DE602005003951T2

DE602005003951T2 - Verbindungen und verfahren zur inhibierung der mitotischen progression durch hemmung von aurorakinase

Info

Publication number: DE602005003951T2
Application number: DE602005003951T
Authority: DE
Inventors: Christopher F. Cambridge CLAIBORNE; Lloyd J. Payne; Richard J. Boxworth Boyce; Todd B. Bellingham SELLS; Stephen G. Medford STROUD; Stuart Meppershal Travers; Tricia J. Medford VOS; Gabriel S. Weatherhead
Original assignee: Millennium Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Millennium Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2004-05-14
Filing date: 2005-05-12
Publication date: 2008-12-11
Anticipated expiration: 2025-05-13
Also published as: KR101748290B1; IL179063A0; MXPA06013042A; HRP20120785T1; US20070185087A1; DE602005003951T4; RS50568B8; DE602005003951D1; EA012112B1; CY1108092T1; HK1205102A1; JP2014114319A; JP4467616B2; CA2565411C; AU2005243175A1; RS50568B9; KR20130073993A; US20200247810A1; KR101792651B1; EP1771450B9

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf Verbindungen und Verfahren zur Behandlung von Krebs. Insbesondere sieht die Erfindung Verbindungen, welche die Aurora-Kinase-Enzyme hemmen, pharmazeutische Verbindungen, die diese Verbindungen umfassen und Verfahren zur Verwendung der Verbindungen für die Behandlung von Krebs vor.
Gemäß der American Cancer Society gab es im Jahr 2004 geschätzte 1,4 Millionen Krebs-Neuerkrankungen in den USA und die Krankheit forderte dort ungefähr 560.000 Todesopfer. Obwohl medizinische Fortschritte dazu geführt haben, dass die Überlebensrate steigt, besteht dennoch ein beständiger Bedarf für neue und effizientere Behandlungen.
Krebs ist gekennzeichnet durch unkontrollierte Zellvermehrung. Bei Mitose handelt es sich um ein Stadium im Zellzyklus, in dem eine Reihe von komplexen Ereignissen gewährleistet, dass die Chromosomenteilung in zwei Tochterzellen zuverlässig abläuft. Mehrere gängige, in der Krebstherapie eingesetzte Mittel, einschließlich Taxane und Vinca-Alkaloide, wirken dergestalt, dass sie den Mitosemechanismus hemmen. Der Verlauf der Mitose wird größtenteils durch Proteolyse und Phosphorylierungsvorgänge gesteuert, die durch an der Mitose beteiligten Kinasen bewirkt werden. Mitglieder der Familie der Aurora-Kinasen (z. B. Aurora A, Aurora B, Aurora C) regulieren das Fortschreiten der Mitose durch die Modulierung der Teilung des Centrosoms, der Spindeldynamik, des Spindle Assembly Checkpoint, der Anordnung der Chromosomen und der Zytokinese (Dutertre et al., Oncogene, 21: 6175 (2002); Berdnik et al., Curr. Biol., 12: 640 (2002)). Die Überexpression und/oder Amplifizierung von Aurora-Kinasen wurde mit der Onkogenese in mehreren Tumorarten in Verbindung gebracht, einschließlich Colon- und Brusttumoren (Warner et al., Mol. Cancer Ther., 2: 589 (2003); Bischoff et al., EMBO, 17: 3062 (1998); Sen et al., Cancer Res., 94: 1320 (2002)). Darüber hinaus führt die Hemmung von Aurora-Kinasen in Tumorzellen zu einem Abbruch der Mitose und zu Apoptose, wodurch diese Kinasen zu wichtigen Zielen bei der Krebstherapie werden (Ditchfield, J. Cell Biol., 161: 267 (2003); Harrington et al., Nature Med., 1 (2004)). Aurora-Kinase Inhibitoren werden in US 2003/55068 offenbart. Angesichts der zentralen Rolle der Mitose beim Verlauf von praktisch allen bösartigen Tumorerkankungen wird angenommen, dass Inhibitoren der Aurora-Kinasen für einen breiten Bereich an humanen Tumoren angewandt werden können. Somit besteht ein Bedarf an neuen Aurora-Kinase-Inhibitoren.
Beschreibung der Erfindung
Diese Erfindung sieht Verbindungen vor, die Aurora-Kinasen hemmen. Diese Verbindungen sind zur in vitro oder in vivo Hemmung von Aurora-Kinasen geeignet, und sind besonders für die Behandlung von Störungen der Zellproliferation, einschließlich Krebs, geeignet. Die Aurora-Kinase-Inhibitoren der Erfindung haben die Formel (A):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin Ring A, Ring C und jede der Variablen R^a, R^e, R^f1, R^f2, R^x, R^y und G die unten beschriebene Bedeutung haben.
R^f1 steht für Wasserstoff, oder R^f1 und R^f2 zusammen bilden eine Bindung.
R^f2 steht für Wasserstoff, oder R^f2 bildet eine Bindung mit entweder R^f1 oder R^x;
Jedes R^x und R^y steht unabhängig für Wasserstoff, Fluor oder eine optional substituierte C_1-6 aliphatische Gruppe; oder R^x und R^y bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen optional substituierten, 3- bis 6-gliedrigen, cycloaliphatischen Ring; oder R^x und R^f2 bilden zusammen eine Bindung.
G steht für Wasserstoff, eine optional substituierte aliphatische Gruppe oder Ring B, wenn R^f1 für Wasserstoff steht; und G steht für Wasserstoff, -OR⁵, -N(R⁴)₂, -SR⁵, eine optional substituierte aliphatische Gruppe oder Ring B, wenn R^f1 und R^f2 zusammen eine Bindung bilden.
Ring A stellt einen substituierten oder unsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen Aryl-, Heteroaryl-, cycloaliphatischen oder Heterocyclyl-Ring dar.
Ring B stellt einen substituierten oder unsubstituierten Aryl-, Heteroaryl-, cycloaliphatischen oder Heterocyclyl-Ring dar.
Ring C stellt einen substituierten oder unsubstituierten Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl- oder cycloaliphatischen Ring dar.
R^a steht für Wasserstoff, -C(O)R¹, -CO₂R¹, -SO₂R¹ oder eine C_1-3 aliphatische Gruppe mit 0-2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R³ oder R⁷.
R^e steht für Wasserstoff, OR⁵, -N(R⁴)₂, -SR⁵, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)N(R⁴)₂, -NR⁴CO₂R⁶, -N(R⁴)SO₂R⁶, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂ oder eine C_1-3 aliphatische Gruppe, optional substituiert mit R³ oder R⁷.
R¹ steht für eine C_1-6 aliphatische Gruppe oder eine optional substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe.
Jedes R³ ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OH, -O(C_1-3-Alkyl), -CN, -N(R⁴)₂, -C(O)(C_1-3-Alkyl), -CO₂H, -CO₂(C_1-3-Alkyl), -C(O)NH₂ und -C(O)NH(C_1-3-Alkyl).
Jedes R⁴ steht unabhängig für Wasserstoff oder eine optional substituierte aliphatische, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe; oder zwei R⁴ an dem gleichen Stickstoffatom bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen optional substituierten 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl- oder 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclyl-Ring, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom 0-2 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, aufweist.
Jedes R⁵ steht unabhängig für Wasserstoff oder eine optional substituierte aliphatische, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe.
Jedes R⁶ steht unabhängig für eine optional substituierte aliphatische oder Aryl-Gruppe.
Jedes R⁷ steht unabhängig für eine optional substituierte Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Gruppe.
Die Erfindung sieht des Weiteren pharmazeutische Zusammensetzungen vor, die eine Verbindung der Formel (A) umfassen, ebenso wie Verwendungen der beanspruchten Verbindungen zur Hemmung der Aktivität der Aurora-Kinasen und zur Behandlung von durch Aurora-Kinase ausgelösten Erkrankungen.
Verbindungen dieser Erfindung schließen die oben allgemein beschriebenen ein und werden durch die hierin offenbarten Klassen, Unterklassen und Spezies weiter beschrieben. Wenn nicht anderweitig angegeben, sollen die hierin verwendeten Begriffe die im Folgenden definierten Bedeutungen haben.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff „Aurora-Kinase" auf jedes Mitglied einer Familie von verwandten Serin-/Threonin-Kinasen, die beim Ablauf der Mitose eine Rolle spielen. Eine Vielzahl an Zellproteinen, die bei der Zellteilung eine Rolle spielen sind Substrate zur Phosphorylierung durch Aurora-Kinase-Enzyme, einschließlich, ohne Einschränkung, Histon H3, p 53, CENP-A, regulatorischer leichter Kette von Myosin II, Protein-Phosphatase-1, TPX-2, INCENP, Survivin, Topoisomerase II alpha, Vimentin, MBD-3, MgcRacGAP, Desmin, Ajuba, XIEg5 (in Xenopus), Ndc10p (in Sprosshefe), and D-TACC (in Drosophila). Aurora-Kinase-Enzyme selbst sind ebenfalls Substrate für die Autophosphorylierung, z. B. bei Thr288. Wenn im Zusammenhang nicht anders angegeben soll sich der Begriff "Aurora-Kinase" auf jedes beliebige Aurora-Kinase-Protein von jeder beliebigen Spezies, einschließlich, ohne Einschränkung, Aurora A, Aurora B und Aurora C, vorzugsweise Aurora A oder B, beziehen. Vorzugsweise ist die Aurora-Kinase eine humane Aurora-Kinase.
Der Begriff „Aurora-Kinase-inhibitor" oder „Inhibitor der Aurora-Kinase" wird zur Bezeichnung einer Verbindung mit einer wie hierin definierten Struktur verwendet, die mit einer Aurora-Kinase interagieren und deren Enzymaktivität hemmen kann. Die Hemmung der Enzymaktivität von Aurora-Kinase bedeutet eine Reduktion der Fähigkeit einer Aurora-Kinase, ein Substratpeptid oder -protein zu phosphorylieren. In verschiedenen Ausführungsformen beträgt eine solche Reduktion der Aktivität von Aurora-Kinase wenigstens ungefähr 50%, wenigstens ungefähr 75%, wenigstens ungefähr 90%, wenigstens ungefähr 95% oder wenigstens ungefähr 99%. In zahlreichen Ausführungsformen beträgt die zur Reduktion einer Enzymaktivität von einer Aurora-Kinase benötigte Konzentration an Aurora-Kinase-Inhibitor weniger als ungefähr 1 μM, weniger als ungefähr 500 nM, weniger als ungefähr 100 nM oder weniger als ungefähr 50 nM.
In manchen Ausführungsformen, ist eine solche Hemmung selektiv, d. h. der Aurora-Kinase-Inhibitor reduziert die Fähigkeit einer Aurora-Kinase ein Substratpeptid oder -protein zu phosphorylieren bei einer Konzentration, die geringer ist als die zur Erzeugung eines anderen, mit diesem nicht in Beziehung stehenden biologischen Effekts, z. B. der Reduktion der Enzymaktivität einer anderen Kinase, benötigten Konzentration des Inhibitors. In manchen Ausführungsformen reduziert der Aurora-Kinase-Inhibitor ebenfalls die Enzymaktivität einer weiteren Kinase, vorzugsweise einer mit Krebs assoziierten Kinase.
Der Begriff „ungefähr" wie hierin verwendet soll näherungsweise, im Bereich von, annähernd oder in etwa bedeuten. Wird der Begriff „ungefähr" in Verbindung mit einem Zahlenbereich verwendet, wird dieser Bereich durch Ausdehnen der Grenzen über und unter die dargelegten Zahlenwerte modifiziert. Im Allgemeinen wird der Begriff „ungefähr" hierin verwendet um den Zahlenbereich mit einer Abweichung von 10% über und unter den angegebenen Wert zu verändern.
Wie hierin verwendet bedeutet der Begriff „umfasst" „einschließlich, aber nicht darauf beschränkt".
Der Begriff „aliphatisch" wie hierein verwendet bedeutet geradkettige, verzweigte oder zyklische C_1-12 Kohlenwasserstoffe, die vollständig gesättigt sind oder die eine oder mehr als eine ungesättigte Einheit enthalten, aber nicht aromatisch sind. So schließen zum Beispiel geeignete aliphatische Gruppen substituierte oder unsubstituierte lineare, verzweigte oder zyklische Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppen und Hybride derselben, wie (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl oder (Cycloalkyl)alkenyl, ein. In zahlreichen Ausführungsformen weist die aliphatische Gruppe 1 bis 12, 1 bis 8, 1 bis 6, 1 bis 4, oder 1 bis 3 Kohlenstoffe auf.
Die Begriffe „Alkyl", "Alkenyl" und "Alkinyl", die alleine oder als Teil einer größeren Gruppe verwendet werden, beziehen sich auf eine geradkettige und verzweigte aliphatische Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird der Begriff „Alkyl" verwendet, wenn das Kohlenstoffatom, das die aliphatische Gruppe an das restliche Molekül bindet, ein gesättigtes Kohlenstoffatom ist. Eine Alkyl-Gruppe kann jedoch Unsättigung an anderen Kohlenstoffatomen einschließen. Somit schließen Alkyl-Gruppen ohne Einschränkung Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl, Propargyl, Butyl, Pentyl und Hexyl ein.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird der Begriff „Alkenyl" verwendet, wenn das Kohlenstoffatom, das die aliphatische Gruppe an das restliche Molekül bindet, Teil einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ist. Alkenyl-Gruppen schließen ohne Einschränkung Vinyl, 1-Propenyl, 1-Butenyl, 1-Pentenyl und 1-Hexenyl ein.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird der Begriff „Alkinyl" verwendet, wenn das Kohlenstoffatom, das die aliphatische Gruppe an das restliche Molekül bindet, Teil einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung ist. Alkinyl-Gruppen schließen ohne Einschränkung Ethinyl, 1-Propinyl, 1-Butinyl, 1-Pentinyl und 1-Hexinyl ein.
Die Begriffe „cycloaliphatisch", „Carbocyclus", „Carbocyclyl", „Carbocyclo" oder "carbocyclisch", einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe verwendet, beziehen sich auf ein gesättigtes oder teilweise ungesättigtes cyclisches, aliphatisches Ringsystem mit von 3 bis ungefähr 14 Gliedern, wobei das aliphatische Ringsystem optional substituiert ist. Cycloaliphatische Gruppen schließen ohne Einschränkung Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl, Cycloheptenyl, Cyclooctyl, Cyclooctenyl und Cyclooctadienyl ein. In manchen Ausführungsformen weist das Cycloalkyl 3 bis 6 Kohlenstoffe auf. Die Begriffe „cycloaliphatisch", „Carbocyclus", „Carbocyclyl", „Carbocyclo" oder „carbocyclisch" schließen ebenfalls aliphatische Ringe ein, die an einen oder mehr als einen aromatischen oder nicht-aromatischen Ring, wie Decahydronaphthyl oder Tetrahydronaphthyl kondensiert sind, wobei das Radikal oder die Bindungsstelle sich auf dem aliphatischen Ring befindet.
Die Begriffe „haloaliphatisch", Haloalkyl", Haloalkenyl" und „Haloalkoxy" beziehen sich auf eine aliphatische, Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehr als einem Halogenatom. Wie hierin verwendet bedeutet der Begriff „Halogen" oder „Halo" F, Cl, Br oder I.
Die Begriffe „Aryl" und „Ar-", einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe, z. B. „Aralkyl", „Aralkoxy" oder „Aryloxyalkyl" beziehen sich auf eine C₆ bis C₁₄ aromatische Gruppe, die einen bis drei aromatische Ringe umfasst, die optional substituiert sind. Vorzugsweise handelt es sich bei der Aryl-Gruppe um eine C_6-10-Aryl-Gruppe. Aryl-Gruppen schließen ohne Einschränkung Phenyl, Naphtyl und Anthracenyl ein. Der Begriff „Aryl" wie hierin verwendet schließt ebenfalls Gruppen ein, in denen ein aromatischer Ring an einen oder mehr als einen Heteroaryl-, cycloaliphatischen oder Heterocyclyl-Ring kondensiert ist, worin das Radikal oder die Bindungsstelle sich auf dem aromatischen Ring befindet. Nicht einschränkende Beispiele für solche kondensierten Ringsysteme schließen Indolyl, Isoindolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Dibenzofuranyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Fluorenyl, Indanyl, Phenanthridinyl, Tetrahydronaphthyl, Indolinyl, Phenoxazinyl, Benzodioxanyl und Benzodioxolyl ein. Eine Aryl-Gruppe kann mono-, bi-, tri- oder polycyclisch, vorzugsweise mono-, bi- oder tricyclisch, bevorzugter mono- oder bicyclisch sein. Der Begriff „Aryl" kann synonym zu den Begriffen „Aryl-Gruppe", „Aryl-Ring" und „aromatischer Ring" verwendet werden.
Eine „Aralkyl-„ oder „Arylakly"-Gruppe umfasst eine Aryl-Gruppe, die kovalent an eine Alkyl-Gruppe gebunden ist, wobei diese unabhängig optional substituiert sind. Vorzugsweise ist die Aralkyl-Gruppe C_6-10-Aryl(C_1-6)Alkyl, einschließlich, ohne Einschränkung, Benzyl, Phenethyl und Naphthylmethyl.
Die Begriffe „Heteroaryl" und „Heteroar-", die einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe, z. B. Heteroaralkyl oder „Heteroaralkoxy", verwendet werden, beziehen sich auf aromatische Gruppen, die 5 bis 14 Ring-Atome aufweisen, vorzugsweise 5, 6, 9 oder 10 Ring-Atome; die 6, 10 oder 14 n Elektronen, die sie sich in einer cyclischen Anordnung teilen, aufweisen; und die zusätzlich zu einem oder mehr als einem Kohlenstoffatom von einem bis vier Heteroatome aufweisen. Der Begriff „Heteroatom” bezieht sich auf Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und schließt jede beliebige Form von oxidiertem Stickstoff oder Schwefel und jede beliebige quaternisierte Form eines basischen Stickstoffs ein. Heteroaryl-Gruppen schließen, ohne Einschränkung, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolizinyl, Purinyl, Naphthyridinyl und Pteridinyl ein. Die Begriffe „Heteroaryl" und „Heteroar-" wie hierin verwendet schließen ebenfalls Gruppen ein, in denen ein heteroaromatischer Ring an einen oder mehr als einen Aryl-, cycloaliphatischen oder Heterocyclyl-Ring kondensiert ist, wobei das Radikal oder die Bindungsstelle sich auf dem heteroaromatischen Ring befindet. Nicht einschränkende Beispiele schließen Indolyl, Isoindolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Dibenzofuranyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, 4H-Chinolizinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl und Pyrido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-on ein. Eine Heteroaryl-Gruppe kann mono-, bi-, tri- oder polycyclisch, vorzugsweise mono-, bi- oder tricyclisch, bevorzugter mono- oder bicyclisch sein. Der Begriff „Heteroaryl" kann synonym mit den Begriffen „Heteroaryl-Ring", „Heteroaryl-Gruppe" oder „Heteroaromat" verwendet werden, wobei jeder dieser Begriffe Ringe einschließt, die optional substituiert sind. Der Begriff „Heteroaralkyl" bezieht sich auf eine mit einem Heteroaryl substituierte Alkyl-Gruppe, wobei die Alkyl und Heteroarylteile unabhängig voneinander optional substituiert sind.
Wie hierin verwendet werden die Begriffe „Heterocyclus", „Heterocyclyl", „heterocyclisches Radikal" und „heterocyclischer Ring" synonym verwendet und beziehen sich auf eine stabile 3- bis 7-gliedrige, monocyclische oder auf eine kondensierte, 7- bis 10-gliedrige oder verbrückte, 6- bis 10-gliedrige, bycyclische, heterocyclische Gruppe, die entweder gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und die zusätzlich zu den Kohlenstoffatomen ein oder mehr als ein, vorzugsweise ein bis vier Heteroatome wie oben definiert aufweist. Bei Verwendung in Bezug auf ein Ring-Atom eines Heterocyclus schließt der Begriff „Stickstoff" einen substituierten Stickstoff ein. Beispielsweise kann der Stickstoff in einem gesättigten oder teilweise ungesättigten Ring, der 0-3 Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff aufweist N (wie in 3,4-Dihydro-2H-pyrrolyl), NH (wie in Pyrrolidinyl) oder ⁺NR (wie in N-substituiertem Pyrrolidinyl) sein.
Ein heterocyclischer Ring kann an seine Seitengruppe an jedem beliebigen Heteroatom oder Kohlenstoffatom, das zu einer stabilen Struktur führt, gebunden sein, und jedes beliebige der Ring-Atome kann optional substituiert sein. Beispiele für solche gesättigte oder teilweise ungesättigte heterocyclische Radikale schließen ohne Einschränkung Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidonyl, Piperidinyl, Pyrrolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Decahydrochinolinyl, Oxazolidinyl, Piperazinyl, Dioxanyl, Dioxolanyl, Diazepinyl, Oxazepinyl, Thiazepinyl, Morpholinyl and Chinuclidinyl ein. Die Begriffe „Heterocyclus", „Heterocyclyl", „heterocyclischer Ring", „heterocyclische Gruppe", „heterocyclischer Rest" und „heterocyclisches Radikal" werden hierin synonym verwendet und schließen auch Gruppen ein, in denen ein Heterocyclyl-Ring an ein oder mehr als ein Aryl, Heteroaryl oder einen oder mehr als einen cycloaliphatischen Ring, wie Indolinyl, 3H-indolyl, Chromanyl, Phenanthridinyl oder Tetrahydrochinolinyl kondensiert ist, wobei sich das Radikal oder die Bindungsstelle auf dem Heterocyclyl-Ring befindet. Eine Heterocyclyl-Gruppe kann mono-, bi-, tri- oder polycyclisch, vorzugsweise mono-, bi- oder tricyclisch, bevorzugter mono- oder bicyclisch sein. Der Begriff „Heterocyclylalkyl" bezieht sich auf eine durch ein Heterocyclyl substituierte Alkyl-Gruppe, wobei die Alkyl- und Heterocyclyanteile unabhängig voneinander optional substituiert sind.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff „teilweise ungesättigt" auf eine Ring-Gruppe die wenigstens eine Doppel- oder Dreifachbindung zwischen Ring-Atomen einschließt. Der Begriff „teilweise ungesättigt" soll Ringe einschließen, die zahlreiche ungesättigte Stellen aufweisen, aber nicht Aryl- oder Heteroaryl-Gruppen wie hierin definiert.
Der Begriff „Linker-Gruppe" oder „Linker" bedeutet eine organische Gruppe, die zwei Teile einer Verbindung verbindet. Linker umfassen typischerweise ein Atom wie Sauerstoff oder Schwefel, eine Einheit wie -NH-, -CH₂-, -C(O)-, -C(O)NH- oder eine Kette von Atomen, wie eine Alkylenkette. Die molekulare Masse eines Linker liegt typischerweise im Bereich von 14 bis 200, vorzugsweise im Bereich von 14 bis 96 mit einer Länge von bis zu sechs Atomen. In manchen Ausführungsformen ist der Linker eine C_1-6-Alkylenkette.
Der Begriff „Alkylen" bezieht sich auf eine bivalente Alkyl-Gruppe. Eine „Alkylenkette" ist eine Polymethylengruppe, d. h. -(CH₂)_n-, wobei n eine positive ganze Zahl ist, vorzugsweise von 1 bis 6, von 1 bis 4, von 1 bis 3, von 1 bis 2 oder von 2 bis 3. Eine substituierte Alkylenkette ist eine Polymethylengruppe, bei der ein oder mehr als ein Methylenwasserstoffatom durch einen Substituenten ersetzt ist. Geeignete Substituenten schließen die unten für eine substituierte aliphatische Gruppe beschriebenen ein. Eine Alkylenkette kann auch an einer oder mehr als einer Position mit einer aliphatischen Gruppe oder einer substituierten aliphatischen Gruppe substituiert sein.
Eine Alkylenkette kann auch optional durch eine funktionale Gruppe unterbrochen werden. Eine Alkylenkette wird von einer funktionalen Gruppe „unterbrochen" wenn eine interne Methyleneinheit durch die funktionale Gruppe ersetzt wird. Beispiele für geeignete „unterbrechende funktionale Gruppen" schließen -C(R*)=C(R^)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R⁺)-, -N(R*)-, -N(R⁺)CO-, -N(R⁺)C(O)N(R⁺)-, -N(R⁺)CO₂-, -C(O)N(R⁺)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO₂-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R⁺)-, -C(NR⁺)=N, -C(OR*)=N-, -N(R⁺)-N(R⁺)- oder -N(R⁺)S(O)₂- ein. Jedes R⁺ steht unabhängig für Wasserstoff oder eine optional substituierte aliphatische, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe, oder zwei R⁺ an dem selben Stickstoffatom bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen optional substituierten 5- bis 8-gliedrigen, aromatischen oder nicht aromatischen Ring, der neben dem Stickstoffatom 0-2 Ring-Heteroatome ausgewählt aus N, O und S aufweist. Jedes R* steht unabhängig für Wasserstoff oder eine optional substituierte, aliphatische, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe. Jedes R^ steht unabhängig für Wasserstoff, -CO₂R*, -C(O)N(R⁺)₂, oder eine optional substituierte aliphatische, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe.
Beispiele für C_3-5-Alkylenketten, die durch -O- „unterbrochen" wurden, schließen die folgenden ein: -CH₂OCH₂-, -CH₂O(CH₂)₂-, -CH₂O(CH₂)₃-, -CH₂O(CH₂)₄-, -(CH₂)₂OCH₂-, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂O(CH₂)₃-, -(CH₂)₃O(CH₂)-, -(CH₂)₃O(CH₂)₂-, und -(CH₂)₄O(CH₂)-. Weitere Beispiele für Alkylenketten, die mit funktionalen Gruppen "unterbrochen" werden schließen -CH₂GCH₂-, -CH₂G(CH₂)₂-, -CH₂G(CH₂)₃-, -CH₂G(CH₂)₄-, -(CH₂)₂GCH₂-, -(CH₂)₂G(CH₂)₂-, -(CH₂)₂G(CH₂)₃-, -(CH₂)₃G(CH₂)-, -(CH₂)₃G(CH₂)₂-, und -(CH₂)₄G(CH₂)- ein, wobei G eine der oben aufgeführten „unterbrechenden" funktionalen Gruppen ist.
Der Begriff "substituiert" wie hierin verwendet bedeutet, dass ein oder mehr als ein Wasserstoff der bestimmten Gruppe ersetzt wird, vorausgesetzt, dass die Substitution zu einer stabilen oder chemisch machbaren Verbindung führt. Bei einer stabilen oder chemisch machbaren Verbindung handelt es sich um eine Verbindung, in der die chemische Struktur nicht wesentlich verändert ist, wenn sie bei einer Temperatur von –80°C bis +40°C in Abwesenheit von Feuchtigkeit oder anderen chemisch reaktiven Bedingungen für wenigstens eine Woche gelagert wird, oder eine Verbindung, die ausreichend lange ihre Integrität aufrecht erhält, um für therapeutische oder prophylaktische Verabreichung an einen Patienten geeignet zu sein. Der Ausdruck „ein oder mehr als ein Substituent" bezieht sich wie hierin verwendet auf eine Anzahl an Substituenten, die, basierend auf der Anzahl an verfügbaren Bindungsstellen, von einem bis zu der maximalen möglichen Anzahl an Substituenten reicht, vorausgesetzt, dass die obigen Bedingungen bezüglich Stabilität und chemische Machbarkeit erfüllt werden.
Eine Aryl-Gruppe (einschließlich des Aryl-Restes in Aralkyl, Aralkoxy, Aryloxyalkyl und dergeleichen) oder Heteroaryl-Gruppe (einschließlich des Heteroaryl-Restes in Heteroaralkyl und Heteroaralkoxy und dergleichen) kann einen oder mehr als einen Substituenten enthalten. Beispiele für geeignete Substituenten an dem ungesättigtem Kohlenstoffatom einer Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe schließen die folgenden ein: Halogen, -NO₂, -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)(R^), -C≡C-R^, -OR*, -SR°, -S(O)R°, -SO₂R°, -SO₃R*, -SO₂N(R⁺)₂, -N(R⁺)₂, -NR⁺C(O)R*, -NR⁺C(O)N(R⁺)₂, -NR⁺CO₂R°, -O-CO₂R*, -OC(O)N(R⁺)₂, -O-C(O)R*, -CO₂R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, -C(O)N(R⁺)₂, -C(O)N(R⁺)C(=NR⁺)-N(R⁺)₂, -N(R⁺)C(=NR⁺)-N(R⁺)-C(O)R*, -C(=NR⁺)-N(R⁺)₂, -C(=NR⁺)-OR*, -N(R⁺)-N(R⁺)₂, -N(R⁺)C(=NR⁺)-N(R⁺)₂, -NR⁺SO₂R°, NR⁺SO₂N(R⁺)₂, -P(O)(R*)₂, -P(O)(OR*)₂, -O-P(O)-OR* und -P(O)(NR⁺)-N(R⁺)₂, oder zwei benachbarte Substituenten, die zusammen mit ihren dazwischenliegenden Atomen einen 5- bis 6-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Ring-Atomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, bilden. Bei solchen Substituenten ist R° eine optional substituierte aliphatische oder Aryl-Gruppe und R⁺, R* und R^ sind wie oben definiert.
Eine aliphatische Gruppe oder ein nicht-aromatischer heterocyclischer Ring können mit einem oder mehr als einem Substituenten substituiert werden. Beispiele für geeignete Substituenten auf dem gesättigten Kohlenstoff einer aliphatischen Gruppe oder eines nicht-aromatischen, heterocyclischen Rings schließen ohne Einschränkung die oben für den ungesättigten Kohlenstoff einer Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe aufgelisteten ebenso wie die Folgenden ein: =O, =S, =C(R*)₂, =N-NHR*, =N-N(R*)₂, =N-OR*, =N-NHC(O)R*, =N-NHCO₂R°, =N-NHSO₂R°, oder =N-R*, wobei jedes R* und R° wie oben definiert ist.
Geeignete Substituenten auf dem Stickstoffatom eines nicht-aromatischen heterocyclischen Rings schließen -R*, -N(R*)₂, -C(O)R*, -CO₂R*, -C(O)-C(O)R* -C(O)CH₂C(O)R*, -SO₂R*, -SO₂N(R*)₂, -C(=S)N(R*)₂, -C(=NH)-N(R*)₂, und -NR*SO₂R* ein, wobei jedes R* wie oben definiert ist.
Dem Fachmann ist klar ersichtlich, dass gewisse Verbindungen dieser Erfindung in tautomeren Formen vorliegen können, wobei all diese tautomeren Formen der Verbindung in den Schutzumfang der Erfindung fallen. Wenn nicht anders angegeben, sollen die hierin dargestellten Strukturen auch alle stereochemischen Formen der Struktur umfassen; d. h. die R- und S-Konfiguration für jedes asymmetrische Zentrum. Somit fallen einzelne stereochemische Isomere ebenso wie enantiomere und diastereomere Mischungen der vorliegenden Verbindungen in den Schutzumfang der Erfindung. Beispielsweise können die Verbindungen gemäß Formel (A), worin R^f1 für Wasserstoff steht, R- oder S-Konfiguration an dem Ring B tragenden Kohlenstoffatom aufweisen. Sowohl die stereochemischen R- und S-Isomere als auch Mischungen derselben fallen in den Schutzumfang der Erfindung.
Wenn nicht anderweitig angegeben sollen hierin dargestellte Strukturen auch Verbindungen beinhalten, die sich lediglich bezüglich der Anwesenheit von einem oder mehr als einem isotopisch angereicherten Atom unterscheiden. Zum Beispiel fallen Verbindungen, welche die vorliegende Struktur, mit Ausnahme des Austausches eines Wasserstoffatoms durch ein Deuterium oder Tritium oder des Austausches eines Kohlenstoffsatoms durch einen mit ¹³C oder ¹⁴C angereicherten Kohlenstoff, aufweisen, in den Schutzumfang der Erfindung.
Wenn nicht anderweitig angegeben sollen hierin dargestellte Strukturen auch solvatisierte und hydratisierte Formen der dargestellten Verbindungen einschließen. Ebenfalls in den Schutzumfang der Erfindung fallen pharmazeutisch annehmbare Salze von Verbindungen der Formel (A), ebenso wie solvatisierte und hydratisierte Formen solcher Salze.
Manche Ausführungsformen der Erfindung beziehen sich auf Verbindungen der Formel (A), worin R^e für Wasserstoff, -OR⁵, -N(R⁴)₂, -SR⁵, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)N(R⁴)₂, -NR⁴CO₂R⁶, -N(R⁴)SO₂R⁶, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂, oder eine C_1-3 aliphatische Gruppe, optional substituiert mit R³ oder R⁷, steht. In manchen Ausführungsformen ist R^e Wasserstoff.
In manchen Ausführungsformen werden R^x und R^y unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Fluor oder einer C_1-8 aliphatischen Gruppe, optional substituiert mit einem oder zwei R³. In anderen Ausführungsformen bilden R^x und R^y zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen optional substituierten, 3- bis 6-gliedrigen, cycloaliphatischen Ring. In manchen anderen Ausführungsformen bilden R* und R^f2 zusammen eine Verbindung. In manchen Ausführungsformen stehen R^x und R^y jeweils für Wasserstoff. In manchen Ausführungsformen stehen R^x, R^y und R^e jeweils für Wasserstoff.
Manche Ausführungsformen der Erfindung beziehen sich auf Verbindungen der Formel (A), worin R^f1 für Wasserstoff steht, R^f2 für Wasserstoff steht oder R^f2 und R^x gemeinsam eine Verbindung bilden und G für Wasserstoff, eine optional substituierte aliphatische Gruppe oder Ring B steht.
Manche andere Ausführungsformen beziehen sich auf Verbindungen der Formel (A), worin R^f1 und R^f2 zusammen eine Bindung bilden und G für Wasserstoff, -SR⁵, -OR⁵, -N(R⁴)₂ oder eine optional substituierte aliphatische Gruppe steht. In solchen Ausführungsformen steht G vorzugsweise für Wasserstoff, -OR⁵, -N(R⁴)₂ oder eine optional substituierte aliphatische Gruppe. Bevorzugter steht G für -H, -OH, -NH₂, -O(C_1-3-Alkyl), -NH(C_1-3-Alkyl), -N(C_1-3-Alkyl)₂, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Fluoralkyl, -O-L¹-R⁷, -N(C_1-3-Alkyl)-L¹-R⁷, oder -L¹-R⁷, worin L¹ für eine kovalente Bindung oder C_1-3-Alkylen steht.
Weitere Ausführungsformen der Erfindung beziehen sich auf eine Untergattung der Verbindungen der Formel (A) gekennzeichnet durch Formel (A-1):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, wobei die Variablen R^e, R^x und R^y wie oben für Formel (A) definiert sind. Bedeutungen und bevorzugte Bedeutungen für die Ringe A, B und C in den Formeln (A) und (A-1) sind weiter unten beschrieben.
Ring A stellt einen substituierten oder unsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen Aryl-, Heteroaryl-, cycloaliphatischen oder Heterocyclyl-Ring dar. Beispiele für Ring A schließen Furan-, Dihydrofuran-, Thien-, Dihydrothien-, Cyclopenten-, Cyclohexen-, 2H-Pyrrol-, Pyrrol-, Pyrrolin-, Pyrrolidin-, Oxazol-, Thiazol-, Imidazol-, Imidazolin-, Imidazolidin-, Pyrazol-, Pyrazolin-, Pyrazolidin-, Isoxazol-, Isothiazol-, Oxadiazol-, Triazol-, Thiadiazol-, 2H-Pyran-, 4H-Pyran-, Benzo-, Pyridin-, Piperidin-, Dioxan-, Morpholin-, Dithian-, Thiomorpholin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Piperazin- und Triazin-Gruppen ein, wobei jede der Gruppen substituiert oder unsubstituiert sein kann. Bevorzuge Bedeutungen für Ring A schließen ohne Einschränkung substituierte oder unsubstituierte Ringe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Furan, Thien, Pyrrol, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol, Isoxazol, Isothiazol, Triazol, Benzo, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin und Pyrazin ein.
Ring A kann substituiert oder unsubstituiert sein. In manchen Ausführungsformen ist jedes substituierbare, gesättigte Ring-Kohlenstoffatom in Ring A unsubstituiert oder mit =O, =S, =C(R⁵)₂, =N-N(R⁴)₂, =N-OR⁵, =N-NHC(O)R⁵, =N-NHCO₂R⁶, =N-NHSO₂R⁶, =N-R⁵ oder -R^b substituiert, worin R^b, R⁴, R⁵ und R⁶ wie unten definiert sind. Jedes substituierbare ungesättigte Ring-Kohlenstoffatom in Ring A ist unsubstituiert oder mit -R^b substituiert. Jedes substituierbare Ring-Stickstoffatom in Ring A ist unsubstituiert oder mit -R^9b substituiert und ein Ring-Stickstoffatom in Ring A ist optional oxidiert. Jedes R^9b steht unabhängig für -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -CO₂R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂ oder eine C_1-4 aliphatische Gruppe, optional substituiert mit R³ oder R⁷.
Jedes R^b steht unabhängig für R^2b, eine optional substituierte aliphatische Gruppe, oder eine optional substituierte Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Gruppe; oder zwei nebeneinander liegende R^b bilden zusammen mit den dazwischenliegenden Ring-Atomen einen optional substituierten, kondensierten 4- bis 8-gliedrigen, nichtaromatischen Ring, der 0-3 Ring-Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S, aufweist.
Jedes R^2b steht unabhängig für Halogen, -NO₂, -CN, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C(R⁵)=O(R⁵)(R¹⁰), -C≡C-R⁵, -C≡C-R¹⁰, -OR⁵, -SR⁶, -S(O)R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂, -N(R⁴)₂, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)N(R⁴)₂, -NR⁴CO₂R⁶, -O-CO₂R⁵, -OC(O)N(R⁴)₂, -O-O(O)R⁵, -CO₂R⁵, -O(O)-C(O)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-OR⁵, -N(R⁴)-N(R⁴)₂, N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂R⁶, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂, -P(O)(R⁵)₂, oder -P(O)(OR⁵)₂.
Jedes R³ wird unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OH, -O(C_1-3-Alkyl), -CN, -N(R₄)₂, -C(O)(C_1-3-Alkyl), -CO₂H, -CO₂(C_1-3-Alkyl), -C(O)NH₂ und -C(O)NH(C_1-3-Alkyl).
Jedes R⁴ steht unabhängig für Wasserstoff oder eine optional substituierte aliphatische, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe; oder zwei R⁴ an dem selben Stickstoffatom bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen optional substituierten, 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl- oder 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclyl-Ring, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom 0-2 Ring-Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, aufweist.
Jedes R⁵ steht unabhängig für Wasserstoff oder eine optional substituierte, aliphatische, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe.
Jedes R⁶ steht unabhängig für eine optional substituierte, aliphatische oder Aryl-Gruppe.
Jedes R⁷ steht unabhängig für eine optional substituierte Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Gruppe.
Jedes R¹⁰ steht unabhängig für CO₂R⁵ oder -C(O)N(R⁴)₂.
In manchen Ausführungsformen wird jedes R^b unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 aliphatischer Gruppe, fluorhaltiger C_1-6 aliphatischer Gruppe, -R^2b, -R^7b, -T¹-R^2b und -T¹-R^7b; oder zwei nebeneinander liegende R^b bilden zusammen mit den dazwischenliegenden Ring-Atomen einen optional substituierten, kondensierten, 4- bis 8-gliedrigen, aromatischen oder nicht-aromatischen Ring, der 0-3 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S, aufweist. Das variable R^2b ist wie oben beschrieben und T¹ und R^7b sind wie unten beschrieben.
T¹ steht für eine C_1-6-Alkylenkette, optional substituiert mit R³ oder R^3b, worin T¹ oder ein Teil davon optional einen Teil eines 3- bis 7-gliedrigen Ring bildet.
Jedes R³ unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OH, -O(C_1-3-Alkyl), -CN, -N(R⁴)₂, -C(O)(C_1-3-Alkyl), -CO₂H, -CO₂(C_1-3-Alkyl), -C(O)NH₂ und -C(O)NH(C_1-3-Alkyl).
Jedes R^3b steht unabhängig für eine C_1-3 aliphatische Gruppe, optional substituiert mit R³ oder R⁷, oder zwei Substituenten R^3b an dem gleichen Kohlenstoffatom bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen, carbocyclischen Ring.
Jedes R^7b steht unabhängig für eine optional substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe.
In manchen Ausführungsformen ist Ring A mit 0-3, 0-2 oder 0-1 Substituenten R^b substituiert, wobei die Substituenten R^b einander gleichen oder sich unterscheiden können. In manchen Ausführungsformen ist jedes R^b unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-3 aliphatischer Gruppe, R^2b, R^7b, -T¹-R^2b und -T¹-R^7b, worin T¹ für eine C_1-3-Alkylenkette steht, optional substituiert mit Fluor. In manchen Ausführungsformen bilden zwei nebeneinander liegende R^b zusammen mit den dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen einen optional substituierten, kondensierten 4- bis 8-gliedrigen aromatischen Ring, der 0-3 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S, aufweist. In manchen Ausführungsformen ist jedes R^b unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-3 aliphatischer Gruppe, R^2b und -T¹-R^2b, worin T¹ für eine C_1-3-Alkylenkette steht, optional substituiert mit Fluor. In manchen dieser Ausführungsformen wird jedes R^2b unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -NO₂, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C≡C-R⁵, -OR⁵ und -N(R⁴)₂.
In manchen Ausführungsformen ist Ring A mit 0-2 Substituenten R^b substituiert. In manchen dieser Ausführungsformen steht jedes R^b unabhängig für eine C_1-3 aliphatische Gruppe oder R^2b und jedes R^2b ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -NO₂, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C≡C-R⁵, -OR⁵ und -N(R⁴)₂. In manchen Ausführungsformen ist jedes R^b unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C_1-3 aliphatischer Gruppe, fluorhaltiger C_1-3 aliphatischer Gruppe und -OR⁵, worin R⁵ für Wasserstoff oder eine C_1-3 aliphatische Gruppe steht. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist Ring A mit 0, 1 oder 2 Substituenten substituiert, vorzugsweise mit 0 oder 1 Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Brom, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy ausgewählt sind.
Bestimmte Beispiele für Ring A-Gruppen sind in Tabelle 1 gezeigt. Aus Gründen der verbesserten Übersicht sind die optionalen Substituenten R^b an Ring-Kohlenstoffatomen und R^9b an Ring-Stickstoffatomen nicht dargestellt.
Tabelle 1: Beispiele für Ring A-Gruppen
In manchen Ausführungsformen bilden zwei nebeneinander liegende R^b an einer der obigen Gruppen von Ring A zusammen mit den dazwischenliegenden Ring-Atomen einen optional substituierten, kondensierten 4- bis 8-gliedrigen, aromatischen oder nicht aromatischen, kondensierten Ring, so dass es sich bei Ring A um eine bicyclische Gruppe handelt. Bestimmte Beispiele für solche bicyclischen Gruppen werden in Tabelle 2 gezeigt, wobei jeder der Reste optional an jedem beliebigen substituierbaren Ring-Kohlenstoffatom und an jedem beliebigen Ring-Stickstoffatom substituiert ist.
Tabelle 2: Beispiele für bicyclische Ring A-Gruppen
In manchen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf eine Verbindung der Formel (B):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, wobei Ring A mit 0-3 R^b substituiert ist. Ringe B und C und die Variablen R^e, R^x und R^y sind wie oben für Formel (A) definiert.
In bestimmten solchen Ausführungsformen hat Ring A die Formel A-i:
worin jedes R^b2 und R^b3 unabhängig für Wasserstoff oder R^b steht. In manchen Ausführungsformen ist jedes R^b2 und R^b3 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C_1-3 aliphatischer Gruppe, fluorhaltiger C_1-3 aliphatischer Gruppe und -OR⁵, worin R⁵ Wasserstoff oder eine C_1-3 aliphatische Gruppe ist. In bestimmten Ausführungsformen wird jedes R^b2 und R^b3 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy. In manchen anderen Ausführungsformen bilden R^b2 und R^b3 zusammen mit den dazwischenliegenden Ring-Kohlenstoffatomen einen optional substituierten, kondensierten 4- bis 8-gliedrigen aromatischen Ring, der 0-3 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S, aufweist.
In den Verbindungen der obigen Formeln (A), (A-1) und (B) ist Ring B ein mono-, bi- oder tricyclisches Ringsystem. In manchen Ausführungsformen befindet sich der Bindungspunkt für Ring B an den Rest der Formel an einem Aryl- oder Heteroaryl-Ring des Ring-B-Rests. In anderen Ausführungsformen befindet sich der Bindungspunkt an einem heterocyclischen oder cycloaliphatischen Ring. Vorzugsweise ist Ring B mono- oder bicyclisch.
Jedes substituierbare gesättigte Ring-Kohlenstoffatom in Ring B ist unsubstituiert oder mit =O, =S, =C(R⁵)₂, =N-N(R⁴)₂, =N-OR⁵, =N-NHC(O)R⁵, =N-NHCO₂R⁶, =N-NHSO₂R⁶, =N-R⁵ oder -R^c substituiert. Jedes substituierbare ungesättigte Ring-Kohlenstoffatom in Ring B ist unsubstituiert oder mit -R^c substituiert. Jedes substituierbare Ring-Stickstoffatom in Ring B ist unsubstituiert oder mit -R^9c substituiert und ein Ring-Stickstoffatom in Ring B ist optional oxidiert. Jedes R^9c steht unabhängig für -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -CO₂R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂ oder eine C_1-4 aliphatische Gruppe, optional substituiert mit R³ oder R⁷. Ring B kann an einem beliebigen oder mehr als einem seiner Teilringe unsubstituiert oder substituiert sein, wobei die Substituenten einander gleichen oder sich unterscheiden können. In manchen Ausführungsformen ist Ring B mit 0-2 unabhängig ausgewählten R^c und 0-3 unabhängig ausgewählten R^2c oder C_1-6 aliphatischen Gruppen substituiert. Die Variablen R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ sind wie oben für Ring A definiert und R^c und R^2c sind unten definiert.
Jedes R^c steht unabhängig für R^2c, eine optional substituierte C_1-6 aliphatische Gruppe oder eine optional substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe.
Jedes R^2c steht unabhängig für Halogen, -NO₂, -CN, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C(R⁵)=C(R⁵)(R¹⁰), -C≡C-R⁵, -C≡C-R¹⁰, -OR⁵, -SR⁶, -S(O)R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂, -N(R⁴)₂, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)N(R⁴)₂, -NR⁴CO₂R⁶, -O-CO₂R⁵, -OC(O)N(R⁴)₂, -O-C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -C(O)-C(O)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-OR⁵, -N(R⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂R⁶, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂, -P(O)(R⁵)₂ oder -P(O)(OR⁵)₂.
In manchen Ausführungsformen wird jedes R^c unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 aliphatischer Gruppe, R^2c, R^7c, -T¹-R^2c und -T¹-R^7c, worin R^2c wie oben beschrieben ist und T¹ und R^7c unten beschrieben werden.
T¹ steht eine C_1-6-Alkylenkette, optional substituiert mit R³ oder R^3b, worin T¹ oder ein Teil davon optional Teil eines 3- bis 7-gliedrigen Ring bildet.
Jedes R³ wird unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OH, -O(C_1-3-Alkyl), -CN, -N(R⁴)₂, -C(O)(C_1-3-Alkyl), -CO₂H, -CO₂(C_1-3-Alkyl), -C(O)NH₂ und -C(O)NH(C_1-3-Alkyl).
Jedes R^3b steht unabhängig für eine C_1-3 aliphatische Gruppe, optional substituiert mit R³ oder R⁷, oder zwei Substituenten R^3b an dem gleichen Kohlenstoffatom bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen, carbocyclischen Ring.
Jedes R^7c steht unabhängig für eine optional substituierte Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Gruppe.
In manchen Ausführungsformen ist jedes R^c unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-3 aliphatischer Gruppe, R^2c, R^7c, -T¹-R^2c und -T¹-R^7c, worin T¹ für eine C_1-3-Alkylenkette steht, optional substituiert mit Fluor. In manchen Ausführungsformen ist jedes R^c unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-3 aliphatischer Gruppe, R^2c und T¹-R^2c, worin T¹ für eine C_1-3-Alkylenkette steht, optional substituiert mit Fluor. In manchen Ausführungsformen ist jedes R^2c unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -NO₂, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C≡C-R⁵, -OR⁵ und -N(R⁴)₂.
In manchen Ausführungsformen ist Ring B ein substituierter oder unsubstituierter mono- oder bicyclischer Aryl- oder Heteroaryl-Ring, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Phenyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Purinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl und Pteridinyl.
In manchen Ausführungsformen ist Ring B ein monocyclischer, 5- oder 6-gliedriger Ring, substituiert mit 0-2 unabhängig ausgewählten R^c und 0-2 unabhängig ausgewählten R^2c oder C_1-6 aliphatischen Gruppen. In bestimmten dieser Ausführungsformen ist Ring B ein substituierter oder unsubstituierter Phenyl- oder Pyridyl-Ring.
In manchen Ausführungsformen ist Ring B mit 0-2 Substituenten R^c substituiert. In manchen dieser Ausführungsformen ist jedes R^c unabhängig eine C_1-3 aliphatische Gruppe oder R^2c und jedes R^2c ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -NO₂, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C≡C-R⁵, -OR⁵ und -N(R⁴)₂. In manchen Ausführungsformen ist jedes R^c unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C_1-3 aliphatischer Gruppe, halogenhaltiger C_1-3 aliphatischer Gruppe und -OR⁵, worin R⁵ für Wasserstoff oder C_1-3 aliphatische Gruppe steht. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist Ring B mit 0, 1 oder 2 Substituenten substituiert, die unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Brom, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy ausgewählt werden.
In manchen Ausführungsformen hat Ring B die Formel B-i:
worin jedes R^c1 und R^c5 unabhängig für Wasserstoff oder R^c steht. In manchen Ausführungsformen ist jedes R^c1 und R^c5 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C_1-3 aliphatischer Gruppe, fluorhaltiger C_1-3 aliphatischer Gruppe und -OR⁵, worin R⁵ Wasserstoff oder C_1-3 aliphatische Gruppe ist. In bestimmten Ausführungsformen wird jedes R^c1 und R^c5 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy.
In den Verbindungen der Formeln (A), (A-1) und (B) ist Ring C ein substituiertes oder unsubstituiertes mono-, bi- oder tricyclisches Ringsystem. In manchen Ausführungsformen befindet sich der Bindungspunkt für Ring C an den Rest der Formel an einem Aryl- oder Heteroaryl-Ring der Ring-C-Gruppe. In anderen Ausführungsformen befindet sich der Bindungspunkt an einem heterocyclischen oder cycloaliphatischen Ring. Vorzugsweise ist Ring C mono- oder bicyclisch.
Jedes substituierbare gesättigte Ring-Kohlenstoffatom in Ring C unsubstituiert oder mit =O, =S, =C(R⁵)₂, =N-N(R⁴)₂, =N-OR⁵, =N-NHC(O)R⁵, =N-NHCO₂R⁶, =N- NHSO₂R⁶, =N-R⁵ oder -R^d substituiert. Jedes substituierte ungesättigte Ring-Kohlenstoffatom in Ring C ist unsubstituiert oder mit -R^d substituiert. Jedes substituierbare Ring-Stickstoffatom in Ring C ist unsubstituiert oder mit -R^9d substituiert und ein Ring-Stickstoffatom in Ring C ist optional oxidiert. Jedes R^9d steht unabhängig für -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -CO₂R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂, oder eine C_1-4 aliphatische Gruppe, optional substituiert mit R³ oder R⁷. Ring C kann an einem beliebigen oder mehr als einem seiner Teilringe unsubstituiert oder substituiert sein, wobei die Substituenten einander gleichen oder sich unterscheiden können. In manchen Ausführungsformen ist Ring C mit 0-2 unabhängig ausgewählten R^d und 0-3 unabhängig ausgewählten R^2d oder C_1-6 aliphatischen Gruppen substituiert. Die Variablen R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ sind wie oben für Ringe A und B beschrieben. Die Variabeln R^d und R^2d werden unten beschrieben.
Jedes R^d steht unabhängig für R^2d, eine optional substituierte aliphatische Gruppe oder eine optional substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe.
Jedes R^2d steht unabhängig für Halogen, -NO₂, -CN, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C(R⁵)=C(R⁵)₂(R¹⁰), -C≡C-R⁵, -C≡C-R¹⁰, -OR⁵, -SR⁶, -S(O)R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂, -N(R⁴)₂, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)N(R⁴)₂, -NR⁴CO₂R⁶, -O-CO₂R⁵, -OC(O)N(R⁴)₂, -O-C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -C(O)-C(O)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-OR⁵, -N(R⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂R⁶, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂, -P(O)(R⁵)₂, oder -P(O)(OR⁵)₂. Zusätzlich kann R^2d für -SO₃R⁵, -C(O)N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂ oder -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)-C(O)R⁵ stehen.
In manchen Ausführungsformen wird jedes R^d unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 aliphatischer Gruppe, R^2d, R^7d, -T²-R^2d, -T²-R^7d, -V-T³-R^2d und -V-T³-R^7d, worin R^2d wie oben beschrieben ist und -T², T³, V und R^7d unten beschrieben werden.
T² steht für eine C_1-6-Alkylenkette, optional substituiert mit R³ oder R^3b, worin die Alkylenkette optional durch -C(R⁵)=C(R⁵)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -SO₂N(R⁴)-, -N(R⁴)-, -N(R⁴)C(O)-, -NR⁴C(O)N(R⁴)-, -N(R⁴)CO₂-, -C(O)N(R⁴)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO₂-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R⁴)-, -N(R⁴)-N(R⁴)-, -N(R⁴)SO₂- oder -SO₂N(R⁴)- unterbrochen ist, und worin T² oder ein Teil davon optional einen Teil eines 3- bis 7-gliedrigen Rings bildet.
T³ steht für eine C_1-6-Alkylenkette, optional substituiert mit R³ oder R^3b, worin die Alkylenkette optional durch -C(R⁵)=C(R⁵)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -SO₂N(R⁴)-, -N(R⁴)-, -N(R⁴)C(O)-, -NR⁴C(O)N(R⁴)-, -N(R⁴)CO₂-, -C(O)N(R⁴)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO₂-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R⁴)-, -N(R⁴)-N(R⁴)-, -N(R⁴)SO₂-, oder -SO₂N(R⁴)- unterbrochen ist, und worin T³ oder ein Teil davon optional einen Teil eines 3- bis 7-gliedrigen Rings bildet.
V steht für -C(R⁵)=C(R⁵)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -SO₂N(R⁴)-, -N(R⁴)-, -N(R⁴)C(O)-, -NR⁴C(O)N(R⁴)-, -N(R⁴)CO₂-, -C(O)N(R⁴)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO₂-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R⁴)-, -C(NR⁴)=N-, -C(OR⁵)=N-, -N(R⁴)-N(R⁴)-, -N(R⁴)SO₂-, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)-, -P(O)(R⁵)-, -P(O)(OR⁵)-O-, -P(O)-O- oder -P(O)(NR⁵)-N(R⁵)-.
Jedes R^3b steht unabhängig für eine C_1-3 aliphatische Gruppe, optional substituiert mit R³ oder R⁷, oder zwei Substituenten R^3b an dem gleichen Kohlenstoffatom bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen, carbocyclischen Ring.
Jedes R^7d steht unabhängig für eine optional substituierte Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Gruppe.
In manchen Ausführungsformen wird jedes R^2d unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OR⁵, -N(R⁴)₂, -N(R⁴)C(O)-, -CO₂R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, und -SO₂N(R₄)₂. In manchen anderen Ausführungsformen steht jedes R^2d unabhängig für Halogen, -OR⁵, -N(R⁴)₂, -N(R⁴)C(O)-, -CO₂R⁵, -C(O)N(R⁴)₂ und -SO₂N(R₄)₂, -C(O)N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂ oder -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)-C(O)R⁵.
In manchen Ausführungsformen steht T² für eine C_1-6-Alkylenkette, die optional substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten R^3b, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -C_1-3 aliphatischer Gruppe, -OH und -O(C_1-3 aliphatische Gruppe) oder zwei Substituenten R^3b an dem gleichen Kohlenstoffatom bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen, carbocyclischen Ring. In manchen Ausführungsformen wird T² optional durch -C(R⁵)=C(R⁵)-, -C≡C-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R⁴)-, -N(R⁴)C(O)- oder -N(R⁴)- unterbrochen.
In manchen Ausführungsformen steht V für -C(R⁵)=C(R⁵)-, -C≡C-, -O-, -N(R⁴)-, -C(O)-, -N(R⁴)C(O)-, oder -C(O)N(R⁴)-. In manchen Ausführungsformen steht T³ für eine C_1-4-Alkylenkette, die optional substituiert ist durch einen oder zwei Substituenten R^3b, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -C_1-3 aliphatischer Gruppe, -OH und -O(C_1-3 aliphatische Gruppe) oder zwei Substituenten R^3b an dem gleichen Kohlenstoffatom bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen, carbocyclischen Ring. In manchen Ausführungsformen steht T³ für eine C_1-4- Alkylenkette, die optional durch C(R)⁵=C(R⁵)-, -C≡C-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R⁴)-, -N(R⁴)C(O)- oder -N(R⁴)-N(R⁵)- unterbrochen ist.
In manchen Ausführungsformen wird jedes R^d unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-3 aliphatischer Gruppe, R^2d, R^7d, -T²-R^2d, -T²-R^7d, -V-T³-R^2d und -V-T³-R^7d, worin R^2d ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OR⁵, -N(R⁴)₂, -N(R⁴)C(O)-, -CO₂R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, und -SO₂N(R₄)₂. Zusätzlich kann es sich bei R^2d um -SO₃R⁵, -C(O)N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂ oder -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)-C(O)R⁵ handeln.
In manchen Ausführungsformen wird Ring C mit wenigstens einem R^7d, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Folgenden substituiert:
wobei jede beliebige dieser Gruppen an einem substituierbaren Ring-Kohlenstoff- oder Ring-Stickstoffatom optional substituiert ist.
In manchen Ausführungsformen wird Ring C mit wenigstens einem T²-R^2d oder -T²-R^7d substituiert, worin:
T² für eine C_1-6-Alkylenkette steht, worin T² optional mit einem oder zwei Substituenten R^3b substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C_1-3 aliphatischer Gruppe, -OH und -O(C_1-3 aliphatische Gruppe), oder zwei Substituenten R^3b an dem gleichen Kohlenstoffatom zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen, carbocyclischen Ring bilden, und worin T² optional durch -C(R⁵)=C(R⁵)-, -C≡C-, -O-, -C(O)-, -NR⁴C(O)R⁵, -N(R⁴)C(O)- oder -N(R⁴)- unterbrochen ist; und
R^2d ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OR⁵, -N(R⁴)₂, -N(R⁴)C(O)-, -CO₂R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -SO₂N(R⁴)₂, -C(O)N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂ und -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)-C(O)R⁵.
In bestimmten dieser Ausführungsformen ist Ring C mit einem -T²-R^2d oder T²-R^7d substituiert und optional mit einem weiteren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, -C_1-3 aliphatischer Gruppe und -OR⁵, worin R⁵ für Wasserstoff oder C_1-3 aliphatische Gruppe steht. In manchen Ausführungsformen steht T² für eine C_1-6-Alkylenkette, die optional durch C(O)N(R⁴)- oder -N(R⁴)C(O)- unterbrochen ist.
In manchen Ausführungsformen wird Ring C mit wenigstens einem -V-T³-R^2d oder -V-T³-R^7d substituiert, worin:
V für -N(R⁴)-, -O-, -C(O)N(R⁴)-, -C(O)- oder -C≡C- steht;
T³ für eine C_1-4-Alkylenkette steht, die optional durch einen oder zwei Substituenten R^3b, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -C_1-3 aliphatischer Gruppe, -OH und -O(C_1-3 aliphatische Gruppe) substituiert ist oder zwei Substituenten R^3b an dem gleichen Kohlenstoffatom zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen, carbocyclischen Ring bilden; und
R^2d ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OR⁵, -N(R⁴)₂, -NR⁴C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -C(O)N(R⁴)₂ und -SO₂N(R⁴)₂.
In manchen Ausführungsformen ist Ring C mit einem -V-T³-R^2d oder -V-T³-R^7d substituiert und optional mit einem weiteren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, -C_1-3 aliphatischer Gruppe und OR⁵, worin R⁵ für Wasserstoff oder C_1-3 aliphatische Gruppe steht.
In manchen Ausführungsformen ist Ring C mit -V-T³-R^2d substituiert, worin V für -C(O)N(R⁴)- steht, T³ für eine C_2-4-Alkylenkette steht und R^2d für N(R⁴)₂ steht. Jedes R⁴ steht unabhängig für C_1-3 aliphatische Gruppe oder -N(R⁴)₂ ist ein optional 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl- oder 4- bis 8-gliedriger Heterocyclyl-Ring, der zusätzlich zu dem Stickstoff 0-2 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, aufweist. In bestimmten anderen dieser Ausführungsformen ist -N(R⁴)₂ ein optional substituiertes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl. In bestimmten anderen dieser Ausführungsformen ist -N(R⁴)₂ ein optional substituiertes Heterocyclyl ausgewählt aus Pyrrolidinyl und Azetidinyl.
In anderen Ausführungsformen ist Ring C mit -V-T³-R^7d substituiert, worin V für -C(O)N(R⁴)- steht, T³ für eine C_2-4-Alkylenkette steht und R^7d für ein optional substituiertes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl oder ein optional substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl steht. In bestimmten dieser Ausführungsformen ist R^7d ausgewählt aus der Gruppe Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrazolyl. In bestimmten anderen dieser Ausführungsformen ist R^7d ein 6- bis 8-gliedriges, bicyclisches Heterocyclyl.
In manchen Ausführungsformen ist Ring C substituiert mit einem oder zwei Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-3 aliphatischer Gruppe, Halogen, -OR⁵, -CO₂R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, und -SO₂N(R⁴)₂. Zusätzliche mögliche Auswahlbereiche für Substituenten von Ring C in diesen Ausführungsformen schließen C(=NR⁴)N(R⁴)₂, -NR⁴C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂ und -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴-C(O)R⁵ ein. In manchen Ausführungsformen ist Ring C mit wenigstens einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CO₂R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)N(R⁴)₂, -C(O)N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)-C(O)R⁵ und -NR⁴C(O)R⁵ substituiert. In manchen Ausführungsformen ist Ring C mit wenigstens einem -CO₂R⁵ substituiert, worin R⁵ für Wasserstoff oder C_1-6 aliphatische Gruppe steht.
In manchen Ausführungsformen ist Ring C mit wenigstens einem aus -C(O)-N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)N(R⁴)₂, oder -NR⁴C(O)R⁵ substituiert, worin -N(R⁴)₂ ein optional substituierter 4- bis 8-gliedriger Heterocyclyl-Ring ist, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom 0-2 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, aufweist und R⁵ ein optional substituierter, 4- bis 8-gliedriger, Stickstoff-enthaltender Heterocyclyl-Ring ist. In manchen solchen Ausführungsformen ist -N(R⁴)₂ ein optional substituiertes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl. In manchen anderen dieser Ausführungsformen ist -N(R⁴)₂ ein verbrücktes, bicyclysches Spiro-Heterocyclyl.
In manchen Ausführungsformen ist Ring C mit wenigstens einem Substituenten mit der Formel D-i substituiert:
worin:
Ring D optional an ein oder zwei Ring-Kohlenstoffatomen substituiert ist;
X für O oder NH steht;
W¹ für Wasserstoff, -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -CO₂R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂ oder eine optional substituierte aliphatische, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe steht.
In manchen Ausführungsformen ist Ring D in Formel D-i mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-3 aliphatischer Gruppe, CO₂R⁵, -C(O)N(R⁴)₂ und -T⁵-R^m, worin T⁵ für eine C_1-3-Alkylenkette und R^m für -OR⁵, -N(R⁴)₂, -CO₂R⁵ oder -C(O)N(R⁴)₂ steht. In manchen Ausführungsformen ist Ring D in Formel D-i mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-3 aliphatischer Gruppe, -CO₂H, -CO₂(C_1-3-Alkyl), -C(O)N(C_1-3-Alkyl)₂, -C(O)NH(C_1-3-Alkyl), -C(O)NH₂, -(C_1-3-Alkyl)-OH, -(C_1-3-Alkylen)-O(C_1-3-Alkyl), -(C_1-3-Alkylen)-NH₂, -(C_1-3-Alkylen)-NH(C_1-3-Alkyl), (C_1-3-Alkylen)N(C_1-3-Alkyl)₂, -(C_1-3-Alkylen)-CO₂H, -(C_1-3-Alkylen)-CO₂(C_1-3-Alkyl), -(C_1-3-Alkylen)-C(O)NH₂, -(C_1-3-Alkylen)-C(O)NH(C_1-3-Alkyl) und -(C_1-3-Alkylen)-C(O)N(C_1-3-Alkyl)₂ substituiert.
In bestimmten anderen Ausführungsformen ist Ring C mit wenigstens einem Substituenten gemäß einer der unten aufgeführten Formeln D-ii bis D-v substituiert:
worin:
Ring D optional an ein oder zwei substituierbaren Ring-Kohlenstoffatomen substituiert ist.
X für O oder NH steht;
W² für Rⁿ oder -T⁶-Rⁿ steht;
T⁶ für eine C_1-3-Alkylenkette steht, die optional mit R³ oder R^3b substituiert ist; und
Rⁿ für -N(R⁴)₂ oder -C(O)N(R⁴)₂ steht; und
R² für Wasserstoff, -CO₂R⁵, C(O)N(R⁴)₂, -C(O)R⁵, oder eine C_1-3 aliphatische Gruppe steht, optional substituiert mit R³ oder R⁷; oder R^z und W² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen cycloaliphatischen oder Heterocyclyl-Ring bilden.
In manchen Ausführungsformen ist Ring D in den Formeln D-ii bis D-v mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-3 aliphatischer Gruppe, -CO₂R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -OR⁵, -N(R⁴)₂ und -T⁵-R^m substituiert, worin T⁵ für eine C_1-3-Alkylenkette steht und R^m für -OR⁵, -N(R⁴)₂, -CO₂R⁵, oder -C(O)N(R⁴)₂ steht.
In manchen Ausführungsformen ist wenigstens ein Substituent an Ring C ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
worin X für O oder NH steht.
In bestimmten anderen Ausführungsformen ist wenigstens ein Substituent an Ring C ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
worin X für O oder NH steht und jedes R^4z unabhängig für Wasserstoff oder -CH₃ steht.
In bestimmten anderen Ausführungsformen ist wenigstens ein Substituent an Ring C ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

worin X für O oder NH steht und jedes R^4z unabhängig für Wasserstoff oder -CH₃ steht.
In manchen Ausführungsformen ist Ring C mit wenigstens einem -C(O)N(R⁴)₂ oder -C(=NH)N(R⁴)₂ substituiert, worin ein R⁴ für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht und das andere R⁴ für ein optional substituiertes Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl steht. In manchen dieser Ausführungsformen ist Ring C mit wenigstens einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Folgenden substituiert:
worin X für O oder NH steht.
In manchen anderen dieser Ausführungsformen ist Ring C mit wenigstens einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Folgenden substituiert:

worin X für O oder NH steht und jedes R^4z unabhängig für H oder CH₃ steht.
In manchen Ausführungsformen ist Ring C eine bicyclische Aryl-Gruppe, die mit 0-2 unabhängig ausgewählten R^d und 0-3 unabhängig ausgewählten R^2d oder C_1-6 aliphatischen Gruppen substituiert ist. In manchen dieser Ausführungsformen ist Ring C ein Phenyl-Ring, der an einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen, Heteraryl- oder Heterocyclyl-Ring kondensiert ist, während jeder Ring unabhängig substituiert oder unsubstituiert ist. In bestimmten dieser Ausführungsformen ist Ring C ein optional substituierter Benzodioxanyl- oder Benzodioxolyl-Ring. in bestimmten anderen dieser Ausführungsformen ist Ring C ein optional substituierter Benzimidazolyl-, Benzthiazolyl-, Benzoxazolyl- oder Phthalimidyl-Ring, worin Ring C an den Rest der Formel (A), (A-1) oder (B) am Benzo-Ring der bicyclischen Ring-C-Gruppe gebunden ist.
In manchen anderen Ausführungsformen ist Ring C ein monocyclischer 5- oder 6-gliedriger Aryl- oder Heteroaryl-Ring, der mit 0-2 unabhängig ausgewählten Substituenten R^d und 0-2 unabhängig ausgewählten R^2d oder C_1-6 aliphatischen Gruppen substituiert ist. In manchen dieser Ausführungsformen ist Ring C ein optional substituierter Heteroaryl-Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl und Oxazolyl. In manchen anderen Ausführungsformen ist Ring C ein substituierter oder unsubstituierter Phenyl-Ring. In manchen Ausführungsformen ist Ring C ein monocyclischer 5- oder 6-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Ring, der mit 0, 1 oder 2 wie oben definierten Substituenten R^d substituiert ist.
In wieder anderen Ausführungsformen ist Ring C ein monocyclischer 5- oder 6-gliedriger Heterocyclyl-Ring oder cycloaliphatischer Ring, der mit 0-2 unabhängig ausgewählten Substituenten R^d und 0-2 unabhängig ausgewählten R^2d oder C_1-6 aliphatischen Gruppen substituiert ist.
Manche Ausführungsformen der Erfindung beziehen sich auf eine Untergattung der Formel (A) definiert durch Formel (I):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, worin Ring A, Ring B, Ring C und jede der Variablen R^a, R^b, R^e, R^f1 und R^f2 die unten beschriebene Bedeutung haben.
Ring A ist mit 0-3 R^b substituiert.
Ring B stellt einen substituierten oder unsubstituierten Aryl- oder Heteroaryl-Ring dar.
Ring C stellt einen substituierten oder unsubstituierten Aryl- oder Heteroaryl-Ring dar. Zusätzlich kann Ring C einen Heterocyclyl- oder cycloaliphatischen Ring darstellen.
R^a steht für Wasserstoff, -C(O)R¹, -CO₂R¹, -SO₂R¹ oder eine C_1-3 aliphatische Gruppe mit 0-2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R³ oder R⁷.
R¹ steht für eine optional substituierte C_1-6 aliphatische Gruppe oder eine optional substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe.
Jedes R^b steht unabhängig für R^2b, eine optional substituierte aliphatische Gruppe oder eine optional substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe. In manchen Ausführungsformen ist jedes R^b unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 aliphatischer Gruppe, R^2b, R^7b, -T¹-T^2b und T¹-R^7b. In manchen Ausführungsformen bilden zwei nebeneinander liegende R^b zusammen mit den dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen einen optional substituierten, kondensierten 4- bis 8-gliedrigen aromatischen oder nicht-aromatischen Ring, der 0-3 Ring-Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S, aufweist.
T¹ steht für eine C_1-6-Alkylenkette, optional substituiert mit R³ oder R^3b, worin T¹ oder ein Teil davon optional Teil eines 3- bis 7-gliedrigen Ring bildet.
Jedes R^2b steht unabhängig für Halogen, -NO₂, -CN, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C(R⁵)=C(R⁵)(R¹⁰), -C≡C-R⁵, -C≡C-R¹⁰, -OR⁵, -SR⁶, -S(O)R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂, -N(R)⁴ ₂, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)N(R)⁴ ₂, -NR⁴CO₂R⁶, -O-CO₂R⁵, -OC(O)N(R⁴)₂, -O-C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -C(O)-C(O)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-OR⁵, -N(R⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂R⁶, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂, -P(O)(R⁵)₂ oder -P(O)(OR⁵)₂.
Jedes R^3b steht unabhängig für eine C_1-3 aliphatische Gruppe, optional substituiert mit R³ oder R⁷, oder zwei Substituenten R^3b an dem gleichen Kohlenstoffatom bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ring.
Jedes R^7b steht unabhängig für eine optional substituierte Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Gruppe.
R^e steht für Wasserstoff oder eine C_1-3 aliphatische Gruppe, optional substituiert mit R³ oder R⁷.
R^f1 und R^f2 stehen jeweils für Wasserstoff oder R^f1 und R^f2 bilden zusammen eine Bindung.
Jedes R³ wird unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OH, -O(C_1-3-Alkyl), -CN, -N(R⁴)₂, -C(O)(C_1-3-Alkyl), -CO₂H, -CO₂(C_1-3-Alkyl), -C(O)NH₂, und -C(O)NH(C_1-3-Alkyl).
Jedes R⁴ steht unabhängig für Wasserstoff oder eine optional substituierte aliphatische, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe; oder zwei R⁴ an dem gleichen Stickstoffatom bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen optional substituierten 4- bis 8-gliedrigen oder 5- bis 8-gliedrigen Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Ring, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom 0-2 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, aufweist.
Jedes R⁵ steht unabhängig für Wasserstoff oder eine optional substituierte aliphatische, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe.
Jedes R⁶ steht unabhängig für eine optional substituierte aliphatische oder Aryl-Gruppe.
Jedes R⁷ steht unabhängig für eine optional substituierte Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Gruppe.
Jedes R¹⁰ steht unabhängig für -CO₂R⁵ oder -C(O)N(R⁴)₂.
In manchen Ausführungsformen ist die Verbindung der Formel (I) durch wenigstens eines, zwei oder drei der folgenden Merkmale (a)–(f) gekennzeichnet:

1. (a) R^a ist Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl;
2. (b) R^f1 und R^f2 bilden zusammen eine Bindung;
3. (c) Ring A ist substituiert mit 0-2 R^b, wobei jedes R^b unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C_1-3 aliphatischer Gruppe, R^2b, R^1b, -T¹-R^2b und -T¹-R^7b, worin T¹ für eine C_1-3-Alkylenkette steht;
4. (d) Ring B ist ein monozyklischer 5- oder 6-gliedriger Aryl- oder Heteroaryl-Ring, der mit 0-2 R^c substituiert ist, worin jedes R^c unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C_1-3 aliphatischer Gruppe, R^2C, R^7c, -T¹-R^2c und -T¹-R^7c worin T¹ für eine C_1-3-Alkylenkette steht;
5. (e) Ring C ist ein mono- oder bicyclischer Aryl- oder Heteroaryl-Ring, der mit 0-2 unabhängig ausgewählten R^d und 0-2 unabhängig ausgewählten R^2d oder C_1-6 aliphatischen Gruppen substituiert ist; und
6. (f) R^e ist Wasserstoff.

In manchen Ausführungsformen ist die Verbindung der Formel (I) durch alle sechs der obigen Merkmale (a)–(f) gekennzeichnet.
Manche Ausführungsformen der Erfindung beziehen sich auf eine Untergattung der Formel (A) definiert durch Formel (B) oder (II):
worin jedes R^e, R^x, R^y und die Ringe A, B und C die Bedeutungen und die bevorzugten, wie oben für Formeln (B) und (I) beschriebenen Bedeutungen hat. In manchen dieser Ausführungsformen ist Ring B ein mono- oder bicyclischer Aryl- oder Heteroaryl-Ring, der mit 0-2 unabhängig ausgewählten R^c und 0-2 unabhängig ausgewählten R^2c oder C_1-6 aliphatischen Gruppen substituiert ist und Ring C ist ein mono- oder bicyclischer Aryl-, Heteroaryl- Heterocyclyl- oder cycloaliphatischer Ring, der mit 0-2 unabhängig ausgewählten R^d und 0-2 unabhängig ausgewählten R^2d oder C_1-6 aliphatischen Gruppen substituiert ist.
In manchen Ausführungsformen der Erfindung ist die Verbindung der Formel (II) durch Formel (IIa) definiert:
worin Ring A mit 0-2 unabhängig ausgewählten R^b substituiert ist und Ring B mit 0-2 unabhängig ausgewählten R^c substituiert ist. In manchen Ausführungsformen ist die Verbindung gemäß Formel (IIa) durch wenigstens eines der folgenden Merkmale (a)–(c) gekennzeichnet:

1. (a) jedes R^b wird unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-3 aliphatischer Gruppe, R^2b, R^7b, -T¹-R^2b und -T¹-R^7b, worin T¹ für eine C_1-3-Alkylenkette steht, optional substituiert mit Fluor, und jedes R^2b unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -NO₂, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C≡C-R⁵, -OR⁵ und -N(R⁴)₂.
2. (b) jedes R^c unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C_1-3 aliphatischer Gruppe, R^2c, R^7c, -T¹-R^2c und -T¹-R^7c, worin T¹ für eine C_1-3-Alkylenkette steht, optional substituiert mit Fluor, und jedes R^2c unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -NO₂, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C≡C-R⁵, -OR⁵ und -N(R⁴)₂; und
3. (f) R^e für Wasserstoff steht.

Manche Ausführungsformen der Erfindung beziehen sich auf eine Untergattung der Verbindungen der Formel (IIa) definiert durch Formel (III):
worin jedes R^b, R^c, R^c und Ring C die Bedeutungen oder die bevorzugten Bedeutungen, wie oben für eine beliebige der vorangehenden Formeln beschrieben, hat.
Manche Ausführungsformen der Erfindung beziehen sich auf eine Untergattung der Verbindungen der Formel (IIa) definiert durch Formel (IIIa):
worin: jedes R^b2 und R^b3 unabhängig für Wasserstoff oder R^b steht; jedes R^c1 und R^c5 unabhängig für Wasserstoff oder R^c steht; und jeder Ring C und jedes R^b, R^c und R^e die Bedeutungen und die bevorzugten Bedeutungen, wie oben für eine beliebige der vorangehenden Formeln beschrieben, hat.
In manchen Ausführungsformen wird jedes R^b in Formel (III) oder (IIIa) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-3 aliphatischer Gruppe, fluorhaltiger C_1-3 aliphatischer Gruppe und R^2b; und jedes R^c wird ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C_1-3 aliphatischer Gruppe, fluorhaltiger C_1-3 aliphatischer Gruppe und R^2c. In bestimmten dieser Ausführungsformen wird jedes R^2b und R^2c unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -NO₂, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C=C-R⁵, -OR⁵ und -N(R⁴)₂.
In manchen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf eine Verbindung der Formel (IIIa), worin R^e Wasserstoff ist; jedes R^b2 und R^b3 unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C_1-3 aliphatischer Gruppe, fluorhaltiger C_1-3 aliphatischer Gruppe und -OR⁵, worin R⁵ für Wasserstoff oder C_1-3 aliphatische Gruppe steht; und jedes R^c1 und R^c5 unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C_1-3 aliphatischer Gruppe, fluorhaltiger C_1-3 aliphatischer Gruppe und -OR⁵, worin R⁵ für Wasserstoff oder C_1-3 aliphatische Gruppe steht. In manchen Ausführungsformen wird jedes R^b3 und R^c1 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C_1-3 aliphatischer Gruppe, fluorhaltiger C_1-3 aliphatischer Gruppe und OR⁵, worin R⁵ für Wasserstoff oder C_1-3 aliphatische Gruppe steht. In bestimmten Ausführungsformen steht R^b2 für Wasserstoff, R^c2 für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy und jedes R^b3 und R^d steht unabhängig für Chlor, Fluor, Brom, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy.
Manche Ausführungsformen der Erfindung beziehen sich auf eine Untergattung der Verbindungen der Formel (A) definiert durch Formel (IV):
worin:
Ring A mit 0-2 R^b substituiert ist;
Ring B für einen mono- oder bicyclischen Aryl- oder Heteroaryl-Ring steht, der optional mit 0-2 unabhängig ausgewählten R^c und 0-3 unabhängig ausgewählten R^2c oder C_1-6 aliphatischen Gruppen substituiert ist;
R^e für Wasserstoff oder eine C_1-3 aliphatische Gruppe steht, optional substituiert mit R³ oder R⁷;
R^g ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-6 aliphatischer Gruppe und R^2d; und
jedes R^h und R^k unabhängig für Wasserstoff oder R^d steht.
In manchen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf eine Verbindung der Formel (IV), worin:
jedes R⁴ in R^d oder R^2d für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder einen 5- oder 6-gliedriger Aryl- oder Heterorayl-Ring steht; oder zwei R⁴ an dem gleichen Stickstoffatom zusammen mit dem Stickstoffatom einen optional substituierten, 5- bis 6-gliedrigen oder 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclyl-Ring bilden, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom 0-2 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, aufweist; und
jedes R⁵ in R^d oder R^2d für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder einen 5- oder 6-gliedriger Aryl- oder Heterorayl-Ring steht.
In manchen dieser Ausführungsformen bilden zwei R⁴ an dem gleichen Stickstoffatom in R^d oder R^2d zusammen mit dem Stickstoffatom einen optional substituierten Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinyl-Ring.
In manchen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf eine Verbindung der Formel (IV), worin:
Ring A mit 0-2 R^b substituiert ist, worin jedes R^b unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C_1-3 aliphatischer Gruppe, R^2b, R^7b, -T¹-R^2b und -T¹-R^7b, worin T¹ für eine C_1-3-Alkylenkette steht;
Ring B ein monozyklischer, 5- oder 6-gliedriger Aryl- oder Heteroaryl-Ring ist, der mit 0-2 unabhängig ausgewählten R^c substituiert ist, worin jedes R^c unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C_1-3 aliphatischer Gruppe, R^2c, R^7c, -T¹-R^2c und -T¹-R^7c, worin T¹ für eine C_1-3-Alkylenkette steht; und R^e für Wasserstoff steht.
In manchen dieser Ausführungsformen wird jedes R^b unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-3 aliphatischer Gruppe, R^2b und -T¹-R^2b und jedes R^c wird unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-3 aliphatischer Gruppe, R^2c und -T¹-R^2c. In manchen Ausführungsformen wird jedes R^2b unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -NO₂, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C≡C-R⁵, -OR⁵ und -N(R⁴)₂. und jedes R^2c wird unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -NO₂, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C=C-R⁵, -OR⁵ und -N(R⁴)₂.
In manchen Ausführungsformen richtet sich die Erfindung auf die Verbindung der Formel (IV) worin ein Element aus R^h und R^k R^7d ist. In manchen dieser Ausführungsformen steht R^g für Wasserstoff und R^7d für Tetrazolyl.
In manchen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf eine Verbindung der Formel (IV), worin R^g Wasserstoff ist, ein Element aus R^h und R^k die Formel -T²-R^2d oder -T²-R^7d hat und das andere Element aus R^h und R^k ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C_1-3 aliphatischer Gruppe und OR⁵, worin R⁵ für Wasserstoff oder C_1-3 aliphatische Gruppe steht. In manchen Ausführungsformen steht T² für eine C_1-6-Alkylenkette, die optional durch C(O)N(R⁴)- oder -N(R₄)C(O)- unterbrochen ist.
In manchen Ausführungsformen richtet sich die Erfindung auf eine Verbindung der Formel (IV), worin R^g Wasserstoff ist, ein Element aus R^h und R^k die Formel -V-T³-R^2d hat und das andere Element aus R^h und R^k ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C_1-3 aliphatischer Gruppe und OR⁵, worin R⁵ für Wasserstoff oder C_1-3 aliphatische Gruppe steht. In manchen dieser Ausführungsformen steht V für C(O)N(R⁴)-, T³ für eine C_2-4-Alkylenkette und R^2d für N(R⁴)₂, worin jedes R⁴ unabhängig für Wasserstoff oder C_1-3 aliphatische Gruppe steht, oder N(R⁴)₂ ein optional substituierter 5- bis 6-gliedriger Heteroaryl- oder 4- bis 8-gliedriger Heterocyclyl-Ring ist, der zusätzlich zu dem Stickstoff 0-2 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, aufweist. In bestimmten dieser Ausführungsformen ist N(R⁴)₂ ein optional substituiertes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl. In bestimmten anderen dieser Ausführungsformen ist N(R⁴)₂ ein optional substituiertes Heterocyclyl ausgewählt aus Pyrrolidinyl und Azetidinyl.
In manchen anderen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf eine Verbindung der Formel (IV), worin R^g Wasserstoff ist, ein Element aus R^h und R^k die Formel -V-T³-R^7d hat und das andere Element aus R^h und R^k ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C_1-3 aliphatischer Gruppe und OR⁵, worin R⁵ für Wasserstoff oder C_1-3 aliphatische Gruppe steht. In bestimmten dieser Ausführungsformen steht V für C(O)N(R⁴)-, T³ steht für eine C_2-4-Alkylenkette und R^7d für ein optional substituiertes, 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl oder ein optional substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl. In bestimmten dieser Ausführungsformen ist R^7d ein optional substituiertes Heteroaryl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrazolyl. In bestimmten anderen dieser Ausführungsformen ist R^7d ein 6- bis 8-gliedriges, verbrücktes, bicyclisches Heterocyclyl.
In manchen Ausführungsformen richtet sich die Erfindung auf eine Verbindung der Formel (IV), worin R^g Wasserstoff ist, und wenigstens ein Element aus R^h und R^k ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus -CO₂R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)N(R⁴)₂, -C(O)N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)-C(O)R⁵ oder -NR⁴C(O)R⁵. In manchen dieser Ausführungsformen ist wenigstens ein Element aus R^h und R^k -CO₂R⁵, worin R⁵ für Wasserstoff oder C_1-6 aliphatische Gruppe steht. In manchen Ausführungsformen ist jedes R^g und R^k Wasserstoff und R^h ist -CO₂R⁵.
In manchen Ausführungsformen ist R^g Wasserstoff und ein Element aus R^h und R^k ist -C(O)-N(R⁴)₂ oder -C(=NR⁴)N(R⁴)₂, worin N(R⁴)₂ für ein optional substituiertes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl steht. In manchen dieser Ausführungsformen hat ein Element aus R^h und R^k eine der Formeln D-i bis D-v, wie oben definiert. In bestimmten dieser Ausführungsformen hat ein Element aus R^h oder R^k eine der Formeln D-1 bis D-51, oder enthält die Formel an der relevanten Position einer beliebigen der in Tabelle 3 weiter unten dargestellten Verbindungen.
Manche Ausführungsformen der Erfindung beziehen sich auf eine Untergattung der Verbindungen der Formel (A) definiert durch Formel (C):
worin:
Ring A einen substituierten oder unsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen Aryl-, Heteroaryl-, cycloaliphatischen oder Heterocyclyl-Ring darstellt;
Ring B mit 0-2 unabhängig ausgewählten R^c und 0-3 unabhängig ausgewählten R^2c oder C_1-6 aliphatischen Gruppen substituiert ist;
Ring C mit 0-2 unabhängig ausgewählten R^d und 0-3 unabhängig ausgewählten R^2d oder C_1-6 aliphatischen Gruppen substituiert ist; und
jedes R^e, R^x und R^y die Bedeutungen und die bevorzugten Bedeutungen wie oben beschrieben hat.
In manchen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf eine Untergattung der Formel (C) definiert durch Formel (V):
worin:
R^c für Wasserstoff oder eine C_1-3 aliphatische Gruppe steht, optional substituiert mit R³ oder R⁷;
Ring A mit 0-3 R^b substituiert ist;
Ring B mit 0-2 unabhängig ausgewählten R^c und 0-2 unabhängig ausgewählten R^2c oder C_1-6 aliphatischen Gruppen substituiert ist; und
Ring C substituiert oder unsubstituiert ist.
In manchen Ausführungsformen ist die Verbindung der Formel (V) durch Formel (Va) definiert:
worin:
R^e für Wasserstoff steht;
jedes R^b2 und R^b3 unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C_1-3 aliphatischer Gruppe, fluorhaltiger C_1-3 aliphatischer Gruppe und -OR⁵, worin R⁵ für Wasserstoff oder C_1-3 aliphatische Gruppe steht;
jedes R^c1 und R^c5 unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C_1-3 aliphatischer Gruppe, fluorhaltiger C_1-3 aliphatischer Gruppe und -OR⁵, worin R⁵ für Wasserstoff oder C_1-3 aliphatische Gruppe steht;
R^g ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-6 aliphatischer Gruppe und R^2d; und jedes R^h und R^k unabhängig für Wasserstoff oder R^d steht.
In manchen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf eine Verbindung der Formel (Va), worin wenigstens ein Element aus R^h und R^k die Formel -V-T³-R^2d oder -V-T³-R^7d hat, worin:
V für -C(O)N(R⁴)- steht;
T³ für eine C_2-4-Alkylenkette steht;
R^2d für -N(R⁴)₂ steht, worin R⁴ Wasserstoff oder eine C_1-3 aliphatische Gruppe ist, oder zwei R⁴ an dem gleichen Stickstoffatom zusammen mit dem Stickstoffatom einen optional substituierten, 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclyl- oder einen optional substituierten, 5- bis 8-gliedrigen Heteroaryl-Ring bilden, der zusätzlich zu dem Stickstoff 0-2 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, aufweist; und
R^7d für ein optional substituiertes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl oder ein optional substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl steht.
In manchen anderen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf eine Verbindung der Formel (Va), worin R^g Wasserstoff ist und wenigstens ein Element aus R^h und R^k ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus -CO₂R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)N(R⁴)₂, -C(O)N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)-C(O)R⁵, oder -NR⁴C(O)R⁵.
In einer bestimmten Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf eine Verbindung der Formel (Va), worin:
R^e, R^b2, R^g und R^k jeweils für Wasserstoff stehen;
R^b3 und R^d jeweils unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C_1-3 aliphatischer Gruppe, fluorhaltiger C_1-3 aliphatischer Gruppe und -OR⁵, worin R⁵ für Wasserstoff oder C_1-3 aliphatische Gruppe steht;
R^c5 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C_1-3 aliphatischer Gruppe, fluorhaltiger C_1-3 aliphatischer Gruppe und OR⁵, worin R⁵ für Wasserstoff oder C_1-3 aliphatische Gruppe steht.
R^h für CO₂H, -C(O)N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)N(R⁴)₂, -C(O)N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, oder -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)-C(O)R⁵ steht, worin R⁵ für einen optional substituierten, 4- bis 8-gliedrigen Stickstoff-enthaltenden Heterocyclyl-Ring steht und -N(R⁴)₂ für einen optional substituierten, 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclyl-Ring steht, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom 0-2 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, aufweist.
Verbindungen, die eine beliebige Kombination der bevorzugten Bedeutungen für die hierin beschrieben Variablen enthalten, fallen in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung.
Tabelle 3 zeigt spezifische Beispiele für Verbindungen der Formel (V).
Tabelle 3: Aurora-Kinase-Inhibitoren
Die Verbindungen in der obigen Tabelle 3 können ebenfalls durch die folgenden chemischen Bezeichnungen identifiziert werden:

In einer Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

I-52:	4-[9-Chlor-7-(2-fluor-phenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-ylamino]-benzoesäure
I-135:	4-[9-Chlor-7-(2,6-difluor-phenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-ylamino]-benzoesäure
I-174:	4-{[9-Chlor-7-(2-chlor-6-fluorphenyl)-5H-pyrimido-[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoesäure
I-175:	9-Chlor-7-(2,6-difluorphenyl)-N-{4-[(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)carbonyl]phenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
I-177:	9-Chlor-N-{4-[(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)carbonyl]phenyl)-7-(2-fluor-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
I-179:	9-Chlor-N-(4-{[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-7-(2-fluor-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
I-183:	{4-[9-Chlor-7-(2,6-difluor-phenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-ylamino]-phenyl}-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-methanon
I-190:	4-[9-Chlor-7-(2-fluor-6-methoxy-phenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-ylamino]-benzoesäure
I-191:	{4-[9-Chlor-7-(2,6-difluor-phenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-ylamino]-phenyl}-(3(S)-methyl-piperazin-1-yl)-methanon
I-196:	(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-(4-[9-chlor-7-(2,6-difluor-phenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-ylamino]-phenyl)-methanon
I-197:	{4-[9-Chlor-7-(2,6-difluor-phenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-ylamino]-phenyl}-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-methanon
I-199:	{4-[9-Chlor-7-(2-fluor-6-methoxy-phenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-ylamino]-phenyl}-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-methanon
I-220:	9-Chlor-7-(2,6-difluorphenyl)-N-(4-{[4-(methylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
I-232:	9-Chlor-7-(2-fluor-6-methoxyphenyl)-N-{4-[(3-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]phenyl}-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
I-234:	9-Chlor-7-(2,6-difluorphenyl)-N-(4-{[3-(methylamino)azetidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
I-235:	9-Chlor-7-(2-fluor-6-methoxyphenyl)-N-(4-{[3-(methylamino)azetidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
I-240:	N-{4-[(3-Aminopyrrolidin-1-yl)carbonyl]phenyl}-9-chlor-7-(2-fluor-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
I-241:	N-{4-[(4-Aminopiperidin-1-yl)carbonyl]phenyl}-9-chlor-7-(2-fluor-6-ethoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
I-242:	9-Chlor-7-(2-fluor-6-methoxyphenyl)-N-(4-{[4-(methylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
I-263:	9-Chlor-7-(2-fluor-6-methoxyphenyl)-N-(4-{[3-(methylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
I-286:	N-{4-[(3-Aminoazetidin-1-yl)carbonyl]phenyl}-9-chlor-7-(2-fluor-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
I-293:	9-Chlor-7-(2,6-difluorphenyl)-N-(4-{[3-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
I-310:	4-(4-{[9-Chlor-7-(2,6-difluorphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino}benzoyl)-N-methylpiperazin-2-carboxamid
I-318:	N-{4-[(3-Aminopyrrolidin-1-yl)carbonyl]-3-chlorphenyl}-9-chlor-7-(2,6-difluorphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
I-326:	9-Chlor-7-(2-chlor-6-fluorphenyl)-N-(4-{[3-(methylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
I-341:	4-Amino-1-(4-{[9-chlor-7-(2,6-difluorphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino}benzoyl)-N-methylpiperidin-4-carboxamid
I-383:	N-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-4-{[9-chlor-7-(2,6-difluorphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino}-N-methylbenzamid
I-380:	9-Chlor-7-(2,6-difluorphenyl)-N-(4-{[3-methyl-3-(methylamino)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
I-396:	4-Amino-1-(2-chlor-4-{[9-chlor-7-(2,6-difluorphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino}benzoyl)-N-methylpiperidin-4-carboxamid

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mit Hilfe von dem Durchschnittsfachmann bekannten Verfahren und/oder unter Bezugnahme auf die in den Schemata 1, 2 und 3 unten dargelegten Synthesewege hergestellt werden. Dem Durchschnittsfachmann ist ersichtlich, dass Veränderungen der Reaktionsbedingungen, einschließlich Veränderungen in Bezug auf Lösungsmittel, Reagenzien, Katalysatoren und Reaktionstemperatur für jede der unten beschriebenen Reaktionen möglich sein können. Alternative Synthesewege sind ebenfalls möglich.
Schema 1 zeigt einen allgemeinen Syntheseweg für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wobei jeder Ring A und B ein optional substituierter Phenylring ist. Dem Durchschnittsfachmann ist ersichtlicht, dass bestimmten Verbindungen der Formel (I), wobei einer oder beide Ringe A und B kein Phenyl ist, über einen Weg analog dem in Schema 1 dargestellten hergestellt werden können, und zwar durch geeignete Auswahl des Keton-Ausgangsmaterials in Verfahren G.
Verfahren für die Synthese von Dimethylaminomethylen-benzo[c]azepin-5-onen der Formel v (siehe Schema 1) wurden in den US-Patentanmeldungen mit den Nummern 3,947,585, 4,022,801 und 4,028,381 beschrieben. Verfahren für die Umsetzung der Verbindungen von Formel v in Pyrimido[5,4-d][2]benzazepinen ohne einen Substituenten an Ring C sind ebenfalls bekannt und wurden z. B. in den US-Patenten mit den Nummern 4,318,854 und 4,547,581 beschrieben. Verbindungen der vorliegenden Erfindung (Formel 11a), die Ring C einschließen, können durch Reaktion der Verbindungen von Formel v mit Aryl- oder Heteroarylguanidinen, wie in Schema 1 veranschaulicht, hergestellt werden.
Schema 1: Allgemeiner Weg für die Synthese von N-Aryl-(7-phenyl-5H-benzo[c]pyrimido-(4,5-e]azepin-2-yl)-aminen
Verfahren für die Synthese von Amino-substituierten Diarylketonen der Formel (i) sind bekannt, und exemplarische Syntheseverfahren werden in den Beispielen beschrieben. Die Umsetzung von (i) in das Iod-substitiierte Diarylketon der Formel (ii) kann durch Diazotierung der Amin- und Iodid-Umlagerung, wie in Verfahren G exemplarisch dargestellt, durchgeführt werden.
Verbindung (iii) kann ausgehend von (ii) durch Kreuzkopplung des Aryliodid mit einem geschützten Propargylamin, in Übereinstimmung mit Verfahren I, hergestellt werden. In Schema 1 wird ein Iod-substituiertes Diarylketon mit N-Boc-Propargylamin gekoppelt, einem Durchschnittsfachmann ist jedoch ersichtlich, dass andere Halogen-substituierte Diarylketone und andere geschützte Proparylamine verwendet werden können. Außerdem kann eine Vielzahl von Katalysatoren, Basen, Lösungsmitteln und Temperaturen für die Kreuzkopplungsreaktion verwendet werden. Für Verbindungen, in denen Ring B kein Phenyl ist, kann die Herstellung von (iii) alternativ mit Hilfe von Verfahren J ausgeführt werden, worin das Weinreb-Amid an einer 2-Iodbenzoesäure mit N-Boc-Propargylamin gekoppelt ist, gefolgt von einem lithiiertem Ring B.
Schrittweise Umsetzung von (iii) zu (iv) kann durch sequentielle Behandlung mit Quecksilber(II)sulfat, HCl/Dioxan und N,N-Diisopropylethylamin in Übereinstimmung mit Verfahren K erfolgen. Alternativ kann (iii) durch sequentielle Behandlung mit wässrigem HCl/Dioxan und Natriumcarbonat in Übereinstimmung mit Verfahren L in (iv) umgesetzt werden. Dem Durchschnittsfachmann ist bekannt, dass Arylalkine mit einer Vielzahl von anderen starken Säuren, wie etwa Trifluoressigsäure und Schwefelsäure hydriert werden können. Außerdem kann eine Vielzahl von basischen Bedingungen die Bildung der Azepin-Imin-Bindung fördern.
Behandlung von (iv) mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal in unterschiedlichen Lösungsmitteln und bei unterschiedlichen Temperaturen führt zu (v). Beispiel 11 veranschaulicht die Umsetzung von (iv) zu (v) in Toluol bei 80°C. Die Umsetzung von (v) zu der Pyrimidverbindung (IIa) wird durch Behandlung mit einem Aryl- oder -Heteroarylguanidin durchgeführt. Die Reaktion kann durch Aussetzen einer Reaktionsmischung enthaltend (v), ein Aryl- oder Heteroarylguanidin, und N,N-Diisopropylethylamin in DMF gegenüber Mikrowellenstrahlung in Übereinstimmung mit Verfahren Q durchgeführt werden. Alternativ kann letztere Reaktion in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Ethanol unter Rückfluss in Übereinstimmung mit Verfahren R durchgeführt werden.
In einigen Ausführungsformen kann die Herstellung von (IIa) alternativ durch Verfahren S durchgeführt werden, worin (v) zunächst mit Guanidinhydrochlorid behandelt wird, um ein 5H-Benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-yl amin zu bilden. Die Umsetzung des Amins in das entsprechende Iodid gefolgt von Kreuzkopplung mit einem Heteroarylamin führt dann zu Verbindung (IIa), worin Ring C Heteroaryl ist.
Schema 2: Allgemeiner Syntheseweg für die Verbindungen von Formel (A-1)
Schema 2 zeigt einen allgemeinen Syntheseweg für die Herstellung von Verbindungen von Formel (A-1), worin Ring A ein optional substituierter, 5- oder 6-gliedriger Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Ring, Ring B ein optional substituierter Aryl-, Heterocyclyl-, cycloaliphatischer oder Heteroaryl-Ring und Ring C ein substituierter oder unsubstituierter Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl- oder cyloaliphatischer Ring ist.
Verfahren für die Synthese von heterozyklisch-substituierten β-Ketonitrilen der Formel (vi) sind bekannt und werden in der Literatur beschrieben, z. B. Katritzky et al, JOC (2003), 68(12), 4932-4934 und Bergman et al, Synthesis (2004), 16, 2760-2765. Behandlung von Verbindungen (vi) mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal in unterschiedlichen Lösungsmitteln bei unterschiedlichen Temperaturen führt zu Enaminom (vii) als Zwischenprodukt. Verfahren für die Synthese von Enaminonen der Formel (vii) als Zwischenprodukte sind ferner in PCT Int. Anmeldung WO 00/78731 beschrieben.
Die Herstellung von Cyanopyrimidin (viii) kann durch Behandlung von Enaminon (vii) mit einem Mono-substituierten Guanidin, wie in Schritt 2 gezeigt, durchgeführt werden. Die Reaktion kann durch Erhitzen einer Reaktionsmischung enthaltend (vii) und ein Guanidin in Ethanol in Gegenwart von Kaliumcarbonat unter Rückfluss durchgeführt werden. Verfahren für die Synthese von Pyrimidinen der Formel (viii) als Zwischenprodukt sind ferner in PCT Int. Anmeldung WO 00/78731 beschrieben.
Wie in Schritt 3 gezeigt, kann Verbindung (viii) durch Hydrogenisierung in Gegenwart eines Metallkatalysators, zum Beispiel Raney-Nickel, wie von Price et al, J. Am. Chem. Soc. 68: 766-9 (1946) beschrieben, zu Amin (ix) reduziert werden. Alternativ kann die Reduktion durch ein Reduktionsmittel wie etwa LiAlH₄ wie von Thurkauf et al, Bioorg. & Med. Chem. Letters 13(17): 2921-2924, (2003) beschrieben, durchgeführt werden.
Die Umsetzung von Amin (ix) zu Amid (x) kann durch Reaktion von (ix) mit einem Säurechlorid in Gegenwart einer Base oder alternativ mit einer Carbonsäure in Gegenwart eines Kopplungsreagens durchgeführt werden. Amid (x) kann dann durch Erhitzen mit einem Cyclodehydrierungsreagens in die gewünschte Verbindung der Formel (A-1), wie etwa Polyphosphorsäure, Phosphorpentoxid/Methansulfonsäure, Phosphoroxychlorid, oder Phosphoroxychlorid/Zinn(IV)chlorid umgesetzt werden.
Schema 3: Alternativer Syntheseweg für Verbindungen der Formel (A-1)
Schema 3 zeigt einen weiteren allgemeinen Syntheseweg für die Herstellung von Verbindungen der Formel (A-1), worin Ring A ein optional substituierter, 5- oder 6-gliedriger Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Ring, Ring B ein optional substituierter Aryl-, Heterocyclyl-, cycloaliphatischer oder Heteroaryl-Ring und Ring C ein substituierter oder unsubstituierter Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl- oder cyloaliphatischer-Ring ist.
Verfahren für die Synthese der heterozyklisch-substitiuierten Carbonsäuren der Formel (xii) sind hinreichend bekannt und weitgehend in der Literatur beschrieben. Kondensation von Verbindung (xii) mit α,β-Alaninester ergibt Amid (xiii). Verfahren für die Synthese von Amid-Zwischenprodukten der Formel (xiii) wurden ferner in der Literatur beschrieben, z. B. Portevin et al, Tetrahedron Letters, 44(52): 9263-9265 (2003) und El-Naggar et al, J. Indian Chem. Soc., 59(6): 783-6 (1982).
Die Herstellung von Säure (xiv) kann durch die Behandlung von Ester (xiii) mit einer verdünnten wässrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids, z. B. Natrium- oder Liithiumhydroxid durchgeführt werden. Beispiele für diese Umwandlung sind von Portevin et al, Tetrahedron Letters, 44(52): 9263-9265 (2003) beschrieben.
Verbindung (xiv) kann zu Azepinedion (xv) zyklisiert werden, und zwar durch Behandlung mit einem Cyclodehydrierungsreagens, zum Beispiel Polyphosphorsäure (PPA), wie von Annoura et al, Tetrahedron Letters 36(3): 413-16 (1995) beschrieben.
Die Herstellung von Enaminonen (xvi) kann durch Behandlung von Verbindungen (xv) mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal durchgeführt werden. Die Reaktion kann in unterschiedlichen Lösungsmitteln bei unterschiedlichen Temperaturen durchgeführt werden.
Die Herstellung von Pyrimidinoazepinon (xvii) kann durch die Behandlung von Enaminon (xvi) mit einem mono-substituierten Guanidin durchgeführt werden. Die Reaktion kann durch Erhitzen einer Reaktionsmischung enthaltend (xvi) und ein Guanidin in einem alkoholischen Lösungsmittel in Gegenwart von Kaliumcarbonat unter Rückfluss durchgeführt werden.
Die Umsetzung von Pyrimidinazepinon (xvii) zu Imidoylchlorid (xviii) kann durch Reaktion von (xvii) mit einem Chlorierungsreagens, üblicherweise POCl₃ oder SOCl₂, durchgeführt werden. Verbindung (xviii) kann dann mit einer organischen Borsäure unter Verwendung von Palladiumkatalysatoren kreuzgekoppelt werden, um Azepin (xi) zu ergeben, gemäß dem Verfahren von Nadin et al, J. Org. Chem., 68(7), 2844-2852 (2003).
Die Verbindungen dieser Erfindung sind Inhibitoren der Aurora-Kinase. Die Verbindungen können in vitro oder in vivo auf ihre Fähigkeit, an eine Aurora-Kinase zu binden und/oder diese zu inhibieren, untersucht werden. In vitro Assays schließen Assays für das Bestimmen der Inhibition der Fähigkeit einer Aurora-Kinase, ein Substratprotein oder -peptid zu phosphorylieren, ein. Alternative in vitro Assays quantifizieren die Fähigkeit der Verbindung, an Aurora-Kinase zu binden. Die Inhibitorbindung kann durch Strahlungsmarkierung des Inhibitors vor dem Binden, Isolieren des Komplexes aus Inhibitor/Aurora-Kinase und Bestimmen der Menge der gebundenen Strahlungsmarkierung gemessen werden. Alternativ kann die Inhibitorbindung durch Durchführen eines Kompetitionsversuchs bestimmt werden, in dem neue Inhibitoren mit an einen bekannten Radioliganden gebundener Aurora-Kinase inkubiert werden. Die Verbindungen können auch bezüglich ihrer Fähigkeit, zelluläre oder physiologische, durch Aurora-Kinase-Aktivität vermittelte Funktionen zu beeinflussen, untersucht werden. Assays für jede dieser Aktivitäten werden in den Beispielen beschrieben und/oder sind in der Technik bekannt.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren für das Inhibieren der Aurora-Kinase-Aktivität in einer Zelle bereit, umfassend das Kontaktieren einer Zelle, in der Inhibition der Aurora-Kinase mit einem Aurora-Kinase-Inhibitor der Formel (I) gewünscht wird. In einigen Ausführungsformen interagiert der Aurora-Kinase-Inhibitor mit der Aktivität sämtlicher Enzyme der Aurora-Kinase-Familie in der Zelle und verringert dieselbe. In einigen weiteren Ausführungsformen interagiert der Aurora-Kinase-Inhibitor mit der Aktivität von weniger als allen Enzymen der Aurora-Kinase-Enzyme in der Zelle und verringert dieselbe. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen inhibiert der Aurora-Kinase-Inhibitor selektiv ein Aurora-Kinase-Enzym in der Zelle.
Bevorzugt verursacht das Verfahren gemäß diesem Aspekt der Erfindung eine Inhibition der Zellproliferation der kontaktierten Zellen. Der Ausdruck „Inhibieren der Zellproliferation" wird verwendet, um eine Fähigkeit eines Inhibitors der Aurora-Kinase für das Inhibieren der Anzahl der Zellen oder des Zellwachstums bei kontaktierten Zellen im Vergleich zu nicht mit dem Inhibitor kontaktierten Zellen zu beschreiben. Eine Überprüfung der Zellproliferation kann durch Zählen der Zellen unter Verwendung einer Zählvorrichtung für Zellen oder durch einen Assay der Zellviabilität, z. B. einen MTT-, XTT- oder WST-Assay durchgeführt werden. In dem Fall, dass die Zellen sich in einem soliden Zellverband befinden (z. B. ein solider Tumor oder ein Organ), kann eine derartige Prüfung der Zellproliferation durch Messen des Wachstums z. B. mit Messgeräten und das Vergleichen der Größe des Wachstums von kontaktierten Zellen mit nicht kontaktierten Zellen durchgeführt werden.
Bevorzugt ist das Wachstum von mit dem Inhibitor kontaktierten Zellen im Vergleich zu dem von nicht kontaktierten Zellen um wenigstens 50% verzögert. In verschiedenen Ausführungsformen wird die Zellproliferation kontaktierter Zellen um wenigstens ungefähr 75%, wenigstens ungefähr 90%, oder wenigstens ungefähr 95% im Vergleich zu nicht kontaktieren Zellen inhibiert. In einigen Ausführungsformen schließt der Ausdruck „Inhibieren der Zellproliferation" eine Verringerung der Anzahl von kontaktierten Zellen im Vergleich zu nicht kontaktierten Zellen ein. Somit kann ein Inhibitor der Aurora-Kinase, der die Zellproliferation in einer kontaktierten Zelle inhibiert, die kontaktierte Zelle dazu veranlassen, ein verzögertes Wachstum aufzuweisen, das Wachstum zu beenden oder einen programmierten Zelltod (d. h. Apoptose) oder einen nekrotischen Zelltod herbeizuführen.
In einem weiteren Aspekt sieht die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung der Formel (I) wie oben definiert vor, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Sollten pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Erfindung in diesen Zusammensetzungen verwendet werden, dann stammen die Salze bevorzugt aus anorgansichen oder organischen Säuren und Basen. Für Zusammenstellungen in Bezug auf geeignete Salze, siehe z. B., Berge et al, J. Pharm. Sci. 66: 1-19 (1977) und Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20. Auflage, ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
Nicht einschränkende Beispiele für geeignete Säureadditionssalze schließen die folgenden ein: Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Eisulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Lucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat.
Geeignete Basenadditionssalze schließen die folgenden ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie etwa Natrium- und Kaliumsalze, Alkalierdmetallsalze, wie etwa Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie etwa Dicyclohexylamin, N-methyl-D-glucamin, t-Butylamin, Ethylendiamin, Ethanolamin, und Cholin, und Salze mit Aminosäuren wie etwa Arginin, Lysin, und so weiter. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel (V), in der Ring C mit -CO₂H substituiert ist, als die entsprechenden Natriumsalze formuliert sein.
Auch können basische Stickstoff enthaltende Gruppen mit Mitteln wie den folgenden quaternisiert werden: niedere Alkylhalogenide, wie etwa Methyl-, Ethyl-, Propyl-, und Butylchlorid, -bromide und -iodide; Dialkylsulfate, wie etwa Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfate, langkettige Halogenide wie etwa Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloride, -bromide und -iodide, Aralkylhalogenide, wie etwa Benzyl- und Phenethylbromide und andere. Dadurch werden in Wasser oder Öl lösbare oder dispergierbare Produkte erhalten.
Der Begriff „pharmazeutisch annehmbarer Träger" wird hierin verwendet, um ein Material zu beschreiben, das kompatibel mit einem Empfängersubjekt ist, bevorzugt mit einem Säugetier, bevorzugter mit einem Menschen sowie geeignet ist, einen Wirkstoff in die Zielstelle einzuschleusen, ohne die Aktivität des Wirkstoffs zu beenden. Die mit dem Träger assoziierte evtl. vorliegende Toxizität oder evtl. vorliegende Nebenwirkungen bevorzugt einem angemessenen Nutzen-Risiko-Verhältnis im Hinblick auf die beabsichtige Verwendung des aktiven Mittels entsprechen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können durch in der Technik hinreichend bekannte Verfahren, wie etwa herkömmliches Granulierungs-, Misch-, Auflösungs-, Verkapselungs-, Lyophilisations- oder Emulsifikationsverfahren hergestellt werden. Verbindungen können in verschiedenen Arzneiformen hergestellt werden, einschließlich Granulate, Präzipitate oder Partikel, Pulver, einschließlich gefriergetrocknete, rotationsgetrocknete oder sprühgetrocknete Pulver, amorphe Pulver, Tabletten, Kapseln, Sirup, Suppositorien, Injektionen, Emulsionen, Elixiere, Suspensionen oder Lösungen. Formulierungen können optional Stabilisatoren, pH-Modifikatoren, oberflächenaktive Stoffe, Modifikatoren der Bioverfügbarkeit und Kombinationen aus denselben enthalten.
Pharmazeutische Formulierungen können als flüssige Suspensionen oder Lösungen unter Verwendung einer Flüssigkeit, wie etwa, jedoch nicht beschränkt auf, ein Öl, Wasser, einen Alkohol und Kombinationen aus diesen, hergestellt werden. Pharmazeutisch geeignete oberflächenaktive Stoffe, Suspensionsmittel oder Emulgatoren können für die orale oder parenterale Verabreichung hinzugefügt werden. Suspensionen können Öle einschließen, wie etwa, jedoch nicht beschränkt auf, Erdnussöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl und Olivenöl. Suspensionszubereitungen können ebenfalls Ester von Fettsäuren wie etwa Ethyloleat, Isopropylmyristat, Fettsäureglyceride und acetylierte Fettsäureglyceride einschließen. Suspensionsformulierungen können Alkohole, wie etwa, jedoch nicht beschränkt auf, Ethanol, Isopropylalkohol, Hexadecylalkohol, Glycerol und Propylenglycol einschließen. Ether, wie etwa, jedoch nicht beschränkt auf, Poly(ethylenglycol), Petroleum-Kohlenwasserstoffe wie etwa Mineralöl und Petrolatum und Wasser können ebenfalls in Suspensionsformulierungen verwendet werden.
Pharmazeutisch annehmbare Träger, die in diesen Zusammensetzungen verwendet werden können, schließen folgenden ein, ohne jedoch auf diese beschränkt zu sein: Ionentauscher, Alumina, Aluminumstearat, Lecithin, Serumproteine, wie etwa humanes Serumalbumin, Puffersubstanzen wie etwa Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, Partialglyceridmischungen gesättigter pflanzlicher Fettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyte, wie etwa Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, Kolloid-Silica, Magnesiumtrisilicat, Polyvinylpyrrolidon, Substanzen auf Zellulosebasis, Polyethylenglycol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylene-polyoxypropylen-Blockpolymere, Polyethylenglycol und Lanolin.
In Übereinstimmung mit einer bevorzugten Ausführungsform werden die Zusammensetzungen der Erfindung für die pharmazeutische Verabreichung an ein Säugetier, bevorzugt einen Menschen, formuliert. Derartige pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können oral, parenteral, durch ein Inhalationsspray, topisch, rektal, nasal, bucal, vaginal, oder über ein implantiertes Reservoir verabreicht werden. Der Begriff „parenteral" wie hierin verwendet, schließt subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre, intra-synoviale, intrasternale, intrathekale, intrahepatische, intraläsionale und intrakrankiale Injektions- oder Infusionstechniken ein. Bevorzugt werden die Zusammensetzungen oral, intravenös oder subkutan verabreicht. Die Formulierungen der Erfindung können so ausgestaltet sein, dass sie über eine kurze Wirkungsdauer, über eine schnelle Freisetzung oder eine lange Wirkungsdauer verfügen. Des Weiteren können Verbindungen lokal anstatt systemisch verabreicht werden, wie etwa die Verabreichung (z. B. durch Injektion) in eine Tumorstelle.
Sterile injizierbare Formen der Zusammensetzungen dieser Erfindung können wässrige oder ölhaltige Suspensionen sein. Diese Suspensionen können in Übereinstimmung mit in der Technik bekannten Techniken, die geeignete Dispersionsmittel oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel verwenden, formuliert werden. Die sterile injizierbare Formulierung kann ebenfalls eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel in Form einer Lösung in 1,3-Butandiol. Zu den annehmbaren Trägern und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Wasser, Ringerlösung und isotonische Natriumchloridlösung. Außerdem werden sterile, feste Öl herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmittel verwendet. Zu diesem Zweck kann jedes beliebige milde Fettöle das synthetische Mono- oder Diglyceride einschließt, verwendet werden. Fettsäuren, wie etwa Ölsäure und deren Glyceridderivate sind in der Herstellung von injizierbaren Stoffen zweckmäßig, wie auch natürliche, pharmazeutisch annehmbare Öle, wie etwa Olivenöl oder Rizinusöl, insbesondere in ihrer polyoxyethylierten Form. Diese Öllösungen oder -suspensionen können ebenfalls ein Verdünnungsmittel oder Detergens in Form eines langkettigen Alkohols, wie etwa Carboxymethylcellulose oder ähnliche Detergenzien enthalten, die herkömmlicherweise in der Formulierung pharmazeutisch annehmbarer Arzneiformen einschließlich Emulsionen und Suspensionen verwendet werden. Weitere herkömmlicherweise verwendete oberflächenaktive Stoffe, wie etwa Tween, Span und weitere Emulgatoren oder Förderer der Bioverfügbarkeit, die herkömmlicherweise für die Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren festen, flüssigen oder anderen Arzneiformen verwendet werden, können ebenfalls für den Zweck der Formulierung verwendet werden. Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Injektion, wie etwa durch Bolusinjektion oder durch kontinuierliche Infusion, formuliert werden. Eine Einzeldosis für die Injektion kann in Form von Ampullen oder in Behältern für mehrere Dosen vorliegen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können oral in jeder beliebigen oral annehmbaren Arzneiform einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, Kapseln, Tabletten, wässrige Suspensionen oder Lösungen, verabreicht werden. In dem Falle von Tabletten zur oralen Verwendung sind herkömmlicherweise verwendete Träger Laktose und Maisstärke. Üblicherweise werden auch Gleitmittel, wie etwa Magnesiumstearat hinzugefügt. Für die orale Verabreichung in einer Kapselform schließen nützliche Verdünnungsmittel Laktose sowie getrocknete Maisstärke ein. Sind wässrige Suspensionen für die orale Verabreichung erforderlich, dann wird der Wirkstoff mit Emulgatoren und Suspensionsmitteln kombiniert. Gegebenenfalls können bestimmte Süßungs-, Geschmacksmittel oder Farbstoffe hinzugefügt werden.
Alternativ können die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung in Form von Suppositorien für die rektale Verabreichung verabreicht werden. Diese können hergestellt werden, indem das Mittel mit einem geeigneten, keine Reizungen hervorrufenden Hilfsstoff, der bei Raumtemperatur fest, jedoch bei rektaler Temperatur flüssig ist und aus diesem Grund im Rektum schmilzt, um das Arzneimittel freizugeben, vermischt wird. Derartige Materialien schließen Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglycole ein.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können ebenfalls topisch verabreicht werden, insbesondere wenn der Zielbereich der Behandlung Bereiche oder Organe einschließt, die leicht für eine topische Applikation zugänglich sind, einschließlich Augenkrankheiten, Hautkrankheiten oder Krankheiten des unteren Verdauungstrakts. Geeignete topische Formulierungen werden in einfacher Weise für jeden dieser Bereiche oder Organe hergestellt.
Topische Applikation für den unteren Verdauungstrakt kann in Form einer Formulierung von Rektalsuppositorien (siehe oben) oder in einer geeigneten Klistierformulierung verabreicht werden. Topisch-transdermale Pflaster können ebenfalls verwendet werden. Die topische Applikationen können die pharmazeutischen Verbindungen in einer geeigneten Salbe, die den Wirkstoff in einem oder mehr als einem Träger suspendiert oder gelöst enthält, formuliert sein. Träger für die topische Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung schließen folgende ein, ohne jedoch auf diese beschränkt zu sein: Mineralöl, flüssiges Petrolatum, weißes Petrolatum, Propylenglycol, Polyoxyethylen, Polyoxypropylenverbindung, Emulgatorwachs und Wasser. Alternativ können die pharmazeutische Zusammensetzungen in einer geeigneten Lotion oder Creme, welche die Wirkstoffe in einem oder mehr als einem pharmazeutisch annehmbaren Träger suspendiert oder gelöst enthält, formuliert sein. Geeignete Träger schließen folgende ein, ohne jedoch auf diese beschränkt zu sein: Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
Für die ophthalmologische Verwendung können die pharmazeutischen Verbindungen als mikronisierte Suspensionen in isotonischer, steriler Kochsalzlösung mit eingestelltem pH-Wert oder bevorzugt als Lösungen in isotonischer steriler Kochsalzlösung mit eingestelltem pH-Wert entweder mit oder ohne ein Konservierungsmittel wie etwa Benzylalkoniumchlorid verwendet werden. Alternativ können die pharmazeutischen Zusammensetzungen für ophthalmologische Verwendungen in einer Salbe wie etwa Petrolatum verwendet werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können mittels eines Nasensprays oder durch Inhalation verabreicht werden. Derartige Zusammensetzungen können in Übereinstimmung mit in der Technik der pharmazeutischen Formulierung hinreichend bekannten Techniken hergestellt werden und können als Lösungen in Kochsalzlösung unter Verwendung von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsmitteln, Absorptionsförderern für das Verstärken der Bioverfügbarkeit, Fluorkohlenwasserstoffen und/oder weiteren herkömmlichen Lösungsmitteln oder Detergenzien hergestellt werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung sind insbesondere zweckmäßig in therapeutischen Anwendungen, die mit einer durch Aurora-Kinase verursachten Krankheit in Verbindung stehen. Wie hierin verwendet, schließt der Begriff „durch Aurora-Kinase verursachte Erkrankung" jede beliebige Krankheit, Erkrankung oder Störung ein, die durch ein Ansteigen der Expression oder Aktivität der Aurora-Kinase verursacht oder gekennzeichnet ist, oder die eine Aurora-Kinase-Aktivität erforderlich macht. Wie hierin verwendet schließt der Begriff „durch Aurora-Kinase verursachte Erkrankung" ebenfalls jede beliebige Krankheit, Erkrankung oder Störung ein, bei der die Inhibition der Aurora-Kinase-Aktivität von Nutzen ist. Durch Aurora-Kinase verursachte Krankheiten schließen proliferative Erkrankungen ein. Nicht einschränkende Beispiele für proliferative Erkrankungen schließen die folgenden ein: chronisch entzündliche proliferative Erkrankungen, z. B. Psoriasis oder rheumatoide Arthritis, proliferative Augenerkrankungen z. B. diabetische Retinopathie; gutartige proliferative Erkrankungen, z. B. Hämangiome; und Krebserkrankungen.
Bevorzugt wird die Zusammensetzung für die Verabreichung an einen Patienten, der eine durch Aurora-Kinase verursachte Krankheit oder das Risiko für das Entstehen derselben oder ein Rediziv derselben trägt, formuliert. Der Begriff "Patient" wie hierin verwendet bedeutet ein Tier, bevorzugt ein Säugetier, bevorzugter einen Menschen. Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung sind solche, die für orale, intravenöse oder subkutane Verabreichung formuliert werden. Jedoch ist eine beliebige der obigen Arzneiformen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung enthält, innerhalb der Grenzen der routinemäßigen Versuchen und aus diesem Grund innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung geeignet. In einigen Ausführungsformen kann die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung ferner ein weiteres therapeutisches Mittel enthalten. Bevorzugt ist ein derartiges weiteres therapeutisches Mittel eines, das normalerweise an Patienten verabreicht wird, bei denen die Erkrankung oder der Zustand behandelt wird.
Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge, die ausreichend ist, eine merkliche Verringerung der Aurora-Kinase-Aktivität oder der Schwere einer durch Aurora-Kinase verursachten Erkrankung zu verursachen. Die benötigte Menge des Aurora-Kinase-Inhibitors hängt von der Wirksamkeit des Inhibitors für den jeweiligen Zelltyp und der Zeitdauer, die für das Behandeln der Erkrankung erforderlich ist, ab. Es gilt zu beachten, dass eine spezifische Dosierung und ein Behandlungsplan für den jeweiligen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren einschließlich der Aktivität der jeweiligen verwendeten Verbindung, Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheitszustand, Geschlecht und Ernährung des Patienten, Verabreichungszeit, Ausscheidungsrate, Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, dem Urteil des behandelndene Arztes und der Schwere der jeweiligen behandelten Krankheit abhängig ist. Die Menge des zusätzlichen, in einer Zusammensetzung vorliegenden therapeutischen Mittels liegt üblicherweise nicht über der Menge, die normalerweise in einer dieses therapeutische Mittel enthaltenden Zusammensetzung mit dem therapeutischen Mittel als einzigem Wirkstoff vorliegen würde. Bevorzugt liegt die Menge des zusätzlichen therapeutischen Mittels im Bereich von ungefähr 50% bis ungefähr 100% der Menge, die normalerweise in einer dieses Mittel als einzigen therapeutischen Wirkstoff umfassenden Zusammensetzung vorliegt.
In einem weiteren Aspekt sieht die Erfindung ein Verfahren für das Behandeln eines Patienten vor, der an einer durch Aurora-Kinase verursachten Erkrankung erkrankt ist, ein Risiko für das Erkanken an derselben oder ein Rezidiv derselben trägt, bereit. Das Verfahren umfasst den Schritt des Verabreichens einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung an den Patienten in Übereinstimmung mit der Erfindung. Die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können ebenfalls verwendet werden, um eine nützliche therapeutische oder prophylaktische Wirkung bei einem Patienten mit einer proliferativen Erkrankung, wie oben erläutert, zu erreichen. Die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung sind insbesondere nützlich für die Behandlung von Krebserkrankungen.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Krebs" auf eine Zellerkrankung, die durch unkontrollierte oder unregulierte Zellproliferation, verringerte Zelldifferenzierung, unangemessene Fähigkeit, das umgebende Gewebe zu invadieren und/oder die Fähigkeit, neue Tumore an ektopischen Stellen zu verursachen, gekennzeichnet ist. Der Begriff "Krebs" schließt solide Tumoren und hämatologische Tumoren ein, ohne auf diese beschränkt zu sein. Der Begriff "Krebs" schließt Krankheiten der Haut, des Gewebes, der Organe, der Knochen, Knorpel, des Blutes und Gefäße ein. Der Begriff „Krebs" umfasst ferner primäre und metastatische Tumoren.
Nicht einschränkende Beispiele für solide Tumoren, die durch die Verfahren der Erfindung behandelt werden können, schließen die folgenden ein: Bauchspeicheldrüsenkrebs; Blasenkrebs; kolorektale Karzinome; Brustkrebs, einschließlich metastatischer Brustkrebs; Prostatakrebs, einschließlich Androgen-abhängiger und Androgen-unabhängiger Prostatakrebs; Nierenkrebs, einschließlich z. B. metastatischer Nierenzellkebs; Leberzellkrebs; Lungenkrebs, einschließlich z. B. nicht-kleinzelliges Brochialkarzinom (NSCLC, non-small cell lung cancer), bronchioloalveoläres Karzinom (BAC), und Adenokarzinom der Lunge; Eierstockkrebs, einschließlich z. B. progressiven Epithelzellkrebs oder primärer peritonealer Krebs; Gebärmutterhalskrebs; Magenkrebs; Speiseröhrenkrebs; Kopf- und Halstumoren, einschließlich z. B. Plattenepithelkarinom des Kopfes und des Halses; Melanom; neuroendokriner Krebs, einschließlich metastatischer neuroendokriner Tumoren; Hirntumoren einschließlich z. B. Gliom, anaplastisches Oligodendrogliom, adultes Glioblastom multiforme, und adultes anaplastisches Astrozytom; Knochenkrebs, und Weichteilsarkom.
In einigen weiteren Ausführungsformen handelt es sich um eine hämatologische Krebserkrankung. Nicht einschränkende Beispiele für hämatologische Krebserkrankungen schließen folgende ein: akute myeloische Leukämie (AML); chronische myeloische Leukämie (CML) einschließlich CML in der Akzelerationsphase und CML in der Blastenkrise (CML-BP); akute lymphatische Leukämie (ALL); chronische lymphatische Leukämie (CLL); Morbus Hodgkin (HD); Non-Hodgkin-Lymphome (NHL), einschließlich follikuläres Lymphom und Mantelzelllymphome; B-Zell-Lymphome; T-Zell-Lymphome; multiples Myelom (MM); Morbus Waldenström; myelodisplatisches Syndrom (MDS) einschließlich refraktorische Anämie (RA), refraktorische Anämie mit Ringsideroblasten (RARS), refraktorische Anämie mit einer Überzahl von Blasten (RAEB), und RAEB in Transformation (RAEB-T) sowie myeloproliferative Syndrome.
In einigen Ausführungsformen wird die Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung verwendet, um eine Krebserkrankung zu behandeln, in der die Aktivität einer Aurora-Kinase verstärkt ist. In einigen Ausführungsformen wird die Verbindung oder die Zusammensetzung der Erfindung verwendet, um einen Patienten zu behandeln, der an Krebs erkrankt ist, das Risiko trägt, daran zu erkranken oder ein Rezidiv einer Krebserkrankung zu erleiden, wobei die Krebserkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend kolorektales Karzinom, Eierstockkrebs, Brustkrebs, Magenkrebs, Prostatakrebs und Bauchspeicheldüsenkrebs. In bestimmten Ausführungsformen wird der Krebs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Brustkrebs, kolorektalem Karzinom und Bauchspeicheldrüsenkrebs.
In einigen Ausführungsformen wird der Aurora-Kinase-Inhibitor der Erfindung in Verbindung mit einem weiteren therapeutischen Mittel verabreicht. Dieses weitere therapeutische Mittel kann ebenfalls die Aurora-Kinase inhibieren oder über einen anderen Funktionsmechanismus wirken. In einigen Ausführungsformen ist das therapeutische Mittel ein solches, das normalerweise an Patienten verabreicht wird, deren Krankheit oder Störung behandelt wird. Der Aurora-Kinase-Inhibitor der Erfindung kann mit dem weiteren therapeutischen Mittel in einer Einnahmeeinheit oder als eine separate Arzneiform verabreicht werden. Bei Verabreichung als eine separate Arzneiform kann das weitere therapeutische Mittel vor, gleichzeitig mit, oder nach der Verabreichung des Aurora-Kinase-Inhibitors der Erfindung verabreicht werden.
In einigen Ausführungsformen wird der Aurora-Kinase-Inhibitor der Erfindung in Verbindung mit einem weiteren therapeutischen Mittel verabreicht, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus zytotoxischen Mitteln, Strahlentherapie und Immuntherapie besteht. Nicht einschränkende Beispiele für zytotoxische Mittel, die für eine Verwendung in Kombination mit den Aurora-Kinase-Inhibitoren der Erfindung geeignet sind, schließen folgende ein: Antimetabolite, einschließlich z. B. Capecitabin, Gemcitabin, 5-Fluoruracil oder 5-Fluoruracil/Leucovorin, Fludarabin, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin, Pentostatin, und Methotrexat; Topoisomeraseinhibitoren, einschließlich, z. B., Etoposid, Teniposid, Camptothecin, Topotecan, Irinotecan, Doxorubicin, und Daunorubicin; Vincaalkaloide, einschließlich z. B., Vincristin und Vinblastin; Taxane, einschließlich, z. B. Paclitaxel und Docetaxel; Platinmittel, einschließlich z. B., Cisplatin, Carboplatin, und Oxaliplatin; Antibiotika, einschließlich z. B., Actinomycin D, Bleomycin, Mitomycin C, Adriamycin, Daunorubicin, Idarubicin, Doxorubicin und pegyliertes liposomales Doxorubicin; Alkylierungsmittel wie etwa Melphalan, Chlorambucil, Busulfan, Thiotepa, Ifosfamid, Carmustin, Iomustin, Semustin, Streptozocin, Decarbazin, und Cyclophosphamid; Thalidomid und verwandte Analoga, einschließlich, z. B. CC-5013 und CC-4047; Proteintyrosinkinaseinhibitoren, einschließlich, z. B., Imatinibmesylat und Gefitinib; Antikörper, einschließlich z. B., Trastuzumab, Rituximab, Cetuximab, und Bevacizumab; Mitoxantron; Dexamethason; Prednison; und Temozolomid.
Damit diese Erfindung umfassender verstanden werden kann, sollen die folgenden Herstellungs- und Prüfbeispiele dargelegt werden. Diese Beispiele veranschaulichen, wie bestimmte Verbindungen hergestellt oder überprüft werden können und sind in keiner Weise als den Schutzumfang dieser Erfindung einschränkend zu verstehen.
BEISPIELE

Definitionen

AcOH	Essigsäure
ATP	Adenosintriphosphat
BSA	Rinderserumalbumin
Boc	tert.-Butoxycarbonyl
DMF	N,N-Dimethylformamid
DTT	Dithiothreitol
EDTA	Ethylendiamintetraessigsäure
EtOAc	Ethylacetat
Et₂O	Diethylether
MeOH	Methanol
MTT	Methylthiazoltetrazolium
XTT	Inneres Salz von 2,3-bis(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-2H-tetrazolium-5-carboxanilid
WST	(4-[3-(4-iodphenyl)-2-(4-nitrophenyl)-2H-5-tetrazolio]-1,3-benzoldisulfonatnatriumsalz
PKA	cAMP-abhängige Proteinkinase
PPA	Polyphosphorsäure
TBTU	O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluorborat
THF	Tetrahydrofuran
h	Stunden
min	Minuten
m/z	Masse-Ladungsverhältnis
MS	Massenspektrometrie
HRMS	Massenspektrometrie mit hoher Auflösung

Beispiel 1: Verfahren A für die Synthese von Verbindungen der Formel (i) (siehe Schema 1):
(2-Amino-4-methoxy-phenyl)-(2-fluor-phenyl)-methanon (1h)
3-Anisidin (1,0 g, 8,0 mmol) wurde bei 0°C tropfenweise einer gerührten Lösung von BCl₃ (1 M in CH₂Cl₂, 8,8 mL, 8,8 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (20 mL) hinzugefügt. AlCl₃ (1,15 g, 8,8 mmol) wurde auf einmal hinzugefügt, gefolgt von 2-Fluorbenzonitril (1,6 mL, 16,0 mmol). Die Mischung wurde unter Rückfluss 16 h lang erwärmt und dann auf 0°C abgekühlt. HCl (2 N, 30 mL) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde auf 80°C erhitzt und 30 min lang kräftig gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit CH₂Cl₂ (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden mit Sole gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtiert und im Vakuum abgedampft. Das resultierende braune Öl wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, Hexane:EtOAc, 4:1), um 1 h (1,1 g, 56%), MS m/z = 246 (M+H) bereitzustellen.
(2-Amino-3-methyl-phenyl)-(2-fluor-phenyl)-methanon (1b)
Genauso wie für Verbindung 1h oben beschriebenen, wurden o-Tolylamin und 2-Fluorbenzonitril zu 1b umgesetzt (20%-ige Ausbeute) MS m/z = 230 (M+H).
(2-Amino-4-fluor-phenyl)-(2-Fluor-phenyl)-methanon (1c)
Genauso wie für die Verbindung 1h oben beschrieben, wurden 3-Fluorphenylamin und 2-Fluorbenzonitril zu 1c umgesetzt (25%-ige Ausbeute) MS m/z = 234 (M+H)
(2-Amino-4-brom-phenyl)-(2-fluor-phenyl)-methanon (1e)
Genauso wie für die Verbindung 1h oben beschrieben, wurden 3-Bromphenylamin und 2-Fluorbenzonitril zu 1e umgesetzt (15%-ige Ausbeute) MS m/z = 294/296 (M+H).
(2-Amino-4-methyl-phenyl)-(2-fluor-phenyl)-methanon (1g)
Genauso wie für Verbindung 1h oben beschrieben, wurden m-Tolylamin und 2-Fluorbenzonitril zu 1g umgesetzt (44%-ige Ausbeute) MS m/z = 230 (M+H).
(2-Amino-4,5-dichlor-phenyl)-(2-fluor-phenyl)-methanon (1ad)
Genauso wie für die Verbindung 1 h oben beschrieben, wurden 3,4-Dichloranilin und 2-Fluorbenzonitril zu 1ad umgesetzt (17%-ige Ausbeute) MS m/z = 284 (M+H).
(2-Amino-5-isopropyl-phenyl)-(2-fluor-phenyl)-methanon (1ag)
Genauso wie für die Verbindung 1 h oben beschrieben, wurden 4-Isopropylanilin und 2-Fluorbenzonitril zu lag umgesetzt (22%-ige Ausbeute) MS m/z = 258 (M+H).
Beispiel 2: Verfahren B für die Synthese von Verbindungen der Formel (i).
(2-Amino-5-methyl-phenyl)-(2-fluor-phenyl)-methanon (1af)
2-Iodfluorbenzol (2,0 mL, 17 mmol) wurde in wasserfreiem THF (20 mL) unter Argon-Atmosphäre gelöst und auf –20°C abgekühlt. Eine Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid (8,5 mL, 17,0 mmol) wurde langsam hinzugefügt, und die Lösung wurde 20 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde 2-Nitro-5-methylbenzaldehyd (2,7 g, 16,5 mmol) in THF (20 mL) hinzugefügt und die Mischung wurde 20 min lang bei –20°C gerührt und anschließend mit gesättigtem wässrigem NH₄Cl gelöscht. Die Mischung wurde zwischen EtOAc (100 mL) und H₂O (100 mL) fraktioniert. Der organische Teil wurde entnommen, über MgSO₄ getrocknet, filtiert und im Vakuum abgedampft. Dieses Material wurde in wasserfreiem CH₂Cl₂ (80 mL) gelöst. Silicagel (20,3 g) und Pyridiniumchlorchromat (5,4 g, 25 mmol) wurden anschließend hinzugefügt, und die Suspension wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann durch Silicagel hindurch filtiert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, und der entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; Hexane:EtOAc, 3:2), um das 2-Nitrobenzophenon (3,7 g, 14 mmol) zu erhalten. Das Benzophenon wurde in eiskalter Essigsäure (50 mL), MeOH (50 mL) und deionisiertem Wasser H₂O (10 mL) gelöst. Eisenpulver (< 10 Mikron, 1,0 g) wurde unter starkem Rühren hinzugefügt, und die Suspension wurde auf 60°C erhitzt. Nach 20 min wurde zusätzliches Eisenpulver (2,0 g) hinzugefügt, und die Mischung bei 60°C 3 h lang gerührt. Nach dem Kühlen wurde Silicagel (12,5 g) hinzugefügt und die flüchtigen Komponenten wurden im Vakuum entfernt. Das entstandene Pulver wurde in EtOAc suspendiert (100 mL) und sorgfältig mit 1 N NaOH behandelt, bis der Lackmustest einen basischen pH-Wert anzeigte. Die Suspension wurde filtiert und der organische Teil abgetrennt, mit Sole gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtiert und im Vakuum abgedampft. Der entstandene braune Überstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, Hexane:EtOAc, 1:3), um 1af (3,1 g, 94%), MS m/z = 230 (M+H) zu ergeben.
(2-Amino-4-trifluormethyl-phenyl)-(2-fluor-phenyl)-methanon (1f)
Genauso wie oben für Verbindung 1af beschrieben, wurde 2-Nitro-4-trifluormethyl-benzaldehyd zu 1f (46%-ige Ausbeute) MS m/z = 230 (M+H) umgesetzt.
(2-Amino-5-fluor-phenyl)-(2-fluor-phenyl)-methanon (1j)
Genauso wie oben für Verbindung 1af beschrieben, wurde 5-Fluor-2-nitro-benzaldehyd zu 1j (60%-ige Ausbeute) MS m/z = 234 (M+H) umgesetzt.
(2-Amino-5-methoxy-phenyl)-(2-fluor-phenyl)-methanon (1ah)
Genauso wie oben für Verbindung 1af beschrieben, wurde 5-Methoxy-2-nitro-benzaldehyd zu 1ah (62%-ige Ausbeute) MS m/z = 246 (M+H) umgesetzt.
Beispiel 3: Verfahren C für die Synthese von Verbindungen der Formel (i).
(2-An-dno-5-chlor-phenyl)-(2-methyl-phenyl)-methanon (1m)
Benzoylchlorid (5,3 mL, 45 mmol) wurde tropfenweise einer Suspension aus Na₂CO₃ (3,8 g, 36 mmol) und 2-Amino-5-chlorbenzoesäure (3,1 g, 18 mmol) in THF (60 mL) hinzugefügt. Die Mischung wurde 16 h lang gerührt und anschließend wurde H₂O (200 mL) hinzugefügt. Das entstandene Präzipitat wurde durch Filtration entnommen, mit MeOH/H₂O (1/1, 100 mL) gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet, um 6-Chlor-2-phenyl-benzo[d][1,3]oxazin-4-on (4,3 g, 92%) bereitzustellen. Einer Suspension des Benzoxazinon (5,0 g, 19 mmol) in CH₂Cl₂ (100 mL) wurde bei –78°C tropfenweise o-Tolylmagnesiumchlorid (2 M in THF, 48 mmol) hinzugefügt. Man ließ die Mischung sich auf –30°C erwärmen und rührte 1 h lang. Anschließend wurde 1 N HCl (100 mL) hinzugefügt. Die organische Phase wurde entnommen, und die wässrige Phase mit CH₂Cl₂ (2 × 50 mL) gewaschen. Die vereinigten organischen Teile wurden mit 0,1 N NaOH (2 × 50 mL) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtiert und im Vakuum konzentriert, um N-[4-Chlor-2-(2-methyl-benzoyl)-phenyl]-benzamid (6,3 g, 93%) bereitzustellen. Das acylierte Aminobenzophenon (3,5 g, 10 mmol) wurde in KOH (3 M, 30 mmol) enthaltendem MeOH (50 mL) gelöst und unter Rückfluss 16 h lang erhitzt. Die Lösung wurde anschließend auf Raumtemperatur gekühlt und mit H₂O (50 mL) und EtOAc (100 mL) verdünnt. Die organische Phase wurde entnommen, mit H₂O (3 × 50 mL) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtiert und bis zur Trockne im Vakuum abgedampft, um 1m (2,4 g, 98%) MS m/z = 246 (M+H) bereitzustellen.
(2-Amino-5-chlor-phenyl)-(2-methoxy-phenyl)-methanon (1n)
Genauso wie oben für Verbindung 1m beschrieben wurde 6-Chlor-2-phenylbenzol[d][1,3]oxazin-4-on zu 1n (84%-ige Ausbeute) MS m/z = 262 (M+H) umgesetzt.
(2-Amino-5-chlor-phenyl)-(2-dimethylaminomethyl-phenyl)-methanon (1n)
Einer Lösung von N-[4-Chlor-2-(2-methyl-benzoyl)-phenyl]-benzamid (5,1 g, 14,6 mmol) und N-Bromsuccinimid (2,85 g, 16 mmol) in CCl₄ (150 ml) wurde 2,2'-Azobisisobutrylnitril (0,2 g, 1,5 mmol) hinzugefügt. Die Lösung wurde unter Rückfluss 4 h lang erhitzt. Die Lösung wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit CH₂Cl₂ (150 mL) verdünnt und mit H₂O (3 × 50 mL) gewaschen. Der organische Teil wurde über Na₂SO₄ getrocknet und bis zur Trockne im Vakuum abgedampft, um N-[2-(2-Bromomethyl-benzoyl)-4-chlor-phenyl]-benzamid (4,6 g, 74%) bereitzustellen. Eine Lösung von Benzamid (2,3 g, 5,4 mmol) in CH₂Cl₂ (50 mL) wurde mit Dimethylamin gesättigt, 16 h lang gerührt und bis zur Trocken im Vakuum abgedampft. Der entstandene Rückstand wurde in MeOH (50 mL) gelöst, und KOH (0,9 g, 16 mmol) in H₂O (5 mL) wurde hinzugefügt. Die Lösung wurde unter Rückfluss 24 h lang erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und anschließend mit EtOAc (150 mL) sowie H₂O (50 mL) verdünnt. Der organische Teil wurde mit H₂O (3 × 50 mL) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, 18:80:2 MeOH:CH₂Cl₂:NHOH), um 1q (0,9 g, 53%-ige Ausbeute) MS m/z = 289 (M+H) bereitzustellen.
(2-Amino-5-chlor-phenyl)-(3-fluorphenyl)-methanon (1r)
Genauso wie oben für Verbindung 1m beschrieben, wurde 6-Chlor-2-phenyl-benzo[d][1,3]oxazin-4-on zu 1r (36%-ige Ausbeute) MS m/z = 250 (M+H) umgesetzt.
(2-Amino-5-chlorphenyl)-(3-methoxy-phenyl)-methanon (1s)
Genauso wie oben für Verbindung 1m beschrieben, wurde 6-Chlor-2-phenyl-benzo[d][1,3]oxazin-4-on zu 1s (64%-ige Ausbeute) MS m/z = 262 (M+H) umgesetzt.
(2-Amino-5-chlorphenyl)-(2,4-dimethoxy-phenyl)-methanon (1x)
Genauso wie oben für Verbindung 1m beschrieben wurde 6-Chlor-2-phenyl-benzo[d][1,3]oxazin-4-on zu 1x (63%-ige Ausbeute) MS m/z = 292 (M+H) umgesetzt.
(2-Amino-5-chlorphenyl)-(2,5-dimethoxy-phenyl)-methanon (1z)
Genauso wie oben für Verbindung 1m beschrieben wurde 6-Chlor-2-phenyl-benzo[d][1,3]oxazin-4-on zu 1z (62%-ige Ausbeute) MS m/z = 292 (M+H) umgesetzt.
Beispiel 4: Verfahren D für die Synthese von Verbindungen der Formel (i).
(2-Amino-5-chlorphenyl)-(2-fluor-6-methoxy-phenyl)-methanon (1ac)
Einer Lösung von 1-Fluor-3-methoxy-benzol (19,6 g, 155 mmol) in THF (180 mL) wurde bei –78°C tropfenweise 2,5 M n-butyllithium in Hexanen (62 mL, 155 mmol) hinzugefügt. Die Lösung wurde bei –78°C 3 h lang gerührt und dann einer Suspension von 6-Chlor-2-phenyl-benzo[d][1,3]oxazin-4-on (38,8 g, 150 mmol) in THF (280 ml) bei –20°C hinzugefügt. Man ließ die Mischung sich allmählich erwärmen, bis die Lösung homogen wurde. 1 N HCl (150 mL) gefolgt von EtOAc (250 mL) wurden dann hinzugefügt und die Lösung ließ man sich anschließend auf Raumtemperatur erwärmen. Der organische Teil wurde entnommen und mit H₂O (250 mL), gesättigem NaHCO₃ (2 × 250 mL) und H₂O (250 mL) gewaschen. Der organische Teil wurden anschließend über Na₂SO₄ getrocknet und bis zur Trockne im Vakuum abgedampft, um das N-[4-Chlor-2-(2-fluor-6-methoxybenzoyl)-phenyl]benzamid als einen orangen Feststoff (42,7 g) zu ergeben. Einer Lösung von N-[4-Chlor-2-(2-fluor-6-methoxy-benzoyl)-phenyl]-benzamid (42,7 g, 110 mmol) in MeOH (540 mL) wurde KOH (56,4 g, 1 mol) in H₂O (100 mL) hinzugefügt. Die Lösung wurde unter Rückfluss 16 h lang erhitzt. Anschließend ließ man die Lösung sich auf Raumtemperatur abkühlen, und das entstandene Präzipitat wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und anschließend mit EtOAc (250 mL) sowie H₂O (3 × 100 mL) verdünnt. Der organische Teil wurde anschließend über Na₂SO₄ getrocknet, im Vakuum konzentriert und anschließend durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, 0 bis 15% EtOAc/hexane), um 1ac (19,6 g, 47%) MS m/z = 280 (M+H) bereitzustellen.
Beispiel 5: Verfahren E für die Synthese von Verbindungen der Formel (i)
(2-Amino-5-chlor-phenyl)-(4-fluor-phenyl)-methanon (1t)
Einem auf 120°C erwärmten p-Fluorbenzoylchlorid (49,7 g, 314 mmol) wurde 10 min lang p-Chloranilin (17,8 g, 139 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde anschließend auf 180°C erwärmt, und ZnCl₂ (23,8 g, 174 mmol) wurde 10 min lang hinzugefügt. Die entstandene Mischung wurde bei 205°C 2 h lang erwärmt. Nach dem Kühlen auf 120°C wurden 3 N HCl (125 mL) vorsichtig hinzugefügt, und die Mischung wurde 1 h lang auf einer Temperatur von 120°C gehalten. Der heiße, wässrige Teil wurde anschließend dekantiert und der verbleibende Rückstand wurde mit heißem 3 N HCl (2 × 125 mL) gewaschen. Der Rückstand wurde auf Eis gegossen und mit CH₂Cl₂ (3 × 100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden mit 3 N HCl (2 × 50 mL), 5 N NaOH (2 × 50 mL) und H₂O (3 × 50 mL) gewaschen und anschließend über MgSO₄ getrocknet, filtiert und im Vakuum konzentriert, um 15 g (29%) des N-[4-Chlor-2-(4-fluor-benzoyl)-phenyl]-4-fluor-benzamid als dunkelgelbes Pulver zu ergeben. Einem Kolben enthaltend das acylierte Amino-Benzophenon (6,7 g, 18 mmol) wurde 1:1 konz. HCl:AcOH (700 mL) hinzugefügt, und die entstandene Mischung wurde auf 105°C erwärmt und 16 h lang gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf Eis gegossen und mit CH₂Cl₂ (3 × 100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden mit 5 N NaOH (2 × 50 mL) und H₂O (3 × 50 mL) gewaschen und anschließend über MgSO₄ getrocknet, filtiert und im Vakuum abgedampft. Der entstandene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, 5 bis 25% EtOAc/Hexane) und aus Hexanen rekristallisiert, um 1t (3,4 g, 76%) MS m/z = 250 (M+H) zu ergeben.
(2-Amino-5-chlorphenyl)-(4-methoxy-12henyl)-methanon (1u)
Einer Lösung von N-[4-Chlor-2-(4-fluor-benzoyl)-phenyl]-4-fluor-benzamid (6,0 g, 16 mmol), wie oben für Verbindung 1s beschrieben, wurde in MeOH (400 mL), wurde 5 N NaOH (50 mL) hinzugefügt, und man erhitzte die entstandene Lösung 16 h lang unter Rückfluss. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum konzentriert. Der wässrige Teil wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden mit H₂O 3 × 50 mL) und anschließend über MgSO₄ getrocknet, filtiert und im Vakuum abgedampft. Der entstandene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, 5 bis 25% EtoAC/Hexane) und aus MeOH rekristallisiert, um 1u (3,5 g, 83%) als ein hellgelbes Pulver bereitzustellen MS m/z = 262 (M+H).
(2-Amino-5-methyl-phenyl)-(2,6-difluor-phenyl)-methanon (1aj)
Genauso wie für Verbindung 1t oben beschrieben wurden p-Toluidin und 2,6-Difluorbenzoylchlorid zu 1aj umgesetzt (16%-ige Ausbeute) MS m/z = 248 (M+H).
Beispiel 6: Verfahren F für die Synthese von Verbindungen der Formel (i).
(2-Amino-5-chlor-phenyl)-(2,6-difluor-phenyl)-methanon (1aa).
4-Chlor-N-Boc-anilin (3,4 g, 15 mmol) wurde in trockenem, Inhibitor-freiem THF (40 mL) unter Argon-Atmosphäre gelöst und auf –78°C abgekühlt. t-BuLi (1,7 M in Pentan, 20 mL, 34 mmol) wurde in einem Trockeneis-/Acetonbad gekühlt und 20 min lang der Boc-Anilin-Lösung mittels einer Kanüle hinzugefügt. Die gelbe Lösung wurde bei –78°C 30 min lang gerührt, zusätzliche 2,5 h lang auf –30°C erwärmt und dann auf –78°C abgekühlt. 2,6-Difluorbenzoylchlorid (2,8 g, 16 mmol) wurde in trockenem THF (30 mL) gelöst und unter Argon-Atmosphäre auf –78°C gekühlt. Das o-lithiierte Anilin wurde der Säurechloridlösung 30 min lang über eine Kanüle hinzugefügt. Die Lösung wurde zusätzliche 20 min lang gerührt, bevor mit 1 N HCl (50 mL) gelöscht wurde. Die Lösung wurde mit EtOAc verdünnt, und der organische Teil wurde abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und bis zur Trockne im Vakuum konzentriert. Das entstandene orange Öl wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, Hexane:EtOAc 4:1), um das Boc-geschützte Aminobenzophenon (3,3 g, 60%) bereitzustellen. Das N-Boc-Aminobenzophenon wurde in trockenem CH₂Cl₂ (50 mL) gelöst, und Trifluoressigsäure (50 ml) wurde hinzugefügt. Nachdem 1 h lang gerührt wurde, wurde die Lösung bis zur Trockne im Vakuum abgedampft. Der entstandene Rückstand wurde in EtOAc (100 mL) und Wasser (100 mL) enthaltend NaHCO₃ gelöst. Der organische Teil wurde mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und bis zur Trockne im Vakuum konzentriert, um 1aa MS m/z = 268 (M+H) quantitativ bereitzustellen.
(2-Amino-5-chlorphenyl)-(2,3-difluor-phenyl)-methanon (1v)
Genauso wie oben für Verbindung 1aa beschrieben, wurden 4-Chlor-N-Boc-anilin und 2,3-Difluor-benzoylchlorid zu 1v (14%-ige Ausbeute) MS m/z = 268 (M+H) umgesetzt.
(2-Amino-5-chlorphenyl)-(2,4-difluor-phenyl)-methanon (1w)
Genauso wie oben für Verbindung 1aa beschrieben, wurden 4-Chlor-N-Boc-anilin und 2,4-Difluor-benzoylchlorid zu 1w (20%-ige Ausbeute) MS m/z = 268 (M+H) umgesetzt.
(2-Amino-5-chlorphenyl)-(2,5-difluor-phenyl)-methanon (1y)
Genauso wie oben für Verbindung 1aa beschrieben wurden 4-Chlor-N-Boc-anilin und 2,4-Difluor-benzoylchlorid zu 1y (10%-ige Ausbeute) MS m/z = 268 (M+H) umgesetzt.
(2-Amino-5-chlorphenyl)-(2-chlor-6-fluor-phenyl)-methanon (1ab)
Genauso wie oben für Verbindung 1aa beschrieben, wurden 4-Chlor-N-Boc-anilin und 2-Chlor-6-fluor-benzoylchlorid zu lab (42%-ige Ausbeute) MS m/z = 284 (M+H) umgesetzt.
(2-Amino-5-chlorphenyl)-(2-(trifluormethyl)phenyl)methanon (1o)
Genauso wie oben für Verbindung 1aa beschrieben wurden 4-Chlor-N-Boc-anilin und 2-(Trifluormethyl)benzoylchlorid zu 1o (%-ige Ausbeute) MS m/z = (M+H) umgesetzt.
Beispiel 7: Verfahren G und Verfahren H für die Synthese von Verbindungen der Formel ii (siehe Schema 1).
(5-Chlor-2-iod-phenyl)-(2,6-difluor-phenyl)-methanon (2aa)
Verfahren G:
(2-Amino-5-chlor-phenyl)-(2,6-difluor-phenyl)-methanon (1aa) (2,6 g, 9,7 mmol) wurde in Essigsäure (10 mL) und konzentriertem HCl (4 mL) gelöst, und die Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von NaNO₂ (0,7 g, 10,7 mmol) in H₂O (6 mL) wurde tropfenweise hinzugefügt, um eine Temperatur zwischen 0–5°C aufrecht zu erhalten. Nach dem Hinzufügen wurde die Reaktionsmischung 30 min lang bei 0°C gerührt. Kalte EtOAc (20 mL) wurde tropfenweise hinzugefügt, und die Lösung wurde 20 min lang gerührt. Iod (1,5 g, 5,8 mmol) und Kaliumiodid (1,9 g, 11,6 mmol) in H₂O (10 mL) wurden tropfenweise hinzugefügt, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAC (200 mL) verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumthiosulfat (4 × 100 mL) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Teile wurden mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden anschließend mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung (3 × 50 ml), H₂O (2 × 50 mL) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtiert und im Vakuum abgedampft, um 2aa (3,3 g, 90%) als hellgelben Feststoff zu ergeben.
4-(2-Fluor-benzoyl)-3-iod-benzoesäuremethylester (2i)
Verfahren H:
Einer Lösung von 2 g (1 g, 3 mmol) in t-Butanol (25 mL) und H₂O (25 mL) wurde KMnO₄ (3,8 g, 24 mmol) hinzugefügt. Die Lösung wurde unter Rückfluss 18 h lang erhitzt. THF (50 mL) wurde hinzugefügt, und die Lösung wurde unter Rückfluss 30 min lang erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtiert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, mit MeOH (20 mL) verdünnt und mit konzentriertem HCl angesäuert. Die Lösung wurde mit H₂O (10 mL) verdünnt und das entstandene Präzipitat anschließend entnommen, um 4-(2-Fluor-benzoyl)-3-iod-benzoesäure (1 g, 92%) als weißen Feststoff bereitzustellen. Die 4-(2-Fluorbenzoyl)-3-iod-benzoesäure (0,5 g, 1,4 mmol) in MeOH (6 mL) enthaltend konzentrierte HCl (100 μL) wurde 30 min lang bei 140°C mit Mikrowellenbehandlung (300 W) behandelt. Das resultierende Präzipitat wurde entnommen, um 2i (0,4 g, 79%) als einen weißen Feststoff bereitzustellen MS m/z = 385 (M+H).
2-(5-Chlor-2-iod-benzoyl)-benzoesäuremethylester (2p)
Genauso wie oben für Verbindung 2i beschrieben, wurde 2m in 2p umgesetzt (81%-ige Ausbeute) MS m/z = 401 (M+H).
3-(2-Fluorbenzoyl)-4-iodbenzoesäuremethylester (2ai)
Genauso wie oben für Verbindung 2i beschrieben, wurde 2af zu 2ai umgesetzt (60%-ige Ausbeute) MS m/z = 385 (M+H).
3-(2,6-Difluorbenzoyl)-4-iodbenzoesäuremethylester (2ak)
Genauso wie oben für Verbindung 2i beschrieben, wurde 2aj zu 2ak umgesetzt (58%-ige Ausbeute) MS m/z = 403 (M+H).

Die veranschaulichenden Verbindungen der Formel 2, wie in Tabelle 4 unten dargestellt, wurden genauso wie durch Verfahren G oder Verfahren H beschrieben, hergestellt, wie oben für Verbindungen 2aa und 2i beschrieben. Tabelle 4. Veranschaulichende Bespiele für Verbindungen der Formeln 1–5

1–5

Substituent

Massenspektrometrie (M+H)

R^b1

R^b2

R^b3

R^c1

R^c2

R^c3

R^c4

R^c5

2

3

4

5

a

h

309

336

236

291

b

Me

h

F

H

341

368

268

323

c

H

F

H

F

H

345

372

272

327

d

H

Cl

H

F

H

361

388

288

343

e

H

Br

H

F

H

401/407

432/434

332/334

387/389

f

H

CF₃

H

F

H

395

422

322

377

g

H

Me

H

F

H

341

368

268

323

H

OMe

H

F

H

357

384

284

339

i

H

CO₂Me

H

F

H

385

412

312

367

j

H

F

H

345

372

272

327

k

H

Cl

F

H

361

388

288

343

l

H

Cl

H

377

404

304

359

m

H

Cl

Me

H

357

384

284

339

n

H

Cl

OMe

H

373

400

300

355

o

H

Cl

CF₃

H

411

438

338

393

1–5

Substituent

Massenspektrometrie (M+H)

R^b1

R^b2

R^b3

R^c1

R^c2

R^c3

R^c4

R^c5

2

3

4

5

p

H

Cl

CO₂Me

H

401

428

328

383

q

H

Cl

CH₂N(Me)₂

H

400

427

327

382

r

H

Cl

H

F

H

361

388

288

343

s

H

Cl

H

OMe

H

373

400

300

355

t

H

Cl

H

F

H

361

388

288

343

u

H

Cl

H

OMe

H

373

400

300

355

v

H

Cl

F

H

-

406

306

343

w

H

Cl

F

H

F

H

-

406

306

355

x

H

Cl

OMe

H

OMe

H

403

430

330

361

y

H

Cl

F

H

F

H

-

406

306

361

z

H

Cl

OMe

H

OMe

H

403

430

330

385

aa

H

Cl

F

H

F

-

406

306

361

ab

H

Cl

F

H

Cl

-

422

322

377

ac

H

Cl

F

H

OMe

-

418

318

373

ad

H

Cl

F

H

395

422

322

377

ae

H

F

H

-

354

254

309

af

H

Me

F

H

341

368

268

323

ag

H

Pr

F

H

369

-

ah

H

OMe

F

H

357

384

284

339

ai

H

CO₂Me

F

H

385

412

312

367

aj

H

CH₂

F

H

359

-

ak

H

CO₂Me

F

H

403

430

330

385

al

H

Cl

-

H

-

371

271

326

(piridyl)

am

H

Cl

-

H

-

389

289

344

(piridyl)

Beispiel 8: Verfahren I für die Synthese von Verbindungen der Formel iii (siehe Schema 1):
{3-[4-Chlor-2-(2,6-difluor-benzoyl)-phenyl]-prop-2-inyl}-carbaminsäure-tert-Butylester (3aa)
(5-Chlor-2-iod-phenyl)-(2,6-difluor-phenyl)-methanon (2aa) (5,5 g, 14,5 mmol), Prop-2-inyl-carbaminsäure-tert-Butylester (2,5 g, 16 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂ (0,6 g, 0,9 mmol) und Cu(I)I (0,2 g, 0,9 mmol) wurden in wasserfreiem CH₂Cl₂ (50 mL) suspendiert, und in die Mischung wurde 30 Minuten lang Stickstoff eingeblasen. Diethylamin (8 mL) wurde hinzugefügt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, und der entstandene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 0 bis 15% EtOAc/Hexane) gereinigt, um 3aa (3,6 g, 61%) als einen weißen Feststoff, MS m/z = 406 (M+H) zu ergeben.
Die veranschaulichenden in Tabelle 4 dargestellten Verbindungen der Formel 3, wurden genauso wie durch Verfahren I dargestellten, wie oben für Verbindungen 3aa beschrieben, hergestellt.
Beispiel 9: Verfahren J für die Synthese von Verbindungen der Formel iii (siehe Schema 1):
tert-Butyl 3-(4-chlor-2-picolinoylphenyl)prop-2-inylcarbamat (3al)
5-Chlor-2-iodbenzoesäure (2,8 g, 10 mmol) wurde in trockenem Methylenchlorid (80 mL) und DMF (50 μL, kat.), gefolgt von Thionylchlorid (2,4 g, 20 mmol) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluss 12 Stunden lang gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Toloul azeotrophiert (2 × 10 mL) und ohne weitere Reinigung verwendet. Das 5-Chlor-2-iodbenzoylchlorid (10 mmol) wurde in trockenem Methylenchlorid (50 mL) aufgenommen und N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (1,1 g, 11 mmol) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und Pyridin (2,4 g, 30 mmol) wurde hinzugefügt. Man ließ die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen, rührte 12 h lang und löschte anschließend mit gesättigter Sole (20 mL). Die organische Phase wurde abgetrennt und die Wasserphase wurde mit Methylenchlorid (2 × 10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtiert und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Flash-Chromatographie auf Silicagel (50 g) gereinigt, und zwar unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluent, um 5-Chlor-2-iod-N-methoxy-N-methylbenzamid (3,1 g, 95%) MS m/z = 326 (M+H) bereitzustellen.
Das Weinreb-Amid (3,1 g, 9,5 mmol) und Prop-2-inyl-carbamisäure-tert-Butylester (2,9 g, 19 mmol) wurden in Übereinstimmung mit dem Verfahren H gekoppelt, um 3-(4-Chlor-2-(methoxy(methyl)carbamoyl)phenyl)prop-2-inylcarbaminsäure-tert-Butylester (2,7 g, 80%), MS m/z = 353 (M+H) bereitzustellen. Diesem Produkt, gelöst in trockenem THF (40 mL) und auf –78°C gekühlt, wurde lithiiertes Pyridin hinzugefügt, das aus 2-Bromopyridin (4,2 g, 26,6 mmol) und n-Butyllithium (14,3 mL von 1,6 M Lösung in Hexanen, 22,8 mmol) in trockenem THF (40 mL) unter Argonatmosphäre bei –78°C hergestellt wurde. Die entstandene Mischung wurde allmählich eine Stunde lang auf –40°C erwärmt und anschließend mit Sole (20 mL) gelöscht. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Ethylacetat (3 × 20 mL) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit MgSO₄ getrocknet, filtiert und abgedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Flash-Chromatographie auf Silicagel (100 g), unter Verwendung von Methylenchlorid zu 10%-igem Ethylacetet in Methylenchlorid als Eluent, gereinigt, um 3al (2,14 g, 76%) MS m/z = 371 (M+H) zu ergeben.
tert-Butyl-3-(4-chlor-2-(3-fluorpicolinoyl)phenyl)prop-2-inylcarbamat (3am)
Genauso wie oben für Verbindung 3al beschrieben, wurden 3-(4-Chlor-2-(methoxy(methyl)carbamoyl)phenyl)prop-2-inylcarbaminsäure-tert- Butylester und 2-Bromo-3-fluorpyridin zu 3am (45%-ige Ausbeute): MS m/z = 389 (M+H) umgesetzt.
Die veranschaulichenden, in Tabelle 4 dargestellten Verbindungen der Formel 3 wurden genauso wie durch Verfahren J dargestellt, wie oben für Verbindungen 3al und 3am beschrieben, hergestellt.
Beispiel 10: Verfahren K und Verfahren L für die Synthese von Verbindungen der Formel Iv (siehe Schema 1).
8-Chlor-1-(2-fluor-phenyl)-3,4-dihydro-benzo[c]azepin-5-on (4k)
Verfahren K:
Eine Lösung von {3-[4-Chlor-2-(2-fluor-benzoyl)-phenyl]-prop-2-inyl}carbaminsäure-tert-Butylester (9,2 g, 23 mmol) in CH₂Cl₂ (100 mL) enthaltend Ameisensäure (9,18 mL) wurde auf 0°C gekühlt. Quecksilber(II)sulfat (2,1 g, 7,1 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion 2 h lang bei 0°C gerührt. Die Mischung wurde mit H₂O (20 mL) und NH₄OH (20 mL) verdünnt. Die organische Phase wurde entnommen, und die wässrige Phase mit EtOAc (3 × 100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden mit H₂O gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtiert und die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, um [3-[4-Chlor-2-(2-fluorbenzoyl)-phenyl]-3-oxopropyl]-carbaminsäure-tert-Butylester 8,9 g (95%) als einen braunen Feststoff zu ergeben. Dieses Material (8,9 g, 22 mmol) wurde in HCl gelöst (4 N in Dioxan, 185 mL) und bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Die Lösung wurde anschließend im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (250 mL) gelöst und Diisopropylethylaminamine (18 ml) wurde hinzugefügt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel, 10 bis 50% EtOAc/Hexane) gereinigt, um 4k (2,9 g, 46%) als einen braunen Feststoff, MS m/z = 288 (M+H) zu ergeben.
8-Chlor-1-(2,6-difluor-phen)-3,4-dihydro-benzo[c]azepin-5-on (4aa)
Verfahren L:
Eine Lösung von {3-[4-chlor-2-(2,6-difluor-benzoyl)-phenyl]-prop-2-inyl}-Carbaminsäure-tert-Butylester (5,6 g, 15 mmol) wurde in Dioxan gelöst (200 mL). 5 N HCl (aq) (200 mL) wurde hinzugefügt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 14 h lang und anschließend 2 h lang bei 60°C gerührt. Die Lösung wurde mit CH₂Cl₂ (200 ml) verdünnt, und Na₂CO₃ wurde hinzugefügt, bis der Lackmustest einen basischen pH-Wert anzeigte. Die Mischung wurde 2 h lang gerührt. Der organische Teil wurde abgetrennt, und der wässrige Teil wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden mit H₂O (3 × 50 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtiert und anschließend im Vakuum abgedampft, um 4aa (4,2 g, 100%) MS m/z = 306 (M+H) zu erhalten.
Die veranschaulichenden, in Tabelle 4 dargestellten Verbindungen der Formel 4, wurden genauso wie durch Verfahren K und Verfahren L dargestellt, wie oben für Verbindungen 4k und 4aa beschrieben, hergestellt.
Beispiel 11: Verfahren M für die Synthese von Verbindungen der Formel v (siehe Schema 1).
8-Chlor-4-dimethylaminomethylen-1-(2,6-difluor-phenyl)-3,4-dihydrobenzo[c]azepin-5-on (5aa)
8-Chlor-1-(2,6-difluor-phenyl)-3,4-dihydro-benzo[c]azepin-5-on (4aa) (4,2 g, 15 mmol) wurde in Toluol (100 mL) und N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal (19 mL) gelöst und bei 80°C 2 h lang erwärmt. Die Lösung wurde im Vakuum abgedampft, und der entstandene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 0 bis 75% EtOAc/Hexane) gereinigt, um 5aa (2,6 g, 78%) als einen hellen braunen Feststoff, MS m/z = 361 (M+H) zu ergeben.
Die veranschaulichenden Verbindungen der Formel 5, wie in Tabelle 4 unten dargestellt, wurden genauso wie durch Verfahren M dargestellt, wie oben für 5aa beschrieben, hergestellt.
Beispiel 12: Herstellung von Aryl- und Heteroarylguanidinen durch Verfahren N, O oder P.
N-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-guanidin
Verfahren N:
Einer kräftig gerührten Lösung von 3,4-Dimethoxyanilin (15,3 g, 0,1 mol) in EtOH (60 mL) bei 0°C wurde tropfenweise Salpetersäure (69%, 9,0 mL, 0,1 mol) hinzugefügt. Eine Lösung von Cyanamid (4,6 g, 0,1 mol) in H₂O (8,5 mL) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde unter Rückfluss 3 h lang erhitzt. Die Mischung wurde anschließend mit EtOH (50 mL) verdünnt, auf 4°C gekühlt, und die entstandenen goldenen Nadeln wurden entnommen und im Vakuum getrocknet, um N-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-guanidin als das Salpetersäuresalz (14,7 g, 57%) MS m/z = 196 (M+H) bereitzustellen.
N-Pyridin-3-yl-guanidin
Verfahren O:
Einer Mischung von 3-Aminopyridin (1,0 g, 10,6 mmol), 1,3-bis(tert-butoxycarbonyl)-2-methyl-2-thiopseudoharnstoff (4,0 g, 13,8 mmol) und Et₃N (15 mL) in CH₂Cl₂ (100 mL) wurde Quecksilberchlorid hinzugefügt (4,0 g, 14,8 mmol). Die enstandene Mischung wurde unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt, wobei sich während dieser Zeit ein dichtes weißes Präzipitat bildete. Die Mischung wurde durch Celite^® hindurch filtiert und mit Et₂O gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden bis zur Trockne im Vakuum abgedampft, und der entstandene weiße Feststoff durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, 15% EtOAc/Hexane), um das Boc-geschützte Guanidin (3,1 g, 88%) zu erhalten. Einer Lösung dieses Materials (3,1 g, 9,3 mmol) in MeOH (2 ml) wurde HCl (4 N in Dioxan, 60 mmol), hinzugefügt. Die entstandene Lösung wurde 16 h lang unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit Et₂O trituriert, um das N-Pyridin-3-yl-guanidin als das Hydrochloridsalz (1,2 g, 74%) MS m/z = 173 (M+H) bereit zu stellen.
t-Butylguanidinobenzoat, HCl-Salz
Verfahren P:
Einer Lösung von t-Butyl-4-aminobenzoat (2,0 g, 10,3 mmol) in CH₂Cl₂ (20 mL) wurde 1,3-bis(benzyloxycarbonyl)-2-methyl-2-thiopseudoharnstoff (5,6 g, 15,5 mmol), Et₃N (5,0 mL, 36 mmol), sowie Quecksilberchlorid (3,37 g, 12,4 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite^® hindurch filtiert, und die Filtrate wurden im Vakuum konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt (1:1 CH₂Cl₂/Hexane bis zu 100% CH₂Cl₂, und anschließendes 10% EtOAc/CH₂Cl₂), um tert-Butyl-4-(2,3-bis(benzyloxycarbonyl)guanidino)benzoat (3,9 g, 75%) zu erhalten. Eine Druckflasche wurde mit 20%-igen Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (2 g) gefolgt von einer Lösung von t-Butyl-4(2,3(benzyloxycarbonyl)guanidin)benzoat (3,9 g, 7,7 mmol) in EtOAc (80 mL) beladen. Die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei 50 psi bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde durch Celite^® hindurch filtiert und das Filtrat im Vakuum abgedampft, um t-butyl-Guanidinbenzoat (1,8 g, 100%) bereitzustellen. Dem Guanidin (855 mg, 3,6 mmol) in EtOAc (50 mL) wurde 2 M HCl in Et₂O (1,9 mL, 3,8 mM) hinzugefügt. Die Lösung wurde konzentriert und das Präzipitat durch Filtration entnommen, mit Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, um (840 mg, 85%) des HCl-Salzes zu ergeben.
Beispiel 13: Verfahren Q, Verfahren R und Verfahren S für die Synthese von Verbindungen der Formel (I).
4-[9-Chlor-7-(2-fluor-phenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-ylamino]benzoesäure (I-52)
Verfahren O:
Eine Lösung von 8-Chlor-4-dimethylaminomethylen-1-(2-fluorphenyl)-3,4-dihydro-benzo[c]azepin-5-on (5k) (0,22 g, 0,64 mmol), 4-Guanidino-benzoesäurehydrochlorid (0,15 g, 0,70 mmol) und Diisopropylethylamin (i-Pr₂EtN) (0,23 mL, 1,32 mmol) in DMF (2,5 mL) wurde 300 s lang bei 250°C mit Mikrowellenstrahlung (300 W) behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt und anschließend in H₂O (100 mL) gegossen. Während des Rührens wurde 1 N HCl tropfenweise bis pH = 3 hinzugefügt, gefolgt von EtOAc (50 mL). Das entstandene Präzipitat wurde durch Filtration entnommen und unter Vakuum getrocknet, um 1-52 als einen bräunlichen Feststoff (0,13 g, 47%) zu ergeben.
4-[9-Chlor-7-(2,6-difluor-phenyl)-5H-benzo[c]pyrrimido[4,5-e]azepin-2-ylamino]-benzoesäure (I-135)
Verfahren R:
8-Chlor-4-dimethylaminomethylen-1-(2,6-difluor-phenyl)-3,4-dihydrobenzo[c]azepin-5-on (5aa) (2,6 g, 7,1 mmol), 4-Guanidino-benzoesäurehydrochlorid (1,7 g, 7,8 mmol) und K₂CO₃ 1,5H₂O (2,6 g, 15,6 mmol) in EtOH (50 mL) wurden 14 h Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und anschließend in H₂O (400 mL) gegossen. Während des Rührens wurde tropfenweise 1 N HCl bis pH-Wert = 3 hinzugefügt. Anschließend wurde EtOAc (400 ml) hinzugefügt, und der organische Teil wurde mit H₂O (2 × 100 mL) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und bis zur Trockne im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ suspendiert und filtiert. Die Feststoffe wurden in EtOAc gelöst, durch Silicagel filtiert, bis zur Trockne im Vakuum konzentriert und unter Vakuum getrocknet, um I-135 als einen weißen Feststoff (1,4 g, 42%) zu erhalten.
4-[9-Chlor-7-(2,6-difluor-phenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-ylamino]benzoesäure (I-135) (1,5 g, 2,95 mol) wurde einer Lösung aus Ethanol (8,86 mL) und Wasser (12 mL) hinzugefügt und die Mischung wurde auf 50°C erhitzt. Eine wässrige NaOH-Lösung (0,02458 g/mL) wurde zu einer Lösung mit einem Ziel-pH-Wert von 11,6 hinzugefügt. Zusätzliches Wasser wurde zu insgesamt 4,26 mL/g freier Säure hinzugefügt. Die entstandene Aufschlämmung wurde auf 70°C erhitzt und schnell filtiert, wobei eine Lösungstemperatur von 65–70°C aufrecht erhalten wurde. Warmes Ethanol (9,15 mL, 7,21 g) wurde hinzugefügt und die Lösung auf 65°C gekühlt. Impfkristalle des Natriumsalzes von I-135 (7,1 mg, 0,014 mol) wurden als Aufschlämmung zu einer Lösung von 10 Gew.-% von 75:25 Ethanol:Wasser hinzugefügt. Die Mischung wurde eine Stunde lang auf 65°C gehalten und anschließend mit einer Geschwindigkeit von 12°C/Stunde auf 35°C abgekühlt. Bei 35°C wurde ein zweites Mal Ethanol (4,72 g, 5,98 mL) hinzugefügt. Die Mischung wurde auf 0°C mit einer Geschwindigkeit von 12°C/Stunde durchgeführt und anschließend eine Stunde lang auf 0°C gehalten. Die entstandene dicke Aufschlämmung wurde anschließend filtiert, und der nasse Filterkuchen wurde mit kaltem Ethanol (5,52, 7 mL) gespült, um eine 72%-ige Ausbeute des Natriumsalzes von I-135 in Form eines Hydrats zu erhalten.
2-[9-Chlor-7-(2,6-difluor-phenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-ylamino]oxazol-5-carbonsäure (I-364)
Verfahren S:
8-Chlor-4-dimethylaminomethylen-1-(2,6-difluorphenyl)-3,4-dihydrobenzo[c]azepin-5-on (5aa) (3,6 g, 10 mmol), Guanidinhydrochlorid (1,06 g, 11 mmol), Kaliumcarbonat (4,6 g, 33 mmol), und Ethanol (100 mL) wurden in einem Rundkolben von 100 mL vereinigt und unter Rückfluss 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren in 500 mL Wasser gegossen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert (4 × 200 mL). Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtiert und bis auf einen braunen Feststoff abgedampft. Der Feststoff wurde mit Diethylether gerührt, filtriert, mit Ether gewaschen, anschließend im Vakuum getrocknet, um 9-Chlor-7-(2,6-difluor-phenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-ylamin (3,16 g, 89%) als einen hellbraunen Feststoff MS m/z = 357 (M+H) zu erhalten. Das Amin (2,0 g 5,6 mmol), Diiodmethan (7,7 g 28,6 mmol), Kupfer(I)iodid (1,1 g, 5,6 mmol), trockenes Tetrahydrofuran (40 mL) und Isoamylnitrit (2,0 g, 16,8 mmol) wurden in einem Rundkolben vereinigt und unter Rückfluss 1 Stunde lang gerührt. Die dunkelrote Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und anschließend zu einem Scheidetrichter überführt, der 1 N HCl (250 mL) und Ethylacetat (150 mL) enthielt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (100 mL) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Ammoniumhydroxid (3%), gesättigtem Ammoniumchlorid und gesättigter Salzlösung gewaschen und anschließend getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert, um ein dunkles Öl zu hinterlassen. Reinigung durch Säulenchromatographie (Silicagel, CH₂Cl₂ bis 10% Ethylacetat in CH₂Cl₂) ergab 9-Chlor-7-(2,6-difluor-phenyl)-2-iod-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin als blassgelben Feststoff (1,3 g, 50%) MS m/z = 468 (M+H).
Eine Mischung von 9-Chlor-7-(2,6-difluor-phenyl)-2-iod-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin (200 mg, 0,43 mmol), Ethyl-2-aminooxazol-5-carboxylat (81,2 mg, 0,52 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (Pd₂(dba)₃) (935 mg, 0,034 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol), gepulvertes K₃PO₄ (183 mg, 0,86 mmol), und entgastes Toluol wurde 20 Minuten lang bei 145°C mit Mikrowellenstrahlung behandelt (300 W). Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und anschließend abgedampft, um einen braunen Feststoff zu ergeben, der durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Silicagel, CH₂Cl₂ bis 50% Diethylether in CH₂Cl₂) um 2-[9-Chlor-7-(2,6-difluor-phenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-ylamino]-oxazol-5-carbonsäureethylester als ein gelbes Pulver (103 mg, 48%) MS m/z = 496 (M+H) zu ergeben. 2-[9-Chlor-7-(2,6-difluor-phenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-ylamino]-oxazol-5-carbonsäureethylester (91 mg, 0,18 mmol), Methanol (1 mL), Tetrahydrofuran (3 mL), und 1 N LiOH (3,7 mL, 3,7 mmol) wurden 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (50 mL) wurde unter Rühren hinzugefügt und die entstandene hellgelbe Lösung wurde durch langsames Hinzufügen von 1 N HCl angesäuert. Ein gelbes Präzipitat bildete sich. Diethylether (10 mL) wurde hinzugefügt, und das Präzipitat wurde durch Filtration entnommen, mit Wasser, Diethylether gewaschen, und anschließend im Vakuum getrocknet, um I-364 als ein gelbes Pulver (78 mg, 93%-ige Ausbeute) MS m/z = 468 (M+H) zu ergeben.
Beispiel 14: Verfahren T für die Synthese von Verbindungen der Formel (I).
{4-[9-Chlor-7-(2-fluor-phenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-ylamino]phenyl}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon (I-9)
1-Methyl-piperazin (0,03 ml, 0,3 mmol) wurde einer Lösung aus I-52 (0,1 g, 0,2 mmole), TBTU (0,08 g, 0,2 mmol) und Et₃N (0,06 mL, 0,4 mmol) in DMF (5 mL) hinzugefügt. Die Lösung wurde 30 min lang gerührt und anschließend mit 0,1 NaOH (50 mL) und EtOAc (50 mL) verdünnt. Der organische Teil wurde abgetrennt, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der entstandene Rückstand wurde durch Säulenchromatografie gereinigt (Silicagel, CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH, 94:5:1), um I-9 (0,07 g, 47%) zu ergeben.
Beispiel 15: Verfahren U für die Synthese von Verbindungen der Formel (I).
4-[9-Chlor-7-(2,6-difluor-phenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-ylamino]-N-[(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-imino-methyl]-benzamid (I-237)
Eine Mischung von I-135 (4,8 g, 10 mmol) und DMF (100 mL) wurde gerührt, und Fluor-N,N,N',N'-tetramethylformamidinium Hexafluorphosphat (2,9 g, 11 mmol) wurde in einem Teil hinzugefügt, gefolgt von Diisopropylethylamin (3,9 g, 30 mmol). Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt.
2-Methyl-2-thiopseudoharnstoffsulfat (3,2 g, 11 mmol) wurde anschließend als Feststoff hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Salzlösung gelöscht (500 ml) und das cremefarbene Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 1-{4-[9-chlor-7-(2,6-difluorphenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-ylamino]-benzoyl}-2-methyl-isothioharnstoff in Form eines hellgelben Feststoffs (5,81 g, 100%) MS m/z = 549 (M+H) zu erhalten.
Eine Lösung aus Benzoyl-Methylisothioharnstoff (250 mg, 0,5 mmol), 3-Dimethylaminopyrrolidin (58 mg, 0,5 mmol), Triethylamin (50 mg, 0,5 mmol), und Toluol (10 mL) wurde unter Rückfluss 8 Stunden lang erhitzt. Die flüchtigen Anteile wurden anschließend im Vakuum entfernt, und der braune Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, 1% 7 N NH₃ in eH/CH₂Cl₂ bis 5% NH₃ in MeOH/CH₂Cl₂), um I-237 als einen gelben Feststoff (154 mg, 54%) MS m/z = 615 (M+H) zu ergeben.
Beispiel 16: Verfahren V für die Synthese von Verbindungen der Formel (I).
[9-Chlor-7-(2,6-difluor-phenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-yl]-{4-f(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-imino-methyl]-phenyl}-amin (I-251)
Wasserfreies HCl-Gas wurde einer gerührten Suspension von I-236 (1,9 g, 4,4 mmol) in absolutem Ethanol (75 mL) bei 0°C hinzugefügt, bis eine homogene Lösung entstand. Man ließ die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen und ließ dieselbe sich drei Tage lang setzen. Diethylether (100 mL) wurde anschließend hinzugefügt, und das entstandene Präzipitat durch Filtration entnommen, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 4-[9-chlor-7-(2,6-difluor-phenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-ylamino]-benzimidinsäureethylester-HCl-Salz als ein hellgelbes Pulver (2,4 g, 94%) MS m/z = 504 (M+H) zu ergeben.
Eine Mischung aus Ethylbenzimidat (100 mg, 0,17 mmol), 2,6-Dimethylpiperazin (200 mg, 8,8 mmol), und absolutem Ethanol (1 mL) wurde 7,5 Minuten lang bei 120°C mit Mikrowellenstrahlung (300 W) behandelt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und langsam in eine gerührte Kochsalzlösung (10 mL) gegossen. Das entstandene Präzipitat wurde entnommen und durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, 0,25% NH₄OH/2% MeOH/97,75% CH₂Cl₂ bis 2,5% NH₄OH/20% MeOH/77,5% CH₂Cl₂), um I-251 als einen gelben Feststoff (30 mg, 30%) zu ergeben.
Beispiel 17: Verfahren W für die Synthese von Verbindungen der Formel (I).
4-Methyl-piperazin-1-carbonsäure-{4-(9-chlor-7-(2,6-difluor-phenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-ylamino]-phenyl}-amid (I-280)
Eine Mischung aus [9-Chlor-7-(2,6-difluor-phenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-yl]-(4-nitro-phenyl)-amin (I-212, 500 mg, 1,05 mmol), zinnhaltigem Chloriddihydrat (1,42 g, 6,3 mmol) und Ethylacetat (15 mL) wurde 28 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und man ließ sie über Nacht setzen. Die senfgelbe Reaktionsmischung wurde unter Rühren auf ~50 g zerkleinertes Eis geschüttet und stehengelassen. NaHCO₃-Lösung wurde hinzugefügt, um den pH-Wert auf 8 einzustellen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 100 mL) extrahiert. Die Extrakte wurde vereinigt, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum verdampft, um N-[9-Chlor-7-(2,6-difluor-phenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-yl]-Benzol-1,4-diamin als einen orangen/gelben Feststoff (500 mg, 100%) MS m/z = 448 (M+H) zu erhalten. Eine Lösung dieses Produkts (50 mg, 0,1 mmol), 4-Methylpiperazin-1-carbonylchlorid (89 mg, 0,6 mmol), Diisopropylethylamin (142 mg, 1,1 mmol), in Dioxan (0,5 mL) wurde 60 Minuten lang bei 160°C mit Mikrowellenstrahlung (300 W) behandelt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und langsam in eine gerührte Kochsalzlösung (10 mL) gegossen. Das entstandene Präzipitat wurde durch Filtration entnommen, mit Wasser gewaschen und durch RP-HPLC (C₁₈, 0 bis 100% CH₃CN bis 0,1% wässrige HCO₂H) gereinigt, um I-280 als einen hellgelben Feststoff (6 mg, 10%) MS m/z = 574 (M+H) zu ergeben.
Beispiel 18: Verfahren X für die Synthese von Verbindungen der Formel (I).
4-[(7-{2-[(2-aminoethyl)amino]-6-fluorphenyl}-9-chlor-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl)aminol-N-methylbenzamid (I-340)
Eine Lösung von I-334 (49 mg, 0,1 mmol) in Ethylendiamin (200 μL) wurde 20 Minuten lang bei 140°C mit Mikrowellenstrahlung (300 W) behandelt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und langsam in eine gerührte Kochsalzlösung (10 mL) gegossen. Das entstandene Präzipitat wurde durch Filtration entnommen, mit Wasser gewaschen und durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, 1% NH₄OH/2% MeOH/97% CH₂Cl₂ bis 2,5% NH₄OH/20% MeOH/77,5% CH₂Cl₂), um I-340 als einen hellgelben Feststoff (46 mg, 87%) MS m/z = 530 (M+H) zu ergeben.
Bestimmte exemplarische Verbindungen der Erfindung wurden durch Verfahren Q bis X hergestellt, die Verfahren analog den oben für I-52, I-135, I-236, I-237, I-280, und I-340 beschriebenen sind. HRMS-Daten wurden auf einem mit einem Agilent-HPLC-Flugzeit-Massenspektrometer Sciex Qstar^® gekoppelt. Experimentell bestimmte Werte von (M+H)⁺ für bestimmte exemplarische Verbindungen werden in Tabelle 5 dargestellt und lagen innerhalb einer Fehlerspanne von 10 ppm des berechneten (M+H)⁺-Werts.
Beispiel 19: Verfahren Y für die Synthese von Verbindungen der Formel (I).
[9-Chlor-7-(2-fluor-phenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-yl]-3,4-dimethoxy-phenyl)-amin (I-72).
[9-Chlor-7-(2-fluor-phenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-yl]-(3,4-dimethoxyphenyl)-amin (I-71, 49 mg, 0,10 mmol) wurde in Dichlormethan (1,8 mL) gelöst. Essigsäure (0,43 mL) wurde hinzugefügt, und die Lösung wurde gerührt und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurde Zinkstaub (20 mg, 0,31 mmol) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 0°C 1 Stunde lang gerührt, und anschließend ließ man sie sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 4 Stunden lang. Zusätzlicher Zinkstaub (10 mg, 0,15 mmol) und Essigsäure (0,22 mL) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 1 N NaOH, Sole, gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das gelbe Pulver wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, Ethylacetat), um [9-Chlor-7-(2-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-yl]-(3,4-dimethoxy-phenyl)amin (I-72) als einen orangen Feststoff (32 mg, 65%): MS m/z = 477 zu ergeben.
Beispiel 20: Verfahren Z für die Synthese von Verbindungen der Formel (I).

4-[9-Chlor-7-(2,6-difluor-phenyl)-7H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-ylamino]benzoesäure (I-387). Einer Lösung von I-135 (1,0 g, 2,1 mmol) in THF (20 mL) wurde Kalium-tert-Butoxid (1 M in THF, 21 mmol) hinzugefügt. Die Lösung wurde eine Stunde lang gerührt und anschließend wurde der pH-Wert mit 1 N HCl auf 3 eingestellt. Die Lösung wurde anschließend mit Wasser (100 mL) verdünnt und mit EtOAc 3 × 50 mL) extrahiert. Der organische Teil wurde getrocknet (Na₂SO₄), im Vakuum konzentriert, und das entstandene braune Öl durch RP-HPLC (C18, 0 bis 100% CH₃CN in Wasser enthaltend 0,1% Ameisensäure) gereinigt, um nach der Lyophilisation I-387 (0,3 g, 30%) bereitzustellen. Tabelle 5 Massenspektrometrie mit hoher Auflösung von exemplarischen Verbindungen der Formel (A)

Verbindung	HRMS	Verbindung	HRMS	Verbindung	HRMS
I-1:	515,1739	I-128:	569,221	I-254:	559,2009
I-2:	515,1775	I-129:	515,1759	I-255:	573,2187
I-3:	529,1881	I-130:	529,1927	I-256:	455,1499
I-4:	529,1889	I-131:	529,1929	I-257:	547,1803
I-5:	543,2054	I-132:	485,1637	I-258:	511,0542

Verbindung	HRMS	Verbindung	HRMS	Verbindung	HRMS
I-6:	543,2066	I-134:	493,0633	I-259:	601,2042
I-7:	557,2233	I-135:	477,0955	I-260:	547,1813
I-8:	527,1769	I-136:	477,0929	I-261:	573,2173
I-9:	541,1910	I-137:	455,1529	I-262:	571,2009
I-10:	557,1613	I-138:	471,1842	I-263:	585,2164
I-11:	537,2175	I-139:	509,0987	I-264:	559,2041
I-12:	553,2114	I-140:	493,0648	I-265:	545,1858
I-13:	541,1881	I-141:	489,1129	I-266:	589,1555
I-14:	521,2463	I-142:	501,1594	I-267:	558,1969
I-15:	555,2072	I-143:	441,1137	I-268:	558,1982
I-16:	541,1897	I-144:	535,0517	I-269:	621,1760
I-17:	541,1908	I-145:	554,2076	I-270:	529,1733
I-18:	569,2207	I-146:	459,1021	I-271:	526,1345
I-19:	598,2473	I-147:	552,1697	I-272:	496,1588
I-20:	614,2190	I-148:	551,2548	I-273:	507,0622
I-21:	594,2742	I-150:	563,1742	I-274:	521,0448
I-22:	610,2708	I-151:	563,175	I-275:	536,2267
I-23:	598,2503	I-152:	457,1424	I-276:	482,1776
I-24:	578,3039	I-153:	439,1575	I-277:	509,0967
I-25:	612,2655	I-154:	441,1735	I-278:	531,1524
I-26:	528,1619	I-155:	471,1229	I-279:	442,1091
I-27:	546,1722	I-156:	471,1243	I-280:	574,1943
I-28:	544,1313	I-157:	598,2497	I-281:	593,1419
I-29:	571,2018	I-158:	571,2015	I-282:	607,1584
I-30:	587,1709	I-159:	541,1905	I-283:	581,1453
I-31:	567,2256	I-160:	577,1898	I-284:	544,1826
I-32:	597,2367	I-161:	563,1744	I-285:	531,1529
I-33:	571,2046	I-162:	459,1019	I-286:	543,1704

Verbindung	HRMS	Verbindung	HRMS	Verbindung	HRMS
I-34:	603,1674	I-163:	541,1911	I-287:	591,1867
I-35:	432,0783	I-164:	604,2055	I-288:	605,2016
I-36:	483,0332	I-165:	654,2409	I-289:	577,1710
I-37:	445,1213	I-166:	621,1838	I-290:	591,1900
I-38:	459,1367	I-167:	661,2162	I-291:	579,1263
I-39:	445,1213	I-168:	599,2003	I-292:	593,1439
I-40:	445,1215	I-169:	647,1998	I-293:	587,2139
I-41:	449,0731	I-170:	626,2448	I-294:	617,1853
I-42:	465,0443	I-171:	624,2685	I-295:	603,1746
I-43:	449,0728	I-172:	577,1576	I-296:	563,1593
I-44:	449,0727	I-173:	605,2002	I-297:	577,1714
I-45:	447,0789	I-174:	493,0656	I-298:	524,1949
I-46:	500,1630	I-175:	573,1983	I-299:	510,1813
I-47:	513,1947	I-176:	573,1986	I-300:	605,1879
I-48:	506,1558	I-177:	585,2192	I-301:	460,0978
I-49:	440,1073	I-178:	585,2203	I-302:	537,2438
I-50:	460,0966	I-179:	571,2037	I-303:	539,2562
I-51:	425,1431	I-180:	559,1851	I-304:	542,1863
I-52:	459,1014	I-181:	652,2994	I-305:	528,1737
I-53:	475,0752	I-182:	638,2822	I-306:	545,1308
I-54:	455,1261	I-183:	587,2117	I-307:	533,1642
I-55:	471,1210	I-184:	559,1845	I-308:	533,1680
I-56:	459,1027	I-185:	575,2131	I-309:	605,1894
I-57:	443,1332	I-186:	599,2348	I-310:	602,1863
I-58:	439,1550	I-187:	654,3136	I-311:	581,2652
I-59:	443,1286	I-188:	638,2832	I-312:	551,2576
I-60:	459,1016	I-189:	640,2628	I-313:	621,1731
I-61:	503,0516	I-190:	489,1142	I-314:	573,1610

Verbindung	HRMS	Verbindung	HRMS	Verbindung	HRMS
I-62:	455,1496	I-191:	559,1845	I-315:	524,1979
I-63:	474,0871	I-192:	513,1625	I-316:	538,2110
I-64:	474,0879	I-193:	555,2103	I-317:	588,1727
I-65:	489,0889	I-194:	559,1843	I-318:	579,1300
I-66:	488,1034	I-195:	545,1683	I-319:	559,1850
I-67:	495,0690	I-196:	545,1693	I-320:	545,1876
I-68:	494,0832	I-197:	559,1814	I-321:	573,1971
I-69:	591,0810	I-198:	561,2004	I-322:	597,2403
I-70:	547,0605	I-199:	571,2047	I-323:	575,1523
I-71:	475,1339	I-200:	465,1514	I-324:	589,1704
I-72:	477,1491	I-201:	647,2340	I-325:	589,1678
I-73:	491,1031	I-202:	518,1331	I-326:	589,1680
I-74:	471,1579	I-203:	477,0943	I-327:	575,1517
I-75:	455,1873	I-204:	559,1814	I-328:	514,1995
I-76:	483,2202	I-205:	587,2156	I-329:	553,2092
I-77:	459,1602	I-206:	573,2001	I-330:	567,2287
I-78:	519,0851	I-207:	503,1197	I-331:	567,2301
I-79:	509,1604	I-208:	640,2953	I-332:	553,2124
I-80:	455,1873	I-209:	626,2832	I-333:	567,2288
I-81:	471,1830	I-210:	612,2649	I-334:	490,1270
I-82:	455,1872	I-211:	638,2782	I-335:	559,2007
I-83:	473,1168	I-212:	478,0905	I-336:	572,2352
I-84:	463,1152	I-213:	658,2264	I-337:	475,1144
I-85:	475,1000	I-214:	575,1556	I-338:	486,1287
I-86:	491,0677	I-215:	607,1598	I-339:	531,1727
I-87:	483,0331	I-216:	593,1427	I-340:	530,1895
I-88:	491,1035	I-217:	448,1154	I-341:	616,2019
I-89:	443,1442	I-218:	525,0715	I-342:	598,2501

Verbindung	HRMS	Verbindung	HRMS	Verbindung	HRMS
I-90:	477,093	I-219:	589,1588	I-343:	514,1631
I-91:	477,0928	I-220:	573,1994	I-349:	558,9984
I-92:	551,2557	I-221:	559,1807	1-345:	558,2185
I-93:	501,1302	I-222:	573,1989	I-346:	572,2341
I-94:	542,2212	I-223:	629,2331	I-347:	558,2203
I-95:	477,0929	I-224:	587,1893	I-348:	570,2169
I-96:	477,0931	I-225:	587,2358	I-349:	525,2404
I-97:	541,1928	I-226:	587,2364	I-350:	602,1911
I-98:	555,2058	I-227:	571,2031	I-351:	561,1395
I-99:	555,208	I-228:	585,2198	I-352:	454,0727
I-100:	501,134	I-229:	599,2352	I-353:	473,1430
I-101:	541,1905	I-230:	527,1765	I-354:	501,1626
I-102:	527,1755	I-231:	585,2195	I-355:	497,0780
I-103:	491,1094	I-232:	571,2033	I-356:	473,1106
I-104:	477,1084	I-233:	571,2028	I-357:	464,1012
I-105:	495,0789	I-234:	545,1676	I-358:	504,1412
I-106:	508,105	I-235:	557,1849	I-359:	532,1712
I-107:	486,1508	I-236:	458,0994	I-360:	484,0467
I-108:	574,1296	I-237:	615,2217	I-361:	512,0783
I-109:	489,1484	I-238:	615,2214	I-362:	580,1487
I-110:	555,2063	I-239:	559,1851	I-363:	496,0996
I-111:	556,1545	I-240:	557,1880	I-364:	468,0686
I-112:	541,1925	I-241:	571,2035	I-365:	566,1355
I-113:	483,1249	I-242:	585,2169	I-366:	559,1852
I-114:	472,1352	I-243:	557,1893	I-367:	566,1333
I-115:	477,0961	I-244:	586,2295	I-368:	468,0684
I-116:	529,1913	I-245:	490,1365	I-369:	564,1728
I-117:	530,1387	I-246:	547,1831	I-370:	550,1549

Verbindung	HRMS	Verbindung	HRMS	Verbindung	HRMS
I-118:	585,217	I-247:	561,2004	I-371:	491,1096
I-119:	489,1156	I-248:	603,1714	I-372:	518,1921
I-120:	473,1179	I-249:	469,1317	I-373:	490,1603
I-121:	460,0964	I-250:	572,2137	I-374:	564,1736
I-122:	607,1699	I-251:	572,2140	I-375:	550,1579
I-123:	493,0631	I-252:	533,1689	I-376:	596,2613
I-124:	473,1161	I-253:	573,1966	I-377:	486,1401
I-378:	630,2207	I-385:	492,106	I-392:	599,2152
I-379:	559,1829	I-386:	492,1055	I-393:	587,2156
I-380:	573,1976	I-387:	477,095	I-394:	437,1107
I-381:	616,2039	I-388:	477,0948	I-395:	511,0564
I-382:	587,2132	I-389:	602,1900	I-396:	650,1655
I-383:	599,2158	I-390:	588,1738	I-397:	664,1835
I-384:	585,1999	I-301:	573,1996

Beispiel 21: Expression und Reinigung von Aurora-Kinase-Enzymen
Expression und Reinigung von Aurora A-Enzym
Rekombinantes Maus-Aurora A mit einem amino-terminalen Hexahistidin-Tag (His-Aurora A) wurde unter Verwendung von standardmäßigem Baculovirusvektor und Insektenzellexpressionssystem (Bac-to-Bac^®, Invitrogen) exprimiert.
Lösliches, rekombinantes Maus-Aurora A wurde aus Insektenzellen unter Verwendung von NI-NTA-Agarose (Qiagen) gereinigt, wie von dem Hersteller beschrieben und ferner über eine S75-Gel-Permeationschromatographie (Amersham Pharmacia Biotech) gereinigt.
Expression und Reinigung von Aurora B-Enzym
Rekombinantes Maus-Aurora B mit einem amino-terminalen Hexahistidin-Tag (His-Aurora B) wurde unter Verwendung von standardmäßigem Baculovirusvektor und Insektenzellexpressionssystem (Bac-to-Bac^®, Invitrogen) exprimiert.
Lösliches, rekombinantes Maus-Aurora B wurde aus Insektenzellen unter Verwendung von NI-NTA-Agarose (Qiagen) gereinigt, wie von dem Hersteller bechrieben.
Beispiel 22: Aurora-Kinase-Enzymassays
Aurora A DELFIA^® Kinase-Assay
Die enzymatische Reaktion mit Maus-Aurora-A belief sich auf insgesamt 25 μL und enthielt 25 mM Tris-HCl (pH 8,5), 2,5 mM MgCl₂, 0,05% Surfact-AMPS-20, 5 mM Natriumfluorid, 5 mM DTT, 250 μM ATP, 10 μM Peptidsubstrat (Biotin-β-Ala-QTRRKSTGGKAPR-NH₂), und 500 pM rekombinantes murines Aurora A Enzym. Die enzymatische Reaktionsmischung wurde mit und ohne Aurorainhibitoren 15 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert, bevor die Reaktion mit 100 μL Stop-Puffer (1% BSA, 0,05 Surfact-AMPS-20, und 100 mM EDTA) beendet wurde. Insgesamt wurden 100 μL der Enzymreaktionsmischung in Wells einer mit Neutravidin beschichteten Mikrotiterplatte mit 96 Wells (Pierce) gegeben und bei Raumtemperatur 30 Minuten lang inkubiert. Die Wells wurden mit Waschpuffer gewaschen (25 mM Tris, 150 mM Natriumchlorid, und 0,1% Tween 20) und 1 Stunde lang mit 100 μL Antikörperreaktionsmischung enthaltend 1% BSA, 0,05% Surfact-AMPS-20, Anti-phospho-PKA polyklonalen Kaninchen-Antikörper (1:2000, New England Biolabs), und Europium-markierten anti-Kaninchen IgG (1:2000, Perkin Elmer) inkubiert. Die Wells wurden gewaschen und anschließen wurde das gebundenen Europium unter Verwendung von 100 μL Enhancement Solution (Perkin Elmer) freigesetzt. Die Quantifizierung von Europium geschah unter Verwendung eines Wallac^TM EnVision (Perkin Elmer).
In diesem Assay zeigten Verbindungen I-1 bis I-12, I-14 bis I-32, I-34, I-37, I-39, I-45, I-52 bis I-55, I-57 bis I-59, I-63 bis I-69, I-73 bis I-75, I-80, I-85, I-86, I-91, I-93 bis I-96, I-98 bis I-103, I-109, I-111 bis I-113, I-117, I-118, I-120, I-126, I-128 bis I-131, I-134 bis I-138, I-142, I-145, I-147 bis I-151, I-157, I-160 bis I-163, I-165, I-166, I-168 bis I-171, I-173 bis I-199, I-202 bis I-211, I-213 bis I-217, I-219 bis I-235, I-237 bis I-301, I-304 bis I-310, I-313 bis I-327, I-329 bis I-335, I-337 bis I-341, I-343, I-350 bis I-355, I-357 bis I-360, und I-362 bis I-376 IC₅₀-Werte unter oder gleich 1,0 μM.
In diesem Assay zeigten Verbindungen I-1 bis I-12, I-14 bis I-22, I-24 bis I-32, I-52 bis I-55, I-57, I-58, I-63, I-65 bis I-67, I-69, I-73, I-86, I-93, I-98 bis I-100, I-102, I-103, I-111 bis I-113, I-117, I-128, I-130, I-135, I-145, I-147, I-148, I-160, I-161, I-163, I-171, I-174 bis I-199, I-204 bis I-206, I-208 bis I-211, I-213 bis I-217, I-219 bis I-229, I-231 bis I-235, I-237 bis I-244, I-246 bis I-257, I-259 bis I-270, I-272, I-274, I-277, I-278, I-280 bis I-301, I-304 bis I-310, I-313 bis I-319, I-321, I-323 bis I-327, I-329 bis I-334, I-337, I-338, I-341, I-343, I-350, I-351, I-353, I-355, I-357, I-359, I-362, I-365 bis I-368, und I-371 bis I-376 IC₅₀ Werte unter oder gleich 100 nM.
Aurora B DELFIA^® Kinase-Assay
Die enzymatische Reaktion mit Maus-Aurora-B belief sich auf insgesamt 25 μL und enthielt 25 mM Tris-HCl (pH 8,5%), 2,5 mM MgCl₂, 0,0025% Surfact-AMPS-20 (Pierce), 1% Glycerol, 1 mM DTT, 1 mM ATP, 3 μM Peptidsubstrat (Biotin-β-Ala-QTRRKSTGGKAPR-NH₂), und 20 nM rekombinantes murines Aurora B-Enzym. Die enzymatische Reaktionsmischung wurde mit oder ohne Aurorainhibitoren 3 Stunden lang bei Raumtemperatur inkubiert, bevor die Reaktion mit 100 μL Stop-Puffer (1% BSA, 0,05% Surfact-AMPS-20, und 100 mM EDTA) beendet wurde. Insgesamt 100 μl der Enzymreaktionsmischung wurde in ein Wells einer mit Neutravidin beschichteten Mikrotiterplatte von 96 Well (Pierce) überführt und bei Raumtemperatur 30 Minuten lang inkubiert. Die Wells wurden mit Waschpuffer (25 mM Tris, 150 mM Natriumchlorid, und 0,1% Tween 20) gewaschen und 1 Stunde lang mit 100 μL Antikörperreaktionsmischung enthaltend 1% BSA, 0,05% Surfact-AMPS-20, polyklonaler Kaninchen-Antikörper Anti-phospho-PKA (1:2000, New England Biolabs), und Europium-markiertern anti-Kaninchen IgG (1:2000, Perkin Elmer) inkubiert. Die Wells wurden gewaschen und anschließend wurde das gebundene Europium unter Verwendung von 100 μL Enhancement Solution (Perkin Elmeer) freigesetzt. Die Quantifizierung von Europium geschah unter Verwendung eines Wallac^TM EnVision (Perkin Elmer)
Beispiel 23: Zellulärer Assay
Assays zur Aurora-Phosphorylierung
Inhibition der Aurora A- oder Aurora B-Aktivität in Ganzzellsystemen können durch Bestimmung der verringerten Phosphorylierung von Aurorasubstraten überprüft werden. Zum Beispiel kann für das Bestimmen der verringerten Phosphorylierung von Histon H3 auf Serin 10 ein Aurora B Substrat verwendet werden, um die Inhibition der Aurora B Aktivität in einem Ganzzellsystem zu messen. Alternativ kann jedes beliebige Aurora-B-Substrat in ähnlichen Assay-Verfahren verwendet werden, um die Inhibierung der Aurora-B-Aktivität zu überprüfen. Genauso kann die Aurora-A-Inhibition unter Verwendung von analogen Verfahren und bekannten Aurora-A-Substraten für die Detektion bestimmt werden.
In einem spezifischen Beispiel wurden HeLA-Zellen in einer Mikrotiterplatte mit 96 Wells (10 × 10³ Zellen/Well) ausgesät und über Nacht bei 37°C inkubiert. Die Zellen wurden mit Aurora-Inhibitoren 1 Stunde lang bei 37°C inkubiert, 10 Minuten lang mit 4%-igem Paraformaldehyd fixiert und anschließend mit 0,5%-igem TritonX-100 in PBS permeabilisiert. Die Zellen wurden mit Maus-anti-pHisH3 (1:120, Cell Signaling Technologies) sowie anti-mitotischem Kaninchen-Marker (1:120, Millenium Pharmaceuticals Inc.) Antikörpern 1 Stunde lang bei Raumtemeperatur inkubiert. Nach dem Waschen mit PBS wurden die Zellen 1 Stunde lang bei Raumtemperatur mit anti-Kaninchen IgG Alexa 488 (1:180, Molecular Probes) und Anti-Maus IgG Alexa 594 (1:180) gefärbt. Die DNA wurde anschließend mit Hoechst–Lösung (2 μg/ml) gefärbt. Der Prozentsatz von pHisH3 und antimitotischen positiven Zellen wurde unter Verwendung von Discovery I und MetaMorph (Universal Imaging Corp.) quantifiziert. Die Aurora-B-Inhibition wurde durch Berechnung des Rückgangs der pHisH3-positiven Zellen bestimmt.
Anti-Proliferationsassays
HCT-116 (1000) oder weitere Tumorzellen in 100 μL des geeigneten Zellkulturmediums (McCoy's 5A für HCT-116, Invitrogen) angereichert mit 10%-igem fötalem Rinderserum (Invitrogen) wurde in Wells einer Mikrotiterplatte mit 96 Wells ausgesät und über Nacht bei 37°C inkubiert. Aurora-Inhibitoren wurden den Wells hinzugefügt, und die Platten wurden 96 Stunden lang bei 37°C inkubiert. MTT- oder WST-Reagenz (10 μL, Roche) wurde jedem Well hinzugefügt und 4 Stunden lang bei 37°C wie von dem Hersteller beschrieben inkubiert. Für MTT wurde der metabolisierte Farbstoff in Übereinstimmung mit den Anweisungen des Herstellers (Roche) über Nacht verflüssigt. Die optische Dichte für jedes Well wurde bei 595 nm (primär) und 690 nm (Referenz) für MTT und 450 nm für WST unter Verwendung eines Spektrophotometers (Molecular Devices) gelesen. Für MTT wurden die optischen Referenz-Dichtewerte von den Werten der primären Wellenlänge abgezogen. Die Inhibition in Prozent wurde unter Verwendung der Werte eines DMSO-Steuerungssatzes auf 100% berechnet.
Beispiel 24: In vivo-Assays
In vivo Tumor-Effizienzmodell
HCT-116 (1 × 10⁶) oder andere Tumorzellen in 100 μL Phosphat-gepufferter Salzlösung wurden unter Verwendung einer a 23-ga Nadel aseptisch in den subkutanten Raum in der rechten dorsalen Rückenwirbel einer weiblichen CD-1 Nacktmaus (Alter 5–8 Wochen, Charles River) injiziert. Beginnend am Tag 7 nach der Inokulation wurden die Tumoren zweimal wöchentlich mit einem Messschieber gemessen. Die Tumorvolumen wurde unter Verwendung von standardmäßigen Verfahren (0,5 × (Länge × Breite²)) berechnet. Als die Tumoren ein Volumen von ungefähr 200 mm³ erreichten, wurde den Mäusen i. v. in die Schwanzvene Aurora-Inhibitoren (100 μL) mit verschiedenen Dosierungen und nach verschiedenen Behandlungsplänen verabreicht. Sämtliche Kontrollgruppen erhielten den Träger allein. Tumorgröße und Körpergewicht wurde zweimal wöchentlich gemessen, und die Studie wurde beendet, wenn die Kontrolltumore ungefähr 2000 mm³ erreicht hatten.
Auch wenn die vorangehende Erfindung zum Zwecke der Klarheit und für das bessere Verständnis detailliert beschrieben wurde, sollen diese Ausführungsformen als veranschaulichend und nicht als einschränkend verstanden werden. Es gilt für den Fachmann beim Lesen dieser Offenbarung zu beachten, dass verschiedene Änderungen in Form und Detail vorgenommen werden können, ohne von dem tatsächlichen Schutzumfang der Erfindung abzuweichen, der von den angehängten Ansprüchen und nicht durch die jeweiligen Ausführungsformen definiert wird.
Die Patentliteratur sowie die wissenschaftliche Literatur, auf die hierin Bezug genommen wird, bezieht sich auf Wissen, das dem Fachmann zur Verfügung steht. Soweit nicht anders definiert haben sämtliche hierin verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe dieselbe Bedeutung wie normalerweise dem Fachmann auf dem Gebiet dieser Erfindung bekannt. Die erteilten Patente, Anmeldungen und Quellenangabe, die hierin zitiert sind, werden hiermit durch die Bezugnahme darauf im gleichen Maße inkorporiert, als ob für jedes spezifisch und einzeln angegeben wäre, dass sie hierin durch die Bezugnahme darauf inkorporiert sind. Im Falle von Unstimmigkeiten gilt die vorliegende Offenbarung einschließlich der Definitionen.

Claims

Verbindung der Formel (A):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; worin: R^f1 für Wasserstoff steht oder R^f1 und R^f2 zusammen eine Bindung bilden; R^f2 für Wasserstoff steht oder R^f2 eine Bindung mit entweder R^f1 oder R^k bildet; jedes R^x und R^y unabhängig für Wasserstoff, Fluor oder eine optional substituierte C_1-6 aliphatische Gruppe steht; oder R^x und R^y zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen optional substituierten, 3- bis 6-gliedrigen, cycloaliphatischen Ring bilden; oder R^x und R^f2 zusammen eine Bindung bilden; G für Wasserstoff, eine optional substituierte aliphatische Gruppe oder Ring B steht, wenn R^f1 für Wasserstoff steht; und G für Wasserstoff, -OR⁵, -N(R⁴)₂, -SR⁵, eine optional substituierte aliphatische Gruppe oder Ring B steht, wenn R^f1 und R^f2 zusammen eine Bindung bilden; Ring A einen substituierten oder unsubstituierten, 5- oder 6-gliedrigen Aryl-, Heteroaryl-, cycloaliphatischen oder heterocyclischen Ring darstellt; Ring B einen substituierten oder unsubstituierten Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl- oder cycloaliphatischen Ring darstellt; Ring C einen substituierten oder unsubstituierten Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl- oder cycloaliphatischen Ring darstellt; R^a für Wasserstoff, -C(O)R¹, -CO₂R¹, -SO₂R¹ oder eine C_1-3 aliphatische Gruppe mit 0-2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R³ oder R⁷, steht; R^e für Wasserstoff, -OR⁵, -N(R⁴)₂, -SR⁵, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)N(R⁴)₂, -NR⁴CO₂R⁶, -N(R⁴)SO₂R⁶, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂ oder eine C_1-3 aliphatische Gruppe, optional substituiert mit R³ oder R⁷, steht; R¹ für C_1-6 aliphatische Gruppe oder eine optional substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe steht; jedes R³ unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus -Halogen, -OH, -O(C_1-3-Alkyl), -CN, -N(R⁴)₂, -C(O)(C_1-3-Alkyl), -CO₂H, -CO₂(C_1-3-Alkyl), -C(O)NH₂ und -C(O)NH(C_1-3-Alkyl); jedes R⁴ unabhängig für Wasserstoff oder eine optional substituierte aliphatische, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe steht; oder zwei R⁴ an dem gleichen Stickstoffatom zusammen mit dem Stickstoffatom einen optional substituierten, 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl- oder 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclyl-Ring bilden, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom 0-2 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, aufweist; jedes R⁵ unabhängig für Wasserstoff oder eine optional substituierte, aliphatische, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe steht; jedes R⁶ unabhängig für eine optional substituierte aliphatische oder Aryl-Gruppe steht; und jedes R⁷ unabhängig für eine optional substituierte Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Gruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: jedes R^x und R^y unabhängig für Wasserstoff, Fluor oder einen C_1-6 aliphatische Gruppe, optional substituiert mit einem oder zwei R³ stehen; oder R^x und R^y zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen optional substituierten, 3- bis 6-gliedrigen cycloaliphatischen Ring bilden; R^e für Wasserstoff, -OH, -NHR⁴, -SH oder eine C_1-3 aliphatische Gruppe, optional substituiert mit R³ oder R⁷, steht; R^f1 und R^f2 zusammen eine Bindung bilden; G für -H, -OH, -NH₂, -O(C_1-3-Alkyl), -NH(C_1-3-Alkyl), -N(C_1-3-Alkyl)₂, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Fluoralkyl, -O-L¹-R⁷-, -N(C_1-3-Alkyl)-L¹-R⁷ oder -L¹-R⁷ steht; und L¹ für eine kovalente Bindung oder C_1-3-Alkylen steht.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (A-1):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; worin: Ring A einen substituierten oder unsubstituierten, 5- oder 6-gliedrigen Aryl-, Heteroaryl-, cycloaliphatischen oder Heterocyclyl-Ring darstellt; Ring B einen substituierten oder unsubstituierten Aryl-, Heteroaryl-, cycloaliphatischen oder Heterocyclyl-Ring darstellt; Ring C einen substituierten oder unsubstituierten Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl- oder cycloaliphatischen Ring darstellt; R^e für Wasserstoff, -OR⁵, -N(R⁴)₂, -SR⁵ oder eine C_1-3 aliphatische Gruppe steht, optional substituiert mit R³ oder R⁷; jedes R^x und R^y unabhängig für Wasserstoff, Fluor oder eine optional substituierte C_1-6 aliphatische Gruppe steht; oder R^x und R^y zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an as sie gebunden sind, einen optional substituierten 3- bis 6-gliedrigen cycloaliphatischen Ring bilden; jedes R³ unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus -Halogen, -OH, -O(C_1-3-Alkyl), -CN, -N(R⁴)₂, -C(O)(C_1-3-Alkyl), -CO₂H, -CO₂(C_1-3-Alkyl), -C(O)NH₂ und -C(O)NH(C_1-3-Alkyl); jedes R⁴ unabhängig für Wasserstoff oder eine optional substituierte aliphatische, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe steht; oder zwei R⁴ an dem gleichen Stickstoffatom, zusammen mit dem Stickstoffatom einen optional substituierten, 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl- oder 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclyl-Ring bilden, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom 0-2 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, aufweist; jedes R⁵ unabhängig für Wasserstoff oder eine optional substituierte aliphatische, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe steht; und jedes R⁷ unabhängig für eine optional substituierte Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Gruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 3 mit der Formel (C):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin: Ring B substituiert ist mit 0-2 unabhängig ausgewählten R^c und 0-3 unabhängig ausgewählten R^2c oder C_1-6-aliphatischen Gruppen; jedes R^c unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 aliphatischer Gruppe, R^2c, R^7c, -T¹-R^2c und -T¹-R^7c; T¹ für eine C_1-6-Alkylenkette steht, optional substituiert mit R³ oder R^3b, worin T¹ oder ein Teil davon optional Teil eines 3- bis 7-gliedrigen Rings bildet; R^2c für -Halogen, -NO₂, -CN, -C(RS)=C(R⁵)₂, -C(R⁵)=C(R⁵)(R¹⁰), -C≡C-R⁵, -C≡C-R¹⁰, -OR⁵, -SR⁶, -S(O)R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂, -N(R⁴)₂, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)N(R⁴)₂, -NR⁴CO₂R⁶, -O-CO₂R⁵, -OC(O)N(R⁴)₂, -O-C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -C(O)-C(O)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-OR⁵, -N(R⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂R⁶, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂, -P(O)(R⁵)₂ oder -P(O)(OR⁵)₂ steht; jedes R^7c unabhängig für eine optional substituierte Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Gruppe steht; Ring C mit 0-2 unabhängig ausgewählten R^d und 0-3 unabhängig ausgewählten R^2d oder C_1-6 aliphatischen Gruppen substituiert ist; jedes R^d unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 aliphatischer Gruppe, R^2d, R^7d, -T²-R^2d, -T²-R^7d, -V-T³-R^2d und -V-T³-R^7d; T² für eine C_1-6-Alkylenkette steht, optional substituiert mit R³ oder R^3b, worin die Alkylenkette optional unterbrochen ist durch -C(R⁵)=C(R⁵)-, -C≡C-, -O-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -SO₂N(R⁴)-, -N(R⁴)-, -N(R⁴)C(O)-, -NR⁴C(O)N(R⁴)-, -N(R⁴)CO₂-, -C(O)N(R⁴)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO₂-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R⁴)-, -N(R⁴)-N(R⁴)-, -N(R⁴)SO₂- oder -SO₂N(R⁴)- und worin T² oder ein Teil davon optional einen Teil eines 3- bis 7-gliedrigen Rings bildet; T³ für eine C_1-6-Alkylenkette steht, optional substituiert mit R³ oder R^3b, worin die Alkylenkette optional unterbrochen ist durch -C(R⁵)=C(R⁵)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -SO₂N(R⁴)-, -N(R⁴)-, -N(R⁴)C(O)-, -NR⁴C(O)N(R⁴)-, -N(R⁴)CO₂-, -C(O)N(R⁴)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO₂-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R⁴)-, -N(R⁴) -N(R⁴)-, -N(R⁴)SO₂- oder -SO₂N(R⁴)- und worin T³ oder ein Teil davon optional einen Teil eines 3- bis 7-gliedrigen Rings bildet; V für -C(R⁵)=C(R⁵)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -SO₂N(R⁴)-, -N(R⁴)-, -N(R⁴)C(O)-, NR⁴C(O)N(R⁴)-, -N(R⁴)CO₂-, -C(O)N(R⁴)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO₂-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R⁴)-, -C(NR⁴)=N-, -C(OR⁵)=N-, -N(R⁴)-N(R⁴)-, -N(R⁴)SO₂-, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)-, -P(O)(R⁵)-, -P(O)(OR⁵)-O-, -P(O)-O- oder -P(O)(NR⁵)-N(R⁵)- steht; R^2d für -Halogen, -NO₂, -CN, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C(R⁵)=C(R⁵)(R¹⁰), -C≡C-R⁵, -C≡C-R¹⁰, -OR⁵, -SR⁶, -S(O)R⁶, -SO₂R⁶, -SO₃R⁵, -SO₂N(R⁴)₂, -N(R⁴)₂, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)N(R⁴)₂, NR⁴CO₂R⁶, -O-CO₂R⁵, -OC(O)N(R⁴)₂, -O-C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -C(O)-C(O)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -C(O)N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)-C(O)R₅, -C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-OR⁵, -N(R⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂R⁶, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂, -P(O)(R⁵)₂ oder -P(O)(OR⁵)₂ steht; jedes R^7d unabhängig für eine optional substituierte Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Gruppe steht; jedes R³ unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus -Halogen, -OH, -O(C_1-3-Alkyl), -CN, -N(R⁴)₂, -C(O)(C_1-3-Alkyl), -CO₂H, -CO₂(C_1-3-Alkyl), -C(O)NH₂ und -C(O)NH(C_1-3-Alkyl); jedes R^3b unabhängig für eine C_1-3 aliphatische Gruppe steht, optional substituiert mit R³ oder R⁷, oder zwei Substituenten R^3b an dem gleichen Kohlenstoffatom, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden; jedes R⁴ unabhängig für Wasserstoff oder eine optional substituierte aliphatische, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe steht; oder zwei R⁴ an dem gleichen Stickstoffatom zusammen mit dem Stickstoffatom einen optional substituierten 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl- oder 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclyl-Ring bilden, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom 0-2 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, aufweist; jedes R⁵ unabhängig für Wasserstoff oder eine optional substituierte, aliphatische, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe steht; jedes R⁶ unabhängig für eine optional substituierte aliphatische oder Aryl-Gruppe steht; jedes R⁷ unabhängig für eine optional substituierte Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Gruppe steht; und jedes R¹⁰ unabhängig für -CO₂R⁵ oder -C(O)N(R⁴)₂ steht.
Verbindung nach Anspruch 3, worin jedes R^x und R^y unabhängig für Wasserstoff, Fluor oder eine C_1-6 aliphatische Gruppe steht, optional substituiert mit einem oder zwei R³; oder R^x und R^y zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen optional substituierten, 3- bis 6-gliedrigen, cycloaliphatischen Ring bilden.
Verbindung nach Anspruch 5, worin Ring A einen substituierten oder unsubstituierten Ring darstellt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Furan, Dihydrofuran, Thien, Dihydrothien, Cyclopenten, Cyclohexen, 2H-Pyrrol, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Isoxazol, Isothiazol, Oxadiazol, Triazol, Thiadiazol, 2H-Pyran, 4H-Pyran, Benz, Pyridin, Piperidin, Dioxan, Morpholin, Dithian, Thiomorpholin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin und Triazin.
Verbindung nach Anspruch 6, worin Ring A einen substituierten oder unsubstituierten Ring darstellt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Furan, Thien, Pyrrol, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol, Isoxazol, Isothiazol, Triazol, Benz, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin und Pyrazin.
Verbindung nach Anspruch 3, worin: jedes substituierbare gesättigte Ring-Kohlenstoffatom in Ring A unsubstituiert oder mit =O, =S, =C(R⁵)₂, =N-N(R⁴)₂, =N-OR⁵, =N-NHC(O)R⁵, =N-NHCO₂R⁶, =N-NHSO₂R⁶, =N-R⁵ oder -R^b substituiert ist; jedes substituierbare ungesättigte Ring-Kohlenstoffatom in Ring A unsubstituiert oder mit -R^b substituiert ist; jedes substituierbare Ring-Stickstoffatom in Ring A unsubstituiert oder mit -R^9b substituiert ist; ein Ring-Stickstoffatom in Ring A optional oxidiert ist; jedes R^b unabhängig für -Halogen, -NO₂, -CN, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C(R⁵)=C(R⁵)(R¹⁰), -C≡C-R⁵, -C≡C-R¹⁰, -OR⁵, -SR⁶, -S(O)R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂, -N(R⁴)₂, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)N(R⁴)₂, -NR⁴CO₂R⁶, -O-CO₂R⁵, -OC(O)N(R⁴)₂, -O-C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -C(O)-C(O)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-OR⁵, -N(R⁴)-N(R⁴)₂, N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂R⁶, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂, -P(O)(R⁵)₂ oder -P(O)(OR⁵)₂, eine optional substituierte aliphatische oder eine optional substituierte Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Gruppe steht; oder zwei nebeneinander liegende R^b zusammen mit den dazwischenliegenden Ringatomen einen optional substituierten, kondensierten, 4- bis 8-gliedrigen, aromatischen oder nicht-aromatischen Ring bilden, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom 0-2 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, aufweist; jedes R³ unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus -Halogen, -OH, -O(C_1-3-Alkyl), -ON, -N(R⁴)₂, -C(O)(C_1-3-Alkyl), -CO₂H, -CO₂(C_1-3-Alkyl), -C(O)NH₂ und -C(O)NH(C_1-3-Alkyl); jedes R⁴ unabhängig für Wasserstoff oder eine optional substituierte aliphatische, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe steht; oder zwei R⁴ an dem gleichen Stickstoffatom zusammen mit dem Stickstoffatom ein optional substituiertes, 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl oder 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl bilden, das zusätzlich zu dem Stickstoffatom 0-2 Ring-Heteroatomen, ausgewählt aus N, O und S, aufweist; jedes R⁵ unabhängig für Wasserstoff oder eine optional substituierte aliphatische, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe steht; jedes R⁶ unabhängig für eine optional substituierte, aliphatische oder Aryl-Gruppe steht; jedes R⁷ unabhängig für eine optional substituierte Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Gruppe steht; jedes R^9b unabhängig für -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -CO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂ oder eine C_1-4 aliphatische Gruppe steht, optional substituiert mit R³ oder R⁷; und jedes R¹⁰ unabhängig für CO₂R⁵ oder -C(O)N(R⁴)₂ steht.
Verbindung nach Anspruch 8, worin: jedes R^b unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 aliphatischer Gruppe, fluorhaltiger C_1-6 aliphatischer Gruppe, -R^2b, -R^7b, -T¹-R^2b und -T¹-R^7b; oder zwei nebeneinander liegende R^b zusammen mit den dazwischenliegenden Ringatomen einen optional substituierten, kondensierten 4- bis 8-gliedrigen, aromatischen oder nicht-aromatischen Ring bilden, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom 0-2 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, aufweist; T¹ für eine C_1-6-Alkylenkette steht, optional substituiert mit R³ oder R^3b, worin T¹ oder ein Teil davon optional Teil eines 3- bis 7-gliedrigen Rings bildet; jedes R^3b unabhängig für eine C_1-3 aliphatische Gruppe steht, optional substituiert mit R³ oder R⁷, oder zwei Substituenten R^3b an dem gleichen Kohlenstoffatom zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden; jedes R^2b unabhängig für Halogen, -NO₂, -CN, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C(R⁵)=C(R⁵)(R¹⁰), -C≡C-R⁵, -C≡C-R¹⁰, -OR⁵, -SR⁶, -S(O)R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂, -N(R⁴)₂, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)N(R⁴)₂, -NR⁴CO₂R⁶, -O-CO₂R⁵, -OC(O)N(R⁴)₂, -O-C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -C(O)-C(O)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-OR⁵, -N(R⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂R⁶, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂, -P(O)(R⁵) oder -P(O)(OR⁵)₂ steht; und jedes R^7b unabhängig für eine optional substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 9, worin Ring A ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus:

wobei jede beliebige dieser Gruppen optional an einem substituierbaren Ring-Kohlenstoffatom und einem substituierbaren Ring-Stickstoffatom substituiert ist; oder worin Ring A ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus:
wobei jede beliebige dieser Gruppen optional an einem substituierbaren Ring-Kohlenstoffatom und einem substituierbaren Ring-Stickstoffatom substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 10 mit der Formel (B):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; worin Ring A mit 0-3 R^b substituiert ist; Ring B einen substituierten oder unsubstituierten Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl- oder cycloaliphatischen Ring darstellt; und Ring C einen substituierten oder unsubstituierten Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl- oder cycloaliphatischen Ring darstellt.
Verbindung nach Anspruch 11, worin: Ring B einen mono- oder bicyclischen Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl- oder cycloaliphatischen Ring darstellt; jedes substituierbare gesättigte Ring-Kohlenstoffatom in Ring B unsubstituiert oder mit =O, =S, =C(R⁵)₂ oder R^c substituiert ist; jedes substituierbare ungesättigte Ring-Kohlenstoffatom in Ring B unsubstituiert oder mit R^c substituiert ist; jedes substituierbare Ring-Stickstoffatom in Ring B unsubstituiert oder mit R^9c substituiert ist; jedes R^c unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 aliphatischer Gruppe, R^2c, R^7c, -T¹-R^2c und -T¹-R^7c; T¹ für eine C_1-6-Alkylenkette steht, optional mit R³ oder R^3b substituiert, worin T¹ oder ein Teil davon optional einen Teil eines 3- bis 7-gliedrigen Rings bildet; R^2c für -Halogen, -NO₂, -CN, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C(R⁵)=C(R⁵)(R¹⁰), -C≡C-R⁵, -C≡C-R¹⁰, -OR⁵, -SR⁶, -S(O)R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂, -N(R⁴)₂, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)N(R⁴)₂, -NR⁴CO₂R⁶, -O-CO₂R⁵, -OC(O)N(R⁴)₂, -O-C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -C(O)-C(O)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-OR⁵, -N(R⁴)-N(R⁴)₂, =N(R⁴)O(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂R⁶, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂, -P(O)(R⁵)₂ oder -P(O)(OR⁵)₂ steht; jedes R^7c unabhängig für eine optional substituierte Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Gruppe steht; jedes R^9c unabhängig für -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -CO₂R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂ oder einen C_1-4 aliphatische Gruppe steht, optional substituiert mit R³ oder R⁷; und Ring C einen mono- oder bicyclischen Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl- oder cycloaliphatischen Ring darstellt; jedes substituierte gesättigte Ring-Kohlenstoffatom in Ring C unsubstituiert oder mit =O, =S, =C(R⁵)₂ oder R^d substituiert ist; jedes substituierte ungesättigte Ring-Kohlenstoffatom in Ring C unsubstituiert oder mit R^d substituiert ist; jedes substituierbare Ring-Stickstoffatom in Ring C unsubstituiert oder mit R^9d substituiert ist; jedes R^d unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 aliphatischer Gruppe, R^2d, R^7d, -T²-R^2d, -T²-R^7d, -V-T³-R^2d und -V-T³-R^7d; T² für eine C_1-6-Alkylenkette steht, optional substituiert mit R³ oder R^3b, worin die Alkylenkette optional unterbrochen ist durch -C(R⁵)=C(R⁵)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -SO₂N(R⁴)-, -N(R⁴)-, -N(R⁴)C(O)-, -NR⁴C(O)N(R⁴)-, -N(R⁴)CO₂-, -C(O)N(R⁴)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO₂-, -OC(O)-, -OC(O)O-, OC(O)N(R⁴)-, -N(R⁴)-N(R⁴)-, -N(R⁴)SO₂- oder -SO₂N(R⁴)- und worin T² oder ein Teil davon optional einen Teil eines 3- bis 7-gliedrigen Rings bildet; T³ für eine C_1-6-Alkylenkette steht, optional substituiert mit R³ oder R^3b, worin die Alkylenkette optional unterbrochen ist durch -C(R⁵)=C(R⁵)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -SO₂N(R⁴)-, -N(R⁴)-, -N(R⁴)C(O)-, -NR⁴C(O)N(R⁴)-, -N(R⁴)CO₂-, -C(O)N(R⁴)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO₂-, -OC(O)-, -OC(O)O-, OC(O)N(R⁴)-, -N(R⁴)-N(R⁴)-, -N(R⁴)SO₂- oder -SO₂N(R⁴)- und worin T³ oder ein Teil davon optional einen Teil eines 3- bis 7-gliedrigen Rings bildet; V für -C(R⁵)=C(R⁵)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -SO₂N(R⁴)-, -N(R⁴)-, -N(R⁴)C(O)-, -NR⁴C(O)N(R⁴)-, -N(R⁴)CO₂-, -C(O)ON(R⁴)-, -C(O)-,-C(O)-C(O)-, -CO₂-, -OC(O)-, -OC(O)O-, OC(O)N(R⁴)-, -C(NR⁴)=N-, -O(OR⁵)=N-, -N(R⁴)-N(R⁴)-, -N(R⁴)SO₂-, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)-, -P(O)(R⁵)-, -P(O)(OR⁵)-O-, -P(O)-O-, oder -P(O)(NR⁵)-N(R⁵)-; steht; R^2d für -Halogen, -NO₂, -CN, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C(R⁵)=C(R⁵)(R¹⁰), -C≡C-R⁵, -C≡C-R¹⁰, -OR⁵, -SR⁶, -S(O)R⁶, -SO₂R⁶, SO₃R⁵, -SO₂N(R⁴)₂, -N(R⁴)₂, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)N(R⁴)₂, -NR⁴CO₂R⁶, -O-CO₂R⁵, -OC(O)N(R⁴)₂, -O-C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -C(O)-C(O)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -C(O)N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)O(=NR⁴)-N(R⁴)-C(O)R⁵, -C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-OR⁵, -N(R⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)O(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂R⁶, -N(R₄)SO₂N(R⁴)₂, -P(O)(R⁵)₂ oder -P(O)(OR⁵)₂ steht; jedes R^7d unabhängig für eine optional substituierte Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Gruppe steht; und jedes R^9d unabhängig für -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -CO₂R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂ oder eine C_1-4 aliphatische Gruppe steht, optional substituiert mit R³ oder R⁷.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (I):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; worin: Ring A mit 0-3 R^b substituiert ist; Ring B einen substituierten oder unsubstituierten Aryl- oder Heteroaryl-Ring darstellt; Ring C einen substituierten oder unsubstituierten Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl- oder cycloaliphatischen Ring darstellt; R^a für Wasserstoff, -C(O)R¹, -CO₂R¹, -SO₂R¹ oder einen C_1-3 aliphatische Gruppe mit 0-2 Substituenten steht, unabhängig ausgewählt aus R³ oder R⁷; R¹ für C_1-6 aliphatische Gruppe oder eine optional substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe steht; jedes R^b unabhängig für -Halogen, -NO₂, -CN, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C≡C-R⁵, -OR⁵, -SR⁶, -S(O)R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂, -N(R⁴)₂, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)N(R⁴)₂, -NR⁴CO₂R⁶, -O-CO₂R⁵, -OC(O)N(R⁴)₂, -O-C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -C(O)-C(O)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-OR⁵, -N(R⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂R⁶, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂, -P(O)(R⁵)₂, -P(O)(OR⁵)₂, eine optional substituierte aliphatische oder eine optional substituierte Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Gruppe steht; R^e für Wasserstoff oder eine C_1-3 aliphatische Gruppe steht, optional substituiert mit R³ oder R⁷; jedes R^f1 und R^f2 jeweils für Wasserstoff stehen oder R^f1 und R^f2 zusammen eine Bindung bilden; jedes R³ unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus -Halogen, -OH, -O(C_1-3-Alkyl), -CN, -N(R⁴)₂, -C(O)(C_1-3-Alkyl), -CO₂H, -CO₂(C_1-3-Alkyl), -C(O)NH₂ und -C(O)NH(C_1-3-Alkyl); jedes R⁴ unabhängig für Wasserstoff oder eine optional substituierte aliphatische, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe steht; oder zwei R⁴ an dem gleichen Stickstoffatom zusammen mit dem Stickstoffatom einen optional substituierten, 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl- oder 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclyl-Ring bilden, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom 0-2 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, aufweist; jedes R⁵ unabhängig für Wasserstoff oder eine optional substituierte aliphatische, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe steht; jedes R⁶ unabhängig für eine optional substituierte aliphatische oder Aryl-Gruppe steht; und jedes R⁷ unabhängig für eine optional substituierte Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Gruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 13 mit der Formel (II):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; worin: R^e für Wasserstoff oder eine C_1-3 aliphatische Gruppe steht, optional substituiert mit R³ oder R⁷; Ring A mit 0-3 R^b substituiert ist; jedes R^b unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 aliphatischer Gruppe, R^2b, R^7b, -T¹-R^2b und -T¹-R^7b; jedes R^2b unabhängig für -Halogen, -NO₂, -CN, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C=C-R⁵, -OR⁵, -SR⁶, -S(O)R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂, -N(R⁴)₂, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)N(R⁴)₂, -NR⁴CO₂R⁶, -O-CO₂R⁵, -OC(O)N(R⁴)₂, -O-C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -C(O)-C(O)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-OR⁵, -N(R⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂R⁶, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂, -P(O)(R⁵)₂ oder -P(O)(OR⁵)₂ steht; jedes R^7b unabhängig für eine optional substituierte Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Gruppe steht; Ring B für einen Aryl- oder Heteroaryl-Ring steht, substituiert mit 0-2 unabhängig ausgewählten R^c und 0-3 unabhängig ausgewählten R^2c oder C_1-6 aliphatischen Gruppen; jedes R^c unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 aliphatischer Gruppe, R^2c, R^7c, -T¹-R^2c und -T¹-R^7c; jedes R^2c unabhängig für -Halogen, -NO₂, -CN, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C≡C-R⁵, -OR⁵, -SR⁶, -S(O)R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂, -N(R⁴)₂, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)N(R⁴)₂, -NR⁴CO₂R⁶, -O-CO₂R⁵, -OC(O)N(R⁴)₂, -O-C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -C(O)-C(O)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-OR⁵, -N(R⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂R⁶, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂, -P(O)(R⁵)₂ oder -P(O)(OR⁵)₂ steht; jedes R^7c unabhängig für eine optional substituierte Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Gruppe steht; T¹ für eine C_1-6-Alkylenkette steht, optional substituiert mit R³ oder R^3b, worin T¹ oder ein Teil davon optional Teil eines 3- bis 7-gliedrigen Rings bildet; Ring C für einen Aryl- oder Heteroaryl-Ring steht, substituiert mit 0-2 unabhängig ausgewählten R^d und 0-3 unabhängig ausgewählten R^2d oder C_1-3 aliphatischen Gruppen; jedes R^d unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C_1-6 aliphatischer Gruppe, R^2d, R^7d, -T²-R^2d, -R²-R^7d, -V-T³-R^2d und -V-T³-R^7d; T² für eine C_1-6-Alkylenkette steht, optional substituiert mit R³ oder R^3b, worin die Alkylenkette optional unterbrochen ist durch -C(R⁵)=C(R⁵)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -SO₂N(R⁴)-, -N(R⁴)-, -N(R⁴)C(O)-, -NR⁴C(O)N(R⁴)-, -N(R⁴)CO₂-, -C(O)N(R⁴)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO₂-, -OC(O)-, -OC(O)O-, OC(O)N(R⁴)-, -N(R⁴)-N(R⁴)-, -N(R⁴)SO₂- oder -SO₂N(R⁴)- und worin T² oder ein Teil davon optional einen Teil eines 3- bis 7-gliedrigen Rings bildet; T³ für eine C_1-6-Alkylenkette steht, optional substituiert mit R³ oder R^3b, worin die Alkylenkette optional unterbrochen ist durch -C(R⁵)=C(R⁵)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -SO₂N(R⁴)-, -N(R⁴)-, -N(R⁴)C(O)-, -NR⁴C(O)N(R⁴)-, -N(R⁴)CO₂-, -C(O)N(R⁴)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO₂-, -OC(O)-, -OC(O)O-, OC(O)N(R⁴)-, -N(R⁴)-N(R⁴)-, -N(R⁴)SO₂- oder -SO₂N(R⁴)- und worin T³ oder ein Teil davon optional einen Teil eines 3- bis 7-gliedrigen Rings bildet; V für -C(R⁵)=C(R⁵)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -SO₂N(R⁴)-, -N(R⁴)-, -N(R⁴)C(O)-, -NR⁴C(O)N(R⁴)-, -N(R⁴)CO₂-, -C(O)ON(R⁴)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO₂-, -OC(O)-, -OC(O)O-, OC(O)N(R⁴)-, -C(NR⁴)=N-, -C(OR⁵)=N-, -N(R⁴)-N(R⁴)-, -N(R⁴)SO₂-, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)-, -P(O)(R⁵)-, -P(O)(OR⁵)-O-, -P(O)-O-, oder -P(O)(NR⁵)-N(R⁵)-; steht; R^2d für -Halogen, -NO₂, -CN, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C≡C-R⁵, -OR⁵, -SR⁶, -S(O)R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂, -N(R⁴)₂, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)N(R⁴)₂, -NR⁴CO₂R⁶, -O-CO₂R⁵, -OC(O)N(R⁴)₂, -O-C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -C(O)-C(O)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-OR⁵, -N(R⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂R⁶, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂, -P(O)(R⁵)₂ oder -P(O)(OR⁵)₂ steht; und jedes R^7d unabhängig für eine optional substituierte Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Gruppe steht; jedes R³ unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus -Halogen, -OH, -O(C_1-3-Alkyl), -CN, -N(R⁴)₂, -C(O(C_1-3-Alkyl), -CO₂H, -CO₂(C_1-3-Alkyl), -C(O)NH₂ und -C(O)NH(C_1-3-Alkyl); jedes R^3b unabhängig für eine C_1-3 aliphatische Gruppe steht, optional substituiert mit R³ oder R⁷, oder zwei Substituenten R^3b an dem gleichen Kohlenstoffatom zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden; jedes R⁴ unabhängig für Wasserstoff oder eine optional substituierte aliphatische, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe steht; oder zwei R⁴ an dem gleichen Stickstoffatom zusammen mit dem Stickstoffatom einen optional substituierten 5- bis 8-gliedrigen Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Ring bilden, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom 0-2 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, aufweist; jedes R⁵ unabhängig für Wasserstoff oder eine optional substituierte aliphatische, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe steht; jedes R⁶ unabhängig für eine optional substituierte aliphatische oder Aryl-Gruppe steht; und jedes R⁷ unabhängig für eine optional substituierte Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Gruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 14, worin Ring B einen substituierten oder unsubstituierten mono- oder bicyclischen Aryl- oder Heteroarylring darstellt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Phenyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Purinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl und Pteridinyl.
Verbindung nach Anspruch 14, worin Ring B einen substituierten oder unsubstituierten Phenyl- oder Pyridyl-Ring darstellt.
Verbindung nach Anspruch 16 mit der Formel (IIa):
worin: Ring A substituiert ist mit 0-2 unabhängig ausgewählten R^b; und Ring B substituiert ist mit 0-2 unabhängig ausgewählten R^c.
Verbindung nach Anspruch 17, gekennzeichnet durch mindestens eines der folgenden Merkmale: (a) jedes R^b wird unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-3 aliphatischer Gruppe, R^2b, R^7b, -T¹-R^2b und -T¹-R^7b, worin T¹ für eine C_1-3-Alkylenkette steht, optional substituiert mit Fluor, und jedes R^2b unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus -Halogen, -NO₂, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C≡C-R⁵, -C≡C-R⁵, -OR⁵, -N(R⁴)₂, -CO₂R⁵ und C(O)N(R⁴)₂; (b) jedes R^c unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C_1-3 aliphatischer Gruppe, R^2c, R^7c, -T¹-R^2c und -T¹-R^7c, worin T¹ für eine C_1-3-Alkylenkette steht, optional substituiert mit Fluor, und jedes R^2c unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus -Halogen, -NO₂, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C=C-R⁵, -OR⁵ und -N (R⁴)₂; und (c) R^c für Wasserstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 18 mit der Formel (III):
Verbindung nach Anspruch 18 mit der Formel (IIIa):
worin: jedes R^b2 und R^b3 unabhängig für Wasserstoff oder R^b steht; R^b ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C_1-3 aliphatischer Gruppe, fluorhaltige C_1-3 aliphatische Gruppe und R^2b; R^2b ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus -Halogen, -NO₂, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C=C-R⁵, -OR⁵, -N(R⁴)₂, -CO₂R⁵, -C(O)N(R⁴)₂; jedes R^c1 und R^c5 unabhängig für Wasserstoff oder R^c steht; R^c ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C_1-3 aliphatischer Gruppe, fluorhaltiger C_1-3 aliphatischer Gruppe und R^2c; und R^2c ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus -Halogen, -NO₂, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C≡C-R⁵, -OR⁵ und -N(R⁴)₂.
Verbindung nach Anspruch 20, worin: R^e für Wasserstoff steht; jedes R^b2 und R^b3 unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, -Halogen, -C_1-3 aliphatischer Gruppe, fluorhaltiger C_1-3 aliphatischer Gruppe und -OR⁵, worin R⁵ für Wasserstoff oder C_1-3 aliphatische Gruppe steht, und jedes R^c1 und R^c5 unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, -Halogen, C_1-3 aliphatischer Gruppe, fluorhaltiger C_1-3 aliphatischer Gruppe und -OR⁵, worin R⁵ für Wasserstoff oder C_1-3 aliphatische Gruppe steht, optional worin jedes R^b3 und R^c1 unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus -Halogen, C_1-3 aliphatischer Gruppe, fluorhaltiger C_1-3 aliphatischer Gruppe und -OR⁵, worin R⁵ für Wasserstoff oder C_1-3 aliphatische Gruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 21, worin jedes R^b3 und R^c1 unabhängig für Chlor, Fluor, Brom, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy steht.
Verbindung nach Anspruch 17, worin: Ring C für einen mono- oder bicyclischen Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl- oder carbocyclischen Ring steht, welcher substituiert ist mit 0-2 unabhängig ausgewählten Substituenten R^d und 0-2 unabhängig ausgewählten R^2d oder C_1-6 aliphatischen Gruppen; jedes R^d unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C_1-3 aliphatischer Gruppe, R^2d, R^7d, -T²-R^2d, -T²-R^7d, -V-T³-R^2d und -V-T³-R^7d; V für -C(R⁵)=C(R⁵)-, -C≡C-, -O-, -N(R⁴)-, -C(O)- oder -C(O)N(R⁴)- steht; T² für eine C_1-6-Alkylenkette steht, worin T² optional substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -C_1-3 aliphatischer Gruppe, -OH und -O(C_1-3-Alkyl), oder zwei Substituenten an dem gleichen Kohlenstoffatom zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, und worin T² optional unterbrochen ist durch -C(R⁵)=C(R⁵)-, -C≡C-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R⁴)-, -N(R⁴)C(O)- oder -N(R⁴)-; und T³ für eine C_1-4-Alkylenkette steht, worin T³ optional substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -C_1-3 aliphatischer Gruppe, -OH und -O(C_1-3-Alkyl), oder zwei Substituenten an dem gleichen Kohlenstoffatom zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, und worin T³ optional unterbrochen ist durch -C(R⁵)=C(R⁵)-, -C≡C-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R⁴)-, -N(R⁴)C(O)- oder -N(R⁴)-; R^2d für -Halogen, -NO₂, -CN, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C≡C-R₅, -OR⁵, -SR⁶, -S(O)R⁶, -SO₂R⁶, -SO₃R⁵, -SO₂N(R⁴)₂, -N(R⁴)₂, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)N(R⁴)₂, -NR⁴CO₂R⁶, -O-CO₂R⁵, -OC(O)N(R⁴)₂, -O-C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -C(O)-C(O)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, C(O)N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)-C(O)R⁵, -C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, C(=NR⁴)-OR⁵, -N(R⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂R⁶, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂, -P(O)(R⁵)₂, -P(O)(OR⁵)₂ steht; und jedes R^7d unabhängig für eine optional substituierte Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Gruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 23, worin Ring C einen substituierten oder unsubstituierten Ring darstellt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl und Phthalimidyl.
Verbindung nach Anspruch 24, worin: jedes R^d unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C_1-3 aliphatischer Gruppe, R^2d, R^7d, -T²-R^2d, -T²-R^7d, -V-T³-R^2d und -V-T³-R^7d; und jedes R^2d unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus -Halogen, -OR⁵, -CO₂R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -SO₂N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)N(R4)₂, -C(O)N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)-C(O)R⁵ und -NR⁴C(O)R⁵.
Verbindung nach Anspruch 25, worin Ring C substituiert ist mit mindestens einem R^7d, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
von welchen eine Gruppe an einem substituierbaren Ring-Kohlenstoff- oder Ring-Stickstoffatom optional substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 26, worin Ring C mit mindestens einem -T²-R^2d oder -T²-R^7d substituiert ist, worin: T² für eine C_1-6-Alkylenkette steht, worin T² optional substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten R^3b, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -C_1-3 aliphatischer Gruppe, -OH und -O(C_1-3 aliphatische Gruppe), oder zwei Substituenten R^3b an dem gleichen Kohlenstoffatom zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, und worin T² optional unterbrochen ist durch -C(R⁵)=C(R⁵)-, -C≡C-, -O-, -C(O)-, -NR⁴C(O)R⁵, -N(R⁴)C(O)- oder -N(R⁴)-; und R^2d ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus -Halogen, -OR⁵, -N(R⁴)₂, -N(R⁴)C(O)-, -CO₂R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -SO₂N(R₄)₂, -C(O)N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂ und -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)-C(O)R⁵.
Verbindung nach Anspruch 27, worin Ring C substituiert ist mit einem -T²-R^2d oder -T²-R^7d und optional einem weiteren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, -Halogen, C_1-3 aliphatischer Gruppe und -OR⁵, worin R⁵ für Wasserstoff oder C_1-3 aliphatische Gruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 25, worin Ring C substituiert ist mit mindestens einem -V-T³-R^2d oder -V-T³-R^7d, worin: V für -N(R₄)-, -O-, -C(O)N(R⁴)-, -C(O)- oder -C≡C- steht; T³ für eine C_1-4-Alkylenkette steht, welche optional substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten R^3b, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -Halogen, -C_1-3 aliphatischer Gruppe, -OH und -O(C_1-3 aliphatische Gruppe) oder zwei Substituenten R^3b an dem gleichen Kohlenstoffatom zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden; und R^2d ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus -Halogen, -OR⁵, -N(R⁴)₂, -NR⁴C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -C(O)N(R⁴) und -SO₂N(R₄)₂.
Verbindung nach Anspruch 29, worin Ring C substituiert ist mit einem aus -V-T³-R^2d oder -V-T³-R^7d und optional einem weiteren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, -Halogen, C_1-3 aliphatischer Gruppe und -OR⁵, worin R⁵ für Wasserstoff oder C_1-3 aliphatische Gruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 30, worin: V für -C(O)N(R⁴)- steht; T³ für eine C_2-4-Alkylenkette steht; R^2d für -N(R⁴)₂ steht, worin jedes R⁴ unabhängig für Wasserstoff oder C_1-3 aliphatische Gruppe steht oder -N(R⁴)₂ für einen optional substituierten 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl- oder 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclyl-Ring, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom 0-2 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, aufweist steht; und R^7d für ein optional substituiertes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl oder ein optional substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl steht, optional worin: R^2d für -N(R⁴)₂ steht und -N(R⁴)₂ für ein optional substituiertes Heterocyclyl steht, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl; und R^7d für ein optional substituiertes Heteroaryl steht, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrazolyl.
Verbindung nach Anspruch 25, worin Ring C substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-3 aliphatischer Gruppe, -Halogen, -OR⁵, -CO₂R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -SO₂(R⁴)₂, -C(=NR⁴)N(R⁴)₂, -C(O)N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)-C(O)R⁵ und NR⁴C(O)R⁵.
Verbindung nach Anspruch 32, worin Ring C substituiert ist mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CO₂R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)N(R⁴)₂, -C(O)N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)-C(O)R⁵ und -NR⁴C(O)R⁵.
Verbindung nach Anspruch 32, worin Ring C substituiert ist mit mindestens einem -CO₂R⁵, worin R⁵ für Wasserstoff oder C_1-6 aliphatische Gruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 32, worin: Ring C substituiert ist mit mindestens einem -C(O)-N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)N(R⁴)₂ oder -NR⁴C(O)R⁵; worin -N(R⁴)₂ für einen optional substituierten, 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom 0-2 Ring-Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, aufweist; und R⁵ für einen 4- bis 8-gliedrigen, Stickstoff-enthaltenden, heterocyclischen Ring steht.
Verbindung nach Anspruch 35, worin Ring C substituiert ist mit mindestens einem -C(O)N(R⁴)₂ oder -C(=NR⁴)N(R⁴)₂ und -N(R⁴)₂ für ein optional substituiertes Heterocyclyl steht, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl.
Verbindung nach Anspruch 32, worin (a) Ring C substituiert ist mit mindestens einem Substituenten mit der Formel:
worin: Ring D optional an ein oder zwei Ring-Kohlenstoffatomen substituiert ist; X für O oder NH steht; W¹ für Wasserstoff, -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -CO₂R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂ oder eine optional substituierte aliphatische, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Gruppe steht; oder (b) Ring C substituiert ist mit mindestens einem Substituenten mit der Formel:
worin: Ring D optional an einem oder zwei substituierbaren Ring-Kohlenstoffatomen substituiert ist; X für O oder NH steht; W² für Rⁿ oder -T⁶-Rⁿ steht; T⁶ für eine C_1-3-Alkylenkette steht, optional substituiert mit R³ oder R^3b; und Rⁿ für -N(R⁴)₂ oder -C(O)N(R⁴)₂ steht; und R^z für Wasserstoff, -CO₂R⁵, C(O)N(R⁴)₂, -C(O)R⁵ oder eine C_1-3 aliphatische Gruppe steht, optional substituiert mit R³ oder R⁷; oder R^z und W² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen cycloaliphatischen oder Heterocyclyl-Ring bilden; oder (c) mindestens ein Substituent an Ring C ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus:

worin X für O oder NH steht; oder (d) mindestens ein Substituent an Ring C ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus:
worin X für O oder NH steht und jedes R^4z unabhängig für Wasserstoff oder -CH₃ steht.
Verbindung nach Anspruch 35, worin Ring C substituiert ist mit einer Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
worin X für O oder NH steht und jedes R^4z unabhängig für Wasserstoff oder -CH₃ steht.
Verbindung nach Anspruch 36, worin Ring C substituiert ist mit mindestens einem -C(O)N(R⁴)₂ oder -C(=NH)N(R⁴)₂, worin ein R⁴ für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht und das andere R⁴ für ein optional substituiertes Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl steht.
Verbindung nach Anspruch 39, worin Ring C substituiert ist mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
worin X für O oder NH steht; oder worin Ring C substituiert ist mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

worin X für O oder NH steht und jedes R^4z unabhängig für H oder CH₃ steht.
Verbindung nach Anspruch 14 mit der Formel (IV):
worin: Ring A substituiert ist mit 0-2 R^b; Ring B einen mono- oder bicyclischen Aryl- oder Heteroaryl-Ring darstellt, welcher substituiert ist mit 0-2 unabhängig ausgewählten R^c und 0-2 unabhängig ausgewählten R^2c oder C_1-6 aliphatischen Gruppen; R^e für Wasserstoff oder eine C_1-3 aliphatische Gruppe steht, optional substituiert mit R³ oder R⁷; R^g ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-3 aliphatischer Gruppe und R^2d; jedes R^h und R^k unabhängig für Wasserstoff oder R^d steht; jedes R^d unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C_1-3 aliphatischer Gruppe, R^2d, R^7d, -T²-R^2d, -T²-R^7d, -V-T³-R^2d und -V-T³-R^7d; und jedes R^2d unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus -Halogen, -OR⁵, -CO₂R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -SO₂N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)N(R⁴)₂, -C(O)N(R⁴)C(=NR⁴) -N(R⁴)₂, -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)-C(O)R⁵ und -NR⁴C(O)R⁵.
Verbindung nach Anspruch 41, worin jedes R^g und R^k für Wasserstoff steht und R^h für -CO₂R⁵, -C(O)N(R₄)², -C(=NR⁴)N(R⁴)₂ oder -N(R⁴)C(O)R⁵ steht.
Verbindung nach Anspruch 14 mit der Formel (V):
worin: Ring A substituiert ist mit 0-3 R^b; Ring B substituiert ist mit 0-2 unabhängig ausgewählten R^c und 0-3 unabhängig ausgewählten R^2c oder C_1-6 aliphatischen Gruppen; und Ring C substituiert ist mit 0-2 unabhängig ausgewählten R^d und 0-3 unabhängig ausgewählten R^2d oder C_1-6 aliphatischen Gruppen.
Verbindung nach Anspruch 43, worin: Ring A substituiert ist mit 0-2 R^b, worin jedes R^b unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C_1-3 aliphatische Gruppe, R^2b, R^7b, -T¹-R^2b und -T¹-R^7b; Ring B substituiert ist mit 0-2 unabhängig ausgewählten R^c, wo jedes R^c unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C_1-3 aliphatische Gruppe, R^2c, R^7c, -T¹-R^2c und -T¹-R^7c; T¹ für eine C_1-3-Alkylenkette steht, optional substituiert mit Fluor; jedes R^2b unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -NO₂, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C≡C-R⁵, -OR⁵ und -N(R⁴)₂; jedes R^2c unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -NO₂, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C≡C-R⁵, -OR⁵ und -N(R⁴)₂; und R^e für Wasserstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 44 mit der Formel (Va):
worin: R^e für Wasserstoff steht; jedes R^b2 und R^b3 unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, -Halogen, C_1-3 aliphatischer Gruppe, fluorhaltiger C_1-3 aliphatischer Gruppe und -OR⁵, worin R⁵ für Wasserstoff oder C_1-3 aliphatische Gruppe steht; und jedes R^c1 und R^c5 unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, -Halogen, C_1-3 aliphatischer Gruppe, fluorhaltiger C_1-3 aliphatischer Gruppe und -OR⁵, worin R⁵ für Wasserstoff oder C_1-3 aliphatische Gruppe steht; R^g ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-6 aliphatischer Gruppe und R^2d; und jedes R^h und R^k unabhängig für Wasserstoff oder R^d steht.
Verbindung nach Anspruch 45, worin jedes R^g, R^h und R^k unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-3 aliphatischer Gruppe, -Halogen, -OR⁵, -CO₂R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -SO₂N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)N(R⁴)₂, -C(O)N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)-C(O)R⁵ und -N(R⁴)C(O)R⁵.
Verbindung nach Anspruch 46, worin mindestens eines von R^h und R^k ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus -CO₂R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)N(R⁴)₂, -C(O)N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)-C(O)R⁵ und -N(R⁴)C(O)R⁵.
Verbindung nach Anspruch 45, worin: R^e, R^b2, R^g und R^k jeweils für Wasserstoff stehen; R^b3 und R^c1 jeweils unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C_1-3 aliphatischer Gruppe, fluorhaltiger C_1-3 aliphatischer Gruppe und -OR⁵, worin R⁵ für Wasserstoff oder C_1-3 aliphatische Gruppe steht; R^c5 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C_1-3 aliphatischer Gruppe, fluorhaltiger C_1-3 aliphatischer Gruppe und -OR⁵, worin R⁵ für Wasserstoff oder C_1-3 aliphatische Gruppe steht; und R^h für -CO₂H, -C(O)N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)N(R⁴)₂, -C(O)N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂ oder -N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)-C(O)R⁵ steht, worin R⁵ einen optional substituierten, 4- bis 8-gliedrigen Stickstoff-enthaltenden Heterocyclyl-Ring darstellt und -N(R⁴)₂ für einen optional substituierten, 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclyl-Ring steht, der zusätzlich zum Stickstoffatom 0-2 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, aufweist.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 4-[9-Chlor-7-(2-fluor-phenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-ylamino]benzoesäure; 4-[9-Chlor-7-(2,6-difluor-phenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-ylamino]benzoesäure; 4-{[9-Chlor-7-(2-chlor-6-fluorphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino}benzoesäure; 9-Chlor-7-(2,6-difluorphenyl)-N-{4-[(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)carbonyl]phenyl}-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; 9-Chlor-N-{4-[(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)carbonyl]phenyl}-7-(2-fluor-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; 9-Chlor-N-(4-{[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-7-(2-fluor-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; {4-[9-Chlor-7-(2,6-difluor-phenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-ylamino]phenyl}-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-methanon; 4-[9-Chlor-7-(2-fluor-6-methoxy-phenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-ylamino]-benzoesäure; {4-[9-Chlor-7-(2,6-difluor-phenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-ylamino]phenyl}-(3(S)-methyl-piperazin-1-yl)-methanon; (3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-{4-[9-chlor-7-(2,6-difluorphenyl)-5H-benzo[c]pyrimido-[4,5-e]azepin-2-ylamino]-phenyl}-methanon; {4-[9-Chlor-7-(2,6-difluor-phenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-ylamino]phenyl}-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-methanon; {4-[9-Chlor-7-(2-fluor-6-methoxy-phenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-ylamino]-phenyl}-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-methanon; 9-Chlor-7-(2,6-difluorphenyl)-N-(4-{[4-(methylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}-phenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; 9-Chlor-7-(2-fluor-6-methoxyphenyl)-N-{4-[(3-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-phenyl}-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; 9-Chlor-7-(2,6-difluorphenyl)-N-(4-{[3-(methylamino)azetidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; 9-Chlor-7-(2-fluor-6-methoxyphenyl)-N-(4-{[3-(methylamino)azetidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; N-{4-[(3-Aminopyrrolidin-1-yl)carbonyl]phenyl}-9-chlor-7-(2-fluor-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; N-{4-[(4-Aminopiperidin-1-yl)carbonyl]phenyl}-9-chlor-7-(2-fluor-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; 9-Chlor-7-(2-fluor-6-methoxyphenyl)-N-(4-{[4-(methylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; 9-Chlor-7-(2-fluor-6-methoxyphenyl)-N-(4-{[3-(methylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; N-{4-[(3-Aminoazetidin-1-yl)carbonyl]phenyl}-9-chlor-7-(2-fluor-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; 9-Chlor-7-(2,6-difluorphenyl)-N-(4-{[3-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; 4-(4-{[9-Chlor-7-(2,6-difluorphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino}benzoyl)-N-methylpiperazin-2-carboxamid; N-{4-[(3-Aminopyrrolidin-1-yl)carbonyl]-3-chlorphenyl}-9-chlor-7-(2,6-difluorphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; 9-Chor-7-(2-chlor-6-fluorphenyl)-N-(4-{[3-(methylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; 4-Amino-1-(4-{[9-chlor-7-(2,6-difluorphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino}benzoyl)-N-methylpiperidin-4-carboxamid; N-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-4-{[9-chlor-7-(2,6-difluorphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino}-N-methylbenzamid; 9-Chlor-7-(2,6-difluorphenyl)-N-(4-{[3-methyl-3-(methylamino)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin; und 4-Amino-1-(2-chlor-4-{[9-chlor-7-(2,6-difluorphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino}benzoyl)-N-methylpiperidin-4-carboxamid; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus 4-[9-Chlor-7-(2,6-difluorphenyl)-5H-benzo[c]pyrimido[4,5-e]azepin-2-ylamino]-benzoesäure oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß einem vorhergehenden Anspruch und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 50 für das Hemmen der Aktivität von Aurora-Kinase in einer Zelle.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 50 für das Behandeln einer durch Aurora-Kinase verursachten Erkrankung.
Verbindung gemäß Anspruch 53, wobei es sich bei der durch Aurora-Kinase verursachten Erkrankung um eine Krebserkrankung handelt.
Verbindung nach Anspruch 54, wobei der Krebs ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus kolorektalem Karzinom, Eierstockkrebs, Brustkrebs, Magenkrebs, Prostatakrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 50 in der Herstellung eines Medikaments für das Behandeln einer durch Aurora-Kinase verursachten Erkrankung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Krebs, kolorektalem Karzinom, Eierstockkrebs, Brustkrebs, Magenkrebs, Prostatakrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs.