FI112487B - Imidatsobentso- ja -tieno[1,4]diatsepiinit - Google Patents

Description

112487

Imidatsobentso- ja -tieno[1,4]diatsepiinit

Esillä oleva keksintö koskee imidatsobentso- ja -tieno[1,4]diatsepiinejä, joiden yleinen kaava on 5 N R1 qTV* /Τ' p4

10 o R

jossa A tarkoittaa yhdessä a:11a ja h:lla merkittyjen hiiliatomien kanssa yhtä tähteistä

Jpl. ki „ (¾ R5 (A1) (A2) (A3) 20 . Q tarkoittaa yhtä tähteistä • · S -aa . -Tj-» -v- 25 '· : : (Q1) (Q2) (Q3) R1 ja R2 tarkoittavat kumpikin vetyä, alempaa al-kyyliä, alempaa alkenyyliä, alempaa alkinyyliä, alempaa » « 30 hydroksialkyyliä, alempaa alkoksi-alempaa alkyyliä, C3-6~ sykloalkyyliä, C3-6-sykloalkyyli-alempaa alkyyliä, amino- » · : ” alempaa alkyyliä, alempaa alkyyliamino-alempaa alkyyliä, di-alempaa alkyyliamino-alempaa alkyyliä tai mahdollisesti halogeenilla, trifluorimetyylillä, alemmalla alkyylillä tai 35 alemmalla alkoksilla substituoitua fenyyli-alempaa alkyyliä tai R1 ja R2 tarkoittavat yhdessä typpiatomin kanssa 1- 2 112487 pyrrolidinyyliä, 1-pyrrolinyyliä, piperidinoa, 2,6-dime-tyylipiperidinoa, 3,3-dimetyylipiperidinoa, heksametyleeni-imin-l-yyliä, heptametyleeni-imin-l-yyliä, morfolinoa, 4-metyyli-l-piperatsinyyliä tai isoindolin-2-yyliä; 5 R3 tarkoittaa vetyä ja R4 tarkoittaa alempaa alkyy- liä, tai R3 ja R4 tarkoittavat yhdessä di- tai trimety-leeniryhmää; ja R5 ja R6 tarkoittavat kumpikin vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä, alempaa alkoksia tai nitroa; 10 jolloin y:lla merkityllä hiiliatomilla on S-konfiguraatio kun R3 on muu kuin vety; ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happo-additiosuoloj a.

Nämä yhdisteet ja suolat ovat uusia ja niillä on 15 arvokkaita farmakodynaamisia ominaisuuksia. Ne soveltuvat siten terapeuttisiin käyttötarkoituksiin, erityisesti ahdistuneisuutta vähentäviin ja/tai lihaskouristuksia estäviin ja/tai lihaksia rentouttaviin ja/tai rauhoittaviin/ unta-antaviin tarkoitusperiin.

20 Esillä olevan keksinnön kohteena ovat edellä maini- . tut kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden mainitut suolat , . sellaisinaan ja terapeuttisesti vaikuttavina aineina, nii- '·· I den käyttö terapeuttisiin käyttötarkoituksiin tahi vastaa- ’> vien lääkeaineiden valmistamiseksi sekä kaavan I mukaista »11«« • ’ 25 yhdistettä tai sen suolaa sisältävät lääkeaineet.

*,* · Ilmaisu "alempi" tarkoittaa tähteitä ja yhdisteitä, ; : : joissa on korkeintaan seitsemän, edullisesti korkeintaan neljä hiiliatomia. Ilmaisu "alkyyli" tarkoittaa suoraket-juisia tai haaroittuneita tyydyttyneitä hiilivetytähteitä, ,**·, 30 kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, n- • butyyliä, sek-butyyliä, iso-butyyliä ja tert-butyyliä. Il- t » : ’* maisu "alkoksi" tarkoittaa happiatomin kautta sitoutuneita alkyyliryhmiä, kuten metoksia ja etoksia. Ilmaisu "sykloal-kyyli" tarkoittaa tyydyttyneitä syklisiä hiilivetytähteitä, · _· 35 kuten esim. syklopropyyliä. Ilmaisut "alkenyyli" ja "alki- nyyli" tarkoittavat suoraketjuisia tai haaroittuneita hii- 3 112487 livetytähteitä, joissa on C-Okaksois- tai kolmoissidos, kuten allyyliä, but-2-enyyliä, 3-metyylibut-2-enyyliä, pro-pargyyliä jne. Ilmaisu "aryyli" tarkoittaa mahdollisesti halogeenilla, trifluorimetyylillä, alemmalla alkyylillä tai 5 alemmalla alkoksilla substituoitua fenyylitähdettä. Ilmaisu "halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia. Kun R1 ja R2 tai R11 ja R21 tarkoittavat yhdessä typpiatomin kanssa heterosyklistä rengasta, on kysymys tähteistä 1-pyrrolidinyyli, 1-pyrrolinyyli, piperidino, 2,6-dimetyy-10 lipiperidino, 3,3-dimetyylipiperidino, heksametyleeni-imin-1-yyli, heptametyleeni-imin-l-yyli, morfolino, 4-metyyli-l-piperatsinyyli ja isoindolin-2-yyli.

Edullisesti Q tarkoittaa kaavassa I kaavan Q2 tai kaavan Q3 mukaista tähdettä. R1 ja R2 tarkoittavat edulli-15 sesti kumpikin alempaa alkyyliä, alempaa hydroksialkyyliä tai C3-6~sykloalkyyli-alempaa alkyyliä tai yhdessä typpiatomin kanssa piperidinoa tai isoindolin-2-yyliä. A tarkoittaa edullisesti kaavan A mukaista tähdettä, jossa R tarkoittaa vetyä, klooria, fluoria, trifluorimetyyliä tai alempaa 20 alkoksia, ja R6 tarkoittaa vetyä tai fluoria tai kaavan A2 , mukaista tähdettä. Lopuksi R3 tarkoittaa edullisesti vetyä, , ja R4 tarkoittaa edullisesti metyyliä, tai R3 ja R4 tarkoit- ·· · tavat yhdessä dimetyleeniä.

'· h Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä '·"· 25 ovat ·,; · 3-(5-dipropyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3- : : ; yyli)-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[1,5-a]- [1,4]bentsodiatsepin-6-oni; b.h (S)-8-kloori-l-(5-dipropyyliaminometyyli-l,2,4- ,··*, 30 oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,l-c]- ·’ imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-oni; " (S)-1-(5-dipropyyliaminometyyli-l, 2, 4-oksadiatsol- 3-yyli) -11, lla-dihydro-8H, 10H-atseto [1,2-a] imidatso-.·'·. [5,1-c] tieno [3,2-e] [ 1,4 ] diatsepin-8-oni; 112487 4 8-fluori-5-metyy1i-3-[5-(piperidin-1-yy1imetyyli )- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli]-5,6-dihydro-4H-imidatso[1,5- a][1,4]bentsodiatsepin-6-oni; (S )-1-(5-diallyyliaminometyyli)-1,2,4-oksadiatsol-5 3-yyli)-8-kloori-7-fluori-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto- [2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-oni; 3-( 5-dipropyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentso-diatsepin-6-oni; 10 3-( 5-dipropyyliaminometyyli-l,3,4-oksadiatsol-2- yyli ) - 8-f luori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[ 1,5-c]- [1.4] bentsodiatsepin-6-oni; 3-( 5-dietyyliaminometyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yy-li ) - 8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[1,5-a]-15 [1,4]bentsodiatsepin-6-oni; (S)-8-kloori-l-[5-(piperidin-1-yyli)metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli] -12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] -imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-oni; 7-fluori-5-metyyli-3-(5-dipropyyliaminometyyli-20 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a]- [1.4] bentsodiatsepin-6-oni; ':: 7-kloori-3-(5-dietyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiat- : : sol-3-yyli )-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]- : .! bentsodiatsepin-6-oni; : 25 7-kloori-3-(5-dipropyyliaminometyyli-l,3,4-oksadi- ; atsol-2-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a]- t ( ( , ·, [1,4]bentsodiatsepin-6-oni; (S)-1-(5-dietyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-11,lla-dihydro-8H,10H-atseto[l,2-a]imidatso[5,1-c]-; 30 tieno[3,2-e][1,4]diatsepin-8-oni; (S)-1-( 5-dibutyyliaminometyyli-l, 3,4-oksadiatsol- 2-yyli)-11,1la-dihydro-8H,10H-atseto[1,2-a]imidatso-’: [5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diatsepin-8-oni; 3-(5-di-isopropyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-35 3-yyli )-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4] bent- sodiatsepin-6-oni; ja 5 112487 3- (5-di-isopropyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol- 3-yyli)-8-fluori-5-metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[1,5—a] — [1.4] bentsodiatsepin-6-oni.

Muita esimerkkejä edullisista keksinnön piiriin 5 kuuluvista yhdisteistä ovat (S)-1-(5-diallyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-kloori-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso-[1,5-a] fl,4]bentsodiatsepin-9-oni; (S)-1-(5-diallyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-10 yyli)-8-trifluorimetyyli-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,Ιο] imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-oni; 3-(5-diallyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[1,5-a]- [1.4] bentsodiatsepin-6-oni; 15 8-fluori-3-(5-isoindolin-2-yylimetyyli-l,2,4- oksadiatsol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso-[ 1,5-a] [1,4]bentsodiatsepin-6-oni; (S)-1-(5-diallyyliaminometyyli)-1,2,4-oksadiatsol- 3-yyli)-11,lla-dihydro-8H,10H-atseto[1,2-a]imidatso-20 [5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diatsepin-8-oni; 3-(5-dipropyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[1,5-a]tieno[2,3—f] — ·*· [ 1,4 ] diatsepin-6-oni; n 3-(5-dipropyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3- '*“* 25 yyli)-5-metyyli-7-trifluorimetyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso- » * :: j [1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-oni; ja (S) -8-kloori-l- (5-dipropyyiiaminometyyli-l, 3,4-oksadiatsol-2-yyli)-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,1-c]-;v, imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-oni.

t“-f 30 Alussa mainitut kaavan I mukaiset yhdisteet ja nii- ‘2 den farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat voi- ; daan valmistaa siten, että a) seuraavan yleisen kaavan mukaisen karboksyyliha-pon reaktiokykyinen johdannainen 6 112487 r*Nv

I >—COOH

N-/ 1, \ R'1

(aT| )-r3 II tai ,sj— CH2—COOH III

xl\r^N R21 ^ 5 0 R“ saatetaan reagoimaan amidioksiimin kanssa, jonka yleinen kaava on

m /N /NOH

10 f V-c' R"v. ^N-OH 1/N \ ΓΝΗί

/N-ch2-cx iv Qf )—r3 V

mh2

O R

15 tai hydratsidin kanssa, jonka yleinen kaava on

M

f >-co-nh-nh2 N—y

20 ""^m-OHj-CO-NH-NHz VI tai (ÄJ / r3 VII

7H, • * n'·· jolloin A, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R11 ’21 ' ‘i" 25 3a R tarkoittavat kumpikin alempaa alkyyliä, alempaa al- • kenyyliä, alempaa alkinyyliä, alempaa alkoksi-alempaa al- ,'t. kyyllä, C3-6-sykloalkyyliä, C3~6~sykloalkyyli-alempaa alkyy liä, di-alempaa alkyyliamino-alempaa alkyyliä tai aryyli-alempaa alkyyliä tai ne tarkoittavat yhdessä typpiatomin 30 kanssa heterosyklistä rengasta; tai • i b) yhdiste, jonka on yleinen kaava on t < 7 112487 (Ti Vr3 vim

V,~\r-N

o r4 5 jossa A, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X tarkoittaa lähtevää ryhmää, saatetaan emäksen läsnä ollessa reagoimaan isonitriilin kanssa, jonka yleinen kaava on R1 2 3 4 5

10 c=n-ch2-q-ch2-n^r21 IX

jossa Q, R5 ja R21 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) yhdiste, jonka on yleinen kaava on

.N

15 f >-Q-CH2-Y

.N-/ 7-C .

O

20 jossa A, Q, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Y tarkoittaa lähtevää ryhmää, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka yleinen kaava on /r1

·. : H-f< XI

... : 25 xr2 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai d) yhdisteestä, jonka yleinen kaava on 35 30 N /r7 2

Γ V-Q-CH2-N

3

Qi Vr3 xii 4 /Γ* 'q4 5

o R

e 112487 jossa A, Q, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R7 tarkoittaa suojaryhmää, suojattua alempaa hydroksialkyy-liä, suojattua amino-alempaa alkyyliä tai suojattua alempaa alkyyliamino-alempaa alkyyliä, ja R8 tarkoittaa vetyä, 5 alempaa alkyyliä, alempaa alkenyyliä, alempaa alkinyyliä, suojattua alempaa hydroksialkyyliä, alempaa alkoksi-alem-paa alkyyliä, C3.6-sykloalkyyliä, C3.6-sykloalkyyli-alempaa alkyyliä, suojattua amino-alempaa alkyyliä, suojattua alempaa alkyyliamino-alempaa alkyyliä, di-alempaa alkyyli-10 amino-alempaa alkyyliä tai aryyli-alempaa alkyyliä, tai R7 ja R8 tarkoittavat yhdessä suojaryhmää, poistetaan suoja-ryhmä(t), tai e) yhdiste, jonka yleinen kaava on 15 f\-Q-CH2-NH-R12

N—V

CV

<Γ* 20 jossa A, Q, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R12 tarkoittaa vetyä, alempaa alkyyliä, alempaa alkenyyliä, alempaa alkinyyliä, alempaa hydroksialkyyliä, alempaa al-koksi-alempaa alkyyliä, C3_6-sykloalkyyliä, C3_6-sykloalkyy-li-alempaa alkyyliä, amino-alempaa alkyyliä, alempaa al-25 kyyliamino-alempaa alkyyliä, di-alempaa alkyyliamino-alempaa alkyyliä tai aryyli-alempaa alkyyliä, N-alkyloidaan vastaavasti, tai f) yhdiste, jonka yleinen kaava on 30 r\_n r /R'2 Γ >-q-ch2-n "R* (3(> r3 ff 'r4

o R

112487 9 jossa A, Q, R3 ja R4 ja R12 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R22 tarkoittaa alempaa alkenyyliä tai alempaa alkinyy-liä, pelkistetään, ja haluttaessa g) muutetaan yleisen kaavan I mukainen yhdiste far-5 maseuttisesti käyttökelpoiseksi happoadditiosuolaksi.

Reaktiomenetelmävaihtoehdon a) mukaisesti valmiste- 1 τ taan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R ja R" tarkoittavat kumpikin alempaa alkyyliä, alempaa alkenyyliä, alempaa alkinyyliä, alempaa alkoksi-alempaa alkyyliä, C3-6-10 sykloalkyyliä, C3-6-sykloalkyyli-alempaa alkyyliä, di-alem- paa alkyyliamino-alempaa alkyyliä tai mahdollisesti substi-tuoitua fenyyli-alempaa alkyyliä tai ne tarkoittavat yhdessä typpiatomin kanssa edellä määriteltyä heterosyklistä rengasta, muodostamalla oksadiatsolitähde Q. Tällöin syntyy 15 lähtemällä kaavan II ja IV mukaisista yhdisteistä tähde Q1, kaavan III ja V mukaisista yhdisteistä tähde Q% ja kaavan II ja VI tai III mukaisista yhdisteistä tähde Q3.

Kaavojen II ja III mukaisten karboksyylihappojen reaktiivisina funktionaalisina johdannaisina käytetään tar-20 koituksenmukaisesti vastaavia imidatsolideja, jotka valmis tetaan vastaavista vapaista karboksyylihapoista sinänsä • tunnetuin menetelmin esimerkiksi saattamalla ne reagoimaan •.; 1,1'-karbonyylidi-imidatsolin kanssa inertissä orgaanisessa ; u: liuottimessa, kuten N,N-dimetyyliformamidissa.

*;·; 25 Reaktiivisina funktionaalisina johdannaisina käy- I .·, tetään kuitenkin myös vastaavia karboksyylihappoklorideja, jotka voidaan valmistaa vastaavista vapaista karboksyylihapoista tionyylikloridin avulla.

,, , Kaavan II tai III mukaisen karboksyylihapon reak- t )

‘ ; 30 tiivisen funktionaalisen johdannaisen reaktio kaavan IV

'·><' tahi V mukaisen amidioksiimin kanssa tapahtuu tarkoituk- I ·,, senmukaisesti kuumentamalla niitä useita tunteja noin 7 0 - : 130 °C:ssa inertissä liuottimessa, kuten N,N-dimetyylifor- i ♦ 10 112487 mamidissa. Välituotteena syntyvä ei-syklisoitu kondensaa-tiotuote jätetään tarkoituksenmukaisesti ottamatta talteen sen sijaan se syklisoituu vallitsevissa reaktio-olosuhteissa spontaanisti.

5 Kaavan II tai III mukaisen karboksyylihapon reak tiivisen funktionaalisen johdannaisen reaktio kaavan VI tahi VII mukaisen hydratsidin kanssa tapahtuu tarkoituksenmukaisesti huoneenlämpötilassa inertissä orgaanisessa liuot-timessa, kuten N,N-dimetyyliformamidissa. Tällöin syntyvä 10 ei-syklisoitu kondensaatiotuote voidaan ottaa talteen ja sen jälkeen syklisoida, edullisesti kuumentamalla sitä tunnin tai useita tunteja polyfosforihapon kanssa noin 100 °C:ssa.

Myös reaktiomenetelmävaihtoehdon b) mukaisesti saa-15 daan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 ja R2 tarkoittavat kumpikin alempaa alkyyliä, alempaa alkenyyliä, alempaa alkinyyliä, alempaa alkoksi-alempaa alkyyliä, C3-6_syk-loalkyyliä, C3-6-sykloalkyyli-alempaa alkyyliä, di-alempaa alkyyliamino-alempaa alkyyliä tai mahdollisesti substituoi-20 tua fenyyli-alempaa alkyyliä tai ne tarkoittavat yhdessä typpiatomin kanssa edellä määriteltyä heterosyklistä rengasta. Kaavassa VIII symbolilla X merkitty lähtevä ryhmä on M . esimerkiksi helposti lohkaistavissa oleva fosforihappojoh- dannaisen tähde, esimerkiksi ryhmä, jonka kaava on 25 : -0-P0(0Ra)2 tai -O-PO (NRbRc) 2 jossa Ra tarkoittaa alempaa alkyyliä tai aryyliä, ja Rb ja Rc tarkoittavat kumpikin alempaa alkyyliä, alempaa 30 alkenyyliä (kuten allyyliä) ja aryyliä tai ne tarkoittavat 1 yhdessä edellä määriteltyä heterosyklistä rengasta (kuten i morfoliinia) , 11 112487 halogeeniatomi, alkyylitioryhmä, aralkyylitioryhmä, N-nit-rosoalkyyliaminoryhmä, alkoksiryhmä, merkaptoryhmä ja vastaava. Yleisen kaavan VIII mukaisen yhdisteen reaktio kaavan IX mukaisen isonitriilin kanssa tapahtuu inertissä 5 liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, heksametyyli-fosforihappotriamidissa, dimetyylisulfoksidissa, tetrahyd-rofuraanissa tai jossakin muussa sopivassa orgaanisessa liuottimessa ja sellaisen emäksen läsnä ollessa, joka on riittävän voimakkaasti emäksinen isonitriilin anionin muo-10 dostamiseksi. Emäksinä sopivia ovat alkalimetallialkoksi-dit, kuten natriummetoksidi tai kalium-tert-butoksidi, al-kalimetallihydridit, kuten natriumhydridi, alkalimetalli-amidit, kuten litiumamidi tai litiumdi-isopropyyliamidi, butyylilitium, tertiääriset amiinit, kuten 1,8-diatsabi-15 syklo[5.4.0]undek-7-eeni(1,5-5) ja vastaavat. Reaktioläm-pötila on tarkoituksenmukaisesti välillä noin -70 °C -noin huoneenlämpötila.

Reaktiomenetelmävaihtoehdon c) mukaisesti saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 ja R2 tarkoittavat 20 samaa kuin edellä. Kaavassa X symbolilla Y merkitty lähtevä ryhmä on tarkoituksenmukaisesti halogeeniatomi, edulli- sesti kloori- tai bromiatomi, esimerkiksi helposti loh- j : : kaistavissa oleva sulfonyylioksiryhmä, kuten metaanisulfo- : nyylioksi, bentseenisulfonyylioksi, p-tolueenisulfonyyli- i * 25 oksi tai vastaava. Kaavan X mukaisen yhdisteen reaktio kaavan XI mukaisen amiinin kanssa tapahtuu inertissä . : . liuottimessa, kuten N,N-dimetyyliformamidissa, ja emäksen, tarkoituksenmukaisesti orgaanisen emäksen, esimerkiksi ,, . tertiäärisen amiinin, kuten N-etyylidi-isopropyyliamiinin 30 tai vastaavan läsnä ollessa, jolloin kaavan XI mukaisen '··' amiinin ylimäärä myös voi toimia orgaanisena emäksenä.

Reaktiomenetelmävaihtoehdon d) mukaisesti saadaan ; kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 tarkoittaa vetyä, alempaa hydroksialkyyliä, amino-alempaa alkyyliä tai alem-35 paa alkyyliamino-alempaa alkyyliä ja R2 tarkoittaa vetyä, 12 112487 alkyyliä, alempaa alkenyyliä, alempaa alkinyyliä, alempaa hydroksialkyyliä, alempaa alkoksi-alempaa alkyyliä, C3-6-sykloalkyyliä, C3-6-sykloalkyyli-alempaa alkyyliä, amino-alempaa alkyyliä, alempaa alkyyliamino-alempaa alkyyliä, 5 di-alempaa alkyyliamino-alempaa alkyyliä tai mahdollisesti substituoitua fenyyli-alempaa alkyyliä. Sopivat suojaryhmät ja menetelmät niiden lohkaisemiseksi ovat jokaiselle ammattimiehelle tuttuja, jolloin tietysti voidaan käyttää vain sellaisia suojaryhmiä, jotka voidaan lohkaista menetelmin, 10 joiden reaktio-olosuhteissa muut kaavan XII mukaisten yhdisteiden rakenneosat eivät kärsi.

N-suojaryhmäksi sopii esimerkiksi tert-butoksikar-bonyyliryhmä (BOC), joka voidaan lohkaista trifluorietikka-hapolla.

15 O-suojaryhmäksi sopii esimerkiksi tert-butyyliryhmä (t-Bu), joka myös voidaan lohkaista trifluorietikkahapolla.

Kun R7 ja R8 tarkoittavat yhdessä suojaryhmää, tarkoittaa tähde -NR7R8 esimerkiksi ftaali-imidioryhmää, joka metyyliamiinilla voidaan lohkaista NH2-ryhmäksi.

20 Reaktiomenetelmävaihtoehdon e) mukaisesti saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa ainakin toinen symboleista R1 ja on eri kuin vety. Sopivat alkylointiaineet • · ; ja alkylointimenetelmät ovat jokaiselle ammattimiehelle *,‘u tuttuja. Alkylointiaineiksi sopivat edullisesti vastaavat 25 halogenidit, kuten propyylibromidi, propyylijodidi, butyy-* lijodidi, allyylibromidi, krotyylibromidi, 4-bromi-l- buteeni, 3,3-dimetyyliallyylibromidi, propargyylibromidi, syklopropyylimetyylibromidi, bentsyylibromidi tai α,α'-di-bromi-o-ksyleeni, (jolloin viimeksi mainitun avulla t » 30 NH2~ryhmä voidaan muuttaa isoindolin-2-yyliryhmäksi) . Alky-lointi tapahtuu emäksen, tarkoituksenmukaisesti orgaa- ’· nisen emäksen, kuten N-etyylidi-i sopropyyliamiinin, I 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni(1,5-5) tai vastaavan läsnä ollessa. Lisäksi alkylointi tapahtuu tarkoituksenmu-35 13 1 12487 kaisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten N,N-dimetyyliformamidissa.

Reaktiomenetelmävaihtoehdon f) mukaisesti saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa ainakin toinen symbo-5 leista R1 ja R2 tarkoittaa alempaa alkyyliä, vastaavista kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa ainakin toinen symboleista R1 ja R2 tarkoittaa alempaa alkenyyliä tai alempaa alkinyyliä, so. kaavan Ib mukaisista yhdisteistä, ja nimenomaan C-C-kaksios- tai -kolmoissidoksen pelkistyk-10 sestä. Tämä pelkistys suoritetaan tarkoituksenmukaisesti katalyyttisellä hydrogenoinnilla esimerkiksi palladiumka-talyytin, kuten Pd/C:n läsnä ollessa. Lisäksi tämä pelkistys tapahtuu inertissä liuottimessa, kuten etyyliasetaatissa.

15 Reaktiomenetelmävaihtoehdon g) mukaisesti voidaan kaavan I mukaiset yhdisteet muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi. Tällöin tulevat kysymykseen suolat sekä epäorgaanisten että orgaanisten happojen kanssa. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat hyd-20 rokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, nitraatiit, sitraa-tit, asetaatit, maleaatit, sukkinaatit, metaanisulfonaa-tit, p-tolueenisulfonaatit ja vastaavat. Nämä suolat voi-i daan valmistaa sinänsä tunnetuin ja jokaisen alan ammatti- :' * miehen tuntemin menetelmin.

25 Edellä mainitut kaavojen III, IV, VI ja XI mukaiset : lähtöaineyhdisteet kuuluvat yleisesti tunnettuihin yhdis- teluokkiin ja ne ovat siten ilman muuta jokaisen alan ammattimiehen saatavilla. Myös kaavojen II, V, VII ja VIII mukaiset lähtöaineyhdisteet kuuluvat tunnettuihin yhdiste-30 luokkiin (vrt. esim. EP 0 150 040 A2 ja EP 0 027 214 AI). Kaavan XII mukaiset lähtöaineyhdisteet voidaan esimerkiksi valmistaa edellä kuvattujen menetelmävaihtoehtojen a) ja : ; b) mukaisesti. Kaavojen IX ja X mukaisten lähtöaineyhdis- teiden valmistus kuvataan jäljempänä reaktiokaavioiden 1 -35 3 tahi 4 avulla. Lisäksi monet myöhemmin jäljempänä kuva- 14 112487 tuista esimerkeistä sisältävät seikkaperäisiä ohjeita tiettyjen lähtöaineiden valmistuksesta.

Reaktiokaavio 1 o BOC-NH-CH2-COOH NC-CH2U^Jf^

O

Karbonyylidi-imidatsoli NH2OH

O

10 [soc-nh^-c^Q] , Hh°nN>ch^^0

Ij

Y

O

BOC-NH-CH2—1¾. J—

15 N yJl^J

o ch3 nh2

O-N

boc-nh-ch2—^ J)—CH2-NH2

N

20 N-alkylointi O—N R11 B0C-NH-CHz—L J—CH2-n' I N 2 : ’ ·,! cf3 cooh 25 „

O-N

’ »** H2N-CH2—1¾. ^ CH2-N

! n R2' •' ' HCOOCH3 , O-N ^R1' : V 30 och-nh-ch2-\n>-ch2-n^rZ) ' ; · ‘ poci3

- o—N R'1 |V

' I II / IXa

C=N-CH2—/—CH2-N

N ^R2' 35 (Kaava IX, jossa Q tarkoittaa tähdettä Q1)

Reaktiokaavio 2 15 1 12487 |[ N-CH2-CN HOOC-CH2-N m 5 R21 o NH2OH Karbonyylidi-imidatsoli 10 ^N0H _ Rl' n-ch2-cx .

NH2 ^-y-' O ’ 15 N—O R11 (^J[^n.ch24n^-oh2-n(r!i o CH3 nh2 20 N—O /R11 · h2n-ch2 Λ J-CHrU: ·.: V1 hcooc2h5 ...25 : N—O R11 I och-nh-ch2 -4 *Uh2.< N R*' 30 POCI3 N—O R11 ; C=N-CH2—^ ^-CH2-N^ IXb N \r21 35 (Kaava IX, jossa Q tarkoittaa tähdettä Q2) ie 1 12487

Reaktiokaavio 3 r^rA ίίΗ2 Cl' Γ II n-ch2-co-nh-nh2 + c2hs-o-c-ch2-ci 5 0 v Y 7 10 (^n-chATch^, ° ^R11

HN

V

15

O

J1 N-N r"

O

20 CH3NHz N—N rh

: : ; h2n-ch2-4 JL-ch2-nA

,* O N21 25 HCOOCH3 N N r11 och-nh-ch2-A Jl—ch2-N^ : · , , O R21 ;30 pocia : : N N r11 C=N-CH2—^ jLCH2-N^ IXc 1 O R21 : 35 (Kaava IX, jossa Q tarkoitta tähdettä Q3)

Reaktiokaavio 4 112487

N 0-N

I >-COOH f- \ L JL_rw .ci 1. Karbonyylidi-imidatsoli 2 5a) GX Vr3 1 ^ QT >-r3

// » , 2. Klooriasetamidioksiimi —N

o R o r4 II Xa

10 M N N-O

f wN0H ^VAnJ-CH2-CI

b) ^ NH2 Klooriasetanhydridi qt Vr3 - - f V <T * 15 V Xb

N NH2 + Cl ' N N-N

20 Γ V-CO-NH-NH2 H \—l> CH,-Cl n~J( c2hso-c-ch2-ci I^cr 2

,, « <3f> -- (3TU

O r4 Jr4 * * 25 VII Xc I ; t

’ (Xa, Xb ja Xc: Kaava X, jossa Y tarkoittaa klooria ja Q

tarkoittaa tähdettä Q1 tahi Q2 tahi Q3)

Kuten alussa on mainittu, ovat kaavan I mukaiset 30 yhdisteet uusia. Niillä on arvokkaita farmakodynaamisia ominaisuuksia ja ne osoittavat vain vähäistä myrkyllisyyttä. Yhteisenä tunnusmerkkinä niillä on selvä affiniteetti keskeisiin bentsodiatsepiinireseptoreihin ja johtuen niiden agonistisista vaikutuksista näihin reseptoreilla niil-35 lä on ilmeisiä ahdistuneisuutta vähentäviä, lihaskouris- 18 112487 tuksia estäviä, lihaksia rentouttavia ja/tai rauhoitta-via/unta-antavia ominaisuuksia. Ne muodostavat erittäin hyvin veteen liukenevia happoadditiosuoloja ja sopivat siten vesipitoisten injektioliuosten valmistukseen.

5 Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden affiniteetti keskeisiin bentsodiatsepiinireseptoreihin todettiin in vitro julkaisuissa Nature 294, 763 - 765 (1981) ja J. Neu-rochemistry, 37, 714 - 722 (1981) kuvattujen menetelmien mukaisesti. Näiden menetelmien mukaisesti määritettiin kul-10 loinkin kysymyksessä olevan tutkittavan yhdisteen aiheuttama tritiumilla merkityn flumatseniilin sitoutumisen estyminen spesifisiin bentsodiatsepiinireseptoreihin rotan aivokuoressa. ICso-arvoksi (50 % estävä konsentraatio) kutsu taan sitä kunkin tutkittavan yhdisteen tiettyä konsentraa-15 tiota, joka aiheuttaa sen, että tritiumilla merkitty flu-matseniilin spesifinen sitoutuminen rotan aivokuoren spesifisiin bentsodiatsepiinireseptoreihin vähenee 50 %:lla.

Keksinnön mukaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden rauhoittavat/lihaksia rentouttavat ominaisuudet voidaan 20 todeta esimerkiksi pyörivän sauvan kokeessa. Tätä koetta varten käytetään 19 - 21 g:n painoisia hiiriä. Niillä on » · . . vapaa ruuan ja juomaveden saanti siihen asti, kunnes ko- ··· · keen alkuun on tunti aikaa. Ne tuodaan koelaboratorioon * » ’· · vähintään 30 minuuttia ennen koetta. Pyörivän sauvan ko- • ' 25 keessa eläimet asetetaan vaakasuoraan asetetun sileän me- * : · tallisauvan päälle, jonka halkaisija on 3 cm ja joka pyö- t : : rii kaksi kierrosta minuutissa. Ensin eläimille annetaan 30 sekuntia aikaa tutustua koetilantenteeseen. Sitten va-:v. Iitaan ne eläimet, joiden onnistuu pysytellä sauvan päällä 30 vähintään minuutin ajan. Näille eläimille annetaan sitten • koevalmisteet erilaisina annoksina suonensisäisesti. Eri : ’* ajankohdin määritetään sitten voivatko eläimet pysyä vä- ’,,,· himmäisajan aikana sauvan pinnalla (vähimmäisaika 10 se- kuntia; viiden minuutin kuluttua annon jälkeen: yksi mies. 35 W 112487 nuutti). Määritetään annos, jolla 50 % eläimistä pystyy pysymään sauvan päällä (ID50).

Seuraavassa taulukossa esitetään tulokset, jotka on saatu yleisen kaavan I avulla määritetyn yhdisteluokan 5 edustavien jäsenten kanssa edellä kuvatuissa kokeissa. Taulukko

Affini- pyörivän sauvan koe, ED50 mg/kg, i.v, suoritettu Yhdiste seuraavilla ajankohdilla ja saannoilla atsepiini resepto reita kohtaan -------- nMol^l 15sec sec O®sec 2 min 5 min 15 min 30 min 60 min A 13 0,3 0,3 0,7 0,8 1,4 2,1 7,3 >10 B 4,3 0,1 0,1 0,2 0,4 0,7 3,5 >10 >10 15 C 50 0,8 0,8 1,2 1,6 3,2 £10 >10 >10 D 3,3 0,2 0,2 0,3 0,3 0,8 2,6 >10 >10 E 10 0,2 0,3 0,3 0,4 0,8 3,9 >10 >10 F , 6,9 0,2 0,4 0,5 0,9 >10 >10 >10 >10 20 G 18,3 0,3 0,3 0,7 1,1 3,6 £10 >10 >10 H 25 0,1 0,2 0,4 0,7 1,2 4,3 5,1 >10 ^ : I 4,4 0,1 0,7 0,7 1,0 1,1 3,1 >10 >10 ; : J 2,3 0,1 0,2 0,3 0,4 1,1 >10 >10 >10 ‘ ; 25 K 1,4 0,1 0,3 0,3 0,6 2,0 >10 £10 £10 ‘ L 4,5 0,3 0,4 0,6 1,5 5,0 >10 >10 >10 ; ‘ / M 6,5 0,2 0,3 0,3 1,1 2,1 >10 >10 >10 N 4,8 0,3 0,3 0,3 0,6 2,4 >10 >10 >10 0 6,4 0,3 0,5 0,7 1,0 3,0 >10 >10 >10 30 P 4,1 0;1 0,2 0,3 0,7 1,0 4,3 £10 >10 : A: (S)-8-kloori-l-(5-dipropyyliaminometyyli-l,2,4- oksadiatsol-3-yyli )-12,12a-dihydro-9H, HH-atseto[2,1-c] -imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-oni; 20 112 4 8 7 B: (S )-1-( 5-dipropyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiat-sol-3-yyli )-11, lla-dihydro-8H, 10H-atseto[l, 2-a]imidatso-[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diatsepin-8-oni; C: 8-fluori-5-metyy1i-3-[5-(piperidin-1-yylimetyy-5 li )-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli]-5,6-dihydro-4H-imidatso-[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-oni; D: 3-(5-dipropyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol- 3-yyli )-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a] - [1.4] bentsodiatsepin-6-oni; 10 E: (S)-1-(5-diallyyliaminometyyli)-1,2,4-oksadiat- sol-3-yyli)-8-kloori-7-fluori-12,12a-dihydro-9H,llH-atse-to[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-oni; F: 3-(5-dipropyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol- 3 -yyl i) - 5 -metyyli - 5,6 -dihydro-4H- imidatso [ 1,5 - a ] [1,4] bent-15 sodiatsepin-6-oni; G: 3-(5-dipropyyliaminometyyli-l,3,4-oksadiatsol- 2-yyli )-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-c] - [1.4] bentsodiatsepin-6-oni; H: 3-(5-dietyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3- 20 yyli )-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso [ 1,5-a] - [1.4] bentsodiatsepin-6-oni; I: (S)-8-kloori-l-[5-(piperidin-l-yyli)metyyli- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli]-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto- ; [2,1-c]imidatso[l,5-a][l,4]bentsodiatsepin-9-oni; 25 J: 7-fluori-5-metyyli-3-(5-dipropyyliaminometyyli- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a]- , [1,4]bentsodiatsepin-6-oni; K: 7-kloori-3-(5-dietyyliaminometyyli-l,2,4-oksadi-atsol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a]-30 [1,4]bentsodiatsepin-6-oni; L: 7-kloori-3-(5-dipropyyliaminometyyli-l,3,4-oksa-diatsol-2-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a]-; [1,4]bentsodiatsepin-6-oni; M: (S)-1-(5-dietyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-35 3-yyli)-ll,Ha-dihydro-8H,10H-atseto[l,2-a]imidatso-[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diatsepin-8-oni; 21 1 12487 N: (S)-1-(5-dibutyyliaminometyyli-l,3,4-oksadiat- sol-2-yyli ) -11, lla-dihydro-8H, 10H-atseto[ 1,2-a]imidatso-[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diatsepin-8-oni; O: 3-(5-di-isopropyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiat-5 sol-3-yyli )-5-metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]- bentsod±atsepin-6-oni; P: 3-(5-di-isopropyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiat-sol-3-yyli ) - 8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso-[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-oni.

10 Edellä olevasta taulukosta käy ilmi, että yhdis teillä A - P on hyvin nopeasti alkava ja vain suhteellisen lyhyen ajan kestävä, rauhoittava vaikutus.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan johtuen niiden agonistisista vaikutuksista bentsodiatsepiinireseptoreihin 15 käyttää rauhoittavina/unta-antavina, lihaskouristuksia estävinä, lihaksia rentouttavina ja ahdistuneisuutta vähentävinä aineina. Ne sopivat esimerkiksi nopeasti mutta lyhyen ajan vaikuttavina, unta-antavina, suun kautta annettavina aineina, mutta erityisesti - niiden happoaddi-20 tiosuolojen vesiliuoksien muodoissa - injektoitavina ly hytvaikutteisina unta-antavina aineina esilääkitykseen, ; rauhoittavina aineina sekä narkoosin aloittamiseen ja nar- ; ; koosin ylläpitämiseen; edullisia käyttömahdollisuuksia ovat tällöin esilääkitys ennen narkoosin aloittamista, , ; 25 esinarkoosi ennen diagnostisia tai kirurgisia toimenpi- ,·, teitä paikallispuudutuksen kanssa tai ilman, pitäaikainen .V rauhoittava vaikutus tehohoitoasemalla, käyttö inhalaatio- narkoosin induktioaineena tai kombinaationarkoosin unta-antavana komponenttina (mukaan lukien koko suonensisäinen ; ’ 30 anestesia) jne.

Joukko kaavan I mukaisia yhdisteitä, mukaan lukien edellä mainitut yhdisteet A, B, D ja E annettiin hiirille ja rotille annoksina 32 ja 100 mg/kg i.v. ilman että tällöin esiintyi kuolemantapauksia.

22 112487

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää lääkeaineina, esimerkiksi farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Farmaseuttiset valmisteet voidaan antaa poti-5 laalle suun kautta, esimerkiksi tablettien, lakkatablet-tien, rakeiden, kova- ja pehmeägelatiinikapseleiden, liuosten, emulsioiden tai suspensioiden muodossa. Lääke voidaan antaa kuitenkin myös peräsuolen kautta, esimerkiksi peräpuikkojen muodossa, tai ruuansulatuskanavan ulko-10 puolisesti, esimerkiksi injektioliuosten muodossa.

Farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi keksinnön mukaiset kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat voidaan työstää farmaseuttisesti inerttien, epäorgaanisten tai 15 orgaanisten kantaja-aineiden kanssa. Tällaisina kantaja-aineina voidaan käyttää tabletteja, lakkatabletteja, rakeita ja kovagelatiinikapseleita varten esimerkiksi laktoosia, maissitärkkelystä tai sen johdannaisia, talkkia, steariinihappoa tai sen suoloja ja vastaavia. Pehmeägela-20 tiinikapseleita varten kantaja-aineiksi sopivat esimerkiksi kasviöljyt, vahat, rasvat, puolikiinteät ja juoksevat polyolit ja vastaavat; kulloinkin vaikuttavan aineen omi-; naisuuksien perusteella pehmeägelatiinikapseleissa kanta- ; ja-aineet eivät ylipäätään ole tarpeellisia. Liuosten ja ·;· ; 25 siirappien valmistamiseksi kantaja-aineiksi sopivat esi merkiksi vesi, polyolit, sakkaroosi, inverttisokeri, glukoosi ja vastaavat. Kaavan I mukaisten yhdisteiden vesi-liuokoisten happoadditiosuolojen injektioliuoksia varten , , voidaan käyttää apuaineita, kuten alkoholeja, polyoleja, 30 glyserolia, kasviöljyjä ja vastaavia, mutta ylensä ne eivät ole välttämättömiä. Peräpuikkoja varten kantaja-ai-, neiksi sopivat esimerkiksi luonnolliset ja kovetetut öl jyt, vahat, rasvat, puolikiinteät ja juoksevat polyolit ja vastaavat.

23 112487

Farmaseuttiset valmisteet voivat lisäksi sisältää vielä säilöntäaineita, liuotinvälitysaineita, stabilointiaineita, kostutusaineita, emulgointiaineita, makeutusainei-ta, väriaineita, aromiaineita, suoloja osmoottisen paineen 5 muuttamiseksi, puskureita, päällystysaineita tai hapettu-misenestoaineita. Ne voivat lisäksi sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.

Kuten alussa on mainittu, lääkkeet, jotka sisältävät kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti 10 hyväksyttävän happoadditiosuolan ja terapeuttisesti inertin täyteaineen, ovat myös tämän keksinnön kohteena. Tällaiset lääkkeet voidaan valmistaa menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että yksi tai useampi kaavan I mukainen yhdiste tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola 15 ja mahdollisesti yksi tai useampi muu terapeuttisesti arvokas aine yhdessä yhden tai useamman terapeuttisesti inertin kantaja-aineen kanssa saatetaan galeenisen antomuotoon.

Kuten alussa on mainittu, kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoaddi-20 tiosuoloja voidaan keksinnön mukaisesti käyttää terapeutti-siin käyttötarkoituksiin ja erityisesti ahdistuneisuutta • · . vähentäviin ja/tai lihaskouristuksia estäviin ja/tai lihak- ; siä rentouttaviin ja/tai rauhoittaviin/unta-antaviin tar- t « « ’* Ί koitusperiin. Annostus voi vaihdella laajoissa rajoissa ja 25 on luonnollisesti sovitettava jokaisessa yksittäisessä ta-; pauksessa yksilöllisten tosiasioiden mukaan. Yleensä suo- V : nensisäisen annon yhteydessä olisi noin 0,1 - 1000 mg:n vuorokausiannos sopiva.

; Kuten alussa on mainittu, keksintö koskee myös kaa- 30 van I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hy-väksyttävien happoadditiosuolo j en käyttöä lääkeaineiden : ” valmistamiseksi, erityisesti ahdistuneisuutta vähentävien ja/tai lihaskouristuksia estävien ja/tai lihaksia rentout- 24 112487 tavien ja/tai rauhoittavien/unta-antavien lääkeaineiden valmistamiseksi.

Seuraavat esimerkit kuvaavat esillä olevaa keksintöä lähemmin, mutta ne eivät rajoita keksinnön piiriä mil-5 lään tavoin. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu celsiusasteina.

Esimerkki 1 a) 1,89 g (10 mmol) BOC-sarkosiinia liuotettiin 10 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia, seokseen lisättiin 10 1,63 g (10 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia, ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia 50 °C:ssa. Kun seokseen oli lisätty 3,05 g (10 mmol) 7-kloori-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-3-karboksi-amidioksiimia, seosta sekoitettiin vielä seitsemän tuntia 15 90 °C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja se kaadettiin 300 ml:aan vettä. Saatu suspensio suodatettiin ja kiteet pestiin vedellä ja kuivattiin. Saatiin 3,16 g (69 %) 7-kloori-5,6-dihydro-5-metyyli-3-(5-N-BOC-N-metyyliamino-metyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli) -4H-imidatso[ 1,5-a] [1,4]-20 bentsodiatsepin-6-onia, sp. 114 - 117 °C.

b) 3,09 g (6,73 mmol) 7-kloori-5,6-dihydro-5-metyy- ‘': li-3- (5-N-BOC-N-metyyliaminometyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3- yyli)-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-oniasekoi-: ; tettiin 2,5 tuntia 20 ml:ssa trifluorietikkahappoa huo- ; j 25 neenlämpötilassa. Liuos haihdutettiin, jäännös liuotettiin * , veteen ja se pestiin kahdesti metyleenikloridilla. Vesi- faasi tehtiin emäksiseksi 25-%:isella ammoniakkiliuoksella ja se uutettiin neljästi metyleenikloridilla. Kun yhdistetyt orgaaniset faasit oli kuivattu ja haihdutettu ja jään-30 nös kiteytetty uudelleen metanolista, saatiin 1,3 g (54 %) 7-kloori-5,6-dihydro-5-metyyli-3-( 5-metyyliaminometyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-4H-imidatso[ 1,5-a] [1,4] bent sodi-atsepin-6-onia, sp. 192 - 193 °C.

25 112487

Esimerkki 2 a) 4,60 g (16,95 mmol) 5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso[l,5-a][l,4]bentsodiatsepiini-3-karboksi-amidioksiimia ja 3,19 g (18,65 mmol) kloorietikkahappoan-5 hydridiä 25 mlrssa N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa ja kaksi tuntia 105 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin, jäännös liuotettiin metyleeni-kloridiin, ja liuos pestiin kyllästetyllä natriumvetykar-bonaattiliuoksella. Kun liuos oli kuivattu magnesiumsul-10 faatilla se haihdutettiin ja kiteinen jäännös kromatogra-foitiin silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla. Saatiin 3,94 g (70 %) 3-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksadiat-sol-3-yyli )-5,6-dihydro-5-metyyli-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]-bentsodiatsepin-6-onia, sp. 208 - 209 °C.

15 b) 3,3 g (10 mmol) 3-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksadi- atsol-3-yyli)-5,6-dihydro-5-metyyli-4H-imidatso[l,5-a]- [1,4]bentsodiatsepin-6-onia ja 5,06 g (50 mmol) dipropyy-liamiinia sekoitettiin neljä tuntia huoneenlämpötilassa 20 mlrssa N,N-dimetyyliformamidia. Reaktioseos haihdutet-20 tiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla. Saatiin 3,65 g (92 %) 3-(5-dipro-pyyliaminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][l,4]bentsodiatsepin-6-onia,sp. 130 - 132 °C, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 213 -25 215 °C.

Esimerkki 3 1,4 g (13,5 mmol) N,N-dimetyyliglysiiniä suspendoi-tiin 20 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia, seokseen lisättiin 2,6 g (15,9 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia, ja seosta 30 sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja tunnin ajan 75 °C:ssa. Seokseen lisättiin 3,9 g (12,3 mmol) i ,, (S)-8-kloori-12,12a-dihydro-9-okso-9H, llH-atseto[2,1-c] - imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepiini-3-karboksiamidiok-siimia, ja seosta sekoitettiin yön yli 90 eC:ssa. Haihdut-35 tamalla reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös silika- 26 1 12 4 8 7 geelillä ja eluoiinalla metyleenikloridi/metanoli-seoksella (19:1) saatiin, kun tuote oli kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista, 2,53 g (54 %) (S)-8-kloori-12,12a-dihydro-l-(5-dimetyyliaminometyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli )-9H, 11H-5 atseto[2, l-c]imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-9-onia, sp. 127 - 129 °C, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 178 eC.

Esimerkki 4 2,55 g (13,5 mmol) 1-pyrrolidiinietikkahappoa liuo-10 tettiin 20 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja seokseen lisättiin annoksittain 2,6 g (15,9 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia. Kun seosta oli sekoitettu 45 minuuttia siihen lisättiin 3,9 g (12,3 mmol) (S)-8-kloori-12,12a-dihydro- 9-okso-9H, llH-atseto[2, l-c]imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiat-15 sepiini-3-karboksiamidioksiimia, ja seosta sekoitettiin yön yli 90 °C:ssa. Seokseen lisättiin 0,2 g p-tolueenisul-fonihappoa ja sitä sekoitettiin vielä neljä tuntia 90 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin. Kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla metyleenikloridi/me-20 tanoli-seoksella (19:1) ja kiteyttämällä uudelleen etyyli-asetaatti/heksaani-seoksesta saatiin 1,6 g (32 %) (S)-8-; · kloori-12,12a-dihydro-l-[5-(pyrrolidin-l-yylimetyyli)- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli]-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso-• ; [1,5-a] [1,4]bentsodiatsepin-9-onia, sp. 117 - 120 °C, joka 25 muutettiin hydrokloridiksi.

Esimerkki 5 , , , 1,4 g (13,5 mmol) N,N-dimetyyliglysiiniä liuotet tiin 20 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja seokseen lisättiin annoksittain 2,6 g (15,9 mmol) 1,1'-karbonyylidi-30 imidatsolia. Kun hiilidioksidin lohkeaminen oli loppunut, seosta sekoitettiin 30 minuuttia 70 °C:ssa. Seokseen lisättiin sitten 4,02 g (15 mmol) (S)-8-kloori-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso[l, 5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]-bentsodiatsepiini-l-karboksiamidioksiimia, ja seosta se-35 koitettiin yön yli 90 °C:ssa. Haihduttamalla liuos ja kro- 27 112487 matografoimalla jäännös 340 g:11a silikageeliä ja eluoi-malla metyleenikloridi/metanoli-seoksella (19:1) saatiin 1,99 g (40 %) (S)-8-kloori-l-(5-dimetyyliaminometyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9H-imid-5 atso[l, 5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 261 °C.

Esimerkki 6 a) 3,5 g (13,5 mmol) BOC-glysiiniä liuotettiin 20 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja seokseen lisättiin 10 annoksittain 3,35 g (20 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatso-lia. Kun seosta oli sekoitettu 10 minuuttia 45 °C:ssa siihen lisättiin 6,35 g (20 mmol) (S)-8-kloori-12,12a-dihyd-ro-9-okso-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentso-diatsepiini-3-karboksiamidioksiimia, ja seosta sekoitet-15 tiin yön yli 90 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin; jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos pestin kolmasti vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 7,5 g (82 %) (S)-1-(5-BOC-amino-20 metyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli) -8-kloori-12,12a-dihydro- 9H, llH-atseto[2,1-c]imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin- * 9-onia, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman eri puhdistusta.

: ’ ; b) 7,29 g (16 mmol) raakaa (S)-l-(5-B0C-aminometyy- 25 li-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-kloori-12,12a-dihydro- ; 9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[ 1,5-a] [ 1,4]bentsodiatsepin- 9-onia sekoitettiin kaksi tuntia 25 ml:ssa trifluorietik-kahappoa. Liuos haihdutettiin, jäännös liuotettiin veteen ja vesiliuos pestiin kahdesti metyleenikloridilla. Vesi-30 faasi tehtiin emäksiseksi 25-%:isella ammoniakkiliuoksella ja se uutettiin seitsemän kertaa metyleenikloridilla. Kuivaamalla ja haihduttamalla yhdistetyt orgaaniset faasit saatiin 5,12 g (90 %) (S)-l-(5-aminoaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-8-kloori-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto-35 [2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, sp.

28 112487 212 - 214 °C, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 252 -255 °C.

Esimerkki 7 a) 3,8 g (20 mmol) BOC-sarkosiinia liuotettiin 5 20 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja seokseen lisättiin annoksittain 3,5 g (21,6 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatso-lia. Kun seosta oli sekoitettu 10 minuuttia 45 °C:ssa siihen lisättiin 6,35 g (20 mmol) (S)-8-kloori-12,12a-dihyd-ro-9-okso-9H,llH-atseto[2,l-c]imidatso[l,5-a][l,4]bentso-10 diatsepiini-3-karboksiamidioksiimia, ja seosta sekoitettiin yön yli 90 °C:ssa. Haihduttamalla liuos ja kromato-grafoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 7,58 g (80 %) (S)-8-kloori-12,12a-di-hydro-l-[5-(N-B0C-N-metyyli )aminometyyli-l, 2,4-oksadiat-15 sol-3-yyli]-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bent-sodiatsepin-9-onia, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman eri puhdistusta.

b) 8 g (17 mmol) raakaa (S)-8-kloori-12,12a-dihyd-ro-1- [5-(N-B0C-N-metyyli )aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol- 20 3-yyli]-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodi-atsepin-9-onia sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tun-: tia 25 ml:ssa trifluorietikkahappoa. Liuos haihdutettiin, : : jäännös liuotettiin veteen ja vesiliuos pestiin kahdesti ; metyleenikloridilla. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi 25 25-%:isella ammoniakkiliuoksella ja se uutettiin seitsemän : , kertaa metyleenikloridilla. Kuivaamalla ja haihduttamalla yhdistetyt orgaaniset faasit saatiin 4,35 g (69 %) (S)-8-kloori-12,12a-dihydro-l-(5-metyyliaminometyyli-l, 2,4-oksa-diatsol-3-yyli)-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]-30 bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 250 °C.

Esimerkki 8 1,96 g (13,5 mmol) 4-morfolinoetikkahappoa liuotettiin 20 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja seokseen lisät-35 tiin annoksittain 2,6 g (15,9 mmol) 1,1'-karbonyylidi- 29 112487 imidatsolia. Kun seosta oli sekoitettu 15 minuuttia 80 °C:ssa siihen lisättiin 3,9 g (12,3 nunol) (S)-8-kloori-12,12a-dihydro-9-okso-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][l,4]bentsodiatsepiini-3-karboksiamidioksiimia, ja seos-5 ta sekoitettiin yön yli 90 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin. Kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoi-malla metyleenikloridi/metanoli-seoksella (19:1) ja kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saatiin 1,85 g (35 %) (S)-8-kloori-12,12a-dihydro-l-[5-(pyrrolidin-l- 10 yy lime tyyli )-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli] -9H, HH-atseto- [2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi.

Esimerkki 9 1,75 g (17 mmol) Ν,Ν-dimetyyliglysiiniä liuotettiin 15 20 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja seokseen lisättiin annoksittain 3,08 g (15 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia. Kun hiilidioksidin lohkeaminen oli loppunut, seosta sekoitettiin 30 minuuttia 70 °C:ssa. Seokseen lisättiin sitten 4,02 g (15 mmol) (S)-7-fluori-12,12a-dihydro-9-ok-20 so-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] [ 1,4]bentsodiatse-piini-l-karboksiamidioksiimia, ja seosta sekoitettiin yön • yli 90 °C:ssa. Haihduttamalla liuos ja kromatografoimalla | jäännös 240 g:11a silikageeliä ja eluoimalla metyleeniklo- : ' i ridi/metanoli-seoksella (19:1) ja kiteyttämällä etyyliase- ;· ; 25 taatista saatiin 1,35 g (24 %) (S)-7-fluori-12,12a-dihyd- \ . ro-l-[5-dimetyyliaminometyyli)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli]- . : , 9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin- 9-onia, sp. 187 - 190 °C, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 150 - 155 °C.

30 Esimerkki 10 a) 6,81 g (36 mmol) BOC-sarkosiinia liuotettiin 30 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja seokseen lisättiin annoksittain 6,5 g (40 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia. Kun hiilidioksidin lohkeaminen oli loppunut, seosta sekoi-35 tettiin 30 minuuttia 40 °C:ssa. Sitten seokseen lisättiin 30 112487 9,04 g (15 mmol) (S)-7-fluori-12,12a-dihydro-9-okso-9H,-llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-l-karboksiamidioksiimia, ja seosta sekoitettiin yön yli 90 °C:ssa. Haihduttamalla liuos ja kromatografoimalla 5 jäännös 450 g:11a silikageeliä ja eluoimalla metyleeniklo-ridi/metanoli-seoksella (19:1) saatiin 8,81 g (65 %) (S) -7-f luori-12,12a-dihydro-l- [ 5- (N-BOC-N-metyyli )aminome-tyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli]-9H,llH-atseto[2,1-c]imid-atso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka käytettiin 10 seuraavassa vaiheessa ilman eri puhdistusta.

b) 7,74 g (17 mmol) raakaa (S)-7-fluori-12,12a-dihydro-1- [5-(N-BOC-N-metyyli )aminometyyli-1,2,4-oksadiat-sol-3-yyli]-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bent-sodiatsepin-9-onia sekoitettiin kaksi tuntia 25 ml:ssa 15 trifluorietikkahappoa. Liuos haihdutettiin, jäännös liuotettiin veteen ja vesiliuos pestiin kahdesti metyleeniklo-ridilla. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi 25-%:isella ammo-niakkiliuoksella ja se uutettiin seitsemän kertaa metylee-nikloridilla. Saatiin 5,12 g (85 %) (S)-7-fluori-12,12a-20 dihydro-l-( 5-metyyliaminometyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yy-li)-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatse- : : pin-9-onia, sp. 187 - 190 °C, joka muutettiin hydroklori- : : : diksi, sp. 155 - 160 °C.

Esimerkki 11 25 4,13 g (11,13 mmmol) (S)-8-kloori-12,12a-dihydro- l-( 5-metyyliaminometyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli )-9H, 11H-atseto[2, l-c]imidatso[l, 5-a] [l,4]bentsodiatsepin-9-onia, 20 ml N,N-dimetyyliformamidia, 2 g (13 mmol) 1,8-diatsabi-syklo[5.4.0]undek-7-eeni(1,5-5):ttä ja 1,58 g (13 mmol) 30 allyylibromidia sekoitettiin 60 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos puhdistettiin sitten kromatografoimalla silikageelillä ja eluoimalla metyleenikloridi/metanoli-seoksella (19:1). Saatiin 2,86 g (62 %) (S)-l-[5-(N-allyy-li-N-metyyli)aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli]-8-35 kloori-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2, l-c]imidatso[l, 5-a]- 31 112487 [1.4] bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydroklori-diksi, sp. 187 - 192 °C.

Esimerkki 12 a) 8,41 g (48 mmol) BOC-glysiiniä liuotettiin 30 5 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja seokseen lisättiin annoksittain 7,8 g (48 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia. Kun hiilidioksidin lohkeaminen oli loppunut, seosta sekoitettiin 10 minuuttia 45 °C:ssa. Seokseen lisättiin sitten 12,05 g (40 mmol) (S)-7-fluori-12,12a-dihydro-9-okso-9H,- 10 llH-atseto[2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-l- karboksiamidioksiimia, ja seosta sekoitettiin yön yli 90 °C:ssa. Haihduttamalla liuos ja kromatografoimalla jäännös 550 g:11a silikageeliä ja eluoimalla metyleeniklo-ridi/metanoli-seoksella (19:1) saatiin 10,78 g (61 %) 15 (S )-1- [5-(B0C-aminometyyli )-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli] -7- fluori-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] - [1.4] bentsodiatsepin-9-onia, sp. 147 - 150 °C.

b) 4,40 g (10 mmol) (S)-l-[5-(B0C-aminometyyli)- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli]-7-fluori-12,12a-dihydro-9H,11H- 20 atseto[2,1-c]imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia sekoitettiin kaksi tuntia 20 ml:ssa trifluorietikkahappoa.

’·"· Liuos haihdutettiin, jäännös liuotettiin veteen ja vesi- \ liuos pestiin kahdesti metyleenikloridilla. Vesifaasi teh- tiin emäksiseksi 25-%:isella ammoniakkiliuoksella ja se : 25 uutettiin seitsemän kertaa metyleenikloridilla. Kuivaamal- : , la ja haihduttamalla yhdistetyt orgaaniset faasit saatiin :·, 2,77 g (81 %) (S) — 1 — ( 5-aminoaminometyyli-l,2,4-oksadiat- sol-3-yyli)-7-fluori-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,1-c]-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, sp. 195 30 198 °C, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 275 °C.

Esimerkki 13 1,24 g (12 mmol) N,N-dimetyyliglysiiniä liuotettiin 20 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja seokseen lisättiin annoksittain 2,43 g (15 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatso-35 lia. Kun hiilidioksidin lohkeaminen oli loppunut, seosta „ 112487 32 sekoitettiin 30 minuuttia 70 °C:ssa. Seokseen lisättiin sitten 3,35 g (10 mmol) (S)-8-kloori-7-fluori-12,12a-di-hydro-9-okso-9H, llH-atseto[2,1-c]imidatso[l, 5-a] [l,4]bent-sodiatsepiini-l-karboksiamidioksiimia, ja seosta sekoitet-5 tiin 3,5 tuntia 90 °C:ssa. Haihduttamalla liuos, kromato-grafoimalla jäännös 300 g:11a silikageeliä ja eluoimalla metyleenikloridi/metanoli-seoksella (9:1) ja kiteyttämällä etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta saatiin 0,98 g (24 %) (S)-9-kloori-7-fluori-12,12a-dihydro-l-[5-dimetyyliamino-10 metyyli )-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli] -9H, llH-atseto[2,1-c] -imidatso[l,5-a][l,4]bentsodiatsepin-9-onia, sp. 166 169 °C, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 223 - 227 °C.

Esimerkki 14 470 mg (1,32 mmmol) (S)-7-fluori-12,12a-dihydro-l-15 ( 5-metyyliaminometyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli )-9H, 11H- atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-oniaja 750 mg (1,92 mmol) (S)-7-fluori-12,12a-dihydro-l-(5-metyy-liaminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-9H,HH-atseto-[2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onihydroklo-20 ridia, 837 mg (5,5 mmol) 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni(1,5-5):ttä ja 450 mg (3,5 mmol) allyylibromidia se-: : koitettiin 15 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia yön yli huo- ; neenlämpötilassa ja 2,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Reak- ; tioseos puhdistettiin sitten kromatografoimalla silikagee- 25 Iillä ja eluoimalla metyleenikloridi/metanoli-seoksella (19:1). Saatiin 1,15 g (88 %) (S)-l-[5-(N-allyyli-N-metyy-• t li )aminome tyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli] -7-f luori-12,12a- dihydro-9H,llH-atseto[2,l-c]imidatso[l,5-a][l,4]bentsodi-atsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 224 -30 226 °C.

Esimerkki 15 a) 3,02 g (16 mmol) BOC-sarkosiinia liuotettiin 15 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja seokseen lisättiin annoksittain 2,75 g (17 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia. 35 Kun seosta oli sekoitettu 15 minuuttia 50 °C:ssa seokseen 33 112 4 87 lisättiin 5,04 g (15 mmol) (S)-8-kloori-7-fluori-12,12a-dihydro-9-okso-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] [1,4]-bentsodiatsepiini-l-karboksiamidioksiimia, ja seosta sekoitettiin yön yli 90 °C:ssa. Haihduttamalla liuos ja kro-5 matografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 5,0 g (68 %) (S)-8-kloori-7-fluori-12,12a-dihydro-l-[5-(N-BOC-N-metyyli )aminometyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli] -9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] - [1.4] bentsodiatsepin-9-onia, joka käytettiin seuraavassa 10 vaiheessa ilman eri puhdistusta.

b) 4,42 g (9 mmol) raakaa (S)-8-kloori-7-fluori-12,12a-dihydro-l-[5-(N-BOC-N-metyyli )aminometyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli] -9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[ 1,5-a] - [1.4] bentsodiatsepin-9-onia sekoitettiin yön yli 20 mlrssa 15 trifluorietikkahappoa. Liuos haihdutettiin, jäännös liuotettiin veteen ja vesiliuos pestiin kolmasti metyleeniklo-ridilla. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniak-kiliuoksella ja se uutettiin kahdeksan kertaa (yhteensä noin 1 1) metyleenikloridilla. Haihduttamalla yhdistetyt 20 ja magnesiumsulfaatilla kuivatut orgaaniset faasit saatiin 2,97 g (84 %) (S)-8-kloori-7-fluori-12,12a-dihydro-l-(5-metyyliaminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-9H, HH-atse-; to[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, jota ilman eri puhdistusta käytettiin lähtöaineena seuraavassa 25 kuvatussa esimerkissä.

Esimerkki 16 2,95 g (7,6 mmmol) raakaa (S)-8-kloori-7-fluori-12, 12a-dihydro-l-( 5-metyyliaminometyyli-l, 2, 4-oksadiatsol-, 3-yyli)-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodi- 30 atsepin-9-onia, 15 ml N,N-dimetyyliformamidia, 1,4 g (9,4 mmol)1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni(1,5-5):ttä : · ja 1,1 g (9 mmol) allyylibromidia sekoitettiin yön yli ; huoneenlämpötilassa ja kuusi tuntia 55 °C:ssa. Reaktioseos puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä ja eluoi-35 maila metyleenikloridi/metanoli-seoksella (19:1). Saatiin 34 112 4 8 7 1,39 g (42 %) (S)-l-[5-(N-allyyl±-N-metyyli)aminometyyli- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli]-8-kloori-7-fluori-12,12a-dihyd-ro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatsot1,5-a] [1,4]bentsodiatse-pin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 199 - 5 203 °C.

Esimerkki 17 a) 3,02 g (16 mmol) BOC-sarkosiinia liuotettiin 25 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja seokseen lisättiin annoksittain 2,75 g (17 mmol) 1,1’-karbonyylidi-imidatsolia. 10 Kun hiilidioksidin lohkeaminen oli loppunut, seosta sekoitettiin 30 minuuttia 60 °C:ssa. Sitten seokseen lisättiin 4,02 g (15 mmol) (S)-8-kloori-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepii-ni-l-karboksiamidioksiimia, ja seosta sekoitettiin yön yli 15 95 °C:ssa. Haihduttamalla liuos ja kromatografoimalla jäännös 300 g:11a silikageeliä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 3,6 g (49 %) (S)-8-kloori-ll,12,13,13a-tet-rahydro-l-( 5-N-B0C-N-metyyliaminometyyli-l, 2,4-oksadiat-sol-3-yyli )-9H-imidatso[l, 5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodi-20 atsepin-9-onia, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman eri puhdistusta.

1 b) 3,6 g (7,4 mmol) raakaa (S)-8-kloori-ll,12,13,- : 13a-tetrahydro-l-(5-N-BOC-N-metyyliaminometyyli-l,2,4-ok- sadiatsol-3-yyli )-9H-imidatso[l, 5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]-25 bentsodiatsepin-9-onia sekoitettiin tunnin ajan huoneen- : lämpötilassa 25 ml:ssa trifluorietikkahappoa. Liuos haih- ‘ < t dutettiin, jäännös liuotettiin veteen ja vesiliuos pestiin kahdesti metyleenikloridilla. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi 25-%:isella ammoniakkiliuoksella ja se uutettiin viisi 30 kertaa metyleenikloridilla. Kuivaamalla ja haihduttamalla yhdistetyt orgaaniset faasit saatiin 2,47 g (87 %) (S)-8-\, kloori-11,12,13,13a-tetrahydro-l-( 5-metyyliaminometyyli- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-9H-imidatso[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 161 - 163 °C.

35 1 12487

Esimerkki 18 2,19 g (5,7 nunmol) (S)-8-kloori-ll, 12,13,13a-tetra-hydro-l-(5-metyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-9-5 onia, 20 ml N,N-dimetyyliformamidia, 1,07 g (7 mmol) 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni(1,5-5):ttä ja 850 mg (7 mmol) allyylibromidia sekoitettiin 4,5 tuntia 60 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä ja eluoimalla metyleeni-10 kloridi/metanoli-seoksella (19:1). Saatiin 1,32 g (54 %) (S )-1-(5-(N-allyyli-N-metyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiat-sol-3-yyli)-8-kloori-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi.

15 Esimerkki 19 a) 7,47 g (16,35 mmol) (S)-l-(5-BOC-aminometyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-kloori-12,12a-dihydro-9H,11H-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 20 ml N,N-dimetyyliformamidia, 800 mg natriumhydridiä ja 20 4,34 g (36 mmol) allyylibromidia sekoitettiin yön yli 65 °C:ssa. Kun liuotin oli haihdutettu, jäännös liuotet- » ' tiin metyleenikloridiin ja liuos pestiin kahdesti vedellä, j kuivattiin ja haihdutettiin. Kromatografoimalla jäännös ' ·: silikageelillä ja eluoimalla metyleenikloridi/metanoli- 25 seoksella (19:1) saatiin 2,08 g (25 %) (S)-l-(5-(N-al- lyyli-N-BOC-aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-8-kloo-ri-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatsofl,5-a]- [1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman eri puhdistusta.

30 b) 2,08 g (4,2 mmol) (S)-l-(5-(N-allyyli-N-B0C- aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-kloori-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodi-atsepin-9-onia sekoitettiin 3/4 tunnin ajan 10 ml:ssa tri-fluorietikkahappoa. Kun reaktioseos oli haihdutettu, jään-35 nös liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos pestiin kyl- 36 1 12 4 8 7 lästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä ja eluoimalla metyleeni-kloridi/metanoli-seoksella (19:1). Saatiin 0,75 g (48 %) 5 (S)-1-(5-allyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8- kloori-12, l2a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] - [1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydroklori-diksi, sp. 227 - 228 °C.

Esimerkki 20 10 36,5 g (235 mmol) diallyyliglysiiniä liuotettiin 165 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja seokseen lisättiin annoksittain 40,5 g (250 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatso-lia. Kun seosta oli sekoitettu 10 minuuttia siihen lisättiin 40 g (126 mmol) (S)-8-kloori-12,12a-dihydro-9-okso-15 9H, llH-atseto[2, l-c]imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepiini- 1-karboksiamidioksiimia, ja seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja 3,5 tuntia 110 °C:ssa. Reak-tioseos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatogra-foimalla silikageelillä ja eluoimalla metyleenikloridi/ 20 etyyliasetaatti-seoksella (1:1). Saatiin 27,1 g (45 %) (S)-1-(5-diallyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-• 8-kloori-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso- *s · [1,5-a] [1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydro- ; kloridiksi, sp. 181 - 182,5 °C.

25 Esimerkki 21 2,70 g (7,2 mmmol) (S)-l-(5-aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-kloori-7-fluori-12,12a-dihydro-9H,-llH-atseto[2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 35 ml N,N-dimetyyliformamidia, 3,39 g (22,2 mmol) 30 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni(1,5-5):ttä ja 2,61 g ; (21,6 mmol) allyylibromidia sekoitettiin 20 tuntia huo- : neenlämpötilassa. Kun reaktioseos oli haihdutettu, jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, liuos pestiin kolmasti vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. 35 Jäännös kromatografoitiin 300 g:lla silikageeliä ja eluoi- 37 1 12 4 8/ maila metyleenikloridi/metanoli-seoksella (19:1). Yhtenäiset fraktiot, joiden Rf = 0,19 väkevöitiin. Saatiin 1,21 g (37 %) (S)-l-(5-(allyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-kloori-7-fluori-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto-5 [2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, jonka hajoamispiste oli 190 °C.

Esimerkki 22 a) 25,4 g (100 mmol) (S )-l-(5-kloori-6-fluori- 10 1,10a-dihydro-2H-atseto[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-4,10- (9H)dionia liuotettiin 125 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia, seokseen lisättiin -30 °C:ssa 4,8 g (110 mmol) natriumhyd-rididispersiota (55 - 65-%:ista öljyssä, pesty n-heksaa-nilla) ja deprotonoitiin 40 minuuttia -30 - -18 °C:ssa. 15 Liuos, jossa oli 26,86 g (100 mmol) fosforihappodifenyyli-esterikloridia 5 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, ja seosta sekoitettiin 35 minuuttia korkeintaan -45 °C:ssa. Sillä välin liuotettiin erikseen 12,3 g (110 mmol) kalium-tert-butylaattia 30 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja siihen 20 lisättiin -60 °C:ssa 12,2 g (107 mmol) isosyaanietikkahap-poetyyliesteriä. Deprotonoitu isosyaanietikkahappoetyyli-: esteri jäähdytettiin -70 °C:seen ja reaktioseos lisättiin tipoittain kuivajäällä jäähdytetyn tiputussuppilon avulla ; korkeintaan -65 °C:ssa 5/4 tunnissa. Seosta sekoitettiin 25 vielä tunnin ajan asetoni/kuivajää-hauteessa, se neutraloitiin 12 ml:11a etikkahappoa ja kaadettiin 500 ml:aan jäävettä. Seos uutettiin viisi kertaa metyleenikloridilla (yhteensä noin 1,2 1), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja ,, . haihdutettiin kuiviin. Kromatografoimalla jäännös 1,5 • 30 kg:11a silikageeliä eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 14,4 g (41 %) etyyli-(S)-8-kloori-7-fluori-12,12a-dihydro-; 9-okso-9H, llH-atseto[2, l-c]imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiat- sepiini-l-karboksylaattia, sp. 161 - 163 °C.

b) 57,3 g (164 mmol) etyyli-(S)-8-kloori-7-fluori- 35 12,12a-dihydro-9-okso-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] - 38 1 12 4 8 7 [1,4]bentsodiatsepiini-l-karboksylaattia, 40 ml etanolia, 60 ml vettä ja 51,5 ml (206 mmol) 4 N natriumhydroksidi-liuosta kuumennettiin 30 minuuttia höyryhauteella. Alkoholi haihdutettiin rotavaporilla. Jäljelle jäänyt vesifaasi 5 pestiin kahdesti metyleenikloridilla ja tehtiin happamaksi 51.5 ml:11a (206 mmol) 4 N kloorivetyhappoa pH-arvoon 3 - 4. Saatu suspensio jäähdytettiin ja suodatettiin ja suodatus jäännös pestiin pienellä määrällä jäävettä ja kuivattiin. Saatiin 47,92 g (91 %) (S)-8-kloori-7-fluori-12,12a- 10 dihydro-9-okso-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] [1,4]-bentsodiatsepiini-l-karboksyylihappoa, sp. 225 - 226 °C.

c) 40 g (124 mmol) (S)-8-kloori-7-fluori-12,12a-dihydro-9-okso-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] [1,4]-bentsodiatsepiini-l-karboksyylihappoa suspendoitiin 15 190 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja seokseen lisättiin huoneenlämpötilassa annoksittain 21 g (129,5 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia. Kun hiilidioksidin lohkeaminen oli loppunut, kirkasta ruskeata liuosta sekoitettiin 30 minuuttia 50 °C:ssa, se jäähdytettiin ja 25 °C:ssa siihen 20 lisättiin noin 10 minuutin aikana tipoittain 30 ml väkevää ammoniakkia. Kun seosta oli sekoitettu 30 minuuttia saatu ' suspensio kaadettiin 700 ml:aan jäävettä, sekoitettiin 30 : : minuuttia huoneenlämpötilassa ja suodatettiin, ja kiteet pestiin pienellä määrällä vettä. Kuivauksen jälkeen saa-; 25 tiin 31,36 g (78 %) (S)-8-kloori-7-fluori-12,12a-dihydro- 9-okso-9H, llH-atseto[2, l-c]imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiat-sepiini-l-karboksiamidia, sp. 296 - 298 °C.

d) 33,67 g (105 mmol) (S)-8-kloori-7-fluori-12,12a-dihydro-9-okso-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] [1,4] - • 30 bentsodiatsepiini-l-karboksiamidia suspendoitiin 140 ml:aan dioksaania ja 18 ml:aan pyridiiniä ja seokseen li-sättiin < 8 °C:ssa 30 minuutissa tipoittain 22,6 g (107,6 mmol) trifluorietikkahappoanhydridiä. Seosta sekoitettiin 2.5 tuntia 50 °C:ssa ja se kaadettiin 700 ml:aan vettä.

35 Suspensio suodatettiin ja jäännöksen kuivauksen jälkeen 39 11248/ saatiin 28,62 g (90 %) (S)-8-kloori-7-fluori-12,12a-dihyd-ro-9-okso-9H,llH-atseto[2,l-c]imidatso[l,5-a][l,4]bentso-diatsepiini-l-karbonitriiliä, sp. 225 - 228 °C.

e) 3,1 g (134,8 mmol) natriumia liuotettiin 140 5 ml:aan metanolia. Huoneenlämpötilassa lisättiin peräkkäin 10 g (145 mmol) hydroksyyliamiinihydrokloridia ja 28,6 g (94,5 mmol) (S)-8-kloori-7-fluori-12,12a-dihydro-9-okso-9H, llH-atseto[2, l-c]imidatso[l, 5-a) [1,4]bentsodiatsepiini-1-karbonitriiliä. Suspensiota sekoitettiin yön yli huo-10 neenlämpötilassa, se jäähdytettiin 30 minuutissa 0 °C:seen, kiteet suodatettiin pois, ne lietettiin 50 ml:aan vettä ja suodatettiin pois. Metanoliliuos haihdutettiin, ja jäännös lietettiin 30 ml:aan vettä ja kiteet suodatettiin pois. Kuivaamalla yhdistetyt kidemäärät saa-15 tiin 30,94 g (97 %) (S)-8-kloori-7-fluori-12,12a-dihydro- 9-okso-9H, llH-atseto[2,1-c]imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiat-sepiini-l-karboksiamidioksiimia, sp. 236 - 238 °C.

f) 17,08 g (97 mmol) BOC-glysiiniä liuotettiin 165 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja seokseen lisättiin an- 20 noksittain 16,9 g (104 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatso-lia. Kun hiilidioksidin lohkeaminen oli loppunut, seosta : sekoitettiin 30 minuuttia 50 °C:ssa. Seokseen lisättiin i : : sitten 30,8 g (91 mmol) (S)-8-kloori-7-fluori-12,12a-di- i : hydro-9-okso-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] [1,4]bent- <; · ; 25 sodiatsepiini-l-karboksiamidioksiimia, ja seosta sekoitet- ; tiin yön yli 90 °C:ssa. Haihduttamalla liuos ja kromato- grafoimalla jäännös 1,5 kg:11a silikageeliä ja eluoimalla metyleenikloridi/metanoli-seoksella (19:1) saatiin 36,8 g (84 %) (S)-l-[5-(B0C-aminometyyli)-1,2,4-oksadiatsol-3- • 30 yyli]-8-kloori-7-fluori-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto- [2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman eri puhdistusta.

g) 36,8 g (77,5 mmol) (S)-l-[5-(B0C-aminometyyli)- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli]-8-kloori-7-fluori-12,12a-dihyd- 35 ro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatse- 40 1 1248 / pin-9-onia ja 90 ml trifluorietikkahappoa sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Liuos haihdutettiin, jäännös liuotettiin veteen ja vesiliuos pestiin kolmasti metyleenikloridilla. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi väke-5 väliä ammoniakkiliuoksella ja se uutettiin kahdeksan kertaa metyleenikloridilla (yhteensä noin 11). Haihduttamalla yhdistetyt ja magnesiumsulfaatilla kuivatut orgaaniset faasit saatiin 23,8 g (82 %) (S)-l-(5-aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-kloori-7-fluori-12,12a-dihydro-9H,-10 llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, jota ilman eri puhdistusta käytettiin lähtöaineena seuraavassa kuvatussa esimerkissä.

Esimerkki 23 26,6 g (71 mmmol) raakaa (S)-l-(5-aminometyyli-15 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-kloori-7-fluori-12,12a-dihyd- ro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[ 1,5-a] [ 1,4]bentsodiatse-pin-9-onia, 400 ml metyleenikloridia, 85 ml (496 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 34,5 g (285 mmol) allyy-libromidia sekoitettiin 20 tuntia huoneenlämpötilassa. 20 Reaktioseos pestiin kolmasti vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoltiin 2 kg:11a silikageeliä ja eluoimalla etyyliasetaatilla. Yhtenäiset fraktiot haihdutettiin ja tuote kiteytettiin uudelleen tolueeni/heksaani-seoksesta. Saatiin 25 22,34 g (69 %) (S)-l-(5-(diallyyliaminometyyli-l,2,4-oksa- diatsol-3-yyli )-8-kloori-7-f luori-12,12a-dihydro-9H, 11H-atseto[2, l-c]imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-9-onia, sp. 103 - 104 °C.

Esimerkki 24 30 a) 4,16 g (23,6 mmol) BOC-glysiiniä liuotettiin 30 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja seokseen lisättiin annoksittain 4,08 g (25,2 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia. Kun hiilidioksidin lohkeaminen oli loppunut, liuosta sekoitettiin 20 minuuttia 50 °C:ssa. Seokseen lisättiin 35 7,36 g (22,2 mmol) (S)-8-kloori-ll,12,13,13a-tetrahydro- 41 112487 9-okso-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-piini-l-karboksiamidioksiimia, ja seosta sekoitettiin yön yli 90 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin, jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos pestin kerran vedellä ja 5 kerran kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella.

Kuivauksen ja haihdutuksen jälkeen saatiin 7,75 g (74 %) (S) — 1 — (5-BOC-aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli) - 8-kloori-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo-[2,1-c][l,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka käytettiin seu-10 raavassa vaiheessa ilman eri puhdistusta.

b) 7,75 g (16,5 nunol) raakaa (S)-1-(5-BOC-aminometyyli-l, 2, 4-oksadiatsol-3-yyli )-8-kloori-ll, 12,13,13a-tet-rahydro-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-9-onia sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa 15 25 ml:ssa trifluorietikkahappoa. Liuos haihdutettiin, jäännös liuotettiin kyllästettyyn natriumvetykarbonaatti-liuokseen, ja liuos uutettiin kymmenen kertaa metyleeni-kloridilla. Kuivaamalla ja haihduttamalla yhdistetyt orgaaniset faasit saatiin 5,53 g (90 %) (S)-1-(5-aminometyy-20 li-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-kloori-ll,12,13,13a-tetra- hydro-9H-imidatso[l, 5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-9-onia, jota ilman eri puhdistusta käytettiin lähtöaineena seuraavassa kuvatussa esimerkissä.

Esimerkki 25 25 2,47 g (6,7 mmmol) raakaa (S)-1-(5-aminometyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-kloori-ll,12,13,13a-tetrahyd-ro-9H-imidatso[l, 5-a]pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 20 ml N,N-dimetyyliformamidia, 9 ml (60 mmol) 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni(1,5-5):ttä ja 10,26 g 30 (54 mmol) bentsyylibromidia sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa ja kuusi tuntia 50 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla si-. likageelillä ja eluoimalla metyleenikloridi/metanoli-seok- sella (19:1). Kun tuote oli kiteytetty uudelleen etyyli-35 asetaatti/heksaani-seoksesta, saatiin 2,16 g (58 %) (S)-l- 42 112 4 8 7 ( 5-dibentsyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-kloori-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]bentsodlatsepin-9-onia, sp. 107 - 109 °C.

Esimerkki 26 5 3,0 g (8,1 mmmol) (S)-l-(5-aminometyyli-l,2,4-oksa- diatsol-3-yyli)-8-kloori-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imid-atso[l, 5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 20 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia, 3 ml (20 mmol) 1,8-diatsa-bisyklo[5.4.0]undek-7-eeni(1,5-5):ttä ja 6,54 g (54 mmol) 10 allyylibromidia sekoitettiin yön yli 40 °C:ssa. Reaktio-seos haihdutettiin, jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos pestiin vedellä. Kuivauksen jälkeen tuote kroma-tografoitiin silikageelillä ja eluoimalla metyleeniklori-di/metanoli-seoksella (19:1). Saatiin 1,8 g (49 %) (S)-l-15 (5-diallyyliaminometyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli )-8-kloo- ri-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,Ιο] [1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydroklori-diksi.

Esimerkki 27 20 a) 6,68 g (22 mmol) (S)-8-kloori-12,12a-dihydro-9- okso-9H, llH-atseto[2,l-c]imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatse- : piini-l-karboksyylihappoa liuotettiin 70 ml:aan Ν,Ν-dime tyyliformamidia ja seokseen lisättiin 40 °C:ssa annoksit-; ; tain 3,84 g (24 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia, ja 25 seosta sekoitettiin 30 minuuttia tässä lämpötilassa. Kun ϊ seokseen oli lisätty 5,78 g (26 mmol) ftaloyyliglysiini- amidioksiimia, sitä sekoitettiin 2,5 tuntia 60 °C:ssa ja 18 tuntia 110 °C:ssa, ja reaktioseos haihdutettiin. Kroma-tografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyli-30 asetaatilla saatiin 6,01 g (56 %) (S)-8-kloori-12,12a-di-hydro-l-(3-ftaali-imidometyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[ 1,5-a] [ 1,4]bentsodiatsepin-9-onia, sp. 189 - 192 °C.

b) 6,01 g (12,3 mmol) (S)-8-kloori-12,12a-dihydro-35 l-(3-ftaali-imidometyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli )-9H, 11H- 43 112 4 8 7 atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia laitettiin 60 ml:aan etanolia ja seokseen lisättiin 60 °C:ssa 30 minuutissa tipoittain 120 ml metyyliamiinia (33-%:ista etanolissa). Liuosta sekoitettiin kaksi tuntia 5 70 °C:ssa ja haihdutettin. Kromatografoimalla jäännös si- likageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatti/metanoli-seok-sella (8:2) saatiin 4,0 g (91 %) (S)-l-(3-aminometyyli- 1.2.4- oksadiatsol-5-yyli)-8-kloori-12,12a-dihydro-9H,11H-atseto[2, l-c]imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 10 sp. 206 - 208 °C.

Esimerkki 28 5,02 g (14 mmmol) (S)-l-(3-aminometyyli-l,2,4-oksa-diatsol-5-yyli)-8-kloori-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto-[2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 75 ml 15 N,N-dimetyyliformamidia, 21 g (173,8 mmol) allyylibromidia ja 29,4 g (193 mmol) 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni-(l,5-5):ttä sekoitettiin 60 tuntia 75 °C:ssa. Liuos haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla 350 g:11a silikageeliä ja eluoimalla etyyliasetaatilla. 20 Saatiin 1,97 g (35 %) (S)-l-(3-diallyyliaminometyyli- 1.2.4- oksadiatsol-5-yyli)-8-kloori-l2,12a-dihydro-9H,11H- t : atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 190 - 192 °C.

Esimerkki 29 ; 25 a) 0,60 g (26 mmol) natriumia liuotettiin 32 ml:aan metanolia. Huoneenlämpötilassa lisättiin 1,95 g (28,1 mmol) hydroksyyliamiinihydrokloridia ja tunnin kuluttua 5,77 g (346 mmol) (S)-7-fluori-12,12a-dihydro-9-okso-9H,-llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-l-* 30 karbonitriiliä. Suspensiota sekoitettiin 3,5 tuntia 70 °C:ssa, se jäähdytettiin 30 minuutissa 0 °C:seen ja kiteet suodatettiin pois. Kuivaamalla kiteet saatiin 6,5 g (100 %) (S)-7-fluori-12,12a-dihydro-9-okso-9H,llH-atseto-[2,1-c] imidatso[l, 5-a] [ 1,4] bentsodiatsepiini-l-karboksi-35 amidioksiimia, sp. 248 - 250 °C.

« 112487 b) 2,32 g (15 mmol) diallyyliglysiiniä liuotettiin 15 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja seokseen lisättiin 2,75 g (17 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia. Kun seosta oli sekoitettu 20 minuuttia 50 °C:ssa siihen lisättiin 5 3,01 g (10 mmol) (S)-7-fluori-12,12a-dihydro-9-okso-9H,- llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][l,4]bentsodiatsepiini-l-karboksiamidioksiimia, ja seosta sekoitettiin 16 tuntia 90 °C:ssa ja kaksi tuntia 120 °C:ssa. Liuos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla 320 g:11a si-10 likageeliä ja eluoimalla etyyliasetaatilla. Saatiin 1,54 g (37 %) (S )-1-(5-diallyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol- 3-yyli)-7-fluori-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,l-c]imid-atso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 100 - 105 °C.

15 Esimerkki 30 a) 8 g (23,7 mmol) (S)-8-trifluorimetyyli-12,12a-dihydro-9-okso-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] [1,4]-bentsodiatsepiini-l-karboksyylihappoa liuotettiin 50 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja seokseen lisättiin an-20 noksittain 4,06 g (25 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia 55 °C:ssa. Kun seokseen oli lisätty 5,26 g (24 mmol) ftaloyyliglysiiniamidi-| ; oksiimia, sitä sekoitettiin 20 tuntia 105 °C:ssa. Reaktio- seos haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikagee-25 Iillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla. Saatiin 5,34 g (43 %) (S)-8-trifluorimetyyli-12,12a-dihydro-l-(3-ftaali-imidometyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli )-9H, HH-atseto-[2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, sp. 243 - 245 °C.

: 30 b) 5,3 g (10,2 mmol) (S)-8-trifluorimetyyli-12,12a- dihydro-l-(3-ftaali-imidometyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yy-li)-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatse-pin-9-onia, laitettiin 70 ml:aan etanolia ja seokseen lisättiin 60 °C:ssa 45 minuutissa tipoittain 150 ml metyyli-35 amiinia (33-%:ista etanolissa). Liuosta sekoitettiin kaksi « 112487 45 tuntia 70 °C:ssa ja haihdutettin sitten. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja 30 ml:aan 4 N kloorivetyhappoa, ja liuos pestiin kolmasti metyleenikloridilla. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi 30 ml:11a 4 N natriumhydroksidiliuosta 5 ja se uutettiin viisi kertaa metyleenikloridilla. Kuivaamalla yhdistetyt orgaaniset liuokset ja haihduttamalla liuotin saatiin 3,98 g (100 %) (S)-l-(3-aminometyyli- 1,2,4-oksadiatsol-5-yyli )-8-trifluorimetyyli-12,12a-dihyd-ro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[ 1,5-a] [ 1,4]bentsodiatse-10 pin-9-onia, jota ilman eri puhdistusta käytettiin lähtöaineena seuraavassa kuvatussa esimerkissä.

Esimerkki 31 2 g (5,1 mmmol) raakaa (S)-l-(3-aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-8-trifluorimetyyli-12,12a-dihydro-15 9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[ 1,5-a] [ 1,4]bentsodiatsepin- 9-onia, 30 ml metyleenikloridia, 6,2 ml (36 mmol) N-etyy-lidi-isopropyyliamiinia ja 2,57 g (1,8 mmol) allyylibromi-dia sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktio-seos pestiin kolmasti vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaa-20 tiliä ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin 300 g:11a silikageeliä ja eluoimalla etyyliasetaatilla. Saatiin 1,62 g (67 %) (S)-l-(3-diallyyliaminometyyli- * : : 1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-8-trifluorimetyyli-12,12a-dihyd- ; ro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[1,5-a] [ 1,4]bentsodiatse- 25 pin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 147 - 150 °C.

Esimerkki 32 3,56 g (10 mmmol) (S)-l-(5-aminometyyli-l,2,4-oksa-diatsol-3-yyli)-8-kloori-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto- • 30 [2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 15 ml

» I

metyleenikloridia, 8,6 ml (50 mmol) N-etyylidi-isopropyy-liamiinia ja 2,64 g (10 mmol) a,a'-dibromi-o-ksyleeniä sekoitettiin 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos pestiin kolmasti vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla 35 ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin 500 g:11a si- 11 ο /1 7 . _ I I L· 7 u i 46 likageeliä ja eluoimalla metyleenikloridi/metanoli-seok-sella (19:1). Saatiin 1,55 g (33 %) (S)-8-kloori-12,12a-dihydro-l-( 5-isoindolin-2-yylimetyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli)-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodi-5 atsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 218 -222 °C.

Esimerkki 33 473 mg (1,1 mmol) (S)-1-(5-diallyyliaminometyyli- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-8-kloori-12,12a-dihydro-9H,11H-10 atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia hydrogenoitiin 10 ml:ssa etyyliasetaattia 20 mg:n 5-%:ista palladiumhiiltä läsnä ollessa huoneenlämpötilassa ja normaalipaineessa. Katalyytin poistamisen jälkeen liuos haihdutettiin. Saatiin 0,42 g (80 %) (S)-8-kloori-l-(5-dipro-15 pyyliaminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihyd-ro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[ 1,5-a] [1,4]bentsodiatse-pin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 147 -153 °C.

Esimerkki 34 20 2,27 g (5 mmol) (S)-l-(5-diallyyliaminometyyli- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-8-kloori-7-fluori-12,12a-dihyd- *: ro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatβει pin-9-onia hydrogenoitiin 80 ml:ssa etyyliasetaattia 35 mg:n 5-%:ista palladiumhiiltä läsnä ollessa huoneenläm-25 pötilassa ja normaalipaineessa. Katalyytin poistamisen ; . , jälkeen reaktioseos puhdistettiin kromatografoimalla sili- f kageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla. Saatiin 1,83 g (80 %) (S)-8-kloori-7-fluori-l-(5-dipropyyliaminometyyli-,, , 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto- ; 30 [2,l-c]imidatso[l,5-a][l,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka 1 muutettiin hydrokloridiksi.

*’* Esimerkki 35 » a) Liuokseen, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen, ja jossa oli 57,2 g (250 mmol) N-(tert-butoksikarbonyyli)-35 3,4-difluorianiliinia 500 ml:ssa tetrahydrofuraania tipu- 112487 47 tettiin tunnissa 400 ml (600 mmol) tert-butyylilitiumia (1,5 M liuos pentaanissa). Sitten keltaiseen suspensioon lisättiin 160 g kuivajäätä pienissä annoksissa, seos sai lämmetä 0 °C:seen ja siihen tiputettiin 400 ml vettä. Tet-5 rahydrofuraani ja pentaani tislattiin pois ja vesifaasi pestiin kahdesti eetterillä ja pH saatettiin sitten väkevällä kloorivetyhapolla arvoon 1. Hapan vesifaasi utettiin kolmasti metyleenikloridilla; orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu 10 beigenvärinen kiintoaine kiteytettiin uudelleen etyleeni-kloridista, jolloin saatiin 52 g (76 %) 2-(tert-butoksi-karbonyyli)amino-5,6-difluoribentsoehappoa värittöminä neuloina, sp. 159,5 - 160,5 °C.

b) Liuokseen, jossa oli 100 g (366 mmol) 2-(tert-15 butoksikarbonyyli)amino-5,6-di fluoribentsoehappoa 1,5 l:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain jäähdyttäen samalla jäällä, liuos, jossa oli 108 ml tio-nyylikloridia 300 ml:ssa tetrahydrofuraania, minkä jälkeen seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Ruskea 20 liuos haihdutettiin, ja saatu ruskea kiintoaine sekoitettiin metyleenikloridiin. Saatu beigenvärinen jauhe suoda-tettiin pois ja kuivattiin suurvakuumissa. Saatiin 56,5 g : : (77 %) 5,6-difluori-2,4-dihydro-lH-3,l-bentsoksatsin-2,4- ;V dionia beigenvärisenä jauheena, sp. > 240 °C.

25 c) Liuosta, jossa oli 19,6 g (98,4 mmol) 5,6-di- fluori-2,4-dihydro-lH-3,l-bentsoksatsin-2,4-dionia ja 9,95 g (98,4 mmol) L-atsetidiini-2-karboksyylihappoa 125 mltssa N,N-dimetyyliformamidia ja 25 ml:ssa etikkahap-poa, sekoitettiin 16 tuntia 120 °C:ssa. Ruskea liuos haih-• ; 30 dutettiin, ja saatu ruskea jäännös kiteytettiin etanolis- ’ ta. Saatiin 16 g (68 %) (S)-5,6-difluori-l,2,4,9,10,10a- :’·,, heksahydroatseto[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-4,10-dionia värittöminä neuloina, sp. > 250 °C.

d) Suspensioon, jossa oli 2,7 g (62,3 mmol) nat-35 riumhydrididiä (55-%:ista, pesty heksaanilla) 5 ml:ssa 48 1 12 4 8/ N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin -30 °C:ssa tipoittain liuos, jossa oli 13,5 g (56,7 mmol) (S)-5,6-difluori-1,2,4,9,10,10a-heksahydroatseto[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-4,10-dionia 65 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, ja 5 seosta sekoitettiin 40 minuuttia -30 °C:ssa. Kun seos oli jäähdytetty -60 °C:seen siihen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 12,1 ml (56,7 mmol) fosforihappodifenyyliesteri-kloridia 3 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia siten, ettei lämpötila noussut 45 °C:een yli. Sitten seosta sekoitet-10 tiin vielä 30 minuuttia.

Sillä välin liuotettiin erikseen 7,0 g (62,3 mmol) kalium-tert-butylaattia 20 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja siihen lisättiin -60 °C:ssa 7 ml (60,6 mmol) isosyaani-etikkahappoetyyliesteriä (95-%:ista). Näin saatuun liuok-15 seen lisättiin -70 °C:ssä edellä saatu reaktioseos tipoittain -40 °C:seen jäähdytetyn tiputussuppilon avulla. Näin saatua tummanruskeata jäykkää liuosta sekoitettiin vielä tunnin ajan -60 °C:ssa ja kun se oli neutraloitu 7 ml:11a etikkahappoa se kaadettiin -40 °C:ssa 300 ml:aan jäävettä, 20 minkä jälkeen seos uutettiin viisi kertaa metyleeniklori-dilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin natriumsul-"·"> faatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatu : . ; vaaleanruskea jäännös kiteytettiin etanolista. Saatiin 8,9 g (47 %) (S)-7,8-difluori-9-okso-12,12a-dihydro-9H,- .,..: 25 llH-atseto[2,1-c]imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-1- karboksyylihappoetyyliesteriä värittöminä neuloina, sp.

233,5 - 235,5 °C.

e) Suspensioon, jossa oli 8,8 g (26,4 mmol) (S)- 7,8-difluori-9-okso-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] -30 imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-l-karboksyylihappo-etyyliesteriä 20 ml:ssa etanolia ja 30 ml:ssa vettä lisättiin tipoittain 8,6 ml (34,3 mmol) 4 N natriumhydroksidi-liuosta, ja seosta refluksoitiin 30 minuuttia. Sitten etanoli tislattiin pois. Vesifaasi pestiin kahdesti metylee-35 nikloridilla ja tehtiin happamaksi 4 N kloorivetyhapolla 49 112 4 8 7 pH-arvoon 3. Uuttamalla metyleenikloridilla (viisi kertaa), kuivaamalla natriumsulfaatilla, suodattamalla ja haihduttamalla saatiin 7,2 g (89 %) (S)-7,8-difluori-9-okso-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] -5 [1,4]bentsodiatsepiini-l-karboksyylihappoa värittöminä neuloina, sp. 218,0 - 219,5 °C (hajoaa).

f) Suspensioon, jossa oli 7,2 g (23,6 mmol) ( S)-7,8-difluori-9-okso-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto-[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-l-karboksyy- 10 lihappoa 50 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin annoksittain 4,2 g (26 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia. Syntynyttä vaaleanruskeata liuosta lämmitettiin 45 minuuttia 50 °C:ssa. Sitten liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja siihen lisättiin tipoittain 6 ml ammoniakkiliuos-15 ta. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 30 minuuttia se kaadettiin 100 ml:aan jäävettä, ja se uutettiin seitsemän kertaa metyleenikloridilla. Kuivaamalla orgaaninen faasi natriumsulfaatilla, suodattamalla, haihduttamalla ja kro-matografoimalla (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli-20 seos, 19:1) saatiin 7,0 g (97 %) (S)-7,8-difluori-9-okso-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[ 1,5-a] [1,4]- ' bentsodiatsepiini-l-karboksiamidia värittömänä jauheena, • sp. 200,5 - 204,0 °C.

g) Suspensioon, jossa oli 6,3 g (20,7 mmol) 25 ( S )-7,8-dif luori-9-okso-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto- : ,·, [2,1-c] imidatso[ 1,5-a] [ 1,4]bentsodiatsepiini-l-karboksi- V amidia 30 ml:ssa dioksaania ja 5 ml:ssa pyridiiniä, lisät- ’ tiin tipoittain 5-8 °C:ssa 3 ml (21,7 mmol) trifluori- etikkahappoanhydridiä. Saatua beigenväristä liuosta sekoi- • 30 tettiin 2,5 tuntia 50 °C:ssa ja se kaadettiin 50 ml:aan jäävettä. Uuuttamalla metyleenikloridilla (neljästi), kuivaamalla natriumsulfaatilla, suodattamalla ja haihduttamalla saatiin 4,8 g (81 %) (S)-7,8-difluori-9-okso-12,12a-dihydro-9-okso-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] [1,4]- so 112487 bentsodiatsepiini-l-karbonitriiliä värittömänä jauheena, sp. > 250 °C.

h) Vastavalmistettuun natriummetylaatin metanoli-liuokseeen (valmistettu käyttäen 750 mg (32,8 mmol) nat- 5 riumia 25 ml:ssa metanolia) lisättiin 4,7 g (16,4 mmol) (S)-7,8-difluori-9-okso-12,12a-dihydro-9-okso-9H, HH-atse-to[2, l-c]imidatso[l, 5-a] [l,4]bentsodiatsepiini-l-karbonit-riiliä ja 2,7 g (36,1 mmol) hydroksyyliamiinihydroklori-dia, ja seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. 10 Sitten suspensio haihdutettiin ja jäännös jaettiin mety-leenikloridin ja veden välillä. Liukenematon osa suodatettiin pois ja kuivattiin suurvakuumissa. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu vaahto kromatografoitiin yhdessä liukenematto-15 man osan kanssa (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli-seos, 9:1), jolloin saatiin 4,4 g (84 %) (E)- ja/tai (Z )-(S)-7-fluori-8-metoksi-12,12a-dihydro-9-okso-9H, 11H-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-l-kar-boksiamidioksiimia värittömänä vaahtona, Rf = 0,33 (silika-20 geeli, metyleenikloridi/metanoli-seos, 9:1).

i) Liuokseen, jossa oli 2,5 g (14,4 mmol) BOC-gly-siiniä 25 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 2,5 g i:: (15,4 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia ja liuosta se- koitettiin 30 minuuttia 50 °C:ssa. Sitten seokseen lisät-25 tiin 4,3 g (13,5 mmol) (E)- ja/tai (Z)-(S)-7-fluori-8-me-: , toksi-12,12a-dihydro-9-okso-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso- [1,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-l-karboksiamidioksiimia, ja seosta sekoitettiin 16 tuntia 90 °C:ssa. Näin saatu ruskea liuos haihdutettiin suurvakuumissa ja saatu ruskea jäännös * ; 30 kromatografoitiin (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli- seos, 19:1). Saatiin 4,1 g (65 %) (S)-l-(5-BOC-aminometyy-li-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-7-fluori-8-metoksi-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodi-atsepin-9-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,18 (silikagee-35 li, metyleenikloridi/metanoli-seos, 19:1).

112487 51 k) Liuosta, jossa oli 4,0 g (8,5 mmol) (S)-l-(5-BOC-aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-7-fluori-8-me-toksi-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,l-c]imidatso-[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia 10 ml:ssa trifluori-5 etikkahappoa, sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Keltainen liuos haihdutettiin, jäännös liuotettiin veteen ja vesiliuos pestiin kolmasti metyleenikloridilla. Sitten vesifaasi tehtiin emäksiseksi 5 ml:11a ammoniakki-liuosta ja se uutettiin kuusi kertaa metyleenikloridilla. 10 Orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös kromatografoitiin (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli/ammoniakin vesi-liuos, 110:10:1). Saatiin 2,3 g (73 %) (S)-l-(5-aminome-tyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-7-fluori-8-metoksi-12,12a-15 dihydro-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodi- atsepin-9-onia värittöminä kiteinä, sp. 196 - 198 °C.

Esimerkki 36

Liuokseen, jossa oli 800 mg (2,16 mmol) (S)-l-(5-aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-7-f luori-8-metoksi-20 12,12a-dihydro-9H, llH-atseto [ 2,1-c] imidatso[l, 5-a] [1,4]- bentsodiatsepin-9-onia 12 ml:ssa metyleenikloridia, lisät-; tiin 5,1 ml (29,8 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja • 1,46 ml (17,34 mmol) allyylibromidia. Reaktioseosta sekoi- : tettiin 20 tuntia huoneenlämpötilassa, se laimennettiin 25 metyleenikloridilla ja pestiin kolmasti vedellä. Orgaani-; set faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin

• I I

ja haihdutettiin. Saatu jäännös kromatografoitiin (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli-seos, 19:1). Saatiin 770 mg (79 %) (S)-1-(5-diallyyliaminometyyli-l,2,4-oksadi- • ·' 30 atsol-3-yyli)-7-fluori-8-metoksi-12,12a-dihydro-9H,11H- atseto[2,1-c]imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,37 (silikageeli, metyleeniklo-ridi/metanoli-seos, 19:1).

52 1 12 4 8 7

Esimerkki 37

Liuokseen, jossa oli 800 mg (2,16 mmol) (S )-2-(5-aminome tyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-7-fluori-8-metoksi-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] [1,4]-5 bentsodiatsepin-9-onia 12 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 2,55 ml (14,9 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 0,73 ml (8,67 mmol) allyylibromidia. Reaktioseosta sekoitettiin 20 tuntia huoneenlämpötilassa, se laimennettiin metyleenikloridilla ja pestiin kolmasti vedellä. Orgaani-10 set faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös kromatografoitiin (silika-geeli, metyleenikloridi/metanoli-seos, 19:1). Saatiin 340 mg (35 %) (S)-l-(5-diallyyliaminometyyli-l,2,4-oksadi-atsol-3-yyli)-7-fluori-8-metoksi-12,12a-dihydro-9H,11H-15 atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia värittömänä vaahtona, Rf * 0,37 (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli-seos, 19:1), 30 mg seosfraktiota ja 120 mg (13 %) (S)-l-(5-allyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-7-fluori-8-metoksi-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto-20 [2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-oniavärittö- mänä vaahtona, Rf = 0,21 (silikageeli, metyleenikloridi/me-; tanoli-seos, 19:1).

Esimerkki 38 ; a) Natriummetylaattiliuokseeen, joka oli valmistet- 25 tu tavalliseen tapaan 2,0 g:sta (86,9 mmol) natriumia ja ’ 85 ml:sta metanolia, lisättiin argonin alla peräkkäin 6,2 g (89,2 mmol) hydroksyyliamiinihydrokloridia ja 16,3 g (63,6mmol) 8-fluori-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imid-atso[l,5-a][l,4]bentsodiatsepiini-3-karbonitriiliä. Reak-30 tioseosta sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa ja ; jäähdytettiin sitten jäähauteessa. Saostuneet kiteet suo datettiin pois ja sekoitettiin 35 ml:aan vettä. Valkoiset ' kiteet suodatettiin pois ja kuivattiin vakuumissa 60 °C:ssa. Saatiin 12,4 g (67 %) 8-fluori-5,6-dihydro-5-35 metyyli-6-okso-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepiini- 53 112487 3-karboksiamidioksiimia valkoisina kiteinä, sp. 249 -250 °C (hajoaa).

Haihduttamalla suodos ja toistamalla edellä kuvattu toimenpide saatiin vielä lähtöaineen saastuttamaa tuotetta 5 (2,8 g). Tämä kromatografoitiin 100 g:11a silikageeliä ensin metyleenikloridi/asetoni-seoksella 9:1, 2:1 ja lopuksi metyleenikloridi/metanoli-seoksella 9:1, jolloin saatiin vielä 1,72 g 8-fluori-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-3-karboksi-10 amidioksiimia. Kokonaissaanto: 77 %.

b) Suspensioon, jossa oli 0,4 g (2,2 mmol) morfo-lin-4-yylietikkahappohydrokloridia 4 ml:ssa N,N-dimetyyli-formamidia, lisättiin 0,38 ml (2,2 mmol) N-etyylidi-iso-propyyliamiinia. Huoneenlämpötilassa lisättiin annoksit-15 tain 390 mg (2,4 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia, ja liuosta sekoitettiin 30 minuuttia 50 °C:ssa, ja sitten siihen lisättiin huoneenlämpötilassa 0,58 g (2,0 mmol) 8-fluori-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso[l,5-a]- [1,4]bentsodiatsepiini-3-karboksiamidioksiimia. Seosta 20 lämmitettiin 20 tuntia 90 °C:ssa. Liuotin poistettiin va-kuumissa, jäännös liuotettiin 15 ml:aan vettä, ja liuos •uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla. Yhdistetyt :.· orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatet tiin ja haihdutettiin kuiviin. Raakamateriaali puhdistet-25 tiin kromatografoimalla silikageelillä (metyleenikloridi/ metanoli-seos, 19:1). Liuotin haihdutettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin 5 ml:aan asetonitriiliä, ja liuos tehtiin happamaksi lisäämällä kloorivedyn eetteriliuosta. Valkoiset kiteet imusuodatettiin talteen ja kiteytettiin 30 uudelleen asetonitriilistä. Saatiin 0,5 g (54 %) 8-fluori- 5-metyyli-3-(5-morfolin-4-yylimetyyli-l, 2,4-oksadiatsol- 3-yyli)-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatse-pin-6-onihydrokloridia (3:5), sp. 198 - 205 °C (hajoaa).

54 1 1248/

Esimerkki 39 a) 11,8 g (39,2 mmol) (S)-7-fluori-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso[l, 5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4] — bentsodiatsepiini-l-karboksyylihappoa liuotettiin 80 5 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja seokseen lisättiin an noksittain 6,71 g (41,4 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatso-lia, ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia 50 °C:ssa. Kun seokseen oli lisätty 8,77 g (40 mmol) ftaloyyliglysiini-amidioksiimia, sitä sekoitettiin yön yli 100 °C:ssa ja 10 viisi tuntia 120 °C:ssa. Kun liuotin oli haihdutettu, jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, minkä jälkeen reaktioseos pestiin kolmasti vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Kromatografoimalla sili-kageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 9,6 g 15 (50 %) (S)-7-fluori-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-l-(3-ftaa- li-imidometyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli )-imidatso[l, 5-a] -pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, sp. 258 -260 °C, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman eri puhdistusta.

20 b) 9,6 g (19,8 mmol) (S)-7-fluori-ll,12,13,13a- tetrahydro-9H-l-(3-ftaali-imidometyyli-l,2,4-oksadiatsol-,,, : 5-yyli )-imidatso[l, 5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin- . , 9-onia liuotettiin 130 ml:aan etanolia ja seokseen lisät- 'tiin 65 °C:ssa 30 minuutissa tipoittain 130 ml metyyli-’· ; 25 amiinia (33-%:ista etanolissa). Liuosta sekoitettiin kaksi * ' tuntia 70 °C:ssa ja haihdutettin. Jäännös liuotettiin me- tyleenikloridiin ja 20 ml:aan 4 N kloorivetyhappoa, ja v ; liuos pestiin kolmasti metyleenikloridilla. Vesifaasi teh tiin emäksiseksi 40 ml:11a 4 N natriumhydroksidiliuosta ja 30 se uutettiin kolme kertaa metyleenikloridilla ja viisi kertaa etyyliasetaatilla. Kun yhdistetyt orgaaniset liuokset oli kuivattu ja liuotin haihdutettu saatiin 6,73 g (96 %) (S)-l-(3-aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-7-fluori-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[1,5-a]pyrrolo-35 [2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, jota ilman eri puhdis- 55 1 12487 tusta käytettiin lähtöaineena seuraavassa kuvatussa esimerkissä.

Esimerkki 40 4 g (11,3 mmmol) raakaa (S)-l-(3-aminometyyli-5 1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-7-fluori-ll,12,13,13a-tetrahyd- ro-9H-imidatso[l, 5-a]pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]bentsodiatsepin- 9-onia, 60 ml metyleenikloridia, 13,6 ml (79 mmol) N-etyy-lidi-isopropyyliamiinia ja 5,63 g (46 mmol) allyylibromi-dia sekoitettiin 60 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktio-10 seos pestiin kolmasti vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaa tilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin 360 g:11a silikageeliä ja eluoimalla etyyliasetaatilla. Yhtenäiset fraktiot haihdutettiin. Saatiin 2,19 g (45 %) (S)-1-(5-diallyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-15 7-fluori-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a)pyrro- lo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-9-onia (öljy: Rf = 0,43; si-likageeli 60 F254; eluentti: etyyliasetaatti), joka muutettiin hydrokloridiksi.

Esimerkki 41 20 a) 6,31 g (21 mmol) (S)-7-fluori-9-okso-ll,12,13,- 13a-tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]bent-sodiatsepiini-l-karboksiamidia suspendoitiin 20 ml:aan ; dioksaania ja 3,6 ml:aan pyridiiniä ja seokseen lisättiin ,\ : 5-10 °C:ssa tipoittain 3,3 ml trifluorietikkahappoanhyd- 25 ridiä. Seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa ja . . se kaadettiin 150 ml:aan vettä. Saatu suspensio suodatet- i S i ’'.I.* tiin ja kiteet kuivattiin. Saatiin 5,36 g (90 %) (S)-7- fluori-9-okso-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini-l-karbonitriiliä,sp.

: 30 254 - 256 °C.

b) 615 mg (26,8 mmol) natriumia liuotettiin 35 ml:aan metanolia. Huoneenlämpötilassa lisättiin peräkkäin 2 g (28,8 mmol) hydroksyyliamiinihydrokloridia ja 5,3 g (18,8 mmol) (S)-7-fluori-9-okso-ll,12,13,13a-tetrahydro-35 9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini-l- _ 11248/ 56 karbonitriiliä. Suspensiota sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa, se jäähdytettiin 30 minuutissa 0 °C:seen ja kiteet suodatettiin pois. Kuivauksen jälkeen saatiin 4,97 g (84%) (S)-7-fluori-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-5 9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]bentsodiatsepiini-l-karboksiamidioksiimia, sp. 267 - 268 °C.

c) 2,93 g (15,7 mmol) BOC-glysiiniä liuotettiin 30 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja seokseen lisättiin annoksittain 2,76 g (17 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia. 10 Kun hiilidioksidin lohkeaminen oli loppunut, seosta sekoitettiin 20 minuuttia 55 °C:ssa. Seokseen lisättiin sitten 4,95 g (22,2 mmol) (S)-7-fluori-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatse-piini-l-karboksiamidioksiimia, ja seosta sekoitettiin yön 15 yli 90 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös kroma-tografoitiin silikageelillä ja eluoimalla metyleeniklori-di/metanoli-seoksella (19:1). Saatiin 4,45 g (61 %) (S)-l-(5-(B0C-aminometyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli)-7-fluori-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c]-20 [1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman eri puhdistusta.

... d)4,4g(9,7 mmol) (S )-1-( 5-(BOC-aminometyyli- : ,· 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-7-fluori-ll,12,13,13a-tetrahyd- i ro-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin- 25 9-onia ja 15 ml trifluorietikkahappoa sekoitettiin 1,5 , , tuntia huoneenlämpötilassa. Liuos haihdutettiin. Jäännös **' liuotettiin kyllästettyyn natriumvetykarbonaattiliuokseen, '·' ja liuos uutettiin kymmenen kertaa metyleenikloridilla.

Kuivaamalla ja haihduttamalla yhdistetyt orgaaniset faasit • 30 saatiin 2,76 g (80 %) (S)-1-(5-aminometyyli-l,2,4-oksa- diatsol-3-yyli)-7-fluori-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imid-atso[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-9-onia,jota ‘ ilman eri puhdistusta käytettiin lähtöaineena seuraavassa kuvatussa esimerkissä.

57 112 4 8 /

Esimerkki 42 2,75 g (7,6 nuiunol) raakaa (S)-l-(5-aminometyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-7-fluori-ll,12,13,13a-tetrahyd-ro-9H-imidatso[l, 5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-5 9-onia, 50 ml metyleenikloridia, 9 ml (53,3 mmol) N-etyy-lidi-isopropyyliamiinia ja 3,75 g (31 mmol) allyylibromi-dia sekoitettiin 96 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktio-seos pestiin kolmasti vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin 10 360 g:11a silikageeliä ja eluoimalla etyyliasetaatilla.

Yhtenäiset fraktiot haihdutettiin. Saatiin 2,46 g (74 %) (S )-1-(5-diallyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-7-fluori-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-iraidatso[l,5-a]pyrro-lo[2,l-c][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hyd-15 rokloridiksi.

Esimerkki 43 a) 10 g (29,7 mmol) (S)-8-trifluorimetyyli-12,12a-dihydro-9-okso-9H, llH-atseto[2,1-c]imidatso[l, 5-a] [1,4]-bentsodiatsepiini-l-karboksyylihappoa suspendoitiin 50 20 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja seokseen lisättiin huo neenlämpötilassa annoksittain 5,1 g (31,2 mmol) l,l'-kar-, bonyylidi-imidatsolia. Kun hiilidioksidin lohkeaminen oli . loppunut, kirkasta ruskeata liuosta sekoitettiin 20 mi nuuttia 50 °C:ssa, se jäähdytettiin ja alle 15 °C:ssa sii-* ; 25 hen lisättiin noin 15 minuutin aikana tipoittain 8 ml vä kevää ammoniakkia. Kun seosta oli sekoitettu 40 minuuttia : : : saatu suspensio kaadettiin 300 ml:aan jäävettä, sekoitet- v · tiin 20 minuuttia huoneenlämpötilassa, suodatettiin, ja pestiin pienellä määrällä vettä. Kuivauksen jälkeen saa-: ‘ : 30 tiin 7,51 g (75 %) (S)-8-trifluorimetyyli-12,12a-dihydro- ; 9-okso-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiat- sepiini-l-karboksiamidia, sp. > 300 °C.

b) 7,5 g (22,3 mmol) ( S)-8-trif luorime tyyli-12,12a-dihydro-9-okso-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] [1,4] - : 35 bentsodiatsepiini-l-karboksiamidia suspendoitiin 40 ml:aan A A n A 0 c Q I I l 4 0 / bo dioksaania ja 4 ml:aan pyridiiniä ja seokseen lisättiin 7-10 °C:ssa 10 minuutissa tipoittain 3,6 ml trifluori-etikkahappoanhydridiä. Seosta sekoitettiin 3/4 tuntia huoneenlämpötilassa ja se kaadettiin 300 ml:aan vettä. Saatu 5 suspensio suodatettiin ja jäännöksen kuivauksen jälkeen saatiin 3,75 g (52 %) (S)-8-trifluorimetyyli-12,12a-dihyd-ro-9-okso-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][l,4]bentso-diatsepiini-l-karbonitriiliä, sp. 115 - 119 °C.

c) 730 mg (31,8 mmol) natriumia liuotettiin 40 10 ml:aan metanolia. Huoneenlämpötilassa lisättiin peräkkäin 2,37 g (34,1 mmol) hydroksyyliamiinihydrokloridia ja 7,1 g (22,3 mmol) (S)-8-trifluorimetyyli-12,12a-dihydro-9-okso-9H, 1 ΙΗ-atseto [ 2,1 -c] imidatso [l,5-a][l,4] bent sodiatsepiini -1-karbonitriiliä, ja seosta sekoitettiin yön yli huoneen-15 lämpötilassa. Haihduttamalla liuotin saatiin 7,8 g (100 %) (S)-8-trifluorimetyyli-12,12a-dihydro-9-okso-9H,HH-atse-to[2, l-c]imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepiini-l-karboksi-amidioksiimia, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman eri puhdistusta.

20 d) 4,2 g (24 mmol) BOC-glysiiniä liuotettiin 40 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja seokseen lisättiin annoksittain 4,05 g (25 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia.

. Kun hiilidioksidin lohkeaminen oli loppunut, seosta sekoi- ; tettiin 20 minuuttia 50 °C:ssa. Seokseen lisättiin sitten 25 7.7 g (22 mmol) (S)-8-trifluorimetyyli-12,12a-dihydro-9- okso-9H, llH-atseto[2, l-c]imidatso[l, 5-a] [l,4]bentsodiatse-piini-l-karboksiamidioksiimia, ja seosta sekoitettiin yön yli 90 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin. Pesemällä, kuivaamalla ja 30 haihduttamalla orgaaninen faasi saatiin 7,82 g (72 %) (S)-1-[5-(B0C-aminometyyli )-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli] -8-tri-fluorimetyyli-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c]imidatso-[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman eri puhdistusta.

59 1 12 4 8/ e) 7,8 g (15,9 mmol) (S)-l-[5-(B0C-aminometyyli)- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli] -8-trifluorimetyyli-12,12a-dihyd-ro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatse-pin-9-onla ja 30 ml trifluorietikkahappoa sekoitettiin 5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Liuos haihdutettiin.

Jäännös liuotettiin veteen ja liuos uutettiin kolmasti metyleenikloridilla. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniakkiliuoksella ja se uutettiin yhdeksän kertaa etyyliasetaatilla (yhteensä noin 1 1). Haihduttamalla yh-10 distetyt ja magnesiumsulfaatilla kuivatut orgaaniset faasit saatiin 4,57 g (73 %) (S)-l-(5-aminometyyli-l,2,4-ok-sadiatsol-3-yyli )-8-trifluorimetyyli-12,12a-dihydro-9H, -llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, jota ilman eri puhdistusta käytettiin lähtöaineena 15 seuraavassa kuvatussa esimerkissä.

Esimerkki 44 3 g (7,7 mmmol) raakaa (S)-l-(5-aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-trifluorimetyyli-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatsofl, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-20 9-onia, 50 ml metyleenikloridia, 14,2 ml (72 mmol) N-etyy-lidi-isopropyyliamiinia ja 5,14 g (3,6 mmol) allyylibromi-dia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa ja neljä tuntia 40 °C:ssa. Reaktioseos pestiin kolmasti vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös 25 kromatografoitiin 390 g:11a silikageeliä ja eluoimalla etyyliasetaatilla. Saatiin 1,50 g (41 %) (S)-l-(5-diallyy- * « i '' , ’ liaminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli ) -8-trif luorimetyy li-12, 12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso[1,5-a]- [1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin dihydroklori-30 diksi kloorivedyn metanoliliuoksen avulla.

Esimerkki 45 1,51 g (7,7 mmmol) (S)-l-(5-diallyyliaminometyyli- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-8-trif luorimetyyli-12,12a-dihyd-ro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatse- 35 pin-9-onia, 15 ml metyleenikloridia, 4 ml (23,4 mmol) 60 11248/ N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 1,06 g (4 mmol) α,α'-di-bromi-o-ksyleeniä sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Reaktioseos pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoi-5 tiin 240 g:11a silikageeliä ja eluoimalla etyyliasetaat-ti/heksaani/trietyyliamiini-seoksella (17:2:1). Saatiin 0,5 g (26 %) (S)-8-trifluorimetyyli-12,12a-dihydro-l-(5-isoindolin-2-yylimetyyli-l, 2, 4-oksadiatsol-3-yyli )-9H, 11H-atseto[2, l-c]imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 10 joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 185 - 188 °C.

Esimerkki 46 a) 40,58 g (128,7 mmol) etyyli-(S)-7-fluori-12,12a-dihydro-9-okso-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] [1,4]-bentsodiatsepiini-l-karboksylaattia, 300 ml etanolia ja 15 32,5 ml (130 mmol) 4 N natriumhydroksidiliuosta refluksoi- tiin 1,5 tuntia höyryhauteella. Alkoholi haihdutettiin rotavaporilla. Vesifaasi pestiin kahdesti metyleeniklori-dilla ja tehtiin happamaksi pH-arvoon 3 - 4, 32,5 ml:11a (130 mmol) 4 N kloorivetyhappoa. Saatu suspensio jäähdy-20 tettiin ja suodatettiin. Suodatusjäännös pestiin pienellä määrällä jäävettä ja kuivattiin. Saatiin 36,67 g (99 %) (S)-7-fluori-12,12a-dihydro-9-okso-9H, llH-atseto[2,1-c] -imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepiini-l-karboksyylihappoa, , .! sp. 159 - 160 °C.

25 b) 20 g (69,6 mmol) (S)-7-fluori-12,12a-dihydro-9- okso-9H, llH-atseto[2, l-c]imidatso[l, 5-a] [l,4]bentsodiatse-piini-l-karboksyylihappoa liuotettiin 40 ml:aan N,N-dime-tyyliformamidia ja seokseen lisättiin annoksittain 13 g (80,2 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia, ja seosta βει 30 koitettiin 10 minuuttia 60 °C:ssa. Kun seokseen oli lisät- • ty 16,78 g (76,6 mmol) ftaloyyliglysiiniamidioksiimia, ; sitä sekoitettiin tunnin ajan 90 °C:ssa, siihen lisättiin 14 ml trifluorietikkahappoa, ja seosta sekoitettiin 18 tuntia 85 °C:ssa. Saatu suspensio jäähdytettiin, kiteet 35 suodatettiin pois ja ne pestiin metanolilla. Saatiin ei 11248? 16,74 g (51 %) (S)-7-fluori-12,12a-dihydro-l-(3-ftaali- imidometyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli ) -9H, llH-atseto-[2,1-c]imldatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepln-9-onia, sp. 287 - 288 °C, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman 5 eri kiteytystä.

c) 10,8 g:aan (23 mmol) raakaa (S)-7-fluori-12,12a-dihydro-1- (3-f taali-imidometyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yy-li)-9H,llH-atseto[2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatse-pin-9-onia 150 ml:ssa etanolia, lisättiin 60 °C:ssa 30 10 minuutissa tipoittain 150 ml metyyliamiinia (33-%:ista etanolissa). Liuosta sekoitettiin kaksi tuntia 70 °C:ssa ja haihdutettin. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja 30 ml:aan 4 N kloorivetyhappoa, ja liuos pestiin kolmasti metyleenikloridilla. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi 30 15 ml:11a 4 N natriumhydroksidiliuosta ja se uutettiin viisi kertaa metyleenikloridilla. Kun yhdistetyt orgaaniset liuokset oli kuivattu ja liuotin haihdutettu saatiin 7,5 g (96 %) (S)-l-(3-aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-7-fluori-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,l-c]imidatso[l, 5-20 a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, jota ilman eri kiteytystä käytettiin lähtöaineena seuraavassa kuvatussa esimerkissä.

Esimerkki 47 10,35 g (30,4 mmmol) raakaa (S)-l-(3-aminometyyli-' 1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-7-fluori-12,l2a-dihydro-9H,11H- 25 atseto[2, l-c]imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 100 ml N,N-dimetyyliformamidia, 13 ml (76 mmol) N-etyyli- di-isopropyyliamiinia ja 7,72 g (63,8 mmol) allyylibromi- dia sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Kun reaktioseos oli haihdutettu, jäännös kromatografoitiin ! 30 silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla. Kiteyttä mällä uudelleen etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta saatiin 8,11 g (63 %) (S)-l-(3-diallyyliaminometyyli-l,2,4-oksa-diatsol-5-yyli)-7-fluori-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto-[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka 35 muutettiin hydrokloridiksi, sp. 188 - 190 °C.

m 112487

Esimerkki 48 a) Argonin alla liuotettiin 0,92 g (5,3 mmol) BOC-glysiiniä 7 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja seokseen lisättiin huoneenlämpötilassa annoksittain 0,9 g (5,6 5 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia. Kun hiilidioksidin lohkeaminen oli loppunut, seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa ja seokseen lisättiin 1,44 g (5,0 mmol) 8-fluori-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso-[1,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-3-karboksiamidioksiimia. 10 Seosta sekoitettiin 18 tuntia 90 °C:ssa, se sai jäähtyä huoneenlämpötilaan ja se laimennettiin 50 ml:11a vettä, jolloin tuote kiteytyi. Tuote imusuodatettiin talteen ja liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos kuivattiin nat-riumsulfaatilla. Haihduttamalla vakuumissa saatiin 1,25 g 15 valkoista vaahtoa.

Vesipitoinen suodos uutettiin useita kertoja mety-leenikloridilla ja uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin vielä 0,95 g kiintoainetta. Tämä laitettiin 10 ml:aan vettä ja 20 seosta sekoitettiin, jolloin saostui lisää tuotetta. Saos tunut aine suodatettiin pois, liuotettiin metyleeniklori-,diin, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haih-: - dutettiin. Saatiin vielä 0,47 g raakatuotetta.

Yhdistetyt raakatuotteet (1,72 g) kiteytettiin 7 25 ml:sta etyyliasetaattia. Saatiin 1,23 g (58 %) 3-(5-B0C-aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol -3-yy 1 i) - 8 - f luor i - 5-metyy 1 i - 4 1 f ·'* : 5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a] [1,4]bentsodiatsepin-6-onia, V ; sp. 170 - 172 °C.

b) Argonin alla liuotettiin 0,64 g (1,5 mmol) 3-(5- 30 BOC-aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-8-fluori-5- metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [ 1,4]bentsodiatse-pin-6-onia 1,5 ml:aan trifluorietikkahappoa, ja seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Liuotin haihdutettiin vakuumissa, ja jäännös liuotettiin 10 ml:aan 35 vettä. Liuos uutettiin metyleenikloridillä, ja vesifaasi 63 1 1248/ tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniakkiliuoksella ja se uutettiin useita kertoja metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saadut heikosti roosanväriset ki-5 teet lämmitettiin 10 ml:ssa metanolia, minkä jälkeen suo-datettin celiten läpi ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen 9 ml:sta asetonitriilin ja kloori-vedyn metanoliliuoksen 2:1-seoksesta. Saatiin 0,30 g (50 %)3-(5-aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-fluo-10 ri-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodi-

atsepin-6-onihydrokloridia, (1:1,19), sp. 264 - 266 °C

(hajoaa).

Esimerkki 49

Argonin alla lisättiin suspensioon, jossa oli 15 0,49 g (1,5 mmmol) 3-(5-aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3- yyli )-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] - [l,4]bentsodiatsepin-6-onihydrokloridia (1:1,19) 8 ml:ssa metyleenikloridia, 1,8 ml (10,5 mmol) N-etyylidi-isopro-pyyliamiinia ja 0,51 ml (6,0 mmol) allyylibromidia, ja 20 seosta sekoitettiin 42 tuntia huoneenlämpötilassa argonin alla. Reaktioseos pestiin kolmasti 10 ml:11a vettä, kui-··. vattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin.

: . Raakatuote puhdistettiin kromatografoimalla 50 g:11a sili- kageeliä (etyyliasetaatti), minkä jälkeen eluaatti haihdu-25 tettiin ja jäännös liuotettiin 5 ml:aan metanolia. Liuos , . tehtiin happamaksi lisäämällä kloorivedyn eetteriliuosta, ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 4 ml:aan metanolia, minkä jälkeen suodatettin celiten läpi ja seos jäähdytettiin noin 0 °C:seen ja laimennettiin : 30 8 ml:11a eetteriä. Tällöin saostui hitaasti valkoisia ki teitä, jotka suodatettiin pois. Saatiin 345 mg (50 %) 3-[5-(diallyyliaminometyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli] -8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bents-odiatsepin-6-onihydrokloridia (2:3), sp. 133 - 140 °C (ha-35 joaa).

« 11248/

Esimerkki 50

Argonin alla lisättiin suspensioon, jossa oli 0,49 g (1,5 nunmol) 3-(5-aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] -5 [l,4]bentsodiatsepin-6-onia 8 ml:ssa metyleenikloridia, 0,77 ml (4,5 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 0,475 g (1,8 mmol) a,a'-dibromi-o-ksyleeniä, ja seosta sekoitettiin seisemän tuntia argonin alla. Liuos pestiin kerran 10 ml:11a vettä, kuivattiin natriumsulfaatilla, 10 suodatettiin ja haihdutettiin. Raakatuote puhdistettiin kromatografoimalla 40 g:11a silikageeliä (metyleeniklori-di/asetoni-seoksella 4:1, sitten 2:1), minkä jälkeen eluaatti haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 3 ml:aan metanolia. Liuos tehtiin happamaksi lisäämällä kloorivedyn 15 eetteriliuosta, ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 3 ml:aan metanolia, minkä jälkeen liuos jäähdytettiin noin 0 °C:seen ja laimennettiin 3 ml:11a eetteriä. Tällöin saostui hitaasti valkoisia kiteitä, jotka suodatettiin pois. Saatiin 190 mg (26 %) 8-fluori-3-20 (5-isoindolin-2-yylimetyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli) -5- metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatse-pin-6-onihydrokloridia (2:3), sp. 177 - 184 °C (hajoaa).

Esimerkki 51 ; 1,85 g (5 mmmol) (S)-l-(3-aminometyyli-l,2,4-oksa- 25 diatsol-5-yyli)-8-kloori-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imid-atso[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, .: 20 ml metyleenikloridia, 3,4 ml (20 mmol) N-etyylidi-iso- v : propyyliamiinia ja 1,45 g (5,5 mmol) a,a'-dibromi-o-ksy leeniä sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Kun reak-• ’ : 30 tioseos oli haihdutettu, jäännös kromatografoitiin 430 g:11a silikageeliä ja eluoimalla etyyliasetaatti/meta-noli-seoksella (9:1). Saatiin 0,74 g (31 %) (S)-8-kloori-: 11,12,13,13a-tetrahydro-l-(3-isoindolin-2-yylimetyyli- ’··’ 1,2,4-oksadiatsol-5-yyli )-9H-imidatso[ 1,5-a]pyrrolo- «S 112487 [2,1-c] [l,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydro-kloridiksi, sp. 165 - 170 °C.

Esimerkki 52 5 g (14 mmmol) (S)-l-(3-aminometyyli-l,2,4-oksadi-5 atsoi-5-yyli)-8-kloori-12,12a-dihydro-9H,1lH-atseto- [2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 50 ml metyleenikloridia, 12 ml (70 mmol) N-etyylidi-isopropyyli-amiinia ja 3,7 g (14 mmol) a,a'-dibromi-o-ksyleeniä sekoitettiin 72 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos pestiin 10 kolmasti vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin 70 g:11a silikageeliä ja eluoimalla metyleenikloridi/etyyliasetaatti-seoksella (7:3). Saatiin 4,0 g (62 %) (S)-8-kloori-12,12a-dihydro-l-( 3-isoindolin-2-yylimetyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli)-15 9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[ 1,5-a] [1,4]bentsodiatsepin- 9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 170 - 175 °C.

Esimerkki 53 a) Argonin alla suspendoitiin 2,75 g (10,0 mmol) 8-fluori-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso[l,5-a]- 20 [1,4]bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa 20 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja seokseen lisättiin huoneenläm-pötilassa annoksittain 1,95 g (12,0 mmol) 1,1' -karbonyyli-: di-imidatsolia. Kun kaasunkehitys oli loppunut, seosta ,·. ; sekoitettiin vielä 30 minuuttia 50 °C:ssa, se jäähdytet- ’ ; 25 tiin huoneenlämpötilaan ja siihen lisättiin 2,41 g (11,0 mmol) ftaloyyliglysiiniamidioksiimia. Seosta sekoitettiin 18 tuntia 90 °C:ssa, jäähdytettiin jäähauteessa ja laimen-'' nettiin 40 ml:11a eetteriä, minkä jälkeen saostuneet ki teet suodatettiin pois ja kuivattiin vakuumissa. Saatiin ί V 30 2,88 g (63 %) 8-fluori-5,6-dihydro-5-metyyli-3-(3-ftaali- :. , imidometyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli )-4H-imidatso[ 1,5-a] - [l,4]bentsodiatsepin-6-onia, sp. 273 - 276 °C.

b) 10,1 g (22 mmol) 8-fluori-5,6-dihydro-5-metyyli-3-(3-ftaali-imidometyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4H- 35 imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia lämmitettiin

1 1 O /1 Q

g g I i z, n· o / 220 ml:ssa etanolia 65 °C:seen, minkä jälkeen seokseen lisättiin 100 minuutissa tipoittain 150 ml 33-%:ista me-tyyliamiinin etanoliliuosta. Lisäyksen jälkeen liuosta lämmitettiin vielä 17 tuntia ja jäähdytettiin sitten jää-5 hauteessa, jolloin saostui valkoisia kiteitä. Nämä suodatettiin pois ja kuivattiin vakuumissa. Kun tuote oli kiteytetty uudelleen etanolista, saatiin 3,05 g 3-(3-amino-metyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-8-fluori-5,6-dihydro-5-metyyli-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia,sp. 10 208 - 217 °C. Vielä 2,5 g tuotetta saatiin kromatografoi- malla silikageelillä metyleenikloridi/metanoli-seoksella 19:1, sitten 9:1. Kokonaissaanto: 5,55 g (77 %).

Esimerkki 54

Argonin alla lisättiin 492 mg:aan (1,5 mmol) 3-(3-15 aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli )-8-f luori-5,6-dihyd- ro-4H-imidatso[l,5-a][l,4]bentsodiatsepin-6-onia 8 ml:ssa metyleenikloridia, 1,8 ml (10,5 mmol) N-etyylidi-isopro-pyyliamiinia ja 0,51 ml (6,0 mmol) allyylibromidia, ja seosta sekoitettiin 24 tuntia argonin alla. Reaktioseos 20 pestiin kerran 10 ml:11a vettä, kuivattiin natriumsulfaa-tilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Raakatuote puhdistettiin kromatografoimalla 40 g:11a silikageeliä (etyyli-: .·. asetaatti), minkä jälkeen eluaatti haihdutettiin ja jään- 1 . nös liuotettiin 5 ml:aan metanolia. Liuos tehtiin happa- 25 maksi lisäämällä kloorivedyn eetteriliuosta, ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 5 ml:aan • metanolia, liuos jäähdytettiin noin 0 °C:seen ja laimen- * nettiin 18 ml:11a eetteriä. Tällöin saostui hitaasti valkoisia kiteitä, jotka suodatettiin pois. Saatiin 270 mg j ’,· 30 (40 %) 3-(3-(diallyyliaminometyyli)-l,2,4-oksadiatsol-5- • yyli)-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[ 1,5-a] - [l,4]bentsodiatsepin-6-onihydrokloridia (1:1), sp. 181 -' 185 °C (hajoaa).

67 1 12 4 8 7

Esimerkki 55

Argonin alla lisättiin 492 mg:aan (1,5 mmol) 3-(3-aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli )-8-fluori-5,6-dihyd-ro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia 8 ml:ssa 5 metyleenikloridia, 1,3 ml (7,5 mmol) N-etyylidi-isopropyy-liamiinia ja 0,42 ml (3,6 mmol) 3,3-dimetallyylibromidia, ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia argonin alla. Liuos haihdutettiin ja raakatuote puhdistettiin kromatografoi-malla 40 g:11a silikageeliä (etyyliasetaatti). Eluaatti 10 haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 3 ml:aan metanolia. Liuos tehtiin happamaksi lisäämällä kloorivedyn eetteri-liuosta ja haihdutettiin, minkä jälkeen jäännös liuotettiin 10 ml:aan etyyliasetaattia. Liuos jäähdytettiin noin 0 °C:seen ja valkoiset kiteet suodatettiin pois. Saatiin 15 220 mg (29 %) 3-[3-[bis-(3-metyylibut-2-enyyli)aminometyy- li] -1,2,4-oksadiatsol-5-yyli )-8-f luori-5-metyyli-5,6-di-hydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-6-onihydro-kloridia (1:1), sp. 181 - 184 °C (hajoaa).

Esimerkki 56 20 Argonin alla lisättiin 492 mg:aan (1,5 mmol) 3-(5- aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli )-8-fluori-5,6-dihyd-ro-4H-imidatso[l, 5-a] [l,4]bentsodiatsepin-6-onia 8 ml:ssa t l . , metyleenikloridia, 1,3 ml (7,5 mmol) N-etyylidi-isopropyy- * » » ' liamiinia ja 0,42 ml (3,6 mmol) 3,3-dimetallyylibromidia, ’· ; 25 ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia argonin alla. Liuos haihdutettiin ja raakatuote puhdistettiin kromatografoi-: maila 40 g:11a silikageeliä (etyyliasetaatti). Eluaatti v * haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 3 ml:aan metanolia.

Liuos tehtiin happamaksi lisäämällä kloorivedyn eetteri-; · : 30 liuosta ja haihdutettiin, minkä jälkeen jäännös liuotet- tiin 10 ml:aan etyyliasetaattia. Liuosta refluksoitiin 30 minuuttia ja jäähdytettiin noin 0 °C:seen, minkä jälkeen ' ] valkoiset kiteet suodatettiin pois. Saatiin 315 mg (40 %) ·’ 3-[5-[bis-(3-metyylibut-2-enyyli )aminometyyli] -1,2,4-oksa- 35 diatsol-3-yyli]-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidat- 68 1 1z48/ so[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onihydrokloridia (2:3), sp. 144 - 148 °C (hajoaa).

Esimerkki 57 a) Liuosta, jossa oli 26,9 g (171 mmol) 2H-tieno- 5 [3,2-d][l,3]oksatsin-2,4-(lH)dionia (EP 27214) ja 16,1 g (171 mmol) L-atsetidiini-2-karboksyylihappoa 200 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 40 ml:ssa etikkahappoa, sekoitettiin kolme tuntia 120 °C:ssa. Ruskea liuos haihdutettiin, ja saatu ruskea jäännös kiteytettiin etanolista.

10 Saatiin 15,2 g (43 %) (S)-6,7-dihydroatseto[1,2-a]tieno-[3,2-e] [1,4]diatsepin-5,9( 4H, 5aH)dionia värittöminä kiteinä, sp. 274 °C.

b) Suspensioon, jossa oli 1,92 g (44 mmol) natrium-hydrididiä (55-%:ista, pesty heksaanilla) 5 ml:ssa N,N- 15 dimetyyliformamidia, lisättiin -30 °C:ssa tipoittain liuos, jossa oli 8,32 g (56,7 mmol) (S)-6,7-dihydroatseto-[1,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diatsepin-5,9(4H,5aH)dionia 45 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, ja seosta sekoitettiin 40 minuuttia -30 °C:ssa. Kun seos oli jäähdytetty -60 °C:seen 20 siihen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 8,26 ml (40 mmol) fosforihappodifenyyliesterikloridia 3 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia siten, ettei lämpötila noussut * * . . t 45 °C:n yli· Sitten seosta sekoitettiin vielä 30 minuut- » * * V ! tia.

25 Sillä välin liuotettiin erikseen 4,92 g (42,8 mmol) kalium-tert-butylaattia 20 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia > ! ja siihen lisättiin -60 °C:ssa 4,7 ml (42,8 mmol) isosyaa- v ’ nietikkahappoetyyliesteriä (95-%:ista). Näin saatuun liuokseen lisättiin -70 °C:ssä edellä saatu reaktioseos ; 30 tipoittain -40 °C:seen jäähdytetyn tiputussuppilon avulla.

Näin saatua tummanruskeata jäykkää liuosta sekoitettiin vielä tunnin ajan -60 °C:ssa ja kun se oli neutraloitu 4,8 ml:11a etikkahappoa se kaadettiin -40 °C:ssa 300 ml:aan jäävettä, minkä jälkeen seos uutettiin viisi kertaa : 35 metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivat- 69 112437 tiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatu vaaleanruskea jäännös kiteytettiin etanolista. Saatiin 8,12 g (67 %) (S)-8-okso-ll,lla-dihydro-8H,10H-atseto[l,2-a]imidatso[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diat-5 sepiini-l-karboksyylihappoetyyliesteriä värittöminä kiteinä, sp. 188 - 191 °C.

c) Suspensioon, jossa oli 13,5 g (44,5 mmol) (S)-8-okso-ll, lla-dihydro-8H, 10H-atseto[l, 2-a]imidatso[5,1-c] -tieno[3,2-e] [1,4]diatsepiini-l-karboksyylihappoetyylieste-10 riä 10 ml:ssa etanolia ja 16 ml:ssa vettä lisättiin ti-poittain 13,9 ml (55,6 mmol) 4 N natriumhydroksidiliuosta. Seosta refluksoitiin 30 minuuttia ja sitten etanoli tislattiin pois. Vesifaasi pestiin kahdesti metyleeniklori-dilla ja tehtiin happamaksi 4 N kloorivetyhapolla pH-ar-15 voon 3. Syntynyt saostuma suodatettiin pois ja pestiin vedellä, etanolilla ja lopuksi eetterillä. Saatiin 10,8 g (88 %) (S)-8-okso-ll,lla-dihydro-8H,10H-atseto[l,2-a]imid-atso[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diatsepiini-l-karboksyylihap-poa värittömänä jauheena, sp. 260 °C (hajoaa).

20 d) Suspensioon, jossa oli 12,43 g (45 mmol) (S)-8- okso-11, lla-dihydro-8H, 10H-atseto[l, 2-a] imidatso[5,1-c] -·; ; tieno[3,2-e][1,4]diatsepiini-l-karboksyylihappoa 70 ml:ssa f N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin annoksittain 7,65 g (47 * * t t . \ : mmol) 1,1 ’ -karbonyylidi-imidatsolia. Syntynyttä vaalean- 25 ruskeata liuosta sekoitettiin 45 minuuttia 50 °C:ssa. Sit- , . ten liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja siihen li- ? > » sättiin tipoittain 10,9 ml ammoniakki liuosta. Kun reaktio-‘ seosta oli sekoitettu 30 minuuttia se kaadettiin 100 ml:aan jäävettä, ja syntynyt saostuma suodatettiin pois ja : 30 pestiin vedellä, etanolilla ja lopuksi eetterillä. Kuivaa- maila 70 °C:ssa ja 10 torrissa saatiin 11,0 g (89 %) (S)-8-okso-ll, lla-dihydro-8H, 10H-atseto[l, 2-a] imidatso[5,1-c] -tieno[3,2-e][1,4]diatsepiini-l-karboksiamidia värittöminä kiteinä, sp. > 250 °C.

70 1 12 4 8 7 e) Suspensioon, jossa oli 11,05 g (40,2 mmol) (S)-8-okso-ll, lla-dihydro-8H, 10H-atseto[l, 2-a] imidatso[5,1-c] -tieno[3,2-e][1,4]diatsepiini-l-karboksiamidia 55 ml:ssa dioksaania ja 7 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin tipoittain 5 5-8 °C:ssa 5,75 ml (41,3 mmol) trifluorietikkahappoan- hydridiä. Saatua beigenväristä liuosta sekoitettiin 2,5 tuntia 50 °C:ssa ja se kaadettiin 50 ml:aan jäävettä. Uuttamalla metyleenikloridilla (neljästi), kuivaamalla nat-riumsulfaatilla, suodattamalla ja haihduttamalla saatiin 10 vaaleanruskea jäännös, joka kromatografoitiin (silikagee-li, metyleenikloridi/metanoli-seos, 10:1). Saatiin 8,5 g (82 %) (S)-8-okso-ll,lla-dihydro-8H,10H-atseto[l,2-a]imid-atso[5,1-c] tieno[3,2-e] [ 1,4]diatsepiini-l-karbonitriiliä valkoisena jauheena, sp. 211 - 213 °C.

15 f) Vastavalmistettuun natriummetylaatin metanoli- liuokseeen (valmistettu käyttäen 1,08 g (47 mmol) natriumia 50 ml:ssa metanolia) lisättiin 8,44 g (32,9 mmol) (S)-8-okso-ll,lla-dihydro-8H,10H-atseto[l,2-a]imidatso-[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diatsepiini-l-karbonitriiliä ja 20 3,48 g (50,5 mmol) hydroksyyliamiinihydrokloridia, ja seosta sekoitettiin 48 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten suspensio haihdutettiin ja siihen lisättiin 100 ml vettä.

• Saatu saostuma suodatettiin pois ja kuivattiin suurvakuu- : missä. Saatiin 7,8 g (82 %) (E)- ja/tai (Z )-(S)-l-amino- ,,,,, 25 hydroksi-iminometyyli )-11,1 la-dihydro-8H, 10H-atseto- . · [ 1,2-a]imidatso[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diatsepin-8-onia t » * värittömänä jauheena, sp. 195 - 198 °C.

g) Liuokseen, jossa oli 5,17 g (29,4 mmol) BOC-glysiiniä 55 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin : 30 5,12 g (31,5 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia, ja seos- ,ta sekoitettiin 30 minuuttia 50 °C:ssa. Sitten seokseen lisättiin 7,95 g (27,5 mmol) (E)- ja/tai (Z)-(S)-l-amino-hydroksi-iminometyyli)-11,lla-dihydro-8H,10H-atseto-[1,2-a] imidatso[5,1-c] tieno[3,2-e] [ 1,4] diatsepin-8-onia, 35 ja seosta sekoitettiin 15 tuntia 90 °C:ssa. Näin saatu 71 1 12487 ruskea liuos haihdutettiin suurvakuumissa ja saatu ruskea jäännös kromatografoitiin (silikageeli, metyleenikloridi/ metanoli-seos, 10:1). Saatiin 11,6 g (98 %) (S)—1—(5-B0C-aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-11,lla-dihydro-5 8H,10H-atseto[l,2-a]imidatso[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diat- sepin-8-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,48 (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli-seos, 10:1).

h) Liuosta, jossa oli 11,6 g (27 mmol) (S)-l-(5-BOC-aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-ll, lla-dihydro-10 8H,10H-atseto[l,2-a]imidatso[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diat- sepin-8-onia 20 ml:ssa trifluorietikkahappoa, sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Keltainen liuos haihdutettiin, jäännös liuotettiin veteen ja vesiliuos pestiin kolmasti metyleenikloridilla. Sitten vesifaasi tehtiin 15 emäksiseksi 10 ml:11a ammoniakkiliuosta ja se uutettiin kuusi kertaa metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös kromatografoitiin (silikageeli, metyleeni-kloridi/metanoli-seos, 9:1). Saatiin 5,0 g (56 %) (S)-l-20 ( 5-aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-ll,lla-dihydro- 8H,10H-atseto(l,2-a]imidatso[5,1-c]tieno[3,2-e][l,4]diat-, , sepin-8-onia värittöminä kiteinä, sp. 235 - 238 °C.

Esimerkki 58 1 ! ’/ ‘ Liuokseen, jossa oli 1,2 g (3,65 mmmol) (S)-1-(5- ' ; 25 aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-ll,lla-dihydro- 8H,10H-atseto[l,2-a]imidatso[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diat-·’ sepin-8-onia 20 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 4,4 ml V : (25,2 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 1,77 ml (14,65 mmol) allyylibromidia, ja seosta sekoitettiin 48 : 30 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioliuos laimennettiin metyleenikloridilla ja pestiin kolmasti vedellä. Orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ' ja haihdutettiin. Saatu jäännös kromatografoitiin (silika geeli, metyleenikloridi/metanoli-seos, 19:1). Näin saatiin ; 35 980 mg (65 %) (S)-1-(5-diallyyliaminometyyli-l,2,4-oksadi- 72 11248/ atsol-3-yyli)-11,1 la-dihydro-8H, 10H-atseto[l, 2-a]imidatso-[5,1-c] tieno[3,2-e] [1,4]diatsepin-8-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,52 (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli-seos, 10:1).

5 Esimerkki 59 1,6 g (2,3 mmol) (S)-1-(3-diallyyliaminometyyli- 1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-8-kloori-12,12a-dihydro-9H,11H-atseto[2,1-c)imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia hydrogenoitiin 80 mlrssa etyyliasetaattia 50 mg:n 5-%:ista 10 palladiumhiiltä läsnä ollessa huoneenlämpötilassa ja normaalipaineessa. Katalyytin poistamisen jälkeen reaktioseos puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä ja eluoi-malla metyleenikloridi/etyyliasetaatti-seoksella (1:1) ja kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatti/heksaani-seokses-15 ta. Saatiin 0,71 g (44 %) (S)-8-kloori-12,12a-dihydro-l-( 3-di-n-propyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-9H, llH-atseto[2,1-c]imidatso[l, 5-a] [l,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 179 - 181 °C.

Esimerkki 60 20 a) 13,46 g (50 mmol) (S)-12,12a-dihydro-9-okso- 9H, llH-atseto[2, l-c]imidatso[l, 5-a] [l,4]bentsodiatsepiini-: 1-karboksyylihappoa liuotettiin 40 ml:aan N,N-dimetyyli- formamidia ja seokseen lisättiin annoksittain 10 g (61,7 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia, ja seosta sekoitet-| 25 tiin 30 minuuttia 55 °C:ssa. Kun seokseen oli lisätty 12,06 g (55 mmol) ftaloyyliglysiiniamidioksiimia, sitä sekoitettiin kaksi tuntia 85 °C:ssa. Seokseen lisättiin ' 10 ml trifluorietikkahappoa, ja seosta sekoitettiin 85 °C:ssa yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin 10 °C:seen ja ;‘: 30 kiteet suodatettiin pois. Kiteyttämällä uudelleen metano- lista saatiin 9,16 g (40 %) (S)-12,12a-dihydro-l-(3-ftaa-;·* li-imidometyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli )-9H, llH-atseto- s » [2,1-c]imidatso[l,5-a][l,4]bentsodiatsepin-9-onia, sp.

·; ’ 290 - 292 °C.

73 11248/ b) 9 g (19,9 mmol) (S)-12,12a-dihydro-l-(3-ftaali-imidometyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli ) -9H, HH-atseto-[2,1-c]imidatso[l,5-a][l,4]bentsodiatsepin-9-onia sekoi-tettiin 20 ml:ssa etanolia ja 65 ml:ssa metyyliamiinia 5 (33-%:ista etanolissa) kaksi tuntia 70 °C:ssa. Liuos haih- dutettin, ja jäännös sekoitettiin 70 ml:ssa metyleeniklo-ridia. Saatu suspensio suodatettiin. Kuivaamalla suodatus-jäännös saatiin (S )-1-(3-aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol- 5-yyli)-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso-10 [1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, jota ilman eri kitey tystä käytettiin lähtöaineena seuraavassa kuvatussa esimerkissä.

Esimerkki 61 4,72 g (14,6 mmmol) raakaa (S)-l-(3-aminometyyli-15 1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto- [2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 70 ml metyleenikloridia, 6 ml (35 mmol) N-etyylidi-isopropyyli-amiinia ja 3,53 g (29,2 mmol) allyylibromidia sekoitettiin 60 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin, 20 ja jäännös kromatografoitiin 180 g:11a silikageeliä ja eluoimalla etyyliasetaatilla. Haihduttamalla yhtenäiset fraktiot saatiin (S)-l-(3-diallyyliaminometyyli-l,2,4-ok-sadiatsol-5-yyli)-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2, l-c]imid-atso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin 25 hydrokloridiksi, sp. 147 - 150 °C.

Esimerkki 62 1,75 g (5 mmmol) (S)-l-(5-aminometyyli-l,2,4-oksa-diatsol-3-yyli)-8-kloori-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto-[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 40 ml 30 etyleenikloridia, 8,6 ml (50 mmol) N-etyylidi-isopropyyli-amiinia ja 9,10 g (60 mmol) bromimetyylisyklopropaania sekoitettiin yön yli 75 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin 200 g:11a silikageeliä ja eluoimalla etyyliasetaatilla. Saatiin 0,7 g (30 %) (S)-l-[5-35 (bis-syklopropyylimetyyli)aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol- 74 1 12487 3-yyli]-8-kloori-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,1-c]imid-atso[l,5-a][l,4]bentsodiatsepin-9-onia, sp. 96 - 99 eC, joka muutettiin hydrokloridiksi.

Esimerkki 63 5 a) Suspensioon, jossa oli 4,9 g (35,2 mmol) kalium- karbonaattia 40 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin huoneenlämpötilassa 2,6 g (37,7 mmol) hydroksyyliamiini-hydrokloridia. Sitten seokseen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 7,2 g (25,2 mmol) (S)-7,8-difluori-9-okso-12,-10 12a-dihydro-9-okso-9H,llH-atseto[2,l-c]imidatso[l,5-a]- [1,4]bentsodiatsepiini-l-karbonitriiliä 100 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, ja seosta sekoitettiin 60 tuntia huoneenlämpötilassa. Saatu keltainen suspensio haihdutettiin ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja veden välillä, ja 15 vesifaasi uutettiin neljästi metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Kromatografoimalla (silikageeli, metyleeni-kloridi/metanoli-seos, 9:1) saatiin 3 g (37 %) (E)- ja/tai (Z )-(S)-l-aminohydroksyyli-iminometyyli )-7,8-difluori-12, -20 12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,l-c]imidatso[l,5-a][l,4]bent- sodiatsepin-9-onia värittömänä jauheena, sp. > 250 °C.

• ; J b) Liuokseen, jossa oli 5,5 g (14,1 mmol) BOC-gly- : ,·, siiniä 30 mlrssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 2,7 g ; (16,9 mmol) 1,11-karbonyylidi-imidatsolia, ja seosta se- * j 25 koitettiin 30 minuuttia 50 °C:ssa. Sitten seokseen lisät- , , tiin 4,5 g (14,1 mmol) (E)- ja/tai (Z)-(S)-l-aminohydrok- syyli-iminometyyli )-7,8-difluori-12,12a-dihydro-9H, 11H-’ atseto[2, l-c]imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-9-onia, ja seosta sekoitettiin 16 tuntia 90 °C:ssa. Näin saatu • 30 ruskea liuos haihdutettiin suurvakuumissa ja saatu ruskea : : jäännös kromatografoitiin (silikageeli, metyleenikloridi/ ;·, metanoli-seos, 19:1). Saatiin 4,9 g (76 %) (S)-l-(5-B0C- ’ . aminometyyli-1,2,4-oksadiat soi-3-yyli ) - 7,8-dif luori-12, - 12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bent- „ 112487 /5 sodiatsepin-9-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,21 (silika-geeli, mety1eenikloridi/metanoii-seos, 19:1).

c) Liuosta, jossa oli 330 mg (0,72 mmol) (S)—1—(5— BOC-aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-7,8-dif luori-5 12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]- bentsodiatsepin-9-onia 2 mlrssa, trifluorietikkahappoa sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Keltainen liuos haihdutettiin, jäännös liuotettiin veteen ja vesi-liuos pestiin kolmasti metyleenikloridilla. Sitten vesi-10 faasi tehtiin emäksiseksi 2 ml:11a ammoniakkiliuosta ja se uutettiin kuusi kertaa metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös kiteytettiin metyleeniklori-di/eetteri-seoksesta. Saatiin 190 mg (73 %) (S)-l-(5-ami-15 nometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-7,8-difluori-12,12a- dihydro-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso[1,5-a][1,4]bentsodi-atsepin-9-onia beigenvärisenä jauheena, sp. 240 °C (hajoaa).

Esimerkki 64 20 Liuokseen, jossa oli 800 mg (2,23 mmol) (S )-2-(5- aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-7,8-dif luori-12, -12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,l-c]imidatso[l,5-a][l,4]bent-sodiatsepin-9-onia 60 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin : : 1,9 ml (11,2 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 710 mg 25 (2,7 mmol) a,a'-dibromi-o-ksyleeniä, ja seosta sekoitet- j tiin 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos laimennet- tiin sitten metyleenikloridilla ja pestiin kolmasti vedellä. Orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, . suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös kromatogra- 30 foitiin (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli-seos, 19:1). Saatiin 130 mg (12 %) (S)-l-(5-(isoindolin-2-yyli-: metyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-7,8-difluori-12,12a-di- hydro-9H,llH-atseto[2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiat-sepin-9-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,15 (silikageeli, 35 metyleenikloridi/metanoli-seos, 19:1).

76 1 1248/

Esimerkki 65

Liuokseen, jossa oli 800 mg (2,23 mmol) (S)-l-(5-aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-7,8-difluori-12, -12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,l-c]imidatso[l,5-a][l,4]bent-5 sodiat:sepin-9-onia 60 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 2,6 ml (15,4 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 1 ml (8,93 mmol) 3,3-dimetyyliallyylibromidia, ja seosta sekoitettiin 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin metyleenikloridilla ja pestiin kolmasti vedellä. 10 Orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös kromatografoitiin (silikageeli, metyleenikloridi/metanoii-seos, 19:1). Saatiin 300 mg (27 %) (S)-l-[5-[bis-(3-metyylibut-2-enyyli)-aminometyyli]-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli]-7,8-difluori-12,-15 12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][l,4]bent- sodiatsepin-9-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,19 (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli-seos, 19:1).

Esimerkki 66

Liuokseen, jossa oli 700 mg (1,95 mmol) (S)-l-(5-20 aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-7,8-dif luori-12, - 12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][l,4]bent-• sodiatsepin-9-onia 40 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin : 2,3 ml (13,5 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja : 0,66 ml (7,8 mmol) allyylibromidia, ja seosta sekoitettiin 25 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin metyleenikloridilla ja pestiin kolmasti vedellä. Orgaani-' set faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös kromatografoitiin (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli-seos, 19:1). Saatiin 30 400 mg (46 %) (S)-1-[5-(diallyyliaminometyyli)-1,2,4-oksa- diatsol-3-yyli]-7,8-dif luori-12,12a-dihydro-9H, HH-atseto-[2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-oniavärittö-mänä vaahtona, Rf = 0,17 (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli-seos, 19:1).

77 1 1248/

Esimerkki 67 4 g (11,2 mmol) (S)-l-(3-aminometyyli-l,2,4-oksadi-atsol-5-yyli)-8-kloori-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto-[2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 50 ml 5 metyleenikloridia, 7,3 ml (42,6 mmol) N-etyylidi-isopro-pyyliamiinia ja 3 ml (24,6 mmol) krotyylibromidia sekoitettiin seitsemän tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos pestiin kolmasti vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin 200 g:11a si-10 likageeliä ja eluoimalla metyleenikloridi/etyyliasetaatti-seoksella (1:1). Saatiin 2,4 g (46 %) (S)-l-[3-[bis-(but- 2-enyyli)aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli]-8-kloori-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[ 1,5-a] [1,4] — bentsodiatsepin-9-onia 4:1 E/Z-seoksena, joka muutettiin 15 hydrokloridiksi, sp. 109 - 113 °C.

Esimerkki 68 5 g (14 mmol) (S)-l-(3-aminometyyli-l,2,4-oksadiat-sol-5-yyli)-8-kloori-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,1-c]-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 50 ml metylee- 20 nikloridia, 9,1 ml (53,2 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamii-nia ja 3,8 ml (30,8 mmol) 3,3-dimetallyylibromidia sekoi-; tettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos pes- :, , tiin kolmasti vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja - haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin 190 g:11a silika- ! 25 geeliä ja eluoimalla metyleenikloridi/etyyliasetaatti- , , seoksella (1:1). Saatiin 3,25 g (47 %) (S)-l-[3-[bis-(3- t i * : : metyylibut-2-enyyli )aminometyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yy- *.’ ’ li]-8-kloori-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,l-c]imidatso- [1,5-a] [l,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydro-: 30 kloridiksi, sp. 188 - 189 °C.

Esimerkki 69 : ' 4 g (11,2 mmol) (S)-l-(3-aminometyyli-l,2,4-oksadi- atsol-5-yyli)-8-kloori-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto-[2,l-c]imidatso[l,5-a][l,4]bentsodiatsepin-9-onia, 25 ml 35 N,N-dimetyyliformamidia, 7,5 ml (43,7 mmol) N-etyylidi- 78 112 4 87 isopropyyliamiinia ja 2,9 ml (28 mmol) 4-bromi-l-buteeniä sekoitettiin 25 tuntia 80 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin, jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, tämä liuos pestiin kolmasti vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla 5 ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin 160 g:11a si-likageeliä ja eluoimalla metyleenikloridi/etyyliasetaatti-seoksella (1:1). Saatiin 2,8 g (53 %) (S)-l-{3-[bis-(but- 3-enyyli)aminometyyli] -l,2,4-oksadiatsol-5-yyli}-8-kloori-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] [1,4]-10 bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 115 - 120 °C.

Esimerkki 70 4.6 g (12,9 mmmol) (S )-1-(3-aminometyyli-l,2,4- oksadiatsol-5-yyli )-8-kloori-12,12a-dihydro-9H, HH-atseto- 15 [2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 25 ml N,N-dimetyyliformamidia, 8,6 ml (50,3 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 3,4 ml (32,2 mmol) bromimetyylisyk-lopropaania sekoitettiin 18 tuntia 80 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin, jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, 20 tämä liuos pestiin kolmasti vedellä, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin • 110 g:11a silikageeliä ja eluoimalla metyleenikloridi/ f I | etyyliasetaatti-seoksella (1:1). Saatiin 2,3 g (38 %) : ‘ : (S)-l-[3-(bis-syklopropyylimetyyliaminometyyli)-l,2,4-ok- ·;· ; 25 sadiatsol-5-yyli]-8-kloori-12,12a-dihydro-9H, HH-atseto- j;:· [2,1-c]imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka , ; , muutettiin hydrokloridiksi, sp. 155 - 160 °C.

Esimerkki 71 3.7 g (10 mmmol) (S )-1-(3-aminometyyli-l,2,4-oksa- 30 diatsol-5-yyli)-8-kloori-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9H-imid- ' atso[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 30 ml N,N-dimetyyliformamidia, 4,27 ml (25 mmol) N-etyyli-di-isopropyyliamiinia ja 2,38 g (20 mmol) propargyylibro-midia sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Kun 35 reaktioseos oli haihdutettu, jäännös kromatografoitiin 79 112487 430 g:11a silikageeliä ja eluoimalla etyyliasetaatti/meta-noli-seoksella (9:1). Yhtenäiset fraktiot, joilla oli alhaisempi Rf-arvo, haihdutettiin. Saatiin 1,19 g (29 %) (S)-8-kloori-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-(3-propargyyliami-5 nometyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-9H-imidatso[ 1,5-a]pyr- rolo[2,1-c][l,4]bentsodiatsepin-9-onia, sp. 144 - 145 °C, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 189 - 192 °C.

Esimerkki 72 a) 6,35 g (20 mmol) (S)-8-kloori-ll,12,13,13a-tet-10 rahydro-9-okso-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bent-sodiatsepiini-l-karboksyylihappoa liuotettiin 30 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja seokseen lisättiin annoksittain 3,57 g (41,4 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia, ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia 50 °C:ssa. Kun seokseen oli 15 lisätty 9,22 g (42 mmol) ftaloyyliglysiiniamidioksiimia, sitä sekoitettiin yön yli 90 °C:ssa, seokseen lisättiin 1 ml trifluorietikkahappoa, ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia 110 °C:ssa. Saatu suspensio jäähdytettiin, ja kiteet suodatettiin pois. Saatiin 5,74 g (57 %) (S)-8-kloo-20 ri-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-l-(3-ftaali-imidometyyli- 1,2,4-oksadiatsol-5-yyli )-imidatso[l, 5-a]pyrrolo[2,1-c] - [1,4]bentsodiatsepin-9-onia, sp. 275 - 277 °C.

: : b) 54,25 g (108,3 mmol) (S)-8-kloori-ll,12,13,13a- * tetrahydro-9H-l-(3-ftaali-imidometyyli-l,2,4-oksadiatsol- 25 5-yyli )-imidatso[l, 5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin- : , 9-onia sekoitettiin 280 ml:ssa metyyliamiinia (33-%:ista , ; etanolissa) 1,5 tuntia 75 °C:ssa. Liuos haihdutettin, ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja 115 ml:aan 4 N kloorivetyhappoa, ja liuos pestiin kolmasti metyleeniklo- • 30 ridilla. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi 115 ml:11a 4 N nat- riumhydroksidiliuosta ja se uutettiin kuusi kertaa mety-leenikloridilla. Kun yhdistetyt orgaaniset liuokset oli kuivattu ja liuotin haihdutettu saatiin 35,4 g (88 %) (S )-1-(3-aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-8-kloori-35 11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c]- so 11248; [1,4]bentsodiatsepin-9-onia, jota ilman eri puhdistusta käytettiin lähtöaineena seuraavassa kuvatussa esimerkissä.

Esimerkki 73 3,7 g (10 mmol) (S)-1-(3-aminometyyli-l,2,4-oksadi-5 atsol-5-yyli)-8-kloori-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidat-so[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 30 ml metyleenikloridia, 4,3 ml (25 mmol) N-etyylidi-isopropyy-liamiinia ja 2,3 ml (20 mmol) 3,3-dimetyyliallyylibromidia sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos 10 kromatografoitiin 250 g:11a silikageeliä ja eluoimalla etyyliasetaatilla. Saatiin 2,44 g (48 %) (S)-l-[3-[bis- (3-metyylibut-2-enyyli )aminometyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli] -8-kloori-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l, 5-a] -pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin 15 hydrokloridiksi, sp. 137 - 140 °C.

Esimerkki 74 1 g (2,2 mmol) (S)-l-(3-diallyyliaminometyyli-l,2,- 4-oksadiatsol-5-yyli )-7-fluori-12,12a-dihydro-9H, HH-atse-to[2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-oniahydro-20 genoitiin 5 mlrssa metanolia 22 mg:n 5-%:ista palladium-hiiltä läsnä ollessa huoneenlämpötilassa ja normaalipai-neessa. Katalyytin poistamisen jälkeen reaktioseos puhdis-• ; tettiin kromatografoimalla silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatti/heksaani/trietyyliamiini-seoksella ,,, 25 (17:2:1). Saatiin 0,53 g (56 %) (S)-7-fluori-12,12a-dihyd- ro-1-(3-di-n-propyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yy-li ) -9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatse-pin-9-onia, (öljy: Rf = 0,36; silikageeli 60 F254; eluentti: etyyliasetaatti/heksaani/trietyyliamiini-seos, 17:2:1), : 30 joka muutettiin hydrokloridiksi.

Esimerkki 75

Argonin alla lisättiin 328 mg:aan (1,0 mmol) 3-(3-aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli )-8-fluori-5,6-dihyd-ro-5-metyyli-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-6-onia 35 6 ml:ssa metyleenikloridia, 1,2 ml (7,0 mmol) N-etyylidi- si 11248/ isopropyyliamiinia ja 0,65 ml (6,0 mmol) propargyylibromi-dia (80-%:ista tolueenissa), ja seosta sekoitettiin 19 tuntia huoneenlämpötilassa argonin alla. Liuos pestiin 10 ml:lla vettä ja haihdutettiin ja raakatuote puhdistet-5 tiin kromatografoimalla 15 g:11a silikageeliä (metyleeni-kloridi/asetoni-seos, 9:1). Eluaatit haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 5 ml:aan metanolia. Liuos tehtiin happamaksi lisäämällä 5 ml kloorivedyn eetteriliuosta ja valkoiset kiteet suodatettiin pois. Saatiin 200 mg (45 %) 10 3-[3-[bis-(prop-2-inyyli)aminometyyli]-1,2,4-oksadiatsol- 5-yyli )-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] - [1,4]bentsodiatsepin-6-onihydrokloridia (4:5), sp. 186 -189 °C (hajoaa).

Esimerkki 76 15 Liuokseen, jossa oli 660 mg (2 mmmol) (S)-l-(5- aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli ) -11, lla-dihydro-8H,10H-atseto[l,2-a]imidatso[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diat-sepin-8-onia 20 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 2,5 g kaliumkarbonaattia ja 0,48 ml (4,1 mmol) dimetallyy-20 libromidia, ja seosta sekoitettiin 12 tuntia huoneenlämpö-tilassa. Reaktioliuos suodatettiin ja suodos jaettiin me-... tyleenikloridin ja veden välillä. Vesifaasi uutettiin kol- masti metyleenikloridilla; yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutet-* 25 tiin. Saatu jäännös kromatografoitiin (silikageeli, mety- leenikloridi/metanoli/ammoniakkiliuos-seos, 300:10:1), jolloin saatiin 650 mg (70 %) (S)-l-[5-[bis-(3-metyylibut-v 2-enyyli)aminometyyli]-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli]-ll,lla- dihydro-8H, 10H-atseto[ 1,2-a] imidatso[5,1-c] tieno[3,2-e] -: ; 30 [1,4]diatsepin-8-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,16 (si- :* likageeli,metyleenikloridi/metanoli/ammoniakkiliuos-seos, 300:10:1).

Esimerkki 77

Liuokseen, jossa oli 660 mg (2 mmmol) (S)-1-(5-35 aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-ll, lla-dihydro- 11248/ 82 8H,10H-atseto[l,2-a]imidatso[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diat-sepin-8-onia 20 mlrssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 2,5 g kaliumkarbonaattia ja 0,55 g (2,1 mmol) α,α'-dibro-mi-o-ksyleeniä, ja seosta sekoitettiin 12 tuntia huoneen-5 lämpötilassa. Reaktioliuos suodatettiin ja suodos jaettiin metyleenikloridin ja veden välillä. Vesifaasi uutettiin kolmasti metyleenikloridilla; yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös kromatografoitiin (silikageeli, mety-10 leenikloridi/metanoli/ammoniakkiliuos-seos, 300:10:1), jolloin saatiin 535 mg (62 %) (S)-l-[5-(isoindolin-2-yyli-metyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli] -11, lla-dihydro-8H, 10H-atseto[l,2-a]imidatso[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diatsepin-8-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,12 (silikageeli, metylee-15 nikloridi/metanoli/ammoniakkiliuos-seos, 300:10:1).

Esimerkki 78 a) Liuokseen, jossa oli 11,88 g (41,2 mmol) (S)-10,11,12,12a-tetrahydro-8-okso-8H-imidatso[5,l-c]pyrrolo-[1,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diatsepiini-l-karboksyylihappoa 20 (EP 59390 AI) 65 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin kerralla 6,98 g (43 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia 50 °C:ssa. Sitten i : seokseen lisättiin kerralla 9,2 g (41,9 mmol) ftaloyylig- ·,·, lysiiniamidioksiimia ja sitä sekoitettiin 15 tuntia 25 110 °C:ssa. Ν,Ν-dimetyyliformamidi haihdutettiin suurva- : . . kuumissa, ja saatuun jäännökseen lisättiin 150 ml vettä.

Uuttamalla metyleenikloridilla (kahdesti), kuivaamalla natriumsulfaatilla, suodattamalla ja haihduttamalla saatiin punertava jäännös, joka kromatografoitiin (silikagee-• *s 30 li, metyleenikloridi/metanoli-seos, 20:1). Saatiin 7,3 g ‘ ··' (38%) (S)-2-[5-(8-okso-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidat- so[5,l-c]pyrrolo[l,2-a]tieno[3,2-e] [l,4]diatsepin-l-yyli)~ 1,2,4-oksadiatsol-3-yylimetyyli] -1,3-dihydroisoindoli-l, 3-dionia värittöminä kiteinä, sp. 248 - 250 °C.

11248/ 83 b) Liuokseen, jossa oli 7,28 g (15,4 nunol) (S)-2-[5 — (8-okso-lO,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidatso[5,l-c]pyr-rolo[l,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diatsepin-l-yyli)-l,2,4-oksa-diatsol-3-yylimetyyli]-1,3-dihydroisoindoli-l,3-dionia 5 100 mlrssa etanolia, lisättiin tipoittain 100 ml metyyli-

amiinia (33-%:ista etanolissa) 70 °C:ssa, ja seosta sekoitettiin vielä kaksi tuntia 70 °C:ssa. Reaktioseos haihdu-tettin, ja jäännös kromatografoitiin (silikageeli, mety-leenikloridi/metanoli-seos, 20:1). Saatiin 4,36 g (83 %) 10 (S)-l-(3-aminometyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli )-10,11,12,-12a-tetrahydro-8H-imidatso[5,1-c]pyrrolo[1,2-a]tieno-[3,2-e][1,4]diatsepin-8-onia värittöminä kiteinä, sp. 156 - 158 °C

Esimerkki 79 15 Liuokseen, jossa oli 685 mg (2 mmmol) (S )-1-(3- aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-10,11,12,12a-tetra-hydro-8H-imidatso[5, l-c]pyrrolo[l, 2-a] tieno[3,2-e] [l,4]di-atsepin-8-onia 20 mlrssa metyleenikloridia, 2,4 ml (13,8 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 0,67 ml (8 mmol) 20 allyylibromidia, ja seosta sekoitettiin 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioliuos laimennettiin sitten metyleeni-kloridilla ja pestiin kolmasti vedellä. Orgaaniset faasit : . : kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdu- tettiin. Saatu jäännös kromatografoitiin (silikageeli, ;«· 25 metyleenikloridi/metanoli/ammoniakkiliuos-seos, 200:10:1).

: Saatiin 693 mg (82 %) (S)-1-( 5-diallyyliaminometyyli-l, 2, - , 4-oksadiatsol-5-yyli)-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidatso- [5,l-c]pyrrolo[l, 2-a]tieno[3,2-e][1,4]diatsepin-8-onia .. , värittömänä vaahtona, Rf = 0,32 (silikageeli, metyleeniklo- ' ; 30 ridi/metanoli/ammoniakkiliuos-seos, 200:10:1).

Esimerkki 80 : , Argonin alla lisättiin 328 mg:aan (1,0 mmol) 3-(5- aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli) -8-fluori-5, 6-dihyd-ro-5-metyyli-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-6-onia 35 6 mlrssa metyleenikloridia, 0,51 ml (3,0 mmol) N-etyylidi- 11Ί 4 8 7 84 isopropyyliamiinia ja 0,27 ml (2,5 mmol) propargyylibromi-dia (80-%:ista tolueenissa), ja seosta sekoitettiin 22 tuntia huoneenlämpötilassa argonin alla. Seokseen lisättiin vielä 0,09 ml propargyylibromidia (80-%:ista toluee-5 nissa) ja 0,05 ml N-etyylidi-isopropyyliamiinia, ja seosta sekoitettiin 74 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos pestiin 10 ml:11a vettä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Raakatuote puhdistettiin kromatografoimalla 50 g:11a silikageeliä (etyyliasetaat-10 ti). Eluaatit haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 5 ml:aan metanolia. Liuos tehtiin happamaksi lisäämällä kloorivedyn eetteriliuosta ja haihdutettiin, ja jäännös liuotettiin 5 ml:aan metanoli/eetteri-seosta (3:2). Valkoiset kiteet suodatettiin pois ja kuivattiin. Saatiin 15 87 mg (20 %) 3-[5-[bis-(prop-2-inyyli)aminometyyli]-1,2,4- oksadiatsol-3-yyli)-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onihydrokloridia (1:1), sp. 175 - 177 °C (hajoaa).

Esimerkki 81 20 a) 2,45 g (14 mmol) BOC-glysiiniä liuotettiin 20 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia, minkä jälkeen seokseen lisättiin annoksittain 2,43 g (15 mmol) 1,1'-karbonyylidi-: . ; imidatsolia, ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia ,·, : 50 °C:ssa. Kun seokseen oli lisätty 3,8 g (12,4 mmol) t]f(; 25 7-kloori-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso[l,5-a]- , , [1,4]bentsodiatsepiini-3-karboksiamidioksiimia, sitä se- koitettiin yön yli 90 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin; "·’ jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos pestin kolmasti vedellä. Kun liuos oli kuivattu, liuotin haihdu-: V 30 tettu ja jäännös kiteytetty uudelleen etyyliasetaatti/hek- -iit‘ saani-seoksesta, saatiin 5,33 g (96 %) 3-( 5-(B0C-aminome- ;·’ tyyli)-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli )-7-kloori-5,6-dihydro-5- \ · i ‘ metyyli-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-6-onia, sp.

144 - 146 °C.

85 1 12 4 8’/ b) 7,03 g (16,4 mmol) 3-(5-(B0C-aminometyyli)- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-7-kloori-5,6-dihydro-5-metyyli-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-oniasekoitettiin tunnin ajan 30 ml:ssa trifluorietikkahappoa huoneenlämpö-5 tilassa. Liuos haihdutettiin, jäännös liuotettiin veteen ja vesiliuos pestiin kahdesti metyleenikloridilla. Vesi-faasi tehtiin emäksiseksi 25-%:isella ammoniakkiliuoksella ja se uutettiin seitsemän kertaa metyleenikloridilla. Kuivaamalla ja haihduttamalla yhdistetyt orgaaniset faasit 10 saatiin 4,5 g (79 %) 3-(5-aminoaminometyyli-l,2,4-oksadi-atsol-3-yyli)-7-kloori-5,6-dihydro-5-metyyli-4H-imidatso-[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia, jota ilman eri puhdistusta käytettiin lähtöaineena seuraavassa kuvatussa esimerkissä.

15 Esimerkki 82 1,5 g (4,4 mmol) 3-(5-aminoaminometyyli-l,2,4-oksa-diatsol-3-yyli)-7-kloori-5,6-dihydro-5-metyyli-4H-imidat-so[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia, 20 ml N,N-dimetyyli-formamidia, 2,10 ml (12 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamii-20 nia ja 1,16 g (9,6 mmol) allyylibromidia sekoitettiin neljä tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin 250 g:11a silikageeliä ja ; eluoimalla etyyliasetaatilla. Yhtenäiset fraktiot haihdu- tettiin. Saatiin 1,54 g (82 %) 3-( 5-diallyyliaminometyyli- ,,25 l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-7-kloori-5,6-dihydro-5-metyyli- ; , 4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-6-onia, joka muu- tettiin hydrokloridiksi, sp. 126 - 130 °C.

Esimerkki 83 a) 38,8 g (133 mmol) 7-kloori-5,6-dihydro-5-metyy-30 li-6-okso-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-3-kar- boksyylihappoa liuotettiin 200 ml:aan N,N-dimetyyliforma-midia, seokseen lisättiin annoksittain 23,7 g (146 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia, ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia 70 °C:ssa. Kun seokseen oli lisätty 43,73 g 35 (199,5 mmol) ftaloyyliglysiiniamidioksiimia, sitä sekoi- 86 1 I z 8 / tettiin vielä tunnin ajan 90 °C:ssa, siihen lisättiin 1,5 ml trifluorietikkahappoa, ja seosta sekoitettiin yön yli 90 °C:ssa ja kolme tuntia 120 °C:ssa. Saatu suspensio haihdutettiin puoleen tilavuuteen ja jäähdytettiin, ja 5 saostuneet kiteet suodatettiin pois. Saatiin 35,3 g (56 %) 7-kloori-5,6-dihydro-5-metyyli-3- ( 3-ftaali-imidometyyli- 1,2,4-oksadiatsol-5-yyli )-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodi-atsepin-6-onia, sp. 237 - 239 °C.

b) 35,1 g (74 mmol) 7-kloori-5,6-dihydro-5-metyyli-10 3-(3-ftaali-imidometyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4H- imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia sekoitettiin kolme tuntia 190 ml:ssa metyyliamiinia (33-%lista etanolissa) ja 100 ml:ssa etanolia 80 °C:ssa. Liuos haihdutet-tin, ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja 100 15 ml:aan 4 N kloorivetyhappoa, ja liuos pestiin kolmasti metyleenikloridilla. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi 105 ml:11a 4 N natriumhydroksidiliuosta ja se uutettiin kuusi kertaa metyleenikloridilla. Kun yhdistetyt orgaaniset liuokset oli kuivattu ja liuotin haihdutettu saatiin 20 18,4 g (71 %) 3-(3-aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)- 7-kloori-5,6-dihydro-5-metyyli-4H-imidatso[l,5-a][1,4]-bentsodiatsepin-6-onia, jota ilman eri puhdistusta käytet-; : : tiin lähtöaineena seuraavassa kuvatussa esimerkissä.

Esimerkki 84 25 5,17 g (15 mmol) raakaa 3-(3-aminoaminometyyli- : 1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-7-kloori-5,6-dihydro-5-metyyli- , ,·. 4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-6-onia, 45 ml N,N-dimetyyliformamidia, 6,5 ml (37,5 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 3,63 g (30 mmol) allyylibromidia 30 sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos ·‘ haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin 250 g:11a sili- kageeliä ja eluoimalla etyyliasetaatilla. Yhtenäiset fraktiot, joilla oli korkeampi Rf-arvo, haihdutettiin. Saatiin 4,84 g (76 %) 3-(3-diallyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiat-35 sol-5-yyli )-7-kloori-5,6-dihydro-5-metyyli-4H-imidatso- 87 Α Α ο / ο Γ·’ I ι ζ. '-:· ö / [1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia, joka muutettiin hydro-kloridiksi, sp. 125 - 130 °C.

Esimerkki 85 3,44 g (10 mmol) 3-(3-aminoaminometyyli-l,2,4-oksa-5 diatsol-5-yyli)-7-kloori-5,6-dihydro-5-metyyli-4H-imidat-so[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia, 30 ml N,N-dimetyyli-formamidia, 3,7 ml (22 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 2,9 g (11 mmol) a,a'-dibromi-o-ksyleeniä sekoitettiin kuusi tuntia huoneenlämpötilassa. Kun liuotin oli haihdu-10 tettu, jäännös kromatografoitiin 230 g:11a silikageeliä ja eluoimalla etyyliasetaatilla. Yhtenäiset fraktiot haihdutettiin. Saatiin 1,56 g (35 %) 7-kloori-5,6-dihydro-(3-isoindolin-2-yylimetyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli )-5-me-tyyli-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia, joka 15 muutettiin hydrokloridiksi, sp. 180 - 184 °C.

Esimerkki 86 a) 15 g (5,83 mmol) 5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepiini-3-karboksyylihap-poa liuotettiin 100 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia, seok- 20 seen lisättiin annoksittain 11,3 g (7 mmol) 1,1’-karbonyy-lidi-imidatsolia, ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia 70 °C:ssa. Kun seokseen oli lisätty 19,2 g (8,75 mmol) j : ftaloyyliglysiiniamidioksiimia, sitä sekoitettiin vielä ·*· kolme tuntia 80 °C:ssa, siihen lisättiin 5 ml trifluori- ,,,, 25 etikkahappoa, ja seosta sekoitettiin yön yli 110 °C:ssa.

Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin 200 g:Ha silikageeliä ja eluoimalla etyyliasetaatilla. Saatiin 13 g (50 %) 5,6-dihydro-5-metyyli-3-(3-ftaali-imi-dometyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4H-imidatso[l,5-a]-30 [1,4]bentsodiatsepin-6-onia, sp. 239 - 240 °C.

b) 13 g (29,5 mmol) 5,6-dihydro-5-metyyli-3-(3- I ftaali-imidometyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli) -4H-imidatso- [1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia sekoitettiin kolme tuntia 90 ml:ssa metyyliamiinia (33-%:ista etanolissa) ja 35 40 ml:ssa etanolia 80 °C:ssa. Liuos haihdutettin, ja jään- ββ 1 12437 nös liuotettiin metyleenikloridiin ja 53 ml:aan 4 N kloo-rivetyhappoa, ja liuos pestiin kolmasti metyleenikloridil-la. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi 55 ml:11a 4 N natrium-hydroksidiliuosta ja se uutettiin kuusi kertaa metyleeni-5 kloridilla. Kun yhdistetyt orgaaniset liuokset oli kuivattu ja liuotin haihdutettu saatiin 9 g (100 %) 3-(3-amino-metyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli ) - 5,6-dihydro-5-metyyli-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia, sp. 183 -185 °C, jota ilman eri puhdistusta käytettiin lähtöaineena 10 seuraavassa kuvatussa esimerkissä.

Esimerkki 87 3,10 g (10 mmol) raakaa 3-(3-aminoaminometyyli- 1,2,4-oksadiatsol-5-yyli )-5, 6-dihydro-5-metyyli-4H-imidat-so[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia, 20 ml N,N-dimetyyli-15 formamidia, 3,7 ml (22 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 1,81 g (15 mmol) allyylibromidia sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Kun liuotin oli haihdutettu, jäännös kromatografoitiin 220 g:11a silikageeliä ja eluoi-malla etyyliasetaatilla. Saatiin 0,86 g (22 %) 3-(3-dial-20 lyyliaminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli )-5,6-dihydro- 5-metyyli-4H-imidatso[l, 5-a] [ 1,4] bentsodiatsepin-6-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 203 - 205 °C.

Esimerkki 88 1,85 g (5 mmol) (S)-l-(3-aminometyyli-l,2,4-oksadi-25 atsol-5-yyli)-8-kloori-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidat- so[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 20 ml N,N-dimetyyli£ormamidia, 2,14 ml (12,5 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 0,97 ml (10 mmol) propyylijodidia sekoitettiin yön yli 80 °C:ssa. Kun liuotin oli haihdutet-J V 30 tu, jäännös kromatografoitiin 210 g:11a silikageeliä ja 7 eluoimalla etyyliasetaatilla. Saatiin 0,81 g (36 %) (S)-8- ·' kloori-11,12,13,13a-tetrahydro-l-(3-dipropyyliaminometyy- li-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-9H-imidatso[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydro-35 kloridiksi, sp. 155 - 158 °C.

89 1 12 4 8 7

Esimerkki 89 5,17 g (15 mmol) 3-(3-aminoaminometyyli-l,2,4-oksa-diatsol-5-yyli)-7-kloori-5,6-dihydro-5-metyyli-4H-imidat-so[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia, 45 ml N,N-dimetyyli-5 formamidia, 6,5 ml (37,5 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamii-nia ja 3,63 g (30 mmol) allyylibromidia sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin 250 g:11a silikageeliä ja eluoi-malla etyyliasetaatilla. Yhtenäiset fraktiot, joilla oli 10 alhaisempi Rf-arvo, haihdutettiin. Saatiin 0,344 g (6 %) 3-( 3-allyyliaminometyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli)-7-kloo-ri-5,6-dihydro-5-metyyli-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodi-atsepin-6-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 171 -174 °C.

15 Esimerkki 90 1,5 g (4,65 mmmol) (S )-1-(3-aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli )-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] -imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 20 ml N,N-dimetyyliformamidia, 2,8 ml (16,3 mmol) N-etyylidi-isopro-20 pyyliamiinia ja 1,1 ml (10,7 mmol) bromimetyylisyklopro-paania sekoitettiin 18 tuntia 80 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin, jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, tämä liuos pestiin kolmasti vedellä, kuivattiin magnesiumsul-: .· faatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin i 25 110 g:11a silikageeliä ja eluoimalla metyleenikloridi/ etyyliasetaatti-seoksella (1:1). Saatiin 1 g (49 %) (S)-l- » s *.

[ 3-(bis-syklopropyylimetyyliaminometyyli)-1,2,4-oksadi-' : atsol-5-yyli] -12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso- [1,5-a] [1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydro-30 kloridiksi, sp. 174 - 176 °C.

Esimerkki 91 : 1,28 g (4,1 mmol) 3-(3-aminoaminometyyli-l,2,4- oksadiatsol-5-yyli)-5,6-dihydro-5-metyyli-4H-imidatso-[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia, 25 ml N,N-dimetyyli-35 formamidia, 2 ml (11,7 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia 112487 90 ja 1,19 g (4,5 mmol) α,a'-dibromi-o-ksyleeniä sekoitettiin neljä tuntia huoneenlämpötilassa. Kun liuotin oli haihdutettu, jäännös kromatografoitiin 180 g:11a silikageeliä ja eluoimalla etyyliasetaatilla. Yhtenäiset fraktiot haihdu-5 tettiin. Saatiin 0,39 g (23 %) 5,6-dihydro-(3-isoindolin- 2- yylimetyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli )-5-metyyli-4H-imid-atso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 155 - 160 °C.

Esimerkki 92 10 3,44 g (10 mmol) 3-(3-aminoaminometyyli-l,2,4-oksa- diatsol-5-yyli)-7-kloori-5,6-dihydro-5-metyyli-4H-imidat-so[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia, 20 ml N,N-dimetyyli-formamidia, 4,3 ml (25 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 2,98 g (20 mmol) 3,3-dimetyyliallyylibromidia sekoitet-15 tiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioliuos haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin 215 g:11a silikageeliä ja eluoimalla etyyliasetaatilla. Saatiin 1,8 g (37 %) 3- {3-[bis-(3-metyylibut-2-enyyli )aminometyyli] -1,2,4-oksa-diatsol-5-yyli}-7-kloori-5,6-dihydro-5-metyyli-4H-imidat- 20 so[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia, joka muutettiin hyd-rokloridiksi, sp. 130 - 142 °C.

Esimerkki 93 1,5 g (4,65 mmol) (S )-1-(3-aminometyyli-l,2,4-oksa-; diatsol-5-yyli)-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c]imidat- 25 so[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 20 ml N,N-dimetyyli-formamidia, 2,4 ml (13,9 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 1,3 g (4,9 mmol) a,a'-dibromi-o-ksyleeniä sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioliuos haihdutettiin, jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja kroma-30 tografoitiin 50 g:11a silikageeliä ja eluoimalla metylee-V nikloridi/etyyliasetaatti-seoksella (1:1). Saatiin (S)-12,12a-dihydro-l-(3-isoindolin-2-yylimetyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-9H, llH-atseto[2, l-c]imidatso[l, 5-a]- [1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydroklori-35 diksi, sp. 210 - 213 °C.

112487 91

Esimerkki 94 5 g (15,5 mmol) (S)-l-(3-aminometyyli-l,2,4-oksadi-atsol-5-yyli)-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,l-c]imidatso-[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 50 ml N,N-dimetyyli-5 formamidia, 8 ml (46,5 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 4 ml (32,5 mmol) 3,3-dimetyyliallyylibromidia sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioliuos haihdutettiin, jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, tämä liuos pestiin kolmasti vedellä, kuivattiin magnesiumsul-10 faatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin 130 g:11a silikageeliä ja eluoimalla metyleenikloridi/ etyyliasetaatti-seoksella (1:1). Saatiin 3,3 g (46 %) (S)-1-[3-bis-(3-metyylibut-2-enyyli)aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli] -12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] -15 imidatsofl,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutet tiin hydrokloridiksi, sp. 119 - 122 °C.

Esimerkki 95 1,5 g (3,7 mmol) (S)-l-(3-diallyyliaminometyyli- 1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto-20 [2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-oniahydroge- noitiin 50 ml:ssa etyyliasetaattia 50 mg:n 5-%:ista palla-diumhiiltä läsnä ollessa huoneenlämpötilassa ja normaali-paineessa. Katalyytin poistamisen jälkeen reaktioseos puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä ja eluoimalla M : 25 etyyliasetaatti/metyleenikloridi-seoksella (1:1). Saatiin 0,9 g (59 %) (S)-12,12a-dihydro-l-(3-dipropyyliaminometyy-li-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-9H, llH-atseto[2,1-c]imidatso-::: [1,5-a] [l,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydro kloridiksi, sp. 185 - 187 °C.

30 Esimerkki 96 a) 10 g (31,09 mmol) (S)-8-kloori-7-fluori-l2,12a-dihydro-9-okso-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[ 1,5-a][l,4]-bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa liuotettiin 100 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia, seokseen lisättiin annok-35 sittain 6,05 g (37,3 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia, 112487 92 ja seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Kun seokseen oli lisätty 6,8 g (31,09 mmol) ftaloyyligly-siiniamidioksiimia, sitä sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa, siihen lisättiin 10 ml trifluorietikkahappoa, 5 ja seosta sekoitettiin yön yli 90 °C:ssa. Kun reaktioseos oli haihdutettu, jäännös kiteytettiin metyleenikloridi/me-tanoli-seoksesta. Saatiin 8,55 g (54 %) (S)-8-kloori-7-f luori-12,12a-dihydro-l-( 3-ftaali-imidometyyli-l, 2,4-oksa-diatsol-5-yyli)-9H,llH-atseto[2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]-10 bentsodiatsepin-9-onia, sp. 292 - 294 °C.

b) 16 g:aan (31,85 mmol) (S)-8-kloori-7-fluori-12, 12a-dihydro-l-(3-ftaali-imidometyyli-l, 2,4-oksadiatsol- 5-yyli)-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodi-atsepin-9-onia lisättiin 100 ml metyyliamiinia (33-%:ista 15 etanolissa). Seosta sekoitettiin tunnin ajan 70 °C:ssa ja se jäähdytettiin. Saatu suspensio suodatettiin ja kiteet liuotettiin osittain 100 ml:aan metyleenikloridia. Suodattamalla ja haihduttamalla suodos saatiin 11,7 g (99 %) (S)-1-(3-aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-8-kloori-20 7-fluori-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso- [1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, jota ilman eri puhdistusta käytettiin lähtöaineena seuraavassa kuvatussa esimerkissä.

Esimerkki 97 ' 25 11,7 g (31,2 mmol) raakaa (S)-l-(3-aminometyyli- * ; l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-8-kloori-7-fluori-12,l2a-dihyd- ro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[ 1,5-a] [ 1,4]bentsodiatse-: : : pin-9-onia, 100 ml metyleenikloridia, 6,04 g (50 mmol) allyylibromidia ja 7,75 g (60 mmol) N-etyylidi-isopropyy-30 liamiinia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Liuos • ' haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla 500 g:11a silikageeliä ja eluoimalla etyyliasetaatilla. Kiteyttämällä uudelleen metanolista saatiin 5,3 g (47 %) (S)-1-(3-diallyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-35 8-kloori-7-fluori-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] imid- 112487 93 atso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, sp. 139 - 140 °C, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 127 °C.

Esimerkki 98

Argonin alla lisättiin suspensioon, jossa oli 5 328 mg (1,0 mmol) 3-(3-aminoaminometyyli-l,2,4-oksadiat- sol-5-yyli )-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso-[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia 5 ml:ssa metyleeniklo-ridia, 0,38 ml (2,2 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 317 mg (1,2 mmol) a,a'-dibromi-o-ksyleeniä, ja seosta se-10 koitettiin viisi tuntia huoneenlämpötilassa argonin alla. Liuos pestiin kerran 5 ml:11a vettä, kuivattiin natrium-sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Raakatuote puhdistettiin kromatografoitiin 30 g:11a silikageeliä (me-tyleenikloridi/asetoni-seoksella 4:1, sitten 2:1). Eluaa-15 tit haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 2,5 ml:aan meta-nolia. Liuos tehtiin happamaksi lisäämällä kloorivedyn eetteriliuosta ja liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 6 ml:aan lämmintä metanolia; sitten seos jäähdytettiin noin 0 °C:seen, ja valkoiset kiteet otettiin 20 talteen imusuodattamalla. Saatiin 150 mg (32 %) 8-fluori-3-(3-isoindolin-2-yylimetyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli )- 5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatse-pin-6-onihydrokloridia (1:1), sp. 229 - 233 °C (hajoaa).

Esimerkki 99 ! 25 a) Liuosta, jossa oli 28,8 g (144,6 mmol) 5,6-di- • ; fluori-2,4-dihydro-lH-3,l-bentsoksatsin-2,4-dionia ja 16,7 g (144,6 mmol) L-proliinia 110 ml:ssa N,N-dimetyyli-'·'>' formamidia ja 20 ml:ssa etikkahappoa, sekoitettiin 16 tun tia 120 °C:ssa. Ruskea liuos haihdutettiin, ja saatu rus-30 kea jäännös kiteytettiin etanolista. Saatiin 30 g (82 %) ( S)-6,7-difluori-2,3,5,10,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-5,11-dionia värittöminä kiteinä, sp. > 250 °C.

b) Suspensioon, jossa oli 5,7 g (130 mmol) natrium-35 hydrididiä (55-%:ista, pesty heksaanilla) 10 ml:ssa 94 1Ί 2487 N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin -30 °C:ssa tipoittain liuos, jossa oli 29,8 g (118,2 mmol) (S)-6,7-difluori-2,3,5,10,11, lla-heksahydro-lH-pyrrolo[2, l-c] [ 1,4] bent sodi-atsepin-5,11-dionia 140 mlrssa N,N-dimetyyliformamidia, ja 5 seosta sekoitettiin 40 minuuttia -30 °C:ssa. Kun seos oli jäähdytetty -60 °C:seen siihen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 25,2 ml (118,2 mmol) fosforihappodifenyylieste-rikloridia 50 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia siten, ettei lämpötila noussut 45 °C:een yli. Sitten seosta sekoitet-10 tiin vielä 30 minuuttia.

Sillä välin liuotettiin erikseen 14,6 g (130 mmol) kalium-tert-butylaattia 50 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja siihen lisättiin -60 °C:ssa 14,5 ml (126,4 mmol) iso-syaanietikkahappoetyyliesteriä (95-%:ista). Näin saatuun 15 liuokseen lisättiin -70 °C:ssä edellä saatu reaktioseos tipoittain -40 °C:seen jäähdytetyn tiputussuppilon avulla. Näin saatua tummanruskeata jäykkää liuosta sekoitettiin vielä tunnin ajan -60 °C:ssa, ja kun se oli neutraloitu 20 ml:11a etikkahappoa se kaadettiin -40 °C:ssa 400 ml:aan 20 jäävettä, minkä jälkeen seos uutettiin viisi kertaa mety- leenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatu vaaleanruskea jäännös kromatografoitiin (silikagee-li, etyyliasetaatti). Saatiin 22 g (54 %) (S)-7,8-difluo-25 ri-9-okso-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l, 5-a]pyrro- \ lo[2,l-c][l,4]bentsodiatsepiini-l-karboksyylihappoetyyli- "· " esteriä värittöminä kiteinä, sp. 199 - 200 °C.

: c) Suspensioon, jossa oli 22,1 g (63,6 mmol) ; ;‘i (S)-7,8-difluori-9-okso-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9H-imidat- 30 so[l, 5-a]pyrrolo[2, l-c] [1,4]bentsodiatsepiini-l-karboksyy- lihappoetyyliesteriä 55 ml:ssa etanolia ja 90 ml:ssa vettä ’ lisättiin tipoittain 20,7 ml (82,7 mmol) 4 N natriumhyd- roksidiliuosta ja seosta refluksoitiin 45 minuuttia. Sit- ten etanoli tislattiin pois. Vesifaasi pestiin kahdesti 35 metyleenikloridilla ja tehtiin happamaksi 4 N kloorivety-

• I

112487 95 hapolla pH-arvoon 3. Uuttamalla metyleenikloridilla (viisi kertaa), kuivaamalla natriumsulfaatilla, suodattamalla ja haihduttamalla saatiin 20 g (98 %) (S)-7,8-difluori-9-ok-so-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[1,5-a]pyrrolo-5 [2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini-1-karboksyylihappoavärittö minä kiteinä, sp. 214,5 - 215,5 °C (hajoaa).

d) Suspensioon, jossa oli 11 g (34,5 mmol) (S)-7,8-difluori-9-okso-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiini-l-karboksyyli-10 happoa 80 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin annoksittain 6,1 g (37,9 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia. Syntynyttä vaaleanruskeata liuosta lämmitettiin 45 minuuttia 50 °C:ssa. Sitten liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja siihen lisättiin tipoittain 12 ml ammoniakkiliuos-15 ta. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 30 minuuttia se kaadettiin 150 ml:aan jäävettä, ja seos uutettiin seitsemän kertaa metyleenikloridilla. Kuivaamalla orgaaninen faasi natriumsulfaatilla, suodattamalla ja haihduttamalla saatiin väritön jäännös, joka sekoitettiin metyleeniklori-20 diin. Kun oli kuivattu suurvakuumissa saatiin 9,8 g (S)-7,8-difluori-9-okso-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9H-imidat-; so[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini-l-karboksi- : amidia, sp. 221 - 224 °C.

,* : e) Suspensioon, jossa oli 10,9 g (34,2 mmol) ,,,, 25 (S)-7,8-difluori-9-okso-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9H-imidat- . . so[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini-l-karboksi- amidia 50 ml:ssa dioksaania ja 10 ml:ssa pyridiiniä, li-' sättiin tipoittain 5-8 °C:ssa 5,2 ml (37,7 mmol) tri- fluorietikkahappoanhydridiä. Saatua beigenväristä liuosta : . 30 sekoitettiin 2,5 tuntia 50 °C:ssa ja se kaadettiin 50 ml:aan jäävettä. Uuuttamalla metyleenikloridilla (seitse-män kertaa), kuivaamalla natriumsulfaatilla, suodattamalla , ja haihduttamalla saatiin, kun tuote oli kiteytetty uudel leen etanolista, 8,5 g (83 %) (S)-7,8-difluori-9-okso-ll,-35 12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[1,5-a]pyrrolo[2,1-c]- 112487 96 [l,4]bentsodiatsepiini-l-karbonitriiliä värittöminä kiteinä, sp. > 250 °C.

f) Suspensioon, jossa oli 5,4 g (93,1 mmol) kalium-karbonaattia 150 mlrssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 5 huoneenlämpötilassa 2,9 g (41,9 mmol) hydroksyyliamiini-hydrokloridia. Sitten seokseen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 8,9 g (28 mmol) (S)-7,8-difluori-9-okso-ll,12,-13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[ 1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]-bentsodiatsepiini-l-karbonitriiliä 100 mlrssa N,N-dimetyy-10 liformamidia, ja seosta sekoitettiin 60 tuntia huoneenlämpötilassa. Saatu keltainen suspensio haihdutettiin ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja veden välillä, ja vesifaasi uutettiin neljästi metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin 15 ja haihdutettiin. Kromatografoimalla (silikageeli, mety-leenikloridi/metanoli-seos, 9:1) saatiin 2,4 g (37 %) (E)- ja/tai (Z)-(S)-7,8-difluori-9-okso-ll,12,13,13a-tet-rahydro-9H-imidatso[l, 5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-piini-l-karboksiamidioksiimia värittömänä vaahtona, Rf = 20 0,1 (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli-seos, 9:1).

g) Liuokseen, jossa oli 2,2 g (12,5 mmol) BOC-gly- siiniä 70 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 2,2 g • (13,7 mmol) 1,1' -karbonyylidi-imidatsolia, ja seosta se- : koitettiin 30 minuuttia 50 °C:ssa. Sitten seokseen lisät- 25 tiin 3,8 g (11,4 mmol) (E)- ja/tai (Z )-(S)-7,8-difluori-; t* 9-okso-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo- [2,1-c][l,4]bentsodiatsepiini-l-karboksiamidioksiimia, ja seosta sekoitettiin 16 tuntia 90 °C:ssa. Saatu ruskea liuos haihdutettiin suurvakuumissa ja saatu ruskea jäännös < · 30 kromatografoitiin (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli- seos, 19:1). Saatiin 4,2 g (78 %) (S)-l-(5-B0C-aminometyy-li-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-7,8-difluori-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodi-atsepin-9-onia vaaleankeltaisena vaahtona, Rf = 0,22 (sili-35 kageeli, metyleenikloridi/metanoli-seos, 19:1).

112487 97 h) Liuosta, jossa oli 3,3 g (7 mmol) (S)-l-(5-B0C-aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-7,8-dif luori-11, -12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c]- [l,4]bentsodiatsepin-9-onia 20 ml:ssa, trifluorietikkahap-5 poa sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Keltainen liuos haihdutettiin, jäännös liuotettiin veteen ja vesiliuos pestiin kolmasti metyleenikloridilla. Sitten vesifaasi tehtiin emäksiseksi 2 ml:11a ammoniakkiliuosta ja se uutettiin kuusi kertaa metyleenikloridilla. Orgaani-10 set faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös kromatografoitiin (silikagee-li, metyleenikloridi/metanoli/ammoniakin vesiliuos, 110:10:0,1). Saatiin 2 g (77 %) (S)-l-(5-aminometyyli- I, 2,4-oksadiatsol-3-yyli )-7,8-difluori-ll, 12,13,13a-tetra- 15 hydro-9H-imidatso[l, 5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-9-onia beigenvärisenä jauheena, sp. 218 - 220 °C (hajoaa).

Esimerkki 100

Liuokseen, jossa oli 650 mg (1,76 mmmol) (S)-l-(5-20 aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-7,8-difluori-ll, - 12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c]-·; [1,4]bentsodiatsepin-9-onia 40 ml:ssa metyleenikloridia, : lisättiin 2,1 ml (10,5 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ,·. ja 0,6 ml (7 mmol) allyylibromidia, ja seosta sekoitettiin 25 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioliuos laimennettiin . , metyleenikloridilla ja pestiin kolmasti vedellä. Orgaani- set faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin * ja haihdutettiin. Saatu jäännös kromatografoitiin kahdesti (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli/ammoniakin vesi-; 30 liuos, 140:10:0,1). Saatiin 625 mg (78 %) (S)-l-[5-(dial- :,,,: lyyliaminometyyli )-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli] -7,8-difluori- II, 12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c]- ’ · [l,4]bentsodiatsepin-9-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,45 (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli/ammoniakin vesi-35 liuos, 140:10:0,1).

112487 98

Esimerkki 101

Liuokseen, jossa oli 650 mg (1,76 mmmol) (S)-l-(5-aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-7, 8-difluori-ll, -12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c]-5 [1,4]bentsodiatsepin-9-onia 40 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 2,1 ml (10,5 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 0,8 ml (7 mmol) dimetyyliallyylibromidia, ja seosta sekoitettiin 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioliuos laimennettiin metyleenikloridilla ja pestiin kolmasti ve-10 dellä. Orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös kromatogra-foitiin kahdesti (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli/ ammoniakin vesiliuos, 140:10:0,1). Saatiin 589 mg (66 %) (S)-1-[5-[bis-(3-metyylibut-2-enyyli)aminometyyli]-1,2,4-15 oksadiatsol-3-yyli] -11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso- [1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-9-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,51 (silikageeli, metyleenikloridi/me-tanoli/ammoniakin vesiliuos, 140:10:0,1).

Esimerkki 102 20 2 g (5,95 mmol) (S)-l-(3-aminometyyli-l,2,4-oksadi- atsol-5-yyli)-8-kloori-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidat-so[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 30 ml N,N-dimetyyliformamidia, 3,1 ml (17,8 mmol) N-etyylidi-! isopropyyliamiinia ja 1,1 g (13,1 mmol) allyylibromidia ' ; 25 sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Kun reaktio- seos oli haihdutettu, jäännös kromatografoitiin 250 g:11a *·'· > silikageeliä ja eluoimalla metyleenikloridi/etyyliasetaat- * ti-seoksella (7:3). Saatiin 2 g (81 %) (S)-1-(3-diallyyli- aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli )-8-kloori-ll, 12,13, -‘ : 30 13a-tetrahydro-9H-imidatso[l, 5-a]pyrrolo[2,1-c] [l,4]bent- sodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 175 - 177 °C.

Esimerkki 103 2 g (6,2 mmol) (S)-1-(3-aminometyyli-l,2,4-oksadi-35 atsol-5-yyli )-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso- 112487 99 [1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 30 ml N,N-dimetyyli-formamidia, 3,7 ml (21,7 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamii-nia ja 1,6 ml (14,3 mmol) 1-jodibutaania sekoitettiin kuusi tuntia huoneenlämpötilassa ja 1,5 tuntia 80 °C:ssa.

5 Reaktioseos haihdutettiin, ja jäännös kromatografoitiin 180 g:11a silikageeliä ja eluoimalla metyleenikloridi/ etyyliasetaatti-seoksella (7:3). Haihduttamalla yhtenäiset fraktiot saatiin 1,6 g (59 %) (S)-l-(3-dibutyyliaminome-tyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-12,12a-dihydro-9H,HH-at-10 seto[2,1-c]imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi.

Esimerkki 104 2 g (6,44 mmol) 3-(3-aminoaminometyyli-l,2,4-oksa-diatsol-5-yyli)-5,6-dihydro-5-metyyli-4H-imidatso[l,5-a]-15 [1,4]bentsodiatsepin-6-onia, 20 ml N,N-dimetyyliformami- dia, 3,3 ml (19,3 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 1,65 ml (13,5 mmol) 3,3-dimetyyliallyylibromidia sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Kun liuotin oli haihdutettu, jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, ja 20 liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Kroma-tografoimalla 220 g:11a silikageeliä ja eluoimalla mety-;· leenikloridi/etyyliasetaatti-seoksella (1:1) saatiin 1,9 g • (69 %) 3-[3-[bis-(3-metyylibut-2-enyyli)aminometyyli]- .·. : 1,2,4-oksadiatsol-5-yyli] -5,6-dihydro-5-metyyli-4H-imidat- 25 so[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-6-onia, joka muutettiin hyd- ; ,·, rokloridiksi.

t t *

Esimerkki 105 ’ 2 g (6,44 mmol) 3-(3-aminoaminometyyli-l,2,4-oksa- diatsol-5-yyli)-5,6-dihydro-5-metyyli-4H-imidatso[l,5-a]-; 30 [l,4]bentsodiatsepin-6-onia, 20 ml N,N-dimetyyliformami- . dia, 3,8 ml (22,5 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 1,6 ml (14,8 mmol) bromimetyylisyklopropaania sekoitettiin \ neljä tuntia 80 °C:ssa. Kun liuotin oli haihdutettu, jään nös liuotettiin metyleenikloridiin, ja liuos pestiin ve-35 dellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Kromatografoimalla 100 1 12 4 8 7 220 g:11a silikageeliä ja eluoimalla metyleenikloridi/ etyyliasetaatti-seoksella (1:1) saatiin 1,3 g (69 %) 3-[3-(bis-syklopropyylimetyyliaminoraetyyli)-l,2,4-oksadiatsol- 5-yyli] -5,6-dihydro-5-metyyli-4H-imidatso[ 1,5-a] [ 1,4]bent-5 sodiatsepin-6-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 170 - 174 °C.

Esimerkki 106 a) Suspensioon, jossa oli 5,8 g (0,020 mol) 8-fluo-ri-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]-10 bentsodiatsepiini-3-karboksiamidioksiimia 60 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 3,9 g (0,023 mol) kloo-rietikkahappoanhydridiä. Saatua keltaista liuosta sekoitettiin 1,5 tuntia 100 °C:ssa ja vapautettiin sitten täydellisesti liuottimista, öljymäinen tuote kiteytyi aseto-15 nitriilistä ja suodatettiin pois. Emäliuos haihdutettiin, jäännös kromatografoitiin silikageelillä ja eluoimalla metyleenikloridi/metanoli-seoksella (97:3), ja saatu tuotteen lisämäärä kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä. Saatiin yhteensä 4,05 g (59 %) 3-(5-kloorimetyyli-l,2,4-20 oksadiatsol-3-yyli )-8-f luori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H- imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia valkoisina kiteinä, sp. 245 - 247 °C.

| b) Suspensioon, jossa oli 1,5 g (0,0043 mol) 3-(5- kloorimetyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-fluori-5-metyy-25 li-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-6- onia 15 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 1,6 g (0,022 mol) dietyyliamiinia. Kun seosta oli sekoitettu 16 ’ tuntia huoneenlämpötilassa, saatu liuos vapautettiin täy dellisesti liuottimista. Jäännös kromatografoitiin silika-30 geelillä ja eluoimalla metyleenikloridi/metanoli-seoksella (9:1). Saatiin 1,33 g (81 %) 3-(5-dietyyliaminometyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia valkoisina kiteinä, sp. 172 - 174 °C.

112487 101 c) 1,30 g:aan (0,0034 mol) 3-(5-dietyyliaminometyy-li-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli) -8-f luori-5-metyyli-5,6-dihyd-ro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia 20 ml:ssa etanolia, lisättiin 0,79 ml (0,0037 mol) 4,78 N kloorive-5 dyn etanoliliuosta. Kun seokseen oli lisätty 100 ml eetteriä saostui kiteitä. Saatiin 1,28 g (90 %) 3-(5-dietyyli-aminometyyli -1,2,4-oksadiat soi-3-yyli) -8-f luor i - 5-metyyl i - 5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-oni-hydrokloridia (1:1), valkoisina kiteinä, sp. 220 - 223 °C 10 (hajoaa).

Esimerkki 107 a) Suspensioon, jossa oli 1,30 g (0,0037 mol) 3-(5-kloorimetyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-fluori-5-metyy-li-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-6-15 onia 15 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 2,4 g (0,019 mol) dibutyyliamiinia. Kun seosta oli sekoitettu 65 tuntia huoneenlämpötilassa, saatu oranssinvärinen liuos vapautettiin täydellisesti liuottimista. Jäännös kromato-grafoitiin silikageelillä ja eluoimalla metyleenikloridi/ 20 metanoli-seoksella (19:1). Tuote kiteytettiin uudelleen metanoli/eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 1,27 g (77 %) 3- ( 5-dibutyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-. . fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bent- ! sodiatsepin-6-onia valkoisina kiteinä, sp. 137 - 140 °C.

*’ 25 b) 1,17 g:aan (0,0027 mol) 3-(5-dibutyyliaminome tyyli-l , 2, 4-oksadiatsol-3-yyli )-8-fluori-5-metyyli-5, 6-• dihydro-4H-imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia

\* * 30 ml:ssa etanolia, lisättiin 0,65 ml (0,0031 mol) 3,7 N

kloorivedyn etanoliliuosta. Liuos vapautettiin täydelli-• : 30 sesti liuottimista ja jäännös kiteytettiin uudelleen ase tonista. Saatiin 0,87 g (69 %) 3-(5-dibutyyliaminometyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-' 4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onihydrokloridia (1:1), valkoisina kiteinä, sp. 183 - 185 °C.

im 112487 102

Esimerkki 108 a) Suspensioon, jossa oli 1,50 g (0,0043 mol) 3-(5-kloorimetyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-fluori-5-metyy-li-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-6-5 onia 15 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 1,5 g (0,022 mol) pyrrolidiinia. Kun seosta oli sekoitettu 65 tuntia huoneenlämpötilassa, saatu keltaisenoranssi liuos vapautettiin täydellisesti liuottimista. Jäännös kromato-grafoitiin silikageelillä ja eluoimalla metyleenikloridi/ 10 metanoli-seoksella (19:1). Tuote kiteytettiin uudelleen metanoli/eetteri-seoksesta. Saatiin 1,35 g (82 %) 8-fluo-ri-5-metyyli-3-( 5-pyrrolidin-l-yylimetyyli-l, 2,4-oksadiat-sol-3-yyli )-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiat-sepin-6-onia valkoisina kiteinä, sp. 158 - 160 °C.

15 b) 1,32 g:aan (0,0035 mol) 8-fluori-5-metyyli-3- (5-pyrrolidin-l-yylimetyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5, 6-dihydro-4H-imidatso [ 1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia liuotettiin 50 ml taan kuumaa etanolia. Huoneenlämpötilassa lisättiin 0,8 ml (0,0038 mol) 4,78 N kloorivedyn etanoli-20 liuosta. Liuos haihdutettiin noin 20 ml:n tilavuuteen, jolloin kitetyminen alkoi. Seokseen lisättiin 80 ml eetteriä, se suodatettiin, jolloin saatiin 1,38 g (96 %) ; 8-fluori-5-metyyli-3-(5-pyrrolidin-l-yylimetyyli-l,2,4- oksadiatsol-3-yyli )-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]-25 bentsodiatsepin-6-onihydrokloridia (1:1), valkoisina ki teinä, sp. 243 - 245 °C (hajoaa).

Esimerkki 109 a) Suspensioon, jossa oli 7,0 g (23 mmol) 8-fluori- 5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bents-30 odiatsepiini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä 70 ml:ssa etanolia, lisättiin 13 ml hydratsiinihydraattia ja seosta refluksoitiin kolme tuntia. Kun seos oli jäähtynyt 0 °C:seen, saadut kiteet suodatettiin pois, jolloin saatiin 6,43 g (96 %) 8-fluori-5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro- „ 112487 4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepiini-3-karboksyylihap-pohydratsidia värittöminä neuloina, sp. 288 - 290 °C.

b) Liuokseen, jossa oli 4,46 g (21,75 mmol) N-fta-loyyliglysiiniä 35 mlrssa N,N-dimetyyliformamidia, lisät- 5 tiin huoneenlämpötilassa 3,66 g (22,6 mmol) 1,1'-karbonyy-lidi-imidatsolia, ja seos lämmitettiin sitten 50 °C:seen. 30 minuutin kuluttua seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, siihen lisättiin 6,43 g (22,15 mmol) 8-fluori-5-me-tyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodi-10 atsepiini-3-karboksyylihappohydratsidia, ja seosta sekoi tettiin 12 tuntia huoneenlämpötilassa. Saatu suspensio suodatettiin ja saatu väritön jauhe pestiin etanolilla ja dietyylieetterillä. Saatiin 10,2 g (98 %) 8-fluori-5-me-tyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodi-15 atsepiini-3-karboksyylihappo-N' -(2,3-dioksi-2,3-dihydro- lH-isoindol-2-yyliasetyyli)hydratsidia, sp. > 280 °C.

c) Liuosta, jossa oli 6,0 g (12,6 mmol) 8-fluori- 5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bent-sodiatsepiini-3-karboksyylihappo-N' -(2,3-dioksi-2,3-dihyd- 20 ro-lH-isoindol-2-yyliasetyyli)hydratsidia 38 g:ssa poly- fosforihappoa, sekoitettiin 1,5 tuntia 100 °C:ssa. Kun : seos oli jäähtynyt huoneenlämpötilaan, se kaadettiin sa- ! maila huolellisesti sekoittaen 300 ml:aan jäävettä, ja * kiinteätä natriumkarbonaattia lisättiin kunnes pH-arvo oli « ; 25 8. Uuuttamalla metyleenikloridilla ja kromatografoimalla ; ·, (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli-seos, 20:1) saa- ' tiin 4,9 g (85 %) 2-[5-(8-fluori-5-metyyli-6-okso-5,6- dihydro-4H-imidatso[l,5-a][l,4]bentsodiatsepin-3-yyli)- 1,3,4-oksadiatsol-2-yylimetyyli]-2,3-dihydro-lH-isoindoli-30 1,3-dionia värittömänä jauheena, sp. > 250 °C.

d) Suspensioon, jossa oli 4,9 g (10,7 mmol) 2-[5-(8-fluori-5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a]- > [ 1,4]bentsodiatsepin-3-yyli )-1,3,4-oksadiatsol-2-yylime- tyyli]-2,3-dihydro-lH-isoindoli-l,3-dionia 100 ml:ssa eta-35 nolia, lisättiin 70 °C:ssa tipoittain 60 ml metyyliamiinia 1M 112487 (33-%:ista etanolissa) ja seosta sekoitettiin tunnin ajan 70 °C:ssa. Saatu saostuma suodatettiin pois kuumana ja saatu keltainen jauhe pestiin etanolilla värittömäksi. Saatiin 2,6 g (80 %) 3-(5-aminometyyli-l,3,4-oksadiatsol-5 2-yyli )-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-c] -

[1,4]bentsodiatsepin-6-onia värittöminä jauheena, sp. 227 - 231 °C

Esimerkki 110

Liuokseen, jossa oli 0,656 g (2,0 mmol) 3-(5-amino-10 metyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-c][1,4]bentsodiatsepin-6-onia 15 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 3,5 ml N-etyyli-di-isopropyyliamiinia ja 1,1 ml (12 mmol) 1-bromipropaa-nia, ja seosta sekoitettiin 12 tuntia 70 °C:ssa. N,N-dime-15 tyyliformamidi haihdutettiin ja jäännös jaettiin metylee-nikloridin ja 2 N natriumkarbonaattiliuoksen välillä. Ve-sifaasi uutettiin kahdesti metyleenikloridilla; orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Kromatografoimalla (silikageeli, etyyliase-20 taatti/metanoli-seos, 20:1) saatiin 0,450 g (55 %) 3-(5-dipropyyliaminometyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli )-8-fluori-; 5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[ 1,5-c] [ 1,4] bentsodiatse- . . pin-6-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,48 (silikageeli, [ etyyliasetaatti/metanoli-seos, 20:1).

; 25 Esimerkki 111

Liuokseen, jossa oli 0,500 g (1,52 mmol) (S)-l-(5-aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-11,lla-dihydro-v * 8H,10H-atseto[l,2-a]imidatso[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diat- sepin-8-onia 15 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin ; ’ 30 1,74 ml N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 0,55 ml (6 mmol) 1-bromipropaania, ja seosta sekoitettiin 12 tuntia 70 °C:ssa. N,N-dimetyyliformamidi haihdutettiin ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja 2 N natriumkarbonaattiliuoksen välillä. Vesifaasi uutettiin kahdesti metyleeniklori-35 dilla; orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, 112487 105 suodatettiin ja haihdutettiin. Kromatografoimalla (silika-geeli, etyyliasetaatti/metanoli-seos, 20:1) saatiin 0,350 g (55 %) (S)-l-(5-dipropyyliaminometyyli-l,2,4-oksa-diatsol-3-yyli)-11, lla-dihydro-8H, 10H-atseto [ 1,2-a] imidat-5 so[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diatsepin-8-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,44 (silikageeli, etyyliasetaatti/metanoli-seos, 20:1).

Esimerkki 112 1,04 g (3,0 mol) 3-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksadiat-10 sol-3-yyli )-8-fluori-5,6-dihydro-5-metyyli-4H-imidatso- [1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia, 0,64 g (7,5 mmol) pi-peridiiniä ja 10 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia sekoitettiin neljä tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin, jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos teh-15 tiin emäksiseksi 4 N natriumhydroksidiliuoksella. Liuos pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla metyleenikloridi/me-tanoli-seoksella (9:1) saatiin 0,89 g (75 %) 8-fluori-5-20 metyyli-3-[5-(piperidin-l-yylimetyyli)-1,2,4-oksadiatsol- 3-yyli] -5,6-dihydro-4H-imidatso[ 1,5-a] [1,4]bentsodiatse-pin-6-onia, sp. 182 - 184 °C, joka muutettiin hydroklori-: diksi, sp. 254 - 256 °C.

Esimerkki 113 25 Suspensioon, jossa oli 4,77 g (13,7 mol) 3-(5-kloo- rimetyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-fluori-5-metyyli- 5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia 70 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 5,6 ml (41,0 mol) dipropyyliamiinia. Kun seosta oli sekoitettu 18 • * 30 tuntia huoneenlämpötilassa, saatu liuos haihdutettiin, ja jäännös liuotettiin 70 ml:aan vettä. Saadut kiteet suodatettiin pois, pestiin 10 ml:11a vettä ja kuivattiin 60 °C:ssa vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä ja eluoimalla metyleenikloridi/asetoni-seoksella 35 (2:1). Saatiin 4,19 g valkoisia kiteitä. Nämä kiteytettiin 106 1 12487 kahdesti uudelleen etyyliasetaatista, jolloin kun tuote 011 kuivattu 60 °C:ssa ja paineessa 0,03 mbar saatiin 2,77 g (49 %) 3-(5-dipropyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiat-sol-3-yyli)-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso- 5 [1,5-a] [1,4]bentsodiatsepin-6-onia valkoisina kiteinä, sp.

153 - 154 °C.

Esimerkki 114

Liuokseen, jossa oli 0,600 g (1,75 nunol) (S)-l-(5-aminometyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-10,11,12,12a-tetra-10 hydro-8H-imidatso[5, l-c]pyrrolo[l, 2-a] tieno[3,2-e] [1,4]di-atsepin-8-onia 30 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 2,4 ml (13,8 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 0,97 ml (8 mmol) allyylibromidia, ja seosta sekoitettiin 12 tuntia 70 °C:ssa. Reaktioseos laimennettiin metyleeni-15 kloridilla ja pestiin 2 N natriumkarbonaattiliuoksella.

Vesifaasi pestiin kahdesti metyleenikloridilla, ja orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Kromatografoimalla (silikageeli, etyyli-asetaatti/metanoli-seos, 20:1) saatiin 0,580 g (78 %) (S)-20 1-(5-diallyyliaminometyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-10,- 11,12,12a-tetrahydro-8H-imidatso[5,l-c]pyrrolo[l,2-a]tie-no[3,2-e] [1,4]diatsepin-8-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,56 (silikageeli, etyyliasetaatti/metanoli-seos, 20:1). Esimerkki 115 25 Liuokseen, jossa oli 0,443 g (1,3 mmol) (S)-l-(5- aminometyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli )-10,11,12,12a-tetra-hydro-8H-imidatso[5, l-c]pyrrolo[l, 2-a] tieno[3,2-e] [l,4]di-v ' atsepin-8-onia 30 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 2 ml (11,5 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 0,3 ml (2,61 j ’ · 30 mmol) dimetyyliallyylibromidia, ja seosta sekoitettiin 12 : tuntia 70 °C:ssa. Reaktioseos laimennettiin metyleeniklo- ridilla ja pestiin 2 N natriumkarbonaattiliuoksella. Vesi-faasi pestiin kahdesti metyleenikloridilla, ja orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja 35 haihdutettiin. Kromatografoimalla (silikageeli, etyyliase- 112487 107 taatti/metanoli-seos, 10:1) saatiin 0,190 g (30 %) (S)-l-[5-[bls-(3-metyylibut-2-enyyli )aminometyyli] -1,3,4-oksadi-atsol-2-yyli]-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidatso[5,1-c]-pyrrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diatsepin-8-oniavärittömä-5 nä vaahtona, Rf = 0,50 (silikageeli, etyyliasetaatti/meta-noli-seos, 10:1).

Esimerkki 116

Liuokseen, jossa oli 0,500 g (1,52 mmol) (S)-l-(5-aminometyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-11,lla-dihydro-10 8H,10H-atseto[l,2-a]imidatso[5,l-c]tieno[3,2-e][1,4]diat- sepin-8-onia 30 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 2 ml (11,5 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 0,97 ml (8 mmol) allyylibromidia, ja seosta sekoitettiin 12 tuntia 70 °C:ssa. Reaktioseos laimennettiin metyleenikloridilla 15 ja pestiin 2 N natriumkarbonaattiliuoksella. Vesifaasi pestiin kahdesti metyleenikloridilla, ja orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Kromatografoimalla (silikageeli, etyyliasetaatti/me-tanoli-seos, 20:1) saatiin 0,476 g (77 %) (S)-l-[5-dial-20 lyyliaminometyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli]-11,lla-dihyd-ro-8H, 10H-atseto[l, 2-a] imidatso[5, l-c] tieno[3,2-e] [1,4]di-atsepin-8-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,36 (silikagee-i :li, etyyliasetaatti/metanoli-seos, 20:1).

Esimerkki 117 25 Liuokseen, jossa oli 0,426 g (1,3 mmol) (S)-l-(5- ; aminometyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-11,lla-dihydro- t ; 8H,10H-atseto[l,2-a]imidatso[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diat- sepin-8-onia 30 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 2 ml (11,5 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 0,3 ml (2,61 30 mmol) dimetyyliallyylibromidia, ja seosta sekoitettiin 12 tuntia 70 °C:ssa. Reaktioseos laimennettiin metyleeniklo-, ridilla ja pestiin 2 N natriumkarbonaattiliuoksella. Vesi- faasi pestiin kahdesti metyleenikloridilla, ja orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja 35 haihdutettiin. Kromatografoimalla (silikageeli, etyyliase- 112487 108 taatti/metanoli-seos, 40:1) saatiin 0,270 g (44 %) (S )-1-[5- [bis-(3-metyylibut-2-enyyli )aminometyyli] -1,3,4-oksadi-atsol-2-yyli]-ll, lla-dihydro-8H, 10H-atseto[l, 2-a]imidatso-[5,1-c] tieno[3,2-e] [1,4]diatsepin-8-onia värittömänä vaah-5 tona, Rf = 0,24 (silikageeli, etyyliasetaatti/metanoli-seos, 40:1).

Esimerkki 118

Liuokseen, jossa oli 0,550 g (1,68 mmol) (S )-1-(5-aminometyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-11,lla-dihydro-10 8H,10H-atseto[l,2-a]imidatso[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diat- sepin-8-onia 30 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 3 ml (17,25 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 0,8 ml (8,8 mmol) propyylibromidia, ja seosta sekoitettiin 12 tuntia 70 °C:ssa. N,N-dimetyyliformamidi haihdutettiin ja 15 jäännös jaettiin metyleenikloridin ja 2 N natriumkarbo-naattiliuoksen välillä. Vesifaasi pestiin kahdesti mety-leenikloridilla, ja orgaaniset faasit kuivattiin natrium-sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Kromatografoi-malla (silikageeli, etyyliasetaatti/metanoli-seos, 20:1) 20 saatiin 0,300 g (43 %) (S)-l-(5-dipropyyliaminometyyli- 1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-11,lla-dihydro-8H,10H-atseto-·;· · [1,2-a]imidatsot 5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diatsepin-8-onia : värittömänä vaahtona, Rf = 0,28 (silikageeli, etyyliase- : taatti/metanoli-seos, 20:1).

25 Esimerkki 119 , , Liuokseen, jossa oli 0,300 g (1,87 mmol) (S)-1-(5- aminometyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli )-10,11,12,12a-tetra-hydro-8H-imidatso[5, l-c]pyrrolo[l, 2-a]tieno[3,2-e] [l,4]di-atsepin-8-onia 20 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisät-• ’,· 30 tiin 1,5 ml (8,6 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja / 0,4 ml (4,4 mmol) propyylibromidia, ja seosta sekoitettiin ; , 12 tuntia 70 °C:ssa. N,N-dimetyyliformamidi haihdutettiin ’ ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja 2 N natriumkarbo- naattiliuoksen välillä. Vesifaasi pestiin kahdesti mety-35 leenikloridilla, ja orgaaniset faasit kuivattiin natrium- !09 1 12487 sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Kromatografoi-malla (silikageeli, etyyliasetaatti/metanoli-seos, 20:1) saatiin 0,140 g (38 %) (S)-l-(5-dipropyyliaminometyyli- l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imid-5 atso[5, l-c]pyrrolo[l, 2-a] tieno[3,2-e] [1,4]diatsepin-8-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,28 (silikageeli, etyyliasetaatti/metanoli-seos, 20:1).

Esimerkki 120

Liuokseen, jossa oli 0,656 g (2,0 mmol) 3-(5-amino-10 metyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-8-fluori-5-metyyli-5,6- dihydro-4H-imidatso[1,5-c][1,4]bentsodiatsepin-6-onia 15 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 3,5 ml N-etyyli-di-isopropyyliamiinia ja 1,29 ml (12 mmol) 1-bromibutaa-nia, ja seosta sekoitettiin 12 tuntia 70 °C:ssa. N,N-dime-15 tyyliformamidi haihdutettiin ja jäännös jaettiin metylee-nikloridin ja 2 N natriumkarbonaattiliuoksen välillä. Ve-sifaasi uutettiin kahdesti metyleenikloridilla; orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Kromatografoimalla (silikageeli, etyyliase-20 taatti/metanoli-seos, 20:1) saatiin 0,470 g (53 %) 3-(5-dibutyyliaminometyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-8-fluori-,« ; 5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatse- : ,·, pin-6-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,66 (silikageeli, ! etyyliasetaatti/metanoli-seos, 20:1).

25 Esimerkki 121 a) Suspensioon, jossa oli 7,0 g (23,54 mmol) (S)-; : : 12,12a-dihydro-9-okso-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a]- v [l,4]diatsepiini-l-karboksyylihappodietyyliesteriä 70 ml:ssa etanolia, lisättiin 13 ml hydratsiinihydraattia ja | ' · 30 seosta refluksoitiin kolme tuntia. Kun seos oli jäähtynyt 0 4C:seen, saadut kiteet suodatettiin pois, jolloin saa-tiin 3,6 g (96 %) (S)-12,12a-dihydro-9-okso-9H,HH-atseto-[2, l-c]imidatso[l, 5-a] [1,4]diatsepiini-l-karboksyylihappo-hydratsidia värittöminä neuloina, sp. 246 - 248 °C.

112487 110 b) Liuosta, jossa oli 5 g (17,64 mmol) (S)-12,12a-dihydro-9-okso-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] [1,4]-bentsodiatsepiini-l-karboksyylihappohydratsidia ja 3,06 g (19,41 mmol) klooriasetimidihappoetyyliesteriä 40 ml:ssa 5 Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 10 ml:ssa etanolia, sekoitettiin 12 tuntia 90 °C:ssa. Liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja veden välillä. Vesifaasi pestiin kerran metyleenikloridillä. Orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutet-10 tiin. Kromatografoimalla jäännös (silikageeli, metyleeni-kloridi/metanoli-seos, 93:3) saatiin 3,26 g (55 %) (S)-l-(5-kloorimetyyli-l, 3,4-oksadiatsol-2-yyli )-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2, l-c]imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-9-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,5 (metyleenikloridi/me-15 tanoli-seos, 10:1).

c) Liuokseen, jossa oli 1,17 g (3,42 mmol) (S)-l-(5-kloorimetyyli-l, 3,4-oksadiatsol-2-yyli)-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] [1,4] bentsodiatsepin-9-onia 10 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 20 0,94 ml (73 mmol) dipropyyliamiinia, ja seosta sekoitet tiin 12 tuntia huoneenlämpötilassa. N,N-dimetyyliformamidi haihdutettiin ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja 2 N ; natriumkarbonaattiliuoksen välillä. Vesifaasi pestiin kah- * I s ; desti metyleenikloridilla, ja orgaaniset faasit kuivattiin ! 25 natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Kroma- , , tografoimalla (silikageeli, (metyleenikloridi/metanoli- ;;_’ seos, 95:5) saatiin 0,900 g (65 %) (S)-l-(5-dipropyyliami- *‘ ' nometyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli )-12,12a-dihydro-9H, 11H- atseto[2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia • 30 värittömänä vaahtona, Rf = 0,46 (metyleenikloridi/metanoli- :, seos, 95:5).

Esimerkki 122

Liuokseen, jossa oli 4 g (12,18 mmol) (S)-l-(5-aminometyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli )-ll, lla-dihydro-8H, -35 10H-atseto[l, 2-a]imidatso[5,1-c] tieno[3,2-e] [1,4]diatse- 112487 111 pin-8-onia 100 mlrssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 1,74 ml (100 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 7,87 ml (73 mmol) butyylibromidia, ja seosta sekoitettiin 12 tuntia 70 °C:ssa. Ν,Ν-dimetyyliformamidi haihdutettiin 5 ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja 2 N natriumkarbo-naattiliuoksen välillä. Vesifaasi uutettiin kahdesti mety-leenikloridilla, ja orgaaniset faasit kuivattiin natrium-sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Kromatografoi-malla (silikageeli, etyyliasetaatti/metanoli-seos, 10:1) 10 saatiin 2,1 g (39 %) (S)-l-(5-dibutyyliaminometyyli-l,3,4-oksadiatsol-3-yyli)—11, lla-dihydro-8H, 10H-atseto[l, 2-a] -imidatso[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diatsepin-8-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,4 (silikageeli, etyyliasetaatti/metanoli-seos, 10:1).

15 Esimerkki 123 a) Liuosta, jossa oli 5 g (17,28 mmol) 8-fluori- 5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso[l, 5-a] [l,4]bents-odiatsepiini-3-karboksyylihappohydratsidia ja 2,87 g (18,16 mmol) klooriasetimidihappoetyyliesteriä 40 ml:ssa 20 N,N-dimetyyliformamidia ja 10 ml:ssa etanolia, sekoitet tiin 12 tuntia 90 °C:ssa. Liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja veden välillä. Vesifaasi fpestiin kerran metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit kui-"J vattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutet- 25 tiin. Kromatografoimalla jäännös (silikageeli, metyleeni-kloridi/metanoli-seos, 93:3) saatiin 3,66 g (55 %) (S)-l-(5-kloorimetyyli-l, 3,4-oksadiatsol-2-yyli ) - 8-f luori-5,6-dihydro-5-metyyli-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin- 6-onia värittöminä kiteinä, sp. 260 - 262 °C (hajoaa).

30 c) Liuokseen, jossa oli 2 g (5,8 mmol) (S)-l-(5- kloorimetyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-8-f luori-5,6-di-hydro-5-metyyli-4H-imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia 50 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 1,0 ml (12,7 mmol) propyyliamiinia, ja seosta sekoitettiin 12 35 tuntia 55 °C:ssa. Ν,Ν-dimetyyliformamidi haihdutettiin ja χ12 1 12487 jäännös jaettiin metyleenikloridin ja 2 N natriumkarbo-naattiliuoksen välillä. Vesifaasi pestiin kahdesti mety-leenikloridilla, ja orgaaniset faasit kuivattiin natrium-sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Kromatografoi-5 maila (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli/ammoniakin vesiliuos, 140:10:1) saatiin 1,40 g (65 %) (S)-1-(5-pro-pyyliaminometyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-8-fluori-5,6-dihydro-5-metyyli-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin- 6-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,49 (silikageeli, mety-10 leenikloridi/metanoli/ammoniakin vesiliuos, 110:10:1).

Esimerkki 124 a) Suspensioon, jossa oli 3,06 g (9,22 mmol) (S)-8-kloori-9-okso-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiini-l-karboksyyli- 15 happohydratsidia 30 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 1,97 g (0,0115 mol) kloorietikkahappoanhydridiä. Saatua keltaista liuosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa ja vapautettiin sitten täydellisesti liuottimista. Jäännös suspendoitiin eetteriin ja imusuodatettiin 20 kuiviin. Saatuihin beigenvärisiin kiteisiin (3,75 g, sp. 262 - 264 °C (hajoaa)) lisättiin 27 ml metaanisulfonihap-,: poa ja 3 g fosforipentoksidia, minkä jälkeen seosta sekoi- . . tettiin 65 tuntia huoneenlämpötilassa. Oranssinruskea ; liuos kaadettiin 150 ml:aan jäävettä, ja liuos tehtiin ’* ; 25 emäksiseksi natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin mety- leenikloridilla. Kiteinen tuote kromatografoitiin silika-: geelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla. Saatiin 2,03 g ’ (56 %) (S)-8-kloori-l-(5-kloorimetyyli-l,3,4-oksadiatsol- 2-yyli)-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l, 5-a]pyrrolo-; 30 [2,1-c] [l,4]bentsodiatsepin-9-onia valkoisina kiteinä, sp.

;" 230 - 232 °C, [a]^° +104,5° (DMF, c = 1 %).

b) Suspensioon, jossa oli 1,30 g (3,33 mol) (S)-8-kloori-l-( 5-kloorimetyyli-l, 3,4-oksadiatsol-2-yyli )-11,-12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[1,5-a]pyrrolo[2,1-c]- 35 [l,4]bentsodiatsepin-9-onia 10 ml:ssa N,N-dimetyyliforina- 113 1 12487 midia, lisättiin 1,7 g (0,017 mol) dipropyyliamiinia. Kun seosta oli sekoitettu 20 tuntia huoneenlämpötilassa ja neljä tuntia 80 °C:ssa, saatu liuos vapautettiin täydellisesti liuottimista. Jäännös kromatografoitiin silikagee-5 Iillä ja eluoimalla metyleenikloridi/metanoli-seoksella (39:1). Tuote kiteytettiin uudelleen eetteristä. Saatiin 1,27 g (85 %) (S)-8-kloori-l-(5-dipropyyliaminometyyli- I, 3,4-oksadiatsol-2-yyli)-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9H-imid-atso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-9-onia valio koisina kiteinä, sp. 158 - 160 °C, [a]o° +48,8° (CH2C12, c = 1 %).

c) 1,27 g:aan (2,79 mmol) (S)-8-kloori-l-(5-dipro-pyyliaminometyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodi-15 atsepin-9-onia 30 ml:ssa etanolia, lisättiin 0,83 ml (3,07 mol) 3,7 N kloorivedyn etanoliliuosta. Kun seosta oli sekoitettu 15 minuuttia 0 °C:ssa, siihen lisättiin tipoittain 150 ml eetteriä ja saatu valkoinen suspensio imusuodatettiin kuiviin. Saatiin 1,27 g (93 %) (S)-8-kloo-20 ri-l-(5-dipropyyliaminometyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)- II, 12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c]- [1,4]bentsodiatsepin-9-onihydrokloridia (1:1), valkoisina : : : kiteinä, sp. 204 - 206 °C, [a]f -43,6° (H20, c = 1 %).

Esimerkki 125 25 a) Suspensioon, jossa oli 5,47 g (0,00162 mol) : 7-kloori-8-fluori-5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidat- so[l,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoetyyli-esteriä 55 ml:ssa etanolia, lisättiin 9,15 ml hydratsiini-hydraattia ja seosta refluksoitiin 18 tuntia. Kun seos oli 1 t : ' 30 jäähtynyt 0 °C:seen, saadut kiteet suodatettiin pois, jol loin saatiin 3,28 g (63 %) 7-kloori-8-fluori-5-metyyli-6-• * , okso-5,6-dihydro-4H-imidatso[ 1,5-a] [ 1,4]bentsodiatsepiini- 3-karboksyylihappohydratsidia valkoisina kiteinä, sp. 308 - 310 °C.

112487 114 b) Suspensioon, jossa oli 0,50 g (0,00154 mol) 7-kloori-8-fluori-5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidat-so[1,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappohydrat-sidia 5 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 0,33 g 5 (0,00193 mol) kloorietikkahappoanhydridiä. Saatua liuosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa, jolloin syntyi suspensio. Seos jäähdytettiin 0 °C:seen, siihen lisättiin 40 ml eetteriä ja se imusuodatettiin kuiviin. Saatuihin valkoisiin kiteisiin (0,643 g, sp. 264 - 266 °C (ha-10 joaa)) lisättiin 4,5 ml metaanisulfonihappoa ja 0,5 g fos-foripentoksidia, minkä jälkeen seos lämmitettiin ja sitä sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Keltainen liuos kaadettiin 75 ml:aan jäävettä, ja liuos tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin mety-15 leenikloridillä. Kiteinen tuote kromatografoitiin silika- geelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla. Saatiin 0,193 g (33 %) 7-kloori-3-(5-kloorimetyyli-l,3,4-oksadiatsol-2- yyli )-8-fluori-5-metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] - [1,4]bentsodiatsepin-6-onia valkoisina kiteinä, sp. 234 -20 236 °C.

c) Suspensioon, jossa oli 0,193 g (0,51 mol) 1' * 7-kloori-3-( 5-kloorimetyyli-l, 3,4-oksadiatsol-2-yyli ) - 8- * t i,I ; fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bent- ; ' : sodiatsepin-6-onia 2 mlrssa N,N-dimetyyliformamidia, li- , ; 25 sättiin 0,26 g (2,55 mmol) dipropyyliamiinia. Kun seosta oli sekoitettu 17 tuntia huoneenlämpötilassa, saatu liuos vapautettiin täydellisesti liuottimista. Jäännös kromato- I * » grafoitiin silikageelillä ja eluoimalla metyleenikloridi/ ,, , metanoli-seoksella (39:1). Tuote kiteytettiin uudelleen 30 eetteri/n-heksaani-seoksesta 0 °C:ssa. Saatiin 0,094 g (41 %) 7-kloori-3-(5-dipropyyliaminometyyli-l,3,4-oksadi-: * atsol-2-yyli)-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatSO- [1,5-a] [1,4]bentsodiatsepin-6-onia valkoisina kiteinä, sp. 128 - 130 °C.

112487 115 d) 0,094 g:aan (0,21 mmol) 7-kloori-3-(5-dipropyy-liaminometyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli )-8-fluori-5-metyy-li-5, 6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [ 1,4]bentsodiatsepin-6-onia 10 mlrssa etanolia, lisättiin 0,062 ml (0,23 mol) 5 3,7 N kloorivedyn etanoliliuosta. Kun liuosta oli sekoi tettu 30 minuuttia 0 °C:ssa, se vapautettiin täydellisesti liuottimista, minkä jälkeen jäännös suspendoitiin 20 ml:aan eetteriä ja imusuodatettiin kuiviin. Saatiin 0,84 g (83 %) 7-kloori-3-(5-dipropyyliaminometyyli-l,3,4-oksadi-10 atsol-2-yyli)-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso-[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onihydrokloridia (1:1) valkoisina kiteinä, sp. 152 - 154 °C.

Esimerkki 126 a) 4,4 g (14,1 mmol) (S)-8-kloori-9-okso-12,12a- 15 dihydro-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodi- atsepiini-l-karboksyylihappohydratsidia ja 2,65 g (15,5 mmol) kloorietikkahappoanhydridiä sekoitettiin yön yli 30 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia huoneenlämpötilassa. Kun liuotin oli haihdutettu, jäännöstä sekoitettiin 48 tuntia 20 huoneenlämpötilassa 20 ml:n kanssa 10-%:ista fosforipent-oksidiliuosta metaanisulfonihapossa. Reaktioseokseen li-sättiin jäätä, se tehtiin emäksiseksi väkevällä natrium-; t>t hydroksidiliuoksella ja ravistettiin neljästi metyleeni- J kloridilla. Kuivaamalla orgaaninen faasi magnesiumsulfaa- 25 tiliä ja haihduttamalla liuotin saatiin 3,39 g (60 %) (S)-8-kloori-l-( 5-kloorimetyyli-l, 3,4-oksadiatsol-2-yyli )-• : · 12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[ 1,5-a] [1,4] - bentsodiatsepin-9-onia, sp. 185 - 189 °C.

b) 1,88 g (5 mmol) (S)-8-kloori-l-(5-kloorimetyyli- : 30 1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto- [2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 1,12 g . (11 mmol) dipropyyliamiinia ja 10 ml Ν,Ν-dimetyyliformami dia sekoitettiin viikonlopun yli huoneenlämpötilassa. Kun reaktioseos oli haihdutettu, jäännös liuotettiin metylee-35 nikloridiin, ja liuos pestiin kahdesti vedellä ja kuivat- 112487 116 tiin magnesiumsulfaatilla. Kun liuotin oli haihdutettu ja jäännös kiteytetty uudelleen etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta, saatiin 2,15 g (98 %) (S)-8-kloori-l-(5-dipro-pyyliaminometyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-12,12a-dihyd-5 ro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatse-pin-9-onia, sp. 134 - 136 °C, joka muutettiin hydroklori-diksi, sp. 235 - 237 °C.

Esimerkki 127 a) 9,4 g (34,7 mmol) 5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro-10 4H-imidatso[l, 5-a] [l,4]bentsodiatsepiini-3-karboksyylihap-pohydratsidia ja 27,1 g (41,5 mmol) kloorietikkahappoan-hydridiä sekoitettiin kolme tuntia 75 ml:ssa N,N-dimetyy-liformamidia huoneenlämpötilassa. Kun liuotin oli haihdutettu, jäännöstä sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa 15 75 ml:n kanssa 10-%:ista fosforipentoksidiliuosta metaani- sulfonihapossa. Reaktioseokseen lisättiin jäätä, se tehtiin emäksiseksi väkevällä natriumhydroksidiliuoksella ja ravistettiin neljästi metyleenikloridilla. Kuivaamalla orgaaninen faasi magnesiumsulfaatilla, haihduttamalla 20 liuotin ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 6,9 g (61 %) 3-(5-kloorimetyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-5-metyyli-5,6-di-: hydro-4H-imidatso[l,5-a][l,4]bentsodiatsepin-6-onia, sp.

* 221 - 222 °C.

25 b) 0,33 g (1 mmol) 3-(5-kloorimetyyli-l,3,4-oksadi- atsol-2-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[1,5-a]- [1,4]bentsodiatsepin-6-onia, 2 ml (2 mmol) dietyyliamiinia ja 5 ml N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin yön yli huo-,,, neenlämpötilassa. Kun reaktioseos oli haihdutettu ja jään- • 30 nös kromatografoitu silikageelillä ja eluoimalla etyyli- asetaatti/etanoli-seoksella (9:1) saatiin 0,31 g (84 %) 3-( 5-dietyyliaminometyyli-l, 3,4-oksadiatsol-2-yyli )-5-me-tyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin- 6-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 235 - 238 °C.

117 112487

Esimerkki 128 a) 50 g (156,4 mmol) etyyli-7-kloori-5-metyyli-6-okso-5, 6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [l,4]bentsodiatsepiini-3-karboksyylaattia, 90 ml (1,85 mol) hydratsiinihydraattia 5 ja 500 ml etanolia sekoitettiin kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämällä -10 °C:seen, imusuodattamalla suspensio ja kuivaamalla kiteet saatiin 51,9 g (100 %) 7-kloori-5-me-tyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][l,4]bentsodi-atsepiini-3-karboksyylihappohydratsidia, sp. 287 °C.

10 b) 15,3 g (50 mmol) 7-kloori-5-metyyli-6-okso-5,6- dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepiini-3-karbok-syylihappohydratsidia, 9,41 g (55 mmol) kloorietikkahappo-anhydridiä ja 100 ml N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Kun liuotin oli haihdutettu, 15 jäännöstä sekoitettiin viikonlopun yli huoneenlämpötilassa 100 ml:n kanssa 10-%:ista fosforipentoksidiliuosta metaa-nisulfonihapossa. Reaktioseokseen lisättiin jäätä, se tehtiin emäksiseksi väkevällä natriumhydroksidiliuoksella ja ravistettiin neljästi metyleenikloridilla. Kuivaamalla 20 orgaaninen faasi magnesiumsulfaatilla, haihduttamalla liuotin ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 9,7 g (53 %) 7-kloo-. · ri-3-( 5-kloorimetyyli-l, 3,4-oksadiatsol-2-yyli ) -5-metyyli- ’Γ ! 5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-6-onia, 25 sp. 201 - 203 °C.

b) 1,09 g (3 mmol) 7-kloori-3-(5-kloorimetyyli- M ' l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidat- ·.’ · so[l, 5-a] [l,4]bentsodiatsepin-6-onia, 1,5 g (11,6 mmol) dibutyyliamiinia ja 15 ml N,N-dimetyyliformamidia sekoi-: ' : 30 tettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Kun reaktioseos oli haihdutettu ja jäännös kromatografoitu silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 1,09 g (79 %) 7-kloo-ri-3-( 5-dibutyyliaminometyyli-l, 3,4-oksadiatsol-2-yyli ) -5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatse- 118 1 12487 pin-6-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 105 -108 °C.

Esimerkki 129 1,09 g (3 mmol) 7-kloori-3-(5-kloorimetyyli-l,3,4-5 oksadiatsol-2-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso-[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia, 1 g (10 mmol) dipro-pyyliamiinia ja 15 ml N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Kun reaktioseos oli haihdutettu ja jäännös kromatografoitu silikageelillä ja eluoi-10 maila etyyliasetaatilla saatiin 1,17 g (91 %) 7-kloori-3-(5-dipropyyliaminometyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-5-me-tyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin- 6-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 188 - 195 °C.

Esimerkki 130 15 1,09 g (3 mmol) 7-kloori-3-(5-kloorimetyyli-l,3,4- oksadiatsol-2-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso-[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia, 1 g (13,7 mmol) di-etyyliamiinia ja 15 ml N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Kun reaktioseos oli 20 haihdutettu ja jäännös kromatografoitu silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatti/etanoli-seoksella (9:1) saatiin 1,18 g (98 %) 7-kloori-3-(5-dietyyliaminometyyli-l,3,4-: : : oksadiatsol-2-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso- [1,5-a] [1,4]bentsodiatsepin-6-onia, joka muutettiin hydro-25 kloridiksi, sp. 188 - 195 °C.

Esimerkki 131 ’ 10 g (30,3 mmol) 3-(5-kloorimetyyli-l,3,4-oksadiat- sol-2-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]-bentsodiatsepin-6-onia, 10,1 g (100 mmol) dipropyyliamii-30 nia ja 70 ml N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin seitsemän tuntia huoneenlämpötilassa. Kun reaktioseos oli haih-dutettu ja jäännös kromatografoitu silikageelillä ja eluoimalla metyleenikloridi/metanoli-seoksella (19:1) saatiin, kun tuote oli kiteytetty uudelleen etyyliasetaatis-35 ta, 7,42 g (62 %) 3-(5-dipropyyliaminometyyli-l,3,4-oksa- 119 112487 diatsol-2-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a]- [1,4]bentsodiatsepin-6-onia, sp. 126 - 127 °C, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 208 - 210 °C.

Esimerkki 132 5 0,66 g (2 mmol) 3-(5-kloorimetyyli-l,3,4-oksadiat- sol-2-yyli )-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]-bentsodiatsepin-6-onia, 1,2 g (9,3 mmol) dibutyyliamiinia ja 10 ml N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin yön yli 75 °C:ssa. Kun reaktioseos oli haihdutettu ja jäännös kro-10 matografoitu silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla, saatiin 0,72 g (85 %) 3-(5-dibutyyliaminometyyli-l,- 3,4-oksadiatsol-2-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso-[1,5-a] [1,4]bentsodiatsepin-6-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 211 - 213 °C.

15 Esimerkki 133 1,64 g (5 mmol) 3-(5-kloorimetyyli-l,3,4-oksadiat-sol-2-yyli )-5-metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]-bentsodiatsepin-6-onia, 1,62 g (12,5 mmol) di-isobutyyli-amiinia ja 20 ml N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin yön 20 yli huoneenlämpötilassa. Kun reaktioseos oli haihdutettu ja jäännös kromatografoitu silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla, saatiin 1,63 g (77 %) 3-(5-di-isobutyy-; ,·. liaminometyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-5-metyyli-5,6- dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia,sp.

! 25 138 - 140 °C, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 177 - 180 °C.

Esimerkki 134 1,09 g (3 mmol) 7-kloori-3-(5-kloorimetyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso-30 [1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia, 0,97 g (7,5 mmol) di- isobutyyliamiinia ja 15 ml N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Kun reaktioseos oli haihdutettu ja jäännös kromatografoitu silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla, saatiin 1,19 g (86 %) 35 7-kloori-3-(5-di-isobutyyliaminometyyli-l,3,4-oksadiatsol- 120 112487 2-yyli)-5-metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [l,4]bent-sodiatsepin-6-onia, sp. 181 - 182 °C, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 161 - 163 °C.

Esimerkki 135 5 1,64 g (5 mmol) 3-(5-kloorimetyyli-l,3,4-oksadiat- sol-2-yyli )-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso [1,5-a][1,4]-bentsodiatsepin-6-onia, 1,07 g (12,5 mmol) piperidiiniä ja 40 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Kun reaktioseos oli haihdutettu ja jään-10 nös kromatografoitu silikageelillä ja eluoimalla metylee-nikloridi/metanoli-seoksella (19:1) saatiin, kun tuote oli kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista, 1,3 g (68 %) 5-me-tyyli-3-[5-(piperidin-l-yyli)metyyli-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli]-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-15 6-onia, sp. 160 - 162 °C, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 255 - 257 °C.

Esimerkki 136 1.64 g (5 mmol) 3-(5-kloorimetyyli-l,3,4-oksadiat-sol-2-yyli )-5-metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]- 20 bentsodiatsepin-6-onia, 3 ml (21 mmol) di-isopropyyliamii-nia ja 30 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia sekoitettiin yön yli *: i 70 °C:ssa. Kun reaktioseos oli haihdutettu ja jäännös kro- | matografoitu silikageelillä ja eluoimalla metyleeniklori- di/metanoli-seoksella (19:1) saatiin, kun tuote oli kitey-25 tetty uudelleen etyyliasetaatista, 1,32 g (67 %) 3-(5-di-isopropyyliaminometyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-5-metyy-li-5, 6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-6-onia, sp. 199 - 200 °C, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 232 - 234 °C.

30 Esimerkki 137 1.64 g (5 mmol) 3-(5-kloorimetyyli-l,3,4-oksadiat-sol-2-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]-bentsodiatsepin-6-onia, 2,26 g (17,5 mmol) di-sek-butyyli-amiinia ja 25 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia sekoitettiin yön 35 yli 70 °C:ssa. Kun reaktioseos oli haihdutettu ja jäännös 112487 121 kromatografoitu silikageelillä ja eluoimalla metyleeniklo-rldi/metanoli-seoksella (19:1) saatiin, kun tuote oli kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista, 1,35 g (64 %) 3-(5-di-sek-butyyliaminometyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-5-5 metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[ 1,5-a] [1,4]bentsodiatse- pin-6-onia, sp. 80 - 83 °C, joka muutettiin hydrokloridik-si (amorfinen).

Esimerkki 138

Liuokseen, jossa oli 340 mg (1 mmol) (S)-l-(5-ami-10 nometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-10,11,12,12a-tetrahyd-ro-8H-imidatso[5,l-c]pyrrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diat-sepin-8-onia 15 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 0,87 ml (5 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 0,17 ml (2,1 mmol) allyylibromidia, ja seosta sekoitettiin 12 tun-15 tia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin mety-leenikloridilla ja pestiin kolmasti vedellä. Orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös kromatografoitiin (silikagee-li, metyleenikloridi/metanoli/ammoniakin vesiliuos, 20 250:10:1). Saatiin 280 mg (66 %) (S)-l-(5-diallyyliamino- metyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-10,11,12,12a-tetrahydro- ' 8H-imidatso[5, l-c]pyrrolo[l, 2-a] tieno[3,2-e] [1,4]diatse- *,· | pin-8-onia, Rf = 0,41 (silikageeli, etyyliasetaatti).

; ! Esimerkki 139 ·; ; 25 Liuokseen, jossa oli 756 mg (2 mmol) (S)-1-(3-ami- : nometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-11, lla-dihydro-8H, 10H- , ; . atseto[l,2-a]imidatso[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diatsepin-8- onia 20 mltssa metyleenikloridia, lisättiin 2,4 ml (13,8 .. , mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 0,67 ml (8 mmol) 30 allyylibromidia, ja seosta sekoitettiin 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin metyleenikloridil-la ja pestiin kolmasti vedellä. Orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös kromatografoitiin (silikageeli, metyleeni-35 kloridi/metanoli/ammoniakin vesiliuos, 140:10:1). Saatiin 112487 122 645 mg (79 %) (S)-l-(5-diallyyliaminometyyli-l,2,4-oksadi-atsol-5-yyli )-11, lla-dihydro-8H, 10H-atseto[l, 2-a]imidatso-[5,1-c] tieno[3,2-e] [l,4]diatsepin-8-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,52 (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli/am-5 moniakin vesiliuos, 140:10:0,1).

Esimerkki 140

Liuokseen, jossa oli 453 mg (1,2 mmol) (S)-l-(3-aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-11,lla-dihydro-8H,10H-atseto[l,2-a]imidatso[5,1-c]tieno[3,2-e][ 1,4]diat-10 sepin-8-onia 20 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 1,5 ml (8,6 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 0,28 ml (2,4 mmol) dimetyyliallyylibromidia, ja seosta sekoitettiin 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin me-tyleenikloridilla ja pestiin kolmasti vedellä. Orgaaniset 15 faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös kromatografoitiin (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli/ammoniakin vesiliuos, 140:10:1). Saatiin 240 mg (43 %) (S)-1-[3-[bis-[3-metyyli-but-2-enyyli)aminometyyli]-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli]-11,-20 lla-dihydro-8H,10H-atseto[1,2-a]imidatso[5,1-c]tieno- [3,2-e][1,4]diatsepin-8-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,55 (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli/ammoniakin : ; j vesiliuos, 140:10:0,1).

Esimerkki 141 · 25 Liuokseen, jossa oli 600 mg (1,9 mmol) (S)-l-(3- : ,\ aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-11,lla-dihydro- , ; , 8H,10H-atseto[1,2-a]imidatso[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diat- sepin-8-onia 20 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 4 ml ,, , (8,6 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 1,1 ml (12 30 mmol) 1-bromipropaania, ja seosta sekoitettiin 12 tuntia 70 °C:ssa. Reaktioliuos haihdutettiin ja jäännös jaettiin ; metyleenikloridin ja 2 N natriumkarbonaattiliuoksen välil lä. Vesifaasi uutettiin kolmasti metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatet-35 tiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös kromatografoitiin 123 112487 (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli/ammoniakin vesi-liuos, 140:10:1). Saatiin 410 mg (54 %) (S)-l-(dipropyyli-aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli )-11, lla-dihydro-8H, -10H-atseto[ 1,2-a]imidatso[5,1 -c] tieno[3,2-e] [1,4]diatse-5 pin-8-onia värittömänä vaahtona, Rf * 0,55 (silikageeli, metyleenikloridi/metanoii/ammoniakin vesiliuos, 140:10:0,1).

Esimerkki 142

Liuokseen, jossa oli 340 mg (1 mmol) (S)-l-(5-ami-10 nometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-10,11,12,12a-tetrahyd-ro-8H-imidatso[5,l-c]pyrrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diat-sepin-8-onia 10 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 1,74 ml (10 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 0,55 ml (6 mmol) 1-bromipropaania, ja seosta sekoitettiin 12 tun-15 tia 70 °C:ssa. Reaktioliuos haihdutettiin ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja 2 N natriumkarbonaattiliuoksen välillä. Vesifaasi uutettiin kolmasti metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös kromatografoitiin 20 (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli/ammoniakin vesi-liuos, 240:10:1). Saatiin 162 mg (38 %) (S)-1-(5-dipropyy-liaminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-10,11,12,12a-tet-: ; rahydro-8H-imidatso[5, l-c]pyrrolo[l, 2-a] tieno[3,2-e] [1,4]- : diatsepin-8-onia, Rf = 0,26 (silikageeli, etyyliasetaatti/ • ; 25 metanoli-seos, 40:1).

Esimerkki 143 , ; Liuokseen, jossa oli 1,5 g (4,74 mmol) 3-(5-amino- metyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diatsepin-6-onia 40 • 30 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 7 ml (23 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 0,9 ml (9,9 mmol) 1-bro- • mipropaania, ja seosta sekoitettiin tunnin ajan 70 °C:ssa. Reaktioliuos haihdutettiin ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja 2 N natriumkarbonaattiliuoksen välillä. Vesi- 35 faasi uutettiin kolmasti metyleenikloridilla. Orgaaniset 112487 124 faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös kromatografoitiin (silikagee-li, metyleenikloridi/metanoli/ammoniakin vesiliuos, 250:10:1). Saatiin 930 mg (49 %) 3-(5-dipropyyliaminome-5 tyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H- imidatso[l,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diatsepin-6-onia, sp.

128,5 - 130,0 °C.

Esimerkki 144

Liuokseen, jossa oli 0,6 g (1,9 mmol) 3-(3-aminome-10 tyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diatsepin-6-onia 20 ml:ssa N, N-dimetyyliformamidia, lisättiin 4 ml (23,4 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 1,1 ml (12 mmol) 1-bromi-propaania, ja seosta sekoitettiin tunnin ajan 70 °C:ssa.

15 Reaktioliuos haihdutettiin ja jäännös jaettiin metyleeni-kloridin ja 2 N natriumkarbonaattiliuoksen välillä. Vesi-faasi uutettiin kolmasti metyleenikloridillä. Orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös kromatografoitiin (silikagee-20 li, etyyliasetaatti/metanoli-seos, 20:1). Saatiin 440 mg (57 %) 3-(3-dipropyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-5- yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[1,5-a]tieno-: [2,3-f][1,4]diatsepin-6-onia värittömänä vaahtona, Rf = O, 34 (silikageeli, etyyliasetaatti/metanoli-seos, 25:1).

25 Esimerkki 145

Liuokseen, jossa oli 2,0 g (6,3 mmol) 7-(5-aminome-tyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diatsepin-4-onia 50 ml:ssa ,, , N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 7,5 ml (43,6 mmol) ’ 30 N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 2,3 ml (25,3 mmol) 1-bro- ' mipropaania, ja seosta sekoitettiin tunnin ajan 70 °C:ssa.

Reaktioliuos haihdutettiin ja jäännös jaettiin metyleeni-kloridin ja 2 N natriumkarbonaattiliuoksen välillä. Vesi-faasi uutettiin kolmasti metyleenikloridilla. Orgaaniset 35 faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja 112487 125 haihdutettiin. Saatu jäännös kromatografoitiin (silikagee-li, metyleenikloridi/metanoli/ammoniakin vesiliuos, 110:10:1). Saatiin 250 mg (10 %) 7-(5-dipropyyliaminome-tyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-5 imidatso[l,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diatsepin-4-onia värittö mänä vaahtona, Rf = 0,46 (silikageeli, metyleenikloridi/me-tanoli/ammoniakin vesiliuos, 110:10:1).

Esimerkki 146

Liuokseen, jossa oli 2,0 g (6,3 mmol) 7-(5-aminome-10 tyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H- imidatso[1,5-a]tieno[3,2-f][1,4]diatsepin-4-onia 50 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 3,75 ml (21,8 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 1,15 ml (12,7 mmol) 1-bromipropaania, ja seosta sekoitettiin tunnin ajan 15 70 °C:ssa. Reaktioliuos haihdutettiin ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja 2 N natriumkarbonaattiliuoksen välillä, Vesifaasi uutettiin kolmasti metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös kromatografoitiin 20 (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli/ammoniakin vesi- liuos, 110:10:1). Saatiin 460 mg (20 %) 7-(5-propyyliami-nometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5,6-dihydro-: ,·. 4H-imidatso[l, 5-a] tieno[3,2-f ] [1,4]diatsepin-4-onia värit- ; tömänä vaahtona, Rf = 0,31 (silikageeli, metyleenikloridi/ ! 25 metanoli/ammoniakin vesiliuos, 110:10:1).

* i * * >

Esimerkki 147

Liuokseen, jossa oli 1,0 g (3,16 mmol) 7-(5-amino-metyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[1,5-a]tieno[3,2-f][1,4]diatsepin-4-onia 30 30 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 3,7 ml (21,8 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 1,4 ml (12,6 mmol) ’ 1-bromibutaania, ja seosta sekoitettiin tunnin ajan 70 °C:ssa. Reaktioliuos haihdutettiin ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja 2 N natriumkarbonaattiliuoksen välil-35 lä. Vesifaasi uutettiin kolmasti metyleenikloridilla. Or- 112487 126 gaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös kromatografoitiin (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli/ammoniakin vesi-liuos, 110:10:1). Saatiin 290 mg (22 %) 7-(5-dibutyyliami-5 nometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] tieno[3,2-f ] [1,4]diatsepin-4-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,37 (silikageeli, metyleenikloridi/ metanoli/ammoniakin vesiliuos, 110:10:1).

Esimerkki 148 10 Liuokseen, jossa oli 1,0 g (3,16 mmol) 7-(5-amino- metyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli ) -5-metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diatsepin-4-onia 30 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 1,85 ml (10,9 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 0,7 ml (6,3 mmol) 15 1-bromibutaania, ja seosta sekoitettiin tunnin ajan 70 °C:ssa. Reaktioliuos haihdutettiin ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja 2 N natriumkarbonaattiliuoksen välillä. Vesifaasi uutettiin kolmasti metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatet-20 tiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös kromatografoitiin (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli/ammoniakin vesi- · liuos, 110:10:1). Saatiin 290 mg (25 %) 7-(5-butyyliamino- ·,· · metyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5,6-dihydro- :\ i 4H-imidatso[l, 5-a] tieno[3,2-f ] [1,4]diatsepin-4-onia värit- ·;· · 25 tömänä vaahtona, Rf = 0,37 (silikageeli, metyleenikloridi/ : metanoli/ammoniakin vesiliuos, 110:10:1).

; ·, Esimerkki 149

Liuokseen, jossa oli 1,0 g (3,16 mmol) 7-(5-amino-" · metyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5,6-dihydro- 30 4H-imidatso[1,5-a]tieno[3,2-f][1,4]diatsepin-4-onia 30 ; ’ ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 3,75 ml (21,8 I ·,, mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 0,94 ml (12,6 mmol) 1-bromietaania, ja seosta sekoitettiin tunnin ajan 70 °C:ssa. Reaktioliuos haihdutettiin ja jäännös jaettiin 35 metyleenikloridin ja 2 N natriumkarbonaattiliuoksen välil- », 112487 lä. Vesifaasi uutettiin kolmasti metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös kromatografoitiin (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli/ammoniakin vesi-5 liuos, 110:10:1). Saatiin 250 mg (21 %) 7-(5-dietyyliami-nometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] tieno[3,2-f ] [1,4]diatsepin-4-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,56 (silikageeli, metyleenikloridi/ metanoli/ammoniakin vesiliuos, 110:10:1).

10 Esimerkki 150

Liuokseen, jossa oli 0,54 g (1,7 mmol) 3-(5-amino-metyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli ) -5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diatsepin-6-onia 20 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 2,35 ml (13,6 15 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 1,1 ml (10,2 mmol) butyylibromidia, ja seosta sekoitettiin tunnin ajan 70 °C:ssa. Reaktioliuos haihdutettiin ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja 2 N natriumkarbonaattiliuoksen välillä. Vesifaasi uutettiin kolmasti metyleenikloridilla. Or-20 gaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatet tiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös kromatografoitiin ’ (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli/ammoniakin vesi- ; liuos, 110:10:1). Saatiin 265 mg (36 %) 3-(5-dibutyyliami- : ' : nometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5,6-dihydro- ·;··· 25 4H-imidatso[l, 5-a]tieno[2,3-f ] [1,4]diatsepin-6-onia värit- \ tömänä vaahtona, Rf = 0,73 (silikageeli, metyleenikloridi/ metanoli/ammoniakin vesiliuos, 110:10:1).

Esimerkki 151 .. . Liuokseen, jossa oli 0,54 g (1,7 mmol) 3-(5-amino- 30 metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro- ;* 4H-imidatso[l,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diatsepin-6-onia 20 : ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 2,35 ml (13,6 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 0,76 ml (10,2 mmol) etyylibromidia, ja seosta sekoitettiin tunnin ajan 35 70 °C:ssa. Reaktioliuos haihdutettiin ja jäännös jaettiin 112487 128 metyleenikloridin ja 2 N natriumkarbonaattiliuoksen välillä. Vesifaasi uutettiin kolmasti metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös kromatografoitiin 5 (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli/ammoniakin vesi- liuos, 110:10:1). Saatiin 301 mg (47 %) 3-(5-dietyyliami-nometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] tieno[2,3-f ] [1,4]diatsepin-6-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,66 (silikageeli, metyleenikloridi/ 10 raetanoli/ammoniakin vesiliuos, 110:10:1).

Esimerkki 152

Liuokseen, jossa oli 0,500 g (1,52 mmol) (S )-1-(5-aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-11,lla-dihydro-8H,10H-atseto[l,2-a]imidatso[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diat-15 sepin-8-onia 15 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 0,87 ml N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 0,28 ml (3 mmol) 1-bromipropaania, ja seosta sekoitettiin 12 tuntia 70 °C:ssa. N,N-dimetyyliformamidi haihdutettiin ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja 2 N natriumkarbonaattiliuok-20 sen välillä. Vesifaasi uutettiin kahdesti metyleenikloridilla, ja orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, t ’ suodatettiin ja haihdutettiin. Kromatografoimalla (silika- ; ; geeli, etyyliasetaatti/metanoli-seos, 20:1) saatiin :/: 0,324 g (57 %) (S)-1-(5-propyyliaminometyyli-l,2,4-oksadi- ; 25 atsol-3-yyli )-ll, lla-dihydro-8H, 10H-atseto[l, 2-a] imidatso- ; [5, l-c]tieno[3,2-e] [1,4]diatsepin-8-onia värittömänä vaah- , tona, Rf = 0,24 (silikageeli, etyyliasetaatti/metanoli- seos, 20:1).

. Esimerkki 153

t 1 I

30 Liuokseen, jossa oli 0,54 g (1,7 mmol) 3-(5-amino- metyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli ) -5-metyyli-5,6-dihydro-I’.. 4H-imidatso[l, 5-a] tieno[2,3-f ] [1,4]diatsepin-6-onia 20 : ; ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 1,17 ml (6,8 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 0,55 ml (5,1 mmol) 35 butyylibromidia, ja seosta sekoitettiin tunnin ajan 129 1 η n 4 ο π ! I Z £i 0 / 70 °C:ssa. Reaktioliuos haihdutettiin ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja 2 N natriumkarbonaattiliuoksen välillä. Vesifaasi uutettiin kolmasti metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatet-5 tiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös kromatografoitiin (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli/ammoniakin vesi-liuos, 110:10:1). Saatiin 310 mg (47 %) 3-(5-butyyliamino-metyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] tieno[2,3-f ] [l,4]diatsepin-6-onia värit-10 tömänä vaahtona, Rf = 0,73 (silikageeli, metyleenikloridi/ metanoli/ammoniakin vesiliuos, 110:10:1).

Esimerkki 154 a) Vastavalmistettu natriummetylaatin metanoliliuos (valmistettu käyttäen 53,46 g (2,32 mol) natriumia 1 l:ssa 15 metanolia) lisättiin tipoittain 10 minuutissa suspensioon, jossa oli 141,4 g (2,32 mol) hydroksyyliamiinihydroklori-dia 1,2 l:ssa metanolia, minkä jälkeen seosta seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Saostunut natriumkloridi suodatettiin pois. Saatuun suodokseen li-20 sättiin annoksittain 433 g (2,32 mol) ftaali-imidoaseto-nitriiliä (Ber. 55, 2961 (1921)), siten että lämpötila ei '·"· noussut 40 °C:n yli. Suspensiota sekoitettiin yön yli, \ saadut kiteet suodatettiin ja kuivattiin 60 °C:ssa ja 10 : · : torrissa. Saatiin 475 g (E- ja/tai Z)-(S)-N'-hydroksi-1,3- ; 25 diokso-2-isoindoliiniasetamidiinia värittöminä kiteinä, ; sp. 192 - 195 °C.

b) Suspensioon, jossa oli 50 g (228 mmol) (E- ja/ tai Z)-(S)-N'-hydroksi-1,3-diokso-2-isoindoliiniasetami-diinia 1 l:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin annok- 30 sittain kloorietikkahappoanhydridiä, minkä jälkeen seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten seosta kuumennettiin 20 tuntia 100 °C:ssa. Ruskea liuos haihdutettiin ja jaettiin metyleenikloridin ja veden välillä. Vesifaasi pestiin kerran metyleenikloridilla. Or-35 gaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatet- 130 112 4 8 7 tiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoltiin (silika-geeli, metyleenikloridi/etyyliasetaatti-seos, 20:1), ja kiteytettiin sitten metyleenikloridi/dietyylieetteri-seok-sesta. Saatiin 36 g (57 %) 2-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksa-5 diatsol-3-yyli)-2,3-dihydro-lH-isoindoli-l,3-dioni, sp. 96,5 - 98 °C.

c) Liuokseen, jossa oli 36 g (130 mmol) 2-(5-kloo-rimetyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-2,3-dihydro-lH-isoin-doli-l,3-dionia 300 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 10 huoneenlämpötilassa tipoittain 35,6 ml (260 mmol) dipro-pyyliamiinia, minkä jälkeen seosta sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Keltainen liuos pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivattiin natriumsul-faatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös 15 kromatografoitiin (silikageeli, metyleenikloridi/ammoniakin vesiliuos, 19:1). Saatiin 38 g (85 %) 2-(5-dipropyyli-aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yylimetyyli-2,3-dihydro-lH-isoindoli-1,3-dionia beigenvärisenä öljynä, Rf = 0,12 (silikageeli, metyleenikloridi/ammoniakin vesiliuos, 20 19:1).

d) Liuokseen, jossa oli 36 g (130 mmol) 2-(5-dipro- ; ; pyyliaminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yylimetyyli-2,3-di- • :; hydro-lH-isoindoli-1,3-dionia 300 ml:ssa etanolia, lisät- : tiin tipoittain 400 ml metyyliamiinia (33-%:ista etanolis- ; 25 sa). Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia 70 °C:ssa ja haihdu- ; tettiin. Jäännös sekoitettiin metyleenikloridiin ja suoda- 7,' tettiin pois. Suodos haihdutettiin ja kromatografoitiin ’ (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli-seos, 19:1). Saa tiin 15,6 g (66 %) (3-aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-5- • 30 yylimetyyli)dipropyyliamiinia keltaisena öljynä, Rf = 0,25 : , (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli-seos, 9:1).

e) Liuosta, jossa oli 15,6 g (73,5 mmol) (3-amino-metyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yylimetyyli)dipropyyliamiinia 100 ml:ssa muurahaishappometyyliesterissä, refluksoitiin 35 seitsemän tuntia. Sitten liuos haihdutettiin jäännös kro- 112487 131 matografoitiin (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli-seos, 19:1). Saatiin 14 g (79 %) N-(5-dipropyyliaminome-tyyli-1,2,4-oksadiatsol“3-yylimetyyli)formamidia, Rf = 0,28 (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli-seos, 19:1).

5 f) Liuokseen, jossa oli 2,4 g (10 mmol) N-(5-dipro- pyyliaminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yylimetyyli ) formamidia 25 ml:ssa metyleenikloridia ja 4,3 ml:ssa (30 mmol) di-isopropyyliamiinia, lisättiin tipoittain 0 °C:ssa 0,92 ml (10 mmol) fosforioksikloridia 5 ml:ssa metyleeni-10 kloridia, ja seosta sekoitettiin 45 minuuttia 0 °C:ssa. Liuos kaadettiin jääveteen ja se uutettiin kahdesti mety-leenikloridilla. Orgaaniset faasit kuivattiin magnesium-sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu 5-(di-propyyliaminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yylimetyyli)iso-15 syanidi käytettiin ilman eri puhdistusta seuraavassa kohdassa h) kuvatussa reaktiossa.

g) Liuosta, jossa oli 7,23 g (42,75 mmol) 6H-tieno-[2,3-d][l,3]oksatsin-4,6-(7H)dionia (J. Chem. Res. (M), 1986, 1459) ja 1,99 g (24,75 mmol) L-atsetidiini-2-karbok-20 syylihappoa 30 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia ja 6 ml:ssa etikkahappoa, sekoitettiin 16 tuntia 120 °C:ssa. Ruskea • liuos haihdutettiin, ja saatu ruskea jäännös kiteytettiin : : etanolista. Saatiin 3,74 g (42 %) (S)-7,7a-dihydroatseto- : ; [1,2-a]tieno[2,3-e][1,4]diatsepin-4,8(6H,9H)dionia värit- * 25 töminä neuloina, sp. 272 - 274 °C.

I h) Suspensioon, jossa oli 0,45 g (10,3 mmol) nat- , riumhydrididiä (55-%:ista, pesty heksaanilla) 10 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin -30 °C:ssa tipoittain liuos, jossa oli 1,94 g (9,3 mmol) (S)-7,7a-dihydroatseto-30 [1,2-a]tieno[2,3-e][1,4]diatsepin-4,8(6H,9H)dionia 20 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, ja seosta sekoitettiin 40 ; , minuuttia -30 °C:ssa. Kun seos oli jäähdytetty -60 °C:seen siihen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 2 ml (9,3 mmol) fosforihappodifenyyliesterikloridia 5 ml:ssa N,N-di- 112487 132 metyyliformamidia siten, ettei lämpötila noussut 45 °C:n yli. Sitten seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia.

Sillä välin liuotettiin erikseen 1,2 g (10,3 mmol) kalium-tert-butylaattia 20 mitään N,N-dimetyyliformamidia 5 ja siihen lisättiin -60 °C:ssa 2,2 g (10 mmol) 5-(dipro-pyyliaminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yylimetyyliJisosya-nidia 20 mltssa N,N-dimetyyliformamidia. Näin saatuun liuokseen lisättiin -70 °C:ssä edellä saatu reaktioseos tipoittain -40 °C:seen jäähdytetyn tiputussuppilon avulla. 10 Saatua tummanruskeata jäykkää liuosta sekoitettiin vielä tunnin ajan -60 °C:ssa ja kun se oli neutraloitu 10 ml:11a etikkahappoa se kaadettiin -40 °C:ssa jääveteen, minkä jälkeen seos uutettiin kolmasti metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, 15 suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kromatografoimalla (silikageeli, etyyliasetaatti/metanoli-seos, 20:1) saatiin 0,370 g (10 %) (S)-l-(5-dipropyyliaminometyyli-l,2,4-oksa-diatsol-3-yyli)-ll, lla-dihydro-8H, 10H-atseto[l, 2-a] imidat-so[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diatsepin-8-onia värittömänä 20 vaahtona, Rf = 0,21 (silikageeli, etyyliasetaatti/metanoli-seos, 20:1).

' Esimerkki 155

Suspensioon, jossa oli 0,45 g (10,3 mmol) natrium-hydrididiä (55-%:ista, pesty heksaanilla) 10 ml:ssa 25 N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin -30 °C:ssa tipoittain liuos, jossa oli 1,94 g (9,3 mmol) 6-fluori-3,4-dihydro-; 4-metyyli-2H-bentsodiatsepin-2,5-(lH)-dionia (EPÄ 27 214) 20 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, ja seosta sekoitettiin 40 minuuttia -30 °C:ssa. Kun seos oli jäähdytetty 30 -60 °C:seen siihen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 2 ml (9,3 mmol) fosforihappodifenyyliesterikloridia 5 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia siten, ettei lämpötila noussut 45 eC:n yli. Sitten seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia.

112487 133

Sillä välin liuotettiin erikseen 1,2 g (10,3 mmol) kalium-tert-butylaattia 20 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja siihen lisättiin -60 °C:ssa 2,2 g (10 mmol) 5-(dipro-pyyliaminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yylimetyyli)isosya-5 nidia 20 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia. Näin saatuun liuokseen lisättiin -70 °C:ssä edellä saatu reaktioseos tipoittain -40 °C:seen jäähdytetyn tiputussuppilon avulla. Saatua tummanruskeata jäykkää liuosta sekoitettiin vielä tunnin ajan -60 °C:ssa ja kun se oli neutraloitu 10 ml:11a 10 etikkahappoa se kaadettiin -40 °C:ssa jääveteen, minkä jälkeen seos uutettiin kolmasti metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kromatografoimalla (silikageeli, etyyliasetaatti/metanoli-seos, 20:1) saatiin 15 0,480 g (12 %) 7-fluori-5-metyyli-3-(5-dipropyyliaminome- tyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5,6-dihydro-4H-imidatso-[1,5-a][1,4]diatsepin-6-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,26 (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli/ammoniakin vesiliuos, 140:10:1).

20 Esimerkki 156 a) Liuosta, jossa oli 10 g (55,2 mmol) 5-fluori-2H-3,l-bentsoksatsin-2,4(lH)dionia ja 5,66 g (55,2 mmol) : : L-atsetidiini-2-karboksyylihappoa 75 ml:ssa N,N-dimetyyli- * formamidia ja 15 ml:ssa etikkahappoa, sekoitettiin 16 tun- 25 tia 120 °C:ssa. Ruskea liuos haihdutettiin, ja saatu ruskea jäännös kiteytettiin etanolista. Saatiin 6 g (42 %) (S)-5-fluori-l,2,4,9,10,10a-heksahydroatseto[2,1-c][1,4]-bentsodiatsepin-4,10-dionia värittöminä beigenvärisinä neuloina, sp. 232 - 233,5 °C.

30 b) Suspensioon, jossa oli 0,45 g (10,3 mmol) nat- riumhydrididiä (55-%:ista, pesty heksaanilla) 10 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin -30 °C:ssa tipoittain liuos, jossa oli 2,05 g (9,3 mmol) (S)-5-fluori-1,2,4,9,-10,10a-heksahydroatseto[2,1-c] [ 1,4] bentsodiatsepin-4,10-35 dionia 20 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, ja seosta sekoi- 112487 134 tettiin 40 minuuttia -30 °C:ssa. Kun seos oli jäähdytetty -60 °C:seen siihen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 2 ml (9,3 mmol) fosforihappodifenyyliesterikloridia 5 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia siten, ettei lämpötila 5 noussut 45 °C:n yli. Sitten seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia.

Sillä välin liuotettiin erikseen 1,2 g (10,3 mmol) kalium-tert-butylaattia 20 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja siihen lisättiin -60 °C:ssa 2,2 g (10 mmol) 5-(dipro-10 pyyliaminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yylimetyyli Jisosya-nidia 20 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia. Näin saatuun liuokseen lisättiin -70 °C:ssä edellä saatu reaktioseos tipoittain -40 °C:seen jäähdytetyn tiputussuppilon avulla. Saatua tummanruskeata jäykkää liuosta sekoitettiin vielä 15 tunnin ajan -60 °C:ssa ja kun se oli neutraloitu 10 ml:11a etikkahappoa se kaadettiin -40 °C:ssa jääveteen, minkä jälkeen seos uutettiin kolmasti metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kromatografoimalla 20 (silikageeli, etyyliasetaatti/metanoli-seos, 20:1) saatiin 0,360 g (9 %) (S)-8-fluori-l-(5-dipropyyliaminometyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto-''' " [2, l-c]imidatso[l, 5-a] [l,4]bentsodiatsepin-9-onia värittö- : : mänä vaahtona, Rf = 0,28 (silikageeli, metyleenikloridi/me- : 25 tanoli/ammoniakin vesiliuos, 140:10:1).

Esimerkki 157 , , Suspensioon, jossa oli 0,45 g (10,3 mmol) natrium- hydrididiä (55-%:ista, pesty heksaanilla) 10 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin -30 °C:ssa tipoittain 30 liuos, jossa oli 2,2 g (9,3 mmol) (S)-5,6-difluori-1,2,4,-: 9,10,10a-heksahydroatseto[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-4,10- dionia 20 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, ja seosta sekoitettiin 40 minuuttia -30 °C:ssa. Kun seos oli jäähdytetty -60 °C:seen siihen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 35 2 ml (9,3 mmol) fosforihappodifenyyliesterikloridia 112487 135 5 mlrssa N,N-dimetyyliformamidia siten, ettei lämpötila noussut 45 °C:n yli. Sitten seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia.

Sillä välin liuotettiin erikseen 1,2 g (10,3 mmol) 5 kalium-tert-butylaattia 20 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja siihen lisättiin -60 °C:ssa 2,2 g (10 mmol) 5-(dipro-pyyliaminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yylimetyyli)isosya-nidia 20 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia. Näin saatuun liuokseen lisättiin -70 °C:ssä edellä saatu reaktioseos 10 tipoittain -40 °C:seen jäähdytetyn tiputussuppilon avulla. Saatua tummanruskeata jäykkää liuosta sekoitettiin vielä tunnin ajan -60 °C:ssa ja kun se oli neutraloitu 10 ml:11a etikkahappoa se kaadettiin -40 °C:ssa jääveteen, minkä jälkeen seos uutettiin kolmasti metyleenikloridilla. Yh-15 distetyt orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kromatografoimalla (silikageeli, etyyliasetaatti/metanoli-seos, 20:1) saatiin 0,380 g (9 %) (S)-7,8-difluori-l-(5-dipropyyliaminometyy-li-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli) -12,12a-dihydro-9H, llH-atseto-20 [2,1-c] imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-9-onia värittö mänä vaahtona, Rf = 0,25 (silikageeli, metyleenikloridi/me-tanoii/ammoniakin vesiliuos, 140:10:1).

Esimerkki 158 a) Liuokseen, jossa oli 2,8 g (9,68 mmol) (E)- ja/ :1 25 tai (Z)-(S)-l-aminohydroksi-iminometyyli)-ll,lla-dihydro- ;· 8H,10H-atseto[l,2-a]imidatso[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diat- !; sepin-8-onia 25 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 1,9 g (11,1 mmol) kloorietikkahappoanhydridiä, minkä jälkeen seosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. 30 Sitten seosta kuumennettiin kaksi tuntia 105 °C:ssa. Liuos haihdutettiin ja jäännös jaettiin 2 N natriumhydroksidi-liuoksen ja metyleenikloridin välillä. Vesifaasi pestiin : metyleenikloridilla, ja orgaaniset faasit kuivattiin mag nesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu 35 jäännös kiteytettiin sitten metyleenikloridi/etanoli-seok- 136 1 1 O A O 7 I I /. -! o / sesta. Saatiin 2,4 g (71 %) (S )-1-(5-kloorimetyyli)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli ) —11, lla-dihydro-8H, 10H-atseto[l, 2-a] -imidatso[5,1-c]tieno[3,2-e] [l,4]diatsepin-8-onia beigenvä-risenä jauheena, sp. 210 - 213 °C.

5 b) Suspensioon, jossa oli 400 mg (1,15 mmol) (S)-l- (5-kloorimetyyli)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-ll,lla-dihyd-ro-8H, 10H-atsetot 1,2-a]imidatso[5,1-c] tieno[3,2-e] [1,4]di-atsepin-8-onia 10 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 0,36 ml (3,45 mmol) dietyyliamiinia, ja seosta sekoi-10 tettiin 12 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuos haihdutettiin, ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja 2 N nat-riumkarbonaattiliuoksen välillä. Vesiliuos uutettiin mety-leenikloridilla, ja orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös 15 kromatografoitiin (silikageeli, etyyliasetaatti/metanoli-seos, 10:1). Saatiin 410 mg (92 %) (S)-l-(5-dietyyliamino-metyyli)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-11,lla-dihydro-8H,10H-atseto[l,2-a]imidatso[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diatsepin-8-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,31 (silikageeli, etyyli-20 asetaatti/metanoli-seos, 10:1).

Esimerkki 159

Suspensioon, jossa oli 400 mg (1,15 mmol) (S)-l-( 5-kloorimetyyli)-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-11,lla-dihyd-: ro-8H, 10H-atseto[l, 2-a]imidatso[5,1-c] tieno[3,2-e] [l,4]di- : 25 atsepin-8-onia 10 ml:ssa N, N-dimetyyliformamidia, lisät- .. ; tiin 0,6 ml (3,45 mmol) dibutyyliamiinia, ja seosta sekoi- r tettiin 12 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuos haihdutet tiin, ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja 2 N nat-riumkarbonaattiliuoksen välillä. Vesiliuos uutettiin mety-30 leenikloridilla, ja orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin (silikageeli, etyyliasetaatti/metanoli-seos, 10:1). Saatiin 425 mg (84 %) (S)-1-(5-dibutyyliami-nometyyli )-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-ll, lla-dihydro-8H, -35 10H-atseto[l, 2-a] imidatso[5,1-c] tieno[3,2-e] [1,4]diatse- 112487 137 pin-8-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,31 (silikageeli, etyyliasetaatti/metanoli-seos, 10:1).

Esimerkki 160

Suspensioon, jossa oli 400 mg (1,15 mmol) (S)-l-5 (5-kloorimetyyli)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-ll,lla-dihyd- ro-8H, 10H-atseto[l, 2-a]imidatso[5,1-c] tieno[3,2-e] [1,4]di-atsepin-8-onia 10 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 0,34 ml (3,45 mmol) piperidiiniä, ja seosta sekoitettiin 12 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuos haihdutettiin, 10 ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja 2 N natriumkarbo-naattiliuoksen välillä. Vesiliuos uutettiin metyleeniklo-ridilla, ja orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatogra-foltiin (silikageeli, etyyliasetaatti/metanoli-seos, 15 15:1). Saatiin 375 mg (82 %) (S)-1-(5-piperidin-l-yylime- tyyli)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-11,lla-dihydro-8H,10H-atseto[l,2-a]imidatso[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diatsepin-8-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,22 (silikageeli, etyyliasetaatti/metanoli-seos, 15:1).

20 Esimerkki 161 a) Liuokseen, jossa oli 18,92 g (68,48 mmol) (E)-ja/tai (Z)-3-(aminohydroksi-iminometyyli)-5-metyyli-5,6- > dihydro-4H-imidatso[l,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diatsepin-6- ; . j onia 250 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 13,44 g 25 (78,5 mmol) kloorietikkahappoanhydridiä. Sitten seosta kuumennettiin kaksi tuntia 105 °C:ssa. Liuos haihdutettiin : ja jäännös jaettiin 2 N natriumkarbonaattiliuoksen ja me tyleenikloridin välillä. Vesifaasi pestiin metyleeni-kloridilla, ja orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsul-30 faatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös kiteytettiin sitten metyleenikloridi/etanoli-seoksesta. Saatiin 18 g (78 %) 3-(5-kloorimetyyli)-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a]tieno-[2,3-f][1,4]diatsepin-6-onia beigenvärisenä jauheena, sp. 35 221 - 223 °C.

138 1 12487 b) Suspensioon, jossa oli 1 g (3 mmol) 3-(5-kloori-metyyli )-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diatsepin-6-onia 30 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 0,73 ml (9 mmol) 5 propyyliamiinia, ja seosta sekoitettiin 12 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuos haihdutettiin, ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja 2 N natriumkarbonaattiliuoksen välillä. Vesiliuos uutettiin metyleenikloridilla, ja orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja 10 haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli/ammoniakin vesiliuos, 140:10:1). Saatiin 0,86 g (80 %) (S)-1-(5-propyyliaminometyyli)-l,- 2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso-[1,5-a] tieno[2,3-f ] [1,4]diatsepin-6-onia värittömänä vaah-15 tona, Rf = 0,38 (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli/am-moniakin vesiliuos, 140:10:1).

Esimerkki 162 0,93 g (3 mmmol) 3-(3-aminometyyli-l,2,4-oksadiat-sol-5-yyli )-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]-20 diatsepin-6-onia, 0,51 g (3 mmol) bentsyylibromidia ja 0,52 g (4 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia 10 ml:ssa metyleenikloridia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Haihduttamalla liuotin ja kromatografoimalla jäännös : j * silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatti/metanoli- > ' J 25 seoksella (6:1) saatiin 3-(3-bentsyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso-[1,5-a][1,4]diatsepin-6-onia, joka muutettiin hydroklori-diksi, (0,25 g; 17 %), sp. 195 - 198 °C.

Esimerkki 163 30 0,93 g (3 mmmol) 3-(3-aminometyyli-l,2,4-oksadiat- sol-5-yyli )-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]-diatsepin-6-onia, 0,99 g (6,6 mmol) 5-bromi-l-penteeniä ja 1,04 g (8 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia 100 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia sekoitettiin yön yli 100 °C:ssa. 35 Haihduttamalla liuotin ja kromatografoimalla jäännös sili- 1124 8 7 139 ' ‘ kageellllä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 3-{3-[bis-(pent-4-enyyli)aminometyyli]-1,2,4-oksadiatsol-5-yy-li}-5-metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]diatse-pin-6-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, (0,55 g; 5 38 %), sp. 167 - 169 °C.

Esimerkki 164 3,4 g (10 mmmol) 3-(3-aminometyyli-l,2,4-oksadiat-sol-5-yyli)-7-kloori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso-[1,5-a][1,4]diatsepin-6-onia, 2,7 g (20 mmol) 4-bromi-l-10 buteeniä ja 2,7 g (23 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia 30 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin viikonlopun yli 70 °C:ssa. Haihduttamalla liuotin ja kromatografoimal-la jäännös silikageelillä ja eluoimalla metyleenikloridi/ metanoli-seoksella (19:1) saatiin, kun tuote oli kiteytet-15 ty uudelleen etyyliasetaatista, 0,61 g (13,5 %) 3-{3-[bis-(but-3-enyyli )aminometyyli] -1,2,4-oksadiatsol-5-yyli}-7-kloori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]diat-sepin-6-onia, sp. 143 - 145 °C, joka muutettiin hydroklo-ridiksi, sp. 145 - 150 °C.

20 Esimerkki 165 a) Suspensioon, jossa oli 17 g (64,6 mmol) 5-metyy-li-4-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] tieno[3,2-f ] [1,4]-; : diatsepiini-7-karboksyylihappoa (EP 285 837 AI) 100 ml:ssa ·'* N, N-dimetyyliformamidia, lisättiin annoksittain 11,5 g 25 (71 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia. Syntynyttä vaa- ; leanruskeata liuosta sekoitettiin 45 minuuttia 50 °C:ssa.

’ Sitten liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja siihen ’ lisättiin tipoittain 20 ml ammoniakkiliuosta. Kun reaktio- seosta oli sekoitettu 30 minuuttia se kaadettiin 100 30 mitään jäävettä, ja syntynyt saostuma suodatettiin pois ja pestiin vedellä, etanolilla ja lopuksi eetterillä. Kuivaamalla 70 °C:ssa ja 10 torrissa saatiin 15 g (89 %) 5-me-tyyli-4-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso[ 1,5-a] tieno[3,2-f ] - [1,4]diatsepiini-7-karboksiamidia värittöminä kiteinä, sp. 35 > 250 °C.

140 112487 b) Suspensioon, jossa oli 15 g (57,2 mmol) 5-metyy-li-4-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] tieno[3,2-f][l,4]-diatsepiini-7-karboksiamidia 80 ml:ssa dioksaania ja 20 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin tipoittain 5-8 °C:ssa 5 8,7 ml (62,9 mmol) trifluorietikkahappoanhydridiä. Saatua beigenväristä liuosta sekoitettiin 2,5 tuntia 50 °C:ssa ja se kaadettiin 220 ml:aan jäävettä. Syntynyt saostuma suodatettiin pois. Kuivaamalla 70 °C:ssa ja 10 torrissa saatiin 12,70 g (91 %) 5-metyyli-4-okso-5,6-dihydro-4H-imid-10 atso[l,5-a]tieno[3,2-f] [1,4]diatsepiini-7-karbonitriiliä valkoisena jauheena, sp. 197 - 200 °C.

c) Vastavalmistettuun natriummetylaatin metanoli-liuokseeen (valmistettu käyttäen 1,1 g (49,9 mmol) natriumia 200 ml:ssa metanolia) lisättiin 8,7 g (35,6 mmol) 15 5-metyyli-4-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso[1,5-a]tieno-[3,2-f][1,4]diatsepiini-7-karbonitriiliä ja 3,7 g (53,4 mmol) hydroksyyliamiinihydrokloridia, ja seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten suspensio haihdutettiin ja siihen lisättiin 100 ml vettä. Saatu 20 saostuma suodatettiin pois ja kuivattiin suurvakuumissa. Saatiin 7,70 g (78 %) (E)- ja/tai (Z)-7-(aminohydroksi-’: iminometyyli) -5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[ 1,5-a] tie- j(| ’ no[3,2-f][l,4]diatsepin-4-onia värittömänä jauheena, sp.

216 - 217 °C.

25 d) Liuokseen, jossa oli 5,40 g (30,5 mmol) BOC- ; . glysiiniä 150 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 5,40 g (33,3 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia 50 °C:ssa. Sitten seokseen lisättiin 7,70 g (7,58 mmol) (E)- ja/tai (Z)-7-(aminohyd-30 roksi-iminometyyli )-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso-’·; [1,5-a] tieno[3,2-f ] [1,4]diatsepin-4-onia, ja seosta sekoi- tettiin 15 tuntia 90 °C:ssa. Näin saatu ruskea liuos haihdutettiin suurvakuumissa ja saatu ruskea jäännös kromato-grafoitiin (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli-seos, 35 19:1). Saatiin 8,40 g (73 %) 7-(5-B0C-aminometyyli-l,2,4- 1Λ1 112487 141 oksadiatsol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso-[1,5-a]tieno[3,2-f ] [1,4]diatsepin-4-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,35 (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli-seos, 19:1).

5 e) Liuosta, jossa oli 8,40 g (20,2 mmol) 7-(5-BOC- aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5,6-di-hydro-4H-imidatso[l,5-a]tieno[3,2-f][1,4]diatsepin-4-onia 50 ml:ssa trifluorietikkahappoa, sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Keltainen liuos haihdutettiin, jään-10 nös liuotettiin veteen ja vesiliuos pestiin kolmasti mety-leenikloridilla. Sitten vesifaasi tehtiin emäksiseksi 10 ml:11a ammoniakkiliuosta ja se uutettiin kuusi kertaa me-tyleenikloridilla. Orgaaniset faasit kuivattiin natrium-sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös 15 kiteytettiin sitten metyleenikloridi/etanoli-seoksesta. Saatiin 5 g (78 %) 7-(5-aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[1,5-a]tieno-[3,2-f][1,4]diatsepin-4-onia beigenvärisenä jauheena, sp. 181 - 183 °C.

20 Esimerkki 166 2,98 g (9,25 mmmol) (S)-l-(3-aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli )-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c]- imidatso[l, 5-a] [ 1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 2,5 g (18,5 mmol) 4-bromi-l-buteeniä ja 3,2 g (25 mmol) N-etyy-25 lidi-isopropyyliamiinia 20 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin 60 tuntia 75 °C:ssa. Haihduttamalla liuotin ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla ’ etyyliasetaatilla saatiin 0,62 g (15 %) (S)-3-{3-[bis- (but-3-enyyli)aminometyyli]-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli}-30 12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[ 1,5-a] [ 1,4] - bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 80 - 87 °C.

Esimerkki 167 1,5 g (4,5 mol) 3-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksadiat-35 sol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-5-metyyli-4H-imidatso- 112487 142 [1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa 10 ml:ssa bentsyyliamiinia. Haihduttamalla reaktioseos, kromatografoimalla jäännös silikagee-lillä ja eluoimalla metyleenikloridi/metanoli-seoksella 5 (19:1), ja kiteyttämällä etyyliasetaatti/heksaani-seokses- ta saatiin 1,3 g (71 %) 3-(5-bentsyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso-[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia, sp. 88 - 92 °C, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 178 - 182 °C.

10 Esimerkki 168 1,8 g (4 mmol) (S)-l-(3-diallyyliaminometyyli-l,- 2,4-oksadiatsol-5-yyli )-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidat-so[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-9-onia liuotettiin 50 ml:aan metanolia ja hydrogenoitiin 60 mg:n 15 5-%:ista palladiumhiiltä läsnä ollessa normaalipaineessa ja huoneenlämpötilassa. Katalyytti poistettiin ja liuos haihdutettiin. Kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla metyleenikloridi/metanoli-seoksella (19,5:0,5) saatiin 1 g (60 %) (S)-l-(3-dipropyyliaminome-20 tyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli )-11,12,13,13a-tetrahydro- 9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 198 - 201 °C.

: : : Ro 48-6686.

Esimerkki 169 .. 25 1,50 g (4,5 mmol) 3-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksadi- ; , atsol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a]- ,·;·, [l,4]bentsodiatsepin-6-onia 1,1 ml:ssa (14 mmol) pyrroli- diinia ja 30 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin ,,, kaksi tuntia 80 °C:ssa. Haihduttamalla reaktioseos ja kro- * 30 matografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla mety- leenikloridi/metanoli-seoksella (19:1) saatiin 1,4 g (84 %) 5-metyyli-3-[5-pyrrolidin-l-yyli)metyyli-l,2,4-ok-. sadiatsol-3-yyli] -5, 6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4] bent- sodiatsepin-6-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 35 251 - 254 °C.

143 112*187

Esimerkki 170 1,5 g (4,2 mnunol) (S)-l-(3-aminometyyli-l,2,4-oksa-diatsol-5-yyli)-8-kloori-12,12a-dihydro-9H, HH-atseto-[2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 0,8 ml 5 (9,7 mmol) etyylijodidia ja 2,5 ml (14,7 mmol) N-etyylidi- isopropyyliamiinia 30 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia sekoitettiin 2,5 tuntia 80 °C:ssa. Haihduttamalla reaktio-seos ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla metyleenikloridi/metanoli-seoksella (19,5:0,5) 10 saatiin 0,8 g (46 %) (S)-8-kloori-l-(3-dietyyliaminometyy-li-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli )-12,12a-dihydro-9H, HH-atseto-[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 169 - 171 °C.

Esimerkki 171 15 1,50 g (4,5 mmol) 3-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksadi- atsol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a]- [l,4]bentsodiatsepin-6-onia 1 mltssa (14 mmol) 3-pyrrolii-nia ja 30 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia sekoitettiin 20 tuntia 80 °C:ssa. Haihduttamalla reaktioseos ja kromato-20 grafoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla metylee-nikloridi/metanoli-seoksella (19:1) saatiin 0,2 g (12 %) 5-metyyli-3-[5-(3-pyrrolin-l-yyli)metyyli-l,2,4-oksadiat-I,; sol-3-yyli]-5,6-dihydro-4H-imidatso[ 1,5-a] [1,4]bentsodiat- : ’ sepin-6-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 215 - ; 25 220 °C.

Esimerkki 172 , 1,7 g (5 mmol) 3-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksadiat- sol-3-yyli ) - 8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso-,. . [1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia ja 5 ml (7,2 mmol) syk- 30 lopropyyliamiinia 15 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Kun reaktioseos ; oli haihdutettu, jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja pestiin ammoniakin vesiliuoksella. Kun orgaaninen faasi oli kuivattu magnesiumsulfaatilla, liuotin oli haihdutettu 35 ja jäännös kiteytetty uudelleen etyyliasetaatti/heksaani- 119.187 144 ^ seoksesta, saatiin 1,17 g (65 %) 3-(5-syklopropyyliamino-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia,sp. 176 - 178 °C, joka muutettiin hydrokloridiksi.

5 Esimerkki 173 2,2 g (6,3 mmol) 3-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksadiat-sol-3-yyli ) - 8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso-[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia ja 20 ml (183 mmol) bentsyylimetyyliamiinia sekoitettiin yön yli huoneenlämpö-10 tilassa ja tunnin ajan 70 °C:ssa. Kun reaktioseos oli haihdutettu, jäännös kromatografoitiin silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla. Kun tuote oli kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista, saatiin 1,80 g (66 %) 3-[5-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)metyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-15 yyli] -8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] -[ 1,4]bentsodiatsepin-6-onia, sp. 161 - 162 °C, joka muutettiin hydrokloridiksi.

Esimerkki 174 a) 4,1 g (10 mmol) 3-(5-BOC-aminometyyli-l,2,4-20 oksadiatsol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5- a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia liuotettiin 15 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja deprotonoitiin 0,44 g: 11a • :’· (10 mmol) natriumhydrididispersiota (55-%:ista öljyssä).

; Kun seokseen oli lisätty 1,7 g (10 mmol) propyylijodidia, 25 seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Haihdut-: tamalla liuotin ja kromatografoimalla jäännös silikagee lillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin, kun tuote ' oli kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista, 2,46 g (54 %) 3-(5-N-BOC-N-propyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yy-30 li)-5~metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[ 1,5-a] [1,4]bentsodi- atsepin-6-onia, sp. 148 - 150 °C.

b) 2,53 g (6,6 mmol) 3-(5-N-BOC-N-propyyliaminome-tyyli-l , 2, 4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia ja 30 ml 3 N

35 kloorivedyn metanoliliuosta sekoitettiin yön yli huoneen- 145 11248/ lämpötilassa. Saatu suspensio laimennettiin eetterillä, jäähdytettiin 0 °C:seen ja imusuodatettiin talteen. Saatiin 1,99 g (77 %) 5-metyyli-3-(5-propyyliaminometyyli- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a]- 5 [1,4]bentsodiatsepin-6-onia hydrokloridina, sp. 248 250 °C.

Esimerkki 175 a) 10,5 g (60 mmol) BOC-glysiiniä liuotettiin 50 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia, minkä jälkeen seokseen 10 lisättiin annoksittain 9,73 g (60 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia, ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia 55 °C:ssa. Kun seokseen oli lisätty 15,5 g (57,1 mmol) 5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bent-sodiatsepiini-3-karboksiamidioksiimia, sitä sekoitettiin 15 yön yli 90 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin, jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos pestin kolmasti vedellä. Kun liuos oli kuivattu, liuotin haihdutettu ja jäännös kiteytetty uudelleen etanolista, saatiin 20,4 g (87 %) 3-(5-(B0C-aminometyyli)-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-20 5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[ 1,5-a] [ 1,4]bentsodiatse-pin-6-onia, sp. 108 - 113 °C.

; b) 15,9 g (38,7 mmol) 3-(5-(BOC-aminometyyli)-l,2,- : 4-oksadiatsol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso- ’ [1,5-a] [1,4]bentsodiatsepin-6-onia sekoitettiin kolme tun- 25 tia 40 ml:ssa trifluorietikkahappoa huoneenlämpötilassa.

Liuos haihdutettiin, jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaat-tiliuoksella. Vesifaasi uutettiin kolmasti metyleeniklori-dilla ja kuusi kertaa etyyliasetaatilla. Kun yhdistetyt 30 orgaaniset faasit oli kuivattu ja jäännös kromatografoitu silikageelillä ja eluoimalla metyleenikloridi/metanoli-seoksella (19:1) saatiin 2,03 g (17 %) 3-(5-aminometyyli- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidat-so[l,5-a][l,4]bentsodiatsepin-6-onia, sp. 192 - 195 °C.

146 112-187

Esimerkki 176 a) 192,4 g (714,6 mmol) (S)-9-okso-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2, l-c]imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepiini-1-karboksyylihappoa suspendoitiin 900 ml:aan N,N-dimetyy- 5 liformamidia ja seokseen lisättiin huoneenlämpötilassa annoksittain 116 g (715 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatso-lia, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia 50 °C:ssa. Seokseen lisättiin 25 - 30 °C:ssa 30 minuutin aikana tipoit-tain 173 ml 25-%:ista ammoniakkia. Kun seosta oli sekoi-10 tettu 30 minuuttia se haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 500 ml:aan etanolia. Kun seokseen oli lisätty 250 ml eetteriä se jäähdytettiin 0 °C:seen ja kiteet imusuodatettiin talteen ja kuivattiin. Saatiin 133,6 g (69 %) (S)-9-okso-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c]imidatso[ 1,5-a] [1,4]-15 bentsodiatsepiini-l-karboksiamidia, sp. 228 - 230 °C.

b) 72 g (290 mmol) (S)-9-okso-12,12a-dihydro-9H,-llH-atseto[2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-l-karboksiamidia suspendoitiin 380 ml:aan dioksaania ja 68 ml:aan pyridiiniä ja seokseen lisättiin 0 °C:ssa ti- 20 poittain 59 ml (424 mmol) trifluorietikkahappoanhydridiä. Kun seosta oli sekoitettu kaksi tuntia 50 °C:ssa, se kaadettiin 2 l:aan jäävettä ja kiteet imusuodatettiin tal-; teen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saatiin 60 g (82 %) (S)-9-okso-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso- • · < 25 [1,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-l-karbonitriiliä, sp. 232 - 234 °C.

c) 64,7 g (258 mmol) (S)-9-okso-12,12a-dihydro- ' 9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] [ 1,4]bentsodiatsepiini- 1-karbonitriiliä, 52,8 g (497 mmol) natriumkarbonaattia ja ; 30 42,36 g (608 mmol) hydroksyyliamiinihydrokloridia 1,5 ' l:ssa alkoholia ja 300 ml:ssa vettä refluksoitiin 2,5 tun tia. Alkoholi haihdutettiin, ja saatu suspensio jäähdytettiin 0 °C:seen. Kiteet imusuodatettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saatiin 68,5 g (93 %) (S)-9-okso-35 12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[ 1,5-a] [1,4] - 1 Λ 0 A B 7 147 ' ^' bentsodiatsepiini-l-karboksiamidioksiimia, jonka hajoamispiste oli 216 °C.

d) 34,5 g (122 mmol) (S)-9-okso-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2, l-c]imidatso[l, 5-a] [l,4]bentsodiatsepiini- 5 1-karboksiamidioksiimia ja 23 g (140 mmol) kloorietikka-happoanhydridiä 200 mltssa N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa ja kaksi tuntia 115 °C:ssa. Kun reaktioseos oli haihdutettu, jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos pestiin kyllästetyllä 10 natriumvetykarbonaattiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kroma-tografoitiin silikageelillä ja eluoimalla metyleeniklori-di/metanoli-seoksella (19:1). Saatiin 24 g (58 %) (S)-l-(5-kloorimetyyli)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihyd-15 ro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[ 1,5-a] [ 1,4]bentsodiatse- pin-9-onia, sp. 205 - 207 °C.

e) 1,4 g (4 mmol) (S)-l-(5-kloorimetyyli)-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] -imidatso[l,5-a][l,4]bentsodiatsepin-9-onia, 5,2 g (90 20 mmol) propyyliamiinia ja 15 ml N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Kun reaktio-seos oli haihdutettu ja jäännös kromatografoitu silikageelillä ja eluoimalla metyleenikloridi/metanoli-seoksella (19:1) saatiin 1,07 g (73 %) (S)-l-(5-propyyliaminometyy-25 li)-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,llH-atse- to[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi (amorfinen).

Esimerkki 177 a) 36,4 g (205 mmol) BOC-glysiiniä liuotettiin 30 300 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia, minkä jälkeen seokseen lisättiin annoksittain 35,8 g (220 mmol) 1,1'-karbonyyli-di-imidatsolia. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia 50 °C:ssa, siihen lisättiin 54,7 g (194 mmol) (S)-9-okso-12,12a-dihydro-9H, HH-atseto [2,1-c] imidatso[ 1,5-a] [1,4]-35 bentsodiatsepiini-l-karboksiamidioksiimia ja sitä sekoi- 148 112Ί87 tettlln yön yli 90 °C:ssa. Kun liuotin oli haihdutettu, jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos pestin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla 5 etyyliasetaatilla saatiin 73 g (89 %) (S )-1-(5-BOC-amino-metyyli)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,11H-atseto[2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia valkoisena vaahtona, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman eri puhdistusta.

10 b) 25 g (59,3 mmol) (S)-l-(5-BOC-aminometyyli)- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto-[2,1-c]imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia ja 60 ml 3 N kloorivedyn metanoliliuosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Kun liuotin oli haihdutettu, jäännös 15 liuotettiin veteen, ja liuos uutettiin kolmasti metyleeni-kloridilla. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi väkevällä ammo-niakkiliuoksella ja se ravistettiin seitsemän kertaa mety-leenikloridilla. Kuivaamalla orgaaninen faasi magnesium-sulfaatilla ja haihduttamalla liuotin saatiin 16,9 g 20 (88 %) (S)-l-(5-aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)- 12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c]imidatso[l, 5-a] [1,4]-bentsodiatsepin-9-onia, sp. 211 - 214 °C.

Esimerkki 178 6,9 g (21,4 mmmol) (S)—1 — (5-aminometyyli-l,2,4-25 oksadiatsol-3-yyli )-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] - imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 7,65 ml (45 mmol) propyylijodidia ja 6,5 g (50 mmol) N-etyylidi-iso-propyyliamiinia 80 ml:ssa 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahyd-ro-2(lH)-pyrimidonia sekoitettiin yön yli 80 °C:ssa ja 30 kaksi tuntia 100 °C:ssa. Haihduttamalla reaktioseos ja ’ kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla, saatiin 3,32 g (38 %) (S)—1—(5-dipro-pyyliaminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12,I2a-dihyd-ro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[ 1,5-a] [ 1,4] bentsodiatse- 1Λ O f Γ\ ι~” IZ‘!0/ 149 pin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 208 - 210 °C.

Esimerkki 179 1,96 g (4,1 mmol) (S)-1-(5-diallyyliaminometyyli-5 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-7-fluori-ll,12,13,13a-tetrahyd- ro-9H-imidatso[ 1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-9-onia liuotettiin 25 ml:aan etyyliasetaattia ja hydroge-noitiin 37 mg:n 5-%:ista palladiumhiiltä läsnä ollessa normaalipaineessa ja huoneenlämpötilassa. Katalyytti pois-10 tettiin ja liuos haihdutettiin. Kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla, saatiin 1,49 g (83 %) (S)-l-(5-dipropyyliaminometyyli-l,2,4-oksa-diatsol-3-yyli)-7-fluori-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imid-atso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-9-onia,joka 15 muutettiin hydrokloridiksi, sp. 222 - 225 °C.

Esimerkki 180 a) Suspensioon, jossa oli 11,9 g (0,0394 mol) (S)-8-kloori-9-okso-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] -imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-l-karboksiamidia 20 85 ml:ssa dioksaania ja 6,8 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin 0 °C:ssa 7,1 ml (0,051 mol) trifluorietikkahappoanhydri-diä. Suspensiota sekoitettiin kolme tuntia 50 °C:ssa, se ; .·, jäähdytettiin ja jääkylmään veteen. Kun suspensiota oli sekoitettu 1,5 tuntia se imusuodatettiin. Saatiin 11,2 g 25 (100 %) (S)-8-kloori-9-okso-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto- [2,1-c] imidatso[l, 5-a] [ 1,4]bentsodiatsepiini-l-karbonit-riiliä valkoisina kiteinä, sp. 130 (hajoaa).

b) 178,7 g (628 mmol) (S)-8-kloori-9-okso-l2,12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodi-30 atsepiini-l-karbonitriiliä ja 65,5 g (941 mmol) hydroksyy-: liamiinihydrokloridia, lisättiin liuokseen, joka oli val- mistettu 17,3 g:sta natriumia ja 1,5 l:sta metanolia. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa ja laimennettiin sitten 1 1:11a vettä. Saatu suspensio imu-35 suodatettiin ja kiteet kuivattiin. Saatiin 169,7 g (85 %) 150 112437 (S)-8-kloori-9-okso-12,12a-dihydro-9H, HH-atseto[2,1-c] -imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepiini-l-karboksiamidiok-siimia, jonka hajoamispiste oli 269 °C.

c) 31,7 g (100 mmol) (S)-8-kloori-9-okso-12,12a-5 dihydro-9H,HH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodi-atsepiini-l-karboksiamidioksiimia suspendoitiin 200 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja seokseen lisättiin 18,8 g (110 mmol) kloorietikkahappoanhydridiä. Reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia 105 °C:ssa ja haihdutettiin. Kro-10 raatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla klo roformi /metanoli- seoksella (9:1) saatiin 27,9 g (74 %) (S)-8-kloori-l-( 5-kloorimetyyli )-l, 2,4-oksadiatsol-3-yy-li)-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a]- [l,4]bentsodiatsepin-9-onia, sp. 211 - 212 °C.

15 d) 3,76 g (10 mmol) (S)-8-kloori-l-(5-kloorimetyy- li)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,llH-atse-to[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia ja 10 g (82 mmol) bentsyylimetyyliamiinia 15 ml:ssa N,N-di-metyyliformamidia sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpö-20 tilassa. Haihduttamalla reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 4,4 g (95 %) (S)-1-(5-N-bentsyyli-N-metyyliamino-, , metyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-kloori-12,12a-dihydro- 9H,llH-atseto[2,l-c]imidatso[l,5-a] [l,4]bentsodiatsepin-'· ' 25 9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 213 - 215 °C.

Esimerkki 181 : : : 3,76 g (10 mmol) (S)-8-kloori-l-(5-kloorimetyyli)- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto-[2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia ja 2 g 30 (20 mmol) isopropyylimetyyliamiinia 20 ml:ssa N,N-dimetyy- liformamidia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Haihduttamalla reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatti/etanoli-seok-sella (9:1) saatiin 3,4 g (90 %) (S)-8-kloori-l-(5-N-iso-35 propyyli-N-metyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)- 151 Λ Ί η λ n '7 ! I Z M 0/ 12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] [1,4]-bentsodlatsepln-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 198 - 203 °C.

Esimerkki 182 5 3,76 g (10 mmol) (S)-8-kloori-l-(5-kloorimetyyli)- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto-[2,1-c]imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia ja 2,19 g (30 mmol) dietyyliamiinia 30 ml:ssa N,N-dimetyyli-formamidia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Haih-10 duttamalla reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös sili-kageelillä ja eluoimalla metyleenikloridi/metanoli-seok-sella (19:1) saatiin 4,5 g (96 %) (S)-8-kloori-l-(5-di- etyyliaminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-12,12a-dihyd-ro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[ 1,5-a] [ 1,4] bent sodiat se-15 pin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 218 -220 °C.

Esimerkki 183 a) 9,8 g (32 mmol) 7-kloori-5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso[ 1,5-a] [ 1,4]bentsodiatsepiini-3-karbok-20 siamidioksiimia ja 7 g (41 mmol) kloorietikkahappoanhydri-diä 60 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja neljä tuntia 105 °C:ssa. Kun •: liuotin oli haihdutettu, jäännös liuotettiin metyleeniklo- ridiin, ja liuos pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbo-25 naattiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin ja kromatografoimalla jäännös silika- geelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 6,63 g (65 %) 7-kloori-3-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksadiatsol-3- yyli)-5-metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [l,4]bentso-: 30 diatsepin-6-onia.

’ , b) 1,09 g (3 mmol) 7-kloori-3-(5-kloorimetyyli- 1/2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidat-, so[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia ja 1,02 g (10 mmol) dipropyyliamiinia sekoitettiin 4,5 tuntia huoneenlämpöti-35 lassa 15 mlrssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Haihduttamalla 152 112*187 reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 1,16 g (90 %) 7-kloori-3-(5-dipropyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentso-5 diatsepin-6-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 212 - 215 °C.

Esimerkki 184 a) 4,4 g (10 mmol) 3-(5-BOC-aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-7-kloori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H- 10 imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia deprotonoitiin 15 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia 0,44 g:11a natriumhydri-didispersiota (55-%:ista öljyssä). 1,7 g (10 mmol) propyy-lijodidia, lisättiin 10 °C:ssa, ja reaktioseosta sekoitettiin viisi tuntia huoneenlämpötilassa. Haihduttamalla 15 reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 2,5 g (51 %) 7-kloori-5-metyyli-3-( 5-N-BOC-N-propyyliaminometyyli-l, - 2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a]- [1,4]bentsodiatsepin-6-onia valkoisena vaahtona, joka käy-20 tettiin edelleen ilman eri puhdistusta.

b) 2,5 g (5,1 mmol) 7-kloori-5-metyyli-3-(5-N-BOC- ; N-propyyliaminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5,6-di- hydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia ja ,\ : 10 ml 3 N kloorivedyn metanoliliuosta sekoitettiin kolme <it ; 25 tuntia huoneenlämpötilassa. Saatu suspensio jäähdytettiin , , 0 °C:seen ja imusuodatettiin. Kun tuote oli kiteytetty uudelleen metanolista, saatiin 0,94 g (41 %) 7-kloori-5-metyyli-3-(5-propyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][l,4]bentsodiatsepin-: 30 6-oniahydrokloridia, jonka hajoamispiste oli 235 °C.

Esimerkki 185 1,5 g (4,1 mmol) 7-kloori-3-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso-[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia ja 5 g (41,3 mmol) 35 bentsyylimetyyliamiinia 10 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia 153 i Λ Ο 4 Ο Τ ! I ί. · \ ο / sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Haihduttamalla reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös silikagee-lillä ja eluoimalla metyleenikloridi/metanoli-seoksella (19:1) saatiin 1,29 g (72 %) 3-(5-N-bentsyyli-N-metyyli-5 aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-7-kloori-5-metyyli- 5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-6-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 214 - 216 °C. Esimerkki 186 3.76 g (10 mmol) (S)-8-kloori-l-(5-kloorimetyyli)- 10 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto- [2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia ja 5 g (39 mmol) dibutyyliamiinia 25 ml:ssa N,N-dimetyyliformami-dia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Haihduttamalla reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös silikagee-15 Iillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 4,3 g (92 %) (S)-8-kloori-l-( 5-dibutyyliaminometyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatsoti, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 120 - 125 °C.

20 Esimerkki 187 3.76 g (10 mmol) (S)-8-kloori-l-(5-kloorimetyyli)- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto- : [2,1-c]imidatso[l,5-a]t1,4]bentsodiatsepin-9-onia ja 5 g (58 mmol) piperidiiniä 25 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia ' 25 sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Haihduttamalla , reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä 1 ja eluoimalla etyyliasetaatti/metanoli-seoksella (9:1) saatiin 4,1 g (96 %) (S)-8-kloori-l-[5-(piperidin-l-yyli)-metyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli] -12,12a-dihydro-9H, 11H-: 30 atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] 11,4]bentsodiatsepin-9-onia, : sp. 177 - 179 °C, joka muutettiin hydrokloridiksi.

Esimerkki 188 0,94 g (2,5 mmol) (S)-8-kloori-l-(5-kloorimetyyli)- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto- 35 [2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia ja 2 g 119^87 3.54 ’ 1 1 u (20 mmol) heksametyleeni-imiinia 15 ml:ssa N,N-dimetyyli-formamidia sekoitettiin neljä tuntia huoneenlämpötilassa. Haihduttamalla reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 5 1,01 g (92 %) (S)-8-kloori-l-[5-(heksametyleeni-imin-l- yyli)metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli) -12,12a-dihydro-9H, -llH-atseto[2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi (amorfinen).

Esimerkki 189 10 1,13 g (3 mmol) (S)-8-kloori-l-(5-kloorimetyyli)- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto-[2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia ja 1,5 g (13,3 mmol) heptametyleeni-imiinia 15 mlrssa N,N-dimetyy-liformamidia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa.

15 Haihduttamalla reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 1,2 g (88 %) (S)-8-kloori-l-[5-(heptametyleeni-imin-l-yy-li )metyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli] -12,12a-dihydro-9H, -llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9- 20 onia, joka muutettiin hydrokloridiksi (amorfinen).

Esimerkki 190 0,94 g (2,5 mmol) (S)-8-kloori-l-(5-kloorimetyyli)- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto-[2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia ja 3 g 25 (26,5 mmol) metyylisykloheksyyliamiinia 15 ml:ssa N,N- dimetyyliformamidia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Haihduttamalla reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatti/meta-noli-seoksella (19:1) saatiin 0,79 g (69 %) (S)-8-kloori-: ’ ’: 30 1- (5-N-sykloheksyyli-N-metyyliaminometyyli-l, 2,4-oksadiat- sol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso-[1,5-a] [1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi (amorfinen).

155 111.4 8 /

Esimerkki 191 0,94 g (2,5 mmol) (S)-8-kloori-l-(5-kloorimetyyli)- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto-[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia ja 2 g 5 (23 mmol) tert-butyylimetyyliamiinia 15 ml:ssa N,N-dime- tyyliformamidia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Haihduttamalla reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatti/metanoli-seoksella (9:1) saatiin 0,81 g (75 %) (S)-1-(5-N-tert-bu-10 tyyli-N-metyyliaminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-8-kloori-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] - [1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydroklori-diksi (amorfinen).

Esimerkki 192 15 0,94 g (2,5 mmol) (S)-8-kloori-l-(5-kloorimetyyli)- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto-[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia ja 2 g (27 mmol) tert-butyyliamiinia 15 ml:ssa N,N-dimetyylifor-mamidia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Haihdut- 20 tamalla reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatti/metanoli-seoksella (9:1) saatiin 0,91 g (88 %) (S)-l-(5-tert-butyyliaminome-; ,· tyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-kloori-12,12a-dihydro- 9H, llH-atseto[2, l-c]imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-25 9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi (amorfinen).

t 1 I ( >

Esimerkki 193 · 0,94 g (2,5 mmol) (S)-8-kloori-l-(5-kloorimetyyli)- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto-[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia ja 2 g > 30 (19,8 mmol) di-isopropyyliamiinia 15 ml:ssa N,N-dimetyyli- : formamidia sekoitettiin viisi tuntia 80 °C:ssa. Haihdutta- ' maila reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös silikagee lillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 0,81 g (73 %)(S)-8-kloori-l-(5-di-isopropyyliaminometyyli-l,2,4-35 oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c]- 156 112487 imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi (amorfinen).

Esimerkki 194 1,88 g (5 mmol) (S)-8-kloori-l-(5-kloorimetyyli)-5 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto- [2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia ja 1,5 g (15 mmol) dietanoliamiinia 15 ml:ssa N,N-dimetyyliformami-dia sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Haihduttamalla reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös sili-10 kageelillä ja eluoimalla metyleenikloridi/metanoli-seok-sella (9:1) saatiin 1,89 g (85 %) (S)-8-kloori-l-(5-dieta-noliaminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c]imidatso[ 1,5-a] [1,4]bentsodiatsepin-9-onia, sp. 173 - 175 °C, joka muutettiin hydrokloridiksi. 15 Esimerkki 195 a) 10,1 g (231 mmol) 55-%:ista natriumhydrididis-persiota öljyssä pestiin heksaanilla ja suspendoitiin 180 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Seokseen lisättiin -40 --20 °C:ssa annoksittain 45,8 g (208 mmol) (S)-6-fluori-20 1,2,4,9,10,10a-heksahydroatseto[2,1-c][1,4]bentsodiat- sepin-4,10-dionia ja deprotonoitiin tunnissa -40 --20 °C:ssa. Seos jäähdytettiin -60 °C:seen ja siihen li-: ·, sättiin peräkkäin liuos, jossa oli 59 g (219 mmol) dife- ! nyylikloorifosfaattia 10 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 25 24,9 g (220 mmol) isosyaanietikkahappoetyyliesteriä, minkä jälkeen seokseen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli • 24,5 g (218 mmol) kalium-tert-butylaattia 50 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia -60 - -55 °C:ssa. Seos sai lämmetä huoneenlämpötilaan, se neutraloitiin 7 ml:11a etikkahappoa 30 ja kaadettiin 600 ml:aan jäävettä. Seos uutettiin kymmenen kertaa metyleenikloridilla, yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin neljästi vedellä, ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin ja kiteyttämällä jäännös metyleenikloridistä saatiin 13,6 g valkoisia kiteitä. Kro-35 matografoimalla emäliuos silikageelillä ja eluoimalla «7 112487 etyyliasetaatilla saatiin vielä 10,9 g (kokonaissaanto 62 %) etyyli-(S)-7-fluori-12,12a-dihydro-9-okso-9H,11H-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-l-kar-boksylaattia, sp. 226 - 227 °C.

5 b) 40,58 g (128,7 mmol) etyyli-(S)-7-fluori-12,12a- dihydro-9-okso-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] [1,4]-bentsodiatsepiini-l-karboksylaattia, 300 ml etanolia ja 32,5 ml (130 mmol) 4 N natriumhydroksidiliuosta kuumennettiin 1,5 tuntia höyryhauteella. Alkoholi haihdutettiin 10 rotavaporilla. Vesifaasi pestiin kahdesti metyleeniklori-dilla ja tehtiin happamaksi 32,5 ml:11a (130 mmol) 4 N kloorivetyhappoa pH-arvoon 3-4. Saatu suspensio jäähdytettiin ja imusuodatettiin. Suodatusjäännös pestiin pienellä määrällä jäävettä ja kuivattiin. Saatiin 36,67 g 15 (99 %) (S)-7-fluori-9-okso-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto- [2,1-c]imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-1-karboksyy-lihappoa, sp. 159 - 160 °C.

c) 100 g (348 mmol) (S)-7-fluori-9-okso-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodi-20 atsepiini-l-karboksyylihappoa suspendoitiin 600 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja seokseen lisättiin 64,1 g (395 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia. Kun seosta oli • : I sekoitettu 30 minuuttia 50 °C:ssa, siihen lisättiin 13 - ! 20 °C:ssa 80 ml 25-%:ista ammoniakkia, ja seosta sekoitet- 25 tiin vielä 30 minuuttia ja kaadettiin 2 l:aan vettä. Imu-suodattamalla saatu suspensio ja kuivaamalla kiteet saatiin 52,7 g (76 %) (S)-7-fluori-9-okso-12,12a-dihydro-9H,-llH-atseto[2,1-c]imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-1-karboksiamidia, sp. 223 - 224 °C.

30 d) 75,6 g (264 mmol) (S)-7-fluori-9-okso-12,12a- dihydro-9H,llH-atseto[2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodi-atsepiini-l-karboksiamidia suspendoitiin 340 ml:aan diok-saania ja 45 ml:aan pyridiiniä ja seokseen lisättiin noin 7 °C:ssa tipoittain 45 ml (323 mmol) trifluorietikkahappo-35 anhydridiä. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneenläm- Ία c\ a O *~7 pötilassa 2,5 tuntia 50 °C:ssa ja kaadettiin 2 l:aan vettä. Imusuodattamalla saatu suspensio ja kuivaamalla kiteet saatiin 45,65 g (64 %) (S)-7-fluori-9-okso-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2, l-c]imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepiini-5 1-karbonitriiliä, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman eri puhdistusta.

e) 4,2 g (180 mmol) natriumia liuotettiin 225 ml:aan metanolia. Seokseen lisättiin 13,55 g (195 mmol) hydroksyyliamiinihydrokloridia ja 40 g (149 mmol) (S)-7-10 fluori-9-okso-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c]imidatso-[1,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-l-karbonitriiliä, ja reak-tioseosta sekoitettiin yön yli kiehumalämpötilassa. Suspensio jäähdytettiin 5 °C:seen ja imusuodatettiin. Kiteet pestiin vedellä ja kuivattiin. Saatiin 38,9 g (87 %) 15 (S)-7-fluori-9-okso-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c]- imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepiini-l-karboksiamidiok-siimia, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman eri puhdistusta.

f) 15,9 g (52,8 mmol) (S)-7-fluori-9-okso-12,12a-20 dihydro-9H,llH-atseto[2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodi- atsepiini-l-karboksiamidioksiimia ja 9,93 g (58 mmol) kloorietikkahappoanhydridiä 50 ml:ssa N,N-dimetyyliforma-'| midia sekoitettiin 0,5 tuntia huoneenlämpötilassa ja kaksi ,·. tuntia 105 °C:ssa. Kun reaktioseos oli haihdutettu, jään- 25 nös liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos pestiin kyl- . · lästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella. Kuivaamalla orgaaninen faasi magnesiumsulfaatilla, haihduttamalla liuotin ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 11 g (58 %) (S)-l- 30 (5-kloorimetyyli)-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-7-fluori-12,- 12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bent-sodiatsepin-9-onia.

g) 1,8 g (5 mmol) (S)-l-(5-kloorimetyyli)-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-7-fluori-12,12a-dihydro-9H, HH-atseto-35 [2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 2 g is, 1124 87 (20 mmol) dipropyyliamiinia ja 20 ml N,N-dimetyyliformami-dia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Haihduttamalla liuotin ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 1,8 g (85 %) 5 (S)—1 — (5-dipropyyliaminometyyli )-1,2,4-oksadiatsol-3-yy- li)-7-fluori-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso-[1,5-a] [1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydro-kloridiksi (amorfinen).

Esimerkki 196 10 1,8 g (5 mmol) (S )-1-(5-kloorimetyyli)-l,2,4-oksa- diatsol-3-yyli)-7-fluori-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto-[2,1-c]imidatsofl,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia ja 2 g (34 mmol) propyyliamiinia 20 ml:ssa N,N-dimetyyliformami-dia sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Haih-15 duttamalla liuotin ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatti/metanoli-seoksella (9:1) saatiin 1,4 g (73 %) (S)-7-fluori-l-(5-propyyliami-nometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-12,12a-dihydro-9H, 11H-atseto[2,1-c] iraidatso[l, 5-a] [ 1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 20 joka muutettiin hydrokloridiksi (amorfinen).

Esimerkki 197 0,99 g (3 mmol) 3-(5-kloorimetyyli)-l,2,4-oksadiat-sol-3-yyli )-5-metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]-* bentsodiatsepin-6-onia ja 1,2 g (16 mmol) dietyyliamiinia 25 15 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Haihduttamalla liuotin ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliase-taatti/metanoli-seoksella (9:1) saatiin 0,9 g (81 %) 3-(5-dietyyliaminometyyli )-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli) -5-metyyli-30 5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-6-onia, sp. 153 - 154 °C, joka muutettiin hydrokloridiksi.

Esimerkki 198 0,99 g (3 mmol) 3-(5-kloorimetyyli)-l,2,4-oksadiat-sol-3-yyli )-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]-35 bentsodiatsepin-6-onia ja 2 g (16 mmol) dibutyyliamiinia 160 1 12 4 8 7 15 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Haihduttamalla liuotin ja kromatogra-foimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 0,82 g (65 %) 3-(5-dibutyyliaminometyy-5 li)-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][l,4]bentsodiatsepin-6-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 105 - 110 °C.

Esimerkki 199 1.15 g (3,5 mmol) (S )-1-(5-kloorimetyyli)-l,2,4-10 oksadiatsol-3-yyli )-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] - imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia ja 0,73 g (10 mmol) dietyyliamiinia 10 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Haihduttamalla reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös silikagee-15 Iillä ja eluoimalla metyleenikloridi/metanoli-seoksella (19:1) saatiin 1,23 g (93 %) l-(5-dietyyliaminometyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto-[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 209 - 211 °C.

20 Esimerkki 200 1.15 g (3,5 mmol) (S )-1-(5-kloorimetyyli)-1,2,4- ; oksadiatsol-3-yyli )-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c]- • imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia ja 1,29 g (10 mmol) dibutyyliamiinia 10 ml:ssa N,N-dimetyyliformami-25 dia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Haihdutta- ; ·, maila reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös silikagee- .. Iillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 1,04 g 1 (68 %) (S )-1-(5-dibutyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol- 3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,1ΙΗ-atseto[2,1-c]imidatso-' * 30 [1,5-a] [1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydro- ' kloridiksi (amorfinen).

Esimerkki 201 a) 30 g (106,7 mmol) (S)-5-bromi-l,10a-dihydro-2H-atseto[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-4,10(9H)dionia liuotet-35 tiin 50 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia, seokseen lisättiin 1R1 112487 loi -20 °C:ssa 5,6 g (128 mmol) natriumhydrididispersiota (55-%:ista öljyssä, pesty heksaanilla) ja deprotonoitiin -30 - -20 °C:ssa. Seokseen lisättiin -60 °C:ssa liuos, jossa oli 43 g (160 mmol) fosforihappodifenyyliesteriklo-5 ridia 25 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, ja seosta sekoitettiin 35 minuuttia korkeintaan -45 °C:ssa. Sillä välin liuotettiin erikseen 12 g (107 mmol) kalium-tert-butylaat-tia 20 mitään N,N-dimetyyliformamidia ja siihen lisättiin -60 °C:ssa 12,1 g (107 mmol) isosyaanietikkahappoetyylies-10 teriä. Deprotonoitu isosyaanietikkahappoetyyliesteri tiputettiin reaktioseokseen korkeintaan -65 °C:ssa 1,25 tunnissa. Seosta sekoitettiin vielä tunnin ajan asetoni/kui-vajää-hauteessa, se neutraloitiin 10 ml:11a etikkahappoa ja kaadettiin 500 mitään jäävettä. Seos uutettiin viisi 15 kertaa metyleenikloridilla (yhteensä noin 1,2 1), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä tuote uudelleen etanoli/eetteri-seoksesta saatiin 23,7 g (49 %) etyyli-(S)-8-bromi-9-okso-12,12a-dihyd-ro-9H, llH-atseto[2, l-c]imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatse-20 piini-l-karboksylaattia, sp. 184 - 185 °C.

b) 21,8 g (57,9 mmol) etyyli-(S)-8-bromi-9-okso- _ >ti; 12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[ 1,5-a] [1,4]- , . bentsodiatsepiini-l-karboksylaattia, 17 ml 4 N natriumhyd- roksidiliuosta ja 200 ml etanolia refluksoitiin 15 minuut-’· j 25 tia. Huoneenlämpötilassa lisättiin 17 ml 4 N kloorivety- happoa ja 250 ml vettä. Alkoholi haihdutettiin ja suspen-: sio jäähdytettiin 0 “Ctseen. Imusuodattamalla ja kuivaa- : maila kiteet saatiin 19,8 g (98 %) (S)-8-bromi-9-okso-12,- 12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,l-c]imidatso[l,5-a][l,4]bent-30 sodiatsepiini-l-karboksyylihappoa, sp. 178 - 180 °C.

c) 19,8 g (56,9 mmol) (S)-8-bromi-9-okso-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodi-atsepiini-l-karboksyylihappoa suspendoitiin 100 mitään N,N-dimetyyliformamidia, ja seokseen lisättiin huoneenläm- 35 pötilassa 10,1 g (62,6 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatso- 162 1124 87 lia, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia 70 °C:ssa. Seokseen lisättiin 25 - 30 °C:ssa tipoittain 50 ml 25-%:ista ammoniakkiliuosta. Reaktioseos laimennettiin 50 ml:11a vettä ja jäähdytettiin 0 °C:seen ja kiteet imusuodatettiin 5 talteen ja kuivattiin. Saatiin 133,6 g (69 %) (S)-8-bromi-9-okso-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] - [l,4]bentsodiatsepin-l-karboksiamidia, sp. 314 - 317 °C.

d) Suspensioon, jossa oli 19 g (54,7 mmol) (S)-8-bromi-9-okso-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso- 10 [1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-l-karboksiamidia 100 ml:ssa dioksaania ja 15 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin 7 -10 °C:ssa 15 ml trifluorietikkahappoanhydridiä. Suspensiota sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja se kaadettiin 600 ml:aan vettä. Tunnin kuluttua suspensio 15 imusuodatettiin. Saatiin 13,1 g (72 %) (S)-8-bromi-9-okso-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso [1,5-a] [1,4]-bentsodiatsepiini-l-karbonitriiliä, sp. 133 - 136 °C.

e) 13 g (39,5 mmol) (S)-8-bromi-9-okso-12,12a-di-hydro-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiat- 20 sepiini-l-karbonitriiliä, 7,5 g (71 mmol) natriumkarbonaattia ja 5,7 g (82 mmol) hydroksyyliamiinihydrokloridia 200 ml:ssa etanolia ja 40 ml:ssa vettä sekoitettiin tunnin • ajan 50 °C:ssa ja 10 minuuttia 75 °C:ssa. Kun suspensio , oli laimennettu 50 ml:11a vettä se imusuodatettiin, minkä 25 jälkeen kiteet kuivattiin. Saatiin 7,33 g (51 %) (S)-8- bromi-9-okso-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso-[1,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-l-karboksiamidioksiimia,sp. 265 - 266 °C.

f) 7 g (19,3 mmol) (S)-8-bromi-9-okso-12,12a-dihyd-30 ro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[ 1,5-a] [ 1,4]bentsodiatse- piini-l-karboksiamidioksiimia ja 3,8 g (22,2 mmol) kloori-etikkahappoanhydridiä 50 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja kaksi tuntia 105 °C:ssa. Kun reaktioseos oli haihdutettu, jäännös 35 liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos pestiin kylläste- 163 112487 tyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Kun jäännös oli kiteytetty uudelleen metanolista satiin 5,3 g (65 %) (S)-8-bromi-l-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksadiatsol-5 3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso- [1,5-a][l,4]bentsodiatsepin-9-onia, sp. 210 - 211 °C.

g) 1,26 g (3 mmol) (S)-8-bromi-(l-(5-kloorimetyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto-[2,l-c]imidatso[l,5-a][l,4]bentsodiatsepin-9-onia, 0,44 g 10 (6 mmol) dietyyliamiinia ja 10 ml N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin viisi tuntia huoneenlämpötilassa. Haihduttamalla reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös silikagee-lillä ja eluoimalla metyleenikloridi/metanoli-seoksella (19:1) saatiin 1,14 g (82 %) (S)-8-bromi-(l-(5-dietyyli-15 aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-12,12a-dihydro-9H, - llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 206 - 209 °C.

Esimerkki 202 a) Suspensioon, jossa oli 12,8 g (35,4 mmol) (S)-8-20 bromi-9-okso-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[ 1,5-a] -pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini-l-karboksiamidia : 50 ml:ssa dioksaania ja 7 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin 7 - 10 °C:ssa 6,5 ml trifluorietikkahappoanhydridiä. Suspen-. : siota sekoitettiin 2,5 tuntia huoneenlämpötilassa ja se 25 kaadettiin 200 ml:aan vettä. Tunnin kuluttua suspensio imusuodatettiin. Saatiin 12,1 g (100 %) (S)-8-bromi-9- okso-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini-l-karbonitriiliä, sp. 253 -254 °C.

• 30 b) 12 g (35 mmol) (S)-8-bromi-9-okso-ll,12,13,13a- tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodi-atsepiini-l-karbonitriiliä, 9,6 g (94 mmol) natriumvety-karbonaattia ja 7,3 g (105 mmol) hydroksyyliamiinihydro-kloridia 170 ml:ssa etanolia ja 40 ml:ssa vettä sekoitet-35 tiin kaksi tuntia kiehumislämpötilassa. Kun alkoholi oli 1 1 9 ,1 p 7 164 1 1 *- 1 ( ' haihdutettu, saatu suspensio jäähdytettiin, ja kiteet imu-suodatettiin ja kuivattiin. Saatiin 11,4 g (86 %) (S)-8-bromi-9-okso-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l, 5-a] -pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiini-l-karboksiamidioksii-5 mia, sp. 235 - 237 °C.

c) 11,5 g (30,6 mmol) (S)-8-bromi-9-okso-ll,12,13,-13a-tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bent-sodiatsepiini-l-karboksiamidioksiimia ja 6,02 g (35,2 mmol) kloorietikkahappoanhydridiä 60 ml:ssa N,N-dimetyyli-10 formamidia sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja kolme tuntia 105 °C:ssa. Kun liuotin oli haihdutettu, jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella. Kuivaamalla orgaaninen faasi magnesiumsulfaatilla, haihduttamalla 15 liuotin ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 10,2 g (76 %) (S)-8-bromi-l-( 5-kloorimetyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli )-ll, 12, -13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[ 1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]-bentsodiatsepin-9-onia, sp. 242 - 244 °C.

20 d) 1,3 g (3 mmol) (S)-8-bromi-l-(5-kloorimetyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9H-imid-atso[l, 5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, ; 1,02 g (10 mmol) dipropyyliamiinia ja 15 ml N, N-dimetyyli- formamidia sekoitettiin viisi tuntia huoneenlämpötilassa. 25 Haihduttamalla liuotin ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla metyleenikloridi/metanoli-seok-sella (19:1) saatiin 1,41 g (94 %) (S)-8-bromi-(1-dipro-V ‘ pyyliaminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-ll,12,13,13a- tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodi-30 atsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi (amorfi- : · nen).

Esimerkki 203 a) 6,24 g (18,2 mmol) (S)-8-kloori-7-fluori-9-okso-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c]imidatso[l, 5-a] [1,4]-35 bentsodiatsepiini-l-karboksiamidioksiimia ja 3,43 g λ ί η λ ο Γ' 165 1 ^ ^·/ (20 mmol) kloorietikkahappoanhydridiä 40 ml:ssa Ν,Ν-dime-tyyliformamidia sekoitettiin 60 tuntia huoneenlämpötilassa ja 2,5 tuntia 105 °C:ssa. Haihduttamalla reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla 5 metyleenikloridi/metanoli-seoksella (19:1) saatiin 1,88 g (26 %) (S)-8-kloori-l-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-7-fluori-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,1-c]imid-atso[l,5-a][l,4]bentsodiatsepin-9-onia, sp. 214 - 217 °C.

b) 1 g (2,5 mmol) (S)-8-kloori-l-(5-kloorimetyyli-10 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-7-fluori-12,12a-dihydro-9H,11H- atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] [ 1,4]bentsodiatsepin-9-onia, 0,98 g (7,5 mmol) dibutyyliamiinia ja 10 ml N,N-dimetyyli-formamidia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Haihduttamalla reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös sili-15 kageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 0,44 g (36 %) (S)-8-kloori-l-(5-dibutyyliaminometyyli-l,2,4-oksa-diatsol-3-yyli)-7-fluori-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto-[2,1-c]imidatso[l,5-a][l,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi (amorfinen).

20 Esimerkki 204 0,88 g (2,5 mmol) (S)-8-kloori-l-(5-kloorimetyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-7-fluori-12,12a-dihydro-9H,11H-, . atseto[2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-oniaja . 0,5 g (6,8 mmol) dietyyliamiinia 10 ml:ssa N,N-dimetyyli- • ; 25 formamidia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Kun reaktioseos oli haihdutettu, jäännös liuotettiin metylee-' * nikloridiin ja liuos pestiin vedellä. Kuivaamalla orgaani- v · nen faasi magnesiumsulfaatilla ja haihduttamalla liuotin saatiin 0,9 g (95 %) (S)-8-kloori-l-(5-dietyyliaminometyy-; ’ ·'; 30 li-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-7-fluori-12,12a-dihydro-9H,- 11H-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi (amorfinen). Esimerkki 205 1,19 g (3 mmol) 3-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksadi-35 atsol-3-yyli )-5-metyyli-7-trifluorimetyyli-5,6-dihydro- 166 112-187 4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia ja 1,02 g (10 mmol) dipropyyliamiinia 15 ml:ssa N,N-dimetyyliforma-midia sekoitettiin viisi tuntia huoneenlämpötilassa. Kun reaktioseos oli haihdutettu, jäännös liuotettiin metylee-5 nikloridiin ja liuos pestiin vedellä. Kuivaamalla orgaaninen faasi magnesiumsulfaatilla ja haihduttamalla liuotin saatiin 1,33 g (96 %) 3-(5-dipropyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-7-trif luorimetyyli-5,6-di-hydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia, joka 10 muutettiin hydrokloridiksi, sp. 216 - 218 °C.

Esimerkki 206 a) 7 g (20,6 mmol) 5-metyyli-6-okso-7-trifluorimetyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepii-ni-3-karboksiamidioksiimia ja 4,05 g (23,7 mmol) kloori- 15 etikkahappoanhydridiä 50 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa ja kaksi 105 °C:ssa. Haihduttamalla reaktioseos ja kromatografoi-malla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 7,12 g (87 %) 3-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksa-20 diatsol-3-yyli)-5-metyyli-7-trifluorimetyyli-5,6-dihydro- 4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia sp. 180 - ; 184 °C.

b) 1,19 g (3 mmol) 3-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksadi- : atsol-3-yyli)-5-metyyli-7-trifluorimetyyli-5,6-dihydro- 25 4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-6-onia, 5,3 g , , (90 mmol) propyyliamiinia ja 10 ml N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Kun reaktioseos oli haihdutettu, jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos pestiin vedellä. Kuivaamalla orgaaninen faasi magne-30 siumsulfaatilla ja haihduttamalla liuotin saatiin 0,84 g (67%) 5-metyyli-3-(5-propyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiat-sol-3-yyli)-7-trifluorimetyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso-[1,5-a] [1,4]bentsodiatsepin-6-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 234 - 237 °C.

Λ i O / o ' / 167 I L· ·': o /

Esimerkki 207 a) 24,9 g (74,1 mmol) 7-bromi-5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepiini-3-karbok-syylihappoa suspendoitiin 100 ml:aan N,N-dimetyyliformami- 5 dia ja seokseen lisättiin huoneenlämpötilassa 14,3 g (89 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia 70 °C:ssa. Seokseen lisättiin 25 -30 °C:ssa tipoittain 50 ml 25-%:ista ammoniakkia. Reaktio-seos laimennettiin 200 ml:11a vettä ja jäähdytettiin 10 0 °C:seen ja kiteet imusuodatettiin talteen ja kuivattiin.

Saatiin 21,6 g (86 %) 7-bromi-5-metyyli-6-okso-5,6-dihyd-ro-4H-imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-3-karboksi-amidia, sp. 278 - 279 °C.

b) Suspensioon, jossa oli 21,5 g (64,1 mmol) 7-bro-15 mi-5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso [ 1,5-a] [1,4]- bentsodiatsepiini-3-karboksiamidia 100 ml:ssa dioksaania ja 15 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin 7-10 °C:ssa 15 ml trifluorietikkahappoanhydridiä. Suspensiota sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja se kaadettiin 600 20 ml:aan vettä. Tunnin kuluttua suspensio imusuodatettiin. Saatiin 17,8 g (88 %) 7-bromi-5-metyyli-6-okso-5,6-dihyd-ro-4H-imidatso[l, 5-a] [l,4]bentsodiatsepiini-3-karbonitrii-; ,·, liä, sp. 226 - 228 °C.

c) 17,85 g (56,3 mmol) 7-bromi-5-metyyli-6-okso- 25 5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-3- karbonitriiliä, 10,3 g (97,7 mmol) natriumkarbonaattia ja 8 g (115,1 mmol) hydroksyyliamiinihydrokloridia 300 ml:ssa etanolia ja 60 ml:ssa vettä sekoitettiin tunnin ajan 50 °C:ssa ja 20 minuuttia 75 °C:ssa. Kun suspensio oli 30 laimennettu 50 ml:11a vettä se imusuodatettiin, ja kiteet kuivattiin. Saatiin 16,95 g (86 %) 7-bromi-5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [ 1,4]bentsodiatsepiini-3-karboksiamidioksiimia, sp. 265 - 266 °C.

d) 16,9 g (48,3 mmol) 7-bromi-5-metyyli-6-okso-5,6- 35 dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepiini-3-karbok- 119,1 P / 168 II-! / siamidioksiimia ja 9,5 g (55,5 mmol) kloorietikkahappoan-hydridiä 100 ml:ssa N,N-dimetyyllformamidia sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja kolme tuntia 105 °C:ssa. Kun liuotin oli haihdutettu, jäännös liuotet-5 tiin metyleenikloridiin ja liuos pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella. Kuivaamalla orgaaninen faasi magnesiumsulfaatilla, haihduttamalla liuotin ja kro-matografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla mety-leenikloridi/metanoli-seoksella (9:1) saatiin 16,3 g 10 (84 %) 7-bromi-3-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yy- li )-5-metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodi-atsepin-6-onia, sp. 242 - 244 °C.

e) 2,04 g (5 mmol) 7-bromi-3-(5-kloorimetyyli-l,- 2.4- oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso- 15 [1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia, 1,5 g (15 mmol) dipro- pyyliamiinia ja 15 ml N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin neljä tuntia huoneenlämpötilassa. Haihduttamalla reaktio-seos ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 1,61 g (68 %) 7-bro-20 mi-3-(5-dipropyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)- 5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatse-pin-6-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 135 -. 145 °C.

Esimerkki 208 25 2,1 g (5 mmol) (S)-8-bromi-l-(5-kloorimetyyli)- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto-[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia ja . : 1,52 g (15 mmol) dipropyyliamiinia 15 mlrssa N,N-dimetyy liformamidia sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilas-30 sa. Haihduttamalla reaktioseos ja kromatografoimalla jään nös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin, kun tuote oli kiteytetty uudelleen etyyliasetaatis-• ta, 1,2 g (50 %) (S)-8-bromi-l-(5-dipropyyliaminometyyli- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto- 35 [2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, sp.

119 ,1 0 r" 16g ^ 1 122 - 124 °C, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 196 -198 °C.

Esimerkki 209 1,88 g (5 mmol) (S)-8-kloori-l-(5-kloorimetyyli)-5 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto- [2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia ja 2 g (2,2 mmol) bis-(2-metoksietyyli)amiinia 15 ml:ssa N,N-di-metyyliformamidia sekoitettiin neljä tuntia huoneenlämpö-tilassa. Kun liuotin oli haihdutettu, jäännös liuotettiin 10 4 N natriumhydroksidiliuokseen ja liuos uutettiin kolmasti metyleenikloridilla. Kuivaamalla orgaaninen faasi magnesiumsulfaatilla ja haihduttamalla liuotin saatiin 2,2 g (93 %) (S)-8-kloori-l-[5-di(2-metoksietyyli)aminometyyli- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli]-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto- 15 [2,1-c]imidatso[l,5-a][l,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 188 - 190 °C.

Esimerkki 210 0,94 g (2,5 mmol) (S)-8-kloori-l-(5-kloorimetyyli)- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto- 20 [2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia ja 1 g (17 mmol) propyyliamiinia 15 ml:ssa N,N-dimetyyliformami-':' dia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Haihdutta- • ; maila reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös silikagee-

Iillä ja eluoimalla metyleenikloridi/metanoli-seoksella 25 (9:1) saatiin 0,92 g (92 %) (S)-8-kloori-l-(5-propyyliami- ; _ nometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-12,12a-dihydro-9H, 11H- atseto[2, l-c]imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-9-onia, * sp. 237 - 239 °C, joka muutettiin hydrokloridiksi.

Esimerkki 211 : 30 1,5 g (4,5 mmol) 3-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksadiat- sol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a] [1,4]-bentsodiatsepin-6-onia ja 0,5 g (4,4 mmol) heptametyleeni-imiinia 10 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Haihduttamalla reaktioseos ja 35 kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla Λ η Γ) /< Q r~ 170 ! IZMO/ etyyliasetaatilla saatiin 0,2 g (12 %) 3-[5-(heptametylee-ni-imin-1-yyli)metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli]-5-metyy-li-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-6-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 246 - 248 °C.

5 Esimerkki 212 0,7 g (2,1 mmol) 3-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksadiat-sol-3-yyli )-5-metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[ 1,5-a] [1,4]-bentsodiatsepin-6-onia ja 0,5 g (5 mmol) heksametyleeni-imiinia 10 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin yön 10 yli huoneenlämpötilassa. Haihduttamalla reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 0,76 g (90 %) 3-[5-(heksamety-leeni-imin-l-yyli)metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli]-5-me-tyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-15 6-onia, sp. 158 - 159 °C, joka muutettiin hydrokloridiksi.

Esimerkki 213 1.13 g (3 mmol) (S)-8-kloori-l-(5-kloorimetyyli)- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto-[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia ja 5 ml 20 (25 mmol) disykloheksyyliamiinia 7 ml:ssa N,N-dimetyyli formamidia sekoitettiin yön yli 65 °C:ssa. Haihduttamalla reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä : ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 0,8 g (51 %) (S)-8-kloori-l-(5-disykloheksyyliaminometyyli-l,2,4-oksa-25 diatsol-3-yyli )-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidat- : so[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hyd rokloridiksi, sp. 155 - 185 °C.

Esimerkki 214 1.13 g (3 mmol) (S)-8-kloori-l-(5-kloorimetyyli)- : 30 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto- ' [2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia ja 2 g • (17 mmol) 2,6-dimetyylipiperidiiniä 15 ml:ssa N,N-dimetyy- liformamidia sekoitettiin neljä tuntia 70 °C:ssa. Haihduttamalla reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös silika-35 geelillä ja eluoimalla etyyliasetaatti/metanoli-seoksella 171 112487 (9:1) saatiin 0,83 g (61 %) (S)-8-kloori-l-[5-(2,6-dime-tyylipiperidin-l-yyli )metyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli] -12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[ 1,5-a] [1,4]-bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, 5 sp. 233 - 236 °C.

Esimerkki 215 1.13 g (3 mmol) (S)-8-kloori-l-(5-kloorimetyyli)- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto-[2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia ja 2 g 10 (12,7 mmol) dipentyyliamiinia 15 mlrssa N,N-dimetyylifor- mamidia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Haihduttamalla reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös silika-geelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 1,01 g (68 %) (S)-8-kloori-l-(5-dipentyyliaminometyyli-l,2,4-ok-15 sadiatsol-3-yyli )-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] imid-atso[l,5-a][l,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi (amorfinen).

Esimerkki 216 1.13 g (3 mmol) (S)-8-kloori-l-(5-kloorimetyyli)- 20 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto- [2,l-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia ja 2 g ·; (17,7 mmol) 3,3-dimetyylipiperidiiniä 15 ml:ssa N,N-dime- : tyyliformamidia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa.

Haihduttamalla reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös ,,, 25 silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 1,34 g (98 %) (S)-8-kloori-l-[5-(3,3-dimetyylipiperidin- 1-yyli )metyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli] -12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2, l-c]imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi (amorfinen).

30 Esimerkki 217 a) 9,8 g (32,1 mmol) 7-kloori-5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepiini-3-karbok-siamidioksiimia ja 7 g (41 mmol) kloorietikkahappoanhydri-diä 60 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin tunnin 35 ajan huoneenlämpötilassa ja neljä tuntia 105 °C:ssa. Kun 112'!?/ 172 liuotin oli haihdutettu, jäännös liuotettiin metyleeni-kloridiin, ja liuos pestiin kyllästetyllä natriumvetykar-bonaattiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin, ja jäännös kromatografoitiin 5 silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla. Saatiin 6,63 g (57 %) 7-kloori-3-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksadiat-sol-3-yyli)-5-metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[ 1,5-a] [1,4]-bentsodiatsepin-6-onia, sp. 208 - 210 °C.

b) 1,6 g (4,4 mmol) 7-kloori-3-(5-kloorimetyyli-10 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidat- so[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia ja 1,1 g (15 mmol) dietyyliamiinia sekoitettiin 4,5 tuntia huoneenlämpötilassa 10 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Haihduttamalla reak-tioseos ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja 15 eluoimalla metyleenikloridi/metanoli-seoksella (19:1) saa tiin 1,50 g (85 %) 7-kloori-3-(5-dietyyliaminometyyli-l,- 2.4- oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso-[1,5-a] [1,4]bentsodiatsepin-6-onia, joka muutettiin hydro-kloridiksi, sp. 250 - 252 °C.

20 Esimerkki 218 1,6 g (4,4 mmol) 7-kloori-3-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5- , a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia ja 3,6 ml (21 mmol) dibutyy- liamiinia sekoitettiin 48 tuntia huoneenlämpötilassa 25 10 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia. Haihduttamalla reaktio- seos ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 1,23 g (61 %) 7-kloo-1 ri-3-( 5-dibutyyliaminometyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli )- 5-metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatse-30 pin-6-onia, sp. 140 - 142 °C, joka muutettiin hydroklori-diksi, sp. 184 - 187 °C.

Esimerkki 219 ,· . 1,13 g (3 mmol) (S)-8-kloori-l-(5-kloorimetyyli)- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto- ' * 35 [2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia ja 1,7 g

1 1 9 .-1 '' V

173 Mi.-, ·' (9 mmol) diheksyyliamiinia 15 ml:ssa N,N-dimetyyliformami-dia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Haihduttamalla reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös silikagee-lillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 0,89 g 5 (56 %) (S)-8-kloori-l-(5-diheksyyliaminometyyli-l,2,4-ok- sadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c]imid-atso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi (amorfinen).

Esimerkki 220 10 1,15 g (3,5 mmol) 3-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksadi- atsol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[1,5-a]- [1.4] bentsodiatsepin-6-onia ja 1 g (8,8 mmol) 3,3-dimetyy-lipiperidiiniä 10 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Haihduttamalla reak- 15 tioseos ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatti/etanoli-seoksella (9:1) saatiin 1,32 g (92 %) 3-[5-(3,3-dimetyylipiperidin-l-yyli)metyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli] -5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidat-so[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia, sp. 167 - 168 °C, 20 joka muutettiin hydrokloridiksi.

Esimerkki 221 1,15 g (3,5 mmol) 3-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksadi- i : atsol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a]- [1.4] bentsodiatsepin-6-onia ja 1 g (11,7 nunol) piperidii- 25 niä 10 mlrssa N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin tunnin ; ajan huoneenlämpötilassa. Haihduttamalla reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatti/etanoli-seoksella (9:1) saatiin 0,98 g (74 %) 5-metyyli-3-[5-(piperidin-l-yyli)metyyli-l,2,4-ok-30 sadiatsol-3-yyli]-5, 6-dihydro-4H-imidatso[ 1,5-a] [l,4]bent- sodiatsepin-6-onia, sp. 167 - 168 °C, joka muutettiin hydrokloridiksi.

Esimerkki 222 1,3 g (3,6 mmol) 7-kloori-3-(5-kloorimetyyli-l,2,4-35 oksadiatsol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso- 174

11218V

[1,5-a][l,4]bentsodiatsepin-6-onia ja 1,6 ml (8,9 mmol) di-isobutyyliamiinia 15 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Haihduttamalla reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä 5 ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 0,69 g (42 %) 7-kloori-3-( 5-di-isobutyyliaminometyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bent-sodiatsepin-6-onia, sp. 158 - 160 °C, joka muutettiin hyd-rokloridiksi, sp. 125 - 128 °C.

10 Esimerkki 223 1,13 g (3 mmol) (S)-8-kloori-l-(5-kloorimetyyli)- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto-[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia ja 0,97 g (7,5 mmol) di-isobutyyliamiinia 15 ml:ssa N,N-dime- 15 tyyliformamidia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Haihduttamalla reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 1,07 g (76 %) (S)-8-kloori-l-(5-di-isobutyyliaminometyyli- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto- 20 [2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 125 - 140 °C.

Esimerkki 224 • 72 g (212 mmol) 3-( 5-kloorimetyyli-l, 2,4-oksadiat- sol-3-yyli )-5-metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[ 1,5-a] [1,4]-, 25 bentsodiatsepin-6-onia, 150 ml (1,06 mol) di-isopropyyli- . . amiinia ja 300 ml N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin 16 tuntia 80 °C:ssa. Kun liuotin oli haihdutettu, jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos uutettiin kahdesti 100 ml:11a 2 N kloorivetyhappoa. Hapan faasi tehtiin emäk-30 siseksi väkevällä natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivattiin magne-siumsulfaatilla ja haihdutettiin. Kromatografoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatti/metano-li/etikkahappo-seoksella (95:3:2) ja kiteyttämällä uudel-* 35 leen etanolista saatiin 51,6 g (61 %) 3-(5-di-isopropyyli- 175 n:.: r 7 aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5,6-di-hydro-4H-imldatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia, sp. 117 - 119 °C.

Esimerkki 225 5 1 g (3 mmol) 3-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksadiatsol- 3-yyli )-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[ 1,5-a] [ 1,4]bent-sodiatsepin-6-onia, 3 ml (17 mmol) di-isobutyyliamiinia ja 15 ml N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Haihduttamalla reaktioseos ja kromato-10 grafoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 1,2 g (94 %) 3-(5-di-isobutyyliamino-metyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia, sp. 170 -172 °C, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 200 - 202 °C. 15 Esimerkki 226 1,65 g (5 mmol) 3-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksadiat-sol-3-yyli)-5-metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]-bentsodiatsepin-6-onia, 3 ml (17,5 mmol) di-sek-butyyli-amiinia ja 25 ml N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin 24 20 tuntia 75 °C:ssa. Haihduttamalla reaktioseos ja kromato-grafoimalla jäännös silikageelillä ja eluoimalla metylee-nikloridi/metanoli-seoksella (19:1) ja kiteyttämällä etyyliasetaatista saatiin 1,23 g (58 %) 3-(5-di-sek-butyyli-aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5,6-di-25 hydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia, sp.

155 - 157 °C, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 133 -140 °C.

Esimerkki 227 1,82 g (5 mmol) 7-kloori-3-(5-kloorimetyyli-l,2,4-30 oksadiatsol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso- [1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia ja 3 ml (21,3 mmol) di-* , isopropyyliamiinia 20 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia se koitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Haihduttamalla reaktioseos ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä 35 ja eluoimalla sykloheksaani/eetteri/isopropanoli/ammoniak- 119 '97 176 *~ ki-seoksella (15:15:5:0,5) saatiin 1,41 g (66 %) 7-kloori-3-( 5-di-isopropyyliaminometyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatse-pin-6-onia, sp. 58 - 63 °C, joka muutettiin hydrokloridik-5 si, sp. 230 - 231 °C.

Esimerkki 228 3,30 g (10 mmol) 3-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksadiat-sol-3-yyli )-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4] — bentsodiatsepin-6-onia, 3 g (50 mmol) isopropyyliamiinia 10 ja 20 ml N,N-dimetyyliformamidia sekoitettiin 2,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Kun liuotin oli haihdutettu, jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos pestin kahdesti vedellä. Orgaaninen liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Kiteyttämällä jäännös uudelleen etyyli-15 asetaatista saatiin 2,37 g (67 %) 3-(5-isopropyyliaminome-tyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia, sp. 142 144 °C, joka muutettiin hydrokloridiksi, sp. 252 - 254 °C.

Esimerkki 229 20 a) Suspensioon, jossa oli 7,07 g (21,3 mmol) (S)-8- kloori-9-okso-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]-pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepiini-l-karboksiamidia • 50 ml:ssa N, N-dimetyyliformamidia, lisättiin 4,0 g (23,4 . . : mmol) kloorietikkahappoanhydridiä. Saatua keltaista liuos- 25 ta sekoitettiin kaksi tuntia 105 °C:ssa ja vapautettiin ,·, sitten täydellisesti liuottimista. Öljymäinen tuote kroma- tografoitiin silikageelillä ja eluoimalla metyleeniklori-di/metanoli-seoksella (9:1), ja saatu öljymäinen tuote kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/eetteri-seoksesta. 30 Saatiin yhteensä 6,27 g (75 %) (S)-8-kloori-l-(5-kloorime-tyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-9-onia valkoisina kiteinä, sp. 184 - 186 °C, [a]^0 +36,1° (MeOH, c = 1 %).

1Λ ('. > ' > · I L L\ 0 / b) Suspensioon, jossa oli 1,85 g (4,74 mmol) (S)-8-kloori-1-(5-kloorimetyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli )-11,-12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[1,5-a]pyrrolo[2,1-c]- [1,4]bentsodiatsepin-9-onia 30 ml:ssa N,N-dimetyyliforma-5 midia, lisättiin 1,73 g (23,7 mmol) dietyyliamiinia. Kun seosta oli sekoitettu 16 tuntia huoneenlämpötilassa se vapautettiin täydellisesti liuottimista. Jäännös kromato-grafoitiin silikageelillä ja eluoimalla metyleenikloridi/ metanoli-seoksella (19:1). Saatiin 1,54 g (76 %) (S)-8-10 kloori-(l-(5-dietyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yy-li)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-9-onia vaaleankeltaisena öljynä. Näyte kiteytettiin uudelleen eetteristä, jolloin saatiin valkoisia kiteitä, sp. 151 - 153 °C, [a]^0 +35,5° 15 (MeOH, c = 1 %).

c) 0,84 g:aan (1,96 mol) (S)-8-kloori-(l-(5-dietyy-liaminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-ll, 12,13,13a-tet-rahydro-9H-imidatso[l, 5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-pin-9-onia 10 ml:ssa etanolia, lisättiin 0,41 ml (1,96 20 mmol) 4,78 N kloorivedyn etanoliliuosta. Kun seosta oli sekoitettu 10 minuuttia huoneenlämpötilassa se vapautettiin täydellisesti liuottimista. Jäännös kiteytettiin * ; uudelleen etanoli/eetteri-seoksesta. Saatiin 0,70 g (77 %) . (S)-8-kloori-(1-dietyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3- 25 yyli )-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l, 5-a]pyrrolo- ; [2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-9-onihydrokloridia (1:1), val koisina kiteinä, sp. 205 - 207 °C, [a] „° +25,2° (MeOH, c = 1 %).

Esimerkki 230 30 a) Suspensioon, jossa oli 1,85 g (4,74 mmol) (S)- 8-kloori-l-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c]- [1,4]bentsodiatsepin-9-onia 30 ml:ssa N,N-dimetyyliforma-midia, lisättiin 2,40 g (23,7 mmol) dipropyyliamiinia. Kun 35 seosta oli sekoitettu 16 tuntia huoneenlämpötilassa se Ίλ r, t e·, rv I Z /:! 0 / vapautettiin täydellisesti liuottimista. Jäännös kromato-grafoitiin silikageelillä ja eluoimalla metyleenikloridi/ metanoli-seoksella (19:1). Saatiin 2,03 g (94 %) (S)-8-kloori-( 1— ( 5-dipropyyliaminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-5 yyli)-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[ 1,5-a]pyrrolo- [2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-9-onia vaaleankeltaisena öljynä, [a] p° +29,3° (MeOH, c = 1 %).

c) 1,93 g:aan (4,24 mol) (S)-8-kloori-(l-(5-dipro-pyyliaminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-11,12,13,13a-10 tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodi- atsepin-9-onia 20 ml:ssa etanolia lisättiin 0,88 ml (4,2 mmol) 4,78 N kloorivedyn etanoliliuosta. Kun seosta oli sekoitettu 10 minuuttia huoneenlämpötilassa se vapautettiin täydellisesti liuottimista. Jäännös kiteytettiin 15 uudelleen etanoli/eetteri-seoksesta. Saatiin 1,42 g (68 %) (S)-8-kloori-(1-dipropyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-9-onihydrokloridia (1:1), valkoisina kiteinä, sp. 183 - 185 °C, [a]+24,4° (MeOH, c = 20 1 %).

Esimerkki 231 a) Suspensioon, jossa oli 1,85 g (4,74 mmol) (S)-8-kloori-l-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-ll,-12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[1,5-a]pyrrolo[2,1-c]-25 [1,4]bentsodiatsepin-9-onia 30 ml:ssa N,N-dimetyyliforma- midia, lisättiin 3,06 g (23,7 mmol) dibutyyliamiinia. Kun seosta oli sekoitettu 16 tuntia huoneenlämpötilassa se vapautettiin täydellisesti liuottimista. Jäännös kromato-grafoitiin silikageelillä ja eluoimalla metyleenikloridi/ 30 metanoli-seoksella (19:1). Saatiin 2,15 g (94 %) (S)-8-kloori-(1-(5-dibutyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[ 1,5-a]pyrrolo-[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-9-onia vaaleankeltaisena öljynä, (a] 1° +28,7° (MeOH, c = 1 %).

„0 112-:07 179 c) 2,01 g:aan (4,16 mol) (S)-8-kloori-(1-(5-dibu-tyyliaminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodi-atsepin-9-onia 20 mlrssa etanolia lisättiin 1,12 ml 5 (4,14 mmol) 3,70 N kloorivedyn etanoliliuosta. Kun seosta oli sekoitettu 10 minuuttia huoneenlämpötilassa se vapautettiin täydellisesti liuottimista. Jäännös kiteytettiin uudelleen etanoli/eetteri-seoksesta. Saatiin 1,99 g (92 %) (S)-8-kloori-( 1-dibutyyliaminometyyli-l, 2,4-oksadiatsol-10 3-yyli)-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l, 5-a]pyrrolo-[2,1-c][l,4]bentsodiatsepin-9-onihydrokloridia (1:1), valkoisina kiteinä, sp. 163 - 165 °C, +23,2° (MeOH, c = 1 %).

Esimerkki 232 15 a) 0,66 g (1,9 mmol) 3-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksa- diatsol-3-yyli)-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidat-so[l,5 -a][l,4]bentsodiatsepin-6-onia liuotettiin 20 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia. Tunnin aikana johdettiin huoneenlämpötilassa seokseen heikko etyyliamiinikaasuvirta, jol-20 loin lämpötila nousi 36 °C:seen. Kun seosta oli sekoitettu 16 tuntia huoneenlämpötilassa, saatu liuos vapautettiin täydellisesti liuottimista. Jäännös kromatografoitiin si-likageelillä ja eluoimalla metyleenikloridi/metanoli-seoksella (19:1). Haihdutuksen jälkeen saatiin beigenvärinen 25 vaahto, joka liuotettiin eetteriin. Saatiin 0,40 g (59 %) 3-(5-etyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-fluo-ri-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[1,5-a][1,4]bentsodi-atsepin-6-onia beigenvärisinä kiteinä, sp. 166 - 168 °C.

b) 0,37 g:aan (1,04 mmol) 3-(5-etyyliaminometyyli-30 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro- 4H-imidatso[l,5-a][l,4]bentsodiatsepin-6-onia 6 ml:ssa etanolia lisättiin 0,31 ml (1,14 mmol) 3,70 N kloorivedyn etanoliliuosta. Kun seokseen oli lisätty 20 ml etyyliasetaattia 0 °C:ssa saostui kiteitä. Saatiin 0,30 g (73 %) 35 3-(5-etyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-fluo- 180 112 8 7 ri-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodi-atsepin-6-onihydrokloridia (1:1), valkoisina kiteinä, sp. 250 - 252 °C (hajoaa).

Esimerkki 233 5 a) Argonin alla suspendoitiin 19,8 g (0,0639 mol) 7-kloori-8-fluori-5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidat-so[l,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa 100 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja seokseen lisättiin huoneenlämpötilassa annoksittain 10,9 g (0,0671 mol) 1,1'-10 karbonyylidi-imidatsolia. Kun hiilidioksidin kehitys oli loppunut, beigenväristä seosta sekoitettiin 30 minuuttia 50 °C:ssa, se jäähdytettiin ja siihen lisättiin alle 25 °C:ssa noin 10 minuutin aikana tipoittain 20 ml 25-%:ista ammoniakkia. Kun seosta oli sekoitettu 15 mi-15 nuuttia saatu ruskehtava liuos kaadettiin 600 ml:aan jää-vettä. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa ja suodatettiin, minkä jälkeen kiteet pestiin yhteensä 200 ml:11a vettä. Kuivauksen jälkeen saatiin 14,4 g (73 %) 7-kloori-8-fluori-5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidat-20 so[1,5-a][l,4]bentsodiatsepiini-3-karboksiamidiabeigenvä-risinä kiteinä, sp. 292 - 294 °C.

b) 14,4 g (0,0466 mol) 7-kloori-8-fluori-5-metyyli- 6-okso-5, 6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepii-ni-3-karboksiamidia suspendoitiin 60 ml:aan dioksaania ja '1 25 8 ml:aan pyridiiniä ja seokseen lisättiin noin 8 °C:ssa 10 minuutissa tipoittain 10,3 g (0,049 mol) trifluorietikka-: happoanhydridiä. Reaktioseosta sekoitettiin kolme tuntia 50 °C:ssa ja kaadettiin 400 ml:aan vettä. Seos uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suoda-30 tettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 300 ml:aan kuumaa etyyliasetaattia, liuos imusuodatettiin 100 g :11a silikageeliä, silikageeli pestiin 200 ml :11a etyyliasetaattia, ja suodos haihdutettiin. Saatiin 12 g (89 %) 7-kloori-8-fluori-5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H- Ία c t ‘ ·, < / I Z '·! 0 / imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-3-karbonitriiliä heikosti kellertävinä kiteinä, sp. 221 - 223 °C.

c) 1,0 g (0,0432 mol) natriumia liuotettiin 60 ml:aan metanolia. Huoneenlämpötilassa lisättiin peräkkäin 5 8,85 g (0,0304 mol) 7-kloori-8-fluori-5-metyyli-6-okso- 5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-3-karbonitriiliä ja 3,25 g (0,0469 mol) hydroksyyliamiini-hydrokloridia. Valkoista suspensiota sekoitettiin 67 tuntia huoneenlämpötilassa ja haihdutettiin, minkä jälkeen 10 jäännös lietettiin 100 ml:aan vettä ja kiteet suodatettiin pois. Kuivaamalla kiteet saatiin 8,2 g (83 %) 7-kloori-8-fluori-5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso[1,5-a]- [1,4]bentsodiatsepiini-3-karboksiamidioksiimia valkoisina kiteinä, sp. 228 - 231 °C.

15 Vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin vielä 0,95 g (10 %) materiaalia, sp. 225 -228 °C.

d) Suspensioon, jossa oli 7,0 g (0,0216 mol) 20 7-kloori-8-fluori-5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidat- so[1,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-3-karboksiamidioksiimia 70 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 4,38 g I (0,0256 mol) kloorietikkahappoanhydridiä. Saatua keltaista liuosta sekoitettiin kaksi tuntia 100 °C:ssa ja vapautet-25 tiin sitten täydellisesti liuottimista. Öljymäinen tuote . liuotettiin 300 ml:aan asetonitriiliä ja liuokseen lisät tiin aktiivihiiltä, se refluksoitiin ja suodatettiin kuu-‘ mana 100 g:11a silikageeliä; silikageeli pestiin 200 ml:11a asetonitriiliä ja suodos haihdutettiin. Kiteinen : ' 30 vaahto suspendoitiin 100 ml:aan eetteriä ja imusuodatet- tiin. Emäliuoksesta saatiin vielä lisää materiaalia. Yh-: teensä saatiin 5,65 g (68 %) 7-kloori-3-(5-kloorimetyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia valkoisen-35 keltaisina kiteinä, sp. 215 - 218 °C.

182 112··';*/ e) Suspensioon, jossa oli 1,30 g (3,4 mmol) 7-kloo-ri-3-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatse-pin-6-onia 13 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 5 1,24 g (0,017 mol) dietyyliamiinia. Kun seosta oli sekoi tettu 16 tuntia huoneenlämpötilassa se vapautettiin täydellisesti liuottimista. Jäännös kromatografoitiin silika-geelillä ja eluoimalla metyleenikloridi/metanoli-seoksella (39:1). Tuote kiteytettiin uudelleen eetteri/n-heksaani-10 seoksesta. Saatiin 1,3 g (91 %) 7-kloori-3-(5-dietyyliami-nometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-fluori-5-metyyli- 5.6- dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia valkoisina kiteinä, sp. 140 - 144 °C (hajoaa).

f) 1,28 g:aan (3,06 mol) 7-kloori-3-(5-dietyyliami- 15 nometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-fluori-5-metyyli- 5.6- dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia 20 ml:ssa etanolia lisättiin 0,91 ml (3,36 mmol) 3,7 N kloorivedyn etanoliliuosta. Kun seosta oli sekoitettu 10 minuuttia huoneenlämpötilassa saatuun valkoiseen suspen- 20 sioon lisättiin 100 ml eetteriä ja se imusuodatettiin. Saatiin 1,31 g (94 %) 7-kloori-3-(5-dietyyliaminometyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onihydrokloridia (1:1), valkoisina kiteinä, sp. 206 - 209 °C (hajoaa).

25 Esimerkki 234 a) Suspensioon, jossa oli 1,30 g (3,4 mmol) 7-kloo-ri-3-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-fluori-5-metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatse-pin-6-onia 13 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin : 30 1,72 g (0,017 mol) dipropyyliamiinia. Kun seosta oli se koitettu 16 tuntia huoneenlämpötilassa, saatu liuos vapautettiin täydellisesti liuottimista. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä ja eluoimalla metyleenikloridi/metano-li-seoksella (39:1). Tuote kiteytettiin uudelleen eette-35 ri/n-heksaani-seoksesta. Saatiin 1,32 g (87 %) 7-kloori- 183 1 1 *·'·! f

3-( 5-dipropyyliaminometyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli )-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bents-odiatsepin-6-onia valkoisina kiteinä, sp. 143 - 146 °C

(hajoaa).

5 b) 1,25 g:aan (2,8 mol) 7-kloori-3-(5-dipropyyli aminometyyli-l , 2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-fluori-5-metyyli- 5.6- dihydro-4H-imidatso[l,5-a][l,4]bentsodiatsepin-6-onia 20 ml:ssa etanolia lisättiin 0,84 ml (3,07 mmol) 3,7 N kloorivedyn etanoliliuosta. Kun seosta oli sekoitettu 30 10 minuuttia 0 °C:ssa lisättiin liuokseen 100 ml eetteriä ja saatu valkoinen suspensio imusuodatettiin. Saatiin 1,13 g (84 %) 7-kloori-3-(5-dipropyyliaminometyyli-l,2,4-oksadi-atsol-3-yyli)-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso-[1,5-a][l,4]bentsodiatsepin-6-onihydrokloridia (1:1), val- 15 korsina kiteinä, sp. 209 - 211 °C (hajoaa).

Esimerkki 235 a) Suspensioon, jossa oli 1,30 g (3,4 mmol) 7-kloo-ri-3-(5-kloorimetyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatse- 20 pin-6-onia 13 mlissa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 1,44 g (0,017 mol) piperidiiniä. Kun seosta oli sekoitettu 16 tuntia huoneenlämpötilassa, saatu liuos vapautettiin . . täydellisesti liuottimista. Jäännös kromatografoitiin si- ; likageelillä ja eluoimalla metyleenikloridi/metanoli-seok- ; 25 sella (39:1). Tuote kiteytettiin uudelleen eetteri/n-hek- saani-seoksesta. Saatiin 1,39 g (95 %) 7-kloori-3-(5-pipe-;, ridin-l-yylimetyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-fluori-5- metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[ 1,5-a] [ 1,4] bentsodiatse-pin-6-onia valkoisina kiteinä, sp. 210 - 212 °C (hajoaa).

30 b) 1,37 g (3,18 mol) 7-kloori-3-(5-piperidin-l- yylimetyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-fluori-5-metyyli- 5.6- dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia liuotettiin 50 ml:aan kuumaa etanolia ja siihen lisättiin 40 °C:ssa 0,95 ml (3,5 mmol) 3,7 N kloorivedyn etanoli- 35 liuosta. Kun seosta oli sekoitettu 30 minuuttia 0 °C:ssa 184 112 ‘8/ se haihdutettiin noin 20 ml:ksi ja siihen lisättiin 100 ml eetteriä. Saatu valkoinen suspensio imusuodatettiin. Saatiin 1,30 g (88 %) 7-kloori-3-(5-piperidin-l-yylimetyyli- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro- 5 4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onihydrokloridia (1:1), valkoisina kiteinä, sp. 240 - 243 °C (hajoaa). Esimerkki 236 a) Suspensioon, jossa oli 1,20 g (3,14 mmol) 7-kloori-3-( 5-kloorimetyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli )-8-10 fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bent- sodiatsepin-6-onia 20 mlrssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 1,59 g (0,0166 mol) di-isopropyyliamiinia. Kun seosta oli sekoitettu 20 tuntia 80 °C:ssa, saatu liuos vapautettiin täydellisesti liuottimista. Jäännös kromato-15 grafoltiin silikageelillä ja eluoimalla metyleenikloridi/ metanoli-seoksella (39:1). Tuote kiteytettiin uudelleen eetteri/n-heksaani-seoksesta. Saatiin 0,84 g (60 %) 7-kloori-3-( 5-di-isopropyyliaminometyyli-l, 2,4-oksadiat-sol-3-yyli )-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso-20 [1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia valkeina kiteinä, sp.

153 - 156 °C.

i b) 0,82 g (1,84 mol) 7-kloori-3-(5-di-isopropyyli- : i ’; aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-fluori-5-metyyli- · 5,6-dihydro-4H-imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia 25 liuotettiin 20 ml:aan kuumaa etanolia ja siihen lisättiin : ,·, 0 °C:ssa 0,55 ml (2,02 mmol) 3,7 N kloorivedyn etanoli niliuosta. Kun seosta oli sekoitettu 30 minuuttia 0 °C:ssa se haihdutettiin kokonaan. Tuote kiteytettiin uudelleen kuumasta asetonitriili/etyyliasetaatti-seoksesta. Saatiin : 30 0,74 g (83 %) 7-kloori-3-(5-di-isopropyyliaminometyyli- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli ) -8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onihydrokloridia (1:1), valkoisina kiteinä, sp. 206 - 210 °C (hajoaa).

185 ! ί . ·

Esimerkki 237 a) Suspensioon, jossa oli 13,8 g (50,3 mmol) 7-fluori-5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a]- [1.4] bentsodiatsepiini-3-karboksiamidia (EPÄ 150 040) 5 80 ml:ssa dioksaania ja 20 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin tipoittain 5-8 °C:ssa 7,7 ml (55,3 mmol) trifluorietik-kahappoanhydridiä. Saatua beigenväristä liuosta sekoitettiin 2,5 tuntia 50 °C:ssa ja se kaadettiin 220 ml:aan jää-vettä. Syntynyt saostuma suodatettiin pois. Kuivaamalla 10 70 °C:ssa ja 10 torrissa saatiin 11 g (85 %) 7-fluori-5- metyy1i-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentso-diatsepiini-3-karbonitriiliä valkoisena jauheena, sp. > 250 °C.

b) Vastavalmistettuun natriummetylaatin metanoli- 15 liuokseeen (valmistettu käyttäen 0,27 g (11,7 mmol) natriumia 50 ml:ssa metanolia) lisättiin 2 g (7,8 mmol) 7-fluori-5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a]- [1.4] bentsodiatsepiini-3-karbonitriiliä ja 1,1 g (15,6 mmol) hydroksyyliamiinihydrokloridia, minkä jälkeen seosta 20 sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten suspen sio haihdutettiin ja siihen lisättiin 100 vettä. Syntynyt : saostuma suodatettiin pois ja kuivattiin suurvakuumissa.

; Saatiin 2 g (89 %) (E)- ja/tai (Z)-(S)-3-aminohydroksi- : iminometyyli)-7-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso- , ; 25 [1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia värittömänä vaahtona, ·, Rf = 0,25 (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli-seos, / 9:1).

c) Liuokseen, jossa oli 1,8 g (6,2 mmol) (E)- ja/ tai (Z)-(S)-3-aminohydroksi-iminometyyli)-7-fluori-5-me- 30 tyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][l,4]bentsodiatsepin- 6-onia 50 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 1,3 g (7,5 mmol) kloorietikkahappoanhydridiä ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten seosta kuumennettiin kaksi tuntia 105 °C:ssa. Liuos haihdutettiin ja 35 jäännös jaettiin 2 N natriumhydroksidiliuoksen ja metylee- 186 1124 27 nikloridin välillä. Vesifaasi pestiin metyleenikloridilla, ja orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös kiteytettiin sitten metyleenikloridi/etanoli-seoksesta. Saatiin 1,75 g 5 (81 %) 3-(5-kloorimetyyli)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-7- fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bent-sodiatsepin-6-onia beigenvärisenä jauheena, sp. 205,5 - 206,5 °C.

d) Suspensioon, jossa oli 1,7 g (4,9 mmol) 3-(5-10 kloorimetyyli )-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli )-7-f luori-5-metyy- li-5,6-dihydro-4H-imidatso[ 1,5-a] [ 1,4] bentsodiatsepin-6-onia 40 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 1 ml (12,2 mmol) propyyliamiinia. Liuos haihdutettiin ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja 2 N natriumkarbonaatti-15 liuoksen välillä. Vesifaasi uutettiin metyleenikloridilla, ja orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin (si-likageeli, etyyliasetaatti/metanoli-seos, 9:1). Saatiin 1,21 g (67 %) 3-(5-propyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-20 3-yyli)-7-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5- a] [1,4]bentsodiatsepin-6-onia valkoisina kiteinä, Rf = 0,22 (silikageeli, etyyliasetaatti/metanoli-seos, 4:1).

Esimerkki 238 490 mg (1,2 mmol) 3-(3-diallyyliaminometyyli-l,2,4-25 oksadiatsol-5-yyli)-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H- , imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia liuotettiin 10 ml:aan etyyliasetaattia ja hydrogenoitiin 24 mg:n 5-%:ista palladiumhiiltä läsnä ollessa normaalipaineessa ja huoneenlämpötilassa. Kun katalyytti oli poistettu liuos : / 30 haihdutettiin.3-(3-dipropyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiat- ! sol-5-yyli ) - 8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso- [1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-oni, jossa vielä oli vähän eduktia epäpuhtautena, kromatografoitiin 40 g:11a silika-geeliä etyyliasetaatilla, eluaatti haihdutettiin, jäännös 35 liuotettiin 4 ml:aan isopropanolia, ja liuos tehtiin hap- 1 η - e; 7 187 L H U / pamaksl lisäämällä kloorivedyn eetteriliuosta. Saostuneet kiteet suodatettiin pois ja kuivattiin. Saatiin 0,37 g (69 %) 3-(3-dipropyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-5- yyli )-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[ 1,5-a] -5 [l,4]bentsodiatsepin-6-onihydrokloridia (1:1), valkoisina kiteinä, sp. 167 - 169 °C.

Esimerkki 239

Argonin alla lisättiin suspensioon, jossa oli 0,49 g (1,5 mmol) 3-(5-aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-10 yyli)-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a]- [1,4]bentsodiatsepin-6-onia 8 ml:ssa N,N-dimetyyliformami-dia, 0,41 ml (4,5 mmol) N-propyylibromidia ja 1,04 g (7,5 mmol) kaliumkarbonaattia, ja seosta sekoitettiin 73 tuntia huoneenlämpötilassa argonin alla. Liuos suodatet-15 tiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin kellertävä öljy. Raakatuote puhdistettiin kromatografoimalla 50 g: 11a silikageeliä (metyleenikloridi/asetoni-seoksella 9:1, 4:1, 2:1 ja lopuksi metyleenikloridi/metanoli-seoksella 19:1). Eluaatti haihdutettiin, jäännös liuotettiin metanoliin, ja 20 liuos tehtiin happamaksi lisäämällä kloorivedyn eetteri- liuosta, jolloin tuote kiteytyi. Liuotin haihdutettiin uudelleen ja jäännös kuumennettiin 30 ml:ssa etyyliase-: ; taattia. Reaktioseos jäähdytettiin jäähauteessa ja saostu- neet kiteet imusuodatettiin talteen. Vakuumikuivauksen ·;· ; 25 jälkeen saatiin 315 mg (51 %) 3-[5-propyyliaminometyyli)- ; 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli]-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro- -t 4H-imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onihydrokloridia (1:1), sp. 144 - 148 °C (hajoaa).

Esimerkki 240 30 a) Vastavalmistettuun natriummetylaatin metanoli- liuokseeen (valmistettu käyttäen 230 mg (10,0 mmol) natriumia 10 ml:ssa metanolia) lisättiin argonin alla 0,79 g (11,4 mmol) hydroksyyliamiinihydrokloridia ja 2,0 g (7,6 mmol)(S)-9-okso-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso-35 [1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepiini-l-karbonitrii- 188 1 1 L L\ b / liä ja seosta sekoitettiin 90 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten suspensio haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 30 ml:aan vettä. Liukenematon osa imusuodatettiin pois. Vesifaasi kyllästettiin natriumkloridilla, jolloin saostui 5 lisää tuotetta. Tämä imusuodatettiin talteen ja kuivattiin vakuumissa ennestään saadun materiaalin kanssa. Saatiin

2,15 g (95 %) (E)- ja/tai (Z)-(S)-1-(aminohydroksi-imino-metyyli)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]pyrro-lo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, sp. 253 - 254 °C

10 (hajoaa, metanoli/dietyylieetteri).

b) Suspensioon, jossa oli 1,68 g (5,65 mmol) (E)-ja/tai (Z)-(S )-1-(aminohydroksi-iminometyyli)-11,12,13,-13a-tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bent-sodiatsepin-9-onia 11 mlrssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, li- 15 sättiin argonin alla 1,1 g (6,5 mmol) kloorietikkahappo-anhydridiä ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia noin 25 °C:ssa ja sitten tunnin ajan 110 °C:ssa. Liuos haihdutettiin suurvakuumissa ja ruskea jäännös liuotettiin 20 ml:aan metyleeniklorida. Liuos pestiin kolmasti 10 20 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja liuo tin poistettiin vakuumissa. Raakamateriaali kromatografoi-tiin 100 g:11a silikageeliä (metyleenikloridi/asetoni- ; : seos, 9:1, sitten 4:1). Saatiin 1,45 g (72 %) (S)-l-(5- ; kloorimetyyli )-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-ll, 12,13,13a-tet- ,.,,: 25 rahydro-9H-imidatso[l, 5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse- pin-9-onia värittöminä kiteinä, sp. 205 - 206 °C (aseto-nitriili).

c) Liuokseen, jossa oli 711 mg (2,0 mmol) (S)-l-(5-kloorimetyyli)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-ll,12,13,13a- 30 tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodi- atsepin-9-onia 10 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 0,82 ml (6,0 mmol) dipropyyliamiinia, ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa argonin alla. Liuos haihdutettiin ja jäännös sekoitettiin 10 ml:aan vet-35 tä ja kiteet suodatettiin pois. Raakatuote kromatografoi- Λ Λ <’) /ί Ο Π 3.89 ' 1 ^ Κ (; 1 tiin 30 g:11a silikageeliä (metyleenikloridi/asetoni-seos, 9:1, sitten 4:1). Saatiin 840 mg (S )-1-(5-dipropyyliamino-metyyli)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-11,12,13,13a-tetrahyd-ro-9H-imidatso[ 1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4] bentsodiatsepin-5 9-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä kloori-vedyn eetteriliuosta. Kiteyttämällä uudelleen asetonitrii-listä saatiin 685 mg (73 %) (S )-1-(5-dipropyyliaminometyy-li)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-11,12,13,l3a-tetrahydro-9H-imidatso[l, 5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatsepin-9-oni-10 hydrokloridia (1:1,3), sp. 137 - 140 °C (hajoaa).

Esimerkki 241

Liuokseen, jossa oli 710 mg (2,0 mmol) (S)-l-(5-kloorimetyyli )-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodi-15 atsepin-9-onia 10 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 0,5 ml (6,0 mmol) propyyliamiinia, ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa argonin alla. Liuos haihdutettiin ja jäännös sekoitettiin 5 ml:aan vettä ja kiteet suodatettiin pois. Uuttamalla vesifaasi metylee-20 nikloridilla saatiin lisää raakatuotetta. Yhdistetyt raa-katuotteet (0,65 g) kromatografoitiin 25 g:11a silikageeliä (metyleenikloridi/metanoli-seos, 2 %, 5 %, 10 %). Saa-: : tiin 540 mg (S)-1-(5-propyyliaminometyyli)-l,2,4-oksadiat- ; ’ · sol-3-yyli )-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l, 5-a]pyr- * 25 rolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka liuotettiin ; , 5 ml:aan asetonitriiliä ja sitten muutettiin hydroklori- i diksi lisäämällä kloorivedyn eetteriliuosta. Kiteyttämällä uudelleen asetonitriilistä saatiin 560 mg (62 %) (S)-l-( 5-propyyliaminometyyli )-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-ll, 12,-: 30 13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[ 1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4] -

' bentsodiatsepin-9-onihydrokloridia (1:2), sp. 169 - 173 °C

; (hajoaa).

Esimerkki 242

Liuokseen, jossa oli 710 mg (2,0 mmol) (S)-1-(5-35 kloorimetyyli)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-ll,12,13,13a- 190 112487 tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodi-atsepin-9-onia 10 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 0,78 ml (6,0 mmol) N,N,N'-trimetyylietyleenidiamii-nia, ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpöti-5 lassa argonin alla. Liuos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 10 ml:aan vettä. Liuos kyllästettiin natriumklori-dilla ja uutettiin useita kertoja metyleenikloridilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,85 g keltaista 10 vaahtoa. Raakatuote kromatografoltiin 30 g:11a silikagee-liä (metyleenikloridi/asetoni-seos, 9:1, sitten 4:1 ja lopuksi metyleenikloridi/metanoli/trietyyliamiini-seos, 80:19:1). Saatiin 0,64 g (76 %) (S)-l-[5-[metyyli(2-dime-tyyliaminoetyyli)aminometyyli]-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli]-15 11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c] - [l,4]bentsodiatsepin-9-onia. Raakatuote liuotettiin 10 ml:aan asetonitriiliä ja suodatettiin celiten läpi. Sitten liuos tehtiin happamaksi lisäämällä kloorivedyn eetteri-liuosta ja se haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudel-20 leen 15 ml:sta kuumaa asetonitriiliä. Saatiin 690 mg (65 %) (S)-l-[5-[metyyli(2-dimetyyliaminoetyyli)aminome-: tyyli]-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli]-11,12,13,13a-tetrahydro- 9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-9-onihydrokloridia (1:3), sp. 198 - 200 °C (hajoaa).

25 Esimerkki 243

Liuokseen, jossa oli 711 mg (2,0 mmol) (S )-1-(5-kloorimetyyli)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodi-atsepin-9-onia 10 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisät-• 30 tiin 1,0 ml (6,0 mmol) dibutyyliamiinia, ja seosta sekoi tettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa argonin alla.

; Liuos haihdutettiin ja jäännös sekoitettiin 10 ml:aan vet tä ja kiteet suodatettiin pois. Raakatuote liuotettiin metyleenikloridiin, liuos kuivattiin natriumsulfaatilla, 35 minkä jälkeen kromatografoitiin 30 g:11a silikageeliä (me-

Ia n f, n n / r - / iyi ~ ' tyleenikloridi/asetoni-seos, 9:1, sitten 4:1). Saatiin 0,73 g (S )-1-(5-dibutyyliaminometyyli)-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9H-imidatso[l, 5-a]pyrrolo-12,1-c][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, joka 10 ml:ssa aseto-5 nitriiliä muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä kloorivedyn eetteriliuosta. Kiteyttämällä uudelleen kuumasta etyyliasetaatista saatiin 0,75 g (77 %) (S)-l-(5-dibutyyliami-nometyyli)-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-ll, 12,13,13a-tetra-hydro-9H-imidatso[l, 5-a] pyrrolo[2,1-c] [1,4]bentsodiatse-10 pin-9-onihydrokloridia (1:1), sp. 115 - 123 °C (hajoaa). Esimerkki 244 a) Suspensioon, jossa oli 6,9 g (21,6 mmol) 8-kloo-ri-5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso[ 1,5-a] [1,4]-bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä 5 ml:ssa 15 etanolia ja 7 ml:ssa vettä lisättiin tipoittain 5,4 ml % N natriumhydroksidiliuosta ja seosta refluksoitiin 30 minuuttia. Liuos suodatettiin kuumana, haihdutettiin noin 6 ml:ksi ja tehtiin happamaksi 5 N kloorivetyhapolla. Tuote imusuodatettiin talteen. Saatiin 4,7 g (75 %) 8-kloori-20 5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][l,4]bent- sodiatsepiini-3-karboksyylihappoa värittöminä kiteinä, sp.

; 263 - 267 °C (hajoaa).

b) Suspensioon, jossa oli 4,7 g (16,0 mmol) 8-kloo-ri-5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]-25 bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa 25 ml:ssa N,N-dime-tyyliformamidia, lisättiin annoksittain 2,7 g (16,8 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia. Kun hiilidioksidin kehitys oli loppunut, seosta lämmitettiin 45 minuuttia 60 °C:ssa. Sitten liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja siihen 30 lisättiin tipoittain 3,9 ml väkevää ammoniakin vesiliuos ta. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 90 minuuttia se kaa-I'. dettiin 90 ml:aan jäävettä ja sitä sekoitettiin tunnin ajan. Valkoiset kiteet imusuodatettiin ja pestiin pienellä määrällä vettä. Kuivauksen jälkeen suurvakuumissa saatiin 35 3,84 g (83 %) 8-kloori-5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H- 192 112-!o7 imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-3-karboksiamidia, sp. 275 - 277 °C.

c) Suspensioon, jossa oli 3,72 g (12,8 mmol) 8-kloori-5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] -5 [1,4]bentsodiatsepiini-3-karboksiamidia 17 ml:ssa dioksaa- nia ja 2 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin tipoittain < 8 °C:ssa 1,85 ml (13,4 mmol) trifluorietikkahappoanhydri-diä. Saatua beigenväristä liuosta sekoitettiin neljä tuntia 50 - 60 °C:ssa, se jäähdytettiin ja siihen lisättiin 10 80 ml vettä. Valkoiset kiteet imusuodatettiin ja kuivat tiin suurvakuumissa. Saatiin 3,08 g (88 %) 8-kloori-5-me-tyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodi-atsepiini-3-karbonitriiliä värittöminä kiteinä, sp. 272 -275 °C.

15 d) Vastavalmistettuun natriummetylaatin metanoli- liuokseeen (valmistettu käyttäen 342 mg (14,8 mmol) natriumia 14 ml:ssa metanolia) lisättiin annoksittain 1,1 g (15,8 mmol) hydroksyyliamiinihydrokloridia ja 2,90 g (10,6 mmol)8-kloori-5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imid-20 atso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-3-karbonitriiliä ja seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Saatu keltainen suspensio jäähdytettiin jäähauteessa ja imusuo-r': datettiin. Sitten raakamateriaali suspendoitiin 10 ml:aan vettä, imusuodatettiin uudelleen ja kuivattiin suurvakuu-25 missä. Saatiin 2,9 g (89 %) (E)- ja/tai (Z)-3-(aminohyd-roksi-iminometyyli)-8-kloori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-. imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia, sp. 266 270 °C (asetonitriili/DMF).

e) Suspensioon, jossa oli 0,90 g (2,90 mmol) (E)-30 ja/tai (Z)-3-(aminohydroksi-iminometyyli)-8-kloori-5-me-' tyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin- 6-onia 9 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin argonin alla 0,55 g (3,2 mmol) kloorietikkahappoanhydridiä ja seosta sekoitettiin tunnin ajan 25 °C:ssa ja kuumennettiin 35 tunnin ajan 110 °C:ssa. Liuos haihdutettiin suurvakuumissa 1 1 9 / Γ:; " 193 "" ' ja ruskea jäännös liuotettiin 50 ml:aan metyleeniklorida. Liuos pestiin kolmasti 10 ml:11a kyllästettyä natriumvety-karbonaattiliuosta ja liuotin poistettiin vakuumissa. Raa-kamateriaali kromatografoitiin 30 g:11a silikageeliä (me-5 tyleenikloridi/asetoni-seos, 9:1). Saatiin 0,76 g (71 %) 8-kloori-3-(5-kloorimetyyli)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli) -5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatse-pin-6-onia melkein värittöminä kiteinä, sp. 229 °C (aseto-nitriili).

10 f) Liuokseen, jossa oli 370 mg (1,01 mmol) 8-kloo- ri-3-(5-kloorimetyyli)-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-metyy-li-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-6-onia 5 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 0,42 ml (3,03 mmol) dipropyyliamiinia, ja seosta sekoitettiin kak-15 si tuntia huoneenlämpötilassa argonin alla. Liuos haihdutettiin ja jäännös sekoitettiin 10 ml:aan vettä. Valkoiset kiteet suodatettiin pois. Tuote kromatografoitiin 20 g: 11a silikageeliä (etyyliasetaatti/heksaani-seos, 1:1, sitten etyyliasetaatti). Saatiin 259 mg 8-kloori-3-(5-dipropyyli-20 aminometyyli)-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-di-hydro-4H-imidatso[l,5-a][l,4]bentsodiatsepin-6-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä kloorivedyn eetteri-liuosta. Kiteyttämällä uudelleen asetonitriilistä saatiin 268 mg (54 %) 8-kloori-3-(5-dipropyyliaminometyyli)-1,2,4-; 25 oksadiatsol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso- ; [1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onihydrokloridia (1:1,6), sp. 180 - 192 °C (hajoaa).

Esimerkki 245

Liuokseen, jossa oli 278 mg (0,76 mmol) 8-kloori-: 30 3-( 5-kloorimetyyli )-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli- * * 5,6-dihydro-4H-imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia 5 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 0,39 ml (2,3 mmol) dibutyyliamiinia, ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa argonin alla. Liuos haihdutet-35 tiin, jäännös liuotettiin 20 ml:aan metyleenikloridia ja 194 1Ί 2 ·! f 7 liuos pestiin kolmasti vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Raakatuote kromatografoitiin 20 g:11a silikageeliä (mety-leenikloridi/asetoni-seos, 4:1). Saatiin 250 mg 8-kloori-5 3-( 5-dibutyyliaminometyyli )-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5- metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatse-pin-6-onia, joka muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä kloorivedyn eetteriliuosta. Kiteyttämällä uudelleen aseto-nitriilistä saatiin 151 mg (39 %) 8-kloori-l-(5-dibutyyli-10 aminometyyli)-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-di- hydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-6-onihydro-kloridia (1:1,3), sp. 165 - 175 °C (hajoaa).

Esimerkki 246

Liuokseen, jossa oli 200 mg (0,54 mmol) 8-kloori-15 3-( 5-kloorimetyyli )-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli- 5.6- dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia 4 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 0,17 ml (1,65 mmol) dietyyliamiinia, ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa argonin alla. Liuos haihdutet- 20 tiin ja jäännös sekoitettiin 10 ml:aan vettä. Kiteet imu-suodatettiin pois, suodos uutettiin kerran etyyliasetaatilla ja uute haihdutettiin. Yhdistetyt raakatuotteet kro-; matografoitiin 20 g:11a silikageeliä (metyleenikloridi/ asetoni-seos, 4:1, 2:1). Saatiin 124 mg 8-kloori-3-(5-di-• 25 etyyliaminometyyli )-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli- : . , 5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-6-onia, joka asetonitriilissä muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä kloorivedyn eetteriliuosta. Kiteyttämällä uudelleen asetonitriilistä saatiin 108 mg (42 %) 8-kloori-l-(5-di-: ; 30 etyyliaminometyyli)-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-metyyli- 5.6- dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-oni-hydrokloridia (1:1,9), sp. 191 - 205 °C (hajoaa).

Esimerkki 247

Liuokseen, jossa oli 200 mg (0,54 mmol) 8-kloori-35 3-(5-kloorimetyyli)-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-metyyli- 11 O / 7 7 195 « U. , 5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia 4 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 0,136 ml (1,65 mmol) propyyliamiinia, ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa argonin alla. Liuos haihdutet-5 tiin ja jäännös sekoitettiin 10 ml:aan vettä. Vesifaasi uutettiin metyleenikloridilla ja yhdistetyt uutteet pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Yhdistetyt raakatuotteet kro-matografoitiin 30 g:11a silikageeliä (etyyliasetaatti, 10 metyleenikloridi/metanoli-seos, 9:1). Saatiin 126 mg 8-kloori-3-( 5-propyyliaminometyyli )-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[ 1,5-a] [1,4]bentso-diatsepin-6-onia vaahtona, joka asetonitriilissä muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä kloorivedyn eetteriliuos-15 ta. Kiteyttämällä uudelleen kuumasta asetonitriilistä saatiin 102 mg (42 %) 8-kloori-l-(5-propyyliaminometyyli)- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidat-so[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onihydrokloridia (1:1,8), sp. 230 - 240 °C (hajoaa).

20 Esimerkki 248

Suspensioon, jossa oli 695 mg (2,0 mmol) 3-(5-kloo-rimetyyli )-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli )-8-fluori-5-metyyli-: 5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia 7 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 0,78 ml 25 (6,0 mmol) N,N,N'-trimetyylietyleenidiamiinia. Kun seosta . oli sekoitettu kaksi tuntia huoneenlämpötilassa, se haih dutettiin ja jäännös liuotettiin 70 ml:aan vettä. Kiteet suodatettiin pois ja laitettiin 20 ml:aan kyllästettyä natriumkloridiliuosta, minkä jälkeen uutettiin kerran 30 etyyliasetaatilla ja kolmasti metyleenikloridilla. Uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutet-; tiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä.

Saatiin 460 mg (56 %) 3-[5-[metyyli(2-dimetyyliaminoetyy-li)aminometyyli]-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli]- 11,12,13,13a-35 tetrahydro-9H-imidatso[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]bentsodi- 196 1 1 1. ' . / atsepin-9-onia. Raakatuote liuotettiin 10 ml:aan asetonit-riiliä ja suodatettiin celiten läpi. Sitten liuos tehtiin happamaksi lisäämällä kloorivedyn eetteriliuosta ja se haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen 15 ml:sta 5 kuumaa asetonitriiliä. Saatiin 690 mg (65 %) (S)-l-[5-[metyyli ( 2-dimetyyliaminoetyyli )aminometyyli] -1,2,4-oksadiat-sol-3-yyli]-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso-[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia valkoisina kiteinä. Nämä liuotettiin asetonitriiliin ja tehtiin happamaksi 10 lisäämällä kloorivedyn eetteriliuosta. Kun tuote oli kiteytetty kuumasta asetonitriilistä, saatiin 408 g (40 %) ( S)-1-[5-[metyyli(2-dimetyyliaminoetyyli)aminometyyli]- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli]-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onihydrokloridia 15 (1:2,5), valkoisina kiteinä, sp. 217 - 222 °C (hajoaa).

Esimerkki 249 a) 59,3 g (0,3 mol) 5-kloori-isatohappoanhydridiä ja 30,3 g (0,3 mol) (S)-atsetidiini-2-karboksyylihappoa suspendoitiin 400 ml:aan N,N-dimetyyliformamidi/etikkahap-20 po-seosta (5:1) ja seosta kuumennettiin öljyhauteessa argonin alla 64 tuntia 87 - 90 °C:ssa. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin 500 ml:aan metanolia, : : minkä jälkeen seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenläm-

Potilassa. Puhtaat, valkoiset kiteet imusuodatettiin pois.

... 25 Liuotin poistettiin vakuumissa ja puolikiteinen jäännös ; , , kiteytettiin uudelleen 60 ml:sta metanolia (kuumasuoda- » · · tus). Tuotteet yhdistettiin ja kuivattiin vakuumissa. Saatiin 61,3 g (86 %) (S)-6-kloori-l,2,4,9,10,10a-heksahydro-, atseto[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-4,10-dionia, sp. 229 - ( > f 30 231 °C (hajoaa).

*>’ b) 23,6 g (0,1 mol) (S )-6-kloori-l, 2,4,9,10,10a- ; ,, heksahydroatseto[2,1-c][1,4]bentsodiatsepin-4,10-dionia 300 ml:ssa THF/DMPU-seosta (5:1) lisättiin tipoittain argonin alla noin -75 °C:ssa LDA-liuokseen (valmistettu ta-35 valliseen tapaan 16 mlrsta (0,11 mol) di-isopropyyliamii-

1 1 9 /' '1V

197 1 1 *· ’ nia 200 ml:ssa THFrää ja 69 mlrsta 1,6 M n-butyylilitium-liuosta heksaanissa). Seosta sekoitettiin vielä 40 minuuttia. Noin -75 °C:ssa lisättiin tipoittain 23 ml (0,11 mol) fosforihappodifenyyliesterikloridia, ja seosta sekoitet-5 tiin 35 minuuttia -75 °C:ssa. Sillä välin valmistettiin erikseen toinen LDA-liuos edellä kuvatulla tavalla (100 ml THFrää). Siihen lisättiin nyt tipoittain noin -75 °C:ssa liuos, jossa oli 12,0 ml (0,11 mol) isosyaanietikkahappo-etyyliesteriä 20 mlrssa THF/DMPU-seosta (1:1). Deproto-10 noitu isosyaanietikkahappoetyyliesteri tiputettiin kuivaa-jään avulla jäähdytetyllä tiputussuppilolla noin -75 °C:ssa 30 minuutissa alussa kuvattuun reaktioseokseen. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia asetoni/kuivajää-hautees-sa, siihen lisättiin < -60 °C:ssa 100 ml 20-%:ista ammo-15 niumkloridiliuosta ja seos kaadettiin 800 ml:aan jäävettä. Seos uutettiin kolmasti 200 ml:11a metyleenikloridia, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Ruskea öljy liuotettiin 300 ml:aan etyyliasetaattia, minkä jälkeen siihen lisättiin hitaasti 300 ml n-heksaania. Kiteet suo-20 datettiin pois. Kromatografoimalla emäliuos 300 g:11a si-likageeliä (metyleenikloridi/asetoni-seos, 9:1) saatiin : : lisää tuotetta. Kun tuote oli kuivattu vakuumissa, saatiin : : : 17,8 g (54 %) (S)-7-kloori-12,12a-dihydro-9-okso-9H,11H- atseto[2,l-c]imidatso[l,5-a][l,4]bentsodiatsepiini-l-kar-; : 25 boksyylihappoetyyliesteriä, sp. 190 - 194 °C (etyyliase- : ,!, taatti).

c) 20,8 g (62,8 mmol) (S)-7-kloori-12,12a-dihydro- 9-okso-9H, llH-atseto[2, l-c]imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiat-sepiini-l-karboksyylihappoetyyliesteriä 250 mlrssa etano-’ ; 30 lia ja 75 mlrssa (75 mmol) 1 N natriumhydroksidiliuosta refluksoitiin 30 minuuttia. Alkoholi haihdutettiin rotava-porissa. Jäännös liuotettiin 250 ml: aan vettä ja tehtiin ; ; happamaksi 1 N kloorivetyhapolla. Kiteet imusuodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa. Saatiin 18,2 g 35 (96 %) (S)-7-kloori-12,12a-dihydro-9-okso-9H,HH-atseto- 198 11 /· ^ Ί ν [2,1-c]imidatso[l,5-a][l,4]bentsodiatsepiini-l-karboksyy-lihappoa, sp. 249 - 250 °C (hajoaa).

d) 3,04 g (10,0 mmol) (S)-7-kloori-12,12a-dihydro- 9-okso-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso [l,5-a][l, 4] bentsodiat- 5 sepiini-1-karboksyylihappoa suspendoitiin 15 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia, ja seokseen lisättiin huoneenlämpötilassa annoksittain 1,78 g (11,0 mmol) 1,1'-karbonyyli-di-imidatsolia. Kun hiilidioksidin kehitys oli loppunut, kirkasta ruskeata liuosta sekoitettiin 30 minuuttia 10 50 °C:ssa, se jäähdytettiin ja siihen lisättiin lämpöti lassa alle 25 °C:ssa noin 10 minuutissa tipoittain 2,5 ml väkevää ammoniakkiliuosta. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 30 minuuttia, saatu suspensio haihdutettiin ja jäännös sekoitettiin 30 ml:aan vettä. Valkoiset kiteet imusuoda-15 tettiin ja kuivattiin vakuumissa. Saatiin 2,8 g (92 %) (S)- 7-kloori-12,12a-dihydro-9-okso-9H, llH-atseto[2,1-c] -imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-l-karboksiamidia, sp. 251 - 253 °C.

e) 2,38 g (7,85 mol) (S)-7-kloori-12,12a-dihydro-20 9-okso-9H, llH-atseto[2, l-c]imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiat- sepiini-l-karboksiamidia suspendoitiin 15 ml:aan dioksaa- nia ja 1,4 ml:aan pyridiiniä ja seokseen lisättiin noin 10 °C:ssa tipoittain 1,2 ml (8,25 mmol) trifluorietikka-| happoanhydridiä. Reaktioseosta sekoitettiin 45 minuuttia : 25 huoneenlämpötilassa ja siihen lisättiin vielä 0,26 ml py ridiiniä ja 0,11 ml trifluorietikkahappoanhydridiä. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia. Sitten liuottimet haihdutettiin vakuumissa ja jäännös sekoitettiin 30 ml:aan vettä. Raakatuote kromatografoitiin 50 g:11a silikageeliä • ; 30 (metyleenikloridi/asetoni-seos, 9:1). Tuote kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä. Saatiin 1,75 g (80 %) (S)—7— ; * kloori-12,12a-dihydro-9-okso-9H, llH-atseto[2,1-c]imidatso- ; [1,5-a][1,4]bentsodiatsepiini-l-karbonitriiliä, sp. 258 - 261 °C.

199 1 1 - · f) Natriummetylaattiliuokseen (valmistetu käyttäen 1,49 g (64,7 mmmol) natriumia ja 67 ml metanolia), lisättiin annoksittain 4,5 g (65,1 mmol) hydroksyyliamiinihyd-rokloridia ja 12,35 g (43,3 mmol) (S)-7-kloori-12,12a-di- 5 hydro-9-okso-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[l, 5-a] [1,4]bent-sodiatsepiini-l-karbonitriiliä, ja seosta sekoitettiin 108 tuntia huoneenlämpötilassa. Kiteet imusuodatettiin pois ja sekoitettiin 30 minuuttia 40 ml:ssa vettä, imusuodatettiin uudelleen ja kuivattiin suurvakuumissa. Saatiin 13,3 g 10 (96 %) (E)- ja/tai (Z)-1-(aminohydroksi-iminometyyli)-7- kloori-12,12a-dihydro-9-okso-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso-[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia, sp. 282 - 283 °C (hajoaa) .

g) Suspensioon, jossa oli 1,59 g (5,0 mmol) (E)-15 ja/tai(Z)-1-(aminohydroksi-iminometyyli)-7-kloori-12,12a- dihydro-9-okso-9H, HH-atseto [ 2,1-c] imidatso[l, 5-a] [1,4]-bentsodiatsepin-9-onia 10 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin argonin alla 1,0 ml (5,75 mmol) kloorietikkahap-poanhydridiä ja seosta sekoitettiin tunnin ajan 25 °C:ssa 20 ja kuumennettiin tunnin ajan 110 °C:ssa. Liuos haihdutettiin suurvakuumissa ja ruskea jäännös liuotettiin 120 : ml:aan metyleeniklorida. Liuos pestiin kolmasti 20 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja liuotin : poistettiin vakuumissa. Raakamateriaali kromatografoitiin ,; 25 80 g:11a silikageeliä (metyleenikloridi/asetoni-seos, 9:1, sitten 4:1). Kun tuote oli kuivattu suurvakuumissa, saatiin 1,47 g (78 %) (S)-7-kloori-l-(5-kloorimetyyli)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] -imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-onia värittöminä . 30 kiteinä, sp. 238 - 241 °C (asetonitriili).

h) Suspensioon, jossa oli 1,13 g (3,0 mmol) (S)-7- ;·, kloori-l-(5-kloorimetyyli)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12,- ,· 12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bent- sodiatsepin-9-onia 15 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, li-35 sättiin 0,74 ml (9,0 mmol) propyyliamiinia, ja seosta se- 200 1 1.:. ·. *·.. / koitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa argonin alla. Liuos haihdutettiin, jäännös sekoitettiin 20 ml:aan vettä ja vesifaasi uutettiin metyleenikloridilla. Yhdistetyt uutteet pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin natriumsul-5 faatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Raakatuote kroma-tografoitiin 30 g:11a silikageeliä (metyleenikloridi/ase-toni-seos, 4:1, sitten 2:1 ja lopuksi metyleenikloridi/me-tanoli-seos, 9:1). Saatiin 840 mg (S)-7-kloori-l-(5-pro-pyyliaminometyyli )-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-12,12a-dihyd-10 ro-9H, llH-atseto[2,1-c] imidatso[ 1,5-a] [1,4]bentsodiatse- pin-9-onia, joka asetonitriilissä fumaarihapon läsnä ollessa muutettiin fumaraatiksi. Kiteyttämällä uudelleen asetonitriilistä saatiin 588 mg (35 %) (S )-7-kloori-l-(5-propyyliaminometyyli)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-15 dihydro-9H,llH-atseto[2,1-c]imidatso[l,5-a][1,4]bentsodi- atsepin-9-onifumaraattia (1:1,4), sp. 135 - 140 °C (hajoaa).

Esimerkki 250

Liuokseen, jossa oli 1,04 g (3,0 mmol) 3-(5-kloori-20 metyyli )-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-onia 10 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 1,27 ml (9,0 mmol) di-isopropyyliamiinia. Kun seosta oli sekoitettu 18 tuntia huoneenlämpötilassa, saatu liuos haihdutettiin ja jäännös 25 liuotettiin 10 ml:aan vettä ja sekoitettiin kaksi tuntia ultraäänihauteessa. Kiteet imusuodatettiin pois ja liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos kuivattiin natriumsul-faatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Raakatuote kroma-tografoitiin silikageelillä (etyyliasetaatti), liuotettiin • 30 asetonitriiliin ja tehtiin happamaksi lisäämällä kloorive- dyn eetteriliuosta. Liuos haihdutettiin uudelleen ja jään-nös kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä. Kun tuote oli , " kuivattu vakuumissa, saatiin 542 mg (38 %) 3-(5-di-isopro- pyyliaminometyyli )-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli ) -8-f luori-5- 11 / ρ 201 · 1 ! metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso [ 1,5-a] [1,4] bentsodiatse-pin-6-onia valkoisina kiteinä, sp. 173 - 178 °C (hajoaa).

Esimerkki 251 a) Suspensioon, jossa oli 22 g (76 mmol) (S )-10,-5 11,12,12a-tetrahydro-8-okso-8H-imidatso[5,l-c]pyrrolo- [ 1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diatsepiini-l-karboksyylihappoa (EP 59 390 AI) 100 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin annoksittain 12,33 g (76 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia. Syntynyttä vaaleanruskeata liuosta sekoitet-10 tiin 45 minuuttia 50 °C:ssa. Sitten liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja siihen lisättiin tipoittain 14 ml ammoniakkiliuosta. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 30 minuuttia se kaadettiin 100 ml:aan jäävettä, ja syntynyt saostuma suodatettiin pois ja pestiin vedellä, etanolilla 15 ja lopuksi eetterillä. Kuivaamalla 70 °C:ssa ja 10 torris-sa saatiin 20 g (91 %) (S)-10,11,12,12a-tetrahydro-8-okso-8H-imidatso[5, l-c]pyrrolo[l, 2-a] tieno[3,2-e] [1,4]diatse-piini-7-karboksiamidia värittöminä kiteinä, sp. 222 -223 °C.

20 b) Suspensioon, jossa oli 8,98 g (31,1 mmol) (S)- 10,11,12,12a-tetrahydro-8-okso-8H-imidatso[5,l-c]pyrrolo-[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diatsepiini-l-karboksiamidia 50 j ml:ssa dioksaania ja 5,4 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin ti poittain 5-8 °C:ssa 4,44 ml (31,9 mmol) trifluorietikka-25 happoanhydridiä. Saatua beigenväristä liuosta sekoitettiin 2,5 tuntia 50 °C:ssa ja se kaadettiin 220 ml:aan jäävettä. Syntynyt saostuma suodatettiin pois. Kuivaamalla 70 °C:ssa ’ ja 10 torrissa saatiin 6,78 g (80 %) (S)-10,11,12,12a-tet- rahydro-8-okso-8H-imidatso[5,1-c]pyrrolo[1,2-a]tieno-i 30 [3,2-e][1,4]diatsepiini-l-karbonitriiliä valkoisena jau- • ,,· heena, sp. 249 - 251 °C.

;·, c) Vastavalmistettuun natriummetylaatin metanoli- liuokseeen (valmistettu käyttäen 1,55 g (67 mmol) natriumia 70 ml:ssa metanolia) lisättiin 12,7 g (47 mmol) (S)-35 10,11,12,12a-tetrahydro-8-okso-8H-imidatso[5,l-c]pyrrolo- 202 1 1 - · t1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diatsepiini-1-karbonitriiliä ja 5 g (72,2 mmol) hydroksyyliamiinihydrokloridia, ja seosta sekoitettiin 48 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten suspensio haihdutettiin ja siihen lisättiin 100 ml vettä. Saatu 5 saostuma suodatettiin pois ja kuivattiin suurvakuumissa. Saatiin 9,46 g (66 %) (E)- ja/tai (Z)-(S)-1-(aminohydrok-si-iminometyyli )-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidatso-[ 5,1-c]pyrrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diatsepin-8-onia värittömänä jauheena, sp. 106 - 108 °C.

10 d) Liuokseen, jossa oli 1,42 g (8,07 mmol) BOC- glysiiniä 13 mlrssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 1,40 g (8,04 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia 50 °C:ssa. Sitten seokseen lisättiin 2,30 g (7,58 mmol) (E)- ja/tai (Z)-(S)-l-(amino-15 hydroksi-iminometyyli)-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidat- so[5,l-c]pyrrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diatsepin-8-onia, ja seosta sekoitettiin 15 tuntia 90 °C:ssa. Näin saatu ruskea liuos haihdutettiin suurvakuumissa ja saatu ruskea jäännös kromatografoitiin (silikageeli, metyleenikloridi/ 20 metanoli-seos, 10:1). Saatiin 1,50 g (44 %) (S)-l-(5-B0C-aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-10,11,12,12a-tetra-hydro-8H-imidatso[5, l-c]pyrrolo[l, 2-a] tieno[3,2-e] [1,4]di-atsepin-8-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,62 (silikagee-. : li, metyleenikloridi/metanoli-seos, 10:1).

25 e) Liuosta, jossa oli 1,50 g (3,4 mmol) (S)-l-(5- B0C-aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-10,ll,12,12a-tetrahydro-8H-imidatso[5,1-c]pyrrolo[ 1,2-a] tieno[3,2-e]- [l,4]diatsepin-8-onia 6 ml:ssa trifluorietikkahappoa, sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Keltainen 30 liuos haihdutettiin, jäännös liuotettiin veteen ja vesi- liuos pestiin kolmasti metyleenikloridilla. Sitten vesi-faasi tehtiin emäksiseksi 10 ml:11a ammoniakkiliuosta ja se uutettiin kuusi kertaa metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja 35 haihdutettiin. Saatu jäännös kromatografoitiin (silikagee- 203 112'^ li, metyleenikloridi/metanoli-seos, 9:1). Saatiin 850 mg (73 %) (S )-1-(5-aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)- 10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidatso[5,l-c]pyrrolo[l,2-a]-tieno[3,2-e][1,4]diatsepin-8-onia värittömänä vaahtona, 5 Rf = 0,25 (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli-seos, 9:1).

Esimerkki 252 a) Liuokseen, jossa oli 11,88 g (41,2 mmol) (Sill, lla-dihydro-9-okso-9H, 10H-atseto[l, 2-a] imidatso[5,1-c] -10 tieno[3,2-e][1,4]diatsepiini-l-karboksyylihappoa 30 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin huoneenlämpötilassa kerralla 3,15 g (19,4 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia 50 °C:ssa. Sitten seokseen lisättiin kerralla 4,16 g (18,9 mmol) ftaloyyli-15 glysiiniamidioksiimia ja sitä sekoitettiin 15 tuntia 110 °C:ssa. N,N-dimetyyliformamidi haihdutettiin suurva-kuumissa, ja saatuun jäännökseen lisättiin 150 ml vettä. Uuttamalla metyleenikloridilla (kahdesti), kuivaamalla natriumsulfaatilla, suodattamalla ja haihduttamalla saa-20 tiin punertava jäännös, joka kromatografoitiin (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli-seos, 20:1). Saatiin 3,92 g (46 %) (S )-2-[5-(8-okso-ll,lla-dihydro-8H,10H-atseto- : [1,2-a]imidatso[5,1-c] tieno[3,2-e] [1,4]diatsepin-l-yyli )- I 1,2,4-oksadiatsol-3-yylimetyyli] -2,3-dihydro-lH-isoindoli- 25 1,3-dionia vaaleanruskeina kiteinä, sp. 155 - 157 °C.

: ,·, b) Liuokseen, jossa oli 2,4 g (5,23 mmol) (S)-2- [ 5 - ( 8-okso-ll, lla-dihydro-8H, 10H-atseto[l, 2-a] imidatso-* [5,l-c]tieno[3,2-e][1,4]diatsepin-l-yyli)-l,2,4-oksadiat- sol-3-yylimetyyli]-2,3-dihydro-lH-isoindoli-l,3-dionia 40 : * 30 ml:ssa etanolia, lisättiin tipoittain 30 ml metyyliamiinia » (33-%:ista etanolissa) 70 °C:ssa, ja seosta sekoitettiin vielä kaksi tuntia 70 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettin, ja jäännös kromatografoitiin (silikageeli, metyleenikloridi/ metanoii-seos, 20:1). Saatiin 1,60 g (93 %) (S)-1-(3-ami-35 nometyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli) —11, lla-dihydro-8H, 10H- 1 1 9 / :· ·. *'' 204 c. > atseto[l,2-a]imidatso[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diatsepin-8-onia värittöminä kiteinä, sp. 227 °C.

Esimerkki 253 a) Suspensioon, jossa oli 8,8 g (33,4 mmol) 5-me- 5 tyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso[ 1,5-a] tieno[2,3-f ] - [1.4] diatsepiini-3-karboksyylihappoa (EP 150 040 A2) 80 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin annoksittain 5,66 g (34,9 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia. Syntynyttä vaaleanruskeata liuosta sekoitettiin 45 minuuttia 10 50 °C:ssa. Sitten liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja siihen lisättiin tipoittain 8,1 ml ammoniakkiliuosta. 30 minuutin kuluttua reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan jäävettä, ja syntynyt saostuma suodatettiin pois ja pestiin vedellä, etanolilla ja lopuksi eetterillä. Kuivaamal-15 la 70 °C:ssa ja 10 torrissa saatiin 7,6 g (86 %) 5-metyy-li-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso [ 1,5-a] tieno [2,3-f][l,4]-diatsepiini-3-karboksiamidia värittöminä kiteinä, sp. 294 - 296 °C.

b) Suspensioon, jossa oli 7,43 g (28,3 mmol) 5-me- 20 tyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso[ 1,5-a] tieno[2,3-f ] - [1.4] diatsepiini-3-karboksiamidia 40 mlrssa dioksaania ja 5 mlrssa pyridiiniä, lisättiin tipoittain 5-8 °C:ssa 4,05 ml (29 mmol) trifluorietikkahappoanhydridiä. Saatua beigenväristä liuosta sekoitettiin 2,5 tuntia 50 °C:ssa ja 25 se kaadettiin 220 ml:aan jäävettä. Syntynyt saostuma suodatettiin pois. Kuivaamalla 70 °C:ssa ja 10 torrissa saatiin 5,6 g (81 %) 5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidat-so[l,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diatsepiini-3-karbonitriiliä valkoisena jauheena, sp. 206 - 208 °C.

30 c) Vastavalmistettuun natriummetylaatin metanoli- : : liuokseeen (valmistettu käyttäen 0,74 g (32,3 mmol) nat riumia 40 ml:ssa metanolia) lisättiin 5,54 g (22,7 mmol) 5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso [ 1,5-a] tieno-[2,3-f][1,4]diatsepiini-3-karbonitriiliä ja 2,5 g (36,1 35 mmol) hydroksyyliamiinihydrokloridia, ja seosta sekoitet- 119- v 205 ’ tiin 48 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten suspensio haihdutettiin ja siihen lisättiin 100 ml vettä. Saatu saostuma suodatettiin pois ja kuivattiin suurvakuumissa. Saatiin 5,7 g (90 %) (E)- ja/tai (Z)-3-(aminohydroksi-iminometyy-5 li)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[1,5-a]tieno[2,3-f]- [1,4]diatsepin-6-onia värittömänä jauheena, sp. 248 250 °C.

d) Liuokseen, jossa oli 3,85 g (21,9 mmol) BOC-glysiiniä 45 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 10 3,82 g (23,5 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia, ja seos ta sekoitettiin 30 minuuttia 50 °C:ssa. Sitten seokseen lisättiin 5,7 g (20,56 mmol) (E)- ja/tai (Z)-3-(aminohyd-roksi-iminometyyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso-[1,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diatsepin-6-onia, ja seosta sekoi-15 tettiin 15 tuntia 90 °C:ssa. Saatu ruskea liuos haihdutettiin suurvakuumissa ja saatu ruskea jäännös kromatografoltiin (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli-seos, 10:1). Saatiin 7,2 g (84 %) ei täysin puhdasta 3-(5-BOC-aminome-tyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-20 imidatso[l,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diatsepin-6-onia värittö mänä vaahtona, Rf = 0,28 (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli-seos, 10:1).

e) Liuosta, jossa oli 7,2 g (17,2 mmol) 3-(5-BOC-aminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-5-metyyli-5, 6-di- 25 hydro-4H-imidatso[l,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diatsepin-6-onia 15 ml:ssa trifluorietikkahappoa, sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Keltainen liuos haihdutettiin, jäännös liuotettiin veteen ja vesiliuos pestiin kolmasti mety-leenikloridilla. Sitten vesifaasi tehtiin emäksiseksi 30 10 ml:11a ammoniakkiliuosta ja se uutettiin kuusi kertaa metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit kuivattiin natrium-; sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös kromatografoitiin (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli-seos, 10:1). Saatiin 3,2 g (58 %) 3-(5-aminometyyli-l,2,4-35 oksadiatsol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso- 11 '·' : 206 ' *’ [1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diatsepin-6-onia värittöminä kiteinä, sp. 202 - 204 °C.

Esimerkki 254 a) Liuokseen, jossa oli 5,27 g (20 mmol) 5-metyyli- 5 6-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a]tieno[2,3-f][1,4]di- atsepiini-3-karboksyylihappoa 50 ml:ssa N,N-dimetyylifor-mamidia, lisättiin huoneenlämpötilassa kerralla 3,39 g (20 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia 50 °C:ssa. Sitten seokseen lisättiin 10 kerralla 4,47 g (20 mmol) ftaloyyliglysiiniamidioksiimia ja sitä sekoitettiin 15 tuntia 110 °C:ssa. N,N-dimetyyli-formamidi haihdutettiin suurvakuumissa, ja saatuun jäännökseen lisättiin 150 ml vettä. Uuttamalla metyleeniklori-dilla (kahdesti), kuivaamalla natriumsulfaatilla, suodat-15 tamalla ja haihduttamalla saatiin punertava jäännös, joka kromatografoitiin (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli-seos, 20:1). Kun tuote oli kiteytetty uudelleen asetonit-riilistä, saatiin 4,21 g (47 %) 5-(5-metyyli-6-okso-5, 6-dihydro-4H-imidatso[1,5-a]tieno[2,3-£][1,4]diatsepin-3-20 yylimetyyli)-2,3-dihydro-lH-isoindoli-l,3-dionia vaaleanruskeina kiteinä, sp. 245 - 246 °C.

b) Liuokseen, jossa oli 4,2 g (9,41 mmol) 5 — (5— • ; metyyli-6-okso-5, 6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] tieno[2,3-f ]- ;[ 1,4]diatsepin-3-yylimetyyli)-2,3-dihydro-lH-isoindoli- 25 1,3-dionia 50 ml:ssa etanolia, lisättiin tipoittain 50 ml ; , metyyliamiinia (33-%:ista etanolissa) 70 °C:ssa, ja seosta sekoitettiin vielä kaksi tuntia 70 °C:ssa. Reaktioseos • * ' jäähdytettiin, ja saadut kiteet suodatettiin pois. Saatiin 1,2 g (40 %) 3-(3-aminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-: 30 5-metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] tieno[2,3-f ] [1,4] - * diatsepin-6-onia värittöminä kiteinä, sp. 203 °C (hajoaa).

Esimerkki 255 a) Suspensioon, jossa oli 4,0 g (12,6 mmol) (S)-10,11,12,12a-tetrahydro-8-okso-8H-imidatso[5,l-c]pyrrolo-35 [ 1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diatsepiini-l-karboksyylihappo- 207 112: ί 7 etyyliesteriä 40 mlrssa etanolia, lisättiin 8 ml hydrat-siinihydraattia ja seosta refluksoitiin kolme tuntia. Kun seos oli jäähtynyt 0 °C:seen, saadut kiteet suodatettiin pois, jolloin saatiin 3,6 g (94 %) (S)-10,11,12,12a-tetra-5 hydro-8-okso-8H-imidatso[5, l-c]pyrrolo[l, 2-a] tieno[3,2-e] - [1,4]diatsepiini-l-karboksyylihappohydratsidia värittöminä neuloina, sp. > 260 °C.

b) Liuokseen, jossa oli 1,0 g (4,9 mmol) N-ftaloyy-liglysiiniä 8 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 10 huoneenlämpötilassa 0,83 g (5,11 mmol) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia, ja seos lämmitettiin sitten 50 °C:seen. 30 minuutin kuluttua seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, siihen lisättiin 1,5 g (5 mmol) (S)-10,11,12,12a-tetrahyd-ro-8-okso-8H-imidatso[5,l-c]pyrrolo[l,2-a]tieno[3,2-e] -15 [1,4]diatsepiini-l-karboksyylihappohydratsidia, ja seosta sekoitettiin 12 tuntia huoneenlämpötilassa. Saatu suspensio suodatettiin ja saatu väritön jauhe pestiin etanolilla ja dietyylieetterillä. Saatiin 2,2 g (100 %) (S)-N’-(l,3-diokso-2,3-dihydro-lH-isoindol-2-yyliasetyyli)-8-okso-20 10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidatso[5,l-c]pyrrolo[l,2-a]- tieno[3,2-e] [ 1,4] diatsepiini-l-karboksyylihappohydratsi-dia, sp. > 260 °C.

c) Liuosta, jossa oli 10 g (20,4 mmol) (S)-N'-(1,3-diokso-2,3-dihydro-lH-isoindol-2-yyliasetyyli)-8-okso- 25 10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidatso[5,l-c]pyrrolo[l,2-a]- tieno[3,2-e] [l,4]diatsepiini-l-karboksyylihappohydratsidia 90 g:ssa polyfosforihappoa, sekoitettiin 1,5 tuntia 100 °C:ssa. Kun seos oli jäähtynyt huoneenlämpötilaan, se kaadettiin samalla huolellisesti sekoittaen 300 ml:aan : 30 jäävettä, jolloin kiinteätä natriumkarbonaattia lisättiin kunnes pH-arvo oli 8. Uuuttamalla metyleenikloridilla ja ·' , kromatografoimalla (silikageeli, metyleenikloridi/metano- li-seos, 20:1) saatiin 7,5 g (78 %) (S)-2-[5-(8-okso-10,-11,12,12a-tetrahydro-8H-imidatso[5,l-c]pyrrolo[l,2-a]tie-35 no[3,2-e][l,4]diatsepin-l-yyli)-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli- 208 1 1 1'. : / metyyli]-2,3-dihydro-lH-isoindoli-l,3-dionia värittömänä jauheena, sp. > 250 °C.

d) Suspensioon, jossa oli 2,5 g (5,3 mmol) (S)-2-[5-(8-okso-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidatso[5,l-c]pyr-5 rolo[l,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diatsepin-l-yyli)-l,3,4-oksa-diatsol-2-yylimetyyli] -2,3-dihydro-lH-isoindoli-l, 3-dionia 30 ml:ssa etanolia, lisättiin 70 °C:ssa tipoittain 30 ml metyyliamiinia (33-%:ista etanolissa) ja seosta sekoitettiin tunnin ajan 70 °C:ssa. Saatu saostuma suodatettiin 10 pois kuumana ja saatu kellertävä jauhe pestiin etanolilla värittömäksi. Saatiin 1,23 g (68 %) (S )-1-(5-aminometyyli- l,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imid-atso[5, l-c]pyrrolo[l, 2-a] tieno[3,2-e] [1,4]diatsepin-8-onia värittöminä jauheena, sp. 214 - 216 °C 15 Esimerkki 256 a) Suspensioon, jossa oli 6,0 g (19,8 mmol) (S)-8-okso-11, lla-dihydro-8H, 10H-atseto[l, 2-a] imidatso[5,1-c] -tieno[3,2-e] [1,4]diatsepiini-l-karboksyylihappoetyylieste-riä 50 ml:ssa etanolia, lisättiin 10 ml hydratsiinihyd-20 raattia ja seosta refluksoitiin kolme tuntia. Kun seos oli jäähtynyt 0 °C:seen, saadut kiteet suodatettiin pois, jol-: loin saatiin 5,6 g (98 %) (S)-8-okso-ll,lla-dihydro-8H,- : 10H-atseto[l, 2-a]imidatso[5,1-c] tieno[3,2-e] [1,4]diatse- * piini-l-karboksyylihappohydratsidia värittöminä neuloina, ·· 25 sp. 260 - 263 °C.

.·. b) Liuokseen, jossa oli 5,8 g (19 mmol) N-ftaloyy- , ; \ liglysiiniä 30 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin huoneenlämpötilassa 3,2 g (19,75 mmol) 1,1'-karbonyylidi-,, , imidatsolia, ja seos lämmitettiin sitten 50 °C:seen. 30 30 minuutin kuluttua seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, '···' siihen lisättiin 5,6 g (19,63 mmol) (S)-8-okso-ll, lla-di- hydro-8H, lOH-atseto[ 1,2-a] imidatso[ 5,1-c] tieno[3,2-e] - [l,4]diatsepiini-l-karboksyylihappohydratsidia, ja seosta sekoitettiin 12 tuntia huoneenlämpötilassa. Saatu suspen-35 sio suodatettiin ja saatu väritön jauhe pestiin etanolilla

11 V

209 I - ja dietyylieetterillä. Saatiin 8,7 g (96 %) (S)-N'-(l,3-diokso-2,3-dihydro-lH-isoindol-2-yyliasetyyli) -8-okso-11, lla-dihydro-8H, 10H-atseto[l, 2-a] imidatso[5,1-c] tieno-[3,2-e][1,4]diatsepiini-l-karboksyylihappohydratsidia,sp.

5 > 260 °C.

c) Liuosta, jossa oli 8,5 g (16,8 mmol) (S)-N'- (1,3-diokso-2,3-dihydro-lH-isoindol-2-yyliasetyyli )-8-okso-11, lla-dihydro-8H, 10H-atseto[ 1,2-a] imidatso[5,1-c] -tieno[3,2-e] [l,4]diatsepiini-l-karboksyylihappohydratsidia 10 70 g:ssa polyfosforihappoa, sekoitettiin 1,5 tuntia 100 °C:ssa. Kun seos oli jäähtynyt huoneenlämpötilaan, se kaadettiin samalla huolellisesti sekoittaen 300 ml:aan jäävettä, jolloin kiinteätä natriumkarbonaattia lisättiin kunnes pH-arvo oli 8. Uuuttamalla metyleenikloridilla ja 15 kromatografoimalla (silikageeli, metyleenikloridi/metano- li-seos, 20:1) saatiin 6,8 g (88 %) (S)-2-[5—(8-okso-ll,-lla-dihydro-8H,10H-atseto[1,2-a]imidatso[5,l-c]tieno-[3,2-e][1,4]diatsepin-l-yyli)-1,3,4-oksadiatsol-2-yylime-tyyli]-2,3-dihydro-lH-isoindoli-l,3-dionia värittömänä 20 jauheena, sp. > 250 °C.

d) Suspensioon, jossa oli 2,5 g (5,4 mmol) (S)-2- ; [5-(8-okso-ll,lla-dihydro-8H,10H-atseto[1,2-a]imidatso- : : : [5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diatsepin-l-yyli)-l,3,4-oksadiat- ;' sol-2-yylimetyyli]-2,3-dihydro-lH-isoindoli-l,3-dionia ;.·· 25 30 ml:ssa etanolia, lisättiin 70 °C:ssa tipoittain 30 ml ; . \ metyyliamiinia (33-%:ista etanolissa) ja seosta sekoitet- tiin tunnin ajan 70 °C:ssa. Saatu saostuma suodatettiin » o * pois kuumana ja saatu kellertävä jauhe pestiin etanolilla ,, , värittömäksi. Saatiin 1,18 g (66 %) (S )-1-(5-aminometyyli- * ; 30 1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-ll,lla-dihydro-8H,10H-atseto- '·' [1,2-a]imidatso[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diatsepin-8-onia

värittöminä jauheena, sp. 233 - 235 °C

Esimerkki 257 > * a) Suspensioon, jossa oli 7,0 g (24 mmol) 5-metyy-35 li-6-okso-5, 6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] tieno[2,3-f ] [1,4]- 210 1 1 <·· diatsepiini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä 70 ml:ssa etanolia, lisättiin 13 ml hydratsiinihydraattia ja seosta refluksoitiin kolme tuntia. Kun seos oli jäähtynyt 0 °C:seen, saadut kiteet suodatettiin pois, jolloin saa-5 tiin 6,5 g (97 %) 5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidat-so[1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diatsepiini-3-karboksyylihappo-hydratsidia värittöminä neuloina, sp. > 260 °C.

b) Liuokseen, jossa oli 4,74 g (23,12 mmol) N-fta-loyyliglysiiniä 35 mlrssa N,N-dimetyyliformamidia, lisät-10 tiin huoneenlämpötilassa 3,9 g (24,07 mmol) 1,1'-karbonyy-lidi-imidatsolia, ja seos lämmitettiin sitten 50 °C:seen. 30 minuutin kuluttua seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, siihen lisättiin 6,53 g 5-metyyli-6-okso-5,6-dihyd-ro-4H-imidatso[ 1,5-a] tieno [2,3-f] [1,4] diatsepiini-3-kar-15 boksyylihappohydratsidia, ja seosta sekoitettiin 12 tuntia huoneenlämpötilassa. Saatu suspensio suodatettiin ja saatu väritön jauhe pestiin etanolilla ja dietyylieetterillä. Saatiin 10,4 g (97 %) (S)-N'-(l,3-diokso-2,3-dihydro-lH-isoindol-2-yyliasetyyli)-5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-20 imidatso[l, 5-a] tieno[2,3-f] [1,4]diatsepiini-3-karboksyyli- happohydratsidia, sp. > 260 °C.

'"· c) Liuosta, jossa oli 5 g (10,8 mmol) (S)-N'-(l,3- : : diokso-2,3-dihydro-lH-isoindol-2-yyliasetyyli)-5-metyyli- ; 6-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a] tieno[2,3-f ] [1,4]di- 25 atsepiini-3-karboksyylihappohydratsidia 35 g:ssa polyfos-forihappoa, sekoitettiin 1,5 tuntia 100 °C:ssa. Kun seos ; _ oli jäähtynyt huoneenlämpötilaan, se kaadettiin samalla huolellisesti sekoittaen 300 ml:aan jäävettä, jolloin ,, , kiinteätä natriumkarbonaattia lisättiin kunnes pH-arvo oli * ; 30 8. Uuuttamalla metyleenikloridilla ja kromatografoimalla ' - “ (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli-seos, 20:1) saa- ;’· , tiin 4,3 g (89 %) ( S)-2-[5-( 5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro- ;" : 4H-imidatso[l, 5-a] tieno[2,3-f] [ 1,4] diatsepin-3-yyli )-1,- ,; 3,4-oksadiatsol-2-yylimetyyli] -2,3-dihydro-lH-isoindoli- 35 1,3-dionia värittömänä jauheena, sp. 262 - 264 °C.

211 1 1 -· d) Suspensioon, jossa oli 4,3 g (5,3 mmol) (S )-2-[5 —(5-metyyli-6-okso-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a]tieno-[2,3-f][l,4]diatsepin-3-yyli)-1,3,4-oksadiatsol-2-yylime-tyyli]-2,3-dihydro-lH-isoindoli-l,3-dionia 100 ml:ssa eta-5 nolia, lisättiin 70 °C:ssa tipoittain 60 ml metyyliamiinia (33-%:ista etanolissa) ja seosta sekoitettiin tunnin ajan 70 °C:ssa. Saatu saostuma suodatettiin pois kuumana ja saatu kellertävä jauhe pestiin etanolilla värittömäksi. Saatiin 2,7 g (88 %) 3-(5-aminometyyli-l,3,4-oksadiatsol-10 2-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[l,5-a]tieno- [2,3-f][1,4]diatsepin-6-onia värittöminä jauheena, sp. 217 - 219 °C.

Esimerkki 258

Liuokseen, jossa oli 0,632 g (2 mmol) 3-(5-aminome-15 tyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H- imidatso[l,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diatsepin-6-onia 20 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 3,48 ml (20 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 1,1 ml (12 mmol) propyy-libromidia, ja seosta sekoitettiin 12 tuntia 70 °C:ssa. 20 N,N-dimetyyliformamidi haihdutettiin ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja 2 N natriumkarbonaattiliuoksen välillä. Vesifaasi pestiin kahdesti metyleenikloridilla, ja orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Kromatografoimalla (silikageeli, 25 etyyliasetaatti/metanoli-seos, 20:1) saatiin 0,395 g (49 %) 3-(5-dipropyyliaminometyyli-l,3,4-oksadiatsol-2- yyli)-5,6-dihydro-4H-imidatso[l, 5-a]tieno[2,3-f ] [l,4]diat-sepin-6-onia värittömänä vaahtona, Rf = 0,33 (silikageeli, etyyliasetaatti/metanoli-seos, 20:1).

30 Esimerkki 259

Liuokseen, jossa oli 0,500 g (1,58 mmol) 3-(5-ami-. nometyyli-1,3,4-oksadiatsol-2-yyli )-5-metyyli-5, 6-dihydro- 4H-imidatso[1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diatsepin-6-onia 40 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 2 ml (11,5 mmol) 35 N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 0,97 ml (8 mmol) allyyli- 212 112 2 £ / bromidia, ja seosta sekoitettiin 12 tuntia 70 °C:ssa. Reaktioliuos laimennettiin metyleenikloridilla ja pestiin 2 N natriumkarbonaattiliuoksella. Vesifaasi pestiin kahdesti metyleenikloridilla, ja orgaaniset faasit kuivattiin 5 natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Kroma-tografoimalla (silikageeli, etyyliasetaatti/metanoli-seos, 10:1) saatiin 0,510 g (81 %) 3-(5-diallyyliaminometyyli- 1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidat-so[l,5-a]tieno[2,3-f][1,4]diatsepin-6-onia värittömänä 10 vaahtona, Rf = 0,54 (silikageeli, etyyliasetaatti/metanoli- seos, 10:1).

Esimerkki A

(S)-8-kloori-l-(5-dipropyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli )-12,12a-dihydro-9H, llH-atseto[2,1-c] -15 imidatso[l,5-a][l,4]bentsodiatsepin-9-oni, 3-(5-dipropyy liaminometyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-fluori-5-metyy-li-5,6-dihydro-4H-imidatso[ 1,5-a] [l,4]bentsodiatsepin-6-oni tai muu edellä olevista erityisen edullisina mainituista yhdisteistä voidaan käyttää vaikuttavana aineena 20 valmistettaessa seuraavan koostumuksen omaavaa injektio- liuosta:

Vaikuttavaa ainetta 1 mg IN HC1 20 μΐ J Etikkahappoa 0,5 mg . 25 NaCl 8 mg

Bentsyylialkoholia 10 mg ’ IN NaOH q.s. ad pH 5 H20 q.s. ad 1 ml

Claims (8)

112·':". 213

1. Imidatsobentso- ja -tieno[1,4]diatsepiinit, tunnetut siitä, että niillä on yleinen kaava 5 N R’ ' '/}— Q-CH2— N .N—f ^r2 01% R4

10. R jossa A tarkoittaa yhdessä a:11a ja fi:lla merkittyjen hiiliatomien kanssa yhtä tähteistä · ,Οί. ,. 1¾ R5 (A1) (A2) (A3) 20. tarkoittaa yhtä tähteistä S u-!L. jy. jtjl 25 (Q1) (Q2) (Q3) ; · : R1 ja R2 tarkoittavat kumpikin vetyä, alempaa alkyy- liä, alempaa alkenyyliä, alempaa alkinyyliä, alempaa hyd-;v, roksialkyyliä, alempaa alkoksi-alempaa alkyyliä, C3_6- ,·<·, 30 sykloalkyyliä, C3-6-sykloalkyyli-alempaa alkyyliä, amino- ·’ alempaa alkyyliä, alempaa alkyyliamino-alempaa alkyyliä, : ** di-alempaa alkyyliamino-alempaa alkyyliä tai mahdollisesti *,,,· halogeenilla, trifluorimetyylillä, alemmalla alkyylillä tai alemmalla alkoksilla substituoitua fenyyli-alempaa alkyy-35 liä tai R1 ja R2 tarkoittavat yhdessä typpiatomin kanssa 1- 214 112 - pyrrolidinyyliä, 1-pyrrolinyyliä, piperidinoa, 2,6-dime-tyylipiperidinoa, 3,3-dimetyylipiperidinoa, heksametyleeni-imin-l-yyliä, heptametyleeni-imin-l-yyliä, morfolinoa, 4-metyyli-l-piperatsinyyliä tai isoindolin-2-yyliä;

5 R3 tarkoittaa vetyä ja R4 tarkoittaa alempaa alkyy- liä, tai R3 ja R4 tarkoittavat yhdessä di- tai trimety-leeniryhmää; ja R5 ja R6 tarkoittavat kumpikin vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä, alempaa alkoksia tai nitroa; 10 jolloin Yilla merkityllä hiiliatomilla on S-konfiguraatio o kun R on muu kuin vety; ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-additiosuolat.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, 15 tunnetut siitä, että Q tarkoittaa tähdettä Q2 tai tähdettä Q3; R1 ja R2 tarkoittavat kumpikin alempaa alkyy-liä, alempaa hydroksialkyyliä tai C3-6-sykloalkyyli-alempaa alkyyliä tai yhdessä typpiatomin kanssa piperidinoa tai isoindolin-2-yyliä; tai A tarkoittaa tähdettä A1 tai täh-20 dettä A2; R5 tarkoittaa vetyä, klooria, fluoria, trifluori-metyyliä tai alempaa alkoksia, ja R6 tarkoittaa vetyä tai fluoria. ‘ ' ; 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaiset yhdisteet, 1. ; tunnetut siitä, että R3 tarkoittaa vetyä, ja R4 tar- ‘ 2 25 koittaa metyyliä, tai R3 ja R4 tarkoittavat yhdessä dimety- ; : ; leeniä. il; 4. 3-(5-dipropyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3- yyli)-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[1,5-a]- [1,4] bentsodiatsepin-6-oni. ’···_ 30 5. (S)-8-kloori-l-(5-dipropyyliaminometyyli-l, 2,4- oksadiatsol-3-yyli)-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,1-c]-• '·· imidatso [ 1,5-a] [1, 4] bentsodiatsepin-9-oni . y : 6. (S)-l-(5-dipropyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiat- sol-3-yyli)-11,lla-dihydro-8H,10H-atseto[1,2-a]imidatso-! 35 [5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]diatsepin-8-oni. 11:: : 215 7 . 8-fluori-5-metyyli-3-[5-(piperidin-l-yylimetyy-li)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli]-5,6-dihydro-4H-imidatsoil , 5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-oni. 8 . (S)-1-(5-diallyyliaminometyyli)-1,2,4-oksadiat-5 sol-3-yyli)-8-kloori-7-fluori-12,12a-dihydro-9H,HH-atse- to[2,1-c]imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-oni. 9 . 3-(5-dipropyyliaminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3- yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[1,5-a][1,4]bentso-diatsepin-6-oni. 10 10. 3-(5-dipropyyliaminometyyli-l,3,4-oksadiatsol- 2-yyli)-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[1,5-c]- [1.4] bentsodiatsepin-β-oni. 11. 3-(5-dietyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3- yyli)-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[1,5-a]-15 [1,4]bentsodiatsepin-6-oni. 12 . (S)-8-kloori-l-[5-(piperidin-1-yyli)metyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli]-12,12a-dihydro-9H,llH-atseto[2,l-c]imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-oni. 13 . 7-fluori-5-metyyli-3-(5-dipropyyliaminometyyli- 2 0 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5, 6-dihydro-4H-imidatso [1,5-a]- [1.4] bentsodiatsepin-6-oni. 14. 7-kloori-3-(5-dietyyliaminometyyli-l,2,4-oksa-’ · diatsol-3-yyli)-5-metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[1,5-a]- '· : [1,4]bentsodiatsepin-6-oni. • ' 25 15. 7-kloori-3-(5-dipropyyliaminometyyli-l,3,4-ok- j ' j sadiatsol-2-yyli)-5-metyyli-5, 6-dihydro-4H-imidatso[1,5-a]- ; , : [1,4]bentsodiatsepin-6-oni. 16 . (S)-1-(5-dietyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiat- I ’ -1. sol-3-yyli)-11,lla-dihydro-8H,10H-atseto[l,2-a]imidat- 30 so [5, 1-c] tieno [3,2-e] [1,4] diatsepin-8-oni . • 17. (S)-1-(5-dibutyyliaminometyyli-l,3,4-oksadia- I “ sol-2-yyli)-11,lla-dihydro-8H,10H-atseto[1,2-a]imidatso- [5, 1-c] tieno [3,2-e] [ 1,4] diatsepin-8-oni . 112···; / 216 18 . 3- (5-di-isopropyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiat- sol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-oni. 19. 3- (5-di-isopropyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiat- 5 sol-3-yyli)-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidat-so [ 1,5-a] [1,4]bentsodiatsepin-6-oni. 20 . (S)-1-(5-diallyyliaminometyyli-1,2,4-oksadiat- sol-3-yyli)-8-kloori-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto[2,1-c]-imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-oni; 10 (S)-1-(5-diallyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3- yyli)-8-trifluorimetyyli-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto[2,Ιο] imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-9-oni; 3-(5-diallyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-8-fluori-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[1,5-a]-15 [1,4]bentsodiatsepin-6-oni; 8-fluori-3-(5-isoindolin-2-yylimetyyli-l,2,4-oksa-diatsol-3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[1,5-a]- [1,4]bentsodiatsepin-6-oni; ja (S)-1-(5-diallyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-20 yyli)-11,11a-dihydro-8H,10H-atseto[1,2-a]imidatso[5,1-c]-tieno[3,2-e][1,4]diatsepin-8-oni. 21. 3-(5-dipropyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol- t: I 3-yyli)-5-metyyli-5,6-dihydro-4H-imidatso[1,5-a]tieno- */·: [2,3-f] [1,4] diatsepin-6-oni; V'! 25 3-(5-dipropyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsol-3- ; yyli)-5-metyyli-7-trifluorimetyyli-5,6-dihydro-4H-imidat- : 2. so[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-6-oni; ja (S)-8-kloori-l-(5-dipropyyliaminometyyli-l,3,4-ok-: · i sadiatsol-2-yyli)-12,12a-dihydro-9H,HH-atseto[2,1-c]imi- t « M 30 datso [ 1,5-a] [ 1,4]bentsodiatsepin-9-oni.

22. Lääkeaine erityisesti ahdistuneisuutta vähentä- • *·. vä ja/tai lihaskouristuksia estävä ja/tai lihaksia rentout- ; tava ja/tai rauhoittava/unta-antava aine, tunnettu 2. siitä, että se sisältää jonkin patenttivaatimuksista 1-21 '2 35 mukaista yhdistettä ja terapeuttisesti inerttiä kantajaa. 112-::/ 217

23. Jonkin patenttivaatimuksista 1-21 mukaisten yhdisteiden käyttö terapeuttisesti vaikuttavina aineina, erityisesti ahdistuneisuutta vähentävinä ja/tai lihas-kouristuksia estävinä ja/tai lihaksia rentouttavina ja/tai 5 rauhoittavina/unta-antavina vaikuttavina aineina.

24. Jonkin patenttivaatimuksista 1-21 mukaisten yhdisteiden käyttö ahdistuneisuutta vähentävien ja/tai li-haskouristuksia estävien ja/tai lihaksia rentouttavien ja/tai rauhoittavien/unta-antavien lääkeaineiden valmistalo miseksi. VT ' ' 218 ' "" ' Patentkrav