PT1905773E - Compostos e métodos para inibir a progressão mitótica por inibição da quinase aurora - Google Patents

Compostos e métodos para inibir a progressão mitótica por inibição da quinase aurora Download PDF

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Christopher F Claiborne
Lloyd J Payne
Richard J Boyce
Todd B Sells
Stephen G Stroud
Stuart Travers
Tricia J Vos
Gabriel S Therhead
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Millennium Pharm Inc
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Description

1
DESCRIÇÃO
"COMPOSTOS E MÉTODOS PARA INIBIR A PROGRESSÃO MITÓTICA POR INIBIÇÃO DA QUINASE AURORA" Âmbito da Invenção
Esta invenção relaciona-se com compostos e métodos para o tratamento de cancro. Em particular, a invenção fornece compostos que inibem as enzimas quinase Aurora, composições farmacêuticas compreendendo os compostos, e métodos para usar os compostos para o tratamento de cancro.
Antecedentes da invenção
De acordo com a American Câncer Society, uma estimativa de 1,4 milhões de Americanos em 2004 foram diagnosticados com novos casos de cancro e cerca de 560.000 vitimas morreram dessa doença. Enquanto o avanço da medicina melhorou as taxas de sobrevivência de cancro, existe uma necessidade permanente para novos e mais eficazes tratamentos. 0 cancro é caracterizado por reprodução celular incontrolada. A mitose é uma fase no ciclo celular durante a qual uma série de eventos complexos asseguram a fidelidade de separação do cromossoma em duas células filhas. Várias terapias correntes do cancro, incluindo os taxanos e os alcaloides da vinca, atuam para inibir o aparelho mitótico. A progressão mitótica é largamente regulada pela proteólise e por eventos de fosforilação que são mediados por quinases mitóticas. Os membros da família da quinase Aurora (por exemplo, Aurora A, Aurora B, Aurora 2 C) regulam a progressão mitótica através da modulação da separação do centrosoma, dinâmicas do eixo, ponto de verificação conjunto do eixo, alinhamento do cromossoma, e citocinese (Dutertre et al., Oncogene, 21: 6175 (2002); Berdnik et al., Curr. Biol., 12: 640 (2002)). A sobre expressão e/ou amplificação das quinases Aurora foram ligadas à oncogénese em vários tipos de tumores incluindo os do cólon e da mama (Warner et al., Mol. Câncer Ther., 2: 589 (2003); Bischoff et al., EMBO, 17: 3062 (1998); Sen et al., Câncer Res., 94: 1320 (2002)). Mais ainda, a inibição da quinase Aurora em células tumorais resulta na paragem da mitose e apoptose, sugerindo que estas quinases são alvos importantes para a terapia do cancro (Ditchfield, J. Cell Biol., 161: 267 (2003); Harrington et al., Nature Med., 1 (2004)). Os compostos pirazole como inibidores de Aurora-2 são descritos na US 2003/055068. Dado o papel central da mitose na progressão de virtualmente todas as malignidades, é esperado que os inibidores das quinases Aurora tenham aplicação para uma larga gama de tumores. Há portanto a necessidade de novos inibidores da quinase Aurora.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Esta invenção fornece compostos que inibem a quinase Aurora. Estes compostos são úteis para inibir a quinase Aurora in vitro ou in vivo, e são especialmente úteis para o tratamento de doenças proliferativas das células, incluindo o cancro. Os inibidores da quinase Aurora da invenção têm a fórmula (Va): 3
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que:
Re é hidrogénio;
Cada dos Rb2 e Rb3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, -halo, C1-3 alifático, C i-3 fluoroalif ático, e -0R5', onde R5' é hidrogénio ou C1-3 alifático; e
Cada dos Rel e Rc5 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, -halo, C2_3 alifático, C i-3 fluoroalif ático, e -0R5', onde R5' é hidrogénio ou C2_3 alifático;
Rg é hidrogénio;
Cada um dos Rh e Rk é independentemente hidrogénio ou Rd, e pelo menos um de Rh e Rk é selecionado a partir do grupo que consiste em -CO2R5, -C(0)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C (0) N (R4) C (=NR4)-N (R4) 2, -N (R4) C (=NR4)-N (R4)-C (0) R5, ou -NR4C (0) R5; arilo um grupo
Cada Rd é independentemente R2d, um alifático opcionalmente substituído, ou 4 heteroarilo, ou heterociclilo opcionalmente substituído; R2d é -halo, -N02, -CN, -C (R5) =C (R5) 2, -C^C-R5, -0R5, - SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S02N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(0)Rs, - NR4C(0)N(R4) 2, -NR4C02R6, -0-C02R5, -0C(0)N(R4)2, -o- C (0) R5, -C02R5, -C(0)-C(0)R5, -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, - C(=NR4)-N(R4)2, -c (=NR4)-0R5, -N(R4) -N(R4) 2/ N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)S02R6, -N(R4) S02N(R4) 2, P (0) (R5) 2, ou -P(0) (OR5) 2;
Cada R4 é independentemente hidrogénio ou um grupo alifático, arilo, heteroarilo, ou heterociclilo opcionalmente substituído; ou dois R4 no mesmo átomo de azoto, tomados em conjunto com o átomo de azoto, forma um anel heteroarilo com 5 até 6 membros ou heterociclilo com 4 até 8 membros opcionalmente substituídos com, adicionalmente ao átomo de azoto, 0-2 heteroátomos no anel selecionados a partir de N, 0, e S.
Cada R5 é independentemente hidrogénio ou um grupo alifático, arilo, heteroarilo, ou heterociclilo opcionalmente substituído.
Cada R6 é independentemente um grupo alifático ou arilo opcionalmente substituído. A invenção fornece adicionalmente composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (Va), bem como as utilizações dos compostos reivindicados para inibir a atividade da quinase Aurora e para tratar doenças mediadas por quinase Aurora. 5
Os compostos desta invenção incluem os descritos acima geralmente, e são adicionalmente ilustrados pelas classes, subclasses, e espécies aqui divulgadas. Aos termos aqui usados serão concedidos os seguintes significados definidos, a menos que indicado de outro modo.
Como aqui usado, o termo "quinase Aurora" refere-se a qualquer uma de uma família de quinases relacionadas serina/treonina envolvidas na progressão mitótica. Várias proteínas celulares, que desempenham um papel na divisão celular, são substratos para fosforilação através das enzimas da quinase Aurora, incluindo, sem limitação, histona H3, p 53, CENP-A, cadeia leve reguladora de miosina II, proteína fosfatase-1, TPX-2, INCENP, survivina, alfa topoisomerase II, vimentina, MBD-3, MgcRacGAP, desmina, Ajuba, XIEg5 (em Xenopus), NdclOp (em levedura de abrolhamento), e D-TACC (em Drosophila). As enzimas quinase Aurora são também, elas próprias, substratos para autofosforilação, por exemplo, a Thr288. A menos que indicado de outro modo como contexto, o termo "quinase Aurora" é entendido para se referir a qualquer proteína quinase Aurora de qualquer espécie, incluindo, sem limitação, Aurora A, Aurora B, e Aurora C, preferencialmente Aurora A ou B. Preferencialmente, a quinase Aurora é uma quinase Aurora humana. 0 termo "quinase Aurora inibidora " ou "inibidor da quinase Aurora" é usado para significar um composto com uma estrutura como aqui definido, que é capaz de interagir com uma quinase Aurora e inibir a sua atividade enzimática. A inibição da actividade enzimática de quinase Aurora significa reduzir a capacidade de uma quinase Aurora fosforilar um substrato péptido ou proteína. Em várias 6 formas de realização, essa redução da atividade de quinase Aurora é pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cerca de 99%. Em várias formas de realização, a concentração de inibidor de quinase Aurora requerida para reduzir uma atividade enzimática quinase Aurora é menos que cerca de 1 μΜ, menos que cerca de 500 nM, menos que cerca de 100 nM, ou menos que cerca de 50 nM.
Em algumas formas de realização, essa inibição é seletiva, i.e., o inibidor de quinase Aurora reduz a capacidade de uma quinase Aurora para fosforilar um substrato péptido ou proteína a uma concentração que é menor que a concentração do inibidor que é necessária para produzir outro, efeito biológico não relacionado, por exemplo, redução da atividade enzimática de uma quinase diferente. Em algumas formas de realização, o inibidor de quinase Aurora também reduz a atividade enzimática de outra quinase, preferencialmente uma que está implicada no cancro. O termo "cerca de" é aqui usado para significar aproximadamente, na região de, próxima, ou perto de. Quando o termo "cerca de" é usado em conjunção com um intervalo numérico, ele modifica esse intervalo alargando os limites acima e abaixo dos valores numéricos apresentados. Em geral, o termo "cerca de" é aqui usado para modificar um valor numérico acima e abaixo do valor indicado por uma variação de 10%.
Como aqui usado, o termo "compreende" significa "inclui, mas não é limitado a." 7 0 termo "alifático", como aqui usado, significa hidrocarbonetos C1-12 de cadeia linear, ramificada ou cíclica os quais são completamente saturados ou que contêm uma ou mais unidades de insaturação, mas os quais não são aromáticos. Por exemplo, grupos alifáticos adequados incluem grupos alquilo, alquenilo, ou alquinilo lineares, ramificados ou cíclicos, substituídos ou não substituídos, e híbridos destes, tais como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo ou (cicloalquil)alquenilo. Em várias formas de realização, o grupo alifático tem 1 até 12,1 1 até 8,1 1 até 6,1 1 até 4, ou 1 até 3 carbonos.
Os termos "alquilo", "alquenilo", e "alquinilo", usados isoladamente ou como parte de uma porção maior, referem-se ao grupo alifático de cadeia linear ou ramificada com desde 1 até 12 átomos de carbono. Para os fins da presente invenção, o termo "alquilo" deve ser usado quando o átomo de carbono anexando o grupo alifático ao resto da molécula é um átomo de carbono saturado. No entanto, um grupo alquilo pode incluir insaturação noutros átomos de carbono. Assim, os grupos alquilo incluem, sem limitação, metilo, etilo, propilo, alilo, propargilo, butilo, pentilo, e hexilo.
Para os fins da presente invenção, o termo "alquenilo" deverá ser usado quando o átomo de carbono anexando o grupo alifático ao resto da molécula faz parte de uma dupla ligação carbono-carbono. Grupos alquenilo incluem, sem limitação, vinilo, 1-propenilo, 1-butenilo, 1-pentenilo, e 1-hexenilo.
Para os fins da presente invenção, o termo "alquinilo" deverá ser usado quando o átomo de carbono anexando o grupo 8 alifático ao resto da molécula faz parte de uma ligação tripla carbono-carbono. Os grupos alquinilo incluem, sem limitação, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, 1-pentinilo, e 1-hexinilo.
Os termos "cicloalifático", "carbociclo", "carbociclilo", "carbociclo", ou "carbociclico", usados sozinhos ou como parte de uma porção maior, referem-se a um sistema de anéis alifáticos cíclico saturados ou parcialmente insaturados com desde 3 até cerca de 14 membros, em que o sistema de anel alifático é opcionalmente substituído. Os grupos cicloalifático incluem, sem limitação, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, e ciclooctadienilo. Em algumas formas de realização, o cicloalquilo tem 3 até 6 carbonos. Os termos "cicloalifático", "carbociclo", "carbociclilo", "carbociclo", ou "carbociclico" incluem também anéis alifáticos que estão fundidos com um ou mais anéis aromáticos ou não aromáticos, tais como decahidronaftilo ou tetrahidronaftilo, onde o radical ou o ponto de ligação é no anel alifático.
Os termos "haloalifático", "haloalquilo", "haloalquenilo" e "haloalcoxi" referem-se a um grupo alifático, alquilo, alquenilo ou alcoxi, que conforme o caso podem ser, substituídos por um ou mais átomos de halogénio. Como aqui usado, o termo "halogénio" ou "halo" significa F, Cl, Br, ou I.
Os termos "arilo" e "ar-", usados sozinhos ou como parte de uma porção maior, por exemplo, "aralquilo", "aralcoxi", ou "ariloxialquilo", referem-se a uma porção aromática C6 até 9 C14 compreendendo um até três anéis aromáticos, os quais são opcionalmente substituídos. Preferencialmente, o grupo arilo é um grupo Οε-ιο arilo. Grupos arilo incluem, sem limitação, fenilo, naftilo, e antracenilo. 0 termo "arilo", como aqui usado, também inclui grupos nos quais um anel aromático está fundido a um ou mais anéis heteroarilo, cicloalifático, ou heterociclilo, em que o radical ou o ponto de ligação está no anel aromático. Exemplos não limitativos de tais sistemas de anéis fundidos incluem indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, fluorenilo, indanilo, fenantridinilo, tetrahidronaftilo, indolinilo, fenoxazinilo, benzodioxanilo, e benzodioxolilo. Um grupo arilo pode ser mono-, bi-, tri-, ou policíclico, preferencialmente mono-, bi-, ou tricíclico, mais preferencialmente mono- ou bicíclico. 0 termo "arilo" pode ser utilizado indiferentemente com os termos "grupo arilo", "anel arilo", e "anel aromático".
Um grupo "aralquilo" ou "arilalquilo" compreende um grupo arilo covalentemente anexado a um grupo alquilo, cada um dos quais é independentemente opcionalmente substituído. Preferencialmente, o grupo aralquilo é C6-10 aril(Ci_ ε)alquilo, incluindo, sem limitação, benzilo, fenetilo, e naftilmetilo.
Os termos "heteroarilo" e "heteroar-", usados sozinhos ou como parte de uma porção maior, por exemplo, heteroaralquilo, ou "heteroaralcoxi", referem-se a grupos 10 aromáticos com 5 até 14 átomos no anel, preferencialmente 5, 6, 9, ou 10 átomos no anel; com 6, 10, ou 14 electrões partilhados π numa matriz cíclica; e com, adicionalmente a um ou mais átomos de carbono, desde um até quatro heteroátomos. O termo "heteroátomos" refere-se a azoto, oxigénio, ou enxofre, e inclui qualquer forma oxidada de azoto ou enxofre, e qualquer forma quaternária de um azoto básico. Grupos heteroarilo incluem, sem limitação, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo, e pteridinilo. Os termos "heteroarilo" e "heteroar-", como aqui usados, incluem também grupos nos quais um anel heteroaromático está fundido a um ou mais anéis arilo, cicloalifático, ou heterociclilo, em que o radical ou o ponto de ligação está no anel heteroaromático. Exemplos não limitativos incluem indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, e pirido[2,3-b]-l"4-oxazin-3(4H)-ona. Um grupo heteroarilo pode ser mono-, bi-, tri-, ou policíclico, preferencialmente mono-, bi-, ou triciclico, mais preferencialmente mono- ou bicíclico. O termo "heteroarilo" pode ser utilizado indiferentemente com os termos "anel heteroarilo", "grupo heteroarilo", ou "heteroaromático", qualquer desses termos inclui anéis que são opcionalmente substituídos. O termo "heteroaralquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído por um 11 heteroarilo, em que as porções alquilo e heteroarilo independentemente são opcionalmente substituídas.
Como aqui usados, os termos "heterociclo", "heterociclilo", "radical heterocíclico", e "anel heterocíclico" são usados indiferentemente e refere-se a uma porção estável monocíclica com 3 até 7 membros, ou a uma porção heterocíclica bicíclica fundida com 7 até 10 membros ou em ponte com 6 até 10 membros que é ou saturada ou parcialmente insaturada, e com, adicionalmente aos átomos de carbono, um ou mais, preferencialmente um até quatro, heteroátomos, como definido acima. Quando usado em referência a um átomo do anel de um heterociclo, o termo "azoto" inclui um azoto substituído. Como um exemplo, num anel saturado ou parcialmente insaturado com 0-3 heteroátomos selecionados a partir de oxigénio, enxofre ou azoto, o azoto pode ser N (como em 3,4-dihidro-2fí-pirrolilo), NH (como em pirrolidinilo) ou +NR (como em pirrolidinilo IV-substituído) .
Um anel heterocíclico pode ser anexado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta numa estrutura estável, e qualquer dos átomos no anel pode ser opcionalmente substituídos. Exemplos de tais radicais heterocíclicos saturados ou parcialmente insaturados incluem, sem limitação, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo, e quinuclidinilo. Os termos "heterociclo", "heterociclilo", "anel heterociclilo", "grupo heterocíclico", "porção 12 heterocíclica", e "radical heterocíclico", são usados indiferentemente aqui, e incluem também grupos nos quais um anel heterociclilo é fundido com um ou mais anéis arilo, heteroarilo, ou cicloalifático, tais como indolinilo, 3 H-indolilo, cromanilo, fenantridinilo, ou tetrahidroquinolinilo, em que o radical ou o ponto de ligação está no anel heterociclilo. Um grupo heterociclilo pode ser mono-, bi-, tri-, ou policiclico, preferencialmente mono-, bi-, ou triciclico, mais preferencialmente mono- ou biciclico. 0 termo "heterociclilalquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído com um heterociclilo, em que as porções alquilo e heterociclilo são independentemente opcionalmente substituídas.
Como aqui usado, o termo "parcialmente insaturado" refere-se a uma porção do anel que inclui pelo menos uma dupla ou tripla ligação entre os átomos no anel. 0 termo "parcialmente insaturados" é entendido para englobar anéis com múltiplos sítios de insaturação, mas não é entendido para incluir porções arilo ou heteroarilo, como aqui definido. 0 termo "grupo ligante" ou "ligante" significa uma metade orgânica que liga duas partes de um composto. Os ligantes tipicamente compreendem um átomo tal como oxigénio ou enxofre, uma unidade tal como -NH-, -CH2-, -C(0)-, -C(0)NH-, ou uma cadeia de átomos, tal como uma cadeia alquileno. A massa molecular de um ligante é tipicamente numa gama de cerca de 14 até 200, preferencialmente na gama de 14 até 96 com um comprimento de até cerca de seis átomos. Em algumas formas de realização, o ligante é uma cadeia Ci-6 alquileno. 13 0 termo "alquileno" refere-se a um grupo alquilo bivalente. Uma "cadeia alquileno" é um grupo polimetileno, i.e., (CH2)n-, em que n é um número inteiro positivo, preferencialmente desde 1 até 6, desde 1 até 4, desde 1 até 3, desde 1 até 2, ou desde 2 até 3. Uma cadeia alquileno substituída é um grupo polimetileno no qual um ou mais átomos de hidrogénio de metileno são substituídos por um substituinte. Substituintes adequados incluem os descritos abaixo para um grupo alifático substituído. Uma cadeia alquileno pode também ser substituída numa ou mais posições por um grupo alifático ou um grupo alifático substituído.
Uma cadeia alquileno pode também opcionalmente ser interrompida por um grupo funcional. Uma cadeia alquileno é "interrompida" por um grupo funcional quando uma unidade de metileno interna é substituída pelo grupo funcional. Exemplos de "grupos funcionais interrompidos" adequados incluem -C(R*)=C(FT)-C=c-, -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2 , -S(0)2N(R+)-, -N(R*)-, -N(R+)C0-, -N(R*)C(0)N(R+)-, -N(R+)C02-, -C (0) N (R+) -C(0)-, -C(0)-C(0)-, -C02-, -0C(0)-, - 0C(0)0-, -0C (0) N (R+) -C(NR+)=N, -C(0R*)=N-, -N (R+) -N (R+) ou -N (R+) S (0) 2—. Cada R+, independentemente, é hidrogénio ou um grupo alifático, arilo, heteroarilo, ou heterociclilo opcionalmente substituído, ou dois R+ no mesmo átomo de azoto, tomado em conjunto com o átomo de azoto, forma um anel aromático ou não aromático com 5-8 membros, com adicionalmente ao átomo de azoto, 0-2 heteroátomos no anel selecionados a partir de N, 0, e S. Cada R* é independentemente hidrogénio ou um grupo alifático, arilo, heteroarilo, ou heterociclilo, opcionalmente substituído. Cada RA é independentemente hidrogénio -C02R*, -C(0)N(R+) 2, ou um grupo alifático, arilo, heteroarilo, ou heterociclilo, opcionalmente substituído. 14
Exemplos de cadeias de C3_6 alquileno que foram "interrompidas" com -0- incluem -CH2OCH2-, -CH20 (CH2) 2-, - CH20(CH2)3-, -CH20(CH2)4-, - (CH2) 2OCH2-, - (CH2) 20 (CH2) 2-, -(CH2)20(CH2)3, - (CH2) 30 (CH2) - (CH2) 30(CH2) 2-, e (CH2) 40 (CH2)-. Outros exemplos de cadeias alquileno que são "interrompidas" com grupos funcionais incluem -CH2GCH2-, -CH2G(CH2)2-, -CH2G(CH2)3, -CH2G(CH2)4, - (CH2) 2GCH2-, (CH2)2G(CH2)2, - (CH2) 2G (CH2) 3-, - (CH2) 3G (CH2) - (CH2) 3G(CH2) 2-r e - (CH2) 4G(CH2)em que G é um dos grupos funcionais "de interrupção" listado acima. 0 termo "substituído", como aqui usado, significa que um ou mais hidrogénios da metade designada são substituídos, desde que a substituição resulte num composto estável ou quimicamente viável. Um composto estável ou um composto quimicamente viável é um no qual a estrutura química não é substancialmente alterada quando mantido a uma temperatura desde cerca de -80°C até cerca de +40 °C, na ausência de humidade ou outras condições quimicamente reativas, durante pelo menos uma semana, ou um composto que mantém a sua integridade o tempo suficiente para ser útil para administração terapêutica ou profilática a um doente. A frase "um ou mais substituintes", como aqui usada, refere-se a um número de substituintes que equivale a desde um até ao número máximo de substituintes possível com base no número de sítios de ligação disponíveis, desde que as condições de estabilidade acima e a viabilidade química que as condições de estabilidade acima e a viabilidade química sejam atingidas.
Um grupo arilo (incluindo a metade arilo em aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo e os afins) ou heteroarilo (incluindo a metade heteroarilo em heteroaralquilo e 15 heteroaralcoxi e os afins) pode conter um ou mais substituintes. Exemplos de substituintes adequados no átomo de carbono insaturado de um grupo arilo ou heteroarilo incluem -halo, -N02, -CN, -R*, —C (R*) =C (R* ) (RA) , -C=C-RA, -OR*, -SR°, -S (0) R°, -S02R°, -S03R*, -S02N(R+)2, -N(R+)2, - NR+C (0) R*, -NR4C (0)N(R+) 2.-NR+C02R° -0-C02R*, -0C (0) N (R+) 2, - 0-C (0) R* , -C02R*, -C (0) -C (0) R*, -C(0)R*, -C(0)N(R+)2, - C(0)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(0)R*, C(=NR+)-N(R+)2, -C (=NR+)-OR*, -N(R+)-N(R+) 2, -N (R+) C (=NR+) - N(R+)2, -NR+S02R°, -NR+S02N(R+) 2, -P(0)(R*)2, -P(0)(0R*)2, -o-P(0)-0R*, e —P (0) (NR+)-N (R+) 2, ou dois subst ituintes adjacentes, tomados em conjunto com os seus átomos intervenientes, formam um anel com 5-6 membros insaturado ou parcialmente insaturado com 0-3 átomos no anel selecionados a partir do grupo consistindo de N, 0, e S. Nesses substituintes, R° é um grupo alifático ou arilo opcionalmente substituído, e R+, R*, e RA são como definido acima.
Um grupo alifático ou um anel heterocíclico não aromático podem ser substituídos por um ou mais substituintes. Exemplos de substituintes adequados no carbono saturado de um grupo alifático ou de um anel heterociclico não aromático incluem, sem limitação, aqueles listados acima para o carbono insaturado de um grupo arilo ou heteroarilo e os seguintes: =0, =S, =C(R*)2, =N-NHR*, =N-N(R*)2, =N- OR*, =N-NHC(0)R*, =N-NHC02R° =N-NHS02R°, ou =N-R*, onde cada R* e R° é como definido acima.
Substituintes adequados no átomo de azoto de um anel heterociclico não aromático incluem -R*, -N(R*)2, -C(0)R*, -C02R*, -C(0)-C(0)R* -C(0)CH2C(0)R*, -S02R*, -S02N(R*)2, - 16 C(=S)N(R*)2, -C (=NH) -N(R*) 2, e -NR*S02R*; em que cada R* é como definido acima.
Será evidente para um especialista na técnica que certos compostos desta invenção podem existir em formas tautoméricas, todas essas formas tautoméricas dos compostos estando dentro do âmbito da invenção. Salvo indicação em contrário, as estruturas aqui descritas são também entendidas para incluir todas as formas de estrutura estereoquímica; i.e., as configurações R e S para cada centro assimétrico. Portanto, isómeros estereoquímicos individuais assim como misturas enantioméricas e diastereoméricas dos presentes compostos estão dentro do âmbito da invenção. Ambos os isómeros estereoquímicos R e S, assim como todas as misturas destes, são incluídos no âmbito da invenção.
Salvo indicação em contrário, as estruturas aqui descritas são também entendidas para incluir compostos os quais diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos com a presente estrutura exceto para a substituição de um átomo de hidrogénio por um deutério ou trítio, ou a substituição de um átomo de carbono por um carbono enriquecido em 13C-ou 14C estão dentro do âmbito da invenção.
Salvo indicação em contrário, as estruturas aqui descritas são também entendidas para incluir formas solvatadas e hidratadas dos compostos descritos. Também incluídos no âmbito da invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula (Va), assim como formas solvatadas e hidratadas desses sais. 17
Compostos da invenção podem ser representados pela fórmula (B) :
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Rx e Ry são hidrogénio; a variável Re é como definido acima para a fórmula (Va), e em que os Anéis A, B e C são como definido a seguir.
Os anéis A têm a fórmula A-i:
A-i em que cada de Rb2 e Rb3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, -halo, C1-3 alifático, Ci—3 fluoroalifático, e -0R5 , em que R5 é hidrogénio ou C1-3 alifático. Em certas formas de realização, cada de Rb2 e Rb3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, fluoro, bromo, metilo, trifluorometilo, e metoxi. 0 anel B tem a fórmula B-i: 18
Rcs B-i em que cada de Rcl e Rc5 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, -halo, Ci_3 alifático, Ci-3 fluoroalifático, e -0R5 , onde R5' é hidrogénio ou Ch-3 alifático. Em certas formas de realização, cada de Rcl e Rc5 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, fluoro, bromo, metilo, trifluorometilo, e metoxi.
Nos compostos de fórmula (B) acima, o Anel C tem a fórmula: R9
Rh Rk em que Rg é hidrogénio, e cada um de Rh e Rk é independentemente hidrogénio ou Rd, e pelo menos um de Rh e Rk é selecionado a partir do grupo que consiste em -CO2R5, -C(0)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, N(R4)C=(NR4)-N(R4)-C(0)Rs, OU NR4C(0)Rs.
Cada Rd é independentemente R2d, um alifático opcionalmente substituído, ou um grupo arilo, heteroarilo, ou heterociclilo opcionalmente substituído.
Cada R2d é independentemente -halo, -N02, -CN, -C (R5) =C (R5) 2, -C=C-R3, -0R5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S02N(R4)2, -N(R4)2, - NR4C(0)R5, -NR4C(0)N(R4) 2, -NR4C02R6, -0-C02R5, -0C(0)N(R4)2, - 19 0-C (Ο) R5, -C02R5, -c (0)-C (0) R5, -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, C (=NR4) -N (R4) 2, -C(=NR4)-OR5, -N (R4) -N (R4) 2, -N (R4) C (=NR4) - N(R4)2, -N(R4)S02R6, -N(R4) S02N(R4) 2, -P(0) (R5)2, ou P (0) (OR5) 2 .
Em algumas formas de realização, cada Rd é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em Ci_6 alifático, R2d, R7d, -T2-R2d e -T2-R7d, em que R2d é como descrito acima, e T2 e R7d são descritos a seguir. T2 é uma cadeia Ci-6 alquileno opcionalmente substituído com R3 ou R3b, em que a cadeia alquileno é opcionalmente interrompida por -C (R5) =C (R5)-, -C=C-, -0-, -S-, -S(0)-, - S(0)2-, -S02N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(0)-, -NR4C(0)N(R4)-, - N(R4)C02-, -C(0)N(R4)-, -C(0)-, -C(0)-C(0)-, -co2-, -0C (0) -, -0C(0)0-, -0C (0) N (R4) -, -N(R4)-N(R4)-, -N(R4)S02-, OU - S02N(R4)-, e em que T2 ou uma porção destes opcionalmente faz parte do anel com 3-7 membros.
Cada R3b é independentemente um C1-3 alifático opcionalmente substituído por R3 ou R7, ou dois substituintes R3b no mesmo átomo de carbono, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel carbocíclico com 3 até 6 membros. Cada R7d é independentemente um grupo arilo, heterociclilo, ou heteroarilo opcionalmente substituído.
Em algumas formas de realização, cada R2d é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -halo, -OR5, -N(R4)2, -N(R4)C(0)-, -C02R5, C(0)N(R4)2, e -S02N(R4)2. Em algumas outras formas de realização, cada R2d é independentemente -halo, -OR5, N(R4)2, -N(R4)C(0)-, -C02R5, e -C(0)N(R4)2. 20
Em algumas formas de realização, T2 é uma cadeia Ci-6 alquileno, a qual é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes R3b selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -halo, -C1-3 alifático, -OH, e —0 (Ci-3 alifático), ou dois substituintes R3b no mesmo átomo de carbono, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel carbocíclico com 3 até 6 membros. Em algumas formas de realização, T2 é opcionalmente interrompida por -C(R5) =C (R5)-, -C^c-, -0-, - C(0)-, -C (0) N (R4) -, -N(R4)C(0)- ou -N(R4)-.
Em algumas formas de realização, cada Rd é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C2_3 alifático, R2d, R7d, -T2-R2d e -T2-R7d, onde R2d é selecionado a partir do grupo que consiste em -halo, -0R5, -N(R4)2, -N(R4)C(0)-, -C02R5, -C(0)N(R4)2, e -S02N(R4)2.
Em algumas formas de realização, o Anel C é substituído por pelo menos um R7d selecionado a partir do grupo que consiste em:
qualquer dos quais grupos é opcionalmente substituído em qualquer átomo substituível do carbono do anel ou do azoto do anel.
Em algumas formas de realização, o Anel C é substituído com pelo menos um -T2 -R2d ou -T2-R7d, em que: T2 é uma cadeia C1-6 2 alquileno, em que T é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes R3b selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em -halo, 21 —C1-3 alifático, -OH, e -0(Ci-3 alifático) , ou dois substituintes R3b no mesmo átomo de carbono, tomados em conjunto com o átomo de carbono aos quais estão anexados, formam um anel carbocíclico com 3 até 6 membros, e em que T2 é opcionalmente interrompido por -C (R5) =C (R5)-, -C=c-, - 0-, —C (0) —, -NR4C(0)R5, -N (R4) C (0) - ou -N(R4)-; e R2d é selecionado a partir do qrupo que consiste em -halo, -0R5, -N(R4)2, -N(R4)C(0)-, -co2r5, -C(0)N(R4)2, e -S02N(R4)2.
Em certas formas de realização, o Anel C é substituído por um -T2-R2d ou -T2-R7d, e opcionalmente um outro substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, -halo, Ci-3 alifático, e -0R5, em que R5 é hidrogénio ou Ci-3 alifático. Em algumas formas de realização, T2 é uma cadeia Ci-6 alquileno, em que é opcionalmente interrompida por -C (0) N (R4) - ou -N(R4)C(0)-.
Em algumas formas de realização, o Anel C é substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em C1-3 alifático, -halo, -0R5, -C02R5, -C (0) N (R4) 2, e -S02N(R4)2. Possíveis seleções adicionais para o Anel C os substituintes nestas formas de realização incluem -C (=NR4)N(R4) 2, -NR4C(0)R5, - C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2 e -N (R4) C (=NR4) -N (R4) -C (0) R5 . 0 Anel C é substituído por pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -C02R5 -C(0)N(R4)2, - C(=NR4)N(R4)2, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)- C(0)R5, e -NR4C (0) R5. Em certas formas de realização, o Anel C é substituído por pelo menos um -C02R5 onde R5 é hidrogénio ou C1-6 alifático.
Em algumas formas de realização, o Anel C é substituído por pelo menos um -C (0)-N (R4) 2, -C (=NR4) N (R4) 2, ou -NR4C(0)R5, 22 onde -N (R4) 2 é um anel heterociclilo com 4 até 8 membros opcionalmente substituído, adicionalmente ao átomo de azoto, 0-2 heteroátomos no anel selecionados a partir de N, O, e S, e R5 é um anel heterociclilo contendo azoto com 4 até 8 membros opcionalmente substituído. Em algumas dessas formas de realização, -N(R4)2 é um heterociclilo opcionalmente substituído selecionado a partir do grupo que consiste em piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, e azetidinilo. Em algumas outras dessas formas de realização, -N(R4)2 é um heterociclilo bicíclico espiro ou em ponte.
Em certas formas de realização, o Anel C é substituído por pelo menos um substituinte com a fórmula D-i:
D«l em que: O Anel D é opcionalmente substituído num ou dois átomos de carbono do anel; X é O ou NH; W1 é hidrogénio, -C(0)R5, -0(0)Ν(Ε4)2, -C02R6, -S02R6, -S02N (R4) 2' ou um grupo alif ático, arilo, heteroarilo, ou heterociclilo, opcionalmente substituído.
Em algumas formas de realização, o Anel D na fórmula D-i é substituído por um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em Ci_3 alifático, -C02R3, -C (O) N (R4) 2, e -T5-Rm, onde T5 é uma cadeia Ci_3 alquileno e Rm 23 é -OR5, -N (R4) 2, -C02R5, ou -C (O) N (R4) 2 · Em algumas dessas formas de realização, o Anel D na fórmula D-l é substituído por um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em Ci_3 alifático, -C02H, -C02(Ci-3 alquil), - C (0) N (C1-3 alquil) 2, -C(0)NH(Ci_3 alquil), -C(0)NH2, -(Ci_3 alquil)-OH, -(Ci_3 alquileno) -0 (C1-9 alquil), -(C1-3 alquileno alquileno) -NH (C1-3 alquil), -(C1-3 alquileno) -N (C1-3 alquil) 2, — (C i-3 alquileno)-C02H, -(Ci_3 alquileno) -C02 (Ci_3 alquil), - (Ci_3 alquileno)-C (0) NH2, -(Ci_3 alquileno) -C (0) NH (Ci_3 alquil), e -(Ci_3 alquileno) -C (0) N (Ci_3 alquil)2.
Em outras determinadas formas de realização, o Anel C é substituído por pelo menos um substituinte com uma das fórmulas D-ii a D-v a seguir:
D-ji D-iii D-iv D-v em que: o Anel D opcionalmente é substituído em um ou dois átomos de carbono substituíveis do anel; X é 0 ou NH; W2 é R7 ou -T6-Rn; T6 é uma cadeia Ci_3 alquileno opcionalmente substituída por R3 ou R3b; e
Rn é -N(R4)2 ou -C (0) N (R4) 2} e
Rz é hidrogénio, -C02R5, C(0)N(R4)2, -C(0)R5, ou um Ci_3 alifático opcionalmente substituído por R3 ou R7; ou R2 24 e W2, tomados em conjunto com o átomo de carbono aos quais estão anexados, formam um anel cicloalifático ou heterociclilo com 4 até 7 membros.
Em algumas formas de realização, o Anel D nas fórmulas D-ii até D-v é substituído por um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em Ci_3 alifático, -C02R3, -C(0)N(R4)2, -0R5, -N(R4)2, e -T5-Rm, onde T5 é uma cadeia C1-3 alquileno e Rm é -0R5, -N(R4)2, -C02R3, ou -C(0)N(R4)2.
Em certas formas de realização, pelo menos um substituinte no Anel C é selecionado a partir do grupo que consiste em: X vVi k^N.H D-l X vVl. D-2 **XX D-3 Άγί H D-4 x H D-5 ’Λ'Ί CHj D-6 Λ-. D-7 D-8 D-9 X D-10 X °V°H Ai D-ll Ax. D-ll Λλ \An.CH3 H D»13 Λα \An.ch3 ÒHs D-14 V*'n'VCH! q,N.H D-l 5 M D-16
EM7 25 em que X é 0 ou NH.
Em outras determinadas formas de realização, pelo menos um substituinte no Anel C é selecionado a partir do grupo que consiste em:
D»18 D-19 D-20 D-21
CHa -N NH D-22 D-23 D-24 D-25
HjÇ /*LJ
Hf0*
«NH TA ,, R4* R41 - D-26 em que X é O ou NH, e cada R42 é independentemente hidrogénio ou -CH3.
Em outras determinadas formas de realização, pelo menos um substituinte no Anel C é selecionado a partir do grupo que consiste em: R4*
A B4* D-27 D-28 D-29 D-30 26 26 D-33 D-34 D-37 D-38 D-31 D-32 D-3S D*36 e D-39 em que X é 0 ou NH, e cada R4z é independentemente hidrogénio ou -CH3.
Em algumas formas de realização, o Anel C é substituído por pelo menos um -C(0)N(R4)2 ou -C (=NH) N (R4) 2. em que um R4 é hidrogénio ou C2_3 alquilo, e o outro R4 é um heterociclilo ou heterociclilalquilo opcionalmente substituído. Em algumas dessas formas de realização, o Anel C é substituído por pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em:
D-41 D-42
TO-43 D-44 ÓH3 D-45 CHa D-46 em que X é 0 ou NH. 27
Em algumas outras dessas formas de realização, o Anel C é substituído por pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em: 27
e Λ
rA
Y-N N—*
X R4z D-51 em que X é 0 ou NH, e cada R4z é independentemente H ou CH3. A invenção relaciona-se com um composto de fórmula (Va), em que Rg é hidrogénio, e pelo menos um de Rh e Rk é selecionado a partir do grupo que consiste em -C02R5, C(0)N(R4)2, -C(=NR4)N(R4)2, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, ou -NR4C(0)Rs.
Numa forma de realização particular, a invenção relaciona-se com um composto de fórmula (Va), em que:
Re, Rb2, Rg, e Rk são cada hidrogénio;
Rb3 e Rcl são cada um selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em -halo, C1-3 alifático, C1-3 fluoroalifático, e -0R5', em que R5 é hidrogénio ou Ci—3 alifático; 28
Rc5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, -halo, C1-3 alifático, C1-3 fluoroalifático, e -0R5', em que R5' é hidrogénio ou Ci_3 alifático; e
Rh é -C02H, -C(0)N(R4)2, -C(=NR4)N(R4)2, C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, OU -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, em que R5 é um anel heterociclilo contendo azoto com 4 até 8 membros opcionalmente substituído, e -N(R4)2 é um anel heterociclilo opcionalmente substituído com 4 até 8 membros contendo adicionalmente ao átomo de azoto 0-2 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S.
Os compostos que incorporem qualquer combinação dos valores preferidos para as variáveis aqui descritas são considerados para estarem dentro do âmbito da presente invenção. A Tabela 1 mostra exemplos específicos de compostos da invenção e exemplos adicionais fornecidos como referência (marcados *). 29
Tabela 3. Inibidores da quinase Aurora
1-6 1-4 1-5 30
31
1-22 1-23 1-24 32
1-31 1-32 1-33 33
1-40 1-41 1-42 34
35
1-58 1-59 1-60 36
37
1-76 1-77 1-78 38
39
1-94 1-95 1-96 40
1-103 1-104 1-105 41
1-112 1-113 1-114 42
1-119 1-120
1-121 1-122 1-123 43
1-130 1-131 1-132 44
1-139 1-140 1-141 45
ζχ 46
47
1-166 1-168 1-167 48
1-179
1-180 49
1-187 1-188 [-189 50
1-196 1-197 1-198 51
52
1-208 1-209
1-210
1-214
i-215 1-216 53
ο ΝΗ CH3 ΗΝ
1-223 1-224 1-225 54
1-232 1-233 1-234
55 Ο I
1-241 1-242 1-243 56
1-250 1-251 1-252 57 V nH o H3C~n.^C^-NH fH 0 H3C'N^^^.Nh r N-h h3c' fP1]) H3c'NH p/) h3c'n'ch3 [ΡγΛ C|AA^N FV^V'F H3C'°Ví^vf H3C'V^V-f 1-253 1-254 T-255 O ,ch.
1-258 1-257
1-259 1-260 NH2 N^PcHa 3
1-261 58
1-268 1-269 1-270 59
1-277 1-278 1-279 60
1-286 1-287 1-288 61
1-295 1-297 62
63
1-313 1-314 1-315 64
1-322 1-323 1-324 65
1-331 1-332 1-333 66
1-340 1-341 1-342 67
68
1-358 1-359 1-360 69
1-367 1-368 1-369 70
1-376 1-377 1-378 71
1-385 1-386 1-387 72
1-394
1-392 .COOH0-0
HN
1-395
1-396 73
74
I-41S 1-416 1-417 75
1-424 1-425 1-426 76
Τ-434 1-433 1-435 77
1-442 1-443 1-444 78
1-446 * 1-445
*
1-450. *
* * * 79
1-457
1-459
80
1-469 1-470 1-471 81
1-478 1-479 1-480 82
1-487 ϊ-488 1-489 83
84
1-508 1-509 1-510 85
86
ch3 W"? N"Òy N\ !) CK3 <Q-níl "'Òy ,.^~N N \\ h3c% ^ N^V-s H » V. "'Òy NÍ) 1Λ > cf^N^N M F ò órF 1-526 1-527 1-528
87
ser
Os compostos na Tabela 1 acima também podem identificados pelos seguintes nomes químicos: 1-1: 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5i7- benzo [c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-metilamino-etil)-benzamida 1-2: N- (2-Amino-etil)-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil) 5i7-benzo [c] pirimido- [ 4,5-e] azepin-2-ilamino ] -Ai metil-benzamida 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo [c] pirimido [4,5-e] azepin-2-ilamino] -AJ-metil N- (2-metilamino-etil)-benzamida 1-3 : 88 1-4: 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5i7- benzo [c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida 1-5: 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5i7- benzo [c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2-dimet ilamino-et il) -IV-met il-benzamida 1-6: 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5i7- benzo[c]pirimido[4,5- e]azepin-2-ilamino]-N-(3-dimetilamino-propil)-benzamida 1-7: 4-[9-Cloro-7-(Z-fluoro-fenil)-5i7- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N- (3-dimetilamino-propil) -IV-metil-benzamida 1-8: [4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5i7- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil)-piperazin-l-il-metanona 1-9: [4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5fí- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil)-(4-metil-piperazin-l-il)-metanona 1-10: [4-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil)-(4-metil-piperazin-l-il)-metanona 1-11: [ 4 - ( 9-Cloro-7-o-tolil-5i7-benzo [c] pirimido [4,5- e]azepin-2-ilamino)-fenil]-(4-metil-piperazin-l-il ) -metanona 89 89 1-12 : [4-[9-Cloro-7-(2-metoxi-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil]- (4-metil-piperazin-l-il)-metanona 1-13: {4-[9-Cloro-7-(4-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}- (4-metil-piperazin-l-il)-metanona 1-14 : {4-[7-(2-Fluoro-fenil)-9-metil-5.fi- benzo[c]pirimido[ 4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil]- ( 4-metil-piperazin-l-il)-metanona 1-15: 2 - [3 - [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil]- 1-(4-metil-piperazin-l-il)-etanona 1-16 : 4-[9-Cloro-7-(2-Fluoro-fenil)-5H- benzo [c] pirimido [4, 5-e] azepin-2-ilaminol-iV- piperidin-4-il-benzamida 1-17: (4-Amino-piperidin-l-il)-[4-[9-cloro-7-(2-fluoro fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil]-metanona 1-18 : {4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}- (4-dimetilamino-piperidin-il)-metanona 1-19 : 4 - [9-Cloro-7 - (2-fluoro-fenil) -577- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[3-(4 metil-piperazin-l-il)-propil]-benzamida 90 90 1-20 : 4 - [9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5]azepin-2-ilamino]-N-[3-(4- metil-piperazin-l-il)-propil]-benzamida 1-21: 4- (9-Cloro-7-o-tolil-5fí-benzo [c] pirimido [4,5-e]azepin-2-ilamino)-N- [3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-benzamida 1-22 : 4-[9-cloro-7-(2-metoxi-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[3-(4 metil-piperazin-l-il)propil]-benzamida 1-23 : 4 - [9-Cloro-7-(4-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[3-(4 metil-piperazin-l-il)-propil]-benzamida 1-24 : 4-[7-(2-Fluoro-fenil)-9-meti1-5#- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[3-(4 metil-piperazin-l-il)-propil]-benzamida 1-25: 2-{3-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}- N- [3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-acetamida 1-26 : {4- [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}- morfolin-4-il-metanona 1-27: 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N, N-bis (2-hidroxi-etil)-benzamida 91 91 1-28 : {4-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5fí- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-morfolin-4-il-metanona 1-29 : 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo [c] pirimido [ 4, 5-e] azepin-2-ilamino] -IV- (2- morfolin-4-il-etil)-benzamida 1-30: 4-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2- morfolin-4-il-etil)-benzamida 1-31: 4- (9-Cloro-7-o-tolil-5í?-benzo [c] pirimido [4,5-e]azepin-2-ilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida 1-32 : 4-[9-Cloro-7-(2-metoxi-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(3- morfolin-4-il-propil)-benzamida 1-33: 4-[9-Cloro-7-(4-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2- morfolin-4-il-etil)-benzamida 1-34: 4-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[45-e]azepin-2-ilamino]-2- hidroxi-W- (2-morfolin-4-il-etil)-benzamida 1-35 : [9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-517- amina benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-piridin-2-il-* 92 92 1-36 : (3,5-dicloro- [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5i7-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il] fenil)-amina* 1-37 : (4-metoxi- [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5i7-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il] fenil)-amina* 1-38 : (4-etoxi- [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5i7-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il] fenil)-amina* 1-39 : -metoxi- [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5i7-benzo[c]pirimido[4,5-azepin-2-il]-(3 fenil)-amina* 1-40 : (2-metoxi- [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5i7-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il] fenil)-amina* 1-41: (4-cloro- [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5fí-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il] fenil)-amina* 1-42 : (4-cloro- [9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il] fenil)-amina* 1-43 : (3-cloro- [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5i7-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il] fenil)-amina* 93 93 1-44: 1-45: 1-46 : 1-47: 1-48 : 1-49 : 1-50 : 1-51: 1-52 : [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[ 4,5-e]azepin-2-il]-(2-cloro- fenil)-amina* 4-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenol* [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[ 4,5-e]azepin-2-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina* [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo [c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-amina* [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-piridin-4-ilmetil-fenil)-amina* 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5ff- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]- benzonitrilo* [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-nitro- fenil)-amina* Ácido 4-[7-(2-Fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico Ácido 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirinfido[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico 94 1-53 : 1-54: 1-55: 1-56 : 1-57: 1-58: 1-59 : 1-60 : 1-61: 1-62 : Ácido 4-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico Ácido benzóico 4-(9-Cloro-7-o-tolil-5.fi- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino) benzóico Ácido 4-[9-Cloro-7-(2-metoxi-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico Ácido 4-[9-Cloro-7-(4-fluoro-fenil)-5Jí- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico Ácido 4-[9-Fluoro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico Ácido 4-[7-(2-Fluoro-fenil)-9-metil-5ff- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico Ácido 4-[10-Fluoro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico Ácido 4-[1 O-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico Ácido 4-[10-Bromo-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico Ácido 4-[7-(2-Fluoro-fenil)-10-metoxi-5.fi- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico 1-63 : 4-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5fí- benzo[c]pirimido[45-e]azepin-2-ilamino]-benzamida 95 95 1-64 : 3- [9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzamida 1-65 : Ácido {3-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil} acético* 1-66 : 2-{3 - [9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}- acetamida* 1-67: Ácido 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzenosulfónico* 1-68 : 4- [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzenosulfonamida* 1-6 9: 4-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(5- metil-isoxazol-3-il)-benzenosulfonamida* 1-70 : [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4- trifluoromethanesulfonil-fenil)-amina* 1-71: [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina* 96 96 1-72 : 1-73 : 1-74: 1-75: 1-76 : 1-77 : 1-78 : 1-79 : 1-80: amma [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-6,7-dihidro-5ff-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina* [9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5ff- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-di- metoxi-fenil)-amina* (9-Cloro-7-o-tolil-5ff-benzo [c] pirimido [4,5-e]azepin-2-il)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina* (3,4-Dimetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-9-metil 5-ff-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amina* (3,4-Dimetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-9-isopropil-5ff-benzo [c] pirimido [4,5-e]azepin-2-il] amina* (3,4-Dimetoxi-fenil)-[10-fluoro-7-(2-fluoro-fenil)-5-ff-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amina* [10-Bromo-7-(2-fluoro-fenil) -5-ff- benzo [c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4- dimetoxi-fenil)-amina* (3,4-Dimetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-10-trifluorometil-5ff-benzo[c]pirimido[4, 5-e]azepin-2-il]-amina* (3,4-Dimetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-10- metil-5ff-benzo[cjpirimido[4,5-e]azepin-2-il]-* 97 1-81: 1-82: 1-83: 1-84 : 1-85: 1-86 : 1-87 : (3,4-Dimetoxi-fenil) -[7-(2-fluoro-fenil)-10-metoxi-5.ff-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amina* (3,4-Dimetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-11-metil-5ií-benzo [c] pirimido [ 4,5-e]azepin-2-il]-amina* [ 9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(2,3-dihidro benzo[1,4]dioxin-6-il)-amina* [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-amina* Ácido 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino] - 2-hidroxi-benzóico Ácido 4-[9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5ff-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-hidroxi- benzóico [ 9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dicloro fenil)-amina* [9-Cloro-7-(2-cloro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,5- dimetoxi-fenil)-amina* 98 98 1-89: 1-90 : 1-91: 1-92 : 1-93 : 1-94 : 1-95: 1-96 : [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,5-dimetil fenil)-amina* [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-fenil-amina* Ácido 4-[9-Cloro-7-(2,5-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico* Ácido 4-[9-Cloro-7-(2,3-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico* (3-Dimetilamino-pirrolidin-l-il)-{4-[7-(2-fluoro fenil)-9-metoxi- 5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-metanona Ácido 4-[9-Cloro-7-(2,5-dimetoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico* 4-[7-(2-Fluoro-fenil)-9-metoxi-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N,N-bis (2-hidroxi-etil)-benzamida Ácido 4-[9-Cloro-7-(2,4-difluoro-fenil)-5H-benzo[cjpirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico* 99 99 1-97: Ácido 4-[9-Cloro-7-(2,4-difluoro-fenil)-7H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico* 1-98 : {4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo [c]pirimido[ 4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}- (3-dimetilamino-azetidin-l-il)-metanona 1-99 : 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil N-(l-metil-pirrolidin-3-il)-benzamida 1-100: {4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}- (3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-metanona 1-101: Ácido 4-[9-Cloro-7-(2,4-dimetoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico* 1-102 : [4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[45-e]azepin-2-ilamino]-fenil}- (3-metilamino-pirrolidm-l-il)-metanona 1-103: (3-Amino-pirrolidin-l-il)-{4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4, 5-e]azepin-2 ilamino]-fenil}-metanona 1-104: Éster metilico do ácido 4-[9-Cloro-7-(2,3 difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin 2-ilamino] benzóico* 100 100 1-105: Éster metílico do ácido 4-[9-Cloro-7-(2,5 difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4, 5-e]azepin 2-ilaminol benzóico* 1-106: Ácido {4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}- fosfórico* 1-107: N-(4-[9—Cloro—7—(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}- metanosulfonamida* 1-108 : N-{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}- N-metil-acetamida 1-109 : Ácido 2-{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- ilamino]-benzoilamino} succinico 1-110 : [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-4-metil-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina* 1-111: {4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}- (3,5-dimetil-piperazin-l-il)-metanona 1-112: Ácido l-{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoil}-pirrolidine-2-carboxílico 101 101 1-113: {4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}- (3-metil-piperazin-l-il)-metanona 1-114: [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-[4-(2H- tetrazol-5-il)-fenil]-amina* 1-115: N—{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}- acetamida 1-116: Ácido 5-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-fluoro-benzóico 1-117: N-(3-Amino-propil)-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil-benzamida 1-118: Ácido 2-{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoilamino} propiónico 1-119: Ácido 5-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-piridine-2- carboxilico 1-120: 2-{4 - [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}- N-(2-morfolin-4-il-etil)-acetamida 102 102 1-121: Ácido 5-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-metoxi-benzóico 1-122: Ácido 5 - [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-metil benzóico 1-123 : Ácido 6 - [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-nicotinico 1-124 : 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2- morfolin-4-il-etil)-benzenosulfonamida* 1-125: Ácido 2-Cloro-5-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzóico 1-126: Ácido {4 - [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2- ilamino]-fenil} acético* 1-127: Ácido 4 - [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-trifluorometil-benzóico 1-128: 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida 103 1-129: 1-130: 1-131: 1-132: 1-133: 1-134: 1-135: 1-136: 1-137: Ν-(3-Amino-propil)-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzamida 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(3- metilamino-propil)-benzamida N-(2-Amino-2-metil-propil)-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzamida Ácido 2-(3,4-Dimetoxi-fenilamino)-7-(2-fluoro- fenil) -5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepino-10-carboxílico* Ácido 4 - [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-meti1- benzóico Ácido 2-Cloro-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzóico Ácido 4 - [9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzóico Ácido 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-fluoro-benzóico Ácido 4-[7-(2-Fluoro-fenil)-9-metoxi-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzóico 104 104 1-138: 1-139: 1-140: 1-141: 1-142: 1-143: 1-144: 1-145: 1-146: (3,4-Dimetoxi-fenil) -[7-(2-fluoro-fenil)-9-metoxi-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-amina* [9,10-Diclor0-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina* Ácido 4-[9,10-Dicloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido [4,5-e] azepin-2-ilamino]-benzóico Ácido 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-2-metoxi-benzóico N-(2-Amino-etil)-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzamida Ácido 4-(9-Cloro-7-fenil-5H-benzo[c]pirimido[4,5— e]azepin-2-ilamino)-benzóico [7-(2-Bromo-fenil)-9-cloro-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4- dimetoxi-fenil)-amina* 2-{4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}- 1-(4-metil-piperazin-l-il)-etanona Ácido 3-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzóico 105 105 1-147: 1-148 : 1-149 : 1-150 : 1-151: 1-152: 1-153: 1-154: 1-155: 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[2- (lH-imidazol-4-il)-etil]-benzamida 4 - [ 7-(2-Fluoro-fenil)-9-metil-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2- morfolin-4-il-etil)-benzamida Ácido {3 - [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}- acético 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e] azepin-2-ilamino]-N-(2- piridin-4-il-etil)-benzamida 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e] azepin-2-ilamino]-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida (9-Cloro-7-fenil-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il)-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina* Ácido 4-[7-(2-Fluoro-fenil)-10-metil-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzóico (3,4-Dimetoxi-fenil)-[7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-il]-amina* Ácido 4-[9-Cloro-7-(4-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzóico* 106 106 1-156: 1-157: 1-158 : 1-159 : 1-160: 1-161: 1-162: 1-163: Ácido 4-[9-Cloro-7-(3-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzóico* 4-[9-Cloro-7-(3-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[3 —(4— metil-piperazin-l-il)-propil]-benzamida* 4-[9-Cloro-7-(3-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2- morfolin-4-il-etil)-benzamida* {4-[9-Cloro-7-(3-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}- (4-metil-piperazin-l-il)-metanona* 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil-N-(2-piridin-2-il-etil)-benzamida 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-(2- piridin-2-il-etil)-benzamida Ácido 4-(9-Cloro-7-(3 — fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzóico {3-[9-Cloro-7-(2 — fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}- (4-metil-piperazin-l-il)-metanona 107 107 1-164: 9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-N- {4-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}- 5-ff-pirimido[5,4 d][2]benzazepin-2-amida 1-165: 9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-N-(4-{[4-(2-morfolin-4 il-2-oxoetil)piperazin-l-il]carbonil}fenil)-5ff-pirimido-[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-166: 9-Cloro-7-(2-fluorofenil-N-(4—{ [4—(2 — furoil)piperazin-l-il]carbonil}fenil)-5-ff-pirimido [5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-167: 1-168: 1-169 : 1-170 : 1-171:
Benzi1-4-(4-[(9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5ff- pirimido-[5,4-d][2]benzazepin-2- il]amino]benzoil)piperazino-l-carboxilato Etil-4-(4-([9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5ff- pirimido-[54-d][2]benzazepin-2- il]amino}benzoil)piperazino-l-carboxilato Ácido 2—[4—(4—{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5ff- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- il]amino]benzoil)piperazin-l-il]benzóico 2—[4(4—{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5ff- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- il]amino]benzoil)piperazin-l-il]-N- isopropilacetamida9-Cloro-7-(2-fluorofenil)—N— (4-[[4-(2-pirrolidin 1-iletil) piperazin-l-il ] carbonil) f enil) - 5-ff-pirimido [5,4-d][2]benzazepin-2-amina 108 1-172: Ν-[2-(aminocarbonil)fenil]-4-{[9-cloro-7-(2-f luorof enil) -5fí-pirimido [5, 4-d] [2 ] benzazepin-2-il]amino]benzamida 1-173: 1-174: 1-175: 1-176: 1-177: 1-178: 1-179: 9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-N- {4-[{4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)carbonil]fenil]-5H-pirimido[5, 4-d] [2]benzazepin-2-amina 4-][9-Cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-5H-pirimido-[5,4-d][2]benzazepin-2-il]aminojbenzóico 9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)~N-[4—[(3,5 — dimetilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3- (dimetilamino)pirrolidin-l-il]carbonil}fenil)-5H- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 9-Cloro-iV- [4- [ (3,5-dimetilpiperazin-l- il)carbonil]fenil}-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 9-Cloro-iV- (4 - { [3 - {dimetilamino) pirrolidin-l- il ] carbonil]fenil)-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H- pirimido[5,4d][2]benzazepin-2-amina 9-Choro-N-(4-{[3-(dimetilamino)azetidin-1- il]carbonil]fenil)-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H- pirimido[5A-d][2]benzazepin-2-amina 109 109 1-180 : 9-Clor0-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4—{[3-(dimetilamino)azetidin-l-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-181: {4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-[4-(3-piperidin-l-il-propil)-piperazin-l-il] -metanona 1-182: {4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil]-[4-(2-piperidin-l-il-etil)-piperazin-l-il]-metanona 1-183 : {4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}- (4-dimetilamino-piperidin-l-il)-metanona 1-184: {4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil)- (4-metil-piperazin-l-il)-metanona 1-185: 4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilaminol-N-(3- dimetilandno-propil)-N-metil-beman-ida 1-186 : [4-(9-Cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil} (4-dimetilamino-piperidin-l-il)-metanona 1-187: {4-[9-Cloro-7-{2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin 2-ilamino]-fenil} 110 110 1-188: 1-189: 1-190 : 1-191: 1-192: 1-193 : 1-194: [4-(2-dipropilamino-etil)-piperazin-l-il]-metanona {4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e)azepin-2-ilamino]-fenil]-[4-(3-pirrolidin-l-il-propil)-piperazin-l-il]-metanona [4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2 ilamino]-fenil}-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazin-l-il]-metanona Ácido -4[9-Cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5 e]azepin-2-ilamino]-benzóico {4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}- (3(S)-metil-piperazin-l-il)-metanona (3-Amino-azetidin-l-il)-[4-[9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil]-metanona [4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}- (3-dimetilaminometil-azetidin-l-il)-metanona {4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}- (3(R)-metil-piperazin-l-il)-metanona 111 111 1-195: {4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido [4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil} piperazin-l-il-metanona 1-196: (3-Ammo-pirrolidin-l-il)-{4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin 2-ilamino]-fenil}-metanona 1-197: {4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}- (3-metilamino-pirrolidin-l-il)-metanona 1-198 : 4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil N-(3-metilamino-propil)-benzamida 1-199 : {4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(3-metilamino-pirrolidin-l-il)-metanona 1-200: Ácido 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-ciclohexane carboxilico* 1-201: 9-cloro-N-(4-{[4-(2-etoxifenil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-amina 1-202 : N-[amino(imino)metil]-4-{[9-cloro-7-(2,6- difluorofenil)-5H- pirimido[5,4-d][2]benzazepin 2-il]amino}benzamida 112 1-203 : Ácido 3-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzóico 1-204: 1-205: 1-206: 1-207 : 1-208 : 1-209 : 1-210 : 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-IV-(3-{ [3-(dimetilamino)azetidin-l-il]carbonil}fenil) -5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 9-cloro-7-(2,β-difluorofenil)-N-(3 —{ [4-(dimetilamino)piperidin-l-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-amina 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3 —{ [3- (dimetilamino)pirrolidin-l-il]carbonil}fenil)-5H- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina N- [2-(aminometil)-1,3-benzoxazol-5-il]-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido [5, 4-d] [ 2]benzazepin-2-amina* 9-cloro-iV-[4-{ { 4 — [3 (dietilamino) propil] piperazin-1-il}carbonil)fenil]-7-(2-fluorofenil) -5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-amina9-cloro-iV-[4 - ({4 - [2 - (diet i lamino) etil] piperazin-1-il}carbonil)fenil]-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-amina 9-cloro-iV- [4— ({4— [3 — (dimetilamino)propil]piperazin-1- il}carbonil)fenil]-7-(2-fluorofenil)-5H- pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-amina 113 1-211: 9-cloro-7-(2-fluorofenil)-lV-[4-({4-[ (1- metilpiperidin-3-il)metil]piperazin-1-il} carbonil) f enil ] -5fí-pirimido [ 5, 4-d] [2]benzazepin-2-amina 1-212: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil) -IV- (4-nitrofenil) - 5i7-pirimido [5,4-d] [ 2 ] benzazepin-2-amina* 1-213: 9-cloro-lV-(3-cloro-4-{ [ 4-(2-pirrolidin-l- iletil)piperazin-l-il]carbonil}fenil)-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2 amina 1-214 : 9-cloro-IV- {3-cloro-4 - [ (3-metilpiperazin-l- il)carbonil]fenil}-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-amina 1-215: 9-cloro-IV-(3-cloro-4-{ [3- (dimetilamino)pirrolidin-l-il]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil) -5íí-pirimido [5, 4-d] [2]benzazepin-2-amina 1-216: 9-cloro-N- {3-cloro-4-[(3-metilpiperazin-l- il)carbonil]fenil}-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-217 : N- [9-cloro-7- (2,6-difluorofenil) -5fí-pirimido [5, 4 d][2]benzazepin-2-il]benzeno-1,4-diamina* 1-218: benzoato de 2-cloro-4-{[9-cloro-7-(2,6- dif luorof enil) -5ií-pirimido [5, 4-d] [ 2 ] benzazepin- 2-il]amino] metilo 114 114 1-219: Ácido 1— (4 —{ [9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- il]amino}benzoil)piperazino-2- carboxílico 1-220: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{ [4-(metilamino)piperidin-l-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5, 4-d][2]benzazepin-2-amina 1-221: N- [4-[(3-aminopiperidin-l-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7- (2,6-dif luorof enil) -5i7-pirimido [5, 4-d] [ 2]benzazepin-2-amina 1-222: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{3-[(3,5-dimetilpiperazin-l-il)carbonil] fenil}-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-amina 1-223 : 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H- pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-il]amino}-N- [[4 — (dimetilamino)piperidin-l- il] (imino)metil]benzamida 1-224 : 4_{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[imino(piperazin-l-il)metil]benzamida 1-225 : 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-il]amino}-N- [3-(dimetilamino)propil]-W-metilbenzamida 1-226: 3~{ [9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-il]amino}-N- [3-(dimetilamino)propil]-W-metilbenzamida 115 115 1-227: 9-cloro-N-(3-{[3-(dimetilamino)azetidin-1- il]carbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-228: 9-cloro-N- (3-[(3,5-dimetilpiperazin-l- il)carbonil]fenil}-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-229: 9-cloro-N-(3-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido [5,4-d] [2]benzazepin-2-amina 1-230: N- (4-{ [3-(aminometil)azetidin-1- il]carbonil}fenil)-9-cloro-7-(2-fluorofenil)-5H- pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-amina 1-231: 9-cloro-N-(3-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-l- il]carbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-232: 9-cloro-7 - (2-f luoro-6-metoxifenil) -IV-{ 4 — [ (3 — metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-233: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-234: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)azetidin-l-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 116 116 1-235: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)azetidin-l-il]carbonil}fenil)-5H~ pirimido[5, 4-d][2]benzazepin-2-amina 1-236 : 4 - {[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzonitrilo* 1-237 : 4-{ [9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5fí-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[[3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il](imino)metil]benzamida 1-238 : 4-{(9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[(3,5 dimetilpiperazin-l-il)(imino)metil]benzamida 1-239 : N- {4-[(4-aminopiperidin-l-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-240: N-{4-[(3-aminopirrolidin-l-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4 d] [2]benzazepin-2-amina 1-241: iV- { 4 - [ ( 4-aminopiperidin-l-il) carbonil ] fenil}-9-cloro-7- (2-f luoro-6-metoxifenil) -5i7-pirimido [5, 4 d] [2]benzazepin-2-amina 1-242 : 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-l-il]carbonil}fenil) -5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 117 117 1-243: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-[4-(piperazin-l-ilcarbonil) fenil] -5H-pirimido [5, 4-d] [2]benzazepin-2-amina 1-244: 9-clor0-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[[4-(dimetilamino)piperidin-l-il] (imino) metil] fenil}-5Tf-pirimido [5, 4-d] [2]benzazepin-2-amina 1-245: N- (4-{ [9-cloro-7-(2,β-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)guanidina* 1-246: 4-{ [9-clor 0-7 - (2, β-dif luorof enil) -5 Tipi rrimido [5, 4-d] [2] benzazepin-2-il] amino}-N-metil-N- [2-(metilamino)etil]benzamida 1-247: 4-{[9-clor0-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino]-N-[2-(dimetilamino) etil] -iV-metilbenzamida 1-248: 4—(4—{ [9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino)benzoil)piperazino-2-carboxilato de metilo 1-249: Ácido 2-[(4-carboxifenil)amino]— 7 —{2 — f luorof enil) -5Tí-pirimido [5, 4-d] [2] benzazepino-9- carboxílico* 1-250: 9-clor0-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[[3-(dimetilamino)pirrolidin-1- 118 118 1-251: 1-252: 1-253: 1-254: 1-255: 1-256: 1-257: 1-258 : i 1 ] (imino) me til] f enil} -5fí-pirimido [5,4-d][2]benzazepin-2-amina 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4—[(3,5 — dimetilpiperazin-l-il)(imino)metil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina IV- (2-aminoetil)-4-{ [9-cloro-7-(2,6-difluorofenil) -5íí-pirimido (5, 4-d] [2]benzazepin-2 il] amino) -IV-met ilbenzamida 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4—{[3-(metilamino)piperidin-l-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 4-{[9-cloro-7-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido [5, 4-d] [2]benzazepin-2-il] amino}-IV-met il N- [2-(metilamino)etil]benzamida 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[2-(dimetilamino) etil] -IV-metilbenzamida Ácido 7-(2-fluorofenil)-2-[(3-metoxifenil)amino] 5fí-pirimido [5, 4-d] [2] benzazepino-9-carboxílico* IV- (3-aminopropil) -4- ( [9-cloro-7- (2,6- difluorofenil)-5-ff-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin 2-il] amino }-IV-met ilbenzamida Ácido 2-cloro-5-{ [ 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil) 5ií-pirimido [5, 4-d] [2 ] benzazepin-2-il]amino}benzóico 119 119 1-259: 4-{[9-cloro-7-{2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-il] amino}-N~ [[3 (dimetilamino)azetidin-l-il] (imino)metil]benzamida 1-260 : -W- (2-amino-2-met ilpropil) -4 - { [9-cloro-7-(2,6-dif luorof enil) -5/í-pirimido [5, 4-d] [2] benzazepin 2-il]amino}benzamida 1-261: 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-il]amino)-Λ7- metil-N- [3-(metilamino) propil]benzamida 1-262: N~{4-[(3-aminopiperidin-l-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7- (2-f luoro-6-metoxifenil) -517-pirimido [5, 4 d][2]benzazepin-2-amina 1-263: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)piperidin-l-il]carbonil}fenil) -5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-264: N-(3-aminopropil)-4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil) -5íí-pirimido [5, 4-d] [2]benzazepin-2-il] amino } -IV-met ilbenzamida 1-265: N- (2-aminoetil)-4-{ [9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- il] amino}-IV-metilbenzamida 1-266 : Ácido 4—(4—{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H- pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2- il]amino}benzoil)piperazino-2-carboxílico 120 120 1-267: 1-268 : 1-269: 1-270 : 1-271: 1-272: 1-273: 1-274: 1-275: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N- {4-[[3-(dimetilamino)azetidin-l-il](imino)metil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-IV-(4-{imino[3-(metilamino)pirrolidin-l-il]metil}fenil)-5H-pirimido[5,A-d][2]benzazepin-2-amina 9-cloro-IV- (4-cloro-3-{ [4 - (dimetilamino) piperidin 1 — i1]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N- [4-(5,5-dimetil-4,5-dihidro-l/í-imidazol-2-il} fenil] -5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* N- [9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5, 4 d] [ 2 ] benzazepin-2-il ] -IV-pirimidin-2-ilbenzeno-1,4-diamina* Ácido 4-{[9-(3-aminoprop-l-in-l-il)-7-(2,6-dif luorof enil) -5íí-pirimido [5, 4-d] [2] benzazepin-2 il]aminoJbenzóico* 9-bromo-7-(2,6-difluorofenil)-N- (3-metoxifenil)-5ií-pirimido [5, 4-d] [2] benzazepin-2-amina* Ácido 4-{[9-bromo-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]aminojbenzóico 7-(2,6-difluorofenil)-N- (3-metoxifenil)-9-(3-pirrolidin-l-ilprop-l-in-l-il) -5ií-pirimido [5, 4-d] [2]benzazepin-2-amina* 121 121 1-276: 1-277: 1-278: 1-279: 1-280 : 1-281: 1-282: 1-283: 1-284: 9-(3-aminoprop-l-in-l-il)-7-(2,6-difluorofenil)-N- (3-metoxifenil) -5ií-pirimido [5, 4-d][2]benzazepin-2-amina* Ácido 4-({9-cloro-7-[2-(trifluorometil)fenil]-5H pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il}amino)benzóico N-{4-[(3-aminoazetidin-l-il)carbonil]fenil}-9-choro-7- (2, β-dif luorof enil) -5fí-pirimido [5, 4-d][2]benzazepin-2-amina Ácido 4- [ (9-cloro-7-piridin-2-il-5fí-pirimido [5, 4 d][2]benzazepin-2-il)amino]benzóico* N- (4-{ [9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-4 metilpiperazino-l-carboxamida 9-cloro-iV- (4-cloro-3-{ [3 - (metilamino) pirrolidin-l_il]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 9-cloro-iV- (4-cloro-3-{ [4 - (metilamino) piperidin-1 il]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-amina 2-cloro-5-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido [5, 4-d] [2] benzazepin-2-il] amino}-iV-metil N- [2-{metilamino)etil]benzamida N-{4-[(3-aminopirrolidin-l- il) (imino)metil]fenil}-9-cloro-7-(2,6- 122 difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2 amina 1-285: 2 —(4 —{ [9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-1»·4,5, 6-tetrahidropirimidin-5-ol* 1-286: N-{4-[(3-aminoazetidin-l-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7- (2-f luoro-6-metoxifenil) -5fí-pirimido [5, 4 d] -[2]benzazepin-2-amina 1-287: 1-288: 1-289 : 1-290: 1-291: N- {4-[(4-aminopiperidin-l-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-[2-(trifluorometil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 9-cloro-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-1- il]carbonil)fenil)-7-[2-(trifluorometil)fenil]- 5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina N- {4-[(3-aminopirrolidin-l-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-[2-(trifluorometil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 9-cloro-iV- (4 - { [3 - (metilamino) pirrolidin-1- il]carbonil}fenil)-7-[2-{trifluorometil)fenil]- 5fí-pirimido [5, 4-d] [2] benzazepin-2-amina 9-cloro-IV- (4-cloro-3-{ [3 - (metilamino) azetidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pir imido[5,4-d] [2]benzazepin-2-amina 123 123 1-292 : Ν-{3-[{4-aminopiperidin-l-il)carbonil]-4-clorofenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil) -5H-pirimido[5, 4-d][2]benzazepin-2-amina 1-293 : 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3-(dimetilamino)piperidin-l-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5, 4-d][2]benzazepin-2-amina 1-294: 4-amino-l-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)piperidino-4-carboxilato de metilo 1-295: Ácido 4-amino-l-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5, 4-d] [2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)piperidino-4-carboxilico 1-296: TV— { 4 — [ (3-aminoazet idin-l-il) carbonil ] f enil} - 9-cloro-7-[2-(trifluorometil)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-297: 9-cloro-lV- ( 4 - { [3 - (metilamino) azetidin-l- il ] carbonil}fenil)-7-[2-(trifluorometil)fenil]- 5Tí-pirimido [ 5, 4-d] [ 2 ] benzazepin-2-amina 1-298 : TV— { 4 — [ ( 4-aminopiperidin-l-il) carbonil ] f enil} - 9-cloro-7-piridin-2-il-5Tí-pirimido [5, 4-d][2]benzazepin-2-amina* 1-299 : N-{4-[(3-aminopirrolidin-2-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-piridin-2-il-5Tí-pirimido [5, 4-d] [2] benzazepin-2-amina* 124 1-300: 1-301: 1-302: 2-amino-4- [ ( 4 - { [9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5fí- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- il]amino}benzoil)amino]butanoato de etilo Ácido 4-{[9-cloro-7-(3-fluoropiridin-2-il)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-il]amino jbenzóico* 9“{ [3-(dimetilamino)azetidin-l-il]carbonil} — 7 —(2 — fluorofenil) -iV- (3-metoxifenil) -I5H-pirimido [5, 4-d][2]benzazepin-2-amina* 1-303: 1-304: 1-305: 1-306: 1-307: 7-(2-fluorofenil)-2-[(3-metoxifenil)amino]-N-metil-N- [3 - (metilamino) propil ] -5íí-pirimido [ 5, 4-d] [2]benzazepino-9-carboxamida* N- {4-[(4-aminopiperidin-l-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(3-fluoropiridin-2-il)-5H-pirimido [5,4-d][2]benzazepin-2-amina* N-{4-[(3-aminopirrolidin-l-il)carbonil]fenil}-9-cloro-7- (3-f luoropiridin-2-il) -5fí-pirimido [5, 4-d] [2]benzazepin-2-amina* Ácido 2-(4-{ [9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-4, 5-dihidro-lií-imidazole-5-carboxí lico* Λ7- ( 4 - { [9-cloro-7-(2,6-dif luorof enil) -5 H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-2-(dimetilamino)acetamida 125 1-308: 1-309: 2 amino IV-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5, 4-d] [2]benzazepin-2-il]amino}fenil) 2-metilpropanamida (2R)-4-amino-2-[(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2 il]amino}benzoil)amino]butanoato de etilo 1-310: 1-311: 1-312: 1-313: 1-314: 1-315: 4-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil) iV-met ilpiperazino-2-carboxamida 7-(2-fluorofenil)-2-[(3-metoxifenil)amino]-N-(3-morfolin-4-ilpropil) -5íí-pirimido [5, 4-d][2]benzazepino-9-carboxamida* 9-[(3,5-dimetilpiperazin-l-il)carbonil]-7-(2-fluorofenil) -IV- (3-metoxif enil) -5i7-pirimido [5, 4-d] [2]benzazepin-2-amina* 9-cloro-IV- (3-cloro-4-{ [4 - (dimetilamino) piperidin 1-il]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-amina 2 —(4 —{ [9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-4,5-dihidro-líí-imidazole-5-carboxilato* de etilo 9-cloro-IV- ( 4 - { [3 - (metilamino )pirrolidin-l-il]carbonil}fenil)-7-piridin-2-il-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-amina* 126 126 1-316: 9-cloro-IV- ( 4 - { [4 - (metilamino) piperidin-1-il ] carbonil jfenil) - 7-piridin-2-il-5Tipi rimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* 1-317: 4 — ( 4 — { [9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5Tí- pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2- il]amino}benzoil)piperazino-2-carboxamida 1-318: N- {4-[(3-aminopirrolidin-l-il)carbonil]-3-clorofenilj-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-319: N- { 4 - { [9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-517- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- il]amino jfenil)piperidino-4-carboxamida 1-320: Ácido 4-{ [ 9-cloro-7-(2-fluoro-6-{metil[2-(metilamino)etil]amino jfenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-il]amino jbenzóico* 1-321: 9-cloro-7-(2,4-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* 1-322: 9-cloro-7-(2,4-dimetoxifenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-l-il) carbonil] fenil}-5Tí-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* 1-323: 9-cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-IV-{4-[(3-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 127 127 1-324: 9-cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-{4—[(3,5— dimetilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-5Tf-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-325: 9-cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-IV-(4-{[4-(metilamino) piperidin-l-il ] carbonil} f enil) - 5Tipi rimido [5, 4-d][2]benzazepin-2-amina 1-326: 9-cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-iV-(4-{ [3-(metilamino) piperidin-l-il ] carbonil} f enil) -5Tipi rimido[5,4 — d] [2]benzazepin-2-amina 1-327: 9-cloro-7-(2-cloro-6-fluorofenil)-iV-(4-{ [3-(metilamino )pirrolidin-l-il] carbonil} f enil) -5Tipi rimido [5,4 — d] [2]benzazepin-2-amina 1-328: 9-cloro-N-(3,4-dimetoxifenil)— 7 —{2 — [ (dimetilamino) metil] fenil} -5Tf-pirimido [5,4-d] [2]benzazepin-2-amina* 1-329: 9-cloro-7-(2-metoxifenil)-N-{4 —[(3 — metilpiperazin-l-il) carbonil ] f enil} -5Tf-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-330: 9-cloro-IV-{ 4 - [ (3,5-dimetilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-7-(2-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-331: 9-cloro-7-(2-metoxifenil)-N-(4-{[4-(metilamino)piperidin-l-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 128 128 1-332: 9-cloro-7-(2-metoxifenil)-N- (4-{ [3- (metilamino)pirrolidin-l-il]carbonil}fenil)-5H- pirimido [5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-333: 9-cloro-7-(2-metoxifenil)-N-(4-{[3- (metilamino)piperidin-l-il]carbonil}fenil)-5H- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-334: 4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5íí- pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-il]amino}-N- metilbenzamida 1-335: Ácido 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-{metil[3-(metilamino) propil] amino}fenil) -517-pirimido [5, 4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzóico* 1-336 : 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-{meti1[3-(metilamino)propil] amino} fenil)-5H-pirimido [5, 4-d] [2] benzazepin-2-il] amino}-IV- metilbenzamida* 1-337: 1—(4 —{ [9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2- il]amino}fenil)etanona* 1-338: W-[3-(3-aminoprop-l-in-l-il)fenil]-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5, 4-d] [2]benzazepin-2-amina* 1-339: 4-[(9-cloro-7-{2-fluoro-6-[(2- hidroxietil) amino ] fenil} -5Tí-pirimido [5,4- d] [2] benzazepin-2-il) amino] -IV-metilbenzamida* 129 129 1-340: 1-341: 1-342: 1-343: 1-344: 1-345: 1-346: 1-347: 4-[(7-{2-[(2-aminoetil)amino]-6-fluorofenil}-9-cloro-5fí-pirimido [5,4-d] [2]benzazepin-2-il) amino] -IV-metilbenzamida* 4-amino-1-(4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-IV-met ilpiperidino-4-carboxamida 4-[(9-cloro-7-{2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il ] -β-f luorof enil} -5íI-pirimido [5, 4-d] [2] benzazepin-2-il) amino] -IV-metilbenzamida* 9-cloro-7-(2,6-dif luorof enil) -IV-{3 - [3-(dimetilamino)prop-l-in-l-il]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-iodofenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-amina* 4-{[9-cloro-7-(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-6-f luorof enil) -5fí-pirimido [5,4-d] [2] benzazepin-2-il ] amino } -IV-metilbenzamida* 4-[(9-cloro-7-{2-[[2-(dimetilamino) etil] (metil) amino]-6-fluorofenil}-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-il) amino] -IV-metilbenzamida* 4-{[9-cloro-7-(2-fluoro-6-[metil[2-(metilamino) etil] aminojfenil) -5íí-pirimido [5, 4-d] [2]benzazepin-2-il] amino}-IV-metilbenzamida* 130 130 1-348: 4-({7-[2-(4-aminopiperidin-l-il)-6-fluorofenil]-9-cloro-5ií-pirimido [5, 4-d] [2] benzazepin-2-il}amino) -IV-metilbenzamida* 1-349: 7-(2-fluorofenil)-2-[(3-metoxifenil)amino]-N-metil-N- [2 - (metilamino) etil] -5íí-pirimido [5,4 — d][2]benzazepino-9-carboxamida* 1-350: 4-amino-1- ( 4 - { [9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5i7- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- il]amino}benzoil)piperidino-4-carboxamida 1-351: 9-cloro-7-{2-cloro-6-fluorofenil)-N-(4-{[3-(metilamino)azetidin-l-il]carbonil}fenil) -5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-352: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-metil-l, 3-tiazol-2-il)-5ií-pirimido [5, 4-d] [2] benzazepin-2-amina* 1-353: Ácido 7-(2,6-difluorofenil)-2-[(3-metoxifenil)amino]-5-ff-pirimido[5, 4-d][2]benzazepino-9- carboxilico* 1-354: 4-({9-cloro-7-[2-fluoro-6-(metilamino)fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il}amino)-N-metilbenzamida* 1-355: 2-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-metil- 1r3-tiazole-4-carboxamida* 131 1-356: 1-357: N-lff-benzimidazol-2-il-9-cloro-7-(2,6- difluorofenil)-5ff-pirimido[5, 4-d] [2]benzazepin- 2-amina* Ácido 7-(2,6-difluorofenil)-2-[(4-metil-l,3- tiazol-2-il)amino]-5ff-pirimido[5,4-d] [2]benzazepino-9- carboxílico* 1-358 : 1-359: 1-360: 1-361: 1-362: 1-363 : 3-amino-1-(3-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5ff-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)propan-l-ona* 1— (3 —{ [9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5ff- pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-il]amino}fenil)- 3-(dimetilamino)propan-l-ona* Ácido 2-{[9-cloro-7-(2,β-difluorofenil)-5H- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-l,3-tiazole-4- carboxílico* 2- {[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5-ff- pirimido [5,4-d] [2]benzazepin-2-il]amino}-2,3- tiazole-4-carboxilato de etilo* 9-clor0-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-l-il)carbonil]-l,3-tiazol-2-il}-5ff-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* 2-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5ff-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-l,3-oxazole-5-carboxilato de etilo* 132 132 1-364: Ácido 2-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-l,3-oxazole-5- carboxílico* 1-365: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[(3R) -3-metilpiperazin-l-il]carbonil}-l,3-tiazol-2-il)-5íí-pirimido [5, 4-d] [2] benzazepin-2-amina* 1-366 : 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[(2R)-2-metilpiperazin-l-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-367: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3- (metilamino)pirrolidin-l-il]carbonil}-l,3-tiazol 2-il)-5fí-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* 1-368: Ácido 2-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-1,3-oxazole-4-carboxílico* 1-369: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{5-[(3,5-dimetilpiperazin-l-il)carbonil]-l,3-oxazol-2-il) 5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* 1-370: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-IV-{5-{ [3-(metilamino)pirrolidin-l-il]carbonil}-l,3-oxazol 2-il) -5fí-pirimido [ 5, 4-d] [ 2 ] benzazepin-2-amina* 1-371: Ácido 4-{ [ 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5-metil 5fí-pirimido [5, 4-d] [2]benzazepin-2-il] amino } benzóico 133 133 1-372: 9-cloro-7 - (2,6-difluorofenil) -IV-{3 - [3-(dimetilamino)propil]fenil}-5H-pirimido[5,4— d] [2]benzazepin-2-amina* 1-373: IV- [3 - (3-aminopropil) fenil] - 9-cloro-7 - (2,6- dif luorof enil)-517-pirimido [5,4-d] [2 ] benzazepin 2-amina* 1-374: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil) -IV-{ 4-[(3,5-dimetilpiperazin-l-il)carbonil]-1,3-oxazol-2-il} 5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* 1-375: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[3- (metilamino)pirrolidin-l-il]carbonil}-1,3-oxazol 2-il)-5.ff-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* 1-376: 7-(2,6-difluorofenil)-2-({4-[(3,5-dimetilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}amino)-N-metil-5ií-pirimido [5, 4-d] [2] benzazepino-9-carboxamida* 1-377: Ácido 2-{[4-(aminocarbonil)fenil]amino}-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepino- 9- carboxilico* 1-378: 1 — ( 4 — { [9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5fí-pirimido[5,4d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N- metil-4-(metilamino)piperidino-4-carboxamida 1-379: N- {4-[(3-amino-3-metilpirrolidin-1- il)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil) 517-pirimido [5, 4-d] [2] benzazepin-2-amina 134 134 1-380: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-IV- (4-{ [3-meti1-3-(metilamino)pirrolidin-l-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-381: 1- (4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5h-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)- 4-(metilamino)piperidino-4-carboxamida 1-382: 9-clor0-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4—[(3,3,5— trimetilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-5h-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-383: ΛΙ-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil) -5íí-pirimido [5, 4-d] [2] benzazepin-2-il] amino} -IV-metilbenzamida 1-384: iV-l-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il-4-{ [9-cloro-7- (2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzamida 1-385: 4 - { [9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5ff-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-hidroxibenzamida 1-386: N-{4-[(aminooxi)carbonil]fenil}-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido [5,4-d][2]benzazepin- 2- amina* 1-387: Ácido 4-{ [9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-ΊΗ-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino} benzóico 135 1-388: Ácido 4 {[9-cloro-7-(2,3-difluorofenil)-ΊH-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino} benzóico* 1-389: 1-390: 1-391: 1-392: 1-393: 1-394: 1-395: 3-amino-1- (4-{ [9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5íí-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil) N-metilpirrolidine-3-carboxamida 3- amino-1-(2-cloro-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2 il]amino}benzoil)pirrolidine-3-carboxamida 9-choro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,3-dimetilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 4- {[9-cloro-7-(2,β-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][ 2 ]benzazepin-2-il]amino}-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4—{[3-(dimetilamino)-3-metilpirrolidin-l-il]carboniljfenil)-5H-pirimido[5, 4-d][2]benzazepin-2-amina 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* Ácido 2-cloro-4-{ [ 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil) 5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino} benzóico 136 1-396: 1-397: 1-398: 1-399: 1-400: 1-401: 1-402 : 1-403 : 4-amino-l-(2-cloro-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metilpiperidino-4-carboxamida 4-amino-l-(2-cloro-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2 — i1]amino}benzoil)-N,N-dimetilpiperidino-4-carboxamida Ácido 4-[(9-metoxi-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il)amino] benzóico 2-({4-[(3,5-dimetilpiperazin-l- il)carbonil]fenil}amino)-9-metoxi-5, 6-dihidro-7H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-7-ona 9-metoxi-2-[(4-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)amino]-5,6-dihidro-7H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-7-ona Ácido 4-[(8-metil-7-oxo-5,6, 7, 8-tetrahidropirimido[5,4-c]pirrolo[3,2-e]azepin-2-il)amino] benzóico 2-({4-[(3,5-dimetilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}amino)-8-meti1-5, 8-dihidropirimido[5,4-c]pirrolo[3,2-e]azepin-7(6H)-ona 2-[(3-metoxifenil)amino]-8-metil-5,8-dihidropirimido[5,4-c]pirrolo[3,2-e]azepin-7(6H)- ona 137 137 1-404: 1-405: 1-406 : 1-407 : 1-408 : 1-409 : 1-410 : 1-411: 9-cloro-2-[(3,4-dimetoxifenil)amino]-5,6-dihidro-7H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-7-ona Ácido 4-{[4-amino-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5íí-pirimido [5,4-d] [ 2 ] benzazepin-2-il ] amino} benzóico 9-cloro-N-(3-cloro-4-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 9-cloro-N- (3-chl-oro-4-{ [4-(metilamino)piperidin-1 — i1]carbonil}fenil)-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5/í-pirimido [ 5, 4-d] [ 2 ] benzazepin-2-amina Ácido 4-{ [9-cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-5fí-pirimido[5, 4-d][2]benzazepin-2-il]amino) benzóico 9-cloro-N-[4-(1,7-diazaspiro[4.4]non-7-ilcarbonil)fenil]-7-(2,β-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[2-(metilamino)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il]carbonil}fenil)-5N-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-amina 1—(4 —[[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino]benzoil)-N-metil-3-metilamino)pirrolidine-3-.carboxamida 138 138 1-412 : 1— (4 —[[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[54-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoy)-3 (metilamino)pirrolidine-3-carboxamida 1-413: l-(2-cloro-4-{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino]benzoil) N-metil-3-(metilamino)piperidino-3-carboxamida 1-414: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-([3-meti1-3-(metilamino)piperidin-l-il]carbonil]fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-415: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[3-metil-3-(metilamino)piperidin-lil] carbonil}fenil) -5fí-pirimido [5, 4-d[2]benzazepin-2-amina 1-416 : {2-Cloro-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil]-3-metil-3-metilamino-piperidin-l-il)-metanona 1-417 : 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-[[4-metil-4-(metilamino)piperidin-l-il]carbonil)fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-418 : 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-{[4-(dimetilamino)-4-metilpiperidin-1-il ] carbonil} fenil) -5íí-pirimido [5,4-d][2]benzazepin-2-amina 139 139 1-419: Ν-[4-[(4-amino-4-metilpiperidin-l- il)carbonil]fenil)-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil) 5ií-pirimido [5A-d] [2] benzazepin-2-amina 1-420: 9-cloro-IV- (3-cloro-4-{ [ 4-metil-4-(metilamino)piperidin-l-il]carbonil]fenil)-7-(2,6-dif luorof enil) -5íí-pirimido [5, 4-d] [2]benzazepin-2-amina 1-421: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[4-metil-4-(metilamino)piperidin-l-il] carbonil(fenil)-5-ff-pirimido{5,4-d] [2]benzazepin-2-amina 1-422: 2-Cloro-4-[9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-4-metilamino-piperidin-l-il)- metanona 1-423 : 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(3-fluoro-4 {[4-metil-4-(metilamino)piperidin-l-il ] carbonil} fenil) -5fí-pirimido [5,4-d] [2]benzazepin-2-amina 1-424 : 9-cloro-IV- { 3-cloro-4- [ (3,3,5,5- tetrametilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-7-(2-f luoro-6-metoxifenil) -5ií-pirimido [5, 4-d] [2]benzazepin-2-amina 1-425: N- 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-4-{ [9-cloro-7-(2,6 dif luorofenil) -5ií-pirimido [5, 4-d] [2] benzazepin-2 il] amino} -2-f luoro-IV-metilbenzamida 140 140 1-426: N-l-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il-4-{[9_c]_oro_7_(2- fluoro-6-metoxifenil)-5H-pirimido[5,4- d] [2]benzazepin-2-il]amino}-N-metilbenzamida 1-427: Ν-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-4-{[9-cloro-7-(2,6 dif luorofenil) -5íí-pirimido [5, 4-d] [2] benzazepin-2 il] amino} -IV-metilbenzamida 1-428: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-iV-(4-{[3-(metilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il ] carbonil} f enil) -5i7-pirimido [5,4-d] [2]benzazepin-2-amina 1-429: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-{[3-(metilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il ] carbonil} f enil) -5i7-pirimido [5,4 — d] [2]benzazepin-2-amina 1-430: Ácido 4-{[7-(2,6-difluorofenil)-9-metil-5H-pirimido[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-2-il]amino} benzóico* 1-431: 7-(2,6-difluorofenil)-N- {4-[(3,3,5,5-tetrametilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-5H-pirimido[5,4-c]tieno[2,3-e]azepin-2-amina* 1-432: N-{4-[(3-amino-3-metilpirrolidin-1- il)carbonil]fenil}-7-(2,6-difluorofenil)-10- metil-5,2O-dihidropirimido[5,4-c]pirrolo[2,3- e] azepin-2-amina* 141 141 1-433: 7-(2,6-difluorofenil) -9-metil-IV- (4 - { [3- (metilamino)pirrolidin-l-il] carbonil} fenil) -57/- furo[2,3-c]pirimido[4,5-e]azepin-2-amina* 1-434: 4-(2,6-difluorofenil)-2-metil-N-(4-{[3-meti1-3-(metilamino)pirrolidin-l-il]carbonil}fenil)-6H-pirimido[5,4-c][l,3]tiazolo[4,5-e]azepin-9-amina* 1-435: N— {4-[(3-amino-3-metilpirrolidin-1-il)carbonil]fenil}-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5,9-dihidropirimido[5,4-c]pirrolo[3,4-e]azepin-2-amina* 1-436: Ácido 4-{[4-{2,6-difluorofenil)-1-metil-l, 6-dihidropirazolo[4,3-c]pirimido[4,5-e]azepin-9-il]amino} benzóico* 1-437: metilamida do ácido 1-{4-[4-(2,6-Difluoro-fenil)-2-metil-6H-3-tia-5,8,10-triaza-benzo[e]azulen-9-ilamino]-benzoil}-4-dimetilamino-piperidino-4-carboxílico* 1-438: 4-(4-{[7—(2,6-difluorofenil)-5H-furo[3,2— c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]amino}benzoil)-N- metilpiperazino-2-carboxamida* 1-439: 4— (4— { [4- (2,6-dif luorofenil) -6i/-isoxazolo [4,5 — c]pirimido[4,5-e]azepin-9-il]amino}benzoil)-N-metilpiperazino-2-carboxamida* 1-440: 4-(2,6-difluorofenil)-9-[(4-{[3-metil-3-(metilamino)pirrolidin-1- 142 il]carbonil}fenil)amino]-3,6-dihidroimidazo[4,5- c] pirimido[4,5-e]azepin-2(lH)-ona* 1-441: 2-amino-iV- (3 - { [ 7 - (2,6-dif luorof enil) - 8, 10-dimetil-5fí-pirimido [5, 4-c] tieno [3, 4-e] azepin-2-il]amino}fenil)-N, 2-dimetilpropanamida* 1-442: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{3—[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* 1-443: 4—(4—{[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-il]amino}fenil) W-metil-l-(metilamino)ciclohexanecarboxamida* 1-444: 7-(3-{[7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-9-metoxi-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-il]amino}fenil) 1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona* 1-445 : 9-cloro-iV-[4-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilcarbonil)fenil]-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-446 : 1—(3 —{ [9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-3,5,5-trimetilpiperazin-2-ona* 1-447: 9-cloro-iV- [ 4 - (2,6-dimetilpiperidin-4-il) fenil ] - 7 (2-fluoro-6-metoxifenil)-5-ff-pirimido[5, 4- d] [2]benzazepin-2-amina* 143 143 1-448: Ν-[4-(1-amino-l-metiletil)fenil]-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil) -5fí-pirimido [5, 4-d] [2]benzazepin-2 amina* 1-449: N- [4-(2,5-diazaspiro[3.4]oct-2-ilcarbonil)fenil ] 7-(2,6-difluorofenil)-10-metil-5H-isotiazolo[5,4 c] pirimido[4,5-e]azepin-2-amina* 1-450: 4-(2,6-difluorofenil)-1-meti1-9-[(4-{[4-metil-4-(metilamino)piperidin-l-il]carbonil}fenil)amino] 1,6-dihidro-2fí-pirimido[5,4-c] [l,3]tiazolo[4,5 e]azepin-2-ona* 1-451: 4 - (2,6-dif luorof enil) -N- [ 4- (lfí-imidazol-2-il)fenil]-1-metil-l,6-dihidroimidazo[4, 5-c]pirimido[4,5-e]azepin-9-amina* 1-452 : Ácido 4-{[7-(2,6-difluorofenil)-5H-[1]benzofuro[2,3-c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]amino} benzóico* 1-453 : 7-(2-fluorofenil)-N-{4-[(3,3,5,5-tetrametilpiperazin-l-il)carbonil]fenil)-8,9,10, ll-tetrahidro-5ií- pirido[4',3':4,5]tieno[3,2-c]pirimido[4,5— e]azepin-2-amina* 1-454: 9-bromo-7- (2-fluorofenil)-IV-(4-{ [3- (metilamino)pirrolidin-l-il]carbonil}fenil)-5, 8- amina dihidropirimido[5,4-c]pirrolo[3,2-e]azepin-2-* 144 144 1-455: 1-456 : 1-457: 1-458: 1-459 : 1-460: 1-461: 1-462: 7-(2-fluorofenil) -N- (3-met il-lTí-indazol-6-il) -5, 12-dihidropirimido[4',5' :5,6]azepino[4,3-b]indol-2-amina* 1—(4 —{ [7 —(2,6-difluorofenil)-9,10-dimetil-5,8-dihidropirimido[5,4-c]pirrolo[3,2-e]azepin-2-il]amino}benzoil)-3-(metilamino)pirrolidine-3-carboxamida* {3-[9-Cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanona [9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-{2-metilaminometil-benzotiazol-6-il)-amina* Ácido 4-[9-Cloro-7-(2-isopropoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico Ácido 4- [9-Cloro-7-(2-fluoro-6-isopropoxi-fenil)-5íí-benzo [c] pirimido- [ 4,5-e] azepin-2-ilamino] benzóico Ácido 4-[9-Cloro-7-(2-etoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e] azepin-2-ilamino] benzóico Ácido 4-[9-Cloro-7-(2-etoxi-6-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico 145 145 1-463: Ácido 4-[9-Cloro-7-(2—fluoro-6-metil-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico 1-464: Ácido 4-[9-Cloro-7-(2-trifluorometoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico 1-465: Ácido 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-6-trifluorometoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico 1-466 : Ácido 4-[9-Cloro-7-(3 — fluoro-2-trifluorometoxi-fenil) -5/í-benzo [c] pirimido [4,5-e] azepin-2-ilamino] benzóico* 1-467: Ácido 4-[9-Cloro-7-(2,3-dimetoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico* 1-468 : Ácido 4-[9-Cloro-7-(2-isobutil-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico* 1-469 : Ácido 4-(7-Benzofuran-2-il-9-cloro-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino) benzóico* 1-470 : Ácido 4-[9-Cloro-7-( 1-metil-lfí-pirrol-2-il) -5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico* 146 146 1-471: Ácido 4-[9-Cloro-7-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico* 1-472: Ácido 4-(9-Cloro-7-thiofen-2-il-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino) benzóico* 1-473: Ácido 4-[9-Cloro-7-(2ff-pirazol-3-il)-5H+-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico* 1-474: Ácido 4-[9-Cloro-7-(2-etinil-fenil)-5fí-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico* 1-475: Ácido 4 - [ 7 - (2-Aminometil-f enil) - 9-cloro-5fí-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico* 1-476 : Ácido 4-[9-Cloro-7-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico* 1-477: Ácido 4-[9-Cloro-7-(3-metoxi-piridin-2-il)-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico* 1-478: Ácido 4-[8-Fluoro-7-(2-fluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino ] benzóico* 147 147 1-479: Ácido 4-[8-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5fí-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico* 1-480: Ácido 4-[ll-Fluoro-7-(2-fluoro-fenil)-5íí-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico* 1-481: Ácido 4-[ll-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico* 1-482 : Ácido 6-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5ff-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-piridazino-3- carboxílico* 1-483 : Ácido 2-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-1H-imidazole-4- carboxílico* 1-484: Ácido 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-4-metil-5H-benzo[c]pirimido-[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico* 1-485: Ácido 4-[4-Aminometil-9-cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5ií-benzo [c] pirimido- [ 4, 5-e] azepin-2-ilamino] benzóico* 1-486: Ácido 4-(9-Aminometil-7-fenil-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino) benzóico* 148 148 1-487: 9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-N-{4-[(2-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-488: 4 - { [9-Cloro-7 -(2-fluorofenil) -5H-pirimido [5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[{3-[(dimetilamino)metil]azetidin-1-i1}(imino)metil]benzamida 1-489: 4 - { [9-Cloro- 7 - (2-fluorofenil) -5i7-pirimido [5,4-d] [2]benzazepin-2-il]amino}-N- [imino(piperazin-1-il)metil]benzamida 1-490: 4-{[9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-il]amino}-N- [imino(3-metilpiperazin-l-il)metil]benzamida 1-491: 4~ { [9-Cloro-7 -(2-fluorofenil) -5lí-pirimido [5,4-d] [2]benzazepin-2-il]amino}-N-[[3 — (dimetilamino)pirrolidin-l-il ] (imino)metil]benzamida 1-492 : 4~{ [9-Cloro-7 - (2-fluorofenil) -5fí-pirimido [5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[imino(4-metilpiperazin-l-il)metil]benzamida 1-493 : 4-{ [9-Cloro-7 - (2-fluorofenil) -5ií-pirimido [5,4 — d] [2]benzazepin-2-il]amino}-N- [(3,5-dimetilpiperazin-l-il)(imino)metil]benzamida 1-494: 1_[ ( (4-{ [9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- 149 i1]amino}benzoil)amino](imino)metil]pirrolidine-3-carboxamida 1-495: 1—[ [ (4—{ [9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5H- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- il]amino}benzoil)amino](imino)metil]piperidino-3 carboxamida 1-496: 4-{ [ 9-Cloro-7-(2-f luorof enil)-5fí-pirimido [ 5, 4- d] [2]benzazepin-2-il]amino}-N- [{4-[ (ciclopropilcarbonil)amino]piperidin-1-i1}(imino)metil]benzamida 1-497; 4-{ [ 9-Cloro-7-(2-f luorof enil)-5/í-pirimido [ 5, 4- d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[(dimetilamino)(imino)metil]benzamida 1-498: N- [ [ (4-{ [9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5Tí- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)amino](imino)metil] ciclopropanecarboxamida 1-499: N- [ [ (4-{ [9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-5Tí- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)amino](imino)metil]-3-(dimetil amino)ciclopentanecarboxamida 1-500: 4-({9-Cloro-7-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil] 5Tí-pirimido- [5, 4-d] [2]benzazepin-2-il}amino)benzóico 1-501: Ácido 4-{[9-Cloro-7-(2,6-diclorofenil)-5H>- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzóico 150 1-502: Ácido 4-{[9-Cloro-7-(2-fluoro-6-metilfenil)-5H- pirimido-[5,4-d][2]benzazepin-2-il]aminojbenzóico 1-503: Ácido 4-{ [ 7-(2-Bromo-6-clorof enil)-9-cloro-5fí- pirimido-[5,4-d][2]benzazepin-2-il]aminojbenzóico 1-504 : 9-Clor0-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4—[(3,5 — imetilpiperazin-l-il)carbonil]-3-fluorofenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-505: 4-{[9-Cloro-7-(2,β-difluorofenil)-5H- pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-il]amino}-N- [(3,5-dimetilpiperazin-l-il)(imino)metil]-N-metilbenzamida 1-506: 4-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H- pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-il]amino}-N- [[3 — (dimetilamino)azetidin-l-il](imino)metil]-A7-metilbenzamida 1-507: 3-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H- pirimido [5, 4-d] [2]benzazepin-2-il] amino } -IV- [ (3,5-dimetilpiperazin-l-il)(imino)metil]benzamida 1-508: 3-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H- pirimido[5,4-d] [2]benzazepin-2-il]amino}-N- [[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il](imino)metil]benzamida 1-509: 9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-IV-{3-[ (3,5- dimetilpiperazin-l-il)carbonil]-4-fluorofenil}-5i7-pirimido [ 5, 4-d] [ 2 ] benzazepin-2-amina 151 1-510: Ν- [ [ ( 4 - { [9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5fí- pirimido-[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)amino](imino)metil]-3-(dimetilamino)ciclopentanecarboxamida 1-511: N- [ [ ( 4 - { [9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil}-5íí- pirimido-[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-fluorofenil)amino](imino)metil]-3-(dimetilamino)ciclopentanecarboxamida 1-512: N- [ [ (5 - { [9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5fí- pirimido-[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-fluorofenil)amino](imino)metil]-3-(dimetilamino)ciclopentanecarboxamida 1-513: lV-(4-{ [ 9-Cloro-7-(2,6-dif luorofenil)-5H- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)- 3.5- dimetilpiperazino-l-carboximidamida* 1-514: 4-{ [ 9-Cloro-7-(2,6-dif luorof enil)-57Í- pirimido[5,4-]] [2]benzazepin-2-il]amino}-N- [[3 — (dimetilamino)pirrolidin-l-il](imino)metil]-N-metilbenzamida 1-515: N-(3-{ [ 9-Cloro-7-(2,6-dif luorof enil)-5<i>ií</i>- pirimido-[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)- 3.5- dimetilpiperazino-l-carboximidamida* 1-516: lV-(3-{ [ 9-Cloro-7-(2,6-dif luorof enil)-5H- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)-N, 3,5-trimetilpiperazino-l-carboximidamida 152 1-517: 3-{[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-N-[[3 (dimetilamino)azetidin-1-il](imino)metil]benzamida 1-518: iV-(5-{ [ 9-Cloro-7-(2,6-dif luorofenil)-5H- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-fluorofenil)-N, 3,5-trimetilpiperazino-l-carboximidamida* 1-519: N- [ [ (3 - { [9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5fí- pirimido-[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil)amino](imino)metil]-3-(dimetilamino)ciclopentanecarboxamida 1-520: 9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-IV-{3-[ (3,5 — dimetilpiperazin-l-il)(imino)metil]fenil}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* 1-521: iV-(4-{ [ 9-Cloro-7-(2,6-dif luorofenil)-5H- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}fenil) N, 3,5-trimetilpiperazino-l-carboximidamida* 1-522: IV-(4-{ [ 9-Cloro-7-(2,6-dif luorofenil)-5H- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-fluorofenil)-3,5-dimetilpiperazino-l-carboximidamida* 1-523: 9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-IV-{4-[ (3,5 — dimetiipiperazin-1-i1)(imino)metil]-3-fluorofenil} -517-pirimido [5,4-d] [2]benzazepin-2 amina 153 153 1-524: 5 - { [9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5ff-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-(2,6 dimetilpiperidin-4-il)-lH-isoindole-l, 3(2H)-diona* 1-525: N- [2- (Aminometil) -lfí-benzimidazol-6-il ] -9-cloro 7-(2-fluorofenil)-5H-pirimido[5,4— d] [2]benzazepin-2-amina* 1-526: 9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-lV-{2-[ (metilamino) metil ] -lfí-benzimidazol-6-il} - 5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* 1-527: 9-Cl oro-IV- {2-[(dimetilamino)metil]-1H-benzimidazol-6-il }-7-(2-fluorofenil)-5fí-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* 1-528 : 9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-N-{2-[ (met i lamino) met il ] -1,3-benzot iazol-6-il} -57/-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* 1-529 : 9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{2-[ (met i lamino) met il ] -lfí-benzimidazol-6-il} -5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* 1-530: 9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(2-[(metilamino)metil]-1,3-benzoxazol-6-il}-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* 1-531: 9-Cloro-7-(2-fluorofenil)-N-{2-[ (met i lamino) met il ] -1,3-benzoxazol-6-il} -517-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* 154 1-532: 9-Cloro-7-{2,6-difluorofenil)-IV-{3-[ (3,5- dimetilpiperazin-l-il) (imino)metil]-4-fluorofenil} -517-pirimido [5,4-d] [2]benzazepin-2-amina* 1-533: 9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N- { 2- [(metilamino)metil]-1,3-benzotiazol-6-il}-517-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina* 1-534: [3-[9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-517- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanona 1-535: 3-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido [4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-metil-N-(4-metil-pentil)-benzamida
Numa forma de realização, a invenção relaciona-se com um composto selecionado a partir do grupo que consiste em: 1-52: Ácido 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-517- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico 1-135: Ácido 4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico 1-174: Ácido 4-{ [ 9-Cloro-7-(2-cloro-6-f luorof enil)-5T7- pirimido-[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzóico 1-175: 9-Cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-{4-[(3,5- dimetilpiperazin-l-il) carbonil ] f enil} - 5Tipi rimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 155 155 1-177: 1-179: 1-183: 1-190 : 1-191: 1-196 : 1-197: 1-199 : 9-Cloro-IV- { 4- [ (3,5-dimetilpiperazin-l- il)carbonil]fenil}-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5H- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 9-Cloro-iV- { 4 - { [3 - (dimetilamino) azetidin-1- il]carbonil}fenil)-7-{2-fluoro-6-metoxifenil)-5H- pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina {4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}- {4-dimetilamino-piperidin-l-il}-metanona Ácido 4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino] benzóico {4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}- (3(S)-metil-piperazin-l-il}-metanona (3-Amino-pirrolidin-l-il)-[4-[9-cloro-7-(2, 6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-metanona {4-[9-Cloro-l-(2,6-difluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil]- (3-metilamino-pirrolidin-l-il-metanona {4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil]-(3-metilamino-pirrolidin-l-il)-metanona 156 156 1-220: 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4 -{ [4-(metilamino)piperidin-l-il]carbonil[fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-232: 9-clor0-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-[4—[(3— metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil)-5H-pirimido[5, 4-d] [2]benzazepin-2-amina 1-234: 9-cloro-7-(2,β-difluorofenil)-N-(4-[[3-(metilamino)azetidin-l-il]carbonil)fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-235: 9-clor0-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-{4-{[3-(metilamino)azetidin-l-il]carbonil)fenil) -5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-240 : N- [4-[(3-aminopirrolidin-l-il)carbonil]fenil]9-cloro-7- (2-f luoro-6-metoxifenil) -5i7-pirimido [5, 4 d][2]benzazepin-2-amina 1-241: N- [4-[(4-aminopiperidin-l-il)carbony]fenil]-9-cloro-7- (2-f luoro-6-metoxifenil) -5i7-pirimido [5, 4 d][2]benzazepin-2-amina 1-242 : 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-([4-(metilamino)piperidin-l-il]carbonil)fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-263: 9-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N-(4-[(3-(metilamino)piperidin-l-il]carbonil]fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 157 157 1-286 : Ν-[4-[(3-aminoazetidin-l-il)carbonil]fenil]-9-cloro-7- (2-f luoro-6-metoxifenil) -5fí-pirimido [5, 4 d][2]benzazepin-2-amina 1-293 : 9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-N-(4-((3-(dimetilamino)piperidin-l-il]carbonil)fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-310: 4-(4-([9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino]benzoil) lV-metilpiperazino-2-carboxamida 1-318: N-[4-[(3-aminopirrolidin-l-il)carbonil]-3-clorofenil)-9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzapin-2-amina 1-326: 9-cloro-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(4-[[3-(metilamino)piperidin-l-il]carbonil]fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 1-341: 4-amino-1- (4 - { [9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5ff-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino]benzoil) N- metilpiperidino-4-carboxamida 1-383: IV-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il-4 - [ [9-cloro-7- (2,6 dif luorofenil) -5fí-pirimido [5, 4-d] [2] benzazepin-2 il]amino]-N- metilbenzamida 1-380: (metilamino)pirrolidin-l-il]carbonil}fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amina 158 1-396: 4-amino-l-(2-cloro-4-{[9-cloro-7-(2,6- difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}benzoil)-N-metilpiperidino-4-carboxamida
Os compostos da presente invenção podem ser preparados por métodos conhecidos de um comum especialista na técnica e/ou por referência às vias sintéticas estabelecidas nos Esquemas 1, 2, e 3 a seguir. Um comum especialista na técnica reconhecerá que variações nas condições de reação, incluindo variações em solvente, reagentes, catalisadores, e temperatura de reação, podem ser possíveis para cada uma das reações descrita a seguir. Vias sintéticas alternativas, são também possíveis. 0 Esquema 1 determina uma via sintética geral para preparação dos compostos da invenção em que cada um dos anéis A e B é um anel fenilo opcionalmente substituído.
Os métodos para a síntese de dimetilamometileno-benzo[c]azepin-5-onas da fórmula v (ver Esquema 1) foram descritos nas patentes U.S. números 3,947,585, 4,022,801 e 4,028,381. Os métodos para a conversão de compostos de fórmula v em pirimido[5,4-d][2]benzazepinas com falta de um substituinte do Anel C são também conhecidos e foram descritos, por exemplo, nas patentes U.S. números 4,318,854 e 4,547,581. Os compostos da presente invenção, os quais incluem o Anel C, podem ser preparados por reação dos compostos de fórmula v com aril guanidinas, como ilustrado no Esquema 1. 159
Esquema 1: Via gerai para a síntese de Vr-An!-(7-feuii-5íí benzo[c]pirimide [4,5 e] azepin-2-iI)-amiiias 159
Método G - e opcionalmente Método H
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Método K ou Método L 'f
iv Métodos para a síntese de diaril cetonas substituídas por amina de fórmula (i) são conhecidos, e procedimentos sintéticos exemplificativos são descritos nos Exemplos. A conversão de (i) para diaril cetonas substituído com iodo de fórmula (ii) pode ser realizada por diazotização da amina e deslocamento de iodeto, como exemplificado no Método G. 0 composto (iii) pode ser preparado a partir de (ii) através de acoplamento cruzado do iodeto de arilo com uma propargil amina protegida, de acordo com o Método 1. No Esquema 1, uma diaril cetona substituída com iodo é acoplado com N-Boc-propargilamina, mas aqueles especialistas comuns na técnica reconhecerão que outras diaril cetonas substituídas por halogénio e outras propargilaminas protegidas podem ser usadas. Adicionalmente, uma diversidade de catalisadores, bases, 160 solventes e temperaturas pode ser empregue para a reaçao de acoplamento cruzado.
Conversão gradual de (iii) em (iv) pode ser efectuada por tratamento sequencial com mercúrio (II) sulfato, HCl/dioxano, e N, N-diisopropiletilamina, de acordo com Método K. Em alternativa, (iii) pode ser convertido em (iv) por tratamento sequencial com HCl/dioxano aquoso e carbonato de sódio, de acordo com Método L. Os comuns especialistas na técnica reconhecerão que os aril alquinos podem ser hidratados com uma diversidade de outros ácidos fortes, tais como ácido trifluoroacético e ácido sulfúrico. Adicionalmente, uma diversidade de condições básicas pode promover a formação da ligação azepina imina. 0 tratamento de (iv) com N, N-dimetilformamida dimetil acetal em vários solventes e a várias temperaturas fornece (v) . 0 exemplo 11 ilustra a conversão de (iv) em (v) em tolueno a 80 °C. A conversão de (v) no composto pirimido (JJa) é efetuada pelo tratamento com uma aril guanidina. A reação pode ser realizada submetendo uma mistura da reação contendo (v), uma aril guanidina, e N,N-diisopropiletilamina em DMF por irradiação por microondas, de acordo com Método Q. Em alternativa, a última reação pode ser realizada na presença de carbonato de potássio em etanol sob refluxo, de acordo com Método R. 161
Esquema 2: Via geral para a síntese de compostos de fõrnmia (Λ-1).
0 Esquema 2 descreve uma via geral sintética para a preparação de compostos de fórmula (A-l). Nos compostos da invenção o Anel A, Anel B e Anel C são como definido para um composto de fórmula (Va) . Métodos para a síntese de β-cetonitrilos substituídos por heterocíclico de fórmula (vi) são conhecidos e descritos na literatura por exemplo, Katritzky et al, JOC (2003), 68(12), 4932-4934 e Bergman et al, Synthesis (2004),16, 2760-2765. O tratamento de compostos (vi) com N,N-dimetilformamida dimetil acetal em vários solventes e a várias temperaturas fornece o intermediário enaminona (vii). Métodos para a síntese de enaminonas intermediárias de fórmula (vii) foram adicionalmente descritos no Pedido Int. de PCT WO 00/78731. 162 A preparação de cianopirimidina (viii) pode ser executada através de tratamento da enaminona (vii) com uma guanidina mono-substituída, como mostrado no Passo 2. A reação pode ser realizada por refluxo da mistura da reação contendo (vii) e uma guanidina em etanol na presença de carbonato de potássio. Métodos para a síntese de pirimidinas intermediárias de fórmula (viii) foram adicionalmente descritos no Pedido da PCT Int. WO 00/78731.
Como mostrado no Passo 3, o composto (viii) pode ser reduzido a amina (ix) por hidrogenação na presença de um catalisador de um metal, por exemplo níquel Raney, conforme descrito por Price et al, J. Am. Chem. Soc. 68:766-9 (1946). Em alternativa, a redução pode ser realizada com um agente de redução tal como LiAlH, como descrito por Thurkauf et al, Bioorg. & Med. Chem. Letters 13(17):2921-2924, (2003). A conversão de amina (ix) em amida (x), pode ser completada pela reação de (ix) com uma adição de cloro na presença de uma base, ou em alternativa, com um ácido carboxílico na presença de um reagente de acoplamento. A amida (x) pode então ser convertida no desejado composto de fórmula (A-l) aquecendo com um reagente de ciclodesidratação tal como ácido polifosfórico, ácido pentóxido de fósforo/ácido metanosulfónico, oxicloreto de fósforo, ou oxicloreto de fósforo/cloreto de estanho (IV). 163 CM) 163 H& fC \ \ w / /Vwí^ fSSSÍ);I:, IA.1: 1,
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XT 0 Esquema 3 representa outra via sintética geral para preparação de compostos de fórmula (Ά-1). Em compostos da invenção o Anel A, Anel B e Anel C são como definido para um composto de fórmula (Va). Métodos para a síntese de ácidos carboxílicos heterocíclicos substituídos de fórmula (xii) são bem conhecidos e são largamente descritos na literatura. A condensação do composto (xii) com um éster β-alanina fornece amida (xiii). Métodos para a síntese de amidas intermediárias de fórmula (xiii) foram mais amplamente 164 descritas na literatura, por exemplo, Portevin et al, Tetrahedron Letters, 44(52):9263-9265 (2003) e El-Naggar et al, J.Indian Chem. Soc., 59(6):783-6 (1982). A preparação de ácido (xiv) pode ser realizada por tratamento de éster (xiii) com uma solução aquosa diluída de um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de sódio ou lítio. Exemplos desta transformação foram descritos por Portevin et al, Tetrahedron Letters, 44(52):9263-9265 (2003) O composto (xiv) pode ser ciclizado em azepinodiona (xv) por tratamento com um reagente de ciclohidratação, por exemplo ácido polifosfórico (PPA), como descrito por Annoura et al, Tetrahedron Letters 36(3):413-16 (1995). A preparação de enaminonas (xvi) pode ser realizada por tratamento de compostos (xv) com N,N-dimetilformamida dimetil acetal. A reação pode ser realizada em vários solventes e a várias temperaturas. A preparação de pirimidinoazepinona (xvii) pode ser realizada por tratamento da enaminona (xvi) com uma guanidina mono-substituída. A reação pode ser realizada por refluxo da mistura da reação contendo (xvi) e uma guanidina num solvente alcoólico na presença de carbonato de potássio. A conversão de pirimidinoazepinona (xvii) em cloreto de imidoílo (xviii) pode ser realizada por reação de (xvii) com um reagente de cloração, tipicamente POCI3 ou SOCI2. O composto (xviii) pode então ser cruzado por acoplamento com um ácido organoborónico usando catálise de paládio para 165 produzir azepina (xi), seguindo o método de Nadin et al, J. Org. Chem., 68(7), 2844-2852 (2003).
Os compostos desta invenção são inibidores da quinase Aurora. Os compostos podem ser ensaiados in vitro ou in vivo quanto à sua capacidade para se ligar a e/ou inibir uma quinase Aurora. Os ensaios in vitro incluem ensaios para determinar a inibição da capacidade de uma quinase Aurora para fosforilar um substrato de proteína ou péptido. Ensaios alternativos in vitro quantificam a capacidade do composto para ligar uma quinase Aurora. A ligação de inibidor pode ser medida por radiomarcação do inibidor antes da ligação, isolamento do complexo inibidor/quinase
Aurora e determinação da quantidade de radiornarcador ligado. Em alternativa, a ligação de inibidor pode ser determinada executando uma experiência de competição na qual novos inibidores são incubados com quinase Aurora ligada a um radioligando conhecido. Os compostos também podem ser ensaiados quanto à sua capacidade para efectuar funções celulares ou fisiológicas mediadas pela atividade da quinase Aurora. Ensaios para cada uma destas atividades são descritas nos Exemplos e/ou são conhecidos na técnica.
Num outro aspeto, portanto, a invenção fornece um método para inibir a atividade da quinase Aurora numa célula, compreendendo contatar uma célula na qual a inibição da quinase Aurora é desejável com um inibidor de quinase Aurora da invenção. Em algumas formas de realização, o inibidor de quinase Aurora interage com e reduz a atividade de todas as enzimas da família da quinase Aurora na célula. Em algumas outras formas de realização, o inibidor de quinase Aurora interage com e reduz a atividade de menos que todas as enzimas quinase Aurora na célula. Em certas 166 formas de realização preferidas, o inibidor de quinase Aurora inibe seletivamente uma enzima quinase Aurora na célula.
Preferencialmente, o método de acordo com este aspeto da invenção causa uma inibição da proliferação celular das células contatadas. A frase "inibição da proliferação de células" é usada para designar uma capacidade de um inibidor de quinase Aurora para inibir o número de células ou o crescimento celular em células contatadas como comparado com células não contatadas com o inibidor. Uma avaliação da proliferação celular pode ser realizada contando as células usando um contador de células ou através de um ensaio de viabilidade celular, por exemplo, um ensaio MTT, XTT, ou WST. Quando as células estão num crescimento sólido (por exemplo, num órgão ou tumor sólido), uma tal avaliação da proliferação celular pode ser feita medindo o crescimento, por exemplo, com calibrador, e comparar o tamanho do crescimento de células contatadas com células não contatadas.
Preferencialmente, o crescimento de células contatadas com o inibidor é retardado em pelo menos cerca de 50% em comparação com as células não contatadas. Em várias formas de realização, a proliferação células das células contatadas é inibida em pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 90%, ou pelo menos cerca de 95% como comparado com as células não-contatadas. Em algumas formas de realização, a frase "inibição da proliferação celular" inclui a redução de várias células contatadas, em comparação com as células não contatadas. Assim, um inibidor da quinase Aurora que inibe a proliferação celular numa célula contatada pode induzir a célula contatada a sofrer atraso de crescimento, 167 a sofrer paragem do crescimento, a sofrer morte celular programada (i.e., apoptose), ou a sofrer morte celular por necrose.
Num outro aspeto, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um transportador farmaceuticamente aceitável.
Se os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção são utilizados nestas composições, os sais são derivados preferencialmente a partir de ácidos e bases orgânicos e inorgânicos. Para revisões de sais apropriados, ver, por exemplo, Berge et al, J. Pharm. Sei. 66:1-19 (1977) e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 .
Exemplos não limitativos de sais de adição de ácido adequados incluem os seguintes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, sulfonato de benzeno, bisulfato, butirato, citrato, camforato, sulfonato de cânfora, ciclopentanepropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxietanesulfonato, lactato, maleato, metanesulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-proplonato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato e undecanoato.
Sais de adição de ácido adequados incluem, sem limitação, sais de amónio, sais de metal alcalino, tais como sais de 168 sódio e potássio, sais de metal alcalino terrosos, tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas, tais como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, t-butilamina, etileno diamina, etanolamina, e colina, e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina, e assim por diante. Por exemplo, compostos de fórmula (V), em que o Anel C é substituído por -CO2H podem ser formulados como os correspondentes sais de sódio.
Também, grupos contendo azoto básico podem ser quaternizados com esses agentes como haletos de alquilo menor, tais como metilo, etilo, propilo, e cloreto de butilo, brometos e iodetos; sulfatos de dialquilo, tais como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo e diamilo, haletos de cadeia longa tais como cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo, haletos de aralquilo, tais como brometos de benzilo e fenetilo e outros. São também obtidos produtos solúveis ou dispersíveis em água ou óleo. 0 termo "transportador farmaceuticamente aceitável" é aqui usado para referir um material que é compatível com um indivíduo recetor, preferencialmente um mamífero, mais preferencialmente um humano, e é adequado para aplicar o agente ativo ao sítio alvo sem interromper a atividade do agente. A toxicidade ou os efeitos adversos, se algum, associados com o transportador preferencialmente são compatíveis com uma razão risco/benefício razoável para o fim pretendido do agente ativo.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser produzidas através de métodos bem conhecidos na técnica tais como processos convencionais de granulação, mistura, 169 dissolução, encapsulação, liofilização, ou emulsão, entre outros. As composições podem ser produzidas em várias formas, incluindo grânulos, precipitados, ou partículas, pós, incluindo liofilização, secagem por evaporação rotativa ou pulverização de pós secos, pós amorfos, comprimidos, cápsulas, xaropes, supositórios, injeções, emulsões, elixires, suspensões ou soluções. As formulações podem opcionalmente conter estabilizadores, modificadores de pH, tensoativos, modificadores de biodisponibilidade e combinações destes.
As formulações farmacêuticas podem ser preparadas como suspensões ou soluções líguidas usando um líguido, tal como, mas não limitado a, um óleo, água, um álcool, e combinações destes. Tensoativos farmaceuticamente aceitáveis, agentes de suspensão, ou agentes de emulsão, podem ser adicionados para administração oral ou parentérica. As suspensões podem incluir óleos, tais como mas não limitado a, óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho e azeite. A preparação de uma suspensão pode também conter ésteres de ácidos gordos tais como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos gordos e glicéridos ácidos gordos acetilados. As formulações de suspensão podem incluir álcoois, tais como, mas não limitadas a, etanol, isopropilo álcool, álcool hexadecilo, glicerol e propileno glicol. Ésteres, tais como mas não limitados a, poli(etilenoglicol) , hidrocarbonetos de petróleo tais como óleo mineral e petrolato; e pode também ser usada água nas formulações de suspensões.
Transportadores farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nestas composições incluem, mas não são limitados a, 170 permutadores de iões, alumina, estearato de alumínio, leatina, proteínas do soro, tais como albumina de soro humano, substâncias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicéridos parciais de ácidos gordos vegetais saturados, água, sais ou electrólitos, tais como sulfato de protamina, fosfato de hidrogénio de dissódio, hidrogeno fosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lá.
De acordo com uma forma de realização preferida, as composições desta invenção são formuladas para administração farmacêutica a um mamífero, preferencialmente um ser humano. Tais composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas oralmente, parentericamente, por spray de inalação, topicamente, retalmente, por via nasal, por via bocal, vaginalmente ou através de um reservatório implantado. 0 termo "parentérico" como aqui usado inclui injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesão e intracraniana ou técnicas de infusão. Preferencialmente, as composições são administradas oralmente, intravenosamente, ou subcutaneamente. As formulações da invenção podem ser projetadas para ser de curta duração, libertação rápida, ou longa duração. Mais ainda, compostos que podem ser administrados a um local em vez de meios sistémicos, tais como administração (por exemplo, por injeção) num sítio de tumor. 171
Formas injetáveis estéreis das composições desta invenção podem ser suspensões aquosas e oleosas. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na técnica usando agentes de dispersão ou molhantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues são água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónica. Adicionalmente, são convencionalmente empregues óleos estáveis, estéreis, como um solvente ou meio de suspensão. Para este fim, qualquer óleo estável suave pode ser empregue incluindo mono ou diglicéridos sintéticos. Ácidos gordos, tais como ácido oleico e os seus derivados glicéridos são úteis na preparação de injetáveis, como são os óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como azeite ou óleo de rícino, especialmente nas suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões de óleo podem também conter um diluente álcool ou dispersante de cadeia longa, tais como carboximetil celulose ou agentes de dispersão similares os quais são comummente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos comummente usados, tais como Tweens, Spans e outros agentes emulsionantes ou potenciadores de biodisponibilidade os quais são comummente usados no fabrico de formas de dosagem sólidas, líquidas, ou outras farmaceuticamente aceitáveis podem também ser usadas para fins de formulação. Podem ser formulados compostos para administração por injeção parentérica tais como por injeção de bolus ou infusão contínua. Uma unidade de forma de 172 dosagem para injeção pode ser em ampolas ou em recipientes multidose.
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas não limitada a, cápsulas, comprimidos, suspensões ou soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, transportadores que são comummente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes de lubrificação, tais como estearato de magnésio, são também tipicamente adicionados. Para administração oral na forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando as suspensões aquosas são necessárias para uso oral, o componente ativo é combinado com agentes emulsionantes e de suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes, aromatizantes ou de coloração podem ser também adicionados.
Em alternativa, as composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estas podem ser preparadas por mistura do agente com um excipiente não irritante adequado o qual é sólido à temperatura ambiente mas liquido à temperatura retal e, portanto, deverá derreter no reto para libertar o fármaco. Esses materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.
As composições farmacêuticas desta invenção podem também ser administradas topicamente, especialmente quando o alvo de tratamento inclui áreas ou órgãos rapidamente acessíveis para aplicação tópica, incluindo doenças dos olhos, a pele, ou o outro trato intestinal menor. Formulações tópicas 173 adequadas sao rapidamente preparadas para cada uma destas áreas ou órgãos. A aplicação tópica para o trato intestinal menor pode ser efectuada numa formulação de supositório retal (ver acima) ou numa formulação adequada de enema. Podem também ser usados topicamente emplastros transdérmicos. Para aplicações tópicas, as composições farmacêuticas podem ser formuladas num unguento adequado contendo o componente ativo suspensos ou dissolvidos num ou mais transportadores. Transportadores para administração tópica dos compostos desta invenção incluem, mas não são limitados a, óleo mineral, petrolato liquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera emulsionante e água. Em alternativa, as composições farmacêuticas podem ser formuladas numa loção ou creme adequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos num ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Transportadores adequados incluem, mas não são limitados a, óleo mineral, monostearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, álcool cetearilico, 2-octildodecanol, álcool benzilico e água.
Para uso oftálmico, as composições farmacêuticas podem ser formuladas como suspensões micronizadas em solução salina estéril isotónica, com pH ajustado, ou, preferencialmente, como soluções em solução salina estéril isotónica, pH ajustado, tanto com como sem um conservante tal como cloreto de benzilalcónio. Em alternativa, para usos oftálmicos, as composições farmacêuticas podem ser formuladas como um unguento tal com petrolato. 174
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas por aerosol nasal ou inalação. Tais composições são preparados de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica da formulação farmacêutica e podem ser preparadas soluções em solução salina, empregando álcool benzilico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, fluorocarbonetos, e/ou outros agentes convencionais de solubilização ou dispersão.
As composições farmacêuticas desta invenção são particularmente úteis em aplicações terapêuticas relacionadas a um distúrbio mediado por quinase Aurora. Como aqui usado, o termo "distúrbio mediado por quinase Aurora" incluem qualquer distúrbio, doença ou condição a qual é causada ou caracterizada por um aumento na expressão ou atividade da quinase Aurora, ou a qual requere atividade quinase Aurora. 0 termo "distúrbio mediado por quinase Aurora" inclui também qualquer distúrbio, doença ou condição na qual a inibição da atividade da quinase Aurora é benéfica. Doenças mediadas por quinase Aurora incluem doenças proliferativas. Exemplos não limitativos de distúrbios proliferativos incluem doenças proliferativas inflamatórias crónicas, por exemplo, psoriase e arterite reumatóide; distúrbio ocular proliferativo, por exemplo, retinopatia diabética; doenças proliferativas benignas, por exemplo, hemangiomas; e cancro.
Preferencialmente, a composição é formulada para administração a um doente com ou em risco de desenvolver ou experienciar uma recorrência de uma doença mediada por quinase Aurora. 0 termo "doente", como aqui usado, significa um animal, preferencialmente um mamifero, mais 175 preferencialmente um humano. Composições farmacêuticas preferidas da invenção são aquelas formuladas para administração oral, intravenosa, ou subcutânea. No entanto, qualquer das formas de dosaqem contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção são conhecidas dentro dos limites da experimentação de rotina e portanto, bem dentro do âmbito da presente invenção. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica da invenção pode compreender ainda outro agente terapêutico. Preferencialmente, esse outro agente terapêutico é um normalmente administrado a doentes com a doença ou condição a tratar.
Por "quantidade terapeuticamente eficaz" é entendida uma quantidade suficiente para causar uma diminuição detetável na atividade da quinase Aurora ou na gravidade de um distúrbio mediado por uma quinase Aurora. A quantidade de inibidor da quinase Aurora necessária irá depender da eficácia do inibidor para um dado tipo de célula e do espaço de tempo necessário para tratar o distúrbio. Deve também ser entendido que a dosagem específica e o regime de tratamento para qualquer doente específico irá depender de uma diversidade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, da idade, do peso corporal, da saúde geral, sexo, e dieta do doente, o tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, da avaliação do médico que está tratar, da gravidade da doença específica que está a ser tratada. A quantidade adicional de agente terapêutico presente na composição desta invenção tipicamente não será mais que a quantidade que deverá normalmente ser administrada numa composição compreendendo aquele agente terapêutico como o único agente ativo. Preferencialmente, a quantidade de agente terapêutico 176 adicional irá variar desde cerca de 50% até cerca de 100% da quantidade normalmente presente numa composição compreendendo aquele agente como o único agente terapeuticamente ativo.
Num outro aspeto, a invenção fornece um método para tratar um doente com ou em risco de desenvolver ou experienciar uma recorrência de um distúrbio mediado por quinase Aurora. O método compreende o passo de administrar ao doente um composto ou composição farmacêutica de acordo com a invenção. Os compostos e composições farmacêuticas da invenção podem ser usados para atingir um efeito benéfico terapêutico ou profilático, por exemplo, num doente com um distúrbio proliferativo, como discutido acima. Os compostos e composições farmacêuticas da invenção são particularmente úteis para o tratamento de cancro.
Como aqui usado, o termo "cancro" refere-se a um distúrbio celular caracterizado por proliferação celular descontrolada ou desregulada, diminuição da diferenciação celular, capacidade inadequada para invadir os tecidos circundantes, e/ou capacidade para estabelecer novo crescimento em sítios ectópicos. O termo "cancro" inclui, mas não é limitado a, tumores sólidos e tumores de transmissão sanguínea. 0 termo "cancro" engloba doenças da pele, tecidos, órgãos, osso, cartilagem, sangue, e dos vasos. 0 termo "cancro" engloba também cancro primário e metastático.
Exemplos não limitativos de tumores sólidos que podem ser tratados pelos métodos da invenção incluem cancro pancreático; cancro da bexiga; cancro coloretal; cancro da mama, incluindo cancro da mama metastático; cancro da 177 próstata, incluindo cancro da próstata dependente de androgéneo e independente de androgéneo; cancro renal, incluindo, por exemplo, carcinoma celular metastático; cancro hepatocelular; cancro do pulmão, incluindo, por exemplo, cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC), carcinoma bronquioloalveolar (BAC), e adenocarcinoma do pulmão; cancro do ovário, incluindo, por exemplo, cancro epitelial progressivo ou peritoneal primário; cancro cervical; cancro gástrico; cancro do exófago; cancro da cabeça e pescoço, incluindo, por exemplo, carcinoma das célula escamosas da cabeça e pescoço; melanoma; cancro neuroendócrino, incluindo tumores neuroendócrinos metastáticos; tumores cerebrais, incluindo, por exemplo, glioma, oligodendroglioma anaplástico, glioblastoma multiforme do adulto, e astrocitoma anaplástico do adulto; cancro ósseo; e sarcoma dos tecidos moles.
Em algumas outras formas de realização, o cancro é uma malignidade hematológica. Exemplos não limitativos de malignidade hematológica incluem leucemia mielóide aguda (AML); leucemia mielogénica crónica (CML), incluindo CML acelerada e CML fase de explosão (CML-BP); leucemia linfoblástica aguda (ALL); leucemia linfoblástica crónica (CLL); doença de Hodgkin (HD); linfoma não Hodgkin (NHL), incluindo linfoma folicular e linfoma de células do manto; linfoma das células B; linfoma das células T; mieloma múltiplo (MM); macroglobulinemia de Waldenstrom; síndromas mielodisplásticos (MDS), incluindo anemia refratária (RA), anemia refratária com sideroblastos anelados (RARS), (anemia refratária com excesso de explosões (RAEB), e RAEB em transformação (RAEB-T); e síndromas mieloproliferativos. 178
Em algumas formas de realização, o composto ou composição da invenção é usado para tratar um cancro no qual a atividade de uma quinase Aurora é amplificada. Em algumas formas de realização, o composto ou composição da invenção é usado para tratar um doente com ou em risco de desenvolver ou experienciar uma recorrência num cancro selecionado a partir do grupo que consiste em cancro coloretal, cancro do ovário, cancro da mama, cancro gástrico, cancro da próstata, e cancro pancreático. Em certas formas de realização, o cancro é selecionado a partir do grupo que consiste em cancro da mama, cancro coloretal, e cancro pancreático.
Em algumas formas de realização, o inibidor de quinase
Aurora da invenção é administrado em conjunção com outro agente terapêutico. 0 outro agente terapêutico pode também inibir a quinase Aurora ou pode atuar por um mecanismo diferente. Em algumas formas de realização, o outro agente terapêutico é um que é normalmente administrado aos doentes com a doença ou condição a ser tratada. 0 inibidor de quinase Aurora da invenção pode ser administrado com o outro agente terapêutico numa forma de dosagem única ou como uma forma de dosagem separada. Quando administrado como uma forma de dosagem separada, o outro agente terapêutico pode ser administrado antes de, ao mesmo tempo, ou a seguir à administração do inibidor de quinase Aurora da invenção.
Em algumas formas de realização, o inibidor da quinase Aurora da invenção é administrado em conjunção com um agente terapêutico selecionado a partir do grupo que consiste em agentes citotóxicos, radioterapia, e imunoterapia. Exemplos não limitativos de agentes 179 citotóxicos adequados para o uso em combinação com os inibidores da quinase Aurora da invenção incluem: antimetabolitos, incluindo, por exemplo, capecitibina, gemcitabina, 5-fluorouracilo ou 5-fluorouracilo / leucovorina, fludarabina, citarabina, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina, e metotrexato; inibidores da topoisomerase, incluindo, por exemplo, etoposido, teniposido, camptotecina, topotecan, irinotecan, doxorubicina, e daunombicina; alcaloides de vinca, incluindo, por exemplo, vincristina e vinblastina; taxanos, incluindo, por exemplo, paditaxel e docetaxel; agentes de platina, incluindo, por exemplo, cisplatina, carboplatina, e oxaliplatina; antibióticos, incluindo, por exemplo, actinomicina D, bleamicina, mitomicina C, adriamicina, daunorubion, idarubicina, doxorubicina e doxorubicina liposómica pegilada; agentes de alquilação tais como melfalano, clorambucilo, busulfano, tiotepa, ifosfamida, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, decarbazina, e ciclofosfamida; talidomida e análogos relacionados, incluindo, por exemplo, CC-5013 e CC-4047; inibidores da proteína tirosina quinase, incluindo, por exemplo, mesilato de imatinib e gefitinib; anticorpos, incluindo, por exemplo, trastuzumab, rituximab, cetuximab, e bevacizumab; mitoxantrona; dexametasona, prednisona; e temozolomida.
Com vista a que esta invenção seja mais completamente entendida, os seguintes exemplos de teste e preparativos são apresentados. Estes exemplos ilustram como produzir ou testar compostos específicos, e não são para serem construídos, de qualquer modo, como limitativos do âmbito da invenção. 180
EXEMPLOS
Definições
AcOH ATP BSA BOC DMF DTT EDTA EtOAc Et20 MeOH MTT XTT WST PKA PPA TBTU THF h min m/z MS HRMS ácido acético adenosina trifosfato albumina de soro bovino tert-butoxicarbonilo N, N-dimetilformamida ditiotreitol ácido etilenediamino tetraacético acetato de etilo éter dieltilico metanol metiltiazoletetrazólio sal interno de 2,3-bis(2-metoxi-4-nitro-5 sulfofenil)-2H-tetrazólio-5-carboxanilida sal de (4-[3-(4-iodofenil)-2-(4-nitrofenil)-2H-5 tetrazolio]-1,3-benxeno disulfonato de sódio proteína quinase dependente de cAMP ácido polifosfórico tetrafluoroborato de O-Benzotriazol-l-il N, N, Ν' , Ν' -tetrametilurónio tetrahidrofurano horas minutos massa para carregar espectro de massa espectro de massa de alta resolução 181
Exemplo 1: Método A para a síntese de compostos de fórmula (i) (ver Esquema 1) :
(2-Amino-4-metoxi-fenil)-(2-fluoro-fenil)-metanona (lh) 3-Anisidina (1,0 g, 8,0 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de BCI3 (1M em CH2CI2, 8,8 mL, 8,8 mmol) em CH2CI2 anidro (20 mL) a 0 °C. Foi adicionado AICI3 (1,15 g, 8,8 mmol) numa porção seguido por 2-fluorobenzonitrilo (1,6 mL, 16,0 mmol). A mistura foi refluxada durante 16 h e depois arrefecida até 0 °C foi adicionado HC1 (2N, 30 mL) e a mistura foi aquecida até 80°C e agitada vigorosamente durante 30 min. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi extraia com CH2CI2 (3 x 50 mL) . As partes orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas com MgS04, filtradas e evaporadas em vácuo. O óleo castanho resultante foi purificado por coluna de cromatografia (sílica gel, Hexanos:EtOAc, 4:1) para dar lh (1,1 g, 56%), MS m/z = 246 (M+H). (2-Amino-3-metil-fenil)-(2-fluoro-fenil)-metanona (lb)
De modo similar ao descrito acima para o composto lh, o-tolilamina e 2-fluorobenzonitrilo foram convertidos em lb (20% rendimento) MS m/z = 230 (M+H). 182 (2-Amino-4-fluoro-fenil)-(2-fluoro-fenil)-metanona (lc)
De modo similar ao descrito acima para o composto lh, 3-fluoro-fenilamina e 2-fluorobenzonitrilo foram convertidos em lc (25% de rendimento) MS m/z = 234 (M+H). (2-Amino-4-bromo-fanil)-(2-fluoro-fenil)-metanona (le)
De modo similar ao descrito acima para o composto lh, 3-bromo-fenilamina e 2-fluombenzonitrilo foram convertidos em le (15% de rendimento) MS m/z = 294/296 (M+H). (2-Amino-4-metil-fenil)-(2-fluoro-fenil)-metanona (lg)
De modo similar ao descrito acima para o composto lh, m-tolilamina e 2-fluorobenzonitrilo foram convertidos em lg (44% de rendimento) MS m/z = 230 (M+H). (2-Amino-4,5-dicloro-fenil)—(2-fluro-fenil)-metanona (lad)
De modo similar ao descrito acima para o composto lh, 3,4-dicloroanilina e 2-fluorobenzonitrilo foram convertidos em lad (17% de rendimento) MS m/z = 284 (M+H). (2-Amino-5-isopropil-feni)-(2-fluoro-fenil)-metanona (lag)
De modo similar ao descrito acima para o composto lh, 4-isopropilanilina e 2-fluorobenzonitrilo foram convertidos em lag (22% de rendimento) MS m/z = 258 (M+H). 183
Exemplo 2: Método B para a síntese de compostos de fórmula (i) ·
(2-Amino-5-metil-fenil)—(2-fluoro-fenil)-metanona (laf) 2-Iodofluorobenzeno (2,0 mL, 17 mmol) foi dissolvido em THF anidro (20 mL) sob uma atmosfera de árgon e arrefecido até -20 °C. A solução de cloreto de isopropil magnésio (8,5 mL, 17,0 mmol) foi adicionada lentamente, e a solução foi agitada durante 20 min. 2-Nitro-5-metailbenzaldeído (2,7 g, 165 mmol) em THF (20 mL) foi depois adicionado, e a mistura foi agitada durante 20 min a -20 °C e depois temperada com NH4C1 aquoso saturado. A mistura foi particionada entre EtOAc (100 mL) e H2O (100 mL) . A porção orgânica foi recolhida, seca com MgSC>4, filtrada e evaporada em vácuo. Este material foi dissolvido em CH2CI2 anidro (80 mL). Foram então adicionados sílica gel (20,3 g) e clorocromato de piridínio (5,4 g, 25 mmol) e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi depois filtrada através de sílica gel. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo resultante foi purificado por coluna de cromatografia (sílica gel, hexano:EtOAc, 3:2) para dar a 2-nitro-benzofenona (3,7 g, 14 mmol). A benzofenona foi dissolvida em ácido acético glacial (50 mL), MeOH (50 mL) e H2O desionizada (10 mL). Pó de ferro (<10 micra, 1,0 g) foi adicionado com agitação vigorosa e a suspensão aquecida até 60 °C. Após 20 min, um adicional de ferro em pó (2,0 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60 °C durante 3 h. 184
Após arrefecimento, adicionou-se sílica gel (12,5 g) e os componentes voláteis foram removidos em vácuo. 0 pó resultante foi suspenso em EtOAc (100 mL) e tratado cuidadosamente com NaOH IN até básica de tornesol. A suspensão foi filtrada e a porção orgânica foi separada, lavada com solução salina, seca com MgSCU, filtrada e evaporada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, hexano:EtOAc, 1:3) para dar laf (3,1 g, 94 %) MS m/z = 230 (M+H). (2-Amino-4-trifluorometil-fenil)-(2-fluoro-fenil)-metanona (lf)
De modo similar ao descrito acima para o composto laf, 2-nitro-4-trifluorometil-benzaldeído foi convertido em lf (46% de rendimento) MS m/z =230 (M+H). (2-Amino-5-fluoro-fenil)-(2-fluoro-fenil)-metanona (1j)
De modo similar ao descrito acima para o composto laf, 5-Fluoro-2-nitro-benzaldeído foi convertido em lj (60% de rendimento) MS m/z = 234 (M+H). (2-Amino-5-metoxi-fenil)-(2-fluoro-fenil)-metanona (lah)
De modo similar ao descrito acima para o composto laf, 5-metoxi-2-nitro-benzaldeído foi convertido em lab (62 % de rendimento) MS m/z = 246 (M+H). 185
Exemplo 3: Método C para a síntese de compostos da fórmula (i) .
(2-Amino-5-cloro-fenil) - (2-metil-fenil) -metanona (lm)
Cloreto de benzoílo (5,3 mL, 45 mmol) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de Na2CC>3 (3,8 g, 36 mmol) e ácido 2-amino-5-cloro-benzóico (3,1 g, 18 mmol) em THF (60 mL) . A mistura foi deixada a agitar durante 16 h e depois foi adicionada H2O (200 mL) . 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com Me0H/H20 (1/1, 100 mL) e depois seco em vácuo para dar 6-cloro-2-fenil- benzo[d] [ 1,3]oxaxin-4-ona (4,3 g, 92%). A uma suspensão da benzoxazinona (5,0 g, 19 mmol) em CH2CI2 (100 mL) a -78 °C foi adicionado cloreto de o-tolilmagnésio (2 M em THF, 48 mmol) gota a gota a mistura foi deixada aquecer até -30 °C e a agitar durante 1 h. Foi então adicionado HC1 IN (100 mL) . A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi lavada com CH2CI2 (2 x 50 mL) . As porções orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 0,1N (2 χ 50 mL) , secas com MgS04, filtradas e concentradas em vácuo para dar IV-[4-cloro-2-(2-metilil.benzoil)-fenil]-benzamida (6,3 g, 93%). A amino-benzofenona acilada (3,5 g, 10 mmol) foi dissolvida em MeOH (50 mL) contendo KOH (3 M, 30 mmol) e foi refluxada durante 16 h. A solução foi depois arrefecida à temperatura ambiente depois arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com H20 (50 mL) e EtOAc (100 mL) . A fase orgânica foi recolhida, lavada com H20 (3 χ 50 mL), seca com MgS04, 186 filtrada e evaporada até à secura em vácuo para dar lm (2,4 g, 98%) MS m/z = 246 (M+H). (2-Amino-5-cloro-fenil)-(2-metoxi-fanil)-metanona (ln)
De modo similar ao descrito acima para o composto lm, 6-cloro-2-fenil-benzo[d] [ 1,3]oxazin-4-ona foi convertida em ln (84% de rendimento) MS m/z= 262 (M+H). (2-Amino-5-cloro-fenil)-(2-dimetilaminometil-fenil)-metanona (lg) A uma solução de N- [4-cloro-2-(2-metil-benzoil)-fenil]-benzamida (5,1 g, 14,6 mmol) e N-bromosuccinimida (2,85 g, 16 mmol) em CC14 (150 mL) foi adicionado 2,2'-azobisisobutrilnitrilo (0,2 g, 1,5 mmol). A solução foi refluxada durante 4 h. A solução foi depois arrefecida à temperatura ambiente, diluída com CH2C12 (150 mL) e lavada com H20 (3 x 50 mL). A porção orgânica foi seca com Na2S04 e evaporada à secura em vácuo para dar N-[2-(2-bromometil-benzoil)-4-cloro-fenil]-benzamida (4,6 g, 74%). A solução da benzamida (2,3 g, 5,4 mmol) em CH2C12 (50 mL) foi saturada com dimetilamina, agitada durante 16 h e evaporada até à secura em vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em MeOH (50 mL) e foi adicionado KOH (0,9 g, 16 mmol) em H20 (5 mL). A solução foi refluxada durante 24 h. A solução foi concentrada em vácuo e depois diluída com EtOAc (150 mL) e H20 (50 mL). A porção orgânica foi lavada com H20 (3 x 50 mL) , seca com Na2S04 e purificada por cromatografia de coluna (sílica gel, 18:80:2 MeOH: CH2C12 :NHOH) para dar lq (0,9g, 53% de rendimento) MS m/z = 289 (M+H). 187 (2-Amino-5-cloro-fenil)-(3-fluoro-fenil)-metanona (lr)
De modo similar ao descrito acima para o composto lm, 6-cloro-2-fenil-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona foi convertido em lr (36% de rendimento) MS m/z = 250 (M+H). (2-Amino-5-cloro-fenil)-(3-metoxi-fenil)-metanona (ls)
De modo similar ao descrito acima para o composto lm, 6-cloro-2-fenil-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona foi convertido em ls (64% de rendimento) MS m/z = 262 (M+H). (2-Amino-5-cloro-fenil)-(2,4-dimetoxi-fenil)-metanona (lx)
De modo similar ao descrito acima para o composto lm, 6-cloro-2-fenil-benzo[d] [ 1,3]oxazin-4-ona foi convertido em lx (63% de rendimento) MS m/z = 292 (M+H). (2-Amino-5-cloro-fenil)-(2,5-dimetoxi-fanil)-metanona (lz)
De modo similar ao descrito acima para o composto lm, 6-cloro-2-fenil-benzo[d] [ 1,3]oxazin-4-ona foi convertido em lz (62% de rendimento) MS m/z = 292 (M+H).
Exemplo 4: Método D para a síntese de compostos da fórmula
1 (i) . 188 (2-Amino-5-cloro-fenil)-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-metanona (lac) A uma solução de 1-fluoro-3-metoxi-benzeno (19,6 g, 155 mmol) em THF (180 mL) , a -78 °C, adicionou-se gota a gota 2,5 M de n-butil litio em hexano (62 mL, 155 mmol) . A solução foi agitada a -78°C durante 3 h e depois adicionada à suspensão de 6-cloro-2-fenil-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona (38,6 g,150 mmol) em THF (280 mL) a -20 °C. A mistura foi deixada a aguecer gradualmente até a solução ficar homogénea. Adicionou-se então HC1 IN (150 mL) seguido por EtOAc (250 mL) e a solução deixada a aguecer até à temperatura ambiente. A porção orgânica foi recolhida e lavada com H20 (250 mL) , NaHC03 saturado (2 x 250 mL) e H20 (250 mL) . A porção orgânica foi depois seca com Na2S04 e evaporada até à secura, em vácuo, para dar a N-[4-Cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-benzoi)-fenil]-benzamida como um sólido laranja (42,7 g) . A uma solução de N-[4-Cloro-2-(2-fluoro-6-metoxi-bemoil)-fenil]-benzamida (42,7 g, 110 mmol) em MeOH (540 mL) foi adicionado KOH (56,4 g, 1 mole) em H20 (100 mL). A solução foi deixada em refluxo durante 16 h. A solução foi deixada arrefecer até á temperatura ambiente e o precipitado resultante removido por filtração. O filtrado foi concentrado em vácuo, diluído com EtOAc (250 mL) e lavado com H20 (3 x 100 mL) . TA porção orgânica foi então seca com Na2S04, concentrada em vácuo e então purificada por cromatografia de coluna (sílica gel, 0 até 15% EtOAc/hexano) para dar lac (19,6 g, 47%) MS m/z = 280 (M+H). 189
Exemplo 5: Método E para a síntese de compostos da fórmula (i) ·
(2-Amino-5-cloro-fenil)-(4-fluoro-fenil)-metanona (lt) 0 cloreto de p-fluorobenzoílo (49,7 g, 314 mmol), aquecido até 120 °C, adicionou-se p-cloroanilina (17,8 g, 139 mmol) durante 10 min. A mistura foi depois aquecida até 180 °C e adicionou-se ZnCl2 (23,8 g,174 mmol) durante 10 min. A mistura resultante foi aquecida a 205 °C durante 2 h. Após arrefecimento até 120 °C, foi adicionado cautelosamente HC1 3N (125 mL) e a mistura foi mantida a 120 °C durante lh. A porção aquosa aquecida foi então decantada e o resíduo remanescente foi lavado com HC1 3N aquecido (2 x 125 mL). O resíduo foi despejado sobre gelo e extraído com CH2CI2 (3 χ 100 mL). As porções orgânicas combinadas foram lavadas com HC1 3N (2 χ 50 mL), NaOH 5N (2 x 50 mL) e H20 (3 x 50 mL) e foram depois secas com MgS04, filtradas e concentradas em vácuo para dar 15 g (29%) da IV-[ 4cloro-2-( 4-f luoro-benzoil)-fenil]-4-fluoro-benzamida como um pó amarelo escuro. Para um frasco contendo a amino-benzofenona acilada (6,7 g, 18 mmol) foi adicionado HCl:AcOH 1:1 conc. (700 mL) e a mistura resultante foi aquecida até 105 °C e agitada durante 16 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. 0 resíduo foi despejado sobre gelo e extraído com CH2CI2 (3 χ 100 mL) . As porções orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 5N (2 χ 50 mL) 190 e H20 (3 x 50 mL) e depois secas com MgS04, filtradas e evaporadas em vácuo. 0 residuo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (silica gel, 5 até 25% EtOAc/hexano) e recristalizado a partir de hexano para dar It (3,4 g, 76%) MS m/z = 250 (M+H). (2-Amino-5-cloro-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanona (lu) A uma solução de N-[4-cloro-2-(4-fluoro-benzoil)-fenil]-4-fluoro-benzamida (6,0 g, 16 mmol), preparada como descrito acima para o composto ls, em MeOH (400 mL) foi adicionado NaOH 5N (50 mL) e a solução resultante foi deixada em refluxo durante 16 h. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. A porção aquosa foi extraída com CH2C12 (2 χ 100 mL) . As porções orgânicas combinadas foram lavadas com H20 (3 χ 50 mL) , secas com MgS04, filtradas e evaporadas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 até 25% EtOAc/hexano) e recristalizada a partir de MeOH para dar lu (3,5 g, 83%) como um pó amarelo claro MS m/z = 262 (M+H). (2-Amino-5-metil-fenil)-(2,6-difluoro-fenil)-metanona (laj)
De modo similar ao descrito acima para o composto lt, p-toluidina e cloreto de 2,6-difluorobenzoílo foram convertidos em laj (16% de rendimento) MS m/z = 248 (M+H). 191
Exemplo 6: Método F para a síntese de compostos de fórmula (i) ·
(2-Amino-5-cloro-fenil)-(2,6-difluoro-fenil)-metanona daa) . 4-Cloro-N-Boc-anilina (3,4 g,15 mmol) foi dissolvida em THF seco sem inibidor (40 mL) sob árgon e arrefecida até -78 °C t-BuLi (1,7 M em pentano, 20 mL, 34 mmol) foi arrefecida num banho de gelo seco / acetona e adicionada a uma solução de Boc-anilina, através de uma cânula, durante 20 min. A solução amarela foi agitada a -78 °C durante 30 min, aquecida até -30° C durante um adicional de 2,5 h, e depois arrefecida até -78 °C. O cloreto 2,6-Difluorobenzoílo (2,8 g, 16 mmol) foi dissolvido em THF seco (30 mL) e arrefecido até -78 °C sob árgon. A anilina o-litiada foi adicionada, através de uma cânula, à solução de ácido clorídrico durante 30 min. A solução foi agitada durante um adicional de 20 min antes de ser temperada com HC1 IN (50 mL) . A solução foi diluída com EtOAc e a porção orgânica foi separada, seca com MgS04 e concentrada até à secura em vácuo. O óleo laranja resultante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, Hexano:EtOAc 4:1) para dar a Boc amino-benzofenona protegida (3,3 g, 60%). A N-Boc-aminobenzofenona foi dissolvida em CH2CI2 seco (50 mL) e foi adicionado ácido trifluoroacético (50 mL). Após agitação durante 1 h, a solução foi evaporada até à secura 192 em vácuo. 0 resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (100 mL) e água (100 mL) contendo NaHCCd A porção orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de NaHCC>3, seca com MgS04 e concentrada até à secura em vácuo para dar, quantitativamente, laa MS m/z = 268 (M+H). (2-Amino-5-cloro-fenil)-(2,3-difluoro-fenil)-metanona (lv)
De modo similar ao descrito acima para o composto laa, 4-Cloro-N-Boc-anilina e cloreto de 2,3-difluoro-benzoílo foram convertidos em lv (14°C de rendimento) MS m/z= 268 (M+H). (2-Amino-5-cloro-fenil)-(2,4-difluoro-fenil)-metanona (lw)
De modo similar ao descrito acima para o composto laa, 4— Cloro-N-Boc-anilina e cloreto de 2,4-difluoro-benzoílo foram convertidos em lw (20% de rendimento) MS m/z = 268 (M+H). (2-Amino-5-cloro-fenil)-(2,5-difluoro-fenil)-metanona (lv)
De modo similar ao descrito acima para o composto laa, 4-Cloro-N-Boc-anilina e cloreto de 2,4-difluoro-benzoílo foram convertidos em ly (10% de rendimento) MS m/z = 268 (M+H). (2-Amino-5-cloro-fenil)-(2-cloro-6-fluoro-fenil-metanona (lab)
De modo similar ao descrito acima para o composto laa, 4— Cloro-N-Boc-anilina e cloreto de 2-cloro-6-fluoro-benzoílo 193 foram convertidos em lab (42% de rendimento) MS m/z = 284 (M+H). (2-amino-5-clorofenil) - (2- (trifluorometil) fenil) metanona (lo)
De modo similar ao descrito acima para o composto laa, 4-Cloro-N-Boc-anilina e cloreto de 2-(trifluorometil)benzoilo foram convertidos em lo (% de rendimento) MS m/z = (M+H).
Exemplo 7: Método G e Método H para a síntese de compostos de fórmula ii (ver Esquema 1).
o|>cioeaLmeiite w* 8JUC1 MeOH •fenil) - (2, 6-difluoro-
U Método G: (2-Amino-5-cloro-fenil)-(2,6-difluoro-fenil)-metanona (laa) (2,6 g, 9,7 mmol) foi dissolvida em ácido acético (10 mL) e HC1 concentrado (4 mL) e a solução foi arrefecida até 0 °C. A solução de NaNC>2 (0,7 g, 10,7 mmol) em H20 (6 mL) foi adicionada gota a gota de modo a manter a temperatura desde entre 0-5 °C. A seguir a esta adição, a mistura da reação foi agitada a 0 °C durante 30 min. EtOAc frio (20 mL) foi adicionado gota a gota e a solução foi 194 agitada durante 20 min. Iodo (1,5 g, 5,8 iranol) e iodeto de potássio (1,9 g, 11,6 mmol) em H20 (10 mL) foram adicionados gota a gota e a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (200 mL) i e lavada com tiosulfato de sódio aquoso saturado (4 χ 100 mL). As porções aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (3 χ 50 mL). As porções orgânicas combinadas foram então lavadas com uma solução saturada aquosa de NaHCCd (3 χ 50 mL) , H20 (2 χ 50 mL) , secas com Na2S04, filtrada e evaporada em vácuo para produzir 2aa (33 g, 90%) como um sólido amarelo claro. Éster metílico do ácido 4-(2-Fluoro-benzoil)-3-iodo-benzóico (21) Método Η: A uma solução de 2g (1 g, 3 mmol) em t-butanol (25 mL) e H20 (25 mL) adicionou-se KMn04 (3,8 g, 24 mmol). A solução foi refluxada durante 18 h. Adicionou-se THF (50 mL) e a solução foi refluxada durante 30 min, arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. 0 filtrado foi concentrado em vácuo, diluído com MeOH (20 mL) e acidificada com HC1 concentrado. A solução foi diluída com H20 (10 mL) e o precipitado resultante foi recolhido para dar ácido 4-(2-fluoro-benzoil)-3-iodo-benzóico (1 g, 92%) como um sólido branco. O ácido 4-(2-fluoro-benzoil)-3-iodo-benzóico (0,5 g, 1,4 mmol) em MeOH (6 mL) contendo HC1 concentrado (100 pL) foi submetido a irradiação de microondas (300 W) durante 30 min a 140 °C. O precipitado resultante foi recolhido para dar 2i (0,4 g, 79%) como um sólido branco MS m/z = 385 (M+H). 195 Éster metílico do ácido 2-(5-Cloro-2-iodo-benzoil)-berxzóico (2p)
De modo similar ao descrito acima para o composto 2i, 2m foi convertido em 2p (81% de rendimento) MS m/z = 401 (M+H). Éster metílico do ácido 3-(2-Fluorobenzoil)-4-iodobenzóico (2ai)
De modo similar ao descrito acima para o composto 2i, 2af foi convertido em 2al (60% de rendimento) MS m/z = 385 (M+H). Éster metílico do ácido 3-(2,6-Difluorobenzoil)-4-iodobenzóico (2ak)
De modo similar ao descrito acima para o composto 2i, 2aj foi convertido em 2ak (58% de rendimento) MS m/z = 403 (M+H).
Os compostos ilustrativos da fórmula 2, apresentados na Tabela 4 a seguir, foram preparados de um modo similar ao ilustrado pelo Método G ou Método H, como descrito acima para os compostos 2aa e 2i.
Tabela 4. Exemplos Ilustrativos de Compostos das Fórmulas 1-5 1-5 i Substituinte I Espetro de Massa (M+H)
Rbl | Rb2 ; Rb3 i Rd i Rc2 j Rc3 ÍRc4 rc5 I 2 1 3 j 4 1 5 j a j H H ! H ! H j H H I H H ! 309 336 230 i 291 1 b I Me H ! H j F ! H H ! H H ! 341 368 | 268 323 i C j H F ! Η i F ! H H ! H H ; 345 372 372 ! 327 | d ! H ! ci | H i F ! H H ! H H | 301 388 288 1 343 j e ! H Br j Η j F ! H H ! H H 405/407 432/934 332/3341 367/389 j f I H [ cf3 | Η j P | H H | H H 1 395 412 322 | 377 | g | H Me i H ! F | H H | H H | 341 368 268 i 323 i h 1 H OMe H 1 F i H H i H H i 357 384 284 : 339 ! í j H ; C02Me i H j F i H H I N H | 385 412 312 i 367 I j | H 1 H ! F 1 F i H H i H H ! 345 ! 372 272 ! 327 i k I H Η 1 cl i F ! H H ! H H 1 301 388 280 | 343 | i ! H H ! C1 1 Cl ! H H ! H H | 377 404 | 304 | 359 1 m ! H 1 Η i Cl Me ! H 1 H ! H 1 H : 357 ! 384 I 284 339
Continuação 1-5 Substituinte i Espetro de Massa (M+H) j n H H Cl OMe H H Η H | 373 400 500 355 j 0 H H Cl CF3 H H Η H i 411 | 430 338 393 P H H Cl C02Me H H Η H ! 401 ! 420 328 383 q H H Cl CH2N(Me)2 H H Η H 1 400 427 327 382 j r H H Cl H F H Η H 301 389 288 343 j S H H Cl H OMe H Η H | 373 100 300 355 j t H H Cl H H F Η H | 301 388 288 343 j u H H Cl H H OMe Η H ; 373 400 300 355 ! v H H Cl F P H Η H - 406 300 361 ! w H | H Cl F H F H j H 406 300 361 j x H H Cl OMe H OMe Η Η ! 403 430 330 365 y H H Cl F H H F H : 406 300 361 j z H H Cl OMe H H iOMe H 1 403 430 330 385 j aa H H Cl F H H H F : 406 300 361 195
Continuação 1-5 i Substituinte i Espetro de Massa (M+H) j ab H 1 H Cl F H H H Cl; - 422 322 377 ! ac H H Cl F H H H OMei - 416 318 373 j ad H ! Cl Cl F H H H H! 395 422 322 377 j ae H H H P H H H H! - 354 254 309 j af H H Me F H H H H! 341 368 268 323 ag H H iPr F H H H H! 369 - - - j ah H H OMe F H H H H! 357 364 284 339 ! aF H H C02Mc F H H H H1 385 412 312 367 aj H H ch3 F H H H FI 399 - - - I ak H H C02Mc F H H H F1 403 430 330 385 al H H Cl (pírídilo) H H H H! - 371 271 326 j am H H Cl (Piridilo) H H H F! - 389 289 344 196
Exemplo 8: Método I para a síntese de compostos de fórmula iii (ver Esquema 1).
Éster tert-butílico do ácido {3-[4-Cloro-2-(2,6-difluoro-benzoil)-fenil]-prop-2-inil}-carbâmico (3aa) (5-Cloro-2-iodo-fenil)-(2,6-difluoro-fenil)-metanona (2aa) (5,5g, 14,5 mmol), éster tert-butílico do ácido prop-2-inil-carbâmico (2,5 g, 16 mmol)), PdCl2(PPh3)2 (0,6 g, 0,9 mmol) e Cu(1)1 (0,2 g, 0,9 mmol) foram suspensos em CH2CI2 anidro, (50 mL) e a mistura foi aspergida com azoto durante 30 min. Foi adicionada dietilamina (8 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução foi concentrada em vácuo e o resíduo resultante purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 0 até 15% EtOAc/hexano) para dar 3aa (3,6 g, 61%) como um sólido branco, MS m/z = 406 (M+H).
Os compostos ilustrativos da fórmula 3, estabelecidos na Tabela 4, foram preparados num modo similar ao ilustrado pelo Método I, como descrito acima para os Compostos 3aa. 197
Exemplo 9: Método Para a síntese de compostos de fórmula iii (ver Esquema 1).
tert-Butil_3- (4-cloro-2-picolinoilfenil) prop-2- inilcarbamato (3al) 0 ácido 5-Cloro-2-iodobenzóico (2,8 g,10 mmol) foi recuperado em cloreto de metileno seco (80 mL) e foram adicionados DMF (50 pL, cat.) seguido por cloreto de tionilo (2,4 g, 20 mmol) . A mistura foi agitada a refluxo durante 12 h, arrefecida até à temperatura ambiente e evaporada em vácuo. O resíduo foi azeotropado com tolueno (2 x 10 mL) e usado sem mais purificação. O cloreto de 5-cloro-2-iodobenzoílo (10 mmol) foi recuperado em cloreto de metileno seco (50 mL) e foi adicionado hidrocloreto de N,0-dimetilhidroxilamina (l,lg,11 mmol). A mistura foi arrefecida até 0°C, e foi adicionada piridina (2,4 g, 30 mmol) . A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, agitação durante 12h, e foi então temperada com solução salina saturada (20 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno (2 x 10 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram secos com MgS04 anidro, filtrada e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia de flash sobre sílica gel (50 g) , usando cloreto de metileno 198 como eluente para dar 5-cloro-2-iodo-N-metoxi-N-metilbenzamida (3,1 g, 95%) MS m/z = 326 (M+H). A amida Weinreb (3,1 g, 9,5 mmol) e éster tert-butílico do ácido prop-2-inil-carbâmico (2,9g, 19 mmol) foram juntos de acordo com método H para dar éster tert-butí lico do ácido 3-(4-cloro-2-(metoxi(metil)carbamoil)fenil)prop-2-inilcarbâmico (2,7 g, 80%), MS m/z = 353 (M+H). A este produto, dissolvido em THF seco (40 mL) e arrefecido até -78 °C, foi adicionada piridina litiada, preparado a partir de 2-bromopiridina (4,2 g, 26,6 mmol) e n-butil lítio (14,3 mL de 1,6 M solução em hexano, 22,8 mmol) em THF seco (40 mL) sob atmosfera de árgon a -78 °C. A mistura resultante foi gradualmente aquecida até -40°C durante lh e depois temperada com solução salina (20 mL) . Após aquecimento à temperatura ambiente, a mistura foi extraía com acetato de etilo (3 x 20 mL) . Os extratos orgânicos foram secos com MgS04, filtrado e evaporado, o resíduo foi purificado com cromatografia de flash sobre sílica gel (100 g) usando cloreto de metileno para 10% acetato de etilo em cloreto de metileno como eluente para dar 3al (2,14 g, 76%) : MS m/z = 371 (M+H). tert-Butil_3-(4-cloro-2-(3-fluoropicolinoil)feni)prop-2- inilcarbamato (3am)
De modo similar ao descrito acima para o composto 3al, 3-(4-cloro-2-(metoxi(metil)carbamoil)fenil)prop-2-inilcarbâmico adicionado a éster tert-butilo e 2-bromo-3-fluoropiridina foram convertidos em 3am (45% de rendimento): MS m/z = 389 (M+H). 199
Os compostos ilustrativos da fórmula 3, estabelecidos na Tabela 4, foram preparados de um modo similar ao ilustrado pelo Método J, como descrito acima para os compostos 3al e 3am.
Exemplo 10: Método K e Método L para a síntese de compostos de fórmula iv (ver Esquema 1).
1) Hq$04 HCOjH
CHaClp, 0°C 2) E<jN CHjCI* Oí 1) 2.5 MHCI HjO, dipxane 20 - 65*0 2) CH2CI2
NaHC03 8-Cloro-l-(2-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-benzo[c]azepin-5-ona (4k) Método K: A solução de éster tert-butílico do ácido {3 —[4 — cloro-2-(2-fluoro-benzoil)-fenil]-prop-2-inil}-carbâmico (9,2 g, 23 mmol) em CH2CI2 (100 mL) contendo ácido fórmico (9,18 mL) foi arrefecida até 0 °C. Foi adicionado sulfato de Mercúrio (II) (2,1 g, 7,1 mmol) e a reação agitada durante 2 h a 0 °C. A mistura foi diluída com H20 (20 mL) e NH4OH (20 mL) . A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL) . As porções orgânicas combinadas foram lavadas com H20, secas através de MgS04, filtradas e os solventes evaporados em vácuo para produzir éster tert-butílico do ácido [3-[4-cloro-2-(2-fluorobenzoil)-fenil]-3-oxopropil]-carbâmico 8,9 g (95%) como um sólido castanho. Este material (8,9 g, 22 mmol) foi dissolvido em HC1 (4N em dioxano, 185 mL) e agitado à 200 temperatura ambiente durante 30 min. A solução foi então evaporada em vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em CH2C12 (250 mL) e adicionou-se diisopropiletilamina amina (18 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A solução foi evaporada em vácuo e o resíduo purificado por cromatograf ia de coluna (sílica gel, 10 até 50%
EtOAc/hexano) para dar 4k (2,9 g, 46%) como um sólido castanho MS m/z = 288 (M+H). 8-Cloro-l-(2,6-difluoro-fenil)-3,4-dihidro-benzo[c]azepin-5-ona (4aa) Método L: A solução de éster tert-butílico do ácido [3 —[4— clor0-2-(2,β-difluoro-benzoil)-fenil]-prop-2-inil}-carbâmico (5,6 g ,15 mmol) foi dissolvida em dioxano (200 mL) . HC1 5N (aq) (200 mL) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 14 h e depois a 60 °C durante 2 h. A solução foi diluída com CH2C12, (200 mL) e foi adicionado Na2C03 até a solução de pH ser básica de tornesol. A mistura foi deixada a agitar durante 2 h. A porção orgânica foi separada e a porção aquosa foi extraída com CH2C12 (2 x 100 mL) . As porções orgânicas combinadas foram lavadas com H20 (3 χ 50 mL) , secas com Na2S04, filtradas e evaporadas em vácuo para dar 4aa (4,2 g, 100%) MS m/z = 306 (M+H).
Os compostos ilustrativos de fórmula 4, estabelecidos na Tabela 4, foram preparados de um modo similar ao ilustrado pelo Método K e Método L, como descrito acima para os compostos 4k e 4aa. 201
Exemplo 11: Método M para a síntese de compostos da fórmula v (ver Esquema 1) . 201
RcaSa -Sam 8-Cloro-4-dimetilaminometileno-l-(2,6-difluoro-fenil)-3,4-dihidro-benzo[c]azepin-5-ona (5aa) 8-Cloro-l-(2,6-difluoro-fenil)-3,4-dihidro-benzo[c]azepin-5-ona (4aa) (4,2 g, 15 mmol) foi dissolvida em tolueno (100 mL) e N,N-dimetilformamida dimetil acetal (19 mL) e aquecida a 80°C durante 2 h. A solução foi evaporada em vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 0 até 75%
EtOAc/hexano) para dar 5aa (2,6 g, 78%) como um sólido castanho pálido MS m/z = 361 (M+H).
Os compostos ilustrativos de fórmula 5, estabelecidos na Tabela 2, foram preparados de um modo similar ao ilustrado pelo Método M, como descrito acima para 5aa. 202
Exemplo 11: Preparação de Aril Guanidinas (ou Heteroarilo Guanidinas-apenas para referência) pelos Métodos N, O ou P.
Método N, Método O ou
Método P N-(3,4-Dimetoxi-fenil)-guanidina Método N: A uma solução vigorosamente agitada de 3,4-dimetoxianilina (15,3 g, 0,1 mol) em EtOH (60 mL) a 0 °C foi adicionado ácido nítrico gota a gota (69%, 9,0 mL, 0,1 mol). A solução de cianamida (4,6 g, 0,1 mol) em H20 (8,5 mL) foi adicionada e a solução foi aquecida a refluxo durante 3 h. A mistura foi depois diluída com EtOH (50 mL), refrigerada a 4 °C e as agulhas douradas resultantes foram recolhidas e secas em vácuo para dar N-(3,4-dimetoxi-fenil)-guanidina como o sal de ácido nítrico (14,7 g, 57%) MS m/z = 196 (M+H). N-piridin-3-il-guanidina (apenas para referência) Método 0: A uma mistura de 3-aminopiridina (1,0 g, 10,6 mmol), 1,3-bis(tert-butoxicarbonil)-2-metil-2- tiopseudoureia (4,0 g, 13,8 mmol) e Et2N (15 mL) em CH2CI2 (100 mL) foi adicionado cloreto de mercúrio (4,0 g, 14,8 mmol) . A mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 16 h, durante o qual tempo é formado um denso precipitado branco. A mistura foi filtrada através de Celite®, e lavada com Et20. Os filtrados combinados foram evaporados até à secura em vácuo e o sólido branco resultante purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 15% EtOAc/hexano) para produzir a 203 guanidina protegida bis-Boc (3,1 g, 88%) . A uma solução deste material (3,1 g, 9,3 mmol) em MeOH (2 mL) adicionou-se HC1 (4N em dioxano, 60 mmol) . A solução resultante foi refluxada durante 16 h, arrefecida até à temperatura ambiente e triturada com Et20 para dar a N-piridin-3-il-guanidina como o sal hidrocloreto (1,2 g, 74%) MS m/z = 173 (M+H).
Guanidinobenzoato de t-Butilo, sal de HC1 Método P: A uma solução de 4-aminobenzoato de t-butilo (2,0 g, 10,3 mmol) em CH2C12 (20 mL) foi adicionado 1,3-bis(benziloxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudoureia (5,6 g, 15,5 mmol), Et2N (5,0 mL, 36 mmol), e cloreto de mercúrio (3,37 g, 12,4 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de Celite®, e os filtrados foram concentrados em vácuo e purificados por cromatografia de coluna (1:1 CH2Cl2/hexano para 100% CH2C12, e depois 10% EtOAc/ CH2C12) para dar 4-(2,3-bis(benziloxicarbonil)guanidino) benzoato de tert-butilo (3,9 g, 75°C). A um frasco de pressão foi carregado 20% de hidróxido de paládio sobre carvão (2 g) seguido por uma solução de 4-(2,3bis(benziloxicarbonil)guanidina)benzoato de t-butilo (3,9 g, 7,7 mmol) em EtOAc (80 mL). A mistura foi agitada sob hidrogénio a 50 psi à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi filtrada através de Celite® e o filtrado evaporado em vácuo para dar guanidinobenzoato de t-butilo (1,8 g, 100%). À guanidina (855 mg, 3,6 mmol) em EtOAc (50 mL) foi adicionado HC1 2M em Et20 (1,9 mL, 3,8 mM). A solução foi concentrada e o precipitado foi recolhido por filtração, lavado com Et20 e seco em vácuo para produzir (840 mg, 85%) do sal de HC1. 204
Exemplo 12: Método Q, Método R e Método S para a síntese de compostos da invenção.
Ácido_4- [9-Cloro-7- (2-fluoro-fenil) -5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzóico (1-52) Método Q: A solução de 8-cloro-4-dimetilaminometileno-l-(2-fluorofenil)-3,4-dihidro-benzo[c]azepin-5-ona (5k) (0,22 g, 0,64 mmol), hidrocloreto do ácido 4-guanidino-benzóico (0,15 g, 0,70 mmol) e diisopropiletilamina (i-Pr2EtN) (0,23 mL, 1,32 mmol) em DMF (2,5 mL) foi submetida a irradiação de microondas (300 W) durante 300 sec a 250 °C. A mistura foi arrefecida e depois despejada sobre H2O (100 mL) . Enquanto se agita, foi adicionado HC1 IN gota a gota até pH = 3 seguido por EtOAc (50 mL). O precipitado resultante foi recolhido por filtração e seco sob vácuo para produzir 1-52 como um sólido castanho-amarelado (0,13 g. 47%). Ácido_4- [9-Cloro-7- (2, 6-difluoro-fenil) -5- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepino-2-ilamino]-benzóico (1-135) Método R: 8-Cloro-4-dimetilaminometileno-l-(2,6-difluoro-fenil) -3, 4-dihidro-benzo [c] azepin-5-ona (5aa) (2,6 g, 7,1 mmol), hidrocloreto do ácido 4-guanidino-benzóico (1,7 g, 7,8 mmol) e K2C03 · 1,5H20 (2,6 g, 15,6 mmol) em EtOH (50 mL) foram refluxados durante 14 h. A mistura foi arrefecida e depois deitada em H20 (400 mL) . Enquanto se agita, foi 205 adicionado HC1 IN gota a gota até pH = 3. O EtOAc (400 mL) foi depois adicionado e a porção orgânica foi lavada com H20 (2 x 100 mL), seca com Na2S04 e concentrada até à secura em vácuo. O resíduo foi suspenso em CH2C12 e filtrado. Os sólidos foram dissolvidos em EtOAc, filtrados através de sílica gel, concentrados até à secura em vácuo, e secos sob vácuo para produzir 1-135 como um sólido branco (1,4 g, 42%) . Ácido 4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-
benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzóico (1-135) (15 g, 2,95 mol) foi adicionado a uma solução de etanol (8,86 mL) e água (1,2 mL) , e a mistura foi aquecida até 50 °C. Uma solução de NaOH aquosa (0,02458 g/mL) foi adicionada à solução alvo de pH 11,6. Foi adicionada mais água a um total de ácido livre 4,26 mL/g. A pasta resultante foi aquecida até 70 °C e rapidamente filtrada, mantendo a temperatura da solução de 65-70 °C. Foi adicionado etanol aquecido (9,15 mL, 7,21 g) , e a solução arrefecida até 65 °C. Os cristais primários de sal sódico de 1-135 (7,1 mg, 0,014 mol) foram adicionados como uma pasta em 10% (p) de solução a 75:25 de etanol:água. A mistura foi mantida a 65 °C durante uma hora, e depois foi arrefecida até 35 °C a uma taxa de 12 °C/hora. A 35 °C, uma segunda adição de etanol (4,72 g, 5,98 mL) foi realizado. A mistura foi arrefecida a 0 °C a uma taxa de 12 °C/hora, e em seguida mantido a 0 °C durante uma hora. A lama espessa resultante foi filtrada, e a massa de filtração húmida foi lavada com etanol frio (5,52 g, 7 mL) para dar um rendimento de 72% do sal de sódio de 1-135, como um hidrato. 206 Ácido_2-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-oxazole-5-carboxílico (1-364) (apenas para referência) Método_Sj_ 8-Cloro-4-dimetilaminometileno-1- (2,6- difluorofenil)-3,4-dihidrobenzo[c]azepin-5-ona (5aa) (3,6 g, 10 mmol), hidrocloreto de guanidina (1,06 g, 11 mmol), carbonato de potássio (4,6 g, 33 mmol), e etanol (100 mL) foram combinados num frasco de fundo redondo de 100 mL e agitado até refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi vertida em 500 mL de água com agitação. A mistura foi extraída com acetato de etilo (4 x 200 mL) . Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com solução salina, secos (Na2S04), filtrados, e evaporados para deixar um sólido castanho. 0 sólido foi agitado com éter dieltílico, filtrado, lavado com éter, depois seco em vácuo para dar 9- cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il amina (3,16 g, 89°C) como um sólido castanho claro MS m/z = 357 (M+H) . A amina (2,0 g, 5,6 mmol), diiodometano (7,7 g, 28,6 mmol), iodeto de cobre (I) (1,1 g, 5,6 mmol), tetrahidrofurano seco (40 mL) , e nitrito de isoamilo (2,0 g,16,8 mmol) foram combinados num frasco de fundo redondo e agitado a refluxo durante 1 hora. A solução púrpura escuro foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois transferida para um funil de separação contendo HC1 IN (250 mL) e acetato de etilo (150 mL). A camada orgânicaq foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (100 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com hidróxido de amónio (3%), cloreto de amónio saturado, e solução salina saturada, e depois secos (Na2S04), filtrados, e concentrados para deixar um óleo escuro. A purificação por cromatografia de coluna (sílica gel, CH2CI2 a 10% de acetato de etilo em CH2CI2) produziu 9- 207
Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-2-iodo-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepino como um sólido amarelo pálido (l,3g, 50%) MS m/z = 468 (M+H). A mistura de 9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-2-iodo-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepino (200 mg, 0,43 mmol), 2- aminooxazole-5-carboxilato de etilo (81,2 mg, 0,52 mmol), tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0) (Pd2(dba)3) (935 mg, 0, 034 mmol), Xantphos (30 mg, 0, 052 mmol), K3P04 em pó (183 mg, 0,86 mmol), e tolueno desgaseifiçado foram submetidos a irradiação microondas (300W) durante 20 minutos a 145 °C. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois evaporada para deixar um sólido castanho o gual foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CH2C12 para 50% de éter dieltílico em CH2C12) para produzir éster etílico do ácido 2-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-oxazole-5-carboxílico com um pó amarelo (103mg, 48%) MS m/z = 496 (M+H). Éster etílico do ácido 2-[ 9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil) -5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-oxazole-5-carboxí lico (91 mg, 0,18 mmol), metanol (1 mL) , tetrahidrofurano (3 mL), e LiOH IN (3,7 mL, 3,7 mmol) foram agitados à temperatura ambiente durante 3 horas. Foi adicionada água (50 mL) com agitação, e a solução amarelo claro resultante foi acidificada adicionando lentamente HC1 IN. Formou-se um precipitado amarelo. Adicionou-se éter dieltílico (10 mL) e o precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água, éter dietílico e depois seco em vácuo para produzir 1-364 como um pó amarelo (78 mg, 93% de rendimento) MS m/z = 468 (M+H). 208
Exemplo 14: Método T para a síntese de compostos da invenção.
(4-[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanona (1-9) 1-Metil-piperazino (0,03 mL, 0,3 mmole) foi adicionado a uma solução de 1-52 (0,1 g, 0,2 mmole), TBTU (0,08 g, 0,2 mmole) e Et3N (0,06 mL, 0,4 mmole) em DMF (5 mL). A solução foi deixada a agitar durante 30 min e depois diluída com NaOH 0,1N (50 mL) e EtOAc (50 mL) . A porção orgânica foi separada, seca com Na2S04 e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (Sílica gel, CH2CI2 :MeOH :NH4OH, 94:5:1) para produzir 1-9 (0, 07 g, 47%) . 209
Exemplo 135: Método U para a sintese de compostos invenção. 0 O NRhRk li f (cf^0H (ΤΓΗ HN^ rm RõóO Rb3As^íS=íN n DC1 / r>RC5 R r« R 1) TFFH SMe H2N^NH 2) HNRhRk HN^ Rb1 Rbtto K rCI / r>RC5 RtíVRo4 rc3 R 4-[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-N-[(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-imino-metil]-benzamida (1-237) A mistura de 1—135 (4,8 g, 10 mmol) e DMF (100 mL) foi agitada e foi adicionada uma porção de hexafluorofosfato de fluoro-N,N,N',N'-tetrametilformamidínio (2,9 g, 11 mmol), seguida por diisopropiletilamina (3,9g, 30 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Sulfato de 2-metil-2-tiopseudoureia (3,2g, 21 mmol) foi depois adicionado como um sólido e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi temperada em solução salina (500 mL) e o precipitado esbranquiçado foi recolhido por filtração, lavado com água, e seco em vácuo para produzir 1-{4-[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-benzo[cjpirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzoil}-2-metil-isotioureia como um sólido amarelo pálido (5,81 g, 100% ) MS m/z = 549 (M+H). A solução da benzoil-metilisotioureia (250 mg, 0,5 mmol), 3-dimetilaminopirrolidina (58 mg, 0,5 mmol), trietilamina 210 (50 mg, 0,5 mmol), e tolueno (10 mL) foi agitada a refluxo durante 8 horas. Os voláteis foram depois removidos em vácuo e o resíduo castanho foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 1% 7N NH3 em MeOH/CH2Cl2 para 5% de NH3 em MeOH/CH2Cl2) para produzir 1-237 como um sólido amarelo (154 mg, 54%) MS m/z = 615 (M+H).
Exemplo 6: Método V para a síntese de compostos da invenção.
[9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-{4-[(3,5-dimetil-perazin-l-il)-imino-metil]-fenil}-amina (1-251) Gás HC1 anidro foi adicionado a uma suspensão agitada de I-236 (l,9g, 4,4 inmol) em etanol absoluto (75 mL) a 0 °C até que resulte uma solução homogénea. A solução foi deixada a aquecer à temperatura ambiente e repousar durante três dias. Foi adicionado éter dietílico (100 mL) e o precipitado resultante recolhido por filtração, lavado com éter dietílico, e seco em vácuo para produzir sal HC1 éster etílico do ácido 4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[cjpirirnido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-benzimidico como um pó amarelo brilhante (2,4 g, 94%) MS m/z = 504 (M+H). A mistura do benzimidato de etilo (100 mg, 0,17 mmol), 2,6-dimetilpiperazino (200 mg, 8,8 mmol), e etanol absoluto (1 211 mL) foi submetido a irradiação microondas (300W) durante 7,5 minutos a 120 °C. A solução de reação foi arrefecida à temperatura ambiente e vertida lentamente numa solução salina agitada (10 mL). O precipitado resultante foi recolhido e purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 0,25% NH4OH/2% MeOH/97,75% CH2C12 a 2,5% NH4OH/20% MeOH/77,5% CH2C12) para produzir 1-251 como um sólido amarelo pálido (30 mg, 30%).
Exemplo 7: Método W para a síntese de compostos da invenção.
Ácido 4-Metil-piperazino-l-carboxílico {4-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilamino]-fenil}-amida (1-280) A mistura de [ 9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(4-nitro-fenil)-amina (1-212, 500 mg, 1,05 mmol), di-hidrato de cloreto estanoso (1,42 g, 6,3 mmol) e acetato de etilo (15 mL) foi refluxado durante 28 horas, depois arrefecida até temperatura ambiente e deixada assentar durante a noite. A mistura de reação amarelo mostarda foi vertida sobre ~50g gelo picado com agitação, e solução NaHCCh sat. Foi adicionada para ajustar o pH até 8. A mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 100 mL) . Os extratos foram combinados, secos 212 (Na2SC>4) , filtrados e evaporados em vácuo para dar N-[9-cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5— e]azepin-2-il]-benzeno-1,4-diamina como um sólido laranja/amarelo (500 mg, 100%) MS m/z = 448 (M+H) . A solução deste produto (50 mg, 0,1 mmol), 4-metilpiperazino-1-carbonilcloreto de (89 mg, 0,6 mmol), diisopropiletilamina (142 mg,1,1 mmol), em dioxano (0,5 mL) foi submetida a irradiação de microondas (300W) durante 60 minutos a 160°C. A solução davreação foi arrefecida à temperatura ambiente e lentamente vertida para uma solução salina (10 mL). O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com água e purificado por RP-HPLC (Cis, 0 até 100% CH3CN em 0,1% de HC02H aquoso) para produzir 1-280 como um sólido amarelo pálido (6 mg, 10%) MS m/z = 574 (M+H).
Exemplo 18 de Referência: Método X para a síntese de compostos de referência
4-[(7—{2—[(2-aminoetil)amino]-6-fluorofenil}-9-cloro-5.ff-pirimido[5,4-d] [2]benzazepin2-il)amino]-N-metilbenzamida (1-340) A solução de 1-334 (49 mg, 0,1 mmol) em etileno diamina (200 pL) foi submetida a irradiação de microondas (300W) durante 20 minutos a 140 °C. A solução de reação foi 213 arrefecida à temperatura ambiente e lentamente vertida numa solução salina em agitação (10 mL) . 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com água e purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 1% NH4OH/2% MeOH/97% CH2C12 a 2,5% NH4OH/20% MeOH/77,5% CH2C12) para produzir 1-340 como um sólido amarelo pálido (46 mg, 87%) MS m/z = 530 (M+H).
Certos compostos exemplificativos da invenção e compostos de referência foram preparados pelos métodos Q até X, empregando procedimentos análogos aos descritos acima para 1-52, I-I35, 1-236, 1-237, 1-280, e 1-340. Os dados de HRMS foram recolhidos num espetrómetro de massa Sciex Qstar® por tempo de vôo acoplado a um HPLC Agilent. Os (M+H)+ experimentalmente determinados para certos compostos exemplares são apresentados na Tabela 3, e dentro de 10 ppm de erro calculado (M+H)+.
Exemplo Referência 19: Método Y para a síntese de compostos referência
[9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-6,7-dihidro-5.ff- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil- amina (1-72). 214 [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-5H-benzo[c]pirimido[4,5— e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina (1-71, 49 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1,9 mL) . Foi adicionado ácido acético (0,43 mL) e a solução foi agitada e arrefecida até 0o C. O pó de zinco (20 mg, 0,31 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada a 0o C durante 1 hora e depois deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitar durante 4 horas. Adicionou-se mais pó de zinco (10 mg, 0,15 mmol) e foi adicionado ácido acético (0,22 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano. A camada orgânica foi separada e lavada com NaOH IN, solução salina e depois seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O pó amarelo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, acetato de etilo) para dar [9-Cloro-7-(2-fluoro-fenil)-6,7-dihidro-5H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-il]-(3,4-dimetoxi-fenil)-amina (1-72) como um sólido laranja (32mg, 65%) : MS m/z = 477 .
Exemplo 20: Método Z para a síntese de compostos da invenção O. Cl
Ácido 4 - [9-Cloro-7-(2,6-difluoro-fenil)-7H- benzo[c]pirimido[4,5-e]azepin-2-ilaminol-benzóico (1-387). 215 A uma solução de 1-135 (1,0 g, 2,1 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado tert-butóxido de potássio (1M em THF, 21 mmol). A solução foi deixada a agitar durante 1 hr e depois o pH foi ajustado até 3 com HC1 IN. A solução foi depois diluida com água (100 mL) e extraida com EtOAc (3 x 50 mL) . A porção orgânica foi seca (Na2SC>4) , concentrada em vácuo e o óleo castanho resultante purificado por RP-HPLC (C18, 0 até 100% CH3CN em água contendo 0,1% de ácido fórmico) para dar, após liofilização, 1-387 (0,3 g, 30%).
Tabela 5. Espetro de massa de Alta Resolução de Compostos Exemplificativos da invenção e exemplos adicionais fornecidos como referência (marcado *)
Composto HRMS Composto HRMS Composto HRMS 1-1: 515,1739 1-128: 569,221 1-254: 559,2009 1-2: 515,1775 1-129: 515,1759 1-255: 573,2187 1-3: 529,1881 1-130: 529,1927 1-256: * 455,1499 1-4: 529,1889 I-I31: 529,1929 1-257: 547,1803 1-5: 543,2054 1-132: * 485,1637 1-258: 511,0542 1-6: 543,2066 1-134: 493,0633 1-259: 601,2042 1-7: 557,2233 1-135: 477,0955 1-260: 547,1813 1-8: 527,1769 1-136: 477,0929 1-261: 573,2173 1-9: 541,1910 1-137: 455,1529 1-262: 571,2009 1-10: 557,1613 1-138: * 471,1842 1-263: 585,2164 1-11: 537,2175 1-139: * 509,0987 1-264: 559,2041 1-12: 553,2114 1-140: 493,0648 1-265: 545,1858 1-13: 541,1881 1-141: 489,1129 1-266: 589,1555 1-14: 521,2463 1-142: 501,1594 1-267: 558,1969 1-15: 555,2072 1-143: 441,1137 1-268: 558,1982 216
Composto HRMS Composto HRMS Composto HRMS 1-16: 541,1897 1-144: * 535,0517 1-269: 621,1760 1-17: 541,1908 1-145: * 554,2076 1-270: * 529,1733 1-18: 569,2207 1-146: 459,1021 1-271: * 526,1345 1-19: 598,2473 I—147: 552,1697 1-272: 496,1588 1-20: 614,2190 1-148: 551,2548 1-273: * 507,0622 1-21: 594,2742 1-150: 563,1742 1-274: 521,0448 1-22: 610,2708 1-151: 563,175 1-275: * 536,2267 1-23: 598,2503 1-152: * 457,1424 1-276: * 482,1776 1-24 : 578,3039 1-153: 439,1575 1-277: 509,0967 1-25: 612,2655 1-154: * 441,1735 1-278: 531,1524 1-26: 528,1619 1-155: * 471,1229 1-279: * 442,1091 1-27 : 546,1722 1-156: * 471,1243 1-280: 574,1943 1-28: 544,1313 1-157: * 598,2497 1-281: 593,1419 1-29: 571,2018 1-158: * 571,2015 1-282: 607,1584 1-30: 587,1709 1-159: * 541,1905 1-283: 581,1453 1-31: 567,2256 1-160: 577,1898 1-284: 544,1826 1-32: 597,2367 1-161: 563,1744 1-285: * 531,1529 1-33: 571,2046 1-162: * 459,1019 1-286: 543,1704 1-34: 603,1674 1-163: 541,1911 1-287: 591,1867 1-35: * 432,0783 1-164: 604,2055 1-288: 605,2016 1-36: * 483,0332 1-165: 654,2409 1-289: 577,1710 1-37: * 445,1213 1-166: 621,1838 1-290: 591,1900 1-38: * 459,1367 1-167: 661,2162 1-291: 579,1263 1-39: * 445,1213 1-168: 599,2003 1-292: 593,1439 1-40: * 445,1215 1-169: 647,1998 1-293: 587,2139 217
Composto HRMS Composto HRMS Composto HRMS 1-41: * 449,0731 1-170: 626,2448 1-294: 617,1853 1-42: * 465,0443 1-171: 624,2685 1-295: 603,1746 1-43: * 449,0728 1-172: 577,1576 1-296: 563,1593 1-44: * 449,0727 1-173: 605,2002 1-297: 577,1714 1-45: * 447,0789 1-174: 493,0656 1-298: * 524,1949 1-46: * 500,1630 1-175: 573,1983 1-299: * 510,1813 1-47: * 513,1947 1-176: 573,1986 1-300: 605,1879 1-48: * 506,1558 1-177: 585,2192 1-301: * 460,0978 1-49: * 440,1073 1-178: 585,2203 1-302: * 537,2438 1-50: * 460,0966 1-179: 571,2037 1-303: * 539,2562 1-51: 425,1431 1-180: 559,1851 1-304: * 542,1863 1-52: 459,1014 1-181: 652,2994 1-305: * 528,1737 1-53: 475,0752 1-182: 638,2822 1-306: * 545,1308 1-54: 455,1261 1-183: 587,2117 1-307: 533,1642 1-55: 471,1210 1-184: 559,1845 1-308: 533,1680 1-56: 459,1027 1-185: 575,2131 1-309: 605,1894 1-57: 443,1332 1-186: 599,2348 1-310: 602,1863 1-58: 439,1550 1-187: 654,3136 1-311: * 581,2652 1-59: 443,1286 1-188: 638,2832 1-312: * 551,2576 1-60: 459,1016 1-189: 640,2628 1-313: 621,1731 1-61: 503,0516 1-190: 489,1142 I-3I4: * 573,1610 1-62: 455,1496 1-191: 559,1845 1-315: * 524,1979 1-63: 474,0871 1-192: 513,1625 1-316: * 538,2110 1-64 : 474,0879 1-193: 555,2103 1-317: 588,1727 1-65: * 489,0889 1-194: 559,1843 1-318: 579,1300 218
Composto HRMS Composto HRMS Composto HRMS 1-66: * 488,1034 1-195: 545,1683 1-319: 559,1850 1-67: * 495,0690 1-196: 545,1693 1-320:* 545,1876 1-68: * 494,0832 1-197: 559,1814 1-321: * 573,1971 1-69: * 591,0810 1-198: 561,2004 1-322: * 597,2403 1-70:* 547,0605 1-199: 571,2047 1-323: 575,1523 1-71: * 475,1339 1-200: * 465,1514 1-324: 589,1704 1-72: * 477,1491 1-201: 647,2340 1-325: 589,1678 1-73: * 491,1031 1-202: 518,1331 1-326: 589,1680 1-74: * 471,1579 1-203: 477,0943 1-327: 575,1517 1-75: * 455,1873 1-204: 559,1814 1-328: * 514,1995 1-76: * 483,2202 1-205: 587,2156 1-329: 553,2092 1-77:* 459,1602 1-206: 573,2001 1-330: 567,2287 1-78: * 519,0851 1-207: * 503,1197 1-331: 567,2301 1-79: * 509,1604 1-208: 640,2953 1-332: 553,2124 1-80: * 455,1873 1-209: 626,2832 1-333: 567,2288 1-81: * 471,1830 1-210: 612,2649 1-334: 490,1270 1-82:* 455,1872 1-211: 638,2782 1-335: * 559,2007 1-83: * 473,1168 1-212: * 478,0905 1-336: * 572,2352 1-84: * 463,1152 1-213: 658,2264 1-337: * 475,1144 1-85: 475,1000 1-214: 575,1556 1-338: * 486,1287 1-86: 491,0677 1-215: 607,1598 1-339: * 531,1727 1-87: * 483,0331 1-216: 593,1427 1-340: * 530,1895 1-88: * 491,1035 1-217: * 448,1154 1-341: 616,2019 1-89: * 443,1442 1-218: 525,0715 1-342: * 598,2501 1-90: * 477,093 1-219: 589,1588 1-343: * 514,1631 219
Composto HRMS Composto HRMS Composto HRMS 1-91: * 477,0928 1-220: 573,1994 1-344: * 558,9984 1-92: * 551,2557 1-221: 559,1807 1-345: * 558,2185 1-93: 501,1302 1-222: 573,1989 1-346:* 572,2341 1-94: * 542,2212 1-223: 629,2331 1-347: * 558,2203 1-95: 477,0929 1-224: 587,1893 1-348: * 570,2169 1-96: * 477,0931 1-225: 587,2358 1-349: * 525,2404 1-97: * 541,1928 1-226: 587,2364 1-350: 602,1911 1-98: 555,2058 1-227: 571,2031 1-351: 561,1395 1-99: 555,208 1-228: 585,2198 1-352: * 454,0727 1-100: 501,134 1-229: 599,2352 1-353: * 473,1430 1-101:* 542,1905 1-230: 527,1765 1-354: * 501,1626 1-102: 527,1755 1-231: 585,2195 1-355: * 497,0780 1-103: 491,1094 1-232: 571,2033 1-356: * 473,1106 1-104: * 477,1084 1-233: 571,2028 1-357: * 464,1012 1-105: * 495,0789 1-234: 545,1676 1-358: * 504,1412 1-106: * 508,105 1-235: 557,1849 1-359: * 532,1712 1-107: * 486,1508 1-236: * 458,0994 1-360:* 484,0467 1-108: 574,1296 1-237: 615,2217 1-361: * 512,0783 1-109: 489,1484 1-238: 615,2214 1-362: * 580,1487 1-110: * 555,2063 1-239: 559,1851 1-363: * 496,0996 1-111: 556,1545 1-240: 557,1880 1-364:* 468,0686 1-112: 541,1925 1-241: 571,2035 1-365: * 566,1355 1-113: 483,1249 1-242: 585,2169 1-366: 559,1852 1-114: * 472,1352 1-243: 557,1893 1-367: * 566,1333 1-115: 477,0961 1-244: 586,2295 1-368: * 468,0684 220
Composto HRMS Composto HRMS Composto HRMS 1-116: 529,1913 1-245: * 490,1365 1-369: * 564,1728 1-117: 530,1387 1-246: 547,1831 1-370: * 550,1549 1-118: 585,217 1-247: 561,2004 1-371: 491,1096 1-119: 489,1156 1-248: 603,1714 1-372: * 518,1921 1-120: 473,1179 1-249: * 469,1317 1-373: * 490,1603 1-121: 460,0964 1-250: 572,2137 1-374: * 564,1736 1-122: 607,1699 1-251: 572,2140 1-375: * 550,1579 1-123: 493,0631 1-252: 533,1689 1-376: * 596,2613 1-124: * 473,1161 1-253: 573,1966 1-377: * 486,1401 1-378: 630,2207 1-385: 492,106 1-392: 599,2152 1-379: 559,1829 1-386:* 492,1055 1-393: 587,2156 1-380: 573,1978 1-387: 477,095 1-394: * 437,1107 1-381: 616,2039 1-388:* 477,0948 1-395: 511,0564 1-382: 587,2132 1-389: 602,1900 1-396: 650,1655 1-383: 599,2158 1-390: 588,1738 1-397: 664,1835 1-384: 585,1999 1-341: * 573,1996
Exemplo 15: Expressão e Purificação de Enzimas Quinase Aurora
Expressão e Purificação da Enzima Aurora A
Aurora A recombinante de rato com uma hexahistidina amino-terminal tag (His-Aurora A) foi expressada usando um vetor padrão baculovirus e sistema de expressão de célula de inseto (Bac-to-Bac®, Invitrogen). 221
Aurora A recombinante de rato, solúvel, foi purificada a partir de células de inseto usando agarose Ni-NTA (Qiagen) como descrito pelo fabricante e adicionalmente purificado com uma coluna de exclusão de tamanho S75 (Amersham Pharmacia Biotech).
Expressão e Purificação da Enzima Aurora B
Aurora B recombinante de rato com uma hexahistidina amino-terminal tag (His-Aurora B) foi expressada usando um vetor baculovirus padrão e sistema de expressão de célula de inseto (Bac-to-Bac®, Invitrogen).
Aurora B solúvel, recombinante de rato, foi purificada a partir de células de inseto usando Ni-NTA agarose (Qiagen) como descrito pelo fabricante.
Exemplo 22: Ensaio de Enzima Quinase Aurora
Ensaio de Quinase Aurora A DELFIA® A reação enzimática de Aurora A de rato totalizou 25 pL e continha Tris-HCl 25 mM (pH 8,5), MgCl2 2,5 mM 0,05°. Fluoreto de Sódio 6 Surfact-AMPS-20, 5 mM, 5 mM de DTT, 250 μΜ de ATP, 10 μΜ de substrato péptido (Biotin-p-Ala-QTRRKSTGGKAPR—NH2) , e 500 pM de enzima Aurora A recombinante de murino. A mistura da reação enzimática, com e sem inibidores de Aurora, foi incubada durante 15 minutos à temperatura ambiente antes da terminação com 100 pL de tampão de paragem (1% BSA, 0,05% Surfact-AMPS-20, e 100 mM de EDTA). Um total de 100 pL da mistura de reação enzimática foi transferida para poços de uma placa de 96 poços revestidos com Neutravidina (Pierce) e incubada à 222 temperatura ambiente durante 30 minutos. Os poços foram lavados com tampão de lavagem (25 mM Tris, cloreto de sódiol50 mM, e Tween 200,1%) e incubados durante 1 hora com 100 pL de mistura da reação de anticorpo contendo BSA 1%, 0,05°C Surfact-AMPS-20, anticorpo policlonal de coelho anti-fosfo-PKA (1:2000, New England Biolabs), e marcado com európio anti-IgG de coelho (1; :2000, Perkin Elmer); Os poços foram lavados e depois o európio ligado foi libertado usando 100 pL de Solução de Melhoramento (Perkin Elmer). A quantificação de europio foi feita usando um Wallac™ EnVision (Perkin Elmer).
Os compostos 1-1 até 1-12, 1-14 até 1-32. 1-34, 1-37, 1-39, 1-45, 1-52 até 1-55, 1-57 até 1-59,1-63 até 1-69, 1-73 até 1-75, 1-80, 1-85, 1-86, 1-91, 1-93 até 1-96, 1-98 até I-103, 1-109, 1-111 até 1-113, 1-117, 1-118, 1-120, 1-126, I-128 até 1-131, -1134 até 1-138, 1-142, 1-145, 1-147 até I-151, 1-157, 1-160 até 1-163, 1-165, 1-166, 1-168 até 1-171, 1173 até 1-199, 1-202 até 1-211, 1-213 até 1-217, 1-219 toI-235, 1-237 até 1-301, 1-304 até 1-310, 1-313 até 1-327, 1-329 até 1-335, 1-337 até 1-341, 1-343, 1-350 até 1-355, 1-357 até 1-360, e 1-362 até 1-376 exibem valores de IC9o menores ou iguais a 1,0 pM neste ensaio.
Os compostos 1-1 até 1-12, 1-14 até 1-22, 1-24 até 1-32, I-52 até 1-55, 1-57, 1-58, 1-63, 1-65 até 1-67, 1-69, 1-73, 1-86, 1-93, 1-98 até 1-100, 1-102, 1-103, 1-111 até 1-113, 1-117, 1-128, 1-130, 1-135, 1-145, 1-147, 1-148, 1-160, 1161, 1-163, 1-171; 1-174 até 1-199, 1-204 até I-20b, 1-208 -211, 1-213 até 1-217, 1-219 até 1-229, 1-231 até I- 1-237 até I- 244, 1-246 até I- 257, 1-259 até I- 270, I- -274, 1-277, 1-278, 1-280 até 1-301, 1-304 até 1-310, até 1-319, 1-321, 1-323 até 1-327, 1-329 até 1-334, 223 1-337, 1-338, 1-341, 1-343, 1-350, 1-351, 1-353, 1-355, I- 357, 1-359, 1-362, 1-365 até 1-368, e 1-371 até 1-376 exibiram valores de IC90 menor que ou igual até 100 nM deste ensaio.
Ensaio de Quinase Aurora B DELFLA®
A reação enzimática de Aurora B de rato totalizando 25 pL contendo 25 mM de Tris-HCl (pH 8,5), 2,5 mM de MgCl2, 0,025% de Surfact-AMPS-20 (Pierce), 1% de Glicerol, 1 mM DTT, 1 1 mM ATP, 3 μΜ de substrato péptido (Biotίη-β-Ala- QTRRXSTGGKAPR-NH2) , e 2 0 nM de enzima Aurora B de murino recombinante. A mistura da reação enzimática, com ou sem inibidores de Aurora, foi incubada durante 3 horas à temperatura ambiente antes da terminação com 100 pL de tampão de paragem (1% BSA, 0,05% Surfact-AMPS-20, e 100 mM EDTA) . Um total de 100 pL da mistura de reação de enzima foi transferido para poços de uma placa de 96 poços revestidos com Neutravidina (Pierce) e incubados à temperatura ambiente durante 30 minutos. Os poços foram lavados com tampão de lavagem (25 mM Tris, 150 mM cloreto de sódio, e 0,1% de Tween 20) e incubados durante 1 hora com 100 pL de mix de reação de anticorpo contendo 1% BSA, 0,05% Surfact-AMPS-20, anticorpo policlonal de anti-fosfo-PKA de coelho (1:2000, New England Biolabs) , e IgC anti-coelho európio marcado (1:2000, Perkin Elmer). Os poços foram lavados e depois o europio ligado foi libertado usando 100 pL de Solução de Melhoramento (Perkin Elmer). A quantificação de európio foi feita usando um Wallac™ EnVision (Perkin Elmer). 224
Exemplo 23: Ensaio Celular Ensaio de Fosforilação de Aurora A inibição da atividade de Aurora A ou Aurora B em todos os sistemas de células pode ser avaliada pela determinação da diminuição de fosforilação de substratos Aurora. Por exemplo, a determinação da diminução da fosforilação da histona H3 na Serina 10, um substrato de Aurora B pode ser usada para medir a inibição da atividade da Aurora B em todo o sistema celular. Em alternativa, qualquer substrato conhecido de Aurora B pode ser usado em métodos de ensaio similares para avaliar a inibição da atividade de Aurora B. Similarmente, a inibição da Aurora A pode ser determinada usando métodos análogos e substratos de Aurora A conhecidos para deteção.
Num exemplo especifico, as células HeLa foram semeadas numa placa de cultura de células intumescidas (10 χ 103 células/poço) e incubadas durante a noite a 37 °C. As células foram incubadas com inibidores de Aurora durante 1 hora a 37°C, fixadas com paraformaldeido a 4% durante 10 minutos e em seguida permeabilizadas com 0,5% de TritonX-100 em PBS. As células foram incubadas com anti-pHisH3 de rato (1:120, Cell Signaling Technologies) e marcador anti-mitótico de coelho (1:120, Millennium Pharmaceuticals Inc,) anticorpos durante 1 hora à temperatura ambiente. Após lavagem com PBS as células foram coradas com IgG Alexa 488 anti-coelho (1:180, Molecular Probes) e IgG Alexa 594 anti-rato (1:180) durante 1 hora à temperatura ambiente. O DNA foi então corado com solução de Hoechst (2 pg/mL) . A percentagem de pHisH3 e de célula anti-mitóticas positivas foi quantificada usando Discovery I e MetaMorph (Universal 225
Imaging Corp.) . A inibição da Aurora B foi determinada calculando a diminuição das células pHisH3 positivas.
Ensaios Anti-proliferação HCT-116 (1000) ou outras células tumorais em 100 pL de meio de cultura de células apropriados (McCoy's 5A para HCT-116, Invitrogen) suplementado com 10% de soro fetal de bovino (Invitrogen) foram semeadas em poços de uma placa de cultura de 96 poços e incubadas durante a noite a 37 °C. Os inibidores de Aurora foram adicionados aos poços e as placas foram incubadas durante 96 horas a 37°C. O reagente MTT ou WST (10 pL, Roche) foi adicionado a cada poço e incubado durante 4 horas a 37 °C como descrito pelo fabricante. Para MTT o corante metabolizado foi solubilizado durante a noite de acordo com as instruções do fabricante (Roche) . A densidade ótica para cada poço foi lida a 595 nm (primária) e 690 nm (referência) para MTT e 450 nm para a WST usando um espetrofotómetro (Molecular Devices) . Para a MTT os valores da densidade ótica de referência foram subtraídos a partir de valores de comprimento de onda primário. A percentagem de inibição foi calculada usando os valores a partir do controlo em DMSO definido a 100%.
Exemplo 24: Ensaio In vivo
Modelo de Eficácia de Tumor In vivo HCT-116 (1 x 106) ou outras células tumorais em 100 pL de solução salina tamponada com fosfato foram assepticamente injetadas no espaço subcutâneo no flanco dorsal direito de fêmeas de ratos nús CD-I (com 5-8 semanas de idade, Charles 226
River) usando uma agulha 23-ga. Começando ao dia 7 após inoculação, os tumores foram medidos duas vezes por semana usando uma craveira. Os volumes tumorais foram calculados usando procedimentos padrão (0,5 χ (comprimento x largura2) . Quando os tumores atingiram um volume de aproximadamente 200 mm3 os ratos foram injetados i.v. na veia da cauda com os inibidores de Aurora (100 pL) em várias doses e calendários. Todos os grupos controlo receberam só o veiculo. O tamanho do tumor e o peso corporal foi medido duas vezes por semana e o estudo foi terminado quando os tumores controlo atingiram aproximadamente 2000 mm3.
Enquanto a invenção acima mencionada foi descrita em algum pormenor para fins de clareza e entendimento, estas formas de realização particulares são para serem consideradas como ilustrativas e não restritivas. Será entendido por um perito na técnica a partir de uma leitura desta descrição que várias alterações na forma e pormenor podem ser feitas sem se afastar do verdadeiro âmbito da invenção, o qual é para ser definido pelas reivindicações juntas e não por formas de realização específicas. A patente e literatura científica aqui referidas estabelecem que o conhecimento é disponível para aqueles especialistas na técnica. Salvo disposição em contrário, todos os termos científicos e técnicos aqui usados têm o mesmo significado como comummente entendido para um comum especialista na técnica à qual pertence esta invenção.

Claims (9)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula (Va)
m ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que: Rc é hidrogénio; cada de Rb2 e Rb3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, -halo, Ci-3 alifático, C1-3 fluoroalif ático, e -OR5', em que R5' é hidrogénio ou C1-3 alifático; e cada de Rcl e Rc5 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, -halo, C i-3 alifático, C1-3 fluoroalif ático, e -OR5', em que R5' é hidrogénio ou Ci_3 alifático; Rg é hidrogénio; cada de Rh e Rk é independentemente hidrogénio ou Rd, e pelo menos um de Rh e Rk é selecionado a partir do grupo que consiste em -CO2R5, C(0)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(0)N(R4)C(=NR4)- N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, ou -NR4C (0) R5; cada Rd é independentemente R2d, um alifático opcionalmente substituído, ou um grupo arilo, 2 heteroarilo, ou heterociclilo opcionalmente substituído; R2d é -halo, -NO2, -CN, -C (R5) =C (R5) 2, -C=C-R5, - OR5, -SR6, -S (O) R6, -S02R6, -S02N(R4)2, -N(R4)2, - NR4C(0)R5, -NR4C(0)N(R4)2, -nr4co2r6, -o-co2r5, - 0C(0)N(R4)2, -0-C(0)R5, -C02Rs, -C(0)-C(0)R5, - C (0) R5, -C(0)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-0R5, -N (R4) -N (R4) 2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)S02R6, - N(R4)S02N(R4)2, -P(0)(R5)2, ou -P(0) (OR5)2; cada R4 é independentemente hidrogénio ou um grupo alifático, arilo, heteroarilo, ou heterociclilo opcionalmente substituído; ou dois R4 no mesmo átomo de azoto, tomado em conjunto com o átomo de azoto, formam um heteroarilo com 5 até 6 membros opcionalmente substituído ou anel heterociclilo com 4 até 8 membros, adicionalmente ao átomo de azoto, 0-2 heteroátomos no anel selecionados a partir de N, O, e S; cada R5 é independentemente hidrogénio ou um grupo alifático, arilo, heteroarilo, ou heterociclilo opcionalmente substituído; e cada R6 é independentemente um grupo alifático ou arilo opcionalmente substituído; em que o termo "alifático" significa hidrocarbonetos Ci-i2 de cadeia linear, ramificada ou cíclica os quais são completamente saturados ou que contêm uma ou mais unidades de insaturação, mas os quais não são aromáticos.
2. Composto da reivindicação 1, em que: 3 cada de Rb2 e Rb3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, fluoro, bromo, metilo, trifluorometilo e metoxi; cada de Rcl e Rc5 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, fluoro, bromo, metilo, trifluorometilo, e metoxi; e pelo menos um de Rh e Rk é -CO2R5, em que R5 é hidrogénio ou Ci_6 alifático.
3. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 e um transportador farmaceuticamente aceitável.
4. Composição farmacêutica da reivindicação 3, compreendendo adicionalmente outro agente terapêutico.
5. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para uso na inibição da atividade Quinase Aurora numa célula.
6. Um composto de acordo com reivindicação 1 ou 2 para uso no tratamento de um distúrbio mediado por quinase Aurora.
7. Um composto de acordo com a reivindicação 6 para uso no tratamento de um distúrbio mediado por quinase Aurora, em que o distúrbio mediado por quinase Aurora é cancro.
8. Composto da reivindicação 7 para uso no tratamento de cancro, em que o cancro é selecionado a partir do 4 grupo que consiste em cancro coloretal, cancro do ovário, cancro da mama, cancro gástrico, cancro da próstata e cancro pancreático.
9. Uso de um composto da reivindicação 1 ou reivindicação 2 no fabrico de um medicamento para tratar um distúrbio mediado por Quinase Aurora selecionado a partir do grupo que consiste em cancro, cancro coloretal, cancro do ovário, cancro da mama, cancro gástrico, cancro da próstata e cancro pancreático.
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