MXPA06013042A - Compuestos y m??todos para inhibir la progresion mit??tica. - Google Patents

Compuestos y m??todos para inhibir la progresion mit??tica.

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Christopher F Claiborne
Lloyd J Payne
Richard J Boyce
Todd B Sells
Stephen G Stroud
Stuart Travers
Gabriel S Weatherhead
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos y metodos para el tratamiento de cancer. En particular, la invencion se refiere a compuestos que inhiben la quinasa Aurora, composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos, y metodos para usar los compuestos para el tratamiento del cancer.

Description

COMPUESTOS Y MÉTODOS PARA INHIBIR LA PROGRESIÓN MITOTICA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención Esta invención se refiere a compuestos y métodos para el tratamiento del cáncer. En particular, la invención proporciona compuestos que inhiben las enzimas quinasas Aurora, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y métodos de uso de los compuestos para el tratamiento del cáncer. Antecedentes de la Invención De acuerdo con la Sociedad Americana del Cáncer, se estima que 1,4 mülones de Americanos fueron diagnosticados por primera vez de cáncer en 2004 y aproximadamente 560.000 víctimas murieron a causa de la enfermedad. Mientras que el avance médico ha mejorado las tasas de supervivencia por cáncer, existe una necesidad continua de nuevos y más eficaces tratamientos. El cáncer se caracteriza por una reproducción celular incontrolada. La mitosis es una etapa del ciclo celular durante el cual una serie de sucesos complejos aseguran la fidelidad de la separación de los cromosomas en las dos células hijas. Varias terapias actuales contra el cáncer, incluyendo los taxanos y los alcaloides de la vinca, actúan inhibiendo la maquinaria mitótica. La progresión mitótica está en gran medida regulada por proteolisis o por sucesos de fosforilación mediados por quinasas mitóticas. Los miembros de la familia de quinasas Aurora (por ejemplo, Aurora A, Aurora B, Aurora C) regulan la progresión mitótica a través de la modulación de la separación del centrosoma, la dinámica del huso, el ensamblaje de los puntos de control del huso, el alineamiento del cromosoma, y la citocinesis (Dutertre et al., Oncogene, 21: 6175 (2002); Berdnik et al., Curr.
Biol., 12: 640 (2002)). Se ha relacionado la sobreexpresión y/o amplificación de las quinasas Aurora con la oncogénesis de varios tipos de tumores incluyendo aquellos de colon y mama (Warner et al, Mol. Cáncer Ther., 2: 589 (2003); Bischoff et al, EMBO, 17: 3062 (1998); Sen et al., Cáncer Res., 94: 1320 (2002)). Además, la inhibición de las quinasas Aurora en las células tumorales tiene como resultado la parada de la mitosis y la apoptosis, lo que sugiere que estas quinasas son dianas importantes para terapia contra el cáncer (Ditchfield, /. Cell Biol., 161: 267 (2003); Harrington et al, Nature Med., 1 (2004)). Dado el papel principal de la mitosis en la progresión de prácticamente todos los tumores malignos, se espera que los inhibidores de las quinasas Aurora tengan aplicación en un amplio intervalo de tumores humanos. De esta manera se necesitan nuevos inhibidores de las quinasas Aurora. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona compuestos que inhiben la quinasa Aurora. Estos compuestos son útiles para inhibir la quinasa Aurora in vitro o in vivo, y son especialmente útiles para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares, incluyendo cáncer. Los inhibidores de la quinasa Aurora de la invención tienen la fórmula (A): o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde el Anillo A, el Anillo C y cada una de las variables Ra, Re, Rfl, Rf2, Rx, Ry y G tienen los valores que se describen a continuación.
Rfl es hidrógeno o Rfl y Rf2 juntos forman un enlace.
Rf2 es hidrógeno o Rf2 forma un enlace con Rfl o Rx.
Cada uno de Rx y R es independientemente hidrógeno, fluoro o un alifático Ci-6 opcionalmente sustituido; o Rx y y, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalifático de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido; o Rx y Rf2 juntos forman un enlace.
G es hidrógeno, un alifático opcionalmente sustituido o el Anillo B en el que Rfl es hidrógeno; y G es hidrógeno, -OR5, -N(R4)2, -SR5, un alifático opcionalmente sustituido o el Anillo B cuando Rfl y Rf2 juntos forman un enlace.
El Anillo A es un anillo de arilo de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido, heteroarilo, cicloalifático o heterociclilo. El Anillo B es un anillo de arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo, cicloalifático o heterociclilo. El Anillo C es un anillo de arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático.
Ra es hidrógeno, -C^R1, -CO2R1, -SO2R1 o un alifático C1-3 que tiene 0-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre R3 o R7.
Re es hidrógeno, -OR5, -N(R )2, -SR5, -NR C(O)R5, -NR C(O)N(R4)2, -NR CO2R6, -N(R )S?2R6, -N(R )S?2N(R )2 o un alifático C1-3 opcionalmente sustituido con R3 o R7.
R1 es alifático C1-6 o un grupo arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterociclilo.
Cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -OH, -O(alquilo C1-3), -CN, -N(R )2, -C(O)(alquilo C1-3), -CO2H, -C?2(alquilo C1-3), -C(O)NH2 y -C(O)NH(alquilo C1-3).
Cada R4 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo o heterociclilo; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterociclilo de 4 a 8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S.
Cada R5 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo o heterociclilo.
Cada R6 es independientemente un grupo alifático opcionalmente sustituido o arilo.
Cada R7 es independientemente un grupo arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo o heteroarilo. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (A), así como los usos de los compuestos reivindicados para inhibir la actividad de la quinasa Aurora y para tratar trastornos mediados por la quinasa Aurora. Los compuestos de esta invención incluyen aquellos descritos de forma general anteriormente y se ilustran mediante las clases, subclases y especies descritas en este documento. Los términos usados en este documento deberían estar de acuerdo con los siguientes significados definidos, a menos que se indique otra cosa. Como se usa en este documento, el término "quinasa Aurora" se refiere a cualquiera de una familia de serina/treonina quinasas implicadas en la progresión mitótica. Una diversidad de proteínas celulares que juegan un papel en la división celular son sustratos para la fosforilación mediante las enzimas quinasa Aurora, incluyendo, sin limitación, histona H3, p 53, CENP-A, cadena ligera reguladora de miosina p, proteína fosfatasa-1, TPX-2, INCENP, survivina, topoisomerasa p alfa, vimentina, MBD-3, MgcRacGAP, desmina, Ajuba, XIEg5 (en Xenopus), Ndclüp (en levadura en ciernes) y D-TACC (en Drosophila). Las enzimas quinasas Aurora también son sustratos por sí mismas para la autofosforilación, por ejemplo, en Thr288. A menos que se indique otra cosa por el contexto, el término "quinasa Aurora" pretende referirse a cualquier proteína quinasa Aurora de cualquier especie, incluyendo, sin limitación, Aurora A, Aurora B y Aurora C, preferiblemente Aurora A o B. Preferiblemente, la quinasa Aurora es una quinasa Aurora humana. La expresión "inhibidor de quinasa Aurora" o "inhibidor de quinasa Aurora" se usa para indicar un compuesto que tiene una estructura que se ha definido en este documento, que es capaz de interactuar con una quinasa Aurora e inhibir su actividad enzimática. Inhibir la actividad enzimática de la quinasa Aurora significa reducir la capacidad de una quinasa Aurora para fosforilar un péptido o proteína sustrato. En diversas realizaciones, tal reducción de la actividad de la quinasa Aurora es de al menos aproximadamente el 5%, al menos aproximadamente el 75%, al menos aproximadamente el 90%, al menos aproximadamente el 95% o al menos aproximadamente el 99%. En diversas realizaciones, la concentración de inhibidor de quinasa Aurora requiere reducir una actividad enzimática de la quinasa Aurora en menos de aproximadamente 1 µM, menos de aproximadamente 500 nM, menos de aproximadamente 100 nM o menos de aproximadamente 50 nM. En algunas realizaciones, tal inhibición es selectiva, es decir, el inhibidor de quinasa Aurora reduce la capacidad de una quinasa Aurora para fosforilar un péptido o proteína sustrato a una concentración que es menor de la concentración del inhibidor que se requiere para producir otro efecto biológico no relacionado, por ejemplo, reducción de la actividad enzimática de una quinasa diferente. En algunas realizaciones, el inhibidor de quinasa Aurora también reduce la actividad enzimática de otra quinasa, preferiblemente una que se implica en el cáncer. El término "aproximadamente" se usa en este documento para indicar aproximadamente, en la región de, más o menos o alrededor. Cuando el térrnino "aproximadamente" se usa junto con un intervalo numérico, modifica al intervalo extendiendo los límites superior e inferior de los valores numéricos establecidos. En general, el término "aproximadamente" se usa en este documento para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor establecido por una varianza del 10%. Como se usa en este documento, el término "comprende" significa "incluye, pero sin limitación".
El término "alifático", como se usa en este documento, significa hidrocarburos C?-?2 de cadena lineal, ramificada o cíclica que están completamente saturados o que contienen una o más unidades de insaturación, pero que no son aromáticos. Por ejemplo, los grupos alifáticos adecuados incluyen grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o no sustituidos, alquenilo, o alquinilo e híbridos de los mismos, tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo. En diversas realizaciones, el grupo alifático tiene de 1 a 12, de 1 a 8, de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 carbonos. Los términos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo", usados solos o como parte de un resto mayor, se refieren a un grupo alifático de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. Para los propósitos de la presente invención, el térrnino "alquilo" se usará cuando el átomo de carbono que une el grupo alifático al resto de la molécula es un átomo de carbono saturado. Sin embargo, un grupo alquilo puede incluir insaturación en otros átomos de carbono. De esta manera, los grupos alquilo incluyen, sin limitación, metilo, etilo, propilo, alilo, propargilo, butilo, pentilo y hexilo. Para los propósitos de la presente invención, el término "alquenilo" se usará cuando el átomo de carbono que une el grupo alifático con el resto de la molécula forma un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo incluyen, sin limitación vinilo, 1-propenilo, 1-butenilo, 1-pentenilo y 1-hexenilo. Para los propósitos de la presente invención, el término "alquinilo'' se usará cuando el átomo de carbono que une el grupo alifático con el resto de la molécula forma parte de un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinilo incluyen, sin limitación, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, 1-pentinilo y 1-hexinilo. Los términos "cicloalifático", "carbociclo", "carbociclilo", "carbociclo" o "carbocíclico", usados solos o como parte de un resto mayor, se refieren a un sistema de anillos alifáticos cíclicos saturados que tiene de 3 a aproximadamente 14 miembros, donde el sistema de anillos alifáticos está opcionalmente sustituido. Los grupos cicloalifáticos incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ticlohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, ciclooctilo, ciclooctenilo y ddooctadienilo. En algunas realizaciones, el cicloalquilo tiene de 3 a 6 carbonos. Los términos "cicloalifático", "carbociclo", "carbociclilo", "carbociclo" o "carbocíclico" también incluyen anillos alifáticos que están condensados a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, tales como decahidronaftilo o tetrahidronaftilo, donde el radical o punto de unión está sobre el anillo alifático. Los términos "haloalifático", "haloalquüo"; "haloalquenilo" y "haloalcoxi" se refieren a un grupo alifático, alquilo, alquenilo o alcoxi, como puede ser el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. Como se usa en este documento, el término "halógeno" o "halo" significa F, Cl, Br o I. Los términos "arilo" y "ar-", usados solos o como parte de un resto mayor, por ejemplo, "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refieren a un resto aromático de Ce a C? que comprende de uno a tres anillos aromáticos, que están opcionalmente sustituidos. Preferiblemente, el grupo arilo es un grupo arilo Cß-io- Los grupos arilo incluyen, sin limitación, fenilo, naftilo y antracenilo. El término "arilo", como se usa en este documento, también incluye grupos en los que un anillo aromático se condensa a uno o más anillos heteroarño, cicloalifático o heterociclilo, donde el radical o punto de unión está sobre el grupo aromático. Los ejemplos no limitantes de tales sistemas de anillos condensados incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetiaMdroquinolinilo, tetiaMdroisoqu olinilo, fluorenilo, indanilo, fenantridinilo, tetrahidronaftilo, dolinilo, fenoxazinilo, benzodioxanilo y benzodioxolilo. Un grupo arilo puede ser mono-, bi-, tri- o policíclico, preferiblemente mono-, bi- o tricíclico, más preferiblemente mono- o bicíclico. El término "arilo" puede usarse de forma intercambiable con las expresiones "grupo arilo", "anillo de arilo" y "anillo aromático". Un grupo "aralquilo" o "arilalquilo" es un grupo arilo unido covalentemente a un grupo alquilo, cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido. Preferiblemente, el grupo aralquilo es aril Cd-io-alquilo (C?-6), incluyendo, sin limitación, bencilo, fenetilo y naftilmetilo.
Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", usados solos o como parte de un resto mayor, por ejemplo, heteroaralquilo o "heteroaralcoxi", se refieren a grupos aromáticos que tienen de 5 a 14 átomos en el anillo, preferiblemente 5, 6, 9 ó 10 átomos en el anillo; que tienen 6, 10 ó 14 electrones p compartidos en una formación cíclica; y que tienen, además de uno o más átomos de carbono, de uno a cuatro heteroátomos. El término "heteroátomo" se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, tienilo, furanilo, pirrolilo, irnidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pmdazinilo, pirirrdcünilo, pirazinilo, mdoHzinilo, purinilo, naft dinilo y pteridinilo. Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", como se usan en este documento, también incluyen grupos en los que un anillo heteroaromático se condensa a uno o más anillos arilo, cicloalifático o heterociclilo, donde el radical o punto de unión está sobre el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitantes incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetiaMdroquinolinilo, tetiaWdroisoquinolinilo y pirido[2,3-b]-l,,4-oxazin-3(4H)-ona. Un grupo heteroarilo puede ser mono-, bi-, tri- o policíclico, preferiblemente mono-, bi- o tricíclico, más preferiblemente mono- o bicíclico. El térrnino "heteroarilo" puede usarse de forma intercambiable con las expresiones "anillo heteroarilo", "grupo heteroarilo" o "heteroaromático", cualquiera de los cuales incluye anillos que están opcionalmente sustituidos. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heteroarilo, donde las porciones alquilo y heteroarilo están independientemente opcionalmente sustituidas. Como se usan en este documento, las expresiones "heterociclo", "heterociclilo", "radical heterocíclico" y "anillo heterocíclico" se usan de forma intercambiable y se refieren a un resto heterocíclico monocíclico estable de 3 a 7 miembros o monocíclico condensado de 7 a 10 miembros o enlazado de 6 a 10 miembros que está saturado o parcialmente insaturado y que tiene, además de los átomos de carbono, uno o más, preferiblemente de uno a cuatro, heteroátomos, como se ha definido anteriormente. Cuando se usa con respecto a un átomo del anillo de un heterociclo, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituido. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirroficlinilo) o +NR (como en pirroHdinilo N-sustituido). Un anillo heterocíclico puede unirse a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de como resultado una estructura estable y cualquiera de los átomos del anillo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos de tales radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitación, tefrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirroHdinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetiaWdroquinolinüo, tetiaMdroisoquinolinilo, deca clroquinolinilo, oxazoHdinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y quinucMdinilo. Las expresiones "heterociclo", "heterociclilo", "anillo heterociclilo ", "grupo heterocíclico", "resto heterocíclico" y "radical heterocíclico", se usan de forma intercambiable en este documento y también incluyen grupos en los que un anillo heterociclilo se condensa a uno o más anillos arilo, heteroarilo o cicloalifático, tales como indolinilo, 3H- dolilo, cromanilo, fenantridinilo o tetiaW?^oquinolinilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo heterociclilo. Un grupo heterociclilo puede ser mono-, bi-, tri- o policíclico, preferiblemente mono-, bi- o tricíclico, más preferiblemente mono- o bicíclico. El término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heterociclilo, donde las porciones alquilo y heterociclilo están independientemente opcionalmente sustituidas. Como se usa en este documento, la expresión "parcialmente insaturado" se refiere a un resto del anillo que incluye al menos un doble o triple enlace entre los átomos del anillo. La expresión "parcialmente insaturado" pretende abarcar anillos que tienen múltiples sitios de insaturación, pero no pretende incluir restos arilo o heteroarilo, que se han definido en este documento.
El término "grupo engarce" o "engarce" significa un resto orgánico que conecta dos partes de un compuesto. Los engarces comprenden típicamente un átomo tal como oxígeno o azufre, una unidad tal como -NH-, -CH2-, -C(O)-, -C(O)NH- o una cadena de átomos, tal como una cadena de alquileno. La masa molecular de un engarce está típicamente en el intervalo de aproximadamente 14 a 200, preferiblemente en el intervalo de 14 a 96 con una longitud de hasta seis átomos. En algunas realizaciones, el engarce es una cadena de alquileno C1-6 • El térrnino "alquileno" se refiere a un grupo alquilo divalente. Una "cadena de alquileno" es un grupo polimetileno, es decir, -(CH2)n-, en la que n es un número entero positivo, preferiblemente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2 o de 2 a 3. Una cadena de alquileno sustituida es un grupo polimetileno en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen los descritos a continuación para un grupo alifático sustituido. Una cadena de alquileno también puede estar sustituida en una o más posiciones con un grupo alifático o un grupo alifático sustituido. Una cadena de alquileno también puede interrumpirse opcionalmente por un grupo funcional. Una cadena de alquileno se "interrumpe" por un grupo funcional cuando una unidad metileno interna se reemplaza por un grupo funcional. Los ejemplos de "grupos funcionales de interrupción" incluyen -C(R*)=C(R?)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R+)-, -N(R*)-, -N(R+)CO-, -N(R+)C(O)N(R+)-, -N(R+)CO2-, -C(O)N(R+)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R+)-, -C(NR+)=N, -C(OR*)=N-, -N(R+)-N(R+)- o -N(R+)S(O)2-. Cada RX independientemente, es hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo o heterociclilo o dos R+ en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S. Cada R* es independientemente hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo o heterociclilo.
Cada R? es independientemente hidrógeno -CO2R*, -C(O)N(R+)2 o un grupo alifático opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo o heterociclilo.
Los ejemplos de cadenas alquileno C3-6 que se han "interrumpido" con -O-incluyen -CH2OCH2-, -CH2O(CH2)2-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, -(CH2)2?CH2-, -(CH2)2?(CH2)2-, -(CH2)2?(CH2)3-, -(CH2)3O(CH2)-, -(CH2)3?(CH2)2- y -(CH2)4?(CH2)-. Otros ejemplos de cadenas alquileno que se "interrumpen" con grupos funcionales incluyen -CH2GCH2-, -CH2G(CH2)2-, -CH2G(CH2)3-, -CH2G(CH2)4-, -(CH2)2GCH2-, -(CH2)2G(CH2)2-, -(CH2)2G(CH2)3-, -(CH2)3G(CH2)-, -(CH2)3G(CH2)2- y -(CH2)4G(CH2)-, donde G es uno de los grupos funcionales "de interrupción" mostrados anteriormente. El térrnino "sustituido", como se usa en este documento, significa que uno o más hidrógenos del resto indicado se reemplazan, con la condición de que la sustitución de como resultado un compuesto estable o químicamente factible. Un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno en el que la estructura química no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de aproximadamente -80°C a aproximadamente +40°C, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana o un compuesto que mantiene su integridad lo suficiente para ser útil para la adrninistración terapéutica o profiláctica a un paciente. La frase "uno o más sustituyentes", como se usa en este documento, se refiere a un número de sustituyentes que es de uno al número máximo de sustituyentes posibles basándose en el número de sitios de unión disponibles, con la condición de que se cumplan las condiciones anteriores de estabilidad y factibilidad química. Un grupo arilo (incluyendo el resto arilo de aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo el resto heteroarilo de heteroaralquilo y heteroaralcoxi y similares) puede contener uno o más sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo incluyen -halo, -NO2, -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)(R?), -C=C-R?, -OR*, -SR°, -S(O)R°, -SO2R0, -SO3R*, -S?2N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC(O)N(R+)2, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -C(O)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(O)R*, -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+)-OR*, -N(R+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -NR+SO2R0, -NR+S02N(R+)2, -P(O)(R*)2, -P(O)(OR*)2, -O-P(O)-OR* y -P(O)(NR+)-N(R+)2 o dos sustituyentes adyacentes, tomados junto con sus átomos que intervienen, forman un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros que tiene 0-3 átomos en el anillo seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S. En tales sustituyentes, R° es un grupo alifático opcionalmente sustituido o arilo y RX R* y R? son como se han definido anteriormente.
Un grupo alifático o un anillo heterocíclico no aromático pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes adecuados sobre el carbono saturado de un grupo alifático o de un anillo heterocíclico no aromático incluyen, sin limitación, los mostrados anteriormente para-el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y los siguientes: =O, =S, =C(R*)2, =N-NHR*, =N-N(R*)2, =N-OR*, =N-NHC(O)R*, =N-NHC?2R°, =N-NHS?2R° o =N-R*, donde cada uno de R* y R° es como se ha definido anteriormente. Los sustituyentes adecuados sobre el átomo de nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático incluyen -R*, -N(R*)2, -C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R* -C(O)CH2C(O)R*, -SO2R*, -S?2N(R*)2, -C(=S)N(R*)2, -C(=NH)-N(R*)2 y -NR*SO2R*; donde cada uno de R* es como se ha definido anteriormente. Será obvio para un especialista en la técnica que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas, estando todas esas formas tautoméricas de los compuestos dentro del alcance de la invención. A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en este documento también pretenden incluir todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos unitarios así como las mezclas enantioméricas y diastereoméricas de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A modo de ejemplo, los compuestos de fórmula (A) en la que Rfl es hidrógeno pueden tener la configuración R o S en el átomo de carbono que tiene el Anillo B. Los isómeros estereoquímicos R y S, así como las mezclas de los mismos, se incluyen dentro del alcance de la invención. A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en este documento también pretenden incluir compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen la presente estructura excepto para el reemplazamiento de un átomo de hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazamiento de un átomo de carbono con un carbono enriquecido 13C o 14C están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en este documento también pretenden incluir formas solvatadas e hidratadas de los compuestos descritos.
También se incluyen dentro del alcance de la invención sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (A), así como formas solvatadas e hidratadas de dichas sales. Algunas realizaciones de la invención se refieren a compuestos de fórmula (A) en la que Re es hidrógeno, -OR5, -N(R )2, -SR5, -NR C(O)R5, -NR4C(O)N(R )2, -NR4C?2R6, -N(R )S?2R6, -N(R4)S?2N(R4)2 o un alifático C1-3 opcionalmente sustituido con R3 o R7.
En algunas realizaciones, Re es hidrógeno o un alifático C1-3 opcionalmente sustituido con un R3 o R7. En ciertas realizaciones, Re es hidrógeno.
En algunas realizaciones, cada uno de Rx y Ry se selecciona independientemente entre hidrógeno, fluoro o un alifático C1-6 opcionalmente sustituido con uno o dos R3. En otras realizaciones, Rx y Ry, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalifático opcionalmente sustituido de 3 a 6 miembros. En algunas otras realizaciones, Rx y Rí2 juntos forman un enlace. En algunas realizaciones, cada uno de Rx y Ry es hidrógeno. En ciertas realizaciones, cada uno de Rx, Ry, y Re es hidrógeno.
Algunas realizaciones de la invención se refieren a compuestos de (A) en la que Rfl es hidrógeno, Rf2 es hidrógeno o RG y Rx juntos forman un enlace y G es hidrógeno, un alifático opcionalmente sustituido o el Anillo B.
Otras realizaciones se refieren a compuestos de fórmula (A), en la que R{1 y RP-juntos forman un enlace y G es hidrógeno, -SR5, -OR5, -N(R4)2 o un alifático opcionalmente sustituido. En tales realizadones, G preferiblemente es hidrógeno, -OR5, -N(R4)2 o un alifático opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, G es -H, -OH, -NH2, -O(alquilo C1-3), -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo Ci-3)2, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, -O-Li-R7, -N(alquilo O^- ^R7 o -L^R7, donde L1 es un enlace covalente o alquileno C1-3.
Otras realizadones de la invendón se refieren a un subgénero de compuestos de fórmula (A) caracterizado por la fórmula (A-T): o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde las variables Re, Rx y Ry son como se han definido anteriormente para la fórmula (A). Los valores y los valores preferidos para los Anillos A, B y C en las fórmulas (A) y (A-l) son como se describen a continuación. El Anillo A es un anillo de arilo sustituido o no sustituido de 5 ó 6 miembros, heteroarilo, dcloalifático o heterociclilo. Los ejemplos de Anillo A induyen furano, dihidrofurano, tieno, dihidrotieno, ciclopenteno, ciclohexeno, 2H-pirrolo, pirrólo, pirrolino, pirrolidino, oxazolo, tiazolo, imidazolo, imidazolino, irnidazolidino, pirazolo, pirazolino, pirazolidino, isoxazolo, isotiazolo, oxadiazolo, triazolo, tiadiazolo, 2H-pirano, 4fí-pirano, benzo, piridino, piperidino, dioxano, morfolino, ditiano, tiomorfolino, piridazino, pirimidino, pirazino, piperazino y triazino, cualquiera de dichos grupos puede estar sustituido o no sustituido. Los valores preferidos para el Anillo A induyen, sin limitación, anillos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre el grupo compuesto por furano, tieno, pirrólo, oxazolo, tiazolo, imidazolo, pirazolo, isoxazolo, isotiazolo, triazolo, benzo, piridino, piridazino, pirirnidino y pirazino. El Anillo A puede estar sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, cada átomo de carbono del anillo saturado sustituible en el Anillo A está no sustituido o sustituido con =O, =S, =C(R5)2, =N-N(R4)2, =N-OR5, =N-NHC(O)R5, =N-NHCO2R6, =N-NHS?2R6, =N-R5 o -Rb, donde Rb, R4, R5 y R6 son como se definen a continuadón. Cada átomo de carbono del anillo insaturado sustituible en el Anillo A está no sustituido o sustituido con -Rb. Cada átomo de nitrógeno del anillo sustituible del Anillo A está no sustituido o sustituido con -R9b y un átomo de nitrógeno del anillo en el Anillo A está opdonalmente oxidado. Cada R9b es independientemente -C(O)R5, -C(O)N(R )2, -CO2R6, -SO2R6, -S?2N(R4)2 o un alifático C1-4 opcionalmente sustituido con R3 o R7.
Cada Rb es independientemente R b, un alifático opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido, heterodclilo o heteroarilo; o dos Rb adyacentes, tomados junto con los átomos de carbono que intervienen, forman un anillo aromático o no aromático de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido y condensado que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo selecdonados entre el grupo compuesto por O, N y S.
Cada R2b es independientemente -halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C(R5)=C(R5)(R10), -C=C-R5, -C=C-R10, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R )2, -N(R )2, -NR C(O)R5, -NR C(O)N(R4)2, -NR CO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R )2, -O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R )2, -C(=NR )-N(R4)2, -C(=NR )-OR5, -N(R )-N(R )2, N(R4)C(=NR )-N(R )2, -N(R4)SO2R6, -N(R4)S?2N(R )2, -P(O)(R5)2 o -P(O)(OR5)2.
Cada R3 se selecdona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -OH, -O(alquilo C1-3), -CN, -N(R4)2, -C(O)(alquilo C1-3), -CO2H, -C?2(alquilo C1-3), -C(O)NH2 y -C(O)NH(alquilo C1-3).
Cada R4 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo o heterociclilo; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionaimente sustituido o un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S.
Cada R5 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo o heterodclilo; Cada R6 es independientemente un grupo alifático opdonalmente sustituido o arilo; Cada R7 es independientemente un grupo arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo o heteroarilo; Cada R10 es independientemente -CO2R5 o -C(O)N(R4)2.
En algunas realizaciones, cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático Ci-6, fluoroalifático Ci-6, -R2b, -RT0, o dos Rb adyacentes tomados junto con los átomos del anillo que intervienen, forman un anillo aromático o no aromático de 4 a 8 miembros opdonalmente sustituido y condensado que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre el grupo compuesto por O, N y S. La variable R b es como se ha descrito anteriormente, y T1 y R70 son como se describen a continuación.
T1 es una cadena de alquileno C1-6 opdonalmente sustituida con R3 o R3b, donde T1 o una porción del mismo forma parte opcionalmente de un anillo de 3 a 7 miembros; Cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -OH, -O(alquilo C1-3), -CN, -N(R4)2, -C(O)(alquilo C1-3), -CO2H, -CO2(alquilo C1-3), -C(O)NH2 y -C(O)NH(alquilo C1-3).
Cada R3b es independientemente un alifático C1-3 opcionalmente sustituido con R3 o R7 o dos sustituyentes R3b sobre el mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros.
Cada R7 es independientemente un grupo arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterodclilo. En algunas realizaciones de la invención, el Anillo A está sustituido con 0-3, 0-2 ó 0-1 sustituyentes Rb, donde los sustituyentes Rb pueden ser iguales o diferentes. En algunas realizaciones, cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C1-3 , R2b, R713, -T^R213 y -T^R713, donde T1 es una cadena de alquileno C1-3 opcionalmente sustituida con fluoro. En algunas realizaciones, dos Rb adyacentes tomados junto con los átomos de carbono del anillo que intervienen, forman un anillo aromático o no aromático de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido y condensado que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo selecdonados entre el grupo compuesto por O, N y S. En algunas realizaciones, cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C1-3 , R2b y -Ti-R213, donde T1 es una cadena de alquileno C1-3 , opcionalmente sustituida con fluoro. En algunas de esas realizadones, cada R b se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -NO2, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5 y -N(R4)2- En algunas realizaciones, el Anillo A está sustituido con 0-2 sustituyentes Rb. En algunas de esas realizaciones, cada Rb es independientemente alifático C1-3 o R2b y cada R2b se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -NO2, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5 y -N(R4)2. En algunas realizadones, cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, alifático C1-3 , fluoroalifático C1-3 y -OR5, donde R5 es hidrógeno o alifático C1-3 . En ciertas realizadones preferidas, el Anillo A está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes, preferiblemente 0 ó 1 sustituyentes, selecdonados independientemente entre el grupo compuesto por cloro, fluoro, bromo, metilo, trifluorometilo y metoxi. Ciertos ejemplos de restos de Anillo A se muestran en la Tabla 1. Para facilitar la visión, no se muestran los sustituyentes óptimos Rb sobre los átomos de carbono del anillo y R9b sobre los átomos de carbono del anillo.
Tabla 1. Ejemplos de restos de Anillo A A-l A-2 A-3 A-4 A-5 A-6 A-7 A-8 A-9 A-10 A-ll A-12 A-13 A-14 A-15 A-16 A-17 A-18 A-19 A-20 A-21 A-22 A-23 A-24 A-25 A-26 A-27 A-28 A-29 A-30 A-31 A-32 A-33 A-34 A-35 A-36 10 A-37 A-38 A-39 A-40 A-41 A-42 A-43 A-44 A-45 A-46 A-47 En algunas realizaciones, dos Rb adyacentes en uno de los restos de Anillo A anteriores tomados junto con los átomos del anillo que intervienen, forman un anillo aromático o no aromático condensado opcionalmente sustituido de 4 a 8 miembros, de manera que el Anillo A es un resto bicíclico. Ciertos ejemplos de tales restos bitíclicos se muestran en la Tabla 2, estando cualquiera de dichos restos opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono sustituible del anillo y cualquier átomo de nitrógeno sustituible del anillo. Tabla 2. Ejemplos de restos de Anillo bicíclico A A-48 A-49 A-50 A-51 A-52 A-53 A-54 A-55 A-56 A-57 A-58 A-59 A-64 En algunas realizadones, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (B): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el Anillo A está sustituido con 0-3 Rb. Los Anillos B y C y las variables Re, Rx y Ry son como se han definido anteriormente para la fórmula (A). En ciertas de esas realizaciones, el Anillo A tiene la fórmula A-i: A-i en la que cada uno de Rb2 y Rb3 es independientemente hidrógeno o Rb. En algunas realizadones, cada uno de Rb2 y Rb3 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, alifático C1-3, fluoroalifático C1-3 y -OR5, donde R5 es hidrógeno o alifático C1-3. En ciertas realizaciones, cada uno de Rb2 y Rb3 se selecdona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, doro, fluoro, bromo, metilo, trifluorometilo y metoxi. En otras realizaciones, Rb2 y R 3, tomados junto con los átomos de carbono del anillo que intervienen, forman un anillo aromático o no aromático de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido y condensado que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre el grupo compuesto por O, N y S. En los compuestos de fórmulas (A), (A-l) y (B) anteriores, el Anillo B es un sistema de anillos mono-, bi- o tricíclicos. En algunas realizaciones, el punto de unión para el Anillo B con el resto de la fórmula está sobre un grupo arilo o heteroarilo del resto Anillo B. En otras realizaciones, el punto de unión está sobre un anillo heterociclilo o cicloalifático. Preferiblemente, el Anillo B es mono- o bicíclico. Cada átomo de carbono sustituible del anillo en el Anillo B está no sustituido o sustituido con =O, =S, =C(R5)2, =N-N(R )2, =N-OR5, =N-NHC(O)R5, =N-NHCO2R6, =N-NHS?2R6, =N-R5 o -Rc. Cada átomo de carbono sustituible del anillo insaturado en el Anillo B está no sustituido o sustituido con -Rc. Cada átomo de nitrógeno del anillo sustituible del Anillo B está no sustituido o sustituido con -R9c y un átomo de nitrógeno del anillo en el Anillo B está opcionalmente oxidado. Cada R9c es independientemente -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -CO2R6, -SO2R6, -S?2N(R )2 o un alifático C1-4 opdonalmente sustituido con R3 o R7. El Anillo B puede estar no sustituido o sustituido sobre cualquiera de uno o más de sus anillos componentes, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En algunas realizadones, el Anillo B está sustituido con 0-2 grupos Rc selecdonados independientemente y 0-3 R2c seleccionados independientemente o alifáticos Ci-6- Las variables R3, R4, R5, R6, y R7 son como se han definido anteriormente para el Anillo A, y Rc y R2c son como se definen a continuación.
Cada Rc es independientemente R2c, un grupo alifático C1-6 opdonalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heteroddilo.
Cada R2c es independientemente -halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C(R5)=C(R5)(R10), -C=C-R5, -C=C-R10, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R )2, -N(R )2, -NR4C(O)R5, -NR C(O)N(R4)2, -NR C?2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R )2, -O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R )2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR )-OR5, -N(R )-N(R )2, -N(R )C(=NR )-N(R )2, -N(R )S?2R6, -N(R )SO2N(R )2, -P(O)(R5)2 o -P(O)(OR5)2.
En algunas realizaciones, cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático Ci-6 , R2c, R7c, - ^R20 y -?^ 70, donde R2c es como se ha descrito anteriormente y T1 y R7c se describen a continuadón.
T1 es una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituida con R3 o R3b, donde T1 o una porción del mismo forma parte opcionalmente de un anillo de 3 a 7 miembros.
Cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -OH, -O(alquilo C1-3), -CN, -N(R )2, -C(O)(alquilo C1-3), -CO2H, -CO2(alquüo C1-3), -C(O)NH2 y -C(O)NH(alquilo C1.3).
Cada R b es independientemente un alifático C1-3 opdonalmente sustituido con R3 o R7 o dos sustituyentes R3b sobre el mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros.
Cada R c es independientemente un grupo arilo opdonalmente sustituido, heterociclilo o heteroarilo.
En algunas realizaciones, cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C1-3 , R2c, R7c, -T'-R20 y Xl^-R70, donde T1 es una cadena de alquileno C1-3 opcionalmente sustituida con fluoro. En algunas realizadones, cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C1-3 , R2c y - ^R 0, donde T1 es una cadena de alquileno C1-3 opcionalmente sustituida con fluoro. En algunas de esas realizadones, cada R2c se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -NO2, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5 y -N(R4)2.
En algunas realizaciones, el Anillo B es un anillo de arilo o heteroarilo mono- o bicíclico sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, fenilo, piridilo, p dazinilo, pirirniíiinilo, pirazinilo, triazinilo, dolizinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzo|b]furanilo, benzo[b]tienilo, berLzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, qumazolinilo, qumoxalinilo, naftMdinilo y pteridinilo. En algunas realizaciones, el Anillo B es un anillo de arilo o heteroarilo monoadico de 5 ó 6 miembros, sustituido con 0-2 seleccionados independientemente Rc y 0-2 grupos R2c seleccionados independientemente o alifáticos C1-6 . En ciertas de esas realizaciones, el Anillo B es un anillo de fenilo o piridilo sustituido o no sustituido.
En algunas realizadones, el Anillo B está sustituido con 0-2 sustituyentes Rc. En algunas de esas realizadones, cada Rc es independientemente alifático C1-3 o R2c y cada R2c se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -NO2, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5 y -N(R )2- En algunas realizaciones, cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, alifático C1-3, haloalifático C1-3 y -OR5, donde R5 es hidrógeno o alifático C1-3. En ciertas realizadones preferidas, el Anillo B está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por cloro, fluoro, bromo, metilo, trifluorometilo y metoxi. En algunas realizadones, el Anillo B tiene la fórmula B-i: B-i en la que cada uno de Rcl y Rc5 es independientemente hidrógeno o Rc. En algunas realizadones, cada uno de Rcl y Rc5 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, alifático C1-3, fluoroalifático C1-3 y -OR5, donde R5 es hidrógeno o alifático C1-3. En dertas realizaciones, cada uno de Rcl y Rc5 se selecdona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, doro, fluoro, bromo, metilo, trifluorometilo y metoxi. En los compuestos de fórmulas (A), (A-l) y (B) anteriores, el Anillo C es un sistema de anillos mono-, bi- o tricíclicos sustituidos o no sustituidos. En algunas realizadones, el punto de unión para el Anillo C con el resto de la fórmula está sobre un anillo de arilo o heteroarilo del resto Anillo C. En otras realizaciones, el punto de unión está sobre un anillo heterociclilo o cidoalifático. Preferiblemente, el Anillo C es mono- o bicíclico. Cada átomo de carbono sustituible del anillo saturado en el Anillo C está no sustituido o sustituido con =O, =S, =C(R5)2, =N-N(R )2, =N-OR5, =N-NHC(O)R5, =N-NHC?2R6, =N-NHS?2R6, =N-R5 o -Rd. Cada átomo de carbono sustituible del anillo insaturado en el Anillo C está no sustituido o sustituido con -Rd. Cada átomo de nitrógeno del anillo sustituible del Anillo C está no sustituido o sustituido con -R9d y un átomo de nitrógeno del anillo en el Anillo C está opcionalmente oxidado. Cada R9d es independientemente -C(O)R5, -C(O)N(R )2, -CO2R6, -SO2R6, -S?2N(R4)2 o un alifático C1-4 opcionalmente sustituido con R3 o R7. El Anillo C puede estar no sustituido o sustituido sobre cualquiera de uno o más de sus anillos componentes, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En algunas realizadones, el Anillo C está sustituido con 0-2 grupos Rd seleccionados independientemente y 0-3 R2d seleccionados independientemente o alifáticos Ci-6 alifático.
Las variables R3, R4, R5, R6, y R7 son como se han descrito anteriormente para los Anillo A y B. Las variables Rd y R2d son como se definen a continuación.
Cada Rd es independientemente R2d, un alifático opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterociclilo.
Cada R2d es independientemente -halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C(R5)=C(R5)2(R10), -C=C-R5, -C=C-R10, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -S?2N(R )2, -N(R )2, -NR C(O)R5, -NR C(O)N(R )2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R )2, -O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R )2, -C(=NR4)-N(R )2, -C(=NR )-OR5, -N(R )-N(R )2, -N(R )C(=NR )-N(R )2, -N(R4)SO2R6, -N(R )S?2N(R4)2, -P(O)(R5)2 o -P(O)(OR5)2. Además, R2d puede ser -SO3R5, -C(O)N(R )C(=NR4)-N(R4)2 o -N(R )C(=NR )-N(R )-C(O)R5.
En algunas realizaciones, cada Rd se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático Ci-6, R2d, R7d, -T^-RH -T2^, -V-T3-R2d y -V-T -R7d, donde R2d es como se ha descrito anteriormente y T2, T3, V y R7d se describen a continuación.
T2 es una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituida con R3 o R3b, donde la cadena de alquileno se interrumpe opcionalmente con -C(R5)=C(R5)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S?2N(R4)-, -N(R4)-, -N(R )C(O)-, -NR C(O)N(R4)-, -N(R )CO2-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R4)-, -N(R4)-N(R4)-, -N(R )S?2- o -SO2N(R4)- y donde T2 o una pordón del mismo forma opdonalmente parte de un anillo de 3-7 miembros.
T3 es una cadena de alquileno C1-6 opdonalmente sustituida con R3 o R3b, donde la cadena de alquileno se interrumpe opcionalmente con -C(R5)=C(R5)-, -C=C-, -O-, -S~, -S(O)-, -S(O)2-, -SO2N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -NR C(O)N(R4)-, -N(R4)CO2-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R4)-, -N(R4)-N(R4)-, -N(R4)S?2- o -S?2N(R4)- y donde T3 o una pordón del mismo forma opcionalmente parte de un anillo de 3-7 miembros.
V es -C(R5)=C(R5)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -SO2N(R4)-, -N(R4)-, -N(R )C(O)-, -NR4C(O)N(R4)-, -N(R4)CO2-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R4)-, -C(NR4)=N-, -C(OR5)=N-, -N(R )-N(R4)-, -N(R )SO2-, -N(R )SO2N(R4)-, -P(O)(R5)-, -P(O)(OR5)-O-, -P(O)-O- o -P(O)(NR5)-N(R5)-.
Cada R3b es independientemente un alifático C1-3 opcionalmente sustituido con R3 o R7 o dos sustituyentes R3b sobre el mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros.
Cada R7d es independientemente un grupo arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo o heteroarilo.
En algunas realizaciones, cada R2d se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -OR5, -N(R -N(R4)C(O)-, -CO2R5, -C(O)N(R4)2 y -S?2N(R4)2. En otras realizadones, cada R2d es independientemente -halo, -OR5, -N(R4)2, -N(R4)C(O)-, -CO2R5, -C(O)N(R4)2 y -SO2N(R4)2, -C(O)N(R )C(=NR4)-N(R )2 o -N(R )C(=NR )-N(R )-C(O)R5.
En algunas realizadones, T2 es una cadena de alquileno Ci-6, que está opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes R3b selecdonados independientemente entre el grupo compuesto por -halo, alifático C1-3, -OH y -O(alifático Ci-) o dos sustituyentes R b sobre el mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros. En algunas realizaciones, T2 se interrumpe opcionalmente con -C(R5)=C(R5)-, -C=C-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -N(R )C(O)- o -N(R4)-.
En algunas realizaciones, V es -C(R5)=C(R5)-, -C=C-, -O-, -N(R4)-, -C(O)-, -N(R4)C(O)- o -C(O)N(R4)-. En algunas realizaciones, T3 es una cadena de alquileno C1-4, que está opcionalmente sustituida con uno o dos R b selecdonados independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -alifático C1-3, -OH y -O(alifático C1-3) o dos sustituyentes R3b sobre el mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros. En algunas realizadones, T3 es una cadena de alquileno C1-4, que se interrumpe opcionalmente con -C(R5)=C(R5)-, -C=C-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -N(R )C(O)- o -N(R4)-.
En algunas realizaciones, cada Rd se selecdona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C1-3, R2d, R7d, -T^-R2^ -T2-R7d, -V-T3-R2d y -V-T3-R7d, donde R d se selecdona entre el grupo compuesto por -halo, -OR5, -N(R4)2, -N(R4)C(O)-, -CO2R5, -C(O)N(R )2 y -SO2N(R4)2. Además, R2d puede ser -SO3R5, -C(O)N(R )C(=NR )-N(R4)2 o -N(R4)C(=NR )-N(R )-C(O)R5.
En algunas realizaciones, el Anillo C está sustituido con al menos un R7d seleccionado entre el grupo compuesto por: estando cualquiera de dichos grupos opdonalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono del anillo o átomo de nitrógeno del anillo.
En algunas realizadones, el Anillo C está sustituido con al menos un -T2-R2d o -T2-R7d, donde: T2 es una cadena de alquileno C1-6, donde T2 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R3 seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -alifático C1-3, -OH y -O(alifático C1-3) o dos sustituyentes R3 sobre el mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros y donde T2 se interrumpe opdonalmente con -C(R5)=C(R5)-, -C=C-, -O-, -C(O)-, -NR C(O)R5, -N(R )C(O)- o -N(R4)-; y R2d se selecciona entre el grupo compuesto por -halo, -OR5, -N(R )2, -N(R )C(O)-, -CO2R5, -C(O)N(R4)2/ -SO2N(R4)2, -C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R )2 y -N(R4)C(=NR )-N(R4)-C(O)R5.
En ciertas de esas realizaciones, el Anillo C está sustituido con un -T2-R2d o -T'-R7^ y opdonalmente otro sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, alifático Ci-3 y -OR5, donde R5 es hidrógeno o alifático C1-3. En algunas realizaciones, T2 es una cadena de alquileno Ci-6, que se interrumpe opdonalmente con -C(O)N(R )- o -N(R )C(O)-.
En algunas realizadones, el Anillo C está sustituido con al menos un -V-T3-R2d o -V-T3-R7d, donde: V es -N(R4)-, -O-, -C(O)N(R4)-, -C(O)- o -C=C-; T3 es una cadena de alquileno C1-4, que está opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes R3b seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -alifático C1-3, -OH y -O(alifático C1-3) o dos sustituyentes R3b sobre el mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros; y R2d se selecciona entre el grupo compuesto por -halo, -OR5, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -C?2R5, -C(O)N(R4)2 y -S?2N(R4)2.
En dertas de esas realizaciones, el Anillo C está sustituido con un -V-T3-R2d o -V-T3-R7d y opdonalmente otro sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, alifático C1-3 y -OR5, donde R5 es hidrógeno o alifático C1-3.
En algunas realizaciones, el Anillo C está sustituido con -V-T3-R d, donde V es -C(O)N(R4)-, T3 es una cadena de alquileno O_-4y R2d es -N(R . Cada R4 es independientemente hidrógeno o alifático C1-3 o -N(R4)2 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene, además del nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S. En ciertas de esas realizadones, -N(R )2 es un heterociclilo opdonalmente sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo. En dertas otras de tales realizadones, -N(R )2 es un heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado entre pirrolidinilo y azetidinilo.
En otras realizaciones, el Anillo C está sustituido con -V-T -R7d, donde V es -C(O)N(R4)-, T3 es una cadena de alquileno C2-4 y R7d es un heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido. En dertas de esas realizaciones, R7d se selecdona entre el grupo compuesto por piridilo, p dazinilo, pirimidirúlo, pirazinilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirazolilo. En dertas otras de tales realizaciones, R7d es un heterociclilo bicíclico de 6 a 8 miembros.
En algunas realizadones, el Anillo C está sustituido con uno o dos sustituyentes selecdonados independientemente entre el grupo compuesto por alifático C1-3, -halo, -OR5, -CO2R5, -C(O)N(R4)2 y -S?2N(R )2- Otras selecciones posibles para los sustituyentes del Anillo C en estas realizaciones induyen -C(=NR4)N(R4)2, -NR4C(O)R5, -C(O)N(R )C(=NR4)-N(R4)2 y -N(R )C(=NR4)-N(R )-C(O)R5. En algunas realizadones, el Anillo C está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por -CO2R5, -C(O)N(R )2, -C(=NR )N(R ) , -C(O)N(R )C(=NR )-N(R ) , -N(R4)C(=NR )-N(R4)-C(O)R5 y -NR4C(O)R5. En ciertas realizadones, el Anillo C está sustituido con al menos un -CO2R5, donde R5 es hidrógeno o alifático C?-6- En algunas realizaciones, el Anillo C está sustituido con al menos un -C(O)-N(R )2, -C(=NR4)N(R )2 o -NR4C(O)R5, donde -N(R )2 es un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S y R5 es un anillo hetero?clilo que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido. En algunas de esas realizadones, -N(R4)2 es un heterodclilo opcionalmente sustituido selecdonado entre el grupo compuesto por piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo y azetidinilo. En otras de tales realizadones, -N(R )2 es un enlace o un heterociclilo espiro bicíclico.
En ciertas realizadones, el Anillo C está sustituido con al menos un sustituyente que tiene la fórmula D-i: D-i en la que: El Anillo D está opdonalmente sustituido sobre uno o dos átomos de carbono del anillo; X es OuNH; W1 es hidrógeno, -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -CO2R6, -SO2R6, -SO2N(R )2 o un grupo alifático opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo o heteroddilo. En algunas realizaciones, el Anillo D en la fórmula D-i está sustituido con uno o dos sustituyentes selecdonados entre el grupo compuesto por alifático C1-3, -CO2R5, -C(O)N(R4)2 y -T5-Rm, donde T5 es una cadena de alquileno C1-3 y Rm es -OR5, -N(R )2, -CO2R5 o -C(O)N(R4)2. En algunas de esas realizaciones, el Anillo D en la fórmula D-1 está sustituido con uno o dos sustituyentes selecdonados entre el grupo compuesto por alifático C1-3, -CO2H, -C?2(alquilo C1-3), -C(O)N(alquilo Ci-3)2, -C(O)NH(alquilo C1-3), -C(O)NH2, -(alquilo C?-3)-OH, -(alquilo C?-3)-O(alquilo C1-3), -(alquileno Ci-3)-NH2, -(alquileno C?-3)-NH(alquilo C1-3), -(alquileno C?-3)-N(alquilo Ci-3)2, -(alquileno Ci-3)-C?2H, -(alquileno Ci-3)-C?2(alquilo C1-3), -(alquileno Ci-3)-C(O)NH2, -(alquileno Ci-3)-C(O)NH(alquüo C1-3) y -(alquileno C?-3)-C(O)N(alquilo Ci- )2.
En ciertas otras realizaciones,- el Anillo C está sustituido con al menos un sustituyente que tiene una de las fórmulas D-ii a D-v mostradas a continuación: D-ii D-iii D-iv D-v en las que: El Anillo D está opcionalmente sustituido sobre uno o dos átomos de carbono sustituibles del anillo; X es O uNH; W2 es Rn o -Td-R11; T6 es una cadena de alquileno C1-3 opdonalmente sustituida con R3 o R3b; y Rn es -N(R )2 o -C(O)N(R )2; y Rz es hidrógeno, -CO2R5, C(O)N(R )2, -C(O)R5 o un alifático C1-3 opcionalmente sustituido con R3 o R7; o Rz y W2, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalifático o heterociclilo de 4 a 7 miembros. En algunas realizadones, el Anillo D en las fórmulas D-ii a D-v está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alifático C1-3, -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -OR5, -N(R4)2 y -T5-Rm, donde T5 es una cadena de alquileno C1-3 y Rm es -OR5, -N(R4)2, -CO2R5 o -C(O)N(R4)2.
En ciertas realizaciones, al menos un sustituyente sobre el Anillo C se selecciona entre el grupo compuesto por: D-1 D-2 D-3 D-4 D-5 D-6 D-7 D-8 D-9 D-10 D-ll D-12 D-13 D-14 D-15 D-16 D-17 en las que X es O u NH. En ciertas otras realizaciones, al menos un sustituyente sobre el Anillo C se selecdona entre el grupo compuesto por: D-18 D-19 D-20 D-21 D-22 D-23 D-24 D-25 D-26 en las que X es O u NH y cada R42 es independientemente hidrógeno o -CH3.
En dertas otras realizaciones, al menos un sustituyente sobre el Anillo C se selecdona entre el grupo compuesto por: D-27 D-28 D-29 D-30 D-31 D-32 D-33 D-34 D-35 D-36 D-37 D-38 D-39 D-40 en las que X es O u NH y cada R42 es independientemente hidrógeno o -CH3.
En algunas realizaciones, el Anillo C está sustituido con al menos un -C(O)N(R4)2 o -C(=NH)N(R )2, donde un R4 es hidrógeno o alquilo C1-3 y el otro R4 es un heterodclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo. En algunas de esas realizaciones, el Anillo C está sustituido con al menos un sustítuyente seleccionado entre el grupo compuesto por: D-41 D-42 D-43 D-44 D-45 D-46 en las que X es O u NH.
En otras de tales realizaciones, el Anillo C está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por: D-47 D-48 D-49 D-50 D-51 en las que X es O u NH y cada R42 es independientemente H o CH3.
En algunas realizaciones, el Anillo C es un grupo arilo bicíclico, que está sustituido con 0-2 grupos Rd seleccionados independientemente y 0-3 R2d seleccionados independientemente o alifáticos C1-6. En algunas de esas realizadones, el Anillo C es un anillo de fenilo condensado a un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterociclilo de 5 ó 6 miembros, donde cada uno de los anillos está independientemente sustituido o no sustituido. En dertas de esas realizaciones, el Anillo C es un anillo benzodioxanilo o benzodioxolilo opdonalmente sustituido. En ciertas otras de tales realizaciones, el Anillo C es un anillo benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo o ftalimidilo opcionalmente sustituido, donde el Anillo C se une al resto de la fórmula (A), (A-i) o (B) en el anillo benzo del resto Anillo C bicíclico. En otras realizaciones, el Anillo C es un anillo de arilo o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, que está sustituido con 0-2 sustituyentes Rd seleccionados independientemente y 0-2 grupos R2d seleccionados independientemente o alifáticos C1-6 .
En algunas de esas realizadones, el Anillo C es un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por piridilo, phimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, irnidazolilo, pirazolilo y oxazolilo. En otras realizadones, el Anillo C es un anillo de fenilo sustituido o no sustituido. En algunas realizadones, el Anillo C es un anillo de arilo o heteroarüo monocíclico de 5 ó 6 miembros, que está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes Rd, como se ha definido anteriormente.
En otras realizadones, el Anillo C es un anillo heterodclilo o cidoalifático monocíclico de 5 ó 6 miembros, que está sustituido con 0-2 sustituyentes Rd selecdonados independientemente y 0-2 grupos R2d selecdonados independientemente o alifáticos Ci-6 .
Algunas realizaciones de la invendón se refieren a un subgénero de fórmula (A) definido por la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el Anillo A, el Anillo B, el Anillo C y cada una de las variables Ra, Rb, Re, Rfl y Rí2 tienen los valores que se describen a continuación.
El Anillo A está sustituido con 0-3 Rb.
El Anillo B es un anillo de arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido. El Anillo C es un anillo de arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido. Además, el Anillo C puede ser un anillo heterociclílo o cicloalifático.
R es hidrógeno, - OJR1, -CÜ2R1, -SO2R1 o un alifático C?-3 que tiene 0-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre R3 o R7.
R1 es un alifático C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo arilo opdonalmente sustituido, heteroarilo o heterociclilo.
Cada Rb es independientemente R2 , un alifático opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterodclilo. En algunas realizadones cada Rb se selecdona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C1-6, R2b, R713, -T'-R213 y -T^R713. En algunas realizadones, dos Rb adyacentes, tomados junto con los átomos de carbono que intervienen, forman un anillo aromático o no aromático de 4 a 8 miembros condensado opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo selecdonados entre el grupo compuesto por O, N y S.
T1 es una cadena de alquileno Ci-6 opcionalmente sustituida con R3 o R3b, donde T1 o una porción del mismo forma opcionalmente parte de un anillo de 3 a 7 miembros.
Cada R2b es independientemente -halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C(R5)=C(R5)(R10), -C=C-R5, -C=C-R10, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R )2, -N(R )2, -NR C(O)R5, -NR C(O)N(R )2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R4)2, -O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R )2, -C(=NR )-N(R )2, -C(=NR )-OR5, -N(R4)-N(R )2, -N(R )C(=NR )-N(R )2, -N(R )SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -P(O)(R5)2 o -P(O)(OR5)2.
Cada R3b es independientemente un alifático C1-3 opdonalmente sustituido con R3 o R7 o dos sustituyentes R3b sobre el mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros.
Cada R713 es independientemente un grupo arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo o heteroarilo.
Re es hidrógeno o un alifático C1-3 opcionalmente sustituido con R3 o R7.
Cada uno de Rn y Rf2 es hidrógeno o Rfl y Rß juntos forman un enlace.
Cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -OH, -O(alquilo C1-3), -CN, -N(R )2, -C(O)(alquilo C1-3), -CO2H, -CO2(alquilo C1-3), -C(O)NH2 y -C(O)NH(alquilo C1-3).
Cada R4 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustitxiido, arilo, heteroarilo o heterociclilo; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heteroarilo o heterociclilo de 4 a 8 miembros o de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S.
Cada R5 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo o heterodclilo.
Cada R6 es independientemente un grupo alifático opcionalmente sustituido o arilo.
Cada R7 es independientemente un grupo arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo o heteroarilo.
Cada R10 es independientemente -CO2R5 o -C(O)N(R4)2- En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se caracteriza por al menos una, dos o tres de las siguientes características (a)-(f): (a) Ra es hidrógeno o alquilo C1-3; (b) Rfl y RP- juntos forman un enlace; (c) El Anillo A está sustituido con 0-2 Rb, donde cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C1-3, R2b, R713, -T^R213 y -T^R713, donde T1 es una cadena de alquileno C1-3; (d) El Anillo B es un anillo de arilo o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, que está sustituido con 0-2 Rc, donde cada Rc se selecdona independientemente entre el grupo compuesto por alifático Ci-3, R2c, R7c, -T^R20 y -T^R70, donde T1 es una cadena de alquileno C1-3; (e) El Anillo C es un anillo de arilo o heteroarilo mono- o bitíclico, que está sustituido con 0-2 grupos Rd seleccionados independientemente y 0-2 R2d seleccionados independientemente o alifáticos C1-6; y (f) Re es hidrógeno.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se caracteriza por las seis características (a)-(f) anteriores. Algunas realizaciones de la invendón se refieren a un subgénero de fórmula (A) definido por la fórmula (B) o (II): donde cada uno de Re, Rx, Ry y los Anillos A, B y C tienen los valores y los valores preferidos descritos anteriormente para las fórmulas (B) y (I). En algunas de esas realizadones, el Anillo B es un anillo de arilo o heteroarilo mono- o bicíclico, que está sustituido con 0-2 grupos Rc seleccionados independientemente y 0-2 R2c seleccionados independientemente o alifáticos C1-6 y el Anillo C as un anillo heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático mono- o bicíclico, que está sustituido con 0-2 grupos Rd seleccionados independientemente y 0-2 R2d selecdonados independientemente o alifáticos C1-6.
En algunas realizadones, el compuesto de fórmula (II) se define por la fórmula (Ha): en la que el Anillo A está sustituido con 0-2 Rb seleccionados independientemente y el Anillo B está sustituido con 0-2 Rc seleccionados independientemente. En algunas realizadones, el compuesto de fórmula (Ha) se caracteriza por al menos una de las siguientes características (a)-(c): (a) cada R se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático Ci-3, R2b, R713, -T!-R2b y -T^R713, donde T1 es una cadena de alquileno C1-3 opcionalmente sustituida con fluoro y cada R2b se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -NO2, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5 y-N(R )2; (b) cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C1-3, R2c, R7c, -T^R20 y - ^R70, donde T1 es una cadena de alquileno C1-3 opcionalmente sustituida con fluoro y cada R2c se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -NO2, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5 y -N(R4)2; y (c) Re es hidrógeno.
Algunas realizaciones de la invención se refieren a un subgénero de los compuestos de fórmula (Ha) definido por la fórmula (III): en la que cada uno de Rb, Rc, Re y el Anillo C tienen los valores y los valores preferidos descritos anteriormente para cualquier fórmula precedente. Algunas realizaciones de la invención se refiere a un subgénero de los compuestos de fórmula (Ha) definido por la fórmula (Illa): en la que: cada uno de Rb2 y Rb3 es independientemente hidrógeno o Rb; cada uno de Rcl y Rc5 es independientemente hidrógeno o Rc; y cada uno del Anillo C, Rb, Rc y Re tienen los valores y los valores preferidos descritos anteriormente para cualquier fórmula precedente.
En algunas realizadones, cada Rb en la fórmula (III) o (Illa) se selecdona entre el grupo compuesto por alifático C1-3, fluoroalifático C1-3 y R2b; y cada Rc se selecdona entre el grupo compuesto por alifático C1-3, fluoroalifático Ci-3 y R2c. En ciertas de esas realizadones, cada uno de R2b y R2c se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -NO2, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5 y -N(R4)2- En algunas realizaciones, la invendón se refiere a un compuesto de fórmula (Illa), en la que Re es hidrógeno; cada uno de Rb2 y Rb3 se selecdona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, alifático C1-3, fluoroalifático C1-3 y -OR5, donde R5 es hidrógeno o alifático C1-3; y cada uno de Rcl y Rc5 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, alifático C1-3, fluoroalifático C1-3 y -OR5, donde R5 es hidrógeno o alifático C1-3. En algunas realizaciones, cada uno de Rb3 y Rcl se selecdona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, alifático C1-3, fluoroalifático C1-3 y -OR5, donde R5 hidrógeno o C1-3 alifático. En dertas de esas realizadones, Rb2 es hidrógeno, Rc5 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, alifático C1-3, fluoroalifático Ci-3 y -OR5 y cada uno de Rb3 y Rcl se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, alifático C1-3, fluoroalifático C1-3 y -OR5, donde R5 hidrógeno o C1-3 alifático. En ciertas realizadones, Rb2 es hidrógeno, Rc2 es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, metilo, trifluorometilo o metoxi y cada uno de Rb3 y Rcl es independientemente cloro, fluoro, bromo, metilo, trifluorometilo o metoxi.
Algunas realizaciones de la invención se refieren a un subgénero de los compuestos de fórmula (A) definido por la fórmula (TV): en la que: El Anillo A está sustituido con 0-2 R ; El Anillo B es un anillo de arilo o heteroarilo mono- o bicíclico, que está opcionalmente sustituido con 0-2 seleccionados independientemente Rc y 0-3 grupos R2c seleccionados independientemente o alifáticos Ci-6; Re es hidrógeno o un alifático C1-3 opcionalmente sustituido con R3 o R7; RS se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alifático C1-6 y R2d; y cada uno de Rh y R es independientemente hidrógeno o Rd.
En algunas de dichas realizadones, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (TV) en la que: cada R4 en Rd o R2d es hidrógeno, alquilo C1-3, o un anillo de arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un heteroarilo de 5 a 6 miembros opdonalmente sustituido o un anillo de heteroddillo de 4 a 8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S; y cada R5 en Rd o R2d ese hidrógeno, alquüo C1-3, o xm anillo de arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros.
En algunas de dichas realizadones, dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno en Rd o R2d, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo de piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, la invendón se refiere a un compuesto de fórmula (TV) en la que: El Anillo A está sustituido con 0-2 Rb, donde cada R se selecdona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C1-3, R2b, R713, -?í-R7h y -Ti-R713, donde T1 es una cadena de alquileno C1-3; El Anillo B es un anillo de arilo o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, que está sustituido con 0-2 seleccionados independientemente Rc, donde cada Rc se selecdona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C1-3, R2c, R7c, -T1-R2c y -T^R70, donde T1 es una cadena de alquileno C1-3; y Re es hidrógeno.
En algunas de esas realizaciones, cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C1-3, R2b y -T l21' y cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C?-3, R2c y -Ti-R20. En algunas realizadones, cada R2b se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -NO2, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5 y -N(R4)2 y cada R2c se selecdona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -NO2, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5 y -N(R )2. En algunas realizaciones, la invención se refiere al compuesto de fórmula (TV), en la que uno de R y R es R d. En algunas de esas realizadones, RS es hidrógeno y R7d es tetrazolilo.
En algunas realizaciones, la invendón se refiere a un compuesto de fórmula (TV), en la que RS es hidrógeno, uno de Rh y Rk tiene la fórmula -T2-R2d o -T2-R7d y el otro de Rh y Rk se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, alifático C1-3 y -OR5, donde R5 es hidrógeno o alifático C1-3. En algunas realizaciones, T2 es una cadena de alquileno C1-6, que se interrumpe opcionalmente con -C(O)N(R4)- o -N(R4)C(O)-.
En algunas realizaciones, la invendón se refiere a un compuesto de fórmula (TV) en la que RS es hidrógeno, uno de Rh y Rk tiene la fórmula -V-T3-R2d y el otro de Rh y R se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, alifático C1-3 y -OR5, donde R5 es hidrógeno o alifático C1-3. En algunas de esas realizadones, V es -C(O)N(R4)-, T3 es una cadena de alquileno C2-4y R2d es -N(R )2, donde cada R4 es independientemente hidrógeno o alifático C1-3 o -N(R )2 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros o heteroarilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene, además del nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S. En ciertas de esas realizadones, -N(R4)2 es un heterociclilo opdonalmente sustituido selecdonado entre el grupo compuesto por piperidinilo, piperazinilo y rnorfolinilo. En ciertas otras de tales realizadones, -N(R4)2 es un heterociclilo opcionalmente sustituido selecdonado entre pirroHdinilo y azetidinilo. En otras realizaciones, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (TV), en la que RS es hidrógeno, uno de Rh y Rk tiene la fórmula -V-T3-R d y el otro de Rh y R se selecdona entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, alifático C1-3 y -OR5, donde R5 es hidrógeno o alifático C1-3. En ciertas de esas realizaciones, V es -C(O)N(R4)-, T3 es una cadena de alquileno C2-4 y R7d es un heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido. En ciertas de esas realizadones, R7d es un heteroarilo opdonalmente sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por piridilo, piridazinilo, pirimidirulo, pirazinilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirazolilo. En ciertas otras de tales realizaciones, R7 es un heterociclilo bicíclico enlazado de 6 a 8 miembros.
En algunas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (TV) en la que RS es hidrógeno y al menos uno de Rh y R se selecciona entre el grupo compuesto por -CO2R5, -C(O)N(R )2, -C(=NR )N(R4)2, -C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R ) , -N(R4)C(=NR )-N(R )-C(O)R5 o -NR4C(O)R5. En algunas de esas realizadones, al menos uno de Rh y Rk es -CO2R5, donde R5 es hidrógeno o alifático C1-6. En algunas realizadones, cada uno de RS y R es hidrógeno y Rh es -CO2R5.
En algunas realizaciones, RS es hidrógeno y uno de Rh y Rk es -C(O)-N(R )2 o -C(=NR4)N(R4)2, donde -N(R )2 es un heterodclilo opcionalmente sustituido selecdonado entre el grupo compuesto por piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo y azetidinilo. En algunas de esas realizadones, uno de Rh y Rk tiene una de las fórmulas D-i a D-v, como se ha definido anteriormente. En dertas de esas realizaciones, uno de Rh o Rk tiene una de las fórmulas D-1 a D-51 o tiene la fórmula que se encuentra en la posidón relevante de cualquiera de los compuestos representados en la Tabla 3 mostrada a continuación. Alguna realización de la invendón se refiere a un subgénero de los compuestos de fórmula (A) definido por la fórmula (C): en la que: El Anillo A es un anillo de arilo, heteroarilo, cicloalifático o heterociclilo de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido; El Anillo B está sustituido con 0-2 grupos Rc seleccionados independientemente y 0-3 R2c seleccionados independientemente o alifáticos Ci-6; El Anillo C está sustituido con 0-2 grupos Rd selecdonados independientemente y 0-3 R2d seleccionados independientemente o alifáticos Ci-ß; y cada uno de Re, Rx y Ry tiene los valores y los valores preferidos descritos anteriormente. En algunas realizaciones, la invendón se refiere a un subgénero de fórmula (C) definido por la fórmula (V): en la que: Re es hidrógeno o un alifático C1-3 opcionalmente sustituido con R3 o R7; El Anillo A está sustituido con 0-3 Rb; El Anillo B está sustituido con 0-2 grupos Rc seleccionados independientemente y 0-2 R2c seleccionados independientemente o alifáticos Ci-6," y El Anillo C está sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (V) se define por la fórmula (Va): en la que: Re es hidrógeno; cada uno de Rb2 y Rb3 se selecdona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, alifático C1-3, fluoroalifático C1-3 y -OR5, donde R5 es hidrógeno o alifático C1-3; cada uno de Rcl y Rc5 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, alifático C1-3, fluoroalifático C1-3 y -OR5, donde R5 es hidrógeno o alifático C1-3; RS se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alifático C1-6 y R2d; y cada uno de Rb y Rk es independientemente hidrógeno o Rd. En algunas realizadones, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (Va) en la que al menos uno de Rh y Rk tiene la fórmula -V-T3-R2d o -V-T -R7d, donde: V es -C(O)N(R4)-; T3 es una cadena de alquileno C2-4; R2d es -N(R4)2, donde R4 es hidrógeno o alifático C1-3 o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene, además del nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo selecdonados entre N, O y S; y R7d es un heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (Va), en la que RS es hidrógeno y al menos uno de Rh y Rk se selecciona entre el grupo compuesto por -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -C(=NR )N(R )2, -C(O)N(R4)C(=NR )-N(R )2, -N(R )C(=NR )-N(R4)-C(O)R5 o -NR4C(O)R5.
En una realizadón particular, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (Va), en la que: cada uno de Re, Rb2, RS y Rk es hidrógeno; Rb3 y Rcl se selecciona cada uno independientemente entre el grupo compuesto por -halo, alifático C1-3, fluoroalifático C1-3 , y -OR5, donde R5 es hidrógeno o alifático C1-3; Rc5 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, alifático C1-3, fluoroalifático C1-3 , y -OR5, donde R5 es hidrógeno o alifático C1-3; y Rh es -CO2H, -C(O)N(R )2, -C(=NR )N(R4)2, -C(O)N(R )C(=NR )-N(R )2 o -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5, donde R5 es un anillo heterociclilo que contiene de 4 a 8 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, y -N(R4)2 es un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros opdonalmente sustituidos que tiene, además del nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S.
Los compuestos que incorporan cualquier combinadón de los valores preferidos para las variables descritas en la presente invención se consideran dentro del alcance de la presente invención. La Tabla 3 muestra ejemplos específicos de los compuestos de fórmula (V). Tabla 3. Inhibidores de quinasa Aurora 1-1 1-2 1-3 1-7 1-8 1-9 1-10 1-11 1-12 1-13 1-14 1-15 -16 1-17 1-18 -19 1-20 1-21 -22 1-23 1-24 -25 1-26 1-27 -28 1-29 1-30 -31 1-32 1-33 1-34 1-35 1-36 1-40 1-41 -49 1-50 1-51 1-55 1-56 1-57 1-70 1-71 1-72 1-85 1-86 1-87 -88 1-89 1-90 -94 1-95 1-96 1-97 1-98 1-99 1-100 1-101 1-102 -106 1-107 1-108 -109 1-110 1-111 -118 1-119 1-120 1-124 1-125 1-126 1-130 1-131 1-132 1-142 1-143 1-144 1-145 1-146 1-147 1-166 1-167 1-168 1-169 1-170 1-171 1-172 1-173 1-174 1-175 1-176 1-177 1-178 1-179 1-180 1-181 1-182 1-183 1-184 1-185 1-186 1-187 1-188 1-189 1-193 1-194 1-195 1-196 1-197 1-198 1-202 1-203 1-204 1-205 1-206 1-207 1-208 1-209 1-210 1-211 1-212 1-213 1-214 1-215 1-216 1-220 1-221 1-222 1-223 1-224 1-225 1-226 1-227 1-228 1-229 1-230 1-231 1-232 1-233 1-234 1-235 1-236 1-237 1-238 1-239 1-240 1-241 1-242 1-243 1-244 1-245 1-246 1-250 1-251 1-252 1-253 1-254 1-255 1-256 1-257 1-258 1-259 1-260 1-261 1-262 1-263 1-264 1-265 1-266 1-267 1-268 1-269 1-270 1-271 1-272 1-273 1-274 1-275 1-276 -277 1-278 1-279 -280 1-281 1-282 -286 1-287 1-288 1-289 1-290 1-291 1-295 1-296 1-297 1-298 1-299 1-300 1-301 1-302 1-303 1-304 1-305 1-306 1-307 1-308 1-309 1-310 1-311 1-312 1-313 1-314 1-315 -316 1-317 1-318 1-319 1-320 1-321 1-322 1-323 1-324 1-325 1-326 1-327 1-331 1-332 1-333 -334 1-335 1-336 1-343 1-344 1-345 1-346 1-347 1-348 1-349 1-350 1-351 -358 1-359 1-360 1-361 1-362 1-363 1-364 1-365 1-366 1-370 1-372 -379 1-380 1-381 -382 1-383 1-384 -388 1-389 1-390 1-391 1-392 1-393 1-397 1-398 1-399 1-400 1-401 1-402 1-403 1-404 1-405 1-406 1-407 1-408 1-409 1-410 1-411 1-412 1-413 1-414 1-415 1-416 1-417 1-418 1-419 1-420 1-421 1-422 1-423 1-424 1-425 1-426 1-427 1-428 1-429 1-433 1-434 1-435 1-436 1-437 1-438 1-439 1-440 1-441 1-442 1-443 1-444 1-454 1-455 1-456 1-457 1-458 1-459 -469 1-470 1-471 -478 1-479 1-480 -484 1-485 1-486 1-487 1-488 1-489 1-490 1-491 1-492 1-493 1-494 1-495 1-496 1-497 1-498 1-502 1-504 1-505 1-506 1-507 1-508 1-509 1-510 1-511 1-512 1-513 1-514 1-515 1-516 1-517 1-518 1-519 1-520 1-521 1-522 1-523 1-524 1-525 1-532 1-533 1-534 1-535 Los compuestos de la Tabla 3 anterior también pueden identificarse por los siguientes nombres químicos: 1-1: 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-ferdl)-5H-benzo[c]pirrmido[4,5-e]azepin-2- ñantino]-N-(2-rnetüam o-etü)-benzarnida 1-2: N-(2-Ammo-etü)-4-[9-doro-7-(2-fluoro-ferul)-5H-benzo[c]pirimido- [4,5-e]azep -2-üammo]-N-metil-benzamida 1-3: 4^[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]p rmido[4,5-e]azepin-2- üarruno]-N-n?etü-N-(2-?netilamino-etü)-benzamida 1-4: 4 [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- üammo]-N-(2-dimetüamino-etü)-benzamida 1-5: 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- ñamino]-N-(2-dirnetüam o-etü)-N-metü-benzamida -6: 4r[9-Cloro-7-(2-fluoro-fer?ál)-5H-benzo[c]pi?imido[4,5-e]azepin-2- ilarr no]- -(3-dirnetilamino-propü)-benzarr?ida -7: 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-ferdl)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- üarnmo]-N-(3-dimetüam o-propü)-N-metñ-benzarnida -8: {4^[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-ber?zo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- ilamino]-ferul}-piperazin-l-ü-rnetanona -9: {4^[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- üarruno]-fenil}-(4rm.etil-piperazin-l-il)-?netanona -10: {4 [9-Cloro-7-(2-cloro-fenü)-5H-benzo[c]pirirrddo[4,5-e]azepm-2-üamm fenil}-(4-metíl-piperazin-l-il)-metanona -11: [4-(9-Cloro-7-o-tolñ-5H-benzo[c]pirrmido[4,5-e]azepm-2-ilam o)-fenil]- (4-metil-piperazin-l-ñ)-metanona -12: {4-[9-Cloro-7-(2-metoxi-fenil)-5H-berLzo[c]pirirnido[4,5-e3azepin-2- üammo]-fer?ü}-(4^rnetil-piperazin-l-il)-m.etanona -13: {4^[9-Cloro-7-(4-fluoro-fem )-5H-berLzo[c]pirrmido[4,5-e]azepin-2- üamino]-fenil}-(4-rnetil-piperazin-l-il)-?netanona -14: {4^[7-(2-puoro-fenü)-9-metü-5H-benzo[c]pirrrnido[4,5-e]azepin-2- üan?ino]-fenü}-(4-rnetil-piperazin-l-ñ)-p?etanona -15: 2-{3-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenñ)-5H-ber?zo[c]pirirnido[4,5-e]azepin-2- üan ino]-feru }-l-(4-metil-piperaz-n-l-ü)-etanona -16: 4r[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- üantino]-N-piperidrn-4^ü-benzarnida -17: (4-Am o-?iperidin-l-il)-{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirir do[4,5-e]azepin-2-üamino]-fenil}-?netanona -18: {4^[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- üamino]-fenü}-(4-din etüamino-piperidin-l-il)-rnetanona -19: 4?[9-Cloro-7-(2-fluoro-ferLÜ)-5H-benzo[c]prrimido[4,5-e]azepin-2- üammo]-N-[3-(4-me -piperaz -l-ü)-propü]-benzamida -20: 4 [9-Cloro-7-(2-cloro-fer l)-5H-benzo[c]piri?nido[4,5-e]azeprn-2-üamino]- N-[3-(4-metü-piperazm-l-il)-propil]-benzamida -21: 4-(9-Cloro-7-o-tom-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azep -2-üamino)-N-[3-(4- metil-piperazin-l-il)-propil]-benzamida -22: 4-[9-Cloro-7-(2-metoxi-ferul)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- üarruno]-N-[3-(4^n etü-piperazin-l-ü)-propü]-benzamida -23: 4r[9-Cloro-7-(4-fluoro-feml)-5H-ber?zo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- üammo]-N-[3-(4-rnetÜ-piperazin-l-ü)-propü]-benzamida -24: 4-[7-(2-Fluoro-ferul)-9-metñ-5H-berLzo[c]pi?imido[4,5-e]azepin-2- üamino]-N-[3-(4-n?etü-piperazin-l-ñ)-propil]-benzamida -25: 2-{3-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirrmido[4,5-e]azepin-2- üamino]-fenü}-N-[3-(4 metü-piperazin-l-ü)-propñ]-acetamida -26: {4 [9-Cloro-7-(2-fluoro-ferdl)-5H-benzo[c]pi?imido[4,5-e]azepin-2- üantino]-£enü}-?norfolin-4-il-rnetanona -27: 4 [9-Cloro-7-(2-fluoro-feml)-5H-benzo[c]pirirnido[4,5-e]azepin-2- £arnino]-N/N-bis-(2-hidroxi-etil)-benzarnida -28: {4r[9-Cloro-7-(2-cloro-fenü)-5H-benzo[c]prrirrddo[4,5-e]azepm-2-ilamino]- fenil}-morfolin-4-ü-metanona -29: 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- ilamino]-N-(2-?norfolm-4-il-etil)-benzarnida -30: 4-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirirmdo[4,5-e]azep -2-üamino]- N-(2-naorfolin-4-il-etíl)-benzamida -31: 4-(9-Cloro-7-o-toM-5H-benzo[c]pirirmdo[4,5-e]azep -2-üamino)-N-(2- n orfolin-4-ü-etil)-benzamida -32: 4^[9-Cloro-7-(2-metoxi-feru )-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- üamino]- -(3-rnorfolin-4-il-propil)-benzamida -33: 4 [9-Cloro-7-(4-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- uar-uno]-N-(2-morfol -4 ü-etñ)-benzamida -34: 4-[9-Cloro-7-(2-doro-ferül)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-üamino]- 2-hidroxi-N-(2-n orfolin-4-ü-etü)-benzamida -35: [9-Cloro-7-(2-cloro-fenñ)-5H-benzo[c]pirirmdo[4,5-e]azepin-2-ñ]-p din- 2-il-amina -36: [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenñ)-5H-benzo[c]pirrmido[4,5-e]azepin-2-ü]-(3,5- dicloro-fenü)-amina -37: [9-Clorc-7-(2-fluoro-fenñ)-5H-benzo[c]pirirmdo[4,5-e]azepin-2-ü]-(4- metoxi-fenñ)-amina -38: [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]p imido[4,5-e]azepin-2-il]-(4- etoxi-fenil)-amina -39: [9-Cloro-7-(2-fluoro-ferLÜ)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3- metoxi-fenil)-amina -40: [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pü±tnido[4,5-e]azepin-2-il]-(2- metoxi-fenil)-amina -41: [9-Cloro-7-(2-fluoro-feru )-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4- cloro-fer l)-arnina -42: [9-Cloro-7-(2-cloro-fenñ)-5H-benzo[c]pirirnido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-cloro- fenü)-arnina -43: [9-Cloro-7-(2-fluoro-feml)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ñ]-(3- cloro-fenil)-amina -44: [9-Cloro-7-(2-fluoro-feml)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(2- cloro-fenil)-amina -45: 4-[9-Cloro-7-(2-doro-fenñ)-5H-benzo[c]pirirmdo[4,5-e]azepm-2-ilamino]- fenol -46: [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenñ)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ñ]-(4- rnorfolin-4rü-fenÜ)-amina -47: [9-Cloro-7-(2-fluoro-feml)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ü]-[4-(4- metü-piperaz -l-u)-fenil]-arrrina -48: [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4- p din-4-ilnaetü-fenü)-amina -49: 4 [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenñ)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- üamino]-benzonitrilo 1-50: [9-Cloro-7-(2-fluoro-ferdl)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4- nitro-fenil)-arnina -51: ácido 4 [7-(2-Huoro-fenü)-5H-benzo[c]pirirrádo[4,5-e]azep -2-üamino]- benzoico -52: ácido 4-[9-Cloro-7-(2-fluorc^fenñ)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- üarnino]-benzoico -53: ácido 4-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- ilamino]-benzoico -54: ácido 4-(9-Cloro-7-o-tom-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepm-2-uarnino)- benzoico -55: ácido 4-[9-Cloro-7-(2-rnetoxi-fenü)-5H-benzo[c]pirirnido[4,5-e]azepin-2- üarninoj-benzoico -56: ácido 4 [9-Cloro-7-(4^fluoro-ferdl)-5H-benzo[c]piri?nido[4,5-e]azep-n-2- ilamino]-benzoico -57: ácido 4r[9-Huoro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pú±mido[4,5-e]azepin-2- üarnino]-benzoico -58: ácido 4-[7-(2-Huoro-fenü)-9-metil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- üaminoj-benzoico -59: ácido 4r[10-Fluoro-7-(2-ñuoro-ferLÜ)-5H-benzo[c]p rmido[4,5-e]azepin-2- üarnino]-benzoico -60: ácido 4r[10-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- ilamino]-benzoico -61: ácido 4-[10-Bron o-7-(2-fluoro-fenu)-5H-benzo[c]piri?nido[4,5-e]azepin-2- ilamino]-benzoico -62: ácido 4r[7-(2-Huoro-ferdl)-10-metoxi-5H-benzo[c]p imido[4,5-e]azepin-2- üamino]-benzoico -63: 4 [9-Cloro-7-(2-doro-fenil)-5H-benzo[c]prrimido[4,5-e]azepm-2-üamino]- benzamida -64: 3-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenü)-5H-benzo[c]pirirrudo[4,5-e]azepin-2-üamino]- benzamida -65: ácido {3-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenü)-5H-benzo[c]pirirnido[4,5-e]azepin-2- uamino]-fenil}-acético -66: 2-{3-[9-Cloro-7-(2-doro-fenñ)-5H-benzo[c]prrimido[4,5-e]azepin-2- ñamino]-fenil}-acetamida -67: ácido 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- üamino]-bencenosulf ónico -68: 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenñ)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- üamino]-bencenosulfonamida -69: 4-[9-Cloro-7-(2-cloro-feml)-5H-benzo[c]pirirrddo[4,5-e]azepin-2-üamino]- N-(5-metil-isoxazol-3-il)-bencenosulfonamida -70: [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ñ]-(4- trifluorometanosulfonñ-fenñ)-arnina -71: [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirirr do[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4- dim.etoxi-fenñ)-amina -72: [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-6,7-dMdro-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin- 2-ü]-(3,4-dimetoxi-ferül)-amina -73: [9-Clorc 7-(2-cloro-feml)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ñ]-(3,4- dimetoxi-fenü)-amina -74: (9-Cloro-7-o-toM-5H-benzo[c]pi?±D do[4,5-e]azepm-2-ñ)-(3,4rdimetoxi- fenil)-amina -75: (3,4-Dmetoxi-fenñ)-[7-(2-fluoro [4,5-e]azep -2-ü]-amina -76: (3,4-Dm etoxi-fenü)-[7-(2-fluoro-fenu)-9-isopropñ-5H-benzo[c]pirimido- [4,5-e]azep -2-ü]-amina -77: (3,4-Drmetoxi-fenñ)-[10-fluoro-7-(2-ñuoro-fenñ)-5H-benzo[c]pirimido- [4,5-e]azep -2-ñ]-arrrina -78: [10-Bromo-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirirmdo[4,5-e]azepin-2-ñ]-(3,4- dimetoxi-fenü)-amina -79: (3,4-Drmetoxi-fenñ)-[7-(2-fluoro-ferdl)-10-trifluorometil-5H- benzo[c]piritmdo[4,5-e]azep -2-ü]-amina -80: (3,4-r^Lmetoxi-fenü)-[7-(2-fluoro-fenü)-10-metñ-5H-benzo[c]pirirmdo- [4,5-e]azep -2-ü]-amina -81: (3,4-Dmaetoxi-fenñ)-[7-(2-fluoro-fenü)-10-naetoxi-5H-benzo[c]prjÍQLiido- [4,5-e]azepin-2-il]-amina -82: (3,4-I imetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenü)-ll-metü-5H-benzo[c]pirirrddo- [4,5-e]azepin-2-il]-amina -83: [9-Cloro-7-(2-fluoro-feru )-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(2,3- d dro-benzo[l,4]dioxin-6-ü)-amina -84: [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4- fluoro-3-metoxi-fenn)-arrrina -85: áddo 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenñ)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- ñamino]-2-hidroxi-benzoico -86: ácido 4-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirrmido[4,5-e]azepin-2- üamino]-2-hidroxi-benzoico -87: [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenñ)-5H-benzo[c]pirirrddo[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4- dicloro-fenil)-amina -88: [9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-ber?zo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ü]-(3,5- dimetoxi-fenil)-amina -89: [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-berLzo[c]pirimido[4^-e]azepin-2-ñ]-(3,5- di?netil-fenil)-amina -90: [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirir do[4,5-e]azepin-2-il]-fenil- arnina ácido 4 [9-Cloro-7-(2,5-difluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin--91: 2-üamino]-benzoico ácido 4-[9-Cloro-7-(2,3-difluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin--92: 2-üamino]-benzoico (3-Dimetüam o-pirroUdm-l-ü)-{4-[7-(2-fluoro-feru )-9-metoxi-5H--93: benzo[c]pirirnido[4,5-e]azepin-2-üamino]-fenil}-m.etanona ácido 4-[9-Cloro-7-(2,5-dirnetoxi-fenü)-5H-ber?zo[c]pirirrddo[4,5-e]azepin--94: 2-üarnino]-benzoico 4^[7-(2-Fluoro-fe?u )-9-?netoxi-5H-benzo[c]pirirnido[4,5-e]azepin-2--95: üammo]-N,N-bis-(2-hidroxi-etil)-benzamida ácido 4^[9-Cloro-7-(2,4-difluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirirnido[4,5-e]azepin--96: 2-üamino]-benzoico áddo 4^[9-Cloro-7-(2,4rdifluoro-fenñ)-7H-benzo[c]pirirnido[4,5-e]azepin--97: 2-ilamino]-benzoico {4r[9-Cloro-7-(2-fluoro-feru )-5H-benz;o[c]pirirr?ido[4,5-e]azepin-2--98: ñamino]-fenñ}-(3-dirnetuamino-azetidin-l-il)-n?etanona 4 [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2--99: üamino]-N-rnetü-N-(l-n etü-pirroHdm-3-ü)-benzamida {4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2--100: ñan o]-fenü}-(3-din etüamino-pirrolidin-l-il)-rnetanona ácido 4-[9-Cloro-7-(2,4-dirnetoxi-fenil)-5H-benzo[c]prrimido[4,5-e]azepin--101: 2-üamino]-benzoico {4 [9-Cloro-7-(2-fluoro-ferdl)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2--102: üamino]-fenñ}-(3-rnetüamino-pirroHdin-l-ñ)-rnetanona (3-Arr-mo-pirroHdm-l-ü)-{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fer?il)-5H--103: benzo[c]pirirmdo[4,5-e]azeprn-2-üamino]-fenil}-m.etanona éster metílico del áddo 4-[9-Qoro-7-(2,3-difluoro-fenil)-5H--104: benzo[c]pirrrnido[4,5-e]azep -2-üamino]-benzoico éster metílico del ácido 4-[9-Cloro-7-(2,5-di-luoro-fenil)-5H--105: ber?zo[c]pirirmdo[4,5-e]azepm-2-üamino]-benzoico ácido {4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirrrnido[4,5-e]azepin-2--106: ñamino]-fenil}-fosfónico N_{4_[9_Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2--107: üamino]-fenil}-rnetanosulfonarnida N-{4^[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2--108: üamino]-fenü}-N-?netil-acetamida áddo 2-{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-ferLÜ)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2--109: üarruno]-benzoüamino}-succrnico [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-4rmetÜ-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]--110: (3,4 dirnetoxi-fenü)-amina {4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2--111: üamino]-fenil}-(3,5-dimetil-piperazin-l-il)-m.etanona ácido l-{4 [9-Cloro-7-(2-fluoro-fen-l)-5H-benzo[c]pirixnido[4,5-e]azepin-2--112: üamino]-benzoil}-pirrolidin-2-carboxílico {4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-ber?zo[c]pirirnido[4,5-e]azepin-2--113: üamino]-fenil}-(3-metil-piperazin-l-il)-metanona [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-[4-(2H--114: tetrazol-5-ü)-fenü]-amina N-{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenñ)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2--115: üamino]-fenil}-acetamida ácido 5-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenu)-5H-benzo[c]piripüdo[4,5-e]azepin-2--116: üamino]-2-fluoro-benzoico N-(3-Arn o-propü)-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fer?ñ)-5H-benzo[c]pirirr?ido--117: [4,5-e]azepm-2-üamtoo]-N-metü-benzamida áddo 2-{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-f enü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e] azepin-2--118: üamino]-benzoüamino}-propiónico ácido 5-[9-Cloro-7-(2-fluoro-ferLÜ)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepm.-2--119: üarnino]-piridin-2-carboxílico 2-{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2--120: üam o]-fenil}-N-(2-morfolm-4-ü-etil)-acetamida ácido 5-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]piritr?ido[4,5-e]azeprn-2--121: üarnino]-2-metoxi-benzoico ácido 5-[9-Cloro-7-(2-fluoro-feru )-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2--122: üamino]-2-metil-benzoico ácido 6-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenñ)-5H-benzo[c]pirrmido[4,5-e]azepin-2--123: üa?rrino]-nicotínico 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenñ)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2--124: üarrLÍno]-N-(2-morfolm-4-ü-etil)-bencenosulfonarnida áddo 2-Cloro-5-[9-doro-7-(2-fluoro-fenñ)-5H-benzo[c]pirirnido--125 : [4,5-e]azepm-2-üamino]-benzoico ácido {4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-feru )-5H-benzo[c]pirirnido[4,5-e]azepin-2--126: üarnrno]-fenü}-acético ácido 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenu)-5H-benzo[c]piritnido[4,5-e]azepin-2--127: üam o]-2-trifluorometíl-benzoico 4^[9-Cloro-7-(2-fluoro-fen£)-5H-benzo[c]pirirnido[4,5-e]azepin-2--128: üamino]-N-rnetü-N-(l-rnetü-piperidin-4-ñ)-benzarnida N-(3-Arnino-propü)-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido--129: [4,5-e]azepin-2-ñamino]-benzarr?ida 4 [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2--130: üamino]-N-(3-p?etüamrno-propil)-benzamida N-(2-Arnino-2-metíl-propil)-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H--131: benzo[c]pirirmdo[4,5-e]azepm-2-üa?nino]-benzamida ácido 2-(3,4 Dinaetoxi-fenñamino)-7-(2-fluoro-ferdl)-5H--132: benzo[c]prrirnido[4,5-e]azepin-10-carboxílico áddo 4 [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenu)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2--133: üarnino]-2-metil-benzoico ácido 2-Cloro-4r[9-cloro-7-(2-fluorc^fenñ)-5H-benzo[c]pirirnido--134: [4,5-e]azepm-2-üamino]-benzoico ácido 4 [9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin--135: 2-ilamino]-benzoico ácido 4r[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenñ)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2--136: üarruno]-2-fluoro-benzoico ácido 4-[7-(2-Huoro-ferLÜ)-9-m.etoxi-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2--137: ilaminoj-benzoico (3,4rDimetoxi-fenü)-[7-(2-fluoro-fenu)-9-m.etoxi-5H-benzo[c]pirimido--138: [4,5-e]azepm-2-ñ]-amina [9,10-Dicloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ü]--139: (3,4-dimetoxi-feinü)-amina ácido 4-[9,10-Dicloro-7-(2-fluoro-fenu)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin--140: 2-ilamino]-benzoico ácido 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirirnido[4,5-e]azepin-2--141: üarnino]-2-metoxi-benzoico N-(2-Arruno-etü)-4^[9-doro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirimido--142: [4,5-e]azep -2-üamino]-benzamida ácido 4-(9-Cloro-7-fenü-5H-benzo[c]pi?irrüdo[4,5-e]azepin-2-ilaznino)--143: benzoico [7-(2-Bromo-fenÜ)-9-doro-5H-ber?zo[c]prrimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4--144: drmetoxi-fenil)-amina 2-{4^[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirrmido[4,5-e]azepin-2--145: üantino]-fenil}-l-(4-m.etil-piperazin-l-il)-etanona áddo 3-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2--146: üamino]-benzoico 4^[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2--147: üam o]-N-[2-(lH-imidazol-4-ñ)-etil]-benzamida 4-[7-(2-Huoro-fen£)-9-metü-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2--148: üam o]-N-(2-morfolin-4^ü-etil)-benzamida ácido {3-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2--149: üamino]-fenil}-acético 4^[9-Cloro-7-(2-fluoro-fer )-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2--150: üamino]-N-(2-p din-4-ñ-etil)-benzamida 4r[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenñ)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2--151 : üam o]-N-(2-p drn-3-Ü-etil)-benzamida (9-Cloro-7-fenü-5H-benzo[c]piri?xüdo[4,5-e]azepm-2-ü)-(3,4^drmetoxi--152: ferul)-amina ácido 4-[7-(2-Huoro-fenü)-10-metü-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2--153: ilamino]-benzoico (3,4-Dm?etoxi-fenü)-[7-(2-fluoro-feru )-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin--154: 2-ü]-amina ácido 4r[9-Cloro-7-(4^rnetoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirirmdo[4,5-e]azepin-2--155: üamino]-benzoico ácido 4-[9-Cloro-7-(3-metoxi-fenü)-5H-benzo[c]p imido[4,5-e]azepin-2--156: üamino]-benzoico 4-[9-Cloro-7-(3-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirirnido[4,5-e]azepin-2--157: üamino]-N-[3-(4-n etü-piperazin-l-ü)-propü]-berLzamida 4-[9-Cloro-7-(3-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirirnido[4,5-e]azepin-2--158: üam o]-N-(2-morfol -4-il-etil)-ber?zarnida {4-[9-Cloro-7-(3-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirirnido[4,5-e]azepin-2--159: üa?nino]-fenil}-(4-n etil-piperazin-l-il)-rnetanona 4r[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenñ)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2--160: £arruno]-N-n?etü-N-(2-p din-2-ü-etü)-benzarnida 4 [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenñ)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2--161: üam o]-N-(2-pmd -2-ü-etü)-benzamida ácido 4r[9-Cloro-7-(3-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2--162: ilamino]-benzoico {3-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2--163: üarr no]-fenil}-(4-n etil-piperazin-l-ñ)-rnetanona -164: 9-Cloro-7-(2-fluorofenü)-N-{4-[(4-p dm-2-üpiperazm-l-il)carborál]£enñ}- 5H-pirírrddo[5,4^d][2]benzazepm-2-amina -165: 9-Cloro-7-(2-fluorofenü)-N-(4-{[4-(2-morfolm-4-il-2-oxoetil)piperazin-l- ü]carbonü}fenü)-5H-prrinrúdo[5,4-d][2]benzazep -2-amina -166: 9-Cloro-7-(2-fluorofenil-N-(4-{[4 (2-furoü)piperazm-l-ü]carbonil}fenil)- 5H-pirirnido[5,4-í¿] [2]benzazepin-2-amina -167: 4^(4-{[9-cloro-7-(2-fluorofenñ)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- • ü]arnino}benzoñ)piperazin-l-carboxüato de bencilo -168: 4-(4-{[9-cloro-7-(2-fluorofenñ)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- ü]arnino}benzoü)piperazin-l-carboxilato de etilo -169: ácido 2-[4r(4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenñ)-5H-pirimido[5,4-íí][2]benzazepin- 2-ü]arnino}benzoil)piperazin-l-ñ]benzoico -170: 2-[4-(4^{[9-Cloro-7-(2-fluorofenü)-5H-pirrrnido[5,4-d][2]benzazepin-2- ü]amino}benzoü)piperazin-l-il]-N-isopropilacetamida -171: 9-Cloro-7-(2-fluoro£enil)-N-(4-{[4-(2-pirroHdin-l-iletíl)piperazin-l- ü]carbonü}fenü)-5H-pirürüdo[5,4 d][2]benzazep -2-arruna -172: N-[2-(ammocarbonñ)fenil]-4 {[9-cloro-7-(2-fluorofenü)-5H-pirimido- [5,4-d] [2]benzazepm-2-ü]amino}benzamida -173: 9-Cloro-7-(2-fluoroferLÜ)-N-{4-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l- ü)carbonñ]fenü}-5H-pirrrmdo[5,4rd][2]benzazep -2-amina -174: ácido 4-{[9-Cloro-7-(2-doro-6-fluorofenil)-5H-pirimido- [5,4-d][2]benzazepin-2-ü]arnino}benzoico -175: 9-Cloro-7-(2,6-difluoroferdl)-N-{4-[(3,5-dimetüpiperazin-l- ñ)carbonil]fenü}-5H-pirir do[5,4 d][2]benzazepin-2-arnina -176: 9-Cloro-7-(2,6-difluoroferül)-N-(4-{[3-(dime1ílam o)pixroUdin-l- ü]carbonü}fenñ)-5H-pirirmdo[5,4-d][2]benzazep -2-amina -177: 9-Cloro-N-{4-[(3,5-dimetüpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-7-(2-fluoro-6- rnetoxifenñ)-5H-pirrrrddo[5,4-i][2]benzazep -2-arnina -178: 9-Cloro-N-(4-{[3-(dimetüammo)prJtoHdm-l-il]carboru }fenñ)-7 6-metoxif enil)-5H-pirrmido [5,4-d] [2]benzazepin-2-amina -179: 9-Cloro-N-(4-{[3-(dime am o)azetíd -l-ñ]carbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6- m.etoxifenñ)-5H-pirrmido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina -180: 9-Cloro-7-(2,6-d uoroferul)-N-(4-{[3-(dime arnino)azetídin-l- ü]carbonñ}fenü)-5H-pirirmdo[5,4rd][2]benzazepm-2-amina -181: {4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenñ)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- üaminol-fenil}-[4r(3-piperidin-l-il-propil)-piperazin-l-ñ]-rnetanona -182: {4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-feru )-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- Üarnino]-fenil}-[4^(2-piperidia-l-ü-etü)-piperazin-l-il]-?netanona -183: {4^[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenu)-5H-benzo[c]pirrmido[4,5-e]azepin-2- üarnino]-fenil}-(4-din etüarruno-piperidin-l-il)-?netanona -184: {4-[9-Cloro-7-(2,6-d uoro-fenu)-5H-benzo[c]püimido[4,5-e]azepin-2- ilarnino]-fenil}-(4-rnetil-piperazin-l-ñ)-rnetanona -185: 4-[9-Cloro-7-(2,6-c uoro-fenñ)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- üarnino]-N-(3-din?etüamino-propñ)-N-n etñ-benzamida -186: {4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-feml)-5H-benzo[c]pírimido[4,5-e]azepin- 2-üamino]-fenü}-(4^dinaetüamino-piperidin-l-il)-rnetanona -187: {4^[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenñ)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- üa?runo]-fenñ}-[4-(2-dipropüarr? o-etü)-piperazin-l-ü]-?r?etanona -188: {4r[9-Cloro-7-(2-fluoro-feml)-5H-benzo[c]pirirrddo[4,5-e]azepin-2- üamino]-fenñ}-[4 (3-pirropdin-l-il-propñ)-piperazin-l-il]-rnetanona -189: {4^[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenñ)-5H-benzo[c]pirrrnido[4,5-e]azepin-2- üarnmo]-fenñ}-[4r(2-m.orfolin-4rü-etü)-piperazin-l-il]-rnetanona -190: ácido 4 [9-Cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenñ)-5H-benzo[c]pirimido[4,5- e]azepin-2-ñamino]-benzoico -191: {4-[9-Cloro-7-(2,6-d uoro-fenñ)-5H-benzo[c]pirirrddo[4,5-e]azepin-2- ilarruno]-fer?ü}-(3(S)-?netil-piperazin-l-il)-rnetanona -192: (3-Arnino-azetídin-l-il)-{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-ferül)-5H- ber?zo[c]pi?±trddo[4,5-e]azep -2-ilarrLÍno]-ferLÍl}-rnetanona -193: {4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-ferm)-5H-benzo[c]pirirnido[4,5-e]azepin-2- üamino]-fenñ}-(3-dim.etpaminometü-azetídin-l-il)-n?etanona -194: {4-[9-Cloro-7-(2,6-dmuoro-fenü)-5H-benzo[c]prrimido[4,5-e]azepin-2- üan ino]-fenñ}-(3(R)-n etil-piperazin-l-il)-raetanona -195: {4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-ferLÜ)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- üarnino]-fenü}-piperazin-l-il-metanona -196: (3-Arruno-?irroHdin-l-il)-{4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-ferdl)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepm-2-üa?nino]-fenü}-m.etanona -197: {4^[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-ferdl)-5H-benzo[c]pirirrudo[4,5-e]azepin-2- üam o]-fenil}-(3-rnetüa?nrno-pirrolidin-l-ñ)-rnetanona -198: 4^[9-Cloro-7-(2,6-dMuoro-fenü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- üam o]-N-metü-N-(3-metüarruno-propü)-benzamida -199: {4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenñ)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin- 2-üamino]-fenu}-(3-rnetüamino-p roMin-l-ñ)-rnetanona -200: ácido 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]prrimido[4,5-e]azepin-2- üamino]-ciclohexanocarboxüico 1-201: 9-cloro-N-(4-{[4-(2-etoxifenil)piperazin-l-il]carbonil}fenil)-7-(2- fluorofenñ)-5H-pirrmido[5,4-d][2]berLzazepm-2-amina -202: N-[arnmo(immo)metñ]-4-{[9-cloro-7-^ d] [2]benzazepin-2-il]arnino}benzamida -203: ácido 3-{[9-doro-7-(2,6-difluoroferu )-5H-pirirrddo[5,4-d][2]benzazepin-2- ü]amino}benzoico -204: 9-cloro-7-(2,6-sMuoroferul)-N-(3-{[3-(dimetüammo)azetídin-l- ñ]carbonü}fenñ)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina -205: 9-cloro-7-(2,6-difluoroferdl)-N-(3-{[4^(dimeaamino)piperidin-l- ü]carbonü}fenñ)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina -206: 9-cloro-7-(2,6-dmuorofenü)-N-(3-{[3-(dime am o)pirrolidin-l- ü]carbonñ}fenü)-5H-pirir-üdo[5,4-d][2]benzazepin-2-amina -207: N-[2-(am ometü)-l,3-benzoxazol-5-ü]-9-cloro-7-(2,6-clifluoroferLÍl)-5H- pirimido[5,4-d][2]benz;azepm-2-amrna -208: 9-doro-N-[4-({4^[3-(dietüam o)propü]piperaz -l-ü}carbonil)fenil]-7-(2- fluorofenu)-5H-pirirrddo[5,4-d][2]benzazepm-2-arnina -209: 9-cloro-N-[4-({4-[2-(die ammo)etü]piperazm-l-ñ}carbonil)fenil]-7-(2- fluorofenü)-5H-pirirmdo[5,4-i][2]benzazepm-2-amina -210: 9-cloro-N-[4^({4-[3-(dirnetüam o)propü]piperaz -l-ü}carboml)fenil]-7- (2-fluoroferdl)-5H-pirmtido[5,4^á][2]benzazepm-2-amina -211: 9-cloro-7-(2-fluorofenñ)-N-[4-({4-[(l-metüpiperidin-3-il)metil]piperazin-l- ü}carbonñ)fenü]-5H-p imido[5,4-á][2]benzazep -2-amina -212: 9-cloro-7-(2,6-dmuorofenn)-N-(4-nitrofenñ)-5H-pirimido[5,4- d] [2]benzazepin-2-amina -213: 9-cloro-N-(3-cloro-4-{[4 (2-pirroHdm-l-üetü)piperazin-l-ü]carbonil}fenil)- 7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4^d][2]benzazepm-2-amina -214: 9-cloro-N-{3-cloro-4-[(3-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-7-(2- fluorofeml)-5H-pirirmdo[5,4-i][2]benzazep -2-amina -215: 9-cloro-N-(3-cloro-4-{[3-(dirnetüarrano)pirroHdin-l-ü]carbonñ}fenil)-7- (2,6-a^uorofenñ)-5H-pirirmdo[5,4-d][2]benzazep -2-amina -216: 9-cloro- -{3-cloro-4-[(3-metilpiperazin-l-ü)carbonil]fenil}-7-(2,6- difluoroferül)-5H-pirmtido[5,4-d][2]benzazepm-2-amina -217: N-[9-cloro-7-(2,6-difluorofenñ)-5H-pirirnido[5,4-d][2]benzazepin-2- il]benceno-l,4-diamina -218: 2-cloro-4-{[9-cloro-7-(2,6-dmuorofenü)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin- 2-ü]amino}benzoato de metilo -219: ácido l-(4-{[9-cloro-7-(2,6-d uoroferdl)-5H-prrimido[5,4-d][2]benzaze?in- 2-ü]amino}benzoil)piperazin-2-carboxíLico -220: 9-cloro-7-(2,6-dmuorofenü)-N-(4^{[4^(metüammo)piperidin-l- ü]carbonñ}fenñ)-5H-pirimido[5,4-i][2]benzazep -2-amina -221: N-{4-[(3-a?n opiperidm-l-ü)carbonü]fenu}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)- 5H-pirirmdo[5,4^d][2]benzazepin-2-arnina -222: 9-cloro-7-(2,6-cMuorofenñ)-N-{3-[(3,5-dimetilpiperazin-l- ü)carbonü]fenñ}-5H-pi?tmido[5,4-d][2]benzazep -2-amina -223: 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenü)-5H-pirirmdo[5,4-d][2]benzazepin-2- ü]ammo}-N-[[4-(dimetpam o)piperid -l-ü](irrdno)merp^ -224: 4-{[9-cloro-7-(2,6-dmuorofenñ)-5H-piritrddo[5,4-d][2]benzazepin-2- ü]arr?mo}-N-[i?r? o(piperazm-l-ü)metü]benzamida -225: 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenñ)-5H-pirirmdo[5,4^á][2]benzazepin-2- ü]arnino}-N-[3-(dirnetüamino)propü]-N-n?etñbenzamida -226: 3-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxiferul)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- ü]amino}-N-[3-(dm etüamino)propü]-N-m.etilbenzamida -227: 9-cloro-N-(3-{[3-(dimetñarruno)azetíd -l-ü]carbonñ}fenil)-7-(2-fluoro-6- rnetoxifenñ)-5H-pirirmdo[5,4-d][2]benzazepm-2-amina -228: 9-cloro-N-{3-[(3,5-d]metüpiperazm-l-il)carbor?il]feml}-7-(2-fluoro-6- rnetoxifenü)-5H-pirimido[5,4rd][2]benzazepm-2-arnina -229: 9-cloro-N-(3-{[4-(dimetüam o)piperidm-l-ü]carbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6- metoxifenü)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina -230: N-(4-{[3-(arnmometü)azetidm-l-ü]carbonu}ferul)-9-cloro-7-(2-fluorofe?ul)r 5H-pmmido[5,4^d][2]benzazepm-2-amina -231: 9-cloro-N-(3-{[3-(dime arruno)pi?toHdJn-l-ñ]carbordl}fenil)-7-(2-fluoro- 6-metoxifenü)-5H-p imido[5,4rd][2]benzazep -2-amina -232: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxiferul)-N-{4-[(3-metilpiperazin-l- ü)carbonü]fenü}-5H-pirirrudo[5,4 Í][2]benzazepm-2-arnina -233: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-{4-[(4-metilpiperazin-l- ü)carbonñ]fenH}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazep -2-amina -234: 9-doro-7-(2,6-difluorofenñ)-N-(4^{[3-(metilamino)azetidin-l- ü]carbonü}fenü)-5H-pirirrudo[5,4rd][2]benzazepin-2-arnina -235: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenü)-N-(4-{[3-(metñam o)azetidin-l- ü]carbonü}fenñ)-5H-pirimido[5,4-i][2]benzazepm-2-arrdna -236: 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenñ)-5H-pirirnido[5,4-íí] [2]benzazepin-2- ñ]arr?ino}benzonitrilo -237: 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenñ)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2- ü]arr?ino}-N-[[3-(drmetilamino)pirroMm-l-ü](ir^ -238: 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofer?ü)-5H-pirirnido[5,4-d][2]benzazepin-2- ü]ammo}-N-[(3,5-dimetüpiperazm-l-ü)(immo)metü]benza^ -239: N-{4 [(4-arr? opi?erid -l-ñ)carborul]fenü}-9-cloro-7-(2,6-difluoro£erál)- 5H-pirimido[5,4-íá] [2]benzazepin-2-amina -240: N-{4r[(3-am opirroHd -l-il)carbonil]fenil}-9-doro-7-(2-fluoro-6- rnetoxifenü)-5H-pirintido[5,4rd][2]benzazepin-2-arnina -241: N-{4-[(4^arrunopiperid -l-ü)carboml]fenil}-9-cloro-7-(2-fluoro-6- m.etoxi£enü)-5H-pirimido[5,4rd][2]berLzazepin-2-amina -242: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenñ)-N-(4-{[4-(me ammo)piperidin-l- ü]carbonu}fenÜ)-5H-pirirrddo[5,4-d][2]benzazep -2-amina -243: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenñ)- -[4^(piperazm-l-ücarbonil)fenil]-5H- pirimido[5,4-d] [2]benzazepm-2-amina -244: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenü)- -{4-[[4-(d ü](irnino)n etü]fenü}-5H-p imido[5,4-d][2]benzazepin-2-an^ -245: N-(4^{[9-cloro-7-(2,6-dmuorofenu)-5H-pirirmdo[5,4^á][2]benzazepin-2- ü]antrno}fenil)guanidina -246: 4-{[9-cloro-7-(2,6-dmuorofenñ)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- ü]arnmo}-N-metü-N-[2-(metpam o)etü]benzamida -247: 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenü)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- ñ]amino}-N-[2-(dirnetüamáno)etü]-N-n etilbenzamida -248: 4-(4-{[9-cloro-7-(2,6-<iifluorofenñ)-5H-pirirnido[5,4-íí][2]benzazepin-2- ü]arnino}benzoñ)piperazin-2-carboxilato de metilo -249: áddo 2-[(4-carboxifenñ)ammo]-7-(2-fluorofenü)-5H-pirimido[5,4- d] [2]benzazepin-9-carboxílico -250: 9-cloro-7-(2,6-cMuoroferdl)-N-{4-[[3-(dm^ ü](irndno)metü]fenñ}-5H-pi^^ -251: 9-cloro-7-(2,6-cMuorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-l- ü)(m?mo)metü]fenil}-5H-pir^^ -252: N-(2-a?runoetí)-4-{[9-cloro-7-(2,6-d uoroferul)-5H-pirirmdo[5,4- d][2]benzazepin-2-ü]arr?ino}-N-rnetilbenzamida -253: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenü)- -(4^{[3-(metílamino)piperidin-l- ü]carbonñ}fenñ)-5H-pirrmido[5,4rd][2]benzazep -2-am a -254: 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenñ)-5H-piripüdo[5,4-d][2]ber?zazepin-2- ü]ammo}-N-metü-N-[2-(metüam o)etü]benzamida -255: 4r{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenñ)-5H-pirimido[5,4 d][2]benzazepin-2- ü]a?r no}-N-[2-(dim.e1ilarnino)etÜ]-N-n?e1ilbenzantida -256: ácido 7-(2-fluorofe??ü)-2-[(3-metoxifenñ)amino]-5H-pirimido[5,4- d] [2]benzazepin-9-carbox£lico -257: N-(3-am opropü)-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenü)-5H-pi?imido[5,4- d][2]benzazepin-2-ü]arnino}-N-m.etilbenzamida -258: ácido 2-cloro-5-{[9-cloro-7-(2,6-(Muorofenü)-5H-pirimido[5,4- d] [2]benzazepin-2-il]amino}benzoico -259: 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenü)-5H-pi?lmido[5,4-d][2]benzazepin-2- ü]ammo}-N-[[3-(dimetilammo)azetíd -l-ü](im o)metñ]benzam^ -260: N-(2-arnmc 2-me propü)-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofer?il)-5H- pirimido[5,4-d][2]benzazep -2-ü]amino}benzamida -261: 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenü)-5H-pirimido[5,4-rf][2]benzazepin-2- ü]amino}-N-p?etñ-N-[3-(?netüamino)propü]benzarnida -262: N-{4^[(3-am opiperid -l-ü)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2-fluoro-6- naetoxifenü)-5H-pirimido[5,4^i][2]ber?zazepin-2-a?nina -263: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-rnetoxifenñ)-N-(4-{[3-(n etñamino)piperidin-l- ü]carbonü}fenñ)-5H-pi?i??üdo[5,4-d][2]benzazepm-2-am?na -264: N-(3-arninopropil)-4-{ [9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxif enñ)-5H-pirimido [5,4- d][2]benzazepin-2-ü]amino}-N-n etilbenzamida -265: N-(2-ammoetü)-4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-m d][2]benzazepin-2-ü]amino}-N-naetilbenzamida -266: áddo 4-(4 {[9-cloro-7-(2,6-c uorofenü)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin- 2-ñ]amino}benzoil)piperazin-2-carboxílico -267: 9-cloro-7-(2,6-cMuoroferiu)-N-{4-[[3-(dime ñ](imino)n etü]fenü}-5H-pirirrddo[5,4-d][2]benzazepin-2-am -268: 9-cloro-7-(2,6-c uorofenñ)-N-(4^{irr? o[3-(metilammo)pirroH ñ]rnetü}f enil)-5H-p irnido [5,4-d] [2]benzazepm-2-amina -269: 9-cloro-N-(4rcloro-3-{[4-(dimetüapuno)piperid -l-ü]carbonü}fenil)-7- (2,6-difluorofenil)-5H-pirirrüdo[5,4-d][2]benzazepin-2-amina -270: 9-cloro-7-(2,6-dmuoroferul)-N-[4-(5,5-dime -4,5-d dro-lH-imidazol-2- ñ)fenü]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina -271: N-[9-cloro-7-(2,6-drfluoroferu )-5H-pi imido[5,4-d][2]benzazepin-2-ü]- ,- pirintidm-2-übenceno-l,4 cUamina -272: ácido 4-{[9-(3-am oprop-l- -l-ü)-7-(2,6-difluorofenü)-5H-pirimido[5,4- d] [2]benzazep -2-ü]amino}benzoico -273: 9-bromo-7-(2,6-clifluorofenü)-N-(3-metoxi£enñ)-5H-ppimido[5,4- d] [2]benzazepin-2-amina -274: ácido 4^{[9-bromo-7-(2,6-difluorofenñ)-5H-pirimido[5,4-£?][2]benzazepin- 2-ü]amino}benzoico -275: 7-(2,6-difluorofenü)-N-(3-metoxifenñ)-9-(3-pirroH(im-l-üprop-l-in-l-il)- 5H-pirimido[5,4-i] [2]benzazepin-2-amina -276: 9-(3-arr?moprop-l- -l-ü)-7-(2,6-difluorofenü)-N-(3-metoxifenil)-5H- pirirnido[5,4-d] [2]ber?zazepin-2-amina -277: ácido 4-({9-cloro-7-[2-(tófluorometñ)fenil]-5H-pirimido[5,4- d] [2]benzazepm-2-ü}arr?ino)benzoico -278: N-{4r[(3-artunoazetid -l-ü)carbonü]fenü}-9-cloro-7-(2,6-clifluorofenil)- 5H-pirimido[5,4-d][2]benzazep -2-amina -279: ácido 4-[(9-doro-7-pMdm-2-ü-5H-pirirmdo[5,4-d][2]benzazepin-2- ü)amino]benzoico -280: N-(4-{[9-cloro-7-(2,6-dmuorofenñ)-5H-pirirr do[5,4^d][2]benzazepin-2- ü]arrdno}fenü)-4 m.e1ílpiperazin-l-carboxarnida -281: 9-cloro-N-(4-cloro-3-{[3-(metüammo)pirroHd -l-ü]carbonil}fenil)-7-(2,6- difluorofenü)-5H-pirm?ido[5,4-á][2]benzazepin-2-amina -282: 9-cloro-N-(4^cloro-3-{[4-(metüam o)piperidm-l-ü]carbor?l}feníl)-7-(2,6- difluorofenü)-5H-pirirmdo[5,4^d][2]benzazep -2-arnina -283: 2-cloro-5-{[9-cloro-7-(2,6-difluoroferLÜ)-5H-pirm ido[5,4-d][2]benzazepin- 2-ü]arnino}-N-n?etü-N-[2-(n e am o)eiíl]benzamida -284: N-{4-[(3-am opirroUdm-l-ü)(im o)me ]fenil}-9-doro-7-(2,6- difluorofenü)-5H-pirirrádo[5,4-d][2]benzazepin-2-arruna -285: 2-(4 {[9-cloro-7-(2,6-difluorofenñ)-5H-pirimido[5,4-íí][2]benzazepin-2- ñ]amino}fenü)-l,4,5,6-tetralüdrop mtidin-5-ol -286: N-{4 [(3-arrdnoazetidm-l-ü)carbonü]fenil}-9-cloro-7-(2-fluoro-6- metoxifenu)-5H-p imido[5,4^d][2]benzazepm-2-amina -287: N-{4-[(4rammopiperidLn-l-il)carbonñ]fenil}-9-cloro-7-[2- (trifluorometü)fenñ]-5H-piri^ -288: 9-cloro-N-(4^{[4-(metüam o)piperidm-l-ü]carbonñ}fenil)-7-[2- (trifluoron etü)fenü]-5H-pirimido[5,4-á][2]benzazepm-2-amina -289: N-{4r[(3-arnmopirroHdm-l-ñ)carbonil]fenil}-9-cloro-7-[2- (trifluorometñ)fenñ]-5H-piri^ -290: 9-cloro-N-(4-{[3-(metüammo)p ro -l-il]carbonil}fenil)-7-[2- (trifluorometü)fenü]-5H-pirrrrddo[5,4^á][2]benzazep ^ -291: 9-cloro-N-(4-cloro-3-{[3-(me-üammo)azetid -l-ü]carbonil}fenil)-7-(2,6- difluorofer?ü)-5H-pirimido[5,4rd][2]benzazep -2-antina -292: N-{3-[(4-am opiperidm-l-ü)carborLÜ]-4^dorofenil}-9-cloro-7-(2,6- difluorofenñ)-5H-pirimido[5,4-rf][2]benzazepm-2-amina -293: 9-cloro-7-(2,6-c uorofenñ)-N-(4-{[3-(dimetilamino)piperidin-l- ü]carbonñ}fenü)-5H-prrirnido[5,4rá][2]benzazepm-2-amina -294: 4-ammo-l-(4-{[9-cloro-7-(2,6-a uoroferu )-5H-pipmido[5,4- d][2]benzazepin-2-ü]amino}benzoil)piperidin-4-carboxÜato de metilo -295: ácido 4-am o-l-(4-{[9-cloro-7-(2,6-cMuoroferdl)-5H-pi?imido[5,4- d][2]benzazepin-2-ü]amino}benzoil)piperidin-4-carbox£lico -296: N-{4-[(3-am oazetidm-l-ü)carbonil]fenil}-9-cloro-7-[2- (tr uorornetñ)fenü]-5H-pirimido[5,4-á][2]benzazepin-2-an?m -297: 9-cloro-N-(4-{[3-(metüaxr?ino)azeticlm-l-il]carbonil}fenil)-7-[2- (trifluorom.etil)fenü]-5H-pirintido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina -298: N-{4-[(4-am opiperid -l-ü)carbonñ]fenü}-9-cloro-7-p din-2-il-5H- pirirnido[5,4-d] [2]benzazepin-2-amina -299: N-{4-[(3-am opirroHd -l-ü)carbonü]fenü}-9-doro-7-p din-2-ñ-5H- pirirrddo[5,4rd][2]benzazepin-2-amina -300: 2-ammo-4-[(4-{[9-cloro-7-(2,6-d uorofer )-5H-pirimido[5,4- d][2]benzazepm-2-ü]amino}benzoü)amino]butanoato de etilo -301: ácido 4-{[9-cloro-7-(3-fluoropmd -2-ü)-5H-pirir-üdo[5,4-d][2]benzazepin- 2-ü]amino}benzoico -302: 9-{[3-(dimetñammo)azetidin-l-ü]carbonü}-7-(2-fluorofenil)-N-(3- naetoxifenü)-5H-pirir do[5,4rd][2]benzazepin-2-amina -303: 7-(2-fluorofenñ)-2-[(3-metoxifenñ)arruno]-N-metil-N-[3- (metilammo)propü]-5H-pirimM^ -304: N-{4^[(4rammopiperidin-l-ü)carbonñ]fenu}-9-cloro-7-(3-fluoropiridin-2- ñ)-5H-püi?tddo[5,4-á][2]benzazepin-2-amina -305: N-{4^[(3-antinopirroMdia-l-ü)carbonü]fenü}-9-cloro-7-(3-fluoropMdin-2- ü)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina -306: ácido 2-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenü)-5H-pirimido[5,4^d][2]berLzazepin- 2-ü]amJ_no}fenü)-4,5-diWdro-lH-imidazol-5-carboxílico -307: N-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenñ)-5H-pirimido[5,4-íi][2]benzazepin-2- ñ]arrtino}fenñ)-2-(din?etüarnrno)acetamida -308: 2-am o-N-(4-{[9-doro-7-(2,6-dmuorofertü)-5H-pirimido[5,4- d][2]benzazepin-2-ü]apuno}fenü)-2-?netilpropanamida -309: (2R)-4-ammo-2-[(4-{[9-doro-7-(2,6-dmuorofer?ü)-5H-pirimido[5,4- d][2]benzazep -2-ü]arr?mo}benzoü)amino]butanoato de etilo -310: 4-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenü)-5H-pirimido[5,4 d][2]benzazepin-2- ü]ammo}benzoil)-N-metilpiperazin-2-carboxamida -311: 7-(2-fluorofenü)-2-[(3-metoxi£enü)arnmo]-N-(3-morfolm-4 üpropü)-5H- puimido[5,4-íi][2]benzazepin-9-carboxamida -312: 9-[(3,5-dimetüpiperazm-l-ü)carbonil]-7-(2-fluorofenü)-N-(3-metoxifenil)- 5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-amina -313: 9-cloro-N-(3-cloro-4^{[4-(dim.etñamino)piperidin-l-ü]carbonil}fenil)-7- (2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepm-2-a ina -314: 2-(4-{[9-cloro-7-(2,6-d uorofenü)-5H-pirirmdo[5,4-d][2]benzazepin-2- ü]arnino}fenil)-4,5-cliMdro-lH-imidazol-5-carboxilato de etilo -315: 9-cloro-N-(4H[3-(metüap mo)pirroHd^ 5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepm-2-amina -316: 9-cloro-N-(4-{[4^(metüammo)piperid -l-ñ]caA 5H-pirimido[5,4-d][2]ber?zazepin-2-amina -317: 4-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofeml)-5H-pirirmdo[5,4-d][2jl3enzazepin-2- ü]arr?ino}benzoü)piperazin-2-carboxarr?ida -318: N-{4-[(3-am opiproMdm-l-ü)carbor?il]-3-dorofenil}-9-doro-7-(2,6- difluorofenu)-5H-pirir-u^o[5,4-á][2]benzazepm-2-amina -319: N-(4-{[9-clorc-7-(2,6-d uoroferul)-5H-pirir do[5,4-d][2]benzazepin-2- Ü]amino}fenñ)piperidin-4-carboxarnida -320: áddo 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-{mep [2-(metüammo)etü]ammo}fenü)-5H- piritrudo[5,4-d][2]benzazepm-2-ü]amino}benzoico -321: 9-cloro-7-(2,4-dmuorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-l- ü)carbonü]fenñ}-5H-pirimido[5,4rd][2]benzazep -2-amina -322: 9-cloro-7-(2,4-ciimetoxifenü)-N-{4 [(3,5-dimetilpiperazin-l- ü)carborLÜ]fenn}-5H-pirirmdo[5,4rd][2]benzazep -2-arnina -323: 9-cloro-7-(2-doro-6-fluorofenil)-N-{4-[(3-metilpiperazin-l- ü)carbonil]fenü}-5H-piri?r do[5,4-d][2]benzazepm-2-amina -324: 9-cloro-7-(2-doro-6-fluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-l- ñ)carbonü]fenü}-5H-pirunido[5,4^d][2]benzazep -2-amina -325: 9-cloro-7-(2-doro-6-fluorofenü)-N-(4-{[4-(metilam o)piperidin-l- ü]carbonu}fenü)-5H-pirin ido[5,4-d][2]benzazepm-2-auuna -326: 9-cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenñ)-N-(4^{[3-(metuammo)piperidin-l- ü]carbonü}fenü)-5H-pirirmdo[5,4-d][2]benzazepin-2-amina -327: 9-doro-7-(2-cloro-6-fluorofenñ)-N-(4-{[3-(metüammo)pütoMclin-l- ü]carborul}fenü)-5H-pirirrddo[5,4-d][2]berLzazeprn-2-arrdna -328: 9-cloro-N-(3,4-dimetoxiferm)-7-{2-[(dimetüarrüno)metü]fenñ}-5H- pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-amina -329: 9-cloro-7-(2-metoxifenü)-N-{4-[(3-metilpiperaz -l-ü)carbonil]fenil}-5H- pirrmido[5,4-d] [2]benzazepm-2-amina -330: 9-cloro-N-{4-[(3,5-dimetüpiperazm-l-ü)carbonü]fenü}-7-(2-metoxifenil)- 5H-pirirr?do[5,4-d][2]berLzazepin-2-amina -331: 9-cloro-7-(2-metoxifenñ)-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-l- ü]carbonñ}fenñ)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepm-2-amina -332: 9-cloro-7-(2-metoxiferdl)-N-(4-{[3-(metüamino)pirrolidin-l- ü]carbonü}fenü)-5H-pirirmdo[5,4^á][2]benzazep -2-amina -333: 9-cloro-7-(2-metoxifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)piperidin-l- ü]carborul}fenñ)-5H-pirimido[5,4rd][2]benzazepm-2-amina -334: 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenü)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- ü]amino}-N-?netilbenzamida -335: ácido 4r{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-{metü[3-(metüa?nmo)propñ]amino}fenil)- 5H-pi?irmdo[5,4-d][2]benzazepm-2-ü]amino}benzoico -336: 4-{[9-doro-7-(2-fluoro-6-{metü[3-(metuammo)propü]ap?ino}fer?il)-5H- pirimido[5,4rd][2]benzazepin-2-ü]amino}-N-m.etilbenzamida -337: l-(4-{[9-cloro-7-(2,6-dmuoroferul)-5H-piritnido[5,4-íí][2]benzazepin-2- ü]amino}fenil)etanona -338: N-[3-(3-am oprop-l- -l-ü)fenil]-9-doro-7-(2,6-difluorofenil)-5H- pirimido [5,4-d] [2]b enzazepin-2-amina -339: 4-[(9-cloro-7-{2-fluoro-6-[(2-Wdroxietü)ammo]fenu}-5H-pirimido[5,4- d][2]benzazepm-2-ü)amino]-N-rnetilbenzamida -340: 4-[(7-{2-[(2-ammoetü)am o]-6-fluorofenñ}-9-cloro-5H-pirimido[5,4^ d] [2]benzazep -2-ñ)amino]-N-metilbenzamida -341: 4-am o-l-(4^{[9-cloro-7-(2,6-cMuorofenñ)-5H-pirimido[5,4- i][2]benzazepin-2-ü]am o}benzoü)-N-rnetüpiperidin-4^carboxamida -342: 4-[(9-cloro-7-{2-[4-(sjmetpamino)piperidin-l-ñ]-6-fluorofenil}-5H- pirirrudo[5,4-d][2]berLzazepin-2-ü)an?ino]-N-n?etübenzamida -343: 9-cloro-7-(2,6-dmuorofenñ)-N-{3-[3-(dimetilarruno)prop-l-in-l-ü]fenil}- 5H-pirimido[5,4-d] [2]berLzazepm-2-amina -344: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-yodofenü)-5H-pirimido[5,4- d ] [2]benzazepm-2-amina -345: 4-{[9-cloro-7-(2-{[2-(dimetüam o)etil]amino}-6-fluorofenil)-5H- pi?i-rddo[5,4^d][2]benzazepin-2-ü]an?ino}- -m.etübenzarnida -346: 4-[(9-doro-7-{2-[[2-(dimetüamino)etil] (metü)amino]-6-fluorofenil}-5H- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-ü)amino]-N-n etübenzamida -347: 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-{metü[2-(metüam o)etü]am o}fer?ü)-5H- piritmdotS^^^benzazepin^-^aminoJ-N-rnetilbenzarrad -348: 4-({7-[2-(4^ammopiperidm-l-ü)-6-fluorofenil]-9-cloro-5H-pirimido[5,4- d][2]benzazepm-2-ü}arr no)-N-metilbenzamida -349: 7-(2-fluorofenil)-2-[(3-metoxifenñ)ammo]-AÍ-metil-N-[2-(metüarnm 5H-pmmido[5,4-d][2]benzazepm-9-carboxamida -350: 4-arrdno-l-(4-{[9-cloro-7-(2,6-clMuoroferu )-5H-pirimido[5,4- d][2]benzazepm-2-ü]amino}benzoü)piperidm-4 carboxarnida -351: 9-cloro-7-(2-doro-6-fluorofenñ)-N-(4-{[3-(metilam o)azetidin-l- ü]carbonñ}fenil)-5H-prrimido[5,4rd][2]benzazepin-2-amina -352: 9-cloro-7-(2,6-( uorofertü)-N-(4-metil-l,3-tiazol-2-ü)-5H-pi?lmido[5,4- d] [2]benzazepin-2-amina -353: ácido 7-(2,6-difluorofer?ñ)-2-[(3-metoxü:enü)am o]-5H-pirimido[5,4- d] [2]benzazepin-9-carboxñico -354: 4-({9-cloro-7-[2-fluoro-6-(metuammo)ferdl]-5H-pirimido[5,4- d][2]benzazep -2-ü}amino)-N-metilbenzamida -355: 2-{[9-cloro-7-(2,6-c uorofenu)-5H-p imido[5,4-d][2]benzazepin-2- ñ]arc?ino}-N-n?etil-l,3-tiazol-4-carboxarnida -356: N-lH-bencrmidazol-2-ü-9-cloro-7-(2,6-difluoroferLÜ)-5H-pirirnido[5,4- d] [2]benzazepm-2-atnina -357: ácido 7-(2,6-cMuorofenü)-2-[(4-metü-l,3-tiazol-2-ü)amino]-5H- pirimido[5,4-i] [2]vénzase pin-9-carboxílico -358: 3-ammo-l-(3-{[9-cloro-7-(2,6-d uorofenü)-5H-pirimido[5,4- d][2]benzazepm-2-ü]amino}fenil)propan-l-ona -359: l-(3-{[9-cloro-7-(2,6-düluoroferdl)-5H-p imido[5,4-cf][2]benzazepin-2- ü]antino}fenü)-3-(di?netüa?nino)propan-l-ona -360: ácido 2-{[9-doro-7-(2,6-difluorofenñ)-5H-pirimido[5,4-cf] [2]benzazepin-2- ü]amino}-l,3-tiazol-4-carboxílico -361: 2-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-p imido[5,4-d][2]benzazepin-2- ü]amino}-l,3-tiazol-4-carboxilato de etilo -362: 9-cloro-7-(2,6-dmuorofeml)-N-{4-[(3,5-dimetüpiperazm-l-Ü)carbonil]-l,3- tiazol-2-ñ}-5H-pirirmdo[5,4-d][2]ber?zazepin-2-amina -363: 2-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4^d][2]benzazepin-2- ü]arnino}-l,3-oxazol-5-carboxilato de etilo -364: áddo 2-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenñ)-5H-pirirrddo[5,4-á][2]benzazepin-2- ü]arnino}-l,3-oxazol-5-carboxílico -365: 9-cloro-7-(2,6-d^uorofenñ)-N-(4-{[(3R)-3-metüpiperazin-l-ñ]carbonü}- l,3-tiazol-2-ü)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepm-2-ar- ina -366: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[(2R)-2-metilpiperazin-l- ü]carbonñ}fenü)-5H-pirirmdo[5,4-d][2]benzazepm-2-a?r?ina -367: 9-doro-7-(2,6-difluorofenñ)-N-(4-{[3-(m^ l,3-tiazol-2-ñ)-5H-pirimido[5,4^d][2]benzazepin-2-ap ?na -368: ácido 2-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenü)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- ü]amino}-l,3-oxazol-4-carboxílico -369: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenü)-N-{5-[(3,5-dimetüpiperazm-l-ü)carbonil]-l,3- oxazol-2-ü}-5H-pirimido[5,4^i][2]benzazepm-2-amina -370: 9-doro-7-(2,6-dmuorofenü)-N-(5-{[3-(metüammo)pi?toHalm-l-ü]carbonil}- l,3-oxazol-2-ü)-5H-pirirrddo[5,4-á][2]benzazepin-2-ar-?ina -371: ácido 4^{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenü)-5-metü-5H-pirimido[5,4- d] [2]ber?zazep -2-il]arruno}benzoico -372: 9-cloro-7-(2,6-d uorofenu)-N-{3-[3-(dimetüa?rLÍno)propü]fer?il}-5H- pirimido [5,4-d] [2]benzazepin-2-arnina -373: N-[3-(3-ammopropü)fenñ]-9-doro-7-(2,6-difluoroferul)-5H-piritm d] [2]benzazepm-2-amina -374: 9-cloro-7-(2,6-du uoroferul)-N-{4-[(3,5-dimetüpiperazm-l-ñ)carborLÍl]-l,3- oxazol-2-ü}-5H-pirirmdo[5,4^d][2]benzazep -2-amina -375: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)- -(4Hß l,3-oxazol-2-ü)-5H-pirirrddo[5,4^d][2]benzazepin-2-amina -376: 7-(2,6-difluorofenñ)-2-({4-[(3,5-dimetilpiperazin-l- ü)carborul]fenü}arnmo)-N-rnetil-5H-piri?mdo[5,4-d][2]benzazep^ carboxamida -377: ácido 2-{[4^(a ocarbonü)fenü]ammo}-7-(2,6-difluorofenil)-5H- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-9-carboxílico -378: l-(4-{[9-cloro-7-(2,6-dmuoroferul)-5H-pirimido[5,4i][2]benzazepin-2- ü]a?rLmo}benzoü)-N-rnetil-4-(rnetilarruno)piperidm-4-carb -379: N-{4-[(3-arrLmo-3-metñpirroMm-l-ü)carbonil]fenil}-9-doro-7-(2,6- difluoroferul)-5H-pirirrddo[5,4-d][2]benzazepm-2-amina -380: 9-cloro-7-(2,6-a uorofer?ü)-N-(4-{[3-metñ-3-(meti am o)pirroMin-l- ü]carbonñ}fenü)-5H-pirirmdo[5,4-d][2]benzazepin-2-amina -381: l-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluoroferul)-5H-pirir do[5,4^á][2]benzazepin-2- ü]amino}benzoil)-4-(rnetüant¡no)piperidin-4^carboxamida -382: 9-cloro-7-(2,6-difluoroferul)-N-{4-[(3,3,5-trimetilpiperazin-l- ü)carbordl]fenü}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazep -2-amina -383: N-l-azabidclo[2.2.2]oct-3-ü-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H- piri?rddo[5,4rd][2]benzazepin-2-ñ]arrLmo}-N-rnetilbenzamida -384: N-l-azabidclo[2.2.2]oct-3-ü-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-ü]amino}benza?nida -385: 4-{[9-cloro-7-(2,6-diQuorofenü)-5H-pirimido[5,4-i][2]benzazepin-2- ü]arnino}-N-hidroxibenzamida -386: -{4^[(-ur-mooxi)carboml]fenil}-9-doro-7-(2,6-difluorofenil)-5H- pirirnido[5,4-d] [2]benzazep -2-amina -387: ácido 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofeml)-7H-pirirmdo[5,4-d][2]benzazepin-2- ü]amino}benzoico -388: áddo -{[9-cloro-7-(2,3-difluorofenü)-7H-pirirrüdo[5,4-d][2]benzazepin-2- ü]amino}benzoico -389: 3-ammo-l-(4-{[9-cloro-7-(2,6-cMuoroferul)-5H-pirimido[5,4- d][2]benzazepin-2-ü]ammo}benzoü)-N-m.etüpirroHdin-3-carboxamida -390: 3-amino-l-(2-doro-4-{[9-cloro-7-(2,6-a^ d][2]ber?zazepin-2-ü]amino}benzoü)pirropdm-3-carboxamida -391: 9-cloro-7-(2,6-cMuorofenü)-N-{4-[(3,3-dimetilpiperazin-l- ü)carbordl]fenü}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepm-2-antina -392: 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenü)-5H-pi?i?nido[5,4-d][2]benzazepin-2- il]amino}-N-(8-metil-8-azabidclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida -393: 9-cloro-7-(2,6-d uorofenü)-N-(4-{[3-(dimetüarrdno)-3-metüpirroUa^ -l- ü]carbonil}fer?ü)-5H-pirirm^ -394: 9-doro-7-(2,6-d uorofenñ)-N-(3-metü-lH-pirazol-5-ü)-5H-pirá??ido[5,4- d] [2]benzazepin-2-amina -395: ácido 2-cloro-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenñ)-5H-piximido[5,4- d][2]benzazepm-2-ü]amino}benzoico -396: 4-am o-l-(2-doro-4^{[9-cloro-7-(2,6-difluorofer?ñ)-5H-pirimido[5,4- d][2]benzazepm-2-ü]am o}benzoü)-N-metüpiperidm-4-carboxamida -397: 4-ammo-l-(2-doro-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenñ)-5H-pirimido[5,4- d][2]benzazepm-2-ü]am o}ber?zoü)-N,N-dimetilpiperidin-4- carboxamida -398: ácido 4-[(9-metoxi-7-oxo-6,7-diHdro-5H-pirirmdo[5,4^d][2]benzazepin-2- ü)amino]benzoico -399: 2-({4-[(3,5-dimetüpiperazm-l-ü)carbonñ]fenil}amino)-9-metoxi-5,6- diWdro-7H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-7-ona -400: 9-metoxi-2-[(4^{[3-(metüammo)pirro diMdro-7H-pirirnido[5,4-d][2]benzazepin-7-ona -401: ácido 4-[(8-metü-7-oxo-5,6,7,8-tetia dropiri?mdo[5,4-c]pirrolo[3,2- e]azepm-2-il)arnino]benzoico -402: 2-({4-[(3,5-dimetilpiperazm-l-il)carbonil]fenñ}arruno)-8-metil-5,8- diMdroprrirrádo[5,4^c]pirrolo[3,2-e]azepin-7(6H)-ona -403: 2-[(3-metoxifenñ)ammo]-8-metü-5,8-dMdropirir do[5,4?c]pirrolo[3,2- e]azepin-7(6H)-ona -404: 9-cloro-2-[(3,4rdimetoxifenü)ammo]-5,6-d dro-7H-pirimido[5,4- d] [2]benzazepin-7-ona -405: áddo 4-{[4-arrLmo-9-cloro-7-(2,6-difluorofenñ)-5H-pirimido[5,4- d][2]benzazepm-2-ü]amino}benzoico -406: 9-cloro-N-(3-clorc^4-{[4-(metilammo)piperid -l-ñ]carborul}fenil)-7-(2,6- difluorofenü)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepm-2-a?nina -407: 9-cloro-N-(3-cloro-4-{[4-(metilarnmo)piperidm-l-ñ]carbonil}fenil)-7-(2- fluoro-6-m.etoxifenñ)-5H-pirir do[5,4-d][2]benzazep -2-amina -408: ácido 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-Wdroxifenil)-5H-pirimido[5,4- d] [2]benzazepin-2-il]amino}benzoico -409: 9-cloro-N-[4-(l,7-diazaespiro[4.4]non-7-ilcarbonil)fenil]-7-(2,6- difluorofeml)-5H-pirirnido[5,4-d][2]ber?zazepm-2-arruna -410: 9-dorc^7-(2,6-difluorofenñ)-N-(4-{[2-(metilamino)-7-azabidclo[2.2.1]hept- 7-ü]carbonu}fenü)-5H-pirirrddo[5,4rd][2]benzazepm-2-amina -411: l-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenü)-5H-pirirmdo[5,4-á][2]benzazepin-2- ü]amino}benzoü)-N-metñ-3-(metüamm^ -412: l-(4H[9-cloro-7-(2,6-difluoroferLÜ)-5H-^^ ü]amino}benzoñ)-3-(metüarrtino)pirroHdin-3-carboxarr?ida -413: l-(2-clorc-4-{[9-cloro-7-(2,6-d uorofenü)-5H-pirimido[5,4- d][2]benzazepm-2-ü]amino}benzoü)-N-metil-3-(metüamino)piperidin-3- carboxamida -414: 9-cloro-7-(2,6-clifluorofer?ü)-N-(4-{[3-metü-3-(metilam o)piperidin-l- ü]carbonil}fenÜ)-5H-pirirmdo[5,4rd][2]benzazepm-2-an?ina -415: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenü)-N-(4-{[3-metil-3-(metüamino)piperidin- l-ñ]carbonñ}fenü)-5H-pirirrádo[5,4^d][2]benzazepin-2-amina -416: {2-Cloro-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fer?il)-5H-benzo[c]pirimido[4,5- e]azepm-2-üammo]-fenü}-(3-metü-3-metüamino-piperidin-l-il)- metanona -417: 9-cloro-7-(2,6-a uorofenü)-N-(4-{[4-metü-4^(metflamino)piperidin-l- ü]carbonü}fenil)-5H-pirimido[5,4^d][2]benzazep -2-arnina -418: 9-cloro-7-(2,6-cMuorofenil)-N-(4-{[4-(dm ñ]carbo??ü}fenü)-5H-pi?l?rddo[5,4-d][2]benzazep -2-amina -419: -{4-[(4^ammo-4-metüpiperidm-l-ü)carboml]fenil}-9-doro-7-(2,6- difluorofenü)-5H-pirimido[5,4rá][2]benzazep -2-amina -420: 9-cloro-N-(3-clorc^4^{[4-metil-4?(meti ammo)piperíd -l-ñ]carborLÜ}fenil)- 7-(2,6-difluorofenu)-5H-pirirmdo[5,4-rf][2]benzazepin-2-amina -421: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenü)-N-(4-{[4^metü-4-(metüammo)piperidin- l-ü]carbonü}fenñ)-5H-pi?in do[5,4rd][2]benzazepin-2-anaina -422: 2-Cloro-4 [9-doro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenñ)-5H-benzo[c]pirimido[4,5- e]azep -2-üam o]-fenil}-(4-p etü-4^metüamino-piperidin-l-il)- metanona -423: 9-doro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(3-fluoro-4-{[4-metil-4- (p?etüamino)pipericlin-l-ü]carbonñ}fenü)-5H-pirir^ d] [2]benzazepin-2-amina -424: 9-cloro-N-{3-cloro-4-[(3,3,5,5-tetiametüpiperazm-l-ü)carbonil]fenil}-7-(2- fluoro-6-metoxifenü)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepm-2-amina -425: N-l-azabidclo[2.2.2]oct-3-ü-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H- pirirrddo[5,4^d][2]benzazepin-2-ü]amino}-2-fluoro-N-n?etñbenzanü -426: N-l-azabidclo[2.2.2]oct-3-ü-4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-ñ]amino}-N-n?etilbenzamida -427: N-8-azabicido[3.2.1]oct-3-il-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5fí- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-ü]an mo}-N-?netübenzamida -428: 9-cloro-7-(2,6-difluoroferLÜ)-N-(4-{[3-(metüamino)-8-azabicido[3.2.1]oct- 8-ü]carbonñ}fenü)-5H-pirimido[5,4^d][2]benzazepm-2-arnina -429: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxiferul)-N-(4-{[3-(metpamino)-8- azabidclo[3.2.1]oct-8-ü]carbonü}fenü)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin- 2-amina -430: ácido 4-{[7-(2,6-d uorofenñ)-9-metü-5H-pirimido[5,4-c]tieno[2,3- e]azepin-2-ü]arnino}benzoico -431: 7-(2,6-dmuoro£enü)-N-{4-[(3,3,5,5-tetrametñ?i?erazm-l-ü)carborLÜ]fenü}- 5H-prrirrddo[5,4 c]tieno[2,3-e]azepm-2-amina -432: N-{4-[(3-ammo-3-metüpirroMm-l-ü)carbonü]fenü}-7-(2,6-difluorof^ 10-metü-5,10-dimdropirrmido[5,4-^ -433: 7-(2,6-difluoroferm)-9-metü-N-(4-{[3-(meta am o)pirrolidin-l- ü]carbonñ}fenñ)-5H-furo[2,3-c]piritrddo[4,5-e]azepm-2-arrdna -434: 4^(2,6-difiuorofenü)-2-mebl-N-(^ ü]carbonñ}fenü)-6H-pirimido[5,4 c][l,3]tiazolo[4,5-e]azep -9-amina -435: N-{4-[(3-am o-3-metilpirroHdm-l-ü)carbonil]fenü}-7-(2-fluoro-6- -436: áddo 4-{[4-(2,6-difluorofenü)-l-metü-l,6-dihidropirazolo[4,3- c]pirimido[4,5-e]azepin-9-ü]amino}benzoico -437: metilamida del ácido l-{4-[4-(2,6-Difluoro-fenü)-2-metil-6H-3-tia-5,8,10- triaza-benzo[e]az?den-9-üammo]-be:nzoü}-4-dimet^ carboxílico -438: 4-(4-{[7-(2,6-dmuorofenü)-5H-furo[3,2-c]pirimido[4,5-e]azepin-2- ü]amino}benzoü)-N-metilpiperaz -2-carboxamida -439: 4-(4 {[4-(2,6-dmuorofenü)-6H-isoxazolo[4,5-c]pirirmdo[4,5-e]azepin-9- ü]amino}benzoü)-N-n etüpiperazin-2-carboxamida -440: 4-(2,6-difluoroferul)-9-[(4-{[3-metü-3-(metilam o)pirroHdin-l- ü]carbonñ}fenü)amino]-3,6-dihidroirmdazo[4,5-c]prri?m 2(lH)-ona -441: 2-am o-N-(3-{[7-(2,6-dmuorofenü)-8,10-dimetñ-5H-pirimido[5,4- c]tieno[3,4-e]azep -2-ñ]an ino}fer?ü)-N,2-dirnetilpropanamida -442: 9-cloro-7-(2,6-cMuorofenü)-N-{3-[(2,2,6,6-tetiametilpiperidin-4- ü)oxi]fenñ}-5H-pirirr?do[5,4rd][2]benzazepm-2-amina -443: 4-(4-{[9-cloro-7-(2,6-c uorofenñ)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- üJamino}fe )-N-metü-l-(metUammo)cidohexanocarboxamida -444: 7-(3-{[7-(2-fluoro-6-metoxiferül)-9-metoxi-5H-pirimido[5,4- d][2]benzazepm-2-ü]amino}fenil)-l,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona -445: 9-cloro-N-[4-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilcarbonil)feml]-7-(2,6- difluoroferdl)-5H-pirirnido[5,4-d][2]benzazep -2-amina -446: l-(3-{[9-doro-7-(2,6-d uorofenñ)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- ü]amino}fenü)-3,5,5-trirnetilpiperazin-2-ona -447: 9-cloro-N-[4-(2,6-dimetüpiperidm-4-ü)fenil]-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)- 5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-amina -448: N-[4-(l-am o-l-metüetü)fenil]-9-doro-7-(2,6-difluorofenil)-5H- pirimido[5,4-íí] [2]benzazepin-2-amina -449: N-[4-(2,5-diazaespiro[3.4]oct-2-ücarborul)ferul]-7-(2,6-difluorofenil)-10- rnetil-5H-isotiazolo[5,4^c]pirimido[4,5-e]azepin-2-amina -450: 4-(2,6-difluorofenü)-l-metil-9-[(4r{[4-metü-4-(metüamino)piperidin-l- ü]carbonü}fenil)am o]-l,6-di dro-2H-pirir do[5,4^c][l,3]ti e]azepin-2-ona -451: 4-(2,6-d uorofenü)-N-[4-(lH-irnidazol-2-ü)fenü]-l-metil-l,6- dMdroir dazo[4,5-c]pirirmdo[4,5-e]azepin-9-arnina -452: ácido 4^{[7-(2,6-(Muorofer )-5H-[l]benzoft?ro[2,3-firimido[4,5- e]azep -2-ü]arnino}benzoico -453: 7-(2-fluorofenü)-N-{4-[(3/3,5,5-tetrametüpiperaz -l-ü)carbonil]fenil}- 8,9,10,ll-tetiaHdro-5H-pMdo[4V3':4,5]tieno[3,2-firirrddo[4,5-e]azepin- 2-arnina -454: 9-bromo-7-(2-fluorofenñ)-N-(4-{[3-(metüammo)pirroHdin-l- ü]carbor?}fenñ)-5,8-dMdropi??mido[5,4^ -455: 7-(2-fluorofenil)-N-(3-metil-lH-indazol-6-ü)-5,12- dihidroprrirmdo[4V5':5,6]azep o[4,3-&] dol-2-amina -456: l-(4-{[7-(2,6-d uoroferul)-9,10-dimetü-5,8-diWdropirrmido[5,4- c]pirrolo[3,2-e]azepm-2-ü]amino}benzoü)-3-(rnetüamino)pirroM carboxamida -457: {3-[9-Cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin- 2-üamino]-fenü}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanona -458: [9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenñ)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ü]-(2- n etüaminornetñ-benzotiazol-6-ü)-amina -459: ácido 4-[9-Cloro-7-(2-isopropoxi-fenü)-5H-benzo[c]pirirnido[4,5-e]azepin- 2-üamino]-benzoico -460: ácido 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-6-isopropoxi-ferul)-5H-benzo[c]pirimido- [4,5-e]azepm-2-ilarnino]-benzoico -461: ácido 4 [9-Cloro-7-(2-etoxi-fer?ü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- üamino]-benzoico -462: ácido 4-[9-Cloro-7-(2-etoxi-6-fluoro-fenñ)-5H-benzo[c]pirimido- [4,5-e] azepin-2-üamino]-benzoico -463: ácido 4^[9-Cloro-7-(2-fluoro-6-metü-fer-ü)-5H-benzo[c]pirimido- [4,5-e]azepin-2-üarnino]-benzoico -464: ácido 4^[9-Cloro-7-(2-trifluorornetoxi-fenü)-5H-benzo[c]pirimido- [4,5-e]azepin-2-üamino]-benzoico -465: ácido 4^[9-Cloro-7-(2-fluoro-6-trifluorometoxi-fenil)-5H- benzo[c]pirirmdo[4,5-e]azepin-2-üamino]-benzoico -466: ácido 4-[9-Cloro-7-(3-fluoro-2-trifluorometoxi-fenil)-5H- ber?^o[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico -467: ácido 4-[9-Cloro-7-(2,3-dirnetoxi-fenü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin- 2-üarnino]-benzoico -468: ácido 4-[9-Cloro-7-(2-isobutü-fenü)-5H-benzo[c]pirirnido[4,5-e]azepin-2- üamino]-benzoico -469: ácido 4-(7-Benzotturan-2-ü-9-cloro-5H-benzo[c]pirirnido[4,5-e]azepin-2- ñamino)-benzoico -470: áddo 4-[9-Cloro-7-(l-metil-lH-pirrol-2-ñ)-5H-benzo[c]pirimido- [4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico -471: ácido 4-[9-Cloro-7-(l-metil-lH-mtidazol-2-ü)-5H-benzo[c]pirirnido- [4,5-e]azepin-2-ñarnino]-benzoico -472: ácido 4-(9-Cloro-7-tiofen-2-ü-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- ilamino)-benzoico -473: ácido 4-[9-Cloro-7-(2H-pirazol-3-ü)-5H-ber?zo[c]pirirnido[4,5-e]azepin-2- üamino]-benzoico -474: ácido 4-[9-Cloro-7-(2-etinñ-fenñ)-5H-benzo[c]p imido[4,5-e]azepin-2- üamino]-benzoico -475: ácido 4- 7-(2-Arr?mornetü-fenil)-9-cloro-5H-benzo[c]pirimido- [4,5-e]azep -2-üamino]-benzoico -476: ácido 4-[9-Cloro-7-(5-fluoro-2-n?etoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido- [4,5-e]azeprn-2-üarnino]-benzoico -477: ácido 4 [9-Cloro-7-(3-n etoxi-p d -2-ü)-5H-benzo[c]pirrmido- [4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoico -478: ácido 4 [8-Fluoro-7-(2-fluoro-fenñ)-5H-benzo[c]pirirnido[4,5-e]azepin-2- ñamino]-benzoico -479: áddo 4 [8-Cloro-7-(2-fluoro-feml)-5H-benzo[c]pirirnido[4,5-e]azepin-2- üarnino]-benzoico -480: ácido 4r[ll-Fluoro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- üarnino]-benzoico -481: ácido 4-[ll-Cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirrmido[4,5-e]azepin-2- ilamino]-benzoico -482: áddo 6-[9-Cloro-7-(2-fluoro-feml)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- üa?nino]-piridazin-3-carboxílico -483: ácido 2-[9-Cloro-7-(2-fluoro-ferul)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- üam o]-lH-imidazol-4-carboxílico -484: ácido 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenñ)-4^metü-5H-benzo[c]pirimido- [4,5-e]azepin-2-üamino]-benzoico -485: ácido 4-[4^Aminon etil-9-cloro-7-(2-fluoro-fenñ)-5H-benzo[c]pirirr?ido- [4,5-e]azepin-2-ñarnino]-benzoico -486: ácido 4r(9-Arnmornetñ-7-fenü-5H-ber?zo[c]pirirr do[4,5-e]azepin-2- üarnino)-benzoico -487: 9-Cloro-7-(2-fluoroferu )-N-{4-[(2-metilpiperazin-l-il)carbor?il]feml}-5H- pi?i?nido[5,4-íí] [2]benzazepin-2-amina -488: 4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofeml)-5H-pirirr do[5,4rd][2]benzazepm-2-ü]amm N-[{3-[(dimetñarr no)metü]azetid -l-ñ}(immo)metíl]benzamida -489: 4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenü)-5H-pirimido[5,4^d][2]benzazepm-2-ü]amino}- N-[immo(piperazm-l-ü)metü]benzarnida -490: 4H[9-Cloro-7-(2-fluorofenü)-5H-piri^ N-[irrLmo(3-metüpiperaz -l-ü)metil]ber zamida -491: 4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenü)-5H-pirim^ N-[[3-((iim.etüarnino)pirroHdin-l-ñ](irr?mo -492: 4H[9-Cloro-7-(2-fluorofenü)-5H-pirim^^ N-[irnino(4-p?etüpiperazm-l-ü)rnetil]benzamida -493: 4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenü)-5H-pirirmdo[5,4-d][2]ber?zazep -2-ü]amino}- N-[(3,5-dinaetilpiperazin-l-ü)(immo)n?etü]benzamida -494: l-[[(4^{[9-Cloro-7-(2-fluorofenü)-5H-pirrrrddo[5,4^d][2]benzazepin-2- ü]ammo}benzoü)ammo](m? o)metü]pirroMdm-3-carboxamida -495: l-[[(4-{[9-Cloro-7-(2-fluoroferul)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- ü]arnmo}benzoü)amino](imino)m.efal]piperidin-3-carboxamida -496: 4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofer )-5H-pirim^^ N-[{4^[(dclopropücarbonñ)arnmo]piperid -l^ -497: 4^{[9-Cloro-7-(2-fluorofenñ)-5H-pirmtido[5,4-d][2]benzazepm-2-ü]amino}- N-[(dimetüamino) (irnino)metñ]benzamida -498: N-[[(4-{[9-Cloro-7-(2-fluoroferm)-5H-pirimido[5,4-íí][2]ber?zazepin-2- ü]amino}fenü)amino](in?h?o)?netü]ciclopropanocarboxarnida -499: N-[[(4-{[9-Cloro-7-(2-fluoroferLÜ)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- ü]amino}fenñ)amino](imino)m.etil]-3- (dinaetüamino)cidopentanocarboxamida -500: áddo 4^({9-Cloro-7-[2-fluoro-6-(trifluorometü)fenñ]-5H-pírimido- [5,4-d] [2]benzazep -2-ü}amino)benzoico -501: ácido 4 {[9-Cloro-7-(2,6-dicloroferm)-5H-?irrmido[5,4-¿][2]benzazepin-2- ü]amino}benzoico -502: ácido 4-{[9-Cloro-7-(2-fluoro-6-metiMer?ñ)-5H-pirrmido- [5,4-d] [2]benzazepm-2-ü]arnino}benzoico -503: ácido 4-{[7-(2-Bromo-6-clorofeml)-9-doro-5H-pirirnido- [5,4-d] [2]benzazep -2-ü]amino}benzoico -504: 9-Cloro-7-(2,6-difluorofeml)-N-{4-[(3,5-dimetüpiperazin-l-ü)carbonil]-3- fluorofenñ}-5H-pkirrudo[5,4^á][2]benzazepin-2-arnina -505: 4-{[9-Cloro-7-(2,6-dmuorofenñ)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- ü]amino}-N-[(3,5-dip?etüpiperazin-l-ü)(imino)p?etñ]-^ -506: 4-{[9-Cloro-7-(2,6-d uoroferul)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2- ü]ammo}-N-[[3-(dimetilam o)azetidin-l-ü](immo)metil]-N- metilbenzamida -507: 3-{[9-Cloro-7-(2,6-cMuorofenñ)-5H-pirirrúdo[5,4-d][2]benzazepin-2- ü]an ino}-N-[(3,5-dm etilpiperazm-l-ü)(m ino)metü]benzarrtida -508: 3-{[9-Cloro-7-(2,6-dmuorofenñ)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2- ü]ammo}-N-[[3-(dimetüammo)p roM -509: 9-Cloro-7-(2,6-drfluorofenü)-N-{3-[(3,5-ciimetüpiperazm-l-ñ)carbonil]-4- fluorofenü}-5H-pirin?ido[5,4 d][2]benzazepin-2-arnina -510: N-[[(4-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofer l)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- ñ]an ino}fenü)amino](imino)metil]-3- (din etñamino)ciclopentanocarboxamida -511: N-[[(4-{[9-Cloro-7-(2,6-(i uorofenu)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- ü]amino}-2-fluorofenü)am o](imino)metil]-3- (dimetilam o)cidopentanocarboxamida -512: N-[[(5-{[9-Cloro-7-(2,6-a uoroferul)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- ñ]amino}-2-fluoroferul)amino] (imino)metil]-3- (din?etüamino)cidopentanocarboxamida -513: N-(4-{[9-Cloro-7-(2,6-d uoroferu )-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- ü]amino}fenil)-3,5-dm etüpiperazm-l-carboxin idamida -514: 4-{[9-Cloro-7-(2,6-dmuorofenñ)-5H-p imido[5,4-d][2]benzazepin-2- ü]amino}-N-[[3-(dimetüam o)pi?toB^ metilbenzamida -515: N-(3-{[9-Cloro-7-(2,6-d uorofenñ)-5H-?irirmdo[5,4-d][2]benzazepin-2- ü]amino}fenil)-3,5-din?etilpiperazin-l-carboximidamida -516: N-(3-{[9-Cloro-7-(2,6-d uorofer )-5H-pirirrddo[5,4-d][2]bertzazepin-2- ü]a?rüno}fenü)-N,3,5-trim.etñpiperaz -l-carboxirmdarrdda -517: 3-{[9-Cloro-7-(2,6-dmuoroferal)-5H-p imido[5,4-d][2]benzazepin-2- ü]amrno}-N-[[3-(din?etüamino)azetidm-l-ü](imino)?netil]ben^ -518: N-(5-{[9-Cloro-7-(2,6-d uorofenü)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- ü]am o}-2-fluorofenü)-N,3,5-t^ -519: N-[[(3-{[9-Cloro-7-(2,6-cMuorofenñ)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- ñ]amino}f enñ)amino] (imino)metil]-3- (dirnetüamino)cidopentanocarboxamida -520: 9-Cloro-7-(2,6-difluoroferLÜ)-N-{3-[(3,5-dimetilpiperazin-l- ü)(imino)metLl]fe?til}~5H-ptó -521: N-(4-{[9-Cloro-7-(2,6-d uoroferul)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- ü]amino}fenü)-N,3,5-trimetüpiperazm-l-carboximidamida -522: N-(4-{[9-Cloro-7-(2,6-ciffluorofenñ)-5^ ü]am o}-2-fluorofenü)-3,5-dimetÜpiperaz -l-carboxirrddamida -523: 9-Cloro-7-(2,6-difluorofenñ)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-l- ü) (immo)metü]-3-fluorofen^ -524: 5-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenñ)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- ü]arrLmo}-2-(2,6-di?netilpipeñdrn-4-ü)-lH-isoindol-l,3(2H)-diona -525: N-[2-(Ammometü)-lH-benzitnidazol-6-ü]-9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5H- pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-amina -526: 9-Cloro-7-(2-fluoroferul)-N-{2-[(metüam o)metü]-lH-benzimidazol-6-il}- 5H-piri?nido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina -527: 9-Cloro- -{2-[(di etilarr?mo)metñ]-lH-berLZÍrmdazol-6-ü^ fluorofenü)-5H-p imido[5,4^d][2]benzazepm-2-amina -528: 9-Cloro-7-(2-fluorofenñ)-N-{2-[(metüamino)metil]-l,3-benzotiazol-6-il}- 5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-arnina -529: 9-Cloro-7-(2,6-difluorofer?ü)-N-{2-[(metilammo)metñ]-lH-benzimidazol- 6-ü}-5H-püimido[5,4rd][2]benzazepm-2-amina -530: 9-Cloro-7-(2,6-difluorofenü)-N-{2-[(metüamino)metil]-l,3-benzoxazol-6- il}-5H-pMtnido[5,4-d] [2]benzazepm-2-arnina -531: 9-Cloro-7-(2-fluorofenñ)-]V-{2-[(metilamino)metil]-l,3-benzoxazol-6-ü}- 5H-p imido[5,4-d][2]benzazep -2-amina -532: 9-Cloro-7-(2,6-dmuoroferm)-?r-{3-[(3,5-dimetilpiperazin-l- ü)(immo)p?etü]-4^fluorofenu}-5H-pirintido[5,4rd][2]benzazep -533: 9-Cloro-7-(2,6-dmuoroferul)- ^-{2-[(metüamino)metil]-l,3-benzotiazol-6- ñ}-5H-p imido[5,4^d][2]benzazepin-2-arnina 1-534: {3-[9-Cloro-7-(2,6-d uoroferu )-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- üam o]-fenil}-(4-metil-piperazin-l-ü)-metanona 1-535: 3-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenñ)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- üammo]-N-metil-N-(4-metil-pentil)-benzamida En una realización, la invendón se refiere a un compuesto selecdonado entre el grupo compuesto por: 1-52: ácido 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenÜ)-5H-benzo[c]pi?itnido[4,5-e]azepin-2- üamino]-benzoico 1-135: ácido 4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-ferul)-5H-benzo[c]pirirrLÍdo[4,5-e]azepin- 2-ilamino]-benzoico 1-174: ácido 4-{[9-Cloro-7-(2-doro-6-fluorofenil)-5H-pirimido- [5,4-d][2]benzazepm-2-ü]amino}benzoico 1-175: 9-Cloro-7-(2,6-dmuorofer?ü)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-l- ü)carbonñ]fenü}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepm-2-amina 1-177: 9-Cloro-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-l-ñ)carbonil]fenil}-7-(2-fluoro-6- m.etoxifenü)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepm-2-antina 1-179: 9-Cloro-N-(4-{[3-(dimetüammo)azetidm-l-ü]carbor?ü}ferul)-7-(2-fluoro-6- rnetoxifenü)-5H-pirimido[5,4^d][2]benzazepin-2-amina 1-183: {4-[9-Cloro-7-(2,6-dmuoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- üamino]-fenñ}-(4-din eti amino-piperidin-l-ñ)-rnetanona 1-190: ácido 4^[9-Cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-ferdl)-5H-benzo[c]pirimido[4,5- e]azep -2-ilarnino]-benzoico 1-191: {4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenñ)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- üant¡no]-fenñ}-(3(S)-n?etil-piperazin-l-il)-rnetanona 1-196: (3-Ammo-pirroUd -l-u)-{4^[9-cloro-7-(2,6-dmuoro-fenil)-5H- benzo[c]p imido[4,5-e]azepin-2-üamino]-fenil}-p?etanona 1-197: {4-[9-Cloro-7-(2,6-d uoro-fenü)-5H-benzo[c]pirrrrddo[4,5-e]azepin-2- üam o]-fenil}-(3-metüamino-pirroUclin-l-ñ)-metanona -199: {4^[9-Cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenñ)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin- 2-üamrno]-fenü}-(3-?nel amino-pirrolidin-l-ü)-rnetanona -220: 9-cloro-7-(2,6-c uorofenñ)-N-(4-{[4-(metilammo)piperidin-l- ü]carbonu}fenñ)-5H-piri?rádo[5,4-d][2]benzazepin-2-amina -232: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-{4-[(3-metilpiperazin-l- ñ)carbonñ]fenü}-5H-pirimido[5,4 d][2]benzazepm-2-amina -234: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenü)-N-(4-{[3-(metüamino)azetidin-l- ü]carbonu}fenñ)-5H-p irrúdo[5,4^d][2]benzazepin-2-a?nina -235: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4 {[3-(metüa?runo)azetidin-l- ü]carbonü}fenu)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepm-2-amina -240: N-{4-[(3-am opirroHdin-l-ü)carbonil]fenil}-9-doro-7-(2-fluoro-6- n?etoxifenñ)-5H-pirirnido[5,4^d][2]benzazepin-2-amina -241: -{4-[(4-arnmopiperidm-l-ñ)carborLÍl]fenil}-9-doro-7-(2-fluoro-6- rnetoxiferul)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina -242: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-rnetoxifenñ)-N-(4-{[4-(n etñapuno)pipericlin-l- ü]carbonü}fenü)-5H-pirimido[5,4^d][2]benzazep -2-amina -263: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenñ)-N-(4-{[3-(metüamino)piperidin-l- ü]carborul}fenü)-5H-pirimido[5,4-i][2]benzazepm-2-amina -286: N-{4-[(3-ammoazetidm-l-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2-fluoro-6- metoxifenil)-5H-pi?l-rddo[5,4-d][2]ber^azepm-2-amina -293: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenñ)-N-(4-{[3-(dimetüammo)piperidin-l- ü]carbonü}fenñ)-5H-pirimido[5,4^d][2]benzazepm-2-amina -310: 4^(4-{[9-cloro-7-(2,6-dmuorofenñ)-5H-pirirmdo[5,4-d][2]benzazepin-2- ü]ammo}benzoü)-N-metñpiperaz -2-carboxamida -318: N-{4-[(3-a?r nopirropd -l-ü)carbonil]-3-clorofenil}-9-doro-7-(2,6- difluoroferdl)-5H-pirir? do[5,4rd][2]benzazepm-2-amina -326: 9-cloro-7-(2-doro-6-fluoroferul)-N-(4-{[3-(metüammo)pipericlin-l- ü]carbo??ü}fenñ)-5H-p irmdo[5,4 d][2]benzazepin-2-amina -341: 4^am o-l-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenñ)-5H-pirimido[5,4- d][2]benzazep -2-ñ]am o}benzoñ)-N-metupiperid -4^carboxamida -383: N-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ü-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenü)-5H- pirirmdo[5,4 d][2]benzazep -2-ü]amiuo}-N-metübenzamida 1-380: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenñ)-N-(4-{[3-metü-3-(metüamino)pirroMin-l- ñ]carbonñ}fenñ)-5H-piri?rddo[5,4rd][2]benzazepm-2-amina 1-396: 4-an?mo-l-(2-cloro-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenü)-5H-pirirmdo[5,4- d][2]benzazep -2-ü]arnino}benzoü)-N-n?etñpiperidin-4-carboxamida Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante métodos conoddos por un especialista en la técnica y /o por referencia a las vías sintéticas estableadas en los Esquemas 1, 2 y 3 mostrados a continuadón. Un especialista en la técnica reconocerá que ser posibles variadones en las condiciones de reacdón, incluyendo variaciones en el disolvente, reactivos, catalizadores y temperatura de reacción, para cada una de las reacciones descritas a continuación. Las vías sintéticas alternativas también son posibles. El Esquema 1 representa una vía sintética general para la reparadón de compuestos de fórmula (I) en la que cada uno de los anillos A y B es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido. Un espedalista en la técnica apreciará que dertos compuestos de fórmula (I) en al que uno o ambos anillos A y B es diferente de fenilo pueden prepararse mediante una vía análoga a la indicada en el Esquema 1, mediante la selección apropiada del material de partida cetona en el Procedimiento G. Los métodos para la síntesis de dirnetñaminop?etileno-benzo[c]azepin-5-onas de fórmula v (véase el Esquema 1) se ha descrito en las Patentes de Estados Unidos N° 3.947.585, 4.022.801 y 4.028.381. Los métodos para la conversión de compuestos de fórmula v en pirirnido[5,4-d][2]benzazepinas que carecen de un sustituyente Anillo C también se conocen y se han descrito, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos N° 4.318.854 y 4.547.581. Los compuestos de la presente invendón (fórmula Tía), que induyen el Anillo C, pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula v con aril o heteroarilguanidinas, como se ilustra en el Esquema 1.
Esquema 1: Vía general para la síntesis de -Aril-(7-fenil-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-il)-aminas Método G y opcionalmente Método H 11 111 K L o Método S lia IV Los métodos para la síntesis de diarilcetonas arrimo-sustituidas de fórmula (i) se conocen, y los métodos sintéticos ejemplares se describen en los Ejemplos. La conversión de (i) en la diarilcetona yodo-sustituida de fórmula (ii) puede realizarse por diazotación de la amina y desplazamiento de yoduro, como se ejemplifica en el Método G. El compuesto (iii) puede prepararse a partir de (ii) por acoplamiento cruzado del yoduro de arilo con una propargüamina protegida, de acuerdo con el Método I. En el Esquema 1, una diarilcetona yodo-sustituida se acopla con N-Boc-propargilamina, pero los especialistas en la técnica reconocerán que pueden usarse otras diarilcetonas sustituidas con halógeno y otras propargilaminas protegidas. Además, puede emplearse una diversidad de catalizadores, bases, disolventes y temperaturas para la reacdón de acoplamiento cruzado.
Para los compuestos en los que el Anillo B es diferente de fenilo, la preparación de (iii) puede realizarse como alternativa mediante el Método J, en el que la amida de Weinreb de un ácido 2-yodobenzoico se acopla con N-Boc-propargilamina, seguido de un Anillo B litiado. La conversión por etapas de (iii) en (iv) puede realizarse por tratamiento secuendal con sulfato de mercurio (II), HCl/ dioxano y N,N-diisopropüetilamina, de acuerdo con el Método K. Como alternativa, (iii) puede convertirse en (iv) por tratamiento secuendal con HCl acuoso/dioxano y carbonato sódico, de acuerdo con el Método L. Los espedalistas en la técnica reconocerán que las arilalquinas pueden hidratarse con una diversidad de otros ácidos fuertes, tales como ácido trifluoroacético y áddo sulfúrico. Además, una diversidad de condidones básicas pueden promover la formación de enlaces azepina imina. El tratamiento de (iv) con N/N-dinietilforrnamida dimetil acetal en diversos disolventes y a diversas temperaturas produce (v). El Ejemplo 11 ilustra la conversión de (iv) en (v) en tolueno a 80°C. La conversión de (v) en el compuesto pirimido (Ha) se realiza por tratamiento con una aril o heteroarilgua idina. La reacción puede realizarse sometiendo una mezcla de reacción que contiene (v), una aril o heteroarilguanidina, y N,N-diisopropüetüamina en DMF a irradiación de microondas, de acuerdo con el Método Q. Como alternativa, la última reacción puede realizarse en presenda de carbonato potásico en etanol a reflujo, de acuerdo con el Método R. En algunas realizadones, la preparación de (Ha) puede realizarse como alternativa mediante el Método S, en el que (v) se trata primero con dorhidrato de guanidina para formar una 5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azep -2-üamina. La conversión de la amina en el correspondiente yoduro, seguido del acoplamiento cruzado con una heteroarüamina produce después el compuesto (lia), en el que el Anillo C es heteroarilo.
Esquema 2: Vía general para la síntesis de compuestos de fórmula (A-l).
Etapa 3 El Esquema 2 representa una vía sintética general para la preparación de compuestos de fórmula (A-?) en la que el Anillo A es un anillo de arilo, heteroarilo o heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, el Anillo B es un anillo de arilo, heterociclilo, cicloalifático o heteroarilo opcionalmente sustituido y el Anillo C es un anillo de arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático sustituido o no sustituido. Los métodos para la síntesis de ß-cetonitrilos heterocícUco-sustituidos de fórmula (vi) se conocen y se describen en la bibliografía, por ejemplo, Katritzky et al, JOC (2003), 68 (12), 4932-4934 y Bergman et al, Synthesis (2004), 16, 2760-2765. El tratamiento de los compuestos (vi) con N,N-din?etilformamida dimetil acetal en diversos disolventes y a diversas temperaturas produce la enaminona intermedia (vii). Los métodos para la síntesis de las enaminonas intermedias de fórmula (vii) se han descrito con detalle en la Solicitud Internadonal PCT WO 00/78731.
La preparación de cianopirirnidina (viii) puede realizarse por tratamiento de la enaminona (vii) con una guanidina mono-sustituida, como se muestra en la Etapa 2. La reacdón puede realizarse calentando a reflujo una mezcla de reacdón que contiene (vii) y una guanidina en etanol en presencia de carbonato potásico. Los métodos para la síntesis de las pirimidinas intermedias de fórmula (viii) se ha descrito con detalle en la Solicitud Internacional PCT WO 00/78731. Como se muestra en la Etapa 3, el compuesto (viii) puede reducirse en la amina (ix) por hidrogenadón en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo níquel Raney, como se describe por Price et al, }. Am. Chem. Soc. 68: 766-9 (1946). Como alternativa, la reducción puede realizarse con un agente reductor tal como LÍAIH4 como se describe por Thurkauf et al, Bioorg. &Med. Chem. Letters 13 (17): 2921-2924, (2003). La conversión de la amina (ix) en la amida (x) puede realizarse por reacción de (ix) con un cloruro de ácido en presencia de una base, o como alternativa, con un ácido carboxílico en presencia de un reactivo de acoplamiento. Después, la amida (x) puede convertirse en el compuesto deseado de fórmula (A-T) calentando con un reactivo de ciclodeshidratación tal como ácido polifosfórico, pentóxido de fósforo/áddo metanosulfónico, oxidoruro de fósforo u oxicloruro de fósforo/doruro de estaño (IV).
Esquema 3: Vía alternativa para la síntesis de compuestos de fórmula (A-l) El Esquema 3 muestra otra vía sintética general para la preparación de compuestos de fórmula (A-?) en la que el Anillo A es un anillo de arilo, heteroarilo o heterodclilo de 5 ó 6 miembros opdonalmente sustituido, el Anillo B es un anillo de arilo, heterociclilo, cicloalifático o heteroarilo opdonalmente sustituido y el Anillo C es un anillo de arilo, heteroarilo, heterodclilo o cicloalifático sustituido o no sustituido. Los métodos para la síntesis de áddos carboxílicos heterocícHco-sustituidos de fórmula (xii) se conocen bien y se describen ampliamente en la bibliografía. La condensación del compuesto (xii) con un éster de ß-alanina produce la amida (xiii). Los métodos para la síntesis de amidas intermedias de fórmula (xiii) se han descrito con detalle en la bibliografía, por ejemplo, Portevin et al, Tetrahedron Letters, 44 (52): 9263-9265 (2003) y El-Naggar et al,/. Indian Chem. Soc., 59 (6): 783-6 (1982). La preparación del áddo (xiv) puede realizarse por tratamiento del éster (xiii) con una soludón acuosa diluida de un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido sódico o de litio. Los ejemplos de esta transformadón se han descrito por Portevin et al, Tetrahedron Letters, 4A (52): 9263-9265 (2003) 4 El compuesto (xiv) puede ciclarse en la azepinadiona (xv) por tratamiento con un reactivo de dclodeshidratación, por ejemplo ácido polifosfórico (PPA), como se describe por Annoura et al, Tetrahedron Letters 36 (3): 413-16 (1995). La preparación de enaminonas (xvi) puede realizarse por tratamiento de compuestos (xv) con NN-dimetilf ormamida dimetil acetal. La reacdón puede realizarse en diversos disolventes y a diversas temperaturas. La preparación de pirimidinoazepinona (xvii) puede realizarse por tratamiento con enaminona (xvi) con una guanidina mono-sustituida. La reacdón puede realizarse calentando a reflujo una mezcla de reacción que contiene (xvi) y una guanidina en un disolvente alcohólico en presencia de carbonato potásico. La conversión de pirimidinoazepinona (xvii) en cloruro de imidoflo (xviii) puede realizarse por reacción de (xvii) con un reactivo de cloradón, típicamente POCI3 o SOCI2. Después, el compuesto (xviii) puede someterse a acoplamiento cruzado con un ácido organobórico usando catálisis de paladio, produciendo la azepina (xi), siguiendo el método de Nadin et al, J. Org. Chem., 68 (7), 2844-2852 (2003). Los compuestos de esta invendón son inhibidores de quinasa Aurora. Los compuestos pueden ensayarse in vitro o in vivo para su capacidad para unirse a y/o inhibir una quinasa Aurora. Los ensayos in vitro incluyen ensayos para determinar la inhibición de la capaddad de una quinasa Aurora para fosforilar una proteína o péptido sustrato. Los ensayos in vitro alternativos cuantifican la capacidad del compuesto para unirse a una quinasa Aurora. La unión del inhibidor puede medirse radiomarcando el inhibidor antes de unirse, aislando el complejo inhibidor/quinasa Aurora y determinando la cantidad de enlace radiomarcado. Como alternativa, la unión del inhibidor puede determinarse realizando un experimento de competición en el que se incuban nuevos inhibidores con la quinasa Aurora unida a un radioligando conocido. Los compuestos también pueden ensayarse para su capacidad para afectar a las funciones celulares o fisiológicas mediadas por la actividad de la quinasa Aurora. Los ensayos para cada una de estas actividades se describen en los Ejemplos /o se conocen en la técnica. En otro aspecto, por lo tanto, la invención proporciona un método para inhibir la actividad de la quinasa Aurora en una célula, que comprende poner en contacto una célula en la que se desea la inhibidón de la quinasa Aurora con un inhibidor de quinasa Aurora de fórmula (I). En algunas realizaciones, el inhibidor de quinasa Aurora interactúa con y reduce la actividad de todas las enzimas de la familia de quinasa Aurora en la célula. En ciertas realizadones preferidas, el inhibidor de quinasa Aurora inhibe selectivamente una enzima quinasa Aurora en la célula. Preferiblemente, el método de acuerdo con este aspecto de la invención provoca una inhibición de la proliferación celular de las células contactadas. La expresión "inhibir la proliferación celular" se usa para indicar una capacidad de un inhibidor de quinasa Aurora para inhibir el número de células o crecimiento celular en células contactadas comparado con células no contactadas con el inhibidor. Puede realizarse una valoración de la proliferación celular contando las células usando un contador de células o mediante un ensayo de la viabilidad celular, por ejemplo, un ensayo MTT, XTT o WST. Cuando las células están en crecimiento sólido (por ejemplo, un tumor sólido u órgano), tal valoración de la proliferadón celular puede realizarse midiendo el crecimiento, por ejemplo, con calibres, y comparando el tamaño del crecimiento de las células contactadas con las células no contactadas. Preferiblemente, el crecimiento de las células contactadas con el inhibidor se retarda en al menos aproximadamente el 50% comparado con el crecimiento de las células no contactadas. En diversas realizadones, la proliferadón celular de las células contactadas se inhibe en el menos aproximadamente el 75%, al menos aproximadamente el 90%, o al menos aproximadamente el 95% comparado con las células no contactadas. En algunas realizaciones, la frase "inhibir la proliferación celular" induye una reducción en el número de células contactadas, comparado con las células no contactadas. De esta manera, un inhibidor de quinasa Aurora que inhibe la proliferación celular en una célula contactada puede inducir a la célula contactada a experimentar un retardo en el crecimiento, a experimentar un secuestro del crecimiento, a experimentar una muerte celular programada (es decir, apoptosis) o a experimentar la muerte celular necrótica. En otro aspecto, la invención proporciona una composidón farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) que se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Si las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invendón se utilizan en estas composiciones, las sales preferiblemente se derivan de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas. Para revisiones de sales adecuadas, véase, por ejemplo, Berge et al, J. Pharm. Sci. 66: 1-19 (1977) y Remington: The Science and Practice ofPharmacy, 20a Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams y Wilkins, 2000. Los ejemplos no limitantes de sales de adición de ácidos adecuadas induyen las siguientes:: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, alcanforato, alcanforsulfonato, cidopentanopropionato, digluconato, dodeciisulfato, etanosulfonato, fumarato, lucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Las sales de adidón de bases adecuadas incluyen, sin li nitadón, sales amónicas, sales de metales alcalinos, tales como sales sódica y potásica, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas, tales como diciclohexilamina, N-metü-D-glucamina, í-butilamina, etilendiarnina, etanolamina y colina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y así sucesivamente. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (V), en los que el Anillo C está sustituido con -CO2H pueden formularse como las sales sódicas correspondientes. Además, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como doruro de metilo, etilo, propilo y butilo, bromuros y yoduros; dialquilsulfatos, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo, tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De esta manera, se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite. La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se usa en este documento para indicar un material que es compatible con un sujeto receptor, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, y que es adecuado para liberar un agente activo en el sitio diana sin terminar la actividad del agente. La toxicidad o efectos secundarios, si los hay, asociados con el vehículo, preferiblemente son proporcionales a una reladón de beneficio/riesgo razonable para el uso deseado del agente activo. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden fabricarse mediante métodos bien conocidos en la técnica tales como procesos de granulación, mezdado, disolución, encapsuladón, Mofilización o emulsionamiento convencionales, entre otros. Las composiciones pueden producirse en diversas formas, incluyendo granulos, predpitados o partículas, polvos, incluyendo polvos congelados, polvos secados por rotación o secados por nebulizadón, polvos amorfos, comprimidos, cápsulas, jarabes, supositorios, inyecciones, emulsiones, elixires, suspensiones o soluciones. Las formuladones pueden contener opcionalmente estabilizantes, modificadores del pH, tensioactivos, modificadores de la biodisponibilidad y combinaciones de éstos. Las formuladones farmacéuticas pueden prepararse en forma de suspensiones o soluciones líquidas usando un líquido, tal como, pero sin limitación, un aceite, agua, un alcohol, y combinadones de éstos. Los tensioactivos, agentes de suspensión o agentes emulsionantes farmacéuticamente aceptables pueden añadirse para la administración oral o parenteral. Las suspensiones pueden incluir aceites, tales como, pero sin limitadón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz o aceite de oliva. La preparadón de suspensiones también puede contener esteres de áddos grasos tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos grasos y glicéridos de ácidos grasos acetilados. Las formulaciones en suspensión pueden incluir alcoholes, tales como, pero sin limitación, etanol, isopropilalcohol, hexadecilalcohol, glicerol y propilenglicol. También pueden usarse éteres, tales como, pero sin limitadón, poli(etilengHcol), hidrocarburos de petróleo tales como aceite mineral y petrolato; y agua, en las formuladones en suspensión. Los vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en estas composiciones induyen, pero sin limitadón, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, ledtina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humana, sustandas tamponantes tales como fosfatos, glicina, áddo sórbico, sorbato potásico, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato áddo potásico, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, poUvinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, poHetilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloqueo de polietileno-poMoxipropileno, poHetilenglicol y grasa de lana. De acuerdo con una realización preferida, las composiciones de esta invención se formulan para administración farmacéutica a un mamífero, preferiblemente un ser humano. Tales composiciones farmacéuticas de la presente invendón pueden administrarse oral, parenteralmente, mediante una nebulizadón para inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginalmente o mediante un depósito implantado. El término "parenteral" como se usa en este documento incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. Las formulaciones de la invendón pueden diseñarse para ser de corta actuación, liberación rápida o actuación prolongada. Además, los compuestos pueden administrarse en un medio local más que sistémico, tal como administradón (por ejemplo, por inyecdón) en el sitio del tumor.
Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparadón inyectable estéril también puede ser una soludón o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean convenientemente aceites fijados como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijado blando incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Los áddos grados, tales como áddo oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de soluciones inyectables, como son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones en aceite también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formuladón de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables induyendo emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos usados comúnmente, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o mejoradores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de formas de dosificadón sólidas, Kquidas y otras farmacéuticamente aceptables también pueden usarse para los propósitos de formulación. Los compuestos pueden formularse para adrninistración parenteral por inyecdón tal como bolo de inyección o infusión continua. Una forma de dosificación unitaria puede estar en forma de ampollas o en contenedores multi-dosis. Las composiciones farmacéuticas de esta invendón pueden administrarse oralmente en cualquier forma de dosificación oral aceptable incluyendo, pero sin limitación, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles induyen lactosa y almidón de maíz secado. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también pueden añadirse dertos agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes. Como alternativa, las composidones farmacéuticas de esta invendón pueden administrarse en forma de supositorios para ad ministradón rectal. Éstas pueden prepararse mezclando el agente con un exdpiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden administrarse tópicamente, especialmente cuando la diana de tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por administración tópica, incluyendo enfermedades del ojo, la piel o del tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede realizarse en una formuladón de supositorio rectal (véase arriba) o en una formulación de enema adecuada. También pueden usarse parches transdérmicos. Para aplicadones tópicas, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para aclrninistración tópica de los compuestos de esta invención induyen, pero sin limitadón, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados induyen, pero sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de esteres de cetilo, cetearilalcohol, 2-octildodecano, bencilalcohol y agua. Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en forma de suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica y de pH ajustado, o, preferiblemente, en forma de soluciones en solución salina estéril isotónica y de pH ajustado, con o sin un conservante tal como cloruro de benzalconio. Como alternativa, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una pomada tal como petrolato. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden adxninistrarse mediante aerosol o inhalación nasal. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conoddas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden repararse en forma de soludones en solución salina, empleando bencilalcohol u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersante convendonales. Las composiciones farmacéuticas de esta invendón son particularmente útiles en aplicadones terapéuticas relacionadas con un trastorno mediado por la quinasa Aurora. Como se usa en este documento, la expresión "trastorno mediado por quinasa Aurora" induye cualquier trastorno, enfermedad o afecdón que se provoca o caracterizada por un aumento en la expresión o actividad de la quinasa Aurora, o que requiere actividad de la quinasa Aurora. La expresión "trastorno mediado por quinasa Aurora" también incluye cualquier trastorno, enfermedad o afección en la que la inhibidón de la actividad de la quinasa Aurora es beneficiosa. Los trastornos mediados por quinasa Aurora incluyen trastornos proliferativos. Los ejemplos no limitantes de trastornos proliferativos incluyen trastornos proliferativos inflamatorios crónicos, por ejemplo, psoriasis y artritis reumatoide; trastornos oculares proliferativos, por ejemplo, retinopatía diabética; trastornos proliferativos benignos, por ejemplo, hemangiomas; y cáncer. Preferiblemente, la composición se formula para administración a un padente que tiene o está en riesgo de desarrollar o experimentar una recurrenda de un trastorno mediado por quinasa Aurora. El término "paciente", como se usa en este documento, significa un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano. Las composiciones farmacéuticas preferidas de la invendón son aquellas que se formulan para administradón oral, intravenosa o subcutánea. Sin embargo, cualquiera de las formas de dosificación anteriores que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención también están dentro de los límites de la experimentación rutinaria y por lo tanto, dentro del alcance de la presente invendón. En algunas realizadones, la composición farmacéutica de la invendón puede comprender además otro agente terapéutico. Preferiblemente, tal otro agente terapéutico es uno que se administra normalmente a pacientes con la enfermedad o afección que se trata. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se indica una cantidad sufidente para provocar una disrninudón detectable en la actividad de la quinasa Aurora o en la gravedad de un trastorno mediado por la quinasa Aurora. La cantidad de inhibidor de quinasa Aurora necesaria dependerá de la eficacia del inhibidor para el tipo celular dado y del periodo de tiempo requerido para tratar el trastorno. También debería entenderse que una dosis específica y un régimen de tratamiento para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente, tiempo de administración, velocidad de secreción, combinaciones de fármacos, juicio del médico y gravedad de la enfermedad particular que se trate. La cantidad de agente terapéutico adidonal presente en una composidón de esta invendón típicamente no será mayor de la cantidad que se administraría normalmente en una composición que comprende ese agente terapéutico como único agente activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional variará de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 100% de la cantidad presente normalmente en una composidón que comprende ese agente como único agente terapéuticamente activo. En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar a un paciente que tiene o está en riesgo de desarrollar o experimentar una recurrencia de un trastorno mediado por quinasa Aurora. El método comprende la etapa de administrar al paciente un compuesto o composidón farmacéutica de acuerdo con la invendón. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invendón pueden usarse para conseguir un efecto terapéutico o profiláctico beneficioso, por ejemplo, en un padente con un trastorno proliferativo, como se ha discutido anteriormente. Los compuestos y composidones farmacéuticas de la invención son particularmente útiles para el tratamiento del cáncer.
Como se usa en este documento, el térrnino "cáncer" se refiere a un trastorno celular caracterizado por una proliferadón celular incontrolada o no regulada, diferendación celular disminuida, capaddad inapropiada para invadir el tejido circundante y /o capaddad de establecer un nuevo crecimiento en sitio ectópicos. El térrnino "cáncer" incluye, pero sin limitadón, tumores sólidos y tumores de transmisión hemática. El término "cáncer" abarca enfermedades de la piel, tejidos, órganos, huesos, cartílago, sangre y vasos sanguíneos. El término "cáncer" también abarca cánceres primarios y metastáticos. Los ejemplos no limitantes de tumores sólidos que pueden tratarse mediante los métodos de la invención incluyen cáncer pancreático; cáncer de vejiga; cáncer colorrectal; cáncer de mama, incluyendo cáncer metastático de mama; cáncer de próstata, incluyendo cáncer de próstata independiente de andrógeno y dependiente de andrógenos; cáncer renal, incluyendo, por ejemplo, carcinoma metastático de células renales; cáncer hepatocelular; cáncer de pulmón, incluyendo, por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), carcinoma bronquialveolar (BAC) y adenocarcinoma del pulmón; cáncer oválico, incluyendo, por ejemplo, cáncer peritoneal primario o epitelial progresivo; cáncer cervical; cáncer gástrico; cáncer de esófago; cáncer de cabeza y cuello, incluyendo, por ejemplo, carcinoma de células escamosas de la cabeza y el cuello; melanoma; cáncer neuroendocrino, incluyendo tumores neuroendocrinos metastáticos; tumores cerebrales, induyendo, por ejemplo, glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma adulto multiforme y astrodtoma anaplásico adulto; cáncer de hueso; y sarcoma de tejido suave. En algunas otras realizaciones, el cáncer es una malignidad hematológica. Los ejemplos no limitantes de malignidad hematológica incluyen leucemia mieloide aguda (AML); leucemia mielógena crónica (CML), induyendo CML acelerado y CML de fase ráfaga (CML-BP); leucemia linfoblástica aguda (ALL); leucemia linfocítica crónica (CLL); enfermedad de Hodgkin (HD); linfoma no Hodgkin (NHL), incluyendo linfoma folicular y linf orna de células del manto; linfoma de células B; linf orna de células T; mieloma múltiple (MM); macroglobulinemia de Waldenstrom; síndromes mielodisplásicos (MDS), induyendo anemia refractaria (RA), anemia refractaria con sideroblastos en anillo (RARS); (anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB) y RAEB en transformadón (RAEB-T); y síndromes mieloproliferativos. En algunas realizadones, el compuesto o composición de la invención se usa para tratar un cáncer en el que se amplifica la actividad de una quinasa Aurora. En algunas realizadones, el compuesto o composidón de la invención se usa para tratar a un padente que tiene o está en riesgo de desarrollar o experimentar una recurrencia en el cáncer selecdonado entre el grupo compuesto por cáncer colorrectal, cáncer oválico, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de próstata y cáncer pancreático. En ciertas realizadones, el cáncer se selecciona entre el grupo compuesto por cáncer de mama, cáncer colorrectal y cáncer pancreático. En algunas realizadones, el inhibidor de quinasa Aurora de la invendón se administra junto con otro agente terapéutico. El otro agente terapéutico también puede inhibir la quinasa Aurora o puede operar mediante un mecanismo diferente. En algunas realizaciones, el otro agente terapéutico es uno que se acLministra normalmente a padentes con la enfermedad o afección que se trata. El inhibidor de quinasa Aurora de la invención puede administrarse con el otro agente terapéutico en una forma de dosificación unitaria o en forma de una forma de dosificación separada. Cuando se administra en forma de una forma de dosificación separada, el otro agente terapéutico puede administrarse antes, a la vez, o después de la administración del inhibidor de quinasa Aurora de la invendón. En algunas realizaciones, el inhibidor de quinasa Aurora de la invención se administra junto con un agente terapéutico seleccionado entre el grupo compuesto por agentes citotóxicos, radioterapia e inmunoterapia. Los ejemplos no limitantes de agentes citotóxicos adecuados para el uso junto con los inhibidores de quinasa Aurora de la invención incluyen: antimetabolitos, incluyendo, por ejemplo, capedtibina, gemcitabina, 5-fluorouracil o 5-fluorouracil/leucovorina, fludarabina, citarabina, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y metotrexato; inhibidores de topoisomerasa, induyendo, por ejemplo, etopósido, tenipósido, camptotecina, topotecano, irinotecano, doxorubicina y daunorubicina; alcaloides de la vinca, incluyendo, por ejemplo vincristina y vinblastina; taxanos, incluyendo, por ejemplo, paclitaxel y docetaxel; agentes de platino, induyendo, por ejemplo, cisplatina, carboplatina y oxaliplatina; antibióticos, incluyendo, por ejemplo, actinomidna D, bleomicina, mitomicina C, adriamicina, daunorubicina, idarubicina, doxorrubicina y doxorrubicina liposomal pegilada; agentes alquilantes tales como melfalano, clorambucilo, busulfano, tiotepa, ifosfamida, carmustina, lomustina, semustina, streptozocina, decarbazina y ciclofosfamida; talidomida y análogos relacionados, incluyendo, por ejemplo,. CC-5013 y CC-4047; inhibidores de la proteína tirosina quinasa, induyendo, por ejemplo, mesilato de imatinib y gefitinib; anticuerpos, incluyendo, por ejemplo, trastuzumab, rituximab, cetuximab y bevacizumab; mitoxantrona; dexametasona; prednisona; y temozolomida. Para que esta invención se entienda mejor, se han estableado los siguientes ejemplos preparativos y de ensayo. Estos ejemplos ilustran cómo fabricar o ensayar compuestos específicos, y no se han construido para limitar el alcance de la invención de modo alguno.
EJEMPLOS Definiciones AcOH ácido acético ATP trifosfato de adenosina BSA albúmina de suero bovino Boc íerc-butoxicarbo ilo DMF N,N-dirnetilforrnamida DTT ditiotreitol EDTA ácido etuendiaminotetraacético EtOAc acetato de etilo Et2? éter dietílico MeOH metanol MTT metiltiazoletetrazolio XTT sal inerte de 2,3-fcís(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofeml)-2fí-tetrazoMo-5-carboxanilida WST sal sódica de disulfonato de (4-[3-(4-yodofenil)-2-(4-nitrofenil)-2H-5-tetrazolio]-l,3-benceno PKA proteína quinasa dependiente de AMPc PPA ácido polifosfórico TBTU Tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio THF tetrahidrofurano h horas min minutos m/z masa a carga MS espectro de masas HRMS espectro de masas de alta resolución Ejemplo 1: Método A para la síntesis de compuestos de fórmula (i) (véase el Esquema 1): (2-Amino-4-metoxi-fenil)-(2-fluoro-fenil -metanona (lh) Se añadió gota a gota 3-anisidina (1,0 g, 8,0 mmol) a una soludón agitada de BCI3 (1 M en CH2Cl2, 8,8 ml, 8,8 mmol) en CH2CI2 anhidro (20 ml) a 0°C. Se añadió en una porción AICI3 (1,15 g, 8,8 mmol) seguido de 2-fluorobenzonitrilo (1,6 ml, 16,0 mmol). La mezda se calentó a reflujo durante 16 h y después se enfrió a 0°C. Se añadió HCl (2 N, 30 ml) y la mezcla se calentó a 80°c y se agitó vigorosamente durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 ml). Las pordones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS?4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El aceite pardo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, Hexanos:EtOAc, 4:1), proporcionando lh (1,1 g, 56%), EM m/z = 246 (M+H). (2-Am o-3-metil-fenn)-(2-fluoro-fenil)-metanona (lb') De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto lh, se convirtieron o-tolilamina y 2-fluorobenzonitrilo en Ib (rendimiento del 20%) EM m/z = 230 (M+H). (2-Amino-4-fluoro-fenil)-(2-fluoro-fenil)-m.etanona (le) De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto lh, se convirtieron 3-fluoro-fenilamina y 2-fluorobenzonitrilo en le (rendimiento del 25%) EM m/z = 234 (M+H). (2-Ajnmo-4-bromo-fenil)-(2-fluoro-ferul)-metanona (le) De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto lh, se convirtieron 3-bromo-fenüamina y 2-fluorobenzonitrüo en le (rendimiento del 15%) EM m/z = 294/296 (M+H). (2-Anúno-4^n etü-fenil)-(2-fluoro-ferül)-n etanona (lg) De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto lh, se convirtieron m-to amina y 2-fluorobenzonitrilo en lg (rendimiento del 44%) EM m/z = 230 (M+H). (2-Anúno-4,5-dicloro-fenil)-(2-fluoro-fenil)-rnetanona (lad) De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto lh, se convirtieron 3,4-dicloroanilina y 2-fluorobenzonitrilo en lad (rendimiento del 17%) EM m/z = 284 (M+H). (2-Amino-5-isopropü-fertü)-(2-fluoro-fenil)-rnetanona (lag) De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto lh, se convirtieron 4-isopropüanilina y 2-fluorobenzonitrilo en lag (rendimiento del 22%) EM m/z = 258 (M+H). Ejemplo 2: Método B para la síntesis de compuestos de fórmula (i). (2-Ammo-5-metü-fenil)-(2-fluoro-ferül)-metanona (laf) Se disolvió 2-yodofluorobenceno (2,0 ml, 17 mmol) en THF anhidro (20 ml) en una atmósfera de argón y se enfrió a -20°C. Se añadió lentamente una solución de cloruro de isopropilmagnesio (8,5 ml, 17,0 mmol) y la solución se agitó durante 20 min. Después, se añadió 2-nitro-5-metilbenzaldehído (2,7 g, 16,5 mmol) en THF (20 ml) y la mezda se agitó durante 20 min a -20°C y después se inactivo con NH4CI saturado acuoso. La mezcla se repartió entre EtOAc (100 ml) y H2O (100 ml). La porción orgánica se recogió, se secó sobre MgS?4, se filtró y se evaporó al vacío. Este material se disolvió en CH2CI2 anhidro (80 ml). Después, se añadieron gel de sílice (20,3 g) y clorocromato de pMdinio (5,4 g, 25 mmol) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la mezcla se filtró a través de gel de sílice. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos:EtOAc, 3:2), propordonando la 2-nitro-benzofenona (3,7 g, 14 mmol). La benzofenona se disolvió en áddo acético glacial (50 ml), MeOH (50 ml) y H2O desionizada (10 ml). Se añadió polvo de hierro (<10 mieras, 1,0 g) con agitadón vigorosa y la suspensión se calentó a 60°C. Después de 20 min, se añadió más polvo de hierro (2,0 g) y la mezcla se agitó a 60°C durante 3 h. Después de enfriar, se añadió gel de sílice (12,5 g) y los componentes volátiles se retiraron al vado. El polvo resultante se suspendió en EtOAc (100 ml) y se trató cuidadosamente con NaOH 1 N hasta que se hizo básico hasta tornasol. La suspensión se filtró y la porción orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO , se filtró y se evaporó al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos:EtOAc, 1:3), proporcionando laf (3,1 g, 94 %) EM m/z = 230 (M+H). (2-Ant o-4rfarifluorom.etü-fer )-(2-fluoro-fen?l)-m.etanona (lf) De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto laf, se convirtió 2-nitío-4-trifluorom.etil-benzaldehído en lf (rendimiento del 46%) EM m z = 230 (M+H). (2-A?nmo-5-fluoro-ferLÍl)-(2-fluoro-fenil)-metanona (lj) De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto laf, se convirtió 5-Fluoro-2-nitro-benzaldehído en lj (rendimiento del 60%) EM m/z = 234 (M+H). (2-Arnfno-5-n etoxi-fenil)-(2-fluoro-fenil)-rnetanona (lah) De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto laf, se convirtió 5-metoxi-2-nitro-benzaldehído en lah (rendimiento del 62%) EM m/z = 246 (M+H).
Ejemplo 3: Método C para la síntesis de compuestos de fórmula (i). (2-Amino-5-cloro-fenil -(2-rnetil-fenil)-rnetanona (lm) Se añadió gota a gota cloruro de benzoílo (5,3 ml, se convirtió 45 mmol) a una suspensión de Na2C?3 (3,8 g, 36 mmol) y ácido 2-amino-5-cloro-benzoico (3,1 g, 18 mmol) en THF (60 ml). La mezcla se dejó en agitación durante 16 h y después se le añadió H2O (200 ml). El predpitado resultante se recogió por filtración, se lavó con MeOH/H2? (1/1, 100 ml) y después se secó al vacío, proporcionando 6-cloro-2-fenil-benzo[d][l,3]oxazin-4-ona (4,3 g, 92%). A una suspensión de la benzoxazinona (5,0 g, 19 mmol) en CH2CI2 (100 ml) a -78°C se le añadió gota a gota cloruro de o-tolilmagnesio (2 M en THF, 48 mmol). La mezcla se dejó calentar a -30°C y se agitó durante 1 h. Después, se añadió HCl 1 N (100 ml). La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se lavó con CH2CI2 (2 x 50 ml). Las pordones orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 0,1 N (2 x 50 ml), se secaron sobre MgS?4, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando N-[4-cloro-2-(2-metil-benzoil)-fenil]-benzamida (6,3 g, 93%). La amino-benzofenona adiada (3,5 g, 10 mmol) se disolvió en MeOH (50 ml) que contenía KOH (3 M, 30 mmol) y se calentó a reflujo durante 16 h. Después, la soludón se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H2O (50 ml) y EtOAc (100 ml). La fase orgánica se recogió, se lavó con H2O (3 x 50 ml), se secó sobre MgS?4, se filtró y se evaporó a sequedad al vacío, propordonando lm (2,4 g, 98%) EM m/z = 246 (M+H). (2-Amino-5-doro-fenil)-(2-metoxi-fenil)-metanona (ln) De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto lm, se convirtió 6-doro-2-fenil-benzo[d][l,3]oxazin-4-ona en ln (rendimiento del 84%) EM m/z = 262 (M+H). (2-Ajaúno-5-doro-fer )-(2-dirnetüaminon?etil-fenil)-m.etanona (lq A una solución de N-[4-doro-2-(2-metil-benzoil)-fenil]-benzamida (5,1 g, 14,6 mmol) y N-bromosucciriimida (2,85 g, 16 mmol) en CCI4 (150 ml) se le añadió 2,2'-azobisisobutírilnitrilo (0,2 g, 1,5 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 4 h. Después, la solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2 (150 ml) y se lavó con H2O (3 x 50 ml). La porción orgánica se secó sobre Na2S?4 y se evaporó a sequedad al vacío, proporcionando N-[2-(2-bron?on?etil-benzoü)-4-doro-fenil]-benzamida (4,6 g, 74%). Se saturó una solución de la benzamida (2,3 g, 5,4 mmol) en CH2CI2 (50 ml) con dimetilamina, se agitó durante 16 h y se evaporó a sequedad al vacío. El residuo resultante se disolvió en MeOH (50 ml) y se le añadió KOH (0,9 g, 16 mmol) en H2O (5 ml). La solución se calentó a reflujo durante 24 h. La solución se concentró al vado y después se diluyó con EtOAc (150 ml) y H2O (50 ml). La porción orgánica se lavó con H2O (3 x 50 ml), se secó sobre Na2SÜ4 y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 18:80:2 de MeOH:CH2Cl2:NHOH), proporcionando lq (0,9 g, rendimiento del 53%) EM m z = 289 (M+H). (2-Arnino-5-doro-ferul)-(3-fluoro-fenil)-m.etanona (Ir) De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto lm, se convirtió 6-doro-2-ferúl-benzo[d][l,3]oxazin-4-ona en Ir (rendimiento del 36%) EM m/z = 250 (M+H). (2-Antino-5-doro-fenil)-(3-rnetoxi-fenil)-n?etanona (ls) De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto lm, se convirtió 6-doro-2-feml-benzo[d][l,3]oxazin-4-ona en ls (rendimiento del 64%) EM m/z = 262 (M+H). (2-Ajnmo-5-cloro-ferül)-(2,4-dimetoxi-fenil)-metanona (lx De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto lm, se convirtió 6-doro-2-fenil-benzo[d][l,3]oxazin-4-ona en lx (rendimiento del 63%) EM m/z = 292 (M+H). (2-Ajru^o-5-doro-ferdl)-(2 -dimetoxi-fenil)-m.etanona (lz) De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto lm, se convirtió 6-doro-2-fenil-benzo[d][l,3]oxazin-4-ona en lz (rendimiento del 62%) EM m/z = 292 (M+H). . Ejemplo 4: Método D para la síntesis de compuestos de fórmula (i). (2-Antino-5-doro-fenil)-(2-fluoro-6-rnetoxi-fenil)-rnetanona (lac) A una solución de l-fluoro-3-metoxi-benceno (19,6 g, se convirtió 155 mmol) en THF (180 ml) a -78°C se le añadió gota a gota n-butillitio 2,5 M en hexanos (62 ml, 155 mmol). La soludón se agitó a -78°C durante 3 h y después se añadió a una suspensión de 6-doro-2-fenil-benzo[d][l,3]oxazin-4-ona (38,8 g, 150 mmol) en THF (280 ml) a -20°C. La mezcla se dejó calentar gradualmente hasta que la solución se hizo homogénea. Después, se añadieron HCl 1 N (150 ml) seguido de EtOAc (250 ml) y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente. La porción orgánica se recogió y se lavó con H2O (250 ml), NaHCÜ3 saturado (2 x 250 ml) y H2O (250 ml). Después, la porción orgánica se secó sobre Na2S?4 y se evaporó a sequedad, al vacío, proporcionando la N-[4-Cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-benzoil)-fenil]-benzamida en forma de un sólido naranja (42,7 g). A una solución de N-[4-Cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-benzoil)-fenil]-benzamida (42,7 g, 110 mmol) en MeOH (540 ml) se le añadió KOH (56,4 g, 1 mole) en H2O (100 ml). La solución se dejó calentar a reflujo durante 16 h. Después, la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y el precipitado resultante se retiró por filtración. El filtrado se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc (250 ml) y se lavó con H2O (3 x 100 ml). Después, la pordón orgánica se secó sobre Na2S?4, se concentró al vacío y después se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc del 0 al 15%/hexanos), proporcionando lac (19,6 g, 47%) EM m/z = 280 (M+H). Ejemplo 5: Método E para la síntesis de compuestos de fórmula (i). (2-Am o-5-doro-fen )-(4-fluoro-fenil)-metanona (lt) A doruro de p-fluorobenzoflo (49,7 g, 314 mmol), calentado a 120°C, se le añadió p-doroanilina (17,8 g, 139 mmol) durante 10 rnin. Después, la mezcla se calentó a 180°C y se le añadió Z 1CI2 (23,8 g, 174 mmol) durante 10 min. La mezcla resultante se calentó a 205°C durante 2 h. Después de enfriar a 120°C, se añadió cuidadosamente HCl 3 N (125 ml) y la mezcla se mantuvo a 120°C durante 1 h. Después, la porción acuosa caliente se decantó y el residuo restante se lavó con HCl 3 N caliente (2 x 125 ml). El residuo se vertió en hielo y se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con HCl 3 N (2 x 50 ml), NaOH 5 N (2 x 50 ml) y H2O (3 x 50 ml) y después se secaron sobre MgSO^ se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando 15 g (29%) de la N-[4-cloro-2-(4-fluoro-benzoil)-fenil]-4-fluoro-benzamida en forma de un polvo amarillo oscuro. Al un matraz que contenía la amino-benzofenona adiada (6,7 g, 18 mmol) se le añadió 1:1 de HCl conc.:AcOH (700 ml) y la mezda resultante se calentó a 105°C y se agitó durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se vertió en hielo y se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 5 N (2 x 50 ml) y H2O (3 x 50 ml) y después se secaron sobre MgSO?. se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc del 5 al 25%/hexanos) y se recristalizó en hexanos, proporcionando lt (3,4 g, 76%) EM m/z = 250 (M+H). (2-Ammo-5-cloro-fenil)-(4-rnetoxi-fenil)-n etanona (lu) A una solución de N-[4-cloro-2-(4^fluoro-benzoil)-fenü]-4-fluoro-benzamida (6,0 g, 16 mmol), preparada como se ha descrito anteriormente para el compuesto ls, en MeOH (400 ml) se le añadió NaOH 5 N (50 ml) y la solución resultante se dejó calentar a reflujo durante 16 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La porción acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 100 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con H2O (3 x 50 ml), se secaron sobre MgSO . se filtraron y se evaporaron al vado. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc del 5 al 25% /hexanos) y se recristalizó en MeOH, proporcionando lu (3,5 g, 83%) en forma de un polvo amarillo daro EM m/z = 262 (M+H). (2-Amino-5-mLetü-fenil)-(2,6-difluoro-ferul)-rnetanona (laj) De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto lt, se convirtieron p-toluidina y cloruro de 2,6-difluorobenzoüo en laj (rendimiento del 16%) EM m/z = 248 (M+H). Ejemplo 6: Método F para la síntesis de compuestos de fórmula (i). (2-Amino-5-cloro-f enn)-(2,6-difluoro-f eml)-metanona (laa) . Se disolvió 4-cloro-N-Boc-anilina (3,4 g, se convirtieron 15 mmol) en THF seco sin inhibidor (40 ml) en una atmósfera de argón y se enfrió a -78°C. Se enfrió f-BuLi (1,7 M en pentano, 20 ml, 34 mmol) en un baño de hielo seco/acetona y se añadió a la solución de Boc-anilina, mediante una cánula, durante 20 min. La solución amarilla se agitó a -78°C durante 30 min, se calentó a -30°C durante 2,5 h más y después se enfrió a -78°C. Se disolvió doruro de 2,6-difluorobenzoño (2,8 g, 16 mmol) en THF seco (30 ml) y se enfrió a -78°C en una atmósfera de argón. Se añadió la anilina o-litiada, mediante una cánula, a la solución de cloruro de ácido durante 30 min. La solución se agitó durante 20 min más antes de inactivarse con HCl 1 N (50 ml). La solución se dñuyó con EtOAc y la porción orgánica se separó, se secó sobre MgS?4 y se concentró a sequedad al vacío. El aceite naranja resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 4:1 de Hexanos:EtOAc), proporcionando la amino-benzofenona protegida con Boc (3,3 g, 60%). La N-Boc-arninobenzofenona se disolvió en CH2CI2 seco (50 ml) y se le añadió ácido trifluoroacético (50 ml). Después de agitar durante 1 h, la solución se evaporó a sequedad al vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (100 ml) y agua (100 ml) que contenía NaHC?3. La pordón orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de NaHC?3, se secó sobre MgSÜ4 y se concentró a sequedad al vacío, propordonando, cuantitativamente, laa EM m/z = 268 (M+H). (2-Am o-5-doro-feml)-(2.3-difluoro-fenil)-metanona (lv) De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto laa, se convirtieron 4-cloro-N-Boc-anilina y cloruro de 2,3-difluoro-benzoño en lv (rendimiento del 14%) EM m/z = 268 (M+H). (2-Arn o-5-cloro-ferul)-(2.4-difluoro-fenil)-rnetanona (lw) De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto laa, se convirtieron 4-doro-N-Boc-anilina y cloruro de 2,4-difluoro-benzoflo en lw (rendimiento del 20%) EM m/z = 268 (M+H). (2-Arn o-5-doro-fer -(2,5-difluoro-fenil)-rnetanona (ly) De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto laa, se convirtieron 4-cloro-N-Boc-anilina y cloruro de 2,4-difluoro-benzoflo en ly (rendimiento del 10%) EM m/z = 268 (M+H). (2-Arnino-5-cloro-ferul)-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-n?etanona (lab) De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto laa, se convirtieron 4-cloro-N-Boc-anilina y cloruro de 2-cloro-6-fluoro-benzoílo en lab (rendimiento del 42%) EM m/z = 284 (M+H). (2-ammo-5-clorofer )-(2-(faifluorometü fenil)metanona (lo) De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto laa, se convirtieron 4-cloro-N-Boc-amlina y doruro de 2-(trifluorometil)benzoüo en lo (rendimiento %) EM m/z = (M+H). Ejemplo 7: Método G y Método H para la síntesis de compuestos de fórmula ii (véase el Esquema 1). 1) Ac?H, HCI (5-Cloro-2-yodo-fenil)-(2,6-difluoro-fenil)-metanona (2aa) Método G: Se disolvió (2-arn o-5-cloro-fenil)-(2,6-difluoro-fenil)-rnetanona (laa) (2,6 g, 9,7 mmol) en ácido acético (10 ml) y HCl concentrado (4 ml) y la solución se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota una solución de NaNÜ2 (0,7 g, 10,7 mmol) en H2O (6 ml) para mantener la temperatura entre 0-5°C. Después de la adidón, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min. Se añadió gota a gota EtOAc enfriado (20 ml) y la solución se agitó durante 20 min. Se añadieron gota a gota yodo (1,5 g, 5,8 mmol) y yoduro potásico (1,9 g, 11,6 mmol) en H2O (10 ml) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con tiosulfato sódico saturado acuoso (4 x 100 ml). Las porciones acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (3 x 50 ml). Después, las porciones orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de NaHC?3 (3 x 50 ml) y H2O (2 x 50 ml), se secaron sobre Na2S?4, se filtraron y se evaporaron al vacío, produciendo 2aa (3,3 g, 90%) en forma de un sólido amarillo claro. Éster metílico del ácido 4-(2-fluoro-benzoil)-3-yodo-benzoico (2i) Método H: A una soludón de 2g (1 g, 3 mmol) en f-butanol (25 ml) y H2O (25 ml) se le añadió KMn?4 (3,8 g, 24 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 18 h. Se añadió THF (50 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 30 min, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró al vacío, se diluyó con MeOH (20 ml) y se addificó con HCl concentrado. La solución se diluyó con H2O (10 ml) y el precipitado resultante se recogió, proporcionando ácido 4-(2-fluoro-benzoil)-3-yodo-benzoico (1 g, 92%) en forma de un sólido blanco. El ácido 4-(2-fluoro-benzoil)-3-yodo-benzoico (0,5 g, 1,4 mmol) en MeOH (6 mi) que contenía HCl concentrado (100 µl) se sometió a irradiación de microondas (300 W) durante 30 min a 140°C. El predpitado resultante se recogió, proporcionando 2i (0,4 g, 79%) en forma de un sólido blanco EM m/z = 385 (M+H). Éster metílico del ácido 2-(5-cloro-2-yodo-benzoil)-benzoico (2p) De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto 2i, se convirtió 2m en 2p (rendimiento del 81%) EM m/z = 401 (M+H). Éster metílico del ácido 3-(2-fluorobenzoi?)-4-yodobenzoico (2ai) De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto 2i, se convirtió 2af en 2ai (rendimiento del 60%) EM m/z = 385 (M+H). Éster metílico del ácido 3-(2,6-difluorobenzou)-4-yodobenzoico (2ak) De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto 2i, se convirtió 2aj en 2ak (rendimiento del 58%) EM m/z = 403 (M+H). Los compuestos ilustrativos de fórmula 2, establecidos en la Tabla 1 mostrada a continuación, se prepararon de una manera similar a la ilustrada por el Método G o el Método H, como se ha descrito anteriormente para los compuestos 2aa y 2i.
Tabla 4. Ejemplos Ilustrativos de Compuesl tos de Fórmulas 1-5 1-5 Sustituyente Espectro de Masas (M+H) Rbl Rb2 Rb3 Rcl Rc2 Rc3 Rc4 RcS 2 3 4 5 a H H H H H H H H 309 336 236 291 b Me H H F H H H H 341 368 268 323 c H F H F H H H H 345 372 272 327 d H Cl H F H H H H 361 388 288 343 405/40 432/43 332/33 387/38 e H Br H F H H H H 7 4 4 9 f H CF3 H F H H H H 395 422 322 377 S H Me H F H H H H 341 368 268 323 h H OMe H F H H H H 357 384 284 339 i H C02Me H F H H H H 385 412 312 367 j H H F F H H H H 345 372 272 327 k H H a F H H H H 361 388 288 343 1 H H Cl Cl H H H H 377 404 304 359 m H H Cl Me H H H H 357 384 284 339 n H H Cl OMe H H H H 373 400 300 355 0 H H Cl CF3 H H H H 411 438 338 393 P H H Cl C02Me H H H H 401 428 328 383 q H H Cl CH2N(Me)2 H H H H 400 427 327 382 r H H Cl H F H H H 361 388 288 343 s H H Cl H OMe H H H 373 400 300 355 t H H Cl H H F H H 361 388 288 343 u H H Cl H H OMe H H 373 400 300 355 V H H Cl F F H H H 406 306 361 H H Cl F H F H H - 406 306 361 H H Cl OMe H OMe H H 403 430 330 385 H H Cl F H H F H - 406 306 361 H H Cl OMe H H OMe H 403 430 330 385 H H Cl F H H H F - 406 306 361 ab H H Cl F H H H Cl - 422 322 377 ac H H Cl F H H H OMe - 418 318 373 ad H Cl a F H H H H 395 422 322 377 ae H H H F H H H H - 354 254 309 af H H Me F H H H H 341 368 268 323 a H H iPr F H H H H 369 - - -ah H H OMe F H H H H 357 384 284 339 ai H H C02Me F H H H H 385 412 312 367 aJ H H CH3 F H H H F 359 - - -ak H H C02Me F H H H F 403 430 330 385 al H H Cl H H H H 371 271 326 (piridilo) H H Cl H H H 389 289 344 (piridilo) Ejemplo 8: Método I para la síntesis de compuestos de fórmula iii (véase el Esquema 1). 3a - 3ak Éster fere-butflico del ácido l3-f4-cloro-2-(2,6-difluoro-benzoü)-fenil1-prop-2-inill-carbámico (3aa) Se suspendieron (5-cloro-2-yodo-fenil)-(2,6-difluoro-fenil)-metanona (2aa) (5,5 g, 14,5 mmol), éster ferc-butílico del ácido prop-2-inil-carbámico (2,5 g, 16 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0,6 g, 0,9 mmol) y Cu(I)I (0,2 g, 0,9 mmol) en CH2CI2 anhidro (50 ml) y la mezcla se rodó con nitrógeno durante 30 min. Se añadió dietilamina (8 ml) y la soludón se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc del 0 al 15% /hexanos), produciendo 3aa (3,6 g, 61%) en forma de un sólido blanco, EM m/z = 406 (M+H). Los compuestos ilustrativos de fórmula 3, establecidos en la Tabla 1, se prepararon de una manera similar a la ilustrada por el Método I, como se ha descrito anteriormente para los compuestos 3aa. Ejemplo 9: Método J para la síntesis de compuestos de fórmula iii (véase el Esquema 1). 3-(4-cloro-2-picol oilferul)prop-2-inilcarbamato de ferc-butilo (3al) Se recogió ácido 5-cloro-2-yodobenzoico (2,8 g, 10 mmol) en cloruro de metileno seco (80 ml) y se le añadieron DMF (50 µl, cat.) seguido de cloruro de tionilo (2,4 g, 20 mmol). La mezda se agitó a temperatura de reflujo durante 12 h, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó al vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 10 ml) y se usó sin purificación adicional. El cloruro de 5-cloro-2-yodobenzoüo (10 mol) se recogió en cloruro de metileno seco (50 ml) y se le añadió clorhidrato de N,0-dimetiMdroxüamina (1,1 g, 11 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C y se le añadió piridina (2,4 g, 30 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 12 h y después se inactivo con salmuera saturada (20 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSOj anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó usando cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (50 g) usando doruro de metileno como eluyente, proporcionando 5-cloro-2-yodo-N-metoxi-N-metilbenzamida (3,1 g, 95%) EM m/z = 326 (M+H). La amida de Weinreb (3,1 g, 9,5 mmol) y éster ferc-butílico del ácido prop-2-inil-carbámico (2,9 g, 19 mmol) se acoplaron de acuerdo con el método H, propordonando éster ferc-butílico del ácido 3-(4 cloro-2-(n etoxi(n etü)carbarnoü)fenü)prop-2-inñcarbámico (2,7 g, 80%), EM m/z = 353 (M+H). A este producto, disuelto en THF seco (40 ml) y enfriado a -78 °C, se le añadió piridina Htiada, preparada a partir de 2-bromopiridina (4,2 g, 26,6 mmol) y n-butillitio (14,3 ml de una solución 1,6 M en hexanos, 22,8 mmol) en THF seco (40 ml) en una atmósfera de argón a -78 °C. La mezcla resultante se calentó gradualmente a -40 °C durante 1 h y después se inactivo con salmuera (20 ml). Después de calentar a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos se secaron con MgSQt, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó usando cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (100 g) usando cloruro de metileno a acetato de etilo al 10% en cloruro de metileno como eluyente, dando 3al (2,14 g, 76%): EM m/z = 371 (M+H). 3-(4-cloro-2-(3-fluoropicolinoü)fenü)prop-2-inilcarbarnato de ferc-butilo (3am) De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto 3al, se convirtieron éster ferc-butílico del ácido 3-(4-doro-2-(metoxi(metil)carbamoÜ)fenil)prop-2-inilcarbárnico y 2-bromo-3-fluoropiridina en 3am (rendimiento del 45%): EM m/z = 389 (M+H).
Los compuestos ilustrativos de fórmula 3, estableados en la Tabla ¡Error! Marcador no definido., se prepararon de una manera similar a la ilustrada por el Método J, como se ha descrito anteriormente para los compuestos 3al y 3am. Ejemplo 10: Método K y Método L para la síntesis de compuestos de fórmula iv (véase el Esquema 1). 2) CH2CI2 NaHC03 8-Cloro-l-(2-fluoro-fenn)-3,4-dihidro-benzorc1azepin-5-ona (4k) Método K: Una solución de éster ferc-butílico del ácido {3-[4-doro-2-(2-fluoro-benzoü)-fenü]-prop-2-inil}-carbámico (9,2 g, 23 mmol) en CH2CI2 (100 ml) que contenía ácido fórmico (9,18 ml) se enfrió a 0°C. Se añadió sulfato de mercurio (II) (2,1 g, 7,1 mmol) y la reacción se agito durante 2 h a 0°C. La mezcla se diluyó con H2O (20 ml) y NH4OH (20 ml). La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con H2O, se secaron sobre MgS?4, se filtraron y los disolventes se evaporaron al vacío, produciendo éster ferc-butílico del ácido[3-[4-cloro-2-(2-fluorobenzoü)-fenil]-3-oxopropü]-carbámico 8,9 g (95%) en forma de un sólido pardo. Este material (8,9 g, 22 mmol) se disolvió en HCl (4 N en dioxano, 185 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después, la soludón se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en CH2CI2 (250 ml) y se le añadió diisopropüetñamina (18 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc del 10 al 50%/hexanos), proporcionando 4k (2,9 g, 46%) en forma de un sólido pardo EM m/z = 288 (M+H). 8-Cloro-l-(2.6-difluoro-fenil)-3.4-dihidro-benzofclazepin-5-ona (4aa) Método L: Una solución de éster ferc-butílico del ácido {3-[4-doro-2-(2,6-difluoro-berLzoü)-fenñ]-prop-2-irdl}-carbámico (5,6 g , 15 mmol) se disolvió en dioxano (200 ml). Se añadió HCl 5 N (ac.) (200 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 14 h y después a 60°C durante 2 h. La solución se dñuyó con CH2CI2 (200 ml) y se le añadió Na2C?3 hasta que el pH de la solución fue básico en la prueba. La mezcla se dejó en agita ón durante 2 h. La porción orgánica se separó y la pordón acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 100 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con H2O (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2S?4, se filtraron y se evaporaron al vacío, proporcionando 4aa (4,2 g, 100%) EM m/z = 306 (M+H). Los compuestos ilustrativos de fórmula 4, establecidos en la Tabla 1, se prepararon de una manera similar a la ilustrada por el Método K y Método 1, como se ha descrito anteriormente para los compuestos 4k y 4aa. Ejemplo 11: Método M para la síntesis de compuestos de fórmula v (véase el Esquema 1). 8-Cloro-4 dimetuam ometneno-l-(2,6-difluoro^ (5aa) Se disolvió 8-cloro-l-(2,6-difluoro-ferul)-3,4-dihidro-benzo[c]azepin-5-ona (4aa) (4,2 g, 15 mmol) en tolueno (100 ml) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (19 ml) y se calentó a 80°C durante 2 h. La solución se evaporó al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc del 0 al 75%/hexanos), produciendo 5aa (2,6 g, 78%) en forma de un sólido pardo claro EM m/z = 361 (M+H). Los compuestos ilustrativos de fórmula 5, establecidos en la Tabla 1, se prepararon de una manera similar a la ilustrada por el Método M, como se ha descrito anteriormente para 5aa. Ejemplo 12: Preparación de aril o heteroarilguanidinas mediante los Métodos N, O u P.
? Método N, ( c ) P) Método 0 yA~A H NT "^ O HN 2 Método P ,_,k,?lH2 HN -(3,4-Dimetoxi-fenu)-guamdma Método N: A una solución agitada vigorosamente de 3,4^dimetoxianilina (15,3 g, 0,1 mol) en EtOH (60 ml) a 0°C se le añadió gota a gota ácido nítrico (al 69%, 9,0 ml, 0,1 mol). Se añadió una solución de cianamida (4,6 g, 0,1 mol) en H2O (8,5 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 3 h. Después, la mezcla se diluyó con EtOH (50 ml), se enfrió a 4°C y las agujas doradas resultantes se recogieron y se secaron al vacío, propordonando N-(3,4-dimetoxi-fenñ)-guamdina en forma de la sal del ácido nítrico (14,7 g, 57%) EM m/z = 196 (M+H). N-PMdin-3-il-guanidina Método O: A una mezcla de 3-aminopiridina (1,0 g, 10,6 mmol), l,3-bis(terc-butoxicarbordl)-2-metil-2-tiopseudourea (4,0 g, 13,8 mmol) y EtsN (15 ml) en CH2CI2 (100 ml) se le añadió cloruro de mercurio (4,0 g, 14,8 mmol). La mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 h, tiempo durante el cual se formó un precipitado blanco denso. La mezcla se filtró a través de Celite® y se lavó con Et2?. Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad al vado y el sólido blanco resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc al 15%/hexanos), produciendo la guanidina bis- oc protegida (3,1 g, 88%). A una soludón de este material (3,1 g, 9,3 mmol) en MeOH (2 ml) se le añadió HCl (4 N en dioxano, 60 mmol). La soludón resultante se calentó a reflujo durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y se trituró con Et2?, proporcionando la N-pMdin-3-il-guanidina en forma de la sal dorhidrato (1,2 g, 74%) EM m/z = 173 (M+H). Guanidinobenzoato de ¿-butilo, sal HCl Método P: A una solución de 4-aminobenzoato de i-butilo (2,0 g, 10,3 mmol) en CH2CI2 (20 ml) se le añadieron l,3-fós(bencüoxicarbonü)-2-metü-2-tiopseudourea (5,6 g, 15,5 mmol), EtsN (5,0 ml, 36 mmol) y cloruro de mercurio (3,37 g, 12,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezda de reacdón se filtró a través de Celite® y los filtrados se concentraron al vado y se purificaron por cromatografía en columna (1:1 de GHaCh/hexanos a CH2CI2 al 100% y después EtOAc al 10%/CH2Cl2), proporcionando 4-(2,3-&/s(bencüoxicarborul)guanidino)benzoato de ferc-butilo (3,9 g, 75%). En una botella a presión se cargó con hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (2 g) seguido de una solución de 4^(2,3-fczs(bencüoxicarbonil)guanidina)benzoato de i-butilo (3,9 g, 7,7 mmol) en EtOAc (80 ml). La mezda se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 344,737 kPa (50 psi) a temperatura ambiente durante una noche. La soludón se filtró a través de Celite® y el filtrado se evaporó al vacío, proporcionando guanidinobenzoato de f-butilo (1,8 g, 100%). A la guanidina (855 mg, 3,6 mmol) en EtOAc (50 ml) se le añadió HCl 2 M en Et2? (1,9 ml, 3,8 mM). La soludón se concentró y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con Et2? y se secó al vacío, produdendo (840 mg, 85%) de la sal HCl. Ejemplo 13: Método Q, Método R y Método S para la síntesis de compuestos de fórmula (T). Ácido 4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzorc1pirirmdo[4.5-e1azep -2-üamino1-benzoico 0=521 Método O: Una soludón de 8-cloro-4-dirnetüanúnom.etüeno-l-(2-fluoro-fenil)-3,4rdihidro-benzo[c]azepin-5-ona (5k) (0,22 g, 0,64 mmol), clorhidrato del ácido 4-guanidino-benzoico (0,15 g, 0,70 mmol) y diisopropüetilamina (z-Pr2EtN) (0,23 ml, 1,32 mmol) en DMF (2,5 ml) se sometió a irradiadón por microondas (300 W) durante 300 s a 250°C. La mezcla se enfrió y después se vertió en H2O (100 ml). Mientras se agitaba, se añadió gota a gota HCl 1 N a pH = 3 seguido de EtOAc (50 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó vacío, produciendo 1-52 en forma de un sólido castaño (0,13 g, 47%). Ácido 4rf9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenü)-5H-benzorc1pirimidof4,5-elazep -2-üaminol-benzoico (1-135) Método R: Se calentaron a reflujo 8-doro-4-dimetüammomet-leno-l-(2,6-(üfluoro-ferul)-3,4-dihidro-benzo[c]azepin-5-ona (5aa) (2,6 g, 7,1 mmol), dorhidrato del ácido 4rguanidino-benzoico (1,7 g, 7,8 mmol) y K2CO3 • 1,5 H2O (2,6 g, 15,6 mmol) en EtOH (50 ml) durante 14 h. La mezda se enfrió y después se vertió en H2O (400 ml). Mientras se agitaba, se añadió gota a gota HCl 1 N a pH = 3. Después, se añadió EtOAc (400 ml) y la porción orgánica se lavó con H2O (2 x 100 ml), se secó sobre Na2S?4 y se concentró a sequedad al vacío. El residuo se suspendió en CH2CI2 y se filtró. Los sólidos se disolvieron en EtOAc, se filtraron a través de gel de sílice, se concentraron a sequedad al vacío y se secaron al vacío, produciendo 1-135 en forma de un sólido blanco (1,4 g, 42%).
Se añadió áddo 4-[9-cloro-7-(2,6-clifluoro-fenfl)-5H-benzo[c]pirin do[4,5-e]azepin-2-ñamino]-benzoico (1-135) (1,5 g, 2,95 mol) a una solución de etanol (8,86 ml) y agua (1,2 ml), y la mezda se calentó a 50°C. Una solución acuosa de NaOH (0,02458 g/ml) se añadió a una solución diana con un pH de 11,6. Se añadió más agua hasta un total de 4,26 ml/g del ácido libre. La suspensión resultante se calentó a 70°C y se filtró rápidamente, manteniendo una temperatura de solución de 65-70°C. Se añadió etanol caliente (9,15 ml, 7,21 g), y la soludón se enfrió a 65°C. Se añadieron cristales de siembra de la sal sódica de 1-135 (7,1 mg, 0,014 mol) en forma de una suspensión en solución al 10% (p) de etanobagua 75:25. La mezda se mantuvo a 65°C durante una hora, y después se enfrió a 35°C a una velocidad de 12°C/hora. A 35°C, se realizó una segunda adición de etanol (4,72 g, 5,98 ml). La mezcla se enfrió a 0°C a una velocidad de 12°C/hora, y después se mantuvo a 0°C durante una hora. La suspensión espesa resultante se filtró, y la torta de filtrado húmeda se enjuagó con etanol frío (5,52 g, 7 ml) para dar un rendimiento del 72% de la sal sódica de 1-135, en forma de hidrato. Ácido 2-r9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenü)-5H-benzorc1pirimidor4,5-e1azep -2-üamino]-oxazol-5-carboxfJico (1-364) Método S: Se combinaron 8-cloro-4^drmetüarruOometüeno-l-(2,6-alifluorofenil)-3,4-dihidrobenzo[c]azepin-5-ona (5aa) (3,6 g, 10 mmol), dorhidrato de guanidina (1,06 g, 11 mmol), carbonato potásico (4,6 g, 33 mmol) y etanol (100 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml y se agitaron a temperatura de reflujo durante 3 horas. La mezda de reacción se vertió en 500 ml de agua con agitación. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 200 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con soludón salina, se secaron (Na2S?4), se filtraron y se evaporaron, dejando un sólido pardo. El sólido se agitó con éter dietílico, se filtró, se lavó con éter y después se secó al vado, proporcionando 9-cloro-7-(2,6-difluoro-ferul)-5H-benzo[c]pirinúdo[4,5-e]azep -2-üamina (3,16 g, 89%) en forma de un sólido pardo claro EM m/z = 357 (M+H). Se combinaron amina (2,0 g, 5,6 mmol), diyodometano (7,7 g, 28,6 mmol), yoduro de cobre (I) (1,1 g, 5,6 mmol), tetrahidrofurano seco (40 ml) e isoamilnitrilo (2,0 g, 16,8 mmol) en un matraz de fondo redondo y se agitaron a temperatura de reflujo durante 1 hora. La solución púrpura oscura se enfrió a temperatura ambiente y después se transfirió a un embudo de decantadón que contenía HCl 1 N (250 ml) y acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con hidróxido amónico (3%), doruro amónico saturado y soludón salina saturada y después se secaron (Na2S?4), se filtraron y se concentraron, dejando un aceite oscuro. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, de CH2CI2 a acetato de etilo al 10% en CH2CI2) produjo 9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fer )-2-yodo-5H-benzo[c]pirimido[4,5-ejazepina en forma de un sólido amarillo pálido (1,3 g, 50%) EM m/z = 468 (M+H). Una mezcla de 9-doro-7-(2,6-difluoro-ferdl)-2-yodo-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepina (200 mg, 0,43 mmol), 2-aminooxazol-5-carboxilato de etilo (81,2 mg, 0,52 mmol), irzs(dibendlidenoacetona)dipaladio (0) (Pd2(dba)3) (935 mg, 0,034 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol), K3PO4 en polvo (183 mg, 0,86 mmol) y tolueno desgasificado se sometió a irradiación por microondas (300 W) durante 20 minutos a 145°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se evaporó, dejando un sólido pardo que se purificó por cromatografía en columna (gel de sflice, de CH2CI2 a éter dietílico al 50% en CH2CI2), produciendo éster etílico del ácido 2-[9-doro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-üan mo]-oxazol-5-carboxílico en forma de un polvo amarillo (103 mg, 48%) EM m/z = 496 (M+H). Se agitaron éster etílico del áddo 2-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fe? )-5H-benzo[c]pirm (91 mg, 0,18 mmol), metanol (1 ml), tetrahidrofurano (3 ml) y LiOH 1 N (3,7 ml, 3,7 mmol) a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua (50 ml) con agitación y la solución transparente resultante se acidificó mediante la adición lenta de HCl 1 N. Se formó un precipitado amarillo. Se añadió éter dietílico (10 ml) y el precipitado se recogió por filtradón, se lavó con agua y éter dietílico y después se secó al vacío, produciendo 1-364 en forma de un polvo amarillo (78 mg, rendimiento del 93%) EM m/z = 468 (M+H). Ejemplo 14: Método T para la síntesis de compuestos de fórmula (I). |4-r9-Cloro-7-(2-fluoro-ferul)-5H-benzorc1pirimidoí4,5-e1azepm-2-fla?runo]-ferL^ piperazin-1-iD-metanona (1-9) Se añadió 1-metil-piperazina (0,03 ml, 0,3 mmol) a una solución de 1-52 (0,1 g, 0,2 mmol), TBTU (0,08 g, 0,2 mmol) y Et3N (0,06 ml, 0,4 mmol) en DMF (5 ml). La solución se dejó en agitadón durante 30 in y después se diluyó con NaOH 0,1 N (50 ml) y EtOAc (50 ml). La pordón orgánica se separó, se secó sobre Na2S? y se concentró al vado. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (Gel de sílice, CH2Cl2:MeOH:NH4?H, 94:5:1), produciendo 1-9 (0,07 g, 47%).
Ejemplo 15: Método U para la síntesis de compuestos de fórmula (I). 4rf9-Cloro-7-(2,6-difluoro-ferm)-5H-^ din etüant o-pirrohdin-l-ü)-imino-n et^^ (1-237) Se agitó una mezcla de 1-135 (4,8 g, 10 mmol) y DMF (100 ml) y se le añadió en una porción hexafluorofosfato de fluoro-N/IV/N N'-tetrametilformamidimo (2,9 g, 11 mmol), seguido de diisopropüetüamina (3,9 g, 30 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después, se añadió sulfato de 2-metñ-2-tiopseudourea (3,2g, 11 mmol) en forma de un sólido y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió en solución salina (500 ml) y el predpitado blanquecino se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, produciendo l-{4-[9-doro-7-(2,6-difluoro-ferul)-5H-benzo[c]pirirmdo[4,5-e]azep -2-ñamm metil-isotiourea en forma de un sólido amarillo pálido (5,81 g, 100% ) EM m/z = 549 (M+H). Una solución de la benzoü-metilisotiourea (250 mg, 0,5 mmol), 3-dim.etüaminopirroHdina (58 mg, 0,5 mmol), trietüamina (50 mg, 0,5 mmol) y tolueno (10 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante 8 horas. Después, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo pardo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, de NH3 7 N al 1% en MeOH/CH2Cl2 a NH3 al 5% en MeOH/CEfcCk), produdendo 1-237 en forma de un sólido amarillo (154 mg, 54%) EM m/z = 615 (M+H). Ejemplo 16: Método V para la síntesis de compuestos de fórmula (I). r9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fer )-5H-benzo[c1pirir^^ piperazin-l-ü)-intino-m.etü1-fenü}-amina (1-251 ) Se añadió gas HCl anhidro a una suspensión agitada de 1-236 (1,9 g, 4,4 mmol) en etanol absoluto (75 ml) a 0°C hasta que se dio como resultado una soludón homogénea. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó en reposo durante tres días. Se añadió éter dietílico (100 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío, produciendo la sal HCl de éster etílico del ácido 4-[9- cloro-7-(2,6-difluoro-ferul)-5H-benzo[c]pirirmdo[4,5-e]azep -2-üammo en forma de un polvo amarillo brillante (2,4 g, 94%) EM m/z = 504 (M+H). Una mezcla del benzimidato de etilo (100 mg, 0,17 mmol), 2,6-dimetilpiperazina (200 mg, 8,8 mmol) y etanol absoluto (1 ml) se sometió a irradiación por microondas (300 W) durante 7,5 minutos a 120°C. La solución de reacdón se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente en una solución salina en agitación (10 ml). El predpitado resultante se recogió y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, de NH OH al 0,25%/MeOH al 2%/CH2Cl2 al 97,75% a NH4OH al 2,5%/MeOH al 20%/CH2Cl2 al 77,5%), produciendo 1-251 en forma de un sólido amarillo pálido (30 mg, 30%). Ejemplo 17: Método W para la síntesis de compuestos de fórmula (I). (4-r9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenü)-5H-benzorc1pi^^ del ácido 4-metil-piperazin-l-carboxílico (1-280) Una mezcla de[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenñ)-5H-benzo[c]pirirnido[4,5-e]azepin-2-ü]-(4rnitio-fenü)-arnina (1-212, 500 mg, 1,05 mmol), doruro de estaño dihidrato (1,42 g, 6,3 mmol) y acetato de etilo (15 ml) se calentó a reflujo durante 28 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se dejó en reposo durante una noche. La reacción amarillo mostaza se vertió en ~50 g de hielo picado con agitación y se le añadió una solución sat. de NaHC?3 para ajustar el pH a 8. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos se combinaron, se secaron (Na2S?4), se filtraron y se evaporaron al vacío, proporcionando N-[9-cloro-7-(2,6-difiuoro-fenü)-5H-benzo[c]piri?rddo[4,5-e]azepin-2-il]-benceno-l,4-diamina en forma de un sólido naranja/amarillo (500 mg, 100%) EM m/z = 448 (M+H). Una soludón de este producto (50 mg, 0,1 mmol), cloruro de 4-metilpiperazin-1-carbonilo (89 mg, 0,6 mmol) y cliisopropüetüamina (142 mg, 1,1 mmol), en dioxano (0,5 mi) se sometió a irradiación por microondas (300 W) durante 60 minutos a 160°C. La solución de reacdón se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente en una solución salina en agitadón (10 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se purificó por RP-HPLC (Cis, CH3CN del 0 al 100% en HCO2H acuoso al 0,1%), produciendo 1-280 en forma de un sólido amarillo pálido (6 mg, 10%) EM m/z = 574 (M+H). Ejemplo 18: Método X para la síntesis de compuestos de fórmula (I). 4-[(7-f2-f(2-ammoetü)ammo1-6-fluorofe^ ü)amino1- -metilbenzamida (1-340) Una solución de 1-334 (49 mg, 0,1 mmol) en etilendiamina (200 µl) se sometió a irradia ón por microondas (300 W) durante 20 minutos a 140°C. La solución de reacdón se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente en una solución salina en agitación (10 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, de NH4OH al 1%/MeOH al 2%/CH2Cl2 al 97% a NH4OH al 2,5%/MeOH al 20%/CH2Cl2 al 77,5%), produciendo 1-340 en forma de un sólido amarillo pálido (46 mg, 87%) EM m/z = 530 (M+H). Ciertos compuestos ejemplares de la invendón se prepararon mediante los métodos Q a X, empleando métodos análogos a los descritos anteriormente para 1-52, 1-135, 1-236, 1-237, 1-280 y 1-340. Los datos HREM se recogieron en temporizador Sdex Qstar® de espectrómetro de masas en vuelo acoplado a una HPLC Agilent. Los (M+H)+ determinados experimentalmente para ciertos compuestos ejemplares se presentan en la Tabla 2 y estuvieron en un error de 10 ppm de los (M+H)+ calculados.
Ejemplo 19: Método Y para la síntesis de compuestos de fórmula (I) [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenu)-67-d:iMdro-5H^ cümetoxi-fenn amina (1-72). Se disolvió[9-cloro-7-(2-fluoro-ferdl)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ü]-(3,4-dirnetoxi-fenil)-amina (1-71, 49 mg, 0,10 mmol) en diclorometano (1,8 ml). Se añadió áddo acético (0,43 ml) y la solución se agitó y se enfrió a 0o C. Después se añadió polvo de cinc (20 mg, 0,31 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Se añadieron más polvo de cinc (10 mg, 0,15 mmol) y áddo acético (0,22 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano. La fase orgánica se separó y se lavó con NaOH 1 N y salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El polvo amarillo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo), produciendo[9-doro-7-(2-fluoro-fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[c]pirirrddo[4,5-e]azepm-2-ü]-(3,4-din?etoxi-fenü)-amina (1-72) en forma de un sólido naranja (32 mg, 65%): EM m/z = 477. Ejemplo 20: Método Z para la síntesis de compuestos de fórmula (I) Ácido 4^f9-cloro-7-(2,6-difluoro-ferm)-7H-benzorc1pirirmdor4,5-elazepm-2-üantino1-benzoico (1-387). A una solución de 1-135 (1,0 g, 2,1 mmol) en THF (20 ml) se le añadió ferc-butóxido potásico (1 M en THF, 21 mmol). La solución se dejó en agitación durante 1 h y después el pH se ajustó a 3 con HCl 1 N. Después, la solución se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc ( 3 x 50 ml). La porción orgánica se secó (Na2S?4), se concentró al vacío y el aceite pardo resultante se purificó por RP-HPLC (C18, CH3CN del 0 al 100% en agua que contenía ácido fórmico al 0,1%, proporcionando, después de la liofilizadón, 1-387 (0,3 g, 30%). Tabla 5. Espectro de Masas de Alta Resolución de los Compuestos Ejemplares de Fórmula (A) Compuesto HRMS Compuesto HRMS Compuesto HRMS 1-1: 515,1739 1-128: 569,221 1-254: 559,2009 1-2: 515,1775 1-129: 515,1759 1-255: 573,2187 1-3: 529,1881 1-130: 529,1927 1-256: 455,1499 1-4: 529,1889 1-131: 529,1929 1-257: 547,1803 1-5: 543,2054 1-132: 485,1637 1-258: 511,0542 1-6: 543,2066 1-134: 493,0633 1-259: 601,2042 Compuesto HRMS Compuesto HRMS Compuesto HRMS 1-7: 557,2233 1-135: 477,0955 1-260: 547,1813 1-8: 527,1769 1-136: 477,0929 1-261: 573,2173 1-9: 541,1910 1-137: 455,1529 1-262: 571,2009 1-10: 557,1613 1-138: 471,1842 1-263: 585,2164 1-11: 537,2175 1-139: 509,0987 1-264: 559,2041 1-12: 553,2114 1-140: 493,0648 1-265: 545,1858 1-13: 541,1881 1-141: 489,1129 1-266: 589,1555 1-14: 521,2463 1-142: 501,1594 1-267: 558,1969 1-15: 555,2072 1-143: 441,1137 1-268: 558,1982 1-16: 541,1897 1-144: 535,0517 1-269: 621,1760 1-17: 541,1908 1-145: 554,2076 1-270: 529,1733 1-18: 569,2207 1-146: 459,1021 1-271: 526,1345 1-19: 598,2473 1-147: 552,1697 1-272: 496,1588 1-20: 614,2190 1-148: 551,2548 1-273: 507,0622 1-21: 594,2742 1-150: 563,1742 1-274: 521,0448 1-22: 610,2708 1-151: 563,175 1-275: 536,2267 1-23: 598,2503 1-152: 457,1424 1-276: 482,1776 1-24: 578,3039 1-153: 439,1575 1-277: 509,0967 1-25: 612,2655 1-154: 441,1735 1-278: 531,1524 1-26: 528,1619 1-155: 471,1229 1-279: 442,1091 1-27: 546,1722 1-156: 471,1243 1-280: 574,1943 1-28: 544,1313 1-157: 598,2497 1-281: 593,1419 Compuesto HRMS Compuesto HRMS Compuesto HRMS 1-29: 571,2018 1-158: 571,2015 1-282: 607,1584 1-30: 587,1709 1-159: 541,1905 1-283: 581,1453 1-31: 567,2256 1-160: 577,1898 1-284: 544,1826 1-32: 597,2367 1-161: 563,1744 1-285: 531,1529 1-33: 571,2046 1-162: 459,1019 1-286: 543,1704 1-34: 603,1674 1-163: 541,1911 1-287: 591,1867 1-35: 432,0783 1-164: 604,2055 1-288: 605,2016 1-36: 483,0332 1-165: 654,2409 1-289: 577,1710 1-37: 445,1213 1-166: 621,1838 1-290: 591,1900 1-38: 459,1367 1-167: 661,2162 1-291: 579,1263 1-39: 445,1213 1-168: 599,2003 1-292: 593,1439 1-40: 445,1215 1-169: 647,1998 1-293: 587,2139 1-41: 449,0731 1-170: 626,2448 1-294: 617,1853 1-42: 465,0443 1-171: 624,2685 1-295: 603,1746 1-43: 449,0728 1-172: 577,1576 1-296: 563,1593 1-44: 449,0727 1-173: 605,2002 1-297: 577,1714 1-45: 447,0789 1-174: 493,0656 1-298: 524,1949 1-46: 500,1630 1-175: 573,1983 1-299: 510,1813 1-47: 513,1947 1-176: 573,1986 1-300: 605,1879 1-48: 506,1558 1-177: 585,2192 1-301: 460,0978 1-49: 440,1073 1-178: 585,2203 1-302: 537,2438 1-50: 460,0966 1-179: 571,2037 1-303: 539,2562 Compuesto HRMS Compuesto HRMS Compuesto HRMS 1-51: 425,1431 1-180: 559,1851 1-304: 542,1863 1-52: 459,1014 1-181: 652,2994 1-305: 528,1737 1-53: 475,0752 1-182: 638,2822 1-306: 545,1308 1-54: 455,1261 1-183: 587,2117 1-307: 533,1642 1-55: 471,1210 1-184: 559,1845 1-308: 533,1680 1-56: 459,1027 1-185: 575,2131 1-309: 605,1894 1-57: 443,1332 1-186: 599,2348 1-310: 602,1863 1-58: 439,1550 1-187: 654,3136 1-311: 581,2652 1-59: 443,1286 1-188: 638,2832 1-312: 551,2576 1-60: 459,1016 1-189: 640,2628 1-313: 621,1731 1-61: 503,0516 1-190: 489,1142 1-314: 573,1610 1-62: 455,1496 1-191: 559,1845 1-315: 524,1979 1-63: 474,0871 1-192: 513,1625 1-316: 538,2110 1-64: 474,0879 1-193: 555,2103 1-317: 588,1727 1-65: 489,0889 1-194: 559,1843 1-318: 579,1300 1-66: 488,1034 1-195: 545,1683 1-319: 559,1850 1-67: 495,0690 1-196: 545,1693 1-320: 545,1876 1-68: 494,0832 1-197: 559,1814 1-321: 573,1971 1-69: 591,0810 1-198: 561,2004 1-322: 597,2403 1-70: 547,0605 1-199: 571,2047 1-323: 575,1523 1-71: 475,1339 1-200: 465,1514 1-324: 589,1704 1-72: 477,1491 1-201: 647,2340 1-325: 589,1678 Compuesto HRMS Compuesto HRMS Compuesto HRMS 1-73: 491,1031 1-202: 518,1331 1-326: 589,1680 1-74: 471,1579 1-203: 477,0943 1-327: 575,1517 1-75: 455,1873 1-204: 559,1814 1-328: 514,1995 1-76: 483,2202 1-205: 587,2156 1-329: 553,2092 1-77: 459,1602 1-206: 573,2001 1-330: 567,2287 1-78: 519,0851 1-207: 503,1197 1-331: 567,2301 1-79: 509,1604 1-208: 640,2953 1-332: 553,2124 1-80: 455,1873 1-209: 626,2832 1-333: 567,2288 1-81: 471,1830 1-210: 612,2649 1-334: 490,1270 1-82: 455,1872 1-211: 638,2782 1-335: 559,2007 1-83: 473,1168 1-212: 478,0905 1-336: 572,2352 1-84: 463,1152 1-213: 658,2264 1-337: 475,1144 1-85: 475,1000 1-214: 575,1556 1-338: 486,1287 1-86: 491,0677 1-215: 607,1598 1-339: 531,1727 1-87: 483,0331 1-216: 593,1427 1-340: 530,1895 1-88: 491,1035 1-217: 448,1154 1-341: 616,2019 1-89: 443,1442 1-218: 525,0715 1-342: 598,2501 1-90: 477,093 1-219: 589,1588 1-343: 514,1631 1-91: 477,0928 1-220: 573,1994 1-344: 558,9984 1-92: 551,2557 1-221: 559,1807 1-345: 558,2185 1-93: 501,1302 1-222: 573,1989 1-346: 572,2341 1-94: 542,2212 1-223: 629,2331 1-347: 558,2203 Compuesto HRMS Compuesto HRMS Compuesto HRMS 1-95: 477,0929 1-224: 587,1893 1-348: 570,2169 1-96: 477,0931 1-225: 587,2358 1-349: 525,2404 1-97: 541,1928 1-226: 587,2364 1-350: 602,1911 1-98: 555,2058 1-227: 571,2031 1-351: 561,1395 1-99: 555,208 1-228: 585,2198 1-352: 454,0727 1-100: 501,134 1-229: 599,2352 1-353: 473,1430 1-101: 541,1905 1-230: 527,1765 1-354: 501,1626 1-102: 527,1755 1-231: 585,2195 1-355: 497,0780 1-103: 491,1094 1-232: 571,2033 1-356: 473,1106 1-104: 477,1084 1-233: 571,2028 1-357: 464,1012 1-105: 495,0789 1-234: 545,1676 1-358: 504,1412 1-106: 508,105 1-235: 557,1849 1-359: 532,1712 1-107: 486,1508 1-236: 458,0994 1-360: 484,0467 1-108: 574,1296 1-237: 615,2217 1-361: 512,0783 1-109: 489,1484 1-238: 615,2214 1-362: 580,1487 1-110: 555,2063 1-239: 559,1851 1-363: 496,0996 1-111: 556,1545 1-240: 557,1880 1-364: 468,0686 1-112: 541,1925 1-241: 571,2035 1-365: 566,1355 1-113: 483,1249 1-242: 585,2169 1-366: 559,1852 1-114: 472,1352 1-243: 557,1893 1-367: 566,1333 1-115: 477,0961 1-244: 586,2295 1-368: 468,0684 1-116: 529,1913 1-245: 490,1365 1-369: 564,1728 Compuesto HRMS Compuesto HRMS Compuesto HRMS 1-117: 530,1387 1-246: 547,1831 1-370: 550,1549 1-118: 585,217 1-247: 561,2004 1-371: 491,1096 1-119: 489,1156 1-248: 603,1714 1-372: 518,1921 1-120: 473,1179 1-249: 469,1317 1-373: 490,1603 1-121: 460,0964 1-250: 572,2137 1-374: 564,1736 1-122: 607,1699 1-251: 572,2140 1-375: 550,1579 1-123: 493,0631 1-252: 533,1689 1-376: 596,2613 1-124: 473,1161 1-253: 573,1966 1-377: 486,1401 1-378: 630,2207 1-385: 492,106 1-392: 599,2152 1-379: 559,1829 1-386: 492,1055 1-393: 587,2156 1-380: 573,1978 1-387: 477,095 1-394: 437,1107 1-381: 616,2039 1-388: 477,0948 1-395: 511,0564 1-382: 587,2132 1-389: 602,1900 1-396: 650,1655 1-383: 599,2158 1-390: 588,1738 1-397: 664,1835 1-384: 585,1999 1-301: 573,1996 Ejemplo 21: Expresión y Purificación de Enzimas Quinasas Aurora Purificación v Expresión de la Enzima Aurora A La Aurora A recombinante de ratón con una etiqueta de he xahistidina en el extremo arrúnoterminal (His- Aurora A) se expresó usando un vector baculovirus estándar y un sistema de expresión en células de insecto. (Bac-to-Bac®, Invitrogen). Se purificó la Aurora A recombinante de ratón soluble a partir de las células de insecto usando agarosa Ni-NTA (Qiagen) como describe el fabricante y adicionalmente se purificó por una columna de exclusión por tamaño (Amersham Pharmacia Biotech).
Purificación y Expresión de la Enzima Aurora B La Aurora B recombinante de ratón con una etiqueta de hexahistidina en el extremo amino terminal (His-Aurora B) se expresó usando un vector baculovirus estándar y un sistema de expresión en células de insecto. (Bac-to-Bac®, Invitrogen). Se purificó Aurora B recombinante de ratón soluble a partir de las células de insecto usando agarosa Ni-NTA (Qiagen) como describe el fabricante. Ejemplo 22: Ensayos de la Enzima Quinasa Aurora Ensayo Ouinasa DELFIA® de Aurora A La reacción enzimática de Aurora A de ratón ascendía a 25 µl y contenía Tris-HCl 25 mM (pH 8.5), MgCl2 2.5 mM, Surfact-AMPS-20 al 0.05%, Huoruro Sódico 5 mM, DTT 5 mM, ATP 250 µM, sustrato peptídico 10 µM (Biotin-ß-Ala-QTRRKSTGGKAPR-NH2), y enzima Aurora A murina recombinante 500 pM. La mezcla de la reacdón enzimática, con y sin inhibidores de Aurora, se incubó durante 15 min a temperatura ambiente antes de la terminadón con 100 µl de tampón de parada (BSA al 1%, Surfact-AMPS-20 al 0.05%, y EDTA 100 mM). Se transfirió un total de 100 µl de la mezda de la reacción enzimática a pocilios de una placa de 96 pocilios recubierta de Neutravidina (Pierce) y se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los pocilios se lavaron con tampón de lavado (Tris 25 mM, doruro sódico 150 mM, y Tween 20 al 0.1%) y se incubaron durante 1 hora con 100 µl de la mezcla de reacción de anticuerpo que contenía BSA al 1%, Surfact-AMPS-20 al 0,05%, anticuerpo policlonal de conejo anti-fosfo-PKA (1:2000, New England Biolabs), e IgG anti-conejo marcada con europio (1:2000, Perkin Elmer). Los pocilios se lavaron y después se liberó el europio unido usando 100 µl de Solución de Intensificación (Perkin Elmer). El europio se cuantificó usando Wallac™ EnVision (Perkin Elmer). Los compuestos 1-1 a 1-12, 1-14 a 1-32, 1-34, 1-37, 1-39, 1-45, 1-52 a 1-55, 1-57 a 1-59, 1-63 a 1-69, 1-73 a 1-75, 1-80, 1-85, 1-86, 1-91, 1-93 a 1-96, 1-98 a 1-103, 1-109, 1-111 a 1-113, 1-117, 1-118, 1-120, 1-126, 1-128 a 1-131, 1-134 a 1-138, 1-142, 1-145, 1-147 a 1-151, 1-157, 1-160 a 1-163, 1-165, 1-166, 1-168 a 1-171, 1-173 a 1-199, 1-202 a 1-211, 1-213 a 1-217, 1-219 a 1-235, 1-237 a 1-301, 1-304 a 1-310, 1-313 a 1-327, 1-329 a 1-335, 1-337 a 1-341, 1-343, 1-350 a 1-355, 1-357 a 1-360, e I-362 a 1-376 mostraron en este ensayo valores de IC50 menores o iguales a 1.0 µM.
Los compuestos 1-1 a 1-12, 1-14 a 1-22, 1-24 a 1-32, 1-52 a 1-55, 1-57, 1-58, 1-63, 1-65 a I-67, 1-69, 1-73, 1-86, 1-93, 1-98 a 1-100, 1-102, 1-103, 1-111 a 1-113, 1-117, 1-128, 1-130, 1-135, 1-145, 1-147, 1-148, 1-160, 1-161, 1-163, 1-171, 1-174 a 1-199, 1-204 a 1-206, 1-208 a 1-211, 1-213 a 1-217, 1-219 a 1-229, 1-231 a 1-235, 1-237 a 1-244, 1-246 a 1-257, 1-259 a 1-270, 1-272, 1-274, 1-277, 1-278, 1-280 a 1-301, 1-304 a 1-310, 1-313 a 1-319, 1-321, 1-323 a 1-327, 1-329 a 1-334, 1-337, 1-338, 1-341, 1-343, 1-350, 1-351, 1-353, 1-355, 1-357, 1-359, 1-362, 1-365 a 1-368, y 1-371 a 1-376 mostraron en este ensayo valores de IC50 menores o iguales 100 nM.
Ensayo Ouinasa DELFIA®de Aurora B La reacdón enzimática de Aurora B de ratón ascendiendo a 25 µl contenía Tris-HCl 25 mM (pH 8.5), MgCl22.5 mM, Surfact-AMPS-20 al 0.025%, Glicerol al 1%, DTT 1 mM, ATP 1 M, sustrato peptídico 3 µM (Biotm-ß-Ala-QTRRKSTGGKAPR-NH2), y enzima Aurora A murina recombinante 20 mM. La mezcla de la reacción enzimática, con o sin inhibidores de Aurora, se incubó durante 3 horas a temperatura ambiente antes de la terminadón con 100 µl de tampón de parada (BSA al 1%, Surfact-AMPS-20 al 0.05%, y EDTA 100 mM). Se transfirió un total de 100 µl de la mezcla de la reacdón enzimática a pocilios de una placa de 96 pocilios recubierta de Neutravidina (Pierce) y se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los pocilios se lavaron con tampón de lavado (Tris 25 mM, cloruro sódico 150 mM, y Tween 20 al 0.1%) y se incubaron durante 1 hora con 100 µl de la mezda de reacdón del anticuerpo que contenía BSA al 1%, Surfact-AMPS-20 al 0,5%, anticuerpo policlonal de conejo anti-fosfo-PKA (1:2000, New England Biolabs), e IgG anti-conejo marcada con europio (1:2000, Perkin Elmer). Los pocilios se lavaron y después se liberó el europio unido usando 100 µl de Solución de Intensificadón (Perkin Elmer). El europio se cuantificó usando Wallac™ EnVision (Perkin Elmer). Ejemplo 23: Ensayo Celular Ensayos de Fosforilación de Aurora La inhibición de la actividad de Aurora A o Aurora B en sistemas de células completas puede calcularse determinando el descenso de fosforilación de los sustratos de Aurora. Por ejemplo, puede usarse la determinación del descenso de fosforiladón de la histona H3 en la Serina 10, un sustrato de Aurora B, para medir la inhibición de la actividad de Aurora B en un sistema de células completas. Alternativamente, puede usarse cualquier sustrato conocido de Aurora B en métodos de ensayo similares para calcular la inhibición de la actividad de Aurora B. Igualmente, la inhibición de Aurora A puede determinarse usando métodos análogos y sustratos conocidos de Aurora A para detección.
En un ejemplo específico, se sembraron células HeLa en una placa de cultivo celular de 96 pocilios (10 x 103 células /pocilio) y se incubaron durante toda la noche a 37 °C. Las células se incubaron con inhibidores de Aurora durante 1 hora a 37°C, se fijaron con paraformaldehído al 4% durante 10 minutos y después se permeabilizaron con TritonX-100 al 0.5% in PBS. Las células se incubaron con anti-pHisH3 de ratón (1:120, Cell Signaling Technologies) y anticuerpos marcadores antimitóticos de conejo (1:120, Millennium Pharmaceuticals Inc.) durante 1 hora a temperatura ambiento. Tras el lavado con PBS las células se tiñeron con IgG anti-conejo Alexa 488 (1:180, Molecular Probes) e IgG anti-ratón Alexa 594 (1:180) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después el ADN se tiñó con soludón de Hoechst (2 µg/ml). El porcentaje de células pHisH3 y antimitóticas positivas se cuantificó usando Discovery I y MetaMorph (Universal Imaging Corp.). La inhibición de Aurora B se determinó calculando el descenso de células pHisH3 positivas.
Ensayos de Antiproliferación Se sembraron células HCT-116 (1000) u otras células tumorales en 100 µl de medio cultivo celular apropiado (5A de McCoy para HCT-116, Invitrogen) complementado con suero bovino fetal al 10% (Invitrogen) en placas de cultivo celular de 96 pocilios y se incubaron durante toda la noche a 37°C. Se añadieron a los pocilios los inhibidores de Aurora y se incubaron las placas durante 96 horas a 37°C. Se añadió reactivo MTT o WST (10 µl, Roche) en cada pocilio y se incubaron durante 4 horas 37°C como describe el fabricante. En el caso de MTT, el colorante metabolizado se solubilizó durante toda la noche de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Roche). Se leyó la densidad óptica de cada pocilio a 595 nm (principal) y a 690 nm (referenda) en el caso de MTT, y a 450 nm en el caso de WST usando un espectrof otómetro (Molecular Devices). En el caso de MTT, a los valores de la longitud de onda prindpal se les restaron los valores de densidad óptica de referencia. El porcentaje de inhibición se calculó usando como 100% los valores de un control de DMSO. Ejemplo 24: Ensayos In vivo Modelo de Eficacia Tumoral In vivo Se inyectaron en condidones asépticas células HCT-116 (1 x 106) u otras células tumorales en 100 µl de solución salina tamponada con fosfato en el espado subcutáneo del lado dorsal derecho de ratones desnudos hembras CD-1 (de 5-8 semanas de edad, Charles River) usando una aguja del número 23. Empezando el 7° día después de la inoculadón, los tumores se miden dos veces a la semana usando un pie de rey. Los volúmenes del tumor se calcularon usando métodos estándar (0,5 x (longitud x ancho2)). Cuando los tumores alcanzaron un volumen de aproximadamente 200 mm3 se les inyectó a los ratones i.v. en la vena de la cola inhibidores de Aurora (100 µl) a diversas dosis y programaciones. Todos los grupos controles redbieron sólo vehículo. Dos veces a la semana se midió el tamaño del tumor y el peso corporal, y el estudio se terminó cuando los tumores control alcanzaron aproximadamente los 2000 mm3. Aunque la invención precedente se ha descrito con cierto detalle con el propósito de adarar y hacer comprensible, estas realizadones en particular se consideran como ilustrativas y no restrictivas. Un especialista en la técnica apredará a partir de la lectura de esta descripción que pueden hacerse diversos cambios en forma y detalle sin apartarse del alcance real de la invendón, que se va a definir en las reivindicadones adjuntas en lugar de por las realizaciones específicas. La patente y la bibliografía específica referida en este documento establecen un conocimiento disponible para aquellos especialistas en la técnica. A no ser que se defina otra cosa, todos los términos dentíficos usados en este documento tiene el mismo significado que comúnmente entiende un especialista en la técnica a la cual pertenece esta invendón. Las patentes expedidas, solidtudes, y referendas que se citan en este documento se incorporan en al documento como referencia con el mismo alcance que si se indicara que cada una fuera específica e individualmente se incorpora como referencia. En el caso de contradicdones, se seguirá la presente descripción, induyendo las definiciones.

Claims (62)

REIVINDICACIONES:
1. Un compuesto de fórmula (A): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Rfl es hidrógeno o Rfl y Rß juntos forman un enlace. Rf2 es hidrógeno o Rf2 forma un enlace con Rfl o Rx. cada uno de Rx y Ry es independientemente hidrógeno, fluoro o un alifático C?-6 opdonalmente sustituido; o Rx y Ry, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalifático de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido; o Rx y Rf2 juntos forman un enlace; G es hidrógeno, un alifático opcionalmente sustituido o el Anillo B en el que Rfl es hidrógeno; y G es hidrógeno, -OR5, -N(R4)2, -SR5, un alifático opdonalmente sustituido, o el Anillo B cuando Rfl y Rf2 juntos forman un enlace; el Anillo A es un anillo de arilo de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido, heteroarilo, cidoalifático o heterociclilo. el Anillo B es un anillo de arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo, cidoalifático o heterociclilo. el Anillo C es un anillo de arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo, heterociclilo o dcloalifático. Ra es hidrógeno, -C(O)R1, -CO2R1, -SO2R1 o un alifático C1-3 que tiene 0-2 sustituyentes selecdonados independientemente entre R3 o R7; Re es hidrógeno, -OR5, -N(R )2, -SR5, -NR C(O)R5, -NR C(O)N(R )2, -NR4CO2R6, -N(R )S?2R6, -N(R4)S?2N(R )2 o un alifático C1-3 opcionalmente sustituido con R3 o R7; R1 es aKfático C1-6 o un grupo arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heterociclilo. cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -OH, -O(alquüo C1-3), -CN, -N(R4)2, -C(O)(alquilo C1-3), -CO2H, -CO2(alquüo C1-3), -C(O)NH2 y -C(O)NH(alquüo C1-3); cada R4 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo o heterociclilo; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterociclilo de 4 a 8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S; cada R5 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido, arilo, heteroarño o heterodclilo; cada R6 es independientemente un grupo alifático opdonalmente sustituido o arilo; y cada R7 es independientemente un grupo arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo o heteroarilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que: cada uno de Rx y R es independientemente hidrógeno, fluoro o un alifático C?-6 opcionalmente sustituido con uno o dos R3; o Rx y Ry, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalifático de 3 a 6 miembros opdonalmente sustituido; Re es hidrógeno, -OH, -NHR4, -SH, o un alifático C1-3 opcionalmente sustituido con R3 o R7; Rfl y Rf2 juntos forman un enlace; G es -H, -OH, -NH2, -O(alquilo C1-3), -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo Ci-3)2, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3, -O-Li-R7, -N(alquilo Ci^-L^R7 o -Li-R7; y L1 es un enlace covalente o alquileno C1-3.
3. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula (A-T): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que: el Anillo A es un anillo de arilo de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido, heteroarilo, cidoalifático o heterociclilo. el Anillo B es un anillo de arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo, cicloalifático o heterociclilo. el Anillo C es un anillo de arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo, heterociclilo o dcloalifático. Re es hidrógeno, -OR5, -N(R4)2, -SR5, o un alifático C1-3 opcionalmente sustituido con R3 o R7; cada uno de Rx y Ry es independientemente hidrógeno, fluoro o un alifático C1-6 opcionalmente sustituido; o Rx y Ry, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalifático de 3 a 6 miembros opdonalmente sustituido; cada R3 se selecdona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -OH, -O(alquilo C1-3), -CN, -N(R4)2, -C(O)(alquilo C1-3), -CO2H, -CO2(alquilo C1-3), -C(O)NH2 y -C(O)NH(alquilo C1-3); cada R4 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático opdonalmente sustituido, arüo, heteroarilo o heterociclüo; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un heteroarüo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterociclüo de 4 a 8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anulo seleccionados entre N, O y S; cada R5 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido, arüo, heteroarüo o heterodclüo; y cada R7 es independientemente un grupo arüo opcionalmente sustituido, heterodclüo o heteroarüo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, que tiene fórmula (C): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: el Anulo B está sustituido con 0-2 Rc seleccionados independientemente y 0-3 R2c selecdonados independientemente o grupos alifáticos C?-6; cada Rc se selecdona independientemente entre el grupo compuesto por alifático Ci-6 , R2c, R7c, -T!-R2c, y -T!-R7c; T1 es una cadena de alquüeno C?-6 opcionalmente sustituida con R3 o R3b, donde T1 o una porción del mismo forma parte opcionalmente de un anulo de 3 a 7 miembros; R2c es -halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C(R5)=C(R5)(R10), -C=C-R5, -C=C-R10, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R )2, -N(R )2, -NR C(O)R5, -NR C(O)N(R )2, -NR CO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R )2, -O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R )2, -C(=NR )-N(R )2, -C(=NR4)-OR5, -N(R )-N(R )2, -N(R )C(=NR )-N(R )2, -N(R )SO2R6, -N(R )S?2N(R4)2, -P(O)(R5)2, o -P(O)(OR5)2; cada R c es independientemente un grupo arüo opcionalmente sustituido, heterociclüo o heteroarüo; el Anulo C está sustituido con 0-2 Rd selecdonados independientemente y 0-3 R2d selecdonados independientemente o grupos alifáticos C1-6; cada Rd se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático Ci-6 , R2d, R7d, -T^-R2*1, -T^-R7* -V-T3-R2d, y -V-T3-R7d; T2 es una cadena de alquüeno Ci-6 opdonalmente sustituida con R3 o R3 , en el que la cadena de alquüeno opdonalmente se interrumpe con C(R5)=C(R5)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S?2N(R4)-, -N(R4)-, -N(R )C(O)-, -NR C(O)N(R4)-, -N(R4)CO2-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R4)-, -N(R )-N(R4)-, -N(R4)S?2-, o -S?2N(R4)-, y en el que T2 o una porción de la misma opcionalmente forma parte de un anulo de 3 -7 miembros; T3 es una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituida con R3 o R3b, en el que la cadena de alquüeno opcionalmente se interrumpe con -C(R5)=C(R5)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -SO2N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -NR C(O)N(R4)-, -N(R )CO2-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R4)-, -N(R4)-N(R4)-, -N(R4)S?2-, o -S?2N(R4)-, y en el que T3 o una porción del mismo opdonalmente forma parte de un anulo de 3-7 miembros; V es -C(R5)=C(R5)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -SO2N(R4)-, ~N(R4)-, -N(R )C(O)-, -NR C(O)N(R4)-, -N(R4)CO2-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R4)-, -C(NR4)=N-, -C(OR5)=N-, -N(R4)-N(R4)-, -N(R )SO -, -N(R )SO2N(R4)-, -P(O)(R5)-, -P(O)(OR5)-O-, -P(O)-O-, o -P(O)(NR5)-N(R5)-; R d es -halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C(R5)=C(R5)(R10), -C=C-R5, -C=C-R10, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO3R5, -SO2N(R )2, -N(R )2, -NR4C(O)R5, -NR C(O)N(R )2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R )2, -O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R )2, -C(O)N(R )C(=NR4)-N(R )2, -N(R )C(=NR4)-N(R )-C(O)R5, -C(=NR )-N(R )2, -C(=NR4)-OR5, -N(R )-N(R )2, -N(R4)C(=NR )-N(R4) , -N(R )SO2R6, -N(R )S?2N(R4)2, -P(O)(R5)2, o -P(O)(OR5)2; cada R7d es independientemente un grupo arilo opcionalmente sustituido, heterotíclico o heteroarüo; cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -OH, -O(alquüo C1-3 ), -CN, -N(R )2, -C(O)(alquüo C1-3 ), -CO2H, -CO2(alquÜo C1-3 ), -C(O)NH , y-C(O)NH(alquüo C1-3); cada R3b es independientemente un alifático C1-3 opcionalmente sustituido con R3 o R7, o dos sustituyentes R3b en el mismo átomo de carbono, tomados junto con los átomos de carbono que intervienen, forman un anulo carbocíclico de 3 a 6 miembros; cada R4 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido, arüo, heteroarüo o heterociclüo; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un heteroarño de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterociclño de 4 a 8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anulo seleccionados entre N, O y S; cada R5 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido, arño, heteroarüo o heterodclño; cada R6 es independientemente un grupo alifático opdonalmente sustituido o arüo; cada R7 es independientemente un grupo arüo opcionalmente sustituido, heterodclño o heteroarüo; y cada R10 es independientemente -CO2R5 o -C(O)N(R )2.
5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que cada uno de Rx y R es independientemente hidrógeno, fluoro o un alifático C1-6 opcionalmente sustituido con uno o dos R3; o Rx y Ry, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anulo cidoalifático de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que el Anulo A es un anulo sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por furano, dihidrofurano, tieno, dihidrotieno, ddopenteno, ciclohexeno, 2H-pirrolo, pirrólo, pirrolino, pirrolidino, oxazolo, tiazolo, imidazolo, imidazolino, imidazolidino, pirazolo, pirazolino, pirazoHdino, isoxazolo, isotiazolo, oxadiazolo, triazolo, tiadiazolo, 2H-pirano, 4H-pirano, benzo, piridino, piperidino, dioxano, morfolino, cutiano, tiomorfolino, piridazino, pirimidino, pirazino, piperazino y triazino
7. El compuesto de la reivindicación 6 en el que el Anulo A es un anulo sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por furano, tieno, pirrólo, oxazolo, tiazolo, imidazolo, pirazolo, isoxazolo, isotiazolo, triazolo, benzo, piridino, piridazino, pmmidino, y pirazino.
8. El compuesto de la reivindicación 3, en el que: cada átomo de carbono del anulo saturado sustituible en el Anulo A está no sustituido o sustituido con =O, =S, =C(R5)2, =N-N(R )2, =N-OR5, =N-NHC(O)R5, =N-NHC?2R6, =N-NHS?2R6, =N-R5 o -Rb; cada átomo de carbono del anulo insaturado sustituible en el Anulo A está no sustituido o sustituido con -Rb; cada átomo de nitrógeno del aniño sustituible del Anulo A está no sustituido o sustituido con -R9b; un átomo de nitrógeno del aniño en el Anulo A está opcionalmente oxidado; cada Rb independientemente es -halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C(R5)=C(R5)(R10), -C=C-R5, -C=C-R10, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R )2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -NR CO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R )2, -O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(=NR )-N(R4) , -C(=NR )-OR5, -N(R )-N(R )2, N(R4)C(=NR4)-N(R )2, -N(R )S?2R6, -N(R4)S?2N(R4)2, -P(O)(R5)2, -P(O)(OR5)2, un grupo alifático opcionalmente sustituido, o un grupo arüo, heterociclüo, o heteroarüo opcionalmente sustituido; o dos Rb adyacentes, tomados junto con los átomos de carbono del aniño que intervienen, forman un aniño aromático o no aromático de 4 a 8 miembros opdonalmente sustituido y condensado que tiene 0-3 heteroátomos en el anulo selecdonados entre el grupo compuesto por O, N y S; cada R3 se selecdona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -OH, -O(alquño CM ), -CN, -N(R )2, -C(O)(alquüo C1-3 ), -CO2H, -CO2(alquüo C1-3 ), -C(O)NH2, y-C(O)NH(alquüo Ci-3); cada R4 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático opdonalmente sustituido, arilo, heteroarüo o heterociclüo; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un heteroarüo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterociclño de 4 a 8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el aniño seleccionados entre N, O y S; cada R5 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido, arüo, heteroarüo o heterodclño; cada R6 es independientemente un grupo alifático opdonalmente sustituido o arflo; cada R7 es independientemente un grupo arüo opdonalmente sustituido, heterociclüo o heteroarüo; cada R9b es independientemente -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -CO2R6, -SO2R6, -S?2N(R )2 o un alifático C1-4 opcionalmente sustituido con R3 o R7; y cada R10es independientemente -CO2R5 o -C(O)N(R4)2.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que: cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático Ci-6 , fluoroalifático Ci-6 , R2b, R713, -T^R 13 y XP-R7; o dos R adyacentes, tomados junto con los átomos de carbono del aniño que intervienen, forman un aniño aromático o no aromático de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido y condensado que tiene 0-3 heteroátomos en el aniño seleccionados entre el grupo compuesto por O, N y S; T1 es una cadena de alquüeno C?-6 opdonalmente sustituida con R3 o R3b, en el que T1 o una porción del mismo opcionalmente forman parte de un aniño de 3 a 7 miembros; cada R3b es independientemente un alifático C1-3 opcionalmente sustituido con R3 o R7, o dos sustituyentes R3b en el mismo átomo de carbono, tomados junto con los átomos de carbono que intervienen, forman un aniño carbocícñco de 3 a 6 miembros; cada R2b es independientemente halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C(R5)=C(R5)(R10), -C=C-R5, -C=C-R10, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -S?2N(R )2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -NR CO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R )2, -O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R )2, -C(=NR )-N(R )2, -C(=NR )-OR5, -N(R4)-N(R )2, -N(R )C(=NR )-N(R )2, -N(R4)SO2R6, -N(R )SO2N(R )2, -P(O)(R5)2, o -P(O)(OR5)2; y cada R715 es independientemente un grupo arüo opcionalmente sustituido, heterociclüo o heteroarüo.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que el Aniño A se selecdona entre el grupo compuesto por: 10 estando cualquiera de estos grupos opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono del anulo sustituible y en cualquier átomo de nitrógeno del anulo sustituible.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que el Anulo A se selecciona entre el grupo compuesto por: estando cualquiera de estos grupos opdonalmente sustituido en cualquier átomo de carbono del aniño sustituible y en cualquier átomo de nitrógeno del anulo sustituible.
12. El compuesto de la reivindicación 10, que tiene la fórmula (B): ( ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que: el Aniño A está sustituido con 0-3 Rb; el AnÜlo B es un anulo de arüo sustituido o no sustituido, heteroarüo, heterociclño, o cicloalif ático; y el Anulo C es un anulo de arüo sustituido o no sustituido, heteroarilo, heterociclño, o ?cloalifático.
13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que: el Aniño B es un anulo de arilo mono o bicídico, heteroarilo, heterorídico o cicloalifático; cada átomo de carbono del aniño saturado sustituible en el Aniño B está no sustituido o sustituido con =O, =S, =C(R5)2, o Rc; cada átomo de carbono del aniño insaturado sustituible en el Aniño B está no sustituido o sustituido con Rc; cada átomo de nitrógeno del aniño sustituible del Anulo B está no sustituido o sustituido con R9c; cada Rc se selecdona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C?-6 , R2c, R7c, -T ^, y -Tx-R7 ; T1 es una cadena de alquüeno Ci-6 opdonalmente sustituida con R3 o R3 , en el que T1 o una porción del mismo opcionalmente forman parte de un anulo de 3 a 7 miembros; R2< es -halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C(R5)=C(R5)(R10), -C=C-R5, -C=C-R10, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO N(R ) , -N(R ) , -NR C(O)R5, -NR4C(O)N(R )2, -NR CO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R4)2, -O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(=NR )-N(R4)2, -C(=NR )-OR5, -N(R )-N(R )2, -N(R )C(=NR )-N(R4)2, -N(R )SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -P(O)(R5)2, o -P(O)(OR5)2; cada R7c es independientemente un grupo arüo opdonalmente sustituido, heterociclño o heteroarüo; cada R9c es independientemente -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -CO2R6, -SO2R6, -S?2N(R )2, o un alifático C1-4 opcionalmente sustituido con R3 o R7; y el Aniño C es un anulo de arüo mono o bicídico, heteroarüo, heterodclüo o cicloalifático; cada átomo de carbono del aniño saturado sustituible en el Aniño C está no sustituido o sustituido con =O, =S, =C(R5)2, o Rd; cada átomo de carbono del anulo insaturado sustituible en el Aniño C está no sustituido o sustituido con Rd; cada átomo de nitrógeno del aniño sustituible en el Anulo C está no sustituido o sustituido con R9d; cada Rd se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C1-6 , R2d, R7d, -T2-R2d, -T^R -V-T -R2d, y -V-T -R d; T2 es una cadena de alquüeno Ci-6 opdonalmente sustituida con R3 o R b, en el que la cadena de alquñeno opcionalmente se interrumpe con C(R5)=C(R5)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -SO2N(R4)-, -N(R4)-, -N(R )C(O)-, -NR C(O)N(R4)-, -N(R )CO2-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R4)-, -N(R )-N(R4)-, -N(R4)S?2-, o -S?2N(R4)-, y en el que T2 o una porción de la misma opcionalmente forma parte de un aniño de 3 -7 miembros; T3 es una cadena de alquüeno C1-6 opdonalmente sustituida con R3 o R3b, en el que la cadena de alquüeno opcionalmente se interrumpe con -C(R5)=C(R5)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -SO2N(R4)-, -N(R4)-, -N(R )C(O)-, -NR4C(O)N(R4)-, -N(R4)CO2-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R4)-, -N(R4)-N(R4)-, -N(R)S?2-, o -S?2N(R4)-, y en el que T3 o una porción del mismo opdonalmente forma parte de un aniño de 3-7 miembros; V es -C(R5)=C(R5)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S?2N(R4)-, -N(R4)-, -N(R)C(O)-, -NRC(O)N(R4)-, -N(R)CO2-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R4)-, -C(NR)=N-, -C(OR5)=N-, -N(R)-N(R4)-, -N(R)SO2-, -N(R)SO2N(R4)-, -P(O)(R5)-, -P(O)(OR5)-O-, -P(O)-O-, o -P(O)(NR5)-N(R5)-; R2d es -halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C(R5)=C(R5)(R10), -C=C-R5, -C=C-R10, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO3R5, -S?2N(R)2, -N(R), -NR4C(O)R5, -NRC(O)N(R4)2, -NRCO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R)2, -O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)C(=NR4)-N(R)2, -N(R4)C(=NR)-N(R)-C(O)R5, -C(=NR)-N(R)2, -C(=NR)-OR5, -N(R)-N(R)2, -N(R4)C(=NR)-N(R)2, -N(R)SO2R6, -N(R)S?2N(R4)2, -P(O)(R5)2,o-P(O)(OR5)2; cada R7d es independientemente un grupo arüo opcionalmente sustituido, heterocícHco o heteroarüo; y cada R9d es independientemente -C(O)R5, -C(O)N(R)2, -CO2R6, -SO2R6, -S?2N(R)2, o un añfático C1- opcionalmente sustituido con R3 o R7.
14. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que: el Aniño A está sustituido con 0-3 Rb; el Anulo B es un anulo de arüo o heteroarüo sustituido o no sustituido; el Anulo C es un anulo de arüo o heteroarüo sustituido o no sustituido. Además, el Aniño C puede ser un aniño heterociclüo o cicloalifático; Ra es hidrógeno, -C^R1, -CO2R1, -SO2R1 o un alifático C?-3 ue tiene 0-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre R3 o R7; R1 es un alifático C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo arüo opdonalmente sustituido, heteroarüo o heterociclño; cada Rb es independientemente -halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C(R5)=C(R5)(R10), -C=C-R5, -C=C-R10, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4C?2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R )2, -O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R ) , -C(=NR )-N(R )2, -C(=NR4)-OR5, -N(R )-N(R )2, -N(R )C(=NR )-N(R )2, -N(R )S?2R6, -N(R )SO2N(R )2, -P(O)(R5)2 o -P(O)(OR5)2, un alifático opdonalmente sustituido, o un grupo arilo opcionalmente sustituido, heterociclüo, o heteroarüo; Re es hidrógeno o un alifático C1-3 opcionalmente sustituido con R3 o R7; cada uno de Rfl y RP- es hidrógeno o Rfl y Rf2 juntos forman un enlace; cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -OH, -O(alquüo C1-3), -CN, -N(R )2, -C(O)(alquño C1-3), -CO2H, -C?2(alquüo C1-3), -C(O)NH2 y -C(O)NH(alquüo C1-3); cada R4 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido, arüo, heteroarüo o heterociclüo; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un aniño heteroarüo o heterociclño de 4 a 8 miembros o de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anulo seleccionados entre N, O y S. cada R5 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático opdonalmente sustituido, arüo, heteroarüo o heterodclüo; cada R6 es independientemente un grupo alifático opdonalmente sustituido o arilo; y cada R7 es independientemente un grupo arilo opcionalmente sustituido, heterociclüo o heteroarüo.
15. El compuesto de la reivindicación 14, que tiene la fórmula (H): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que: Re es hidrógeno o un alifático C1-3 opcionalmente sustituido con R3 o R7; el Aniño A está sustituido con 0-3 R ; cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C1-3, R2b, R^, -Ti-R2 y -T1^, cada R2b es independientemente halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C(R5)=C(R5)(R10), -C=C-R5, -C=C-R10, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R )2, -N(R )2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -NR CO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R4)2, -O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(=NR )-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R )2, -N(R )C(=NR4)-N(R )2, -N(R4)SO2R6, -N(R )SO2N(R )2, -P(O)(R5)2, o -P(O)(OR5)2; cada R713 es independientemente un grupo arilo opcionalmente sustituido, heterociclüo o heteroarüo; el Aniño B es un anulo de arüo o heteroarüo sustituido con 0-2 Rc seleccionados independientemente y 0-3 R2c seleccionados independientemente o alifáticos Ci-6; cada Rc se selecdona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C1-6 , R2c, R7c, -Ti-R2c, y -Ti-R^; cada R2c es -halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C(R5)=C(R5)(R10), -C=C-R5, -C=C-R10, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4) , -N(R4) , -NR4C(O)R5, -NR C(O)N(R4)2, -NR CO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R )2, -O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R4) , -C(=NR4)-N(R )2, -C(=NR )-OR5, -N(R )-N(R4)2, -N(R4)C(=NR )-N(R )2, -N(R )SO2R6, -N(R )SO2N(R )2, -P(O)(R5)2, o -P(O)(OR5)2; cada R7c es independientemente un grupo arüo opcionalmente sustituido, heterociclño o heteroarño; T1 es una cadena de alquñeno C1-6 opdonalmente sustituida con R3 o R3 , donde T1 o una pordón del mismo forma parte opcionalmente de un aniño de 3 a 7 miembros; el Aniño C está sustituido con 0-2 Rd selecdonados independientemente y 0-3 R2d seleccionados independientemente o grupos alifáticos C1-6; cada Rd se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C1-6 , R2d, R7d, -T2-R2d, -T^-R , -V-T3-R2d, y -V-T3-R7d; T2 es una cadena de alquüeno C1-6 opdonalmente sustituida con R3 o R3b, en el que la cadena de alquüeno opcionalmente se interrumpe con C(R5)=C(R5)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S?2N(R4)-, -N(R4)-, -N(R )C(O)-, -NR C(O)N(R4)-, -N(R4)CO2-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R4)-, -N(R )-N(R4)-, -N(R )S?2-, o -S?2N(R4)-, y en el que T2 o una porción de la misma opcionalmente forma parte de un anulo de 3 -7 miembros; T3 es una cadena de alquüeno C1-6 opdonalmente sustituida con R3 o R b, en el que la cadena de alquüeno opcionalmente se interrumpe con -C(R5)=C(R5)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -SO2N(R4)-, -N(R4)-, -N(R )C(O)-, -NR C(O)N(R4)-, -N(R )CO2-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R4)-, -N(R )-N(R4)-, -N(R )S?2-, o -S?2N(R4)-, y en el que T3 o una porción del mismo opdonalmente forma parte de un aniño de 3-7 miembros; V es -C(R5)=C(R5)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -SO2N(R4)-, -N(R4)-, -N(R )C(O)-, -NR C(O)N(R4)-, -N(R )CO2-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R4)-, -C(NR )=N-, -C(OR5)=N-, -N(R )-N(R4)-, -N(R )SO2-, -N(R )SO2N(R4)-, -P(O)(R5)-, -P(O)(OR5)-O-, -P(O)-O-, o -P(O)(NR5)-N(R5)-; R2d es -halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C(R5)=C(R5)(R10), -C=C-R5, -C=C-R10, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO3R5, -S?2N(R )2, -N(R4)2, -NR C(O)R5, -NR C(O)N(R )2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R )2, -O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R )2, -C(O)N(R )C(=NR )-N(R )2, -N(R4)C(=NR )-N(R )-C(O)R5, -C(=NR )-N(R )2, -C(=NR )-OR5, -N(R4)-N(R )2, -N(R4)C(=NR4)-N(R )2, -N(R )SO2R6, -N(R )SO2N(R )2, -P(O)(R5)2, o -P(O)(OR5)2; y cada R7 es independientemente un grupo arüo opdonalmente sustituido, heterocícñco o heteroarüo; cada R3 se selecdona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -OH, -O(alquüo C1-3 ), -CN, -N(R )2, -C(O)(alquüo C1-3 ), -CO2H, -C?2(alquño C1-3 ), -C(O)NH2, y-C(O)NH(alquño C1-3); cada R3 es independientemente un alifático C1-3 opcionalmente sustituido con R3 o R7, o dos sustituyentes R3b en el mismo átomo de carbono, tomados junto con los átomos de carbono que intervienen, forman un aniño carbocíclico de 3 a 6 miembros; cada R4 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido, arüo, heteroarilo o heterociclño; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un heteroarilo de 5 a 6 miembros opdonalmente sustituido o heterociclüo de 4 a 8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el aniño seleccionados entre N, O y S; cada R5 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido, arüo, heteroarüo o heterodclño; cada R6 es independientemente un grupo alifático opdonalmente sustituido o arüo; cada R7 es independientemente un grupo arüo opcionalmente sustituido, heterodclüo o heteroarüo-
16. El compuesto de la reivindicadón 15, en el que el Anulo B es un anulo de arüo o heteroarüo mono o bicícHco selecdonado entre el grupo compuesto por furanño, tienño, pirrolüo, oxazolño, tiazolño, imidazolüo, pirazolüo, isoxazolño, isotiazolüo, oxadiazolüo, triazolüo, tiadiazolüo, fenüo, piridüo, piridazinüo, pirirnidinüo, pirazinüo, triazinüo, indolizinüo, indolüo, isoindolño, indazolño, benzo[b]furanño, benzo[b]tienüo, benzimidazolüo, benztiazolüo, benzoxazolüo, purinüo, quinolño, isoquinolño, cinnolinüo, ftalazinño, quinazolinño, quinoxañnño, naftiridinüo y pteridinño.
17. El compuesto de la reivindicación 15, en el que el Aniño B es un anulo de fenüo o piridüo sustituido o no sustituido.
18. El compuesto de la reivindicación 17, que tiene la fórmula (lia): en la que: el Anulo A está sustituido con 0-2 Rb seleccionados independientemente; y el Anulo B está sustituido con 0-2 Rc seleccionados independientemente
19. El compuesto de la reivindicadón 18, caracterizado por al menos una de las siguientes características: (a) cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático Ci-3, R2 , R °, -T -RP° y -?^-R7^, donde T1 es una cadena de alquñeno C1-3 opcionalmente sustituida con fluoro y cada R2b se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -NO2, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5 y-N(R )2; (b) cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C1-3, R2c, R7c, -Ti-R20 y -?l-R7c, donde T1 es una cadena de alquüeno C1-3 opcionalmente sustituida con fluoro y cada R2c se selecdona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -NO2, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5 y -N(R )2; y (c) Re es hidrógeno.
20. El compuesto de la reivindicación 19, que tiene la fórmula (HT):
21. El compuesto de la reivindicación 19, que tiene la fórmula (nía): en la que: cada uno de Rb2 y Rb3 es independientemente hidrógeno o Rb; Rb se selecciona entre el grupo compuesto por alifático C1-3, fluoroalifático C1-3 y R2b; R2b se selecdona entre el grupo compuesto por -halo, -NO2, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5, -N(R )2, -CO2R5, -C(O)N(R ; cada Rcl y Rc5 es independientemente hidrógeno o Rc; Rc se selecciona entre el grupo compuesto por alifático C1-3 , fluoroalifático C1-3 , y R2c; y R2c se selecciona entre el grupo compuesto por -halo, -NO2, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5, y-N(R4)2
22. El compuesto de la reivindicación 21, en el que: Re es hidrógeno; cada uno de Rb2 y Rb3 se selecdona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, alifático C1-3, fluoroalifático C1-3 , y -OR5, donde R5 es hidrógeno o alifático C1-3; y cada uno de Rcl y Rc5 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, alifático C1-3, fluoroalifático C1-3 , y -OR5, donde R5 es hidrógeno o alifático C1-3.
23. El compuesto de la reivindicación 22, en el que cada uno de Rb3 y Rcl se selecdona independientemente entre el grupo compuesto por nitrógeno, -halo, alifático C1-3, fluoroalifático C1-3 , y -OR5, donde R5 es hidrógeno o alifático C1-3.
24. El compuesto de la reivindicación 23, en el que cada uno de Rb3 y Rcl independientemente es cloro, fluoro, bromo, metilo, trifluorometil o metoxi.
25. El compuesto de la reivindica?ón 18, en el que: El Anulo C es un anulo de arüo mono o bicícHco, heteroarüo, heterociclüo o carbocídico, que está sustituido con 0-2 grupos Rd seleccionados independientemente y 0-2 R2d selecdonados independientemente o alifáticos C?-6; cada Rd se selecdona independientemente entre el grupo compuesto por alifático Ci-3, R2d, R7d, -¥~R2?, -T2-R7d, -V-T -R2d y -V-T3-R7d; V es -C(R5)=C(R5)-, -C=C-, -O-, -N(R4)-, -C(O)- o-C(O)N(R4)-; T2 es una cadena de alquüeno C?-6 , en la que T2 opdonalmente se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por -halo, alifático -C1-3 , -OH, y -O(alquüo C1-3 ), o dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un aniño carbocícHco de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, y en el que T2 se interrumpe opdonalmente con -C(R5)=C(R5)-, -C=C-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -N(R )C(O)- o -N(R4)-; y T3 es una cadena de alquñeno C1- a, en la que T3 opcionalmente se sustituye con uno o más sustituyentes selecdonados independientemente entre el grupo compuesto por -halo, alifático -C1-3 , -OH, y -O(alquüo C1-3 ), o dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un aniño carbocícHco de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, y en el que T3 se interrumpe opdonalmente con -C(R5)=C(R5)-, -C=C-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -N(R )C(O)- o -N(R4)-; R d es -halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO3R5, -SO2N(R ) , -N(R4)2, -NR C(O)R5, -NR C(O)N(R )2, -NR CO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R )2, -O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R )2, -C(O)N(R4)C(=NR )-N(R )2, -N(R4)C(=NR )-N(R )-C(O)R5, -C(=NR4)-N(R )2, -C(=NR )-OR5, -N(R )-N(R4)2, -N(R )C(=NR )-N(R4)2, -N(R4)SO2R6, -N(R )S?2N(R )2, -P(O)(R5)2, -P(O)(OR5)2; y cada R7d es independientemente un grupo arüo opcionalmente sustituido, heteroddüo, o heteroarüo
26. El compuesto de la reivindicación 25, en el Aniño C es un aniño sustituido o no sustituido selecdonado entre el grupo compuesto por fenüo, piridüo, pirimidinño, pirazinño, imidazoHlo, pirazolüo, oxazolño, benzi idazolño, benztiazolño, benzoxazolüo y ftañmidüo.
27. El compuesto de la reivindicación 26, en el que: cada Rd se selecciona independientemente ente el grupo compuesto por alifático Ci-3, R2d, R7d, -T^-RH -T2-R7d, -V-T -R2d, y -V-T3-R d; y cada R2d se selecdona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -OR5, -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -SO2N(R )2, -C(=NR4)N(R )2, -C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR )-N(R4)-C(O)R5, y -NR C(O)R5.
28. El compuesto de la reivindicación 27, en el que el Aniño C está sustituido con al menos un R7d seleccionado entre el grupo compuesto por: < N¡%-NH *A N-7 *A N— ' v ^^- estando cualquiera de estos grupos opdonalmente sustituido en cualquier carbono sustituible del aniño o en cualquier átomo de nitrógeno sustituible del anulo.
29. El compuesto de la reivindicación 27, en el que el Anulo C está sustituido con al menos un -T2-R2d o-T2-R7d, donde: T2 es una cadena de alquñeno Ci-6 , en la que T2 opdonalmente se sustituye con uno o más sustituyentes selecdonados independientemente entre el grupo compuesto por -halo, alifático -Ci-3 , -OH, y -O(alquño C1-3 ), o dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un aniño carbocícHco de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, y en el que T2 opdonalmente se interrumpe con -C(R5)=C(R5)-, -C=C-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -N(R )C(O)- o -N(R4)-; y R2d se selecdona entre el grupo compuesto por -halo, -OR5, -N(R4)2, -N(R )C(O)-, -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -SO2N(R )2, -C(O)N(R )C(=NR4)-N(R )2, y -N(R4)C(=NR )-N(R )-C(O)R5.
30. El compuesto de la reivindicación 29, en el que el Aniño C está sustituido con uno de -T2-R2d o -T -R7d, y opcionalmente con otro sustituyente selecdonado entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, alifático C1-3 , y -OR5, donde R5 es hidrógeno o alif ático C1-3 .
31. El compuesto de la reivindicación 27, en el que el Anulo C está sustituido con al menos un -V-T3-R2d o -V-T3-R7d, donde: V es-N(R4)-, -O-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, o -C=C-; T3 es una cadena de alquñeno C1-4 a, que opcionalmente se sustituye con uno o dos sustituyentes R3b selecdonados independientemente entre el grupo compuesto por -halo, alifático -C1-3 , -OH, y -O(alquüo C1-3 ), o dos sustituyentes R3b en el mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un aniño carbotícñco de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido; y R2d se selecciona entre el grupo compuesto por -halo, -OR5, -N(R )2, -N(R4)C(O)R5, -CO2R5, -C(O)N(R4)2 y S?2N(R4)2.
32. El compuesto de la reivindicación 31, en el que el Aniño C está sustituido con un -V-T3-R2d o -V-T3-R7d, y opcionalmente otro sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, aHfático C1-3 , y -OR5, donde R5 es hidrógeno o aHfático C1-3.
33. El compuesto de la reivindicación 32, en el que: V es -C(O)N(R4)-; T3 es una cadena de alquüeno C2-4; R2d es -N(R4)2, donde cada R4 es independientemente hidrógeno o aHfático C1-3 , o -N(R )2 opdonalmente es un aniño heteroarüo sustituido de 5 a 6 miembros o un aniño heterocídico de 4 a 8 miembros que tiene, además del nitrógeno, tiene 0-2 heteroátomos en el anulo seleccionados entre N, O y S; y R7d es un heterociclüo opcionalmente sustituido de 4 a 8 miembros o un heteroarüo opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros.
34. El compuesto de la reivindicación 33, en el que: R2d es _N(R4)2, y -N(R )2 es un heterociclüo opcionalmente sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por piperidinño, piperazinüo, morfolinño, pirroHdinño y azetidinüo; y R7d es un heteroarüo opcionalmente seleccionado entre el grupo compuesto por piridüo, piridazinüo, pirimidinño, pirazinüo, pirroHlo, oxazoHlo, imidazolüo y pirazolüo.
35. El compuesto de la reivindicación 27, en el que el Anulo C está sustituido con uno o más sustituyentes selecciona independientemente entre el grupo compuesto por aHfático Ci-3, -halo, -OR5, -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -SO2N(R4)2, -C(=NR )N(R )2, -C(O)N(R )C(=NR )-N(R4)2, -N(R4)C(=NR )-N(R )-C(O)R5, y -NR C(O)R5.
36. El compuesto de la reivindicación 35, en el que el Aniño C está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -C(=NR )N(R4)2, -C(O)N(R )C(=NR4)-N(R )2, -N(R4)C(=NR4)-N(R )-C(O)R5, y -NR C(O)R5.
37. El compuesto de la reivindicación 35, en el que el Aniño C está sustituido con al menos un -CO2R5, donde R5 es hidrógeno o aHfático C1-6.
38. El compuesto de la reivindicación 35, en el que: El Aniño C está sustituido con al menos un -C(O)-N(R4)2, -C(=NR4)N(R )2, o -NR4C(O)R5; donde -N(R4)2 es un anulo heterociclño opcionalmente sustituido de 4 a 8 miembros teniendo, además del átomo de nitrógeno, tiene 0-2 heteroátomos en el aniño selecdonados entre N, O, y S; y R5 es un aniño heterocidño de 4 a 8 miembros qué contiene nitrógeno.
39. El compuesto de la reivindicación 38, en el que el Aniño C está sustituido con al menos un -C(O)N(R4)2 o -C(=NR4)N(R4)2, y -N(R )2 es un heteroci ño opdonalmente sustituido selecdonado entre el grupo compuesto por piperidinüo, piperazinño, morfolinño, pirroHdinño y azetidinüo.
40. El compuesto de la reivindicación 39, en el que el Aniño C está sustituido con al menos un sustituyente que tiene la fórmula: en la que: el Aniño D opdonalmente está sustituido en uno o más átomos de carbono del aniño; X es O uNH; W1 es hidrógeno, -C(O)R5, -C(O)N(R )2, -CO2R6, -SO2R6, -S?2N(R4)2, o un grupo aHfático, arüo, heteroarüo o heterocicHlo opcionalmente sustituido.
41. El compuesto de la reivindicación 39, en el que el Aniño C está sustituido con al menos un sustituyente que tiene la fórmula: en la que: el Anulo D opcionalmente está sustituido en uno o dos átomos de carbono sustituibles del aniño; X es O uNH; W2 es Rn o -Td-R11; T6 es una cadena de alquüeno C1-3 opdonalmente sustituida con R3 o R b; y Rnes -N(R )2 o -C(O)N(R )2; y Rz es hidrógeno, -CO2R5, C(O)N(R )2, -C(O)R5, o un aHfático C1-3 opcionaHnente sustituido con R3 o R7; o Rz y W2, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un aniño cicloalifático o heterociclüo de 4 a 7 miembros.
42. El compuesto de la reivindicación 39, en el que al menos un sustituyente del Aniño C se selecdona entre el grupo compuesto por: en las que X es O u NH.
43. El compuesto de la reivindicación 39, en el que al menos un sustituyente del Anulo C se selecdona entre el grupo compuesto por: en las que X es O u NH, y cada R42 independientemente es hidrógeno o -CH3.
44. El compuesto de la reivindicación 38, en el que el Aniño C está sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo compuesto por: en las que X es O u NH, y cada R42 independientemente es hidrógeno o -CH3.
45. El compuesto de la reivindicación 39, en el que el Aniño C está sustituido con al menos un -C(O)N(R4)2 o -C(=NH)N(R4)2, donde un R4 es hidrógeno o alquño C1-3 , y el otro R4 es un heterocicHlo o heterocicHlalquüo opcionalmente sustituido.
46. El compuesto de la reivindicación 45, en el que el Anulo C está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por JXNH en las que X es O u NH.
47. El compuesto de la reivindicación 45, en el que el Aniño C está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por: en las que X es O u NH, y cada R42 independientemente es H o CH3.
48. El compuesto de la reivindicación 15, que tiene la fórmula (TV) en la que: el Aniño A está sustituido con 0-2 Rb; el Anulo B es un anulo heteroarüo mono o bicícHco, que está sustituido con 0-2 selecdonados independientemente Rc y 0-3 grupos R2c selecdonados independientemente o alifáticos C1-6; Re es hidrógeno o un aHfático C1-3 opcionalmente sustituido con R3 o R7; RS se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, aHfático Ci-6 y R2d; y cada uno de Rh y R es independientemente hidrógeno o Rd. cada Rd se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por aHfático C1-3, R2d, R7d, -T2-R2d, -T^-R , -V-T3-R2d, y -V-T -R7d; y cada R2d se selecdona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -OR5, -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -SO2N(R )2, -C(=NR )N(R )2, -C(O)N(R )C(=NR )-N(R )2, -N(R )C(=NR )-N(R4)-C(O)R5, y -NR C(O)R5.
49. El compuesto de la reivindicación 48, en el que cada uno de RS y Rk es hidrógeno, y Rh es -CO2R5, -C(O)N(R )2, -C(=NR )N(R4)2, o -N(R )C(O)R5
50. El compuesto de la reivindicación 15, que tiene la fórmula (V): en la que: el Aniño A está sustituido con 0-3 Rb; el Anulo B está sustituido con 0-2 grupos Rc seleccionados independientemente y 0-3 grupos R2c seleccionados independientemente o grupos alifáticos CI-Ó; y el Anulo C está sustituido con 0-2 grupos Rd seleccionados independientemente y 0-3 grupos R2d selecdonados independientemente o grupos alifáticos Ci-6.
51 El compuesto de la reivindicación 50, en el que: el Aniño A está sustituido con 0-2 Rb, donde cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alifático C1-3 , R2b, R °, -T1 R23, y _Ti-R7b; el Aniño B está sustituido con 0-2 Rc seleccionados independientemente, donde cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo formado por aHfático C1-3 , R2c, T1 es una cadena de alquñeno C1-3 opdonalmente sustituida con fluoro; cada R2b se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -NO2, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5, y -N(R4)2; cada R2c se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, -NO2, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5, y -N(R y Re es hidrógeno.
52. El compuesto de la reivindicación 51, que tiene la fórmula (Va): en la que: Re es hidrógeno; cada uno de Rb2 y Rb3 se selecdona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, aHfático C1-3, fluoroaHfático C1-3 y -OR5, donde R5 es hidrógeno o aHfático C1-3; y cada uno de Rcl y Rc5 se selecdona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, aHfático C1-3, fluoroaHfático C1-3 y -OR5, donde R5 es hidrógeno o aHfático C1-3; RS se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, aHfático Ci-6 y R2d; y cada uno de Rh y R es independientemente hidrógeno o Rd.
53. El compuesto de la reivindicación 52, en el que cada RS, Rh, y Rk se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, aHfático C1-3 , -halo, -OR5, -CO2R5, -C(O)N(R ) , -SO2N(R4)2, -C(=NR )N(R )2, -C(O)N(R )C(=NR )-N(R )2, -N(R4)C(=NR )-N(R4)-C(O)R5, y -N(R )C(O)R5.
54. El compuesto de la reivindicadón 53, en el que al menos uno de Rh y Rk se selecdona entre el grupo compuesto por -CO2R5, -C(O)N(R )2, -C(=NR )N(R4)2, -C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5, y -N(R )C(O)R5.
55. El compuesto de la reivindicación 52, en el que: Re, Rb2, RS y Rk son cada uno hidrógeno; Rb3 y Rcl se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -halo, aHfático C1-3 , fluoroaHfático C1-3 y -OR5, donde R5 es hidrógeno o aHfático C1-3; Rc5 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, -halo, aHfático C1-3, fluoroaHfático C1-3 , y -OR5, donde R5 es hidrógeno o aHfático C1-3; y Rh es -CO2H, -C(O)N(R )2, -C(=NR )N(R4)2, -C(O)N(R4)C(=NR )-N(R4)2, o -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5, donde R5 es un aniño heterodclüo opdonalmente sustituido de 4 a 8 miembros que contiene nitrógeno, y -N(R4)2 es un anulo heterociclüo opcionalmente sustituido de 4 a 8 miembro que tiene además del átomo de nitrógeno 0-2 heteroátomos selecdonados entre N, O y S.
56. El compuesto de la reivindicación 1, selecdonado entre el grupo compuesto por: Ácido 4^[9-doro-7-(2-fluoro-fenü)-5H-benzo[c]pir tido[4,5-e]azepm-2-ñarr .no]-benzoico; Ácido 4-[9-doro-7-(2,6-difluoro-feru )-5H-benzo[c]pirin ido[4,5-e]azepm-2-üamino]-benzoico; Ácido 4^{[9-Cloro-7-(2-doro-6-fluoroferu )-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-ü]amino}benzoico; 9-Cloro-7-(2,6-d uorofer?ü)-]V-{4-[(3,5-dimetüpiperazm-l-ü)carbonü]fenü}-5H- pirimido[5,4-í¿] [2]benzazepin-2-amina; 9-Cloro-N-{4^[(3,5-dimetilpiperazm-l-ü)carbs pirimido[5,4-í¿] [2]benzazepm-2-amina; 9-Cloro-N-(4r{[3-(dimetüammo)azetidm-l-ñ]carborul}fenñ)-7-(2-fluoro-6-rnetoxienñ) 5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-amina; {4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirin^ dimetüammo-piperidin-l-ü)-metanona; Áddo 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-ferul)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-üaminoj-benzoico; {4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-ferdl)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepm-2-üammo]-fen^ (3(S)-metü-piperazin-l-ü)-metanona; (3-Axn o-pirroHdm-l-ü)-{4-[9-doro-7-(2,6-dnluoro-fenü)-5H-benzo[c]pirin ido[4,5-e]azep -2-üarnino]-fenñ}-metanona; {4^[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-ferul)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azep -2-üarnmo]-fe metüamrno-pirroHdin-l-ü)-rnetanona; {4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-feru )-5H-benzo[c]pirinüdo[4,5-e]azepm-2-ñamino]-fenñ}-(3-rnetüamino-pirroHdin-l-ü)-m.etanona; 9-Cloro-7-(2,6-difluorofenñ)-N-(4^{[4-(metüammo)piperi?^-l-ü]carbordl}fenü)-5H-pirimido[5,4-á] [2]benzazepin-2-amina; 9-Cloro-7-(2-fluoro-6-rnetoxüenü)-N-{4 [(3-n?etñpiperazin-l-ü)carbonü]fenü}-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-amina; 9-Cloro-7-(2,6-düluorofenü)-N-(4-{[3-(me am o)azetidm-l-ü]carbonü}feml)-5H-pirimido[5,4-i][2]benzazepm-2-amina; 9-Cloro-7~(2-fluoro-6-metoxtfer )-N-(4-{[3-(met^ pirirnido[5,4-í ] [2]benzazepm-2-amina; N-{4^[(3-ant opirroHdin-l-ü)carbor ]fenü}-9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxÜer l)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazep -2-amina; N-{4-[(4-ammopiperidm-l-ñ)carbonñ]fenñ}-9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxüenü)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepm-2-amina; 9-Cloro-7-(2-fluoro-6-m.etoxñerdl)-N-(4 {[4r(rnetüamino)piperidin-l-ü]carbor }fenñ)-5H-pirimido[5,4-á] [2]benzazepin-2-amina; 9-Cloro-7-(2-fluoro-6-n?etoxüenü)-N-(4?{[3-(m.etüamino)piperid -l-ü]carboru }fenñ)-5H-pirimido[5,4-íi] [2]benzazepin-2-an ina; N-{4 [(3-aminoazetid -l-ü)carbonñ]fenü}-9-cloro-7-(2-fluoro-6-m.etoxüenñ)-5H-pirimido[5,4^d][2]bertzazepm-2-amina; 9-cloro-7-(2,6-cHfluorofer )-N-(4r{[3-(dirnetüamino)piperid -l-ü]carbor? pmmido[5,4rd][2]benzazep -2-amina; 4-(4r{[9-cloro-7-(2,6-difluoroferul)-5H-pirimido[5,4-á][2]benzazepin-2-ü]am ]V-metüpiperazin-2-carboxamida; N-{4r[(3-ammop roHdin-l-ñ)carbonü]-3-clorofenñ}-9-cloro-7-(2,6-drfluorofenü)-5H^ pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-amina; 9-cloro-7-(2-doro-6-fluorofer?ü)-N-(4-{[3-(metüammo)piperidm-l-ü]carbonñ}fenÜ)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepm-2-arnina; 4^arr no-l-(4^{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenñ)-5H-pirimido[5,4rd][2]benzazepin^ ü]arnino}benzoñ)-N-n?etüpiperidin-4-carboxarnida; N-l-azabidclo[2.2.2]oct-3-ü-4-{[9-cloro-7-(2,6-cafluoroferu )-5H-pirimido[5,4-d][2]-benzazepm-2-ü]ammo}-N~metübenzamida; 9-cloro-7-(2,6-aHfluorofer )-N-(4-{[3-metü-3-(metüam o)pirroHcHn-l-ü]ca? 5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepm-2-amina; and 4 am o-l-(2-doro-4^{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenü)-5H-püimido[5,4^d][2]benzazeprn-2-ü]arnino}benzoñ)-N-naetüpiperidin-4-carboxarnida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
57. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicadón 1 y un vehículo f rmacéuticamente aceptable.
58. Un método para inhibir la actividad quinasa Aurora en una célula, que comprende poner en contacto una célula en la que se desea la inhibición de la quinasa Aurora con un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
59. Un método para tratar un trastorno mediado por quinasa Aurora en un padente con necesidad de la misma, que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
60. El método de acuerdo con la reivindicación 59, en el que el trastorno mediado por quinasa Aurora es un cáncer.
61. El método de acuerdo con la reivindicación 60, en el que el cáncer se selecciona entre el grupo compuesto por cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de próstata y cáncer pancreático.
62. El método de acuerdo con la reivindicación 61, en el que el cáncer se selecciona entre el grupo compuesto por cáncer de mama, cáncer colorrectal y cáncer pancreático.
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