 (M+H)。化合物 124 : 4 NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.42 (s， lH)、8.03(dd，lH)、7.39〜7.50(m，6H)、7.19~7.34(m，8H)、 1363627 7.05 (dd, 1H) ' 6.94-6.97 (m, 2H) > 6.90 (dd, 1H) ' 6.53 (s, 1H)、4.67 (t, 1H)、3.68 (dt，2H)、3.50 (s, 2H)、2.73 (t, 2H)、 2.33 (brs，4H)、1.41 (brs，6H)。 • 化合物 126 : 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.42 (s， 5 lH)、8.01(dd，lH)、7.40〜7.49(m，5H)、7.23〜7.34(m，9H)、 7.10(dd，lH)、6.95〜7.00(m，3H)、6.41(s，lH)、4.67(t，lH)、 3.70 (dt，2H)、3.54 (s，2H)、2.76 (t，2H)、2.40 (brs，8H)、 • 2.22 (s，3H)。化合物 146 : LC-MS (ESI) m/z 527.2 (M+H)。 10 化合物 147 : LC-MS (ESI) /w/z 527.1 (M+H)。化合物 148 : LC-MS (ESI) m/z 527.1 (M+H)。化合物 151 : LC-MS (ESI) tw/z 528.2 (M+H)。化合物 152 : LC-MS (ESI) m/z 528.1 (M+H) 〇化合物 160 : LC-MS (ESI) w/z 531.2 (M+H)。 15 化合物 161 : LC-MS (ESI) m/z 531.2 (M+H)。化合物 163 : LC-MS (ESI) zw/z 547.1 (M+H)。籲化合物 164 : LC_MS (ESI) w/z 547.1 (M+H)。化合物 171 :NMR (400 MHz，CDC13): δ 8.44 (s， 1H)' 7.53 (d,7= 7.6 Hz, 2H)' 7.33-7.48 (m, 9H)' 7.22-7.24 20 (m, 3H) ' 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H) ' 6.87 (s, 1H) ' 4.76 (bt, J = 6.0 Hz, 1H) ' 3.70 (q, J = 6.4 Hz, 2H) ' 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 533.2 (M+H)。化合物 172: hNMRfDCh): δ 8.20 (s, 1H)、7.44-7.18 (m, 15H)' 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 2H)' 6.95 (d, 8.4Hz, 2H) > 61 1363627 3.67 (t, J= 6.9 Hz, 2H) ' 2.75 (t, /= 6.9 Hz, 2H) ； LCMS-ESI (m/z): 525 [M+H+]. 化合物 173 : hNMR (DMSO-d6) : δ 8.63 (s，1H)、8.61 (s, 1H) 8.17 (s, 1H) ' 7.43-7.34 (m, 4H) ' 7.25 (t, 2H, 7=7.2 5 Hz)、7.13 (d, 2H, «7=8.4 Hz)、6.93 (t，lH, «7=7.5 Hz)、6.79 (t， 1H, J= 5.4 Hz) ' 3.62 (q, 2H, J=8.4 Hz) ' 2.81 (t, 2H, 7=8.1 Hz)、2.70-2.61 (m, 4H)、1.82-1.73 (m, 2H)。化合物 175 : 4 NMR (400 MHz, CDC13) J 8.49 (s, 1H),7.62-7.60 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H) ' 7.41-7.20 10 (m, 14H), 7.11 (d, 8.0 Hz, 2H) ' 7.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H) ' 5.59 (brs, 1H) ' 3.89 (td, J = 6.8, 6.8 Hz, 2H) ' 2.94 (t, J= 6.8 Hz, 2H) ; LC-MS (ESI) /n/z 526.4 (M + H)。化合物 176 :丨H NMR (400 MHz, d6-DMSO) J 8.61 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1H)、8.00 (d, ·/= 7.2 Hz，2H)、 15 7.98 (brs，1H)、7.54 (t，/= 7.6 Hz，2H)、7.48-7.42 (m，4H)、 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 2H) ' 7.26 (t, J - 7.6 Hz, 2H) ' 6.94 (t, J =7.6 Hz, 1H)、3.72 (brs，2H)、2.90 (t，J = 7.2 Hz, 2H); LC-MS (ESI) m/z 450.2 (M + H) » 化合物 196 : W-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ 8.62 (d， 20 =11.6 Hz, 2H)' 8.29 (s, 1H)' 7.44 (d, J=6.8Hz, 2H)' 7.38 (d, J=6.8Hz, 2H)' 7.25 (1,/=6.8 Hz, 2H)' 7.16 (d, /=7.2 Hz, 2H)、6.95 (t, J=7.2 Hz, 1H)、 6.69 (t, / =7.2Hz, 1H)、3.67

(dd, J =6.8 Hz, 14 Hz, 2H) ' 3.00 (t, J =6.8Hz, 2H) ' 2.93 (t, J =6.8 Hz, 2H) ' 2.85 (t, J =7.2 Hz, 2H) ' 2.42 (m, 2H) ； MS 1363627 (ESI) m/z 430.6 (Μ + Η)。化合物 197 : ^-NMR (300 MHz, CDC13): 6 8_44 (s， Η)、8.15-8.18 (d，Η)、7.47-7.60 (m, 7H)、7.26-7.37 (m， 10H)、4.65-4.69 (t，NH)、3.65-3.71 (q，2H)、2.71-2.75 (t， 5 2H) 〇化合物 198 : ^-NMR (300 MHz, CDC13): (5 8.41 (s， H)、7.38-7.47(m，12H)、7.27-7.28 (m，2H)、4.64-4.67 (t，H)、 3.64- 3.68 (q, 2H) ' 3.36-3.40 (t, 2H) > 2.68-2.71 (t, 2H) ' 2.58-2.59 (t，2H)、2.35 (s，6H)。 10 化合物 199 : W-NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.38 (s，H)、 7.33-7.46(m，12H)、7.29-7.30 (m，2H)、4.64-4.67 (t，H)、 3.63-3.72 (m，4H)、3.39-3.40 (m，2H)、2.63-2.68 (m，2H); LC-MS (ESI) w/z 492.7 (M + H)。化合物 200: ^-NMR (300 MHz, CDC13): d 8.43 (s, 15 H)、7.17-7.48 (m，14H)、6.87-6.90 (d，2H)、5.84-5.88 (t，H)、 4.65- 5.29(t, H)、4.14-4.21 (q, 2H)、4.05-4.07 (d，2H)、 3.62-3.69 (q，2H)、2.67-2.71 (t，2H)、1.22-1.24 (t，3H)。化合物201 : lH-NMR (300 MHz，CDC13): 5 8.41 (s， H) ' 7.37-7.42 (m, 4H) ' 7.20-7.26 (m, 8H) ' 6.89-6.92 (d, 20 2H)、4.64-4.68 (t，NH)、3.64-3.68 (q, 2H)、2.62-2.63 (t，2H)、 2.57-2.61 (m，H)、0.65-0.72 (q，2H)、0.59-0.63 (t，2H) ° 化合物202 : 4 NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5 8.62 (s， 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H) 、8.14-8.11 (m, 2H), 7.56-7.36 (m, 7H) ' 7.28-7.20 (m, 4H) ' 6.97-6.92 (m, 63 1363627 1H)、6.61 (t，《/= 6.4 Hz，1H)、5.58 (t，*/= 6.0 Hz，1H)、4.44 (d, J= 6.0 Hz, 2H) ' 3.79 (td, J = 6.4, 6.4 Hz, 2H) ' 2.89 (t, J =6.4 Hz, 2H) ; LC-MS (ESI) w/2 504.7 (M + H)。化合物 203 : NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.44 (s, 5 1H), 7.50 (brs, 1H)，7.49 (brs, 1H)、7.36-7.29 (m, 6H)，7.25-7.21 (m，4H)、7.19 (d，·/= 8.4 Hz，2H)、7.04-7.00 (m，1H)、6.93 (d，《/= 8.4 Hz，2H)、5.00 (t，《/= 6.4 Hz，1H)、 3.72 (td, J = 6.4, 6.4 Hz, 2H) ' 2.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H)； LC-MS (ESI) m/z 450.6 (M + H)。 10 化合物 204 : 4 NMR (CDC13): δ 8.27 (s，1H)、8.15 (d， J = 7.2 Hz, 1H) ' 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H) ' 7.44-7.27 (m, 6H) > 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 2H) > 7.03 (t, J= 7.2 Hz, 1H) ' 6.97 (d，《/= 8.7 Hz，2H)、6.83 (s，1H)、3.86 (s，3H)、3.81 (t，·/ = 6.9 Hz, 2H) ' 3.37 (brs, 2H) ' 2.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H)； 15 LCMS-ESI (m/z): 480 [M+H+] » 化合物205 : NMR (DMSO): δ 9.93 (s，1H)、8.23 (s， 1H)、8.01 (brs, 1H)、7.61 (d, ·/= 6.3 Hz，2H)、7.43 (d，/= 5.4 Hz, 2H) ' 7.37 (d, J = 6.3 Hz, 2H) ' 7.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ' 7.18 (d, J = 6.3 Hz, 2H) > 7.10(s, 1H) ' 6.95 (t, J = 5.4 Hz, 20 1H) > 6.88 (d, J= 6.6 Hz, 2H) ' 3.70 (t, J= 5.4 Hz, 2H) ' 3.27 (brs, 2H) ' 2.86 (t, J = 5.4 Hz, 2H) ； LCMS-ESI (m/z): 466 [M+H+]。化合物206: ’HNMR^CDaOD): δ 8.20 (s, 1Η)、8·01 (brs, 1H)' 7.74 (d,J= 8.7 Hz, 2H)' 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 2H)' 7.34 1363627 (d, y = 8.7 Hz, 2H) ' 7.26 (t, J= 7.8 Hz, 2H) ' 7.19 (d, 7 = 8.4 Hz，2H)、7.04 (d, */= 9.0 Hz, 2H)、6.99 (s, 1H)、6.98-6.96 (m, 1H)' 4.15( t,/= 5.4 Hz, 2H) ' 3.78 (t,/=7.2 Hz, 2H) ' 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H) ' 2.78 (t, 7 = 5.4 Hz, 2H) ' 2.35 (s, 6H)； 5 LCMS-ESI (m/z): 537 [M+H+]。化合物207 : LCMS-ESI (m/z): 537.1 [M+H+]。化合物 208 : h-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ 8.61(d, ·/ = 10.8 Hz, 2H) ' 8.32 (s, 1H) ' 7.44 (d, J=4.0 Hz, 2H) ' 7.38 (d, J=4.0 Hz, 2H)' 7.26 (t, 7=7.6 Hz, 2H)' 7.16 (d, 7=4.0 Hz, 10 2H)、6.95 (t, =7.2 Hz, 1H)、6.66 (s, 1H)、4.64 (s, 2H)、 4.09 (q, *7=7.2 Hz, 2H)、3.35 (m，4H)、2.95 (s, 2H)、2.85 (t， /=7.2 Hz, 2H) ' 1.20 (t, 7=7.2 Hz, 2H) ； MS (ESI) m/z 517.7 (M + H)。化合物 209 : 4 NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.89 (br s， 15 1H)、8.42 (s，1H)、8.03 (d，1H)、8.01 (s，2H)、7.47 (dt，1H)、 7.41 (dt, 2H) > 7.37 (dd, 2H) ' 7.24-7.34 (m, 3H) ' 7.04 (dd, 1H)、6.95 (dt，1H)、6.47 (s，1H)、5.90 (t，1H)、3.89 (dt，2H)、 3.38 (s, 2H) ' 2.99 (t, 2H) ' 2.04 (s, 6H) ； LC-MS (ESI) m/z 541.3 (M + H)。 20 化合物 210 : LCMS-ESI (m/z): 542.1 [M+H+]。化合物211 : 4 NMR (300 MHz，CD3OD): δ 9.89 (br s， lH)、8.42(s，lH)、7.78~7.82(m，lH)、7.78(s，2H)、7.43(dt， 2H)、7.37 (t，1H)、7.34 (d，2H)、7.25 (d，1H)、7.22 (d，2H)、 7.13 (d，1H)、7.11 (dd, 2H)、6.97 (dt, 1H)、3.79 (t，2H)、 65 1363627 3.42 (s, 2H) ' 2.95 (t, 2H) ' 2.11 (s, 6H) ； LC-MS (ESI) m/z 507.3 (M + H) » 化合物212 : LCMS-ESI (m/z): 507.1 [M+H+]。化合物213 : iH NMR (300 MHz,木-DMSO) 5 8.63 (s， 5 1H), 8.61 (s, 1H), 8.38 (s, 1H) 、 7.47-7.43 (m, 5H), 7.36-7.24 (m, 6H) ' 7.03-6.92 (m, 3H) ' 5.43 (t, J= 6.0 Hz, 1H) ' 3.64 (td, J = 6.0, 6.0 Hz, 2H) ' 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ; LC-MS (ESI) 484.7 (M + H)。化合物214 : h-NMR (300 MHz, CDC13): 5 8.40 (s, 10 H)、7.36-7.45 (m, 4H)、7.18-7.28 (m, 8H)、6.85-6.87 (d, 2H)、4.27-4.34 (m，H)、3.63-3.66 (q，2H)、2.64-2.67 (t，2H)、 2.18-2.29 (m，2H)、1.74-1.84 (m，2H)、1.55-1.63 (m，2H)。化合物215 : W-NMR (300 MHz, CDC13): <5 8.33 (s， H)、7.81-7.82 (d，2H)、7.16-7.60 (m，9H)、6.91 (s，H)、 15 3.81-3.85 (t, 2H)、3.63-3.67 (m，2H)、3.55-3.58 (m，2H)、 2.95-3.39 (t, 2H)。化合物216 : iH-NMR (300 MHz, CDC13): <5 8.38 (s， H)、7.80-7.81(d, 2H )、7.13-7.44 (m，9H)、6.86(s，H)、 3.82-3.87(t，2H)、3.66-3.69 (t，4H)、3.34-3.39 (q，2H)、 20 2.92-2.97 (t, 2H)' 2.48-2.56 (m, 4H) ； LC-MS (ESI) m/z 487.7 (M + H)。化合物217 : h-NMR (300 MHz, CDC13): d 8.40 (s， H)、7.38-7.49 (m，3H)、7.22-7.30 (m，6H)、5.87-5.90(t，NH)、 5.24-5.27 (t，NH)、3.85-3.90 (q，2H)、3.58-3.68 (m，4H)、 66 1363627 2.96-2.99 (t，2H)。化合物218 : W-NMR (300 MHz, CDC13): 6 8.40 (s， H)、7.37-7.47 (m，3H)、7.21-7.32 (m，6H)、5.87-5.90(t, NH )、5.24-5.27 (t, NH)、3.84-3.91(q, 2H)、3.66-3.69(t，4H)、 5 3.33-3.39 (q，2H)、2.95-2.99 (t，2H)、2.50-2.54 (t，2H)、 2.17-2.47 (t, 4H)。化合物 219 : 4 NMR (400 MHz，CDC13) β 8.46 (s， 1H), 8.22 (ddd, J = 7.6, 2.0, 2.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H) ' 7.60-7.54 (m, 2H), 7.40-7.21 (m, 12H) ' 7.17 (d, J= 8.4 Hz, 10 2H) ' 7.07 (t,7= 7.6 Hz, 1H) ' 6.83 (d, 7= 8.4 Hz, 2H) > 4.32 (t, J= 5.6 Hz, 2H) ' 3.76 (td, J = 5.6, 5.6 Hz, 2H) ' 2.71 (t, J =5.6 Hz，2H) ; LC-MS (ESI) m/z 571.0 (M + H)。化合物220 : LC-MS (ESI) m/z 402.0 (M + H) 〇化合物221 : 4 NMR(CDC13): δ 8.30 (s，1H)、7.44-7.30 15 (m，9H) ' 7.19 (d，·/= 6.3 Hz, 2H)、7.09-7.01 (m，2H)、7.00 (s, 1H) ' 6.93-6.89 (m, 1H) ' 3.88 (s, 3H)' 3.82 (t, 7= 6.9 Hz, 2H)'3.37 (brs, 2H)>2.96 (t, J= 6.9 Hz, 2H)；LCMS-ESI (m/z): 480 [M+H+]。化合物222 : A-NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.42 (s，H)、 20 7.39-7.49 (m, 12H) ' 6.95-7.17 (d，2H)、4.7卜4.74 (t，H)、 4.64-4.67 (t，H)、3.66-3.71 (q，2H)、3.24-3.29 (q，2H)、 2.72-2.75 (t，2H)、1.47-1.54 (m，2H)、1.30-1.40 (m，2H)、 0.90-0.93 (t，3H) » 化合物 223: iNMRCCDCh): δ 8.31 (s，1H)、7.43-7.26 67 1363627 (m，9H)、7.18 (d，《/= 8.4 Hz，2H)、7·06-7·04 (m，2H)、6.88 (s，lH)、6.85-6.83 (m，1H)、3.83 (t, */= 6.3 Hz, 2H)'3.38 (brs， 2H)、2.96(t，《/=6.3 Hz，2H);LCMS-ESI(m/z): 466 [M+H+]。化合物224 : 4 NMR (CDC13): δ 8.31 (s，1H)、8.01( d， 5 7= 5.7 Hz, 2H)' 7.39-7.18 (m, 9H)' 7.00-6.93 (m , 2H)' 6.95 (s, 1H)' 6.86-6.85 (m, 1H) ' 4.04 (t, J = 5.7 Hz, 2H) ' 3.66 (t, 7= 6.3 Hz, 2H) ' 2.80 (t, 6.3 Hz, 2H) ' 2.72 (t, 5.7 Hz, 2H)、2.34 (s，6H) ; LCMS-ESI (m/z): 537 [M+H+]。化合物225 : NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 8.69 (s， 10 1H), 8.66 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93 (t, J= 6.6 Hz, 1H) ' 7.64-7.38 (m, 9H), 7.28-7.18 (m, 4H) ' 6.94 (d, 7= 7.2 Hz, 1H) ' 6.29 (t, 7 = 5.1 Hz, 1H) ' 4.77 (d, J= 5.1 Hz, 2H) ' 3.73 (td, J = 6.6, 6.6 Hz, 2H) ' 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H) ； LC-MS (ESI) w/z 480.2 (M + H)。 15 化合物226 : 4 NMR (400 MHz, d6-DMSO) J 8.64 (s， 1H), 8.61 (s, 1H) ' 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ' 7.44-7.38 (m, 5H), 7.26 (t, 7.6 Hz, 2H) > 7.17 (d, 7= 8.4 Hz, 2H) ' 7.11 (t, 6.4 Hz, 1H)' 6.94 (t, 7= 7.6 Hz, 1H)' 3.70 (td, J = 6.4, 6.4 Hz, 2H) ' 2.87 (t, J= 6.4 Hz, 2H) ' 2.52 (s, 3H) ； LC-MS 20 (ESI) w/z 464.2 (M + H) 〇化合物227: ^NMR (DMSO-d6) : δ 8.71 (s，1H)、 8.01-7.91 (m，4H)、7.33-7.24 (m，6H)、7.15-6.99 (m, 4H)、 6.45 (t, 1H) ' 3.67 (t,2H, 7=6.9 Hz)' 3.16 (q, 2H, 7=6.0 Hz) ' 3.08-2.94 (m, 2H)、2.83 (t, 2H, ·/= 6.0 Hz)、1.84 (t，1H，·/ 1363627 =6.6 Hz) 〇化合物228 : 4 NMR (400 MHz，A-DMSO): δ 8.36 (s， lH)、7.92〜7.98(m，5H)、7.70(dd，2H)、7.47〜7.57(m，6H)、 7.23〜7.28(m,3H)、3.76(dt,2H)、2.92(t，2H);LC-MS(ESI) 5 m/z 469.7 (M+H) 〇化合物 229 : NMR (400 MHz，A-DMSO): δ 10.19 (s， 1H)、8.28 (s，1H)、8.12 (brs，1H)、7.93 (d，2H)、7.78 (d，2H)、 7.69(d，2H)、7.37〜7.57(m，7H)、7.25(d，2H)、3.72(dt， 2H)、2.91 (t，2H)。 10 化合物230 : LC-MS (ESI) w/z 579.0 (M + H)。化合物 231 : LC-MS (ESI) w/z 451.2 (M + H) 〇化合物232 : W-NMR (300 MHz, CDC13): 5 8.37 (s， H)、8.16-8.17(d，2H)、8.00-8.02 (d，2H)、7.20-7.50 (m，9H)、 3.85- 3.90 (q，2H)、2.96-2.99 (t，2H)。 15 化合物233 : h-NMR (300 MHz, CDC13): <5 8.35 (s, H)、7.28-7.45 (m，9H)、6.88 (s，H)、3.82-3.85(t，2H)、 3.35-3.38 (t，2H)、2.93-2.96 (t，2H)、2.57-2.60 (t, 2H)、2.30 (s，6H” 化合物 234 : LC-MS (ESI) m/z 479.2 (M + H) 〇 2〇化合物 235 : NMR (CDC13): δ 8.31 (s，1H)、7.80 (d， J = 6.3 Hz, 1H) ' 7.74 (d, J = 9.3 Hz, 2H) ' 7.43-7.27 (m, 6H)、7.16 (<!，·/= 8.7 Hz，2H)、7.08-7.01(m，1H)、6.98 (d，·/ =8.7 Hz, 2H)、6.78 (s，1H)、4.28 ( t，/ = 6.0 Hz，2H)、 3.86- 3.80 (m, 4H)' 2.95 ( t, J= 6.6 Hz, 2H)； LCMS-ESI (m/z): 69 1363627 529 [M+H+] 〇化合物 236 : NMR (CDC13): δ 8·26 (s，1H)、7.73 (d， J = 8.7 Hz, 2H) ' 7.45-7.41 (m, 2H) ' 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H)、7.32-7.26 (m，3H)、7.17 (d，*/= 8.4 Hz，2H) ' 7.04-7.01 5 (m, 1H)' 6.97 (d, J= 9.0Hz, 2H)' 6.88 (s, 1H)> 4.41-4.20 (m, 4H) ' 3.80 ( t,J= 6.9 Hz, 2H) ' 3.45-3.36 (m, 3H) ' 3.05 (d, J =11.4 Hz, 2H)' 2.95 (t,J= 6.9 Hz, 2H) ' 2.84 (d, /= 5.7 Hz. 2H) ' 2.17 (t, J= 12.0 Hz, 2H) > 1.78 (d, 7 = 11.4 Hz, 2H)； LCMS-ESI (m/z): 607 [M+H+]。 10 化合物237 : 4 NMR (CDC13): δ 8.26 (s, 1H)、7.73 (d， J = 9.0 Hz, 2H) ' 7.45-7.26 (m, 7H) ' 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.05-7.02 (m，1H)、6.96 (d，= 9,0 Hz, 2H)、6.89 (s， 1H) ' 4.08 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ' 3.83-3.78 (m, 4H) ' 3.46-3.35 (m, 3H)、3.18 (d，·/= 12.0 Hz，2H)、2.96 (t, ·/= 6.9 Hz, 2H)、 15 2.75 (t, ·/= 7.8 Hz. 2H)、2.27-2.20 (m，2H)、2.11 (t，《/= 12.0

Hz, 2H) ' 1.78 (d, J= 13.5 Hz, 2H) ； LCMS-ESI (m/z): 621 [M+H+]。化合物238 : LC-MS (ESI) /w/z 530.0 (M + H)。化合物 239 : 4 NMR (CDC13): δ 8.29 (s，1H)、7.70 (d， 20 J = 9.3 Hz, 2H) ' 7.44-7.26 (m, 7H) ' 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ' 7.05-7.00 (m, 1H) ' 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ' 6.77 (s, 1H)、4.14 (t，·/= 5.7 Hz，2H)、3.81-3.78 (m，4H)、3.41-3.39 (m，1H)、3.23-3.17 (m，2H)、2.95-2.92 (m，2H)、2.85 (t, «/ = 5.7 Hz，2H)、1.99-1.90 (m，2H)、1.44-1.37 (m，2H); 1363627 LCMS-ESI (m/z): 593 [M+H+] 〇化合物 240 : ^ NMR (CDC13): δ 8.28 (s，1H)、7.70 (d， J = 7.2 Hz, 2H) ' 7.44-7.25 (m, 7H) ' 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ' 7.05-7.02 (m, 1H) ' 6.93 (d, J= 9.0 Hz, 2H) ' 6.79 (s, 5 1H) ' 4.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ' 3.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H) ' 3.68-3.62 (m, 2H) ' 3.42-3.37 (m, 1H) ' 2.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H) ' 2.86-2.82 (m, 2H) ' 2.54 (t, 7= 7.5 Hz. 2H) ' 2.19-2.13 (m，2H)、2.05-1.90 (m，4H); LCMS-ESI (m/z): 607 [M+H+]。化合物241 :丨11 NMR (CDC13): δ 8.28 (s，1H)、7.70 (d， 10 J = 7.2 Hz, 2H) ' 7.45-7.26 (m, 7H) ' 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H) > 7.04-7.00 (m, 1H) ' 6.94 (d, J= 9.0 Hz, 2H) ' 6.80 (s, 1H) ' 4.06 (t, 7= 6.0 Hz, 2H) ' 3.79 (d, J= 6.6 Hz, 2H) ' 3.64 (dd, J= 11.1, 4.2 Hz, 1H) ' 3.48 (dd, / = 11.1, 3.6 Hz, 1H) > 3.40-3.37 (m, 1H) ' 2.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H) ' 2.70-2.33 (m, 15 4H)、2.10-1.74 (m，6H) ; LCMS-ESI (m/z): 607 [M+H+]。化合物242 : NMR (CDC13): δ 8.28 (s，1H)、7.70 (d， J = 7.2 Hz, 2H) ' 7.44-7.26 (m, 7H) ' 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.06-7.03 (m，1H)、6.94 (d，·/= 9.0 Hz, 2H)、6.79 (s， 1H) > 4.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ' 3.79 (d, J = 6.3 Hz, 2H) ' 20 3.47-3.40 (m，4H)、2.93 (t，·/= 6.6 Hz，2H)、2.56 (d，·/= 7.2

Hz, 2H) ' 2.46-2.43 (m, 4H) ' 2.02-1.98 (m, 2H) ' 1.46 (s, 9H) ； LCMS-ESI (m/z): 692 [M+H+] 〇化合物243 : 4 NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5 8.61 (s， 1H), 8.58 (s,lH), 8.40 (s,lH), 8.26 (brs, 1H) ' 8.17 (d, 7 = 71 1363627 7.6 Hz, 2H) ' 7.63-7.53 (m, 3H) ' 7.44-7.42 (m, 2H), 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 2H) ' 7.28-7.24 (m, 2H) ' 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、6.96-6.92 (m, 1H)、3.71 (brs,2H)、2.89 (t，/= 7.2 Hz, 2H) ; LC-MS (ESI) w/z 530.1 (M +2 + H)、528.1 (M + H)。 5 化合物244 : 4 NMR (CDC13): δ 8.34 (s，1H)、7.95 (d， J = 8.7 Hz, 2H) > 7.43-7.39 (m, 4H) ' 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ' 7.11 (d,J= 8.4 Hz, 2H) ' 7.07-7.03 (m, 1H) ' 7.00 (d, J =8.7 Hz，2H)、3.85 (t，·/= 6.6 Hz，2H)、3.39 (brs，2H)、2.96 (t，·/= 6.6 Hz, 2H) ; LCMS-ESI (m/z): 514 [M+H+]。 10 化合物245 : 4 NMR (CDC13): δ 8.56 (s，1H)、8.25 (s， 1H)、8.00 (brs)、7.73 (d，《/= 9.0 Hz, 2H)、7.37 (d，《/= 8.4 Hz， 2H)、7.18 (d，·/= 8.4 Hz, 3H)、7.07 (d，《/= 9.0 Hz, 2H)、3.81 (s, 3H) ' 3.69 (t, J = 6.9 Hz, 2H) ' 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H)； LCMS-ESI (m/z): 537 [M+H+]。 15 化合物246 : NMR (CDC13): δ 8.56 (s，1H)、8.25 (s， 1H)、8.00 (brs)、7.73 (d，J= 9.0 Hz，2H)、7.37 (d，*/= 8.4 Hz, 2H)' 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 3H)' 7.07 (d, J= 9.0 Hz, 2H) ' 3.81 (s, 3H) ' 3.69 (t, J = 6.9 Hz, 2H) ' 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H)； LCMS-ESI (m/z): 481 [M+H+]。 20 化合物247 : LC-MS (ESI) m/z 551.0 (M + H) » 化合物248 : LC-MS (ESI) w/z 458.2 (M + H)。化合物249 :丨H NMR (400 MHz，d6-DMSO) 5 8.62 (s， 1H)、8.59 (s，1H)、8.33 (s，1H)、8.13-8.10 (m，2H)、7.54-7.50 (m，2H)、7.45-7.38 (m，5H)、. 7.28-7.18 (m，4H)、7.07 (t，《/ = 1363627 6.0 Hz，1H)、6.97-6.92 (m, 1H)、5.36 (t，*/= 6.0 Hz，1H)、 3.75 (td, 6.0, 6.0 Hz, 2H)、2.86 (t，·/= 6.0 Hz, 2H)、2.73 (t，·/= 6.0 Hz, 2H) ; LC-MS (ESI) w/z 518.4 (M + H)。化合物 250 : !H NMR (400 MHz，CDC13) J 8·37 (s， 5 1H)、7.70-7.68 (m, 2H)、7.43-7.35 (m，14H): 7.10 (d，·/= 8.4

Hz, 2H) ' 7.04 (t, 7= 7.6 Hz, 1H) ' 6.34 (d, /= 4.0 Hz, 1H) ' 6.33 (d，·/ = 4.0 Hz, 1H)、4.40 (s，2H)、3.84 (t，J = 6.4 Hz， 2H) ' 2.90 (t, / = 6.4 Hz, 2H) ； LC-MS (ESI) m/z 546.2 (M + H)。 10 化合物251 :丨11 NMR (400 MHz，d6-DMSO) 5 8.69 (s, 1H)、8.66 (s，1H)、8.30 (s，1H)、7.68 (d，·/= 8.0 Hz, 2H)、 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 2H) ' 7.44 (d, 7= 8.0 Hz, 2H) \ 7.48-7.37 (m, 3H) ' 7.26 (t, 8.0 Hz, 2H) ' 7.17 (d, /= 8.0 Hz, 2H) ' 6.96-6.92 (m, 2H)' 4.61 (t,J= 6.0 Hz, 1H) ' 3.74 (td, J= 6.4, 15 6.4 Hz, 2H)> 3.43 (td, J= 6.0, 6.0 Hz, 2H)' 2.92 (t, 6.4 Hz, 2H)'2.88 (t, 6.0 Hz, 2H)' 1.65-1.48 (m, 4H)； LC-MS (ESI) m/z 522.3 (M + H)。化合物 252 : NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.26 (s, lH)、8.03(d，lH)、7.96(s，2H)、7.32〜7.48(m，8H)、7.19〜7.26 20 (m，2H)、6.95 (d，2H)、3.81 (t，1H)、3.44 (s，2H)、2.24 (s， 6H) ; LC-MS (ESI) 541.3 (M + H) » 化合物253 ·· 4 NMR (400 MHz，CDC13): δ 8.37 (s, 1H)、8.01 (dt，2H)、7.40~7.50 (m，7H)、7.29 (s，2H)、7.27 (s，1H)、7.23 (d, 2H)、7.19 (s，1H)、5,97 (dt，1H)、3.85 (td， 73 1363627 2H)、3.57 (s，2H)、2.96 (t，2H)、2.36 (s，6H) ; LC-MS (ESI) aw/z 541.3 (M + H)。化合物254 : LC-MS (ESI) m/z 409.0 (M + H)。化合物255 : LC-MS (ESI) w/z 457.0 (M + H)。 5 化合物256 : LC-MS (ESI) m/z 491.2 (M + H)。化合物257 : LC-MS (ESI) m/z 540.0 (M + H) 〇實施例184:稠合雙環嘧啶化合物與極光激酶的共結晶極光激酶A的表現與純化：於極光激酶A催化區域（第 123至401個殘基）中第288個殘基上，進行點突變使蘇胺酸 10 突變為天門冬胺酸（T288D)，並於N端接上六個His做為標誌後，將其殖入pET-28a載體中，並於BL21 DE3五.co/ί中表現。然後，以録親和性管柱，遵猶供應者（Amersham Biosciences, Piscataway, NJ)的建議步驟進行蛋白質純化。結合的蛋白質以10%的緩衝溶液（40 mmol HEPES (pH 15 7.5)、50 mmol NaCl 及 500 mmol咪嗤）流洗後，再以 100% 的緩衝溶液將結合的蛋白質沖堤出。而後，含有極光激酶A 催化區域的分劃，使用TEV蛋白酶（Invitrogen)在4°C下處理過夜，移除His標誌後進行濃縮，使其在含40 mmol HEPES pH 7.5、50 mmol NaCl、1 mmol DTT之緩衝液中的濃度為8 20 mg/mL。進行結晶並決定結構：使用懸滴法獲得極光激酶A與待測化合物的複合結晶。先將一滴1.5 μΐ的蛋白質與待測化合物在冰上預培養半小時後，與同體積的儲藏溶液（reservoir solution，22% PEG400 及 0.1 mmol 硫酸敍）混合，在 18°C 下長 1363627 5

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20 晶3至7天。使用液態氮快速冷凍之前，先將晶體短暫的浸入含有37% PEG400的冷殊保護劑中。於SPring-8 (曰本）收集光束線SP12B2的繞射數據，以及於NSRRC(台灣）收集光束線BL13B1與BL13C1的繞射數據，然後以DENZO (見 Otwinowski, Z.; Minor, W. Processing of x-ray diffraction data collected in oscillation mode. Methods in Enzymology 1997, 276, 307-326)處理數據並用SCALEPACK進行歸納。再使用已公開的極光激酶A結構(PDB碼：1MQ4)做為搜尋模型，於MOLREP (見 Vagin A，T. A. MOLREP: an automated program for molecular replacement. J. Appl. Cryst. 1997, 30, 1022-1025)以分子置換法解出結構後，於REFMAC5 (見 Murshudov GN, V. A., Dodson EJ. Refinement of macromolecular structures by the maximum-likelihood method. Jcia 1997，D，240-255)進行精算 (refinement calculation) ’ 並使用程式 09.0 (見 Jones TA，Z. J.， Cowan SW, Kjeldgaard. Improved methods for building protein models in electron density maps and the location of errors in these models. Acta Crystallogr 1991, A, 110-119) 完成模型建構。化合物6、202、及206分別與極光激酶A進行共結晶’ 各個化合物-極光激酶A的複合結構以X光晶體繞射法（x-ray crystallography)解出。實施例185 :抑制極光激酶A的活性極光激酶A的蛋白質純化：在桿狀病毒表現系統中生產 GST-t極光激酶A(第123至401個胺基酸）融合蛋白。在 75 25 1363627 pBacPAK8質體中建構N端接上GST標誌之極光激酶A催化區域後，於sf9細胞中表現。離心收集被重組桿狀病毒感染的 sf9細胞，以 PBS緩衝液（PBS pH 7·3、0.2 mM PMSF、0.5 mM Na3V04、0.5 mM EDTA、2 mM DTT、完全蛋白酶抑制 5 劑雞尾酒藥片（Complete Protease Inhibitor Cocktail tablets, 1125700，Roche))重新懸濁沉澱物。利用超音波震盪將細胞溶解，並在15,000 rpm下離心30分鐘使細胞溶解液變清澈後，將上清液注入有先經過PBS緩衝液流洗的1 ml GST膠體 (GST Sepharose 4 Fast Flow, 17-5132-01，GE healthcare)管 10 柱中，管柱以30倍體積的PBS緩衝液流洗，然後以沖堤緩衝液（50 mMTris (pH 8.0)、10 mM榖胱甘肽）沖堤出。《Amicon ultra-15 (MWCO:30K, Millipore)將其中的緩衝液置換成 Tris緩衝液（100 mM Tris pH 7.5、300 mM NaC卜 1 mM EDTA、4 mM DTT)，並將GST-t極光激酶A濃縮至2.4 15 mg/ml。接著，加入同體積的甘油與0.04% Triton X-100後，將蛋白質等分後儲存於-8〇°C下。極光激酶A的冷光激酶分析（luminescent kinase assay):根據 Koresawa，Μ·; Okabe，T. Dev

Tec/mo/ 2004，2，153中所述的改良方法，使用上述所得之 20 GST-t極光激酶A(第123至401個胺基酸）融合蛋白評估本發明化合物對於極光激酶的抑制性。簡而言之，在分析進行前，先將待測化合物、酵素、基質（substrate-tetra， LRRWSLG)、DTT及ATP個別溶於Aur緩衝液（50 mM Tris-HCl pH 7.4，10 mM NaCl，10 mM MgCl2, and 100 gg/ml 1363627 5

10 15

BSA)中。自10 mM的化合物儲存液，將化合物以Aur緩衝液進行連續稀釋，其中為了單一劑量，則將化合物自1〇 mM 的儲存液稀釋成ΙΟΟμΜ及20μΜ;為了 IC50,則進行5x連續稀釋將100 μΜ稀釋至0.16 μΜ)。將稀釋的化合物（25 μΐ)與純化的105 ng (10 μΐ) GST-t極光激酶A (123-401aa)融合蛋白，置入U底盤（U-bottomed plates, 268152, NUNC)中於25°C 下預培養 15分鐘。將 5μΜ ATP (5 μΐ)、1 mM DTT (5 μΐ)及 0.1 mM胜肽基質（tetra(LRRWSLG) peptide substrate) (5 μΐ) 加入待測化合物與GST-t極光激酶A的反應中，在37°C下培養90分鐘進行反應。將50 μΐ的激酶-Glo正試劑（Kinase-Glo Plus Reagent, V3771，Promega)加入反應中，接著在250C下培養20分鐘。取70 μΐ的反應溶液，轉移至96孔黑色盤（96 well black plates, 237108, NUNC)中後，定量出溶液中殘留的ATP含量，此含量與激酶活性呈反比。冷光係以vector2 (V-1420 multilabel HTS counter，Perkin Elmer)進行記錄。在此分析中，測定了化合物1至98、100、107、115、 118、119、122-124、126、146-148、151、152、160、161、 163、164、171-173、175、176、及 196至257，意外發現化合物 1、3 至 10、13至 24、26至 32、34、40至 42、45、52、 20 56至 82、91 至 98、100、107、115、118、119、122至 124、 126、146至 148、151、160、161、163 ' 164、171 至 173、 176、196至242、244、245、及247至256的IC50值（亦即極光激酶A的活性被抑制50%時待測化合物的濃度）低於1 μΜ。其中’化合物5、8至10、13至15、17至21、23、27至32、 77 1363627 41、42、45、52、56、57、59、61 至63、66、67、70 ' 71、 73、76至 80、82、91 ' 96至 98、119、123、146、147、161、 163 、 171 、 172 、 196 、 198 、 199 、 201至212 、 214 、 217至 226、230、232、235至237、239至 242、244、247、249、 5 250、253、254、及256的 IC5〇值介於45 nM與400 nM之間；化合物 6、16、24、58、60、251、252、及 255的 IC5〇值介於 0.001 nM與 45 nM之間。實施例186 :體外抗癌活性使用 MTS 分析（Promega，Madison, WI, USA)檢查 10 HCT-116細胞的存活性。在96孔盤的每個孔中，植入2000 個1^7'-116細胞（於100从1^1^0：〇丫、5&基質），與待測化合物培養96小時後，將細胞與20 pL的MTS/PMS混合液 (MTS/PMS比例為20 : 1)在37°C下於通有5% C02的潮濕培養箱中培養2小時，使存活的細胞得以將四嗤鹽類（tetrazolium 15 salt (MTS))轉換成甲臢（formazan)，而存活細胞數目指標的甲臢含量/濃度，使用微量盤分析儀（PerkinElmer Victor2 plate reader，PerkinElmer，Shelton, CT，USA)測定 490 nm的吸光值而決定。在此分析中，測定了化合物6、10、13至16、19至21、 20 23、24、27至 33、35、36、38至42、57、58、60、61、79、 80、82、91至98、100、1〇7、115、118、119、122至124、 126 、 146至148 、 151 、 152 、 160 、 161 、 163 、 164 、 171至 173、175、176、及196至257 〇意外發現化合物6、14、23、 24、42、57、58、60、61、79、80、82、92、93、96、115、 78 1363627 t 123、147、148、171、172、176、196、202、204、207、 211至215、217至226、230、232、235至237、239至241、 244 ' 245、及247至256的IC50值（亦即造成細胞50%死亡的 * 測化合物濃度）介於100 nM及900 nM之間；而化合物205、 5 206、209、及210的 IC50值低於 100 nM。實施例187 :體内抗癌活性使用結腸腫瘤異種移植小鼠（注入有HCT-116)，評估本發明化合物的體内效率，如Cancer Research 2004，64, • 4621-4628 所述。 10 HCT-116細胞在裸鼠的皮下形成腫瘤。當完善建立的 HCT-116異種移植物，其腫瘤大小到達約1〇〇 mm3而為可觸及時，將小鼠隨機分派成三個群組：空白控制組（10隻小鼠）、正控制組（10隻小鼠）、以及處理組（21隻小鼠）。在受處理的小鼠中，10隻每日接受化合物209 5 mg/kg之劑量，11 15 隻每日接受相同化合物15 mg/kg之劑量’且1星期5天並持續2星期（第1-5曰及第8-12日）由小鼠尾巴靜脈以IV注射投 • 藥。正控制組的小鼠每日接受VX-680 (已知的抗癌藥物）50 mg/kg之劑量，且同樣1星期5天並持續2星期（第1-5曰及第 8-12日）由小鼠尾巴靜脈以IV注射投藥。 20 在5 mg/kg的劑量中，化合物209明顯抑制腫瘤生長，而相較於VX-680 50 mg/kg的劑量，化合物209在高劑量15 mg/kg意外顯示腫瘤生長受到抑制’此表示具有體内抗癌的潛力。更具體而言，受處理的小鼠在第4天的腫瘤大小為381 mm3，在第11天為654 mm3，但空白組小鼠第4天的腫瘤大 79 1363627 小為567 mm3，在第11天為1254 mm3 〇其他實施例本說明書中所揭示之全部特徵可以任何方式組合。本說明書中所揭示之特徵可被相同、相當 '或類似目的之另 5 一種特徵所取代。因此，除非另有指明，否則所揭示之各特徵僅為一般性之相當或類似特徵之實例。藉由上述說明，本發明可輕易的由熟習本項技藝者瞭解本發明必要之特徵，且在不悖離本發明之範疇下能夠對本發明有種種改變及修飾，以適用於種種用途與情況， 10 因此其他具體實施例亦在本申請專利範圍内。【圖式簡單說明】無。 15 【主要元件符號說明】無0

Claims

2>/ 第981Η168號，101年2月修正頁七、申請專利範圍：

1_ 一種式⑴之化合物：其中

D (I) ® 兩個鍵結其中—者為單鍵’另-者為雙鍵； Χι為Ο或NRa且x2為CR2,或者X丨為Cr2且&為〇或 ^，其中R^H、C,.,。院基、C2 ιΛ基、^ ιβ块基、^單環或C10雙環芳基或具有選自由〇、N、s&se所組群組中一個以上的雜原子之5·8員單環或812員雙環雜芳基； 1〇 ¥及2各自為〇、s4NRb，其中Rb為η ; 班^ R丨為c丨.丨〇烷基、c2•丨0烯基、C2丨〇炔基、Q單環或雙環芳基、Cm環烷基、Cm環烯基或具有選自由〇、N、s • 及心所組群組中一個以上的雜原子之5-8員單環或8_12員雙環雜芳基、雜環烷基或雜環烯基； 15 汉2為H、烷基、C2.l()烯基、C：M()炔基、Q單環或c丨〇雙％芳基、（：3·,2環烷基、c^2環烯基、鹵素、氰基 '硝基、〇Rc ' 0C(0)Rc、C(0)Rc、C(0)0RC、C(0)NRcRd、NRcRd、 NHC(0)Re、NHC(0)NReRd、NHC(S)Re、NHC(0)〇Re、S〇3Rc、或S〇2NRcRd或具有選自由〇、N' 5及“所組群組中一個以 20 上的雜原子之5-8員單環或8·ΐ2員雙環雜環烷基、雜環烯基或雜芳基，其中Rc及Rd各自為H、Cu|〇烷基、C2 |〇烯基、C2 |〇 1363627 块基、Q單環或c,0雙環芳基、C3.12環院基、C312環稀基或 /、有選自由Ο、N ' s及Se所組群·植中一個以上的雜原子之 W員單環或8]2員雙環雜環院基、雜環縣或雜芳基或巧及112與其兩者所鍵結的碳原子成為〜遗烯基、環或C,。雙環芳基或具有選自由◦、N' 8及&所組群組中— 個以上的雜原子之5_8員單環或8_叫雙環雜絲或雜基；

10 R·3及R·4各自為院基； S及雙環八為(：6單環或c1G雙環亞芳基或具有選自由〇、n Se所組群組t-個以上的雜原子之5_8M單環或叩員雜亞芳基； B為Ο、S或NRe，其中心為H ; C為O S、CM0亞燒基或NRf，其中R々H ;或者8及。與其兩者所鍵結的碳原子成為具有選自由〇、n、S及^所 15組群組中—個以上的雜原子之W員單環或M2員雙環雜環坑基或雜環烯基； 1 乂為H、Cmq垸基、c2|g稀基、c⑽块基、Q單環或。雙壤芳基、（：3.12環院基、q i2環稀基、或具有選自由〇、N、 S及Se所組群組卜個以上的雜原子之㈣單環或8_i2員 2〇雙環雜敎基、雜環稀基或㈣基；或者“η兩者成扣单環或c1〇雙環芳基或具有選自由〇nSe所組群組中四個以上的雜原子之5_8員單環或8·ΐ2員雙環雜環院基雜環稀基或雜芳基；以及 η為 1、2 ' 3 或 4。 82 1363627 2.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，乂1為〇或ΝΗ且Χ2為CR2。 3·如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中，^為 Η、烷基、炔基、Q單環或Ci()雙環芳基或具有選 5 自由〇、N、S及Se所組群組中一個以上的雜原子之5_8員單環或8-12員雙環雜芳基。 4_如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中，z為〇且B及C各自為NH。 > 5.如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中，^為經 10 羥基或烷氧基選擇性取代之苯基。 6.如申請專利範圍第5項所述之化合物，其中，^為 Η、烷基、炔基、鹵素、Q單環或雙環芳基或具有選自由〇、N、S及Se所組群組中一個以上的雜原子之 5-8員單環或8-12員雙環雜芳基。 15 7.如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中且η為2。 8. 如申請專利範圍第7項所述之化合物，其中，a為笨基，D為Cum烷基、c：6單環或(^⑺雙環芳基、具有選自由〇、 N、S及Se所組群組中一個以上的雜原子之5·8員單環或812 20員雙環雜芳基或Cm環烷基；且心及匕各自為η。 9. 如申請專利範圍第丨項所述之化合物，其中，&為 H、C,-IQ烷基、炔基、Q單環或c⑺雙環芳基或具有選自由〇、N、S及Se所組群組令一個以上的雜原子之58員單環或8-12員雙環雜芳基。 S 83 1363627 ίο.如_請專利範圍第9項所述之化合物，其中，& 為經經基或C丨-1G烷氧基選擇性取代之苯基。 11. 如申請專利範圍第10項所述之化合物，其令，為η、CM0炫基、〇2 i〇炔基' 鹵素、單環或c⑺雙環芳基 5 或具有選自由0、N、S及Se所組群組中一個以上的雜原子之5-8員單環或8-12員雙環雜芳基。 12. 如申請專利範圍第11項所述之化合物，其中，I 為Η、齒素或經羥基、Cl |()烷氧基或醯基胺（acylamin〇)選擇性取代之笨基。 10 13.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，乙為 0且B及C各自為nh。 14. 如申請專利範圍第13項所述之化合物，其中，& 為經經基或烷氧基選擇性取代之苯基。 15. 如申請專利範圍第14項所述之化合物，其中，^ 15 為11、卣素或經羥基、（：!-〗〇烷氧基或醯胺基選擇性取代之笨基。 16. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，\ 為CR2且X2為〇、或nh。 17. 如申請專利範圍第i項所述之化合物，其中，^ 20 及心與其兩者所鍵結的碳原子成為C3·!2環烯基、C6單環或 Cl0雙環芳基、或具有選自由〇、N、S及Se所組群組中—個以上的雜原子之5-8員單環或8-12員雙環雜芳基或雜環稀基。 18. —種式（I)之化合物： S 84 1363627 其中

(i) 兩個二^鍵結其中一者為單鍵，另一者為雙鍵； | 5 ¥及2各自為〇、S或NRb，其中RbgH ; Ri及Rz各自為Cno炔基、C0單環或C1()雙環芳基、具有選自由0、N、S及Se所組群組中一個以上的雜原子之58員單環或8-12員雙環雜芳基、服<;11(1、仙€：(0；)11<;、 NHC(〇)NRcRd、或NHC(S)Rc，其中心及心各自為H、C| 10 烷基、C2-丨0缔基、C2-丨〇块基、C6單環或C丨。雙環芳基、c3丨2 環烷基、Cm環烯基或具有選自由〇、N、s及“所組群組申一個以上的雜原子之5·8員單環或8_12員雙環雜環烷基、 _ 雜％烯基或雜芳基；或者心及尺2與其兩者所鍵結的碳原子成為C3_n環烯基、c0單環或C|〇雙環芳基或具有選自由〇、 15 N、S&Se所組群組中一個以上的雜原子之5_8員單環或8_12 員雙環雜芳基或雜環烯基； R3及R4各自為Η或Cmo烷基； A為C：6單環或C,Q雙環亞芳基或具有選自由〇、n、s及 Se所組群㈣一個以上的雜原子之58員單環或M2員雙環 20 雜亞芳基； β為〇、S或NRe，其中心為^ ; S 85 1363627 C為〇、S、CM0亞淀基或NRf，其中_Η;或者ΒΚ 與其兩者所鍵結的碳原子成為具有€自由ΟΝ、α_ 組群組Lu的㈣子之58員單環或⑽員雙環雜環烧基或雜環婦基； 5 …D為H、统基、C2-|()稀基、C2·,。快基、c6單環或c,0 雙极芳基、（：3·12環垸基、q i2環稀基或具有選自由〇、n、 S及Se所組群組中一個以上的雜原子之58員單環或8七員 =雜環烷基、雜環烯基或雜芳基；或者⑽兩者成為。單環或c,。雙環芳基或具有選自由〇、N、s&Se所組群組中 ίο -個以上的雜原子之5_8M單環或8·12員雙環雜環院基雜環稀基或雜芳基；以及 π 為 1、2、3 或 4。 19.如申請專利範圍第18項所述之化合物，其中，X 為S且χ2為cr2。 1 15 20.如申請專利範圍第19項所述之化合物，其中，R 及R2與其兩者所鍵結的碳原子成為Cm環烯基' G單環或 cl0雙環芳基、或具有選自由〇、N、s及Se所組群組中—個以上的雜原子之5·8員單環或8_12員雙環雜環烯基或雜# 基。 .'方 *° 21·如申請專利範圍第20項所述之化合物，其中，ζ 為Ο且Β及C各自為ΝΗ。 22.如申請專利範圍第21項所述之化合物，其中，γ 為ΝΗ且η為2。 S 86 1363627 23. 如申請專利範圍第22項所述之化合物其中，a 為苯基；D為烷基、Q單環或C|〇雙環芳基具有選自由〇、N、S及Se所組群組中一個以上的雜原子之58員單環或8-12員雙環雜芳基或^丨2環烷基；以及1及1各自為η。 24. 如申請專利範圍第23項所述之化合物，其中，及R_2與其兩者所鍵結的碳原子成為環己烯基。

ίο 25. 如申請專利範圍第19項所述之化合物，其中，z 為0且B及C各自為NH。 26. 如申請專利範圍第25項所述之化合物，其中，& 及R2其中一者為經Ci ]d烷基、Ci 烷胺基、或酿胺基（amid〇) 選擇性取代之C2-1()炔基，且另一者為C6單環或C1()雙環芳基、或具有選自由〇、N、S及Se所組群組中一個以上的雜原子之5-8員單環或8-12員雙環雜芳基。 27. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，該化

87 1363627 28.如申請專利範圍第18項所述之化合物，其中，該化合物為0^5 。 29· 一種抑制蛋白激酶活性之醫藥組成物，包括：一申請專利範圍第丨項所述之化合物以及一醫藥可接受載體。 30·如申請專利範圍第29項所述之醫藥組成物，其中，該蛋白激酶為極光激酶。

31· 一種抑制蛋白激酶活性之醫藥組成物，包括：一申咕專利範圍第18項所述之化合物以及一醫藥可接受體。 η 32. 如申請專利範圍第31項所述之醫藥組成物其中該蛋白激S#為極光激酶。 33. 一種治療蛋白激酶引發的疾病之醫藥組成物，包括申凊專利範圍第1項所述之化合物以及一醫藥可接受載體。 ' 34. 如申請專利範圍第33項所述之醫藥組成物，其中’該蛋白激酶引發的疾病為癌症。 35. —種治療蛋白激酶引發的疾病之醫藥組成物，包括申喷專利範圍第18項所述之化合物以及一醫藥可接受載體。 μ 36. 如申請專利範圍第35項所述之醫藥組成物其中’該蛋白激酶引發的疾病為癌症。 3 7· —種醫藥組成物，包括··申請專利範園第1項所述之化合物、以及一醫藥可接受載體。 88 1363627 38. 一種醫藥組成物，包括：申請專利範圍第18項所述之化合物、以及一醫藥可接受載體。

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