RO117698B1 - Derivaţi de imidazodiazepină şi procedee de preparare a acestora - Google Patents

Derivaţi de imidazodiazepină şi procedee de preparare a acestora Download PDF

Info

Publication number
RO117698B1
RO117698B1 RO95-00534A RO9500534A RO117698B1 RO 117698 B1 RO117698 B1 RO 117698B1 RO 9500534 A RO9500534 A RO 9500534A RO 117698 B1 RO117698 B1 RO 117698B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
imidazo
mmol
dihydro
benzodiazepine
oxadiazol
Prior art date
Application number
RO95-00534A
Other languages
English (en)
Inventor
Thierry Godel
Walter Hunkeler
Heinz Stadler
Ulrich Widmer
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag. filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag.
Publication of RO117698B1 publication Critical patent/RO117698B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la derivaţi de imidazodiazepină cu proprietăţi anticonvulsive, anxiolitice, muscular relaxante şi sedativ hipnotice, utilizaţi la fabricarea unor medicamente, şi la procedeele de preparare a acestora. Derivaţii de imidazodiazepină sunt reprezentaţi de formula generală (I): în care A împreună cu cei doi atomi de carbon, notaţi cu alfa şi beta, reprezintă una din grupările: Q reprezintă una din grupările: iar R, R, R, R, R, Rau semnificaţiile definite.

Description

RO 117698 Β
Prezenta invenție se referă la derivați de4 imidazodiazepină, cu proprietăți anticonvulsive, anxiolitice, muscular relaxante și sedativ-hipnotice, utilizați la fabricarea unor medicamente, și la procedee de preparare a acestor derivați.
Acești derivați își produc acțiunea farmacologică prin legarea, în locuri specifice, pe complexul receptor GABA. Depinzând de profilul activității lor intrinseci, liganzii receptor de benzodiazepină sunt clasificați ca agoniști, agoniști parțiali, antagoniști sau antagoniști parțiali.
Sunt cunoscuți derivați de benzodiazepină, care sunt corespunzători pentru legare pe receptorul GABA, de exemplu, oxadiazolil-imidazo-[1,4]benzodiazepinele cu formula (A)
în care gruparea oxadiazolil este substituită cu alchil inferior, care pot fi folosiți în tratamentul bolilor sistemului nervos central (US 4.507.313).
Totodată sunt cunoscute procedee pentru prepararea unor derivați de benzodiazepină, substituiți cu formula (B):
în care se tratează compusul cu formula generală II:
«3 (H>
cu o amină cu formula generală III:
(IH) reacția având loc în prezența acidului acetic glacial, la temperatura de reflux a amestecului de reacție (RO 69468)
Problema tehnică, pe care o rezolvă invenția, constă în obținerea unor derivați de imidazodiazepină cu toxicitate scăzută și o bună solubilitate în apă, pentru a fi folosiți la prepararea unor medicamente.
RO 117698 Β
Prezenta invenție lărgește gama derivaților de imidazodiazepină cu acești compuși, a căror structură chimică este corespunzătoare formulei generale (I): 50
în care A, împreună cu cei doi atomi de carbon, notați cu a și β, reprezintă una din grupările
(A'J (A2) (Aa) 65 iar Q reprezintă una din grupările:
(Q1) (Q2) [Q31
R1 și R2 reprezintă fiecare hidrogen, alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, hidroxialchil inferior, alcoxi inferior-alchil inferior, cicloalchil (C3-C6), cicloalchil(C3-C6)-alchil inferior, amino-alchil inferior, alchilamino inferior-alchil inferior, dialchilamino inferior-alchil inferior sau aril-alchil inferior sau, împreună cu atomul de azot formează un heterociclu cu 5 până la 8 atomi, opțional conținând încă un heteroatom sau un ciclu benzenic condensat; 80
R3 reprezintă hidrogen, iar R4 este alchil inferior sau R3 și R4 formează împreună o grupă dimetilen sau trimetilen;
R5 și R6 reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halogen, trifluormetil, alcoxi inferior sau nitro, când R3 nu este hidrogen, derivații cu formula (I) prezintă configurația S, dacă ne 85 referim la atomul de carbon notat cu γ, precum și sărurile de adiție acidă acceptabile farmaceutic ale acestora.
Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea derivaților de imidazodiazepină cu formula (I), care constă în reacția unui derivat funcțional, reactiv al unui acid carboxiîic cu formula generală (II): 90
(II)
RO 117698 B cu o amidoximă cu formula generală (IV):
100 <N~OH
N—CH2“~C r21/ nh2 (IV) în care A, R3 și R4 au semnificațiile de mai sus, iar R11 și R21 fiecare reprezintă alchil
105 inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, alcoxi inferior-alchil inferior, cicloalchil (C3-C6), cicloalchil (C3-C8)-alchil inferior, dialchilamino inferior-alchil inferior sau aril-alchil inferior sau, împreună cu atomul de azot formează un heterociclu cu 5 până la 8 atomi, opțional conținând încă un heteroatom sau un un ciclu benzenic condensat; reacția are loc la o temperatură de aproximativ 70 până la 130°C, timp de câteva ore, în mediu de solvent organic, cum
110 ar fi Ν,Ν-dimetilformamida, după care produsul de condensare neciclizat care se formează, se ciclizează spontan în condițiile reacției, fără separare din mediul de reacție.
Invenția constă, de asemenea, și într-un alt procedeu pentru prepararea derivaților de imidazodiazepină, cu formula (I), constând din reacția unui derivat funcțional reactiv al unui acid carboxilic cu formula generală (II):
cu o amidoximă cu formula generală (V):
125
130
în care A, R3 și R4 au semnificațiile de mai sus, iar R11 și R21 fiecare reprezintă alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, alcoxi inferior-alchil inferior, cicloalchil(C3-C6), cicloalchil(C3-C6)-alchil inferior, dialchilamino inferior-alchil inferior sau aril-alchil inferior sau, 135 împreună cu atomul de azot formează un heterociclu cu 5 până la 8 atomi, opțional conținând încă un heteroatom sau un un ciclu benzenic condensat; reacția are loc la o temperatură de aproximativ 70 până la 130°C, timp de câteva ore, în mediu de solvent organic, cum ar fi Ν,Ν-dimetilformamida, după care produsul de condensare, neciclizat, care se formează, se ciclizează spontan, în condițiile reacției, fără separare din mediul de reacție.
140 Invenția constă, de asemenea, dintr-un procedeu pentru prepararea derivaților de imidazodiazepină cu formula (I), în care are loc reacția unui derivat funcțional reactiv al unui acid carboxilic cu formula generală (II):
RO 117698 Β cu o hidrazidă cu formula generală (VI):
R1\ ^N-CH2-CO-NH-NH2 r21/
150 (VI) în care A, R3 și R4 au semnificațiile de mai sus, iar R11 și R21 fiecare reprezintă alchil 155 inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, alcoxi inferior-alchil inferior,cicloalchil (C3-C6), cicloalchil(C3-C6)-alchil inferior, dialchilamino inferior-alchil inferior sau aril-alchil inferior sau, împreună cu atomul de azot, formează un heterociclu cu 5 până la 8 atomi, opțional conținând încă un heteroatom sau un un ciclu benzenic condensat; reacția are loc la temperatura camerei, în mediu de solvent organic inert, cum ar fi Ν,Ν-dimetilformamida, după care produ- 160 sul de condensare neciclizat, care se formează, se separă și apoi se ciclizează prin încălzire, timp de una sau mai multe ore, cu acid polifosforic, la 10CTC.
Invenția constă, de asemenea, și dintr-un procedeu pentru prepararea derivaților de imidazodiazepină, cu formula (I), în care are loc reacția unui derivat funcțional, reactiv al unui acid carboxilic cu formula generală (II): 165
170 cu o hidrazidă cu formula generală (VII):
175
180 în care A, R3 și R4 au semnificațiile de mai sus, iar R11 și R21 fiecare reprezintă alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, alcoxi inferior-alchil inferior, cicloalchil(C3-C6), cicloalchil(C3-C6)-alchil inferior, dialchilamino inferior-alchil inferior sau aril-alchil inferior sau, 185 împreună cu atomul de azot formează un heterociclu cu 5 până la 8 atomi, opțional conținând încă un heteroatom sau un un ciclu benzenic condensat;
reacția are loc la temperatura camerei, în mediu de solvent organic inert, cum ar fi Ν,Ν-dimetilformamida, după care produsul de condensare neciclizat, care se formează, se separă și apoi se ciclizează prin încălzire timp de una sau mai multe ore cu acid polifosforic, la 100°C. 190
Invenția constă și dintr-un alt procedeu pentru prepararea derivaților de imidazodiazepină cu formula (I), în care are loc reacția unui derivat funcțional, reactiv al unui acid carboxilic cu formula generală (III):
r\
N-CH2—COOH 195 r21^ (III)
RO 117698 Β cu o amidoximă cu formula generală (IV):
200
R11\ >N-OH
N—CH2—C r21/ nh2 (IV)
205
210 în care A, R3 și R4 au semnificațiile de mai sus, iar R11 și R21 fiecare reprezintă alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, alcoxi inferior-alchil inferior,cicloalchil(C3-C6), cicloalchil(C3-C6)-alchil inferior, dialchilamino inferior-alchil inferior sau aril-alchil inferior sau, împreună cu atomul de azot formează un heterociclu cu 5 până la 8 atomi, opțional conținând încă un heteroatom sau un un ciclu benzenic condensat; reacția are loc la o temperatură de aproximativ 70 până la 130°C, timp de câteva ore, în mediu de solvent organic, cum ar fi Ν,Ν-dimetilformamida, după care produsul de condensare neciclizat, care se formează, se ciclizează spontan, în condițiile reacției, fără separare din mediul de reacție.
Invenția constă și dintr-un alt procedeu pentru prepararea derivaților de imidazodiazepină, cu formula (I), în care are loc reacția unui derivat funcțional, reactiv al unui acid carboxilic cu formula generală (III):
215
N-CH2—COOH (lin
220 cu o amidoximă cu formula generală (V):
în care A, R3 și R4 au semnificațiile de mai sus, iar R11 și R21 fiecare reprezintă alchil
230 inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, alcoxi inferior-alchil inferior, cicloalchil(C3-C6), cicloalchil(C3-C6)-alchil inferior, dialchilamino inferior-alchil inferior sau aril-alchil inferior sau, împreună cu atomul de azot formează un heterociclu cu 5 până la 8 atomi, opțional conținând încă un heteroatom sau un un ciclu benzenic condensat; reacția are loc la o temperatură de aproximativ 70 până la 130°C, timp de câteva ore, în mediu de solvent organic, cum
235 ar fi Ν,Ν-dimetilformamida, după care produsul de condensare neciclizat, care se formează, se ciclizează spontan, în condițiile reacției, fără separare din mediul de reacție.
Invenția constă și dintr-un alt procedeu pentru prepararea derivaților de imidazodiazepină, cu formula (I) în care are loc reacția unui derivat funcțional, reactiv al unui acid carboxilic cu formula generală (III):
240
Rn\
N—CH2—COOH R21^ (III)
245
RO 117698 B cu o hidrazidă cu formula generală (VI):
^n-ch2-co-nh-nh2 r21^ 250
[VI] în care A, R3 și R4 au semnificațiile de mai sus, iar R11 și R21 fiecare reprezintă alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, alcoxi inferior-alchil inferior, cicloalchil(C3-C6), cicloalchil(C3-C6)-alchil inferior, dialchilamino inferior-alchil inferior sau aril-alchil inferior sau, 255 împreună cu atomul de azot formează un heterociclu cu 5 până la 8 atomi, opțional conținând încă un heteroatom sau un un ciclu benzenic condensat; reacția are loc la temperatura camerei, în mediu de solvent organic inert, cum ar fi Ν,Ν-dimetilformamîda, după care produsul de condensare neciclizat care se formează, se separă și apoi se ciclizează prin încălzire timp de una sau mai multe ore cu acid polifosforic, la 100°C. 260
Invenția constă și dintr-un procedeu pentru prepararea derivaților de imidazodiazepină cu formula (I) în care are loc reacția unui derivat funcțional reactiv al unui acid carboxilic cu formula generală (III):
Rn\ n-ch2—cooh r21^ (III) cu o hidrazidă cu formula generală VII:
265
270
275 în care A, R3 și R4 au semnificațiile de mai sus, iar R11 și R21 fiecare reprezintă alchil 280 inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, alcoxi inferior-alchil inferior, cicloalchil (C3 - C6), cicloalchil (C3 - C6)-alchil inferior, dialchilamino inferior-alchil inferior sau aril-alchil inferior sau, împreună cu atomul de azot formează un heterociclu cu 5 până la 8 atomi, opțional conținând încă un heteroatom sau un ciclu benzenic condensat; reacția are loc la temperatura camerei, în mediu de solvent organic inert, cum arfi Ν,Ν-dimetilformamida, după care produ- 285 sul de condensare neciclizat care se formează, se separă și apoi se ciclizează prin încălzire timp de una sau mai multe ore cu acid polifosforic, la 100°C.
Invenția constă și dintr-un alt procedeu pentru prepararea derivaților de imidazodiazepină cu formula (I) în care are loc reacția unui compus cu formula generală (VIII):
(VIII)
295
RO 117698 Β în care A, R3 și R4 au semnificațiile de mai sus, iar X este o grupare mobilă, cu un izonitril cu formula generală (IX):
[IX] în care Q are semnificațiile de mai sus ca și R11 și R21, într-un solvent organic inert ales dintre dimetilformamida, triamida acidului hexametilfosforic, dimetilsulfoxid, tetrahidrofuran sau în orice alt solvent adecvat, în prezența unei baze suficient de tare pentru a lega anionul izonitrilului, aleasă dintre alcoxizii alcalini, cum ar fi metoxidul de sodiu, terț-butoxidul de potasiu, sau hidruri alcaline ca hidrura de sodiu, sau amidele alcaline ca amida de litiu sau diizopropilamida de litiu, butillitiul sau aminele terțiare cum ar fi 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7ena(1,5-5), temperatura de reacție menținându-se între -70°C și temperatura ambiantă.
Invenția constă de asemenea într-un alt procedeu pentru prepararea derivaților de imidazodiazepină cu formula (l)în care are loc reacția unui compus cu formula generală (X):
______ q-ch2-y (X) în care A, Q, R3 și R4 au semnificațiile de mai sus, iar Y este o grupare mobilă, cu o amină cu formula generală (XI):
(XI) în care R1 și R2 au semnificațiile de mai sus, reacția desfășurându-se într-un solvent organic inert, cum ar fi Ν,Ν-dimetilformamida, în prezența unei baze organice, cum ar fi Netildiizopropilamina sau amina cu formula (XI) luată în exces.
Invenția constă și dintr-un alt procedeu pentru prepararea derivaților de imidazodiazepină cu formula (I), în care are loc scindarea grupei(lor) de protecție dintr-un compus cu formula generală (XII):
în care A, Q, R3 și R4 au semnificațiile de mai sus, iar R7 este o grupă de protecție, hidroxialchil inferior protejat, alchil inferior amino protejat sau alchil inferior-alchilamino inferior protejat, iar R® reprezintă hidrogen, alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, hidroxialchil inferior protejat, alcoxi inferior-alchil inferior, cicloalchil(C3-C6), cicloalchil(C3-C6)-alchil
RO 117698 B inferior, alchil inferior-amino protejat-alchilamino inferior protejat, alchil inferior, dialchilamino 345 inferior-alchil inferior sau aril-alchil inferior sau R7 și R8 împreună reprezintă o grupare de protecție, în astfel de condiții încât alte grupe din compusul cu formula (XII) să nu sufere transformări, iar ca grupe de protecție la N sunt cele de tipul grupei terî-butoxicarbonil(BOC) care poate fi scindată cu acid trifluor acetic, ca grupe de protecție la O este grupa terț-butil (tBu) care se poate scinda tot cu acid trifluoracetic, iar dacă R7 și R8 împreună reprezintă o 350 grupare de protecție, atunci gruparea NR7R® care este o grupă ftalimido, poate fi scindată la NH2 cu ajutorul metilaminei. Invenția constă, de asemenea, și dintr-un alt procedeu pentru prepararea derivaților de imidazodiazepina cu formula (I), în care are loc alchilarea la atomul de N a unui compus cu formula generală (la):
Q-CH2-NH-R12
A T| )—R3
360
[la) în care A, Q, R3 și R4 au semnificațiile de mai sus, iar R12 reprezintă hidrogen, alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, hidroxialchil inferior, alcoxi inferior-alchil inferior, cicloalchil(C3-C6), cicloalchil(C3-C6)-alchil inferior, amino alchil inferior, alchilamino inferior- 365 alchil inferior, dialchilamino inferior-alchil inferior sau aril-alchil inferior,drept reactivi de alchilare sunt folosite halogenurile corespunzătoare, cum ar fi bromura de propil, iodura de propil, iodura de butii, iodura de alil, bromura de crotil, 4-brom-1-butena, 3,3-dimetilalilbromura, bromura de propargil, bromura de ciclopropilmetil, bromura de benzii sau a,a’-dibromo-xilen, în prezența unei baze, cum ar fi o bază organică aleasă dintre N-etildiizopropilamina, 370 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-enă(1,5-5), și într-un solvent inert, cum ar fi N,N-dimetilformamida.
Invenția constă și dintr-un procedeu pentru prepararea derivaților de imidazoldiazepina cu formula (I), în care are loc reacția de reducere a unui compus cu formual generală în care A, Q, R3 și R4 au semnificațiile de mai sus, ca și R12, iar R22 reprezintă alchenil inferior sau alchinil inferior, reacția având loc, prin reducerea legăturii C-C duble, respectiv triple, prin hidrogenare catalitică, în prezența unui catalizator de paladiu, cum ar fi Pd/C, în 385 mediu de solvent inert, cum ar fi esterul etilic al acidului acetic.
Invenția de față prezintă următoarele avantaje:
- derivații de imidazodiazepină au toxicitate scăzută și o solubilitate crescută, putând fi utilizați la prepararea unor medicamente, în mod accesibil;
- derivații de imidazodiazepină sunt folosiți ca substanțe hipnotice, cu acțiune rapidă 390 și de scurtă durată.
în compușii cu formula (I), termenul de “inferior” desemnează radicalii care conțin până la 7, de preferință până la 4, atomi de carbon. Prin termenul de “alchil·' sunt desemnati J
RO 117698 Β radicalii hidrocarbonați saturați, liniari sau ramificați, cum ar fi metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sec-butil, izobutil și terî-butil. Prin termenul de “alcoxi este desemnat un radical alchil legat prin intermediul unui atom de oxigen, cum ar fi metoxi sau etoxi. Prin termenul de cicloalchir este desemnat un radical hidrocarbonat saturat ciclic, cum ar fi ciclopropil. Prin termenii de alchenil sau “alchinil” sunt desemnați radicalii hidrocarbonați, liniari sau ramificați, care conțin o legătură dublă, respectiv triplă C-C, cum ar fi alil, 2-butenil, 3-metil-2-butenil, propargil etc. Prin termenul de '‘arii” este desemnat un radical fenil substituit cu un halogen, trifluormetil, alchil inferior sau alcoxi inferior. Prin termenul de “halogen” sunt desemnați fluor, clor, brom sau iod. Dacă R1 și R2 formează împreună cu atomul de azot un heterociclu, atunci este vorba de grupări cum ar fi 1 -pirolidinil, 1 -pirolinil, piperidină, 2,6-dimetilpiperidină, 3,3-dimetilpiperidină, hexametilenimin-1-il, heptametilenimin-1-il, morfolino, 4-metil-1piperazinil, izoindolin-2-il etc.
De preferință, gruparea Q din formula (I) este o grupare cu formula Q2 sau Q3. R1 și R2 reprezintă, de preferință, alchil inferior, hodroxialchil inferior sau (C3-C6) cîcloalchil-alchil inferior sau, împreună cu atomul de azot formează un radical piperidino sau izoindolin-2-il. A reprezintă de preferință o grupare cu formula A1, în care R5 reprezintă hidrogen, clor, fluor, trifluormetil sau alcoxi inferior, iar R6 reprezintă hidrogen sau fluor, sau poate fi de preferință o grupare cu formula A2. R3 reprezintă de preferință, hidrogen, R4 de preferință metil, iar R3 și R4 împreună sunt dimetilen.
Derivații preferați cu formula (I) sunt următorii:
3-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă;
(S)-8~clor-1 -(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H,11 H-azeto[2,1 c]îmidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă; (S)-1-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)~ 11,11a-dihidro-8H,10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]benzodiazepin-8-onă;
8-fluor-5-metil-3-[5-(piperidin-1-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5,6-dih!dro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă;
(S)-1 -(5-dia li lami nometi I-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-clor-7-fluor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă;
3-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă;
S-ÎS-dipropilaminometil-I.S^-oxadiazol^-iO-S-fluor-S-metil-S.e-dihidro^H-imidazoțl.Sc][1,4]benzodiazepin-6-onă;
3-(5-dietilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă;
(S)-8-clor-1 -[5-( pi perid i n-1 -iî) met i I-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H111 H-azetoi2,1 c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă;
y-fluor-S-metil-S-ÎS-dipropilaminometil-l^^-oxadiazol-S-iO-S.e-dihidro^H-imidazon.Sa][1,4]benzodiazepin-6-onă;
7-clor-3-(5-dietilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă;
7-clor-3-(5-dipropilaminornetil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă;
(S)-1-(5-dietilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[1,2a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă;
(S)-1-(5-dibutilaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-11,11a-dihidro-8H,10H-azeto[1,2a]imidazo[5,1 -c]tie no[3,2-e] [ 1,4]diazepin-8-onă;
3-(5-diizopropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă și
RO 117698 Β
3-(5-diizopropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă.
Alte exemple de compuși preferați conform invenției sunt următorii: 445 (S)-1-(5-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-c!or-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă;
(S)-1 - (5-d ial i I am i n ometi I-1,2,4-oxad iazol-3-il)-8-trifl uo rmeti I-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă;
3-(5-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor—5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5- 450
a][1,4]benzodiazepin-6-onă;
8-fluor-3-(5-izoindolin-2-ilmetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă;
(S)-1-(5-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-11,11a-dihidro-8H,10H-azeto[1,2a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă; 455
3-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3f][1,4]diazepin-6-onă;
3-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-7-trifluormetil-5:6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă; si (S)-8-clor-1 -(5-d I p rop I la m i no m et i I -1,3,4-oxad iazol-2-i I)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 - 460
c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă.
Conform procedeului în care reacționează compușii cu formula (II) sau (III) cu compușii cu formula (IV), respectiv (V), sau cu compușii cu formula (VII), respectiv (VII), derivații cu formula generală (I), în care R1 și R2 reprezintă fiecare alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, alcoxi inferior-alchil inferior,cicloalchil(C3-C6), cicloalchil(C3-C6)-alchil inferior, 465 dialchilamino inferior-alchil inferior sau aril-alchil inferior sau, împreună cu atomul de azot, formează un heterociclu, cu un alt heteroatom sau cu un nucleu benzenic condensat, se obțin prin prelungirea restului oxadiazolic Q. în aceste condiții, pornind de la compușii cu formulele (II) și (IV) rezultă restul Q1, din compușii cu formulele (III) și (V) rezultă gruparea Q2, iar din compușii cu formula (II) și (VI) sau (III) și (VII) rezultă gruparea Q3. 470
Ca derivați funcționali ai acidului carboxilic cu formulele (II) și (III), se utilizează imidazolidele corespunzătoare scopului urmărit, care se pot prepara din acizii liberi prin procedee cunoscute, de exemplu, prin reacția cu 1,T-carbonildiimidazol, într-un mediu de solvent organic inert, cum ar fi N,N-dimetilformamida.
Ca derivați acizi reactivi se pot utiliza, de exemplu, și clorurile acide care se pot pre- 475 para din acizii liberi corespunzători și clorură de tionil.
Reacția unui derivat reactiv al unui acid carboxilic cu formula (II) sau (III), cu o amidoximă cu formula (IV) sau (V), are loc la aproximativ 70 până la 130°C, timp de câteva ore, într-un mediu de solvent organic, cum ar fi Ν,Ν-dimetilformamida. Produsul de condensare neciclizat, care se formează intermediar, nu se separă ci se ciclizează spontan în condițiile 480 reacției.
Reacția unui derivat de acid carboxilic reactiv cu formula (II) sau (III) cu o hidrazidă cu formula (VI) sau (VII) se realizează la temperatura camerei, în mediu de solvent organic inert, cum ar fi Ν,Ν-dimetilformamida. Produsul de condensare neciclizat, care se formează, poate fi separat și apoi ciclizat prin încălzire timp de una sau mai multe ore cu acid polifosfo- 485 ric la 100°C.
De asemenea, în situația în care are loc reacția compusului cu formula (VIII) cu un izonitril cu formula (IX), se prepară compușii cu formula generală (I), în care R1 și R2 reprezintă fiecare alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, alcoxi inferior-alchil inferior, cicloalchîl (C3-C6), cicloalchil(C3-C6)-alchil inferior, dialchilamino inferior-alchil inferior sau arii- 490 alchil inferior sau, împreună cu atomul de azot formează un heterociclu cu 5 până la 8 atomi,
RO 117698 B respectiv cu un alt heteroatom sau cu un nucleu benzenic condensat. Gruparea X din compusul cu formula (VIII) este, de exemplu, un rest ușor scindabil al unui derivat de acid fosforic, cum ar fi, de exemplu, grupa -O-PO(ORa)2 sau -O-PO(NRbRc)2, în care Ra reprezintă alchil inferior sau arii, iar Rb și Rc reprezintă fiecare alchil inferior, alchenil inferior (cum ar fi alil) sau arii sau împreună cu atomul de azot de care sunt legați formează un heterociclu cu 5 până la 8 atomi, opțional conținând un alt heteroatom (cum ar fi morfolina); dar X poate fi și un atom de halogen, o grupă alchiltio, o grupă aralchiltio, o grupă N-nitrozoalchilamino, o grupă alcoxi, o grupă mercapto precum și altele asemenea. Reacția dintre compusul cu formula (VIII) și izonitrilul cu formula (IX), se conduce într-un mediu de solvent organic inert, cum ar fi dimetilformamida, triamida acidului hexametilfosforic, dimetilsulfoxid, tetrahidrofuran, sau în orice alt solvent adecvat, în prezența unei baze suficient de tare pentru a lega anionul izonitrilului. Drept baze se pot folosi alcoxizii alcalini, cum ar fi metoxidul de sodiu, terț-butoxidul de potasiu sau hidrurile alcaline, ca hidrura de sodiu sau amidele alcaline, cum ar fi amida de litiu sau diizopropilamida de litiu sau butillitiu, sau aminele terțiare cum ar fi 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-enă (1,5-5) și altele asemănătoare. Temperatura de reacție se menține în funcție de scopul urmărit, între -70°C și temperatura ambiantă.
în conformitate cu procedeul în care reacționează compusul cu formula (X) cu o amină cu formula (XI), se obțin compușii cu formula generală (I), în care R1 și R2 au semnificațiile prezentate anterior. Grupa notată cu Y în compusul cu formula (X) poate fi un atom de halogen, de preferință clor sau brom, sau o grupă sulfoniloxi care se poate desprinde relativ ușor, cum ar fi metansulfoniloxi, benzensulfoniloxi sau p-toluensulfoniloxi precum și altele asemănătoare. Reacția dintre un compus cu formula (X) cu o amină cu formula (XI) se desfășoară într-un mediu de solvent organic inert, cum ar fi Ν,Ν-dimetilformamida, în prezența unei baze, de exemplu a unei baze organice, cum ar fi o amină terțiară ca, de exemplu, N-etildiizopropilamina, sau drept bază se poate folosi și un exces din amina cu formula (XI).
Conform procedeului în care se scindează grupa de protecție de la N din compusul cu formula (XII), se obțin compușii cu formula generală (I), în care R1 reprezintă hidrogen, hidroxialchil inferior, amino-alchil inferior sau alchilamino inferior-alchil inferior, iar R2 reprezintă hidrogen, hidroxialchil inferior, alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, alcoxi inferior-alchil inferior, cicloalchil (C3-C6), cicloalchil(C3-C6)-alchil inferior, amino-alchil inferior, alchilamino inferior-alchil inferior, dialchilamino inferior-alchil inferior sau aril-alchil inferior, în ceea ce privește grupele de protecție adecvate și procedeele de scindare a acestora, acestea sunt cunoscute oricărui specialist în domeniu, evident fiind faptul că se pot utiliza numai acele grupe de protecție, care se scindează, în condițiile alese, astfel încât compușii cu formula (XII) să nu sufere transformări.
Drept grupe de protecție la N sunt alese cele de tipul grupei tert-butoxicarbonil (BOC), care poate fi scindată cu acid trifluoracetic.
Drept grupă de protecție la O, se poate folosi grupa tert-butil (tBu) care se poate, de asemenea, scinda cu acid trifluoracetic.
Dacă R7 și R8 reprezintă împreună o grupă de protecție, atunci gruparea R7R8Nreprezintă, de exemplu, o grupă ftalimido care, în prezența metilaminei, se poate scinda întro grupă NH2.
Conform procedeului în care compușii cu formula (la) se alchilează la azot, se obțin compușii cu formula generală (I) în care cel puțin unul dintre radicalii R1 și R2 este diferit de hidrogen. Produșii de alchilare, ca și procedeele de alchilare, sunt cunoscute de orice specialist în domeniu. Drept reactivi de alchilare, de preferință, se pot folosi halogenurile corespunzătoare, cum ar fi bromura de propil, iodura de propil, iodura de butii, iodura de alil, bromura de crotil, 4-brom-1-butena, bromura de 3,3-dimetilalil, bromura de propargil, bromura
RO 117698 B de ciclopropilmetil, bromura de benzii sau α,α'-dibrbm-o-xilen (cu acest ultim reactant se poate transforma grupa NH2 într-o grupă izoindolin-2-il). Reacția se realizează în prezența unei baze, cum ar fi o bază organică, ca de exemplu, N-etildiizopropilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-enă precum și altele asemenea. în continuare, alchilarea se conduce în mediu de solvent inert, cum ar fi Ν,Ν-dimetilformamida. 545 în conformitate cu procedeul în care are loc reducerea compusului cu formula (Ib) se obțin compuși cu formula generală (I), în care cel puțin unul din radicalii R1 și R2 reprezintă alchil inferior din compușii cu formula (I) corespunzători, în care cel puțin unul din radicalii R1 și R2 reprezintă alchenil inferior sau alchinil inferior, ceea ce înseamnă că prepararea compușilor cu formula (I) are loc prin reducerea unei legături C-C duble, respectiv triple. 550 Această reacție are loc prin hidrogenare catalitică, de exemplu în prezența unui catalizator de paladiu, cum ar fi Pd/C. De asemenea reducerea se efectuează într-un mediu de solvent inert cum ar fi esterul etilic al acidului acetic.
Compușii cu formula generală (!) se pot transforma în săruri de adlție acidă, acceptabile farmaceutic. Este cazul atât a sărurilor cu acizii anorganici, cât și a celor cu acizii orga- 555 nici. Ca exemple de astfel de săruri sunt clorhidrații, bromhidrații, sulfații, nitrații, citrații, acetații, maleațiijSuccinații, metansulfonații, p-toluensulfonații și alții asemenea. Aceste săruri pot fi prepararte prin procedee cunoscute oricărui specialist în domeniu.
Materiile prime cu formulele generale (III), (IV), (VI) și (XI), de mai sus, fac parte din clasele de compuși organici, cunoscute și, ca atare, sunt accesibile pentru orice specialist 560 în domeniu. La fel și materiile prime cu formulele (II), (V), (VII) și (VIII) care fac parte din clase de compuși organici, cunoscute (EP 0150040 A2; EP 0027214 AJ. Materiile prime cu formula (XII) se pot prepara prin procedee asemănătoare celor descrise anterior. Obținerea materiilor prime cu formulele generale (IX) și (X) este redată în schemele de reacție 1 până la 3, respectiv 4, care sunt prezentate în continuare. 565
RO 117698 B
SCHEMA DE REACȚlfe 1
570
575
580
585
590
595
600
605
O--N BOC-NH-CHz —CH2-NH2
N-alchilare
O—N^r
BOC-NH-CHa—CHg-N NR | cf3cooh
O—N^R
HzN-CHj—Λ” CH2-N NR
HCOOCH3
ON ^R
OCH-NH-CH2—k,. JJ— CHa-N
N^R
POCI3
610
C=N-CHZ—1¾. CH2-N^ „
N ^R2’
RO 117698 Β (Ixa: formula IX în care Q este restul Q1)
615
SCHEMA DE REACȚIE 2
nh2oh
R11
HOOC-CH2-h/ hi
R2'
CARBONILDIIMIDAZOL
620
625
630
635
CH3 nh2
640 h2n-ch2
ch2-n
HCOOC2Hs
645
N—O R11
OCH-NH-CH2—ll N \2’
POCI3
650
N—O C-N-CH2—11 ^CH2-N N
655
IXb
660 (Ixb: formula IX în care Q este restul Q2)
RO 117698 Β
SCHEMA DE REACȚlfe 3
705 (IXC: formula IX în care Q este restul Q3)
RO 117698 Β
SCHEMA DE REA0ȚIE 4
CLORACETANHIDRIDĂ
720
Vil
NH, + Ci * li C2HsO-C-CHrCI
Xc
730 (Xa, Xb și Xc: formula X în care Y este clor iar Q restul Q1, respectiv, Q2, respectiv Q3) în continuare, se dau mai multe exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. 735
a) Se dizolvă 1,89 g (10 mol) BOC-sarcosin în 10 ml N,N-dimetilformamidă, se adaugă în picături 1,63 g (10 mmoli) 1,1 -carbonildiimidazol și se agită timp de 20 min la 50°C. După ce se adaugă 3,05 g (10 mmoli) 7-clor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamidoxim se mai agită încă 7 h la 90°C. Se răcește amestecul de reacție și se toarnă peste 300 ml apă. Suspensia care rezultă se filtrează iar cristalele 740 rezultate se spală cu apă după care se usucă. Se obțin 3,16 g (69%) de 7-clor-5,6-dihidro-5metil-3-(5-N-BOC-N-metilaminometil-1 ]2,4-oxadiazol-3-il)“4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă, p.t. 114-117°C.
b) Se agită 2,5 h, la temperatura camerei 3,09 g (6,73 mmoli) de 7-clor-5,6-dihidro-5metil-3-(5-N-BOC-N-metilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4H-imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiaze- 745 pin-6-onă în 20 ml acid trifluoracetic. Se evaporă solventul iar reziduul preluat cu apă este spălat de două ori cu clorură de metilen. Se aduce faza apoasă la pH bazic cu amoniac 25% și se extrage de patru ori cu clorură de metilen. După uscarea fazelor apoase și evaporarea solventului urmată de o recirstalizare din metanol, se obțin 1,3 g (54%) de 7-clor-5,6-dihidro5-metil“3-(5-metilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă 750 cu p.t. 192-193°C.
Exemplul 2.
a) Se agită 30 min la temperatura camerei și 2 h la 105°C, 4,60 g (16,95 mmoli) de 5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamidoximă cu 3,19 g (18,65 mmoli) de anhidridă a acidului cloracetic în 25 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. Se 755
RO 117698 B evaporă solventul, reziduul se dizolvă în clorură de meilen iar soluția rezultată se spală cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. După uscarea extrasului pe sulfat de magneziu, se evaporă solventul iar reziduul cristalin rezultat se cromatografiază pe silicagel cu acetat de etil. Se obțin 3,94 g (70%) de 3-(5-clor-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5,6-dihidro-5metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 208-209°C.
b) Se agită 4 h, la temperatura camerei 3,3 g (10 mmoli) de 3-(5-clormetil-1,2,4-oxad iazol-3-il)-5,6-di h id ro-5-m eti I-4 H-i m idazo[ 1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 20 ml N, N-dimetilformamidă cu 5.06 g (50 mmoli) dipropilamină. Se evaporă solventul iar reziduul se cromatografiază pe silicagel cu acetat de etil, rezultând 3,65 g (92%) de 3-(5-dipropilaminometil1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 130-132°C, care se transformă în clorhidrat cu p.t. 213-215°C.
Exemplul 3.
Se suspendă 1,4 g (13,5 mmoli) Ν,Ν-dimetilglicină în 20 ml de N,N-dimetilformamidă, se amestecă cu 2,6 g (15,9 mmoli) de 1,1 ’-carbonildiimidazol și se agită timp de 1 h la temperatura camerei și 1 h la 75°C. Se adaugă 3,9 g (12,3 mmoli) de (S)-8-clor-12,12a-dihidro9-oxo-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidoximă și se agită peste noapte la 90°C. După îndepărtarea solventului, cromatografierea reziduului pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1 și recirstalizare cu acetat de etil se obțin 2,53 g (54%) (S)-8-clor-12,12a-dihidro-1 -(5-dimetilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu p.t. 127-129°C, care se transformă în clorhidrat cu p.t. 178°C.
Exemplul 4.
Se dizolvă 2,55 g (13,5 mmoli) acid 1 -pirolidin-acetic în 20 ml de N,N-dimetilformamidă și se tratează treptat cu 2,6 g (15,9 mmoli) 1,1 ’-carbonildiimidazol. După 45 min de agitare se adaugă 3,9 g (12,3 mmoli) (S)-8-clor-12,12a-dÎhidro-9-oxo-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidoximă și amestecul se agită peste noapte la 90°C. Se adaugă 0,2 g acid p-toluensulfonic și se mai agită 4 h la 90°C. Se evaporă solventul, reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1, se recristalizează produsul din acetat de etil șl hexan rezultând 1,6 g (32%) (S)-8-clor-12,12a-dihidro-1 [5-(pirolidin-1-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-9H, 11 H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-9-onă, cu p.t. 117°-120°C care apoi se transformă în clorhidrat.
Exemplul 5.
Se dizolvă 1,4 g (13,5 mmoli) Ν,Ν-dimetilglicină în 20 ml de N,N-dimetilformamidă și se tratează treptat cu 2,6 g (15 mmoli) 1,1’-carbonildiimidazol. După terminarea scindării CO2 se agită soluția timp de 30 min la 70°C. Se adaugă 4,02 g (15 mmoli) (S)-8-clor11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a] pirolo[2,1 -c][1,4]benzodiazepin-1 -carboxamidoximă și se agită peste noapte la 90°C. După evaporarea solventului și cromatografierea pe 340 g silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1, rezultă 1,99 g (40%) (S)-8-clor-1-(5dimetilaminometil-1,2,4-oxadi azol-3-il)-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 c][1,4]benzodiazepin-9-onă,care se transformă în clorhidrat cu p.t. 261 °C.
Exemplul 6.
a) Se dizolvă 3,5 g (20 mmoli) BOC-glicină în 20 ml Ν,Ν-dimetilformamidă și se tratează treptat cu 3,35 g (20 mmoli) 1,1’-carbonildiimidazol. După 10 min de agitare la 45°C se adaugă 6,35 g (20 mmoli) (S)-8-clor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidoximă și se agită peste noapte la 90°C. Amestecul de reacție este evaporat, reziduul se dizolvă în clorură de metilen, soluția se spală de 3 ori cu apă, se usucă pe sulfat de magneziu și se evaporă solventul. După cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil se obțin 7,5 g (82%) de (S)-1-(5-BOC-aminometil-1,2,4oxadiazol-3-il)-8-clor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9 care trece fără purificare în etapa ulterioară de prelucrare.
RO 117698 Β
b) Se agită timp de 2 h 7,29 g (16 mmoli) de ^S)-1-(5-BOC-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-clor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9onă în 25 ml acid trifluoracetic. Se evaporă solventul iar reziduul preluat cu apă este spălat de trei ori cu clorură de metilen. Se alcalinizează soluția apoasă cu amoniac 25% și se extrage de șapte ori cu clorură de metilen. După uscarea și evaporarea fazelor organice reunite se obțin 810 5,12 g (90%) de (S)-1 -(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-iI)-8-clor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9 p.t. 212-255°C care se transformă în cirohidrat cu p.t. 252-255°C.
Exemplul 7.
a) Se dizolvă 3,8 g (20 mmoli) BOC-sarcosin în 20 ml Ν,Ν-dimetilformamidă și se 815 adaugă treptat 3,5 g (21,6 mmoli) Ι,Γ-carbonildiimidazol. Se agită timp de 10 min la 45°C iar apoi se adaugă 6,35 g (20 mmoli) (S)-8-clor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,11H-azeto[2,1- •Γ c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidoximă și se agită peste noapte la 90°C.
Ă După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil, se obțin 7,58 g (80%) de (S)-8-clor-12,12a-dihidro-1-[5-(N-BOC-N-metil)aminometil-1,2,4-oxa- 820 diazol-3-il]-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-onă care se utilizează ca , ; atare în etapa ulterioară de prelucrare.
b) Se agită 2 h, la temperatura camerei 8 g (17 mmoli) de (S)-8-clor-12,12a-dihidro-1 [5-(N-BOC-N-metil)aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il]-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-9-onă în 25 ml acid trifluoracetic. Soluția se evaporă, reziduul se preia 825 cu apă, iar soluția apoasă se spală de două ori cu clorură de metilen. Se alcalinizează faza apoasă cu amoniac 25%, după care se extrage de șapte ori cu clorură de metilen. După uscarea și evaporarea fazelor organice reunite se obțin 4,35 g (69%) de (S)-8-clor-12,12adihidro-1 -(5-metilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 250°C. 830
Exemplul 8.
Se dizolvă 1,96 g (13,5 mmoli) acid 4-morfolin-acetic în 20 ml de N,N-dimetilformamidă și se tratează treptat cu 2,6 g (15,9 mmoli) 1,1 ’-carbonildiimidazol. După 15 min de agitare la 80°C se adaugă 3,9 g (12,3 mmoli) (S)-8-clor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 cjimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidoximă și se agită peste noapte la 90°C. 835
După evaporarea solventului, reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1 și se recristalizează produsul din acetat de etil rezultând 1,85 g (35%) (S)8-clor-12,12a-di h idro-1 - [5-(p iro li d i n-1 -i Imeti I)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care apoi se transformă în clorhidrat.
Exemplul 9. 840
Se dizolvă 1,75 g (17 mmoli) Ν,Ν-dimetilglicină în 20 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă și se tratează treptat cu 3,08 g (15 mmoli) 1,1’-carbonildiimidazol. După terminarea degajării CO2, se agită soluția timp de 30 min la 70°C. Se adaugă 4,02 g (15 mmoli) (S)-7-fluor12,12a-dihidro-9-oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-1 -carboxamidoximă și se agită peste noapte la 90°C. După evaporarea solventului și cromatografierea pe 845 240 g silicagel cu clorură de metilen/metano! 19/1, urmată de cristalizare din acetat de etil, rezultă 1,35 g (24%) (S)-7-fluor-12,12a-dihidro-1-[5-(dimetilaminometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-onă cu p.t. 187-190°C care se transformă în clorhidrat cu p.t. 150-155°C.
Exemplul 10. 850
a) Se dizolvă 6,81 g (36 mmoli) BOC-sarcosin în 30 ml Ν,Ν-dimetilformamidă și se adaugă treptat 6,5 g (40 mmoli) Ι,Γ-carbonildiimidazol. După terminarea scindării CO2 soluția se agită 30 min, la40°C. Se adaugă 9,04 g (15 mmoli) (S)-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-al[1,4]benzodiazepin-1-carboxamidoximă și se agită peste noapte la 90°C. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe 450 g de 855
RO 117698 Β silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1 se obțin 8,8^1 g (65%) de (S)-7-fluor-12,12a-dihidro-1-[5-(N-BOC-N-metilaminometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-9H,1 IH-azeto^J-climidazoEȚSaKI ,4]benzodîazepin-9-onă care se utilizează ca atare în etapa ulterioară de prelucrare.
b) Se agită 2 h 7,74 g (17 mmoli) de (S)-7-fluor-12,12a-dihidro-1-[5-(N-BOC-N-metil· aminometil)-1,2,4-oxadiazo l-3-i l]-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-onă brută în 25 ml acid trifluoracetic. Solventul se evaporă, reziduu! se preia cu apă, iar soluția apoasă se spală de două ori cu clorură de metilen. Se alcalinizează faza apoasă cu amoniac 25%, după care se spală de șapte ori cu clorură de metilen. Se obțin 5,12 g (85%) de (S)-7fluor-12,12a-dihidro-1-(5-metilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu p.t. 187-190°C care se transformă în clorhidrat cu p.t. 155-160°C.
Exemplul 11.
Se agită timp de 60 h, la temperatura camerei un amestec format din 4,13 g (11,13 mmoli)(S)-8-clor-12,12a-dihidro-1 -(5-metilaminometil-1,2,4-oxadiazoi-3-il)-9H, 11 H-azeto[2,1 c]îmidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă, 20 ml Ν,Ν-dimetilformamidă și 2 g (13 mmoli) bromură de alil. Amestecul de reacție se purifică prin cromatografiere pe silicagel eluare cu ciorură de metiien/metanol 19/1. Se obțin 2,86 g (62%) (S)-1-[5-(N-alil-N-metil)-aminometil1,2,4-oxadiazol-3-il]-8-clor-12,12a-dihidro-9H,11 H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 187-192°C.
Exemplul 12.
a) Se dizolvă 8,41 g (48 mmoli) BOC-glicină în 30 ml Ν,Ν-dimetilformamidă și se tratează treptat cu 7,8 g (48 mmoli) 1,1 ’-carbonildiimidazol. După terminarea degajării CO2, se mai agită soluția 10 min la45°C. Se adaugă 12,05 g (40 mmoli) de (S)-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,11 H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidoximă și se agită peste noapte la 90°C. După evaporarea solventului, cromatografierea reziduului pe 550 g silicagel cu eluare cu clorură de metilen/metanol 19/1 și recrîstalizare din acetat de etil, se obțin 10,78 g (61%) de (S)-1-[5-(BOC-aminometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-7-fluor-12,12adihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu p.t. 147-150°C.
b)Se agită timp de 2 h 4,40 g (10 mmoli) de (S)-1 -[5-(BOC-aminometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-7-fluor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-onă în 20 ml acid trifluoracetic. Se evaporă solventul iar reziduul preluat cu apă este spălat de două ori cu clorură de metilen. Se alcalinizează faza apoasă cu amoniac 25%, se spală de șapte ori cu clorură de metilen, iar fazele organice reunite se usucă și se evaporă solventul rezultând 2,77 g (81%) de (S)-1-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-fluor-12,12a-dihidro9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu p.t. 195-198°C care se transformă în clorhidrat cu p.t. 275°C.
Exemplul 13.
Se dizolvă 1,24 g (12 mmoli) Ν,Ν-dimetilglicină în 20 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă și se tratează treptat cu 2,43 g (15 mmoli) 1,1’-carbonildiimidazol. După terminarea scindării CO21 se agită soluția timp de 30 min la 70°C. Se adaugă 3,35 g (10 mmoli) (S)-8-clor-7-fluor12,12a-dihidro-9-oxo-9H,11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-1 -carboxamidoximă și se agită timp de 3,5 h la 90qC. După evaporarea soiventului și cromatografierea reziduului pe 300 g silicagel cu eluare cu acetat de etil/metanol 9/1, urmată de cristalizare din acetat de etil și hexan rezultă 0,98 g (24%) de (S)-8-clor-7-fluor-12,12a-dihidro-1-[5-(dimetilaminometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu p.t. 166-169°C care se transformă în clorhidrat cu p.t. 223-227°C.
Exemplul 14.
Se agita peste noapte la temperatura camerei și timp de 2,5 h la 55°C o soluție constituită din 470 mg (1,32 mmoli) de (S)-7-fluor-12,12a-dihidro-1-(5-metilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă și 750 mg (1,92 mmoli) clorhidrat de (S)-7-fluor-12,12a-dihidro-1-(5-metilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)RO 117698 Β
9H, 11 H-azeto[2,1 -c] im idazo[ 1,5-a][ 1 ,4]benzodiazepin-9-onă, 837 mg (5,5 mmoli) 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-enă(1,5-5) și 450 mg (3,5 mmoli) bromură de alil în 15 ml N,N-dimetilformamidă. Amestecul de reacție este apoi purificat prin cromatografiere pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1 rezultând 1,15 g (88%) (S)-1-[5-(N-alil-N-metil)aminometil-1,2,4- 910 oxad iazol-3-il]-7-f luo r-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 224-226°C.
Exemplul 15.
a) Se dizolvă 3,02 g (16 mmoli) BOC-sarcosin în 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă și se adaugă treptat 2,75 g (17 mmoli) 1,1 ’-carbonildiimidazol. După ce se agită 15 min la 50°C, 915 se adaugă 5,04 g (15 mmoli) (S)-8-clor-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidoximă și se agită peste noapte la 90°C. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil se obțin 5,0 g (68%) de (S)-8-clor-7-fluor-12,12a-dihidro-1-[5-(N-BOC-N-metil)-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il]-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a]j 1,4]benzodiazepin-9-onă care se utilizează ca 920 atare în etapa ulterioară de prelucrare.
b) Se lasă peste noapte să stea la temperatura camerei 4,42 g (9 mmoli) de (S)-8clor-7-fluor-12,12a-dihidro-1-[5-(N-BOC-N-metilaminometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-9H,11Hazeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă în 20 ml acid trifluoracetic. Solventul se evaporă, reziduul se dizolvă în apă, iar soluția apoasă se spală cu clorură de metilen de trei 925 ori. Se alcalinizează faza apoasă cu amoniac concentrat și se extrage de opt ori cu clorură de metilen (în total aproximativ 1 litru). După reunirea fazelor organice, uscare pe sulfat de magneziu și evaporarea solventului se obțin 2,97 g (84%) de (S)-8-clor-7-fluor-12,12a-dihidro-1-(5-metilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-9H,11 H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se utilizează în exemplul următor fără o altă purificare. 930
Exemplul 16.
Se agită peste noapte la temperatura camerei și apoi timp de 6 h, la 55°C un amestec constituit din 2,95 g (7,6 mmoli) de (S)-8-clor-7-fluor-12,12a-dihidro-1-(5-metilaminometil1,2,4-oxadiazol-3-il)-9H,11 H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă, 15 ml Ν,Νdimetilformamidă, 1,4 g (9,4 mmoli) 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-enă(1,5-5) și 1,1 g (9 935 mmoli) alilbromură. După cromatografierea amestecului de reacție pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1 rezultă 1,39 g (42%) de (S)-1-[5-(N-alil-N-metil)aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il]-7-fluor-8-clor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 199-203°C.
Exemplul 17. 940
a) Se dizolvă 3,02 g (16 mmoli) BOC-sarcosină în 25 ml Ν,Ν-dimetilformamidă și se adaugă treptat 2,75 g (17.mmoli) 1,1’-carbonildiimidazol. După terminarea degajării CO2, se agită 30 min la 60°C. Se adaugă apoi 4,02 g (15 mmoli) de (S)-8-clor-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidoximă și se agită peste noapte la 95°C. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe 300 g 945 silicagel cu acetat de etil se obțin 3,6 g (49%) de (S)-8-clor-11,12,13,13a-tetrahidro-1 -(5-NBOC-N-rnetilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-onă care se utilizează ca atare în etapa ulterioară de prelucrare.
b) Se agită 1 h la temperatura camerei 3,6 g (7,4 mmoli) de (S)-8-clor-11,12,13,13atetrahidro-1-(5-N-BOC-N-metilaminometil-1t2,4-oxadiazol-3-il)-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1- 950 c][1,4]benzodiazepin-9-onă brută în 25 ml de acid trifluoracetic. Solventul se evaporă, reziduul se preia cu apă, iar soluția apoasă se spală cu clorură de metilen de două ori. Se alcalinizează faza apoasă cu amoniac 25% și se extrage de cinci ori cu clorură de metilen. După uscarea și evaporarea fazelor organice reunite se obțin 2,47 g (87 %) de (S)-8-clor11,12,13,13a-tetrahidro-1-(5-N-BOC-N-metilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-9H-imidazo[1,5- 955
a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-onă cu p.t. 161-163°C.
RO 117698 B
Exemplul 18.
Se agită timp de 4,5 h, la 60°C un amestec constituit din 2,19 g (5,7 mmoli) de (S)-8clor-11,12,13,13a-tetrahidro-1-(5-metilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-9H-imidazo[1,5a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-onă, 20 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă, 1,07 g (7 mmoli) 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-enă (1,5-5) și 850 mg (7 mmoli)bromură de alil.. Amestecul de reacție se evaporă iar reziduul este cromatografiat pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1. Rezultă 1,32 g (54 %) de (S)-1 -(5-N-alil-N-metilaminomet11-1,2,4-oxadiazol3-il)-8-clor-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a] pi rolo [2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat.
Exemplul 19.
a) Se agită peste noapte la 65°C un amestec constituit din 7,47 g (16,35 mmoli) de (S)-1 -(5-BOC-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-clor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă, 20 ml Ν,Ν-dimetilformamidă, 800 mg hidrură de sodiu și 4,34 g(36 mmoli) bromură de alil. După aceea se evaporă solventul, reziduul se preia cu clorură de metilen, se spală de două ori cu apă, se usucă și se evaporă. După cromatografiere pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1 rezultă 2,08 g (25 %) de (S)-1-(5-N-alilN-BOC-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-clor-12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-c][ 1,4]benzodiazepin-9-onă care se utilizează în etapa următoare fără purificare suplimentară.
b) Se agită 45 min 2,08 g (4,2 mmoli) de (S)-1 -(5-N-alil-N-BOC-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-clor-12,12a-dîhidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-c] [ 1,4]benzodiazepin-9-onă brută în 10 ml de acid trifluoracetic. După evaporarea amestecului de reacție, reziduul se dizolvă în clorură de metilen, se spală cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu și cu apă, se usucă pe sulfat de magneziu și se evaporă solventul. După cromatografierea reziduului pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1 rezultă 0,75 g (48 %) de (S)-1 -(5-alilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-clor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-c] [ 1,4]benzodîazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 227-228°C.
Exemplul 20.
Se dizolvă 36,5 g (235 mmoli) de dialilglicină în 165 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă și se tratează treptat cu 40,5 g (250 mmoli) 1,1 ’-carbonildiimidazol. După agitare timp de 10 minute, se adaugă 40 g (126 mmoli) de (S)-8-clor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,11H-azeto[2,1c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidoximă după care se agită timp de 1 h la temperatura camerei șl timp de 3,5 h la 110°C. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu clorură de metilen/acetat de etil 1/1, rezultă 27,1 g (45%)-S(1 )-5-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-clor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 181-182,5°C.
Exemplul 21.
Se agită timp de 20 h, la temperatura camerei un amestec constituit din 2,70 g (7,2 mmoli) de (S)-1 -(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-clor-7-fluor-12,12a-dihidro-9H, 11Hazeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă, 35 ml Ν,Ν-dimetilformamidă, 3,39 g (22,2 mmoli) 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-enă (1,5-5) și 2,61 g (21,6 mmoli)bromură de alil. După evaporarea solventului, se preia reziduul cu clorură de metilen,soluția se spală de trei ori cu apă, se usucă pe sulfat de magneziu și se evaporă solventul. După cromatografierea reziduului pe 300 g silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1, rezultă o fracțiune cu Rf=0,19 care după evaporare conduce la 1,21 g (37 %) (S)-1-(5-alilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-i l)-8-clor-7-fl uor-12,12a-d i h idro-9 H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9onă care se transformă în clorhidrat ce se descompune la 190°C.
RO 117698 Β
Exemplul 22.
a) Se dizolvă 25,4 g (100 mmoli) de (S)-5-clor-6-fluor-1,10a-dihidro-2H-azeto[2,1- 1005 c][1,4]benzodiazepin-4,10(9H)-dionă în 125 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă, se tratează soluția la -30°C cu 4,8 g (110 mmoli) de dispersie de hidrură de sodiu (55-65% în ulei spălat cu nhexan) și se deprotonează 40 min între -18 și -30°C. Se adaugă la -60°C o soluție de 26,86 g (100 mmoli) de clorură a difenilesterului clorurii acidului fosforic în 5 ml N,N-dimetilformamidă și se amestecă 35 min la -45°C. între timp se dizolvă separat 12,3 g (110 mmoli) 1010 terț-butilat de potasiu în 30 ml Ν,Ν-dimetilformamidă care se tratează la -60°C cu 12,2 g (107 mmoli) ester etilic al acidului izocianacetic. Se răcește esterul etilic al acidului izocianacetic deprotonat la -70°C și se picură cu o pâlnie răcită cu zăpadă carbonică amestecul de reacție, menținând temperatura la maximum -65°C, pe parcursul a 5/4 h. Se amestecă totul timp de 1 h într-un amestec de acetonă și zăpadă carbonică, se neutralizează cu 12 ml acid 1015 acetic și se toarnă peste 500 ml apă cu gheață. Se extrage de 5 ori cu clorură de metilen (1,2 I în total), se usucă pe sulfat de magneziu și se evaporă la sec. După cromatografierea reziduului pe 1,5 kg silicagel cu acetat de etil rezultă 14,4 g (41%) de (S)-8-clor-7-fluor12,12a-dihidro-9-oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imîdazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-1 -carboxilat de etil cu p.t. 161-163°C. 1020
b) Se refluxează pe baia de apă timp de 30 min un amestec constituit din 57,3 g (164 mmoli)de(S)-8-clor-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-1 -carboxilat de etil, 40 ml etanol, 60 ml apă și 51,5 ml (206 mmoli) soluție 4N de hidroxid de sodiu. Se evaporă alcoolul într-un rotevaporator. Se spală faza apoasă rămasă de două ori cu clorură de metilen și se tratează cu 51,5 ml (206 mmoli) acid clorhidric 4N 1025 până la pH=3-4. Suspensia care rezultă se răcește și se filtrează, precipitatul se spală cu o cantitate mică de apă răcită cu gheață și se usucă. Rezultă 47,92 g (91%) acid (S)-8-clor-7fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-1 -carboxilic cu p.t. 225-226°C.
c) Se suspendă 40 g (124 mmoli) acid (S)-8-clor-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo- 1030 9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1 -carboxilic în 190 ml Ν,Ν-dimetilformamidă și se tratează la temperatura camerei treptat cu 21 g (129,5 mmoli) 1,1 ’-carbonildiimidazol. După terminarea degajării CO2, soluția maronie clară se agită timp de 30 min la 50°C, se răcește la o temperatură sub 25°C și se tratează timp de 10 min cu 30 ml amoniac concentrat. După 30 min de agitare, se toarnă suspensia rezultată peste 700 ml de apă cu 1035 gheață, se agită, timp de 30 min, la temperatura camerei și se filtrează iar cristalele se spală cu puțină apă rece. După uscare rezultă 31,36 g (78%) de (S)-8-clor-7-fluor-12,12a-dihidro9-oxo-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidă cu p.t. 296298°C.
d) Se suspendă 33,67 g (105 mmoli) de (S)-8-clor-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo- 1040 9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidă în 140 ml dioxan și 18 ml piridină, după care, la o temperatură sub 8°C se tratează timp de 30 min cu picături din 22,6 g (107,6 mmoli) de anhidridă a acidului trifluoracetic.Amestecul se agită timp de 2,5 h la 50°c și se toarnă peste 700 ml apă. Se filtrează suspensia și după uscarea solidului rezultă 28,62 g (90 %) de (S)-8-clor-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,11H-azeto[2,1-c]imi- 1045 dazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carbonitril cu p.t. 225-228°C.
e) Se dizolvă 3,1 g (134,8 mmoli) sodiu în 140 ml metanol.Se adaugă la temperatura camerei succesiv 10 g (145 mmoli) clorhidrat de hidroxilamină și 28,6 g (94,5 mmoli) de (S)8-clor-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-1 carbonitril. Se agită amestecul peste noapte la temperatura camerei, se răcește în decurs 1050 de 30 min la 0°C, se filtrează cristalele, se pun în 50 ml de apă și se filtrează. Soluția metanolică se evaporă, reziduul se suspendă în 30 ml apă și cristalele sunt din nou filtrate. După
RO 117698 Β uscarea cristalelor reunite rezultă 30,94 g (97%) (S)-8-clor-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-1 -carboxamidoximă cu p.t. 236-238°C.
f) Se dizolvă 17,08 g (97 mmoli) de BOC-glicină în 165 ml de N,N-dimetilformamidă și se tratează treptat cu 16,9 g (104 mmoli) 1,1 ’-carbonildiimidazol. După terminarea degajării de CO2 se agită amestecul timp de 30 min la 50°C. Se adaugă 30,8 g (91 mmoli) de (S)-8clor-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-1 carboxamidoximă și se agită peste noapte la 90°C. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe 1,5 kg silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1, rezultă 36,8 g (84%) de (S)-1-[5-(BOC-aminometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-8-clor-7-fluor-12,12a-dihidro9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se utilizează fără o purificare ulterioară în etapa următoare.
g) Se agită timp de 2 h ia temperatura camerei un amestec constituit din 36,8 g (77,5 mmoli) de (S)-1-[5-(BOC-aminometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-8-clor-7-fluor-12,12a-dihidro9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă în 90 ml de acid trifluoracetic. După evaporarea soluției, se dizolvă reziduul în apă șl soluția apoasă se spală de trei ori cu clorură de metilen. Faza apoasă se alcalinizează cu amoniac concentrat, se extrage de opt ori cu aproximativ (1 litru) de clorură de metilen. După evaporarea fazelor organice reunite și uscate pe sulfat de magneziu rezultă 23,8 g (82 %) de (S)-1-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-clor-7-fluor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c] imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin9-onă care se folosește ca materie primă în exemplul următor fără o purificare ulterioară.
Exemplul 23.
Se agită timp de 20 h, la temperatura camerei un amestec constituit din 26,6 g (71 mmoli) de (S)-1 -(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-clor-7-fluor-12,12a-dihidro-9H, 11Hazeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă, 400 ml clorură de metilen, 85 ml (496 mmoli) N-etil-diizopropilamină și 34,5 mg (285 mmoli) bromură de alil. Se spală amestecul de reacție de trei ori cu apă, se usucă pe sulfat de magneziu și se evaporă.Reziduul se cromatografiază pe 2 kg silicagel cu acetat de etil. Fracțiunile unitare se evaporă și se recristalizează din amestec de toluen cu n-hexan. Rezultă 22,34 g (69 %) (S)-1-(5-alilaminometil1,2,4-oxad iazo l-3-i I)-8-clor-7-f luor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-9-onă cu p.t. 103- 104°C,
Exemplul 24.
a) Se dizolvă 4,16 g (23,6 mmoli) BOC-glicină în 30 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă și se tratează treptat cu 4,08 g (25,2 mmoli) 1,T-carbonildiimidazol. După terminarea degajării de CO2 se agită amestecul timp de 20 min la 50°C. Se adaugă 7,36 g (22,2 mmoli) (S)-8clor-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c][1,4]benzodiazepin-1 -carboxamidoximă și se agită peste noapte la 90°C. După evaporarea solventului, se dizolvă reziduul în clorură de metilen și se spală soluția cu apă și o dată cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu. După uscare și evaporare rezultă 7,75 g (74%) de (S)-1-(5-BOC-aminometil1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-clor-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c][1,4]benzodiazepin-9-onă care se utilizează fără o purificare ulterioară în etapa următoare.
b) Se agită timp de 1,5 h la temperatura camerei un amestec constituit din 7,75 g (16,5 mmoli) de (S)-1-(5-BOC-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-clor-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-onă în 25 ml de acid trifluoracetic. După evaporarea solventului, reziduul se preia cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu și se extrage de 10 ori cu clorură de metilen. După uscarea și evaporarea fazelor organice reunite rezultă 5,53 g (90 %) de (S)-1-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-clor11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-9-onă care se folosește ca materie primă în exemplul următor fără o purificare suplimentară.
RO 117698 Β
Exemplul 25.
Se agită peste noapte la temperatura camerei și apoi 6 h la 50°C un amestec constituit din 2,47 g (6,7 mmoli) de (S)-1-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-clor-11,12,13,13atetrahidro-OH-imidazoII.S-ajpirolol^J-cHI^benzodiazepin-G-onă, 20 ml N,N-dimetilformamidă, 9 ml (60 mmoli) de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-enă(1,5-5) și 10,26 ml (54 mmoli) 1105 bromură de benzii. Se evaporă solventul iar reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1. După recristalizare din acetat de etil și hexan rezultă 2,16 g (58 %) de (S)-1-(5-dibenzilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-clor-11,12,13,13a-tetrahidro9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-onă cu p.t. 107- 109°C.
Exemplul 26. 1110
Se agită peste noapte, la 40°C, un amestec constituit din 3,0 g (8,1 mmoli) de (S)-1 (5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-clor-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-onă, 20 ml Ν,Ν-dimetilformamidă, 3 ml (20 mmoli) 1,8diazabiciclo[5,4,0]undec-7-enă(1,5-5) și 6,54 ml (54 mmoli) bromură de alil. Se evaporă solventul, reziduul se dizolvă în clorură de metilen și se spală cu apă. După uscare, se cromato- 1115 grafiază produsul pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1. Rezultă 1,8 g (49 %) de (S)-1 -(5-dial ilami nometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-clor-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat.
Exemplul 27.
a) Se dizolvă 6,68 g (22 mmoli) de acid (S)-8-clor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,11H- 1120 azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxilicîn 70 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă și se tratează treptat cu 3,84 g (24 mmoli) de 1,1’-carbonildiimidazol la 40°C după care se agită la aceeași temperatură, timp de 30 min. După ce se adaugă 5,78 g (26 mmoli) ftaloilglicinamidoximă, se lasă amestecul să reacționeze 2,5 h la 60°C și 18 h la 110°C agitând continuu, după care se evaporă solventul. După cromatografiere pe silicagel cu acetat de etil, 1125 rezultă 6,01 g (56%) de (S)-8-clor-12,12a-dihidro-1-(3-ftalimidometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu p.t. 189-192°C,
b) Se introduc în 60 ml etanol 6,01 g (12,3 mmoli) de (S)-8-clor-12,12a-dihidro-1-(3ftalimidometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9onă și se tratează la 60°C, pe parcursul a 30 min, în picături cu 120 ml metilamină (33% în 1130 etanol). Soluția se agită 2 h la 70°C după care se evaporă. După cromatografierea reziduului pe silicagel cu eluare cu acetat de etil/metanol 8/2 rezultă 4,0 g (91 %) de (S)-1-(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-clor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu p.t. 206-208°C.
Exemplul 28. 1135
Se agită 60 h, la 75°C, un amestec constituit din 5,02 g (14 mmoli) de (S)-1-(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol·5-il)-8-clor-12l12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-9-onă, 75 ml Ν,Ν-dimetilformamidă, 21 g (173,8 mmoli) bromură de alil și 29,4 g (193 mmoli) de 1,8-diazablciclo[5,4,0]undec-7-enă(1,5-5). Se evaporă soluția iar reziduul se purifică prin cromatografiere pe 350 g silicagel cu eluare cu acetat de etil. 1140 Rezultă 1,97 g (35%) de (S)-1-(3-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-clor-12,12a-dihidro9H,11 H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 190-192°C.
Exemplul 29.
a) Se dizolvă 0,60 g (26 mmoli) sodiu în 32 ml de metanol.Se adaugă la temperatura 1145 camerei 1,95 g (28,1 mmoli) clorhidrat de hidroxilamină și după 1 h, 5,77 g (346 mmoli) de (S)-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-3)(1,4]benzodiazepin-1 -carbonitril. Se agită suspensia 3,5 h la 70°C, se răcește, timp de 30 min, la 0°C și se filtrează cristalele. După uscarea cristalelor, rezultă 6,5 g (100%) de (S)-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo9H,11H-azeto[2,1- c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidoximă cu pt 248- 1150
250°C.
RO 117698 Β
b) Se dizolvă 2,32 g (15 mmoli) de dialiîglicină îb 15 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă și se tratează cu 2,75 g (17 mmoli) 1,T-carbonildiimidazol. După agitare timp de 20 min, la 50°C, se adaugă 3,01 g (10 mmoli) de (S)-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidoximă și se agită, timp de 16 h, la 90°C și 2 h, la 120°C. Soluția se concentrează, iar reziduul se cromatografiază pe 320 g silicagel cu eluare cu acetat de etil. Se obțin 1,54 g (37%) de (S)-1-(5-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3il)-7-fluor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]îmidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 100-105°C.
Exemplul 30.
a) Se dizolvă 8 g (23,7 mmoli) de acid (S)-8-trifluormetil-12,12a-dihidro-9-oxo9H,11H-azeto[2,1-c]îmidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxilicîn 50 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă și se tratează treptat cu 4,06 g (25 mmoli) de 1,1'-carbonildiimidazol după care se agită la 55°C, timp de 30 min. După ce se adaugă 5,26 g (24 mmoli) ftaloilglicinamidoximă, se lasă amestecul să se agite 20 h la 105°C. Se evaporă solventul și se cromatografiază pe silicagel cu eluare cu acetat de etil. Rezultă 5,34 g (43%) de (S)-8-trifluormetil-12,12adihidro-1-(3-ftalimidometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu p.t. 243-245°C.
b) Se tratează în picături timp de 45 min la 60°C o cantitate de 5,3 g (10,2 mmoli) de (S)-8-trif luormet i 1-12,12a-dihidro-1 -(3-ftal im idomet j I-1,2,4-oxad iazol-5-i l)-9 H, 11 H-azeto[2,1 c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă în 70 ml etanol cu 150 ml metilamină (33% în etanol). Soluția se agită timp de 2 h, la 70°C, după care se evaporă solventul. Reziduul se preia cu clorură de metilen și 30 ml de acid clrohidric 4N, după care se spală de trei ori cu clorură de metilen. Se alcalinizează faza apoasă cu 30 ml soluție 4N de hidroxid de sodiu și se extrage de cinci ori cu clorură de metilen. După uscarea fazelor organcie reunite și evaporarea solventului, rezultă 3,98 g (100%) de (S)-1-(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-trif[uormetil-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-onă care se folosește în exemplul următor fără a fi purificată suplimentar.
Exemplul 31.
Se agită 18 h, la temperatura camerei, un amestec constituit din 2 g (5,1 mmoli) de (S)-1 -(3-aminometil-1,2,4-oxad i azol-5-i I)-8-trif I uormeti I -12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă brută, 30 ml de clorură de metilen, 6,2 ml (36 mmoli) de N-etil-diizopropilamină și 2,57 g (1,8 mmoli) de bromură de alil. Se spală amestecul de reacție de trei ori cu apă, se usucă pe sulfat de magneziu și se evaporă solventul. Reziduul se cromatografiază pe 300 g silicagel cu eluare cu acetat de etil și se obțin 1,62 g (67 %) de (S)-1-(3-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-trifluormetil-12,12a-dihidro9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t.147-150°C.
Exemplul 32.
Se agită 20 h, la temperatura camerei, un amestec constituit din 3,56 g (10 mmoli) de (S)-1 -(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-ii)-8-clor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă, 15 ml de clorură de metilen, 8,6 ml (50 mmoli) de Netil-diizopropilamină și 2,64 g (10 mmoli) de α,α’-dibrom-o-xilen. Se spală amestecul de reacție de trei ori cu apă, se usucă pe sulfat de magneziu și se evaporă solventul. Reziduul se cromatografiază pe 500 g silicagel cu eluare cu clorură de metilen/metanol 19/1 și se obțin 1,55 g (33 %) de (S)-8-clor-12l12a-dihjdro-1-(5-izoindolin-2-ilmetil-1,2.4-oxadiazol-3-il)9Hl11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t.218-222°C.
RO 117698 Β
Exemplul 33
Se hidrogenează 473 mg (1,1 mmoli) de (S)-1 -(5-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3- 1200 i I )-8-cl or-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă în 10 ml de acetat de etil, în prezență de 20 mg de Pd pe cărbune 5%, la temperatura camerei și presiune normală. După separarea catalizatorului, soluția se evaporă. Rezultă 0,42 g (80%) de (S)-8-clor-1 -(5-dipropiIaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidratcu p.t. 147-153°C. 1205
Exemplul 34.
Se hidrogenează 2,27 mg (5 mmoli) de(S)-1-(5-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)8-clor-7-fluor-12,12a-dihidro-9H,11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-onă în 80 ml de acetat de etil, în prezență de 35 mg de Pd pe cărbune 5%, la temperatura camerei și presiune normală. După ce se îndepărtează catalizatorul, se cromatografiază soluția pe 1210 silicagel cu eluare cu acetat de etil. Rezultă 1,83 g (80%) de (S)-8-clor-7-fluor-12,12a-dihidro-1 -(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat.
Exemplul 35
a) Se picură timp de 1 h, la o soluție răcită la -70°C formată din 57,2 g (250 mmoli) 1215 de N-(terț-butoxicarbonil)-3,4-difluoranilină în 500 ml tetrahidrofuran, 400 ml (600 mmoli) de terț-butillitiu (1,5 M în pentan). în continuare, se adaugă peste suspensia galbenă, rezultată, 160 g zăpadă carbonică, se aduce soluția la 0°C și se picură 400 ml apă. Se evaporă tetrahrdrofuranul și pentanul, iar faza apoasă se spală cu eter de două ori și se aduce la pH=1 cu acid clorhidric concentrat. Faza apoasă acidă se extrage de două ori cu clorură de metilen, 1220 faza organică se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă. Substanța bej rezultată se recristalizează din clorură de etilen și se obțin 52 g (76%) acid 2-(terț-butoxicarbonil)amino-5,6-difluorbenzenic, sub forma unor ace incolore cu p.t. 159,5-160,5°C.
b) Se picură la o soluție constituită din 100 g (366 mmoli) de acid 2-(te/ț-butoxicarbonil)-amino-5,6-difluorbenzoic în 1,5 I de tetrahidrofuran uscat, răcită cu gheață, o soluție de 1225 108 ml clorură de tionil în 300 ml tetrahidrofuran, după care se agită 16 h, la temperatura camerei. Soluția brună care rezultă se evaporă, iar substanța solidă maro care rezultă se triturează cu clorură de metilen. Pulberea bej care rezultă se filtrează și se usucă în vid înaintat. Se obțin 56,5 g (77 %) de 5,6-diflour-2,4-dihidro-1H-3,1-benzoxazin-2,4-dionă sub forma unei pulberi bej cu p.t. peste 240°C. 1230
c) Se agită 16 h, la 120°C, o soluție constituită din 19,6 g (98,4 mmoli) de 5,6-difluor2,4-dihidro-1H-3,1-benzoxazin-2,4-dionă și 9,95 g (98,4 mmoli) de acid L-azetidin-2-carboxilic în 125 ml de dimetilformamidă și 25 ml de acid acetic. Soluția maro se desolventează iar reziduul brun se recristalizează din etanol. Rezultă 16 g (68 %) de (S)-5,6-difluor1,2,4,9,10,10a-hexahidro-azeto[2,1-c][1,4]benzodiazepin-4,10-dionă sub forma unor ace 1235 incolore cu p.t. peste 250°C.
d) La o suspensie constituită din 2,7 g (62,3 mmoli) NaH (55%, spălat cu hexan) în 5 ml de dimetilformamidă se picură la -30°C o soluție de 13,5 g (56,7 mmoli) de (S)-5,6difluor-1,2,4,9,10,10a-hexahidro-azeto[2,1 -c][1,4]benzodiazepin-4,10-dionă în 65 ml de dimetilformamidă, după care se agită încă 40 min la -30°C. Se răcește la -60°C și se picură o 1240 soluție de 12,1 ml (56,7 mmoli) de clorură esterului difenilic al acidului fosforic în 3 ml de dimetilformamidă, temperatura nu crește peste -45°C. Se mai agită încă 30 min. între timp, se dizolvă 7,0 g (62,3 mmoli) te/i-butilat de potasiu în 20 ml de dimetilformamidă și se tratează la -60°C cu 7 ml (60,6 mmoli) de ester etilic al acidului izocianacetic (95 %). La această soluție se picură la -70°C printr-o pâlnie de picurare răcită la -40°C amestecul de 1245 reacție preparat anterior. Soluția viscoasă maro rezultată se mai agită 1 h la -60°C și după neutralizare la -40°C cu 7 ml de acid acetic se toarnă peste 300 ml apă cu gheață, după care
RO 117698 B se extrage de cinci ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă pe sulfat de sodiu și se evaporă după filtrare. Reziduul maro deschis rezultat se recristalizează din etanol. Rezultă 8,9 g (47 %) de ester etilic al acidului (S)-7,8-difluor-9-oxo-12,12a-dihidro9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxilic sub forma unor ace incolore cu p.t. 233,5-235,5°C.
e) La o suspensie constituită din 8,8 g (26,4 mmoli) de (S)-7,8-difluor-9-oxo-12,12adihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxilat de etil în 20 ml de etanol și 30 ml de apă, se picură 8,6 ml (34,3 mmoli) de soluție de 4N de hidroxid de sodiu după care se ține amestecul 30 min la reflux. în continuare, se distilează etanolul, iar faza apoasă se extrage de două ori cu clorură de metilen și se aduce la pH=3 cu acid clorhidric 4N. în urma extracției de cinci ori, cu clorură de metilen, a uscării pe sulfat de sodiu, filtrării și a evaporării solventului, se obțin 7,2 g (89 %) de acid (S)-7,8-difluor-9-oxo-12,12adihidro-gH.HH-azeto^l-cjimidazotl.S-aHMjbenzodiazepin-l-carboxilic sub forma unor ace incolore cu p.t. 218-219,5°C (dese.).
f) La o suspensie constituită din 7,2 g (23,6 mmoli) de acid (S)-7,8-difluor-9-oxo12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxilic în 50 ml de dimetilformamidă, se adaugă în porții 4,2 g (26 mmoli) 1,1’-carbonildiimidazol. Soluția maro deschis, rezultată, se încălzește 45 min, la 50°C. Se răcește soluția la temperatura camerei și se adaugă 6 ml de amoniac în apă. După 30 min de agitare, se toarnă amestecul de reacție peste 100 ml apă cu gheață și se extrage de șapte ori cu clorură de metilen. După uscarea fazelor organice, reunite pe sulfat de sodiu, filtrare, evaporarea solventului și cromatografierea reziduului (siiicagel, clorură de metilen/metanol 19/1) se obțin 7,0 g (97 %) de amidă a acidului (S)-7,8-difluor-9-oxo-12,12a-dihidro-9H,11H-azetoÎ2,1-c]imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-1-carboxilic sub forma unei pulberi incolore cu p.t. 200,5-204,0°C.
g) La o suspensie constituită din 6,3 g (20,7 mmoli) de amidă a acidului (S)-7,8difluor-9-oxo-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-1 -carboxilicîn 30 ml dioxan și 5 ml piridină, se picură la 5-8°C 3 ml (21,7 mmoli) de anhidridă trifluoracetică. Soluția bej rezultată se agită timp de 2 h la 50°C și se toarnă apoi peste 50 ml de apă cu gheață.în urma extracției de patru ori cu clorură de metilen, uscării pe sulfat de sodiu, filtrării și evaporării solventului se obțin 4,8 g (81 %)de(S)-7,8-difluor-9-oxo-12,12a-dihidro9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carbonitril sub forma unei pulberi incolore cu p.t. peste 250°C.
h) La o soluție de metilat de sodiu proaspăt preparată din 750 mg (32,8 mmoli) de sodiu în 25 ml de metanol), în metanol, se adaugă 4,7 g (16,4 mmoli) de (S)-7,8-difluor-9oxo-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-1 -carbonitril și 2,7 g (36,1 mmoli) clorhidrat de hidroxilamină după care se agită 16 h la temperatura camerei. Se evaporă solventul, iar reziduul este partiționat între clorură de metilen și apă. Partea insolubilă se filtrează și se usucă în vid înaintat. Faza organică se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă solventul. Spuma care se obține se cromatografiază împreună cu partea insolubilă (siiicagel, clorură de metilen/metanol 9/1), Rezultă 4,4 g (84%) (E) și/sau (Z)(S)-7-fluor-8-metoxi-12,12a-dihidro-9-oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-1-carboxamidoximă sub forma unei spume incolore, Rf=0,33 (siiicagel, clorură de metilen/metanol 9/1).
i) La o soluție de 2,5 de BOC-glicină în 25 ml dimetilformamidă, se adaugă 2,5 g (15,4 mmoli) de1,T-carbonildiimidazol și se agită 30 min, la 50°C. în continuare se adaugă 4,3 g (13,5 mmoli) de (E) și/sau (Z)-(S)-7-fluor-8-metoxi-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,11Hazeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidoximă și se agită timp de 16 h la 90°C. Soluția maro rezultată este desolventată la vid înaintat iar reziduul maro rezultat se cromatografiază (siiicagel, clorură de metilen/metanol 19/1). Rezultă 4,1 g (65%) de (S)-1-(5BOC-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)7-fluor-8-metoxi-12,12a-dihidro-9-oxo-9Hl11Hazeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,18 (siiicagel, clorură de metilen/metanol 19/1).
RO 117698 Β
j) Se agită 2 h, la temperatura camerei, o soluție constituită din 4,0 g (8,5 mmoli) de 1300 (S)-1 -(5-BOC-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-metoxi-7-f I uor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H, 11Hazeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă în 10 ml de acid trifluoracetic. Soluția galbenă se evaporă, reziduul se dizolvă în apă și faza apoasă se extrage de trei ori cu clorură de metilen. în continuare, se alcalinizează faza apoasă cu 5 ml soluție apoasă de amoniac concentrat și se extrage de șase ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se 1305 usucă pe sulfat de sodiu anhidru, se filtrează și se evaporă solventul. Reziduul rezultat se cromatografiază (silicagel, clorură de metilen/metanol/soluție apoasă concentrată de amoniac 110:10:1). Rezultă 2,3 g (73 %) de (S)-1-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-fluor-8metoxi-12,12a-dihidro-9H,11 H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin9-onă sub forma unor cristale incolore cu p.t. 196-198°C. 1310
Exemplul 36.
La o soluție de 800 mg (2,16 mmoli) de (S)-1-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7fluor-8-metoxi-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-onă în 12 ml de clorură de metilen, se adaugă 5,1 ml (29,8 mmoli) de N-etildiizopropilamină și 1,46 ml (17,34 mmoli) de bromură de alil. Soluția se agită 20 min, la temperatura camerei, 1315 se diluează cu clorură de metilen și se spală de trei ori cu apă. Faza organică se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. După cromatografierea reziduului, pe silicagel cu ciorură de metilen/metanol 19/1, rezultă 770 mg (79%) de (S)-1-(5-dialilaminometil-1,2,4oxadiazol-3-il)-7-fluor-8-metoxi-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]i mi d azo [1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă sub forma unei spume incolore, R(=0,37 (Silicagel, clorură de meti- 1320 len/metanol 19/1).
Exemplul 37
La o soluție de 800 mg (2,16 mmoli) de (S)-2-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7fluor-8-metoxi-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-onă în 12 ml de clorură de metilen, se adaugă 2,55 ml (14,9 mmoli) de N-etildiizopropilamină și 1325 0,73 ml (8,67 mmoli) de bromură de alil. Soluția se agită 20 h, la temperatura camerei, se diluează cu clorură de metilen și se spală de trei ori cu apă. Fazele organice se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă solventul. După cromatografierea reziduului pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1, rezultă 340 mg (35%) de (S)-1-(5-dialilaminometÎI-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-fluor-8-metoxi-12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5- 1330 a][1,4]benzodiazepin-9-onă sub forma unei spume incolore, Rj = 0,37 (silicagel clorură de metilen/metanol 19:1) și mai rezultă 30 mg dintr-un amestec și 120 mg (13 %) de (S)-1 -(5alilaminometil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-7-fluor-8-metoxi-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 - c]i m idazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă sub forma unei spume incolore cu Rf=0,21 (silicagel, clorură de metilen/metanol 19/1). 1335
Exemplul 38.
a)La o soluție de metilat de sodiu, care se obține, în mod obișnuit, din 2,0 g (86,9 mmoli) de sodiu și 85 ml metanol, se adugă sub argon la temperatura camerei, succesiv, 6,2 g (89,2 mmoli) clorhidrat de hidroxilamină și 16,3 g (63,6 mmoli) de 8-fluor-5,6-dihidro-5metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonitril. Amestecul de reacție se agită 1340 timp de 24 h, la temperatura camerei, după care se răcește pe o baie de gheață. Cristalele precipitate se filtrează și se dizolvă în 35 ml de apă. Cristalele albe rămase se filtrează și se usucă la vid la 60°C. Rezultă 12,4 g (67%) de 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamidoximă cu p.t. 249-250°C (dese.).
Prin evaporarea filtratului și repetarea operațiilor descrise anterior, se obțin, supli- 1345 mentar, 2,8 g de produs impurificat cu materie primă. Acesta se cromatografiază pe 100 g silicagel, întâi cu clorură de metilen/acetona 9/1, 2/1 și, la sfârșit, cu clorură de metilen/metanol 9/1 obținându-se încă 1,72 g de 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4Himidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamidoximă. Randament total 77 %.
RO 117698 Β
b) La o suspensie constituită din 0,4 g (2,2 mmoli) de clorhidrat de acid morfolin—4-ilacetic în 4 ml de dimetilformamidă, se adaugă 0,38 ml (2,2 mmoli) de N-etildiizopropilamină. Se adaugă apoi, la temperatura camerei, treptat 390 mg (2,4 mmoli) de 1,1 ’-carbonildiimidazol, după care se agită soluția timp de 30 min, la 50°C și se tratează, la temperatura camerei, cu 0,58 g (2,0 mmoli) de 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamidoximă. Se ține amestecul 20 h la 90°C.Se evaporă solventul în vid, reziduul se dizolvă în 15 ml apă și se extrage de mai multe ori cu acetat de etil. Extractele reunite se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă. Materialul brut se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1. Se evaporă solventul în vid, reziduul se dizolvă în 5 ml de acetonitril, iar soluția se acidulează cu o soluție eterică de acid clorhidric. Cristalele albe se absorb și se recirstalizează din acetonitril. Se obțin 0,5 g (54 %) de clorhidrat (3:5) de 8-fluor-5-metil-3-(5-morfolin-4-il-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5,6-dihidro4H-imidazo[1l5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 198-205°C.
Exemplul 39.
a) Se dizolvă 11,8 g (39,2 mmoli) de acid (S)-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo9H-imidazo[1,5-a]pirolo[1,4]benzodiazepin-1-carboxilicîn 80 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă și se tratează treptat cu 6,71 g (41,4 mmoli) de 1,1 ’-carbonildiimidazol după care se agită la 60°C timp de 20 minute. După ce se adaugă 8,77 g (40 mmoli) de ftaloilglicinamidoximă, se lasă amestecul peste noapte la 100°C și apoi 5 h la 120°C, amestecând continuu. Se evaporă solventul, se dizolvă reziduul cu clorură de metilen, se spală de trei ori cu apă, se usucă pe sulfat de magneziu și se evaporă din nou solventul. După cromatografiere pe silicagel, cu eluare cu acetat de etil rezultă 9,6 g (50%) de (S)-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-1 -(3ftalimidometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-imidazo[1,5-a]pirolo [2,1 -c][1,4]benzodiazepin-9-onă cu p.t. 258° - 260°C care se folosește în etapa următoare, fără o purificare suplimentară.
b) Se dizolvă 9,6 g (19,8 mmoli) de (S)-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-1-(3-ftalimidometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-imidazo[1,5-a]pirolo [2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-onă în 130 ml de etanol și, la 65°C, pe parcursul a 30 min, se tratează picurând cu 130 ml metilamină (33% în etanol). Soluția se agită 2 h, la 70°C și se evaporă. Reziduul se preia cu clorură de metilen și 20 ml de acid clorhidric 4N, iar apoi se spală de trei ori cu clorură de metilen. Se alcalinîzează faza apoasă cu 20 ml hidroxid de sodiu 4N și se extrage de trei ori cu clorură de metilen și de cinci ori cu acetat de etil. După uscarea fazelor organice reunite și evaporarea solventului, rezultă 6,73 g (96 %) de (S)-1-(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7-fluor11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo [2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-onă care se folosește în exemplul următor fără o purificare suplimentară.
Exemplul 40.
Se agită, 60 h, la temperatura camerei, o soluție constituită din 4,0 g (11,3 mmoli) de (S)-1 -(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7-fIuor-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-onă brută, 60 ml de clorură de metilen, 13,6 ml (79 mmoli) de N-etildiizopropilamină și 5,63 g (46 mmoli) de bromură de alil. Se spală amestecul de reacție de trei ori cu apă, se usucă pe sulfat de magneziu și se evaporă solventul. Reziduul se cromatografiază pe 360 g silicagel cu eluare cu acetat de etil iar fracțiile se separă individual. Rezultă 2,19 g (45 %) de (S)-1-(5-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-fluor11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -o] ] [ 1,4]benzodiazepin-9-onă (ulei,
Rf=0,43, silicagel 60 F2S4,eluent acetat de etil) care se transformă în clorhidrat.
Exemplul 41.
a) Se suspendă 6,31 g (21 mmoli) de (S)-7-fluor-9-oxo-11,12,13,13a-tetrahidro-9Himidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidă în 20 ml dioxan și 3,6 ml de piridină și se picură la 5 -10°C 3,3 ml de anhidridă a acidului trifluoracetic. Se lasă amestecul sub agitare, peste noapte, la temperatura camerei, după care se toarnă în 150 ml de apă.
RO 117698 Β
Suspensia rezultată se filtrează, iar cristalele rezultăte se usucă. Rezultă 5,36 g (90%) de (S)-7-fluor-9-oxo-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a] pirolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-1 - 1400 carbonitril cu p.t. 254-256°C.
b) Se dizolvă 615 mg (26,8 mmoli) de sodiu în 35 ml de metanol. Se adaugă la temperatura camerei succesiv, 2 g (28,8 mmoli) de clorhidrat de hidroxilamină și 5,3 g (18,8 mmoli)(S)-7--9-oxo-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo--9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c][1,4]benzodiazepin-1-carbonitril. Se agită suspensia peste noapte, la temperatura camerei, se răcește 1405 timp de 30 min, la 0°C și se filtrează cristalele. După uscare, se obțin 4,97 g (84%) de (S)-7fluor-9-oxo-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-1carboxamidoximă cu p.t. 267-268°C.
c) Se dizolvă 2,93 g (15,7 mmoli) de BOC-glicină în 30 ml de N,N-dimetilformamidă și se tratează în porțiuni cu 2,76 g (17 mmoli) de 1,1 ’-carbonîldiîmidazoL După terminarea 1410 degajării de CO2, se agită amestecul, timp de 20 min, la 55°C. Se adaugă 4,95 g (22,2 mmoli) de (S)-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-1-carboxamidoximă și se agită peste noapte, la 90°C. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu eluare cu clorură de metilen/metanol 19/1, rezultă 4,45% (61%) de (S)-1-(5-BOC-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-ffuor-11,12,13,13a- 1415 tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-onă care se folosește în etapa ulterioară, fără o purificare suplimentară.
d) Se agită o soluție constituită din 4,4 g (9,7 mmoli) de (S)-1-(5-BOC-aminometil1,2,4-oxadi azo l-3-i l)-7-f luor-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-9-onă în 15 ml de acid trifluoracetic, timp de 1,5 h, la temperatura camerei. Se eva- 1420 poră solventul, reziduul se preia cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu și se extrage de zece ori cu clorură de metilen. După uscarea și evaporarea solventului din fazele organice reunite rezultă 2,76 g (80%) de (S)-1-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-fluor11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-9-onă care se folosește în exemplul următor fără o purificare suplimentară. 1425
Exemplul 42.
Se agită 96 h, la temperatura camerei, 2,75 g (7,6 mmoli) de (S)-1-(5-aminometil1,2,4-oxad iazol-3-il)-7-f luor-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-9-onă brută, 50 ml de clorură de metilen, 9 ml (53,3 mmoli) de N-etildiizopropilamină și 3,75 g (31 mmoli) de bromură de alil. Se spală amestecul de reacție, de trei ori, cu 1430 apă, se usucă pe sulfat de magneziu și se evaporă solventul. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu eluare cu acetat de etil. Se evaporă solventul din fiecare fracție separat. Rezultă 2,46 g (74 %) de (S)-1-(5-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-fluor-11,12,13,13atetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat. 1435
Exemplul 43.
a) Se suspendă 10 g (29,7 mmoli) de acid (S)-8-trifluormetil-12,12a-dihidro-9-oxo9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1 -carboxilic în 50 ml de N,N-dimetilformamidă și se picură la temperatura camerei 5,1 g(31,2 mmoli) 1,1 ’-carbonildiimidazol. După terminarea degajării de CO2, se agită soluția brună rezultată, la 50°C, timp de 20 min, după 1440 care la o temperatură sub 15°C, pe parcursul a 15 min, se picură 8 ml amoniac concentrat. După 40 min de agitare, se toarnă suspensia rezultată peste 300 ml de apă cu gheață, se agită timp de 20 min, la temperatura camerei, se filtrează și se spală cu puțină apă. După uscare rezultă 7,51 g (75%) de (S)-8-trifluormetil-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,11H-azeto[2,1c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-1 -carboxamidă cu p.t. peste 300°C. 1445
b) Se suspendă 7,5 g (22,3 mmoli) de (S)-8-trifluormetil-12,12a-dihidro-9-oxo9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidă în 40 ml de dioxan și
RO 117698 B ml de piridină după care se picură timp de 10 minute, la 7-10°C, 3,6 ml de anhidridă a acidului trifluoracetic. Se agită timp de 45 min, la temperatura camerei și se toarnă amestecul 1450 peste 300 ml apă. Se filtrează suspensia rezultată și după uscarea reziduului se obțin 3,75 g (52%) de (S)-8-trifluormetil-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-1-carbonitril cu p.t. 115-119°C.
c) Se dizolvă 730 mg (31,8 mmoli) de sodiu în 40 ml de metanol. Se adaugă, la temperatura camerei, succesiv, 2,37 g (34,1 mmoli) de clorhidrat de hidroxilamină și 7,1 g (22,3 1455 mmoli) de (S)-8-trifluormetil-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-1-carbonitril după care se agită suspensia peste noapte la temperatura camerei. După evaporarea solventului se obțin 7,8 g (100%)de S)-8-trifluormetil-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,11 H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidoximă care se folosește în etapa următoare fără o purificare suplimentară.
1460 d) Se dizolvă 4,2 g (24 mmoli) de BOC-glicină în 40 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă și se picură 4,05 g (45 mmoli) de 1,1 ’-carbonildiimidazol. După terminarea degajării CO2, se agită soluția timp de 20 min,la 50°C. Se adaugă apoi 7,7 g (22 mmoli) de (S)-8-trifluormetil12,12a-dihidro-9-oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5 -a][1,4]benzodiazepină-1 -carboxamidoximă și se agită peste noapte la 90°C. Amestecul de reacție se evaporă, reziduul se dizolvă 1465 în clorură de metilen și după spălarea, uscarea fazei organice și evaporarea solventului se obțin 7,82 g (72%) de (S)-1-[5-(N-BOC-aminometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-8trifluormetil-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se folosește în etapa următoare fără o purificare suplimentară.
e) Se agită timp de 1 h, la temperatura camerei, 7,8 g (15,9 mmoli) de (S)-1-[5-(N1470 BOC-aminometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12a-d i h idro-8-trif Îuormeti I-9H, 11 H-azeto[2,1 -c] im i- dazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă în 30 ml de acid trifluoracetic. Se evaporă solventul, reziduul se dizolvă în apă și se spală de trei ori cu clorură de metilen. Faza apoasă se alcalinizează cu amoniac concentrat și se extrage de nouă ori (în total cca. 1 litru) cu acetat de etil. După uscarea pe sulfat de magneziu și evaporarea solventului din fazele organice reu1475 nite rezultă 4,57 g (73%) de (S)-1-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-trifluormetil-12,12adihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se folosește în exemplul următor fără o purificare suplimentară.
Exemplul 44.
Se agită peste noapte, la temperatura camerei, un amestec constituit din 3 g (7,7 1480 mmoli) de (S)-1 -(5-aminometil-1,2,4-oxadiazoi-3-il)-8-trifIuormetiI-12,12a-dihidro-9H, 11Hazeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă brută, 50 ml clorură de metilen, 14,2 ml (72 mmoli) N-etildiizopropilamină și 5,14 g (3,6 mmoli) bromură de alil și încă 4 h, la 40°C. Se spală amestecul de reacțiș, de trei ori, cu apă, se usucă pe sulfat de magneziu și se evaporă solventul. Reziduul se cromatografiază pe 390 g silicagel cu eluare cu acetat de etil. 1485 Rezultă 1,50 g (41 %) (S)-1 -(5-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-trifIuormetiI-12,12adihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care cu soluția metanolică de acid clorhidric se transformă în diclorhidrat.
Exemplul 45.
Se agită peste noapte, la temperatura camerei, un amestec format din 1,51 g (7,7 1490 mmoli) ) (S)-1-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-trifluormetil-12,12a-dihidro-9H,11Hazeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă, 15 ml clorură de metilen, 4 ml (23,4 mmoli) N-etil de izopropilamină și 1,06 g (4 mmoli) α,α'-dibrom-o-xilen. Se spală soluția de două ori cu apă, se usucă pe sulfat de magneziu și se evaporă solventul. Reziduul se cromatografiază pe 240 g silicagel cu eluare cu acetat de etil/hexan/trietilamină 17/2/1 rezultând 1495 0,5 g (26%) (S)-8-trifluormetil-12,12a-dihidro-1 -(5-izoindoIin-2-il-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 185-188°C.
RO 117698 B
Exemplul 46. ’
a) Se ține pe baia de apă, la reflux, timp de 1,5 h, un amestec constituit din 40,58 g(128,7 mmoli) (S)-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]ben- 1500 zodiazepin-1-carboxilat de etil, 300 ml etanol și 32,5 ml (130 mmoli) soluție de 4N hidroxid de sodiu. Se evaporă alcoolul la rotoevaporator. Faza apoasă se spală de două ori cu clorură de metilen și se acidulează la pH= 3-4 cu 32,5 ml (130 mmoli) acid clorhidric 4N. Suspensia rezultată se răcește și se filtrează. Reziduul rămas se spală cu puțină apă cu gheață și se usucă. Rezultă 36,67 g (99%) acid (S)-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,11H-azeto[2,1- 1505
c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxilic cu p.t. 159-160°C.
b) Se dizolvă 20 g (69,6 mmoli) acid (S)-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,11Hazeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxilic în 40 ml Ν,Ν-dimetilformamidă și se tratează treptat cu 13 g (80,2 mmoli) 1,1'-carbonildiimidazol după care se agită timp de 10 min la 60°C. După ce se adaugă 16,78 g (76,6 mmoli) ftaloilglicinamidoximă se agită încă 1510 1 h, la 90°C, se adaugă 14 ml acid trifluoracetic și se mai agită 18 h, la 85°C. Suspensia rezultată se răcește, se filtrează, iar cristalele se spală cu metanol. Rezultă 16,74 g (51%) (S)-7-fluor-12,12a-dihidro-1 -(3-ftal im idometi I-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H( 11 H-azeto[2,1 -cjimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă, cu p.t. 287-288°C, care se folosește în continuare fără o nouă recirstalizare. 1515
c) Se tratează 10,8 g (23 mmoli) (S)-7~fluor-12,12a-dihidro-1-(3-ftalimidometil-1,2,4oxadiazol-5-il)-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onăîn 150 ml etanol, la 60°C, picurând, timp de 30 min, 150 ml metilamină (33% în etanol). Se agită soluția, timp de 2 h, la 70°C, după care se evaporă. Reziduul se preia cu clorură de metilen și acid clorhidric 4N (30 ml) după care se spală de trei ori cu clorură de metilen. Se alcalinîzează faza 1520 apoasă cu 30 ml hidroxid de sodiu 4N și se extrage de cinci ori cu clorură de metilen. După uscarea fazelor organice reunite și evaporarea solventului, rezultă 7,5 g (96%) (S)-1-(3-aminometil-1l2,4-oxadiazol-5-il)-12,12a-dihidro-7-fluor-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-9-onă care fără a mai fi recristalizată, se utilizează în exemplul următor.
Exemplul 47. 1525
Se agită timp de 3 h, la temperatura camerei, un amestec format din 10,35 g (30,4 mmoli) (S)-1 -(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7-fIuor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă, 100 ml Ν,Ν-dimetilformamidă, 13 ml (76 mmoli) etildiizopropilamină și 7,72 g (63,8 mmoli) bromură de alil. După evaporarea solventului, reziduul se cromatografiază pe silicagel cu eluare cu acetat de etil. După recristalizare din acetat 1530 de etil și hexan, se obțin 8,11 g (63%) de (S)-1-(3-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7fIuor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cij p.t. 188-190°C.
Exemplul 48.
a) Se dizolvă, sub argon, 0,92 g (5,3 mmoli) BOC-glicină în 7 ml Ν,Ν-dimetilforma- 1535 midă și se tratează apoi la temperatura camerei, treptat, cu 0,9 g (5,6 mmoli) 1,1’-carbonildiimidazol. După terminarea degajării de CO2, se mai agită amestecul de reacție, 30 min, la temperatura camerei și apoi se tratează cu 1,44 g (5 mmoli) 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamidoximă. Amestecul se ține 18 h, la 90°C, se răcește la temperatura camerei și se diluează cu 50 ml apă, produsul cristalizând. 1540 Se filtrează cu absorbția acest produs și se dizolvă în clorură de metilen iar soluția se usucă pe sulfat de sodiu. După evaporare rezultă 1,25 g spumă albă.
Filtratul apos se extrage de mai multe ori cu clorură de metilen, fazele organice se usucă pe sulfat de sodiu și se evaporă după filtrare rezultând 0,95 g dintr-o substanță solidă. Aceasta se preia cu 10 ml apă și se triturează în astfel de condiții, încât se separă un pro- 1545 dus. Acesta se dizolvă după filtrare în clorură de metilen, se usucă de sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă solventul. Se obțin 0,47 g produs brut.
RO 117698 Β
Produsele brute reunite (1,72 g ) se recristaliz^ază din 7 ml acetat de etil. Rezultă 1,23 g (58%)3-(5-BOC-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro--4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 170-172°C.
b) Se dizolvă, sub argon, 0,64 g (1,5 mmoli) 3-(5-BOC-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 1,5 ml acid trifluoracetic și se agită timp de 1 h, la temperatura camerei. Se evaporă solventul la vid iar reziduul se dizolvă în 10 ml apă. Soluția se extrage cu clorură de metilen, se alcalinizează cu amoniac concentrat și se extrage de câteva ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă. Cristalele roz-pal rezultate se încălzesc cu 10 ml metanol, apoi se filtrează pe celită iar filtratul se evaporă. Reziduul se recristalizează din 9 ml acetonitril/soiuție metanolică de acid clorhidric 2/1. Se obțin 0,30 g (50%) 3-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă sub formă de clorhidrat (1:1,9) cu p.t. 264-266°C (dese.).
Exemplul 49.
Se tratează, sub argon, o suspensie de 0,49 g (1,5 mmoli) clorhidrat (1:1,9) de 3-(5aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 8 ml clorură de metilen cu 1,8 ml (10,5 mmoli) N-etildiizopropilamină și 0,51 ml (6,0 mmoli) bromură de alil după care se agită timp de 42 h, la temperatura camerei, sub pernă de argon. Soluția se spală de trei ori cu 10 ml apă, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe 50 g silicagel cu eluare cu acetat de etil, eluatul se evaporă iar reziduul se dizolvă în 5 ml metanol. Soluția se acidulează cu acid clorhidric în eter etilic după care solventul se îndepărtează la vid. Reziduul se dizolvă în 4 ml metanol și după ce se filtrează prin celită, se răcește la 0°C și se diluează cu 8 ml eter. Se precipită încet niște cristale albe care se filtrează. Rezultă 345 mg (50%) clorhidrat (2:3) 3-[5-(dialil-aminometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 133-140’C (dese.).
Exemplul 50.
Se tratează sub argon o suspensie de 0,49 g (1,5 mmoli) de 3-(5-aminometil-1,2,4oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 8 ml clorură de metilen cu 0,77 ml (4,5 mmoli) N-etildiizopropilamină și 0,475 ml (1,8 mmoli) a,a’dibrom-o-xilen după care se mai agită timp de 7 h la temperatura camerei sub pernă de argon. Soluția se spală o dată cu 10 ml apă, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe 40 g silicagel cu clorură de metilen/acetonă 4/1, apoi 2/1, după care eluatul se evaporă iar reziduul se preia în 3 ml metanol. Soluția se acidulează cu acid clorhidric în eter șl solventul se îndepărtează în vid. Reziduul se dizolvă în 3 ml de metanol. Soluția se răcește la 0°C și se diluează cu 3 ml eter în picături. în aceste condiții, se precipită treptat cristale albe, care se filtrează. Rezultă 190 mg (26%) clorhidrat (2:3) de 8-fluor-3(5-izoindolin-2-il-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro--4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 177-184°C (dese.).
Exemplul 51.
Se agită peste noapte la temperatura camerei, un amestec constituit din 1,85 g (5 mmoli) (S)-1 -(3-aminometil-1,2,4-oxad iazol-5-il)-8-clor-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-onă, 20 ml N,N-dimetilformamidă, 3,4 ml (20 mmoli) N-etildiizopropilamină și 1,45 g (5,5 mmoli) α,α'-dibrom-o-xilen. După evaporarea solventului, se cromatografiază reziduul pe 430 g silicagel cu eluare cu acetat de etil /metanol 9/1. Rezultă 0,74 g (31%) (S)-8-clor-11,12,13,13a-tetrahidro-1 -(3-izoindolin-2-il-metil-1,2,4oxadiazol-5-îl)-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 165-170°C.
RO 117698 Β
Exemplul 52. *
Se agită, timp de 72 h, la temperatura camerei, un amestec format din 5 g (14 mmoli) (S)-1-(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-clor-12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă, 50 ml clorură de metilen, 12 ml (70 mmoli) N-etildiizopropilamină și 3,7 g (14 mmoli) a,a’-dibrom-o-xilen. Se spală soluția de trei ori cu apă, se 1600 usucă pe sulfat de magneziu și se evaporă solventul. Se cromatografiază reziduul pe 70 g silicagel cu eluare cu clorură de metilen/acetat de etil 7/3. Rezultă 4,0 g (62%) (S)-8- clor12,12a-dihidro-1 -(3-izoi nd ol in-2-il-met il-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 170-175°C.
Exemplul 53. 1605
a) Se suspendă sub argon 2,75 g (10,0 mmoli) acid 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxilic în 20 ml Ν,Ν-dimetilformamidă și se adaugă apoi la temperatura camerei, sub argon, treptat, 1,95 g (12,0 mmoli) 1,1 ’-vcarboniIdiimidazol. După ce se termină degajarea gazului amestecului, se mai ține 30 min la 50°C, apoi se aduce la temperatura camerei și se tratează cu 2,41 g (11 mmoli) ftaloilglicinamido- 1610 ximă. Amestecul se ține 18 h, la 90°C, se răcește pe o baie de gheață, se diluează cu 40 ml eter, iar cristalele precipitate se filtrează și se usucă în vid.. Rezultă 2,88 g (63%) 8-fluor-5,6dihidro-5-metil-3-(3-ftalimidometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin6-ona cu p.t. 273-276°C.
b) Se aduc la 65°C, 10,1 g (22 mmoli) 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-3-(3-ftalimidometil- 1615 1,2,4-oxadiazol-5-il)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 220 ml etanol, după care, timp de 100 min, se picură 150 ml soluție 33% de metilamină în etanol. După terminarea introducerii, se continuă încălzirea încă 17 h, după care amestecul se răcește pe baie de apă, cristale albe se separă. Acestea se filtrează, se usucă și se recristalizează din etanol.
Rezultă 3,05 g 3-(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-4H-imi- 1620 dazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t 208-217°C. Alte 2,5 g de produs se mai obțin după cromatografie pe silicagel cu eluare cu clorură de metilen/metanol 19/1 și apoi 9/1.
Cantitatea totală: 5,55 g (77%).
Exemplul 54.
Se tratează sub argon 492 mg (1,5 mmoli) 3-(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-i!)-8- 1625 fluor-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 8 ml clorură de metilen cu 1,8 ml (10,5 mmoli) N-etildiizopropilamină și 0,51 ml (6,0 mmoli) bromură de alil, după care se agită sub argon, 24 h,la temperatura camerei. Soluția se spală o dată cu 10 ml apă, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe 40 g silicagel cu acetat de etil, eluatul se evaporă iar reziduul se dizolvă în 5 ml metanol. 1630 Soluția se acidulează cu soluție eterică de acid clorhidric după care se evaporă solventul la vid. Reziduul se dizolvă în-5 ml metanol, se răcește la 0°C și se diluează cu 18 ml eter. Se precipită încet cristale albe, care se filtrează. Rezultă 270 mg (40%) clorhidrat (1:1) 3-(3-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 181-185°C. 1635
Exemplul 55.
Se tratează sub argon 492 mg (1,5 mmoli) 3-(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8fluor-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 8 ml clorură de metil, cu 1,3 ml (7,5 mmoli) N-etil-diizopropilamină și 0,42 ml (3,6 mmoli) bromură de 3,3-dimetilalil, după care se agită sub argon timp de 2 h, la temperatura camerei. Se evaporă solventul iar 1640 reziduul se cromatografiază pe 40 g silicagel cu acetat de etil. Eluatul se evaporă iar reziduul se dizolvă în 3 ml metanol. Soluția se tratează cu soluție eterică de acid clorhidric, după care se evaporă și reziduul este dizolvat în 10 ml acetat de etil. Soluția se răcește la 0°C când precipită încet cristale albe care se filtrează. Rezultă 220 mg (29%) clorhidrat 1:1 de 3-[3[b/s-(3-metil-but-2-enil)-aminometil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H- 1645 imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 181-184’C (dese.).
RO 117698 Β
Exemplul 56. ’
Se tratează sub argon 492 mg (1,5 mmoli) 3-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8fluor-S.G-dihidro-S-metMH-imidazoII.S-aHMlbenzodiazepin-e-onă în 8 ml clorură de metilen cu 1,3 ml (7,5 mmoli) N-etil-diizopropilamină și 0,42 ml (3,6 mmoli) bromură de 3,3-dimetilalil, după care se mai agită timp de 2 h la temperatura camerei. Solventul se evaporă, iar reziduul se cromatografiază pe 40 g silicagel cu acetat de etil. Eluatul se evaporă, iar reziduul se preia cu 3 ml metanol. Soluția se acidulează cu soluție eterică de acid clorhidric, apoi se evaporă iar reziduul se dizolvă în 10 ml acetat de etil. Soluția se refluxează timp de 30 min, apoi se răcește la 0°C, după care se separă niște cristale albe care se filtrează și se usucă. Rezultă 315 mg (40%) clorhidrat 2:3 de 3-[5-[b/s-(3-metil-but-2-enil)-aminometil]1,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 144-148°C (dese.).
Exemplul 57.
a) Se agită 3 h, la 120°C, o soluție de 26,9 g (171 mmoli) 2H-tieno-[3,2-d][1,3]oxazin2,4(1H)-dionă (EP 27214) și 16,1 g (171 mmoli) acid L-azetidin-2-carboxilicîn 200 ml dimetilformamidă și 40 ml acid acetic. Soluția maro care rezultă se evaporă, iar reziduul maro se cristalizează din etanol. Rezultă 15,2 g (43%) (S)-6,7-dihidroazeto[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-5,9(4H,5aH)-dionă sub forma unor cristale incolore, p.t. 274°C.
b) La o suspensie de 1,92 g (44 mmoli) de NaH (55%, spălată cu hexan) în 5 ml dimetilformamidă, se picură la -30°C o soluție constituită din 8,32 g (40 mmoli) de (S)-6,7dihidroazeto[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-5,9(4H,5aH)-dionă în 45 ml dimetilformamidă, după care amestecul se agită timp de 40 min la -30°C. După răcire la -60°C, se mai picură o soluție constituită din 8,26 ml (40 mmoli) clorura esterului difenilic al acidului fosforic în 3 ml dimetilformamidă, având grijă ca temperatura să nu depășească -45°C, după care se mai agită timp de 30 min.
între timp, se dizolvă 4,92 g (44 moli) terț-butilat de potasiu în 20 ml dimetilformamidă și se tratează cu 4,7 ml (42,8 mmoli) izocianacetat de etil (95 %) la -60°C. La această soluție se picură printr-o pâlnie de picurare răcită la -40°C, amestecul de reacție anterior, după ce prima soluție se răcește la -70°C. Soluție maro deschis rezultată se mai agită 1 h la -60°C iar după neutralizare cu 4,8 ml acid acetic la -40°C, se toarnă peste 300 ml apă cu gheață, după care se extrage de cinci ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se ususcă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă, iar reziduul se recristalizează din etanol. Rezultă 8,12 g (67%) ester etilic al acidului (S)-8-oxo-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-1-carboxilic sub formă de cristale incolore cu p.t. 188191°C.
c) La o suspensie constituită din 13,5 g (44,5 mmoli) ester etilic al acidului (S)-8-oxo11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e][1,4] d iazepi n-1 -carboxilic în 10 ml etanol și 16 ml apă se picură 13,9 ml (55,6 mmoli) soluție 4N de hidroxid de sodiu. Amestecul se refluxează după 30 min după care etanolul se distilă. Faza apoasă se spală de două ori cu clorură de metilen și se aduce la pH=3 cu soluție de acid clorhidric 4N, precipitatul se filtrează și se spală cu apă, etanol și la sfârșit cu dietil eter. Rezultă 10,8 g (88 %) acid (S)-8oxo-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1 -cjtie n o[3,2-e] [ 1,4]diazepin-1 -carboxilic sub forma unei pulberi incolore cu p.t. 260°C (dese.).
d) La o suspensie de 12,43 g (45 mmoli) acid (S)-8-oxo-11,11a-dihidro-8H,10Hazeto[1,2-a]imidazo[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-1-carboxilic în 70 ml dimetilformamidă se adaugă treptat 7,65 g (47 mmoli) 1,1 ’-carbonildiimidazol. Soluția maro deschis rezultată se încălzește 45 min la 50°C. Se răcește soluția la temperatura camerei și se picură 10,9 ml soluție apoasă de amoniac. După alte 30 min de agitare, se toarnă soluția peste 100 ml apă cu gheață, precipitatul rezultat se filtrează și se spală cu apă, etanol și la sfârșit cu eter.
RO 117698 Β
După uscare la 70°C/ 1333 N/m2 rezultă 11,0 g (89%^ amida acidului (S)-8-oxo-11,11a-dihidro-SH.lOH-azetoțl^-ajimidazotSJ-cJtienoIS^-eHMjdiazepin-l-carboxilic sub forma unor cristale incolore cu p.t. peste 250°C.
e) La o suspensie de 11,05 g (40,2 ml) amida acidului (S)-8-oxo-11,11a-dihidro8H,10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-1-carboxilic în 55 ml dioxan și 7 1700 ml piridină, se picură la 5-8°C, 5,75 ml (41,3 mmoli) anhidrida acidului trifluoracetic. Soluția bej rezultată se agită timp de 2,5 h la 50°C după care se toarnă peste 50 ml apă cu gheață. După spălare de patru ori cu clorură de metilen, uscare pe sulfat de sodiu a fazelor organice reunite, filtrare, evaporare și cromatografierea reziduului maro deschis pe silicagel cu clorură de metilen/ metanol 10/1 rezultă 8,5 g (82%) (S)-8-oxo-11,11a-dihidro-8H,10H-azeto[1,2- 1705 a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-1 -carbonitril sun forma unei pulberi albe cu p.t. 211213°C.
f) La o soluție de metilat de sodiu proaspăt preparată din 1,08 g (47 mmoli) sodiu în 50 ml metanol, se adaugă 8,44 g (32,9 mmoli) (S)-8-oxo-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[1,2a]imidazo[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-1 -carbonitril și 3,48 g (50,5 mmoli) clorhidrat de 1710 hidroxîlamină, după care amestecul se agită timp de 48 h, la temperatura camerei. Se evaporă solventul din suspensie și se tratează reziduul cu 100 ml apă. Precipitatul se filtrează și se usucă la vid înaintat. Rezultă 7,8 g (82%) (E)- și/sau (Z)-(S)-1-(amino-hidroxiiminometiI)-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e][ 1,4]diazepin-8-onă sub forma unei pulberi incolore cu p.t. 195-198°C. 1715
g) La o soluție constituită din 5,17 g (29,4 mmoli) de BOC-glicină în 55 ml dimetilformamidă se adaugă 5,12 g (31,5 mmoli) de 1,1 ’-carbonildiimidazol, după care se agită amestecul de reacție timp de 30 min la 50°C. Se adaugă apoi 7,95 g (27,5 mmoli) (E)- și/sau (Z)(S)-1 -(amino-hidroxiimino-metil)-l 1,11 a-dihidro-8H,10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2e][1,4]diazepin-8-onă și se agită timp de 15 h la 90°C. Soluția maro rezultată se evaporă la 1720 vid înaintat iar reziduul maro rezultat se cromatografiază pe silicagel cu eluent cu clorură de metilen/metanol 10/1. Rezultă 11,6 g (98 %) (S)-1-(5-BOC-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)11,11a-dihidro-8H,10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,48 (silicagel, cu clorură de metilen/metanol 10/1).
h) Se agită timp de 2 h, la temperatura camerei, o soluție constituită din 11,6 g (27 1725 mmoli)(S)-1 -(5-BOC-aminometil-1,2,4-oxadi azol-3-il)-11,11 a-d ihi d ro-8H, 10H-azeto[1,2-a]im idazo[5,1-c]tîeno[3,2ea][1,4]diazepin-8-onă în 20 ml acid trifluoracetic. Se evaporă solventul din soluția galbenă rezultată, reziduul se dizolvă în apă și se spală de trei ori cu clorură de metilen. Faza apoasă se alcalinizează cu 10 ml soluție apoasă concentrată de amoniac și se extrage de șase ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă pe sulfat de 1730 sodiu, se filtrează, se evaporă iar reziduul rezultat se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 9/1. Rezultă 5,0 g (56%) de (S)-1-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)1 1,11a-dihidro-8H,10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă sub forma unor cristale incolore cu p.t. 235-238°C.
Exemplul 58. 1735
La o soluție constituită din 1,2 g (3,65 mmoli) de (S)-1 -(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol3-11)-11,11 a-dihidro-SH, 10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e][1,4]dtazepin-8-onă în 20 ml clorură de metilen se introduc 4,4 ml (25,2 mmoli) N-etildiizopropilamină și 1,77 ml (14,65 mmoli) bromură de alil, după care se agită amestecul de reacție timp de 48 h la temperatura camerei. Soluția este apoi diluată cu clorură de metilen și se spală de trei ori cu apă. Faza 1740 organică se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează, se evaporă solventul iar reziduul rezultat se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1. Rezultă 980 mg (65%) (S)-1 -(5-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-11,11a-dihidro-8H,10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,52 (Silicagel, clorură de metilen/metanol 10/1). 1745
RO 117698 B
Exemplul 59.
Se hidrogenează 1,6 g (2,3 mmoli) (S)-1-(3-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8clor-12,12 a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă în 80 ml acetat de etil în prezența a 50 mg catalizator Pd/C 5 % la temperatură și presiune normală. După filtrarea catalizatorului se cromatografiază reziduul pe silicagel cu eluare cu clorură de metilen/acetat de etil 1/1 și se re cristalizează din acetat de etil șl hexan. Rezultă 0,71 g (44 %) (S)-8-clor-12,12a-dihidro-1-(3-di-n-propilaminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 179181°C.
Exemplul 60.
a) Se dizolvă 13,46 g (50 mmoli) acid (S)-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,11H-azeto[2,1c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxilicîn 40 ml Ν,Ν-dimetilformamidă, apoi se tratează treptat cu 10 g (61,7 mmoli) Ι,Γ-carbonildiimidazol după care se agită timp de 30 min la 55°C. După ce se adaugă 12,06 g (55 mmoli) ftaloilglicinamidoximă se mai agită timp de 2 h, la 85°C. Se răcește amestecul de reacție la 10°C și se filtrează cristalele. După recristalizare din metanol se obțin 9,16 g (40 %) (S)-12,12a-dihidro-1 -(3-ftalimidometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu p.t. 290-292°C.
b) Se agită, timp de 2 h, la 70°C, 9 g (19,9 mmoli) (S)-12,12a-dihidro-1 -(3-ftalimidometil-1,2,4-oxadiazo[-5-il)-9H,11 H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă în 20 ml etanol și 65 ml metilamină (33 %) în etanol. Soluția se evaporă iar reziduul se preia cu 70 ml clorură de metilen. Suspensia rezultată se filtrează și după uscarea precipitatului rezultă (S)-1 -(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care fără a mai fi recristalizat se folosește în exemplul următor.
Exemplul 61.
Se agită timp de 60 h, la temperatura camerei, 4,72 g (14,6 mmoli) (S)-1-(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-9-onă brută, 70 ml clorură de metilen, 6 ml (35 mmoli) N-etildiizopropilamină și 3,53 g (29,2 mmoli) bromură de alil. Amestecul de reacție se evaporă, reziduul se cromatografiază pe 180 g silicagel cu eluare cu acetat de etil iar fracțiile se evaporă fiecare separat. Rezultă (S)-1 -(3-d ial i lam inometil-1,2,4-oxad i azol-5-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 147-150°C.
Exemplul 62.
Se agită, la 75°C, peste noapte, 1,78 g (5 mmoli) (S)-1-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-c!or-12,12a-dihidro;9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă, 40 ml clorură de etilen, 8,6 ml (50 mmoli) N-etildiizopropilamină și 9,10 g (60 mmoli) brommetilciclopropan. După evaporarea solventului se cromatografiază reziduul pe 200 g silicagel cu eluare cu acetat de etil. Rezultă 0,7 g (30 %) (S)-1-[5-(b/s-ciclopropilmetil)-aminometil1,2,4-oxadiazol-3-il]-8-clor-12,12a-dihidro-9H,11 H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu p.t. 96-99°C care se transformă în clorhidrat.
Exemplul 63.
a) La o suspensie constituită din 4,9 g (35,2 mmoli) de carbonat de potasiu în 40 ml dimetilformamidă, se adaugă la temperatura camerei 2,6 g (37,7 mmoli) clorhidrat de hidroxilamină. Se picură apoi o soluție de 7,2 g (25,2 mmoli) (S)-7,8-difluor-9-oxo-12,12a-dihidro9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carbonitril în 100 ml dimetilformamidă, după care se agită timp de 60 h, la temperatura camerei. Suspensia galbenă, care rezultă, se evaporă, reziduul rezultat se partiționează între clorură de metilen și apă care se separa iar faza apoasă se extrage de patru ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite
RO 117698 Β se evaporă, după ce s-au uscat pe sulfat de sodiu și s-au filtrat. Reziduul rezultat se cromatografiază pe silicagel clorură de metilen/metanol 9/1. Rezultă 3 g (37 %) (E) și/sau 1795 (Z)- (S) -1 -(am i noh I droxil im i no-meti l)-7,8-d if I uor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă sub forma unei pulberi incolore cu p.t. peste 250°C.
b) La o soluție de 4,5 g (14,1 mmoli) BOC-glicină în 30 ml dimetilformamidă se adugă 2,7 g (16,9 mmoli) 1,1 ’-carbonildiimidazol, după care se agită amestecul, timp de 30 min, la 50°C. Se introduc apoi 4,5 g (14,1 mmoli) (E) și/sau (Z)- (S)-1-(aminohidroxilimino-metil)-7,8- 1800 difluor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-onă și se agită timp de 16 h, la temperatura de 90°C. Se evaporă solventul din soluția brună, la vid înaintat, iar reziduul brun rezultat se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1 rezultând 4,9 g (76%) (S)-1-(5-BOC-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7,8-difluor-12,12a-dihidro-9H,11 H-azeto[2,1-c]imîdazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă sub forma unei spume inco- 1805 lore, Rf=0,21 (silicagel, clorură de metilen/metanol 19/1).
c) Se agită, timp de 2 h, la temperatura camerei, o soluție constituită din 330 mg (0,72 mmoli) (S)-1 -(5-BOC-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7,8-difluor-12,12a-d i h id ro9H,11 H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă în 2 ml acid trifluoracetic. Soluția galbenă se evaporă, reziduul se dizolvă în apă și se spală de trei ori cu clorură de metilen. 1810 Faza apoasă se alcalinizează cu 2 ml soluție apoasă de amoniac și se extrage de șase ori cu clorură de metilen. Fazele organice se usucă pe sulfat de sodiu anhidru, se filtrează și se evaporă. Reziduul rezultat se recristalizează din clorură de metil/eter metilic. Rezultă 190 mg (73 %) (S)-1-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7,8-difluor-12,12a-dihidro-9H,11Hazeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă sub forma unei pulberi bej cu p.t. 240°C 1815 (dese.).
Exemplul 64.
La o soluție constituită din 800 mg (2,23 mmoli) (S)-2-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol3-il)-7,8-difluor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-onă în 60 ml clorură de metilen, se adaugă 1,9 g (11,2 mmoli) N-etildiizopropilamină și 710 mg 1820 (2,7 mmoli) α,α'-dibrom-o-xilen, după care se agită amestecul timp de 20 h la temperatura camerei. Soluția se diluează cu clorură de metilen și se spală de trei ori, cu apă. Fazele organice reunite se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Reziduul rezultat se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1. Rezultă 130 mg (12 %) (S)-1 -[5-(izoindolin-2-il-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il]-7,8-difluor-12,12a-dihidro-9H,11H- 1825 azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-onă, sub forma unei spume incolore, Rf=0,15 (Silicagel, clorură de metilen/metanol 19/1).
Exemplul 65.
La o soluție constituită din 800 mg (2,23 mmoli) (S)-1-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol3-il)-7,8-d if I uor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă 1830 în 60 ml clorură de metilen, se adaugă 2,6 ml (15,4 mmoli) N-etildiizopropilamină și 1 ml (8,93 mmoli) 3,3-dimetil-alilbromură, după care se agită amestecul, timp de 20 h, la temperatura camerei. Soluția se diluează cu clorură de metilen și se spală de trei ori, cu apă. Faza organică se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, se filtrează și se evaporă. După cromatografierea reziduului pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1 rezultă 300 mg (27 %) 1835 (S)-1 -[5-[b/s-(3-metil-but-2-enil)-aminometil]-1, 2,4-oxad iazol-3-i l]-7,8-d ifi u or-12,12a-dihidro9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă sub forma unei spume incolore Rf=0,19 (silicagel, clorură de metilen/metanol 19/1).
Exemplul 66.
La o soluție constituită din 700 mg (1,95 mmoli) (S)-1-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol- 1840 3-il)-7,8-difluor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-onă în 40 ml clorură de metilen, se adaugă 2,3 ml (13,5 mmoli) N-etildiizopropilamină și 0,66 ml
RO 117698 B (7,8 mmoli) bromură de alil, după care se agită amestecul, timp de 20 h, la temperatura camerei. Soluția se diluează cu clorură de metilen și se spală de trei ori, cu apă. Fazele 1845 organice se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, se filtrează și se evaporă. După cromatografierea reziduului pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1 rezultă 400 mg (46 %) (S)-1 -[5-(dial ilami no)metil-1,2,4-oxad iazo l-3-il]-7,8-d if luor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă, sub forma unei spume incolore Rf=0,17 (Silicagel, clorură de metilen/metanol 19/1).
1850 Exemplul 67.
Se agită timp de 7 h, la temperatura camerei, 4 g (11,2 mmoli) (S)-1-(3-aminometil1,2,4-oxadiazol-5-îl)-8-clor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă, 50 ml clorură de metilen, 7,3 ml (42,6 mmoli) N-etildiizopropilamină și 3 ml : (24,6 mmoli) bromură de crotil. Se spală amestecul de reacție de trei ori, cu apă, se usucă
1855 pe sulfat de magneziu și se evaporă solventul. Reziduul se cromatografiază pe 200 g siîicagel cu clorură de metilen/acetat de etil 1/1. Rezultă 2,4 g (46 %) (S)-1-[3-b/s[but-2-enil]amiΛ) nometil-1,2,4-oxadiazol-5-il]-8-clor-12,12a-dihidro-9H, 11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5- V: a][1,4]benzodiazepin-9-onă ca amestec E/Z 4/1 care se transformă în clorhidrat cu p.t. 109-
113°C.
1860 Exemplul 68.
Se agită timp de 2 h, la temperatura camerei, 5 g (14 mmoli) (S)-1-(3-aminometil1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-clor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-onă, 50 ml clorură de metilen, 9,1 ml (53,2 mmoli) N-etildiizopropilamină și 3,8 ml (30,8 mmoli) 3,3-dimetilalilbromură. Se spală soluția de trei ori, cu apă, se usucă pe sulfat 1865 de magneziu, se filtrează și se evaporă solventul. Reziduul se cromatografiază pe 190 g silicagel cu clorură de metilen/acetat de etil 1/1. Rezultă 3,25 g (47 %) (S)-1-[3-b/s-(3-metil-but2-enil)-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il]-8-clor-12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 188-189°C.
Exemplul 69.
1870 Se agită timp de 25 h, la 80°C, un amestec constituit din 4 g (11,2 mmoli) (S)-1 -(3aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-clor-12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-9-onă, 25 ml N,N-dimetilformamidă, 7,5 ml (43,7 mmoli) N-etildiizopropilamină și 2,9 ml (28 mmoli) 4-brom-1-butenă. Se evaporă solventul, se dizolvă reziduul în clorură de metilen, se spală de trei ori, cu apă, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează 1875 și se evaporă din nou solventul. Reziduul se cromatografiază pe 160 g silicagel cu eluare cu clorură de metilen/ acetat de dtil 1/1. Rezultă 2,8 g (53 %) de (S)-1-[3-to/s-(but-3-enil)-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il}-8-clor-12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 115-120°C.
Exemplul 70.
1880 θθ agită timp de 18 h, la 80°C, un amestec constituit din 4,6 g (12,9 mmoli) (S)-1-(3aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-clor-12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-9-onă, 25 ml N,N-dimetilformamidă, 8,6 ml (50,3 mmoli) N-etildiizopropilamină și 3,4 ml (32,2 mmoli) brommetilciclopropan. Se evaporă solventul, se dizolvă reziduul în clorură de metilen, se spală soluția de trei ori, cu apă, se usucă pe sulfat de magne1885 ziu și se evaporă din nou. După cromatografierea reziduului pe 110 g silicagel cu eluare cu clorură de metilen/acetat de etil 1/1 rezultă 2,3 g (38 %) (S)-1“[3-(b/s-ciclopropilmetil)-amînometil-1,2,4-oxadiazol-5-il]-8-clor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]i m idazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-onă, care se transformă în clorhidrat cu p.t. 155-160°C.
RO 117698 Β
Exemplul 71.
Se agită timp de 1 h, la temperatura camerei, un amestec constituit din 3,7 g (10 1890 mmoli) (S)-1 -(3-aminometil-1,2,4-oxadiazoI-5-il)-8-clor-11,12,13,13a-tetrahidro-9H imidazo [1,5-a] pirolo [2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-onă, 30 ml Ν,Ν-dimetilformamidă, 4,27 ml (25 mmoli) N-etildiizopropilamină și 2,38 ml (20 mmoli) bromură de propargîl. Se evaporă solventul și se cromatografiază reziduului pe 430 g silicagel cu eluare cu acetat de etil/metanol 9/1.
Fracțiile cu Rf mai mic se evaporă. Rezultă 1,19 g (29%) (S)-8-clor-11,12,13,13a-tetrahidro- 1895 1 -(3-propargilaminometil-1,2,4-oxadiazol-5-îl)-9H-imidazo[1,5-a] pi rolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-9-onă cu p.t. 144-145°C care se transformă în clorhidrat cu p.t. 189-192°C.
Exemplul 72.
a) Se dizolvă 6,35 g (20 mmoli) acid (S)-8-clor-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-1-carboxilic în 30 ml Ν,Ν-dimetilformamidă, se 1900 tratează treptat cu 3,57 g (41,4 mmoli) 1,1 ’-carbonildiimidazol și se mai agită timp de 20 min, la 50°C. După ce se adaugă 9,22 g (42 mmoli) ftaloilglicinamidoximă se lasă, sub agitare, peste noapte, la 90°C, se adaugă 1 ml acid trifluoracetic și se mai agită 20 h, la 110°C. Suspensia rezultată se răcește, iar cristalele rezultate se filtrează. Rezultă 5,74 g (57 %) (S)-8clor-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-1-(3-ftalimidometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-imidazo[1,5- 1905 a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-onă cu p.t. 275-277°C.
b) Se agită 54,25 g (108,3 mmoli) (S)-8-clor-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-1 -(3-ftalimidometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-9-onă, timp de 2,5 h, la 75°C, cu 280 ml metilamină (33 %) în etanol. Soluția se evaporă, reziduul se preia cu clorură de metilen și 115 ml acid clorhidric4N, iar soluția rezultată se spală de trei ori cu clo- 1910 rură de metilen. Se alcalinizează faza apoasă cu 115 ml hidroxid de sodiu 4N, se extrage de șase ori cu clorură de metilen, iar fazele organice reunite se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Se obțin 35,4 g (88 %)(S)-1-(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5il)-8-clor-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-onă care se folosește în exemplul următor fără o purificare suplimentară. 1915
Exemplul 73.
Se agită timp de 3 h, la temperatura camerei, un amestec constituit din 3,7 g (10 mmoli) (S)-1 -(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-clor-11,12,13,13a tetrahidro-9H-imidaz[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-onă, 30 ml clorură de metilen, 4,3 ml (25 mmoli) N-etildiizopropropilamină și 2,3 ml (20 mmoli) 3,3-dimetilalilbromură. Soluția rezultată se cro- 1920 matografiază pe 250 g silicagel cu eluare cu acetat de etil. Rezultă 2,44 g (48 %) (S)-1 -[3b/s-(3-metil-but-2-enil)aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il]-8-clor-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 137140°C.
Exemplul 74. 1925
Se hidrogenează 1 g (2,2 mmoli) (S)-1-(3-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7fluor-12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă în 5 ml metanol, în prezență de catalizator Pd/C 5 % (22 mg) la temperatură și presiune normale. După separarea catalizatorului, reziduul se purifică prin cromatografiere pe silicagel cu eluare cu acetat de etil/hexan/trietilamină 17/2/1. Rezultă 0,53 g (56 % )(S)-7-f Iu or-12,12a-dihi- 1930 dro-1-(3-d/-n-propilaminometil-1(2,4-oxadiazol-5-il)-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-9-onă (ulei: Rf=0,36; silicagel 60 F254, eluent: acetat de etil/hexan/trietilamină 17/2/1).care se transformă în clorhidrat.
Exemplul 75.
Se tratează sub argon 328 mg (1,0 mmoli) de 3-( 3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)- 1935 8-fluor-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onăîn 6 ml clorură de metilen, cu
RO 117698 B
1,2 ml (7,0 mmoli) N-etildiizopropilamino și 0,65 ml (e^^mmoli) bromură de propargil (80 % în toluen ), după care se agită amestecul sub argon timp de 19 h la temperatura camerei. Soluția se spală cu 10 ml apă, se evaporă solventul, iar reziduul se cromatografiază pe 15 1940 g silicagel cu clorură de metilen/acetonă 9/1. Eluatul se evaporă, iar reziduul se preia cu 5 ml metanol. Soluția se acidulează cu 5 ml soluție eterică de acid clorhidric, iar cristalele formate se filtrează. Rezultă 200 mg (45 %) clorhidrat (4:5) de 3-[3-[jb/s-(prop-2-inil)aminometil1,2,4-oxadiazol-5-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 186-189°C (dese.).
1945 Exemplul 76.
La o soluție de 660 mg (2 mmoli) (S)-1-( 5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-11,11adihidro-8H,10H-azeto1,2-a]imidazo[5,1-c] tieno [3,2-e[1,4]diazepin-8-onăîn 20 ml dimetilformamida se adaugă 2,5 g carbonat de potasiu și 0,43 ml (4,1 mmoli) dimetilalilbromură după care se agită amestecul, timp de 12 h, la temperatura camerei. Amestecul de reacție se fil1950 trează, iar filtratul se partiționează de două ori cu amestec de clorură de metilen și apă. Fazele apoase se mai extrag de trei ori cu clorură de metilen, fazele organice reunite se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă. După cromatografierea reziduului pe silicagel cu clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 300:10:1, rezultă 650 mg (70 %)(S)-1 -[5-[b/s-(3-metil-but-2-enil)am i nometi I]-1,2,4-oxad iazol-3-il]-11,11 a-dihidro-8H, 10H1955 azeto[1,2-a]imidazo[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]benzodiazepin-8-onă, sub forma unei spume incolore, Rf=0,16 (Silicagel, clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 300:10:1).
Exemplul 77.
La o soluție de 660 mg (2 mmoli) (S)-1 -(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-11,11 adihidro-8H,10H-azeto[1,2-a]imÎdazo[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă în 20 ml dimetilfor1960 mamidă se adaugă 2,5 g carbonat de potasiu și 0,55 g (2 mmoli) α,α’-dibrom-o-xilen, după care se agită amestecul, timp de 12 h, la temperatura camerei. Amestecul de reacție se filtrează, iar solventul de evaporă. Reziduul se extrage de două ori cu amestec de clorură de metilen și apă. Fazele apoase se reunesc și se mai extrag de trei ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă pe sulfat de sodiu anhidru, se filtrează, se evaporă, iar 1965 reziduul rezultat se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 300:10:1 Rezultă 535 mg (62 %)(S)-1-[5-(izoindolin-2-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1 -c]t ieno[3,2-a] [ 1,4]diazepin-8-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,12 (Silicagel, clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 300:10:1).
1970 Exemplul 78.
a) La o soluție de 11,88 g (41,2 mmoli) de acid (S)-10,11,12,12a-tetrahidro-8-oxo-8Himidazo[5,1-c]pirolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4] diazepin-1-carboxilic (EP 59390 A1) în 65 ml dimetilformamidă, se adaugă dintr-o dată, 6,98 g (43 mmoli) 1,T-carbonildiimidazol și se agită amestecul, timp de 30 min, la 50°C. în continuare, se adaugă dintr-o dată 9,2 g (41,9 1975 mmoli) ftaloilglicinamidoximă și se agită amestecul, timp de 15 h, la 110°C. Se evaporă dimetilformamidă la vid înaintat, iar reziduul rămas se tratează cu 150 ml apă. Se extrage de două ori cu clorură de metilen, se usucă pe sulfat de sodiu anhidru, se filtrează, iar din soluție se evaporă solventul rezultând un reziduu roșcat, ce se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 20:1. Rezultă 7,3 g (38 %)(S)-2-[5-[8-oxo-10,11,12,12a-tetra1980 hidro-8H-imidazo[5,1-c]pirolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-1 -il)-1,2-4-oxadiazol-3-il-metil]1,3-dihidro-izoindol-1,3-dionă, sub forma unor cristale incolore cu p.t. 248-250°C.
b) La o soluție de 7,28 g (15,4 mmoli)(S)-2-[5-[8-oxo-10,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1 -c]pirolo[1,2-a]tieno[3,2-e][ 1,4]d iazepin-1 -i I)-1,2-4-oxad iazol-3-i l-metil]-1,3-dihidroizoindol-1,3-dionă în 100 ml etanol, se picură, la 70°C, 100 ml metilamină (33 % în etanol)
RO 117698 B și se mai amestecă 2 h, la 70°C, Soluția de reacție s'e evaporă, iar reziduul se cromatogra- 1985 fiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 20:1. Rezultă 4,36 g (83 %) (S)-1-(3-aminomet i I-1,2,4-oxad i azo l-5-i I)-10,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1 - c] p i ro I o[ 1,2-a]tieno[3,2e][1,4]diazepin sub forma unor cristale incolore cu p.t. 156-158°C.
Exemplul 79.
La o soluție de 685 mg (2 mmoli) de (S)-1-(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)- 1990 10,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1-c]pirolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diazepîn-8-onă în 20 ml clorură de metilen, se adaugă 2,4 ml (13,8 mmoli) N-etildiizopropilamină și 0,67 ml (8 mmoli) bromură de alil, după care se agită amestecul, timp de 20 h, la temperatura camerei. Amestecul de reacție se diluează cu clorură de metilen și se spală de trei ori, cu apă. Faza organică se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromato- 1995 grafiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol/soluție aposă de amoniac 200:10:1. Rezultă 693 g (82 %)(S)-1 -(5-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-10,11,12,12a-tetrahidro8H-imidazo[5,1 -c]pirolo[ 1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,32 (silicagel, clorură de metilen/metanol/soluție aposă de amoniac 200:10:1).
Exemplul 80. 2000
Se tratează sub argon 328 mg (1,0 mmoli) de 3-( 5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)8-fluor-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 6 ml clorură de metilen, cu 0,51 ml (3,0 mmoli) N-etildiizopropilamină și 0,27 ml (2,5 mmoli) bromură de propargil (80 % în toluen), după care se agită amestecul sub argon, timp de 22 h, la temperatura camerei. Se mai adaugă 0,09 ml bromură de propargil (80 % în toluen) și 0,05 ml N-etildiizopropil- 2005 amină și se mai agită 74 h la temperatura camerei. Amestecul de reacție se spală cu 10 ml apă, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă solventul. Reziduul se cromatografiază pe 50 g silicagel cu acetat de etil. Se evaporă eluentul, iar reziduul se dizolvă în 5 ml clorură de metilen. Soluția se acidulează cu soluție eterică de acid clorhidric, se evaporă, iar reziduul se preia cu 5 ml metanol/eter 3/2. Cristalele albe se filtrează și se usucă. Rezultă 2010 87 mg (20 %) clorhidrat (1:1) de [3-[5-[b/s-(2-propinil)aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 175-177°C (dese.).
Exemplul 81.
a) Se dizolvă 2,45 g (14 mmoli) BOC-glicină în 20 ml Ν,Ν-dimetilformamidă, după care se tratează treptat cu 2,43 g (15 mmoli) 1,1 ’-carbonildiimidazol și se agită, timp de 20 2015 min, la 50°C. După ce se adaugă 3,8 g (12,4 mmoli) 7-c!or-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazppin-3-carboxamidoximă se agită amestecul peste noapte la 90°C. Se evaporă solventul, se dizolvă reziduul în clorură de metilen și se spală de trei ori cu apă. După uscarea soluției, evaporarea solventului și recristalizarea reziduului din acetat de etil și hexan, rezultă 5,33 g (96 %) 3-(5-BOC-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-clor-5,6-dihidro- 2020 5-metil-6-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 144-146°C.
b) Se agită, timp de 1 h, la temperatura camerei, 7,03 g (16,4 mmoli) 3-(5-BOCaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-clor-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 30 ml acid trifluoracetic. Se evaporă solventul, reziduul se preia cu apă și se extrage de două ori cu clorură de metilen. Se alcalinizează faza apoasă cu soluție de amo- 2025 niac 25% în apă și se extrage de șapte ori cu clorură de metilen. După uscarea fazelor organice și evaporarea solventului, se obțin 4,5 g (79 %) 3-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7clor-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă care se folosește în exemplul următor fără o purificare suplimentară.
RO 117698 B
Exemplul 82.
Se agită timp de 4 h, la temperatura camerei, 1,5 g (4,4 mmoli) 3-(5-aminometil1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-clor-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă, 20 ml Ν,Ν-dimetilformamidă, 210 ml (12 mmoli) N-eti!diizopropilamină și 1,16 g (9,6 mmoli) bromură de alil. Se evaporă soluția, iar reziduul se cromatografiază pe 250 g silicagel cu acetat de etil. Fracțiile se evaporă. Rezultă 1,54 g (82 %) 3-(5-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-clor-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 126-130°C.
Exemplul 83
a) Se dizolvă 38,8 g (133 mmoli) acid 7-clor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-3-carboxilic în 200 ml Ν,Ν-dimetilformamidă după care se tratează treptat cu 23,7 g (146 mmoli) 1,T-carbonildiimidazol și se agită, timp de 20 min, la 70°C. După ce se adaugă 43,73 g (199,5 mmoli) ftaloilglicinamidoximă se mai agită timp de 1 h, la 90°C, se adaugă 1,5 ml acid trifluoracetic și se agită peste noapte la 90°C, iar apoi 3 h, la 120°C. Suspensia care se formează se evaporă la jumătate din volumul inițial, se răcește, iar cristalele precipitate se filtrează. Rezultă 35,3 g (56%) 7-clor-5,6-dihidro-5-metil-3(3-ftalimidometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 237239°C.
b) Se agită, timp de 3 h, la 80°C, un amestec constituit din 35,1 g (74 mmoli) 7-clor5,6-dihidro-5-metil-3(3-ftalimidometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 190 ml metilamină (33 % în etanol). Se evaporă solventul, reziduul se preia cu clorură de metilen și 100 ml acid clorhidric 4N, iar soluția se spală de trei ori cu clorură de metilen. Se alcalinizează faza apoasă cu 105 ml hidroxid de sodiu 4N și se extrage soluția de șase ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă și, după evaporare, rezultă 18,14 g (71 %) 3-(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7-clor-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă, care se folosește în exemplul următor, fără o purificare suplimentară.
Exemplul 84.
Se agită timp de 1 h, la temperatura camerei 5,17 g (15 mmoli) 3-(3-aminometil1,2,4-oxadiazol-5-il)-7-clor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6onă, 45 ml Ν,Ν-dimetilformamidă, 6,5 ml (37,5 mmoli) N-etildiizopropilamină și 3,63 g (30 mmoli) bromură de alil. Se evaporă solventul, reziduul se cromatografiază pe 250 g silicagel cu eluare cu acetat de etil, iar fracțiile cu Rf mai mare se evaporă separat. Se obțin 4,84 g (76%) 3-(3-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7-clor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 125-130°C.
Exemplul 85.
Se agită timp de 6 h, la temperatura camerei, un amestec constituit din 3,44 g (10 mmoli) 3-(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7-clor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă, 30 ml Ν,Ν-dimetilformamidă, 3,7 ml (22 mmoli) N-etildiizopropilamină și 2,9 g (11 mmoli) a,a’-dibrom-o-xilen. Se evaporă solventul, reziduul se cromatografiază pe 230 g silicagel cu eluare cu acetat de etil, iar fracțiile eluate se evaporă. Se obțin 1,56 g (35 %)7-clor-5,6-dihidro-3-(3-izoindolin-2-ilmetil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă, care se transformă în clorhidrat cu p.t. 180-184°C.
Exemplul 86.
a) Se dizolvă 15 g (5,83 mmoli) acid 5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-3-carboxilic în 100 ml Ν,Ν-dimetilformamidă după care se tratează treptat cu 11,3 g (7 mmoli) 1,1’-carbonildiimidazol și se agită timp de 20 min, la 70°C. După ce se adaugă 19,2 g (8,75 mmoli) ftaloilglicinamidoximă, se mai agită timp de 3 h, la 80°C,
RO 117698 Β se adaugă 5 ml acid trifluoracetic și se agită peste Coapte la 110°C. Se evaporă solventul iar reziduul se cromatografiază pe 200 g silicagel cu eluare cu acetat de etil. Rezultă 13 g (50 %) 5,6-dih idro-5-metil-3-(3-ftalim idometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]ben- 2080 zodiazepin-6-onă cu p.t. 239-240°C.
b) Se agită timp de 3 h, la 80°C, un amestec constituit din 13 g (29,5 mmoli) 5,6-dihidro-5-metil-3-(3-ftalimidometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6onă în 90 ml metilamină (33 % în etanol) și 40 ml etanol. Se evaporă solventul, reziduul se preia cu clorură de metilen șî 53 ml acid clorhidric 4N, după care se spală de șase ori, cu clo- 2085 rură de metilen. Se alcalinizează faza apoasă cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu 4N (55 ml) și se extrage soluția de șase ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă, se evaporă solventul rezultat obținându-se 9 g (100 %) 3-(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 183-185°C, care se folosește în exemplul următor, fără o purificare suplimentară. 2090
Exemplul 87.
Se amestecă timp de 1,5 h, la temperatura camerei, 3,10 g (10 mmoli) 3-(3-aminometil-1,2,4-oxad iazol-5-i l)-5,6-d ihid ro-5-metil-4H-i midazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-onă, 20 ml Ν,Ν-dimetilformamidă, 3,7 ml (22 mmoli) N-etildiizopropilamină și 1,81 g (15 mmoli) bromură de aliL După evaporarea solventului se cromatografiază reziduul pe 220 g silicagel cu 2095 acetat de etil. Rezultă 0,86 g (22 %) 3-(3-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5,6-dihidro-5metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă, care se transformă în clorhidrat cu p.t. 203-205°C.
Exemplul 88
Se agită la 80°C, peste noapte, 1,85 g (5 mmoli) (S)-1-(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol- 2100 5-i l)-8-cl or-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-9-onă, 20 ml Ν,Ν-dimetilformamidă, 2,14 ml (12,5 mmoli) N-etildiizopropilamină și 0,97 ml (10 mmoli) iodură de propil. După ce se evaporă solventul, reziduul se cromatografiază pe 210 g silicagel cu eluare cu acetat de etil. Rezultă 0,81 g (36 %) (S)-8-clor-11,12,13,13a-tetrahidro-1 - (3-d ipropilam i nometi 1-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H-imidazo[1,5-a] pirolo[2,1 -c] [ 1,4]benzo- 2105 diazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 155-158°C.
Exemplul 89
Se agită timp de 1 h, la temperatura camerei, 5,17 g (15 mmoli) 3-(3-aminometîl1,2,4-oxadiazol-5-il)-7-clor-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă, ml Ν,Ν-dimetilformamidă, 6,5 ml (37,5 mmoli) N-etildiizopropilamină și 3,63 ml (30 mmoli) 2110 bromură de alil. După ce se evaporă solventul, reziduul se cromatografiază pe 250 g silicagel cu eluare cu acetat de etil. Rezultă 0,344 g (6 %) 3-(3-alilaminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)7-clor-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă care se transformă în clorhidrat, cu p.t. 171-174°C.
Exemplul 90. 2115
Se agită la 80°C, timp de 18 h, 1,5 g (4,65 mmoli) (S)-1-(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-12,12a-dihidro-9H,11 H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă, 20 ml Ν,Ν-dimetilformamidă, 2,8 ml (16,3 mmoli) N-etildiizopropilamină și 1,1 ml (10,7 mmoli) brommetilciclopropan. Se evaporă solventul, se dizolvă reziduul în clorură de metilen, se spală de trei ori, cu apă, se usucă pe sulfat de sodiu și după filtrare, se evaporă. Se croma- 2120 tografiază reziduul pe 110 g silicagel cu eluare cu clorură de metilen/acetat de etil 1/1. Rezultă 1 g (49 %) (S)-1 -[3-(5/s-ciclopropilmetil)-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 174-176°C.
RO 117698B
Exemplul 91.
Se agită timp de 4 h, la temperatura camerei, 1,28 g (4,1 mmoli) 3-(3-aminometil1,2,4-oxadiazol-5-il)-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă, 25 ml Ν,Ν-dimetilformamidă, 2 ml (11,7 mmoli) N-etildiizopropilamină și 1,19 g (4,5 mmoli) α,α'dibrom-o-xilen. După ce se evaporă solventul, reziduul se cromatografiază pe 180 g silicagel cu eluare cu acetat de etil. Rezultă 0,39 g (23 %) 5,6-dihidro-3-(3-izoindolin-2-ilmetil-1,2,4oxadiazol-5-il)-5-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 155-160°C.
Exemplul 92.
Se agită timp de 1,5 h, la temperatura camerei, 3,44 g (10 mmoli) 3-(3-aminometil1,2,4-oxadiazol-5-il)-7-clor-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă, 20 ml Ν,Ν-dimetilformamidă, 4,3 ml (25 mmoli) N-etildiizopropilamină și 2,98 g (20 mmoli) 3,3-dimetilalilbromură. După ce se evaporă solventul, reziduul se cromatografiază pe 215 g silicagel cu eluare cu acetat de etil. Rezultă 1,8 g (37 %) 3-[3-[d/s-(metil-2-butenil)aminometil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]-7-clor-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodîazepin-6onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 139-142°C.
Exemplul 93.
Se agită timp de 1 h, la temperatura camerei, 1,5 g (4,65 mmoli) (S)-1-(3-aminometil1,2,4-oxadiazol-5-iI)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă, 20 ml Ν,Ν-dimetilformamidă, 2,4 ml (13,9 mmoli) N-etildiizopropilamină și 1,3 g (4,9 mmoli) α,α’dibrom-o-xilen. După ce se evaporă solventul, reziduul se dizolvă în clorură de metilen și se cromatografiază pe 50 g silicagel cu eluare cu clorură de metilen/acetat de etil 1/1. Rezultă 1,2 g (61 %) 12,12a-dihidro-1-(3-izoindolin-2-ilmetil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H,11H-azeto[2,1c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat, cu p.t. 210-213°C.
Exemplul 94.
Se agită timp de 2 h, la temperatura camerei, 5 g (15,5 mmoli) (S)-1-(3-aminometil1,2,4-oxad iazo l-5-i I)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9onă, 50 ml Ν,Ν-dimetilformamidă, 8 ml (46,5 mmoli) N-etildiizopropilamină și 4 ml (32,5 mmoli) 3,3-dimetilalilbromură. După ce se evaporă solventul, reziduul se dizolvă în clorură de metilen, se spală de trei ori cu apă, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă solventul. Reziduul se cromatografiază pe 130 g silicagel cu eluare cu clorură de metilen /acetat de etil 1/1. Rezultă 3,3 g (46 %) (S)-1-[3-[d/s-(3-metilbutenil-2)aminometil]1,2,4-oxadiazol-5-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 119-122°C.
Exemplul 95.
Se hidrogenează 1,5 g (3,7 mmoli) (S)-1-(3-dialilamino-metil-1l2]4-oxadiazol-5-il)12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă în 50 ml acetat de etil, în prezența unui catalizator Pd/C 5% (50 mg), la temperatură și presiune normală. După separarea catalizatorului se cromatografiază amestecul pe silicagel cu clorură de metilen/acetat de etil 1/1. Rezultă 0,9 g (59 %) (S)-12,12a-dihidro-1-(3-dipropilaminometil-1,2,4oxadiazol-5-il)-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepln-9-onă, care se transformă în clorhidrat cu p.t. 185-187°C.
Exemplul 96.
a) Se dizolvă 10 g (31,09 mmoli) acid (S)-8-clor-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,11Hazeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxilic în 100 ml Ν,Ν-dimetilformamidă după care se tratează treptat cu 6,05 g (37,3 mmoli) 1,1’-carbonildiimidazol și se agită, timp de 1 h, la temperatura camerei. După ce se adaugă 6,8 g (31,09 mmoli) ftaloilglicinamidoximă se mai agită peste noapte, apoi se adaugă 10 ml acid trifluoracetic și se agită peste
RO 117698 Β noapte la 90°C. Se evaporă solventul, iar reziduul sfe recristalizează din clorură de metilen și metanol. Rezultă 8,55 g (54 %) (S)-8-clor-7-fluor-12l12a-dihidro-1“(3-ftalimidometil-1,2]4oxadiazol-5-il)-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu p.t. 292- 2175
294°C.
b) Se tratează 16 g (31,85 mmoli) (S)-8-clor-7-fluor-12,12a-dihidro-1-(3-ftalimidometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-onă cu 100 ml metilamină (33 % în etanol). Se agită soluția, timp de 1 h, la 70°C, se răcește, suspensia rezultată se filtrează, iar cristalele se dizolvă parțial în 100 ml clorură de metilen. După filtra- 2180 rea și evaporarea filtratului, rezultă 11,7 g (99 %) (S)-1 -(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8clor-7-fluor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-onă, care se folosește în exemplul următor, fără o purificare suplimentară.
Exemplul 97.
Se agită peste noapte, la temperatura camerei, 11,7 g (31,2 mmoli) (S)-1-(3-amino- 2185 metil-1,2l4-oxadiazol-5-il)-8-clor-7-fluor-12,12a-dihidro-9H,11H-azetoj2,1-c]imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-9-onă, 100 ml clorură de metilen, 6,04 g (50 mmoli) bromură de alil și 7,75 ml (60 mmoli) N-etildiizopropilamină. Se evaporă solventul, iar reziduul se cromatografiază pe silicagel (500 g ) cu eluare cu acetat de etil. După recristalizare din metanol, rezultă 5,3 g (47 %) (S)-1-(3-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-clor-7-fluor-12,12a-dihidro- 2190 GhillH-azeto^.l-cJimidazoEl.S-aȚI^jbenzodiazepin-g-onă, cu p.t. 139-140°C, care se transformă în clorhidrat cu p.t. 127°C.
Exemplul 98.
Se tratează, sub argon, o suspensie constituită din 328 mg de 3-(3-aminometil-1,2,4oxadiazol-5-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 5 ml 2195 clorură de metilen cu 0,38 ml (2,2 mmoli) N-etildiizopropilamină și 317 mg (1,2 mmoli) α,α’dibrom-o-xilen, după care se agită, sub argon, timp de 5 h, la temperatura camerei. Soluția se spală o dată cu 5 ml apă, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe 30 g silicagel cu eluare cu clorură de metilen/acetonă 4/1 apoi 2/1. Eluatele se evaporă, iar reziduul se preia cu 2,5 ml metanol. Soluția se acidulează 2200 cu soluție eterică de acid clorhidric, iar apoi se evaporă solventul sub vid. Reziduul se preia cu 6 ml metanol fierbinte, apoi se răcește la 0°C, iar cristalele depuse se filtrează cu absorbție. Rezultă 150 mg (32 %) clorhidrat (1:1) de 8-fluor-3-(3-izoindolin-2-ilmetil-1,2,4-oxadiazol5-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă, cu p.t. 229-233°C (dese.). 2205
Exemplul 99.
a) Se agită timp de 16 h, la 120°C, o soluție formată din 28,8 g (144,6 mmoli) 5,6-dilfour-2,4-dihidro-1H-3,1-benzoxazin-2,4-dionă și 16,7 g (144,6 mmoli) L-prolină în 110 ml dimetilformamidă și 20 ml acid acetic. Soluția maro se evaporă, iar reziduul brun rezultat se recristalizează din etanol. Rezultă 30 g (82 %) (S)-6,7-difluor-2,3,5,10,11,11a-hexahidro-1H- 2210 pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11-dionă sub forma unor cristale incolore, având p.t. peste 250°C.
b) La o suspensie constituită din 5,7 g (130 mmoli) NaH (55 %, spălată cu hexan) în 10 ml dimetilformamidă, se picură, la -30°C, o soluție constituită din 29,8 g (118,2 mmoli) (S)-6,7-d if luor-2,3,5,10,11,11 a-hexahidro-1 H-pi rolo [2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-5,11 -dionă în 2215 140 ml dimetilformamidă. Se agită timp de 40 min, la -30°C și, după răcire la -60°C, se picură o soluție de 25,5 ml (118,2 mmoli) clorură esterului difenilic al acidului fosforicîn 50 ml dimetilformamidă, având grijă ca temperatura să fie sub -45°C. Apoi se mai amestecă, timp de 30 min.
între timp, se dizolvă 14,6 g (130 mmoli) tert-butilat de potasiu în 50 ml dimetîlforma- 2220 midă și se tratează la -60°C cu 14,5 ml (126,4 mmoli) ester etilic al acidului izocîanacetic
RO 117698Β (95 %). La soluția astfel preparată se picură, la -70°C, ^rintr-o pâlnie de picurare, răcită la -40°C, amestecul de reacție obținut anterior. Soluția maro închis, care rezultă, se mai agită 1 h, la -60°C și după neutralizare cu 20 ml acid acetic, se toarnă la -40°C, peste 400 ml apă cu gheață, după care se extrage de cinci ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă. Reziduul slab maro, rezultat, se cromatografiază pe silicagel cu eluare cu acetat de etil. Rezultă 22 g (54 %) ester etilic al acidului (S)-7,8-difluor-9-oxo-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1c][1,4]benzodiazepin-1-carboxilic sub forma unor cristale incolore cu p.t. 199-200°C.
c) La o suspensie constituită din 22,1 g (63,6 mmoli) ester etilic al acidului (S)-7,8difluor-9-oxo-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c][1,4]benzodiazepin-1 carboxilic în 55 ml etanol și 90 ml apă, se picură 20,7 ml (82,7 mmoli) soluție 4N de hidroxid de sodiu, după care se lasă 45 min, la reflux. La sfârșit, etanolul se distilează. Faza apoasă se spală de două ori cu clorură de metilen și se aduce pH-ul la 3 cu acid clorhidric 4N. După extracția de cinci ori cu clorură de metilen, uscare pe sulfat de sodiu, filtrare și evaporare, rezultă 20 g (98 %) acid (S)-7,8-difluor-9-oxo-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-1-carboxilic sub forma unor cristale incolore cu p.t. 214,5215,5°C.
d) La o suspensie de 11 g (34,5 mmoli) acid (S)-7,8-difluor-9-oxo-11,12,13,13atetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-1-carboxilic în 80 ml dimetilformamidă se adaugă treptat 6,1 g (37,9 mmoli) 1,1 ’-carbonildiimidazol și se agită timp de 45 min la 50°C. Se aduce soluția la temperatura camerei și se picură 12 ml soluție apoasă de amoniac. După 30 min de agitare, se toarnă amestecul peste 150 ml apă cu gheață și se extrage, de șapte ori, cu clorură de metilen. După uscare pe sulfat de sodiu, filtrare și evaporare a solventului, rezultă un reziduu incolor, care se agită cu clorură de metilen. După evaporare la vid înaintat, rezultă 9,8 g amida acidului (S)-7,8-difluor-9-oxo11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1, 5-a]pirolo[2,1 -c][1,4]benzodiazepin-1 -carboxilic cu p.t. 221-224°C.
e) La o suspensie constituită din 10,9 g (34,2 mmoli) amidă a acidului (S)-7,8-difluor9-oxo-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c][1,4]benzodiazepin-1 -carboxilic în 50 ml dioxan și 10 ml piridină se picură la o temperatură de 5-8°C, 5,2 ml (37,7 mmoli) anhidrida acidului trifluoracetic. Soluția bej, rezultată, se agită timp de 2 h, la 50°C și apoi se toarnă peste 50 ml apă cu gheață. După extracție de șapte ori cu clorură de metilen, uscare pe sulfat de sodiu, filtrare, evaporarea solventului și recristalizarea reziduului din etanol, rezultă 8,5 g (83 %) (S)-7,8-difluor-9-oxo-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5a]pirolo[2,1 -c][1,4]benzodiazepin-1 -carbonitril sub forma unor cristale incolore cu p.t. peste 250°C.
f) La o suspensie de 5,4 g (93,1 mmoli) carbonat de potasiu în 150 ml dimetilformamidă, se adaugă, la temperatura camerei, 2,9 g (41,9 mmoli) clorhidrat de hidroxilamină. în continuare, se picură o soluție de 8,9 g (28 mmoli) (S)-7,8-difluor-9-oxo-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-1 -carbonitril în 100 ml dimetilformamidă și se agită timp de 60 h, la temperatura camerei. Suspensia galbenă rezultată se evaporă, reziduul se extrage cu un amestec de clorură de metilen, fazele organice reunite se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă. Reziduul rezultat se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 9/1 rezultând 2,4 g (37 %) (E) și/sau (Z)-(S)-7,8difluor-9-oxo-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pi rolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-1 carboxamidoximă sub forma unei spume incolore, Rf=0,1 (silicagel, clorură de metilen/metanol 9/1).
g) La o soluție constituită din 2,2 g (12,5 mmoli) BOC-glicină în 70 ml Ν,Ν-dimetilformamidă, se adaugă 2,2 g (13,7 mmoli) 1,1 ‘-carbonildiimidazol și se agită timp de 30 min, la 50°C. Apoi se introduc 3,8 g (11,4 mmoli) și/sau (Z)-(S)-7,8-difluor-9-oxo-11,12,13,13a-tetra
RO 117698 B hidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazep1n-1“Carboxamidoximă și se amestecă timp de 16 h, ia 90°C. Soluția maro închis, rezultată, se evaporă la vid înaintat, iar reziduul maro rămas se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1. Rezultă 4,2 g (78 %) (S)-1-(5-BOC-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7,8-difluor-11,12,13,13a-tetrahidro- 2275 9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-onă sub forma unei spume galbene, Rf=0,22 (silicagel, clorură de metilen/metanol 19/1).
h) Se agită timp de 2 h, la temperatura camerei, o soluție constituită din 3,3 g (7 mmoli)(S)-1 -(5-BOC-aminometil-1,2,4-oxad iazol-3-il)-7,8-d ifl uor-11,12,13,13a-tetrahidro-9Himidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin~9-onă în 20 ml acid trifluoracetic. Se evaporă 2280 solventul, reziduul gălbui se dizolvă în apă și soluția se extrage de trei ori cu clorură de metilen. Apoi se alcalinizează faza apoasă cu 2 ml soluție de amoniac și se extrage de șase ori cu clorură de metilen. Fazele apoase reunite se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează, iar solventul se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 110/10/0,1. Rezultă 2 g (77 %) %) (S)-1-(5- 2285 aminometil-1,2,4-oxadi azol-3-il)-7,8-dif luor-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-onă sub forma unei pulberi bej cu p.t. 218-220°C (dese.).
Exemplul 100.
La o soluție de 650 mg (1,76 mmoli) de (S)-1-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7,8difluor-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-9-onă în 40 2290 ml clorură de metilen, se adaugă 2,1 ml( 10,5 mmoli) N-etildiizopropilamină și 0,6 ml (7 mmoli) bromură de alil, după care se agită amestecul, timp de 20 h, la temperatura camerei. Amestecul de reacție se diluează cu clorură de metilen și se spală de trei ori, cu apă. Faza organică se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă solventul. Reziduul se cromatografiază de două ori pe silicagel cu clorură de metilen/metanol/soluție aposă de 2295 amoniac 140:10:0,1. Rezultă 625 g (78 %)(S)-1 -[5-(dia!ilaminometiI)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-7,8diflour-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]piroIo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-9-onă sub forma unei spume incolore, R(=0,45 (silicagel, clorură de metilen/metanol/soluție aposă de amoniac 140:10:0,1).
Exemplul 101. 2300
La o soluție de 650 mg (1,76 mmoli) de (S)-1-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazoi-3-il)-7,8difluor-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-9-onă în 40 ml clorură de metilen, se adaugă 2,1 ml( 10,5 mmoli) N-etildiizopropilamină și 0,8 ml (7 mmoli) dimetilalllbromură, după care se agită amestecul, timp de 20 h, la temperatura camerei. Amestecul de reacție se spală de trei ori, cu apă, după ce, în prealabil, s-a diluat cu 2305 cloruă de metilen. Faza organică se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromatografiază de două ori cu clorură de metilen/metanol/soluție aposă de amoniac 140:10:0,1. Rezultă 589 g (66 %)(S)-1 -[5-[ă/s-(3-metil-butenil-2)aminometil-1,2,4oxadiazol-3-il]-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,51 (silicagel, clorură de metilen/metanol/soluție 2310 aposă de amoniac 140:10:0,1).
Exemplul 102.
Se amestecă timp de 1,5 h, la temperatura camerei 2 g (5,95 mmoli) (S)-1 -(3-aminometil·1,2l4-oxadiazol·5-il)-8-clor-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1c][1,4]benzodiazepin-9-onă, 30 ml N,N-dimetilformamidă, 3,1 ml (17,8 mmoli) N-etildiizopro- 2315 pilamină și 1,1 ml (13,1 mmoli) bromură de alil. Amestecul de reacție se cromatografiază pe 250 g silicagel cu clorură de metilen/acetat de etil 7/3. Rezultă 2 g (81 %) (S)-1 -(3-dialilaminometil-1,2,4-oxad iazol-5-il)-8-clor-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a] pi rolo [2,1 c][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 175-177°C.
RO 117698Β
2320 Exemplul 103.
Se agită, timp de 6 h, la temperatura camerei, 2 g (6,2 mmoli) (S)-1-(3-aminometil1,2,4-oxadiazol-5-il)-12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9onă, 30 ml N,N-dimetilformamidă, 3,7 ml (21,7 mmoli) N-etildiizopropilamină și 1,6 ml (14,3 mmoli) 1-iodbutan, după care se mai amestecă 1,5 h la 80°C. Seevaporă solventul, iar 2325 reziduul se cromatografiază pe 180 g silicagel cu eluare cu clorură de metilen/acetat de etil 7/3. După evaporarea fracțiilor se obțin 1,6 g (59 %) (S)-1-(3-dibutilaminometil-1,2,4oxadîazol-5-i I)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat.
Exemplul 104.
2330 Se agită timp de 2 h, la temperatura camerei 2 g (6,44 mmoli) (S)-3-(3-aminometil1,2,4-oxadiazol-5-il)-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă, 20 ml N,N-dimetilformamidă, 3,3 ml (19,3 mmoli) N-etildiizopropilamină și 1,65 ml (13,5 mmoli) 3,3dimetilalilbromură. Se evaporă solventul, iar reziduul se dizolvă în clorură de metilen și se spală cu apă, după care se usucă și se evaporă. După cro mato grafie re pe 220 g silicagel 2335 cu eluare cu clorură de metilen/acetat de etil 1/1, se obțin 1,9 g (69 %) 3-[3-b/s-(3-metil-butenil-2)aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă care se transformă în clorhidrat.
Exemplul 105.
Se agită timp de 4 h, la 80°C 2 g (6,44 mmoli) 3-(3-aminometi!-1,2,4-oxadiazol-5-il)2340 5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă, 20 ml N,N-dimetilformamidă, 3,8 ml (22,5 mmoli) N-etildiizopropilamină și 1,6 ml (14,8 mmoli) brommetilciclopropan. Se evaporă solventul, iar reziduul se dizolvă în clorură de metilen, se spală cu apă, se usucă șî se reevaporă. După cromatografiere pe 220 g silicagel cu eluare cu clorură de metilen/acetat de etil 1/1 se obțin 1,3 g (48 %) 3-[3-(Ws-ciclopropilmetilaminometil)-1,2,4-oxadia2345 zol-5-il]-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 170-174°C.
Exemplul 106.
a) Se tratează o suspensie constituită din 5,8 g (0,020 mmoli) 8-fluor-5,6-dihidro-5metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamidoximă în 60 ml dimetilforma2350 midă cu 3,9 g (0,023 mmoli) anhidrida acidului cloracetic. Soluția galbenă rezultată se agită timp de 1,5 h, la 100°C, după care se evaporă solventul. Produsul uleios se recristalizează din acetonitril și se filtrează. Soluția mumă se evaporă, reziduul se cromatografiază pe silicagel cu diclormetan/metanol 97/3, iar cantitatea suplimentară de produs se recristalizează din acetonitril. în total, se obțin 4,05 g (59 %) 3-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil2355 5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă sub formă de cristale albe cu p.t. 245-247°C.
b) (Se tratează o suspensie constituită din 1,5 g (0,0043 mmoli) 3-(5-c!ormetil-1,2,4oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-onă în 15 ml dimetilformamidă cu 1,6 g (0,022 mmoli) dietilamină. După 16 h, de agitare la tempera2360 tura camerei, se evaporă solventul, iar reziduul se cromatografiază pe silicagel cu diclormetan/metanol 9/1 ca eluant. Rezultă 1,33 g (81 %) 3-(5-dietilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă sub formă de cristale albe, cu p.t. 172-174°C.
c) Se tratează 1,30 g (0,0034 mmoli) 3-(5-dietilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-82365 fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 20 ml etanol cu 0,79 ml (0,0037 mmoli) 4,78 N acid clorhidric în etanol. După ce se adaugă 100 ml eter precipită cristale, care se separă rezultând 1,28 g (90 %) clorhidrat (1:1) de 3-(5-dietilaminometil1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-onă sub formă de cristale albe cu p.t. 220-223°C (dese.).
RO 117698 Β
Exemplul 107. 2370
a) Se tratează o suspensie constituită din 1,30 g (0,0037 mmoli) 3-(5-clormetil-1,2,4oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 15 ml dimetilformamidă cu 2,4 g (0,019 moli) dibutilamină. După 65 h, de agitare, la temperatura camerei, se obține o soluție portocalie din care se evaporă solventul, iar reziduul se cromatografiază pe siiicagel cu diclormetan/metanol 19/1, ca eluant. După recristalizarea 2375 produsului din metanol/eter, se obțin 1,27 g (77 %) 3-(5-dibutilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă sub formă de cristale albe, cu p.t. 137-140°C.
b) Se tratează 1,17 g (0,0027 moli) 3-(5-dibutilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 30 ml etanol cu 0,65 2380 ml (0,0031 moli) 3,7 N acid clorhidric în etanol. Se evaporă tot solventul iar reziduul se recristalizează din acetonă. Rezultă 0,87 g (69 %) clorhidrat (1:1) de 3-(5-dibutilaminometil-1,2,4oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă sub formă de cristale albe cu p.t. 183-185°C.
Exemplul 108. 2385
a) Se tratează o suspensie constituită din 1,50 g (0,0043 mmoli) 3-(5-clormetil-1,2,4oxadiazol-S-iQ-S-metil-S-fluor-S^-dihidro 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 15 ml dimetilformamidă cu 1,5 g (0,022 mmoli) pirolidină. După 65 h de agitare, la temperatura camerei, se evaporă complet solventul din soluția galben-portocalie rezultată. Reziduul se cromatografiază pe siiicagel cu diclormetan/metanol 19/1 ca eluent. După recristalizarea pro- 2390 dusului din metanol/eter, se obțin 1,35 g (82 %) 8-fluor-5-metil-3-(5-pirolidin-1 -ilmetil-1,2,4oxadiazol-3-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă sub formă de cristale albe cu p.t. 158-160°C.
b) Se dizolvă 1,32 g (0,0035 moli) 8-fluor-5-metil-3-(5-pirolidin-1-ilmetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 50 m! etanol fierbinte. Se 2395 adaugă la temperatura camerei 0,8 ml (0,0038 moli) soluție etanolîcă 4,78 N de acid clorhidric. Se evaporă solventul până la un volum de ~ 20 ml când începe cristalizarea. Se adugă 80 ml eter, se filtrează cristalele rezultând 1,38 g (96 %) clorhidrat (1:1 ) de 8-fluor-5-metil-3(5-pi rol idi n -1 -ilmetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6onă sub forma unor cristale albe cu p.t. 243-245°C (dese.). 2400
Exemplul 109.
a) Se adaugă la o suspensie de 7,0 g (23 mmoli) ester etilic al acidului 8-fluor-5-metilO-oxo-S.e-dihidro^H-imidazofTS-aHMjbenzodiazepin-S-carboxilic în 70 ml etanol, 13 ml hidrat de hidrazină, după care se ține amestecul 3 h, la reflux. După răcire la 0°C, se filtrează cristalele formate și rezultă 6,43 g (96 %) hidrazida acidului 8-fluor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro- 2405 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxilic sub forma unor ace incolore cu p.t. 288290°C.
b) Se tratează, la temperatura camerei, o soluție constituită din 4,46 g (21,75 mmoli) N-ftaloilglicină în 35 ml dimetilformamidă cu 3,66 g (22,6 mmoli) 1,1 ’-carbonildiimidazol după care se încălzește la 50°C. După 30 min, se răcește la temperatura camerei, se adaugă 2410 6,43 g (22,15 mmoli) hidrazida acidului 8-fluor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-3-carboxilic și se agită, timp de 12 h, la temperatura camerei. Se filtrează suspensia, iar pulberea incoloră rezultată se spală cu etanol și dietileter. Rezultă 10,2 g (98 %) N’-(2,3-dioxi-2,3-dihidro-1 H-izoindol-2-ilacetil)-hidrazida acidului 8-fluor-5-metil-6oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxilic cu p.t. peste 280°C. 2415
c) Se agită timp de 1,5 h, la 100°C, o soluție constituită din 6,0 g (12,6 mmoli) N’(2,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-izoindol-2-ilacetil)-hidrazida acidului 8-fluor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxilic în 38 g acid polifosforic. După răcire, la temperatura camerei, se toarnă amestecul de reacție, sub agitare eficientă, în 300 ml apă cu gheață și apoi se aduce la un pH de 8 cu ajutorul bicarbonatului de sodiu. După extracție 2420
RO 117698 B cu clorură de metilen și cromatografie pe silicagel cu cloVură de metilen/metanol 20/1 rezultă 4,9 g (85 %) 2-[5-(8-fluor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-il)1,3,4-oxadiazol-2-ilmetil]-2,3-dihidro-1 H-izoindol-1,3-dionă sub forma unei pulberi incolore cu p.t. peste 250°C.
2425 d) La o suspensie de 4,9 g (10,7 mmoli) 2-[5-(8-fluor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4Himidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il met il]-2,3-d ih idro-1 H-izoindol-1,3dionă în 100 ml etanol se picură la 70°C, 60 ml metilamină (33 % în etanol) și se amestecă 1 h la 70°C. Precipitatul gălbui rezultat se filtrează și se spală cu etanol până la decolorare. Rezultă 2,6 g (80 %) 3-(5-aminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imi2430 dazo[1,5-c]ț1,4]benzodiazepîn-6-onă sub forma unei pulberi incolore cu p.t. 227-231 °C.
Exemplul 110.
La o soluție de 0,656 g (2,00 mmoli) de 3-(5-aminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-8-fluor5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-c][1,4]benzodiazepin-6-onă în 15 ml dimetilformaidă se adaugă 3,5 mi N-etildiizopropilamină și 1,1 ml (12 mmoli) 1-brompropan după care se agită 2435 12 h la 70°C. Se evaporă solventul, iar reziduul se amestecă cu clorură de metilen și soluție
2N de carbonat de sodiu. Se extrage apoi faza apoasă de două ori cu clorură de metilen, iar fazele organice reunite se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă. în urma cromatografierii reziduului pe silicagel cu acetat de etil/metanol 20/1 rezultă 0,450 g (55 %) 3(5-dipropilaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,52440 c][ 1,4]benzodiazepin-6-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,48 (silicagel, eluare cu acetat de etil/metanol 20/1).
Exemplul 111.
La o soluție de 0,500 g (1,52 mmoli) de (S)-1-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1 -c]tie n o[3,2-e][ 1,4]benzodiazepin-8-onă în 15 2445 ml dimetilformamidă se adugă 1,74 ml N-etildiizopropil și 0,55 ml (6 mmoli) 1-brompropan, după care se agită timp de 12 h, la temperatura de 70qC. Se evaporă dîmetilformaldehida, iar reziduul se partiționează între clorură de metilen și soluție 2N de carbonat de sodiu. Faza apoasă se mai extrage de 2 ori cu clorură de metilen, iar apoi fazele organice se reunesc, se usucă pe sulfat de sodiu, care se filtrează, iar faza lichidă se evaporă. Reziduul se croma2450 tografiază pe silicagel cu acetat de etil/metanol 20/1, rezultând 0,350 g (55 %) (S)-1-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-11,11a-dihidro-8H,10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,44 (silicagel, acetat de etil/metanol 20/1).
Exemplul 112.
2455 Se amestecă timp de 4 h, la temperatura camerei 1,04 g (3,0 mmoli) 3-(5-clormetil1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-4H-midazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă, 0,64 g (7,5 mmoli) piperidină și 10 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. Se evaporă solventul, reziduul se dizolvă în clorură de metilen și se alcalinizează soluția cu hidroxid de sodiu 4N. Se spală soluția o dată cu soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu și se 2460 evaporă. După cromatografierea reziduului pe silicagel cu eluare cu clorură de metilen/metanol 9/1, rezultă 0,89 g (75 %) 8-fluor-5-metil-3[5-(piperidin-1 -ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5,6dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă, p.t. 182-184°C, care se transformă în clorhidrat cu p.t. 254-256°C,
Exemplul 113.
2465 Se tratează o suspensie de 4,77 g (13,7 mmoli) 3-(5-clormetiI-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 70 ml dimetilformamidă cu 5,6 ml (41,0 mmoli) dipropilamină. După agitare timp de 18 h, la temperatura camerei, se evaporă solventul, iar reziduul se preia cu 70 ml apă. Se filtrează cristalele, se spală cu 10 ml apă și se usucă la 60°C la vid. Se cromatografiază reziduul pe 100 g silicagel cu 2470 diclormetan/acetonă 2/1, Rezultă 4,19 g cristale care se recristalizează de două ori din acetat de etil și după uscare la 60°C/3,999 N/m2 rezultă 2,77 g (49 %) 3-(5-dipropilaminometil1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-midazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă, sub forma unor cristale albe cu p.t. 153-154DC,
RO 117698 Β
Exemplul 114. ’
La o soluție constituită din 0,600 g (1,75 mmoli) de (S)-1-(5-aminormetil-1,3,4-oxadia- 2475 zol-2-il)-10,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1 -c] pi rol o[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă în 30 ml clorură de metilen, se adaugă 2,4 ml (13,8 mmoli) N-etildiizopropilamină și 0,97 ml (8 mmoli) bromură de alil, după care se agită timp de 12 h, la temperatura de 70°C. Se diluează soluția, după care se spală cu soluție 2N carbonat de sodiu. Faza apoasă se spală de două ori cu clorură de metilen, după care fazele organice se reunesc, se usucă pe sulfat de 2480 sodiu, se filtrează și se evaporă solventul. După cromatografiere pe silicagel cu acetat de etil/metanol 20/1, se obțin 0,580 g (78 %) (S)-1-(5-dialilaminormetil-1,3,4-oxadiazol-2-il)10,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1 -c] pi rol o[ 1,2-a]t ieno [3,2-e] [ 1,4]diazepin-8-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,56 (silicagel, acetat de etil/metanol 20/1).
Exemplul 115. 2485
La o soluție constituită din 0,443 g (1,3 mmoli) de (S)-1-(5-aminormetil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-10,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1 -c]pirolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă în 30 ml clorură de metilen, se adaugă 2 ml (11,5 mmoli) N-etildiizopropilamină și 0,3 ml (2,61 mmoli) bromură de alil, după care se agită, timp de 12 h, la temperatura de 70°C. Se diluează soluția de reacție cu clorură de metilen și se spală cu soluție 2N carbonat de sodiu. 2490 Faza apoasă se spală de două ori cu clorură de metilen, după care fazele organice se reunesc, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează, iar solventul se evaporă. După cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil/metanol 10/1, se obțin 0,190 g (30 %) (S)-1-[5[b/s-(3-metil-butenil-2)-aminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il]-10,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1-c]pirolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă, sub forma unei spume incolore, 2495 Rf=0,50 (silicagel, eluare cu acetat de etil/metanol 10/1).
Exemplul 116.
La o soluție constituită din 0,500 g (1,52 mmoli) de (S)-1 -(5-aminormetil-1,3,4-oxadiazoI^-iO-H.Ha-dihidro-SHJOH-azetofV-alimidazoțSJ-cjtienoIS^-eni^diazepin-S-onă în 30 ml clorură de metilen, se adaugă 2 ml (11,5 mmoli) N-etildiizopropilamină și 0,97 ml (8 2500 mmoli) bromură de alil, după care se agită timp de 12 h, la temperatura de 70°C. Se diluează soluția cu corură de metilen, după care se spală cu soluție 2N carbonat de sodiu. Faza apoasă se spală de două ori cu clorură de metilen, după care fazele organice se reunesc, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă solventul. După cromatografierea reziduului pe silicagel cu eluare cu acetat de etil/metanol 20/1, se obțin 0,476 g (77 %) (S)-1-(5- 2505 dialilaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-11,11a-dihidro-8H,10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-qnă sub forma unei spume incolore, Rf=0,36 (silicagel, acetat de etil/metanol 20/1).
Exemplul 117.
La o soluție constituită din 0,426 g (1,3 mmoli) de (S)-1-(5-aminormetil-1,3,4-oxadia- 2510 zol-2-il)-11,1 la-dihidro-SH.lOH-azetoII^-alimidazoIS.I-cjtienoIS^-eHMJdiazepin-e-onă în 30 ml clorură de metilen, se adaugă 2 ml (11,5 mmoli) N-etildiizopropilamină și 0,3 ml (2,61 mmoli) dimetilalilbromură, după care se agită amestecul timp de 12 h la temperatura de 70°C. Se diluează amestecul de reacție cu clorură de metilen după care se spală cu soluție 2N carbonat de sodiu. Faza apoasă se extrage de două ori cu clorură de metilen. Fazele 2515 organice reunite se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă solventul. După cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil/metanol 40/1, se obțin 0,270 g (44 %) (S)-1-[5-[b/s-(3-metil-butenil-2)-aminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il]-11,11a-dihidro-8H,10Hazeto[1,2-a]imidazo[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,24 (silicagel, eluare cu acetat de etil/metanol 40/1). 2520
RO 117698 Β
Exemplul 118.
La o soluție constituită din 0,550 g (1,68 mmoli) de (S)-1 -(5-aminometil-1,3,4-oxadiazol-2-i [)-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă în 30 ml dimetilformamidă, se adaugă 3 ml (17,25 mmoli) N-etildiizopropilamină și 0,8 ml (8,8 2525 mmoli) bromură de propil, după care se agită amestecul timp de 12 h, la temperatura de 70°C. Se evaporă dimetilformaldehida, iar reziduul se amestecă cu clorură de metilen și soluție 2N carbonat de sodiu. După extracție, se separă faza apoasă, care se extrage de două ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă solventul. După cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de 2530 etil/metanol 20/1, se obțin 0,300 g (43 %) (S)-1-(5-dipropilaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)11,11a-dihidro-8H,10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,28 (silicagel, acetat de etil/metanol 20/1).
Exemplul 119.
La o soluție constituită din 0,300 g (0,87 mmoli) de (S)-1-(5-aminometil-1,3,4-oxadia2535 zol-2-il)-10,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1 -c]pîrolo[ 1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă în 20 ml dimetilformamidă, se adaugă 1,5 ml (8,6 mmoli) N-etildiizopropilamină și 0,4 ml (4,4 mmoli) bromură de propil, după care se agită amestecul, timp de 12 h, la temperatura de 70°C. Se evaporă dimetilformamidă, iar reziduul se extrage cu clorură de metilen și soluție 2N carbonat de sodiu. După extracție, se separă faza apoasă care se extrage de două ori 2540 cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă. După cromatografierea reziduului pe silicagel cu eluare cu acetat de etil/metanol 20/1, se obțin 0,140 g (38 %) (S)-1-(5-dipropilaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-10,11,12,12atetrahidro-8H-imidazo[5,1-c]pirolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,28 (silicagel, eluare cu acetat de etil/metanol 20/1).
2545 Exemplul 120.
La o soluție constituită din 0,656 g (2,0 mmoli) de 3-(5-aminometil-1,3,4-oxadiazol-2iO-S-fluor-S-metil-S^-dihidro^H-imidazoII ,5-c][1,4]benzodiazepin-6-onă în 15 ml dimetilformaldehidă, se adaugă 3,5 ml N-etildiizopropilamină și 1,29 ml (12 mmoli) 1-brombutan, după care se agită amestecul timp de 12 h, la temperatura de 70°C. Se evaporă dimetilformamidă, 2550 iar reziduul se extrage cu un amestec de clorură de metilen și soluție 2N carbonat de sodiu. După extracție, se separă faza apoasă care se extrage de două ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă. După cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil/metanol 20/1, se obțin 0,470 g (53 %) 3-(5-dibutilaminometil-1,3]4-oxadiazol-2-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,52555 a][1,4]benzodiazepin-6-onă șub forma unei spume incolore, Rf=0,66 (silicagel, acetat de etil/metanol 20/1).
Exemplul 121.
a) La o suspensie constituită din 7,0 g (23,54 mmoli) de ester etilic al acidului (S)12,12a-dihidro-9-oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]diazepin-1 -carboxilic în 70 ml 2560 etanol se adaugă 13 ml hidrat de hidrazină, după care se refluxează amestecul, timp de 3 h. După răcire la 0°C, se filtrează cristalele formate și se obțin 3,6 g (96 %) hidrazida acidului (S)-12,12a-dihidro-9-oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]diazepin~1 -carboxilic sub forma unor ace incolore cu p.t. 246-248°C.
b) Se agită timp de 12 h, la 90°C, o soluție formată din 5 g (17,64 mmoli) hidrazida 2565 acidului (S)-12,12a-dihidro-9-oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-1 - carboxilic și 3,06 g (19,41 mmoli) ester etilic al acidului cloracetimidic în 40 ml dimetilformamidă și 10 ml etanol. Se evaporă tot solventul, iar reziduul se extrage cu un amestec de clorură de metilen și apă. Faza apoasă se mai spală o dată cu clorură de metilen, iar fazele
RO 117698 Β organice reunite se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromatografiază cu clorură de metilen/metanol 93/3 rezultând 3,26 g (55 %) (S)-1 -(5-clormetil- 2570 1,3,4-oxadiazol-2-il)-12l12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9onă sub forma unei spume incolore Rf = 0,5 (silicagel, clorură de metilen/metanol 10/1).
c) La o soluție constituită din 1,17 g (3,42 mmoli) de (S)-1-(5-clormetil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă în 10 ml dimetilformamidă, se adaugă 0,94 ml (73 mmoli) dipropilamină, după care se agită ameste- 2575 cui timp de 12 h, la temperatura camerei. Se evaporă dimetilformamidă, iar reziduul se extrage cu un amestec de clorură de metilen și soluție 2N carbonat de sodiu. După extracție, se separă faza apoasă care se extrage de două ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă. După cromatografierea reziduului pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 95/5, se obțin 0,900 g (65 %) (S)-1 -(5-dipro- 2580 pilaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-9-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,46 (silicagel, clorură de metilen/metanol 95/5).
Exemplul 122.
La o soluție constituită din 4 g (12,18 mmoli) de (S)-1-(5-amînometil-1,3,4-oxadiazol- 2585 2-il)-11,11a-dihidro-8H,10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]benzodiazepin-8-onă în 100 ml dimetilformamidă, se adaugă 17,4 ml (100 mmoli) N-etildiizopropilamină și 7,87 ml (73 mmoli) bromură de butii, după care se agită amestecul, timp de 12 h, la temperatura de 70°C. Se evaporă dimetilformamidă, iar reziduul se extrage cu un amestec de clorură de metilen și soluție 2N carbonat de sodiu. După extracție, se separă faza apoasă care se 2590 extrage de două ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă. După cromatografierea reziduului pe silicagel cu eluare cu acetat de etil/metanol 10/1, se obțin 2,1 g (39 %) (S)-1-(5-dibutilaminometil-1,3,4-oxadiazol2-il)-11,11a-dihidro-8H,10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,4 (silicagel, acetat de etil/metanol 10/1). 2595
Exemplul 123
a) O soluție constituită din 5 g (17,28 mmoli) de hidrazidă a acidului 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxilic și 2,87 g (18,16 mmoli) ester etilic al acidului cloracetimidoxilic în 40 ml dimetilformamidă și 10 ml etanol se agită, timp de 12 h, la temperatura de 90°C. Se evaporă tot solventul. Reziduul se amestecă cu 2600 clorură de metilen și apă. Faza apoasă se mai extrage de două ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. După cromatografierea reziduului pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 93/3, se obțin 3,66 g (55 %) (S)-1-(5-clormetil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-8-fluor-5,6-dihidro—5-metil-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă sub forma de cristale incolore cu p.t. 260-262°C. 2605
b) La o soluție constituită din 2 g (5,8 mmoli) de (S)-1-(5-clormetil-1,3,4-oxadiazol-2il)-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 50 ml dimetilformamidă, se adaugă 1,0 ml (12,7 mmoli) propilamină și apoi se agită amestecul, timp de 12 h, la temperatura de 55°C. Se evaporă dimetilformamidă, iar reziduul rămas se extrage cu un amestec de clorură de metilen și soluție 2N carbonat de sodiu. După extracție, se separă 2610 faza apoasă, care se extrage de două ori cu clorură de metilen, după care fazele organice reunite se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă. După cromatografierea reziduului pe silicagel cu clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 140/10/1, se obțin 1,40 g (65 %) (S)-1-(5-propilaminometil-1,3,4-oxadiazo!-2-il)-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,49 (silica- 2615 gel, clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 110/10/1).
RO 117698 Β
Exemplul 124.
a) Se tratează o suspensie constituită din 3,06 g (9,22 mmoli) hidrazidă a acidului (S)-8-clor-9-oxo-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pi ro lo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-1 2620 carboxilicîn 30 ml Ν,Ν-dimetilformamidă cu 1,97 g (0,0115 moli) anhidridă a acidului cloracetic. Soluția galbenă rezultată se agită timp de 1,5 h la temperatura camerei după care se evaporă solventul. Reziduul se amestecă cu eter și solidul se absoarbe. Cristalele bej rezultate (3,75 g, p.t. 262-264 °C (dese.) se tratează cu 27 ml acid metansulfonic și 3 g pentoxid de fosfor, după care se amestecă timp de 65 h, la temperatura camerei. Soluția portocaliu2625 maro rezultată se toarnă peste 150 ml apă, se alcalinizează cu soluție de hidroxid de sodiu și se extrage cu clorură de metilen. Produsul cristalin se cromatografiază pe silicagel cu acetat de eti ca eluentl. Rezultă 2,03 g (56 %) (S)-8-clor-1-(5-clormetil-1,3,4-oxadiazol-2-il)11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c][1,4jbenzodiazepin-9-onă sub formă de cristale albe cu p.t. 230-232°C și [a]20 D= ± 104,5°( DMF, c = 1 %).
2630 b) Se tratează o suspensie constituită din 1,30 g (3,33 mmoli) de (S)-8-clor-1 -(5-clormetil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1c][1,4]benzodiazepin-9-onă în 10 ml Ν,Ν-dimetilformamidă cu 1,7 g (0,017 moli) dipropilamină. După agitare timp de 20 h, la temperatura camerei și 4 h, la 80°C, se evaporă solventul rămas, se cromatografiază pe silicagel cu clorură demetilen/metanol 39/1. După 2635 recristalizare din eter rezultă 1,27 g (85 %)(S)-8-clor-1-(5-dipropilaminometil-1,3,4-oxadiazol2-11)-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-9-onă sub formă de cristale albe cu p.t. 158-160°C și [a]20 D= ± 48,8°( CH2CI2, c = 1 %).
c) Se tratează 1,27 g (2,79 mmoli) (S)-8-clor-1-(5-dipropilaminometil-1,3,4-oxadiazol2-11)-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-9-onă în 30 2640 ml etanol cu 0,83 ml (3,07 mmoli) soluție etanolică 3,7N de acid clorhidric. După ce se agită timp de 15 min, la 0°C, se tratează soluția cu 150 ml eter, iar suspensia albă este filtrată cu absorbție, rezultând 1,27 g (93 %) clorhidrat (1/1) de (S)-8-clor-1-(5-dipropilaminometil-1,3,4oxadiazol-2-il)-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a ] pi rol o [2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-9onă sub formă de cristale albe cu p.t. 204-206°C și [a]20 D= - 43,6°( apă, c = 1 %).
2645 Exemplul 125.
a) La o suspensie constituită din 5,47 g (0,00162 moli) ester etilic al acidului 7-clor-8fluor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxilicîn 55 ml etanol se adaugă 9,15 ml hidrat de hirazină, după care se refluxează amestecul, timp de 18 h. După răcire la 0°C, se filtrează cristalele formate și rezultă 3,28 g (63 %) hidrazidă a acidului 2650 7-clor-8-fluor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxilicsub formă de cristale albe cu p.t. 308-310°C.
b) Se tratează o suspensie constituită din 0,50 g (0,00154 moli) hidrazida acidului 7clor-8-fluor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxilic în 5 ml Ν,Ν-dimetilformamidă cu 0,33 g (0,00193 moli) anhidridă a acidului cloracetic. Soluția 2655 rezultată se agită timp de 1,5 h, la temperatura camerei, formându-se o suspensie. Se răcește la 0°C, se tratează cu 40 ml eter și se filtrează cu absorbție. Cristalele albe rezultate (0,643 g, p.t. 264-266°C (dese.) se tratează cu 4,5 ml acid metansulfonic și 0,5 g pentoxid de fosfor, după care se încălzește amestecul și se mai agită timp de 1 h, la temperatura camerei. Soluția galbenă se toarnă peste 75 ml apă cu gheață, se alcalinizează cu soluție 2660 de hidroxid de sodiu și se extrage cu clorură de metilen. Produsul cristalin se cromatografiază pe silicagel cu acetat de etil ca eluant. Rezultă 0,193 g (33 %) 7-clor-3-(5-clormetil1,3,4-oxadiazol-2-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă sub formă de cristale albe cu p.t. 234-236°C.
c) Se tratează o suspensie de 0,193 g (0,51 mmoli) de 7-clor-3-(5-clormetil-1,3,4-oxa2665 diazol-2-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 2 ml
RO 117698 Β
Ν,Ν-dimetilformamidă cu 0,26 g (2,55 mmoli) dipropilamină. După 17 h de agitare la temperatura camerei, se evaporă solventul iar reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/ metanol 39/1. Produsul se recristalizează cu eter/n-hexan la 0°C. rezultă 0,094 g (41 %) 7-clor-3-(5-dipropilaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4Himidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă sub formă de cristale albe cu p.t 128-130°C. 2670
d) Se tratează 0,094 g (0,21 mmoli) de 7-clor-3-(5-dipropilaminometil-1,3,4-oxadiazol2-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 10 ml etanol cu 0,06 ml (0,23 mmoli) soluție etanolică 3,7N de acid clorhidric. După 30 min de agitare la 0°C, se evaporă complet solventul, iar reziduul se suspendă în 20 ml eter și se filtrează cu absorbție. Rezultă 0,84 g (83 %) clorhidrat (1/1) de 7-clor-3-(5-dipropilaminometil-1,3,4-oxa- 2675 diazol-2-il)-8-fluor-5-metiI-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-onă sub formă de cristale albe cu p.t. 152-154°C.
Exemplul 126.
a) Se agită peste noapte la temperatura camerei 4,4 g (14,1 mmoli) hidrazidă a acidului (S)-8-clor-9-oxo-12,12a-dihidro-9H,11 H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- 2680 1-carboxilic în 30 ml Ν,Ν-dimetilformamidă și cu 2,65 g (15,5 mmoli) anhidridă a acidului cloracetic. După evaporarea solventului se amestecă reziduul, timp de 48 h, la temperatura camerei cu 20 ml soluție 10% de pentoxid de fosfor în acid metansulfonic. Se adaugă în amestecul de reacție gheață, se alcalinizează cu hidroxid de sodiu și se extrage de patru ori cu clorură de metilen. După uscarea fazelor organice pe sulfat de magneziu și evaporarea 2685 solventului rezultă 3,39 g (60 %) (S)-8-clor-1-(5-clormetil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-12,12a-dihidro9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a](1,4]benzodiazepin-9-onă cu p.t. 185-189°C.
b) Se agită peste sfârșitul de săptămână, la temperatura camerei, 1,88 g (5 mmoli) (S)-8-clor-1 - (5-cl ormetil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-12,12a-dihidro-9H,11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-9-onă în 10 ml Ν,Ν-diemtilformamidă cu 1,12 g (11 mmoli) dipropil- 2690 amină. După evaporarea solventului, se dizolvă reziduul cu clorură de metilen. Se spală soluția de două ori cu apă și se usucă pe sulfat de magneziu. După evaporarea solventului și cristalizarea reziduului din acetat de etil și hexan rezultă 2,15 g (98 %) (S)-8-clor-1-(5-clormetil-1,3,4-oxadiazol-2-i 1)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 235-237°C. 2695
Exemplul 127.
a) Se agită timp de 3 h, la temperatura camerei 9,4 g (34,7 mmoli) hidrazidă a acidului 5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxilicîn 75 ml Ν,Νdimetilformamidă și cu 27,1 g (45,1 mmoli) anhidridă a acidului cloracetic. După evaporarea solventului, se agită reziduul peste noapte cu 75 ml soluție 10% de pentoxid de fosfor în acid 2700 metansulfonic. Amestecul de reacție se tratează cu gheață, se alcalinizează cu hidroxid de sodiu soluție și se spală de patru ori cu clorură de metilen. După uscarea fazelor organice pe sulfat de magneziu, filtrare, evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil, rezultă 6,9 g (61 %) 3-(5-clormetil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 221-222°C. 2705
b) Se amestecă peste noapte, la temperatura camerei 0,33 g (1 mmol) 3-(5-clormetil1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 2 ml (2 mmoli) dietilamină în 5 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil/etanol 9/1 rezultă 0,31 g (84 %) de 3-(5-diet ilami nometi I-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6- 2710 onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 235-238°C.
Exemplul 128.
a) Se agită timp de 6 h, la temperatura de fierbere 50 g (156,4 mmoli) de 7-clor-5metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxilat de etil cu 90 ml (1,85 mol) hidrat de hidrazină și 500 ml etanol. După răcire la -10°C, filtrarea suspensiei în 2715 absorbție cristalele se usucă rezultând 51,9 g (100 %) hidrazidă a acidului 7-clor-5-metil-6oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxilic cu p.t. 287°C.
RO 117698 Β
2720
2725
2730
2735
2740
2745
2750
2755
2760
2765
b) Se agită peste noapte, la temperatura camerei 15,3 g (50 mmoli) hidrazida acidului 7-clor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxilic în 160 ml Ν,Ν-dimetilformamidă cu 9,41 g (55 mmoli) anhidridă a acidului cloracetic. După evaporarea solventului se lasă reziduul sub agitare sfârșitul de săptămână cu 100 ml soluție 10 de pentoxid de fosfor în acid metansulfonic. Se tratează amestecul de reacție cu gheață, se alcalinizează cu soluție concentrată de hidroxid de sodiu și se spală de patru ori cu clorură de metilen. Fazele organice se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu acetat de etil rezultând 9,7 g (53 %) 7-clor-3-(5-clormetil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 201-203°C.
c) Se agită peste noapte, la temperatura camerei, 1,09 g (3 mmoli) 7-clor-3-(5-clormetil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 1,5 g (11,6 mmoli) dibutilamină în 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografîerea reziduului pe silicagel cu acetat de etil se obțin 1,09 g (79 %) 7-clor-3-(5dibutilaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 105-108°C.
Exemplul 129.
Se agită peste noapte, la temperatura camerei 1,09 g (3 mmoli) 7-clor-3-(5-clormetil1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 1 g (10 mmoli) dipropilaminăîn 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil se obțin 1,17 g (91 %) 7-clor-3-(5-dipropÎlaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metÎI-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 188-195°C.
Exemplul 130.
Se agită peste noapte, la temperatura camerei 1,09 g (3 mmoli) 7-clor-3-(5-clormetil1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 1 g (13,7 mmoli) dietilamină în 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil/etanol 9/1 se obțin 1,18 g (98 %) 7-clor3-(5-dietilaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 188-195°C.
Exemplul 131.
Se agită timp de 7 h la temperatura camerei 10 g (30,3 mmoli) 3-(5-clormetil-1,3,4oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 10,1 g (100 mmoli) dipropilamină în 70 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1 se obțin 7,42 g (62 %) 3-(5-dipropilaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 126-127°C care se transformă în clorhidrat cu p.t. 208-210°C.
Exemplul 132.
Se agită peste noapte, la temperatura de 75°C, 0,66 g (2 mmoli) 3-(5-clormetil-1,3,4oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 1,2 g (9,3 mmoli) dibutilamină în 10 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu eluare cu acetat de etil se obțin 0,72 g (85 %) 3-(5-dibutilaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 211-213°C.
Exemplul 133.
Se agită peste noapte, la temperatura camerei 1,64 g (5 mmoli) 3-(5-ciormetil-1,3,4oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-onă cu 1,62 g (12,5 mmoli) diizobutilamină în 20 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cro
RO 117698 Β matografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil se obțin 1,63 g (77 %) 3-(5-diizobutilaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6onă cu p.t. 138-140°C, care se transformă în clorhidrat cu p.t. 177-180°C.
Exemplul 134.
Se agită peste noapte, la temperatura camerei 1,09 g (3 mmoli) 7-clor-3-(5-clormetil- 2770 1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 0,97 g (7,5 mmoli) diizobutilamină în 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil se obțin 1,19 g (86 %) 7-clor-3-(5diizobutilaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 181-182°C care se transformă în clorhidrat cu p.t. 161-163°C. 2775
Exemplul 135.
Se agită peste noapte, la temperatura camerei, 1,64 g (5 mmoli) 3-(5-clormetil-1,3,4oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-onă cu 1,07 g (12,5 mmoli) piperidină în 40 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu eluare cu clorură de metilen/metanol 19/1 se obțin 1,3 g 2780 (68 %) 5-metil-3-[5-(piperidin-1 -il)metil-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 160-162°C care se transformă în clorhidrat cu p.t. 255257°C.
Exemplul 136.
Se agită, peste noapte la 70°C, 1,64 g (5 mmoli) 3-(5-clormetiI-1,3,4-oxadiazol-2-il)- 2785 5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-onă cu 3 ml (21 mmoli) diizopropilamină în 30 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu eluare cu clorură de metilen/metanol 19/1 și recristalizare din acetat de etil se obțin 1,32 g (67 %) 3-(5-diizopropilaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 199-200°C care se transformă în clor- 2790 hidrat cu p.t. 232-234°C.
Exemplul 137.
Se agită peste noapte, la 75°C, 1,64 g (5 mmoli) 3-(5-clormetil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 2,26 g (17,5 mmoli) di-secbutilamină în 25 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea 2795 reziduului pe silicagel cu eluare cu clorură de metilen/metanol 19/1 și recristalizare din acetat de etil se obțin 1,35 g (64 %) 3-(5-di-sec-butilaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 80-83°C care se transformă în clorhidrat amorf.
Exemplul 138. 2800
La o soluție constituită din 340 mg (1 mmol) (S)-1-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)10,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1 -c] pirol o[ 1,2-a]tieno[3,2-e][ 1,4]diazepin-8-onă în 15 ml clorură de metilen, se adaugă 0,87 ml (5 mmoli) N-etildiizopropilamină și 0,17 ml (2,1 mmoli) bromură de alil, după care se agită amestecul timp de 12 h, la temperatura camerei. Se diluează amestecul de reacție cu clorură de metilen și se spală de trei ori cu apă. Fazele 2805 organice se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 250/10/1 rezultând 280 mg (65 %) (S)-1-(5-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-10,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1-c]pirolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă, Rf=0,41 (silicagel, acetat de etil). 2810
Exemplul 139.
La o soluție constituită din 756 mg (2 mmol) (S)-1 -(3-aminometil-1,2,4-oxadiazoî-5-il)11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1 -c] tieno[3,2-e][ 1,4]diazepin-8-onă în 20 ml
RO 117698 Β clorură de metilen, se adaugă 2,4 ml (13,8 mmoli) N-etilâiizopropilamină și 0,67 ml (8 mmoli) bromură de alil, după care se agită amestecul, timp de 20 h, la temperatura camerei. Se diluează amestecul de reacție cu clorură de metilen și se spală de trei ori cu apă. Fazele organice se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 140/10/1 rezultând 645 mg (79 %) (S)-1-(5-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-11,11a-dihidro-8H,10H-azeto[1,2ajimidazofb.l-cJtienofS^-eKMJdiazepin-S-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,52 (silicagel, clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 140/10/1).
Exemplul 140.
La o soluție constituită din 453 mg (1,2 mmol) (S)-1-(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-511)-11,11 a-di h id ro-8H, 10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1 -c]t ie no [3,2-e] [ 1,4]diazepin-8-onă în 20 ml clorură de metilen, se adaugă 1,5 ml (8,6 mmoli) N-etildiizopropilamină și 0,28 ml (2,4 mmoli) dimetilalilbromură, după care se agită amestecul timp de 20 h la temperatura camerei. Se diluează amestecul de reacție cu clorură de metilen și se spală de trei ori cu apă. Faza organică se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 140/10/1. Rezultă 240 mg (43 %) (S)-1-[3-d/s-[3-metil-butenil-2]aminometil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]-11,11a-dihidro8H,10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,55 (silicagel, clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 140/10/1).
Exemplul 141.
La o soluție constituită din 600 mg (1,9 mmol) (S)-1-(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5il)-11,11a-dihidro-8H,10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă în 20 ml dimetilformamidă, se adaugă 4 ml (8,6 mmoli) N-etildiizopropilamină și 1,1 ml (12 mmoli) 1brompropan, după care se agită amestecul timp de 12 h, la 70°C. Se evaporă solventul, iar reziduul se extrage cu amestec de clorură de metilen și soluție 2N de carbonat de sodiu. Faza apoasă se spală de trei ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 140/10/1. Rezultă 410 mg (54 %) (S)1 “(3-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1 c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,55 (silicagel, clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 140/10/1).
Exemplul 142.
La o soluție constituită din 340 mg (1 mmol) (S)-1-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)10,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă în 10 ml N,N-dimetilformamidă, se adaugă 1,74 ml (10 mmoli) N-etildiizopropilamină și 0,55 ml (6 mmoli) 1brompropan, după care se agită amestecul timp de 12 h, la 70°C. Se evaporă solventul, iar reziduul se amestecă cu clorură de metilen și soluție 2N de carbonat de sodiu în apă. Faza apoasă se separă și se spală de trei ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 240/10/1. Rezultă 162 mg (38 %) (S)-1 - (5-d i pro pi lam inometi I -1,2,4-oxadiazol-3-il)-10,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1-c]pirolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă, Rf=0,26 (silicagel, ester etilic/metanol 40/1).
Exemplul 143.
La o soluție constituită din 1,5 g (4,74 mmol) 3-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-6-onă în 40 ml dimetilformamidă, se adaugă 7 ml (23 mmoli) N-etildiizopropilamină și 0,9 ml (9,9 mmoli) 1-brompropan, după care se agită amestecul, timp de 1 h, la 70°C. Se evaporă solventul, iar reziduul se extrage
RO 117698 B cu amestec de clorură de metilen și soluție apoasă 2n de carbonat de sodiu. Faza apoasă se spală de trei ori cu clorură de metilen, după care fazele organice reunite se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 250/10/1. Rezultă 930 mg (49 %) 3-(5- 2865 dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3f][1,4]diazepin-6-onă cu p.t. 128,5-130,0°C.
Exemplul 144.
La o soluție constituită din 0,6 g (1,9 mmol) 3-(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-6-onă în 20 ml dimetilformamidă, 2870 se adaugă 4 ml (23,4 mmoli) N-etildiizopropilamină și 1,1 ml (12 mmoli) 1-brompropan, după care se agită amestecul, timp de 1 h, la 70°C. Se evaporă solventul, iar reziduul se extrage cu amestec de clorură de metilen și soluție apoasă 2N de carbonat de sodiu. Faza apoasă se spală de trei ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu acetat de 2875 etil/metanol 25/1. Rezultă 440 mg (57 %) 3-(3-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-6-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,34 (silicagel, acetat de etil/metanol 25/1).
Exemplul 145.
La o soluție constituită din 2,0 mg (6,3 mmol) 7-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5- 2880 metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-4-onă în 50 ml dimetilformamidă, se adaugă 7,5 ml (43,6 mmoli) N-etildiizopropilamină și 2,3 ml (25,3 mmoli) 1-brompropan, după care se agită amestecul timp de 1 h la 70°C. Se evaporă solventul, iar reziduul se extrage cu amestec de clorură de metilen și soluție apoasă 2N de carbonat de sodiu. Faza apoasă se spală de trei ori, cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă pe sulfat 2885 de magneziu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 110/10/1. Rezultă 250 mg (10 %) 7-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[3,2f][1,4]diazepin-4-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,46 (silicagel, clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 110/10/1). 2890
Exemplul 146.
La o soluție constituită din 2,0 g (6,3 mmol) 7-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[3,2-f][1,4]diazepin-4-onă în 50 ml dimetilformamidă, se adaugă 3,75 ml (21,8 mmoli) N-etildiizopropilamină și 1,15 ml (12,7 mmoli) 1-brompropan, după care se agită amestecul timp de 1 h la 70°C. Se evaporă solventul, iar reziduul se 2895 extrage cu amestec de clorură de metilen și soluție apoasă 2N de carbonat de sodiu. Faza apoasă se spală de trei ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 110/10/1. Rezultă 460 mg (20 %) 7-(5-propilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[3,2- 2900
f][1,4]diazepin-4-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,31 (silicagel, clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 110/10/1).
Exemplul 147.
La o soluție constituită din 1 g (3,16 mmol) 7-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5metiI-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a]tieno[3,2-f][1,4]diazepin-4-onă în 30 ml dimetilformamidă, 2905 se adaugă 3,7 ml (21,8 mmoli) N-etildiizopropilamină și 1,4 ml (12,6 mmoli) 1-brombutan, după care se agita amestecul timp de 1 h, la 70°C. Se evaporă solventul, iar reziduul se extrage cu amestec de clorură de metilen și soluție apoasă 2N de carbonat de sodiu. Faza apoasă se spală de trei ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă pe sulfat
RO 117698 Β de magneziu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se crdmatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 110/10/1. Rezultă 290 mg (22 %) 7-(5-dibutilaminometil-1,2,4-oxad iazol-3-i l)-5-meti I-5,6-dihidro-4H-i midazo[1,5-a]tieno[3,2f][1,4]diazepin-4-onă sub forma unei spume incolore, Ri=0,37 (Silicagel, clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 110/10/1).
Exemplul 148.
La o soluție constituită din 1,0 g (3,16 mmol) 7-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[3,2-f][1,4]diazepin-4-onă în 30 ml dimetilformamidă, se adaugă 1,85 ml (10,9 mmoli) N-eti!diizopropilamină și 0,7 ml (6,3 mmoli) 1-brombutan, după care se agită amestecul timp de 1 h, la 70°C. Se evaporă solventul, iar reziduul se extrage cu amestec de clorură de metilen și soluție apoasă 2N de carbonat de sodiu. Faza apoasă se spală de trei ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 110/10/1. Rezultă 290 mg (29 %) 7-(5-butilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[3,2-f][1,4]diazepin-4-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,37 (Silicagel, clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 110/10/1).
Exemplul 149.
La o soluție constituită din 1 mg (3,16 mmol) 7-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[3,2-f][1,4]diazepin-4-onăîn 30 ml dimetilformamidă, se adaugă 3,75 ml (21,8 mmoli) N-etildiizopropilamină și 0,94 ml (12,6 mmoli) 1-brometan, după care se agită amestecul timp de 1 h, la 70°C. Se evaporă solventul, iar reziduul se extrage cu amestec de clorură de metilen și soluție apoasă 2N de carbonat de sodiu. Faza apoasă se spală de trei ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 110/10/1. Rezultă 250 mg (21 %) 7-(5-dietilaminometil-V^-oxadiazol-S-ilhS-metil-SO-dihidro^H-imidazoEȚS-aJtienotS^-fKMjdiazepin-4-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,56 (silicagel, clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 110/10/1).
Exemplul 150.
La o soluție constituită din 0,54 mg (1,7 mmol) 3-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-6-onă în 20 ml dimetilformamidă, se adaugă 2,35 ml (13,6 mmoli) N-etildiizopropilamină și 1,1 ml (10,2 mmoli) bromură de butii, după care se agită amestecul timp de 1 h la 70°C. Se evaporă solventul, iar reziduul se extrage cu amestec de clorură de metilen și soluție apoasă 2N de carbonat de sodiu. Faza apoasă se spală de trei ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 110/10/1. Rezultă 265 mg (36 %) 3(5-dibutilaminometil-1 !2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3f][1,4]diazepin-6-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,73 (silicagel, clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 110/10/1).
Exemplul 151.
La o soluție constituită din 0,54 g (1,7 mmol) 3-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-6-onă în 20 ml dimetilformamidă, se adaugă 2,35 ml (13,6 mmoli) N-etildiizopropilamină și 0,76 ml (10,2 mmoli) bromură de etil, după care se agită amestecul timp de 1 h, la 70°C. Se evaporă solventul, iar reziduul se extrage cu amestec de clorură de metilen și soluție apoasă 2N de carbonat de sodiu. Faza apoasă se extrage de trei ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă pe
RO 117698 Β sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 110/10/1. Rezultă 301 mg (47 %) 3(5-dietilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3- 2960 f][1,4]diazepin-6-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,66 (silicagel, clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 110/10/1).
Exemplul 152
La o soluție constituită din 0,500 g (1,52 mmol) (S)-1-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol3-il)-11,11 a-di h id ro-8H, 10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1 -cjtie n o [3,2-e][ 1,4]diazepin-8-onă în 15 2965 ml dimetilformamidă, se adaugă 0,87 ml N-etildiizopropilamină și 0,28 ml (3 mmoli) 1-brompropan, după care se agită amestecul timp de 12 h, la 70°C. Se evaporă dimetilformamidă, iar reziduul rămas se extrage cu amestec de clorură de metilen și soluție apoasă 2N de carbonat de sodiu. Faza apoasă se mai extrage de două ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromatogra- 2970 fiază pe silicagel cu acetat de etil/metanol 20/1. Rezultă 0,324 g (57 %) (S)-1-(5-propilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-11,11a-dihidro-8H,10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1-c]tieno[3,2e][1,4]diazepin-8-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,24 (Silicagel, acetat de etil/metanol 20/1).
Exemplul 153. 2975
La o soluție constituită din 0,54 g (1,7 mmol) 3-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-6-onă în 20 ml dimetilformamidă, se adaugă 1,17 ml (6,8 mmoli) N-etildiizopropilamină și 0,55 ml (5,1 mmoli) bromură de butii, după care se agită amestecul timp de 1 h, la 70°C. Se evaporă solventul, iar reziduul se extrage cu amestec de clorură de metilen și soluție apoasă 2N de carbonat de sodiu. Faza 2980 apoasă se spală de trei ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 110/10/1. Rezultă 310 mg (47 %) 3-(5-butilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-6-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,73 (silicagel, clorură de metilen/meta- 2985 nol/soluție apoasă de amoniac 110/10/1).
Exemplul 154
a) O soluție proaspăt preparată de metanolat de sodiu în metanol (din 53,46 g (2,32 moli) sodiu și 1 litru metanol) se picură timp de 10 min la o suspensie constituită din 141,4 g (2,32 moli) clorhidrat de hidroxilamină în 1,2 I metanol, după care se agită timp de 30 min, 2990 la temperatura camerei. Se filtrează NaCI precipitat. Filtratul rezultat este adăugat la 433 g (2,32 moli) ftalimidoacetonitril (Ber. 55, 2961 (1921)) astfel ca temperatura să nu depășească 40°C. Se agită suspensia peste noapte, se filtrează și se usucă cristalele la 60°C/1333.../m2. Rezultă 475 g (E și/sau Z)-N’-hidroxi-1,3-dioxo-2-izoindolinacetamidină sub formă de cristale incolore cu p.t. 192-195°C. 2995
b) La o suspensie constituită din 50 g (228 mmoli) (E și/sau Z)-N’-hidroxi-1,3-dioxo-2izoindolinacetamidină într-un litru de dimetilformamidă, se adaugă în porții mici, 40 g (228 mmoli) amhidridă a acidului cloracetic, după care se agită timp de 2 h, la temperatura camerei și apoi încă 20 h, la 100°C. Soluția maro se evaporă, iar reziduul se extrage cu un amestec de clorură de metilen și apă. Fazele organice se usucă pe sulfat de magneziu, se fii- 3000 trează și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/acetat de etil 20/1 după care se cristalizează cu clorură de metilen/dietileter. Rezultă 36 g (57 %) 2-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-izoindol-1,3-dionă cu p.t. 96,5-98°C.
c) La o soluție constituită din 36 g (130 mmol) 2-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)2,3-dihidro-1 H-izoindol-1,3-dionă în 300 ml clorură de metilen, se picură la temperatura 3005 camerei 35,6 ml (260 mmoli) dîpropilamină, după care se agită amestecul timp de 24 h la
RO 117698 B temperatura camerei. Soluția galbenă se spală cu o solifție de bicarbonat de sodiu, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/soluție apoasă de amoniac 19/1. Rezultă 38 mg (85 %) 2-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-izoindol-1,3-dionă sub forma unui ulei bej, Rf=0,12 (silicagel, clorură de metilen/soluție apoasă de amoniac 19/1).
d) La o soluție constituită din 38 g (111 mmol) 2-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1 H-izoindol-1,3-dionă în 300 ml etanol, se picură 400 ml metilamină( 33 % în etanol). Se agită timp de 1,5 h, la 70°C, apoi se evaporă. Reziduul se trîturează în clorură de metilen și se filtrează. Filtratul se evaporă și se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1. Rezultă 15,6 g (66 %) (3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetil)-dipropilamină sub forma unui ulei galben, Rf=0,25 (silicagel, clorură de metilen/metanol 9/1).
e) Se refluxează, timp de 7 h, o soluție constituită din 15,6 g (73,5 mmoli) (3-amînometil-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetil)-dipropilamină în 100 ml formiat de etil. Se evaporă apoi solventul iar reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1. Rezultă 14 g (79 %) N-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)-formamidă, Rf=0,28 (silicagel, clorură de metilen/metanol 19/1).
f) La o soluție constituită din 2,4 g (10 mmoli) N-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)-formamidă în 25 ml clorură de metilen și 4,3 ml (30 mmoli) diizopropilamină, se picură o soluție de 0,92 ml (10 mmoli) oxiclorură de fosfor în 5 ml clorură de metilen și se agită timp de 45 min, la 0°C. Se toarnă soluția peste apă cu gheață și se extrage de două ori cu clorură de metilen. Fazele organice se ususcă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Se obține 5-(dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)-izocianură care se folosește în etapa următoare fără prelucrări suplimentare.
g)Se agită timp de 16 h la 120°C o soluție constituită din 7,23 g (42,75 mmoli) 6Htieno[2,3-d][1,3]oxazin-4,6(7H)-dionă (J. chem.Res. (M), 1986,1459) și 1,99 g (24,75 mmoli) acid L-azetidin-2-carboxilic în 30 ml dimetilformamidă și 6 ml acid acetic. Soluția maro se evaporă iar reziduul se cristalizează din etanol. Rezultă 3,74 g (42 %) (S)-7,7a-dihidroazeto[1,2-a]-tieno[2,3-e][1,4]diazepin-4,8(6H,9H)-dionă, sub forma unor ace incolore cu p.t. 272274°C.
h) La o supensie constituită din 0,45 g (10,3 mmoli) NaH (55 %, spălată cu hexan) în 10 ml dimetilformamidă, se picură la -30°C, o soluție de 1,94 g (9,3 mmoli) (S)-7,7a-dihidroazeto[1,2-a]-tieno[2,3-e][1,4]diazepin-4,8(6H,9H)-dionă în 20 ml dimetilformamidă, după care se mai agită timp de 40 min la -30°C. După răcire la -60°C, se picură o soluție de 2 ml (9,3 mmoli) clorură esterului difenilic al acidului fosforic în 5 ml dimetilformamidă, astfel încât temperatura crește la -45°C dar nu depășește această valoare. Se agită apoi încă 30 min.
între timp, se dizolvă 1,2 g (10,3 mmoli) tert-butilat de potasiu în 20 ml dimetilformamidă și se tratează la -60°c cu 2,2 g (10 mmoli) 5-(dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)-izocianură în 20 ml dimetilformamidă. La soluția astfel rezultată se picură, la -70°C, printro pâlnie de picurare răcită la -40°C, amestecul de reacție preparat anterior. Soluția maro închis care rezultă se mai agită timp de 1 h la -60°C, și după neutralizare cu 10 ml acid acetic, se toarnă la -40°C peste apă cu ghiață după care se extrage de trei ori cu clorură de metilen. După uscarea fazelor organice reunite pe sulfat de sodiu, filtrarea acestuia și evaporarea solventului, rezultă un reziduu care se cromatografiază pe silicagel cu acetat de etil/metanol 20/1. Se obțin 0,370 g (10 %)(S)-1-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e][ 1,4]diazepin-8-onă, sub forma unei spume incolore, Rf=0,21 (silicagel, acetat de etil/metanol 20/1).
Exemplul 155.
La o suspensie constituită din 0,45 g (10,3 mmoli) NaH (55 %, spălată cu hexan) în 10 ml Ν,Ν-dimetilformamidă se picură, la -30°C, o soluție de 1,94 g (9,3 mmoli) 6-fluor-3,4dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H)-dionă (EPA 27 214) în 20 ml Ν,Ν-dimetilformamidă,
RO 117698 B după care se mai agită timp de 40 min la -30°C. După răcire la -60°C, se picură o soluție de 2 ml (9,3 mmoli) clorură esterului difenilic al acidului fosforic în 5 ml N,N-dimetilformamidă, astfel că temperatura să nu treacă de -45°C. Apoi se mai amestecă încă 30 min, 3060 între timp, se dizolvă 1,2 g (10,3 mmoli) fert-butilat de potasiu în 28 ml N,N-dimetilformamidă și se tratează la -60°C cu 2,2 g (10 mmoli) 5-(dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3ilmetil)-izocianură în 20 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. La soluția astfel obținută, se toarnă la 70°C, printr-o pâlnie de picurare răcită la -40°C, amestecul de reacție preparat anterior. Soluția maro închis care se formează se mai agită timp de 1 h, la -60°C, după care se neu- 3065 tralizează cu 10 ml acid acetic și la -40°C se toarnă peste apă cu gheață și se extrage de trei ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează, se evaporă, iar reziduul se cromatografiază pe silicagel cu acetat de etil/metanol 20/1. Rezultă 0,480 g (12 %)7-fluor-5-metil-3-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5,6L- dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă, sub forma unei spume incolore, Rf=0,26 3070 (silicagel, clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 140/10/1).
Exemplul 156.
a) Se agită timp de 16 h, Ia 120°C, o soluție constituită din 10 g (55,2 mmoli) 5-fluor2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dionă și 5,66 g (55,2 mmoli) acid L-azetidin-2-carboxilic în 75 ml dimetilformamidă și 15 mi acid acetic. Soluția maro rezultată se evaporă, iar reziduul maro 3075 rămas se recristalizează din etanol. Rezultă 6 g (42 %) (S)-5-fluor-1,2,4,9,10,1Oa-hexahidroazeto[2,1-c][1,4]benzodiazepin-4,10-dionă sub forma unor ace bej cu p.t. 232-233,5°C.
b) La o suspensie constituită din 0,45 g (10,3 mmoli) NaH (55 %, spălată cu hexan) în 10 ml dimetilformamidă se picură la -30°C o soluție de 2,05 g (9,3 mmoli) (S)-5-fluor1,2,4l9!10,10a-hexahidro-azeto[2,1-cj[1,4]benzodiazepin-4,10-dionă în 20 ml dimetilforma- 3080 midă, după care se mai agită timp de 40 min la -30°C. După răcire la -60°C, se picură o soluție de 2 ml (9,3 mmoli) clorura esterului difenilic al acidului fosforic, în 5 ml de dimetilformamidă astfel că temperatura să nu treacă de -45°C. Apoi se mai amestecă încă 30 min.
între timp, se dizolvă 1,2 g (10,3 mmoli) fert-butilat de potasiu în 20 ml dimetilformamidă și se tratează la -60°C cu 2,2 g (10 mmoli) 5-(dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3- 3085 ilmetil)-izocianură în 20 ml dimetilformamidă. La soluția astfel obținută se toarnă la -70°C, printr-o pâlnie de picurare răcită la -40°C, amestecul de reacție preparat anterior. Soluția viscoasă maro închis care se formează se mai agită timp de 1 h, la -60°C, după care, la -40°C, se toarnă peste apă cu gheață, după ce, în prealabil, se neutralizează cu 10 ml acid acetic.
Se extrage de trei ori cu clorură de metilen, iar fazele organice reunite se usucă pe sulfat de 3090 sodiu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu acetat de etil/metanol 20/1. Rezultă 0,360 g (9 %) (S)-8-fluor-1 -(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol3-il)-12,12a-dÎhidro-9H,11 A-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă, sub forma unei spume incolore, Rf=0,28 (silicagel, clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 140/10/1). 3095
Exemplul 157.
La o suspensie constituită din 0,45 g (10,3 mmoli) NaH (55 %, spălată cu hexan) în ml dimetilformamidă se picură la -30°C o soluție de 2,2 g (9,3 mmoli) (S)-5,6-difluor1,2,4,9,10,10a-hexahidro-azeto[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-4,10-dionăîn 20 ml N,N-dimetilformamidă, după care se mai agită timp de 40 min la -30°C. După răcire la -60°C, se picură o 3100 soluție de 2 ml (9,3 mmoli) clorura esterului difenilic al acidului fosforic în 5 ml N,N-dimetilformamidă, astfel că temperatura să nu treacă de -45°C. Apoi se mai amestecă încă 30 min.
între timp, se dizolvă 1,2 g (10,3 mmoli) tert-butilat de potasiu în 20 ml N,N-dimetilformamidă și se tratează la -60°C cu 2,2 g (10 mmoli) 5-(dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3ilmetil)-izocianură în 20 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. Amestecul de reacție obținut anterior se 3105 adaugă prin picurare la soluția astfel obținută la -70°C cu ajutorul unei pâlnii de picurare
RO 117698 B răcite la -40°C. Soluția viscoasă maro închis care se fdrmează se mai agită timp de 1 h la -60°C, după care se neutralizează cu 10 ml acid acetic și la -40°C, se toarnă peste apă cu gheață și se extrage de trei ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează, se evaporă iar reziduul se cromatografiază pe silicagel cu acetat de etil/metanol 20/1. Rezultă 0,380 g (9 %) (S)-7,8-difluor-1 -(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-onă, sub forma unei spume incolore, Rf=0,25 (silicagel, clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 140/10/1).
Exemplul 158.
a) La o soluție constituită din 2,8 g (9,68 mmoli) (E) și/sau (Z)-(S)-(aminohidroxilimino-metil)-11,11a-dihidro-8H,10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă în 25 ml Ν,Ν-dimetilformamidă se adaugă 1,9 g (11,1 mmoli) anhidridă a acidului cloracetic și se agită timp de 1,5 h, la temperatura camerei, după care se aduce pentru 2 h, la 105°C. Soluția astfel obținută se evaporă. Reziduul se extrage cu clorură de metilen și hidroxid de sodiu 2N. Faza apoasă se extrage cu clorură de metilen iar fazele organice reunite se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Reziduul rămas se cristalizează din clorură de metilen/metanol. Rezultă 2,4 g (71 %) (S)-1-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-11,11a-dihidro-8H,10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă sub forma unei pulberi bej cu p.t. 210-213°C.
b) La o suspensie constituită din 400 mg (1,15 mmoli) (S)-1 -(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă în 10 ml Ν,Ν-dimetilformamidă se adaugă 0,36 ml (3,45 mmoli) dîetilamină și se agită timp de 12 h la temperatura camerei. Se evaporă solventul, iar reziduul se extrage cu un amestec de clorură de metilen și soluție apoasă 2N de carbonat de sodiu. Faza apoasă se extrage cu clorură de metilen după care fazele organice reunite se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu acetat de etil7 metanol 10/1. Rezultă 410 mg (92 %) (S)-1-(5-dietilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-11,11a-dihidro8H,10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă sub forma unei spume incolore, (silicagel, cu eluare cu acetat de etil/metanol 10/1).
Exemplul 159.
La o suspensie constituită din 400 mg (1,15 mmoli) (S)-1-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol3-iI)-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e][ 1,4]diazepin-8-onă în 10 ml Ν,Ν-dimetilformamidă se adaugă 0,6 ml (3,45 mmoli) dibutilamină și se agită amestecul timp de 12 h la temperatura camerei. Se evaporă solventul, iar reziduul se extrage cu un amestec de clorură de metilen și soluție apoasă 2N de carbonat de sodiu. Faza apoasă se extrage cu clorură de metilen după care fazele organice reunite se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu acetat de etil/metanol 20/1. Rezultă 425 mg (84 %) (S)-1-(5-dibutilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)11,11a-dihidro-8H,10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă sub forma unei spume incolore, Rf = 0,31 (silicagel, cu eluare cu acetat de etil/metanol 10/1).
Exemplul 160
La o suspensie constituită din 400 mg (1,15 mmoli) (S)-1-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol3-il)-11,11a-dihidro-8H,10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă în 10 ml Ν,Ν-dimetilformamidă se adaugă 0,34 ml (3,45 mmoli) piperidină și se agită amestecul timp de 12 h la temperatura camerei. Se evaporă solventul, iar reziduul se extrage cu un amestec de clorură de metilen și soluție apoasă 2N de carbonat de sodiu. Faza apoasă se extrage cu clorură de metilen după care fazele organice reunite se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu acetat de etil/metanol 15/1. Rezultă 375 mg (82 %) (S)-1-(5-piperidin-1-ilmetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e][1,4]dîazepin-8-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,22 (silicagel, acetat de etil/metanol 15/1).
RO 117698 Β
Exemplul 161.
a) La o soluție constituită din 18,92 g (68,48 mmoli) (E) și/sau (Z)-3-(aminohidroxiliminometil)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-6-onă în 250 ml N,N- 3160 dimetilformamidă se adaugă 13,44 g (78,5 mmoli) anhidridă a acidului cloracetic și se agită timp de 1,5 h, la temperatura camerei, după care se aduce pentru 2 h, la 105°C. Se evaporă solventul iar reziduul rezultat se extrage cu un amestec de clorură de metilen și soluție apoasă de hidroxid de sodiu 2N. Faza apoasă se extrage cu clorură de metilen iar fazele organice reunite se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Reziduul rămas 3165 se cristalizează din clorură de metilen/etanol. Rezultă 18 g (78 %) 3-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-6-onă sub forma unei pulberi bej cu p.t. 221-223°C.
b) La o suspensie constituită din 1 g (3 mmoli) 3-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-6-onă în 30 ml N,N-dimetilforma- 3170 midă se adaugă 0,73 ml (9 mmoli) propîlamină și se agită timp de 12 h la temperatura camerei. Se evaporă solventul, iar reziduul se extrage cu un amestec de clorură de metilen și soluție apoasă 2N de carbonat de sodiu. Faza apoasă se extrage cu clorură de metilen după care fazele organice reunite se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol/soluție aposă de 3175 amoniac 140/10/1. Rezultă 0,86 g (80 %) (S)-1-(5-propilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[1,2-a]imidazo[1,5-c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,38 (silicagel, clorură de metilen/metanol/soluție apoasă de amoniac 140/10/1).
Exemplul 162. 3180
Se agită peste noapte, la temperatura camerei, 0,93 g (3 mmoli) 3-(3-aminometil1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 0,51 g (3 mmoli) bromură de benzii și 0,52 g (4 mmoli) N-etildiizopropilamină în 10 ml clorură de metilen. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil/metanol 6/1, rezultă 3-(3-benzilaminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H- 3185 imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă care se transformă în clorhidrat (0,25 g; 17 %) cu p.t. 195-198°C.
Exemplul 163.
Se agită peste noapte, la 100°C, 0,93 g (3 mmoli) 3-(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 0,99 g (6,6 mmoli) 5- 3190 brom-1-pentenă și 1,04 g (8 mmoli) N-etildiizopropilamină în 20 ml N,N-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil, rezultă 3-{3-[b/s-(4-pentenil)aminometil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă care se transformă în clorhidrat (0,55 g; 38 %) cu p.t. 167-169°C. 3195
Exemplul 164
Se lasă sub agitare peste sfâșitul de săptămână un amestec constituit din 3,4 g (10 mmoli) 3-(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7-clor-5-meti!-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 2,7 g (20 mmoli) 4-brom-1-butenă și 2,7 g (23 mmoli) N-etildiizopropilamină în 30 ml dimetilformamidă, la 70°C. După evaporarea solventului și cromato- 3200 grațierea reziduului pe silicagel cu eluare cu clorură de metilen/metanol 19/1 și recristalizare din acetat de etil rezultă 0,61 g (13,5 % )3-{3-[b/s-(3-Butenil)aminometil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}7-clor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 145-150°C.
RO 117698 B
Exemplul 165.
a) La o suspensie constituită din 17 g (64,6 mmoli) acid 5-metil-4-oxo-5,6-dihidro-4Himidazo[1,5-a]tieno[3,2-f][1,4]diazepin-7-carboxilic (EP 285 837 A1) în 100 ml N,N-dimetilformamidă se adaugă în porții mici 11,5 g (71 mmoli) 1,1 ’-carbonildiimidazol. Soluția maro deschis care rezultă se agită timp de 45 min la 50°C. Se răcește amestecul la temperatura camerei și se picură 20 ml soluție apoasă de amoniac. După 30 min de amestecare se toarnă conținutul peste 100 ml de apă cu ghiață iar precipitatul format se filtrează și se spală cu apă, etanol și apoi cu eter. După uscare la 70°C/1333 N/m2 rezultă 15 g (89 %) amida acidului 5-metil-4-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[3,2-f][1,4]diazepin-7-carboxilic sub formă de cristale incolore cu p.t. peste 250°C.
b) La o suspensie constituită din 15 g (57,2 mmoli) amida acidului 5-metil-4-oxo-5,6dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[3,2-f][1,4]diazepin-7-carboxilic în 80 ml dioxan și 20 ml piridină, se picură la 5-8°C, 8,7 ml (62,9 mmoli) anhidrida acidului trifluoracetic. Soluția bej obținută se agită timp de 2,5 h la 50°C după care se toarnă peste 220 ml apă cu gheață. Precipitatul format se filtrează și după ce se usucă la 70°C/1333 N/m2 rezultă 12,70 g (91 %) nitrilul acidului 5-metil-4-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[3,2-f][1,4]diazepin-7-carboxilic sub forma unei pulberi albe cu p.t. 197-200°C.
c) La o soluție proaspăt preparată de metilat de sodiu în metanol (din 1,1 g (49,4 mmoli) sodiu și 200 ml metanol) se adaugă 8,7 g (35,6 mmoli) nitril al acidului 5-metil-4-oxo5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[3,2-f][1,4]diazepin-7-carboxilic și 3,7 g (53,4 mmoli) clorhidrat de hidroxilamină, după care se agită amestecul, timp de 16 h, la temperatura camerei. Se evaporă solventul iar reziduul se amestecă cu 100 ml apă. După filtrarea precipitatului și uscarea acestuia la vid înaintat rezultă 7,70 g (78 %) (E) și/sau (Z)-7-(amino-hidroxiiminometil)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[3,2-f][1,4]diazepin-4-onă sub forma unei pulberi incolore cu p.t. 216-217°C,
d) La o soluție constituită din 5,40 g (33,5 mmoli) BOC-glicină în 150 ml N, N-dimetilformamidă se adaugă 5,40 g (33,3 mmoli) 1,T-carbonildiimidazol, după care se agită amestecul timp de 30 min la 50°C. Se adaugă apoi 7,70 g (7,58 mmoli) (E) și/sau (Z)-7-(aminohidroxiimino-metil)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[3,2-f][1,4]diazepin-4-onă și se agită timp de 15 h la 90°C. Soluția maro rezultată se desolventează la vid înaintat iar reziduul maro rezultat se cromatografiază pe siiicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1. Rezultă 8,40 g (73 %) 7-(5-BOC-aminometil-1,2-4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5l6-dihidro-4H-imidazo[1,5a]tieno[3,2-f][1,4]diazepin-4-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,35 (siiicagel, clorură de metilen/metanol 19/1).
e) Se agită timp de 2 h, la temperatura camerei, o soluție constituită din 8,40 g (20,2 mmoli) 7-(5-BOC-aminometil-1,2-4-oxadiazol-3-ÎI)-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a]tieno[3,2-f][1,4]diazepin-4-©nă în 50 ml acid trifluoracetic. Se evaporă solventul, reziduul se dizolvă în apă și soluția se extrage de trei ori cu clorură de metilen. Se alcalinizează faza apoasă cu 10 ml soluție apoasă de amoniac și se extrage de șase ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cristalizează cu clorură de metilen/etanol. Rezultă 5 g (78 %) 7-(5-aminometil-1,2-4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[3,2-f][1,4]diazepin-4-onă sub forma unei pulberi bej cu p.t. 181-183°C.
Exemplul 166.
Se agită timp de 60 h, la 75°C, 2,98 g (9,25 mmoli) (S)-1-(3-aminometil-1,2-4-oxadiazol-5-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4jbenzodiazepin-9-onă cu 3,2 g (25 mmoli) N-etildiizopropilamină și 2,5 g (18,5 mmoli) 4-brom-1-butenă în 20 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe siiicagel cu acetat de etil, rezultă 0,62 g (15 %) (S)-1-{3-[b/s-3-(butenil)-aminometil]-1,2-4-oxadiazol-5-il}12,12a-dihidro-9H,11 H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 80-87°C.
RO 117698 Β
Exemplul 167. 5 3255
Se agită timp de 24 h, la temperatura camerei, 1,5 g (4,5 mmoli) 3-(5-clormetil-1,2-4oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 10 ml benzilamină. După evaporarea solventului, cromatografierea reziduului pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1 și cristalizare din acetat de etil și hexan, rezultă 1,3 g (71 %)) 3-(5benzilaminometil-1,2-4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiaze- 3260 pin-6-onă cu p.t. 88-92°C care se transformă în clorhidrat cu p.t. 178-182°C.
Exemplul 168.
Se dizolvă 1,8 g (4 mmoli) ) (S)-1-(3-dialilaminometil-1,2-4-oxadiazol-5-il)11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-onă în 50 ml metanol și se hidrogenează în prezența a 60 mg catalizator Pd/C, la presiune și temperatură 3265 d; normale. Se îndepărtează catalizatorul și se evaporă solventul, iar reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19,570,5. Rezultă 1 g (60 %) (S)-1-(3-diproΛ pilaminometil-1,2-4-oxadiazol-5-il)-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 ; ( c][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 198-201°C.
Exemplul 169. 3270
Se agită la 80°C, timp de 2 h, 1,5 g (4,5 mmoli) 3-(5-clormetil-1,2-4-oxadiazol-3-il)-5metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 1,1 ml (14 mmoli) piperidină în 30 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu eluare cu clorură de metilen/metanol 19/1 rezultă 1,4 g (84 %) 5-metil-3-[5(pirolidin-1 -il)metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-5;6-dihidro-4H-imidazo[1 ,5-a][1,4]benzodiazepin-6- 3275 onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 251-254°C.
Exemplul 170.
Se agită la 80°C, timp de 2,5 h, 1,5 g (4,2 mmoli) (S)-1 -(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-i l)-8-clor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-onă cu 0,8 ml (9,7 mmoli) iodură de etil și 2,5 ml (14,7 mmoli) N-etildiizopropilamină în 30 ml 3280 Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19,5/0,5 rezultă 0,8 g (46 %) (S)-8-clor-1-(3-dietilaminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 169-171°C.
Exemplul 171. 3285
Se agită la 80°C, timp de 20 h, 1,5 g (4,5 mmoli) 3-(5-clormetil-1,2-4-oxadiazol-3-il)-5metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-onă cu 1 ml (14 mmoli) 3-prolină în 30 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1 rezultă 0,2 g (12 %) 5-metil-3-[5-(pirolîn-1 il)metil-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă care se 3290 transformă în clorhidrat cu p.t. 215-220°C.
Exemplul 172.
Se agită timp de 2 h, la temperatura camerei 1,7 g (5 mmoli) 3-(5-clormetil-1,2-4-oxadiazol-3-îl)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 5 ml (7,2 mmoli) ciclopropilamină în 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului, se 3295 dizolvă reziduul în clorură de metilen și se spală cu soluție apoasă de amoniac. După uscarea fazei organice pe sulfat de magneziu, filtrare și evaporare, rezultă un reziduu care se cristalizează din acetat de etil și hexan. Se obțin 1,17 g (65 %) 3-(5-ciclopropilaminometil1,2,4-oxadiazol-3-i l)-8-f luor-5-met il-5,6-d ih id ro-4H-i m idazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 176-178°C care se transformă în clorhidrat. 3300
RO 117698 Β
Exemplul 173. *
Se agită 2,2 g (6,3 mmoli) 3-(5-ciclopropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 20 ml (183 mmoli) benzilmetilamină, inițial la temperatura camerei peste noapte iar apoi 1 h la 70°C. După evaporarea soluției, se cromatografiază reziduul pe silicagel cu acetat de etil și apoi se cristalizează din acetat de etil. Rezultă 1,80 g (66 %) 3-[5“(N-benzil-N-metilamino)metil-1,2,4-oxadiazol-3-il]8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 161-162°C care se transformă în clorhidrat.
Exemplul 174.
a) Se dizolvă 4,1 g (10 mmoli) 3-(5-BOC-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă și se deprotonează cu 0,44 g (10 mmoii) dispersie de hidrură de sodiu în ulei (55 %). După ce se adaugă 1,7 g (10 mmoli) iodură de propil se lasă sub agitare peste noapte. După evaporarea solventului, cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil, urmate de cristalizare din acetat de etil, rezultă 246 mg (54 %) 3-(5-N-BOC-N-propilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 148-150°C.
b) Se amestecă peste noapte 2,53 mg (6,6 mmoli) 3-(5-N-BOC-N-propilamînometil1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 30 ml soluție metanolică 3N de acid clorhidric. Suspensia rezultată se diluează cu eter, se răcește la 0°C și se aspiră. Rezultă 1,99 g (77 %) clorhidrat de 5-metil-3-(5-propilaminometil-1,2,4oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 248250°C.
Exemplul 175.
a) Se dizolvă 10,5 g (60 mmoli) BOC-glicină în 50 ml Ν,Ν-dimetilformamidă, se tratează în porțiuni mici cu 9,73 g (60 mmoli) 1,T-carbonildiimidazol și se agită timp de 20 min la 55°C. După ce se adaugă 15,5 g (57,1 mmoli) 5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamidoximă se mai agită în continuare până a doua zi. Se evaporă solventul, reziduul se dizolvă în clorură de metilen, se spală de trei ori cu apă iar soluția se usucă, se filtrează și se evaporă. După cristalizarea reziduului din etanol se obțin 20,4 g (87 %) 3-(5-BOC-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 108-113°C.
b) Se agită timp de 3 h, la temperatura camerei, 15,9 g (38,7 mmoli) 3-(5-BOCaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6onă cu 40 ml acid trilfluoracetic. Se evaporă solventul, rezioduul se dizolvă în clorură de metilen și se spală cu soluție de bocarbonat de sodiu. Faza apoasă se extrage de trei ori cu clorură de metilen și de șase ori cu acetat de etil. După uscarea fazelor organice reunite, evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1 rezultă 2,03 g (17 %) 3-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 192-195°C.
Exemplul 176.
a) Se suspendă 192,4 g (714,6 mmoli) acid (S)-9-oxo-12,12a-dihidro-9H,11Hazeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxilicîn 900 ml Ν,Ν-dimetilformamidă, se tratează la temperatura camerei cu 116 g (715 mmoli) 1,T-carbonildiimidazol, după care se agită timp de 30 min, la 50°C. Se picură la 25-30°C timp de 30 min, 173 ml soluție de amoniac 25%. Se agită amestecul timp de 30 min, se evaporă și se amestecă reziduul cu 500 ml etanol. Se adaugă 250 g eter, se răcește la 0°C, se extrage cristalizatul și se usucă. Rezultă 133,6 g (69 %) (S)-9-oxo-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-1-carboxamidă cu p.t. 228-230°C.
RO 117698 Β
b) Se suspendă 78 g (290 mmoli) (S)-9-oxo-'f2,12a-dihidro-9Hl11H-azeto[2]1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidă în 380 ml dioxan și 68 ml piridină după care 3350 se picură la 0°C, 59 ml (424 mmoli) anhidrida acidului trifluoracetic. După două h de agitare la 50°C, se toarnă amestecul peste 2 I de apă cu ghiață, cristalele se absorb și se usucă, după ce se spală în prealabil cu apă. Rezultă 60 g (82 %) (S)-9-oxo-12,12a-dihidro-9H,11Hazeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carbonitril cu p.t. 232-234°C.
c) Se refluxează timp de 2,5 h, 64,7 g (258 mmoli) (S)-9-oxo-12,12a-dihidro-9H,11H- 3355 azeto[2;1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carbonitril cu 52,8 g (497 mmoli) carbonat de sodiu și 42,36 g (608 mmoli) clorhidrat de hidroxilamină în 1,5 I alcool și 300 ml apă. Se evaporă alcoolul iar suspensia rezultată se răcește la 0°C. Se filtrează cu absorbție cristalele, se spală cu apă și se usucă. Rezultă 68,5 g (93 %) %) (S)-9-oxo-12,12a-dihidro9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidoximă cu temperatura 3360 de descompunere de 216°C.
d) Se agită peste noapte la temperatura camerei iar apoi 2 h la 110°C, un amestec constituit din 34,5 g (122 mmoli) %) (S)-9-oxo-12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1“C]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidoximă cu 23 g (140 mmoli) anhidrida acidului cloracetîc în 200 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. Se evaporă solventul, reziduul se dizolvă în clo- 3365 rură de metilen, se spală cu soluție de bicarbonat de sodiu, după care faza organică se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. După cromatografierea reziduului pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1, rezultă 24 g (58 %) %) (S)-1 -(5-clormetil1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9onă cu p.t. 205-207°C. 3370
e) Se agită timp de 1 h, la temperatura camerei, un amestec constituit din 1,4 g (4 mmoli) (S)-1 -(5-clormetil-1, 2,4-oxad i azol-3-i I) -12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c] im i- dazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu 5,2 g (90 mmoli) propilaminăîn 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. Se evaporă solventul iar reziduul se cromatografiază reziduul pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1, rezultând 1,07 g (73 %) %) (S)-1-(5-propilaminometil-1,2,4-oxa- 3375 diazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat (amorf).
Exemplul 177.
a) Se dizolvă 36,4 g (205 mmoli) BOC-glicină în 300 ml Ν,Ν-dimetilformamidă și se tratează treptat cu 35,8 g (220 mmoli) 1,T-carbonildiimidazol. Se agită soluția timp de 30 min 3380 la 50°C, după care se adaugă 54,7 g (194 mmoli) (S)-9-oxo-12,12a-dihidro-9H,11Hazeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidoximă și se lasă sub agitare peste noapte la 90°C. După evaporarea solventului, se dizolvă reziduul în clorură de metilen, se spală cu apă, se usucă soluția pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Se cromatografiază reziduul pe silicagel cu acetat de etil, obținându-se 73 g (89 %) (S)-1-(5-BOC- 3385 aminometil-1,2,4-oxad iazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-onă sub forma unei spume albe care se folosește în etapa următoare fără purificări suplimentare.
b) Se agită peste noapte, la temperatura camerei, 25 g (59,3 mmoli) (S)-1-(5-BOCaminometil-1,2,4-oxad iazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]ben- 3390 zodiazepin-9-onă cu 60 ml soluție metanolică 3N de acid clorhidric. După evaporarea solventului, se dizolvă reziduul în apă și se extrage de trei ori cu clorură de metilen. Se alcalinizează faza apoasă cu soluție concentrată de amoniac și se extrage de șapte ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Rezultă 16,9 g (88 %) (S)-1-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H,11H- 3395 azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu p.t. 211-214’C.
RO 117698 Β
Exemplul 178.
Se agită peste noapte, la 80°C, iar apoi 2 h, la 110°C, un amestec constituit din 6,9 g (21,4 mmoli) %) (S)-1 -(5-aminometil-1,2,4-oxad iazol-3-i l)-12,12a-dîhidro-9H, 11 H-azeto[2,1 c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu 7,65 g (45 mmoli) iodură de propil în 80 ml 1,3dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinonă. Se evaporă solventul și după cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil, rezultă 3,32 g (38 %) (S)-1-(5-dipropilaminometil1,2,4-oxadiazol-3-il)~12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 208-210°C.
Exemplul 179.
Se hidrogenează 1,96 g (4,1 mmoli) (S)-1-(5-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol~3-il)-7fluor-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-onă în prezența a 37 mg catalizator Pd/C 5 %, în 25 ml ester etilic al acidului acetic, la temperatură și presiune normale. Se separă catalizatorul iar soluția rămasă se evaporă. După cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil, rezultă 1,49 g (83 %) (S)-1-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 c][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 222-225°C.
Exemplul 180.
a) O suspensie constituită din 11,9 g (0,0394 moli) (S)-8-clor-9-oxo-12,12a-dihidro9H,11 H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidă într-un amestec de 85 ml dioxan și 6,8 ml piridină, se tratează la 0°C cu 7,1 ml (0,051 moli) anhidridă a acidului trifluoracetic. Se agită amestecul timp de 3 h, la 50°C, apoi se răcește și se toarnă peste apă cu ghiață. După 1,5 h de agitare, se absoarbe suspensia. Rezultă 11,2 g (100 %) (S)-8-c!or9-oxo-l 2,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-1 -carbonitril sub forma unor cristale albe cu p.t. 130°C (dese.).
b) Un amestec constituit din 178,7 g (628 mmoli) (S)-8-clor-9-oxo-12,12a-dihidro9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carbonitril și 65,5 g (941 mmoli) clorhidrat de hidroxilamină se adaugă la o soluție preparată din 17,3 g (753 mmoli) sodiu și 1,5 I metanol. Se agită amestecul peste noapte, la temperatura camerei, după care se diluează cu 1 I de apă. Se absoarbe suspensia rezultată, iar cristalele rezultate se usucă. Rezultă 169,7 g (85 %) (S)-8-clor-9-oxo-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-1-carboxamidoximă cu o temperatură de descompunere de 269°C.
c) Se suspendă 31,7 g (100 mmoli) (S)-8-clor-9-oxo-12,12a-dihidro-9H,11Hazeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidoximă în 200 ml N,N-dimetilformamidă și se tratează cu 13,8 g (110 mmoli) anhidridă a acidului cloracetic. Se agită amestecul timp de 2 h, la 105°C, după care se evaporă. După cromatografierea reziduului pe silicagel cu cloroform/metanol 9/1, rezultă 27,0 g (74 %) (S)-8-clor-1-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-onă cu p.t. 211-212’C.
d) Se agită timp de 2 h, la temperatura camerei 3,76 g (10 mmoli) (S)-8-clor-1 -(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-onă cu 10 g (82 mmoli) benzilmetîlamină în 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil, rezultă 4,4 g (95 %) (S)-1 -(5-N-benzill-N-metil-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-clor-12,12a-dihidro-9H, 11Hazeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 213-215°C.
Exemplul 181.
Se agită peste noapte, la temperatura camerei 3,76 g (10 mmoli) (S)-8-clor-1-(5-clormetil-1,2,4-oxad iazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu 2 g (20 mmoli) izopropilmetilamină în 20 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu eluare cu acetat de
RO 117698 Β etil/etanol 9/1, rezultă 3,4 g (90 %) (S)-8-clor-1-(5-N-<izopropil-N-nnetilanriînometil-'1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 198-203°C.
Exemplul 182. 3450
Se agită peste noapte, la temperatura camerei, 3,76 g (10 mmoli) (S)-8-clor-1 -(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H,11 H-azeto[2,1 -c]îmidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-onă cu 2,19 g (30 mmoli) dietilamină în 30 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu eluare cu clorură de metilen/metanol 19/1, rezultă 4,5 g (96 %) (S)-8-clor-1-(5-dietilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihi- 3455 dro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 218-220°C.
Exemplul 183.
a) Se agită, timp de 1 h, la temperatura camerei și apoi încă 4 h, la 105°C, un amestec constituit din 9,8 g (32 mmoli) 7-clor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]ben- 3460 zodiazepin-3-carboxamidoximă în 60 ml Ν,Ν-dimetilformamidă cu 7 g (41 mmoli) amhidridă a acidului cloracetic. După evaporarea solventului se dizolvă reziduul în clorură de metilen, se spală cu soluție saturată de carbonat de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu și se evaporă. După cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil, se obțin 6,63 g (65 %) 7-clor-3-(5-clormetil-1,2l4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodia- 3465 zepin-6-onă.
b) Se agită, timp de 4,5 h, la temperatura camerei 1,09 g (3 mmoli) 7-clor-3-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 1,02 g (10 mmoli) dipropilaminăîn 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil, rezultă 1,16 g (90 %) 7-clor-3-(5- 3470 dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 212-215°C.
Exemplul 184.
a) Se deprotonează, în 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă, la o temperatură de la 0°C până la temperatura camerei, 4,4 g (10 mmoli) 3-(5-BOC-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-clor-5- 3475 metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 0,44 g dispersie de hidrură de sodiu 55 % în ulei. Se adaugă la 10°C, 1,7 g (10 mmoli) iodură de propil după care se agită amestecul timp de 5 h la temperatura camerei. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu eluare cu acetat de etil, rezultă 2,50 g (51 %) 7-clor-5metil-3-(5-N-BOC-N-propilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5- 3480 a][1,4]benzodiazepin-6-onă, sub forma unei spume albe care se folosește în etapa următoare fără o purificare suplimentară.
b) Se agită timp de 3 h, la temperatura camerei, 2,5 g (5,1 mmoli) 7-clor-5-metil-3-(5N-BOC-N-propilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 10 ml soluție metanolică 3N de acid clorhidric. Suspensia 3485 rezultată se răcește la 0°C și se absoarbe. După recristalizare din metanol se obțin 0,94 g (41 %) 7-clor-5-metil-3-(5-propilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă sub formă de clorhidrat, cu temperatură de descompunere de 235°C.
Exemplul 185. 3490
Se agită timp de 2 h, la temnperatura camerei, 1,5 g (4,1 mmoli) 7-clor-3-(5-clormetil1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 5 g (41,3 mmoli) benzilmetilamină în 10 ml Ν,Ν-diemtilformamidă. După evaporarea amestecului de reacție și cromatografierea reziduului pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1 se obțin 1,29 g (72 %) 3-(5-N-benzil-N-metilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-clor-5-metil-5,6- 3495 dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 214-216°C.
RO 117698 B
Exemplul 186. Se agită peste noapte, la temperatura camerei, 3,76 g (10 mmoli) (S)8-clor-1 -(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu 5 g (39 mmoli) dibutilamină în 25 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil, se obțin 4,3 g (92 %) (S)-8-clor-1-(5-dibutilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 120°C-125°C.
Exemplul 187.
Se agită peste noapte la temnperatura camerei 3,76 g (10 mmoli) (S)-8-clor-1 -(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-onă cu 5 g (58 mmoli) piperidină în 25 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu eluare cu acetat de etil/metanol 9/1, se obțin 4,1 g (96 %) (S)-8-clor-1-[5-(piperidin-1-il)metil-1,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu p.t. 177°C-179°C care se transformă în clorhidrat.
Exemplul 188.
Se agită, timp de 4 h, la temperatura camerei, 0,94 g (2,5 mmoli) (S)-8-clor-1 -(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu 2 g (20 mmoli) hexametilenimină în 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu eluare cu acetat de etil, se obțin 1,01 g (92 %) (S)-8-clor-1-[5-(hexametilenimin-1-il)metil-1,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12adihidro-9H,11 H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă întrun clorhidrat amorf.
Exemplul 189.
Se agită, peste noapte, la temnperatura camerei 1,13 g (3 mmoli) (S) -8-clor-1-(5clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu 1,5 g (13,3 mmoli) heptametilenimină în 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil, se obțin 1,2 g (88 %) (S)-8-clor-1-ț5-(heptametilenimin-1-il)metil-1,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12adihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă întrun clorhidrat amorf.
Exemplul 190.
Se agită, peste noapte, la temnperatura camerei 0,94 g (2,5 mmoli) (S)-8-clor-1-(5clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-onă cu 3 g (26,5 mmoli) metilciclohexilamină în 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil/metanol 19/1, se obțin 0,79 g (69 %) (S)-8-clor-1-(5-N-ciclohexil-N-metilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H,11 H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă într-un clorhidrat amorf.
Exemplul 191
Se agită, peste noapte, la temperatura camerei, 0,94 g (2,5 mmoli) (S)-8-clor-1-(5clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-onă cu 2 g (23 mmoli) terțbutilmetilamină în 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu eluare cu acetat de etil/metanol 9/1, se obțin 0,81 g (75 %) (S)-8-clor-1-(5-N-terț-butil-N-metilaminometil-1,2,4oxad i azo l-3-i l)-8 cl or-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-9onă care se transformă într-un clorhidrat amorf.
RO 117698 Β
Exemplul 192. 4 3545
Se agită, peste noapte, la temnperatura camerei, 0,94 g (2,5 mmoli) (S)-8-clor-1-(5-clormetil1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9onă cu 2 g (27 mmoli) tertbutilamină în 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu eluare cu acetat de etil/metanol 9/1, se obțin 0,91 g (88 %) (S)-8-clor-1 -(5-N-terț-butilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-clor- 3550 12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă într-un clorhidrat amorf.
Exemplul 193.
Se agită, timp de 5 h, la 80°C, un amestec constituit din 0,94 g (2,5 mmoli) (S)-8-clor1 -(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a] [1,4]ben- 3555 zodiazepin-9-onă cu 2 g (19,8 mmoli) diizopropilamină în 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu eluare cu clorură de metilen/metanol 9/1, se obțin 0,81 g (73 %) (S)-8-clor-1-(5-diizopropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-iI)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă într-un clorhidrat amorf. 3560
Exemplul 194.
Se agită, timp de 2 h, la temperatura camerei, un amestec constituit din 1,88 g (5 mmoli) (S)-8-clor-1 -(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu 1,5 g (15 mmoli) dietanolamină în 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu eluare 3565 cu clorură de metilen/metanol 9/1, se obțin 1,89 g (85 %) (S)-8-clor-1-(5-dietanolaminometil1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9onă cu p.t. 173-175°C care se transformă în clorhidrat.
Exemplul 195.
a) Se spală în hexan 10,1 g (231 mmoli) dispersie 55 % de hidrură de sodiu în ulei 3570 și se suspendă în 180 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. Se adaugă în trepte, la o temperatură de la -40°C până la -20°C, o cantitate de 45,8 g (208 mmoli) (S)-6-fluor-1,2,4,9,10,10a-hexahidro-azeto[2,1-c][1,4]benzodiazepin-4,10-dionă și se continuă deprotonarea timp de 1 h la o temperatură de la -40°C până la -20°C. Se răcește la -60°C și se adaugă, una după alta, o soluție de 59 g (219 mmoli) difenilclorfosfat în 10 ml Ν,Ν-dimetilformamidă și 24,9 g (220 3575 mmoli) izocian-ester acetic după care se picură o soluție constituită din 24,5 g (218 mmoli) terț-butilat de potasiu în 50 ml Ν,Ν-dimetilformamidă la o temperatură de la -60°C până la -55°C. Se aduce amestecul la temperatura camerei, se neutralizează cu 7 ml acid acetic și se toarnă în 600 ml apă cu ghiață. Se extrage soluția de zece ori cu clorură de metilen, se spală fazele organice reunite de patru ori cu apă și se usucă pe sulfat de magneziu. După 3580 evaporarea solventului și cristalizarea produsului din clorură de metilen rezultă 13,6 g cristale. După cromatografierea soluției mumă pe silicagel cu acetat de etil se mai obțin 10,9 g (cantitatea totală corespunzând la un randament de 62 %) de (S)-7-fluor-12,12a-dihidro-9oxo-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxilat de etil cu p.t. 226227°C. 3585
b) Se refluxează timp de 1,5 h, un amestec constituit din 40,58 g (128,7 mmoli) (S)-7fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H, 11 H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-1 -carboxilat de etil, 300 ml etanol și 32,5 ml (130 ml) soluție 4N de hidroxid de sodiu. Se evaporă alcoolul pe un rotoevaporator. Se extrage faza apoasă de două ori cu clorură de metilen și se acidulează la un pH de 3..4 cu 32,5 ml (130 ml) soluție 4N de acid clorhidric. Suspensia care 3590 rezultă se răcește iar reziduul depus se absoarbe și se spală cu apă cu ghiață. După uscare rezultă 36,67 g (99 %) acid (S)-7-fluor-9-oxo-12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-1-carboxilic cu p.t. 159-160°C.
RO 117698 Β
c) Se suspendă 100 g (348 mmoli) acid (S)-7-Vluor-9-oxo-12,12a-dihidro-9H,11Hazeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxilic în 600 ml N,N-dimetilformamidă și se tratează cu 64,1 g (395 mmoli) 1 ,T-carbonildiimidazol. După ce se agită timp de 30 min la 50°C, se picură la o temperatură cuprinsă între 13°C și 20°C, amoniac 25 % (80 ml) se mai agită amestecul timp de 20 min și se toarnă peste 2 I apă. După absoarbția și uscarea cristalelor din suspensia rezultată se obțin 52,7 g (76 %) amida acidului (S)-7-fluor-9-oxo12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-1 -carboxilic cu p.t. 223°C-224°C.
d) Se suspendă 75,6 g (264 mmoli) amida acidului (S)-7-fluor-9-oxo-12,12a-dihidro9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1 -carboxilic în 340 ml dioxan și 45 ml piridină după care la o temperatură de aproximativ 7°C se picură 45 ml (323 mmoli) anhidrida acidului trifluoracetic. Se agită peste noapte și se toarnă peste 2 I apă. După absorbția și uscarea cristalelor se obțin 45,65 g (64 %) (S)-7-fluor-9-oxo-12,12a-dihidro-9H,11Hazeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carbonitril care se folosește în etapa următoare fără purificări suplimentare.
e) Se dizolvă 4,2 g (180 mmoli) sodiu în 225 metanol. Se adaugă 13,55 g (195 mmoli) clorhidrat de hidroxilamină și 40 g (149 mmoli) (S)-7-fluor-9-oxo-12,12a-dihidro9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carbonitril după care se lasă amestecul sub agitare peste noapte la temperatura lui de fierbere. Suspensia se răcește la 5°C, se aspiră cristalele, se spală cu apă și se usucă. Rezultă 38,9 g (87 %) (S)-7-fluor-9-oxo12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-1 -carboxamidoximă care se folosește în etapa următoare fără purificări suplimentare.
f) Se agită timp de 0,5 h, la temperatura camerei și apoi timp de 2 h, la 105°C, un amestec constituit din 15,9 g (52,8 mmoli) (S)-7-fluor-9-oxo-12,12a-dihidro-9H,11Hazeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidoximă cu 9,93 g (58 mmoli) anhidridă a acidului cloraceticîn 50 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. Se evaporă solventul, reziduul se dizolvă în clorură de metilen și se spală cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu. După uscarea fazei organice pe sulfat de magneziu, filtrare, evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil, rezultă 11 g (58 %) (S)-1-(5-clormetil-1,2,4oxadiazol-3-il)-7-fluor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin9-onă.
g) Se agită peste noapte la temperatura camerei 1,8 g (5 mmoli) S)-1 -(5-clormetil1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-fluor-12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu 2 g (20 mmoli) dipropilamină în 20 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil, rezultă 1,8 g (85 %)(S)-1 -(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadi azol-3-i l)-7-f I uor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat amorf.
Exemplul 196.
Se agită timp de 2 h, la temperatura camerei, 1,8 g (5 mmoli) (S)-1 -(5-clormetil-1,2,4oxadiazol-3-il)-7-fluor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin9-onă cu 2 g (34 mmoli) propilamină în 20 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil/metanol 9/1, rezultă 1,4 g (73 %) (S)-7-fluor-1-(5-propilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat amorf.
Exemplul 197.
Se agită peste noapte, la temperatura camerei, 0,99 g (3 mmoli) 3-(5-ciormetil-1,2,4oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 1,2 g (16 mmoli) dietilamină în 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil/metanol 9/1, rezultă 0,9 g (31 %) 3-(5dietilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 153-154°C care se transformă în clorhidrat.
RO 117698 B
Exemplul 198. ’ 3645
Se agită peste noapte, la temperatura camerei 0,99 g (3 mmoli) 3-(5-clormetil-1,2,4oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 2 g (16 mmoli) dibutilamină în 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil, rezultă 0,82 g (65 %) 3-(5-dibutilaminometil1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă care se 3650 transformă în clorhidrat cu p.t. 105-110°C.
Exemplul 199.
Se agită peste noapte, la temperatura camerei, 1,15 g (3,5 mmoli) (S)-1-(5-clormetil1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9onă cu 0,73 g (10 mmoli) dietilamină în 10 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea sol- 3655 ventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1, rezultă 1,23 g (93 %) (S)-1-(5-dietilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H,11Hazeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t.
209-211°C.
Exemplul 200. 3660
Se agită peste noapte, la temperatura camerei, 1,15 g (3,5 mmoli) (S)-1 -(5-clormetil1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9onă cu 1,29 g (10 mmoli) dibutilamină în 10 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil, rezultă 1,04 g (68 %) (S)1-(5-dibutilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)12,12 a-dihidro-9H,11H azeto [2,1 -c]-imidazo[1,5- 3665
a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat amorf.
Exemplul 201.
a) Se dizolvă 30 g (106,7 mmoli) %) (S)-5-brom-1,10a-dihidro-2H-azeto[2,1c][1,4]benzodiazepin-4,10(9H)-dionă în 50 ml Ν,Ν-dimetilformamidă, se tratează apoi la 20°C cu 5,6 g (128 mmoli) hidrură de sodiu dispersie 55 % în ulei (spălată cu hexan) și după 3670 care se continuă deprotonarea timp de 30 min la o temperatură de la -30°C până la -20°C. Se răcește la -60°C și se adaugă o soluție de 43 g (160 mmoli) clorură difenilesterul acidului fosforic în 25 ml Ν,Ν-dimetilformamidă după care se agită timp de 45 min, la o temperatură de maximum -45°C. între timp, se dizolvă separat 12 g (107 mmoli) terț-butilat de potasiu în 20 ml Ν,Ν-dimetilformamidă și la o temperatură de la -60°C se tratează cu 12,1 g (107 3675 mmoli) ester etilic al acidului izocianacetic. Esterul etilic al acidului izocianacetic deprotonizat se picură la o temperatură de maximum -65°C în amestecul de reacție timp de 1,25 h. Se agită, în continuare, pe baia de acetonă cu zăpadă carbonică timp de 1 h, se neutralizează cu 10 ml acid acetic și se toarnă peste 500 ml apă cu gheață. Se extrage de conci ori cu clorură de metilen (în total 1,2 I), se usucă pe sulfat de magneziu și se evaporă la sec. După 3680 cristalizarea reziduului din etanol cu eter rezultă 23,7 g (49 %) de (S)-8-brom-9-oxo-12,12adihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-1 -carboxilat de etil cu p.t. 184185°C.
b) Se refluxează timp de 15 min, un amestec constituit din 21,8 g (57,9 mmoli) (S)-8brom-9-oxo-12,12a-dihidro-9H,11 H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxi- 3685 lat de etil în 17 ml soluție 4N de hidroxid de sodiu și 200 ml etanol. Se adaugă apoi la temperatura camerei 17 ml soluție 4N de acid clorhîdric și 250 ml apă. Se evaporă alcoolul iar suspensia se răcește la 0°C. După absorbția și uscarea cristalelor rezultă 19,8 g (98 %) acid (S)-8-brom—9-oxo-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-1 carboxilic cu p.t. 178-180°C. 3690
c) Se suspendă 19,8 g (56,9 mmoli) acid (S)-8-brom-9-oxo-12,12a-dihidro-9H,11Hazeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1 -carboxilic în 100 ml Ν,Ν-dimetilformamidă,
RO 117698 Β se tratează cu 10,1 g (62,6 mmoli) 1,1 ’-carbonildiimidaz6l și se agită timp de 30 min la 70°C. Se picură la o temperatură cuprinsă între 25°C și 30°C 50 ml amoniac 25 % în apă. Se diluează amestecul de reacție cu 50 ml apă, se răcește la 0°C, iar cristalele se separă și se uscă. Rezultă 133,6 g (69 %) (S)-8-brom—9-oxo-12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidă cu p.t. 314°C-317°C.
d) Se suspendă 19 g (54,7 mmoli) (S)-8-brom-9-oxo-12,12a-dihidro-9H,11Hazeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidă în 100 ml dioxan și 15 ml piridină după care la o temperatură de aproximativ 7°C la 10°C se picură 15 ml anhidrida acidului trifluoracetic. Se agită suspensia timp de 1 h la temperatura camerei și după 1 h se absoarbe suspendatul. Se obțin 13,1 g (72 %) (S)-8-brom-9-oxo-12,12a-dihidro-9H,11Hazeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carbonitril cu p.t. 133°C-136°C.
e) Se agită timp de 1 h, la 50°C, și 10 min, la 75°C, un amestec constituit din 13 g (39,5 mmoli) (S)-8-brom-9-oxo-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1 -carbonîtril cu 7,5 g (71 mmoli) carbonat de sodiu și 5,7 g (82 mmoli) clorhidrat de hidroxilamină în 200 ml etanol și 40 ml apă. După diluare cu 50 ml apă, se separă cristalele și se usucă. Rezultă 7,33 g (51 %) (S)-8-brom-9-oxo-12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidoximă cu p.t. 265-266°C.
f) Se agită timp de 1 h, la temperatura camerei și apoi timp de 2 h, la 105°C, un amestec constituit din 7 g (19,3 mmoli) (S)-8-brom-9-oxo-12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidoximă cu 3,8 g (22,2 mmoli) anhidridă a acidului cloraceticîn 50 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. Se evaporă solventul, reziduul se dizolvă în clorură de metilen și se spală cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu. Faza organică se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. După cristalizarea reziduului din metanol rezultă 5,3 g (65 %) (S)-8-brom-1-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu p.t. 210-211°C.
g) Se agită timp de 5 h, la temperatura camerei, 1,26 g (3 mmoli) (S)-8-brom-1-(5clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-fluor-12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu 0,44 g (6 mmoli) dietilamină în 10 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1, rezultă 1,14 g (82%) (S)-8-brom-1-(5-dietilaminometil-1,2,4-oxadiazol3-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 206-209°C.
Exemplul 202.
a) O suspensie constituită din 12,8 g (35,4 mmoli) (S)-8-brom-9-oxo-11,12,13,13atetrahidro-9H-imidazo[1,5-a] pi rolo [2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-1 -carboxamidă într-un amestec de 50 ml dioxan cu 7 ml piridină, se tratează la o temperatură de 7..10°C, cu 6,5 ml anhidridă a acidului trifluoracetic. Se agită suspensia 2,5 h la temperatura camerei și se toarnă peste 200 ml apă. După 1 h se aspiră precipitatului. Rezultă 12,1 g (100 %)(S)-8-brom-9-oxo11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c][1,4]benzodiazepin-1 -carbonîtril cu p.t. 253-254°C.
b) Se agită timp de 2 h, la temperatura camerei, 12 g (35 mmoli) (S)-8-brom-9-oxo11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c][1,4]benzodiazepin-1 -carbonîtril cu 9,6 g (94 mmoli) carbonat de sodiu și 7,3 g (105 mmoli) clorhidrat de hidroxilamină în 170 ml etanol și 40 ml apă. Imediat după adăugare se agită 2 h la temperatura de fierbere, după care se distila alcoolul, suspensia se răcește iar cristalizatul se absoarbe si se usucă. Rezultă 11,4 g (86%) (S)-8-brom-9-oxo-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1c][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidoximă cu p.t. 235-237°C.
c) Se agită 1 h, la temperatura camerei, și 3 h, la 105°C, 11,5 g (30,6 mmoli) (S)-8brom-9-oxo-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-1
RO 117698 Β carboxamidoximă cu 6,02 g (35,2 mmoli) anhidridă a^acidului cloraceticîn 60 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului, se dizolvă reziduul cu clorură de metilen si se spală cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu. După uscarea fazei organice pe sulfat de magneziu, filtrare, evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu ace- 3745 tat de etil rezultă 10,2 g (70%) (S)-8-brom-1-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-11,12,13,13atetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-9-onă cu p.t.242-244°C.
d) Se agită 5 h, la temperatura camerei, 1,3 g (3 mmoli)(S)-8-brom-1-(5-clormetil-
1,2,4-oxadiazo l-3-i I) -11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a] pi rolo [2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-9-onă cu 1,02 g (10 mmoli) dipropilamina în 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evapora- 3750 rea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1 rezultă 1,41 g (94%) (S)-8-brom-1-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-11,12,13,13atetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepiri-9-onă care se transformă într-un clorhidrat amorf.
Exemplul 203. 3755
a) Se agită 60 h, la temperatura camerei, și 2,5 h, la 105°C un amestec de 6,24 g (18,2 mmoli) (S)-8-clor-7-fluor-9-oxo-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidoximă cu 3,43 g (20 mmoli) anhidridă a acidului cloracetic în 40 ml N,N -dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu clorură de metilen / metanol 19/1 rezultă 1,83 g (26%) (S)-8-clor-1-(5-clorme- 3760 til-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-fluor-12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu p.t. 214-217°C.
b) Se agită peste noapte la temperatura camerei 1 g (2,5 mmoli) (S)-8-clor-1-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-fluor-12,12a~dihidro-9H, 11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-9-onă cu 0,98 g (7,5 mmoli)dibutilamină în 10 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. 3765 După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil rezultă 0,44 g (36%) (S)-8-clor-1-(5-dibutilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-fluor-12,12adihidro-9H,11 H-azeto-[2,1-c)îmidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin -9-onă, care se transformă într-un clorhidrat amorf.
Exemplul 204. 3770
Se agită, peste noapte, 0,88 g (2,5 mmoli)(S)-8-clor-1-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3i I) -7-f I uor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto-[2,1 -c]imidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-onă cu 0,5 g (6,8 mmoli) dietilamină în 10 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului se dizolvă reziduul în clorură de metilen și se spală cu apă. După uscare pe sulfat de magneziu și evaporarea solventului rezultă 0,9 g (95%)(S)-8-clor-1 -(5-dietilaminometil-1,2,4-oxadiazol- 3775 3-il)-7-fluor-12,12a-dihidro-9H,11H-azeto-[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă, care se transformă într-un clorhidrat amorf.
Exemplul 205.
Se agită 5 h, la temperatura camerei, 1,19 g (3 mmoli) 3-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol3-il)-5-metil-7-trifluormetil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 1,02 g 3780 (10 mmoli) dipropilamină în 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. Se evaporă solventul iar reziduul se dizolvă în clorură de metilen și se spală cu apă. Soluția organică se usucă pe sulfat de magneziu, iar după evaporarea solventului rezultă 1,33 g (96%) 3-(5-dipropilaminometil1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-7-trifluormetil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9onă, care se transform în clorhidrat cu p.t. 216-218°. 3785
Exemplul 206.
a) Se agită 2 h, la temperatura camerei, și 2 h,la 105°C, o soluție de 7 g (20,6 mmoli) 5-metil-6-oxo-7-trifluormetil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamidoximăîn 50 ml Ν,Ν-dimetilformamidă cu 4,05 g (23,7 mmoli) anhidridă a acidului cloracetic.
RO 117698 B
3790 După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil rezultă 7,12 g (87%) 3-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-7-trifluormetil-5,6-dihidro-4Himidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 180-184°.
b)Se agită peste noapte la temperatura camerei 1,19 g (3 mmoli) 3-(5-clormetil-1,2,4oxadiazol-3-il)-5-metil-7-trifluormetil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă 3795 în 10 ml Ν,Ν-dimetilformamidă cu 5,3 g (90 mmoli) propilamină. După evaporarea solventului la sec se dizolvă reziduul în clorură de metilen. Faza organică se usucă pe sulfat de magneziu și după evaporarea solventului rezultă 0,84 g (67%) 5-metil-3-(5-propilaminometil-1,2,4oxadiazol-3-il)-7-trifluormetil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă care se transformă în clorhidrat cu p.t. 234-237°.
3800 Exemplul 207.
a) Se suspendă 24,9 g (74,1 mmoli) acid 7-brom-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxilicîn 100 ml Ν,Ν-dimetilformamidă, se trateză apoi la temperatura camerei cu 14,3 g (89 mmoli) 1,1 ’-carbonildiimidazol și se agită 30 min la 70°. Se picură la 25-30°, 50 ml soluție apoasă 25% amoniac. Se diluează amestecul cu 200 ml 3805 apă, se răcește la 0°, se aspiră și se usucă cristalele. Rezultă 21,6 g (86%) 7-brom-5-metil6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamidă cu p.t. 278-279°.
b) O suspensie de 21,5 g (64,1 mmoli) 7-brom-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][14]benzodiazepin-3-carboxamidă într-un amestec de 100 ml dioxan și 15 ml piridină se tratează la 7-10° 0 cu 15 ml anhidridă a acidului trifluoracetic. Se agită suspensia 1 3810 h, la temperatura camerei și se toarnă peste 600 ml apa. După 1 h, se aspiră suspensia și după uscare rezultă 17,8 g (88%) 7-brom-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-3-carbonitril cu p.t. 226-228°.
c) Se agită 1 h, la 50°C și 20 min, la 75°C, 17,85 g (56,3 mmoli) 7-brom-5-metil-6oxo-5,6-dihidro-4H--imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonitril cu 10,3 g (97,7 mmoli) 3815 carbonat de sodiu și 8 g (115,1 mmoli) clorhidrat de hidroxilamină în 300 ml etanol și 60 ml apă. După diluare cu 50 ml, se aspiră suspensia, iar cristalele se usucă. Rezultă 16,95 g (86%) 7-brom-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamidoximă cu p.t. 265-266°C.
d) Se agită 1 h, la temperatura camerei și 3 h, la 105°C, 16,9 g (48,3 mmoli) 7-brom3820 5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamidoximă cu 9,5 g (55,5 mmoli) anhidrida acidului cloracetic în 100 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea amestecului de reacție se dizolvă reziduul în clorură de metilen și se spală cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu. După uscarea fazei organice pe sulfat de magneziu, evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu clorură de metilen/metanol/ 3825 9/1 rezultă 16,3 g (84%) 7-brom-3-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H- imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t.242-244°C.
e) Se agită 4 h la temperatura camerei 2,04 g (5 mmoli) 7-brom-3-(5-clormetil-1,2,4oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H- imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 1,5 g (15 mmoli) di cro-
3830 matografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil rezultă 1,61 g (68%) 7-brom-3-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H- imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin6-onă, care se transformă în clorhidrat cu p.t. 135-1455°C.
Exemplul 208.
Se agită timp de 2 h, la temperatura camerei, 2,1 g (5 mmoli) (S)-8-brom-1-(5-clor3835 metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-onă cu 1,52 g (15 mmoli) dipropilamină în 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea la sec a soluției, cromatografiarea reziduului pe silicagel cu eluare cu acetat de etil și cristalizare din acetat de etil, rezultă 1,2 g (50%) (S)-8-brom-1-(5-dipropilaminometil-1,2,4oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-onă 3840 cu p.t. 122-124°C care se transformă în clorhidrat cu p.t. 196-198°.
RO 117698 B
Exemplul 209.
Se agită 4 h, la temperatura camerei, 1,88 g (5 mmoli) (S)-8-clor-1-(5-clormetil-1,2,4oxadîazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-onă cu 2 g (2,2 mmoli) b/s-(2-metoxietil)-amină în 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului, se preia reziduul cu soluție 4 N de hidroxid de sodiu și se spală de trei ori cu clo- 3845 rură de metilen. După uscarea fazelor organice reunite pe sulfat de magneziu și evaporarea solventului rezultă 2,2 g (93%)(S)-8-clor-1-[di-(2-metoxietil)aminometil-1,2,4~oxadiazol-3-il]12l12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1l4]benzodiazepin-9-onă, care se transformă în clorhidrat cu p.t. 188-190°C.
Exemplul 210. 3850
Se agită peste noapte, la temperatura camerei, 0,94 g (2,5 mmoli) (S)-8-clor-1-(5clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu 1 g (17 mmoli) propilamină în 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu eluare cu acetat de etil/metanol 9/1 rezultă 0,92 g (92%) (S)-8-clor-1-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihi- 3855 dro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu p.t. 237-239°C, care se transformă în clorhidrat.
Exemplul 211.
Se agită peste noapte, la temperatura camerei, 1,5 g (4,5 mmoli)3-(5-clormetil-1,2,4oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 0,5 g (4,4 3860 mmoli) heptametilenimină în 10 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu eluare cu acetat de etil, rezultă 0,2 g (12%) 3-[5(heptametilenimin-1 -il) meti 1-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5l6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă, care se transformă în clorhidrat cu p.t. 246-248°C.
Exemplul 212. 3865
Se agită, peste noapte, la temperatura camerei, 0,7 g (2,1 mmoli) 3-(5-clormetil1,2,4-oxadiazol-3-iî)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 0,5 g (5 mmoli) hexametilenimină în 10 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului și cromatografierea reziduului pe silicagel cu eluare cu acetat de etil rezultă 0,76 g (90%) 3[5-(hexametilenimin-1 -il)metil-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5- 3870
a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 158-159°C, care se transformă în clorhidrat.
Exemplul 213.
Se agită, peste noapte, la 65°C, 1,13 g (3 mmoli) (S)-8-clor-1-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro:9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a]([1,4]benzodiazepin-9-onă cu 5 ml (25 mmoli) diciclohexilaminăîn 7 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea amestecu- 3875 lui de reacție și cromatografierea reziduului pe silicagel cu eluare cu acetat de etil, rezultă 0,8 g (51%) (S)-8-clor-1-(5-diciclohexilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][ 14])benzodiazepin-9-onă, care se transformă în clorhidrat cu p.t. 155-185°.
Exemplul 214. 3880
Se agită, 4 h, la 70°C, 1,13 g (3 mmoli) (S)-8-clor-1-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu 2 g (17 mmoli) 2,6-dimetilpiperidină în 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporare și cromatografierea reziduului pe silicagel cu eluare cu acetat de etil/metanol 9/1, rezultă 0,83 g (61%) (S)8-clor-1-[5-(2,6-dimetilpiperidin-1 -il)metil-1,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H,11H- 3885 azeto[2,1-c]imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă, care se transformă în clorhidrat cu p.t. 233-236°C.
RO 117698 Β
Exemplul 215. *
Se agită, peste noapte, la temperatura camerei, 1,13 g (3 mmoli)(S)-8-clor-1-(5-clormetil-1,2,4-oxadi azo l-3-i I)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo-[1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-onă cu 2 g (12,7 mmoli) dipentilamină în 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporare, la sec, și cromatografierea reziduului pe silicagel cu eluare cu acetat de etil, rezultă 1,01 g (68%) (S)-8-clor-1-(5-dipentilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H,11Hazeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă, care se transformă într-un clorhidrat amorf.
Exemplul 216.
Se agită, peste noapte, le temperatura camerei, 1,13 g (3 mmoli) (S)-8-clor-1-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihîdro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a [[ 1,4]benzodiazepin-9-onă cu 2 g (17,7 mmoli) 3,3-dimetilpiperidină în 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporare la sec și cromatografierea reziduului pe silicagel cu eluare cu acetat de etil rezultă 1,34 (98%) (S)-8-clor-1 -[5-(3,3-dimetilpiperidin-1 -il)metil-1,2,4-oxadiazol-3-iI]-12,12a-dihidro9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă, care se transformă într-un clorhidrat amorf.
Exemplul 217.
a) Se agită, timp de 1 h, la temperatura camerei, și 4 h, la 105°C, un amestec constituit din 9,8 g (32,1 mmoli) 7-clor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamidoximă cu 7 g (41 mmoli) anhidridă a acidului cloraceticîn 60 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea la sec a amestecului de reacție se redizolvă reziduul în clorură de metilen și se spală cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu. Se evaporă soluțiile organice, după ce s-au uscat pe sulfat de magneziu și reziduul rezultat se cromatografiază pe silicagel cu eluare cu acetat de etil. Rezultă 6,63 g (57%) 7-clor-3-(5-clormetil-1,2,4-oxadîazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 208-210°C.
b) Se agită timp de 4,5 h, la temperatura camerei, 1,6 g (4,4 mmoli) 7-clor-3-(5-clormetil-1,2,4“Oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 1,1 g (15 mmoli) dietilamină în 10 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea amestecului de reacție la sec și cromatografierea reziduului pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 9/1 rezultă 1,50 g (85%) 7-clor-3-(5-dietilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4Himidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă, care se transformă în clorhidrat cu p.t. 250-252°C.
Exemplul 218.
Se agită 48 h, la temperatura camerei, 1,6 g (4,4 moli) 7-clor-3-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidrb-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 3,6 ml (21 mmoli) dibutilamină în 10 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporare la sec și cromatografierea reziduului pe silicagel cu eluare cu acetat de etil rezultă 1,23 g (61%) 7-clor-3-(5-dibutilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6onă cu p.t. 140-142°, care se transformă în clorhidrat cu p.t. 184-187°C.
Exemplul 219.
Se agită peste noapte, la temperatura camerei, 1,13 g (3 mmoli) (S)-8-clor-1-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu 1,7 g (9 mmoli) dihexilamină în 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporare, la sec, și cromatografierea reziduului pe silicagel cu eluare cu acetat de etil rezultă 0,89 g (56%) (S)-8-clor-1 -(5-dihexilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H, 11Hazeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă, care se transformă într-un clorhidrat amorf.
RO 117698 Β
Exemplul 220.
Se agită timp de 1 h, la temperatura camerei, 1,15 g (3,5 mmoli) 3-(5-clormetil-1,2,4- 3935 oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 1 g (8,8 mmoli) 3,3-dimetilpiperidină în 10 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea amestecului de reacție și cromatogrfierea reziduului pe silicagel cu eluare cu acetat de etil/etanol 9/1 rezultă 1,32 g (92%) 3-[5-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)metil-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 167-168°C, care se transformă în 3940 clorhidrat.
Exemplul 221.
Se agită, timp de 1 h, la temperatura camerei, 1,15 g (3,5 mmoli) 3-(5-clormetil-1,2,4oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 1 g (11,7 mmoli) piperidină în 10 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea la sec a amestecului de 3945 reacție și cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil/etanol 9/1 rezultă 0,98 g (74%) 5-metil-3-[5-(piperidin-1 -il)metil-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 167-168°C, care se transformă în clorhidrat.
Exemplul 222.
Se agită peste noapte, la temperatura camerei, 1,3 g (3,6 mmoli) 7-clor-3-(5-c1or- 3950 metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 1,6 ml (8,9 mmoli) diizobutilamină în 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea amestecului de reacție și cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil rezultă 0,69 g (42%) 7-clor-3-(5-diizobutilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-onă, p.t. 158-160°, care se transformă în clorhidrat cu p.t. 3955 125-128°C.
Exemplul 223.
Se agită, peste noapte, la temperatura camerei, 1,13 g (3 mmoli) (S)-8-clor-1-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu 0,97 g (7,5 mmoli) diizobutilamină în 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După 3960 evaporarea amestecului de reacție și cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil rezultă 1,07 g (76%)(S)-8-clor-1-(5-diizobutilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12adihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu p.t. 125-140°C.
Exemplul 224.
Se agită 16 h, la 80°C, 72 g (212 mmoli) 3-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil- 3965 5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 150 ml (1,06 mmoli) diizopropilaminăîn 300 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului, se dizolvă reziduul în clorură de metilen iar soluția se spală de două ori cu 100 ml acid clorhidric 2 M. Faza apoasă se alcalinizează cu hidroxid de sodiu concentrat și se extrage cu clorură de metilen. Fazele organice se usucă pe sulfat de magneziu și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe sili- 3970 cagel cu acetat de etil/metanol/acid acetic 95/3/2. După recristalizare din etanol rezultă 51,6 g (61 %) 3-(5-diizopropilaminoetiI-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t.117-119°C.
Exemplul 225.
Se agită, peste noapte, la temperatura camerei, 1 g (3 mmoli) 5-clormetil-1,2,4-oxa- 3975 diazo l-3-i l)-5-meti I-5,6-di h idro-4H-i m idazo[ 1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 3 ml (17 mmoli) diizobutilamină în 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea amestecului de reacție și cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil rezultă 1,2 g (94%) 3-(5-diizobutilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6onă cu p.t.170-172°, care se transformă în clorhidrat cu p.t.200-202°C. 3980
RO 117698 Β
Exemplul 226 ξ
Se agită 24 h, la 75°C, 1,65 g (5 mmoli) 3-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 3 ml (17,5 mmoli) di-sec-butilamină în 25 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea amestecului de reacție, cromatogra3985 fierea reziduului pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1 și cristalizare din acetat de etil, rezultă 1,23 g (58%) 3-(5-di-sec-butilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 155-167°, care se transformă în clorhidrat cu p.t. 133-140°C.
Exemplul 227.
3990 Se agită, peste noapte, la 80°C, 1,82 g (5 mmoli) 7-clor-3-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu 3 ml (21,3 mmoli) diizopropilamină în 20 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea amestecului de reacție la sec și cromatografierea reziduului pe silicagel cu ciclohexan/eter etilic/izopropanol/amoniac 15/15/5/0,5 rezultă 1,41 g (66%) 7-c!or-3-(5-diizopropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)3995 5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 58-63°C, care se transformă în clorhidrat cu p.t. 230-231°.
Exemplul 228.
Se agită 2,6 h, la temperatura camerei 3,30 g (10 mmoli) 3-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-i!)-5-metil-5,6-d i hid ro-4H-i m idazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-onă cu 3 g (50 mmoli) izo4000 propilamină în 20 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. După evaporarea solventului, se dizolvă reziduul în clorură de metilen și se spală de două ori cu apă. Faza organică se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. După recristalizarea reziduului din acetat de etil rezultă 2,37 g (67%) 3-(5-izopropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 142-144°C, care se transformă în clorhidrat cu 4005 p.t. 252-254°C.
Exemplul 229.
a) Se tratează o suspensie de 7,07 g (21,3 mmoli) (S)-8-clor-9-oxo-11,12,13,13atetrahidro-9H-imidazo-[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidoximă în 50 ml Ν,Ν-dimetilformamidă cu 4,0 g (23,4 mmoli) anhidridă a acidului cloracetic. Soluția rezultată 4010 se agită 2 h la 105°C după care se elimină total solventul. Produsul uleios rămas se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 9/1, iar substanța uleioasă rezultată se recristalizează din acetat de etil/dietileter. Soluția mumă se evaporă, produsul obținut se cromatogrfiază pe silicagel cu acetonitril iar produsul de cromatografiere se recristalizează și el din acetat de etil/dietileter. în total se obțin 6,27 g (75%) (S)-8-clor-1 -(5-clormetil-1,2,44015 oxadiazol-3-il)-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9onă sub forma unor cristale aibe, p.t. 184-186°C și [a]D 20 = +36,1° (MeOH, c=1 %).
b) Se tratează o suspensie de 1,85 g (4,74 mmoli) (S)-8-clor-1 -(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 - c] [ 1,4]benzodiazepin-9-onă în 30 ml Ν,Ν-dimetilformamidă cu 1,73 g (23,7 mmoli) dietilamină. După 16 h de agitare la 4020 temperatura camerei se evaporă la sec soluția iar reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1. Rezultă 1,54 g (76%) (S)-8-clor-1 -(5-dietilaminometil1,2,4-oxadiazol-3-il)-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-9-onă sub forma unui ulei gălbui. Se cristalizează o probă din eter și se obțin cristale albe, p.t. 151 -153°C, [a]D 20 = +35,5°C (MeOH, c=1 %).
4025 c) Se tratează 0,84 g (1,96 mmoli) (S)-8-clor-1 -(5-dietilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3il)-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-onă în 10 ml etanol cu 0,41 ml (1,96 mmoli) soluție 4,78 N de acid clorhidric în etanol. După 10 min de agitare, la temperatura camerei, se evaporă soluția la sec, iar reziduul rămas se cristalizează
RO 117698 B din etanol/eter. Rezultă 0,70 g (77%) clorhidrat (1:1) (S)-8-clor-1-(5-dietilaminometil-1,2,4oxadiazol-3-il )-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pi rolo [2,1 -c][1,4]benzodiazepin-9- 4030 onă p.t. 205-207° și [a]D 20 = +25,2° (MeOH, c=1%).
Exemplul 230.
a) Se trateză o suspensie de 1,85 g (4,74 mmoli) (S)-8-clor-1-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c][1,4]benzodiazepin-9-onă în 30 ml Ν,Ν-dimetilformamidă cu 2,40 g (23,7 mmoli) dipropilamină. După 16 h de agitare, 4035 la temperatura camerei, se evaporă tot solventul, iar reziduul rezultat se cromatografiază pe siiicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1. Rezultă 2,03 g (94%) (S)-8-clor-1-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1c][1,4]benzodiazepin-9-onă sub forma unui ulei gălbui, [a]D 20 = +29,3° (MeOH, c=1%).
b) Se tratează 1,93 g (4,24 mmoli) (S)-8-clor-1 -(5-dipropilaminometiI-1,2,4-oxadiazol- 4040
3-11)-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-9-onă în 20 ml etanol cu 0,88 ml (4,2 mmoli) soluție etanolică 4,78N de acid clorhidric. Se agită soluția 10 min, la temperatura camerei, după care se evaporă la sec. Reziduul se recristalizează din etanol/eter. Rezultă 1,42 g (68%) clorhidrat (1:1) de (S)-8-clor-1-(5-dipropilaminometil1,2,4-oxadi azo l-3-i l)-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c][1,4]benzodiaze- 4045 pin-9-onă sub forma unor cristale albe, p.t. 183-185°, [a]D 20 = +24,4° (MeOH, c=1%).
Exemplul 231.
a) Se tratează o suspensie de 1,85 g (4,74 mmoli) (S)-8-clor-1-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-onă în 30 ml Ν,Ν-dimetilformamidă cu 3,06 g (23,7 mmoli) dibutilamină. După 16 h de agitare, 4050 la temperatura camerei, se evaporă solventul, iar reziduul rezultat se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1. Rezultă 2,15 g (94%) (S)-8-clor-1-(5-dibutilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-9-onă sub forma unui ulei gălbui, [a]D 20 = +28,7° (MeOH, c=1%).
b) Se tratează 2,01 g (4,16 mmoli) (S)-8-clor-1-(5-dibutilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3- 4055 il)-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2.1“C][1,4]benzodiazepin-9-onă în 20 ml etanol cu 1,2 ml (4,14 mmoli) soluție etanolică 3,70N de acid clorhidric. După agitare timp de 10 min la temperatura camerei se evaporă tot solventul iar reziduul se recristalizează din etanol/eter. Rezultă 1,99 g (92%) clorhidrat (1:1) de (S)-8-clor-1-(5-dibutilaminometil-1,2,4oxadiazol-3-il)-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a] pi ro lo[2 f 1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-9- 4060 onă, sub forma unor cristale albe, p.t. 163-165°C și [a]D 20 = +23,2°C (MeOH, c=1%).
Exemplul 232.
a) Se dizolvă 0,66 g (1,9 mmoli) 3-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-6-onă în 20 ml Ν,Ν-dimetilformamidă. Se trece, timp de 1 h, prin soluție un curent slab de etilamină gazoasă, temperatura crescând 4065 până la 36°C. După 16 h de agitare, se evaporă total solventul, iar reziduul rezultat se cromatografiază pe siiicagel cu clorură de metilen/metanol 19/1. După evaporare rezultă o spumă bej care se preia cu eter. Se obțin 0,40 g (59%)3-(5-etilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-6-onă sub forma unor cristale bej cu p.t. 166-168°C, 4070
b) Se tratează 0,37 g (1,04 mmoli) S-fS-etilaminometil-l^^-oxadiazol-S-ilj-S-fluor-Smetil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 6 ml etanol cu 0,31 ml (1,14 mmoli) soluție etanolică 3,7N de acid clorhidric. După ce se adaugă 20 ml acetat de etil la 0°C precipită niște cristale. Rezultă 0,30 g (73%) clorhidrat (1:1) 3-(5-etilaminometil-1,2,4oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-6-onă, sub 4075 forma unor cristale alburii, p.t. 250-252°C (dese.)
RO 117698 Β
Exemplul 233.
a) Se suspendă 19,8 g (0,0639 moli) acid 7-clor-8-fluor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4Himidazo[1,5-a][1 ^benzodiazepin-S-carboxilic, în 100 ml Ν,Ν-dimetilformamidă, sub atmos4080 feră de argon. Se tratează apoi treptat, la temperatura camerei, cu 10,9 g (0,0671 mmoli) 1,1 -carbonildiimidazol. După terminarea scindării cu CO2 se mai agită amestecul 30 min, la 50°C, se răcește apoi suspensia bej și la o temperatură sub 25°C, se picură, timp de 10 min, 20 ml soluție de amoniac. După 15 min de agitare, soluția maronie rezultată se toarnă peste 600 ml apă cu gheață. Se mai agită amestecul 30 min, apoi se filtreză, iar cristalele se spală 4085 cu 200 ml apă. După uscare, se obțin 14,4 g (73%) 7-clor-8-fluor-5-metil-6-oxo-8H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-carboxamidă sub formă unor cristale bej cu p.t.292-294°C.
b) Se suspendă 14,4 g (0,0466 moli) 7-clor-8-fluor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamidă în 60 ml dioxan și 8 ml piridină după care, la -8°C, se picură, timp de 10 min, 10,3 g (0,049 moli) anhidrida acidului trifluoracetic. Se agită 4090 3 h, la 50°C și se toarnă în 400 ml apă. Se extrage cu acetat de etil, se usucă pe sulfat de magneziu și se evaporă filtratul la sec. Se dizolvă reziduul în 300 ml acetat de etil fierbinte, se absoarbe apoi soluția în 100 g silicagel, silicagelul se spală cu 200 ml acetat de etil, iar filtratul scurs se evaporă la sec. Rezultă 12 g (89%) 7-clor-8-fluor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonitril, sub formă unor cristale gălbui cu p.t.2214095 223°C.
c) Se dizolvă 1,0 g (0,0432 moli) sodiu în 60 ml metanol. Se adaugă apoi, la temperatura camerei, succesiv 8,85 g (0,0304 moli) 7-clor-8-fluor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonitril și 3,25 g (0,0469 moli) clorhidrat de hidroxilamină. Se agită amestecul de reacție 67 h la temperatura camerei, se avaporă apoi solventul, 4100 se amestecă reziduul cu 100 ml apă și se filtreză cristalele. După uscarea cristalelor, rezultă 8,2 g (83%) 7-clor-8-fluor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3carboxamidoxîmă sub formă unor cristale albe cu p.t.228-231 °C.
Faza apoasă se extrage cu acetat de etil, se usucă faza organică pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă la sec, rezultând încă 0,95 g (10%) produs cu p.t. 2254105 228°C,
d) O suspensie de 7,0 g (0,0216 moli) 7-clor-8-fluor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamidoximă în 70 ml Ν,Ν-dimetilformamidă se tratează cu 4,38 g (0,0256 moli) anhidridă a acidului cloracetic. Se agită 2 h, la 100°C, după care se evaporă soluția la sec. Produsul uleios care rămâne se preia cu 300 ml acetonitril, 4110 apoi se toarnă soluția peste cărbune activ, se aduce la fierbere și fierbinte se toarnă peste 100 g silicagel, după care se spală cu 200 ml acetonitril și se evaporă solventul. Spuma cristalină se suspendă în 100 ml eter și se absoarbe suspensia. Din soluția mumă se mai poate prepara o cantitate suplimentară de produs. în total se obțin 5,65 g (68%) 7-clor-3-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin“64115 onă, sub formă unor cristale alb-gălbui cu p.t.215-218°C.
e) Se tratează o suspensie de 1,30 g (3,4 mmoli) 7-clor-3-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onăîn 13 ml Ν,Νdimetilformamidă cu 1,24 g (0,017 moli) dîetilamină. După 16 h de agitare la temperatura camerei se evaporă complet solventul din amestec. Se cromatografiază reziduul pe silicagel 4120 cu clorură de metilen/metanol 39/1, produsul rezultat cristalizându-se din eter etilic/n-hexan. Rezultă 1,3 g (91%) 7-clor-3-(5-dietilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă,sub forma unor cristale albe, p.t. 140-144°C (dese).
f) Se tratează 1,28 g (3,06 mmoli) 7-clor-3-(5-dietilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-84125 fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 20 ml etanol cu 0,91
RO 117698 B ml (3,36 mmoli) soluție etanolică 3,7 N de acid clorhibric. După 10 min de agitare, la temperatura camerei, se tratează suspensia albă cu eter, după care se separă prin absorbție. Rezultă 1,31 g (94%) clorhidrat (1:1) de 7-clor-3-(5-dietilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă, sub forma unor cristale albe cu p.t. 206-209°C(desc). 4130
Exemplul 234.
a) O suspensie de 1,30 g (3,4 mmoli) 7-clor-3-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 13 ml N,N-dimetilformamidă se tratează cu 1,72 g (0,017 moli) dipropilamină. După 16 h de agitare, la temperatura camerei, se evaporă, din amestecul de reacție, tot solventul. Reziduul rămas se croma- 4135 tografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 39:1. Produsul se cristalizează din eter etilic/n-hexan. Rezultă 1,32 g (87%) 7-clor-3-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă, sub forma unor cristale albe cu p.t. 143-146°C (dese).
b) Se tratează 1,25 g (2,8 mmoli) 7-clor-3-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 4140 8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 20 ml etanol cu 0,84 ml (3,07 mmoli) soluție etanolică 3,7 N de acid clorhidric. După 30 min de agitare, se tratează, la 0°, soluția rezultată cu 100 ml eter etilic și se separă cristalele prin aspirația suspensiei formate. Rezultă 1,13 g (84%) clorhidrat (1:1) de 7-clor-3-(5-dipropilaminometil-1,2,4oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]{1,4]benzodiazepin-6-onă, sub 4145 forma unor cristale albe cu p.t. 209-211°C (dese).
Exemplul 235.
a) Se tratează o suspensie de 1,30 g (3,4 mmoli) 7-clor-3-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 13 ml N,Ndimetilformamidă cu 1,44 g (0,017 moli) dipropilamină. După 16 h de agitare, la temperatura 4150 camerei, se evaporă solventul, iar reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 39:1. Produsul se obține prin recristalizare din eter etilic/n-hexan. Rezultă 1,39g(95%)7-clor-8-fluor-5-metil-3-(5-diperidin-1-ilmetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5,6-dihidro-4Himidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă, sub forma unor cristale albe cu p.t. 210-212°C (dese). 4155
b) Se dizolvă 1,37 g (3,18 mmoli) 7-clor-8-fluor-5-metil-3-(5-peridin-1 -ilmetil-1,2,4oxadiazol-3-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 50 ml etanol fierbinte, după care se tratează la 40°C cu 0,95 ml (3,5 moli) soluție etanolică 3,7 N acid clorhidric. După 30 min de agitare, la 0°C, se evaporă soluția la circa 20 ml și se tratează cu 100 ml eter. Suspensia rezultată se absoarbe și rezultă 1,30 g (88%)clorhidrat (1:1) 7-clor-8- 4160 fluor-5-metil -3-(5-pi perid i n-1 -ilmetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă, sub forma unor cristale albe cu p.t 240-243°C(desc).
Exemplul 236.
a) Se tratează o suspensie de 1,20 g (3,14 mmoli 7-clor-3-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol·3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 20 ml N,N- 4165 dimetilformamidă cu 1,59 g (0,0166 moli) diizopropilamină. După agitare 20 h, la 80°C, se evaporă complet solventul, iar reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 39:1. Produsul se obține prin recristalizare din eter etilic/n-hexan. Rezultă 0,84 g (60%) 7-clor-3-(5-diizopropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4Himidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă, sub forma unor cristale albe cu p.t. 153-156°C. 4170
b) Se dizolvă 0,82 g (1,84 mmoli) 7-clor-3-(5-diizopropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 20 ml etanol fierbinte, după care se tratează, la 0°C, cu 0,55 ml (2,02 mmoli) soluție etanolică 3,7 N de acid clorhidric. După 30 min de agitare, la 0°C, se evaporă tot solventul. Produsul se recristali
RO 117698 Β
4175 zează din acetonitril/ acetat de etil fierbinte. Rezultă 0,74 g (83%) clorhidrat (1:1) de 7-clor-3(5-diizopropilaminometil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă, sub forma unor cristale albe cu p.t. 206-210°C
Exemplul 237.
a) Se picură, la o suspensie de 13,8 g (50,3 mmoli) amidă a acidului 7-fluor-5-metil-64180 oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxilic (EPA 150 040) într-un amestec de 80 ml dioxan și 20 ml piridină, la temperatură între 5 și 8°C, un volum de 7,7 ml (55,3 mmoli) anhidridă a acidului trifluoracetic. Soluția bej rezultată este agitată 2,5 h la 50° după care se toarnă în 220 ml apă cu gheață. Precipitatul depus se filtrează și se usucă la 70°C/1333 N/m2. Rezultă 11 g (85%) 7-fluor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,54185 a][1,4]benzodiazepin-3-carbonitril sub forma unei pulberi albe cu p.t. peste 250°C.
® b) La o soluție proaspătă de metilat de sodiu în metanol preparată din 0,27 g (11,7 λ mmoli sodiu în 50 ml metanol) se adaugă 2 g (7,8 mmoli) 7-fluor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro; 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonitril și 1,1 g (15,6 mmoli) clorhidrat de hidroxilamină, iar apoi se agită amestecul 16 h, la temperatura camerei. în continuare, suspensia 4190 se evaporă, iar reziduul se amestecă cu 100 ml apă. Precipitatul format se filtrează și se usucă la vid înaintat. Rezultă 2 g (89%) (E)- și/sau (Z)-3-(aminohidroxiiminometil)-7-fluor-5metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,25 (silicagel, clorură de metilen/metanol 9:1).
c) La o soluție de 1,8 g (6,2 mmoli) (E)- și/sau (Z)-3-(aminohidroxiimino-metil)-7-fluor4195 5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 50 ml Ν,Ν-dimetilformamidă se adaugă 1,3 g (7,5 mmoli) anhidridă a acidului cloracetic și se agită 1,5 h la temperatura camerei, după care, 2 h, la 105°C. Se evaporă solventul, iar reziduul se extrage cu amestec de soluție 2N de hidroxid de sodiu și clorură de metilen. Faza apoasă se mai extrage cu clorură de metilen, după care fazele organice reunite se usucă pe sulfat de mag4200 neziu, se filtreză și se evaporă. Reziduul se recristalizează din clorură de metilen/etanol. Rezultă 1,75 g (81%) 3-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă sub forma unei pulberi bej cu p.t. 205,5-206,5°C.
d) La o suspensie constituită din 1,7 g (4,9 mmoli) 3-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)7-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 40 ml N,N-dimetil4205 formamidă se adaugă 1 ml (12,2 mmoli)propilamină și se agită 12 h, la temperatura camerei. Se evaporă tot solventul, iar reziduul se extrage cu clorură de metilen și soluție 2N de bicarbonat de sodiu. Faza apoasă se extrage cu clorură de metilen, după care fazele organice, reunite, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu eluare cu acetat de etil/metanol 9:1. Rezultă 1,21 g (67%) 3-(5-propil'. 4210 aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiaze- pin-6-onă, Rf=0,22 (silicagel, acetat de etil/metanol 4/1).
Exemplul 238.
Se hidrogenează 490 g (1,2 mmoli) 3-(3-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-fluor5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 10 ml acetat de etil, în pre4215 zență de 25 mg catalizator 5% Pd/C, la temperatură și presiune normale. După ce se separă catalizatorul, se evaporă tot solventul. Produsul 3-(3-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-onă, care mai este impurificat cu materie primă, se cromatografiază pe 40 g silicagel, cu acetat de etil, eluatul se evaporă, reziduul se dizolvă în 4 ml izopropanol, iar soluția se tratează cu acid clorhidric, sub 4220 formă de soluție eterică. Cristalele care precipită se separă și se usucă. Rezultă 0,37 g (69%) clorhidrat (1:1) de 3-(3-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă, sub forma unor cristale albe cu p.t. 167169°C.
RO 117698 Β
Exemplul 239.
Se tratează, sub argon, o suspensie de 0,49 g (1,5 mmoli)3-(5-aminometil-1,2,4-oxa- 4225 diazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 8 ml Ν,Ν-dimetilformamidă cu 0,41 ml (4,5 mmoli) N-propilbromură și cu 1,04 g (7,5 mmoli) carbonat de potasiu, după care se agită 73 h, la temperatura camerei, sub argon. Soluția se filtrează, iar filtratul se evaporă, obținându-se in ulei gălbui. Produsul se cromatografiază pe 50 g silicagel cu clorură de metilen/acetonă 9/1 ;4/1 ;2/1 și, la sfârșit, cu clorură de meti- 4230 len/metanol 19/1. Eluatul se evaporă, reziduul se dizolvă în 5 ml metanol, iar soluția se tratează cu acid clorhidric, în soluție eterică, produsul cristalizând. Din nou se evaporă solventul, iar reziduul se fierbe în 30 ml acetat de etil. Se răcește soluția pe baia de apă cu gheață, iar cristalele se separă prin aspirație. După uscare în vid, rezultă 315 mg (51%) 3-[5-(propilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-i!]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a] [ 1,4]benzodiaze- 4235 pin-6-onă sub formă de clorhidrat (1:1) cu p.t. 144-148°C (dese).
Exemplul 240.
a) La o soluție de metilat de sodiu proaspăt preparată (din 230 mg - 10,0 mmoli sodiu și 10 ml metanol), se adaugă, sub argon, 0,79 g (11,4 mmoli) clorhidrat de hidroxilamină și 2,0 g (7,6 mmoli) (S)-9-oxo-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1- 4240
c][1,4]benzodiazepin-1-carbonitril, după care se agită 90 h la temperatura camerei. în continuare se evaporă solventul, iar reziduul se preia cu 30 ml apă. Partea insolubilă se aspiră. Faza apoasă se saturează cu clorură de sodiu, condiții în care mai precipită produs. Acesta de asemenea se aspiră și se usucă împreună cu cel preparat anterior. Rezultă 2,15 g (95%) (E)- și/sau (Z)-15-1 -amino-hidroxi-iminometil)-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a] pi - 4245 rolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin—9-onă cu p.t. 253-254°C (dese., metanol/dietileter).
b) La o suspensie de 1,68 g (5,65 mmoli) (E)- și/sau (Z)-(S)-1-amino-hidroxi-iminometi I)-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin—9-onă în 11 ml Ν,Ν-dimetilformamidă se adaugă sub argon 1,1 g (6,5 mmoli) anhidrida acidului cloracetic, după care se agită 30 min, la 25°C, după care 1 h, la 110°C. Se evaporă solventul 4250 la vid înaintat, iar reziduul care a rămas se dizolvă în 20 ml clorură de metilen. Se spală soluția rezultată de trei ori, cu 10 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu, după care se evaporă la sec, sub vid. Se cromatografiază reziduul pe silicagel cu clorură de metilen/acetonă 9/1, apoi 4/1. Rezultă 1,45 g (72%) (S)-1-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-11,12,13,13atetrahidro-9H-im!dazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-onă sub formă unor cristale 4255 incolore cu p.t. 205-206°C (acetonitril).
c) O soluție de 711 mg (2,0 mmoli) (S)-1-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin—9-onă în 10 ml Ν,Ν-dimetilformamidă se tratează cu 0,82 ml (6 mmoli) dipropilamină și se agită sub argon 2 h la temperatura camerei. Se evaporă solventul, reziduul se omogenizează cu 10 ml apă 4260 și cristalele se filtrează. Produsul brut se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/acetonă 9/1 și apoi 4/1. Rezultă 840 mg (S)-1-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin—9-onă, care cu soluție eterică de acid clorhidric se trece în clorhidrat. Prin recristalizare din acetonitril se obțin 685 mg (73%) clorhidrat (1:1,3) de (S)-1-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 4265 11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5 -a]pi rol o[2,1 -c][1,4]benzodiazepin—9-onă cu p.t. 137140°C (dese).
Exemplul 241.
O soluție de 710 mg (2,0 mmoli) (S)-1-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-11,12,13,13atetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin—9-onă în 10 ml N,N-dimetilfor- 4270 mamidă se tratează cu 0,5 ml (6,0 mmoli) propilamină și se agită sub argon, 2 h, la temperatura camerei. Se evaporă solventul, iar reziduul se amestecă bine cu 5 ml apă, după care
RO 117698 Β se filtrează cristalele rămase. O cantitate suplimentară cfe produs brut se obține prin extracția fazei apoase cu clorură de metilen. Produsele brute reunite (0,65 g ) se cromatografiază pe 4275 silicagel cu clorură de metilen/ metanol 2%, 5% și 10%. Rezultă 540 mg (S)-1-(5-propilaminometil-1,2,4-oxadîazol-3-il)-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-9-onă, care se dizolvă în acetonitril și prin tratare cu soluție eterică de acid clorhidric se trece în clorhidrat. După recristalizare din acetonitril, rezultă 560 mg (62%) clorhidrat (1:2) de (S)-1 -(5-propilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imi4280 dazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-onă, p.t. 169-173°C (dese).
Exemplul 242.
O soluție de 710 mg (2,0 mmoli) (S)-1-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-11,12,13,13atetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin—9-onă în 10 ml Ν,Ν-dimetilformamidă se tratează cu 0,78 ml (6,0 mmoli) N,N,N -trimetiletilendiaminâ, după care se agită 4285 sub argon, 2 h la temperatura camerei. Se evaporă solventul iar reziduul se dizolvă în 10 ml apă. Se saturează soluția cu clorură de sodiu și se extrage de mai multe ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă, obținându-se 0,85 g dintr-un produs sub forma unei spume gălbui. Produsul brut se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/acetonă 9/1, apoi cu clorură de metilen/ metanol 9/1 4290 și 4/1 și în sfârșit cu clorură de metilen/metanol/trietilamină 80/19/1. Rezultă 0,64 g (76%) (S)-1 -[5-metil-(2-dimetilamino-etil)-aminometi]-1,2,4-oxadiazol-3-il]-11,12,13,13a-tetrahidro9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c][1,4jbenzodiazepin—9-onă. Produsul astfel preparat se dizolvă în 10 ml acetonitril și se filtrează pe celită. Se tratează apoi filtratul cu soluție eterică de acid clorhîdric, după care se evaporă la sec. Reziduul se cristalizează din 15 ml acetonitril. Se 4295 obțin 690 mg (65%) clorhidrat (1:3) de (S)-1-[5-metil-(2-dimetilamino-etil)-aminometil]-1,2,4oxadiazol-3-il-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo][1,5-a]pirolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepin-9onă cu p.t. 198-200°C(desc).
Exemplul 243.
O soluție de 711 mg (2,0 mmoli) (S)-1-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-11,12,13,13a4300 tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepin-9-onă în 10 ml N, N-dimetilformamidă se tratează cu 1,0 ml (6,0 mmoli) dibutilamină și se agită 3 h, sub argon, la temperatura camerei. Se evaporă la sec, reziduul se amestecă cu 10 ml apă, iar cristalele se aspiră. Cristalele se dizolvă în clorură de metilen, soluția se usucă pe sulfat de sodiu și se cromatografiază pe 30 g silicagel cu clorură de metilen/acetonă 9:1, apoi 4:1. Rezultă 0,73 g (S)-1-(54305 di buti lam inometil -1,2,4-oxadiazol-3-il)-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1 c][1,4]benzodiazepin-9-onă, care se dizolvă în 10 ml acetonitril și cu o soluție eterică de acid clorhîdric se transformă în clorhidrat. Prin cristalizare din acetat de etil se obțin 0,75 g (77%) clorhidrat (1:1) de (S)-1 -(5-dibut i lam inometi I-1,2,4-oxadiazol-3-il)-11,12,13,13a-tetrahidro-9Himidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin—9-onă cu p.t. 115-123°C(desc).
4310 Exemplul 244.
a) La o suspensie de 6,9 g (21,6 mmoli) acid 8-c!or-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxilic în 5 ml etanol și 7 ml apă se picură 5,4 ml soluție 5N de hidroxid de sodiu, după care se refluxează 30 min. Soluția se filtrează fierbinte, se evaporă până la 6 ml și se acidulează cu 5,5 mi acid clorhîdric. Produsul se aspiră rezultând 4315 4,7 g (75%) acid 8-clor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo [1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-car- boxilic, sub forma unor cristale incolore cu p.t. 263-267°C (dese).
b) La o suspensie de 4,7 g (16,0 mmoli) acid 8-clor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4)benzodiazepin-3-carboxîlic în 25 ml Ν,Ν-dimetilformamidă se adaugă 2,7 g 4320 (16,8 mmoli) 1 ,T-carbonildiimidazol. Se răcește soluția la temperatura camerei și se picură
3,9 ml soluție concentrată de amoniac. După 90 min de agitare, se toarnă amestecul de
RO 117698 B reacție peste 90 ml apă și se mai agită 1 h. Cristalele albe se aspiră și se spală cu puțină apă. După uscare în vid înaintat rezultă 3,84 g (83%) 8-clor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo [1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamidă cu p.t. 275-277°C.
c) La o suspensie de 3,72 g (12,8 mmoli) 8-clor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imi- 4325 dazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamidă în 17 ml dioxan și 2 ml piridină se picură sub 8DC, 1,35 ml (13,4 mmoli) anhidridă a acidului trifluoracetic. Soluția bej rezultată se agită 4 h la 50-60°, apoi se răcește și se tratează cu 80 ml apă. Cristalele albe se filtrează cu aspirație și se usucă la vid înaintat. Rezultă 3,08 g (88%) 8-clor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonitril sub forma unor cristale incolore cu p.t. 272- 4330
275°C.
d) La o soluție de metilat de sodiu, proaspăt preparată (din 342 mg (14,8 mmoli) sodiu și 14 ml metanol) se adaugă în porțiuni 1,1 g (15,8 mmoli) clorhidrat de hidroxilamină și 2,90 g (10,6 mmoli) 8-clor-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin3-carbonitril după care se agită 18 h la temperatura camerei. Suspensia galbenă rezultată 4335 se răcește pe baia de apă și se aspiră. în continuare se resuspendă produsul brut în 10 ml apă, se reaspiră și se usucă. Rezultă 2,9 g (89%) (E)- și/sau (Z)-3-amino-hidroxi-iminometil)8 clor-5 metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1;4]benzodiazepin—6-onă cu p.t. 266-270°C (acetonitril/DMF).
e) La o suspensie de 0,90 g (2,9 mmoli) (E)- și/sau (Z)-3-amino-hidroxi-iminometil)-8 4340 clor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin—6-onă în 9 ml Ν,Ν-dimetilformamidă se adaugă sub argon 0,55 g (3,2 mmoli) anhidrida acidului cloracetic după care se agită 1 h la cca 25° și 1 h la 110°. Soluția se evaporă la vid înaintat iar reziduul se preia cu 50 ml clorură de metilen. Se spală de trei ori soluția rezultată cu 10 ml bicromat de sodiu (soluție saturată în apă), iar solventul este apoi evaporat. Reziduul se cromatografiază pe 4345 30 g silicagel cu clorură de metilen/acetonă 9:1. Rezultă 0,76 g (71%)8-clor-3-(5-clormetil1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin—6-onă sub forma unor cristale incolore cu p.t. 229°C (acetonitril).
f) O soluție de 370 mg (1,01 mmoli) 8-clor-3-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin—6-onă în 5 ml Ν,Ν-dimetilformamidă se 4350 tratează cu 0,42 ml (3,03 mmoli) dipropilamină, după care se agită 2 h, sub argon la temperatura camerei. Se evaporă solventul iar reziduul iar reziduul se amestecă bine cu 10 ml apă. Se filtrează cristalele albe. Produsul se cromatografiază pe 20 g silicagel cu acetat de etil/hexan 1:1, apoi cu acetat de etil. Rezultă 259 mg 8-clor-3-(5-dipropilaminometil-1,2,4oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]1,4]benzodiazepin—6-onă, care prin tra- 4355 tare cu soluție eterică de acid clorhidric se trece în clorhidrat. După recristalizare din acetonitril se obțin 263 mg (34%), clorhidrat (1:1,6) 8-c!or-1-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 180192°C (dese).
Exemplul 245. 4360
O soluție de 278 mg (0,76 mmoli) 8-clor-3-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a] 1,4]benzodiazepin—6-onă în 5 ml Ν,Ν-dimetilformamidă se tratează cu 0,39 ml (2,3 mmoli) dibutilamină, după care se agită 1,5 h, sub argon, la temperatura camerei. Se evaporă solventul, reziduul se dizolvă în 20 ml clorură de metilen, iar soluția rezultată se spală de 3 ori cu apă. Faza organică se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează 4365 și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe 20 g silicagel cu clorură de metilen/acetonă 4/1. Rezultă 250 mg 8-clor-3-(5-dibutilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4Himidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin—6-onă, care se transformă cu soluție eterică de acid clorhidric în clorhidrat. Prin recristalizare din acetonitril se obțin 151 mg (39%) clorhidrat (1:1,3) de 8-clor-3-(5-dibutilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H- 4370 imidazo[1,5-a]1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 165-175°C(desc).
RO 117698 B
Exemplul 246.
O soluție de 200 mg (0,54 mmoli) 8-clor-3-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]1,4]benzodiazepin-6-onă în 4 ml Ν,Ν-dimetilformamidă se tra4375 tează cu 0,17 ml (1,65 mmoli) dietilamină, după care se agită 1,5 h, sub argon, la temperatura camerei. Se evaporă solventul, iar reziduul se amestecă cu 10 ml apă. Se aspiră cristalele, iar faza lichidă se spală cu acetat de etil, după care extractul se evaporă. Produșii impuri reuniți se cromatografiază pe 20 g silicagel cu clorură de metilen/acetonă 4/1 și 2/1. Rezultă 124 mg 8-clor-3-(5-dietlaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imi4380 dazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă care se dizolvă în acetonitril și tratat cu soluție eterică de acid clorhidric se transformă în clorhidrat. După recristalizare din acetonitril rezultă 108 mg (42%) clorhidrat (1:1,9) 8-clor-1-(5-dietlaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin—6-onă cu p.t. 191-205°C (dese).
Exemplul 247.
4385 O soluție de 200 mg (0,54 mmoli) 8-clor-3-(5-c!ormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin—6-onă în 4 ml Ν,Ν-dimetilformamidă se tratează cu 0,136 ml (1,65 moli) propilamină după care se agită 1,5 h, sub argon la temperatura camerei. Se evaporă solventul iar reziduul se amestecă cu 10 ml apă. Faza apoasă se extrage cu clorură de metilen, fazele organice se spală de două ori cu apă, apoi se usucă 4390 pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă. Produșii impuri se reunesc și se cromatografiază pe 30 g silicagel cu acetat de etil, clorură de metilen/metanol 9:1. Rezultă 126 mg 8clor-3-(5-propilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă, sub forma unei spume, care în acetonitril se tratează cu soluție eterică de acid clorhidric și se transformă în clorhidrat. După cristalizare cu acetonitril fierbinte rezultă 4395 102 mg (42%) clorhidrat (1:1,8) de 8-clor-3-(5-propilaminometil·1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metίl5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă cu p.t. 230-240°C (dese).
Exemplul 248.
O suspensie de 695 mg (2,0 mmoli) 3-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă în 7 ml Ν,Ν-dimetilformamidă 4400 se tratează cu 0,78 ml (6,00 mmoli) Ν,Ν,Ν-trimetiletilendiamină. După 2 h de agitare, la temperatura camerei, se evaporă tot solventul, iar reziduul se amestecă cu 70 ml apă. Se filtrează cristalele și se preiau cu 20 ml soluție saturată de clorură de sodiu, după care se extrag de patru ori cu acetat de etil și de trei ori cu clorură de metilen. Extractele reunite se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se recristalizează din acetoni4405 tril. Rezultă 460 mg (56%) 3-[5-(metil-(2-dimetilamino-etil)-aminometi][-1,2,4-oxadiazol-3-il]8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă sub forma unor cristale albe. Acestea se dizolvă în acetonitril și se tratează cu soluție eterică de acid clorhidric. După cristalizare în acetonitril fierbinte rezultă 408 mg (40%) clorhidrat (1:2,5) de 3-[5-(2dimetil-aminoetil)-aminometil[-1,2,4-oxadiazol-3-il]-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,54410 a][1,4]benzodiazepin—6-onă, sub forma unor cristale albe cu p.t. 217-222°C(desc).
Exemplul 249.
a) Se suspendă 59,3 g (0,3 moli) anhidrida acidului 5-clor-isatinic și 30,3 g (0,3 moli) acid (S)-azetidin-2-carboxilic într-un amestec de 400 ml 5/1 de N,N-dimetilformamidă/acid acetic după care se aduce pe o baie de ulei pentru 64 h, la 87-90°C. Se evaporă la vid inain4415 tat solventul, apoi se preia reziduul cu 500 ml metanol și se spală 30 min, la temperatura camerei. Cristalele albe, pure, se aspiră. Se evaporă solventul iar reziduul semicristalin se recristalizează din 60 ml metanol (filtrare fierbinte). Se reunesc produsele și se usucă la vid. Rezultă 61,3 g (86%) (S)-6-clor-1,2,4,9,10,10a-hexahidro-azoto [2,1-c][1,4]benzodiazepin4,10-dionă cu p.t.229-231°C.
RO 117698 B
b) O soluție de 23,6 g (0,1 moli) (S)-6-cl6r-1,2,4,9,10,10a-hexahidro-azeto[2,1- 4420
c][1,4]benzodiazepin-4,10-dionă în 300 ml THF/DMPU 5/1 se picură sub argon, la cca -75° la o soluție LDA (preparată în mod cunoscut din 16 ml (0,11 moli) diizopropilamină în 200 ml THF și 69 ml soluție 1,6 M. de n-butillitiu în n-hexan). Se mai agită 40 min, la -75°C, se adaugă picurând 23 ml (0,11 moli) clorură a difenilesterului acidului fosforic și se mai amestecă 35 min la -750°C. între timp, se prepară separat o altă soluție LDA, în modul descris 4425 anterior (100 ml THF). La aceasta se picură la -75°C o soluție de 12 ml.(0,11 moli) ester etilic al acidului izocianacetic în 20 ml THF/DMPU 1/1. Esterul etilic al acidului izocianacetic deprotonizat se picură la circa -70°, timp de 30 min, printr-o pâlnie de picurare răcită cu zăpadă carbonică, în prima soluție, preparată anterior. Se amestacă 2 h, pe o baie de acetonă/zăpadă carbonică, se adaugă, sub -60° C, 100 ml soluție 20% de clorură de amoniu și 4430 se toarnă peste 800 ml apă cu gheață. Se extrage de trei ori cu 200 ml clorură de metilen, se usucă pe sulfat de sodiu și se evaporă la sec. Uleiul maro se dizolvă în 300 ml acetat de etil, după care se adaugă încet 300 ml n-hexan. Se filtrează cristalele. O altă cantitate de produs se prepară prin cromatografierea soluției mumă pe silicagel (300 g) cu clorură de metilen/acetonă 9:1. După uscare în vid rezultă 17,8 g (54%) (S)-7-clor-12,12a-dihidro-9- 4435 oxo-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxilat de etil cu p.t. 190194°C (acetat de etil).
c) Se refluxează 30 min, 20,8 g (62,8 mmoli) ester etilic al acidului (S)-7-clor-12,12adihidro-9-oxo-9H,11H-azeto(2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxilic în 250 ml etanol și 75 ml (75 mmoli) soluție 1N de hidroxid de sodiu. Se evaporă etanolul pe un rotava- 4440 por. Reziduul se dizolvă în 250 ml apă și se acidulează cu soluție 1N de acid clorhidric. Se aspiră cristalele, se spală cu apă și se usucă la vid. Rezultă 18,2 g (96%) acid S)-7-clor12,12a-dihidro-9-oxo-9H,11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a]-[ 1,4]benzodiazepin-1 -carboxilic cu p.t. 249-250°C (dese).
d) Se suspendă 3,04 g (10,0 mmoli) acid (S)-7-clor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,11H- 4445 azeto[2,1-c]imidazo([1,5-a]-[1,4]benzodiazepin-1-carboxilic în 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidă după care se adaugă treptat, la temperatura camerei 1,78 g (11,0 mmoli) 1,1’-carbonildiimidazol. După ce se termină degajarea de CO2, se agită soluția maro, clară 30 min la 50°, se răcește, după care se picură menținând temperatura sub 25°, pe parcursul a circa 10 minute, 2,5 ml soluție concentrată de amoniac. După ce se agită 30 min, se evaporă 4450 suspensia formată, iar reziduul se preia cu 30 ml apă. Cristalele albe se aspiră și se usucă sub vid. Rezultă 2,8 g (92%) (S)-7-clor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,11H-azeto[2,1-cjimidazo([1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxamidă cu p.t. 251-253°C.
e) Se suspendă-2,38 g (7,85 mmoli) (S)-7-clor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,11Hazeto[2,1-c]imidazo[1,5-a]-[1,4)]benzodiazepin-1-carboxamidăîn 15 ml dioxan și 1,4 ml piri- 4455 dină, după care la circa 10°C se picură 1,2 ml (8,25 mmoli) anhidridă a acidului trifluoracetic.
Se agită 30 min, se evaporă apoi solventul și se preia reziduul cu 30 ml apă. Se cromatografiază produsul impur pe 50 g silicagel cu clorură de metilen/acetonă 9/1. Se recristalizează produsul din acetonitril. Se obțin 1,75 g (80%) (S)-7-clor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,11Hazeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carbonitril cu p.t. 258-26ΓΟ. 4460
f) La o soluție de metilat de sodiu (preparată din 1,49 g (64,7 mmoli) sodiu și 67 ml metanol) se adaugă în porții 4,5 g (65,1 mmoli) clorhidrat de hidroxilamină și 12,35 g (43,3 mmoli) (S)-7-clor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,11 H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carbonitril și se agită 100 h la temperatura camerei. Cristalele se aspiră, se amestecă 30 min cu 40 ml apă, din nou se aspiră și se usucă la vid înaintat. Rezultă 13,3 g 4465 (96%)%)(E)- și/sau (Z)-1 -amino-hidroxi-iminometil)-7-clor-12-12a-dihidro-9H,11 H-azeto-[2,1 c]imidazo[1,5~a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu p.t.282-283° (dese).
RO 117698 B
g) La o suspensie de 1,59 g (5,0 mmoli) (E)- și/sâu (Z)-1-amino-hidroxiimino-metil)-7clor-12,12a-dihidro-9H,11H-azeto-[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin—9-onă în 10 ml 4470 Ν,Ν-dimetilformamidă se adaugă sub argon 1,0 ml (5,75 mmoli) anhidridă a acidului cloracetic și se agită 1 h la circa 25° și 1 h la 110°. Se evaporă soluția sub vid înaintat iar reziduul se dizolvă în 120 ml clorură de metilen. Se spală soluția de trei ori cu 20 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu, după care se îndepărtează sub vid solventul. Produsul brut se cromatografiază pe 80 g silicagel cu clorură de metilen/acetonă 9/1 și apoi 4/1. După uscare 4475 sub vid înaintat, rezultă 1,47 g (78%)(S)-7-clor— 1-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12adihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă, sub forma unor cristale incolore cu p.t. 236-2410C (acetonitril).
h) O suspensie de 1,13 g (3,0 mmoli) (S)-7-clor—1-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a]{1,4])benzodiazepin-9-onă în 15 ml N,N4480 dimetilformamidă se tratează cu 0,74 ml (9,0 mmoli) propilamină și se agită 3 h, sub argon, la temperatura camerei. Se evaporă solventul, reziduul se preia cu 20 ml apă și faza apoasă se spală cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se spală de două ori cu apă, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se usucă la sec. Produsul brut se cromatografiază pe 30 g silicagel cu clorură de metilen/acetonă 4/1, apoi 2/1 și la sfârșit cu clorură de meti4485 len/metanol 9/1. Rezultă 840 mg (S)-7-clor—1-(5-propilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă, care se transformă în fumarat în acetonitril prin tratare cu acid fumărie. Prin recristalizare din acetonitril rezultă 588 mg (35%) fumarat (1/1,4) de (S)-7-clor-1-(5-propilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3il)-12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă cu p.t. 1354490 140°C (dese).
Exemplul 250.
O suspensie de 1,04 g (3,0 mmoli) 3-(5-clormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onăîn 10 ml Ν,Ν-dimetilformamidă se tratează cu 1,27 ml (9,0 mmoli) diizopropilamină. După 18 h de agitare la temperatura camerei, 4495 se evaporă solventul iar reziduul rămas se preia cu 10 ml apă și se agită 2 h pe baia de ultrasunete. Se aspiră cristalele și se dizolvă în clorură de metilen, iar soluția se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu acetat de etil, se dizolvă în acetonitril și se tratează cu soluție eterică de acid clorhidric. Din nou se evaporă soluția la sec, iar reziduul se recristalizează din acetonitril. După uscare sub vid 4500 rezultă 542 mg (38%) 3-(5-diizopropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin—6-onă sub forma unor cristale albe cu p.t. 173178°C( dese).
Exemplul 251.
a) La o suspensie de 22 g (76 mmoli) acid (S)-10,11,12,12a-tetrahidro-8-oxo-8H-imi4505 dazo[5,1-c]pirolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-1-carboxilic (EP 59 390 AJ în 100 ml Ν,Νdimetilformamidă se tratează în porții cu 12,33 g (76 mmoli) 1,1 '-carbonildiimidazol. Soluția maro deschis formată se încălzește pentru 45 min la 30 Se răcește apoi la temperatura camerei și se picură 14 ml soluție apoasă de amoniac. După alte 30 min de agitare, se toarnă amestecul de reacție peste 100 ml apă cu gheață, se filtrează precipitatul și se spală 4510 cu apă, alcool și apoi cu eter. După uscare la 7071333 N/m2 rezultă 20 g (91%) (S)10,11,12,12a-tetrahidro-8-oxo-8H-imidazo[5,1 -c]pirolo[1,2-a]tieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin-1 -carboxamidă sub forma unor cristale incolore cu p.t. 222-223°C.
b) La o suspensie de 8,98 g (31,1 mmoli) (S)-10,11,12,12a-tetrahidro-8-oxo-8H-imidazo[5,1-c]pirolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-1 -carboxamidă în 50 ml dioxan și 5,4 ml piri4515 dină se picură la 5-8°, 4,44 ml (31,9 mmoli) anhidridă a acidului trifluoracetic. Soluția bej rezultată se agită 2,5 h la 50°, după care se toarnă în 220 ml apă cu gheață. Precipitatul
RO 117698 Β format se filtrează și după uscare la 70°C/1333 N/m2S rezultă 6,78 g (80%) (S)-10,11,12,12atetrahidro-8-oxo-8H-imidazo[5,1 -c] pi rolo[ 1,2-a]tieno[3,2-e] [ 1,4]di aze pi n -1 -carbonitril sub forma unor pulberi albe cu p.t.249-251 °C.
c) La o soluție proaspăt preparată de metilat de sodiu în metanol (din 1,55 g (67 4520 mmoli) sodiu în 70 ml metanol) se adaugă 12,7 g (47 mmoli)(S)-10,11,12,12a-tetrahidro-8oxo-imidazo[5,1-c]pirolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-1-carbonitril și 5 g (72,2 mmoli) clorhidrat de hidroxilamină, după care se agită amestecul 48 h la temperatura camerei. Se evaporă suspensia și se toarnă în 100 ml apă. Precipitatul se filtrează și se usucă la vid înaintat.
Rezultă 9,46 g(66%) (E)- și/sau (Z)-(S)-1-amino-hidroxiimino-metil-10,11,12,12a-tetrahidro- 4525 8H-imidazo[5,1-c]pirolo[1,2-a]tiano[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă sub forma unei pulberi incolore cu p.t. 106-108°C.
d) La o soluție de 1,42 g (8,07 mmoli) BOC-glicină în 13 ml Ν,Ν-dimetilformamidă se adaugă 1,40 g (8,04 mmoli) 1,1 '-carbonildiimidazol, după care se agită amestecul 30 min la 50°. Apoi se introduc 2,30 g (7,58 mmoli) (E)- și/sau (Z)-l-amino-hidroxiimino-metil)- 4530 10,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1-c]pirolo[1,2-a]tieno[3,2-ea][1,4]diazepin-8-onă și se agită 15 h la 90°. Soluția maro rezultată se evaporă iar reziduul maro rămas se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 10/1. Rezultă 1,50 g (44%) (S)-1-(5-BOCaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-10,11,12,12a-dihidro-8H-imidazo[5,1 -c]pirolo[1,2-a]tiano[3,2a][1,4]diazepin-8-onă, sub forma unei spume incolore, Rf=0,62 silicagel, clorură de meti- 4535 len/metanol 10/1).
e) Se agită 2 h, la temperatura camerei, o soluție de 1,50 (3,4 mmoli) (S)-1-(5-BOCaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-10,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1 -c] pi ro I o[ 1,2-a] tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă în 6 ml acid trifluoracetic. Soluția galbenă se evaporă la sec, reziduul se dizolvă în apă și se extrage de trei ori cu clorură de metilen. Se alcalinizează faza 4540 apoasă cu 10 ml soluție apoasă de amoniac și se extrage de șase ori cu clorură de metilen. Fazele organice reunite se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă, iar reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol. Rezultă 850 mg (73%) (S)-1(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-10,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1 -c] piro lo[ 1,2-a] teano[3,2-a][1,4]diazepin-8-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,25, (silicagel clorură 4545 de metilen/metanol 9:1).
Exemplul 252.
a) La o soluție de 5,13 g (18,6 mmoli) acid (S)-11,11 a-dihidro-9-oxo-9H, 10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-1 -carboxilic în 30 ml Ν,Ν-dimetilformamidă se adaugă dintr-odată, la temperatura camerei, 3,15 g (19,4 mmoli) 1,1'-carbonildiimidazol, 4550 după care se agită amestecul 30 min, la 50°C. în continuare, se mai introduc 4,16 g (18,9 mmoli) ftaloilglicinamidoximă, într-o singură porție, după care se agită 15 h, la 110°C. Soluția se evaporă la vid înaintat iar reziduul se dizolvă în 150 ml apă. După extracție de două ori cu clorură de metilen, uscare pe sulfat de sodiu, filtrare și evaporare rezultă un reziduu roșiatic, care se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 20:1. Se obțin 3,92 4555 g (46%) (S)-2-[5-(8-oxo-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto-[1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e][1,4]d iazepin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil]-2,3-dihidro-1 H-izoindol-1,3-dionă sub forma unor cristale maro deschis cu p.t. 155-157°C.
b) La o soluție de 2,4 g (5,23 mmoli) (S)-2-[5-(8-oxo-11,11a-dihidro-8H,10Hazeto[1,2-a]imidazo[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil]-2,3-dihidro- 4560 1 H-izoindol-1,3-dionă în 40 ml etanol se picură 30 ml metilamină (33% în etanol) și se agită 2 h la 70°C. Se evaporă soluția la sec iar reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 20:1. Rezultă 1,60 g (93%) (S)-1-(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă sub forma unor cristale incolore cu p.t. 227°C. 4565
RO 117698 B
Exemplul 253. 4
a) La o suspensie de 8,8 g (33,4 mmoli) acid 5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-3-carboxilic (EP 150 040 A2) în 80 ml dimetilformamidă se adaugă în porțiuni mici 5,66 g (34,9 mmoli) 1,1'-carbonildiimidazol. Soluția maro deschis 4570 care rezultă se încălzește pentru 45 min, la 50°C. în continuare, soluția se răcește la temperatura camerei și se picură 8,1 ml soluție apoasă de amoniac. După 30 min, se toarnă soluția peste 100 ml apă cu gheață, iar precipitatul format se filtrează și se spală cu apă, etanol și, în continuare, cu eter. După uscare la 70°C/1333 N/m2 rezultă 7,6 g (86%) 5-metil-6-oxo-5,6dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-3-carboxamidă sub forma unor cristale 4575 incolore cu p.t. 294-296°C.
b) La o suspensie de 7,43 g (28,3 mmoli) 5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-3-carboxamidă în 40 ml dioxan și 5 ml piridină se picură la 5-8°C 4,05 ml (29 mmoli) anhidridă a acidului trifluoracetic. Soluția bej rezultată se agită 2,5 h, la 50°C, după care se toarnă peste 220 ml apă cu gheață. Precipitatul format se filtrează și 4580 după uscare la 70*71333 N/m2 rezultă 5,6 g (81%) 5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-3-carbonitril sub forma unei pulberi albe cu p.t. 206-208°C.
c) La o soluție proaspătă de metilat de sodiu în metanol (preparată din 0,74 g (32,3 mmoli) sodiu și 40 ml metanol) se adaugă 5,54 g (22,7 mmoli) 5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4Himidazo[1,5-a]tieno [2,3-f] [1,4]diazepin-3-carbonitril și 2,5 g (36,1 mmoli) clorhidrat de hidro4585 xilamină, după care se agită amestecul 48 h, la temperatura camerei. în continuare, suspensia se evaporă și se amestecă cu 100 ml apă. Precipitatul format se filtrează și se usucă la vid înaintat. Rezultă 5,7 g (90%) (E)- și/sau (Z)-3-amino-hidroxiimino-metil)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-6-onă sub forma unei pulberi incolore cu p.t. 248-250°.
4590 d) La o soluție de 3,85 g (21,9 mmoli) BOC-glicină în 45 ml Ν,Ν-dimetilformamidă se adaugă 3,82 g (23,5 mmoli) 1,1 '-carbonildiimidazol, după care se agită amestecul 30 min, la 50°C. în continuare, se introduc 5,7 g (20,56 mmoli) (E)- și/sau (Z)-3-amino-hidroxiiminometil)-5-metil·5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2l3-f][1,4]diazepin-6-onă și se agită 15 h, la 90°C. Soluția maro rezultată se evaporă iar reziduul maro rămas se cromatografiază pe 4595 silicagel cu clorură de metilen/metanol 10:1. Rezultă 7,2 g (84%) 3-(5-BOC-aminometil1,2,4,oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5 -a]ti eno [2,3-f] [ 1,4]diazepin-6-onă, sub forma unei spume, nu total purificate, Rv=0,28 silicagel, clorură de metilen/metanol 10:1).
e) Se agită 2 h, la temperatura camerei, o soluție de 7,2 g (17,2 mmoli) 3-(5-BOCaminometil-1,2,4,oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno [2,3-f] [1,4]diaze4600 pin-6-onă în 15 ml acid trifluoracetic. Soluția galbenă se evaporă, reziduul se dizolvă în apă și se spală de trei ori cu clorură de metilen. în continuare se alcalinizează faza apoasă cu 10 ml soluție apoasă de amoniac și se extrage de șase ori cu clorură de metilen. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 10:1. Rezultă 3,2 g (58%)3-(5aminometil-1,2,41oxadiazol-3-il)-5-metil·5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-]tieno[2,3-f][1,4]diazepin4605 6-onă, sub forma unor cristale incolore cu p.t. 202-204°C.
Exemplul 254.
a) La o soluție de 5,27 g (20 mmoli) acid 5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-3-carboxilicîn 50 ml Ν,Ν-dimetilformamidă se adaugă, dintr-odată, la temperatura camerei, 3,39 g (20 mmoli) 1,1 '-carbonildiimidazol, după care se agită 30 min, 4610 la 50° C. în continuare, se introduc 4,47 g (20 mmoli) ftaloilglicinamidoximă, la fel, dintr-odată și se agită amestecul 15 h la 110°. Se evaporă Ν,Ν-dimetilformamida la vid înaintat, iar reziduul rămas se tratează cu 150 ml apă. în urma extracției de două ori cu cvlorură de metilen, uscării pe sulfat de sodiu și evaporării solventului rezultă un reziduu roșiatic care se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 20:1. După recristalizare din acetonitril 4615 rezultă 4,21 g (47%) 5-(5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin3—ilmetil-2,3-dihidro-1 H-izoindol-1,3-dionă sub forma unor cristale maro deschis cu p t 245246°C,
RO 117698 Β
b) La o soluție de 4,2 g (9,41 mmoli) 5-(5-rfietil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-3—ilmetil-2,3-dihidro-1 H-izoindol-1,3-dionă în 50 ml etanol se picură 50 ml metilamină (33% în etanol), la temperatura de 70° după care se agită 2 h la 4620 aceeași temperatură. Se răcește amestecul de reacție, iar cristalele formate se filtrează. Rezultă 1,2 g (40%) 3-(3-aminometil-1 ,2,4 ,oxadiazol-5-il)-5-meti l-5,6-d ihid ro-4H-imidazo[1 ,5a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-6-onă, sub forma unor cristale incolore cu p.t. 203° (dese).
Exemplul 255
a) La o suspensie de 4,0 g (12,6 mmoli) ester etilic al acidului (S)-10,11,12,12a-tetra- 4625 hidro-8-oxo-imidazo[5,1-c]pirolo[1,2-a]tieno[3,2-a][1,4]diazepin-1-carboxilic în 40 ml etanol se adaugă 8 ml hidrat de hidrazină, după care se refluxează amestecul, 3 h. După răcire la 0°C, se filtrează cristalele rezultate și se obțin 3,6 g (94%) hidrazida acidului (S)10,11,12,12a-tetrahidro-8-oxo-imidazo-[5,1-c]pirolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-1 -carboxilic sub forma unor ace incolore cu p.t. peste 260°C. 4630
b) Se tratează o soluție de 1,0 g (4,9 mmoli) N-ftaloilglicină în 8 ml Ν,Ν-dimetilformamidă, la temperatura camerei, cu 0,83 g (5,11 mmoli)1,1-carbonildiimidazol și se încălzește 30 min la 50°C. Se aduce la temperatura camerei, se tratează cu 1,5 g (5 mmoli)(S)10,11,12,12a-tetrahidro-8-oxo-8H-imidazo[5,1 -c][pi rol o[ 1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-1 -carboxihidrazidă și se mai agită 12 h, la temperatură camerei. Suspensia formată se filtreză, 4635 iar pulberea incoloră separată se spală cu etanol și dietileter. Rezultă 2,2 g (100%) hidrazidă a acidului (S)-N -(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-izoindol-2-il-acetil)-8-oxo-10,11,12,12a-tetrahidro8H-imidazo[5,1-c][pirolo][1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-1-carboxilic cu p.t. peste 260°C.
c) O soluție de 10 g (20,4 mmoli) hidrazidă a acidului (S)-N -(1,3-dioxo-2,3-dihidro-
1H-izoi ndo l-2-i laceti l)-8-oxo-10,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1 -c]pirolo[1,2-a]tieno[3,2- 4640
e][ 1,4]diazepin-1 -carboxilic în 90 g acid polifosforic se agită 15 h la 100°. După răcire, la temperatura, camerei se toarnă amestecul sub agitare energică în 300 ml apă cu gheață, după care se adaugă carbonat de sodiu solid până la pH=8. După extracție cu clorură de metilen și cromatografiere cu clorură de metilen/metanol 20:1 rezultă 7,5 g (78%) (S)-2-[5-(8-oxo10,11 l12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1-c][pirolo][1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-1-il)-1,3,4- 4645 oxadiazol-2“ilmetil]-2,3-dihidro-1 H-izoindol-1,3-dionă sub forma unei pulberi incolore cu p.t.peste 250°C.
d) La o suspensie de 2,5 g (5,3 mmoli) (S)-2-[5-(8-oxo-10,11,12,12a-tetrahidro-8Himidazo[5,1 -c]pirolo[1,2-a]ti eno[3,2-e] [ 1,4]diazepin-1 -il)-1,3,4-oxad iazol-2-i Imeti l]-2,3-d ihidro1 H-izoindol-1,3-dionă în 30 ml etanol, se picură la 70° 30 ml metilamină(33% în etanol) și se 4650 amestecă 1 h tot ia 70°. Suspensia se filtrează, iar precipitatul gălbui separat se spală cu etanol până la decolorare. Rezultă 1,23 g (68%) (S)-1-(5-amonometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)10,11,12,12a-tetrahidro-8H-imidazo[5,1 -c]pirolo[ 1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diazepin-8-onă, sub forma unei pulberi incolore cu p.t. 214-216°C.
Exemplul 256. 4655
a) La o suspensie de 6,0 g (19,8 mmoli) ester etilic al acidului (S)-8-oxo-11,11a-dihidro-8H,10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]-diazepin-1-carboxilic în 50 ml etanol se adaugă 10 ml hidrat de hidrazină, după care se refluxează, timp de 3 h. După ce se răcește amestecul de reacție la 0°C se filtrează cristalele și se obțin 5,6 g (98%) hidrazidă a acidului (S)-8-oxo-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e][1,4]-diaze- 4660 pin-1-carboxilic sub forma unor ace incolore cu p.t.260-263°C.
b) O soluție de 5,8 g (19 mmoli) N-ftaloilglicină în 30 ml Ν,Ν-dimetilformamidă se tratează la temperatura camerei cu 3,2 g (19,75 mmoli) 1,1 ’-carbonildiimidazol și se aduce la 50°C. După 30 min, se răcește la temperatura camerei, se adugă 5,6 g (19,63 mmoli) hidrazidă a acidului (S)-8-oxo-11,11a-dihidro-8H,10H-azoto[1,2-a]imidazo[5,1-c)tieno[3,2-e][1,4]- 4665 diazepin-1-carboxilic și se agită 12 h, la temperatura camerei. Suspensia se filtrează, iar
RO 117698 Β pulberea separată se spală cu etanol și dietileter. Se obțin 8,7 g (96%) hidrazidă a acidului (S)-N-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-izoindol-2-ilacetil)-8-oxo-11,1 1a dihidro-8H-10H-azeto [1,2a] imidazo [5,1-c]pirolo[1,2-a]tieno[3,2-a][1,4]diazepin-1-carboxilic cu p.t.peste 260°C.
c) Se amestecă 1,5 h la 100° o soluție de 8,5 g (16,8 mmoli) hidrazidă a acidului (S)N'-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-izoindol-2-ilacetil )-8-oxo-[5,1 -c] tieno[3,2-e][1,4]diazepîn-1 -carboxilic în 70 ml acid polifosforic. După răcire, se toarnă amestecul, sub agitare, peste 300 ml apă cu gheață, după care se aduce la pH=8 cu soluție saturată de carbonat de sodiu. După extracție cu clorură de metilen și cromatografiere pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 20:1 rezultă 6,8 g (83%)(S)-2-[5-(8-oxo-11,11a-dihidro-8H,10H-azeto[1,2a]imidazo[5,1 -c)tieno[3,2-e][1,4]-diazepin-1 -il)-1,3,4-oxad iazol-2-il m etil]-2,3 -di hid ro-1 H-îzoindol-1,3-dionă, sub forma unei pulberi incolore cu p.t. peste 250°C.
d) La o suspensie de 2,5 g (5,4 mmoli) (S)-2-[5-(8-oxo-11,11a-dihidro-8H,10Hazeto[1,2-a]imidazo[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]-diazepin-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2-ilmetil]-2,3-dihidro1 H-izoindol-1,3-dionă în 30 ml etanol, se picură, la 70°C, 30 ml metilamină (33% în etanol) și se agită 1 h, la 70°C. Precipitatul format se filtrează fierbinte și se spală pulberea gălbuie cu etanol până se decolorează. Rezultă 1,18 g (66%) (S)-1-(5-aminometil-1,3,4-oxadiazol-2il)-11,11a-dihidro-8H,10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1 -c]tiano[3,2-e][1,4]2diazepin-8-onă sub forma unei pulberi incolore cu p.t.233-235°C. .
Exemplul 257.
a) La o suspensie de 7,0 g (24 mmoli) ester etilic al acidului 5-metil-6-oxo-5,6-dihidro4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-3-carboxilicîn 70 ml etanol se adaugă 13 ml hidrat de hidrazină după care se refluxează amestecul 3 h. După răcire la 0°C se filtrează cristalele obținute și se obțin 6,5 g (97%) hidrazidă a acidului 5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-3-carboxilic, sub forma unor ace incolore cu p.t. peste 260°C.
b) O soluție de 4,74 g (23,12 mmoli) N-ftaloilglicină în 35 ml Ν,Ν-dimetilformamidă se tratează la temperatura camerei cu 3,9 g (24,07 mmoli) 1,1 ’-carbonildiimidazol după care se încălzaște la 50°C. După ce se agită 30 min, se adaugă 6,35 g hidrazidă a acidului 5metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-3-carboxilic și se agită 12 h, la temperatura camerei. Suspensia care rezultă se filtrează, iar precipitatul se spală cu etanol și eter. Rezultă 10,4 g hidrazidă a acidului (S)-N -(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-izoindol-2ilacetil)-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-3-carboxilic cu p.t. peste 260°C.
c) Se agită 1,5 h, o soluție de 5g (10,6 mmoli) hidrazidă a acidului (S)-N-(1,3-dioxo2l3-dihidro-1H-izoindol-2-ilacetil)-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3f][1,4]diazepin-3-carboxilic în 35 g acid polifosforic. După răcire la temperatura camerei se toarnă amestecul, sub agitare energică, în 300 ml apă cu gheață, după care se alcalinizează la pH=8 cu soluție saturată de carbonat de sodiu.
După extracție cu clorură de metilen și cromatografie pe silicagel cu clorură de metilen/metanol 20:1 rezultă 4,3 g (89%) (S)-2-[5-(5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]-diazepin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-ilmetil]-2,3-dihidro-1 H-izoindol-1,3-dionă sub forma unei pulberi incolore cu p.t. 262-264°C..
d) La o suspensie de 4,3 g (5,3 mmoli) (S)-2-[5-(5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]-diazepin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-ilmetil]-2,3-dihidro-1 H-izoindol1,3-dionă în 100 ml etanol se picură la 70°C, 60 ml metilamină (33% în etanol) și se agită 1 h tot la 70°. Precipitatul gălbui se filtrează și se spală cu etanol până la decolorare. Rezultă 2,7 g (88%) 3-(5-aminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-6-onă, sub forma unei pulberi incolore cu p.t. 217-219°C.
Exemplul 258.
La o soluție de 0,632 g (2 mmoli) 3-(5-aminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5l6dihidro-4H-imidazo-[1,5-a]tiano-[2,3-f][1,4]diazepin-6-onă în 20 ml Ν,Ν-dimetilformamidă se adaugă 3,48 ml (20 mmoli) N-etildiizopropilamină și 1,1 ml (12 mmoli) bromură de propil,
RO 117698 B după care se agită 12 h, la 70°C. Se evaporă Ν,Ν-diîrietilformamida iar reziduul se extrage cu amestec de clorură de metilen și soluție apoasă 2N de carbonat de sodiu, faza apoasă se spală de două ori cu clorură de metilen, iar fazele organice reunite se usucă pe sulfat de 4720 sodiu, se filtrează și se evaporă. După cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil/metanol 20:1 rezultă 0,395 g (49%)3-(5-dipropilaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tiano[2,3-f][1,4]diazepin-6-onă sub forma unei spume incolore; Rf=0,33 (silicagel, acetat de etil/metanol 20:1).
Exemplul 259. 4725
La o soluție de 0,500 g (1,58 mmoli) 3-(5-aminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-6-onă în 40 ml clorură de metilen, se adaugă 2 ml (11,5 mmoli) N-etil-diizopropilamină și 0,97 ml (8 mmoli) bromură de alil, după care se agită 12 h, la 70°C. Se diluează amestecul de reacție cu clorură de metlen și se spală de două ori cu soluție 2N de carbonat de sodiu. Faza apoasă se extrage de două ori 4730 cu clorură de metilen și fazele organice reunite se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă. După cromatografierea reziduului pe silicagel cu acetat de etil/metanol 10:1 rezultă 0,510 g (81%) 3-(5-dialilaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-6-onă sub forma unei spume incolore, Rf=0,54 (silicagel, acetat de etil/metanol 10:1). 4735
Derivații de imidazodiazepină cu formula generală (I) prezintă caracteristici farmacodinamice valoroase combinate cu manifestarea unei toxicități neînsemnate. Acești compuși prezintă drept element caracteristic comun o afinitate pregnantă față de receptorii benzodiazepinici centrali și, datorită acțiunii lor antagoniste față de acești receptori, au proprietăși anxiolitice, anticonvulsive, muscular relaxante și sedativ-hipnotice. Acești compuși formează 4740 relativ ușor săruri de adiție acidă, solubile în apă și ca atare sunt deosebit de adecvate pentru a fi folosite ca injecții.
Afinitatea compușilor cu formula generală (I) față de receptorii benzodiazepinici a fost stabilită prin metoda in vitro descrisă în Nature 294, 763-765 (1981) și în J. Neurochemistry, 73, 714-722 (1981). în conformitate cu această metodă, este evaluată inhibarea legăturii din- 4745 tre flumazenilul tritiurat și receptorii benzodiazepinici specifici în cortexul șobolanilor, inhibarea determinată de substanțele supuse testării. Se notează cu IC50 (concentrația de inhibare 50%) concentrația substanței de testat pentru care se observă o inhibare de 50% a legăturii specifice a flumacenilului tritirat la receptorii benzodiazepinici specifici din cortexul șobolanilor. 4750
Proprietățile sedativ/muscular relaxante ale derivaților cu formula generală (I) pot fi evaluate cu ajutorul așa numitului test al bastonului rotitor. Pentru acest test se folosesc șoareci cu o greutate între 19-21 g. Cu o h înainte de începerea testului, șoarecii au acces liber la hrană și apă. Cu cel puțin 30 min înainte de testare, animalele trec în laboratorul de testare. în acest test, se așează animalele pe o baghetă de metal lustruită, așezată în poziție 4755 orizontală și aflată în rotație cu 2 rot/min. Bagheta are un diametru de 3 cm. în primele 3 sec se lasă animalele să se acomodeze cu condițiile testului. în continuare, se selectează acele animale care au reușit să se mențină pe baghetă, timp de cel puțin 1 min. în continuare, se administrează intravenos acestor animale, diferite concentrații din substanțele de testat. La diferite intervale de timp, se determină dacă animalele se pot menține pe baston, o perioadă 4760 de timp minimă (perioada de timp minimă: 10 s; de la 5 min după administrare: 1 minut). Se ia în considerare acea doză la care 50% dintre animale reușesc să se mențină pe baghetă (ED 50).
în tabelul următor (Tabelul 1) sunt prezentate rezultatele obținute la testele descrise anterior în care se folosesc unii derivații cu formula generală (I). 4765
RO 117698 B
Tabelul 1
Compus Afinitate fată de receptorii de benzodiazepină, IC50, nMol/l Testul bastonului rotitor, ED 50 în mg/kg, i.v., determinat la urmăroarele intervale de timp după administrare:
15 sec 30 sec 60 sec 2 min 5 min 15 min 30 min 60 min
A 13 0,3 0,3 0,7 0,8 1,4 2,1 7,3 >10
B 4,3 0,1 0,1 0,2 0,4 0,7 3,5 >10 >10
C 50 0,8 0,8 1,2 1,6 3,2 >10 >10 >10
D 3,3 0,2 0,2 0,3 0,3 0,8 2,6 >10 >10
E 10 0,2 0,3 0,3 0,4 0,8 3,9 >10 >10
F 6,9 0,2 0,4 0,5 0,9 >10 >10 >10 >10
G 18,3 0,3 0,3 0,7 1,1 _ 3,6 >10 >10 >10
H 25 0,1 0,2 0,4 0,7 1,2 4,3 5,1 >10
I 4,4 0,1 0,7 0,7 1,0 1,1 3,1 >10 >10
J 2,3 0,1 0,2 0,3 0,4 1,1 >10 >10 >10
K 1,4 0,1 0,3 0,3 0,6 2,0 >10 >10 ^10
L 4,5 0,3 0,4 0,6 1,5 5,0 >10 >10 >10
M 6,5 0,2 0,3 0,3 1,1 2,1 >10 >10 >10
N 4,8 0,3 0,3 0,3 0,6 2,4 >10 >10 >10
O 6,4 0,3 0,5 0,7 1,0 3,0 >10 >10 >10
P 4,1 0,1 0,2 0,3 0,7 1,0 4,3 >10 >10
4770
4775
4780
4785
4790 în care
A:(S)-8-clor-1-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H,11H-azeto[2,1c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă.
B:(S)-1 -(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxad iazol-3-i I) -11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[1,2-a]imi4795 dazo[5;1-c]tieno[3,2-e][1,4]benzodiazepÎn-8-onă.
C:8-fluor-5-metil-3-[5-(piperidin-1-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă.
D:3-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă.
4800 E:(S)-1-(5-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-clor-7-fluor-12,12a-dihidro-9H,11Hazeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă.
F:3-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă.
G:3-(5-dipropilaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,54805 c][1,4]benzodiazepin-6-onă.
H:3-(5-dietilaminonnetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă.
I: (S)-8-cl or-1 -[5-(pi perid in-1 -i l)m eti I-1,2,4-oxad iazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă.
4810 J:7-fluor-5-metil-3-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][ 1,4]benzodiazepin-6-onă.
K:7-clor-3-(5-dietiiaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-meti!-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă.
L:7-clor-3-(5-dipropilaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,54815 a][1,4]benzodiazepin-6-onă.
RO 117698 Β
M:(S)-1 -(5-dietilam inometil-1,2,4-oxadiazol-3-i0-11,11a-dihidro-8H,10H-azeto[1,2a]imidazo[5,1-c]tieno[3,2~e][1,4]diazepin-8-onă.
N:(S)-1-(5-dibutilaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-11,11a-dihidro-8H,10H-azeto[1,2a]imidazo[5,1 - c]tieno [3,2-e] [ 1,4]diazepîn-8-onă.
O:3-(5-diizopropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-i l)-5-metil-5,6-dihid ro-4H-im idazo[1,5- 4820
a][1,4]benzodiazepin-6-onă.
P:3-(5-diizopropilaminometil-1 ^Aoxadiazol-S-iO-S-fluor-S-metil-S.e-dihidro^H-imidazofl ,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă.
Din datele prezentate mai sus, rezultă că derivații de la A la P manifestă o activitate care începe să se manifeste destul de rapid și care are o acțiune sedativă un timp relativ 4825 scurt.
Derivații cu formula generală (I), datorită acțiunii agonistice față de receptorii de benzodiazepină, se pot utiliza drept sedativi/hipnotici, anticonvulsivi, relaxanți musculari și anxiolitici. Astfel, acești compuși pot fi folosiți ca substanțe hipnotice cu acțiune rapidă și de scurtă sț' durată, cu administrare orală, dar îndeosebi sub formă de soluții injectabile ale sărurilor solu- 4830 bile de adiție acidă, ca substanțe hipnotice rapide, în premedicamentație, sedative precum
O și în prenarcorză sau în menținerea stării de narcoză. Posibilitățile de utilizare preferate sunt însă premedicamentația înainte de instaurarea narcozei, sedativarea bazală dinainte de intervențiile diagnostice sau chirurgicale cu sau fără de anestezie locală, sedativare de lungă durată în tratamentul intensiv, ca produs de inducție a narcozei inhalate sau ca componentă 4835 somniferă în narcoza combinată (inclusiv în anestezia totală intravenoasă) etc.
Mai mulți derivați cu formula generală (I), printre care și compușii A, B, D și E de mai sus, au fost administrați la șoareci și șobolani fără a se înregistra cazuri mortale, dozele variind de la 32 la 100 mg/kg.
Derivații cu formula generală (I) precum și sărurile de adiție acidă ale acestora accep- 4840 tabile farmaceutic, pot fi utilizate sub forma unor diferite tipuri de preparate farmaceutice. Preparatele farmaceutice pot fi administrate, de exemplu, oral, cum ar fi sub formă de tablete, tablete încapsulate, drajeuri, capsule gelatinoase moi sau tari, soluții, emulsii sau suspensii. Administrarea se poate realiza de asemenea și rectal, sub formă de supozitoare, dar și parental, sub formă de soluții injectabile. 4845
Pentru obținerea preparatelor farmaceutice, în afară de compușii cu formula generală (I) sau de sărurile lor de adiție acidă acceptabile farmaceutic, se folosesc diferite tipuri de suporturi organice sau anorganice care sunt inerte din punct de vedere farmaceutic. Astfel pentru tablete, tablete încapsulate, drajeuri și capsule gelatinoase tari, se folosesc materiale suport inerte cum ar fi lactoza, amidonul de porumb și derivații acestuia, acidul stearic sau 4850 sărurile acestuia și alte materiale asemănătoare. Pentru capsulele gelatinoase moi, se folosesc drept materiale suport uleiurile vegetale, cerurile, grăsimile, poliolii semilichizi sau solizi precum și altele asemenea; în funcție de natura substanței active, produsele suport pot fi chiar complet inerte. în cazul preparării de soluții sau siropuri, ca materiale suport se pot folosi apa, poliolii, zaharoza, zahăr invertit, glucoza și altele asemănătoare. Pentru soluțiile 4855 injectabile ale sărurilor de adiție acidă acceptabile farmaceutic, se pot folosi ca materiale suport, deși în cele mai multe cazuri nu este necesar, alcolii, poliolii, glicerina, uleiurile vegetale și altele asemenea. Pentru supozitoare se pot utiliza ca materiale suport uleiurile naturale sau solificabile, cerurile, grăsimile, poliolii semilichizi sau solizi precum și altele asemenea. 4860 în afară de aceste componente, preparatele farmaceutice pot să mai conțină și produse de creștere a solubilității, produși de stabilizare, agenți de udare, emulgatori, îndulcitori, produși de colorare, aromatizanți, săruri pentru modificarea presiunii osmotice, agenți de tamponare, agenți de acoperire și antioxidanți. Dar aceste produse mai pot de asemenea să conțină și alte produse utilizabile din punct de vedere terapeutic. 4865

Claims (38)

  1. 4870
    RO 117698 Β
    Derivații cu formula generală (I) precum și sărurîle de adiție acidă acceptabile farmaceutic, se pot folosi pentru medicamente împreună cu un excipient inert farmaceutic. Derivații cu formula generală (I) și sărurile lor de adiție acide acceptabile farmaceutic se pot folosi în scopuri terapeutice, având acțiune anxiolitică, anticonvulsivă, muscular/relaxantă și sedativ /hipnotică. Dozajul poate varia în limite destul de largi și este adaptabil condițiilor individuale ale fiecărui caz în parte. în general, la administrări intravenoase se pot aplica doze variind zilnic între 1 până la 1000 mg.
    în continuare se dă un exemplu de soluție injectabilă care are următoarea compoziție:
    4875
    4880 substanță activă 1 mg
    1 n HCI 20 μΙ acid acetic 0,5 mg
    NaCI 8 mg alcool benzilic 10 mg
    1 n NaOH sol. până la pH 5
    H?Osol. până la 1 ml
    4885
    4890
    Drept substanță activă se pot folosi derivații (S)-3-clor-1-(5-dipropilaminometil-1,2,4oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-ona; 3“(5-dirpopilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-ona precum și aiți compuși cu formula (I).
    Revendicări
    1. Derivați de imidazodiazepină, caracterizați prin aceea că au structura corespunzătoare formulei generale (I):
    4895
    (I)
    4900 în care:
    A împreună cu cei doi atomi de carbon, notați cu a și β, reprezintă una din grupările:
    4905
    4910
    (A1) (A2) (A3)
    RO 117698 B iar Q reprezintă una din grupările:
    4915
    (Q1) (Q2) (Q3) 4920
    R1 și R2 reprezintă fiecare hidrogen, alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, hidroxialchil inferior, alcoxi inferior-alchil inferior, cicloalchil (C3-C6), cicloalchil(C3-C6)-alchil inferior, amino-alchil inferior, alchilamino inferior-alchil inferior, dialchilamino inferior-alchil inferior sau aril-alchil inferior sau, împreună cu atomul de azot formează un heterociclu cu 4925 5 până la 8 atomi, opțional conținând încă un heteroatom sau un un ciclu benzenic condensat;
    R3 reprezintă hidrogen iar R4 este alchil inferior sau, R3 și R4 formează împreună o grupă dimetilen sau trimetilen;
    R5 și R8 reprezintă fiecare în mod independent, hidrogen, halogen, trifluormetil, alcoxi 4930 inferior sau nitro, când R3 nu este hidrogen, derivații cu formula (I) prezintă configurația S dacă ne referim la atomul de carbon notat cu y, precum și sărurile de adiție acidă acceptabile farmaceutic ale acestora.
  2. 2. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că Q este gruparea Q2. 4935
  3. 3. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că Q este gruparea Q3.
  4. 4. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R1 și R2 reprezintă, fiecare, în mod independent, alchil inferior, hidroxialchil inferior sau cicloalchil (C3-C6)-alchil inferior sau împreună cu atomul de azot formează o grupă piperidino sau izoindolin-2-il.
  5. 5. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că A, împreună cu cei 4940 doi atomi de carbon, notați cu a și β, formează gruparea A1 sau A2; R5 este hidrogen, clor, fluor, trifluormetil sau alcoxi inferior, iar R6 este hidrogen sau fluor.
  6. 6. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R3 reprezintă hidrogen, iar R4 este metil sau R3 și R4 formează împreună o grupă dimetilen.
  7. 7. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați de 4945 3-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă.
  8. 8. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați de (S)-8-clor-1-(5-dipropilarhinometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă. 4950
  9. 9. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați prin (S)-1-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-11,11a-dihidro-8H,10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e][1,4]benzodiazepin-8-onă.
  10. 10. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați prin 8-fluor-5-metil-3-[5-(piperidin-1-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5- 4955 a][1,4]benzodiazepîn-6-onă.
  11. 11. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați prin (S)-1 -(5-dia li lam inometil-1,2,4-oxadiazol-3-i l)-8-clor-7-f I uor-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă.
  12. 12. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați prin 4960 3-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă.
    RO 117698 Β
  13. 13. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați prin 3-(5-dipropilaminometil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5c][1,4]benzodiazepin-6-onă.
  14. 14. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați prin 3-(5-dietilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă.
  15. 15. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați prin (S)-8-clo r-1 -[5-(pi peridi n-1 -i I) meti I-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă.
  16. 16. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați prin 7-fluor-5-metil-3-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a] [ 1,4]benzodiazepîn-6-onă.
  17. 17. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați prin 7-clor-3-(5-dietilaminometil-1,2,4-oxadiazo[-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă.
  18. 18. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați prin 7-clor-3-(5-dipropilaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-516-dihidro-4H-im!dazo[1l5a][1,4]benzodiazepin-6-onă.
  19. 19. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați prin (S)-1-(5-dietilaminometil-1,2,4-oxadiazo!-3-il)-11,11a-dihidro-8H,10H-azeto[1,2a]îmidazo[5,1 - c]tie n o[3,2-e] [ 1,4]diazepin-8-onă.
  20. 20. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați prin (S)-1 -(5-dibuti laminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-11,1 1a-dihidro-8H,10H-azeto[1,2a]imidazo[5,1 - c]tie n o[3,2-e] [ 1,4]diazepin-8-onă.
  21. 21. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați prin 3-(5-diizopropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă.
  22. 22. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați prin 3-(5-diizopropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă.
  23. 23. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt aleși din grupul care constă din (S)-1-(5-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-clor-12,12a-dihidro-9H,11Hazeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă;
    (S)-1 -(5-dial ilami nomet i I-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-trif I uormeti l-12,12a-dihidro-9H, 11 H-azeto[2,1 c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă;
    3-(5-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fluor—5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepin-6-onă;
    8-fluor-3-(5-izoindolin-2-ilmetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4Himidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă; si (S)-1-(5-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-11,11a-dihidro-8H,10H-azeto[1,2a]imidazo[5,1 -c]t ieno [3,2-e][ 1,4]diazepin-8-onă.
  24. 24. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt aleși din grupul care constă din 3-(5-dipΓopilaminometil·1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diazepin-6-onă;
    3-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-7-trifluormetil-5,6-dihidro-4Himidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onă; si (S)-8-clor-1 -(5-dipropi!aminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-12,12a-dihidro-9H,11Hazeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-onă.
    RO 117698 Β
  25. 25. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că se utilizează, drept substanțe active, alături de un suport inert terapeutic, în medicamente cu acțiune anxiolitică și/sau anticonvulsivă și/sau muscular relaxantă și/sau sedativ-hipnotică.
  26. 26. Procedeu pentru prepararea derivaților de imidazodiazepină, cu formula (I), caracterizat prin aceea că se supune reacției un derivat funcțional reactiv al unui acid car- 5015 boxilic cu formula generală (II):
    5020 cu o amidoximă cu formula generală (IV):
    5025
    ON‘°H
    N—CH2“C R21^ NH2
    [IV)
    5030 în care A, R3 și R4 au semnificațiile din revendicarea 1, iar R11 și R21 fiecare reprezintă alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, alcoxi inferior-alchil inferior, cicloalchil C3 - C6, cicloalchil(C3-C6)-alchil inferior, dialchilamino inferior-alchil inferior sau aril-alchil inferior sau, împreună cu atomul de azot formează un heterociclu cu 5 până la 8 atomi, opțional conți- 5035 nând încă un heteroatom sau un un ciclu benzenic condensat;reacția are loc la o temperatură de aproximativ 70 până la 130°C, timp de câteva h, în mediu de solvent organic, cum ar fi Ν,Ν-dimetilformamida, după care produsul de condensare neciclizat care se formează, se ciclizează spontan în condițiile reacției, fără separare din mediul de reacție.
  27. 27. Procedeu pentru prepararea derivaților de imidazodiazepină cu formula (I) 5040 caracterizat prin aceea că se supune reacției un derivat funcțional reactiv al unui acid carboxilic cu formula generală (II):
    5045 cu o amidoximă cu formula generală (V):
    5050
    5055 (V)
    RO 117698 Β
    5060
    5065
    5070 în care A, R3 și R4 au semnificațiile din revendicaVea 1, iar R11 și R21 fiecare reprezintă alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, alcoxi inferior-alchil inferior, cicloalchil (C3 - C6) cicloalchil(C3-C6)-alchil inferior, dialchilamino inferior-alchil inferior sau aril-alchil inferior sau, împreună cu atomul de azot formează un heterociciu cu 5 până la 8 atomi, opțional conținând încă un heteroatom sau un un ciciu benzenic condensat;reacția are loc la o temperatură de aproximativ 70 până la 130°C, timp de câteva ore, în mediu de solvent organic, cum ar fi Ν,Ν-dimetilformamida, după care produsul de condensare neciclizat care se formează, se ciclizează spontan în condițiile reacției, fără separare din mediul de reacție.
  28. 28. Procedeu pentru prepararea derivaților de imidazodiazepină cu formula (I), caracterizat prin aceea că se supune reacției un derivat funcțional reactiv al unui acid carboxilic cu formula generală (II):
    5075
    cu o hidrazidă cu formula generală (VI):
    5080
    R11 x ^N— CH2-CQ-NH— NH2 (VI)
    5085 în care A, R3 și R4 au semnificațiile din revendicarea 1, iar R11 și R21 fiecare reprezintă alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, alcoxi inferior-alchil inferior, cicloalchil (C3 “ C6), cicloalchil(C3-C6)-alchil inferior, dialchilamino inferior-alchil inferior sau aril-alchil inferior sau, împreună cu atomul de azot formează un heterociciu cu 5 până la 8 atomi, 5090 opțional conținând încă un heteroatom sau un un ciclu benzenic condensat;
    reacția are loc la temperatura camerei, în mediu de solvent organic inert, cum ar fi Ν,Ν-dimetilformamida, după care produsul de condensare neciclizat care se formează, se separă și apoi se ciclizează prin încălzire timp de una sau mai multe h cu acid polifosforic, la 100°C.
  29. 29. Procedeu pentru prepararea derivaților de imidazodiazepină, cu formula (I), 5095 caracterizat prin aceea că se supune reacției un derivat funcțional reactiv al unui acid carboxilic cu formula generală (II):
    5100
    5105
    RO 117698 Β cu o hidrazida cu formula generală (VII):
    5110 în care A, R3 și R4 au semnificațiile din revendicarea 1, iar R11 și RZ1 fiecare reprezintă 5115 alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, alcoxi inferior-alchil inferior,cicloalchil (C3 - C6), cicloalchil(C3-C6)-alchil inferior, dialchilamino inferior-alchil inferior sau aril-alchil inferior sau, împreună cu atomul de azot formează un heterociclu cu 5 până la 8 atomi, opțional conținând încă un heteroatom sau un un ciclu benzenic condensat; reacția are loc la temperatura camerei, în mediu de solvent organic inert, cumarfi Ν,Ν-dimetilformamida, după care produ- 5120 sul de condensare neciclizat care se formează, se separă și apoi se ciclizează prin încălzire timp de una sau mai multe h cu acid polifosforic, la 100°C.
  30. 30. Procedeu pentru prepararea derivaților de imidazodiazepină cu formula (I), caracterizat prin aceea că se supune reacției un derivat funcțional reactiv al unui acid carboxilic cu formula generală (III): 5125
    R11^
    N~CH2—COOH
    R21^ (im
    5130 cu o amidoximă cu formula generală (IV):
    R11\ <N-°H
    N“CH2“C 5135
    Rzi/ NH2 (IV) în care A, R3 și R4 au semnificațiile din revendicarea 1, iar R11 și R21 fiecare reprezintă alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, alcoxi inferior-alchil inferior,cicloalchil (C3 - C6), 5140 cicloalchil(C3-C6)-alchil inferior, dialchilamino inferior-alchil inferior sau aril-alchil inferior sau, împreună cu atomul de azot formează un heterociclu cu 5 până la 8 atomi, opțional conținând încă un heteroatom sau un un ciclu benzenic condensat;
    reacția are loc la o temperatură de aproximativ 70 până la 130°C, timp de câteva h, în mediu de solvent organic, cum arfi Ν,Ν-dimetilformamida, după care produsul de condensare neci- 5145 clizat care se formează, se ciclizează spontan în condițiile reacției, fără separare din mediul de reacție.
  31. 31. Procedeu pentru prepararea derivaților de imidazodiazepină cu formula (I) caracterizat prin aceea că se supune reacției un derivat funcțional reactiv al unui acid carboxilic cu formula generală (III): 5150
    N~CH2—COOH
    R21^ (III)
    RO 117698 Β
    5155 cu o amidoximă cu formula generală (V):
    în care A, R3 și R4 au semnificațiile din revendicarea 1, iar R11 și R21 fiecare reprezintă 5165 alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, alcoxi inferior-alchil inferior,cicloalchil (C3 -C6), cicloalchil(C3-C6)-alchil inferior, dialchilamino inferior-alchil inferior sau aril-alchil inferior sau, împreună cu atomul de azot formează un heterociclu cu 5 până la 8 atomi, opțional conținând încă un heteroatom sau un un ciclu benzenic condensat;
    reacția are loc la o temperatură de aproximativ 70 până la 130°C, timp de câteva h, în mediu 5170 de solvent organic, cum ar fi Ν,Ν-dimetilformamida, după care produsul de condensare neciclizat care se formează, se ciclizează spontan în condițiile reacției, fără separare din mediul de reacție.
  32. 32. Procedeu pentru prepararea derivaților de imidazodiazepină cu formula (I) caracterizat prin aceea că se supune reacției un derivat funcțional reactiv al unui acid car5175 boxilic cu formula generală (III):
    n-ch2—cooh
    R21^
    5180 (III) cu o hidrazidă cu formula generală (VI):
    r11 x 5185 ^N-CH2-CO-NH-NH2
    R21^ (VI) în care A, R3 și R4 au semnificațiile din revendicarea 1, iar R11 și R21 fiecare reprezintă 5190 alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, alcoxi inferior-alchil inferior,cicloalchil (C3 - C6), cicloalchil(C3-C6)-alchil inferior, dialchilamino inferior-alchil inferior sau aril-alchil inferior sau, împreună cu atomul de azot formează un heterociclu cu 5 până la 8 atomi, opțional conținând încă un heteroatom sau un un ciclu benzenic condensat;
    reacția are loc la temperatura camerei, în mediu de solvent organic inert, cum ar fi N,N-dime5195 tilformamida, după care produsul de condensare neciclizat care se formează, se separă și apoi se ciclizează prin încălzire timp de una sau mai multe h cu acid polifosforic, la 100°C.
  33. 33. Procedeu pentru prepararea derivaților de imidazodiazepină cu formula (I), caracterizat prin aceea că se supune reacției un derivat funcțional reactiv al unui acid carboxilic cu formula generală (III):
    5200 pil n-ch2—cooh
    R21^ (III)
    RO 117698 Β cu o hidrazidă cu formula generală (VII):
    5205
    5210 în care A, R3 și R4 au semnificațiile din revendicarea 1, iar R11 și R21 fiecare reprezintă alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, alcoxi inferior-alchil inferior,cicloalchil (C3 - C6), cicloalchil (C3-C6)-alchil inferior, dialchilamino inferior-alchil inferior sau aril-alchil inferior sau, 5215 împreună cu atomul de azot formează un heterociclu cu 5 până la 8 atomi, opțional conținând încă un heteroatom sau un un ciclu benzenic condensat; reacția are loc la temperatura camerei, în mediu de solvent organic inert, cum ar fi Ν,Ν-dimetilformamida, după care produsul de condensare neciclizat care se formează, se separă și apoi se ciclizează prin încălzire timp de una sau mai multe h cu acid polifosforic, la 100°C. 5220
  34. 34. Procedeu pentru prepararea derivaților de imidazodiazepină cu formula (I), caracterizat prin aceea că se supune reacției un compus cu formula generală (VIII):
    5225
    [V111] în care A, R3 și R4 au semnificațiile din revendicarea 1, iar X este o grupare mobilă, 5230 cu un izonitril cu formula generală (IX):
    c=n-ch2-q-ch2-n
    '''R21 (IX)
    5235 în care Q are seminificațiile din revendicarea 1, iar R11 și R21 au semnificațiile din revendicarea 26,într-un solvent organic inert ales dintre dimetilformamidă, triamida acidului hexametilfosforic, dimetilșulfoxid, tetrahidrofuran sau în orice alt solvent adecvat, în prezența unei baze suficient de tari pentru a lega anionul izonitrilului, aleasă dintre alcoxizii alcalini, cum ar fi metoxidul de sodiu, terț-butoxidul de potasiu, sau hidruri alcaline ca hidrura de sodiu, sau amidele alcaline ca amida de litiu sau diizopropilamida de litiu, butillitiul sau aminele terțiare cum ar fi 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-ena(1,5-5), temperatura de reacție menținându-se între -70°C și temperatura ambiantă.
  35. 35. Procedeu pentru prepararea derivaților de imidazodiazepină cu formula (I) caracterizat prin aceea că se supune reacției un compus cu formula generală (X):
    5240
    5245
    5250
    RO 117698 Β
    5255 în care A, Q, R3 și R4 au semnificațiile din revendicarea 1, iar Y este o grupare mobilă, cu o amină cu formula generală (XI):
    5260
    5265 (XI) în care R1 și R2 au semnificațiile din revendicarea 1 .reacția desfășurându-se într-un solvent organic inert, cum ar fi Ν,Ν-dimetilformamida, în prezența unei baze organice, cum ar fi N-etildiizopropilamina sau amina cu formula (XI) luată în exces.
  36. 36. Procedeu pentru prepararea derivaților de imidazodiazepină cu formula (I), caracterizat prin aceea că se scindează grupa(le) de protecție dintr-un compus cu formula generală (XII):
    5270
    (XII)
    5275
    5280
    5285 în care A, Q, R3 și R4 au semnificațiile din revendicarea 1, iar R7 este o grupă de protecție, hidroxialchil inferior protejat, alchil inferior amino protejat sau alchil inferior-alchilamino inferior protejat, iar R8 reprezintă hidrogen, alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, hidroxialchil inferior protejat, alcoxi inferior-alchil inferior, cicloalchil(C3-C6), cicloalchil(C3-C6)alchil inferior, alchil inferior-amino protejat, alchilamino inferior protejat, alchil inferior, dialchilamino inferior-alchil inferior sau aril-alchil inferior sau R7 și R8 împreună reprezintă o grupare de protecție, în astfel de condiții încât alte grupe din compusul cu formula (XII) să nu sufere transformări, iar ca grupe de protecție la N sunt cele de tipul grupei terț-butoxicarbonil(BOC) care poate fi scindată cu acid trifluor acetic, ca grupe de protecție la O este grupa terț-butil (tBu) care se poate scinda tot cu acid trifluoracetic, iar dacă R7 și R8 împreună reprezintă o grupare de protecție, atunci gruparea NR7R8 care este o grupă ftalimido, poate fi scindată la NH2 cu ajutorul metilaminei.
  37. 37. Procedeu pentru prepararea derivaților de imidazodiazepină cu formula (I), caracterizat prin aceea că se alchilează la N un compus cu formula generală (la):
    5290
    5295
    5300 în care A, Q, R3 și R4 au semnificațiile din revendicarea 1, iar R12 reprezintă hidrogen, alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, hidroxialchil inferior, alcoxi inferior-alchil inferior, cicloalchil(C3-C6), cicloalchil(C3-C6)-alchil inferior, amino alchil inferior, alchilamino inferior-alchil inferior, dialchilamino inferior-alchil inferior sau aril-alchil inferior,drept reactivi de alchilare sunt folosite halogenurile corespunzătoare, cum ar fi bromură de propil, iodura de propil, iodura de butii, iodura de alil, bromură de crotil, 4-brom-1-butena, 3,3-dimetilalilbro
    RO 117698 Β mura, bromură de propargil, bromură de ciclopropilnîetil, bromură de benzii sau α,α’-dibromo-xilen, în prezența unei baze, cum ar fi o bază organică aleasă dintre N-etildiizopropilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-enă(1,5-5), și într-un solvent inert, cum ar fi N,N- 5305 dimetilformamidă.
  38. 38. Procedeu pentru prepararea derivaților de imidazodiazepină cu formula (I), caracterizat prin aceea că are loc reacția de reducere a unui compus cu formula generală (lb):
    (lb) în care A, Q, R3 și R4 au semnificațiile din revendicarea 1, iar R12are semnificațiile din revendicarea 37, iar R22 reprezintă alchenil inferior sau alchinil inferior,reacția având loc prin reducerea legăturii C-C duble, respectiv triple, prin hidrogenare catalitică, în prezența 5320 unui catalizator de paladiu, cum ar fi Pd/C, în mediu de solvent inert, cum ar fi esterul etilic al acidului acetic.
    Președintele comisiei de examinare: chim. Gruia Amelia
    Examinator: ing. Bâlbâie Elisabeta
    Editare și tehnoredactare computerizată - O5IM
    Tipărit la: Oficiul de Stat pentru Invenții și Mărci
RO95-00534A 1994-03-16 1995-03-15 Derivaţi de imidazodiazepină şi procedee de preparare a acestora RO117698B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH78394 1994-03-16
CH1095 1995-01-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO117698B1 true RO117698B1 (ro) 2002-06-28

Family

ID=25683249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO95-00534A RO117698B1 (ro) 1994-03-16 1995-03-15 Derivaţi de imidazodiazepină şi procedee de preparare a acestora

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5665718A (ro)
EP (1) EP0672666B1 (ro)
JP (1) JP2690282B2 (ro)
KR (1) KR100214800B1 (ro)
CN (1) CN1036995C (ro)
AT (1) ATE203536T1 (ro)
AU (1) AU679608B2 (ro)
BG (1) BG62210B1 (ro)
CA (1) CA2143246C (ro)
CZ (1) CZ288594B6 (ro)
DE (1) DE59509432D1 (ro)
DK (1) DK0672666T3 (ro)
ES (1) ES2160646T3 (ro)
FI (1) FI112487B (ro)
GR (1) GR3037019T3 (ro)
HU (1) HU219987B (ro)
IL (1) IL112955A (ro)
IS (1) IS4273A (ro)
LV (1) LV11327B (ro)
MA (1) MA23479A1 (ro)
NO (1) NO303731B1 (ro)
NZ (1) NZ270685A (ro)
PH (1) PH31443A (ro)
PT (1) PT672666E (ro)
RO (1) RO117698B1 (ro)
RU (1) RU2139873C1 (ro)
SK (1) SK33995A3 (ro)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW349100B (en) * 1994-11-11 1999-01-01 Hoffmann La Roche Oxazolyl- and thiazolylimidazo-benzo- and thienodiazepines
US5905176A (en) * 1998-08-28 1999-05-18 Eastman Chemical Company Process for the production of cyclobutyl halides
CN1164590C (zh) * 1999-05-12 2004-09-01 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 咪唑二氮杂�衍生物
US7160880B1 (en) * 1999-05-14 2007-01-09 Cenes Limited Short-acting benzodiazepines
US20060065608A1 (en) * 2004-09-29 2006-03-30 Choate Chris E Process and apparatus for generating useful biomass from organic waste streams
WO2006078576A2 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Merck & Co., Inc. Aminomethyl beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
CA2594946A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Merck & Co., Inc Tertiary carbinamines having substituted heterocycles, which are active as inhibitors of beta-secretase, for the treatment of alzheimer's disease
EP1888594A2 (en) * 2005-05-16 2008-02-20 Wisys Technology Foundation, Inc. Gabaergic agents to treat memory deficits
GB0613693D0 (en) * 2006-07-10 2006-08-16 Cenes Ltd Benzodiazepine salts (3)
KR20090045233A (ko) 2006-07-10 2009-05-07 파이온 유케이 리미티드 속효형 벤조디아제핀 염 및 이의 중합체 형태
WO2009024324A2 (en) * 2007-08-20 2009-02-26 Evotec Neurosciences Gmbh Treatment of sleep disorders
CA2696703C (en) 2007-08-20 2016-07-26 Evotec Neurosciences Gmbh Treatment of sleep disorders
US20090054412A1 (en) * 2007-08-20 2009-02-26 John Alan Kemp Treatment of Sleep Disorders
RU2503681C2 (ru) * 2008-09-30 2014-01-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Новое конденсированное производное аминодигидротиазина
EP2450039A1 (en) 2010-11-08 2012-05-09 PAION UK Ltd. Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam)
RS56660B1 (sr) 2012-05-22 2018-03-30 Paion Uk Ltd Kompozicije koje sadrže benzodiazepine kratkotrajnog dejstva
AR094963A1 (es) 2013-03-04 2015-09-09 Ono Pharmaceutical Co Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión
MX365218B (es) 2013-09-06 2019-05-27 Aurigene Discovery Tech Ltd Derivados de 1,2,4-oxadiazol como inmunomoduladores.
KR20170123317A (ko) * 2015-03-10 2017-11-07 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 면역조절제로서의 3-치환된-1,2,4-옥사다이아졸 및 티아다이아졸 화합물
CN107427477B (zh) * 2015-03-10 2021-11-26 奥瑞基尼探索技术有限公司 作为免疫调节剂的1,2,4-噁二唑和噻二唑化合物
EP3442539A1 (en) 2016-04-14 2019-02-20 Paion UK Limited Orally inhaled and nasal benzodiazepines
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
EP3694841A1 (en) 2017-10-11 2020-08-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Crystalline forms of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole
KR20200083503A (ko) 2017-11-03 2020-07-08 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 Tim-3 경로와 pd-1 경로의 이중 저해제
CN111386128A (zh) 2017-11-06 2020-07-07 奥瑞基尼探索技术有限公司 用于免疫调节的联合疗法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK151808C (da) * 1982-11-16 1988-06-20 Ferrosan As Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylimidazo-oe1,4aa-benzodiazepinderivater
FI850191L (fi) * 1984-01-19 1985-07-20 Hoffmann La Roche Imidazodiazepinderivat.
AU587802B2 (en) * 1985-03-08 1989-08-31 Ferrosan A/S Novel oxadiazolyl imidazobenzodiazepine derivatives and methods of preparing such compounds
US4622321A (en) * 1985-05-17 1986-11-11 As Ferrosan Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method
DK476885D0 (da) * 1985-10-17 1985-10-17 Ferrosan As Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf
DK174086D0 (da) * 1986-04-16 1986-04-16 Ferrosan As Nye benzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af samme
US4939139A (en) * 1989-07-26 1990-07-03 Merck & Co., Inc. 7-chloro-5,6-dihydro-3-(5-(1,2-dihydroxy-isopropyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5A][1,4]benzodiazepine
US4904654A (en) * 1989-07-26 1990-02-27 Merck & Co., Inc. 7-chloro-5,6-dihydro-3-(5-(2-hydroxy-isopropyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepine

Also Published As

Publication number Publication date
HU219987B (hu) 2001-10-28
RU95103921A (ru) 1996-12-10
JPH07258260A (ja) 1995-10-09
NO303731B1 (no) 1998-08-24
BG62210B1 (bg) 1999-05-31
BG99505A (en) 1996-01-31
CA2143246A1 (en) 1995-09-17
GR3037019T3 (en) 2002-01-31
CN1036995C (zh) 1998-01-14
DK0672666T3 (da) 2001-11-12
NO950999L (no) 1995-09-18
KR950032199A (ko) 1995-12-20
US5665718A (en) 1997-09-09
CZ288594B6 (cs) 2001-07-11
HU9500743D0 (en) 1995-04-28
EP0672666A3 (de) 1995-11-08
EP0672666B1 (de) 2001-07-25
IL112955A (en) 1998-02-08
DE59509432D1 (de) 2001-08-30
FI951251A (fi) 1995-09-17
LV11327B (en) 1996-10-20
CN1111632A (zh) 1995-11-15
IL112955A0 (en) 1995-06-29
AU679608B2 (en) 1997-07-03
IS4273A (is) 1995-09-17
CA2143246C (en) 2000-08-22
SK33995A3 (en) 1995-10-11
FI112487B (fi) 2003-12-15
CZ66395A3 (en) 1995-10-18
JP2690282B2 (ja) 1997-12-10
NO950999D0 (no) 1995-03-15
EP0672666A2 (de) 1995-09-20
AU1476095A (en) 1995-09-28
HUT71817A (en) 1996-02-28
KR100214800B1 (ko) 1999-08-02
ES2160646T3 (es) 2001-11-16
NZ270685A (en) 1996-05-28
PT672666E (pt) 2002-01-30
ATE203536T1 (de) 2001-08-15
RU2139873C1 (ru) 1999-10-20
LV11327A (lv) 1996-06-20
FI951251A0 (fi) 1995-03-16
PH31443A (en) 1998-11-03
MA23479A1 (fr) 1995-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO117698B1 (ro) Derivaţi de imidazodiazepină şi procedee de preparare a acestora
AU2002217007B2 (en) Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators
EP1751163B1 (en) Benzazepine compounds having affinity for dopamine d3 receptor and uses thereof
AU2005299032B2 (en) Imidazo-benzodiazepine derivatives
AU612441B2 (en) Tricyclic compounds
AU2002217007A1 (en) Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators
IE921945A1 (en) Imidazodiazepines
BG108369A (bg) Производни на имидазо[1,5-а] пиримидо[5,4-d] бензазепин като gaba а рецепторни модулатори
WO1997049708A1 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
PT675889E (pt) Derivados de triazolo(pirrolo tieno ou furano)azepina antialergicos
HRP950125A2 (en) Imidazodiazepines