TWI338688B - Compounds and methods for inhibiting mitotic progression - Google Patents

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TWI338688B TW094115612A TW94115612A TWI338688B TW I338688 B TWI338688 B TW I338688B TW 094115612 A TW094115612 A TW 094115612A TW 94115612 A TW94115612 A TW 94115612A TW I338688 B TWI338688 B TW I338688B
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Description

1338688 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於治療癌症之化合物與方法。特定言之，本 發明係提供抑制極光體激酶之化合物，包含此等化合物之 醫藥組合物，及使用此等化合物以治療癌症之方法。 【先前技術】 根據美國癌症學會，在2004年估計有1百40萬美國人新被 診斷出患有癌症，且有約560,000位犧牲者死於此疾病。雖 然醫學進展已改善癌症之存活率，但一直想要能夠有新穎 且更有效之治療。
癌症之特徵為未經控制之細胞複製。有絲分裂為細胞循 環中之一個階段，於此段期間内，一系列複雜事件將確保 染色體分離成兩個子體細胞之真實性。數種現行癌症療 法，包括紅豆杉烷類與長春花植物鹼，係用以抑制有絲分 裂機制。有絲分裂進展主要係藉由蛋白水解，及藉由有絲 分裂激酶所媒介之磷醯化作用事件調節。極光體激酶族群 成員（例如極光體A、極光體B、極光體C)係經過中心體分 離、紡錘體動力學、紡錘體組裝查核點、染色體對準及胞 質分裂之調制，調節有絲分裂進展（Dutertre等人， 21 : 6175 (2002) ; Berdnik 等人，Cwat 所〇/·，12 : 640 (2002))。極光體 激酶之過度表現及/或放大已被連結至數種腫瘤類型中之 腫瘤生成，包括結腸與乳房（Warner等人，Mol. Cancer Γ/zer·, 2 : 589(2003) ; Bischoff 等人，五17 : 3062(1998) ; Sen 等人， Cancer/?四.，94 : 1320 (2002))。再者，腫瘤細胞中之極光體激酶 101778 d 1338688 抑制會造成有絲分裂遏制與細胞凋零，這指出此等激酶為 癌症療法之重要標的（Ditchfldd / , 161 : 267(2〇叫
Harrington等人’細收Me(1丨（2〇〇4))。於有絲分裂在實質上所 有惡性病症進展中之中樞角色下，預期極光體激酶之抑制 劑具有橫跨寬廣範圍之人類腫瘤之應用。因此，需要新穎 極光體激酶抑制劑。 【發明内容】
本發明係提供抑制極光體激酶之化合物。此等化合物可 在活體外或活體内用於抑制極光體激酶，且尤其是可用於 治療細胞增生病症’包括癌症。本發明之極光體激酶抑制 劑具有式〇4):
或其樂學上可接受之鹽，盆φ χκ * — 伐又 < 典具T ί衣A、環c及各變數Ra Re
Rfl，Rf2，RW及〇均具有下文所述之意義。 ，
Rf 1為氫，或Rfl與Rf2 一起形成一個鍵結。
Rf2為氫，或R%RfURX之任一個形成一個鍵結。 ㈣與W㈣立為氫、氟基或視情況經取代之Cu脂族 —起採用，而形成視情 或Rx與Rf2—起形成一 或Rx與Ry和彼等所連接之碳原子 况經取代之3-至6-員環脂族環； 個鍵結^ 101778 1338688 G為氫、視情況經取代之脂族或環β，當Rfl為氫時.且g 為氫、-⑽、娜4)2、-SR5、視情兄經取代之脂族或環B， 當Rf 1與Rf2 —起形成一個鍵結時。 環A為經取代或未經取代之5·或^員 μ | 貝方基、雜方基、環脂族 或雜環基環。 環Β為經取代或未經取代之芳基、雜芳基、環脂族或雜環 基環。
環C為經取代或未經取代之芳基、雜芳基、雜環基或環脂 族環。 Μ為氫、-C(0)RI、-CO〆、_S〇2Rl或Ci 3脂族，具有〇2個獨 立選自R3或R7之取代基。 1^為 ^ ' -OR5 ^ -N(R4)2 ^ -SR5 > -NR4C(0)R5 . -NR4C(0)N(R4)2 . -NR4C02R6 . -N(R4)S02R^ . -N(R^)S02N(R4)2sil^^^^R3 或R7取代之(：丨_3脂族》
R1為C^6脂族或視情況經取代之芳基、雜芳基或雜環基。 各R3係獨立選自包括峭基、_OH、-〇(c卜3烷基）、_cn、 -N(R4 )2、-C(〇)(Cl - 3 烷基）、-C〇2 Η、-C02 (q - 3 烷基）、_c(〇)NH2 及_3 烷基）。 各R4係獨立為氫或視情況經取代之脂族、芳基、雜芳基或 雜環基；或在相同氮原子上之兩個R4，與氮原子一起採 用，形成視情況經取代之5-至6-員雜芳基或4·至8_員雜 環基環，除了氮原子以外，具有〇_2個選自n、〇及S之 環雜原子。 101778 係獨立為氫或視情況經取代之脂族、芳基、雜芳基或 雜環基0 各R係獨立為視情況經取代之脂族或芳基。 各R係獨立為視情況經取代之芳基、雜環基或雜芳基。 =發明進一步提供包含式化合物之醫藥組合物，以及 所睛求之化合物關於抑制極光體激酶活性及治療極光體激 酶所媒介病症之用途。 本發明化合物包括上文所一般性地描述者，且係進一步 藉由本文中所揭示之種類、亞組及物種說明。於本文中所 使用之術語將與下文定義之意義一致，除非另有指出。 於本文甲使用之"極光體激酶"一詞，係指涉及有絲分裂 進展之相關絲胺酸/蘇胺酸激酶族群之任一種。多種在細胞 分裂上扮演1角色之細胞蛋白冑’係為被極光體激酶碟 醯化之受質，包括但不限於組織蛋白h3、p53、cENp_A、 肌球蛋白II調節輕鏈、蛋白質磷酸酶-丨、τρχ_2、、 survivin ' 拓樸異構酶 ΙΙα ' vimentin、、 desmin、Ajuba、XIEg5(在爪輕屬t )、Ndcl〇p(在出芽酵母中） 及D-TACC(在蜂增屬中）。極光體激酶本身亦為自磷醯化作 用之受質，例如在Thr288處。除非内文另有指出，否則"極 光體激酶"一詞係意欲指稱來自任何物種之任何極光體激 酶蛋白質，包括但不限於極光體A、極光體3及極光體c， 較佳為極光體A或B »極光體激酶較佳為人類極光體激酶。 "極光體激酶抑制劑"或"極光體激酶之抑制劑,,術語，係 用以表示具有如本文中定義結構之化合物，其能夠與極光 101778 1338688 趙激酶交互作用’並抑制其酵紊活性β抑制極光想激酶酵 素活性’係意謂降低極光體激酶使受質肽或蛋白質磷醯基 化之能力。於不同具體實施例中，極光體激酶活性之此種 降低係為至少約50%，至少約75%，至少約90%，至少約95%， 或至少約99% β於不同具體實施例中，降低極光體激酶酵 素活性所需要之極光體激酶抑制劑濃度，係低於約丨_， 低於約500ηΜ，低於約lOOnM，或低於約5〇ηΜ。 • 於一些具體實施例令，此種抑制為選擇性，意即極光體 激酶抑制劑會降低極光體激酶使受質肽或蛋白質磷醯基化 之能力，其濃度係低於產生另一種不相關生物學作用所需 要之抑制劑濃度，例如不同激酶之酵素活性之降低9於一 些具體貫施例中，極光體激酶抑制劑亦會降低另一種激酶 之酵素活性，其較佳為牽連癌症者β 約"一詞係於本文中用以意謂大約、在某一區域内、約 略或附近。當"約"一詞係搭配一數字範圍使用時其係經 • 由擴大所述數值之上下邊界而修改該範圍。一般而言，" 約"一詞係於本文中用以將所述數值上方與下方之數值修 正達10%之變異β " 於本文中使用之，，包含，，一詞，係意謂”包括但不限於《 β 於本文中使用之’脂族"一詞，係意謂直鏈、分枝狀或環 狀C1M 2烴類，其為完全飽和，或其含有一或多個不飽和單 位’但其並非芳族。例如，適當脂族基團包括經取代或未 經取代之線性、分枝狀或環狀烷基 '烯基、炔基及其混合， 譬如（環烧基）坑基（環歸基)炫基或（環烧基）稀基。於不同具體 101778 -10· 1338688 實施例中’脂族基團具有1至12個，1至8個，1至6個， 1至4個，或1至3個碳。
術語"烧基"、"烯基”及”炔基"，單獨使用或作為較大部 份基團之一部份，係指具有I至12個碳原子之直鏈與分枝鏈 脂族基團。對本發明之目的而言，當使脂族基團連接至分 子之其餘部份之碳原子為飽和碳原子時，將使用"烧基"一 詞。但是’烷基可在其他碳原子處包含不飽和性。因此， 烷基包括但不限於甲基、乙基、丙基、烯丙基'炔丙基、 丁基、戊基及己基。 對本發明之目的而言，當使脂族基團連接至分子之其餘 部伤之碳原子形成碳-碳雙鍵之一部份時，將使用”稀基” 一詞。烯基包括但不限於乙烯基、丨_丙烯基、丨·丁烯基、卜 戊烯基及1-己烯基。 對本發明之目的而言，當使脂族基團連接至分子之其餘 部份之妷原子形成碳-碳參鍵之一部份時，將使用”炔基" 一詞。炔基包括但不限於乙炔基、丨_丙炔基、丨丁炔基、卜 戊炔基及1-己炔基。 術語”環脂族 咴碌开”或”碳環 族"’單獨使用或作為較大部份基團之—部份，係指飽和或 部份不飽和環狀脂族環系統，具有3至約14個成員其中脂 族環系統係m經取代。環脂族㈣包括但不限於環丙 基、環丁基、環戊基、環戊稀基、環己基、環己稀基 庚基、環庚雜、環辛基、環㈣基及環辛二料。於一 些具體實施例中，環燒基具有3至6個碳。術語|，環脂族"、 101778 碳環蚊％基"、”碳環并”或’，碳環族，，，亦包括稠合至 #或夕個方族或非芳族環之脂族環譬如十氫茶基或四氮 萘基，其中連接之基團或點係在脂族環上。 術語"自基脂族，，、、炫基"、”_烯基”及1炫氧基"， ，指視情況被-❹個自原子取代之脂族院基、烤基或院 " 於本文中使用之”鹵素”或"鹵基"術語，係意謂F、 Cl、Br 或 I。 術語"芳基，，與”ar-，，，單獨使用或作為較大部份基團之一 #伤例如方貌基"、"芳烧氧基”或”芳氧基烧基”，係指 C:至芳族部份基團’包含-至三個視情況經取代之芳族 % :方基較佳為Cn。芳基。芳基包括但不限於I基、茶基 二基於本文中使用之”芳基” 一詞，亦包括其中芳族環 破稠。至或多個雜芳基、環脂族或雜環基環之基團，其 中連接之基團或點係在芳族環上。此種稠合環系統之非限 制性實：包括啊基'異+朵基、笨恥塞吩基、笨并吱蜂 ^笨并夫南基 '咖坐基、笨并味。坐基、苯并口塞嗤基、 4琳基、異峻琳基、七林基、吹呼基”查。坐琳基' 如若琳 基、叶吐基κ基、啡料、啡Μ基、啡十井基、四 ^奎琳基:四氫異料基1基、氫⑨基、㈣基 '四氯 奈基一氫§丨木基、啡呤畊基、笨并二氧陸圜基及苯并二 氧_稀基1基可為單…雙_、三_或多環狀較佳為單-又或一 ％片大，更佳為單_或雙環狀。，，芳基”—詞可與術 語”芳基團”、，，芳基環"及"芳族環，，交換使用。 方烧基或"芳基烧基"包含以共價方式連接至烧基之 101778 -12- ⑧ 1338688 芳基’―其中任-個係獨立為視情況經取代。芳烷基較佳為 Q-10芳基（Cm)烧基，包括但不限於芊基、笨乙基及莕基甲 基。 早獨使用或作為較大部份基團 術語"雜芳基”與"雜芳 之一部份，例如雜芳烷基或"雜芳烷氧基”，係指具有5^14 個環原子，較佳為5,6,9或10個環原子之芳族基團；具有6、 或晰電子在環狀陣列中共帛；且除了 —或多個碳原 子以外，具有一至四個雜原”雜原子,,一詞係指氮、氧 或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式，及驗性氮之任何四 級化形式。雜芳基包括但不限於嚙吩基、呋喃基、吡咯基、 咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑ϋ唑基、異十坐基、 5二吐基”塞絲n线、紅絲、⑭基 基 '㈣基”"基、十井基、嗓呤基 '嗜咬基及㈣。 於本文中使用之術語"雜芳基”與”雜芳"，亦包括其中雜芳 族環被桐合至一或多個芳基、環脂族或雜環基環之基團， 其中連接之基團或點係在雜芳族環上。非限制性實例包括 ㈣基、異㈣基、苯并4吩基、笨并吱。南基、二笨并吱 。南基、十坐基、笨并°米嗤基m坐基、4琳基、里峻 琳基、4琳基十井基”套嗤琳基”奎^林基、4H+井基、 味唾基”丫咬基、啡料、啡W基、抑井基'四二套 啦基、四氫異料基及㈣并[2,3_bH”4十* _3(4H)__。雜芳 基可為單·、雙·、三·或多環狀，較㈣m環狀， 更佳為單·或雙環狀。"雜芳基"1可與術語"”㈣"、 ”雜芳基團"或”雜芳族”交換使用，該術語之任一個均包含 101778 •13- 1338688 視情況經取代之環。"雜芳烧基"—詞’係指被雜芳基取代 之炫基，其中貌基與雜芳基部份係獨立視情況經取代。 於本文中使用之術語"雜環"、”雜環基”、”雜環基團"及 "雜環狀環"可交換使用，且係指安定3_至7_員單環狀，或 稠合7·至1G_員，或橋接6至㈣雙環雜環族部份基團，其 為無論是飽和或部份不飽和，且除了碳原子以外，具有一 或多個，較佳為一至四個如上文定義之雜原子。當用以指
稱雜環之環原子時，，，氮"一詞包括經取代之氮。以下述作 為實例，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子之飽和或部 份不飽和環中，氮可_譬如在3,4_:m各基中）、 NH(譬如在四氫^各基中）或+NR(譬如纽取代之四氮说
雜環可在任何會造成安定結構之雜原子或碳原子處，連 接至其懸垂基團’且任何環原子可視情況經取代。此種飽 和或部份不飽和雜環族基團之實例’包括但不限於四氮咬 喃基、四氩噻吩基、四氫吡咯基、四氫吡咯酮基、六氫吡 咬基、二氫㈣基、四氫4♦基、四氫異十林基、十氮峻 =基二氫^基 '六氫㈣基、二氧陸圜基、二氧伍園 X-鼠七園烯基、氧氮七園烯基、硫氮七園婦基、嗎福 奎寧環基。術語”雜環，，、，,雜環基,，、”雜環基環,，、 卜％族基團’，、"雜環族部份基團"及，，雜環基團”可於本文 父換使用，且亦包括其中雜環基環被稠合至一或多個芳 ^雜芳基或環脂族環之基團，譬如二氫♦朵基、3h斗朵 •^克基非疋基或四氫峻啦基’其中連接之基團或點係 101778 •14· :基環上。雜環基可為單…雙-、三-或多環狀，較佳 為早·、雙-或三環狀，更佳為單-或雙環狀。I，雜環基院基" 一詞係指被雜環基取代之院基1中院基與雜環基部份係 獨立視情況經取代β
於本文中使用之"部份不飽和"一詞，係指包含至少一個 雙鍵或參鍵在環原子之間之環部份基團。”部份不飽和"一 詞係意欲涵蓋具有多個不飽和位置之環，但並不意欲包括 如本文中定義之芳基或雜芳基部份基團。 "連結基團•’或"連結基，’術語係意謂連接化合物之兩個 部份之有機部份基團m典型上包含—個原子，譬如 氧或硫，-個單位，譬如播、偶·、-c(〇)…c(〇)nh_， 或-個原子鏈’譬如次烷基鏈。連結基之分子質量典型上 係在約14至200之範圍内，較佳係在14至％之範圍内，具有 至尚約六個原子之長度。於一些具體實施例中連結基為 Cl - 6次烧基鍵。
"次烷基"一詞係指二價烷基。”次烷基鏈”為聚亞曱基， 意即-(CH2)n-，其中〇為正整數，較佳為1至6, 1至4, 1至3， 1至2,或2至3。經取代之次烷基鏈為其中一或多個亞甲基 氫原子被取代基置換之聚亞曱基。適當取代基包括下文關 於經取代之脂族基團所述者。次烧基鏈亦可在一或多個位 置處’被脂族基團或經取代之脂族基團取代。 次烷基鏈亦可視情況被官能基插入。當内部亞甲基單位 被官能基置換時，次烧基鏈係被官能基插入”。適當”插入 官能基”之實例，包括-C(R*)=C(RA)-、-CEC-、-〇-、各、、 101778 -15- 1338688 -S(0)2-、-S(0)2N(R+)-、-N(R*)-、-N(R+)CO_ ' -N(R+)C(0)N(R+)-、 -N(R+)C02-、-C(〇)N(R+)-、-C(0)-、-C(0)-C(0)-、-C02-、-0C(0)-、 -0C(0)0- ' -0C(0)N(R+)- ' -C(NR+)=N ' -C(OR*)=N- ' -N(R+)-N(R+)-或-N(R+)S(〇)2-。各R+係獨立為氫或視情況經取代之脂族、 芳基、雜芳基或雜環基，或在相同氮原子上之兩個R+，與 氮原子一起採用，形成5-8員芳族或非芳族環，除了氮原子 以外，具有0-2個選自N、0及S之環雜原子。各R*係獨立為 氫或視情況經取代之脂族、芳基、雜芳基或雜環基。各R" 係獨立為氫、-C02R*、-c(o)n(r+)2或視情況經取代之脂族、 芳基、雜芳基或雜環基。 已被插入”之C3-6次烷基鏈，其實例包括-CH2OCH2-、 -CH20(CH2)2- ' -CH20(CH2)3- ' -CH20(CH2)4- ' -(CH2)2OCH2- ' -(ch2 )2 0(CH2 )2 - 、 -(CH2 )2 0(CH2 )3 - 、 -(CH2 )3 0(CH2)-、 -(CH2 )3 〇(ch2 )2 -及-(CH2 )4 o(ch2 )-。被官能基”插入”之次烧基 鏈之其他實例，包括-CH2 GCH2 -、-CH2 G(CH2 )2 •、-CH2 G(CH2 )3 -、-CH2G(CH2)4- 、-(CH2 )2 GCH2 - 、-(CH2 )2 G(CH2 )2 、 -(CH2)2G(CH2)3- 、 -(CH2)3G(CH2)- 、 -(CH2)3G(CH2)2-及 -(CH2 )4 G(CH2)-，其中G為上文列示之"插入"官能基之一。 於本文中使用之”經取代"一詞，係意謂所指定部份基團 之一或多個氫係經置換，其條件是，取代會造成安定或化 學上可行之化合物。安定化合物或化學上可行之化合物， 係為當在約-80°c至約+4(TC之溫度下，於水份或其他化學反 應條件不存在下，保持至少一週時，其中化學結構不會實 質上被改變者，或保持其完整性足夠長時間以致可用於治 療或預防投予病患之化合物。於本文中使用之措辭” 一或多 個取代基"，係指取代基之數目等於可能取代基之一至最大 數目，以可取用鍵結位置之數目為基準，其條件是滿足上 述安定性與化學可行性之條件。 芳基（包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基中之芳基部份 基團等）或雜芳基（包括雜芳烷基與雜芳烷氧基中之雜芳基 部份基團等）可含有一或多個取代基。於芳基或雜芳基之不 • 飽和碳原子上之適當取代基實例，包括-鹵基、_N02、_CN、 R*、-C(R*)=C(r*)(Ra)、_〇R*、_SR。、_s(〇)R。、s〇2R〇、 -S03R* ^ -S02N(R+)2 ' -N(R+)2 ' -NR+C(〇)R* > -NR+C(0)N(R+)2 > -NR+C02R° - -〇-C02R* ' -0C(0)N(R+)2 ^ -〇-C(0)R* ' -co2r* ^ -C(0)-C(0)R*、-C(0)R*、-C(0)N(R+)2、-C(0)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2、 -N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(0)R*、-C(=NR+)-N(R+)2、-C(=NR+)-〇R*、 -N(R+)-N(R+)2 、-N(R+)C(=NR+)-N(R+)2 、-nr+so2r〇 、 -NR+S02N(R+)2、-P(〇)(r*)2、_P(〇)(或 *)2、-〇_p(〇)_〇R* 及 • ，或兩個相鄰取代基和其插入原子一起採 用’而形成5-6員不飽和或部份不飽和環，具有0_3個選自包 括N、〇及S之環原子。在此種取代基中，R。為視情況經取 代之脂族或芳基，且R+、R*及R"均如上文定義。 脂族基團或非芳族雜環可被一或多個取代基取代。脂族 基團或非芳族雜環之飽和碳上之適當取代基實例，包括但 不限於上文關於芳基或雜芳基之不飽和碳所列示者，及下 列：=0、=S、=c(R*)2、=N-NHR*、=N-N(R*)2、=N-0R*、 、=N-NHC02R°、=N-NHS02R° 或=N-R*，其中各 R* 101778 •17· 與R°均如上文定義。 卜芳族雜環之氮原子上之適當取代基，包括_R*、、 C(0)R* . -C〇2r* . -C(0)-C(0)R* . -C(0)CH2 C(0)R* , .S〇2r* . s〇2N(r*)2、_C(=S)N(R*)2、_c(=nh) n(r%及视MR*;其中 各R*係如上文定義。 ’、 熟諳此藝者將明瞭的是，某些本發明化合物可以互變異 構形式存在，化合物之所有此種互變異構形式均在本發明 鲁 圍内。除非另有述及，否則本文中所福繪之結構，亦 意欲包括此結構之所有立體化學形式；意即對於各不對稱 中心之R與S組態。因此，本發明化合物之單一立體化學異 構物以及對掌異構與非對映異構混合物，均在本發明之範 圍内。舉例言之，式⑷化合物，其中Rfl為氫，可在帶有環 B之碳原子處具有尺或3組態。尺與5立體化學異構物兩者， 以及其所有混合物，均被包含在本發明之範圍内。 除非另有述及，否則本文中所描繪之結構亦意欲包括只 • 有於一或多種同位素上富含之原子存在下才有差異之化合 物。例如，具有本發明結構惟一個氫原子被氘或氚置換或 -個碳原子被Μ·或％富含碳置換之化合物，係在本發 明之範圍内。 本發明之一些具體實施例係關於式（4)化合物，其中Re為 氫、-OR5 ' -N(R4)2、_sr5、视4(：(〇)115、视4(：(〇)罐4)2、 co2 n6、)s〇2 r6、_n(r4 )s〇2 n(r4 & 或視情況被 r3 或 r7 取代之脂族。於一些具體實施例中，Re為氫或視情況 被一個R或R7取代之q J脂族。於某些具體實施例中，Re 101778 •18· 為氫β 於一些具體實施例中，RX與於各獨立選自 情況被一或兩個R3取代之ClI脂族。於—此虱、氟基或視 例中，π與於和彼等所連接之碳原子丄起=其他具體實施 情況經取代之3-至6_員環脂族 木用，而形成視 中，RX與Rf2—起形成一個鍵結。 ”體貫施例
本發明之一些具體實施例係關於式化合物，复 為氫，Rf2為氮，或R%RX 一起形成一個鍵結且G、為 視情況經取代之脂族或環B。 ^
一些其他具體實施例係關於式化合物，其中Rfi與W2 —起形成一個鍵結’且G為氫、-SR5、-OR5、_N(R4)2或視情 況經取代之脂族。於此種具體實施例中，G較佳為氫、_〇R5、 •N(R4)2或視情況經取代之脂族。〇更佳為-Η ' _〇H、-NH2、 -〇((ν3烷基）、-NHCm烷基）、-ΝΑ」烷基）2 ' (：卜3烷基、<^·3 氟烷基、-O-I^-R7、-NCu烷基H^-R7或-L1-!^，其中L1為共 價鍵或（^_3次烷基。 本發明之又其他具體實施例係關於式（A)化合物之亞 屬，其特徵為式〇4-/): Θ
N
(A-1) 101778 -19- 1338688 或其藥學上可接受之鹽，其令變數Re、如上文 關於式⑷之^義。在式⑷與㈣中，關於環a、β及c之 意義與較佳意義，係描述於下文。 *環A為經取代或未經取代之5，或6_p、芳基、雜芳基、環脂 族或雜環基環》環A之實例包括吱。南并、二氣咬味并”塞 吩开、二氩，塞吩并、環戊稀并、環己稀并、2⑹比哈并、吹 洛开、二氫P比洛并、四氫峨π各并、今唾并"塞嗤并、味唑 并、咪料并、四㈣唾并、❹并、二氫㈣并、四氮 吡唑并、異呤唑并、異嘍唑并、彳二唑并、三唑并”塞二 嗤并、2Η+南并、4时〇南并、笨并”比咬并、六氮㈣并、 二氧陸園并、嗎福淋并、二硫陸園并、硫代嗎福啦并、。答 啼并ΚΚ料、六氫心#及^并，其中任一 個基團可為經取代或未經取代。環八之較佳意義包括但不 限於經取代或未經取代之環，選自包括^并、4吩并、 吡嘻并、十坐并”塞吐并、咪啥并”比嗤并、里号唾并、 異❹并m苯并、_并、㈣并、料并及吨 畊并。 環A可為經取代或未經取代。於—些具體實施例中，在 環八中之每—個可取代飽和環碳原子為未經取代，或㈣、 =S、娜)2 ' =N-N的、侧R5、咖刪(〇)R5、=nI叫 r6、
=n-nhso2r6 . =N-R3^.R^„ ^ t Rb. r4 ^ R5^R6i^T 文定義m中之每—個可取代㈣和環碳原子為未經 取代’或被-Rb取代。在環Α Φ »佐 /ro U中之母一個可取代環氮原子為 未經取代，或被，取代，且環A中之—個環氮原子係視情 101778 -20·
(D 1338688 況經氧化。各尺91)係獨立為-C(0)R5、-C(0)N(R4)2、-C02R6、 •S02R6、·802Ν(Κ4)2或視情況被R3或R7取代之C卜4脂族。 各妒係獨立為R2b、視情況經取代之脂族或視情況經取代 之芳基、雜環基或雜芳基；或兩個相鄰Rb，與插入環原子 一起採用，形成視情況經取代之稠合4_至8_員芳族或非芳 族環，具有0-3個選自包括〇、n及S之環雜原子。 各 R2b 係獨立為-鹵基、_N〇2、_CN、_c(R5)=c(R5)2、 鲁-C(R5)=C(R5)(Ri〇) . -C = C-R5 ^ -C=C-R10 > -〇r5 . _sr6 . -S(〇)R6 , -S02R6、-s〇2n(R4)2、-N(R4)2、-NR4c(〇)r5、_NR4C(〇)N(R4)2、 -NR4C02R6 > -〇-C〇2r5 . -0C(0)N(R4)2 . -0-C(0)R5 ' -C02R5 x -C(0)-C(0)R5 , -C(0)R5 > -C(0)N(R4)2 > -C(=NR4)-N(R4)2 . C(-NR ).〇r5、-N(R4 )-N(R4 )2、N(R4 )C(=NR4 )-N(R4 )2、 -N(R4)S02R6 . -N(R4)S02N(R4)2 ^ -P(0)(R5)2^-P(〇)(〇r5)2 0 各R4係獨立為氩或視情況經取代之脂族、芳基、雜芳基 或雜環基；或在相Θ I[原子上之兩個尺4，與氣原子一起採 ·，’形成視情況經取代之5.至6_員雜芳基或‘至8員雜環基 環，除了氮原子以外，具有〇_2個選自N、〇及§之環雜原子。
各R5係獨立為氫或視情況經取代之脂族、芳基、雜芳基 或雜環基； A 各R6係獨立為視情況經取代之脂族或芳基； 各R7係獨立為視情況經取代之芳基、雜環基或雜芳基； 各 R1 0 係獨立為-C〇2 R5 或 _C(〇)N(R4 )2。 於本發明之不同具體實施例中，環域被㈡' 〇_2或^ 個取代基Rb取代，其中取代基妒可為相同或不同。於一些 丄⑽688 具體：施例中，各Rb係獨立選自包括。_3脂族、，、Rn、 及T R，其中τ1為Cl.3次院基鍵，視情況被敗基取 一於-些具體實施例令，兩個相鄰Rb，與插入環碳原子 二：採用，形成視情況經取代之稠合4_至8_員芳族或非芳 ’具有0-3個選自包括〇、N&s之環雜原子。於_些具 :貫施例中，各Rb係獨立選自包括&脂族、p及-㈣;:
;兄經取代之芳基、雜環基或雜芳基+些此種具體為= 例1各心獨立選自包括·虐基…N02、·歌)=c(r5)2、 •C=C-r5、-or5 及-N(R4)2。 於一些具體實施例中，環A_G.2個取代基妒取代。於 些此種具體實施例中’各Rb係獨立為。…脂族或⑽，且 各R係獨立選自包括-鹵基、_N〇2' _c(r5)=c(r5)2、七三⑶、 伽及刪)2。於-些具體實施财，各Rb係獨立選自包括 -蟲基、Cb3脂族、Cl.3氟基脂族及_〇R5，其中R5為氣或^ 脂族。於某些較佳具體實施例中，環A係被0、…個取代 基取代，較佳為〇或！個取代基，獨立選自包括氣基、氣基、 溴基、甲基、三氟甲基及甲氧基。 環A之某些實例係示於表i中。為易於觀看，故不顯示環 碳原子上之選用取代基Rb與環氮原子上之汉^。 101778 ③ 1338688 表1.環A之實例
A-5 A-6 A-7 A-8
pc k N?c A-9 A-10 A-ll A-12 A-14 A-15 A-16
101778 A-13
A-17 A-18 A-19 A-20
A-21 A-22 A-23 A-24
A-25 A-26 A-27 A-28 -23- 1338688
A-29 A-30
A-33
A-34 A-35 A-36 Λ A-38 A-39 Α-40 A-37
O
Α-41 Α-42 Α-43 Α-44 s=<SXX 及 Η % <τ Η〆 Α-45 Α-46 Α-47 於一些具體實施例中，環A為雙環狀部份基團。此種雙 環狀部份基團之某些實例係示於表2中，其中任一種基團係 視情況在任何可取代環碳原子與任何可取代環氮原子上經 取代。 表2.雙環狀環A之實例 101778
A-48 A-49 A-50 A-51 -24- 1338688
A-53
A-55 A-52
A-57
A-58 A-59
A-60 A-61
QnX、 N^y A-62
A-64
於一些具體實施例中，本發明係關於式（5)化合物：
N N
或其藥學上可接受之鹽，其中環A係被0-3個Rb取代。環 B與C及變數Re、Rx及均如上文關於式（乂）之定義。 於某些此種具體實施例中，環A具有式A-i : 101778 •25· 1338688
Α·Ι 其中各Rb2與Rb3係獨立為氮或Rb。於 各圮2與妒3係獨 …'體…列中’ 選自包括虱、-齒基、Cb3脂族、e 脂族及-0R5,其中p 卜3氣基 為虱或於某些具时施例中，
各:Μ係獨立選自包括氮、氣基 '氣基、漠基、甲基、 4甲基及甲氧基。於—些其他具體實施例中，^與於3， 與環碳原子一起採用’形成視情況經取代之稍合4_至 8·貝芳族或非芳族環’具有〇_3個選自包括〇、n 原子。 〜衣雜 在上文式、（木7)及(5)化合物中，環B為單、雙·或三 環狀環线。於-些具體實施例中，環㈣化學式其餘部 份之連接點’係在環B部份基團之芳基或雜芳基環上。於 '、他八體貫Μ例中，連接點係在雜環基或環脂族環上。環 Β較佳為單·或雙環狀。 環Β中之每—個可取代㈣環碳原子為未經取代，或被 =0、=S、哪5)2、=n n(r4)2、…画哪5、 =N-NHC〇2R6、=N-NHS〇2R6、=職5或把取代其中 R4、汉5及 R均如上文關於環A之定義，且RC係如下文所述。環B中之 每個可取代不飽和環碳原子為未經取代，或被_RC取代。 環B中之每一個可取代環氮原子為未經取代，或被_妒。取 代，且％ B申之一個環氮原子係視情況經氧化。各R9e係獨 立為-C(0)R5、-C(0)N(R4)2、-COjR6、為尺6、_s〇2N(R4)2，或 視情況被R3或R7取代之C〗_4脂族❶為清楚起見，環B為未經 101778 -26- 1338688 取代，或在任一個或多個其成份環上經取代，其中取代基 可為相同或不同。於一些具體實施例中，環B係被〇2個獨 立經選擇之Rc，與〇-3個獨立經選擇之尺2。或Ci 6脂族基團取 代。 各Re係獨立為R2。、視情況經取代之Ci_6脂族或視情況經 取代之芳基、雜芳基或雜環基。 各 R2c 係獨立為-函基、_N〇2、_CN、_c(r5)=c(r5)2、 φ -C(r5)=C(r5)(rI0)、-C^C-R5、-CeC-R10、-OR5、-SR6、-S(0)R6、 -S02R6 ' -S02N(R4)2 . -N(R4)2 ^ -NR4C(0)R5 > -NR4C(0)N(R4)2 ^ -NR4C02R6 ' -0-C02R5 ^ .〇C(0)N(R4)2 ^ -〇-C(0)R5 ' -co2r5 ^ -C(0)-C(0)R5 > -C(0)R5 . -C(0)N(R4)2 ^ -C(=NR4 )-N(R4 )2 > -C(=NR4)-OR5 、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4 )C(=NR4 )-N(R4 )2、 -N(R4)S02R6、-N(R4)S02N(R4)2、-P(P)(r5)2 或 _p(〇x〇R5)2。 於一些具體實施例中，各Re係獨立選自包括C16脂族、 R2 c、r7 c、_T1 _R2 C及_Tl _r7 c，其中r2 c係如上述且各丁1與 Φ R7e均具有下文所述之意義。 T1為6次烧基鏈’視情況被R3或R3 b取代，其中rpl或其一 部份係視情況形成3-至7-員環之一部份； R2 c 為鹵基、-N〇2、-CN、-C(R5 )=C(R5 )2、-C ξ C-R5、-OR5、-SR6、 -S(0)R6、-S02R6、-S02N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(0)R5、 -NR4C(0)N(R4)2、-NR4C02R6、-0-C02R5、-〇C(0)N(R4)2、 -0-C(0)R5、-C02R5、-C(0)-C(0)R5、-C(0)R5、-C(0)N(R4)2、 -C(=NR4 )-N(R4 )2、-C(=NR4)-OR5、-N(R4 )-N(R4 )2、 -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)S02R6、-N(R4)S02N(R4)2、 101778 -27· 1338688 P(〇)(R5)2 或-P(〇)(〇R5)2 ;且 各尺7(:係獨立為視情況經取代之芳基、雜環基或雜芳基β
於一些具體實施例中，環B為經取代或未經取代之單-或 雙環狀芳基或㈣基環’選自包括吱喃基、4吩基”比洛 L坐基、4絲、㈣基K基、異十坐基、㈣ «坐基、m、三唾基”塞二唾基、笨基”比咬基”答 =基、_基、t井基、三絲、+井基、μ基、異㈤ 嗓基、+坐基、苯并附D南基、笨并附吩基笨并味唆 基 '笨并❹基、苯并十坐基…票吟基”奎琳基、異咬琳
於一些具體實施例中，各RC係獨立選自包括^」脂族 R2c mm_Ti_R7c，其中T1為Ci 3次烷基鏈，視情 況被氟基取代。於一些具體實施例中，各Rc係獨立選自包 括^3脂族、R2c及·t1_r2c，其中T^Ci_3次烷基鏈，視情況 被氟基取代。於一些此種具體實施例中’各ye係獨立選自 包括-齒基、-N02、-C(R5)=C(R5)2、毛却亦、〇r5 及-N(R4)2。 基、哼琳基、°太絲、4μ基、料啦基、4唆基及嗓 咬基。 ’、 些具體實施例中，環Β為單環狀5_或6_員芳基或雜芳 基％，破0-2個獨立經選擇之圯與〇_2個獨立經選擇之ye或 c卜6脂族基團取代。於某些此種具體實施例巾，環b為經取 代或未經取代之苯基或吡啶基環。 於-些具體實施例中’環b^#g_2個取代紋取代。於 -些此種具體實施例中，各把係獨立為U旨族或r2c，且 各内系獨立選自包括-函基、獨2、_C(R5)=C(R5)2 ' ·㈣-r5、 101778 •28- OR及-n(r4)2。於—些具體實施例中，各㈣獨立選自包括 函基Cl ·3月曰族、Ci ·3函基脂族及-OR5，其中R5為氫或Ci 3 矣於某些較佳具體實施例中，環B係被0、1或2個取代 基取代，獨立選自包括氣基、敗基、漠基、甲基、 基及曱氧基》 Ύ
於一些具體實施例中 環Β具有式β-i :
其中各R肖RC5係獨立為氬或rc。於一些具體實施例中， 各Rc 1與Rc 5係獨立選自包括箭、Λ甘 ^ 逬目I栝風-齒基、C卜3脂族、（：卜3氡基 月9族及OR，其中r5為氫或脂族。於某些具體實施例中， MW係獨立選自包括氣、氣基、氣基、漠基、甲基、 二氟甲基及甲氧基。
在上文式⑷、㈣轉)化合物中’環以經取代或未經 ,代之單·、雙·或三環狀環系統。於_些具體實施例中， 裒對/匕學式其餘部份之連接點，係在環c部份基團之芳基 或：芳基％上。於其他具體實施例中，連接點係在雜環基 或環脂族環上β環C較佳為單或雙環狀。 環C中之每—個可取代飽和環^子為未經取代，或被 =0、=s、哪s)2、=N_N(R4)2、=N 〇R5、=n nhc(〇)r5、 =n-nhC〇2R6、=N•刪〇2R6、替切取代，其中 R4、h R6均如上文關於環A之定義’且Rd係如下文所述。環c中之 每一個可取代不飽和環碳原子為未經取代，或被_Rd取代。 101778 -29- 環C中，每一個可取代環氮原子為未經取代，或被 且裒C中之個環氮原子係視情況經氧化。各R9d係獨 為 C(0)R、-C(0)N(R4)2 ' 七⑽6、s〇2R6、s〇2N(R4h 或視 月兄被R或R取代之〇卜4脂族〇為清楚起見，環c為未經取 代，或在任-個或多個其成份環上經取代，其中取代基可 為相同或不同。於一些具體實施例中，環c係被〇_2個獨立 經選擇之Rd與0-3個獨：經選擇之R2d或。卜6脂族基團取代。 馨各Rd係獨立為R2d、視情況經取代之脂族或視情況經取代 之芳基、雜芳基或雜環基。 各 R2d 係獨立為-卤基、·Ν〇2、_CN ' _c(R5)=C(R5h、 -C(R5)=C(R5)2(R10) ' -C = C-R5 ' -C = C-R10 ' -OR5 > -SR6 ' -S(0)R6 ' -S02R6、-S〇2N(R4)2、-N(R4)2、_nr4C(〇)R5、_NR4C(〇)N(R4)2、 -NR4C02R6 ' -0-C02R5 > -0C(O)N(R4)2 ' -0-C(0)R5 ' -C02R5 ' -C(0)-C(0)R5、-C(〇)R5、-C(0)N(R4)2、-C(=NR4)-N(R4)2、 -C(=NR4)-〇R5 、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4 )C(=NR4 )-N(R4 )2、 _ -N(R4 )S〇2 R6、-N(R4 )S02 N(R4 )2、-P(〇)(R5 )2 或-P(〇)(〇r5 )2。此外， R2d 可為-so3r5、-C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2 或-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5。 於一些具體實施例中，各Rd係獨立選自包括脂族、 R2d、R7d、_T2-R2d、_T2_R7d、-V_T3_R2d 及-V_T3_R7d，其中 R2d 係如上述，且各T2、T3、V及R7d均具有下文所述之意義。 护為心“次烷基鏈，視情況被R3或R3a取代，其中次烷基鏈 視情況被-C(R5)=C(R5)-、-C 三 C-、-0-、-S-、-S(o)-、-s(o)2·、 -S02N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(0)-、-NR4C(0)N(R4)-、 101778 -30· 1338688 -N(R4)C〇2-、-C(0)N(R4)-、-C(0)-、-C(0)-C(0)- ' -C02-、 -0C(0)-、-0C(0)0-、-0C(0)N(R4)-、-N(R4)-N(R4)-、-N(R4)S02-或-so2n(r4)-插入，且其中T2或其一部份係視情況形成 3-7員環之一部份。 沪為心-^欠烷基鏈’視情況被以或尺^取代’其中次烷基鏈 視情況被-C(R5)=C(R5)-、-CEC- ' -0-、-S-、-s(o)-、-s(o)2-、 -S02N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(0)-、-NR4C(0)N(R4)-、 -N(R4)C〇2-、-C(0)N(R4)-、-C(0)-、-C(0)-C(0)-、-C〇2-、 -0C(0)-、-OC(0)0-、-0C(0)N(R4)-、-N(R4)-N(R4)-、-N(R4)S〇2· 或-so2n(r4)-插入，且其中T3或其一部份係視情況形成 3-7員環之一部份。 V 為-C(R5)=C(R5)_、-CeC_、-0-、-S-、-s(o)-、-s(o)2-、 -S02N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(0)-、-NR4C(0)N(R4)-、 -N(R4)C02-、-C(0)N(R4)-、·(：(0)-、-C(0)-C(0)-、-C〇2-、 -0C(0)-、-OC(0)0-、-0C(0)N(R4)-、-C(NR4)=N-、-C(0R5)=N-、 -N(R4)-N(R4)-、-N(R4)S〇2-、-N(R4)S02N(R4)-、-P(0)(R5)-、 -p(o)(or5)-o-、-P(0)-0-或-P(0)(NR5)-N(R5)-。 各尺7(1係獨立為視情況經取代之芳基、雜環基或雜芳基e 於一些具體實施例中，各R2d係獨立選自包括-鹵基、 -OR5、-N(R4)2、-N(R4)C(0)-、-C02R5、-C(0)N(R4)2&-S02N(R4)2。 於一些其他具體實施例中，各R2d係獨立為-鹵基、-OR5、 -N(R4)2、-N(R4)C(0)·、-C02R5、-C(0)N(R4)2 與-S02N(R4)2、 -C(0)N(R4 )C(=NR4 )-N(R4 )2 或-N(R4 )C(=NR4 )-N(R4 )-C(0)R5。 於一些具體實施例中，T2為次烷基鏈，其視情況被 101778 •31 · 或兩個取代基R3a取代，取代基獨立選自包括-鹵基、 月曰族、-OH及-0((^3脂族），或在相同碳原子上之兩個取代 基R ，和彼等所連接之碳原子一起採用，而形成3_至6-員 碳環。於一些具體實施例中，T2視情況被_C(R5 )=C(RS)_、 -C = C-、-〇-、〇；〇)-、-C(0)N(R4)-、_n(R4)C(0)-或-N(R4)-插入。 於一些具體實施例中，V為-CXR5^^)-、（ΞΟ、-〇-、 •N(R4)-、-C(0)·、_n(r4)c(0)·或 _c(0)n(r4)…於一些具體實施 例中，T3為C! _4次炫基鏈，其視情況被一或兩個R3 a取代， 取代基獨立選自包括-齒基、-q·3脂族' _〇H及_〇(Ci 3脂族）， 或在相同碳原子上之兩個取代基，和彼等所連接之碳原 子一起採用’而形成3-至6-員碳環。於一些具體實施例中， T3為C卜4次院基鏈，其視情況被_C(R5)=C(R5)_ ' ' -〇、 -C(0)-、.C(0)N(R4)-、-N(R4 )C(0)-或-N(R4)-插入。 於一些具體實施例中，各Rd係獨立選自包括Ci3脂族、 R2d、R7d、_T2_R2d、eWd、_v_T3_R2d 及 _VT3_R7d，其中 R2d 係選自包括-鹵基、-OR5、-N(R4)2、-N(R4)C(〇)-、_c〇2r5、 -C(0)N(R4)2 及-S02N(R4)2 。此夕卜，R2d 可為-S03R5 、 -C(0)N(R4 )C(=NR4 )-N(R4 )2 或-N(R4 )C(=NR4 )-N(R4 )-C(〇)R5。 於一些具體實施例中，環C係被至少一個R7d取代，選自 包括： N-NH,
其中任一個基團係視情況在任何可取代環碳或環氮原子 上經取代。 101778 -32- 1338688 於一些具體實施例中，環C係被至少一個-T2-R2d或_T2-R7d 取代，其中： T2為C! -6次烧基鏈，其中τ2係視情況被一或兩個取代基 R3 b取代’取代基獨立選自包括_鹵基、_ 3脂族、_〇H及 -0((^ ·3脂族），或在相同碳原子上之兩個取代基R3b，和彼 等所連接之碳原子一起採用，形成3_至6_員碳環，且其中 T2 係視情況被-C(R5 )=C(R5)-、C-、-0---C(0)---NR4C(0)R5 - φ -N(R4 )C(0)-或-N(R4 )-插入；且 R2d係選自包括-鹵基、-0R5、_N(R4)2、_N(R4)C⑼…_c〇2r5、 -C(0)N(R4)2 '-S02N(R4)2 -C(〇)N(R4)C(=NR4 )-N(R4 )2>S.-N(R4 )C(=NR4)-n(r4)-c(o)r5。 於某些此種具體實施例中，環c係被一個_T2 _R2 d或_T2 _R7 d 及視情況選用之一個其他取代基取代，取代基選自包括 氫、-鹵基、C!·3脂族及-0R5，其中R5為氫或Cy脂族。於一 些具體實施例令，T2為（：卜6次烧基鏈，其係視情況被 φ -C(〇)N(R4)·或-N(R4)C(0)-插入。 於一些其他具體實施例中，環C係被至少一個_v_T3_R2d 或-V-T3-R7d取代，其中： V 為-N(R4)-、_0-、_C(0)N(R4)-、-c(0)-或-c = c-; τ為c! _4 -人烷基鏈，其係視情況被一或兩個取代基R31)取 代’取代基獨立選自包括__基、_Cl ·3脂族、·〇Η及_〇% ·3 脂族），或在相同碳原子上之兩個取代基R3b，和彼等所連 接之碳原子一起採用，形成3-至6-員碳環；且 R 知選自包括基、_〇R5、_N(R4)2、_Nr4c(〇)r5、_c〇2R5、 101778 33 (§) 1338688 -C(0)N(R4 )2 及-S02 )2。 於某些此種具體實施例中，環C係被一個·v_T3_R2d咬 -V-T3-R7d及視情況選用之一個其他取代基取代，取代基選 自包括氫、-自基、Cl_3脂族及-0R5,其中R5為氫或Ci3脂族。 於一些具體實施例中，環C係被-V-T3-R2d取代，其中v為 -C(〇)N(R4)- ’ T3為C：2·4次烷基鏈，且R2d為-N(R4)2。各圮係獨 立為氫SCu脂族，或_n(r4)2為視情況經取代之5_至6_員雜 • 芳基或4-至8-員雜環基環，除了氮以外，具有〇_2個選自N、 〇及s之環雜原子。於某些此種具體實施例中，_N(R4)2為視 情況經取代之雜環基’選自包括六氫p比咬基 '六氬峨，井基 及嗎福啉基。於某些其他此種具體實施例中，_N(R4)2為視 情況經取代之雜環基，選自四氫吡咯基與一氮四園基。 於其他具體實施例中，環c係被-V-T3-R7d取代，其中V為 -C(0)N(R4)-，T3為& _4次烧基鏈，且R7 d為視情況經取代之4_ 至8-員雜環基或視情況經取代之5_至6_員雜芳基。於某些此 φ 種具體實施例中，R7d係選自包括吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、 ρ比畊基、p比嘻基、巧峻基、咪嗤基及峨σ坐基。於某些其他 此種具體實施例中，R7 d為6_至8_員雙環狀雜環基。 於一些具體實施例中’環C係被一或兩個取代基取代， 取代基獨立選自包括Ci _3脂族、-鹵基、-〇R5、·〇〇2Κ5、 -C(0)N(R4 )2及-S〇2N(R4)2。於此等具體實施例中，環c取代基 可能之其他選擇’包括_C(=NR4)N(R4)2、-NR4C(0)r5、 _C(0)N(R4)C(=m4)-N(R4)A -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5。於一些 具體實施例中，環C係被至少一個取代基取代，取代基選 101778 -34- 1338688 自包括-C02R5 、 -C(0)N(R4)2 、 -C(=NR4)N(R4)2 、 -C(0)N(R4 )C(=NR4 )-N(R4 )2 、 -N(R4 )C(=NR4 )-N(R4 )-C(0)R5 及 -nr4c(o)r5。於某些具體實施例中，環c係被至少一個_c〇2R5 取代’其中R5為氫或q _ 6脂族。 於一些具體實施例中，環C係被至少一個_c(〇)_n(；R4 )2、 •C(=NR4 )N(R4 &或-nr4 c(〇)R5取代，其中_N(R4 &為視情況經取 代之4-至8-員雜環基環，除了氮原子以外，具有〇_2個選自 N、0及S之環雜原子，且R5為視情況經取代之乍至8 •員含 氮雜環基環。於一些此種具體實施例中，_n(r4)2為視情況 經取代之雜環基，選自包括六氫吡啶基、六氫吡畊基、嗎 福啉基、四氫吡咯基及一氮四園基。於一些其他此種具體 實施例中’ -N(R4)2為橋接或螺雙環狀雜環基。 於某些具體實施例中，環C係被至少一個取代基取代， 取代基具有式D-i : 其中： % D視情況在一或兩個環碳原子上經取代； X為0或ΝΗ; w1為氫、-C(0)R5、哪摩h、-吻6、咖6、哪 或視情I經取代之脂族、芳基、雜芳基或雜環灵。2 於一些具體實施例中，式D-i中之環D係被-或兩；取代 101778 -35- 1338688 基取代，取代基選自包括Ch脂族、-co2r5、-c(o)n(r4)2i -T5-Rm，其中 T5為 Cu 次烷基鏈，且 RmA-0R5、-N(R4)2、-C02R5 或-C(0)N(R4)2。於一些此種具體實施例中，式D-1中之環D 係被一或兩個取代基取代，取代基選自包括- 3脂族、 •co2h、-ccmCw烷基）、烷基）2、-(：(〇)1^((：丨-3烷 基）、-C(0)NH2、-(Cu 烷基）-0H、-(Cu 次烷基 KKCu 烷基）、 -(Ch次烷基）-NH2、-(Cw次烷基）-ΝΗ((ν3烷基）、-(Ch次烷 基）-NCh烷基）2、-(Ch次烷基）-C02H、-(Cu次烷 基）-CCMCh 烷基）、-(Cu 次烷基）-C(0)NH2、-(Ci.3 次烷 基）-(:(0)1^(0]. 3 烷基）及-(q - 3 次烷基_ 3 烷基）〆 於某些其他具體實施例中，環c係被至少一個具有下文 式D-ii至D-V之一之取代基取代：
D-ii
環D視情況在一或兩個可取代環碳原子上經取代； X為0或NH ;
W2 Rz D-v 其中： W2 為 Rn 或-T6 -Rn : T6為q ·3次烷基鏈，視情況被R3或取代；且 Rn 為-N(R4 )2 或-C(0)N(R4 )2 ;且
Rz 為氫、-co2r5、c(o)n(r4)2、_C(0)R5 或視情況被 r3 或 r7 取 代之Clo脂族：或RZ與W2和彼等所連接之碳原子一起採 101778 -36- 1338688 用’形成4-至7-員環赌族或雜環基環 於〆些具體實施例中，式“至〇·^之環d係被一或兩 個取代基取代，取代基選自包括脂族、_c〇2r5、 •C(〇摩)2、-0R5、娜4)2及_T5 Rm，其中τ5為a」次烧基鍵， 且 R 為-0R5、_N(R4)2、_C〇2R5 或 _c(〇)n(r4)2。 於某些具體實施例中’環c上之至少一個取代基係選自
χΛα D-3
X NH2 H D-4
D-7 D-8
D-9
Η D-13 D-10 ch3 D-14 D-ll D-12
\ν、η ch3 D-17 (S) 1338688 其中X為Ο或NH。 於某些其他具體實施例中，環C上之至少一個取代基係 選自包括-:
X
_N NH r4z D-21
^ch3 N NH ^~N\Z^N(R4z)2 ch3 及 D-25 r4z . / D-26 其中X為O或NH，且各R4z係獨立為氫或-CH3。 於某些其他具體實施例中，環C上之至少一個取代基係
選自包括：}Ni>-R4Z
X I
R4z / N
D-29 R4z
D-30 D-27 D-28
D-33 D-34 101778 -38· 1338688 其中X為O或NH，且各R4z传 1糸獨立為虱或-CH3。 於一些具體實施例中
衣I係破至少一個-c(o)n(r4)2或 體實靶例中，環C係被至少一個取代基取代，取代基選自 包括： vV〇nh Λ〇η ch3 vVcr ch3 D-41 D-42 I>«43 口 *44 ch3 及 V%O*、CH3 ch3 / D-45 其中X為O或NH。 D-46
D-39 -C(=NH障4)2取代，其中一個r4為氣或炫基而另一個 R4為視情況經取代之雜環基或雜環基烷基。於一些此種具 於一些其他此種具體實施例中，環C係被至少〆個取代 基取代，取代基選自包括： r4z
D*47 D-48 D-49 p-5〇
101778 -39- (D r4z / D-51 其中X為〇或NH，且各R4Z係獨立為WCH3。
於：些具體實施例中，環C為雙環狀芳基，其係被0-2個 獨立經選擇之Rd與〜3個獨立經選擇之R2d或脂族基困 取代。於一些此種具體實施例中，環c為經稠合至5_或& 員碳環族、雜芳基或雜環基環之笨環，其中各環係獨立為 經取代或未經取代。於某些此種具體實施例中，環c為視情 况、差取代之笨并二氧陸園基或笨并二氧伍園烯基環。於某 二其他此種具體實施例中，環c為視情況經取代之苯并咪 唑基、苯并噻唑基、笨并呤唑基或鄰笨二甲醯亞胺基環， 其t環C係在雙環狀環c部份基園之笨并環處，連接至式 ⑷' ¢4-7)或（5)之其餘部份。
於一些其他具體實施例中，環C為單環狀5_或6_員芳基或 雜芳基環’其係被0-2個獨立經選擇之取代基“與〇_2個獨立 經選擇之R2 d或q 6脂族基團取代。於一些此種具體實施例 中’環C為視情況經取代之雜芳基環，選自包括吡啶基、 ’咬基、'^比W井基、e荅呼基、咪β坐基、U比<7坐基及P号。坐基。於 一些其他具體實施例中，環C為經取代或未經取代之苯環。 於一些具體實施例中，環C為單環狀5-或6-員芳基或雜芳基 環，其係被0 ' 1或2個如上文定義之取代基Rd取代。 於又其他具體實施例中，環C為單環狀5-或6-員雜環基或 環脂族環，其係被0-2個獨立經選擇之取代基Rd與0-2個獨立 101778 -40· 經選擇之R2d4Cl-6脂族基團取代。 本發明之一項具體實施例係針對由式⑺所定義之式 亞屬：
N
或其藥學上可接受之鹽，其中環人、環Β、環c，與各變 數 Ra、Rb、Re、Rf 1 及 Rf2 6 尺及尺均具有下文所述之意義。 環A係被0-3個Rb取代。 環B為經取代或未經取代之芳基或雜芳基環。 環c為經取代或未經取代之芳基或雜芳基環。此外，環c 可為雜環基或環脂族環。 R 為氮-CXCOR1、-CC^Ri、_s〇2Ri 或 q 3 脂族，具有 〇-2 個獨 立選自R3或R7之取代基。 R為視情況經取代之Ci 6脂族或視情況經取代之芳 基、雜芳基或雜環基。 各R係獨立為R2b、視情況經取代之脂族或視情況經取代之 芳基、雜芳基或雜環基。於一些具體實施例中，各Rb 係獨立選自包括C1-6脂族、R2b、R7b、_Tl_R2b及。 於一些具體實施例中，兩個相鄰Rb，與插入碳原子—起 寺木用，形成視情況經取代之稠合4至8員芳族或非芳族 101778 1338688 環，具有0-3個選自包括Ο、N及S之環雜原子。 T1為（：^6次烷基鏈，視情況被R3或R3b取代，其中T1或其 一部份係視情況形成3-至7-員環之一部份。 各 R2b 係獨立為-鹵基、-N02、-CN、-C(R5)=C(R5)2、 -C(R5)=C(R5)(R10) ' -C= C-R5 ' -C = C-R10 ' -OR5 ' -SR6 ' -S(0)R6、-S02R6、-S02N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(0)R5、 -NR4C(0)N(R4)2、-NR4C02R6、-〇-C02R5、-oc(o)n(r4)2、 Φ -0-C(0)R5 ' -C02R5 > -C(0)-C(0)R5 ' -C(0)R5 ' -C(0)N(R4)2 ' -C(=NR4)-N(R4)2、-C(=NR4)-〇R5、-N(R4)-N(R4)2、 -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-n(r4)so2r6、-N(R4)S02N(R4)2、 -P(0)(R5)2 或-P(〇)(〇r5)2。 各R3b係獨立為視情況被R3或R7取代之Ci 3脂族，或在 相同碳原子上之兩個取代基R3b，和彼等所連接之碳 原子一起採用，形成3-至6-員碳環。 各尺713係獨立為視情況經取代之芳基 '雜環基或雜芳基。 • 圯為氫或視情況被R3或R7取代之Ci-3脂族。 ^^與圮2各為氫，或“1與圮2_起形成一個鍵結。 各R3係獨立選自包括·鹵基、·0Η、·0((：ν3烷基）、_CN、 N(R4 )2、-C(0)(Cl - 3 烷基卜c〇2 Η、％ (c〖3 烧基）、c(〇)NH2 及烷基）。 各R4係獨立為氫或視情況經取代之脂族 '芳基、雜芳基戋 雜環基；或在相同氮原子上之兩個R4,與氮原子—起採 用，形成視情況經取代之4-至8-員或5-至8-員雜芳基戋 雜環基環，除了氮原子以外，具有〇_2個選自n、。及$ 101778 42 ^ 之環雜原子。 芳基、雜芳基或 係獨立為氫或視情況經取代之脂族 雜環基。 7係獨立為視情況經取代之脂族或芳基。 各R心獨立為視情況經取代之芳基雜環 各R10役值i , 土 4雜芩基〇 …獨立為-C〇2 R5 或-C(0)N(R4 )2。
:―些具體實施例中’式(I)化合物之特徵為至少_、二 或二項下列特徵（a)_⑺： 一 ⑻Ra為氫或Cu烷基； (b) Rf 1與Rf2 —起形成一個鍵結； (〇環A係被〇_2個妒取代，纟中各妒係獨立選自包括 ^^^'R2b'R7b'-Tl-R2b^-Tl-R7b^tT^Cl.3；^ d)環B為單環狀5或6_員芳基或雜芳基環其係被μ 個R取代，其中各圯係獨立選自包括c㈠脂族、r2c、r7c、 • 机心及-Tl-R7c，其中τ1為cw欠烧基鏈； (e) 環C為單-或雙環狀芳基或雜芳基環，其係被〇·2個 獨立經選擇之Rd與〇_2個獨立經選擇之r2 d或Ch脂族基團 取代；及 (f) Re為氫。 於-些具體實施例中’式（1)化合物之特徵為上文所有六 項特徵(a>(f)。 本發明之另一項具體實施例係針對被式⑻或（/7)所定義 之式亞屬： 101778 -43· 1338688
N
N
與(/)所述之意義與較佳意義
B及C均具有上文關於式（β) 於一些此種具體實施例中， 環Β為單-或雙環狀芳基或雜芳基環，其係被〇_2個獨立經選 擇之Rc與0-2個獨立經選擇之尺^或^·6脂族基團取代，且環 C為單-或雙環狀芳基、雜芳基、雜環基或環脂族環，其係 被0-2個獨立經選擇之^與〇_2個獨立經選擇之yd或q 6脂 族基團取代。 於一些具體實施例中，式⑼化合物係被式(//a)所定義
0 其中環A係被0-2個獨立經選擇之Rb取代，且環b係被=) 個獨立經選擇之Μ取代。於一此呈 、二八體貫允例中，式化 合物之特徵為至少一項下列特徵⑻(c): ⑻各妒係獨立選自包括Ci3脂族、R2b、R7b、_TiR2b 101778 -44- 1338688 及-Tl-R7b，其中71為&-3次烷基鏈，視情況被氟基取代，且 各R2b係獨立選自包括-鹵基、-N02、-C(R5)=C(R5)2、-CsC.R5、 -OR5 及-N(R4)2 ; (b)各1^係獨立選自包括（：卜3脂族、R2。、R7c、_Tl_R2c 及-Tl-R7C ’其中T1為Ch次烷基鏈，視情況被氟基取代，且 各 R2C係獨立選自包括-鹵基、-N02、-C(R5)=C(R5)2、-Csc-R5、 -OR5 及-N(R4)2 ;及
(c) Re為氫。 本發月之另項具體實施例係針對被式（//7)所定義 (//α)化合物亞屬： 我之式 ΗΝ
其中各R、Re及環c均具有上文關於任何前述化學 式所述之意義或較佳意義。 之式 本發月之另-項具體實施例係針對被式所 (//α)化合物亞屬： ⑧
Hi3
, \JU1U 故e .各R 2與妒3係獨立為氫或Rb ;各Rei與R。5係獨立為
風=且各％ C、Rb、Rc及Re均具有上文關於任何前述化 干式所述之意義與較佳意義。 =些具體實施例中，在式_或_)中之每一個妒係 衽 括Cl _3知族、C〖·3氟基脂族及R2b ;且各Re係選自包 1 3月曰族C卜3敦基脂族及r2c。於某些此種具體實施例 —各R與R係獨立選自包括·產基、Να、你5)=c奶2、 •Csc-R5、_〇r5& _n(r4)2。
打—些具 體實知例中’本發明係關於式(J/Τα)化合物，其 ^為氮；各心與妒3係獨立選自包括氫、-函基、Cl.3脂 矣，-3氟基月曰知及-⑽，其中r5為氫或u旨族；且各Rcl 與Rc5係獨立選自包括氫、 飞基、Cl-3脂族、Cu氟基脂族 及-OR5 ’其中R5為氫哎c # 匕次L1-3月曰奴。於一些具體實施例中，各 尺^與把1係獨立選自包括南 基、C!-3脂族' Ch敗基脂族及 -OR ’其中R5為氫或C, ^ 3月曰私。於某些此種具體實施例中，
Rb2為氫，Rc5係選自包括$ a # %目匕括iL'-ii基、Ci-3脂族、Ci-3|l基脂 族及视5,且各Rb>Rm選自包LCl_3m
Ch乱基脂族及-⑽，其中R5為氣或Ci3脂族。於某些具體 101778 •46- I338688 實施例中，Rb2為氫，R。2為氫、氣基、氟基、溴基、甲基、 三氟甲基或曱氧基，且各圮3與尺。1係獨立為氣基、氟基、 溴基、甲基、三氟甲基或甲氧基。 本發明之又再另一項具體實施例係針對被式所定義 之式化合物亞屬： R9 .Rh
m 其中： 環A係被0-2個Rb取代； %B為早·或雙環狀芳基或雜芳基環，其係視情況被個獨 立經選擇之RC與〇·3個獨立經選擇之^或一月旨族基團 取代； 尺6為氫或視情況被尺3或尺7取代之Cl」脂族； 汉係選自包括氫、Cl.6脂族及R2d ;且各妒與於係獨立為氣 或Rd。 於一些具體實施例中，本發明係針對式⑼化合物，盆中. 環A係被〇_2個妒取代，其^ "獨立選自包括^脂 :…、〜匕…其中 鏈； 101778 • 47· 长B為單ί衣狀5·或6-員芳基或雜芳基， 衣 其係被0-2個獨立 經選擇W取代，其中各尺。係獨 ^ R2mRnR7e，_Τ1Α(^括Cl·3脂族、
Re為氫。 /、為CM次烷基鏈；且 於一些此種具體實施例中，各Rb私 族…及.㈣，且各二二 選自包括Cl·3脂
TlD2 各汉係獨立選自包括h脂族、R2c及 基、·2、确命)2、々CR 〇R=立選自包括， 及-N(R4)2,且各卟 不獨立選自包括-齒基、-N02、-CfR5 V~fW、 及娜)2。 C(R )，、<：咖、咖 於^具體實施例中，本發明係針對式⑼化合物， 砂、妒及Rk中之每_個尺4為氫 '、· 風Η絲或5·或6. U基或雜 方基環；或在相同氮原子上之兩個R4，與氮原子一起採 用’形成視情況經取代之5_至6_員雜芳基或4至&員雜 環基環，除了氮原子以外，具有Q_2個選自1〇及5之 環雜原子；且 取、妙及於中之每—㈣為氫、&.成基^或6員芳基或 雜^'基環。 於-些此種具體實施例中，在Rg'R^Rk中在相同氮 原子上之兩_’錢原子—起採用，形成視情況經取代 之六虱吡啶基、六氫吡啩基或嗎福啉基環。 h於-些具體實施例中，本發明係針對式㈣化合物，其中 R7fRk之—為W。於—些此種具體實施例中，Rg為氫，且 R 為四嗤基。 101778 1338688 於—些具體實施例中，本發明係關於式（/幻化合物，其中 Rg為氳，Rh與之一具有式-T2-R2d!_T2_R7d，而妒與鲈中之 另一個係選自包括氫、-鹵基、C! ·3脂族及_〇R5，其中R5為 氣或q ·3脂族。於一些具體實施例令’ T2為C1 6次貌基鍵， 其係視情況被-C(0)N(R4)-或-N(R4 )c(0)-插入。 於—些具體實施例中，本發明係針對式（/J/)化合物，其中 Rg為氫，Rh與Rk之一具有式_V_T3_R2d，而妒與Rk中之另—個 _ 係選自包括氫、·鹵基、Ci 3脂族及·〇Κ5，其中R5為氫或& 脂族。於—些此種具體實施例中，V為-C(0)N(R4)-，τ3為& 次烷基鏈，且RU為·Ν(Κ4)2，其令各R4係獨立為氫或Cl。月旨4 族，或-N(R4)2為視情況經取代之5_至6•員雜芳基或‘至卜員 雜環基環，除了氤以外，具有〇_2個選自N、〇及3之環雜原 子》於某些此種具體實施例令，_N(R4)2為視情況經取代之 雜環基，選自包括六氫吡啶基、六氫吡畊基及嗎福啉基。 於某些其他此種具體實施例中，_N(R4)2為視情況經取代之 • 雜環基，選自四氩吡咯基與一氮四圜基。 於一些其他具體實施例中，本發明係關於式7幻化合物， 其中Rg為氫，且Rh與Rk之一具有式-v_T3_R?d，而妒與圮中之 另一個係選自包括氫、基、C1.3脂族及_0R5，其tR5為 氫或q·3脂族。於某些此種具體實施例中，V為_c(〇)N(R4)_ ’ T3為C2-4次烷基鏈，且R7d為視情況經取代之4_至8_員雜環 基或視情況經取代之5_至6·員雜芳基。於某些此種具體實 施例中’ R7d為視情況經取代之雜芳基，選自包括晚咬基、 。井基°密咬基”比喷基、峨D各基、^号哇基、味唾基及叶匕 101778 -49- 1338688 。坐基。於某些其他此種具體實施例中，117£1為6•至8員橋接 雙環狀雜環基。 於一些具體實施例中，本發明係針對式(J7/)化合物，其中 Rg為氫，且至少一個Rh與Rk係選自包括_c〇2R5、_c(〇)n(r4)2、 -C(=NR4)N(R4)2 ^ -C(0)N(R4)C(=NR4).N(R4)2 ^ -N(R4)C(=NR4)-N(R4)- C(0)R5或-NR4c(〇)R5。於一些此種具體實施例中，至少一個
R與R為-C〇2 R5，其中R5為氩或q _6脂族。於一些具體實施 例中，各Rg與Rk為氫，且妒為_c〇2R5。 於一些具體實施例中’ Rg為氫，且Rh與Rk之一為 _C(0)-N(R4 )2 或-C(=NR4 )N(R4 )2，其中 _n(r4 )2 為視情況經取代之 雜環基，選自包括六氫吡啶基、六氫吡畊基、嗎福啉基、 四氫峨嘻基及一氮四園基。於一些此種具體實施例中，Rh 與Rk之一具有如上文定義之式D_i至D_v之一。於某些此種 具體實施例中，Rh或Rk之一具有式]〇_1至1)_51之—，或具有
在下表3中所繪任何化合物之有關聯位置處所具體表現之 化學式。 本發明之又再另—項具體實施例係針對被式（C)所定義 之式〇4)化合物亞屬：
(〇 101778 •50- 其中： 環A為經取代或未經取代 或雜味基環； %Β係被〇_2個獨立經選擇之rc__3個獨 Ci -6脂族基團取代； 環c為經取代之0·2個獨 ，’’二、擇之Rd與0_3個獨立經選擇 之R2d或ci·6脂族基團；且
之5-或6-員芳基、雜芳基、環脂族 R'RX及具有上述意義與較佳意義。 於-些具體實施例中，本發明係關於被式(”所定義 (C)亞屬：
其中：
(>0
Re為氫或視情況被R3或R7取代之c卜3脂族； 環A係被0-3個Rb取代； 環B係被0-2個獨立經選擇之Re與〇_2個獨立經選擇之汉“ Cil脂族基團取代；且 環C為經取代或未經取代。 於一些具體實施例中，式（F)化合物係被式（叫所定義： 101778 -51 · ⑧
(Va 其中：
Re為氫； 各Rb2與Rb3係獨立選自包括氫、_函基、Ch脂族、Ci3氟基 脂族及-〇R5，其中R5為氫或c卜3脂族；且 各RC1與RC5係獨立選自包括氫、·鹵基、CM脂族、。卜3氟基 月曰族及-OR ’其中r5為氮或& ·3月旨族；
Rg係選自包括氫、ci 6脂族及R2d :且 各妒與鲈係獨立為氫或Rde
Re 於一些具體實施例中，本發明係關於式师匕合物，其中 至少一個奸與奸具有式-v-TWd或·mw，其中： V 為-C(0)N(R4)-; τ3為C2_4次烷基鏈； R2d為-N(R4)2，其中R4為氫或Ci ^ ^ 飞丨-3脂族，或在相同氮原子上 之兩個R4’與氮原子一起 ， 1 M i- ji - 用，形成視情況經取代之4- 至8·員雜％基或視情況經取 了氣《外，具有。-2個選自N:=W環’除 V為視情況經取代之4.至8.員心〇及雜原子；且 貝雜裱基或視情況經取代之& 101778 -52, 1338688 至6-員雜芳基。 於一些其他具體實施例中，本發明係關於式（⑼化合物， 其中Rg為氫，且至少—個Rh與Rk係選自包括_c〇2r5、 -C(0)N(R4)2 > -C(=NR4)N(R4)2 . -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2 ' -N(R4 )C(=NR4 )-N(R4 )-C(0)R5 或·Νρ4 c(〇)R5。 於一項特定具體實施例中，本發明係關於式（叫化合物， 其中：
Re、Rb2、Rg及Rk各為氫；
Rb與Rc各獨立選自包括·顧基、Ci 脂族、Ci ·3氟基脂族及 -OR5 ’其中R5為氫或Ci _3脂族； ㈤係選自包括氫、鹵基、Cl_3脂族、Ci 3氟基脂族及-〇r5 , 其中R5為氫或q _ 3脂族；且
Rh^-C02H ' -C(0)N(R4)2 . -C(=NR4)N(R4)2 ^ -C(0)N(R4 )C(=NR4 )-N(R4)2 或-N(R4)C(魏4)_n(r4) c(〇)r5 ’其中 r5 為視情況經 取代之4-至8-員含氮雜環基環，且·n(r4)2為視情況經取 代之4-至8-員雜環基環’除了氮原子以外，具有〇·2個 選自Ν、Ο及S之雜原子。 具體化表現本文中所述變數之較佳意義《任何組合之化 合物’係被認為係在本發明之範圍内。 式（Α)化合物之特殊實例係示於下表3中。 101778 1338688 表3.極光體激酶抑制劑
1-4
1-7
101778 54· 1338688
1-15
1-20 1-21 1-19 101778 55- 1338688 ο
1-25
Ο
1-26
1-28
1-31 1-29
1-24
101778 -56- 1338688
1-40
1-35 0°'CH2ch3
HN
HN
1-44
1338688 0 Ο
0 Ο ,CH3
yCN0 0
1-51 0
1-57 101778 -58- 1338688
1-58 1-59
A
1-61 1-62
HN
1-66
1338688 .0
,och3 och3 ,och3 och3
och3 ，och3
(och3 och3
f0CH3 och3
HN
HN
,OCH3 OCH3
HN
101778 .60-
1338688
HN
OH 1-90^Crv
101778 •61·
1338688
1-101
j^n-ch3 N CH3
101778 •62 1338688
1-109
1-108
Ο
Μ10
F
1-116
101778 -63- 1338688
1-120
1-128
1-129 101778 -64- 1338688
1-136 >J^〇CH3
HN
1-137
101778 -65- 1338688
1-142
1-151
1-149
POCH3 OCH3
101778 -66- 1338688
1-155
1-154
F 1-157
Ο
1-159
1-160
1-163 1-161
OH
101778 • 67· ⑧ 1338688
1-166 Ο
1-173 〇
1-174
1-175
ο
101778 -68- 1338688
Ο
ο
CH 3、CH3
Cl
F
1-180 〇 CH3、N ch3
Cl
1-183 o
1-184
1-186 o
Cl 1-189 101778 -69- 1338688
1-197 1-198
1-200 1-201 1-199 101778 -70- 1338688
0i°r-2
HN
1-211 1-210
101778 -71 - 31338688
HN
1-223
1-222
101778 -72- 1338688
1-229
1-230
1-231
1-237 ③ 1338688
〇
〇
NH2 1-239
1-238 〇
Ο
HN
1-241 HN
1-242
_>N
COOH 0 1-248
HN
101778 • 74· ⑧ 1338688
HN
Cl
1-251 1-252
，,CH3
h3C~n^^^~.Nh NH
1-254 o h3C~n^^^mh H3C-N'CH3 Cl
H3c- 1-255 H3C.
HOOC
h2n
1-256
H3C，n CH
1-257 0 nh2 n^TCH3 H CH3 1-258
H3〇、N〆 H
1-259 1-260 1-261 101778 75 1338688 Ο ΝΗ〇
ΗΝ
ΝΝΗ2 Ν CH3
Ν
101778 -76- 1338688
0 COOH 0
ΗΝ
1-277
1-273
101778 -77- 1338688
1-282
1-283
1-284
101778 -78- 1338688
〇卜 HN
1-296
1-295 1-291 〇
101778 -79- 1338688
NH〇
NH〇
H3rN C-N 'C3 H
1-302N：r
HN
H
1-303ΝΓνΛ Λνη oh 0
HN
101778 -80- 1338688 h3c、nxh3
HN
1-311
1-313 1-314 1-312
101778 -81 - 1338688
〇
1-317
/COOH 0
N
1-320
1-323 1-324 101778 -82- (ί 1338688
1-331
101778 83- d 1338688
NH CH3 0
COOH
HN
1-334
HN
CH3
.ch3 N H
HN
HN
101778 -84- 1338688 h3c
1-346
1-349 1-350 1-345
101778 -85- 1338688
1-358
101778 -86- 0-^1338688
N^〇
HN
101778 -87- ⑧ 1338688
1-370
OH
ΗΝ
1-372
1-373 Ο
Ο /^Λνη2 Ρ ΗΝ
101778 -88- 1338688 ch3 NH,
HsC CH, 广 ch3
.OH
.COOH 0' 1-389
101778 •89·
1338688
COOH
1-394
0
1-398
,C〇〇H
H3C
1-401 1-399
101778 -90- 1338688
1-403 1-404
1-408
1-406
1-407
1-414 101778 -91 - ⑧ 1338688
1-424 1-425 1-426 101778 -92- 1338688
1-436 1-437 1-438 101778 -93- (8) 1338688
1-440
1-443
1-445
Ο
1-447
101778 -94- 1338688
1-457
1-458
1-462 101778 -95- (8： 1338688
1-469 ο
1-472 1-470
1-471
1-474 101778 -96- (S： 1338688
1-475
1-484
1-477 1-479
1-483 1-482
1-486 101778 -97- d： 1338688 λ3^ν；η
1-487
1-493
ο
1-498 101778 -98- 1338688
ο
1-503
1-505
ch3、n'ch3
1-506
1-509 1-510 101778 -99- 1338688
1-518
1-521 1-516
101778 -100- 1338688
1-529 1-530
1-532 1-533 1-531
101778 -101 - ⑧ 1338688
上表3中之化合物亦可藉由下列化學名稱確認： 1-1 ： 4-[9-氣基-7-(2-氟笨基）-5H-苯并[C]嘧啶并[4,5-e]—氮 七圜烯-2-基胺基]-N-(2-曱胺基-乙基）-苯曱醯胺
1-2 : N-(2-胺基-乙基）-4-[9-氯基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘴 啶并[4,5-e]—氮七圜烯-2-基胺基]-N-甲基-笨曱醯胺 1-3 : 4-[9-氯基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七園烯-2-基胺基]-N-甲基-N-(2-甲胺基-乙基）-苯曱 醯胺 4-[9-氣基-7-(2-1苯基）-5H-苯并[c]喷定并[4,5-e] —氣 七圜烯-2-基胺基]-Ν·(2-二甲胺基-乙基）-苯甲醯胺 4·[9-氯基-7-(2-氟苯基）-5Η-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七圜烯-2-基胺基]-N-(2-二甲胺基-乙基）-N-曱基-苯 甲醯胺
4-[9-氯基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氤 七圜稀-2-基胺基]-N-(3-二甲胺基·丙基）-苯曱醯胺 4-[9-氣基-7-(2-氟苯基)-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七圜烯-2-基胺基]-N-(3-二甲胺基-丙基）-N-曱基-笨 曱醯胺 {4-[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]°密咬并[4,5-e]—氮 七園烯-2-基胺基]-苯基}-六氫吡畊·ι_基·甲酮 {4-[9-氣基-7-(2-氟苯基)-5H-笨并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七園缔-2-基胺基]-苯基}-(4-甲基-六氫p比哨· -1·基）_ 甲酮 101778 -102- 1338688 MO ：
1-11 ： 1-12 ： 1-13 ： 1-14 ： 1-15 : 1-16 ： 1-17 ： 1-18 : 1-19 ： 1-20 : {4-[9-氣基-7-(2-氣笨基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4 5_e] 一氮 七園烯-2-基胺基]-苯基Η4·甲基-六氫吡畊’_丨_基)· 甲酮 [4-(9-氣基-7-鄰-甲苯基-5Η-苯并[c]喷咬并[4,5-e]—氮 七園稀-2-基胺基）-苯基]-(4-甲基-六氫吡畊_丨_基）_ 甲酮 {4-[9-氣基-7-(2-曱氧基-苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并 [4,5-e]—氮七囷稀-2-基胺基]-笨基}_(4_曱基_六氫p比 畊-1-基）-甲酮 {4-[9-氣基-7-(4-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七圜稀-2-基胺基]-苯基}-(4-甲基-六氫批vr井小基）_ 甲酮 {4-[7-(2-氟笨基）-9-甲基-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七園稀-2-基胺基]-苯基}-(4-甲基-六氫p比畊小基）_ 甲酮 2-{3-[9_氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]喷咬并[4,5-e] — 七圜稀-2-基胺基]-笨基}-l-(4-甲基-六氫p比1»井_i-基）-乙酮 4-[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七圜稀-2-基胺基]-N-六氫峨咬-4-基-苯曱醢胺 (4-巧基-六氫吡啶-1-基）-{4_[9_氣基·7·(2·氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并-[4,5-e]—氮七圜烯-2-基胺基]-笨基}-甲酮 {4-[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七園烯-2-基胺基]-苯基}-(4-二甲胺基-六氫吡啶 基）·曱酮 4-[9-氣基-7-(2-敗苯基）-5H-苯并[小密。定并[4,5-e]—氣 七園烯-2-基胺基]-N-[3-(4-曱基-六氫吡喑-1-基）_丙 基]-苯甲醯胺 4-[9-氣基-7-(2-氣苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七園稀-2-基胺基]-N-[3-(4-甲基-六氫p比哨· -1-基）-丙 基]-苯曱醯胺 101778 -103· ⑧ 1338688 1-21 ： 1-22 ： 1-23 ： 1-24 ：
1-25 ：
1-26 ： 1-27 ： 1-28 ： 1-29 : 1-30 ： 1-31 ： 1-32 ： 1-33 4-(9-亂基-7-鄰-甲苯基-5H-苯并[c]喷咬并[4 5_ei一氣 七圜稀-2-基胺基）-N-[3-(4-甲基-六氫？比„井_1_其）_丙 基]-笨曱醯胺 4-[9-氣基-7-(2-曱氧基-笨基）-5H-苯并[c]e密咬并[4 5-e] 一氮七圜烯-2-基胺基]-N-[3-(4-曱基-六氫吡_ 基）-丙基]-苯曱醯胺 4-[9-氣基·7_(4-氟苯基）-5H-苯并[c]嘴咬并[4 5-e]—氮 七園烯-2-基胺基]-N-[3-(4-曱基-六氫吡畊^基）·丙 基]-笨甲醯胺 4-[7·(2-氟苯基）-9-曱基-5H-苯并[c]嘴咬并[4,5_e] 一氣 七園稀-2-基胺基]-N-[3-(4·甲基-六氫p比畊-}•基）_丙 基]-笨甲酿胺 2-{3-[9-氯基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]。密咬并[4,5-e]— 七園烯-2-基胺基]-苯基}-N-[3-(4-甲基-六氫U比井 -1-基）-丙基]-乙醯胺 {4-[9-氣基-7-(2-氟笨基）-5H-笨并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七園稀-2-基胺基]-笨基}-嗎福琳_4_基_曱洞 4-[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]a密咬并[4,5-e]—氮 七圜烯-2-基胺基]-N，N-雙-(2-經基-乙基）_苯甲醯胺 {4-[9-氣基-7-(2-氣苯基）-5H-苯并⑷嘧α定并[4,5-e]—氮 七圜烯-2-基胺基]-苯基}-嗎福琳基-甲酮 4-[9-氯基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七圜烯-2-基胺基]-N-(2-嗎福琳-4-基-乙基）-笨甲醯胺 4-[9-氯基-7-(2-氣苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七圜烯-2-基胺基]-N-(2-嗎福琳-4-基-乙基）-苯曱醯胺 4-(9-氯<基_7_鄰-甲苯基-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七圜烯-2-基胺基）-N-(2-嗎福琳-4-基-乙基）·苯甲醯胺 4-[9-氣基-7-(2-甲乳基-苯基）_5H-苯并[c]a密咬并[4,5-e] 一氮七圜烯-2-基胺基]-N-(3-嗎福啉-4-基-丙基）-苯曱醯胺 4-[9-氣基-7-(4-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七圜烯-2-基胺基]-N-(2-嗎福琳_4_基-乙基）-苯甲醯胺 101778 -104- 1338688 1-34 ： 1-35 ： 1-36 : 1-37 : 1-38 :
1-39 : 1-40 ： 1-41 ： 1-42 ： 1-43 :
1-44 ： 1-45 : 1-46 ： 1-47 : 1-48 : 4-[9-氯基-7-(2-氣苯基)-5H-笨并[c]咕咬并[4,5-e]—氮 七園烯-2-基胺基]-2-經基·Ν-(2-嗎福啉-4-基-乙基）-苯甲醯胺 [9-氣基-7-(2-氣苯基）-5Η-笨并[c]略咬并[4,5-e]—氮七 圜烯-2-基]比咬-2-基-胺 [9-氣基-7-(2-敦苯基）-5H-苯并[c]«密咬并[4,5-e]—氮七 圜烯-2-基]-(3,5-二氣-笨基）-胺[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并⑷峰咬并[4,5-e] — IL七 園稀-2-基]-(4-甲氧基-笨基）_胺 [9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮七 圜烯-2-基]-(4-乙氧基笨基）_胺 [9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]<^咬并[4,5-e]—氮七 園烯-2-基H3-甲氧基-苯基）-胺 [9-氣基-7-(2-氣笨基）-5H-笨并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮七 圜烯-2-基]-(2-甲氧基-笨基）-胺 [9-氣基-7-(2-1笨基)-5H-笨并[c]嘴咬并[4,5-e]—氮七 園烯-2-基]-(4-氣苯基）-胺 [9-乳基-7-(2-氣苯基）-5H-苯并[c]嘴咬并[4,5-e]—氮七 園烯-2-基]-(4-氣苯基）-胺 [9-氣基-7-(2-氣笨基）-5H-苯并[c]°密咬并[4,5-e]—氮七 園烯-2-基]-(3-氣苯基）-胺 [9-亂基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]鳴咬并[4,5-e]—氮七 圜烯-2-基]-(2-氣苯基)-胺 4-[9-氣基-7-(2-氣笨基）-5Η·苯并⑷啦咬并[4,5-e]— I 七圜細-2-基胺基]-紛[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]n密咬并[4,5-e] — It七 園烯-2-基]-(4-嗎福啉-4-基-苯基）·胺 [9-氣基-7-(2-lt苯基）-5H-苯并[c]a密〇定并[4,5-e]—氮七 園烯-2-基]-[4-(4-甲基-六氫吡啡-1-基）_苯基]-胺 [9·氣基-7-(2-氣笨基）-5H-笨并[c]°密咬并[4,5-e]—氣七 園稀-2-基]-(4-1»比。定-4-基甲基-苯基）_胺 101778 -105 - 1338688
1-49 ： 1-50 : 1-51 ： 1-52 ： 1-53 : 1-54 : 1-55 : 1-56 ： 1-57 ： 1-58 : 1-59 : 1-60 : 1-61 : 1-62 : 1-63 ： 0]嘧啶并[4,5-e]—氮 4-[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-笨并 七圜烯-2-基胺基]-苯曱腈 [9_氣基-7_(2·氟苯基）·5Η-苯并[外密咬共丨4 5 1一 |^七 圜烯·2·基]-(4-硝基-苯基）-胺 ^ 4-[9-氣基_7_(2-氟苯基）-5Η-笨并[c]嘧咬并[4 5_el 一氮 七圜烯-2-基胺基]-苯甲酸 ’ 4_[9-氣基-7-(2-氣苯基)_5H-笨并[c]〇^咬并[4 5_e]—氮 七園烯-2-基胺基]-苯甲酸 ’ 4-(9-氣基-7-鄰-甲笨基·5Η·笨并[c]^ α定并[4 5_e]—氮 七園烯-2-基胺基）-笨甲酸 ’ 4-[9-氣基-7-(2-甲氧基-苯基）-5H-笨并[c]a密咬并[4,5-e] 一氮七園烯-2-基胺基]-苯甲酸 ’ 4-[9-氣基-7-(4_氟笨基)-511-笨并(^]〇密11定并[4,5-6]—氣 七園烯-2-基胺基]-笨甲酸 ’ 4-[9-氟基-7-(2-氟苯基）-5H-笨并[c]嘧咬并[4,5-e]—氮 七圜烯-2-基胺基]-苯曱酸 4_[7-(2-|^苯基）-9-甲基-5H-苯并[c]鳴咬并[4,5-e]—氮 七圜烯-2-基胺基]-苯曱酸 4-[10-氟基-7-(2·氟苯基）-5H-笨并[c]唆咬并[4,5-e] —氮 七圜烯-2-基胺基]-苯甲酸 4-[10-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七圜烯-2-基胺基]-苯甲酸 4-Π0-溴基-7-(2-氟苯基)-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七圜烯-2-基胺基]-苯曱酸 4-[7-(2-氟笨基）-10-曱氧基-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e] — 氮七園烯-2-基胺基]-苯甲酸 4-[9-氣基-7-(2-氣笨基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七圜烯-2-基胺基]-苯曱醯胺 101778 -106- 1338688
1-64 ： 1-65 ： 1-66 · 1-67 ： 1-68 ： 1-69 ： 1-70 ： 1-71 ： 1-72 ： 1-73 ： 1-74 : 1-75 ： 1-76 ： 1-77 ： 1-78 : 3- [9-氣基·7-(2·氯苯基）-5H-苯并[c]嘴咬并『4 5_ei一氡 七圜烯-2-基胺基]-苯甲醯胺 L 1 P49-氣基-7-(2_氣苯基）-5H-苯并[c]鳴咬并[4 i 七圜烯-2-基胺基]-苯基}-醋酸 ’ 2-{3-[9-氣基-7-(2-氣苯基）-5H-苯并[c]嘴咬并[4,5_e]一 氣七圜稀-2-基胺基]-苯基}-乙酿胺 4- [9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘴咬并[4 5-ei—氣 七園烯-2-基胺基]-苯磺酸 ’ 4-[9-氣基-7_(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘴咬并[4 5-ei一氣 七圜烯-2-基胺基]-笨磺醯胺 ’ ^ 4-[9-氯基·7·(2-氣笨基）_5H-苯并[c]〇密咬并[4,5_e]一免 七圜稀-2-基胺基]-Ν·(5-曱基-異号嗤_3_基）_笨碌醒 胺 、 [9-氣基-7-(2-|L苯基）-5Η-笨并[c]喷咬并[4,5_e]一氮七 園稀-2-基]-(4-三敗曱烧續酿基-笨基）_胺 [9-氣基-7-(2-氟笨基）-5H-笨并[c]嘧啶并[4,5_e] 一見 園細-2-基]-(3,4-二曱氧基-苯基）_胺 [9-氣基-7-(2-敗苯基）-6,7-二氫-5H-笨并[c]碟咬并 [4,5-e]—氮七圜烯-2-基]-(3,4-二甲氧基_苯基）_胺 [9-氣基·7_(2-氮本基）-5H-本并[c]〇密咬并[斗5_e] —氧七 圜烯-2-基]-(3,4-二甲氧基-笨基）_胺 (9-氣基_7_鄰-甲苯基-5H-笨并[c]嘧啶并[4,5_e]一氮七 園稀-2-基）-(3,4-二曱氧基-苯基）_胺
(3,4-二曱氧基-笨基）-[7-(2·氟笨基）_9_曱基_5H_苯并[] 嘧啶并-[4,5-e]—氮七園烯-2-基]-胺 J (3,4-一甲氧基-苯基）-[7-(2-氟苯基）·9·異丙基_5h_笨 并[c]嘧啶并-[4,5-e]—氮七圜烯·2-基]-胺 (3,4-二曱氧基-苯基）_[ι〇·氟基·7_(2_氟苯基）_5Η苯 [c]嘧啶并-[4,5-e]—氮七圜烯-2-基]-胺 [10-漠基-7-(2-氟苯基）_5H_苯并[c]嘧啶并[4,5_e]_ 七圜稀-2-基]-(3，4-二甲氧基-苯基）_胺 101778 ⑧
1-79 : I，8〇 : 1-81 : 1~82 : 1-83 : 1-84 : 1-85 : 1-86 : 1-87 : 1-88 : 1-89 ： 1-90 : 1-91 : 1-92 : 1-93 : ϋ，4·,—甲氧基-笨基）-[7-(2-氟笨基）-1〇-三敦甲基_5H-本并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮七園烯-2-基]-胺 (3,4·二甲氧基-苯基HH2-氟苯基）-10-甲基-5H-苯并 [e]°密咬并-[4,5_e]—氮七園烯_2_基]-胺 (3,4-二甲氧基·笨基）·[7_(2_氟苯基）_1〇_甲氧基_5H苯 并[c]嘧啶并-[4,5-e]—氮七圜烯_2_基]-胺 (3,4-二曱氧基-苯基）_[7_(2_氟苯基）七_甲基_5H_苯并 [c]嘧啶并-[4,5-e]—氮七園烯-2-基]-胺 [9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-笨并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮七 園烯-2·基]-(2,3-二氫-苯并[I,4]二氧陸圜烯·6·基）_胺 [9·氣基-7-(2-說苯基）-5Η-笨并[c]痛咬并[4,5-e]—氮七 園烯-2-基H4-氟基-3-甲氧基-苯基）-胺 4-[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七圜稀-2-基胺基]-2-經基-笨甲酸 4-[9-氯基-7-(2-氣笨基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七園稀-2-基胺基]-2-經基-苯曱酸 [9-氣基-7-(2-氟笨基）-5H-笨并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮七 園烯-2-基]-(3,4-二氣-苯基）·胺 [9-氣基-7-(2-氣苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮七 園烯-2-基]-(3,5-二甲氧基-苯基）-胺 [9-氣基-7-(2-氟苯基）-5Η·笨并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮七 囷烯-2-基]-(3,5-二曱基-笨基）-胺 [9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮七 園烯-2-基]-笨基-胺 4-[9-氣基-7-(2,5-二氟-苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e] 一氮七園烯-2-基胺基]-苯甲酸 4-[9-氣基-7-(2,3-二氟-苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e] 一氮七圜烯-2-基胺基]-苯甲酸 (3-二甲胺基-四氫吡咯-1-基）-{4-[7-(2-氟笨基)-9-曱氧 基-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮七圜烯-2-基胺基]-苯基}-甲酮 101778 •108· 1338688 1-94 ： 1-95 ： 1-96 ： 1-97 ： 1-98 ：
1-99 ： 1-100 : 1-101 : 1-102 ：
1-103 ： 1-104 ： 1-105 ： 1-106 ： 101778 4-[9-氣基-7-(2,5-二曱氧基-苯基）-5仏笨并[(：]嘴咬并 [4,5-e]—氮七圜烯-2-基胺基]-笨甲酸 4-[7-(2-氟苯基）-9-甲氧基-5H-笨并[c]嘧啶并[4 5 el_ It七圜稀-2-基胺基]-N，N-雙-(2-經基-乙基）_笨甲醢胺 4-[9-氯基-7-(2,4-二氟-苯基）-5H-苯并[c]„密咬并[4 5_e] 一氮七圜烯-2-基胺基]-苯甲酸 ’ 4-[9-氣基-7-(2,4-二氟-苯基）-7H-苯并[c]嘴咬莽「4 5-el 一氮七圜烯-2-基胺基]-苯曱酸 ’ {4-[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5_e]一氮 七圜彿-2-基胺基]-苯基}-(3-二甲胺基—氮四圜-1-基）-曱酮 4-[9-氯基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]一氮 七園烯-2-基胺基]-N-甲基-N-(l-甲基·四氫吡洛_3_ 基）-苯曱醯胺 {4-[9-氣基-7-(2-氣笨基）-5H-苯并[c]嘴咬并[4,5-e]—氮 七園彿-2-基胺基]-笨基}-(3-二曱胺基-四氫p比洛小 基）-曱_ 4-[9-氯基-7-(2,4-二曱氧基-苯基）-5Η-笨并[c]嘧啶并 [4,5-e]—氮七園稀-2-基胺基]-苯甲酸 {4-[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七園稀-2-基胺基]-笨基}-(3-曱胺基-四氫u比b各_ι_基）_ 曱酮 (3-胺基-四氫吡咯-1-基）-{4-[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-笨并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮七園烯-2-基胺基]-苯基}_ 甲_ 4-[9-氣基-7-(2,3-二氟-笨基)-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e] 一氮七圜烯-2-基胺基]-苯曱酸曱酯 4-[9-氣基-7-(2,5-二氟-苯基)-511-苯并问嘧啶并[4,5-6] 一氮七圜烯-2-基胺基]-苯曱酸曱酯 {4-[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七圜烯-2-基胺基]-苯基卜膦酸 -109- ⑧ 1338688 1-107 ： 1-108 ： 1-109 ： 1-110 ： 1-111 ：
1-112 : 1-113 :
1-114 ： 1-115 ： 1-116 : 1-117 ： 1-118 : 1-119 ： 1-120 ： N-{4-[9-氣基-7-(2-氟笨基）_5H-苯并[c]°密咬并[4,5-e]<- 氮七園稀-2-基胺基]-笨基}-甲院石黃酿胺 N-{4-[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e] — 氮七圜烯-2-基胺基]-笨基卜N-甲基-乙醯胺 2-{4-[9-氣基-7-(2-氟笨基）-5H-笨并[c]哎咬并[4,5-e]— 乳七圜烯-2-基胺基]-笨甲醯胺基號站酸 [9-乳基-7-(2-氟笨基）-4-甲基-5H-苯并问略咬并[4,5-e] 一氮七園烯-2-基]-(3,4-二甲氡基-苯基）·胺 {4-[9-氣基-7-(2-氟笨基）-5H-苯并[c]喷唆并[4,5-e]—氮 七圜稀-2-基胺基]-苯基}-(3,5-二曱基-六氫jr比"井-1-基）-甲鋼 1- {4-[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]_ 氣七園稀-2-基胺基]-笨甲酿基卜四氫jr比洛_2-緩酸 {4-[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七園稀-2-基胺基]-笨基}-(3-甲基-六氫5：比啡小基)_甲 酮 [9-氣基·7_(2-氟笨基）-5H-苯并[c]°密咬并[4,5-e]—氮七 圜烯-2-基]-[4-(2H，-四唑-5-基）-苯基]-胺 N-{4-[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]- 氮七園烯-2-基胺基]-笨基卜乙醯胺 5-[9·氣基-7-(2-氟笨基）-5H-苯并[c>密咬并[4,5-e]—氮 七園烯-2-基胺基]-2-氟-苯曱酸 N-(3-胺基-丙基）-4-[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-笨并[c]嘧 啶并[4,5-e]—氮七圜烯-2-基胺基]-N-曱基-苯曱醯胺 2- {4-[9-氣基-7-(2-氟苯基)-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e] — 氣七園稀-2-基胺基]-苯曱酿胺基}-丙酸 5-[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七圜烯-2-基胺基]-吡啶-2-羧酸 2-{4-[9-氣基-7-(2-氟苯基)-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]-氮七圜烯-2-基胺基]-笨基}-N-(2-嗎福啉-4-基-乙基）- 乙醯胺 101778 -110· 1338688 1-121 ： 1-122 ： 1-123 ： 1-124 ： 1-125 ：
1-126 ： 1-127 : H28 ：
1-129 : 1-130 ： 1-131 ： 1-132 ： 1-133 ： 1-134 : 5-[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-笨并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七圜烯-2-基胺基]-2-甲氧基-苯甲酸 5- [9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七園烯-2-基胺基]-2-甲基-苯甲酸 6- [9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七圜稀-2-基胺基]-於驗酸 4-[9-氣基-7-(2-氟笨基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七園烯-2-基胺基]-N-(2-嗎福啉-4-基-乙基）-苯硌醯 胺 ” 2-乳基-5-[9-氣基-7-(2-氣笨基）-5H-笨并[c]嘴咬并 [4,5-e]—氮七圜烯-2-基胺基]-笨甲酸 {4-[9-乳基-7-(2-氟笨基）-5H-苯并[c]°^咬并[4,5-e]—氣 七圜烯-2-基胺基]-笨基}-醋酸 4-[9-氯基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]°密咬并[4,5-e]—氣 七園烯-2-基胺基]-2-三氟甲基-笨曱酸 4-[9-氣基-7-(2-氟笨基）-5H-苯并[cp密咬并[4,5-e]—氣 七園細-2-基胺基]-N-甲基-N-(l -甲基-六氮(I比咬-4-基）-苯甲醯胺 N-(3-胺基-丙基）-4-[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧 啶并[4,5-e]—氮七園烯-2-基胺基]-苯曱醯胺 4-[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七園烯-2-基胺基]-N-(3-甲胺基-丙基）-苯甲醯胺 N-(2-胺基-2-曱基-丙基）-4-[9-氣基-7-(2-氟苯基)-5H-苯 并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮七圜烯-2-基胺基]-苯曱醯胺 2-(3,4-二曱氧基-笨基胺基）-7-(2-氟苯基）·5Η-苯并[c] 嘧啶并[4,5-e]—氮七圜烯-10-羧酸 4-[9-氯基-7-(2-氟笨基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七園烯-2-基胺基]-2-曱基-笨甲酸 2-氣基-4-[9-氣基_7-(2-氟笨基）-5H-苯并[c]嘧啶并 [4,5-e]—氮七圜烯-2-基胺基]-苯曱酸 101778 -111 · ⑧ 1338688
1-135 ： 1-136 ： 1-137 ： 1-138 ： 1-139 ： 1-140 ： 1-141 ： 1-142 ： 1-143 : 1-144 ： 1-145 ： 4-[9-氣基-7-(2,6-二氟-苯基)_5Η·苯并[c]嘧啶并[4 一氮七園烯-2-基胺基]-苯曱酸 ’ 4-[9-氯基-7-(2-1笨基）·5Η-笨并[c]嘴咬并[4,5-e]—氮 七圜稀-2-基胺基]-2-氟-苯曱酸 4-[7-(2-氟笨基）-9-甲氧基-5H-苯并[c]嘧咬并[4,5-e]— 氮七圜烯-2-基胺基]-苯甲酸 ’ (3,4-二甲氧基-笨基）-[7-(2-氟苯基）冬甲氧基_5!1_苯 并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮七圜烯-2-基]-胺 [9,10-二氣-7-(2-氟笨基)-5H-笨并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七圜烯-2-基]-(3,4-二甲氧基-笨基）-胺 4_[9，10-二氣 _7-(2_ 氟笨基）-5H-苯并[c]«密咬并[4,5-e] — 氮七圜烯-2-基胺基]-笨甲酸 ’ 4-[9-氣基-7-(2-氟笨基）-5H-苯并[c]。密啶并[4 5-e]—氮 七圜烯-2-基胺基]-2-甲氧基-苯曱酸 ’ N-(2-胺基-乙基）-4-[9-氣基-7-(2-氟苯基ΜΗ-苯并[c]嘧 啶并[4,5-e]—氮七園烯-2-基胺基]•笨甲醯胺 4-(9-氯基-7-苯基-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮七圜 稀-2-基胺基）-笨曱酸 1-146 : 1-147 ： [7-(2-漠苯基）-9-氣基-5H-笨并问略咬并[4,5-e]—氣七 圜稀-2-基]-(3,4-二曱氧基-苯基）_胺 2- {4-[9-氣基-7-(2-氟笨基）-5H-苯并[c]„密咬并[4,5-e] — 氮七圜烯-2-基胺基]-笨基}-l-(4-甲基_六氫p比《τ井小 基）-乙酮 3- [9-氣基·7·(2_氟笨基)·5Η-笨并[c]^咬并[4 5-e]—氣 七圜烯-2-基胺基]-苯甲酸 ’ 4_[9-氣基-7_(2_氟笨基）_5H-苯并[c]„密咬并[4 5-e]—氣 七園烯-2-基胺基]-Ν-[2-(1Η-咪唑-4-基）-乙基]-笨曱醯胺 1-148 ： 4-[7-(2·氟苯基）-9-曱基_5H-苯并[c]喷咬并[4,5-e]—氣 七圜晞-2-基胺基]-N-(2-嗎福琳-4-基-乙基）-苯曱醯 胺 101778 -112· 1338688
1-149 : 1-150 ： 1-151 ： 1-152 ： 1-153 : 1-154 ： 1-155 ： 1-156 ： 1-157 ： 1-158 ： 1-159 ： 1-160 ： 1-161 ： {3-[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-笨并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七圜細-2-基胺基]-苯基}·-醋酸 4-[9-氣基-7-(2-^笨基）-5H-苯并[c]°密咬并[4,5-e]—氮 七園烯-2-基胺基]-N-(2-吡啶-4-基-乙基）-苯曱醯胺 4-[9-氣基-7-(2-氟笨基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七圜烯-2-基胺基]-N-(2-吡啶-3-基-乙基）-苯曱醯胺 (9-氣基-7-苯基-5H-笨并[c]°^咬并[4,5-e]—氮七圜稀 -2-基）-(3,4-二甲氧基-苯基）-胺 4-[7-(2-氟苯基）-10-曱基-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七圜稀-2-基胺基]-笨甲酸 (3,4-二曱氧基-笨基)-[7-(2-氟苯基)-511-笨并[(；]嘧啶并 [4,5-e]—氮七園烯-2-基]-胺 4-[9-氣基-7-(4-曱氧基-苯基）_5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e] 一氮七圜烯-2-基胺基]-苯曱酸 4-[9-氯基-7-(3-甲氧基-苯基)-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e] 一氣七園稀-2-基胺基]-苯曱酸 4-[9-氣基-7-(3-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七園烯-2-基胺基]-N-[3-(4-曱基-六氫吡畊-1-基）-丙 基]-笨曱酿胺 4-[9-氣基-7-(3-氟苯基)_5H-笨并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七園烯-2-基胺基]-N-(2-嗎福啉-4-基-乙基）-苯甲醯 胺 {4-[9-氣基-7-(3-氟苯基)-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七圜烯-2-基胺基]-苯基}-(4-曱基-六氫吡畊-1-基）-甲酮 4-[9-氣基-7-(2-氟笨基)-5H-笨并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七園烯-2-基胺基]-N-甲基-N-(2-吡啶-2-基·乙基）-笨 甲酿胺 4-[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七圜烯-2-基胺基]-N-(2-p比啶-2-基-乙基）-苯甲醯胺 1338688
1-162 : 1-163 ： 1-164 ： 1-165 ： 1-166 ： 1-167 ： 1-168 : 1-169 ： 1-170 ： 1-171 ： 1-172 ： 4-[9-氣基-7-(3-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七園烯-2-基胺基]-苯甲酸 {3-[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-笨并[c]°^咬并[4,5-e] —氮 七園烯-2-基胺基]-苯基}-(4-甲基-六氫吡畊-i_基 甲酮 9-氣基-7-(2-氟苯基）-Ν-{4-[(4-ρ比咬·2·基六氫ϋ比呼小 基）幾基]苯基}·5Η-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七圜烯 基-2-胺 9-亂基-7-(2-氣笨基）-N-(4-{[4-(2-嗎福琳-4-基-2-嗣基 乙基）六氫吡°井-1-基]羰基}苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2] 笨并一氮七園烯基-2-胺 9-乳基-7-(2-氟苯基-N-(4-{[4-(2-咬喃甲酿基）六氫p比 畊-1-基]羰基}苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七 園稀基-2-胺 4-(4-{[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一 II七圜稀基-2-基]胺基}笨曱醯基）六氫p比喷_i_叛酸 苄酯 4-(4-{[9-氣基-7-(2-氟笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一 氣七圜稀基-2-基]胺基}笨曱酿基）六氩p比p井-1-叛酸 乙酯 2-[4_(4-{[9-氣基-7-(2-1 苯基）-5H-嘴咬并[5,4-d][2]笨并 一氮七圜烯基-2-基]胺基}笨曱醯基）六氫吡畊-1-基]苯甲酸 2-[4-(4-{[9-氣基-7-(2-氟笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并 一氮七圜烯基-2-基]胺基}笨曱醯基）六氫吡畊-1-基]-N-異丙基乙醯胺 9-氣基-7-(2-氟苯基）-N-(4-{[4-(2-ra氫吡咯-1-基乙基） 六氫吡畊-1-基]羰基}苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并 一氮七圜烯基-2-胺 1^-[2-(胺基徵基）苯基]-4-{[9-氣基-7-(2-氣苯基）-511-。密 咬并[5，4-d][2]笨弁一氣七園稀基-2-基]胺基]•笨曱酿胺 101778 -114- 1338688
1-173 ： 1-174 ： 1-175 ： 1-176 : 1-177 ： 1-178 ： 1-179 ： 1-180 : 1-181 ： 1-182 ： 1-183 ： 9-氣基-7-(2-氟苯基）-N-{4-[(4-嘧啶-2-基六氩吡畊小 基）幾基]笨基}-5Η-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七圜烯 基-2-胺 4-{[9-氣基-7-(2-氣基-6-敗苯基）-5ϊϋ咬并[5,4-d][2]笨 并一氮七圜烯基-2-基]胺基}笨甲酸 9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-N-{4-[(3,5-_z*甲基六氫p比呼 -1-基）幾基]苯基}-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七園 婦基-2-胺 9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-N-(4-{[3-(二曱胺基）四氫叶匕 咯-1-基]幾基}苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七 園稀基-2-胺 9-氣-N-{4-[(3,5-二甲基六氫吡畊-1-基）幾基]笨 基}-7-(2-氟基-6-甲氧苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并 一氮*七圜烯基-2-胺 9-氣-N-(4-{[3-(二甲胺基）四氩吡咯-1-基]幾基}笨 基）-7-(2-敗基-6-甲氧苯基）-511-°密。定并[5,4-d][2]苯并 一氮七園烯基-2-胺 9-氣-N-(4-{[3-(二甲胺基）一氮四園-1-基]幾基}苯 基）-7-(2-氟基-6-甲氧苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并 一氮七圜烯基-2-胺 9-亂基-7-(2,6-二氟苯基）-N-(4-{[3-(二甲胺基）一氮四 圜-1-基]羰基}笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七 圜烯基-2-胺 {4-[9-氣基-7-(2-氟笨基）-5H-笨并[c]a密贫并[4,5-e]—氮 七園稀-2-基胺基]-苯基}-[4-(3-六氫p比咬-1-基-丙基）-六氫吡畊-1-基]-曱酮 {4-[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[C]嘧啶并[4,5-e]—氮 七圜烯-2-基胺基]-苯基}-[4-(2-六氫吡啶-1-基-乙基）-六氫吡畊-1-基]-曱酮 (4-[9-氣基-7-(2,6-二氟-苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e] 一氮七圜烯-2-基胺基]-笨基}-(4-二曱胺基-六氫吡 咬-1-基）-曱嗣 101778 -115 - ⑧ 1338688 1-184 ： 1-185 ： 1-186 ： 1-187 ：
1-188 : 1-189 ： 1-190 ： 1-191 ：
1-192 ： 1-193 : 1-194 : {4-[9-氣基-7-(2,6-二氟-笨基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e] 一氮七圜烯-2-基胺基]-苯基}-(4-甲基-六氫u比p井-1-基）-曱酮 ‘[^氯基^以-二氟-苯基”沁苯并⑷嘧啶并^力^] 一氣七圜稀-2-基胺基]-N-(3-二曱胺基-丙基）-N-甲基 -苯曱醯胺 {4-[9-氣基-7-(2-氟基-6-甲氧基-苯基）-5H-笨并[c]嘧啶 并[4,5-e]—氮七圜烯-2-基胺基]-笨基}-(4-二曱胺基· 六氫0比咬-1-基）-曱酮 {4-[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七圜烯-2-基胺基]-苯基}-[4-(2-二丙基胺基-乙基）_六 氫吡畊-1-基]-甲酮 {4-[9-氣基-7-(2-氟笨基）-5H-笨并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七圜細-2-基胺基]-苯基}-[4-(3-四氫ρ比嘻_1_基_丙基）_ 六氫p比u井-1-基]-曱酮 {4-[9-氣基-7-(2-氟笨基）-5H-笨并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七園烤-2-基胺基]-苯基}-[4-(2-嗎福琳-4-基-乙基）_六 氫吡畊-1-基]-甲酮 4-[9-氣基-7-(2-氟基-6-甲氧基-笨基）-5Η·苯并[c]。密咬 并[4,5-e]—氮七園烯-2-基胺基]-笨曱酸 {4-[9-氣基-7-(2,6-二氟-笨基)-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e] 一氮七圜烯-2-基胺基]-苯基}-(3(S)-甲基-六氫吡畊 -1-基）-曱鋼 (3-胺基-一氮四圜-1-基）-{4-[9-氣基-7-0氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮七圜烯-2-基胺基]-笨基}_ 曱酮 {4-[9-氣基·7_(2-氟笨基）-5H-笨并[c]°密咬并[4,5-e]—氣 七園缚-2-基胺基]-笨基}-(3-二甲胺基曱基·一氮四 園-1-基）-甲綱 {4-[9-氣基-7-(2,6-二敗-苯基)-5H-笨并[c]〇密咬并[4,5-e] 一氣七園稀-2-基胺基]-笨基}-(3(R)_甲基-六氫p比井 -1-基）-曱綱 101778 -116- ⑧ 1338688
1-195 ： 1-196 ： 1-197 ： 1-198 ： 1-199 ： 1-200 ： 1-201 ： 1-202 ： 1-203 ： 1-204 ： 1-205 ： {4-[9-氣基-7-(2,6-二氟-笨基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e] 一氮七圜烯-2-基胺基]-笨基}-六氫吡嗜-1-基-甲酮 (3-胺基-四氫吡咯-1-基）_{4-[9-氣基-7-(2,6-二氟-苯 基）-5Η·苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮七圜烯-2-基胺基]-笨基卜曱_ {4-[9-氣基-7-(2,6-二氟·苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e] 一氮七圜烯-2-基胺基]-笨基}-(3-甲胺基-四氫吡咯 -1-基）-甲酮 4-[9-氯基-7-(2,6-二氟-苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e] 一氮七圜烯-2-基胺基]-N-曱基-N-(3-甲胺基-丙基）-笨曱醯胺 {4-[9-氣基-7-(2-氟基-6-曱氧基-苯基）-5H-苯并[c]嘧啶 并[4,5-e]—氮七圜烯-2-基胺基]•笨基}-(3-曱胺基-四 氫吡咯-1-基）-曱酮 4-[9-氯基-7-(2-氟笨基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七圜烯-2-基胺基]-環己烷羧酸 9-氣-N-(4-{[4-(2-乙氧苯基）六氫吡畊-1-基]幾基}苯 基）-7-(2-氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜 烯基-2-胺 N-[胺基（亞胺基）曱基]-4-{[9-氣基-7·(2,6-二氟苯 基）-5Η-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園烯基-2-基]胺 基}苯甲醯胺 3-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-511-嘧啶并[5,4-(1][2]苯并 一氮七圜烯基-2-基]胺基}苯甲酸 9-氣基-7-(2,6-二敦苯基）-N-(3-{[3-(二曱胺基）一氮四 園-1-基]幾基}苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七 園烯基-2-胺 9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-N-(3-{[4-(二曱胺基）六氫17比 啶-1-基]幾基}苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七 園;fcfpr基-2-胺 101778 -117- 1338688 1-206 ： 1-207 : 1-208 : 1-209 ：
1-210 ： 1-211 ： 1-212 : 1-213 ：
1-214 ： 1-215 ： 1-216 ： 9-氣基·7-(2,6-二氟苯基）-N-(3-{[3-(二甲胺基）四氫p比 咯-1-基]幾基}苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七 園烯基-2-胺 N-[2-(胺基甲基）-1,3-笨并呤唑-5-基]-9-氣基-7-(2,6-二 氟笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園烯基-2-胺 9-氣-N-[4-({4-[3-(二乙胺基）丙基]六氫吡畊-i-基}幾 基）笨基]-7-(2-氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮 七園稀基-2-胺 9-氣-N-[4-({4-[2-(二乙胺基）乙基]六氫吡畊-1_基}幾 基）笨基]-7-(2-氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮 七園烯基-2-胺 9-氣-N-[4-({4-[3-(二甲胺基）丙基]六氫u比》»井小基）幾 基）笨基]-7-(2-氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮 七圜缔基-2-胺 9-氣基-7-(2-氟笨基)-Ν-[4-({4-[(1-曱基六氫p比咬_3_基） 甲基]六氫吡井-1-基丨羰基）笨基]-5H-嘧啶并[5,4-d][2] 苯并一氮七園烯基-2-胺 9-氣基-7-(2,6-一鼠本基）-Ν-(4-·ε肖基笨基咬并 [5,4-d][2]苯并一氮七圜稀基-2-胺 9-氣-N-(3-氣基-4-{[4-(2-四氫p比略-1-基乙基）六氫p比 畊-1-基]幾基}苯基）-7-(2-氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-dp] 苯并一氮七圜烯基-2-胺 9-氣-N-{3-氣基·4_[(3-曱基六氫p比'»井-1-基）艘基]笨 基}-7-(2-氟苯基）-5Η-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜 細基-2-胺 9-氣-N-(3-氣基-4-{[3-(二曱胺基）四氫t»比洛小基]幾 基}苯基）-7-(2,6-二氟苯基)-5^1-'>密咬并[5,4-(1][2]苯并 一氣七園烯基-2-胺 9-氣-N-{3-氣基-4-[(3-曱基六氩p比w井-1-基）幾基]苯 基}-7-(2,6-二氟笨基。定并[5,4-d][2]苯并一氮七 園細基胺 101778 •118· 1338688 1-217 : 1-218 ： 1-219 ： 1-220 ：
1-221 ： 1-222 ： 1-223 ： 1-224 ：
1-225 ： 1-226 ： 1-227 ： 仏[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-511-嘧啶并[5,4-(1][2]苯并 一氮七圜烯基-2-基]苯-1,4-二胺 2-氣基-4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并 [5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基-2-基]胺基}笨甲酸甲酯 1-(4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯 并一氮七圜烯基-2-基]胺基}苯甲醯基）六氫吡畊-2-羧酸 9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-N-(4-{[4-(曱胺基）六氫吡啶 -1-基]羰基}笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜 稀基-2-胺 N-{4-[(3-胺基六氫吡啶-1-基）羰基]苯基}-9-氣基 -7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園 細基-2-胺 9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-N-{3-[(3,5-二曱基六氫吡啩 -1-基）幾基]苯基}-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園 細基-2-胺 M[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并 一氣七圜細基-2-基]胺基}-N-[[4-(二甲胺基）六氫p比 啶-1-基](亞胺基）曱基]苯甲醯胺 4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并 一氬七圜烯基-2-基]胺基}-N-[亞胺基（六氫ϋ比喷-1-基）甲基]苯曱醯胺 4-{[9-氣基-7-(2-氟基-6-曱氧笨基）-5Η-嘧啶并[5,4-d][2] 苯并一氮七圜烯基-2-基]胺基}-N-[3-(二曱胺基）丙 基]甲基苯甲醯胺 M[9-氣基·7-(2-氟基-6-曱氧苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2] 笨并一氮七圜烯基-2-基]胺基}-N-[3-(二曱胺基）丙 基]-N-甲基苯曱醯胺 9-氣-N-(3-{[3-(二曱胺基）一氮四圜-1-基]截基}苯 基）-7-(2-氟基-6-甲氧苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并 一氮七圜烯基-2-胺 101778 -119- ⑧ 1338688
1-228 ： 1-229 ： 1-230 ： 1-231 ： 1-232 : 1-233 ： 1-234 ： 1-235 ： 1-236 ： 1-237 ： 1-238 ： 9-氣-N-{3-[(3,5-二甲基六氫吡畊-i-基）幾基]苯 基}-7_(2-氟基-6-曱氧苯基）-5Ιϋ咬并[5,4-d][2]笨并 一氮七圜烯基-2-胺 9-氯->1-(3-{[4-(二曱胺基）六氫吡啶-1-基]幾基}苯 基）-7-(2-敗基-6-曱氧苯基）-5m咬并[5,4-d][2]笨并 一氮七圜稀基-2-胺 N-(4-{[3-(胺基甲基）一氮四圜-1-基]羰基丨笨基）_9_氣 基-7-(2-氟笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯 基-2-胺 9-氣-N-(3-{[3-(二甲胺基）四氫吡咯-1-基]幾基}苯 基）-7-(2-氟基-6-甲氧苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并 一氮七園烯基-2-胺 9-氯基-7-(2-氟基-6-甲氧苯基）-N-{4-[(3-甲基六氫吡 畊-1-基）羰基]苯基}-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七 園稀基-2-胺 9-氣基-7-(2-氟基-6-甲氧苯基）-N-{4-[(4-曱基六氫吡 11井-1-基）羰基]苯基}-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七 圜烯基-2-胺 9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-N-(4-{[3-(甲胺基）一氮四圜 -1-基機基}笨基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園 稀基-2-胺 9-氣基-7-(2-氟基-6-甲氧苯基）-N-(4-{[3-(曱胺基）一氮 四圜-1-基]幾基}笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮 七園烯基-2-胺 4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并 一氮七圜烯基-2-基]胺基}苯甲腈 4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并 一氮七圜烯基-2-基]胺基}-N_[[3-(二甲胺基）四氫吡 咯-1-基](亞胺基）甲基]苯甲醯胺 4-{[9_氣基-7-(2,6-二氟苯基）-51^-嘧啶并[5,4-〇1][2]苯并 一氮七圜烯基-2-基]胺基}-Ν·[(3,5-二甲基六氫毗畊 -1-基）(亞胺基）甲基]苯曱醯胺 101778 -120- ⑧ 1338688 1-239 ： 1-240 ： 1-241 ： 1-242 ：
1-243 ： 1-244 ： 1-245 ： 1-246 :
1-247 : 1-248 ： 1-249 ： N-{4-[(4-胺基六氫吡啶-1-基）幾基]苯基}冬氣基 -7-(2,6-二氟苯基）-511-嘧啶并[5,4-(1][2]苯并一氮七圜 稀基-2-胺 N-{4-[(3-胺基四氫ρ比β各-1-基）幾基]苯基}-9-氣基-7-(2-氟基-6-甲氧苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園 細基-2-胺 N-{4-[(4-胺基六氫吡啶-1-基）羰基]苯基}-9-氣基-7-(2-氟*基-6-曱氧苯基）-5H-嘴咬并[5,4-d][2]苯并一氣七園 稀基-2-胺 9-氣基-7-(2-氟基-6-甲氧苯基）-N-(4-{[4-(甲胺基）六氫 吡啶-1-基]幾基}苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮 七園細基-2-胺 9-氣基-7-(2-氟基-6-曱氧苯基）-N-[4-(六氫吡畊-1-基 羰基）苯基]-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園烯基 -2-胺 9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）->1-{4-[[4-(二甲胺基）六氫17比 啶-1-基](亞胺基）甲基]苯基}-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯 并一 II七圜烯基-2-胺 义(4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5义嘧啶并[5,4-(1][2]笨 并一氮七園烯基-2-基]胺基}笨基）胍 4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并 一氮七園烯基-2-基]胺基}-N-甲基-N-[2-(甲胺基）乙 基]苯甲醯胺 4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并 一氮七圜烯基-2-基]胺基}-N-[2-(二甲胺基）乙基]-N-甲基笨曱醯胺 4-(4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯 并一氮七園烯基-2-基]胺基}苯甲醯基）六氫吡畊-2-羧酸甲酯 2-[(4-羧基苯基)胺基]-7-(2·氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2] 笨并一氮七園烯-9-羧酸 101778 (ί 1338688 1-250 : 1-251 ： 1-252 ： 1-253 ：
1-254 ： 1-255 ： 1-256 ： 1-257 : 1-258 : 1-259 : Ι·26〇 : 9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-Ν-{4-[[3-(二曱胺基）四氫p比 咯-1-基](亞胺基）甲基]苯基}-5Η-嘧啶并[5,4-d][2]苯 并一氮七圜烯基-2-胺 9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-N-{4-[(3,5-二甲基六氫?比°井 -1-基）(亞胺基）甲基]苯基}-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并 一氣七圜稀基-2-胺 N-(2-胺基乙基）-4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5m咬 并[5,4-d][2]笨并一氮七園烯基-2·基]胺基卜N-曱基苯 甲醯胺9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-1^-(4-{[3-(甲胺基）六氫吡啶 -1-基]幾基}苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜 稀基-2-胺 M[9-氣基-7-(2-氟基-6-曱氧笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2] 苯并一氮七圜烯基-2-基]胺基}-N-甲基-N-[2-(甲胺 基）乙基]苯甲醯胺 M[9-氣基-7-(2-氟基-6-甲氧苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2] 笨并一氮七園烯基-2-基]胺基}-N-[2-(二曱胺基）乙 基]-Ν-曱基笨曱醯胺 7-(2-氟苯基）-2-[(3-甲氧苯基）胺基]-5Η-嘧啶并[5,4-d] [2]苯并一氮七園烯_9·羧酸 N-(3-胺基丙基）-4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶 并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基-2-基]胺基}-N-甲基笨 曱醯胺 2·氣基-5-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d] [2]苯并一氮七圜烯基_2-基]胺基}笨曱酸 M[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并 -氮七圜烯基-2-基]胺基}-N-[[3-(·^甲胺基）一氮四 園-1-基](亞胺基）甲基]苯甲醯胺 队(2-胺基_2-曱基丙基）_4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯 基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七園烯基-2-基]胺 基}笨甲醯胺 101778 •122· ⑧ 1338688 1-261 . 彳-取-氣基-了^-氟基冬甲氧笨基^仏痛咬并^幻!^] 苯并一氮七園烯基-2-基]胺基卜N-甲基-N-[3-(甲胺 基）丙基]苯甲醯胺 1-262 : N-{4-[(3-胺基六氫吡啶-1-基）幾基]苯基}-9-氣基-7-(2- 氟基-6-曱氧苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園 稀基-2-胺 1-263 : 9-氣基-7-(2-氟基-6-甲氧笨基）·Ν-(4-{[3-(曱胺基）六氫 吡啶-1-基]羰基}苯基）-5Η-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮 七園婦基-2-胺 1-264 : N-(3-胺基丙基）-4-{[9-氣基-7-(2-氟基-6-甲氧笨基）-5H- 嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基-2-基]胺基}·Ν-甲 基笨甲醯胺 1-265 : Ν-(2-胺基乙基）-4-{[9-氣基-7-(2-氟基-6-曱氧笨基)-5Η- 嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基-2-基]胺基}-Ν-甲 基苯甲醯胺 1-266 ： 4-(4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-5Η-嘧啶并[5,4-d][2]苯 并一氮七圜烯基-2-基]胺基}笨曱醯基）六氫吡畊： 羧酸 1-267 : 9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-Ν-{4-[[3-(二甲胺基）一氮四 園-1-基](亞胺基）曱基]苯基}-5Η-嘧啶并[5,4-d][2]笨 并一氮七圜烯基-2-胺 1-268 : 9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）善(4-{亞胺基[3-(甲胺基）四 氫吡咯-1-基]甲基}苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一 氣七圜烯基-2-胺 1-269 ： 9-氣-N-(4-氯基-3-{[4-(二曱胺基）六氫吡啶-1-基]幾 基}笨基)-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并 一氮七圜烯基-2-胺 1-270 : 9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-N-[4-(5,5-二曱基-4,5-二氫 -1H-咪唑-2-基）笨基]-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七 園細基-2-胺 1-271 : 乂以氣基：^芥二氟苯基”&嘧啶并以^幻卬苯并 一氮七圜烯基-2-基]-N·-»密啶-2-基笨-1,4-二胺 101778 -123 - ⑧ 1338688 1-272 : 1-273 ： 1-274 ： 1-275 : 1-276 :
1-277 : 1-278 : 1-279 : 1-280 :
1-281 : 1-282 : 1-283 : 4-{[9-(3-胺基丙-1-炔小基）_7-(2,6-二氟苯基）-511-嘧啶 并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基_2-基]胺基}苯甲酸 9-溴基-7-(2,6-二氟苯基）-N-(3-甲氧苯基）-5H-嘧啶并 [5,4-d][2]苯并一氮七園稀基-2-胺 4-{[9-溴基-7-(2,6-二氟苯基）-511-鳴啶并[5,4-(1][2]苯并 一氮七園烯基-2-基]胺基}苯甲酸 7-(2,6-一氟本基）-N-(3-▼氧苯基）-9-(3-四氫u比洛-1-基 丙-1·炔-1-基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜稀基 -2-胺 9-(3-胺基丙-1-炔-1-基）-7·(2,6-二氟苯基）-N-(3-甲氧苯 基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基_2·胺 4-({9-氣基-7-[2-(三氟曱基）苯基]-5H-嘧啶并[5,4-d][2] 笨并一氮七圜稀基-2-基}胺基）苯曱酸 N-{4-[(3-胺基一氮四圜小基）幾基]苯基卜9-氣基 -7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七圜 烯基-2-胺 4-[(9-氣基-7-峨啶-2-基-5H-嘧咬并[5,4-d][2]苯并一氮 七圜烯基-2-基）胺基]苯甲酸 N-(4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨 并一氣七圜烤基-2-基]胺基}笨基）·4-甲基六氫n比p井 -1-羧醯胺 9-氣-Ν-(4-氣基-3-{[3-(曱胺基）四氫p比略-1·基]幾基} 苯基)-7-(2,6-二氟苯基）-5Η-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮 七園烯基-2-胺 9-氣-N-(4-氣基-3-{[4-(曱胺基）六氫吡啶-1-基]幾基} 苯基）-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氣 七園稀基-2-胺 2-氣基-5-{[9-氣基-7-(2,6-二說苯基）-51^-°密咬并 [5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基-2-基]胺基卜N-甲基 -N-[2-(曱胺基）乙基]苯曱醯胺 101778 1338688 1-284 ： 1-285 : 1-286 ： 1-287 ：
1-288 ： 1-289 : 1-290 ：
1-291 ： 1-292 ： 1-293 ： 1-294 ： N-{4-[(3-胺基四氫吡咯-1-基）(亞胺基）曱基]笨基卜9_ 氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5m咬并[5,4-d][2]苯并一氮 七圜烯基-2-胺 2-(4-{[9-氣基-7-(2,6-二敗苯基）-5H-嘴咬并[5,4-d][2]苯 并一氣七圜稀基-2-基]胺基}苯基）-1，4,5,6-四氫。密咬 -5-醇 N-{4-[(3-胺基一氮四圜-1-基）幾基]苯基卜9-氣基-7-(2-氟基-6-甲氧笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜 烯基-2-胺 N-{4-[(4-胺基六氫吡啶-1-基）幾基]笨基卜9-氣基 -7-[2-(三氟甲基）笨基]-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮 七圜烯基-2-胺 9-氣-Ν-(4·{[4-(曱胺基）六氫P比咬-1-基]幾基}苯 基）-7-[2_(三氟曱基）苯基]-5Η-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一 氮七囿烯基-2-胺 Ν-{4-[(3·胺基四氫吡咯-1-基）羰基]笨基卜9-氣基 -7-[2-(三氟甲基）笨基]-5Η-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮 七園細基-2-胺 9-氣-N-(4-{[3-(曱胺基）四氫吡咯-1-基]数基}苯 基）-7-[2-(三氟甲基）苯基]-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一 氣七圜細基-2-胺 9-氯-N-(4-氣基_3-{[3-(甲胺基）一氮四圜小基]幾基} 苯基）-7-(2,6-二氟笨基）-511-嘧啶并[5,4-(1][2]苯并一氮 七囿烯基-2-胺 N-{3-[(4-胺基六氫吡啶-1-基）羰基]-4-氣苯基}-9-氣基 -7-(2,6-二氟笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園 稀基-2-胺 9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-N-(4-{[3-(二曱胺基）六氫吡 啶-1-基]羰基}苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七 圜烤基-2-胺 4-胺基-l-(4_{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并 [5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基-2-基]胺基}苯曱醯基） 六氫吡啶-4-羧酸甲酯 101778 -125- ⑧ 1338688 1-295 ： 1-296 ： 1-297 ： 1-298 ：
1-299 ： 1-300 ： 1-301 ： 1-302 :
1-303 : 1-304 ： 1-305 ： 4-胺基-l-(4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并 [5,4-d][2]苯并一氮七園烯基-2-基]胺基}苯曱醯基） 六氫吡啶-4-羧酸 N-{4-[(3-胺基一氮四圜-1-基）羰基]笨基}-9-氣基 -7-[2-(三氟甲基）苯基]-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮 七園婦基-2-胺 9-氣-N-(4-{[3-(甲胺基）一氮四園-1-基]幾基}笨基）-7-[2-(三氟曱基）笨基]-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮 七園烯基-2-胺 N-{4-[(4-胺基六氫吡啶-1-基）羰基]苯基}-9-氣基-7-吡 啶-2-基-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基-2-胺 N-{4-[(3-胺基四氫吡咯-1-基）羰基]笨基卜9-氣基-7-吡 啶-2-基-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園烯基-2-胺 2-胺基-4-[(4-{[9-氯基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并 [5,4-d][2]苯并一氮七園烯基-2-基]胺基}苯曱醯基） 胺基]丁酸乙酯 4-{[9-氣基-7-(3-氟基吡啶-2-基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯 并一氮七園烯基-2-基]胺基}苯甲酸 9-{[3-(二甲胺基）一氮四圜-1-基]羰基卜7·(2·氟苯 基）-Ν-(3-曱氧笨基）-5Η-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七 圜烯基-2-胺 7-0氟苯基)-2_[(3_曱氧苯基）胺基]曱基_Ν_[3·(甲 胺基）丙基]-5Η-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園烯_9_ 羧醯胺 N-{4-[(4-胺基六氫吡啶·丨_基博基]笨基卜9_氣基_7_(3· 氟基峨咬-2-基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯 基-2-胺 N-{4-[(3-胺基四氫吡咯·〗-基博基]笨基卜9·氣基_7_(3_ 敗基峨。定-2-基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園烯 101778 -126· 1338688 1-306 : 1-307 : 1-308 : 1-309 ：
1-310 : 1-311 ： 1-312 ： 1-313 ：
1-314 ： 1-315 ： 1-316 ： 2-(4·{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯 并一氮七園烯基-2-基]胺基}苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑 -5-羧酸 义(4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-511-嘧啶并[5,4-(1][2]苯 并一氮七圜烯基-2-基]胺基}笨基）-2-(二甲胺基）乙 醯胺 2-胺基-N-(4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并 [5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基-2-基]胺基}笨基）-2-甲 基丙酿胺 (2R)-4-胺基-2-[(4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶 并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基-2-基]胺基}苯甲醯 基）胺基]丁酸乙酯 4-(4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯 并一氮七園烯基-2-基]胺基}苯甲醯基）-N-甲基六 氫吡畊-2-羧醯胺 7-(2-氟笨基）-2-[(3-甲氧苯基）胺基]-N-(3-嗎福啉-4-基 丙基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園烯-9-羧醯胺 9-[(3,5-二甲基六氫吡畊-1-基）羰基]-7-(2-氟苯 基）-N-(3-曱氧笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七 圜稀基-2-胺 9-氣-N-(3-氣基斗{[4-(二曱胺基）六氫吡啶小基]羰 基}苯基）-7-(2,6-二氟苯基)-511-嘧啶并[5,4-(1][2]笨并 一氣七圜婦基-2-胺 2-(4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯 并一氮七圜烯基-2-基]胺基}苯基）-4,5-二氫-1H·咪唑 -5-羧酸乙酯 9-氣-N-(4-{[3-(曱胺基）四氫ρ比B各-1-基]幾基}苯基）_7-吡啶-2-基-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基·2-胺 9-氣-Ν-(4-{[4-(甲胺基）六風p比咬-1-基]幾基]•苯基）_7一 吡啶-2-基-5Η-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基-2-胺 101778 -127- ⑧ 1338688
1-317 ： 1-318 ： 1-319 ： 1-320 ： 1-321 : 1-322 ： 1-323 ： 1-324 ： 1-325 : 1-326 : 1-327 ： 4-(4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5沁嘧啶并[5,4-(1][2]苯 并一氮七園烯基-2-基]胺基}苯曱醯基）六氫吡畊-2-羧醯胺 N-{4-[(3-胺基四氫吡咯-1-基）羰基]-3-氣苯基}·9-氯基 -7-(2,6-二氟苯基）-5Η-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園 稀基-2-胺 义(4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-511-嘧啶并[5,4-(1][2]苯 并一氮七園烯基-2-基]胺基}苯基）六氫吡啶-4-羧醯胺 4-{[9-氣基-7-(2-氟基-6-{曱基[2-(曱胺基）乙基]胺基} 苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基-2-基] 胺基}苯曱酸 9-氣基-7-(2,4-二氟笨基）-N-{4-[(3,5-二曱基六氫吡畊 -1-基）駿基]苯基卜5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七圜 稀基-2-胺 9-氣基-7-(2,4-二甲氧基苯基）_^{4-[(3,5-二甲基六氫 吡畊-1-基）幾基]笨基}-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氣 七園稀基-2-胺 9-氣基_7_(2-氣基-6-1苯基）-Ν-{4·[(3-曱基六氫峨rr井 -1-基）幾基]苯基}-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七囿 稀基-2-胺 9_氣基-7_(2_氣基氟苯基）-N-{4-[(3,5·二曱基六氫吡 啩-1-基）叛基]笨基}-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七 圜稀基-2-胺 9-氣基-7-(2-氣基-6-氟笨基）-N-(4-{[4-(曱胺基）六氫吡 啶-1-基]幾基}笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七 圜烯基-2-胺 囷烯基-2-胺 儿』个开虱七 卿侧曱胺基)四 咯-1-基]叛基}本基）-5H-嘧啶并其一 圜烯基-2-胺 l」+开 氫吡 氮七 101778 •128· ⑧ 1338688 1-328 ： 1-329 ： 1-330 ： 1-331 ：
1-332 ： 1-333 : 1-334 ： 1-335 ：
1-336 ： 1-337 ： 1-338 : 1-339 : 9-氣-N-(3,4-二曱氧基苯基）-7-{2-[(二曱胺基）甲基]笨 基}-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園烯基-2-胺 9-氣基-7-(2-甲氧苯基）-N-{4-[(3-甲基六氫吡畊-1-基） 羰基]苯基}-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園烯基 -2-胺 9-氣-N-{4-[(3,5-二甲基六氫u比σ井-1-基）幾基]笨 基}-7-(2-曱氧苯基）-5Η-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七 園稀基-2-胺 9-氣基-7-(2-甲氧苯基）-N-(4-{[4-(曱胺基）六氫p比咬-1· 基]羰基}苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯 基-2-胺 9-氯基-7-(2-甲氧苯基）-N-(4-{[3-(甲胺基）四氫ρ比略-1· 基]羰基}苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園烯 基-2-胺 9-乳基-7-(2-甲氡苯基）·Ν-(4-{[3-(曱胺基）六氫U比咬-1-基]羰基}苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯 基-2-胺 4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5仏嘧啶并[5,4-闳[2]笨并 一氮七圜烯基-2-基]胺基}-N-曱基苯曱醯胺 4-{[9-氣基-7-(2-氟基-6-{曱基[3-(曱胺基）丙基]胺基} 苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園烯基-2-基] 胺基}笨甲酸 4-{[9-氣基-7-(2-氟基-6-{曱基|>(曱胺基）丙基]胺基} 苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七園烯基·2·基] 胺基}-Ν-甲基苯甲醯胺 1-(4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5Η-嘧啶并[5,4-d][2]苯 并一氮七園烯基-2-基]胺基}笨基）乙酮 N-[3-(3-胺基丙-1-炔-1-基）苯基]-9-氣基-7-(2,6-二氟笨 基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園烯基_2_胺 4-[(9-氣基-7-{2-氟基-6-[(2-羥乙基）胺基]苯基卜5H-嘧 啶并[5,4-d][2]笨并一氮七圜烯基-2-基）胺基]-N-曱基 苯甲醯胺 101778 -129* ⑧ 1338688 1-340 : 1-341 : 1-342 ： 1-343 ：
1-344 ： 1-345 ： 1-346 ： 1-347 :
1-348 ： 1-349 ： 1-350 ： 4-[(7-{2-[(2-胺基乙基）胺基]-6-氟笨基}-9-氣基-5H-嘧 咬并[5,4-d][2]笨并一氮七園烯基_2_基）胺基]_N_曱基 苯曱醯胺 4-胺基-l-(4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-5H-嘧啶并 [5,4-d][2]笨并一氮七園烯基·2·基]胺基}笨曱醯 基）-Ν-甲基六氫吡啶_4-羧醯胺 4-[(9-氣基-7-{2-[4-(二甲胺基）六氫吡啶-1-基]·6_氟苯 基}-5Η-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基-2-基）胺 基]-N-甲基苯甲醒胺 9-亂基-7-(2,6-一氟笨基）-N-{3-[3-(二甲胺基）丙快_ι· 基]笨基}-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園烯基胺 9氣基-7-(2,6-一氣本基）~N-(3-蛾苯基）-5Η-β密咬并 [5,4-d][2]苯并一氣七圜烤基_2-胺 4-{[9-氣基-7-(2-{[2-(二甲胺基）乙基]胺基卜6_氟笨 基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園烯基_2_基]胺 基丨-N-曱基苯曱醯胺 4-[(9-氣基_7_{2-[[2-(二曱胺基）乙基](甲基）胺基]_6_氟 苯基卜5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七圜烯基·2_基） 胺基]-Ν-甲基苯甲醯胺 ^-{[9-氣基-7-(2-氟基-6-{甲基[2-(甲胺基）乙基]胺基} 苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園烯基_2_基] 胺基}-N-甲基苯甲醯胺 4-({7-[2-(4_胺基六氫吡啶_丨·基外氟笨基]斗氣基_5H_ 嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基_2_基}胺基)_n-甲 基苯甲醯胺 7-(2-款苯基）-2-[(3-甲氧苯基）胺基]_N_甲基各[2·(甲 胺基）乙基]-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯-9-羧醯胺 4-胺基-1-(4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）_5士嘧啶并 [5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基_2_基]胺基}苯甲醯基） 六氬吡啶-4-羧醯胺 101778 •130- ⑧ 1338688 1-351 : 9-氣基-7-(2-氣基各氟苯基）-N-(4-{[3-(曱胺基）一氮四 圜-1-基]幾基}苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七 園烯基-2-胺 1-352 ： 9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-N-(4-曱基-1,3-嘧唑-2-基)-5H- 嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基-2-胺 1-353 : 7-(2,6-二氟苯基）-2-[(3-曱氧笨基）胺基]-5H-嘧啶并 [5,4-d][2]苯并一氮七圜烯-9-羧酸 1-354 ： 4-({9-氣基-7-[2-氟基-6-(曱胺基）苯基]-5H-嘧啶并 [5,4-d][2]笨并一氮七圜烯基-2-基}胺基）-N-曱基笨曱 醯胺 1-355 ： 2-{[9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并 一氮七圜烯基-2-基]胺基}-N-甲基-1，3-嘍唑-4-羧醯胺 1-356 ： N-1H-苯并咪唑-2-基-9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5Η·嘧 啶并[5,4-ci][2]苯并一氮七圜烯基-2-胺 1-357 ： 7-(2,6-二氟苯基）-2-[(4-甲基-1，3·嘧唑-2-基）胺基]-5H- 嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七圜烯-9-羧酸 1-358 ： 3-胺基-1-(3-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5仏嘧啶并 [5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基-2-基]胺基}苯基）丙-1-酮 1-359 ： 1-(3-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨 并一氮七圜烯基-2-基]胺基}苯基）-3-(二甲胺基）丙 -1-酮 1-360 : 2-{[9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-5沁嘧啶并[5,4-(1][2]苯并 一氮七圜烯基-2-基]胺基}-l，3-嘍唑-4-羧酸 1-361 : 2-{[9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并 一氮七圜烯基-2-基]胺基卜塞唑-4-羧酸乙酯 1-362 : 9-乳基-7-(2,6-二氟苯基）谷{4-[(3,5-二甲基六氫？比>1井 -1-基）幾基]-1,3-噻唑-2-基啶并[5,4-d][2]苯并 一氮七圜稀基-2-胺 1-363 : 2-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-511-嘧啶并[5,4-(1][2]苯并 一氮七圜烯基-2-基]胺基}-1,3·哼唑-5-羧酸乙酯 101778 -131· d 1338688 1-364 : 2-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并 一氮七園烯基-2-基]胺基}-l，3-今唑-5-羧酸 1-365 : 9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-N-(4-{[(3R)-3-甲基六氫吡啼 -1-基]幾基}-l，3-p塞。坐-2-基)-5H-»密咬并[5,4-d][2]苯并 一氮七圜烯基-2-胺 1-366 : 9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-N-(4-{[(2R)-2-曱基六氫吡啼 -1-基]羰基}苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七圜 細'基-2-胺 1-367 : 9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-N-(4-{[3-(曱胺基）四氫吡咯 -1-基Μ基}-l,3-p塞唑-2-基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并 一氣七圜稀基-2-胺 1-368 : 2-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-511-嘧啶并[5,4-(1][2]笨并 一氮七園細基-2-基]胺基}-1，3-σ·? α坐-4-敌酸 1-369 : 9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-Ν-{5-[(3,5-二甲基六氫吡畊 -1-基）幾基]-1，3』号唑-2_基}-5士嘧啶并[5,4-(1][2]苯并 一氮七圜烯基-2-胺 1-370 : 9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-Ν-(5-{[3-(甲胺基）四氫吡咯 -1-基]羰基}-1，3-呤唑-2-基）-5Η-嘧啶并[5,4-d][2]苯并 一氮七圜烯基-2-胺 1-371 . 4-{[9-氣基-7-(2,6-二氣苯基）-5-甲基-5H-嘴咬并 [5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基-2-基]胺基}笨曱酸 1-372 : 9-氣基-7-(2,6-二氣苯基）-N-{3-[3-(二甲胺基）丙基]苯 基}-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七園烯基_2_胺 1-373 ： 1^-[3-(3-胺基丙基）苯基]-9-氣基-7-(2,6_二氟笨基）-5化 嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七圜烯基-2-胺 1-374 : 9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-N-{4-[(3,5-二曱基六氫u比味 -1-基）数基]-1,3-哼唑_2-基}-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并 一氣七圜烯基-2-胺 1-375 · 9-氣基_7·(2,6-二氣笨基）-N-(4-{[3-(甲胺基）四氫tt比α各 -1-基]幾基}-1，3-今唑-2-基）-5Η-嘧啶并[5,4-d][2]苯并 一氮七圜烯基-2-胺 101778 -132- ⑧ 1338688
1-376 : 1-377 ： 1-378 : 1-379 ： 1-380 ： 1-381 ： 1-382 ： 1-383 ：
1-384 ： 1-385 ： 1-386 ： 1-387 ： 7-(2,6-二氟苯基）-2-({4-[(3,5-二甲基六氫{1比<»井_1_基）幾 基]笨基}胺基)-N-甲基-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮 七圜烯-9-羧醯胺 2-{[4-(胺基羰基）笨基]胺基卜7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧 咬并[5,4-d][2]苯并一氮七圜稀-9-叛酸 1-(4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟^ 苯基）-5H-°密咬并[5,4-d][2]苯 并一氮七圜烯基-2-基]胺基}苯甲醯基）-N-曱基 -4-(甲胺基）六氫吡啶-4-羧醯胺 N-{4-[(3-胺基-3-曱基四氫吡咯-1-基）幾基；j笨基卜9-氣 基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七 圜烯基-2-胺 9-風*基-7-(2,6-二氟笨基）-N-(4-{[3-曱基-3-(甲胺基）四 氫吡咯-1-基]幾基}苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一 氮七園烯基-2-胺 H4-{[9-氣基-7-(2,6-二氤笨基）-5H-嘧唆并[5,4-d][2]苯 并一氮七圜烯基-2-基]胺基}笨甲醯基）_4_(甲胺基） 六氫吡啶-4-羧醯胺 9-氣基-7-(2,6-二II笨基）-N-{4-[(3,3,5-三甲基六氫吡 p井-1-基）叛基]笨基咬并[5,4-d][2]苯并一氮七 園稀基-2-胺 N-1·氮雙環并[2.2·2]辛-3-基-4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟笨 基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基基]胺 基}-N-甲基苯甲醯胺 义1-氮雙環并[2.2.2]辛-3-基-4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯 基）-5H-嘧。定并[5,4-d][2]苯并一氮七園稀基_2_基]胺 基}笨甲醯胺 4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并 一氮七園烯基-2-基]胺基卜N-經基苯甲醯胺 N-{4-[(胺氧基）徵基]笨基卜9-氯基_7-(2,6-二氟苯 基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基_2_胺 4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-7H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并 一氮七圜烯基-2-基]胺基}笨甲酸 101778 -133 - ⑧ 1338688 1-388 ： 1-389 ： 1-390 ： 1-391 ： 1-392 ：
1-393 ： 1-394 ： 1-395 ： 1-396 : 1-397 ： 1-398 ： 1-399 ： 4-{[9-氯基-7-(2,3-二氟笨基）-7H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并 一氮七園烯基-2-基]胺基}苯甲酸 3-胺基-1-(4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5沁嘧啶并 [5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基-2-基]胺基}苯甲醯 基）-N-甲基四氫吡咯-3-羧醯胺 3- 胺基-1-(2-氣基-4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟笨基)-5H-嘧 啶并[5,4-d][2]苯并一氬七園烯基-2-基]胺基}苯甲醯 基）四氫吡咯-3-羧醯胺 9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-1^-{4-[(3,3-二甲基六氫吡畊 -1-基）截基]苯基}-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七圜 細基-2-胺 4- {[9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-511-°密11定并[5,4-(1][2]苯并 一氮七圜烯基-2-基]胺基}-N-(8-甲基-8-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基）笨曱醯胺 9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-N-(4-{[3-(二曱胺基）-3-甲基 四氫吡咯-1-基]羰基}笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并 一氮七園烤基-2-胺 9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-：^-(3-甲基-111-吡唑-5-基）-5>1-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基-2-胺 2-氣基-4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并 [5,4-d][2]苯并一氮七園烯基-2-基]胺基}笨甲酸 4-胺基-1-(2-氣基-4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-5H-嘧 啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基-2-基]胺基}苯曱醯 基）-N-甲基六氫p比咬-4-叛酿胺 4-胺基-1-(2-氣基-4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-5H-嘧 啶并[5,4-d][2]笨并一氮七圜烯基-2-基]胺基}笨曱醯 基）-N，N-二甲基六氫吡啶-4-羧醯胺 4_[(9-f 氧基-7-酮基-6,7-二氫-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯 并一氮七園烯基-2-基）胺基]苯甲酸 2·({4-[(3,5-二甲基六氫吡畊-1-基）幾基]苯基}胺基)·9-曱氧基-5,6-二氫-7Η-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七園 細基-7-嗣 101778 •134· 1338688 1-400 ： 1-401 ： 1-402 ：
1-403 : 1-404 ： 1-405 ： 1-406 :
1-407 ： 1-408 ： 1-409 ： 1-410 ： 1-411 ： 9-甲氧基-2-[(4-{[3-(甲胺基）四氫吡咯小基]羰基}笨 基）胺基]-5,6-二氫-7H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七園 烯基-7-酮 4-[(8-甲基-7-酮基-5,6,7,8-四氫嘴咬并[5,4-c]p比略并 [3,2-e]—氮七圜細-2-基）胺基]苯甲酸 2-({4-[(3,5-二甲基六氫吡哜-1-基）幾基]苯基}胺基）也 甲基-5,8-二氫嘧啶并[5,4-cK咯并[3,2-e]—氮七園炼 -7(6H)-酮 2-[(3-甲氧苯基）胺基]-8-甲基-5,8-二氫嘧啶并[5,4-c] 吡咯并|；3,2-e]—氮七圜烯-7(6H)-酮 ’ 9-氣基-2-[(3,4-二曱氧基苯基）胺基]-5,6-二氫-71^-'1密 咬并[5,4-d][2]笨并一氮七園烤基-7-酮 4-{[4-胺基-9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并 [5,4-d][2]苯并一氮七園烯基-2-基]胺基}苯曱酸 9-氣-N-(3-氣基-4-{[4-(甲胺基）六氫吡啶-1-基]幾基} 苯基）-7-(2,6-二氟笨基）-5仏嘧啶并[5,4-(1][2]苯并一氮 七園細基-2-胺 9-氣-N-(3-氣基-4-{[4-(曱胺基）六氫吡啶-1-基]幾基} 笨基）-7-(2-氟基-6-曱氧苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨 并一氮七圜稀基-2-胺 4-{[9-氣基-7-(2-氟基-6-羥苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯 并一氮七圜烯基-2-基]胺基}苯曱酸 9-氣-N-[4-(l，7-二氮螺[4.4]壬-7-基羰基）苯基]-7-(2,6-二 氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園烯基-2-胺 9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-N-(4-{[2-(曱胺基）-7-氤雙環 并[2.2.1]庚-7-基]幾基}苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并 一氮七圜稀基-2-胺 1-(4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯 并一氮七圜烯基-2-基]胺基}苯曱醯基）-N-甲基 -3-(曱胺基）四氫吡咯-3-羧醯胺 101778 • 135- 1338688 1-412 : l-(4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨 并一氮七圜烯基-2-基]胺基}苯甲醯基）-3-(甲胺基） 四氫吡咯-3-羧醯胺
Ml3 : 1-(2-氣基-4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并 [5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基-2-基]胺基}苯甲醯 基）-N-甲基-3-(甲胺基）六氫吡啶-3-羧醯胺 M14 : 9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-N-(4-{[3-甲基-3-(甲胺基）六 氣咬-1-基]幾基}•苯基。定并[5,4-d][2]笨并一 氮七圜烯基-2-胺 1-415 : 9-氣基-7-(2-氟基-6-曱氧苯基）-N-(4-{[3-曱基-3-(甲胺 基）六氮11比咬-1-基]截基}本基咬弁[5,4-d][2]笨 并一氮七園烯基-2-胺 1-416 ： {2-氣基-4-[9-氣基-7-(2-氟基-6-甲氧基-苯基)-5H-苯并 [c]嘧啶并[4,5-e]—氮七圜烯-2-基胺基]-苯基}-(3-甲 基-3-甲胺基-六鼠u比咬-1-基）-曱綱 1-417 ： 9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）·Ν-(4-{[4-甲基-4-(甲胺基）六 氫吡啶-1-基]羰基}苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一 氮七圜烯基-2-胺 1-418 ： 9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-N-(4-{[4-(二甲胺基）-4-甲基 六氫吡啶-1-基]幾基}苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并 一氮七圜烯基-2-胺 1-419 ： N-{4-[(4-胺基-4-甲基六氫吡啶-1-基）幾基]苯基}·9·氣 基-7-(2,6-二氟笨基）-5Η-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七 園稀基-2-胺 1-420 . 9-鼠-Ν-(3-氣基-4-{[4-甲基-4-(曱胺基）六氫p比咬-1-基] $基}苯基）-7-(2,6-二氟苯基）-511-嘧啶并[5,4-(1][2]苯 并一氮七圜稀基-2-胺 1-421 : 9-氣基-7-(2-氟基-6-甲氧苯基）-N-(4-{[4-甲基-4-(甲胺 基）六氫峨咬-1-基]幾基}苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨 并一氮七園烯基-2-胺 1-422 : 2-氣基-4-[9-氯基-7-(2-氟基-6-甲氧基·苯基）-5H-苯并 [c]嘧啶并[4,5_e]—氮七園烯_2·基胺基]-苯基卜(4-甲 基-4-甲胺基-六氫p比咬-1-基）-甲嗣 101778 •136· 1338688
1-423 ： 1-424 ： 1-425 ： 1-426 ： 1-427 ： 1-428 ： 1-429 ： 1-430 ： 1-431 ： 1-432 ： 1-433 ： 9-氣基-7-(2-氟基-6-甲氧笨基）-N-(3-氟基-4-{[4-甲基 -4-(甲胺基）六氫吡啶-1-基]羰基}苯基）-5H-嘧啶并 [5,4-d][2]笨并一氮七園烯基-2-胺 9-氣-Ν·{3-氣基-4-[(3,3,5,5-四甲基六氫吡畊-1-基）幾 基]笨基}-7-(2-氟基-6-甲氧苯基）-5Η-嘧啶并[5,4-d][2] 笨并一氮七園稀基-2-胺 N-卜氮雙環并[2.2.2]辛-3-基-4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯 基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基-2-基]胺 基}-2-氟-N-甲基苯甲醯胺 N-1-氮雙環并[2.2_2]辛-3-基-4-{[9-氣基-7-(2-氟基-6-甲 氧苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園烯基-2-基]胺基}-N-甲基笨甲醯胺 N-8-氮雙環并[3.2Λ]辛-3-基-4-{[9-氯基-7-(2,6-二氟苯 基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園烯基-2-基]胺 基丨-N-曱基苯甲醯胺 9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-N-(4-{[3-(曱胺基）-8-氣雙環 并[3.2.1]辛-8-基]幾基}苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并 一氮七圜烯基-2-胺 9·氣基-7-(2-氟基-6-甲氡苯基）-N-(4-{[3-(曱胺基）-8-氣 雙環并[3.2.1]辛-8-基]叛基}笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2] 苯并一 II七圜烯基-2-胺 4-{[7-(2,6-二氟笨基）-9-曱基-5m咬并[5，4-c]v»塞吩并 [2,3-e] —氮七圜稀-2-基]胺基}苯甲酸 7-(2,6-二氟笨基）-N-{4-[(3,3,5,5-四曱基六氫u比井-1-基） 羰基]笨基}-5H-嘧啶并[5,4-c>塞吩并[2,3-e]—氮七圜 烤-2-胺 N-{4-[(3-胺基-3-曱基四氫吡咯-1-基）截基]笨 基}-7-(2,6-二氟苯基）-10-曱基-5,10-二氫嘧啶并[5,4-c] 吡咯并[2,3-e]—氮七園烯-2-胺 7-(2,6-二氣苯基）-9-曱基-N-(4-{[3-(甲胺基）四氩卩比口各 -1-基]截基}苯基）-5H-呋喃并[2,3-c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七園烯-2-胺 101778 -137- ⑧ 1338688 1-434 ： 1-435 ： 1-436 : 1-437 : 1-438 ： 1-439 ： 1-440 ： 1-441 ： 1-442 ： 1-443 : 1-444 : t(2,6-二氟笨基）-2-甲基-N-(4-{[3-甲基-3-(甲胺基）四 $吡咯-1-基]幾基}苯基）-6H-啦咬并[5,4-c][l，3]嘍唑 并[4,5-e]—氮七園稀-9-胺 =-{4-[(3-胺基-3-曱基四氫吡咯基）幾基]笨基卜7 (2_ 氟基-6-曱氧苯基）-5,9-二氫嘧啶并[5,4-c]峨洛并 [3,4-Ee]—氮七圜烯-2-胺 4·{[4-(2,6-一 氟本基）-1-甲基-1，6-二氫 ϋ比 〇坐并[4,3-c]。密 啶并[4,5-e]—氮七園烯-9-基]胺基}苯甲酸 1- {4-[4-(2:6-二氟-笨基）-2-曱基-6H-3-嘍，硫-5,8,10-三氮- 本并[e]藍香油煙，¾·-9-基胺基]-苯甲酿基 卜4-二曱胺 基-六氫吡啶-4-羧酸曱基醯胺 4-(4-{[7-(2,6-二氟苯基）-5H-咬喃并[3,2-c]°密咬并[4,5-e] 一乳七圜烯-2-基]胺基}苯甲酿基）-N-甲基六氫p比 畊-2-羧醯胺 4-(4-{[4-(2,6-二氟苯基）-61^-異噚唑并[4,5-(〇鳴啶并 [4,5-e]—氮七園烯-9-基]胺基}苯甲醯基）_N-曱基六 氫吡畊-2-羧醯胺 4-(2,6-一氟苯基）-9-[(4-{[3-甲基-3-(甲胺基）四氫p比n各 -1-基]幾基}苯基）胺基]-3,6-二氫p米嗤并[4,5-c]n密咬并 [4,5-e]—氣七圜稀-2(1H)-酮 2- 胺基-N-(3-{[7-(2,6-二氟苯基）-8，10-二甲基-5H-嘧啶 并[5,4-c]〇塞吩并[3,4-e]—氮七園烯-2-基]胺基}笨 基）-N，2-二曱基丙醯胺 9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-N-{3-[(2,2,6,6-四甲基六氫吡 啶斗基）氧基]苯基}-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七 園烤基-2-胺 4-(4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨 并一氮七圜烯基-2-基]胺基}苯基）-N-甲基-1-(甲胺 基）環己院緩醯胺 7-(3-{[7-(2-氟基-6-甲氧苯基）-9-甲氧基-5H-嘧啶并 [5,4-d][2]笨并一氮七園烯基-2-基]胺基}苯基）-1，7-二 氮螺[4.4]壬-6-酮 101778 •138· ⑧ 1338688 1-445 ： 1-446 ： 1-447 ： 1-448 ：
1-449 ：
1-450 ： 1-451 ： 1-452 ： 1-453 ： 1-454 ： 1-455 ： 1-456 ： 9-氣-N-[4-(3,8-二氮雙環并[3·2_1]辛-3-基羰基）苯 基]-7-(2,6-二氟苯基)_5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七 圜烯基-2-胺 1-(3-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨 并一氮七圜烯基-2-基]胺基}苯基）-3,5,5-三甲基六 氫p比啡-2-酮 9-氣-N-[4-(2,6-二甲基六氫吡啶-4-基）苯基]-7-(2-氟基 -6-曱氡苯基）·5Η-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基 -2-胺 N-[4-(l-胺基-1-甲基乙基）笨基]冬氣基_7·(2,6-二氟苯 基）-5Η-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基-2-胺 N-[4-(2,5-一 II 螺[3.4]辛-2-基幾基）苯基]-7-(2,6-二 I 苯 基）-1〇-曱基-5H-異嘍唑并[5,4-c]嘧啶并[4,5-e]—氮七 園知? -2-胺 4，-(2,6-二氟苯基）-1-曱基·9·[(4_{[4-甲基-4-(曱胺基）六 氮p比°疋-1-基]基}本基）胺基]·1，6·二氮咬并 [5,4-(：][1，3>塞嗤并[4,5-6]—氮七圜烯-2-酮 4-(2,6-二 I 笨基）-Ν-[4-(1Η-味唑-2-基）笨基]-1-曱基 -1，6-二氫咪唑并[4,5-c]n密啶并[4,5-e]—氮七圜烯冬胺 4-{[7-(2,6-二氟苯基）-5Η-[1]苯并呋喃并[2,3-c]嘧啶并 [4,5-e]—氮七園烯-2-基]胺基}笨甲酸 7-(2-氟苯基）-N-{4-[(3,3,5,5-四甲基六氫u比p井基）幾 基]笨基}-8,9，10，11-四氫-5H-p比啶并[4，，3, ： 4,5]4吩并 P，2-c]〇&'咬并[4,5-e]- I 七圜稀 _2_胺 ^臭基:_(2'氣笨基）-N_(4][3·(甲胺基）四氫"比咯-1·基] 幾基}苯基）-5,8-二氫嘧啶并[5,4-c]吡咯并[3,2-el—氮 七園烯-2-胺 7:(2-1苯基）_N-(3-甲基-1H蚓唑-6-基）-5,12-二氫嘧啶 并[4’，5' : 5,6]—氮七園烯并[4,3_b]Il5丨哚_2_胺 1-(4-{[7-(2,6-二氟苯基）-9,10-二甲基 _5,8-二氫嘧啶并 (^斗比"各并[3,2_e]—氮七園烯_2_基]胺基}苯甲醯 基(甲胺基）四氫峨洛-3-缓醢胺 101778 •139· ⑧ 1338688 1-457 : {3-[9-氣基-7-(2-說基-6-曱氧基-苯基）-5H-苯并[c]喊咬 并[4,5-e]—氮七園烯-2-基胺基]-苯基}-(4-甲基-六氫 叶匕喷-1-基）-曱嗣 1-458 : [9-氣基-7-(2,6-二氟-苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]— 氮七圜烯-2-基]-(2-甲胺基甲基-苯并嘍唑-6-基）-胺 1-459 . 4-[9-氣基-7-(2-異丙氧基-苯基）-5H-苯并[c]碟咬并 [4,5-e]—氮七圜烯-2-基胺基]-苯曱酸 1-460 . 4-[9-氣基-7-(2-氟基-6-異丙氧基-苯基）-5H-苯并[c]d密 啶并[4,5-e]—氮七圜烯-2-基胺基]-苯甲酸 1_461 : 4-[9-氣基-7-(2-乙氧基苯基）-5H-笨并[c]嘧啶并[4,5-e] 一氮七園烯-2·基胺基]-苯甲酸 1-462 . 4-[9-氣基-7-(2-乙氧基-6-氟苯基）-5H-苯并[c]B密咬并 [4,5-e]—氮七圜烯-2-基胺基]-笨甲酸 1-463 : 4-[9-氣基-7-(2-|t基-6-甲基-苯基）-5H-笨并[c]°^咬并 [4,5-e]—氮七圜烯-2-基胺基]-苯甲酸 1-464 : 4-[9-氯基-7-(2-三氟甲氧基-笨基）-5H-苯并[c]嘴咬并 [4,5-e]—氮七園烯-2-基胺基]-苯甲酸 1-465 : 4-[9-氯基-7-(2-氟基-6-三氟曱氧基-苯基）-5H-笨并[c] 嘧啶并[4,5-e]—氮七圜烯-2-基胺基]•苯甲酸 1-466 : 4-[9-氯基-7-(3-1基-2-三IL曱氧基-苯基）-5H-笨并[c] 嘧啶并[4,5-e]—氮七圜烯-2-基胺基]-苯甲酸 1-467 ： 4-[9-氣基-7-(2,3-二甲氧基-苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并 [4,5-e]—氮七圜烯-2-基胺基]-苯甲酸 1-468 : 4-[9-氯基-7-(2-異丁基-苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e] 氣七園稀-2-基胺基]-笨甲酸 1-469 ： 4-(7-苯并呋喃-2-基-9-氣基-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e] 一氮七園烯-2-基胺基）-苯甲酸 ’ 1-470 ： 4-[9-氯基-7-(1-曱基-1H-吡咯-2-基）-5H-苯并[c]喷咬并 [4,5-e]—氮七園稀-2-基胺基]-苯曱酸 1-471 ： 4-[9-氣基-7-(l-甲基-1H-咪唑-2-基）-5H-笨并[C]D密咬并 [4,5-e]—氮七圜烯-2-基胺基]-苯曱酸 101778 •140- ⑧ 1338688 1-472 ： 4-(9-氣基-7-嘧吩-2-基-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七圜烯-2-基胺基）-苯甲酸 1-473 ： 4-[9-氣基-7-(2H-吡唑-3-基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]- 氮七園烯-2-基胺基]-笨曱酸 1-474 ： 4-[9-氣基-7-(2-乙炔基-苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e] 一氮七圜烯-2-基胺基]-笨甲酸 1-475 ： 4-[7-(2-胺基曱基-笨基）-9-氣基·5Η-笨并[c]嘧啶并 [4,5-e]—氣七圜稀-2-基胺基]-苯曱酸 1-476 ： 4-[9-氣基-7-(5-氟基-2-甲氧基-苯基）-5H-苯并[c]嘧啶 并[4,5-e]—氮七圜烯-2-基胺基]-苯甲酸 I_477 : 4-[9-氣基-7·(3-甲氧基比咬-2-基）-5H-苯并[c]°^咬并 [4,5-e]—氮七圜烯-2-基胺基]-苯甲酸 1-478 · 4-[8-氟基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]鳴咬并[4,5-e] —氮 七園烯-2-基胺基]-苯甲酸 1-479 : 4-[8·氣基-7-(2-氟苯基）-5H-笨并[c]·»密咬并[4,5-e]—氣 七園烯-2-基胺基]-苯甲酸 1-480 : 4-[11-氟基-7-(2-氟苯基）-5H-笨并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七圜烯-2-基胺基]-苯甲酸 1-481 ·· 4-[11-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七圜烯-2-基胺基]-苯甲酸 1-482 : 6-[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氣 七圜烯-2-基胺基]-嗒畊-3-羧酸 ’ 1-483 ： 2-[9-氯基-7_(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5_e] 一氮 七圜烯-2-基胺基]-1H-咪唑-4-羧酸 ’ 入 M84 : 4-[9-氣基-7-(2-氟苯基）-4-甲基-5H-苯并[c]嘧咬并 [4,5-e]—氮七圜烯-2-基胺基]-笨甲酸 1-485 : 4-[4-胺基甲基-9-氣基-7-(2-氟苯基）·5Η-笨并[c]a密咬 并[4,5-e]—氮七圜稀-2-基胺基]-笨甲醆 1-486 : 4-(9-胺基曱基-7-苯基·5Η-笨并[c]嘧啶并[4,5_e] 一氛 七園烯-2-基胺基）-苯甲酸 ’ 入 101778 • 141 - 1338688 1-487 ： 1-488 ： 1-489 ： 1-490 ：
1-491 ： 1-492 ： 1-493 ：
1-494 ： 1-495 ： 1-496 ： 1-497 ： 9-氣基-7-(2-氟苯基）-N-{4-[(2-曱基六氫吡畊-1-基） 羰基]苯基}-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七圊烯基 -2-胺 4-{[9-氣基-7-(2-氟笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮 七圜烯基-2-基]胺基}-N-[{3-[(二甲胺基）甲基]一氮 四圜-l-基}(亞胺基）甲基]苯甲醯胺 4-{[9-氣基-7-(2-氟笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮 七園烯基-2-基]胺基}-N-[亞胺基（六氫吡啩-1-基）曱 基]苯甲酿胺 4-{[9-氣基-7-(2-氟笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮 七圜烯基-2-基]胺基}-N-[亞胺基（3-甲基六氫毗畊-1-基）曱基]苯甲醯胺 4-{[9-氣基-7-(2-氟笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮 七圜烯基-2-基]胺基}-N-[[3-(二甲胺基）四氫u比咯-1-基](亞胺基）甲基]笨甲醯胺 4-{[9-氣基-7-(2-氟笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮 七園烯基-2-基]胺基}-N-[亞胺基（4-甲基六氫吡畊小 基）甲基]苯甲醯胺 4-{[9-氣基-7-(2-氟笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮 七園烯基_2-基]胺基}-N-[(3,5-二甲基六氫吡嗜-1-基）(亞胺基）曱基]苯曱醯胺 H[(4-{[9-氣基-7-(2-氟笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并 一氮七圜烯基-2-基]胺基}苯甲醢基）胺基](亞胺基） 甲基]四氩ρ比0各-3-叛酸胺 1-[[(4-{[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并 一氮七圜烯基-2-基]胺基}苯甲醯基）胺基](亞胺基） 曱基]六氬峨咬-3-竣酸胺 4-{[9-氣基-7-(2-氟笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮 七圜烯基-2-基]胺基}-N-[{4-[(環丙基羰基）胺基]六 氫吡啶-1-基}(亞胺基）曱基]苯甲醯胺 4-{[9-氣基-7-(2-氟笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮 七圜烯基-2-基]胺基}-N-[(二曱胺基）(亞胺基）甲基] 苯甲醯胺 101778 -142- ⑧ 1338688 1-498 : N-[[(4-{[9-氣基-7-(2-氟笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并 一氮七園稀基-2-基]胺基}笨基）胺基](亞胺基）甲 基]環丙烷羧醯胺 1-499 : N-[[(4-{[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5Η·嘧啶并[5,4-d][2]苯并 一氮七園細基-2-基]胺基}•苯基）胺基](亞胺基）甲 基]-3-(二甲胺基）環戊烷羧醯胺 1-500 : 4-({9-氣基-7-[2-氟基-6-(三氟曱基）笨基]-5H-嘧啶并 [5,4-d][2]本弁一氣七圜稀基-2-基}胺基）笨甲酸 1-501 : 4-{[9-氯基-7-(2,6-二氣笨基）-5H>-嘧啶并[5,4-d][2]苯并 一氮七圜烯基-2-基]胺基}苯甲酸 1-502 · 4-{[9-氣基-7-(2-氟基-6-甲基笨基）-511-°密咬并[5,4-(1][2] 苯并一氮七圜烯基-2·基]胺基}苯甲酸 1-503 : 4-{[7-(2-漠基-6-氣苯基）-9-氣基-5Η-β密咬并[5,4-d][2]笨 并一氮七園烯基-2-基]胺基}笨曱酸 1-504 : 9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-^[-{4-[(3,5-二甲基六氫吡畊 -1-基）幾基]-3-氟笨基}-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮 七圜稀基-2-胺 1-505 : 4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-51^-嘧啶并[5,4-(1][2]苯并 一氮七圜烯基-2-基]胺基}-N-[(3,5-二曱基六氫吡嗜 -1-基）(亞胺基）甲基]-N-甲基苯甲醯胺 1-506 : 4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-511-嘧啶并[5,4-(1][2]苯并 一氮七圜烯基-2-基]胺基}->|-[[3-(二甲胺基）一氮四 圜-1-基](亞胺基）曱基]-N-甲基苯曱醯胺 1-507 : 3-{[9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-5ίϋ 咬并[5,4-d][2]苯并 一氮七圜烯基-2-基]胺基}-N-[(3,5-二甲基六氫吡畊 -1-基）(亞胺基）曱基]苯曱醯胺 1-508 : 3-{[9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并 一氮七圜烯基-2-基]胺基}-N-[[3-(二甲胺基）四氫吡 咯-1-基](亞胺基）甲基]苯曱醯胺 1-509 : 9-氯基-7-(2,6-二氟苯基）-N-{3-[(3,5-二曱基六氫吡畊 -1-基）羰基]-4-氟笨基}·5Η-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮 七圜稀基-2-胺 101778 • 143 - 1338688 1-510 ： N-[[(4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2] 苯并一氮七圜烯基-2-基]胺基}苯基）胺基](亞胺基） 甲基]-3-(二甲胺基）環戊烷羧醯胺 1-511 : 沁[[(4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5沁嘧啶并[5,4-(1][2] 苯并一氮七圜烯基-2-基]胺基卜2-氟苯基）胺基](亞 胺基）甲基]-3-(二甲胺基）環戊烷羧醯胺 1-512 ： N-[[(5-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2] 苯并一氮七園烯基-2·基]胺基}-2·氟苯基）胺基](亞 胺基）甲基]-3-(二甲胺基）環戊烷羧醯胺 1-513 : N-(4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯 并一氮七園烯基-2-基]胺基}笨基)-3,5-二甲基六氫 吡畊-1-羧醯亞胺醯胺 1-514 ： 4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并 一氮七園烯基-2-基]胺基}-N-[[3-(二曱胺基）四氫吡 咯-1-基](亞胺基）甲基]-N·甲基苯甲醯胺 1-515 ： N-(3-{[9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-5<i>H</i>-嘧啶并 [5,4-d][2]笨并一氮七園烯基-2-基]胺基}笨基）·3,5-二 曱基六氩吡畊-1-羧醯亞胺醯胺 1-516 : Ν-(3_{[9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-5Η-嘧啶并[5,4-d][2]苯 并一氮七圜烯基-2-基]胺基}笨基）-N，3,5-三曱基六 氫吡畊-1-羧醯亞胺醯胺 1-517 ： 3-{[9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-51"1-嘧啶并[5,4-(1][2]笨并 一氮七園烯基-2-基]胺基}-N-[[3-(二甲胺基）一氮四 圜-1-基](亞胺基）甲基]笨甲酿胺 1-518 : 扑(5-{[9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-51^-嘧啶并[5,4-〇1][2]笨 并一氮七園烯基-2-基]胺基}-2-氟笨基）-Ν3,5·三甲基 六氫吡畊-1-羧醯亞胺醯胺 1-519 ： Ν-[[(3-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5Η-嘧啶并[5,4-d][2] 苯并一氮七園烯基-2-基]胺基}苯基）胺基](亞胺基） 甲基]-3-(二甲胺基）環戊烷羧醯胺 1-520 ： 9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-N-{3-[(3,5-二曱基六氫吡畊 -1-基）(亞胺基）甲基]苯基}-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并 一氮七圜烯基-2-胺 101778 -144- 1338688 1-521 ： 1-522 ： 1-523 : 1-524 :
1-525 : 1-526 : 1-527 ： 1-528 ： 1-529 ： 1-530 : 1-531 : 1-532 ： 101778 N-(4-{[9-氣基-7-(2,6-二敦笨基咬并[5,4-d][2]笨 并一氮七園烯基-2-基]胺基}苯基）-N3,5-三甲基六 氫吡B井-1-羧醯亞胺醯胺 N-(4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨 并一氮七圜烯基-2-基]胺基卜2-氟笨基）-3,5-二甲基 六氫吡畊-1-羧醯亞胺醯胺 9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-N-{4-[(3,5-二曱基六氫吡畊 -1-基）(亞胺基）甲基]-3-氟苯基}_5H-嘧啶并[5,4-d][2] 苯并一氮七圜烯基-2-胺 5-{[9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并 一氮七圜烯基-2-基]胺基}·2-(2,6-二甲基六氫吡啶 -4-基）-1Η-異吲哚-1，3(2Η)-二酮 Ν-[2-(胺基甲基）-1Η-苯并咪唑-6-基]-9-氣基-7-(2-氟苯 基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基-2-胺 9-氣基-7-(2-氟苯基）-N-{2-[(曱胺基）甲基HH-笨并咪 唑-6-基}-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七園烯基_2-胺 9-氣-N-{2-[(二甲胺基）甲基]-1H-苯并咪唑-6-基卜7-(2-氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基-2-胺 9-氣基-7-(2-氟苯基）-N-{2-[(甲胺基）曱基]-1，3-苯并嘍 唑-6-基}-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園烯基-2-胺 9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-N]2-[(曱胺基）甲基]-1H-苯 并咪唑-6-基}-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七園烯 基-2-胺 9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-N-{2-[(甲胺基）曱基]-1，3-笨 并噚唑-6-基}-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園烯 基-2-胺 9-氣基-7-(2-氟苯基）-N-{2-[(甲胺基）曱基]-1，3-笨并，号 唑-6-基}-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基-2-胺 9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-N_{3-[(3,5-二曱基六氫吡畊 -1-基）(亞胺基）曱基]-4-氟笨基}-5H-嘧啶并[5,4-d][2] 苯并一氮七圜烯基-2_胺 1338688 1-533 : 9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）·Ν-{2-[(甲胺基）甲基]-I，3-苯 并嘍嗤-6-基}-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯 基-2-胺 1-534 : {3-[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基)-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e] 一氮七園烯-2-基胺基]-苯基}-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-甲酮 1-535 : 3-[9-氣基-7-(2,6-二氟-笨基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e] 一氮七圜烯-2-基胺基]-N-甲基-N-(4-甲基-戊基）-苯 曱醯胺 於一項具體實施例中，本發明係關於選自包括以下之化 合物： 1-52 : 4-[9-氣基-7-(2-氟笨基)-5H-笨并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮 七園烯-2-基胺基]-笨甲酸 1-135 : 4-[9-氣基-7-(2,6-二氟-苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e] 一氮七圜烯-2-基胺基]-苯甲酸 1474 : M[9-氣基-7-(2-氣基-6-氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨 并一氮七園烯基-2-基]胺基}笨甲酸 1-175 : 9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-N-{4-[(3,5-二甲基六氫吡畊 -1-基）幾基]苯基}-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七園 稀基-2-胺 1-177 : 9-氣-N-{4-[(3,5-二甲基六氩吡4 -1-基）幾基]笨 基}-7-(2-氟基-6-曱氧苯基）-5Η·嘧啶并[5,4-d][2]笨并 一 II七圜稀基-2-胺 1-179 : 9-氣-N-(4-{[3-(二曱胺基）一氮四園-1-基]織基}苯 基）-7-〇氟基-6-甲氧笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并 一氮七圜烯基-2-胺 1-183 : H-[9-氣基-7-(2,6·二氟-苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4>e] 一鼠七圜沐-2-基胺基]-苯基}-(4-二甲胺基-六氫u比 。定-1-基）-甲嗣 1-190 : 4-[9-氣基-7-(2-氟基-6-甲氧基-笨基）-5H-笨并[c]嘧啶 并[4,5-e]—氮七園烯-2-基胺基]·苯甲酸 101778 -146- 1338688 1-191 ： 1-196 ： 1-197 ： 1-199 ：
1-220 ： 1-232 ： 1-234 ：
1-235 ： 1-240 ： 1-241 ： 1-242 ： {4-[9-氣基-7-(2,6-二氟-苯基）-5仏笨并[(；]嘧啶并[4,5响 一氮七園烯-2-基胺基]-苯基}-(3 (s)-甲基-六氫毗畊 -1-基）-曱酮 (3-胺基-四氫吡咯-1-基）-{4-[9-氣基-7-(2,6-二氟-苯 基）-5H-笨并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮七圜烯_2_基胺基]-笨基}-甲明 {4-[9-氣基-7-(2,6-二氟-苯基）-5H-苯并[c]痛咬并[4,5-e] 一氮七圜烯-2-基胺基]-苯基}-(3-甲胺基-四氫吡咯 -1-基）-甲嗣 {4-[9-乳基-7-(2-氟基-6-甲氧基-苯基）-5H-苯并[c]°密咬 并[4,5-e]—氮七圜烯-2-基胺基]-苯基}-(3-甲胺基-四 氫吡咯-1-基）-甲酮 9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-：^-(4-{[4-(甲胺基）六氫吡啶 -1-基]叛基}苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七園 細基-2-胺 9-氣基-7-(2-氟基-6-甲氧苯基）·Ν-{4-[(3-甲基六氫吡 井-1-基）幾基]苯基}-5Η-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七 園烯基-2-胺 9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-N-(4-{[3-(甲胺基）一氮四園 基]艘基}苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圓 稀基-2-胺 9-氣基-7-(2-氟基-6-甲氧苯基）-N-(4-{[3-(曱胺基）一氣 四園-1-基]幾基}苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮 七圜烯基-2-胺 Ν-{4-[(3·胺基四氫吡咯-1-基）羰基]苯基}-9-氣基-7-(2-氟基-6-甲氧苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七圜 稀基-2-胺 N-{4-[(4-胺基六氫吡啶-1-基）叛基]苯基卜9-氣基-7-(2-氟基-6-甲氧苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七圜 稀基-2-胺 9-氣基-7-(2-氟基-6-曱氧苯基）-N-(4-{[4-(曱胺基）六氫 吡啶-1-基]羰基}苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮 七圜婦基-2-胺 101778 -147- 1338688 1-263 : 9-氣基-7-(2-氟基-6-甲氧苯基）-N-(4-{[3-(甲胺基）六氫 吡啶-1-基]幾基}笨基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮 七園烯基-2-胺 1-286 ： N-{4-[(3-胺基一氮四園-1-基）羰基]笨基}-9-氣基-7-(2- 氟基-6-甲氧苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園 烯基-2-胺 1-293 ： 9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）·Ν-(4-{[3-(二甲胺基）六氫吡 啶-1-基]羰基}笨基）-5Η-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七 圜烯基-2-胺 1-310 : 4-(4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨
并一氮七囿烯基-2-基]胺基}苯甲醯基）-N-甲基六 氫吡畊-2-羧醯胺 1-318 : Ν·{4-[(3-胺基四氫吡咯-1-基）叛基]-3-氣苯基}-9-氣基 ·7-(2,6-二氟苯基）-5Η-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜 細基-2-胺 1-326 . 9-氣基-7-(2-氣基-6-氟笨基）-N-(4-{[3-(甲胺基）六氫n比 啶-1-基]羰基}苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七 園稀基-2-胺 1-341 : 4-胺基-l-(4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-5H-嘧啶并 [5,4-d][2]笨并一氮七園烯基-2-基]胺基}苯甲醯 基）-N-甲基六氩吡啶-4-羧醯胺
1-383 : N-1-氮雙環并[2.2.2]辛-3-基-4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟笨 基）-5H-嘴咬并[5,4-d][2]苯并一氮七園稀基·2·基]胺 基丨-N-曱基苯甲醯胺 1-380 : 9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-Ν-(4-{[3-曱基-3-(甲胺基）四 氫吡咯-1-基機基}笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一 亂七園細基-2-胺 1-396 : 4-胺基-1-(2-氣基-4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基)_51^嘧 啶并[5,4-d][2]笨并一氮七圜烯基-2-基]胺基}笨曱醯 基）-N-曱基六氫吡啶·4-羧醯胺 本發明化合物可藉一般熟諳此藝者所已知之方法，及/ 或參考下文圖式1、2及3中所提出之合成途徑而製成。一 101778 -148- ⑧ 1338688 般熟諳此藝者將明瞭的是，反應條件之變型，包括溶劑、 =劑，、觸媒及反應溫度之變型，對下文所述之每—項反應 是可行的。替代合成途徑亦為可行。 圖式1係描繪製備式⑴化合物之一般合成途徑，其中各 ，與B為視情沉經取代之笨環。—般熟諳此藝者將明瞭的 是：某些式(1)化合物，其中環AM之一或兩者不為苯基， 可藉由類似圖式所概述之途役，藉由方法起始物 質之適當選擇而製成。 用於合成式v二甲胺基亞曱基_苯并[c]_氮七圜烯_5肩 (參閲圖式1)之方法，已被描述於美國專利3,947,585、 _，咖及4,〇28,381中。式v化合物轉化成缺乏環⑽代基之 嘴啶并[5,4-d][2]笨并一氮七圜烯之方法，亦為已知，且已被 描述於例如美國專利4,318,854與4,547,581中。本發明之化合 物（式肌0，其包含環€，可如圖式1中所示，經由使式v化 合物與芳基或雜芳基胍類反應而製成。 101778 -149- 1338688
圏式1:用於合成N-芳基-(7-苯基-SH-苯并丨以嘧啶并丨4S eI一 氮七圜稀-2-基)-胺類之一般途程
方法κ 或 方法L
Ila
方法s
ίν
成式⑴胺基取代之二芳基_類之方法為已知，且 例之合成程耗描述於實财。（i)之轉化成式⑼雄取代 :芳基嗣，可藉由胺之重氣化作用與蛾化物置換達成， 去G中所舉例者。化合物（叫可根據方法工，藉 =化物與經保護块丙基胺之交又偶合，製自⑴卜在圖心 ’係使碘取代之二芳基蝴與N彻·块丙基胺偶〜曰一般 熟諸此藝者將明瞭的是，可使❹㈣素 類及其他經保護之炔兩其险雅.从 方基剩 ……外，關於交又偶合反應 夕觸媒、驗、溶劑及溫度。對於其 基之化合物，)之製備可替代地藉由方法J達成，其中: 101778 1338688 碘苯甲酸之Weinreb醯胺係與N-Boc-块丙基胺偶合，接著是經 鋰化之環B。 (Hi)之逐步轉化成（iv)可根據方法K，藉由以硫酸汞（π)、 HC1/二氧陸圜及N，N-二異丙基乙胺之相繼處理而達成。或 者’可根據方法L，藉由以HC1水溶液/二氧陸園與碳酸鈉 之相繼處理，使（iii)轉化成（iv) ^ 一般熟諳此藝者將明瞭的 疋，可使芳基块類與多種其他強酸水合’譬如三氟醋酸與 • 硫酸。此外，多種鹼性條件可促進一氮七園烯亞胺鍵結形 成。 (iv)以N，N-二甲基甲醯胺二曱基縮醛，在各種溶劑中，並 於不同溫度下處理，係提供（v)。實例u係說明於8〇。〇下， 在曱笨中，（iv)之轉化成⑺。（v)之轉化成嘧啶并化合物（7/α) 係經由以芳基或雜芳基胍處理而達成。反應可根據方法q , 經由使含有（ν)、芳基或雜芳基胍及N’N—二異丙基乙胺在 DMF令之反應混合物，接受微波照射而進行。或者，後述 φ 反應可根據方法R，於碳酸钾存在下，在回流乙醇中進行。 於-些具體實施例中，（//«)之製備可替代地藉由方法3達 成，其中係首先將⑺以胍鹽酸鹽處理，以形成5Η_笨糊 «并[4,5-e]-氣七園稀·2_基胺。胺之轉化成其相應埃化物， 接著是與雜芳基胺之交叉偶合，於是獲得化合物_，其 中環C為雜芳基β 101778 •151， 圖式2 :用於合成式M-Ο化合物之一般途徑 , 〇Λ HN- Η人 〇Ν
步驟3
式2係描繪製備式㈣化合物之—般合成途徑，其中環 =見情況經取代之5•或6.員芳基、雜芳基或雜環基環，環 為視情況經取代之芳基、雜環基、環脂族❹芳基環，
:二為經取代或未經取代之芳基、雜芳基、雜環基或環 脂族％。 用於合成式（vi)雜環族取代之細基猜之方法為已知，且 係描述於文獻中，例如Katritzky等人，JOC (2003)，68(12)，4932- 4934，與 Bergman 等人，Synthesis (2004)，16, 2760-2765 ^ 將化合物 (vi)以N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛，在各種溶劑中，並於 不同溫度下處理，提供中間物烯胺酮（vii)。用於合成式（Vii) 中間物稀胺g同類之方法，已被進一步描述於pcT Im Appl WO 00/78731 中。 101778 •152- 1338688 氰基嘧啶（viii)之製備可如步驟2中所示，藉由將烯胺酮 (vii)以經單取代之脈處理而達成。反應可經由使含有（vii)與 胍在乙醇中之反應混合物，於碳酸鉀存在下回流而進行。 用於合成式（viii)中間物嘧啶之方法，已被進一步描述於 PCTInt.Appl.WO 00/78731 中。 如步驟3中所示，可於金屬觸媒存在下，例如阮尼鎳， 藉由氫化作用，使化合物（viii)還原成胺（ix)，譬如由Price等 _ 人，《/. /im. CAem. Soc. 68 : 766-9 (1946)所述。或者，還原作用可 以還原劑進行，譬如LiAlH4，如由Thurkauf等人，所〇〇/^.<&她<^· CTiem. Zeiiers 13(17) : 2921-2924,（2003)所述。 胺（ix)之轉化成醯胺（X)可藉由（ix)與氣化醯於鹼存在下之 反應，或者與羧酸於偶合試劑存在下之反應而達成。然後， 可經由與環脫水作用試劑一起加熱，譬如多填酸、五氧化 二磷/甲烷磺酸、氣化磷醯或氣化磷醯/氣化錫（IV)，使醯胺 (X)轉化成所要之式化合物。 101778 153 1338688 圓式3:用於合成式¢4-2)化合物之一般途徑 ^co2h 步驟1
XII Q^,n^^co2r xi!i 步驟2 ^ 0^S，co2h xiv
步驟3
圖式3係描繪製備式（/4_乃化合物之另—種一般合成途 徑，其中環A為視情況經取代之5_或6·員芳基、雜芳基或雜 環基環，環B為視情況經取代之芳基、雜環基、環脂族或 雜芳基環，且環C為經取代或未經取代之芳基、雜芳基、 雜環基或環脂族環。 & 用於合成式（xii)雜環族取代羧酸類之方法為習知，且係廣 泛地描述於文獻中》化合物（xii)與尽丙胺酸酯之縮合，係提 供醯胺（Xiii)。用於合成式（xiii)中間物醯胺類之方法已被進一 步描述於文獻中，例如Portevin等人，及的心办⑽ 44(52)： I01778 -154- 1338688 9263-9265 (2003)，與 El-Naggar 等人，《/. CAew. iSbc.，59(6): 783-6 (1982)。 酸（xiv)之製備可經由酯（xiii)以鹼金屬氫氧化物例如氫氧 化鈉或鋰之稀水溶液處理而達成。此轉變之實例已由 Portevin 等人，Zeiiers，44(52) : 9263-9265 (2003)力σ 以描 述0 經由以環脫水作用試劑例如多磷酸（ΡΡΑ)處理，可使化合 物（xiv)環化成一氮七圜稀二酮（χν)，如由Annoura等人， ZeMers 36(3): 413-16(1995)所述。 烯胺酮類（xvi)之製備可經由化合物（xv)以Ν,Ν-二甲基曱醯 胺二曱基縮醛處理而達成。反應可在各種溶劑中，並於不 同溫度下進行。 嘴唆并一氮七園嫦酮（xvH)之製備可經由將稀胺_ (xvi)以 經單取代之胍處理而達成。反應可經由使含有（xvi)與胍在 醇性溶劑中之反應混合物，於碳酸鉀存在下回流而進行。 鳴咬并一氮七圜烯酮（xvii)之轉化成氣化醯亞胺（xviii)，可 經由（xvii)與氣化試劑之反應而達成，該試劑典型上為P〇Cl3 或 S0C12 » 然後，可按照 Nadin 等人，《/. C/zem·, 68(7)，2844-2852 (2003)之方法，使用鈀催化作用，使化合物（xviii)與有機二羥 基侧烧交叉偶合，而產生一氣七圜烯（xi)。 本發明化合物為極光體激酶之抑制劑。此等化合物可於 活體外或活體内，檢測其結合及/或抑制極光體激酶之能 力。活體外檢測包括測定極光體激酶使受質蛋白質或肽磷 醯基化能力之抑制之檢測。替代活體外檢測係將化合物结 101778 •155- 合至極光體激酶之能力卞θ ^ b力疋5。抑制劑結合可經由在結合之
人f制則錢射性方式標識，使抑制劑/極光體激酶複 :物早離’並測定所結合之放射性標識量而加以度量。或 者’抑制劑結合可經由進行競爭實驗而測定，Μ你使新 賴抑制劑與結合至已知放射配㈣之極光體激酶培養。化 。物亦可檢測其影響藉由極光體激酶活性所媒介之細胞或 生理功能之能力。各此等活性之檢測係描述於實例，，及/ 或係為此項技藝中所已知。 因此’於另-方面’本發明係提供—種在細胞中抑制極 光體激酶活性之方法’纟包括使其中需要抑制極光體激酶 之細胞與式(/)極光體激酶抑制劑接觸。於一些具體實施例 中，極光體激酶抑制劑會在細胞中與極光體激酶族群之所 有酵素父互作用，並降低其活性。於一些其他具體實施例 中’極光體激细抑制劑會在細胞中與少於所有極光體激酶 之酵素父互作用’並降低其活性。於某些較佳具體實施例
中’極光體激酶抑制劑會在細胞中選擇性地抑制一種極光 體激酶酵素。 根據本發明此方面之方法較佳係造成經接觸細胞之細胞 增生之抑制。措辭"抑制細胞增生”係用以表示當和未與抑 制劑接觸之細胞比較時，極光體激酶抑制劑在經接觸之細 胞中抑制細胞數目或細胞生長之能力。細胞增生之評估可 經由使用細胞計數器計數細胞，或藉由細胞存活力之檢測 施行，例如ΜΤΤ、ΧΤΤ或WST檢測。在細胞係呈固態生長（例 如固態腫瘤或器官）之情況下，細胞增生之此種評估，可經 101778 • 156- 由度量生長’例如以測徑器’並將經接觸細胞與未經接觸 細胞之生長大小作比較而施行。 當與未經接觸細胞之生長比較時，與抑制劑接觸之細胞 生長，較佳係、被阻滞達至少約观。於不同具體實施例中， 經接觸細胞之細胞增生’當與未經接觸細胞比較時，係被 抑制達至少約75% ’至少約90%，或至少約95%。於—些具 體實施例中，措辭"抑制細胞增生,,包括當與未經接觸細胞 比較時’經接觸細胞數目上之降低。因此，在經接觸細胞 中抑制細胞增生之極光體激酶抑制劑，可誘發該經接觸細 胞經歷生長阻滯，經歷生長遏制，經歷程式化之細胞死亡 (意即細胞凋零），或經歷壞死細胞死亡。 於另一方面，本發明係提供一種醫藥組合物，其包含如 上文定義之式（/)化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上 可接受之載劑。 若本發明化合物之藥學上可接受鹽係被利用於此等組合 物中，則該鹽較佳係衍生自無機或有機酸與鹼。關於適當 鹽之回顧’可參閱例如Berge等人，/ PAarw.細.66: 1-19 (1977)， 與心—.·裊痹存學輿實務，第2〇版，編著A. Gennar〇,
Lippincott Williams & Wilkins，2000。 適當酸加成鹽之非限制性實例包括下列：醋酸鹽、己二 酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酸 性硫酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、 環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽' 十二基硫酸鹽、乙烷磺酸 鹽、反丁烯二酸鹽、白庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、 101778 1338688 庚酸鹽、己鹽、鹽酸鹽 '氫漠酸鹽、氫蛾酸鹽、2_經基 乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷續酸鹽、Ια寅酸鹽 、於驗 Sa· 鹽、 草酸鹽 、雙經 萬酸鹽 、果 膠醋 酸鹽、 過硫酸鹽、3-笨基-丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、丙 酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲笨磺酸鹽及十 一院酸鹽。
適當鹼加成鹽係包括但不限於銨鹽，鹼金屬鹽，譬如鈉 與鉀鹽，鹼土金屬鹽，譬如約與鎂鹽，與有機驗之鹽，譬 如二環己基胺鹽、N-甲基-D-葡萄糖胺，及與胺基酸之鹽， 譬如精胺酸、離胺酸等等。 驗性含氛基團亦可以作用劑四級化，譬如低碳烷基鹵化 物，譬如曱基、乙基、丙基及丁基之氣化物、溴化物及碘 化物；二烷基硫酸鹽，譬如二甲基、二乙基、二丁基及二 戊基硫酸鹽，長鏈函化物，譬如癸基、月桂基、肉豆蔻基
及，脂基之氣化物、演化物及埃化物，芳縣_化物，二 如辛基與苯乙基漠化物及其他。於是獲得水或油可溶性或 可分散性產物^ 一 使用於本文中之”藥學上可接受之載劑"一詞，係指可斑 接受對象(較佳為哺乳動物，更佳為人類)相容，且適用： 將活性劑傳輸至標的位置，而不會終止藥劑活性之物質、 ，栽劑有關聯之毒性或不利作用1含㈣，較佳係仲 者對活性劑所意欲用途之合理風險/利益比。 处 i本發明之醫藥組合物可藉此項技藝中所習知之方法制 ’、中尤其疋4如習用粒化、混合、溶解、包膠、凍乾 101778 -158· 或乳化方法。組合物可以久綠泌A丨， J以各種形式製成，包括顆粒、沉澱 物或微粒子、粉末，包括啦;轰^^ ^ 栝東乾、紋轉乾燥或噴霧乾燥粉
末，非晶質粉末，片劑、膠囊、糖聚、㈣、注射H 化液、㈣、懸浮液或溶液。配方可視情況含有安定劑、 PH改變劑、界面活性劑、生物利用率改質劑及其組合。 醫樂配方可使用液體，譬如但不限於油、水、醇及其組 合、，經製備成為液體懸浮液或溶液。可添加藥學上適當界 面活性劑、懸汙劑或乳化劑，以供口服或非經腸投藥。懸 浮液可包括油類，譬如但不限於花生油、芝麻油、棉軒油、 玉米油及撖㈣。懸浮液製劑亦可含有脂肪酸之㈣，譬 如油酸乙S旨、肉豆蔻酸異丙酯 '脂肪酸甘油酯及乙醯化脂 肪酸甘油醋。懸浮液配方可包含醇類，譬如但不限於乙醇' 異丙醇 '十六醇、甘油及丙二醇。醚類，譬如但不限於聚（乙 二醇），石油烴類，譬如礦油與石蠟油；及水，亦可使用於 懸浮配方中》 可使用於此等組合物巾之藥學上可接受之賴，包括但 不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂，血清蛋 白質，*#如人類金清白蛋白，緩衝物質，譬如填酸鹽、甘 胺酸、花楸酸、花楸酸鉀、飽和植物脂肪酸類之部份甘油 酯混合物、水、鹽，或電解質，譬如魚精蛋白硫酸鹽、磷 酸氫二鈉 '磷酸氫鉀、氣化鈉、辞鹽、膠態二氧化矽、三 矽酸鎂、聚乙烯基四氫吡咯酮、纖維素為基料之物質、聚 乙一醇、缓甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯，蠛類、聚乙烯_ 聚氧化丙烯-嵌段聚合體、聚乙二醇及羊毛脂。 101778 1338688 根據較佳具體實施例，本發明之組合物係經調配，供醫 藥投予哺乳動物，較佳為人類。本發明之此種醫藥組合物 可以口服方式、非經腸方式、藉由吸入嘴霧、局部方式、 直腸方式、經鼻方式、面頰方式、陰道方式或經由植入健 器投藥。於本文中使用之，，非經腸,,一詞，包括皮下、靜脈 内、肌内、關節内、滑膜内'胸骨内 '勒内、肝内、病灶 内及顱内注射或灌注技術。組合物較佳係以經口方式'靜 脈内方式或皮下方式投藥》本發明之配方可經 期作用-快速釋出或長期作用。又再者.化合物可= 而非系統方式投藥，譬如在腫瘤位置處投藥（例如藉由注 射）。 本發明組合物之盔菌可汴鉍你4 π & …囷j庄射形式可為水性或油性縣竿 液。此等懸浮液可根據此項技藝中已知之技術，使用適當 分散或潤濕劑及懸浮劑調配而成。無菌可注射製劑亦可為 無毒性非經腸上可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶 液或懸洋液，例如在以丁二醇中作成溶液。其中可採用之 :接受媒劑與溶劑’係為水、林格氏溶液及特氣化納溶 此外’"上係㈣Μ不料油料溶 ::對此項目的而言，任何溫和之不揮發油均可採用，包 σ成早-或一酸_甘油醋。脂肪酸類，譬如油酸及兑甘油 酿衍生物，可用於製備可注射劑，其係為天然藥學：可接 劑 ::油::：如橄禮油《麻油，尤其是呈其聚氧乙基： 油溶液或”液亦可含有㈣_ ，譬如竣甲基纖維素，或常用於藥學上可接受之劑 • — -. . _ 101778 -160- 1338688 方中之類似分散劑，包括乳化液與懸浮液。其他常用界面 活性劑，譬如Tween、Span，及常用於製造藥學上可接成 固體、液豸或其他劑型之其他乳化劑或生物利用率= 劑，亦可用於調配目的。化合物可經調配，以藉由注射供 非經腸投藥，譬如藉由大丸劑注射或連續灌注。用於注射 之單位劑型可在安瓿瓶中或在多劑量容器中。 本發明之醫藥組合物可以任何口服上可接受之劑型經口 投予，包括但不限於膠囊、片劑、含水懸浮液或溶液。在 供口服使用之片劑情況中，常用載劑包括乳糖與玉米搬 粉。典型上亦添加潤滑劑，譬如硬脂酸鎮。對於以膠囊形 式之口服投藥，可使用之稀釋劑包括乳糖與乾燥之玉米搬 粉。當需要含水懸浮液以供口服使用時，係將活性成份^ Μ及懸浮劑合併。若需要’亦可添加某些增甜、橋味或 著色劑》 或者’本發明之醫藥組合物可以供直腸投藥之栓劑形式 投藥。彼等可經由將藥劑與適當無刺激性賦形劑混合而= 成，其在室溫下為固體’但在直腸溫度下為液體，因此將 炫解於直腸中’以釋出藥物。此種物質包括可可豆脂、蜂 壤及聚乙二醇。 本發明之醫藥組合物亦可以局部方式投藥，尤其是當治 療標的包括可容易地藉由局部塗敷接近之區域或器官：； 艮目月皮膚或下方腸道之疾病。適當局部配方係容易 ά針對各此等區域或器官製成。 '、 腸I用之局部塗敷可以直腸栓劑配方（參閱上文） •01778 1338688 或以適當灌腸劑配方達成。亦可使用局部經皮貼藥。對局 部應用而言’可將醫藥組合物調配在含有被懸浮或溶解於 一或多種載劑中之活性成份之適當軟膏内。供本發明化合 物局部投藥用之載劑，包括但不限於礦油、液體石壤油、 白色石蠟油、丙二醇、聚氡化乙烯1氡化丙烯化合物、 乳化用蠟及水。或者，可將醫藥組合物調配在含有被懸浮 或溶解於-或多種藥學上可接受載劑中之活性成份之適當 • 洗劑或乳膏内。適當載劑包括但不限於礦油、單硬脂酸花 楸聚糖酷、聚花楸酸脂60、鯨蠟基酿蠟、鯨蠟硬脂基醇、 辛基十二醇、辛醇及水。 對眼科用途而言，醫藥組合物可被調配成在等滲 '經阳 調整之無菌鹽水中之微粉化懸浮液，或 渗、經_整之無菌鹽水中之溶液，無論是具 防腐Μ ’言如氣化卞烧氧敍。或者’對眼科用途而言，可 將醫藥組合物調配在軟膏中，譬如石蠟油。 • 本發明之醫藥組合物亦可藉由鼻氣溶膠或吸入投藥。此 種組合物係根據醫藥配方技藝中所習知之技術製成，且可 被製成在鹽水中之溶液，採用宇醇或其他適當防腐劑，加 強生物利用率之吸收促進劑、見碳類及/或其他習用促溶或 分散劑》 本發明之醫藥組合物特別可用於關於極光體激酶所媒介 之病症之治療應用。於本文中使用之"極光體激酶所媒介之 病症”一詞，包括因極光體激酶表現或活性上之增加所造成 或作為其特徵’或需要極光體激酶活性之任何病症、疾病 101778 •162· 丄: 或症狀。㉟光體激酶所媒介之病症"一詞，亦包括立 制極光趙激酶活性係為有益之任何病症、疾病或症狀。極 光體激酶所媒介之病症包括增生病症。增生病症之非限制 *實！ i括L性炎性增生病症，例如牛皮癖與風濕性關節 火’增生眼睛病症，例如糖展病患者之視網膜病；良性增 生病症，例如血管瘤；及癌症。 組合物較佳係經調配’以投予具有或處於發展或經歷極 先體激㈣媒介病症復發之危險下之病患。於本文中使用 之病患-詞’係意謂動物，較佳為哺乳動物，更佳為人 =。本發明之較佳醫藥組合物為經調配以供口⑮、靜脈内 或皮下投樂者。但是，含有治療上有效量之本發明化合物 可上述d型’係良好地在例行實驗術之範圍内，因此 良好地在本發明範圍内。於_些具體_ 醫藥組合物可進一牛勺人β 个货月之 齡…、 包含另一種治療劑。此種其他治療劑 幸乂佳係為以正常方式# 弋扠予心有被治療疾病或症狀之病患 f。 =治療上有效量，，係意指足以造成極光體激酶活性或 極先體㈣㈣介病症嚴重性之可測 之極光體激酶抑制郝丨景，里^要 _置知依抑制劑對於特定細胞類型之 有效性’。治療病症 β并…， ^要之時間長度而定。亦應明瞭的 疋，對於任何特定病患之 # Ξ ^ ^ ^ , 衧疋月1罝與治療服用法，係依多 種因素而疋’包括所採 ^ ^ 亏疋化σ物之活性，病患之年齡、 肢重、一叙健康狀態、性 藥物組合、治療醫師之判斷，排泄速率、 .....斷以及破治療特定疾病之嚴重 101778 • 163- 1338688 性。存在於本發明組合物中之另—種治療劑之量，致型上 將不超過正常情況下在包含該治療劑作為唯—活性劑之组 合物中所投予之量。另一種仏洛 、' 丁<里另種/0療劑之量，其範圍
50%至約100%通常存在於包含哕 U 心①什隹及匕3忒樂劑作為唯一治療活 之組合物中之量。 於另-方面’本發明係提供—種治療具有或處於發展或
經歷極光體激酶所媒介病症復發危險下之病患之方法。此 方法包括對该病患投予根據本發明化合物或醫藥組合物之 步驟。本發明之化合物與醫藥組合物可例如在患有增生病 症之病〜、中，用以達成有益治療或預防作用，正如上文所 討論者。本發明之化合物與醫藥組合物特別可用於治療癌 症。 於本文中使用之"癌症"一詞，係指一種細胞病症，其特 徵為未經控制或失調之細胞增生、降低之細胞分化、不適 當侵入周圍組織之能力，及/或在異位位置處建立新生長之 能力。”癌症，，一詞包括但不限於固態腫瘤與帶有血液腫 瘤。"癌症"一詞涵蓋皮膚、組織、器官、骨頭、軟骨、血 液及血管之疾病。"癌症"一詞進一步涵蓋原發性與轉移性 癌症。 可藉由本發明方法治療之固態腫瘤之非限制性實例包括 騰癌；膀胱癌；結腸直腸癌；乳癌，包括轉移性乳癌；前 列腺癌’包括雄激素依賴性及雄激素無關之前列腺癌：腎 癌’包括例如轉移性腎細胞癌；肝細胞癌；肺癌，包括例 如非小細胞肺癌（NSCLC)、細枝氣管蜂窠癌（BAC)及肺臟之 101778 -164· 1338688 腺癌；印巢癌，包括例如進行性上皮或原發性腹膜癌症； 子宮頸癌；胃癌；食管癌；頭部與頸部癌，包括例如頭部 與頸部之鱗狀細胞癌；黑色素瘤；神經内分泌癌症，包括 轉移性神經内分泌腫瘤；腦部腫瘤，包括例如神經膠質瘤、 造形募樹突膠質瘤、成人多形神經膠質母細胞瘤及成人造 形星細胞瘤；骨癌；及柔軟組織肉瘤。 於一些其他具體實施例中，癌症為血液惡性。血液惡性 之非限制性實例’包括急性髓樣白血病（AML);慢性骨髓性 白金病（CML)，包括經加速之CML與CML胚細胞期（CML-BP); 急性淋巴胚細胞白企病（ALL);慢性淋巴球白血病（CLL);霍 奇金（Hodgkin)氏疾病（HD);非霍奇金氏淋巴瘤（NHL)，包括濾 胞淋巴瘤與外膜細胞淋巴瘤；B-細胞淋巴瘤；τ_細胞淋巴 瘤，多發性骨趙瘤（MM); Waldenstrom氏巨球蛋白血症；脊趙 發育不良徵候簇（MDS) ’包括反彻貧血（RA)、具有環狀側胚 細胞之反彻貧血（RARS)(具有過量胚細胞之反树貧企（raEB) 及在轉變中之RAEB (RAEB-T));及骨髓增生徵候簇。 於一些具體實施例中，本發明之化合物或組合物係用以 治療其中極光體激酶活性被放大之癌症。於一些具體實施 例中，本發明之化合物或組合物係用以治療具有或處於發 展或經歷癌症復發危險下之病患，該癌症係選自包括結腸 直腸癌、卵巢癌、乳癌、胃癌、前列腺癌及胰癌。於某些 具體實施例中，癌症係選自包括乳癌、結腸直腸癌及胰癌。 於一些具體實施例中，本發明之極光體激酶抑制劑係搭 配另一種治療劑投藥。另一種治療劑亦可抑制極光體激 101778 • 165- 1338688 酶，或可藉由不同機制運作。於一些具體實施例中，另一 種治療劑係為以正常方式投予患有被治療疾病或症狀之病 患者。本發明之極光體激酶抑制劑可以單一劑型或以個別 劑型，與另一種治療劑一起投予。當以個別劑型投藥時， 另一種治療劑可在本發明之極光體激酶抑制劑投藥之前、 同時或之後投予。
於一些具體實施例中，本發明之極光體激酶抑制劑係搭 配治療劑投藥，該治療劑選自包括細胞毒劑、放射療法及 免疫療法。適合與本發明之極光體激酶抑制劑併用之細胞 毒劑，其非限制性實例包括：抗代謝物，包括例如卡貝西 替賓（capecitibine)、真西塔賓（gemcitabine)、5-1尿嘴咬或5-氟尿 〇密咬/甲醯四氫葉酸、弗達拉賓（fludarabine)
、阿糖胞甞、酼基嘌呤、硫基鳥嘌呤、戊托制菌素 (pentostatin)及胺甲喋呤；拓樸異構酶抑制劑，包括例如衣托 糖誓（etoposide)、天尼嘗（teniposide)、喜樹驗、拓波提肯 (topotecan)、伊利諾提肯（irinotecan)、多克索紅菌素及道諾紅 菌素；長春花植物驗，包括例如長春新驗與長春驗；紅豆 杉烧類，包括例如培克里他索（paclitaxel)與多謝他索 (docetaxel);鉑劑，包括例如順氣胺鉑、碳氣胺鉑及草酸鉑； 抗生素，包括例如放線菌素D、博來霉素、絲裂霉素C、亞 德里亞霉素、道諾紅菌素、依達紅菌素、多克索紅菌素及 經PEG化之微脂粒多克索紅菌素；烧基化劑，譬如笨丙胺 酸氮芬、苯丁酸II芥（chlorambucil)、白血福恩（busulfan)、p塞替 喊（thiotepa)、依發斯醯胺（ifosfamide)、亞硝基脲氮芥、環己亞 101778 -166- 1338688
硝脲、赛氮芥（semustine)'鏈霉亞硝基素 '迪卡巴_ (decarbazine) 及環磷醯胺；酞胺哌啶酮及相關類似物，包括例如CC-5013 與CC-4047 ;蛋白質酪胺酸激酶抑制劑，包括例如愛馬汀尼 伯（imatinib)甲烧績酸鹽與吉非汀尼伯（gefitinib);抗體，包括 例如搓史圖諸馬伯（trastuzumab)、利圖西馬伯（rituximab)、些圖 西馬伯（Cetuximab)及貝發西馬伯（bevacizumab);絲裂黃酮 (mitoxantrone);地塞米松；潑尼松；及天莫洛酿胺 (temozolomide)。 為使本發明更充分被瞭解，故提出下述製備與測試實 例。此等實例係說明如何製造或測試特定化合物，而非欲 被解釋為以任何方式限制本發明之範圍。 【實施方式】
定義 AcOH 醋酸 ATP 腺苷三磷酸 BSA 牛血清白蛋白 Boc 第三-丁氧羰基 DMF Ν,Ν-二曱基曱醯 DTT 二硫基蘇糖醇 EDTA 乙二胺四醋酸 EtOAc 醋酸乙酯 Et20 乙朗1 MeOH 曱醇 MTT 甲基V*塞唾四錘 101778 167- 1338688 XTT. 2,3-雙（2-甲氧基硝基_5•磺苯基）_2H•四銼·5_ 甲醯苯胺内鹽 WST (4-[3-(4-读苯基）-2-(4-硝基苯基）_2H-5-四銼]-1,3- 苯二績酸鈉鹽 PKA cAMP依賴性蛋白質激酶 PPA 多磷酸 TBTU 四氤删酸0-苯并三唑小基_n，n，n，，NLe9甲基錁 THF 四氩呋喃 h 小時 min 分鐘 m/z 電荷質量 MS 質譜 HRMS 高解析度質譜 實例1 : 用於合成式（i)化合物之方法A(參閱圖式i): (2:把棊_-土平氧基-笨基vd笨基v甲酮 於〇t下，將3-?氧基苯胺（1.〇克，8〇毫莫耳）逐滴添加至 BCI3(1M ’ 在 CH2C12 中，8.8 毫升 ’ 8.8 毫莫耳）在無水 CH2Ci2(2〇 毫升）中之經攪拌溶液内。以一份添加a】Q3 (】15克，8 8毫莫 耳），接著是2-氟基苯甲赌（丨.6毫升，丨6〇毫莫耳卜使混合 ° //(· 16彳、aT，然後冷卻至〇。匚β添加hc丨（2N，3〇毫升）， 並將混合物加熱至8〇t，及激烈攪拌3〇分鐘。於冷卻至室 ' '. · ·—
101778 1338688 孤後，以CH2 CL (3 x 50毫升）萃取混合物。將合併之有機部 份以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發。 使所形成之褐色油藉管柱層析純化（矽膠，己烷：Et〇Ac， 4: 1)，提供 lh(l.l 克，56%)，MSm/z = 246(M+H). 1 胺基-3.-1基-笨基H2-氟袈某V甲酮 以頬似上文關於化合物lh所述之方式，使鄰-甲笨基胺與 2-氟基笨甲腈轉化成ib (20%產率）MS m/z = 230 (M+H).
L2-胺基-4-氤笨某H2-氟笑基V甲酮Qc、 以類似上文關於化合物lh所述之方式，使3-氟苯基胺與 2-氟基笨曱腈轉化成lc (25%產率）MS m/z = 234 (M+H). (1-胺基-4-溴茉某W2-氤笑基V甲酮（ie、 以類似上文關於化合物lh所述之方式，使3-溴苯基胺與 2-氟基苯曱腈轉化成le (15°/〇產率）MS m/z = 294/296 (M+H). (_2-胺基-4-曱基-笨基W2歲笨基甲酮
以類似上文關於化合物lh所述之方式，使間-甲笨基胺與 2-氟基苯甲腈轉化成lg (44%產率）MS m/z = 230 (M+H). (2-胺基-4,5-二氣-笨基 U2-j. :¾基甲酮(lad、 以類似上文關於化合物lh所述之方式，使3,4-二氣苯胺與 2-氟基苯甲腈轉化成lad (17%產率）MS m/z = 284 (M+H). (2-胺基-5-異丙基-笨某M2-氟茉某V甲酮Had 以類似上文關於化合物lh所述之方式，使4-異丙基苯胺 與2-氟基苯曱腈轉化成lag (22%產率）MS m/z = 258 (M+H).
實例2:用於合成式（i)化合物之方法B 101778 .169- ③ 1338688
(2-胺基-5-甲基-苯基）-(2-氟笨基V甲酮（laf) 使2-碘基氟基苯（2.0毫升，17毫莫耳）在氬大氣下，溶於 無水THF (20毫升）中，並冷卻至-2〇°C。慢慢添加異丙基氣化 鎂溶液（8.5毫升，17.0毫莫耳），並將溶液攪拌20分鐘。然後， 鲁添加THF (20毫升）中之2-硝基-5-甲基苯甲醛（2.7克，16.5毫莫 耳）’並將混合物於-20°C下攪拌20分鐘，接著，以飽和NH4 C1 水溶液使反應淬滅"使混合物於EtOAc (100毫升）與H2 〇 (100 毫升）之間作分液處理。收集有機部份，以MgS04脫水乾燥， 過濾’及在真空中蒸發。使此物質溶於無水CH2C12 (80毫升） 中。然後添加矽膠（20.3克）與氣絡酸吡旋（5.4克，25毫莫耳）， 並將此懸浮液於室溫下擾拌3小時。接著經過矽膠過濾混合 物。於真空中濃縮濾液’並使所形成之殘留物藉管柱層析 φ 純化（矽膠，己烷：EtOAc，3 : 2)，提供2-硝基-二苯甲酮（3.7 克’ 14毫莫耳）。使二苯甲酮溶於冰醋酸（50毫升）、Me〇H (50 毫升）及去離子HiO (10毫升）中。添加鐵粉（<10微米，丨〇克）， 並激烈搜拌，且將此懸浮液加熱至6〇°c。20分鐘後，添加 另外之鐵粉（2.0克）’並將混合物於6〇°c下搜拌3小時。於冷 卻後，添加矽膠（12.5克），並在真空中移除揮發性成份。使 所形成之粉末懸浮於EtOAc (100毫升）中，並以1NNa〇H小心 地處理，直到對石蕊呈鹼性為止，過濾此懸浮液，並將有 機部份分離，以鹽水洗滌，以]\^504脫水乾燥，過濾，及在 •170· 101778 1338688 真空中蒸發。使所形成之殘留物藉管柱層析純化（矽膠，己 烷：EtOAc ’ 1 : 3)，提供 laf(3.1 克，94%)MSm/z = 230(M+H). (2-胺基-4-三氟甲基-茉基M2-氟茉某v甲酿mn 以類似上文關於化合物laf所述之方式，使2-硝基-4-三氟 甲基-苯甲醛轉化成If (46%產率）MS m/z = 230 (M+H). (2-胺基-5-氟笨基W2-氟裟基V甲酮（in 以類似上文關於化合物laf所述之方式，使5-氟基-2-硝基-苯甲搭轉化成lj (60%產率）MS m/z = 234 (M+H). (2-胺基-5-甲氣基-笨基）-(2-氣策基V甲酮Hah、 以類似上文關於化合物laf所述之方式，使5-甲氧基-2-硝 基-笨甲路轉化成lah (62%產率）MS m/z = 246 (M+H).
實例3:用於合成式（i)化合物之方法C
Rb2.
Rb3
〇H PhC(0)CI
(2-胺基-5-氮笨基M2-甲基茉某V甲酮（lm) 將氣化笨甲醯（5.3毫升，45毫莫耳）逐滴添加至Na2 C03 (3.8 克，36毫莫耳）與2-胺基-5-氣-笨曱酸(3.1克，18毫莫耳）在THF (60毫升）中之懸浮液内。將混合物攪拌16小時，然後添加 ΗζΟ (200毫升）。藉過濾收集所形成之沉澱物，以Me〇H/H2〇 (1/1 ’ 100毫升）洗滌，接著在真空中乾燥，提供6_氣基_2-苯 基-笨并[d][l，3]4畊-4-酮（4.3克，92%)。於苯并噚畊酮（5.0克， 19毫莫耳）在CH2C12(100毫升）中之懸浮液内，在_78°C下，逐 101778 ，171 · 滴添加鄰_曱笨基氣化鎂（2M，在THF中，48毫莫耳）^使混 合物溫熱至_3〇°C ’並攪拌1小時。然後添加1N HCi (100毫升）。 收集有機相，並以CH2C12(2x50毫升）洗滌水相。將合併之 有機部份以0.1N NaOH (2 X 50毫升）洗滌，以MgS04脫水乾燥， 過濾，及在真空t濃縮，提供N-[4-氣基-2-(2-甲基·笨甲醯基）· 笨基]-笨甲醯胺（6.3克’ 93%)。使含有KOH (3 Μ，30毫莫耳） 之經醯基化之胺基-二苯甲酮（3·5克，1〇毫莫耳）溶於MeOH Φ (5〇毫升）中，並回流16小時。然後，使溶液冷卻至室溫， 並以H2〇 (50毫升）與EtOAc (100毫升）稀釋。收集有機相，以 40(3x50毫升）洗滌，以]^^3〇4脫水乾燥，過濾，及在真空 中瘵發至乾涸，提供lm (2.4克，98%) MS m/z = 246 (M+H). 胺基-5-氣笨基VQ-甲氣某_笨基）·甲酮» 以類似上文關於化合物lm所述之方式，使6·氣基_2•苯基_ 笨并[d][l，3]°号嗜-4-酮轉化成 in (84% 產率）MS τη/ζ = 262 (M+H). (2-胺基氣苯基Η2-二甲胺基甲某-笑基和甲酮^中 # 於Ν_[4_氣基-2-(2-甲基-苯甲醯基）-苯基]-笨曱醯胺（5.1克， 14.6毫莫耳）與N-溴基琥珀醯亞胺（2.85克，16毫莫耳）在CC14 (150毫升）中之溶液内，添加22L偶氮雙異丁腈（〇 2克，丨5毫 莫耳）。使溶液回流4小時。然後，使溶液冷卻至室溫，以 CH2 (¾ (150毫升）稀釋，並以h2 〇 (3 χ 5〇毫升）洗滌。使有機部 份以NaaSO4脫水乾燥，並於真空中蒸發至乾涸，提供Ν_[2·(2_ 溴基甲基-苯甲醯基）冰氣笨基]-笨甲醯胺（4.6克，74%)。使苯 甲醯胺（2.3克，5.4毫莫耳）在ch2C12(50毫升）中之溶液，以二 甲胺飽和’授拌16小時，並在真空中蒸發至乾涸。使所形 101778 •172- 1338688 成之殘留物溶於MeOH (50毫升）中，並添加h2〇 (5毫升）中之 KOH (0.9克’ 16毫莫耳）。使溶液回流24小時。使溶液於真 空中濃縮，接著以EtOAc (150毫升）與H20 (50毫升）稀釋。將 有機部份以Ηζ Ο (3 X 50毫升）洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，並藉 管柱層析純化（矽膠，18 : 80 : 2 MeOH : CH2C12 : NHOH)，提 供 lq (0.9 克，53% 產率）MS m/z = 289 (M+H). (2-胺基-5-氣笨基）-(3-氟笨基）-甲酮Qr)
以類似上文關於化合物lm所述之方式，使6-氣基-2-笨基- 苯并[(1][1，3]，号"井-4-酮轉化成 lr (36% 產率）MS m/z = 250 (M+H). (2-胺基-5-氣笨基V(3-甲氣某-芏某V甲獅 以類似上文關於化合物lm所述之方式，使6_氣基_2_苯基_ 苯并[d][l，3]号畊-4-酮轉化成 Is (64% 產率）MS m/z = 262 (M+H). (_2:胺基-5-氣笨基）-(2,4-二甲氯某笑基V甲酮 以類似上文關於化合物lm所述之方式，使6-氣基-2-苯基-苯并[d][l，3p号畊-4-酮轉化成 1χ (63% 產率）MS m/z = 292 (M+H).
Ο胺基-5-氣笨基H2,5-二甲氧基-笨基V甲 以類似上文關於化合物lm所述之方式，使6·氣基-2-苯基-苯并MUp号畊-4-酮轉化成lz (62%產率）MS m/z = 292 (M+H). 實例4:用於合成式⑴化合物之方法d
(_2-胺基-5-乳本基）·(2-乱基-6-甲氣基•策甚_甲酮（iac) 101778 1338688 於1-氟基-3-甲氧基-苯（19.6克，155毫莫耳）在THF (180毫升） 中之洛液内’在-78。(：下’逐滴添加己烷中之2.5 Μ正-丁基鋰 (62毫升’ 155毫莫耳）。將溶液於_78〇c下攪拌3小時，然後 在-20 C下，添加至6-氣基-2-苯基-苯并[d][l,3]4畊-4-酮（38.8 克’ 150毫莫耳）在THF (28〇毫升）中之懸浮液内。使混合物 逐漸溫熱’直到溶液變成均勻為止。然後添加1N HC1 (15〇毫 升），接著是EtOAc (250毫升），並使溶液溫熱至室溫。收集 • 有機部份’並以ΗζΟ (250毫升）、飽和NaHC〇3(2 X 250毫升）及 Ηζ0 (250毫升）洗滌。然後，使有機部份以Na2S〇4脫水乾燥， 並於真空中蒸發至乾涸，提供Ν_[4·氣基_2_(2·氟基·6·甲氧基_ 苯曱醯基）-苯基]-笨曱醯胺，為橘色固體（42.7克）。於Ν_[4氣 基-2-(2-氟基-6-甲氧基-苯甲醯基苯基]_苯曱醯胺（42 7克，11〇 毫莫耳）在MeOH(540毫升）中之溶液内，添加h2〇(1〇〇毫升） 中之K0H (56.4克，1莫耳）^使溶液回流μ小時。接著，使 溶液冷卻至室溫，並藉過濾移除所形成之沉澱物，使濾液 φ 在真空中濃縮，以Et0Ac (250毫升）稀釋，並以h2 0 (3 X 100毫 升）洗蘇。然後’使有機部份以Na〗S04脫水乾燥，在真空中 濃縮，然後藉管柱層析純化（石夕膠，〇至15% EtOAc/己烷）， 提供 lac (19.6 克，47%) MS m/z = 280 (M+H). 實例5 :用於合成式（i)化合物之方法e
101778 -174· 1338688 (2-胺基-5-氣笨某ν(4-ΐ.笨基v甲酮at) 於經加熱至120°c之氣化對-氟苯甲醯(49.7克，314毫莫耳） 中’添加對-氣苯胺（17.8克，139毫莫耳），歷經10分鐘。然 後，將混合物加熱至180°C，並添加ZnCl2(23.8克，174毫莫 耳），歷經10分鐘。將所形成之混合物於205°C下加熱，歷 經2小時。於冷卻至120°C後，小心地添加3N HC1 (125毫升）， 並使混合物於120°C下保持1小時。接著傾析熱的含水部份， 並將其餘殘留物以熱3NHC1 (2 X 125毫升）洗滌。將殘留物傾 倒在冰上，並以CH2C12 (3 X 100毫升）萃取。將合併之有機部 份以 3N HC1 (2 X 50 毫升）、5NNaOH (2 X 50 毫升）及 H20 (3 X 50 毫 升）洗滌，然後以MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮， 提供15克（29%) N-[4-氣基-2-(4-氟-苯甲醯基）-苯基]-4-氟-笨甲 醯胺，為暗黃色粉末。於含有醯基化胺基-二笨甲酮（6.7克， 18毫莫耳）之燒瓶中，添加1 : 1濃HC1 : AcOH (700毫升），並 將所形成之混合物加熱至105°C，及攪拌16小時。使混合物 冷卻至室溫，並於真空中濃縮。將殘留物傾倒在冰上，並 以CH2C12(3 X 100毫升）萃取。將合併之有機部份以5NNaOH (2 X 50毫升）與H20 (3 X 50毫升）洗滌，接著以MgS04脫水乾 燥，過濾，及在真空中蒸發。使所形成之殘留物藉管柱層 析純化（矽膠，5至25% EtOAc/己烷），並自己烷再結晶，提 供 lt(3_4 克，76%)MSm/z = 250(M+H). (!-_胺基_5·氦茉某W4-甲氣其-苳臬V甲酮（lu) 於按上述關於化合物Is製成之N-[4-氣基-2-(4-氟-苯曱醯 基）-笨基]·4-1 -苯甲醯胺（6.0克，16毫莫耳）在MeOH (400毫升） 101778 -175· 1338688 中之溶液内’添加5NNaOH(50毫升），並使所形成之溶液回 流16小時。使溶液冷卻至室溫，並於真空中濃縮。將含水 部份以CH2C12 (2 X 100毫升）萃取。將合併之有機部份以& 〇 (3 X 50毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中赛 發。使所形成之殘留物藉管柱層析純化（矽膠，5至25% EtOAc/己烷），並自MeOH再結晶，提供lu (3 5克，83%)，為 淡黃色粉末MS m/z = 262 (M+H).
(2-胺基-5-甲基-苯基）-(2,6-二氟-笨某）-甲酮
以類似上文關於化合物It所述之方式，使對-曱笨胺與氣 化2,6- —·亂本曱酿轉化成laj (16%產率）MS m/z = 248 (M+H). 實例6:用於合成式（i)化合物之方法F
(2-胺基-5-氣笨基）-(2,6-二氟-装某曱嗣 使4-氣-N-Boc-苯胺（3.4克，15毫莫耳）在氬氣下，溶於無水 不含抑制劑之THF (40毫升）中，並冷卻至-78°C。使t-BuLi (1.7 Μ，在戊烷中’ 20毫升，34毫莫耳）在乾冰/丙酮浴申冷 卻，並經由套管’添加至Boc-苯胺溶液中，歷經20分鐘。將 黃色溶液於-78°C下攪拌30分鐘，溫熱至-3〇°C，再歷經2.5小 時，然後冷卻至-78°C。使氣化2,6-二氟笨甲醯（2.8克，16毫 莫耳）溶於無水THF (30毫升）中，並在氬氣下冷卻至-78°C。 101778 1338688 經由套管’將鄰-裡化苯胺添加至氣化醯溶液中，歷經3〇分 鐘。在以IN HC1 (50毫升）使反應淬滅之前’將溶液再搜拌2〇 刀鐘。以EtOAc稀釋溶液’並將有機部份分離，以Mgs〇4脫 水乾燥’及在真空中濃縮至乾涸》使所形成之橘色油藉管 柱層析純化（矽膠，己烷：EtOAc4: 1)，提供Boc保護之胺 基-二苯曱酮（3.3克，60%)。使N-Boc-胺基二笨甲酮溶於無水 CH2 (¾ (50毫升）_，並添加三氟醋酸（5〇毫升）^授拌1小時 • 後，使溶液於真空中蒸發至乾涸。使所形成之殘留物溶於 EtOAc(l〇〇毫升）與含有NaHC〇3之水（1〇〇毫升）中。將有機部 份以飽和NaHC〇3水溶液洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真 空中濃縮至乾涸，定量提供laa MS m/z = 268 (M+H). -5-氣茉某W2.3-二氤-笼某甲酮 以類似上文關於化合物laa所述之方式，使4_氣_Ν七〇c_笨 胺與氣化2,3-二氤-笨甲醯轉化成iv (14%產率）MS m/z = 268 (M+H). • 企验氣笨基）-(2,4-二氤-装某V甲酮(Ίνν、 以類似上文關於化合物laa所述之方式，使4_氣…七⑽笨 胺與氣化2,4-二氟-笨甲醯轉化成hv (20%產率）MS m/z = 268 (M+H). 笨基）-(2,5-二氤-笼某 V 曱 _ <Ίγ) 以類似上文關於化合物laa所述之方式，使4_氯_N_B〇c苯 胺與氣化2,4-二氟-笨甲醯轉化成iy (1〇%產率）ms m/z = 268 (M+H). d暴__^-乳夺基）-(2-氣基_6•氤笨基甲明Qab) 101778 -177- 1338688 以類似上文關於化合物laa所述之方式，使4-氣-N-Boc-苯 胺與氣化2-氣基-6-氟-本甲酿轉化成lab (42%產率）MS m/z = 284 (M+H). (2邊基-5-氣笨基y(2-(三氟甲基戊某）甲鯛nn、 以類似上文關於化合物laa所述之方式，使4_氣…七⑽苯 胺與氣化2-(三氟曱基）笨曱醯轉化成1〇 (%產率）MS = (M+H).
實例7 : 用於合成式ii化合物之方法G與方法Η(參閲圓式1)
RCS rm la - lak 1)AcOH. HCI H20. NaNOz Rb1
(5_氣基-g-硬IAH2,6-二氪节其）-甲岬（，叫 .使（2-胺基-5-氣笨基）-(2,6-二氟-苯基）-甲酮（iaa)(2.6 克，9.7毫莫耳）溶於醋酸（10毫升）與濃HC1 (4毫升）中，並使 溶液冷卻至o°c。逐滴添加NaN〇2(07克，107毫莫耳）在h2〇(6 毫升）中之溶液，以致能夠保持溫度在〇-5t：之間。於此添加 之後，將反應混合物在〇t下攪拌3〇分鐘。逐滴添加冷Et〇Ac (20宅升）並將/谷液祝拌20分鐘。逐滴添加h2 〇 (1〇毫升）中 之碘（1.5克，5.8毫莫耳）與碘化鉀（19克，116毫莫耳），並 使混合物溫熱至室溫，及攪拌}小時。將反應混合物以£敝 (200毫升）稀釋，益以硫代硫酸鈉飽和水溶液& X觸毫升） 101778 • 178- 1338688 洗滌。以EtOAC(3x50毫升）萃取合併之含水部份。然後，將 合併之有機部份以飽和NaHC03水溶液（3 X 50毫升）、h20 (2 X 50毫升）洗滌’以Naa SO4脫水乾燥，過濾，及在真空中 蒸發’而得2aa (3.3克，90%)，為淡黃色固體。 多甲醯基V3-碘-茉甲酸甲酯 :於2g (丨克，3毫莫耳）在第三-丁醇（25毫升）與Η20 (25毫升）中之溶液内，添加ΚΜη04 (3.8克，24毫莫耳）。使溶 液回流18小時。添加THF (50毫升），並使溶液回流30分鐘， 冷卻至室溫，及過濾。使濾液在真空中濃縮，以MeOH (20 毫升）稀釋，並以濃HC1酸化》將溶液以H20 (10毫升）稀釋， 並收集所形成之沉澱物，提供4-(2-氟-苯甲醯基）-3-蛾-笨甲酸 (1克，92%)，為白色固體。使含有濃HC1 (100微升）之MeOH (6 毫升）中之4-(2-氟-苯甲醯基）-3-碘-苯甲酸（〇·5克，1.4毫莫 耳），於140。(：下，接受微波照射0〇〇 w) 30分鐘。收集所形成 之沉澱物，提供2丨（0.4克，79%)，為白色固體MS 111/2 = 385 (M+H). 2- (5-氣基-2-蛾-笨曱醯基）-苯甲酸甲酷（2p) 以類似上文關於化合物2i所述之方式，使2m轉化成2P (81% 產率）MS m/z = 401 (M+H). 3- (2-氤茉甲醯某V4-碘茉甲酸甲 以類似上文關於化合物2i所述之方式’使2af轉化成2ai (60% 產率）MS m/z = 385 (M+H). 3-(2.6-二氟笨甲醯基V4-破笨甲 以類似上文關於化合物2i所述之方式’使2aj轉化成2ak (58% 產率）MS m/z = 403 (M+H). 101778 •179· 1338688
下表4中所提出之說明性式2化合物，係以類似由上文關 於化合物2aa與2i所述方法G或方法Η所說明之方式製成。 表4.說明性式1-5化合物 1-5 取代基 質諸（M+H) bl R b2 R b3 R cl R c2 R c3 R c4 R c5 R 2 3 4 5 a H H H H H H H H 309 336 236 291 b Me H H F H H H H 341 368 268 323 c H F H F H H H H 345 372 272 327 d H C) H F H H H H 361 388 288 343 e H Br H F H H H H 405/407 432/434 332/334 387/389 f H cf3 H F H H H H 395 422 322 377 g H Me H F H H H H 341 368 268 323 h H OMe H F H H H H 357 384 284 339 i H C〇2Me H F H H H H 385 412 312 367 j H H F F H H H H 345 372 272 327 k H H Cl F H H H H 361 388 288 343 ! H H Cl Cl H H H H 377 404 304 359 m H H Cl Me H H H H 357 384 284 339 n H H Cl OMe H H H H 373 400 300 355 0 H H Cl cf3 H H H H 411 438 338 393 P H H Cl C〇2Me H H H H 401 428 328 383 q H H Cl CH2N(Me)2 H H H H 400 427 327 382 r H H Cl H F H H H 361 388 288 343 s H H Cl H OMe H H H 373 400 300 355 t H H Cl H H F H H 361 388 288 343 u H H Cl H H OMe H H 373 400 300 355 V H H Cl F F H H H - 406 306 361 w H H Cl F H F H H - 406 306 361 X H H Cl OMe H OMe H H 403 430 330 385 y H H a F H H F H 406 306 361 z H H Cl OMe H H OMe H 403 430 330 385 aa H H Cl F H H H F - 406 306 361 ab H H Cl F H H H Cl - 422 322 377 ac H H Cl F H H H OMe 418 318 373 ad H Cl Cl F H H H H 395 422 322 377 ae H H H F H H H H - 354 254 309 af H H Me F H H H H 341 368 268 323 ag H H iPr F H H H H 369 - - - ah H H OMe F H H H H 357 384 284 339 -180- 101778 1338688 ai H H C〇2Me F H H H H 385 412 312 367 aj H H ch3 F H H H F 359 - - - ak H H C〇2Me F H H H F 403 430 330 385 al H H Cl (咕啶基） H H H H - 371 271 326 am H H Cl (it啶基） H H H F • 389 289 344 實例8:用於合成式iii化合物之方法I(參閱圓式1)
Π-Γ4-氣基-2-Γ2.6-二氟-笨甲醯基V笨基1-丙-2-炔基卜胺甲基酸 第三-丁酯（3aa) 使（5-氣基-2-碘苯基）-(2,6-二氟-苯基）-甲酮（2aa)(5.5克，14.5 毫莫耳）、丙-2-炔基-胺甲基酸第三-丁酯（2.5克，16毫莫耳）、 PdCl2(PPh3)2(0.6 克，0.9 毫莫耳）及 Cu(I)I(0.2 克，〇_9 毫莫耳）， 懸浮於無水CH2C12(50毫升）中，並使混合物以氮噴射3〇分 鐘。添加二乙胺（8毫升），並將溶液於室溫下攪拌16小時。 於真空中濃縮溶液’並使所形成之殘留物藉管柱層析純化 (石夕膠’ 0至15% EtOAc/己烷）’而得3aa (3.6克，61%)，為白 色固體 MS m/z = 406 表4中所提出之說明性式3化合物，係以類似由如上文關 於化合物3aa所述方法I所說明之方式製成。 101778 1338688 實例9:用於合成式iH化合物之方法J(參閲圓式i)
3-(4-氩某-2-甲某吡咬酿基苯基）丙-2-炔基胺某：甲酸第三·丁瞄 £3al)
使5-氣基-2-埃苯甲酸（2.8克’10毫莫耳）溶於無水二氣，烷 (80毫升）中，並添加DMF (50微升，觸媒），接著是二氣化亞 硫醯（2.4克，20毫莫耳）。將混合物於回流下攪拌12小時， 冷卻至室溫，及在真空中蒸發。使殘留物與甲笨(2χΐ〇毫升） 共沸，並使用之而無需進一步純化。使氣化5-氣基-2-埃基笨 甲醯（10毫莫耳）溶於無水二氯甲烷（50毫升）中，並添加N，〇_ 二甲基羥基胺鹽酸鹽（1.1克，11毫莫耳）。使混合物冷卻至〇 °C ’並添加吡啶（2.4克，30毫莫耳）。使混合物溫熱至室溫， 攪拌12小時，然後以飽和鹽水（20毫升）使反應淬滅。分離 有機相，並以二氣曱烷（2 X 10毫升）萃取水相。使合併之有 機萃液以無水MgS04脫水乾燥，過渡，及在真空中蒸發。使 殘留物於矽膠上使用急驟式層析純化（5〇克），使用二氣曱 烧作為溶離劑，提供5-氣基-2-碘-N-曱氡基-N-甲基苯甲醯胺 (3.1 克，95%) MS m/z = 326 (M+H). 使Weinreb酿胺（3.1克，9.5毫莫耳）與丙-2-炔基-胺甲基酸第 101778 -182- 1338688 三-丁酯（2.9克，19毫莫耳）根據方法Η偶合，提供3-(4-氣基 -2-(甲氧基（甲基）胺甲醯基）苯基）丙-2-炔基胺甲基酸第三-丁 酯（2 J 克，80%)，MS m/z = 353 (M+H)。在已溶於無水 THF (40 毫 升）中並冷卻至-78°C之產物内，在氬大氣及-78°C下，添加無 水THF (40毫升）中之製自2-溴基吡啶（4·2克，26.6毫莫耳）與 正-丁基鋰（14.3毫升，1.6 Μ溶液，在己烷中，22.8毫莫耳）之 鋰化吡啶。使所形成之混合物逐漸溫熱至-40°C，歷經1小 時，然後，以鹽水（20毫升）使反應淬滅。溫熱至室溫後， 以醋酸乙酯（3 X 20毫升）萃取混合物。使有機萃液以MgS04 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於矽膠上使用急驟式 層析純化（100克），使用二氣甲烷至二氣曱烷中之10%醋酸 乙酯作為溶離劑，而得3a丨（2.14克，76%) : MS m/z = 371 (M+H). 3-(4-乳基-2-(3-氣基甲基峨咬酿基）笨基）丙-2-块基胺基甲酸第 三-丁醋（3am) 以類似上文關於所述化合物3al之方式，使3-(4-氯基-2-(甲 氧基（甲基）胺曱醯基）笨基）丙-2-炔基胺甲基酸第三-丁酯與2-溴基-3-氟基吡啶轉化成3am (45%產率）：MS m/z = 389 (M+H). 表4中所提出說明性式3化合物’係以類似由如上文關於 化合物3al與3am所述方法J所說明之方式製成。 101778 -183· 1338688 實例10:用於合成式iv化合物之方法K舆方法L(參閱囷式〇
1) HgS04 hco2h ch2ci2, o °c 2) Et3N CH2CI2 或
1) 2.5 M HCl H20,二氡陸团 20 - 65 °C 2) CH2CI2 NaHC03 8-氩基-1彳2-氤茉某V3,4-二i.-茉其「Cl一氤七園烯-5-酮（4k) 方法K :使{3-[4-氣基-2-(2-氟-笨曱醯基）-苯基]-丙-2-炔基}-胺曱基酸第三-丁酯（9.2克，23毫莫耳）在含有曱酸(9,18毫升） 之CH2C12(100毫升）中之溶液，冷卻至〇°c。添加硫酸汞（11)(2.1 克，7.1毫莫耳），並將反應物於〇°C下攪拌2小時。以H20 (20 毫升）與NH4 OH (20毫升）稀釋混合物。收集有機相，並將水 相以EtOAc (3 X 100毫升）萃取。將合併之有機部份以η20洗 滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發溶劑，而得 [3-[4-氣基-2-(2-氟苯曱醯基）-笨基]-3-酮基丙基]-胺甲基酸第三 •丁酯8.9克（95%)，為褐色固體。使此物質（8.9克，22毫莫耳） 溶於HCl (4N ’在二氧陸圜中，185毫升）中，並在室溫下授 拌30分鐘。然後’於真空中蒸發溶液。使殘留物溶於ch2 cl2 (250毫升）中’並添加二異丙基乙胺胺（18毫升）。將溶液於 室溫下攪拌2小時。於真空中蒸發溶液，並使殘留物藉管柱 層析純化（矽膠’ 1〇至SOQ/oEtOAc/己烷），提供4k(29克，46%)， 為褐色固體MS m/z = 288 (M+H). 笨基）-3,4-二氫-笨并丨Cl一氮七圊熵 101778 • 184· ⑧ 1338688 (4aa) 友料:使{3-[4-氣基-2-(2,6-二氟-苯甲醯基）·苯基]-丙·2-炔 基卜胺甲基酸第三-丁酯溶液（5.6克，15毫莫耳）溶於二氧陸 園（200毫升）中。添加5NHC1 (水溶液）(2〇〇毫升），並將溶液 於至溫下搜拌14小時，然後在60°C下2小時。將溶液以 CH2 CL (200毫升）稀釋’並添加灿2 C03，直到溶液pH值對石 蕊呈鹼性為止。將混合物攪拌2小時》分離有機部份，並以 CH2C12(2x 1〇〇毫升）萃取含水部份。將合併之有機部份以 40(3x50毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在真空 中蒸發，提供4aa(4.2 克，100%)MSm/z = 306(M+H)· 表 4 中所提 出之說 明性式 4化合物 ，係 以類 似由如 上文關 於化合物4k與4aa所述方法K與方法L所說明之方式製成。 實例11:用於合成式ν化合物之方法Μ(參閱固式〇
一氪七圖烯-5-酮（5aa、 使8-氣基-K2,6-二氣-苯基）_3,4_二氯.笨并[c卜氮七園煉·5_ 酮（4aa)(4.2克，丨5毫莫耳）溶於f笨〇 〇〇毫升）與n，n-二〒基^ 酿胺二甲基縮盤（19毫升）中，並在8(rc下加熱2小時。=真 空中蒸發溶液，並使所形成之殘留物藉f柱層析純化（石夕 101778 -185- ⑧ 膠’ 0至75% EtOAc/己烷），而得5aa (2_6克，78%)，為淡褐色 固體 MS m/z = 361 (Μ+Η). 表4中所提出之說明性式5化合物，係以類似由如上文關 於5aa所述方法Μ所說明之方式製成。 實例12:芳基或雜芳基胍類藉由方法Ν、〇或ρ之製備 /r\ 方法n, ΗΝ ,^-ΝΗ ΗΝ X)方 S0 h2n —或·
方法P Κ-(3Λ二甲氣基-茉某V胍 I法β .於3,4·二曱氧基苯胺（15.3克，0.1莫耳）在EtOH (60 毫升）中之經激烈攪拌溶液内，在〇°C下，逐滴添加硝酸 (69%，9.0毫升，0.1莫耳）。添加氱胺（46克，〇1莫耳）在味() (8,5冗升）中之溶液’並將溶液於回流下加熱3小時。然後， 將混合物以EtOH (50毫升）豨釋，急冷至4ec，並收集所形成 之金色針狀物’及在真空中乾燥，提供n_(3,4_二甲氧基-苯 基）-胍，為硝酸鹽（14.7 克，57%) MS m/z = 196 N-吡啶-3-基·胍 方法1 〇 .於3-胺基比咬（1.0克，10.6毫莫耳）、1 3_雙（第二 丁氧截基）-2-曱基-2-硫基異脲(4.〇克’丨3,8毫莫耳）及Et3 n (15 毫升）在CH2Cl2(l〇〇毫升）_之混合物内，添加氣化汞（4 〇克， 14.8毫莫耳）。將所形成之混合物於氮大氣及室溫下攪拌16 小時，在此段時間内，形成稠密白色沉澱物。經過 過濾混合物，並以Eh 0洗滌。使合併之濾液於真空中蒸發 至乾涸，並使所形成之白色固體藉管柱層析純化（矽膠， 15% EtOAc/己烷），而產生雙_Boc保護之胍（3丨克，88%)。於 101778 1338688 此物質（3.1克，9·3毫莫耳）在MeOH (2毫升）中之溶液内，添 加HC1 (4N ’在二氧陸圜中，60毫莫耳）。使所形成之溶液回 流16小時，冷卻至室溫，並以Et2〇研製，提供N_吡啶·3_基_ 胍’為其鹽酸鹽（L2 克，74%) MS m/z = 173 (M+H). 胍基笨甲酸第三·丁酯HC1鹽 :於4-胺基笨甲酸第三-丁酯（2.0克，10.3毫莫耳）在 CKCl2 (20毫升）中之溶液内，添加ι，3-雙（辛氧羰基）-2-甲基-2-硫基異脲（5.6克，15.5毫莫耳）、Et3N(5.0毫升，36毫莫耳） 及氣化汞（3.37克，12.4毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪 拌過夜。經過Celite®過濾反應混合物，並使濾液在真空中濃 縮，及藉管柱層析純化（1 : 1 CH2C12/己烷至100% CH2C12，然 後是10% EtOAc/CH2 Cl2)，提供4-(2,3-雙（节氧羰基）胍基）笨甲酸 第三-丁酯（3.9克，75%)。於壓力瓶中，添加20%氫氡化鈀/ 碳（2克），接著是4-(2,3雙（芊氧羰基）胍）笨甲酸第三-丁酯（3.9 克，7.7毫莫耳）在EtOAc (80毫升）中之溶液。將混合物於氫 50 psi及室溫下攪拌過夜。經過Celite®過濾溶液，並使濾液 於真空中蒸發，提供胍基苯甲酸第三-丁酯（1.8克，100%)。 於EtOAc (50毫升）中之胍（855毫克，3.6毫莫耳）内，添加Et20 中之2MHC1(1.9毫升，3.8mM)。使溶液濃縮，並藉過濾收集 沉澱物，以Et2 Ο洗滌，及在真空中乾燥，而產生（840毫克， 85%)HC1 鹽。 101778 -187- 1338688 1338688 用於合成式（I)化合物之方法Q、方法R及方法s
fblg二氟基-7·(2-氟苯皋V$H-茉林「Cl嘧啶并[《5-el— f.七囿掄-2-基胺基1-笨甲酸(Ί-52) 實例13 :
錢Q :使8-氯基·4·二曱胺基亞甲基小(2-氟笨基）-3,4·二氫-苯并[C]一氮七圜烯-5-酮（5k)(0.22克’ 0.64毫莫耳）' 4-胍基-苯 曱酸鹽酸鹽（0.15克’ 0.70毫莫耳）及二異丙基乙胺 (0.23毫升，1.32毫莫耳）在DMF (2.5毫升）中之溶液，於25(rc 下’接受微波照射（300 W) 300秒。使混合物冷卻，然後倒入 H2〇(l〇〇毫升）中。逐滴添Μ1ΝΗα，以使1)11值==3，接著是 EtOAc (50毫升），同時攪拌。藉過濾收集所形成之沉澱物， 並於真空下乾燥’而產生1-52 ’為黃褐色固體（0.13克，47%)。 土:ί~9-乳基-7-(2,6-二氣-笨基V5H-笨并rcl°密咬并「4,5-e~|—氡，七阛 烯-2-基胺基1-苽甲醅 ··使8-氯基_4_二甲胺基亞曱基小(2,6_二氟_笨基）·3,4_ 二氫-苯并[c]一氮七園烯-5-酮（5aa)(2.6克，7.1毫莫耳）、‘胍 基-苯甲酸鹽酸鹽（1_7克，7.8毫莫耳）&K2C03 ·1.5Η20(2.6 克’ 15.6毫莫耳）在EtOH (50毫升）中回流14小時。使混合物 冷卻，然後倒入H2〇(400毫升）中。逐滴添加1NHC1，以使pH 值=3，同時攪拌。接著添加EtOAc (400毫升），並將有機部 份以H2〇 (2x100毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及在真空 101778 -188- 1338688 中濃縮至乾涸。使殘留物懸浮於CH2C12中，並過渡。使固 體溶於EtOAc中，經過矽膠過濾，在真空中濃縮至乾涸，並 於真空下乾燥，而產生1-135，為白色固體（1.4克，42%)。 2-『9-氣基-7-(2,6-二氣-笨基）-5H-笨弁丨cl嘴咬并『4.5-el _氣> 七園 烯-2-基胺基1-噚唑-5-羧酸(Ί-364) 方法S :將8-氣基-4-二甲胺基亞甲基-1-(2,6-二氟笨基）-3,4-二氫苯并[c]一氮七圜稀-5-明（5aa)(3.6克，10毫莫耳）、胍鹽酸 鹽（1.06克，11毫莫耳）、碳酸鉀（4.6克，33毫莫耳）及乙醇（1〇〇 毫升），在100毫升圓底燒瓶中合併，並於回流下授拌3小時。 將反應混合物倒入500毫升水中，並授拌。以醋酸乙酯 (4 X 200毫升）萃取混合物。將有機萃液合併，以鹽水洗滌， 脫水乾燥（NazSO4) ’過濾，及蒸發，留下褐色固體。將固體 與乙醚一起攪拌，過濾，以醚洗滌，然後在真空中乾燥， 提供9-氣基-7-(2,6-二氟-苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮七 圜烯-2-基胺（3.16克，89%)，為淡褐色固體MS m/z = 357 將胺（2,0克’ 5.6毫莫耳）、二碘甲烷（7.7克，28,6毫莫耳）、 碘化銅（1)(1.1克’ 5.6毫莫耳）、無水四氫呋喃（40毫升）及亞 硝酸異戊酯（2.0克’ 16.8毫莫耳），在圓底燒瓶中合併，並於 回流下攪拌1小時β使深紫色溶液冷卻至室溫，接著轉移至 含有1NHC1 (250毫升）與醋酸乙酯（150毫升）之分液漏斗中。 分離有機層，並以醋酸乙酯（1〇〇毫升）萃取水層。將有機萃 液合併，以氫氧化銨（3%)、飽和氣化銨及飽和鹽水洗滌， 然後脫水乾燥（Na2S〇4) ’過濾，及濃縮，留下暗色油。藉管 柱層析純化（矽膠’（¾%至(:¾¾中之10%醋酸乙酯），獲 101778 -189- ⑧ 1338688 得9-氣基-7-(2,6-二氟，笨基）-2-碘基-5H-苯并[c]嘧咬并[4,5-e]-氮七園烯，為淡黃色固體（1.3克，50%)MSm/z = 468(M+H). 使9-鼠基-7-(2,6-< —氣-本基碟基-5H-笨并[c]〇^咬并[4,5-e] 一氮七圜烯（200毫克，0.43毫莫耳）、2-胺基吟唑_5_羧酸乙酯 (81.2毫克’ 0.52毫莫耳）、參（二苯亞甲基丙酮)二鈀⑼(pcj2 (北办) (935毫克，0.034愛莫耳）、黃碟（xantph〇s)(3〇毫克’ 0.052毫莫 耳）、粉末狀& P〇4 (183毫克’ 0.86毫莫耳）及已脫氣甲笨之 • 混合物，於145°C下，接受微波照射（3〇〇 w) 20分鐘。使混合 物冷卻至室溫，然後蒸發，留下褐色固體，使其藉管柱層 析純化（矽膠，Ci^Cl2至中之50%乙醚），而產生2_[9_ 氣基-7-(2,6-二氟-苯基）-5H-笨并[c]嘧啶并[4,5_e]一氮七園烯
基胺基]-呤唑-5-羧酸乙酯，為黃色粉末（1〇3毫克，48%) MSm/Z = 496(M+H)。將吵氣基冬(2,6_二氟_苯基）视_笨并[c] 嘧啶并[4,5-e]—氮七圜烯-2-基胺基]•噚唑_5_羧酸乙酯⑼毫 克’0.18毫莫耳）、甲醇（1毫升）、四氫呋喃（3毫升）及mLi〇H • (3J毫升，3.7毫莫耳）’於室溫下攪拌3小時。添加水（50毫 升）’並攪拌，且藉由忮慢添加1Ν Ηα，使所形成之透明黃 色溶液酸化。形成黃色沉澱物。添加乙醚（1〇毫升），並藉 過渡收集沉澱物，以水、乙醚洗蘇，然後在真空中乾燥， 而產生1-364，為黃色粉末（78 $《，93%產率） (M+H). 101778 實例14:用於合成式（/)化合物之方法τ
1338688 氣基-7-(2-氟苯基）-5Η-笨并Μ嘧啶# r4.5-el —氤七圊稀-7-基胺基1-苯基}-(4-甲基-六氤峨畊-1-臬甲酮α·9) 將丨-曱基-六氫吡畊（0.03毫升，0.3毫莫耳）添加至ΐ·52 (0.1 克’ 0.2毫莫耳）、TBTU (0.08克’ 0.2毫莫耳）及Et3N (0.06亳升， 0.4毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液内。將溶液攪拌30分鐘， 然後以0.1N NaOH (50毫升）與EtOAc (50毫升）稀釋。將有機部 份分離’以Na] SO4脫水乾燥，並於真空中濃縮。使所形成 之殘留物藉管柱層析純化（矽膠，CH2 Cl2 : MeOH : NH4 OH， 94 : 5 : 1)，而產生 1-9 (0.07 克，47%)。 實例15:用於合成式（/)化合物之方法u
4-Γ9-氣基-Ή2,6-二說-笨基）-5H-笨并|~cl°密°定并丨4,5-el— IL七囿_ 焊-2-基胺基1-Ν-「(3-二甲胺基-四氫p比p各-1-基v亞胺叛·曱基n 101778 1338688 甲醯胺（1-237) 將1-135 (4.8克’ l〇毫莫耳）與DMF (100毫升）之混合物攪 拌，並以一份添加六氣鱗酸氟_N，N，N'，N'-四曱基甲銶（2.9克， 11毫莫耳），接著是二異丙基乙胺（3.9克，30毫莫耳）。將混 合物於室溫下攪拌10分鐘。然後’以固體添加2甲基_2_硫基 異脲硫酸鹽（3.2克，11毫莫耳），並將反應混合物於室溫下 攪拌過夜。使反應淬滅於鹽水（5〇〇毫升）中，並藉過濾收集 9 灰白色沉殿物，以水洗蘇，及在真空中乾燥，而產生1-{4-[9- 氣基-7-(2,6-二氟·苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮七園烯-2- 基胺基]-本甲酿基}-2-曱基-異硫脲，為淡黃色固體（5 81克， 100%) MS m/z = 549 (M+H). 將本甲酿基-曱基異硫月尿(250毫克，0.5毫莫耳）、3-二甲胺 基四氫吡咯（58毫克，0.5毫莫耳）、三乙胺（5〇毫克，〇 5毫莫 耳）及甲笨（10毫升）之溶液於回流下攪拌8小時。然後，於 真空中移除揮發性物質，並使褐色殘留物藉管柱層析純化 _ (石夕膠，Me0H 中之 1〇/o7NNH3/CH2C12 至 MeOH 中之 5%NH3/ CH2C12) ’而產生1-237，為黃色固體（154毫克，54%)MSm/z：= 615 (M+H).
實例16:用於合成式（7)化合物之方法V
101778 •192· 1338688 [~9-乳基-7-(2,6-二氟-笨基）-5H-笨并『cl°密喷并f4,5-el—氤七圄坪 :2-基>{4-『(3,5-二甲基-六氫吡畊-1-茱）·亞胺基-曱基茉篡 (1-251) 於〇°C下，將無水HC1氣體添加至1-236 (1.9克，4.4毫莫耳） 在無水乙醇（75毫升）中之經攪拌懸浮液内，直到造成均勻 /谷液為止。使溶液溫熱至室溫’並靜置三天。添加乙趟（1〇〇 毫升），並藉過濾收集所形成之沉澱物，以乙醚洗滌，及在 • 真空令乾燥’而產生4-[9-氣基-7-(2,6-二氟-苯基）-5H-笨并[C]嘧 啶并[4,5-e]—氮七圜烯-2-基胺基]-苯并醯亞胺酸乙酯HQ鹽， 為鮮明黃色粉末（2.4克，94%) MS m/z = 504 (M+H). 於120°C下，使苯酿亞胺酸乙醋（loo毫克，〇 17毫莫耳）' 2,6-二甲基六氫吡畊（200毫克，8.8毫莫耳）及無水乙醇（1毫 升）中之混合物’接受微波照射（300 W) 7.5分鐘。使反應溶液 冷卻至室溫’並慢慢倒入正在攪拌之鹽水溶液（1()毫升）中。 收集所形成之沉澱物’並藉管柱層析純化（咬膠，0.25% •阳4〇H/2%MeOH/97.75%CH2Cl2 至 2.5%NH4〇H/20%MeOH/77.5% CHZ Cl?)，而產生1-251 ’為淡黃色固體（3〇毫克，30%)。 實例17 :用於合成式（/)化合物之方法\y
101778 1338688 基六I[.吡羧酸！4-f9-氯基-7-(2,6-二氟-茉某V5H-装共 Μ嚷啶并「4,5-el—氮七圜烯-2-基胺基1-笨基丨-醯胺（1-280) 使[9-氣基-7-(2,6-二氟-笨基）-5Η-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮七 園烯-2·基]-(4-硝基-笨基）-胺（1-212，500毫克，1.05毫莫耳）、 氣化亞錫二水合物（1.42克，6.3毫莫耳）及醋酸乙酯（15毫升） 之混合物回流28小時，然後冷卻至室溫，並靜置過夜。將 芥末黃色反應混合物傾倒在~50克龜裂冰上，並攪拌，及添 • 加飽和NaHC03溶液，以將pH值調整至8。以醋酸乙酯（3 X 1〇〇 毫升）萃取混合物。將萃液合併，脫水乾燥（Na2S〇4)，過渡， 及在真空中蒸發，提供N-[9-氣基-7-(2,6-二氟-苯基）-5H-苯并[c] °密咬并[4,5-e]—亂七園稀-2-基]-苯-1，4-二胺，為橘色/黃色固體 (500 毫克，100%) MS m/z = 448 (M+H).使此產物（50 毫克，〇·ι 毫 莫耳）、4-甲基六氫吡畊-1-氣化碳醯（89毫克，〇·6毫莫耳）、 二異丙基乙胺（142毫克’ 1.1毫莫耳）在二氧陸園（〇 5毫升）中 之溶液，於160°C下’接受微波照射（300 W) 60分鐘。使反應 • 溶液冷卻至室溫’並慢慢倒入正在攪拌之鹽水溶液（1〇毫 升）中。藉過濾收集所形成之沉澱物，以水洗滌，並藉 RP-HPLC 純化（Q 8，0.1% HC02H 水溶液中之 〇 至 i〇〇〇/0 ch3 CN)， 而產生1-280 ’為淡黃色固體（6毫克，1〇%)Μ8ηι/Ζ = 574(Μ+ϋ). 101778 •194- ⑧ 1338688
實例18:用於合成式（/)化合物之方法X
4-『(7-(2-「(2-胺基乙基）胺基1-6-氟苯基丨-9-氩基-5H-嘧啶并「5,4-dl 「21苯并一氮七圜烯基-2-基）胺基1-N-甲基笨甲醯胺（1-340)
將1-334 (49毫克，0,1毫莫耳）在乙二胺（200微升）中之溶液， 於140°C下，接受微波照射（300 W) 20分鐘。使反應溶液冷卻 至室溫，並慢慢倒入正在攪拌之鹽水溶液（10毫升）中。藉 過濾收集所形成之沉殿物，以水洗條，並藉管柱層析純化 (矽膠，1% NH4 OH/2% MeOH/97% CH2 Cl2 至 2.5% NH4 OH/20% MeOH/ 77.5%CH2C12)，而產生1-340，為淡黃色固體（46毫克，87%) MS m/z = 530 (M+H).
某些舉例之本發明化合物係藉由方法Q至X，採用類似上 文關於 1-52,1-135,1-236,1-237,1-280 及 1-340 所述之程序製成。 HRMS數據係收集在聯結至Agilent HPLC之Sciex Qstar®飛行時 間質譜儀上。關於某些舉例化合物於實驗上所測得之 (M+H)+係在表5中提出，且在所計算（M+H)+之lOppm誤差内。 101778 -195- 1338688 實例19:用於合成式（/)化合物之方法Υ
『9-氣基-7·(2-氟茉某 V6.7-二 i. -5Η-茉# Μ嘧啶舁「4,5-el — $ 4-圜烯-2-基W3,4-二甲氩篡-芏某V胺（1-72) 使[9-氣基-7-(2-氟苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮七圜豨 -2-基]-(3,4-二曱氧基·苯基）·胺（1_71，49毫克，0.10毫莫耳）溶 於二氣甲烷（1.8毫升）中。添加醋酸(0.43毫升），並攪拌溶液， 及冷卻至0°C。然後添加鋅粉（20毫克，0.31毫莫耳），並將 混合物於0°C下攪拌1小時，接著使其溫熱至室溫，並攪拌4 小時。添加另外之鋅粉（1〇毫克，0.15毫莫耳）與醋酸(〇 22毫 升），並將昆合物於室溫下攪拌2〇小時。將反應混合物以二 氣甲烧稀釋。分離有機層，並以IN NaOH、鹽水洗蘇，然後 以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使黃色粉末 藉管柱層析純化（矽膠，醋酸乙酯），而得[9_氣基_7_(2_氟笨 基）-6,7-二氫-5H-笨并[c]嘧啶并[4,5_e卜氮七圜烯_2基>(3,4•二 甲氧基-苯基）-胺（Ι·72)，為橘色固體（32毫克，65%): MS m/z = 477. 101778 -196· 1338688
實例20:用於合成式（/)化合物之方法Z
4-「9-氣基-7-(2,6-二氟-笨某V7H-茉并「cl嘧啶并[~4,5-el—氮七圜 烯-2-基胺基1-茉甲酸（1-387) 於1-135 (1.0克，2.1毫莫耳）在THF (20毫升）中之溶液内，添 加第三-丁醇鉀（1 Μ，在THF中，21毫莫耳）。將溶液攪拌1 小時，然後以1NHC1調整pH值至3。接著將溶液以水（100毫 升）稀釋，並以EtOAc (3 X 50毫升）萃取。使有機部份脫水乾 燥（Na2S04)，於真空中濃縮，並使所形成之褐色油藉RP-HPLC 純化（C18，含有0.1%曱酸之水中之0至100%CH3CN)，在凍乾 後，提供 1-387 (0.3 克，30%)。
表5.舉例之式〇4)化合物之高解析度質譜 化合物 HRMS 化合物 HRMS 化合物 HRMS 1-1: 515.1739 1-128: 569.221 1-254: 559.2009 1-2: 515.1775 1-129: 515.1759 1-255: 573.2187 1-3: 529.1881 1-130: 529.1927 1-256: 455.1499 1-4: 529.1889 1-131: 529.1929 1-257: 547.1803 1-5: 543.2054 1-132: 485.1637 1-258: 511.0542 1-6: 543.2066 1-134: 493.0633 1-259: 601.2042 1-7: 557.2233 1-135: 477.0955 1-260: 547.1813 1-8: 527.1769 1-136: 477.0929 1-261: 573.2173 1-9: 541.1910 1-137: 455.1529 1-262: 571.2009 1-10: 557.1613 1-138: 471.1842 1-263: 585.2164 1-11: 537.2175 1-139: 509.0987 1-264: 559.2041 101778 -197- ⑧ 1338688
化合物 HRMS 化合物 HRMS 化合物 HRMS 1-12: 553.2114 1-140: 493.0648 1-265: 545.1858 1-13: 541.1881 1-141: 489.1129 1-266: 589.1555 1-14: 521.2463 1-142: 501.1594 1-267: 558.1969 1-15: 555.2072 1-143: 441.1137 1-268: 558.1982 1-16: 541.1897 1-144: 535.0517 1-269: 621.1760 1-17: 541.1908 1-145: 554.2076 1-270: 529.1733 1-18: 569.2207 1-146: 459.1021 1-271: 526.1345 1-19: 598.2473 1-147: 552.1697 1-272: 496.1588 1-20: 614.2190 1-148: 551.2548 1-273: 507.0622 1-21: 594.2742 1-150: 563.1742 1-274: 521.0448 1-22: 610.2708 1-151: 563.175 1-275: 536.2267 1-23: 598.2503 1-152: 457.1424 1-276: 482.1776 1-24: 578.3039 1-153: 439.1575 1-277: 509.0967 1-25: 612.2655 1-154: 441.1735 1-278: 531.1524 1-26: 528.1619 1-155: 471.1229 1-279: 442.1091 1-27: 546.1722 1-156: 471.1243 1-280: 574.1943 1-28: 544.1313 1-157: 598.2497 1-281: 593.1419 1-29: 571.2018 1-158: 571.2015 1-282: 607.1584 1-30: 587.1709 1-159: 541.1905 1-283: 581.1453 1-31: 567.2256 1-160: 577.1898 1-284: 544.1826 1-32: 597.2367 1-161: 563.1744 1-285: 531.1529 1-33: 571.2046 1-162: 459.1019 1-286: 543.1704 1-34: 603.1674 1-163: 541.1911 1-287: 591.1867 1-35: 432.0783 1-164: 604.2055 1-288: 605.2016 1-36: 483.0332 1-165: 654.2409 1-289: 577.1710 1-37: 445.1213 1-166: 621.1838 1-290: 591.1900 1-38: 459.1367 1-167: 661.2162 1-291: 579.1263 1-39: 445.1213 1-168: 599.2003 1-292: 593.1439 1-40: 445.1215 1-169: 647.1998 1-293: 587.2139 1-41: 449.0731 1-170: 626.2448 1-294: 617.1853 1-42: 465.0443 1-171: 624.2685 1-295: 603.1746 1-43: 449.0728 1-172: 577.1576 1-296: 563.1593 1-44: 449.0727 1-173: 605.2002 1-297: 577.1714 1-45: 447.0789 1-174: 493.0656 1-298: 524.1949 1-46: 500.1630 1-175: 573.1983 1-299: 510.1813 1-47: 513.1947 1-176: 573.1986 1-300: 605.1879 1-48: 506.1558 1-177: 585.2192 1-301: 460.0978 1-49: 440.1073 1-178: 585.2203 1-302: 537.2438 101778 • 198- 1338688
化合物 HRMS 化合物 HRMS 化合物 HRMS 1-50: 460.0966 1-179: 571.2037 1-303: 539.2562 1-51: 425.1431 1-180: 559.1851 1-304: 542.1863 1-52: 459.1014 1-181: 652.2994 1-305: 528.1737 1-53: 475.0752 1-182: 638.2822 1-306: 545.1308 1-54: 455.1261 1-183: 587.2117 1-307: 533.1642 1-55: 471.1210 1-184: 559.1845 1-308: 533.1680 1-56: 459.1027 1-185: 575.2131 1-309: 605.1894 1-57: 443.1332 1-186: 599.2348 1-310: 602.1863 1-58: 439.1550 1-187: 654.3136 1-311: 581.2652 1-59: 443.1286 1-188: 638.2832 1-312: 551.2576 1-60: 459.1016 1-189: 640.2628 1-313: 621.1731 1-61: 503.0516 1-190: 489.1142 1-314: 573.1610 1-62: 455.1496 1-191: 559.1845 1-315: 524.1979 1-63: 474.0871 1-192: 513.1625 1-316: 538.2110 1-64: 474.0879 1-193: 555.2103 1-317: 588.1727 1-65: 489.0889 1-194: 559.1843 1-318: 579.1300 1-66: 488.1034 1-195: 545.1683 1-319: 559.1850 1-67: 495.0690 1-196: 545.1693 1-320: 545.1876 1-68: 494.0832 1-197: 559.1814 1-321: 573.1971 1-69: 591.0810 1-198: 561.2004 1-322: 597.2403 1-70: 547.0605 1-199: 571.2047 1-323: 575.1523 1-71: 475.1339 1-200: 465.1514 1-324: 589.1704 1-72: 477.1491 1-201: 647.2340 1-325: 589.1678 1-73: 491.1031 1-202: 518.1331 1-326: 589.1680 1-74: 471.1579 1-203: 477.0943 1-327: 575.1517 1-75: 455.1873 1-204: 559.1814 1-328: 514.1995 1-76: 483.2202 1-205: 587.2156 1-329: 553.2092 1-77: 459.1602 1-206: 573.2001 1-330: 567.2287 1-78: 519.0851 1-207: 503.1197 1-331: 567.2301 1-79: 509.1604 1-208: 640.2953 1-332: 553.2124 1-80: 455.1873 1-209: 626.2832 1-333: 567.2288 1-81: 471.1830 1-210: 612.2649 1-334: 490.1270 1-82: 455.1872 1-211: 638.2782 1-335: 559.2007 1-83: 473.1168 1-212: 478.0905 1-336: 572.2352 1-84: 463.1152 1-213: 658.2264 1-337: 475.1144 1-85: 475.1000 1-214: 575.1556 1-338: 486.1287 1-86: 491.0677 1-215: 607.1598 1-339: 531.1727 1-87: 483.0331 1-216: 593.1427 1-340: 530.1895 101778 -199- ⑧ 1338688
化合物 HRMS 化合物 HRMS 化合物 HRMS 1-88: 491.1035 1-217: 448.1154 1-341: 616.2019 1-89: 443.1442 1-218: 525.0715 1-342: 598.2501 1-90: 477.093 1-219: 589.1588 1-343: 514.1631 1-91: 477.0928 1-220: 573.1994 1-344: 558.9984 1-92: 551.2557 1-221: 559.1807 1-345: 558.2185 1-93: 501.1302 1-222: 573.1989 1-346: 572.2341 1-94: 542.2212 1-223: 629.2331 1-347: 558.2203 1-95: 477.0929 1-224: 587.1893 1-348: 570.2169 1-96: 477.0931 1-225: 587.2358 1-349: 525.2404 1-97: 541.1928 1-226: 587.2364 1-350: 602.1911 1-98: 555.2058 1-227: 571.2031 1-351: 561.1395 1-99: 555.208 1-228: 585.2198 1-352: 454.0727 1-100: 501.134 1-229: 599.2352 1-353: 473.1430 1-101: 541.1905 1-230: 527.1765 1-354: 501.1626 1-102: 527.1755 1-231: 585.2195 1-355: 497.0780 1-103: 491.1094 1-232: 571.2033 1-356: 473.1106 1-104: 477.1084 1-233: 571.2028 1-357: 464.1012 1-105: 495.0789 1-234: 545.1676 1-358: 504.1412 1-106: 508.105 1-235: 557.1849 1-359: 532.1712 1-107: 486.1508 1-236: 458.0994 1-360: 484.0467 1-108: 574.1296 1-237: 615.2217 1-361: 512.0783 1-109: 489.1484 1-238: 615.2214 1-362: 580.1487 mo： 555.2063 1-239: 559.1851 1-363: 496.0996 1-111: 556.1545 1-240: 557.1880 1-364: 468.0686 1-112: 541.1925 1-241: 571.2035 1-365: 566.1355 1-113: 483.1249 1-242: 585.2169 1-366: 559.1852 1-114: 472.1352 1-243: 557.1893 1-367: 566.1333 1-115: 477.0961 1-244: 586.2295 1-368: 468.0684 1-116: 529.1913 1-245: 490.1365 1-369: 564.1728 1-117: 530.1387 1-246: 547.1831 1-370: 550.1549 1-118: 585.217 1-247: 561.2004 1-371: 491.1096 1-119: 489.1156 1-248: 603.1714 1-372: 518.1921 1-120: 473.1179 1-249: 469.1317 1-373: 490.1603 1-121: 460.0964 1-250: 572.2137 1-374: 564.1736 1-122: 607.1699 1-251: 572.2140 1-375: 550.1579 1-123: 493.0631 1-252: 533.1689 1-376: 596.2613 1-124: 473.1161 1-253: 573.1966 1-377: 486.1401 1-378: 630.2207 1-385: 492.106 1-392: 599.2152 101778 -200· 1338688 化合物 HRMS 化合物 HRMS 化合物 HRMS 1-379： 559.1829 1-386 492.1055 1-393: 587.2156 1-380: 573.1978 1-387 477.095 1-394: 437.1107 1-381: 616.2039 1-388 477.0948 1-395: 511.0564 1-382: 587.2132 1-389 602.1900 1-396: 650.1655 1-383: 599.2158 1-390 588.1738 1-397: 664.1835 1-384: 585.1999 1-301 573.1996 實例21 :極光體激酶之表現與純化 極光體A酵素表現與純化
具有胺基末端六組胺酸標記之重組老鼠極光體A (His-極 光體A)係使用標準桿狀病毒載體與昆蟲細胞表現系統 (Bac-to-Bac®，Invitrogen)表現。 可溶性重組老鼠極光體A係按製造者所述，使用Ni-NTA 璦脂糖（Qiagen)，自昆蟲細胞純化，並於S75尺寸排阻管柱 (Amersham Pharmacia Biotech)上進一步純化。 極光體B酵素表現與純化
具有胺基末端六組胺酸標記之重組老鼠極光體B (His-極 光體B)係使用標準桿狀病毒載體與昆蟲細胞表現系統 (Bac-to-Bac®，Invitrogen)表現。 可溶性重組老鼠極光體B係按製造者所述，使用Ni-NTA 壤脂糖（Qiagen)，自昆蟲細胞純化。 實例22 :極光體激酶檢測 極光體A DELFIA®激酶檢測 老鼠極光體A酵素反應總計25微升，並含有25 mMTris- HCl(pH8.5)，2.5mMMgCl2,0.05%Surfact-AMPS-20,5mM 氤化鈉， 5mMDTT，250 //Μ ATP，10 _肽受質（生物素- /3-Ala- 101778 *201 - ⑧ 1338688
QTRRKSTGGKAPR-NH2)及500 pM重組老鼠極光體A酵素。在 以 100 微升終止緩衝劑（l%BSA，0.05%Surfact-AMPS-20 及 100 mM EDTA)終止之前，使具有與未具有極光體抑制劑之酵 素反應混合物，於室溫下培養15分鐘。將總計100微升酵素 反應混合物轉移至Neutravidin塗覆之96-井板（Pierce)之井中， 並於室溫下培養30分鐘。將井以洗滌緩衝劑（25 mM Tris， 150 mM氣化鈉及0.1% Tween 20)洗滌，並與含有1% BSA，0.05% Surfact-AMPS-20,抗磷醯基-PKA兔子多株抗體（1 : 2000， New England Biolabs)及銪標識抗兔子 IgG (1 : 2000，Perkin Elmer) 之100微升抗體反應混合物培養1小時。將井洗滌，然後使 用100微升增強溶液（Perkin Elmer)，釋出所結合之銪。銪之定 量係使用 WallacT M EnVision (Perkin Elmer)進行。
於此項檢測中，化合物1-1至1-12,1-14至1-32,1-34,1-37,1-39, 1-45,1-52 至 1-55,1-57 至 1-59,1-63 至 1-69,1-73 至 1-75,1-80,1-85,1-86, 1-91，1-93 至 1-96,1-98 至 1-103,1-109,1-111 至 1-113,1-117,1-118,1-120, 1-126,1-128 至 1-131,1-134 至 1-138,1-142,1-145,1-147 至 1-151，1-157, 1-160 至 1-163,1-165,1-166,1-168 至 1-171，1-173 至 1-199,1-202 至 1-211, 1-213 至 1-217,1-219 至 1-235,1-237 至 1-301，1-304 至 1-310,1-313 至 1-327,1-329 至 1-335,1-337 至 1-341，1-343,1-350 至 1-355,1-357 至 1-360 及1-362至1-376，展示IC5〇值低於或等於1.0 —。 於此項檢測中，化合物1-1至1-12,1-14至1-22,1-24至1-32,1-52 至 1-55,1-57,1-58,1-63,1-65 至 1-67,1-69,1-73,1-86,1-93,1-98 至 1-100, 1-102,1-103,1-111 至 1-113,1-117,1-128,1-130,1-135,1-145,1-147,1-148, 1-160,1-161，1-163,1-171，1-174 至 1-199,1-204 至 1-206,1-208 至 1-211， 101778 • 202- 1338688 1-213 至 1-217,1-219 至 1-229,1-231 至 1-235,1-237 至 1-244,1-246 至 1-257,1-259 至 1-270,1-272,1-274,1-277,1-278,1-280 至 1-301,1-304 至 1-310,1-313 至 1-319,1-321，1-323 至 1-327,1-329 至 1-334,1-337,1-338, 1-341，1-343,1-350,1-351,1-353,1-355,1-357,1-359,1-362,1-365 至 1-368 及 1-371至1-376，展示IC5〇值低於或等於100nM。 極光體B DELFIA®激酶檢測
老鼠極光體B酵素反應總計25微升，含有25111河1^-HC1 (pH 8.5)，2.5 mM MgCl2，0.025% Surfact-AMPS-20 (Pierce)，1 %甘油，
1 mM DTT，1 mM ATP, 3/zM 肽受質（生物素-沒-Ala-QTRRKSTGGKAPR-NH2)及20nM重組老鼠極光體B酵素。在以 100 微升終止緩衝劑（1%BSA，0.05% Surfact-AMPS-20 及 100 mM EDTA)終止之前，使具有或未具有極光體抑制劑之酵素反應 混合物於室溫下培養3小時。將總計100微升酵素反應混合 物轉移至Neutravidin塗覆之96-井板（Pierce)之井中，並於室溫 下培養30分鐘。將井以洗滌緩衝劑（25 mM Tris，150 mM氯化鈉 及 0.1% Tween 20)洗滌，並與含有 1% BSA，0.05% Surfact-AMPS-20, 抗磷醯基-PKA兔子多株抗體（1 : 2000，New England Biolabs)及 銪標識抗兔子IgG (1 : 2000，Perkin Elmer)之100微升抗體反應 混合物培養1小時。將井洗滌，然後使用100微升增強溶液 (Perkin Elmer)，釋出所結合之銪。銪之定量係使用WallacTM EnVision (Perkin Elmer)進行。 實例23 :細胞檢測 極光體磷醯化作用檢測 在全細胞系統中極光體A或極光體B活性之抑制，可藉由 101778 •203· 1338688 測定極光體受質之經降低磷醯化作用進行評估。例如，在 絲胺酸10上測定組織蛋白H3之經降低磷醯化作用，可使用 極光體B受質，以度量全細胞系統中之極光體B活性之抑 制。或者，任何已知極光體B受質可被使用於類似檢測方 法中，以評估極光體B活性之抑制。同樣地，極光體A抑制 可使用供偵測用之類似方法與已知極光體A受質測定。
在特定實例中，將HeLa細胞接種在96井細胞培養板 (10 X 103個細胞/井）中，並於37°C下培養過夜《使細胞於37 °C下與極光體抑制劑培養1小時，以4%聚曱醛固定10分 鐘，然後以PBS中之0.5% TritonX-100滲透。使細胞與老鼠抗 pHisH3 (1 : 120，Cell Signaling技術）及兔子抗有絲分裂標記物 (1 : 120，Millennium醫藥公司）抗體，於室溫下培養1小時。 以PBS洗滌後，以抗兔子IgG Alexa488 (1 : 180，分子探測物） 與抗老鼠IgG Alexa 594 (1: 180)，將細胞於室溫下染色1小時。 接著，將DNA以Hoechst溶液（2微克/毫升）染色。pHisH3與抗 有絲分裂陽性細胞之百分比，係使用Discovery I與MetaMorph (Universal Imaging公司）定量。極光體B抑制係經由計算pHisH3 陽性細胞之減少而測得。 抗增生檢測 將在補充10%牛胎兒血清（Invitrogen)之100微升適當細胞 培養基（McCoy 5A，用於HCT-116，Invitrogen)中之 HCT-116(1000) 或其他腫瘤細胞，接種在96井細胞培養板之井中，並於37 °C下培養過夜。將極光體抑制劑添加至井中，並使板於37 °C下培養96小時。將MTT或WST試劑（10微升，Roche)添加至 101778 -204- ⑧ 1338688 各井中，並按製造者所述，於37°C下培養4小時。對於Μττ， 係根據製造者之說明書（Roche) ’使經生物代謝之染料增溶 過夜。使用分光光度計（分子裝置公司），對於Μττ，係將 各井之光密度在595毫微米（主要）與690毫微米（參考）下讀 取’而對WST為450毫微米。對於MTT，係將參考光密度值 自主要波長之數值扣除。抑制百分比係使用得自經設定為 100%之DMSO控制組之數值加以計算》 實例24 :活體内檢測 适體内腫瘤功效模式 將在100微升磷酸鹽緩衝鹽水中之HCT-116 (1 X 106)或其他 腫瘤細胞，使用23號針頭，以無菌方式注入雌性CD1無毛 老鼠（5-8週大，查理士河（Charles River))右背腰窩之皮下間隙 中。於接種後第7天開始，使用游標尺測徑器，將腫瘤每週 度量兩次。腫瘤體積係使用標準程序（〇5χ(長度χ寛度％計 算。當腫瘤達到大約200立方毫米之體積時，在各種劑量及 時間表下，將極光體抑制劑（1〇〇微升）以靜脈内方式注入老 鼠之尾靜脈中。所有對照組均接受單獨之媒劑。鍾瘤大小 與體重係-週度量兩次’並在對照腫瘤達到大約麵立方 毫米時終止研究。 雖然前述發明已大致詳細地加以描述以達清楚與明瞭之 目的’但此等特定具體實施例欲被認為是說明性，而非限 制性。熟諳此藝者㈣讀本揭㈣容所應明瞭的是，形式 與細節上之各種改變可在未偏離本發明真實範圍下施行， 其係欲被隨文所附之請求項界定，而非被特殊具體實施· 101778 -205-
:本文甲所引用之專利與科學文獻係建立熟諸此藝者可 ::之知識。除非另有定義，否則於本文中使用之所有技 術與科學術語均具有與—般熟諳本發明所歸屬㈣㈣常 所瞭解之相同意義。於本文中引用之已發佈專利、申請案 及參考資料，均據此併於本文供參考，達猶如各係明確且 個別地顯示為被併於本文供參考一般之相同程度。在不一 致之情/兄中’將由本發明揭示内容所控制，包括定義。 101778 •206· ⑧

Claims (1)

1338688
十、申請專利範圍： 1. 一種式（和化合物：
N
(Β) 或其藥學上可接受之鹽； 其中： 環Α係被0-3個Rb取代； 環B為經取代或未經取代之芳基、雜芳基、雜環基或環脂 族環； 環C為經取代或未經取代之芳基、雜芳基、雜環基或環脂 族環；
各 Rb 係獨立為-鹵基、-N〇2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、 -C(R5)=C(R5)(R10)、-C三C-R5、-CeC-R10、-OR5、-SR6、 -S(0)R6、-S02R6、-S02N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(0)R5、 -nr4c(o)n(r4)2、-nr4co2r6、-o-co2r5、-oc(o)n(r4)2、 -0-C(0)R5、-C02R5、-C(0)-C(0)R5、-C(0)R5、-C(0)N(R4)2、 -C(=NR4)-N(R4)2 、 -C(=NR4)-OR5 、 -N(R4)-N(R4)2 、 N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)S02R6、-N(R4)S02N(R4)2、 -P(0)(R5 )2 ' -P(0)(0R5 )2、視情況經取代之月旨族或視情況 經取代之芳基、雜環基或雜芳基； 101778 Re為氫、-OR5、_N(R4)2、视5或視情況被RqR7取代之Ci_ 脂族； 各R與Ry係獨立為氫、氟基或視情況經取代之Cl 6脂族； 或R與Ry和彼等所連接之碳原子一起採用，而形成視情 況經取代之3_至6_員環脂族環； 各R3係獨立選自包括-鹵基、-0H、-〇(Ci 3烷基）、_CN、 離）2、-qoxq -3 烧基）、-C〇2 Η、-C〇2 (Q - 3 院基）、-C(0)NH2 • 及-c(〇)nh(cv3烷基）； 各R4係獨立為氫或視情況經取代之脂族 '芳基、雜芳基或 雜環基；或在相同氮原子上之兩個R4，與氮原子一起採 用，形成視情況經取代之5_至6_員雜芳基或4至8員雜 王衣基，除了氬原子以外，具有0-2個選自N、0及S之产 雜原子； & π IV 1示獨 雜環基； 各R係獨立為視情況經取代之脂族或芳基； 各R係獨立為視情況經取代之芳基、雜環基或雜芳基；且 各Rl 0係獨立為-C02 R5或_C(〇)N(R4 )2。 且 2.如請求項丨之化合物，其中： 各妒係獨立選自包括Cu脂族' CV6|l基脂族、R2b、_R7b -T -R2bi -τ! _R7b ;或兩個相鄰Rb，與插入之環 換用 ^ '、卞一·起 用’形成視情況經取代之經稠合4-至8-員芳族或非^ 1族裱，具有0-3個選自包括0、N及S之環雜原子：芩 T為^-6次烷基鏈，視情況被R3或R3b取代，其中T1或其 101778 1338688 部份係視情況形成3-至7-員環之一部份； 各R3b係獨立為視情況被R34R7取代之Ci-3脂族，或在相同 石厌原子上之兩個取代基R3 b，和彼等所連接之碳原子一 起採用，形成3-至6-員碳環；且 各 R2b 係獨立為鹵基、-N〇2、-CN、-C(R5)=C(R5)2、 -C(R5)=C(R5)(Ri〇)、_CSC-R5、-CeC-R10、-OR5、-SR6、 -S(0)R6 . .S〇2r6 . -S02N(R4)2 ^ -N(R4)2 ^ -NR4C(0)R5 . •NR4C(0)N(R4)2、-NR4C02R6、-0-C02R5、-0C(0)N(R4)2、 -0-C(0)R5、_C〇2R5、_c(〇>c(〇)r5、c(〇)r5、_c(〇)n(r4)2、 -C(=NR4)_n(r4)2、_C(=nr4k)r5、_N(R4 降4)2、 -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、_N(R4)S02R6、-N(R4)S02N(R4)2、 -P(〇)(R5 )2 或-P(〇)(〇r5 )2 ; 各尺71)係獨立為視情況經取代之芳基、雜芳基或雜環基。 3·如請求項1之化合物，其中： 為單-或雙環狀芳基、雜芳基、雜環基或環脂族環； % B中之每一個可取代飽和環碳原子為未經取代，或被 =0、=S、=c(r5)24RC取代； 衣B中之每一個可取代不飽和環碳原子為未經取代，或被 Rc取代； 環B中之每一個可取代環氣原子為未經取代，或被心取 代； 各R係獨立選自包括Ci 6脂族、r2c、r7c、-t1_r2c及_ti_r7c ; T1為q.6次烧基鏈，視情況被R34R3b取代，其中τΐ或其一 部份係視情況形成3_至7•員環之一部份； 八 101778 3 ⑧ 1338688 R2 c 為-函基、-N〇2、-CN、-C(R5 )=C(R5 )2、-C(R5 )=C(R5 XR10) ' = C-R5 ' -C ξ C-R10 ' -OR5 ' -SR6 ' -S(0)R6 > -S02 R6 ' -so2n(r4)2、-n(r4)2、-nr4c(o)r5、-nr4C(〇)n(R4)2、 -NR4C02R6、-〇-C〇2r5 ' _0C(0)N(R4)2、_〇_c(〇)r5、-C〇2r5、 -C(0)-C(0)R5、-C(0)R5、-C(0)N(R4)2、-C(=NR4)_N(R4)2、 -C(-NR4)-〇R5 > -N(R4)-N(R4)2 > -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2 ' -n(r4)so2r6、-n(r4)so2n(r4)2、-p(o)(R5)2 或-P(〇x〇R5)2 ; 各尺7。係獨立為視情況經取代之芳基、雜環基或雜芳基； 各 R9c 係獨立為-C⑼R5、-C(0)N(R4)2、-C02R6、_s〇2R6、 -S〇2N(R4)2或視情況被R3或R7取代之Ci _4脂族；且 環C為單-或雙環狀芳基、雜芳基、雜環基或環脂族環； 環C中之每一個可取代飽和環碳原子為未經取代，或被 =0、=s、=C(R5)2 或 Rd 取代； 環C中之每一個可取代不飽和環碳原子為未經取代，或被 Rd取代； 環C中之每一個可取代環氮原子為未經取代，或被R9d取 代； 各Rd係獨立選自包括匸丨_6脂族、R2d、R7d、_T2_R2d、_T2_R7d、 -V-T3-R2d&_v-T3-R7d ; T2為C! - 6次烧基鏈，視情況被R3或R3 b取代，其中次烷基鏈 視情況被-C(R5)=C(R5)-、-CeC-、-0-、-S-、-S(0)-、-S(0)2-、 -S02N(R4). > -N(R4)- ，-N(R4)C(0)- ' -NR4 C(0)N(R4)- ' -N(R4)C〇2-、-C(0)N(R4)-、-c(0)-、-C(0)-C(0)-、-C02_、 -OC(O). > -〇C(0)〇- . -〇C(0)N(R4)- ' -N(R4)-N(R4)- ' -N(R4)S02- 1338688 或-S02N(R4)-插入，且其中T2或其一部份係視情況形成 3-7員環之一部份；
护為心、次烷基鏈，視情況被R3或R3b取代，其中次烷基鏈 視情況被-C(R5)=C(R5)-、-CeC-、-Ο-、-S-、-S(0)-、-s(o)2-、 -S02N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(0)-、-NR4C(0)N(R4)-、 -N(R4)C02-、-C(0)N(R4)-、-C(O)-、-C(0)-C(0)-、-C02-、 -0C(0)-、-0C(0)0-、-0C(0)N(R4)-、-N(R4)-N(R4)- ' -N(R4)S〇2-或-so2n(r4)-插入，且其中T3或其一部份係視情況形成 3-7員環之一部份； V 為-C(R5)=C(R5)·、-CeC_、-0-、-S-、-S(0)-、-s(o)2-、 -S02N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(0)-、-NR4C(0)N(R4)-、 -N(R4)C02-、-C(0)N(R4)-、-(：(0)-、-C(0)-C(0)-、-C02-、 -0C(0)-、-0C(0)0-、-0C(0)N(R4)-、-C(NR4)=N-、-C(0R5)=N-、 -n(r4)-n(r4)- ' -n(r4)so2-、-n(r4)so2n(r4)-、-p(o)(r5)-、 -p(o)(or5)-o-、-P(〇)-0-或-P(〇)(NR5)-N(R5)-;
R2d 為-鹵基、-N02、-CN、-C(R5)=C(R5 )2、-(:(115)=(:(115)(111 〇)、 -CeC-R5、-Csc-R10、-OR5、-SR6、-S(0)R6、-S02R6、-S03R5、 -S02N(R4)2、-N(R4)2、-nr4c(o)r5、-nr4c(o)n(r4)2、 -nr4co2r6、-o-co2r5、-0C(0)N(R4)2、-〇-C(0)R5、-C02R5、 -c(o)-c(o)r5、-c(o)r5、-c(o)n(r4)2、-c(o)n(r4)c(=nr4)- N(R4)2 ' -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5 > -C(=NR4)-N(R4)2 ' -C(=NR4)-0R5、-n(r4)-n(r4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、 -N(R4)S02R6、-N(R4)S02N(R4)2、-P(〇)(R5)2 或-P(〇)(〇r5)2 ; 各117<1係獨立為視情況經取代之芳基、雜環基或雜芳基； 101778 1338688 且 各 R d 係獨立為-C(0)R5、_C(〇)N(R4 )2、_c〇2 r6、_s〇2 r6、 -s〇2 N(R4 )2或視情況被R3或R7取代之q· 4脂族。 4·如。月求項i之化合物，其中環B為、經取代或未經取代之單- 或又％狀芳基或雜芳基環，選自包括呋喃基、嘧吩基、吡 咯基、气唑基、，塞唑基、咪唑基、吡唑基、異吟唑基異 f °坐基”K基、三°坐基、4二哇基、笨基"比咬基、 嗒喷基、嘴咬基、t井基、三，井基、則基、十朵基、異 ♦朵基、射基、苯并附。南基、笨并_吩基、苯并味 唑基、笨㈣吐基、笨并十坐基、漂吟基、林基、里峻 淋基、十林基、七井基”奎唾淋基、…若啦基' 錢基及 喋啶基。 Α 5. 如請求項！之化合物，其中環；^經取代或未經 基或吡啶基環。 6. 如請求項5之化合物’其具有式（J7a): β
中： （"《) ί衣Α係被0-2個獨立經選擇之Rb取代·且 環B係被0-2個獨立經選擇之rc取代。 101778.doc 如請求項6之化合物，其 η王^ 一項下列特徵： ()各Rb係獨立選自包括 及孔R7b i璉自匕括U曰族、R2b、R7b、_TI_R2b 且2b /、 τ為0卜3次烷基鏈，視情況被氟基取代， 係獨立選自包括_鹵基、_Ν〇2、_c<r5>=(^r 、 -C = c-R5 > -〇r5 . -N(R4)2 x -C02R5^-C(0)N(R4)2 ； ()各RC係獨立選自包括C卜3脂族、r2 c、R7 c、_TI _R2 c 及，丁1 R7c
' ’其中T1為C〗-3次烷基鏈，視情況被氟基取代， 且各R2 e係獨立選自包括-鹵基、-N02、-C(R5 )=C(R5 )2、 -CsC七5、-OR5 及-N(R4)2 ;及 (c) Re為氫。 8.如請求項7之化合物，其具有式（///):
(///)〇 (///«) IOI778.doc 各”2與Rb3係獨立為氫或Rb ; Rb係選自包括Cu脂族、Cm氟基脂族及R2b ; R2b係選自包括-齒基、-N〇2、-C(R5)C(R5)2、-CeC-R5、 -OR5、-n(r4)2、-C02R5、-C(〇)N(R4)2 ; 各Rc 1與Rc5係獨立為氫或Rc ; 圯係選自包括Cu脂族、CV3氟基脂族及Rh ;且 R 係選自包括-齒基、-N〇2、-C(R5)=C(R5)2、-CeC-R5、-OR5 及-N(R4)2 〇 10·如請求項9之化合物，其中： Re為氫； 各R與Rb3係獨立選自包括氫、·齒基、c丨」脂族、3氟 基脂族及-OR5，其中R5為氫或Ci3脂族；且 各與R，獨立選自包括氫、·函基、。3脂族、氟 基脂族及-OR5 ,其中R5為氫或Ci3脂族。 U*如請求項10之化合物，其中各Rb3與Rcl係獨立選自包括一 齒基、Ch脂族、Cl_3氟基脂族及_〇r5，其中r5為氫或c 脂族。 U 12·如4求項化合物，其中各Rb3與Rci係獨立為氣基、氣 基、溴基、甲基、三氟f基或甲氧基。 以如請求項6之化合物，其中： 環C為單-或雙環狀芳基、雜芳基、雜環基或碳環，其传 ㈣-2個獨立經選擇之取代基_〇_2個獨立經選擇之 R或Ci · §脂族基團取代； 101778 1338688
-V-T3 -R2 d 及-V-T3 -R7 d ;
視情況被-C(R5)=C(R5)-、_CsC… F·上之兩個取代基，和彼等所連 形成3-至6-員碳環，且其中τ2係 -c=c- ' -〇- ^ -C(O). . -C(0)N(R4)- ' -N(R4)C(0)-或-N(R4)-插入；且 ^為^·4次烷基鏈，其令T3係視情況被一或兩個取代基取
烷基），或在相同碳原子上之兩個取代基，和彼等所連 接之碳原子一起採用，形成3_至6_員碳環，且其中Τ3係 視情況被-C(R5)=C(R5)·、-CeC-、-0-、-c(0)-、-C(0)N(R4)-、 -N(R4)C(0)-或-N(R4)-插入； 尺2(1為-鹵基、-N02、-CN、-C(R5)=C(R5)2、-C^C-R5、-〇r5、 -SR6、-S(0)R6、-S02R6、-S〇3R5、-S02N(R4)2、-N(R4)2、 -NR4C(0)R5、-NR4c(〇)N(R4)2、-nr4co2r6、-o-co2r5、 -0C(0)N(R4)2、-0-C(0)R5、-C02R5、-C(0)-C(0)R5、-C(〇)R5 ' -C(0)N(R4)2' -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2 ' -N(R4)C(=NR4)-N(R4)- c(o)r5、-c(=nr4)-n(r4)2、-c(=nr4)-or5、-n(r4)-n(r4)2、 -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、-N(R4)S02R6、-N(R4)S〇2N(R4)2、 -P(0)(R5)2、-P⑼(〇R5)2 ;且 各R7 d係獨立為視情況經取代之芳基、雜環基或雜芳基e 101778 ·9· (ί 1338688 14’如凊求項13之化合物’其中環c為經取代或未經取代之 裏選自包括苯基、P比咬基、。密咬基、比畊基、塔α井基、 咪唑基、吡唑基、嘍唑基、噚唑基、苯并咪唑基、笨并噻 °坐基、笨并噚唑基及鄰苯二甲醯亞胺基。 15·如請求項14之化合物，其中： 各1^係獨立選自包括 Ci-3脂族、R2d、R7d、·τ2_ρ2(1、_T2_R7d、 -V-T3 -R2 d 及·V_T3 _R7 d ;且 各尺2<1係獨立選自包括-函基、·〇Κ5、_C〇2R5、_c(〇)n(r4)2、 -S〇2N(R4)2 . -C(=NR4)N(R^)2 . -C(0)N(R^)C(=NR4)-N(R4)2 . -N(R4 )C(=NR4 )-N(R4 )-C(0)R5 及-NR4 c⑼r5。 6’如明求項15之化合物，其中環c係被至少一個選自包括以 下之R7 d取代： 及 其中任 經取代 個 基團視情況在任何可取代環碳或環氮原子 Π.如請求項15之化合物，其中環c係被至少一個或 -T2-R7d取代，其中： T2為 <：卜6次烧基鏈，其中T2係視情況被—或兩個取代美心 取代，取代基獨立選自包括锢基、心脂族、观及 -〇U旨族），或在相同碳原、子上之兩個取代基心，和 彼等所連接之碳原子-起採用’形成3_至6_員碳環，且 其中 T2視情況被-C(R5)=c(r5)_、_c^c 、心、" -NR4C(0)R5、_N(R4)c(〇)_ 或，n(r4)插入；且 C ⑼ 101778 -10· ⑧ 1338688 R2d係選自包括-齒基、-OR5、-N(R4)2、-n(r4)c(o)-、-co2r5、 -C(0)N(R4)2、-S02N(R4)2、-c(o)N(R4)c(=NR4)-N(R4)2 及 -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5。 吸如請求項17之化合物，其中環c係被一個-T2-R2d或-T2-R7d， 及視情況選用之一個其他取代基取代，取代基選自包括 氫、-鹵基、C! ·3脂族及-OR5，其中R5為氫或C! -3脂族。 以如請求項15之化合物，其中環C係被至少一個-V-T3-R2d4 -V-T3-R7d取代，其中： V 為-N(R4)-、-〇-、_c(0)N(R4)-、-C(0)-或 _C = C-; τ3為C! _4次烷基鏈’其係視情況被一或兩個取代基R3b取 代’取代基獨立選自包括-齒基、-q · 3脂族、及-0((^ 3 月曰族），或在相同碳原子上之兩個取代基r3 b，和彼等所 連接之碳原子一起採用，形成3-至6-員碳環；且 R2d係選自包括-鹵基、-〇R5、-N(R4)2、_Nr4(：(〇)r5 ' _c〇2R5、 -C(0)N(R4 )2 及-S〇2 N(R4 )2。 2〇·如請求項19之化合物，其中環€係被一個々π妒d或 及視情況選用之一個其他取代基取代，取代基 選^包括氫、-南基、Cl-3脂族及_〇r5，其中R5為氯或Cl土3 21·如請求項20之化合物，其中： V 為-C(0)N(R4)-; τ3為C2-4次烷基鏈； R2d為-n(r4)2，其中各尺4係獨 -7乳必1卜3月曰族，岑 為視情況經取代之5_至6_ ( )2 又H主8·貝雜環基 101778 •11· 1338688 環 且 除了氮以外，具有〇_2個選自N 0及S之環雜原子； R7d為視情況經取代 5-至6-員雜芳基。 之4-至8-員雜環基或視情 況經取代之 s月水項21之化合物 zz. up - - / Λ | ,
R2d為-N(R4)2，且-寧4)2為視情況經取代之雜環基，選自包 括六氫峨咬基、六氫t井基、嗎福琳基、四氮㈣基 及—氮四園基；且 R7d為視情況經取代之雜芳基，選自包括吡啶基、嗒畊基、 Μ基、t井基”比洛基、号絲、咪。坐基及心基。 23‘如請求項15之化合物’其中環c係被—或兩個取代基取 代，取代基獨立選自包括C13脂族、_鹵基、_〇R5、_c〇2R5、 -C(0)N(R4)2 , -S02N(R4)2 . -C(=NR4)N(R4)2 . -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R )2、-N(R4 )C(=NR4 )-N(R4 )-C(〇)R5 及 c(〇)r5。 24.如請求項23之化合物，其中環c係被至少一個取代基取 代’取代基選自包括 _C〇2 R5、_c(〇)n(r4 )2、c(=nr4 )離4 )2、 •C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、，…。(:观”-哪〜⑻來及 -NR4C(0)R5。 25. 如請求項23之化合物，其中環c係被至少一個_c〇2R5取 代’其中R5為氫或C1-6脂族。 26. 如請求項23之化合物，其中： 環 C 係被至少一個-C⑼_n(r4 、_c(=nr4 )n(r4 或-NR4 c(〇)r5 取代；其中 -N(R4)2為視情況經取代之4_至8_員雜環基環，除了氮原子 1338688 以外，具有0-2個選自N、〇及s之環雜原子；且 R5為4-至8-員含氮雜環基環。 27. 如請求項26之化合物，其中環c係被至少—個_c(〇)N(R4)2 或-C(=NR4)N(R4)2取代，且婦％為視情況經取代之雜環 基，選自包括六氫吡啶基、六氫吡畊基、嗎福啉基、四氫 吡咯基及一氮四圜基。 28. 如請求項27之化合物，其中環c係被至少—個具有下式之 取代基取代： 其中： 環D視情況在一或兩個環碳原子上經取代； X為0或NH ; W1為氫、_C(0)R5、-C(0)N(R4)2、-C〇2R6、_s〇2R6、_s〇2N(r4)2 或視情況經取代之脂族、芳基、雜芳基或雜環基。
29.如請求項27之化合物，其中環c係被至少一個具有下式之 取代基取代：
環D視情況在一或兩個可取代環碳原子上經取代； X為0或NH ; T6為C^3次烷基鏈，視情況被R3或R3b取代；且 101778 1338688 Rn 為-N(R4 )2 或-C(0)N(R4 )2 ; W2 為 Rn 或·τ6-π ;且 Rz 為氫、，C02R5、c(o)n(r4)2 七…抖次視情況被”或尺7取 30. :之Cl·3脂族，W2和彼等所連接之碳原子一起採 用，形成4-至7-員環_ ㈣ 如請求項27之化合物，复”展基環。 再中壤C μ 自包括： 、 之至少一個取代基係選
其中X為〇或ΝΗ。 31.如請求項27之化合物 自包括： '、中C上之至少 一個取代基係選 101778 X 1338688 X "*N(r4Z)2 ^-N^J"N(R4Z)2 κλ: N(R4z)2 N(R4z)2
CH3 Vn nh < r") Vn^nh 3
N NH W R 0 R' ,ch3 N(R4z)2
及 K>c r4z
、ryR' 其中X為0或NH，且各1142係獨立為氫或-CH3。 32.如請求項26之化合物，其中環C係被選自包括以下之基團 取代：
及 ^cP / 其中X為Ο或NH，且各1142係獨立為氫或-CH3。 33.如請求項27之化合物，其中環C係被至少一個-C(0)N(R4)2 或-C(=NH)N(R4)2取代，其中一個R4為氫或Ch烷基，而另一 101778 • 15- ⑧ 1338688 個R4為視情況經取代之 34.如請求項33之化合物， 代，取代基選自包括 雜環基或雜環基烷基。 其中環C係被至少—個取代基取
其中X為Ο或NH。 35.如請求項33之化合物，其中環€係被至少一個取代基取 代，取代基選自包括：
其為〇‘NH，且各R4z係獨立為H或ch3 36.如請求項1之化合物，其具有式 101778 1338688
其中：
環A係被0-2個Rb取代； 其係被0-2個獨立經 或C! _ 6脂族基團取 環B為單·或雙環狀芳基或雜芳基環， 選擇之Re與0-2個獨立經選擇之R2 代； Re為氫或視情況被以或尺7取代之Ci3脂族； Rg係選自包括氫、（:卜6脂族及R2。 各Rh與Rk係獨立為氫或Rd ; 各R係獨立選自包括(3：卜3脂族、R2 d、r7 d、_丁2 _r2 d、_丁2 _R7 d、 -V-T3-R2d 及 _V_T3_R7d ;且 各R2d係獨立選自包括-鹵基、_〇R5、-CO〆、_c(〇)n(r4)2、 -S02N(R4)2 ' -C(=NR4)N(R4)2、-C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2、 -N(R4 )C(=NR4 )-N(R4 )-C(0)R5 及-NR4 C(0)R5。 37·如請求項36之化合物，其中各砂與妒為氫，且Rh為-C02R5、 -c(o)n(r4)2、_c(=nr4)n(r4)2*-n(r4)c(o)r5。 38.如請求項1之化合物，其具有式（p: 101778 -17· 1338688 N
其中： 環A係被0-3個Rb取代； 環B係被0-2個獨立經選擇之Re與〇 3個獨立經選擇之R2 c或 C!-6脂族基團取代；且 環C係被0-2個獨立經選擇之Rd與〇_3個獨立經選擇之R2 d或 脂族基團取代。 39. 如請求項38之化合物，其中： 環A係被0-2個Rb取代，其中各Rb係獨立選自包括ci 3脂 族、R2b、R7b、_Tl_R2b及 _Tl_R7b ; 環B係被0-2個獨立經選擇之RC取代，其中各rc係獨立選自 包括 Cu 脂族、R2e、r7c、_丁1_尺2(：及_丁1-尺7<:; τ1為Cl-3次烷基鏈，視情況被氟基取代； 各R2b係獨立選自包括蝻基、-no2、-c(r5)=c(r5)2、-CsC-R5、 -OR5 及-N(R4)2 ; 各 R2c係獨立選自包括-齒基、-no2、-c(r5)=c(r5)2、-CsC，r5、 -OR5 及-N(R4)2 ;且 Re為氣。 40. 如請求項39之化合物，其具有式（吆）： 101778 -18· 1338688 R9
{Va) Cl -3 氟 Ci -3 氣 其中： Re為氫； 各心與W係獨立選自包括氫，a脂族 基脂族及-〇R5，其中R5為氫或CM脂族；且 各Rc丨與Rc5係獨立選自包括氫、·商基、& 3脂族 基脂族及-OR5，其中R5為氫或Ci 3脂族； Rg係選自包括氫、Ci-6脂族及R2d ;且 各Rh與Rk係獨立為氫或Rd。
41.如請求項40之化合物，其中各Rg、妒及矽係獨立選自包括 氫、- 3 脂族、-鹵基、_〇r5、_C〇2R5、_c(〇)n(r4)2、s〇2N(R4)2、 -C(=NR4 )N(R4 )2、-C(0)N(R4 )C(=NR4 )-N(R4 )2、-N(R4 )C(=NR4 )-N(R4 )-C(0)R5 及 _N(R4)C(0)R5 〇 42,如請求項4i之化合物，其中至少一個Rh與Rk係選自包括 -C02R5、_c(0)N(R4)2、-C(=NR4)N(R4)2、-C(0)N(R4)C(=NR4)-n(r4)2、-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5 及-n(r4)c(o)r5。 43.如請求項40之化合物，其中： Re、Rb2、Rg及Rk各為氫； 101778 -19· R與尺1各獨立選自包括，基、C卜3脂族、Ci 3氣基脂族 及-OR，其中R5為氮或q j旨族丨 R係選自包括氫、-鹵基、Ci 3脂族、Ci 3氟基脂族及_〇rS， 其中R5為氫或q-3脂族；且 R 為-co2h、-c(o)n(r4)2、·0(=ΝΚ4)Ν(Κ4)2、_c(0)N(r4)c(=nr4) >W)2 fN(H4)C(=m4)-N(R4)-C(0)R5，其中 R5 為視情況經 取代之4-至8-員含氮雜環基環，且-N(R4)2為視情況經取 代之4-至8-員雜環基環，除了氮原子以外，具有〇_2個 選自N、〇及S之雜原子。 44·如請求項1之化合物，其係選自包括： 4_[9-氣基-7-(2-就苯基）-5H-苯并[c]嘴咬并[4,5-e]—氮七圜稀 -2-基胺基]-笨甲酸； 4-[9-氣基-7-(2,6-二氟·苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5-e]—氮七 園烯-2-基胺基]-苯甲酸； 4-{[9-氣基-7-(2-氣基-6-氟笨基）-511-嘴咬并[5,4-幻[2]笨并一 氮七園稀基-2-基]胺基}苯甲酸； 9-亂基-7-(2,6-一 II 本基）-N-{4-[(3,5-二甲基六氫 p比井 _1_基） 羰基]苯基}-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園烯基，2·胺； 9-氣-N-{4-[(3,5-二曱基六氫峨〃井-1-基）幾基]苯基}_7_(2_氟基 •6-甲氧笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基_2_胺； 9-氣抓(4-{[3-(二甲胺基）一氮四圜-1-基]幾基丨笨基）·7_(2·氟 基-6-甲氧苯基）-5Η-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園烯基·2•胺； {4-[9-氣基-7-(2,6-二氟-苯基）-5H-苯并[c]喷η定并[4,5_e] 一氣 七圜細-2-基胺基]-苯基}-(4-一曱胺基-六氫ρ比咬，1_基）_甲酮； 4-[9-氣基-7-(2-氟基>6-甲氧基-苯基）_5H_笨并问嘧咬并 [4,5-e]—氮七圜烯-2-基胺基]-笨曱酸； {4-[9-氣基-7-(2,6-二氟-苯基）-5H-苯并[c]嘧啶并[4,5_e]_氮 七圜烯-2-基胺基]-苯基}-(3⑸-曱基-六氫吡畊+基）_曱_ ; (3-胺基四氫I»比嘻-1-基）-{4-[9-氣基-7-(2,6-二氟·苯基）_5H-笨 并[c]嘧啶并-[4,5-e]—氮七園烯-2-基胺基]·笨基卜甲酮； {4-[9-氯基-7-(2,6-二氟-苯基）-5H-笨并[c]嘴咬并[4,5-e]—氣 七園稀-2-基胺基]-苯基}-(3-曱胺基-四氫P比哈小基）_曱酮； {4-[9-氣基-7-(2-氟基-6-曱氧基-苯基）·5Η-苯并[c]嘧咬并 [4,5-e]—氮七園烯-2-基胺基]-苯基卜(3-甲胺基-四氫吡咯+ 基）-甲酮； 9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-N-(4-{[4-(甲胺基）六氫tr比咬_ι_基] 羰基}-笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園烯基-2-胺； 9-氣基-7-(2-氟基-6-甲氧笨基)-N-{4-[(3-甲基六氫ρ比畊-i_基） 羰基]-笨基}-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七園烯基-2-胺； 9-氣基-7-(2,6-二氟笨基）-N-(4-{[3-(曱胺基）一氮四圜·ι_基] 羰基}苯基）-5Η-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七園烯基-2-胺； 9-氣基-7-(2-氟基-6-甲氧苯基）-N-(4-{[3-(曱胺基）一氮四園 -1-基]幾基}-笨基）-5H-嘴咬并[5,4-d][2]苯并一氣七園稀基_2_ 胺； N-{4-[(3-胺基四氫吡咯-1-基）幾基]苯基}·9-氣基·7·(2·氟基 -6-曱氧苯基）-5Η-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基-2·胺； N-{4-[(4-胺基六氫吡啶-1-基）幾基]笨基氣基-7-(2-氟基 -6-曱氧苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七園烯基-2-胺； 9-氣基-7-(2-氟基-6-甲氧笨基）-Ν-(4·{[4-(甲胺基）六氫吡咬 -1-基]羰基}苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基_2· 胺； 9-氣基-7-(2_氟基-6-甲氧笨基）-N-(4-{[3-(甲胺基）六氫吡啶 -1-基]羰基}笨基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七圜烯基-2-胺； N-{4-[(3-胺基一氮四圜-1-基）羰基]苯基}-9-氣基-7-(2-氟基 -6-甲氧苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園烯基-2-胺； 9-氣基-7-(2,6_二氟苯基）-N-(4-{[3-(二甲胺基）六氫吡啶-1-基]幾基}-苯基）·5Η-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七圜烯基-2-胺； 4-(4-{[9-氣基-7-(2,6·二氟苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮 七圜烯基-2-基]胺基}苯甲醯基）-N-甲基六氫吡畊-2-羧醯胺； N-{4-[(3-胺基四氫吡咯-1-基）魏基]-3-氣苯基卜9-氣基-7-(2,6-二氟-苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園烯基-2-胺； 9-氣基-7-(2-氣基-6-敗苯基）-N-(4-{[3-(曱胺基）六氮n比淀-1-基]Μ基}-苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七園烯基-2-胺； 4-胺基-l-(4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟笨基咬并[5,4-d][2]苯 并一氮七圜烯基-2-基]胺基}苯甲醯基）-N-曱基六氫吡啶_4_ 羧醯胺； N-1-氮雙環并[2.2.2]辛-3-基-4-{[9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）_5H_ 嘧啶并[5,4-d][2]笨并一氮七圜烯基-2-基]胺基}-N-甲基笨曱 醯胺； 9-氣基-7-(2,6-二氟苯基）-N-(4-{[3-曱基-3-(甲胺基）四氫吡洛 -1-基]幾基}苯基）-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并一氮七園稀基： 101778 -22· 1338688 胺；及 4-胺基-1-(2·氣基_4-{[9-氣基_7·(2,6_二氟苯基）_5H_嘧啶并 [5’4-d][2]苯并一氮七園烯基_2•基]胺基}苯甲醯基^^甲基六 氫比咬-4-缓酿胺； 或其藥學上可接受之鹽。 45. —種醫藥組合物，其包含如請求項丨之化合物及藥學上可 接受之載劑。 # 46· 一種在細胞中抑制極光體激酶活性之活體外方法，其包括 ， 使其中需要抑制極光體激酶之細胞與如請求項丨之化合物 接觸。 47. —種如請求項丨之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係 在有需要之病患中治療極光體激酶所媒介之病症。 48. 如請求項47之用途，其中極光體激酶所媒介之病症為癌 症。 49·如請求項48之用途，其中癌症係選自包括結腸直腸癌、卵 # 巢癌、乳癌、胃癌、前列腺癌及胰癌。 50.如請求項49之用途，其中癌症係選自包括乳癌、結腸直腸 癌及騰癌。 101778
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