PT672666E

PT672666E - Imidazodiazepina

Info

Publication number: PT672666E
Application number: PT95103028T
Authority: PT
Inventors: Walter Hunkeler; Ulrich Widmer; Heinz Stadler; Thierry Godel
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1994-03-16
Filing date: 1995-03-03
Publication date: 2002-01-30
Also published as: IS4273A; HU9500743D0; KR950032199A; DE59509432D1; FI112487B; EP0672666B1; IL112955A0; LV11327A; LV11327B; RU95103921A; EP0672666A3; NO303731B1; DK0672666T3; SK33995A3; RU2139873C1; MA23479A1; US5665718A; IL112955A; CA2143246C; EP0672666A2

Description

1 1

Descrição ‘Imidazodiazepina” A presente invenção diz respeito a imidazodiazepinas de fórmula estrutural

em que o substituinte A, conjuntamente com os átomos de carbono indicados por α e β, fórmula geral um radical de uma das fórmulas estruturais jps ςί , új

Rs (A1) (A2) (A3) o símbolo Q representa um radical de uma das fórmulas estruturais (Q1) (Q2) (Q3) cada um dos símbolos R1 e R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, cicloalquilo(C3-Cfi), cicloalquilo(C3-C6)-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alquil inferior-amino-alquilo inferior, di-alquil inferior-amino-alquilo inferior ou aril-alquilo inferior, ou então, considerados em conjunto com o átomo de azoto formam um heterociclo com 5 a 8 membros do anel, que possui facultativamente um outro heteroátomo ou um anel bcnzcno não condensado, o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R4 representa um grupo alquilo inferior ou então os substituintes R3 e R4 forma conjuntamente um grupo di- ou tri--metileno e cada um dos símbolos R5 e R6 representa um átomo e hidrogénio ou halogénio ou um grupo trifluorometilo, alcoxi inferior ou nitro, em que o átomo de carbono indicado por γ assume a configuração S, no caso de o símbolo R3 representar um átomo de hidrogénio, e aos sais de adição de ácidos farmaceutrcamente aceitáveis.

Estes compostos e sais são novos e possuem valiosas propriedades farmacodinâmicas. Deste modo são úteis para fins terapêuticos, em especial para fins anxiolíticos e/ou anti-convulsivos e/ou de relaxamento muscular e/ou sedativos-hipnóticos. A patente de invenção europeia EP-A-0197 282 descreve um derivado de oxadiazolil-imidazobenzodiazepina que pode ser utilizado como ingrediente activo anticonvulsivo, anxiolítico, hipnótico e nootrópicas. Estes compostos demonstram uma má solubilidade em água e deste modo são particularmente desfavoráveis para a administração parentérica.

Constituem um objecto da presente invenção os referidos compostos de fórmula estrutural I e os seus sais por si sós e como ingredientes activos farmacêuticos, a sua preparação e a sua utilização para fins terapêuticos, designadamente para a preparação dos correspondentes medicamentos, tais como os medicamentos que contêm um composto de fórmula estrutural I ou um seu sal, e a preparação de tais medicamentos. O teimo “inferior” designa um radical ou a compostos que possuam no máximo 7 e de preferência 4 átomos de carbono. O termo “alquilo” designa os radicais hidrocarbonado saturado, de cadeia linear ou ramificada, tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo e terc-butilo. O termo “alcoxi” designa um grupo alquilo com um átomo de oxigénio a ele ligado, tal como metoxi e etoxi. O termo “cicloalquilo” designa um radical hidrocarbonado cíclico saturado, tal como, por exemplo, ciclopropilo. Os termos “alcenilo” e “alquinilo” designam radicais hidrocarbonados de cadeia linear ou ramificada, que possuam respectivamente uma ligação C-C dupla ou tripla, tais como os grupos alilo, but-2--enilo, 3-metil-but-2-enilo, propargjlo e semelhantes. O termo “arilo” designa um radical fenilo facultativamente substituído com átomos de halogéoio e grupos trifluorometilo, alquilo inferior ou alcoxi inferior. O termo “halogénio” designa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. No caso de os substituintes R1 e R2, conjuntamente com o átomo de azoto, forma um heterociclo, então trata-se de um radical, por exemplo, 1-pirrolidinilo, 1-pirrolinilo, piperidino, 2,6-dimetilpiperidino, 3,3-dimetílpiperidino, hexametilenoimina-l-ilo, heptametilenoimina-l-ilo, morfolino, 4-metil--1-piperazinilo, isoindolina-2-ilo e não só.

De preferência o símbolo Q na fórmula estrutural I representa um radical de fórmula estrutural Q2 ou de fórmula estrutural Q3. cada um dos símbolos R1 e R2 representa de preferência um grupo alquilo inferior, hidroxialquilo inferior ou cicloalquilo(C3-C6)-alquilo inferior ou então, conjuntamente com o átomo de azoto, forniam um grupo piperidino ou isoindolina-2-ilo. De preferência o símbolo A representa um radical de fórmula estrutural A1, em que o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio, cloro ou flúor ou um grupo trifluorometilo ou alcoxi inferior e o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio ou flúor, ou então um radical de fórmula estrutural A2. Finalmente, o símbolo R3 representa preferencialmente um átomo de hidrogénio e o símbolo R4 representa um grupo metilo ou então os dois substituintes R3 e R4 em conjunto formam um grupo dimetileno.

Os compostos preferenciais de fórmula estrutural I são os seguintes: 3-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-iiiiidazo[ 1,5-a]- [1.4] beuzodiazcpina-6-ona; (S)-8-cloro- l-(5-dipropilaniinometil- l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2,1-c]-imidazo[l,5-a][ l,4]benzodiazepina-9-ona; (S)-1 ^5^propilammometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-11,11 a-di-hidrc)-8H, 1 OH-azeto[ 1,2-a]imidazo-[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazBpiiia-8-CHia; 8-flúor-5-metil-3-[5-(piperidina-l-ilmetil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-aJ-[ 1,4]benzodiazepma-6-ona; (S)-1 ^5-dialilaininometil- l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-cloro-7-flúor-12,12a-di-hidro-9H, 11 H-azeto[2,1--c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzo&azepina-9-ona; 3^5^1ipropilarninometil-l;2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-iiiiidazo[l,5-a][l,4]benz(>- diazepina-6-ona; 3-(5-dipropilamincanetil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-8-flúor-5-metiI-5,6-di-hidro-4H-iniidazo[l,5-a]- [1.4] benzodiazepina-6-ona; 3-(5-dietilaniinome1il-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-flÚQr-5-mdil-5,6-di-hidro-4H-iimdazo[l,5-a][l,4]- benzodiazepina-6-ona; (S)-8-claro-l-[5-(piperidiiia-l-il)-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2,1--c]imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepina-9-ona; 7-flúor-5-metil-3-(5-dipropilaminometil- l,2,4K)xadiazol-3-n)-5,6-<Ji-hiclro-4H-imidazo[ 1,5-a]-[ l,4]benzodiazepina-6-ona; 7-cloro-3-(5-dietilamiuometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro4H-iniidazj(>[l,5-a][l,4]- benzodiazepina-6-ona; 7- cloro-3-{5-dipropilaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-dí-hidro-4H-imidazo[ 1,5-a]-[ l,4]benzodiazepiiia-<j-om; (S)-l-(5-dietilaminomettí-l,2,4-oxadiazol-3-d)-ll,lla-di-Wdro-8H,10H-a2eto[l,2-a]imidazo[5,l-c]- tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona; (S)-1 -(5-dibutilammometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-11,1 la-di-hidro-8H, 10H-azeto[l,2-a]imidaziO-[5, l-c]tieno[3,2-e][l,4]dxazepina-8-ona; 3-(5-diisopropflaminometfl-l,2,4-oxadiazol-3-fl)-5-metfl-5,6-di-Mdix>4H-iinidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepina-6-ona; e 3-{5-dusopropdaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-Mor-5-metil-5,(>-di-hidro-4H-ÍTnidazo[l,5-a]-[ l,4]benzodiazepina-6-ona.

Outros exemplos de compostos preferidos no contexto da presente invenção são: (S)-1 -(5-dialilaminometil- l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-doro-12,12a-di-hídro-9H, 1 lH-azeto[2,1-c]-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepina-9-ona; (S)-1 -(5-dialilarniiiametil- l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-tiiíluorometil-12,123-(11-111(1:0-911,1 lH-azeto-[2, l-c]imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepina-9-ona; 3-(5-dia]ilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imida2o[l,5-a][l,4]- benzodiazepina-6-ona; 8- flúor-3-(5-isomdolina-2-i]metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a]-[ 1,4]benzodiazepina-6-ona; (S)-l-(5-dialilaminametil-l,2,4-oxadia2ol-3-il)-l 1,1 la-di-hidK>-8H, 10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,1-c]-tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona; 3-(5-dipropilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo- diazepina-6-ona; 3^5KUpropilaminoraetil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metiI-7-tiiíluorometil-5,6-di-hidro-4H'miidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona; e (S)-8-cloro- l-(5-dipropiIaininometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2,1-c]-imidazo[l,5-a][ l,4]benzodiazepina-9-ona-

Os compostos de fónnulã estrutural 1 referidos antes e os seus sais fannaceutícamente aceitáveis podem ser preparados de acordo com a invenção, realizando os passos a seguir descritos: a) fazer reagir um derivado funcional reactivo de um ácido carboxílico de fórmula estrutural >11. r21.

com uma amidoxima de fórmula estrutural

ou com uma hidrazida de fórmula estrutural

rN-CH2-CO-NH—NH2 VI ou Γ CO~NH—NH2 3

o R

VII em que os símbolos A, R3 e R4 possuem as significações definidas antes e cada um dos símbolos R11 e R12 representa um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, dcloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-alquilo inferior, di-alquil inferior-amino-alquilo inferior ou aril-alquilo inferior, ou então, considerados em conjunto

com o átomo de azoto formam um heterociclo com 5 a 8 membros do anel, que possui facultativamente um outro heteroátomo ou um anel benzeno não condensado, OU b) fazer reagir um composto de fórmula estrutural

em que os símbolos A, R3 e R4 possuem as significações definidas antes e o símbolo X representa um grupo removível, na presença de uma base, com um isonitdlo de fórmula estrutural R"

C=N-CH2-Q-CH2-N^ IX RZ1 em que os símbolos Q, R11 e R21 possuem as significações definidas antes, ou c) fazer reagir um composto de fórmula estrutural

em que os símbolos A, Q, R3 e R4 possuem as significações definidas antes e o símbolo Y representa um grupo removível, com uma amina de fórmula estrutural

H-< XI em que os símbolos R1 e R2 possuem as significações definidas antes, ou d) clivar o grupo de protecção (n) de um composto de fórmula estrutural 8" 8" „Ν.

Xtl f V-Q-CHz-N^ AH Vr3

-N em que os símbolos A, Q, R3 e R4 possuem as significações definidas antes e o símbolo R7 representa um grupo de protecção, hidroxialquilo inferior protegido, amino-alquilo inferior protegido ou alquil inferior-axnino-alqiiilo inferior protegido e o símbolo R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxialquilo inferior protegido, alcoxi inferior-alquilo inferior, cicloalquilo(C3-C6), ciclo-alquilo(C3-C6)-alquilo inferior, amino-alquilo inferior protegido, alquil inferior-amino-alquilo inferior protegido, di-alquil inferior-amino-alquilo inferior ou aril-alquilo inferior ou então os substituintes R7 e R8 considerados em conjunto formam um grupo de protecção, ou e) efectuar a correspondente N-alquilação de um composto de fórmula estrutural f V-q-ch2-nh-r12

.N

la N o * em que os símbolos A, Q, R3 e R4 possuem as significações definidas antes e o símbolo R12 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, cicloalquilo(C3-C6), ciclo-alquilo(C3-C6)-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alquil inferior-amino-alquilo inferior, di-alquil inferior-amino-alquilo inferior ou aril-alquilo inferior ou f) efectuar a redução de um composto de fórmula estrutural 9

r22 R* lb em que os símbolos A, Q, R3 e R4 e R12 possuem as significações definidas antes e o símbolo R22 representa um grupo alcenilo inferior ou alquinilo inferior, e se desejado g) converter um composto de fórmula estrutural I num seu sal de adição de ácidos farma-ceuticamente aceitável.

De acordo com a variante a) do processo da presente invenção, os compostos de fórmula estrutural I, em que cada um dos símbolos R1 e R2 representa um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, ácloaLquilo^-Q), cicloalquilo(C3-C6)-alquilo inferior, di-alquil inferior-ainino-alquilo inferior ou aril-alquilo inferior, ou então, considerados em conjunto com o átomo de azoto formam um heterociclo com 5 a 8 membros do anel, que possui facultativamente um outro heteroátomo ou um anel benzeno não condensado, são obtidos por síntese do radical oxadiazol Q. Forma-se assim, a partir dos compostos de fórmulas estruturais Π e IV, o radical Q1, a partir dos compostos de fórmulas estruturais ΙΠ e V, o radical Q2 e a partir dos compostos de fórmulas estruturais Π e VI ou ΙΠ e VII, o radical Q3.

Como derivado funcional reactivo do ácido carboxílico das fórmulas estruturais II e ΠΙ foi utilizada convenientemente a imidazolida adequada, a qual pode ser obtida, de um modo conhecido, a partir do ácido carboxílico livre em causa, por exemplo, por reacção com Ι,Γ--carbonildiimidazol num solvente orgânico inerte, tal como a N,N-dimetilformamida.

Como derivado funcional reactivo podem ser utilizados também, por exemplo, cloretos de ácidos carboxílicos, os quais podem ser preparados a partir do correspondente ácido carboxílico livre mediante a utilização de cloreto de tionilo. A reacção de um derivado funcional reactívo de um ácido carboxílico de fónnula estrutural Π ou ΙΠ com uma amidoxima de fórmula estrutural IV ou V tem lugar, de forma conveniente, por aquecimento durante várias horas a uma temperatura entre 70°C e 130°C num solvente inerte, tal como a Ν,Ν-dimetilformamida. O produto de condensação não ciclizado intermediário assim formado não foi recolhido, mas sim submetido a ciclização nas presente condições de reacção espontâneas. A reacção de um derivado funcional reactivo de um ácido carboxílico de fórmula estrutural Π ou ΙΠ com uma hidrazida de fórmula estrutural VI ou VII tem lugar, de forma conveniente, à temperatura ambiente e num solvente orgânico inerte, tal como a Ν,Ν-dimetilformamida. O produto de condensação não ciclizado assim formado pode ser recolhido e a seguir submetido a ciclização, de forma conveniente por aquecimento durante 1 ou várias horas com ácido polifosfórico a uma temperatura de cerca de 100°C.

Ainda de acordo com a variante b) do processo são obtidos compostos de fórmula estrutural I, em que cada um dos símbolos R1 e R2 represada um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, cicloalquilofCrQ), cicloalquilo-(C3-Ce)-alquilo inferior, di-alquil inferior-amino-alquilo inferior ou aril-alquilo inferior, ou então, considerados em conjunto com o átomo de azoto formam um heterociclo com 5 a 8 membros do anel, que possui facultativamente um outro heteroátomo ou um anel benzeno não condensado. O grupo removível identificado pelo símbolo X na fórmula estrutural VIII é, por exemplo, um radical leve separável de um derivado do ácido fosfórico, v.g., um grupo de fórmula geral -0-P0(0Ra)2 ou -O-POCNR^ em que o símbolo Ra representa um grupo alquilo inferior e cada um dos símbolos Rb e Rc representa um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior (tal como grupo arilo) ou arilo, ou então, considerados em conjunto com o átomo de azoto, formam um heterociclo com 5 a 8 membros do anel que possui facultativamente um outro heteroátomo (tal como o grupo morfolino), um átomo de halogénio, um grupo alquiltio, um grupo aralquiltio, um grupo N-nitroso-alquilamino, um grupo alcoxi, um grupo mercaplo e quejandos. A reacção de um composto de fórmula estrutural ΥΠΙ com um isonítrilo de fórmula estrutural IX tem lugar num solvente inerte, tal como a dimetilformamida, a triamida do ácido hexametilfosfórico, o dimetilsulfóxido, o tetra-hidrofurano ou em qualquer outro solvente orgânico adequado, e na presença de uma base, a qual é suficientemente básica para formar o anião do isonítrilo. Como bases são adequados os alcóxidos de metais alcalinos, tais como o metóxido de sódio e o t-butóxido de potássio, os hidretos de metais alcalinos, tais como o hidreto de sódio, as amidas de metais alcalinos, tais como a amida de lítio ou a diisopropilamida de lítio, butil-litio, as aminas terciárias, tais como a l,8-diazabicilo[5,4,0]undec-7-eno(l,5-5) e não só. A temperatura da reacção está compreendida de forma conveniente entre -70°C e a temperatura ambiente.

De acordo com a variante c) do processo são obtidos os compostos de fórmula estrutural I, em que os símbolos R1 e R2 possuem as significações definidas antes. O grupo removível identificado pelo símbolo Y na fórmula estrutural X é convenientemente um átomo de halogénio, de preferência um átomo de cloro ou de bromo, ou um grupo sulfoniloxi leve separável, tal como metano-sulfoniloxi, benzeno-sulfoniloxi, p-tolueno-sulfoniloxi e semelhantes. A reacção de um composto de fórmula estrutural X com uma amina de fórmula estrutural XI tem lugar na presença de um solvente inerte, tal como a Ν,Ν-dimetilformamida, e na presença de uma base, de forma conveniente uma base orgânica, v.g., uma amina terciária, tal como a N-etildiisopropilamina ou semelhantes, podendo também ser utilizado como base orgânica um excesso da amina de fórmula estrutural XI.

De acordo com a variante d) do processo são obtidos os compostos de fórmula estrutural I, em que o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxialquilo inferior, amino-alquilo inferior ou alquil inferior-amino-alquilo inferior e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferioi-alquilo inferior, cicloalquilo(C3-C6), ciclo-alquilo(C3-C6)-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alquil inferior-amino-alquilo inferior, di-alquil inferior-amino-alquilo inferior ou aril-alquilo inferior. Os grupos de protecção e os métodos adequados para a separação são familiares aos especialistas na matéria, e naturalmente apenas podem ser utilizados os grupos de protecção que possam ser separados por tais métodos, sob condições tais que os outros elementos estruturais dos compostos de fórmula estrutural XII não sejam afectados.

Como grupo de protecção em N refere-se, por exemplo, o grupo terc-butoxicarbomlo (BOC), o qual pode ser separado utilizando ácido trifluoroacético.

Como grupo de protecção para O refere-se, por exemplo, o grupo terc-butilo (tBu), o qual pode ser separado utilizando ácido trifluoroacético.

No caso de os substHumtes R e R, considerados em conjunto, representarem um grupo de protecção, então o radical -NR7R8 representa, por exemplo, um grupo ftalimido, o qual pode ser separado utilizando metilamina para se obter o grupo NH2.

De acordo com a variante e) do processo são obtidos os compostos de fórmula estrutural I, em que cada um dos símbolos R1 e R2 representa um átomo de hidrogénio diferente. Os meios e os métodos adequados para a realização da alquilação são familiares aos especialistas na matéria. Como meio de alquilação refere-se de preferência um halogeneto adequado, tal como brometo de propilo, iodeto de propilo, iodeto de butilo, brometo de alilo, brometo de crotilo, 4-bromo-1 -buteno, brometo de 3,3-dimetilalilo, brometo de propargilo, brometo de dclo-propilmctílo, brometo de benzilo ou a, a ’ -dibromo-o-xileno (em que este último pode ser convertido num grupo isoindolina-2-ilo utilizando para tal um grupo NH2). A alquilação tem lugar na presença de uma base, de forma conveniente uma base orgânica, tal como a N-etil-diisopropilamina, l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno(l,5-5) ou semelhantes. Além disso, a alquilação tem lugar num solvente inerte, tal como a N,N-dimetilformamida.

De acordo com a variante 0 do processo, os compostos de fórmula estrutural I, em que pelo menos um dos símbolos R1 ou R2 representa um grupo alquilo inferior, são obtidos a partir dos correspondentes compostos de fórmula estrutural I, em que pelo menos um dos símbolos R1 ou R2 representa um grupo alcenilo inferior ou alquinilo inferior, isto é, a partir de compostos de fórmula estrutural Ib, e depois por redução da ligação C-C dupla ou tripla. Esta redução tem lugar, de forma conveniente, por hidrogenação catalítica, por exemplo, na presença de um catalisador de paládio, tal como Pd/C. Além disso, esta redução tem lugar num solvente inerte, tal como o acetato de etilo.

De acordo com a variante g) do processo é possível converter os compostos de fórmula estrutural I em sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Possuem interesse tanto os sais obtidos com ácidos inorgânicos com os sais obtidos com ácidos orgânicos. Como exemplos de tais sais refere-se os seleccionados entre cloridrato, bromidrato, sulfato, nitrato, citrato, acetato, maleato, sucdnato, metano-sulfonato, p-tolueno-sulfonato e semelhantes. Estes sais podem pode ser preparados por métodos conhecidos per si e familiares para os especialistas na matéria.

Os produtos de partida que possuem as fórmulas estruturais ΙΠ, IV, VI e XI anteriores pertencem a uma classe geral de compostos conhecidos e por isso são acessíveis pelos especialistas na matéria. Também os produtos de partida que possuem as fórmula estrutural Π, V, VII e Vin pertencem a classes de compostos conhecidas (descritos, v.g., nos documentos EP 0 150 040 A2 e EP 0 027 214 Al). O produto de partida de fórmula estrutural ΧΠ pode ser preparado, por exemplo, de uma fonna idêntica à descrita nas variantes a) e b) do processo. A preparação dos produtos de partida de fórmulas estruturais IX e X está elucidada nos esquemas 1 a 3 e 4 de reacção seguintes. Além disso, nos exemplos descritos adiante estão contidas muitas informações minuciosas relativas à preparação de produtos de partida específicos. boc*nh-ch2-cooh

Esquema 1 de reaccão o carbonildiimidazol

Jboc-nh-ch2-V_

<v

V

”ΟΝ ^C-CHa-Ny-v O

O

O-N

BOC-NH-CH2—,Λ-εΗ2-N o

CHa NH2 O-N

BOC-NH-CH2—k JL-CH2^H2 N N-alquilação O—N ^R11 boc-nh-ch2—k Λ—ch2-n^ 21

N R cf3 cooh O-N ^R11 h2n-ch2 —Wn>-ch2-n ^ r21 HCOOCHj O-N ^R11 OCH-NH-CH2—kM/_CH2-N ^ 21 N n POCI3

C=N-CHZ

O-N-k Λ N -CH2-N. q11s ixa R21 (IXa: fórmula estrutural IX, em que o símbolo Q representa o radical Q1) 7$ 7$

Esquema 2 de reaccão s

Rn HOOC-CHrN ui R21 carbonildiimidazol

HCOOC2H5 N—O R11 \ OCH-NH-CHz -4, 7— CH2-N/ R21

N POCI3 N—O R11 c=n-ch2 -Λ ^<^1—ch2-n ; ixb \ R21 (IXb: fórmula estrutural IX, em que o símbolo Q representa o radical Q2)

Esquema 3 de reaccão

O + N*CH2-CO-NH-NH2 nh2*

II

C2Hs-0-C-CH2-CI o

o

h2n-ch2 ch2-n^ HCOOCH3 N-N r” OCH-NH-CH2—I, Jl— CH2-N^ O R21 POCI3 N-N r C=N-CH2 —il JJ-ch2-< 11

IXC 21 (IXc: fórmula estrutural IX, em que o símbolo Q representa o radical Q )

Esquema 4 de reaccão

,NOH c; NHz R3

Xb

(Xa, Xb e Xc: fórmula estrutural X, em que o símbolo Y representa um átomo de cloro e o símbolo Q representa respectivamente um dos radicais Q1, Q2 ou Q3)

Tal como referido antes, os compostos de fórmula estrutural I são novos. Estes possuem propriedades farmacodinâmicas valiosas e apresentam apenas uma pequena toxicidade. Tais compostos possuem como característica comum uma afinidade marcada para os receptores centrais da benzodiazepina e com base na sua acção agonística possuem nestes receptores uma qualidade anxiolítica, anticonvulsiva, de relaxamento muscular e sedativa/hipnótica característica. Formam muito bem sais de adição de ácidos, insolúveis em água, e servem de preferência para a preparação de soluções injectáveis aquosas. A afinidade dos compostos de fórmula estrutural I para os receptores centrais da benzodiazepina foi pesquisada in vitrn pelos métodos descritos nas obras ‘Nature’ 294. 763-765 (1981) e £J. Neurochemistry’ 37, 714-722 (1981). Neste método pesquisou-se a inibição da ligação de fulmanezil tritiado aos receptores específicos da benzodiazepina no córtex de ratos pelas respectivas substâncias de ensaio. Designa-se pur (¾ (“concentração inibitória a 50%”) aquela concentração das respectivas substâncias de ensaio que provoca uma inibição a 50% da ligação específica do flumazenilo tritiado e dos receptores específicos da benzodiazepina no córtex dos ratos. A qualidade sedativa/de relaxamento muscular dos compostos de fórmula estrutural I de acordo com a invenção pode ser registada, por exemplo, no teste da barra rotativa. Para este teste foram utilizados murganhos com um peso de 19-21 g. Até 1 hora antes do início da experiência os murganhos têm acesso livre a comida e água potável. Decorridos 30 minutos da experiência, foram levados para o laboratório experimental. No teste da barra rotativa, os animais foram dispostos na horizontal e colocados numa barra metálica lisa com um diâmetro de 3 cm, a qual gira com 2 rotações por minuto. A seguir deixou-se ficar os animais durante 30 segundos no local, para os fazer familiarizar com a situação de teste. Em seguida seleccionou-se aqueles animais que conseguem permanecer na barra pelo menos durante 1 minuto. A estes animais são então administradas as preparações experimentais, por via intravenosa, em doses diferentes. Em momentos diferentes determinou-se então se os animais conseguem permanecer na barra durante um período médio (período médio: 10 segundos; desde 5 minutos após a administração: 1 minuto). Verificou-se qual era aquela dose para a qual 50% dos animais permaneciam na barra.

No quadro seguinte estão agrupados os resultados, que foram obtidos com os representantes da classe de compostos definidos pela fórmula estrutural 1 nas experiências relevantes descritas.

Quadro

Composto Afinidade para oreceptorda benzodiazepina. Cl», nmol/L Teste da bana rotativa, DE50 em nigfcg i.v., pesquisa cfcctuado nos momentos α seguir iixlicados, após a administração: 15seg 30seg 60seg 2min 5 min 15 min 30 min 60 min A 13 0,3 0,3 0,7 0,8 1,4 2,1 7,3 >10 B 4,3 0,1 0,1 02 0,4 0,7 3,5 >10 >10 C 50 0,8 0,8 1,2 1,6 3,2 >10 >10 >10 D 3,3 0,2 0,2 0,3 0,3 0,8 2,6 >10 >10 E 10 oa 0,3 0,3 0,4 0,8 3,9 kio >10 F 6,9 0,2 0,4 0,5 0,9 >10 >10 >10 >10 G 18,3 0,3 0,3 0,7 1,1 3,6 >10 >10 >10 H 25 0,1 0,2 0,4 0,7 1,2 4,3 5,1 >10 I 4,4 0,1 0,7 0,7 1,0 1,1 3,1 >10 >10 J 0,1 0,2 0,3 0,4 1,1 >10 >10 >10 K 1,4 0,1 0,3 03 0,6 2,0 >10 >10 >10 L 4,5 0,3 0,4 0,6 1,5 5,0 >10 >10 >10 M 6,5 0,2 0,3 0,3 1,1 2,1 >10 >10 >10 N 4,8 0,3 0,3 0,3 0,6 2,4 >10 >10 >10 O 6,4 0,3 0,5 0,7 1,0 3,0 >10 >10 >10 P 4,1 0,1 0,2 0,3 0,7 1,0 4,3 >10 >10 A: (S)-8-cloro-1 -(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2,1--c]imidazo[ l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona. B: (S)- l-(5-dipropilaminometil- l,2,4-oxadiazol-3-il)-1 l,lla-di-liidro-8H,10H-azeto[l,2-a]- imidazo[5, l-c]tieno[3,2-e][ l,4]diazepina-8-ona. C: 8-flúor-5-metil-3-[5-(piperidiiia-1 -ilmetil)- l,2,4-oxadiaz»l-3-il]-5,6-di-hidro4I l-imdiazo{ 1,5-a]-[ 1,4jbenzodiazepina-6-ona. D: 3-(5-dipropilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-iimdazo[l,5-a]- [1.4] beiizodiazepina-6-ona. E: (S)- l-(5-dialilaminQmetil- l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-cloro-7-flúor-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto-[2, l-c]imidazo[ 1,5-a][ l,4]benzodia2epiiia-9-ona. F: 3-(5-dipropjlaniinometil- l,3,4<>xadiazol-2-il)-5-metíl-5,6-di-hidro-4H-nmdazo[ 1,5-a]- [1.4] benzodiazepiiia-6-ona. G: 3-(5-dipropilammometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ 1,5-a]-[ l,4]benzodiazepina-6-ona. H: 3^5^etilaniinometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-ílúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-irnidazo[l,5-a]- [ l,4]benzodiazepina-6-ona. I: (S>8-claro- l-[5<pipaidma- l-il>metil- l^,4-oxadiazol-3-il]-l 2,12a-di-hidro-9H, 11 H-azeto[2,1-c]- imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepina-9-ona. J: 7-ílúor-5-metil-3-(5-dipropilammometil-l ,2,4-oxadiazol-3-il)-5,6-di-hidro-4H-iimdazo[ 1,5-a]-[ 1,4]benzodiazepina-6-ona.

Kj 7<lor(>3^5^etilaminometil-1,2,4-oxadia2»l-3-il)-5-meti]-5,6-di-hi(iro-4H-imidazof 1,5-a]- [1.4] benzodiazepina-6-ona. L: 7-cloro-3-(5-dipropilaniinometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a]-[ l,4]benzodiazepjna-6-ona; M: (S)-l-(5-dietilaiiiinc}metÍl-l,2,4-oxadiazol-3-il)-ll,lla-di-liidr()-8H,10H-azeto[l,2-a]- imidazo[5, l-cJtieno[3,2-e][ 1,4]diazepina-8-ona N: (S> K5^TjutUarninometil- l,3,4-oxadiazol-2-il)-l 1,1 la-di-hidn)-8H, 10H-azeto[l,2-a]- imidazo[5, l-c]tieno[3,2-e][ 1,4]diazepina-8-ona. O: 3-(5-^iisopropilanimometU-l,2,4-oxadiazol-3-iI)-5-metil-5,6-di-hidn>4H-miidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepma-6-ona. Ρ: 3-(5-diisopropilamiiK)metil- l^,4K)xadiazol-3-n)-8-ftóOT-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ 1,5-a]- [ l,4]benzodiazepina-6-ona. A partir do quadro anterior toma-se evidente que os compostos A a P têm uma acção sedativa prolongada com um início muito rápido e num espaço de tempo relativamente curto.

Com base na sua acção agonística os compostos de fórmula estrutural I podem ser utilizados como agentes sedativos/hipnóticos, anticonvulsivos, relaxadores musculares e an-xiolíticos. Podem actuar, por exemplo, como agentes hipnóticos, de eficácia rápida mas curta, para administração perorai, em especial - sob a forma de soluções aquosas dos seus sais de adição de ácidos, como hipnóticos curtos injectáveis para pré-medicação, sedação e ainda indução da anestesia e manutenção da anestesia; são preferíveis as possibilidades de utilização para pré-medicação para a indução da anestesia, a sedação basal para diagnóstico ou operações cirúrgicas com ou sem anestesia local, sedação de duração prolongada para a assistência intensiva à gestação, utilização como meio indutor da anestesia por inalação ou como componente indutor do sono da anestesia combinada (incluindo a anestesia intravenosa geral), etc..

Administrou-se, por via i.v., uma série de compostos de fórmula estrutural I, incluindo os compostos A, B, D e E anteriores, a murganhos e ratos em doses de 32 mg/kg e 100 mgflcg, administração que foi realizada sem óbito.

Os compostos de fórmula estrutural I e os seus sais de adição de ácidos farmaceu-ticamente aceitáveis podem ser utilizados como medicamentos, v.g., sob a forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas por via oral, v.g. sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina mole ou dura, soluções, emulsões ou suspensões. A administração também pode ser efectuada por via rectal, v.g. sob a forma de supositórios, ou por via parentética, v.g. sob a forma de soluções injectáveis.

Para a produção das preparações farmacêuticas, os compostos de fórmula estrutural I e os seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser misturados com excipientes farmacêuticos inertes, orgânicos ou inorgânicos. Como exemplos de tais excipientes para a preparação v.g. de comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura refere-se a lactose, o amido de milho ou seus derivados, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais e quejandos. Para a preparação de cápsulas de gelatina mole utiliza-se como excipientes, v.g. os seleccionados entre óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e semelhantes; no entanto, de acordo com a natureza do medicamento, para as cápsulas de gelatina mole não são geralmente necessários nenhuns excipientes. Para a preparação de soluções e xaropes utiliza-se como excipientes v.g água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose e não só. Para a preparação de soluções injectáveis aquosas de sais de adição de ácidos dos compostos de fórmula estrutural I insolúveis em água utiliza-se como substâncias auxiliares, por exemplo, álcoois, polióis, glicerina, óleos vegetais e não só, mas em regra não são necessários. Para a preparação de supositórios utiliza-se como excipientes, por exemplo, óleos naturais ou sintéticos, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos ou líquidos e quejandos.

As preparações farmacêuticas ainda podem conter agentes conservantes, diluentes, agentes estabilizadores, agentes reticulantes, emulsionantes, edulcorantes, corantes, aromatizantes, sais para modificar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. Também podem conter outras substâncias valiosas sob o ponto de vista terapêutico.

Constituem também um objecto da presente invenção os medicamentos referidos supra que incorporam um composto de fórmula estrutural I, ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável, e um excipieníe terapêutico, e além disso também constitui um objecto um processo para a preparação de tais medicamentos, o qual é caracterizado pelo facto de se juntar numa forma de administração galénica um ou vários compostos de fórmula estrutural L, ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável, e facultativamente um ou várias outras substâncias terapêuticas valiosas com um ou vários cxcipicntcs terapêuticos inertes.

Tal como referido supra, os compostos de fónnula estrutural I e os seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção podem ser utilizados para fins terapêuticos e designadamente, em especial, para fins anxiolíticos e/ou anticonvulsivos e/ou de relaxamento muscular e/ou sedativo/hipnótico. A dosagem pode variar dentro de amplos limites e naturalmente depende dos dados individuais de cada caso isolado. De um modo geral, para administração por via intravenosa, é adequada uma dose diária compreendida entre cerca de 1 mg e 100 mg.

De igual modo, constitui um objecto da invenção, tal como referido supra, a utilização dos compostos de fónnula estrutural I e dos seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis para a preparação de medicamentos, especialmente de medicamentos anxiolíticos e/ou anticonvulsivos e/ou de relaxamento muscular e/ou sedativos/hipnóticos.

Os exemplos seguintes pretendem elucidar melhor a presente invenção, sem qualquer intuito limitativo do seu âmbito. Todas as temperaturas são dadas em graus Celsius.

Exemplo 1 a) Dissolveu-se 1,89 g (10 mmol) de BOC-sarcosina em 10 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, misturou-se progressivamente com 1,63 g (10 mmol) de Ι,Γ-carbonildiiimdazol e agitou-se durante 20 minutos à temperatura de 50°C. Após a adição de 3,05 g (10 mmol) de 7-cloro- -5,6^-Mdro-5-metil-^xo^H-imidazol[l,5-a][l,4]benzodiazepma-3-carboxamidoxima. Agitou--se novamente durante 7 horas à temperatura de 90°C. Deixou-se a mistura de reacçao arrefecer e verteu-se sobre 300 mL de água. Filtrou-se a suspensão assim obtida e depois lavou-se os cristais com água e secou-se. Obteve-se 3,16 g (69%) de 7-cloro-5,6-di-hidro-5-metil-3-(5-N--BOC-N-metilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6--ona, p.f. 114°C-117°C. b) Durante 2,5 horas agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 3,09 g (6,73 mmol) de 7-cloro-5,6-di-hidro-5-metil-3-(5-N-BOC-N-metilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3--il)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona em 20 mL de ácido trifluoroacético. Concentrou-se a solução, retomou-se o resíduo em água e lavou-se duas vezes com cloreto de metileno. Alcalinizou-se a fase aquosa com amoníaco a 25% e extraiu-se quatro vezes com cloreto de metileno. Após a secagem e a concentração das fases orgânicas reunidas e a recris-talização do resíduo a partir de metanol obteve-se 1,3 g (54%) de 7-cloro-5,6-di-hidro-5-metil-3--(5-metilaminometil- l,2,4-oxadiazol-3-il)-4H-imidazo[ l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona, p.f. 192°C-193°C.

Exemplo 2 a) Agitou-se conjuntamente 4,60 g (16,95 mmol) de 5,6-di-hidro-5-metil-6-oxo-4H--imidazo[l,5-a][ l,4]benzodiazepina-3-carboxamidoxima com 3,19 g (18,65 mmol) de anidrido do ácido cloroacético em 25 mL de Ν,Ν-dimetilformamida durante 30 minutos à temperatura ambiente e depois durante 2 horas à temperatura de 105°C. Concentrou-se a mistura de reacçao, dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e lavou-se a solução com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Após a secagem sobre sulfato de magnésio, concentrou-se

a solução e submeteu-se o resíduo cristalino a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com ácido acético. Obteve-se 3,94 g (70%) de 3-(5-clorometil-l,2,4--oxadiazol-3-il)-5,6-di-hidro-5-metil-4H-imida2»[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona com o p.f. 208°C-209°C. b) Durante 4 horas agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 3,3 g (10 mmol) de 3-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5,6-di'hidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepina-6-ona em 20 mL de Ν,Ν-dimetUformamida com 5,06 g (50 mmol) de dipropilamina.

Concentrou-se a mistura de reacção e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com ácido acético. Obteve-se 3,65 g (92%) de 3-(5-dipropiIamino-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hídro-4H-imidazo[l,5-a][l,4Jbcnzodiazepma-6-ona com o ponto de fusão de 130°C-132°C, produto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 213°C-215°C.

Exemplo 3

Preparou-se uma suspensão de 1,4 g (13,5 mmol) de Ν,Ν-dimetilglicina em 20 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, misturou-se com 2,6 g (15,9 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol e agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente e durante 1 hora à temperatura de 75°C. Adicionou-se 3,9 g (12,3 mmol) de (S)-8-cloro-12,12a-di-hidro-9-oxo-9H,llH-azeto-[2,l]imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l-carboxamidoxima e manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura de 90°C. Depois da concentração da mistura de reacção e da cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando-se a eluição com cloreto de metileno e metanol a 19/1, e após a recristalização a partir de ácido acético, obteve-se 2,53 g (54%) de (S)-8-cloro-12,12a-di-hidro-l-(5-dimetilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-9H,llH- -azeto[2, l-c]inúdazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona com um ponto de fusão de 127°C-129°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. = 178°C.

Exemplo 4

Dissolveu-se 2,55 g (13,5 mmol) de ácido 1-pirrolidinacético em 20 mL de N,N-di-metilfonnamida e misturou-se progressivamente com 2,6 g (15,9 mmol) de Ι,Γ-carbonildi-imidazoL Depois de se agitar durante 45 minutos adicionou-se 3,9 g (12,3 mmol) de (S)-8-c1oto-12, 12a-di-hidro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l-carboxamidoxima e manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura de 90°C. Depois acrescentou-se 0,2 g de ácido p-tolueno-sulfónico e agitou-se durante mais 4 horas a 90°C. Concentrou-se a mistura de reacção. Por cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1, e recristalização a partir de ácido acético e hexano obteve-se 1,6 g (32%) de (S)-8-cloro-12,12a-di-hidix)-l-[5-(pirrolidina-l-i]metil)-l,2,4-oxadiazol--3-il]-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, p.f. 117°C-120°C, composto este que se converteu no seu cloridrato.

Exemplo 5

Dissolveu-se 1,4 g (13,5 mmol) de Ν,Ν-dimetilglicina em 20 mL de N,N-dimetil-formamida e misturou-se progressivamente com 2,6 g (15 mmol) de 1,1 ’-carbonildiimidazol. Depois de terminar a libertação do CO2 agitou-se a solução durante 30 minutos à temperatura de 70°C. Adicionou-se então 4,02 g (15 mmol) de (S)-8-cloro-ll,12,13,13a-tetra-hidro-9--oxo-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c][ 1,4Jbenzodiazepina-1 -carboxamidoxima e manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura de 90°C. Por evaporação da solução e

cromatografia do resíduo através de 340 g de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1, obteve-se 1,99 g (40%) de (S)-8-c1oro-1 -(5-dimetUammornetil--l,2,4-oxadiazol-3-il)-l 1,12,13,13a-tetra-hidro-9H-iinidazo[l,5-aJpirrolo[2, l-c][ l,4]benzo-diazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloiidrato, p.f. = 261°C.

Exemplo 6 a) Dissolveu-se 3,5 g (20 mmol) de BOC-glicina em 20 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e misturou-se progressivamente com 3,35 g (20 mmol) de 1,1 ’-carbonildiimidazol. Depois de se agitar durante 10 minutos à temperatura de 45°C adicionou-se 6,35 g (20 mmol) de (S)-8-cloro-12,12a-di-hidro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto[2, l]imidazo[ 1,5-a][ l,4]benzodiazepina-1 -carbo-xamidoxima e manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura de 90°C. Concentrou-se a mistura de reacção; dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno, lavou-se a solução três vezes com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com ácido acético, para se obter 7,5 g (82%) de (S)-l-(5-BOC-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-cloro-12,12a--di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-oiia, composto este que foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação. b) Durante 2 horas agitou-se uma quantidade de 7,29 g (16 mmol) de (S)-1 -(5-BOC-amino-metil-1,2,4-oxadiazol-3 -il)-8-cloro-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-cJimidazo[ l,5-a][ 1,4]-benzodiazepina-9-ona em 25 mL de ácido triíluoroacético. Concentrou-se a solução, retomou-se o resíduo em água e lavou-se duas vezes com cloreto de metileno. Alcalinizou-se a fase aquosa com amoníaco a 25% e extraiu-se quatro vezes com cloreto de metileno. Após a secagem e a evaporação das fases orgânicas reunidas obteve-se 5,12 g (90%) de (S)-l-(5-aminometil-l,2,4- -oxadiazol-3 -il)-8-cloro-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]inúdazo[ l,5-a][l ,4]benzodiazepina--9-ona, p.f. = 212°C-214eC, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 252°C--255°C.

Exemplo 7 a) Dissolveu-se 3,8 g (20 mmol) de BOC-sarcosina em 20 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e misturou-se progressivamente com 3,5 g (21,6 mmol) de 1,1 ’-carbonildiimidazol. Depois de se agitar durante 10 minutos à temperatura de 45°C adicionou-se 6,35 g (20 mmol) de (S)-8-doro-12, 12a-di-hidro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto[2,1 ]imidazo[ l,5-a][ 1,4]benzodia2epina- 1-carboxamidoxima e manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura de 90°C. Por concentração da solução de reacção e cromatografía do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com ácido acético, para se obter 7,58 g (80%) de (S)-8-cloro-12,12a-dí-hidro- l-[5-(N-BOC-N--metil)-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il]-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiaze-pina-9-ona, composto este que foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação. b) Durante 2 horas agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 8 g (17 mmol) de (S)-8-cloro-12, 12a-di-hidro-l-[5-(N-BOC-N-metil)-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il]-9H, 11H--azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona em 25 mL de ácido trifluoroacético. Concentrou-se a solução, retomou-se o resíduo em água e lavou-se duas vezes com cloreto de metileno. Alcalinizou-se a fase aquosa com amoníaco a 25% e extraiu-se quatro vezes com cloreto de metileno. Por secagem e evaporação das fases orgânicas reunidas obteve-se 4,35 g (69%) de (S)-8-cloro-12,12a-di-hidro-l-(5-metilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-9H, 11H--azetor2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 250°C. 7

Exemplo 8

Dissolveu-se 1,96 g (13,5 mmol) de árido 1-moifolinacético em 20 mL de N,N-di-metilformamida e misturou-se progressivamente com 2,6 g (15,9 mmol) de Ι,Γ-carbonil-diimidazol. Depois de se agitar durante 15 minutos à temperatura de 80°C adicionou-se 3,9 g (12,3 mmol) de (S)-8-cloro-12,12a-di-Mdro-9-oxo-9H,llH-azeto|2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepina-1 -carboxamidoxima e manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura de 90°C. Concentrou-se a mistura de reacção. Por cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloieto de metileno/metanol a 19/1, e recristalização a partir de ácido acético obteve-se 1,85 g (35%) de (S)-8-cloro-12,12a-di--hidro-l-[5-(pirrolidina-l-ilnietil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato.

Exemplo 9

Dissolveu-se 1,75 g (17 mmol) de Ν,Ν-dimetilgbrina em 20 mL de N,N-dimetilformamida e misturou-se progressivamente com 3,08 g (15 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol. Depois de terminar a libertação do CO2 agitou-se a solução durante 30 minutos à temperatura de 70°C. Adicionou-se então 4,02 g (15 mmol) de (S)-7-flúor-12,12a-di-hidro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l-carboxamidoxima e manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura de 90°C. Por evaporação da solução, cromatografia do resíduo através de 240 g de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1, e cristalização a partir de árido acético obteve-se 1,35 g (24%) de (S)-7-flúor-12,12a-di--hidro-l-[5-(dimetilammometil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]- benzodiazepina-9-ona, p.f. 187°C-190°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 150°C-155°C.

Exemplo 10 a) Dissolveu-se 6,81 g (36 mmol) de BOC-sarcosina em 30 mL de N,N-dimetiUarmamida e misturou-se progressivamente com 6,5 g (40 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol. Depois de terminar a libertação do CO2 agitou-se a solução durante 30 minutos à temperatura de 40°C. Adicionou-se 9,04 g (15 mmol) de (S)-7-flúor-l2,12a-di-hidro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l-carboxamidoxima e manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura de 90°C. Por evaporação da solução e cromatografia do resíduo através de 450 g de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1, obteve-se 8,81 g (65%) de (S)-7-flúor-12,12a-di-hidro-1 -[5 -(N-BOC-N-metilamino-metil)-l,2,4~oxadiazol-3-il]-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação. b) Durante 2 horas agitou-se uma quantidade de 7,74 g (17 mmol) de (S)-7-flúor-12,12a--di-hidro- l-[5-(N-BOC-N-metilaminometil)-1,2,4-oxadiazoI-3-il]-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona em 25 mL de ácido trifluoroacético. Concentrou-se a solução, retomou-se o resíduo em água e lavou-se duas vezes com cloreto de metileno. Alcalinizou-se a fase aquosa com amoníaco a 25% e extraiu-se quatro vezes com cloreto de metileno. Obteve-se 5,12 g (85%) de (S)-7-flúor-12,12a-di-hidro-l-(5-metilaminometil-l,2,4--oxadiazol-3-il)-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepma-9-ona, p.f 187°C-190°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 155°C-160°C.

Exemplo 11

Durante 60 horas agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 4,13 g (11,13 mmol) de (S)-8-cloro-12,12a-di-liidro-l-(5-metilammometil-l,2,4-oxadiazol-3-il]-9H,llH--azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, 20 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, 2 g (13 mmol) de l,8-diazabiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno(l,5-5) e 1,58 g (13 mmol) de brometo de alilo. Purificou-se a mistura de reacção por cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1. Obteve-se 2,86 g (62%) de (S)-l-[5-(N--alil-N-metil)-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-cloro-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2,1-c]-imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 187°C-192°C.

Exemplo 12 a) Dissolveu-se 8,41 g (48 mmol) de BOC-glicina em 30 mL de N,N-dimetilfonnamida e misturou-se progressivamente com 7,8 g (48 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol. Depois de terminar a libertação do CO2 agitou-se a solução durante 10 minutos à temperatura de 45°C. Adicionou-se 12,05 g (40 mmol) de (S)-7-flúor-12,12a-di-hidro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l-carboxamidoxima e manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura de 90°C. Por evaporação da solução, cromatografia do resíduo através de 550 g de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1, e recristalização a partir de acetato de etilo obteve-se 10,78 g (61%) de (S)-l-[5-(BOC--aminometil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il]-7-flúor-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a]-[l,4]benzodiazepina-9-ona, p.f. 147°C-150°C. 33 b) Durante 2 horas agitou-se uma quantidade de 4,40 g (10 mmol) de (S)-l-[5-(BOC--aminumeld)-l,2,4-oxadiaz»l-3-U]-7-flúor-12,12adi-hidro9H, 11 H-azeto[2, l-c]imidazo[ 1, 5-a]-[l,4]benzodiazepina-9-ona em 20 mL de ácido trifluoroacético. Concentrou-se a solução, retomou-se o resíduo em água e lavou-se duas vezes a solução aquosa com cloreto de metileno. Alcalinizou-se a fase aquosa com amoníaco a 25% e extraiu-se quatro vezes com cloreto de metileno. Após a secagem e a evaporação das fases orgânicas reunidas, obteve-se 2,77 g (81%) de (S)-l-(5-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-Mor-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto-[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, p.f. 195°C-198°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 275°C.

Exemplo 13

Dissolveu-se 1,24 g (12 mmol) de Ν,Ν-dimetilglicina em 20 mL de Ν,Ν-djmetilfonnamida e misturou-se progressivamente com 2,43 g (15 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol. Depois de terminar a libertação do C02 agitou-se a solução durante 30 minutos à temperatura de 70°C. Adicionou-se 3,35 g (10 mmol) de (S)-8-cloro-7-flúor-12,12a-di-hidro-9-oxo-9H,llH--azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l-carboxamidoxima e agitou-se durante 3,5 horas à temperatura de 90°C. Por evaporação da solução, cromatografia do resíduo através de 300 g de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/metanol a 19/1, e cristalização a partir de acetato de etilo obteve-se 0,98 g (24%) de (S)-8-cloro-7-Mor-12,12a-di-hidro-l-[5-(dimetil-aminometil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9--ona, p.f. 166°C-169°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 223°C-227°C.

Exemplo 14

Misturou-se 470 mg (1,32 mmol) de (S)-7-flúor-12,12a-dí-hidro-1 -(5-metilaminometil--l,2,4-oxadiazol-3-il)-9H,llH-a2£to[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona e 750 mg (1,92 mmol) de cloridrato de (S)-7-ílúor-12,12a-di-hidro-1 -(5-metilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3 --il)-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][ l,4]benzodiazepina-9-ona, 837 mg (5,5 mmol) de 1,8-di-azabiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno(l,5-5) e 450 mg (3,5 mmol) de brometo de alilo em 15 mL de Ν,Ν-dÍTnetilformamida e agitou-se de um dia para o outro à temperatura ambiente e depois durante 2,5 horas à temperatura de 55°C. Purificou-se a mistura de reacção por cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1. Obteve-se 1,15 g (88%) de (S)-l-[5-(N-alil-N-metil)-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il]-7-flúor-12,12a-di--hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 224°C-226°C.

Exemplo 15 a) Dissolveu-se 3,02 g (16 mmol) de BOC-sarcosina em 15 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e misturou-se progressivamente com 2,75 g (17 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol. Depois de se agitar durante 15 minutos à temperatura de 50°C, adicionou-se 5,04 g (15 mmol) de (S)-8-cloro-7--flúar-12,12a-di-Mdro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l-carbo-xamidoxima e manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura de 90°C. Por evaporação da solução de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 5,0 g (68%) de (S)-8-cloro-7-flúor-12,12a-di-hidro-l--[5-(N-BOC-N-metil)-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il]-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a]- [ 1,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação. b) Manteve-se em repouso, de um dia para o outro, uma quantidade de 4,42 g (9 mmol) de (S)-8-cloro-7-flúor-12,12a-di-hidro-1 -[5-(N-BOC-N-metil)-aminornetil-l,2,4-oxadiazol-3-il]-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona em 20 mL de ácido trifluoro-acético. Evaporou-se a solução, retomou-se o resíduo em água e lavou-se duas vezes a solução com cloreto de metileno. Alcalinizou-se a fase aquosa com amoníaco concentrado e extraiu-se oito vezes com cloreto de metileno (um total de aproximadamente 1 L). Após a evaporação das fases orgânicas purificadas e secas sobre sulfato de magnésio obteve-se 2,97 g (84%) de (S)-8-cloro-7-flúor-12,12a-di-hidro-l-(5-metilaminometil- l,2,4-oxadiazol-3-il)-9H, 1 lH-azeto[2,1--c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que, sem mais purificação, foi utilizado como produto de partida do exemplo subsequente.

Exemplo 16

Misturou-se 2,95 g (7,6 mmol) de (S)-8-claro-7-flúor-12,12a-di-hidro-l-(5-metil-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-9H,llH-azeto[2,l-c]iimdaz»[l,5-a][l,4]benzodiazepma-9--ona impura, 15 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, 1,4 g (9,4 mmol) de l,8-diazabiciclo-[5.4.0]--undec-7-eno( 1,5-5) e 1,1 g (9 mmol) de brometo de alilo e agitou-se de um dia para o outro à temperatura ambiente e depois durante 6 horas à temperatura de 55°C. Purificou-se a mistura de reacção por cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1. Obteve-se 1,39 g (42%) de (S)- l-[5-(N-aliI-N-metiI)-ammometil-- l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-cloro-7-flúor-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]-imidazo[ 1,5-a]-[ 1,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 199°C-203°C.

Exemplo 17 a) Dissolveu-se 3,02 g (16 mmol) de ROC-sarcosina em 25 ml, de Ν,Ν-dimetilformamida e misturou-se progressivamente com 2,75 g (17 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol. Depois de terminar a libertação do C02 agitou-se a solução durante 30 minutos à temperatura de 60°C. Adicionou-se então 4,02 g (15 mmol) de (S)-8-cloro-l 1,12,13,13a-tetra-hidro-9-oxo-9H-midazo-[l,5-a]piirolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-l-carboxamidoxima e manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura de 95°C. Por evaporação da solução e cromatografia do resíduo através de 300 g de gel de sílica, efectuando a ehrição com acetato de etilo, obteve-se 3,6 g (49%) de (S)-8-cloro-l 1,12,13,13a-tetra-hidro-l-(5-N-BCX!-N-metilaminometil-l,2,4-oxadiazol--3-i])-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,1 -c][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação. b) Durante 1 hora agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 3,6 g (7,4 mmol) de (S)-8-cloro-l 1,12,13,13a-tetra-hidro-l-(5-N-BOC-N-metilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)- -9H-imidazo[l,5-a]pitrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona impura em 25 mL de ácido tri-fluoroacético. Concentrou-se a solução, retomou-se o resíduo em água e lavou-se duas vezes a solução aquosa com cloreto de metileno. Alcalinizou-se a fase aquosa com amoníaco a 25% e extraiu-se quatro vezes com cloreto de metileno. Após a secagem e a evaporação das fases orgânicas reunidas obteve-se 2,47 g (87%) de (S)-8-cloro-ll,12,13,13a-tetra-hidro-l-(5--metilaminometil- l,2,4-oxadiazol-3-il)-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2, l-c][ l,4]benzodiazepina--9-ona, p.f. 161°C-163°C.

Exemplo 18

Durante 4,5 horas agitou-se à temperatura de 60°C 2,19 g (5,7 mmol) de (S>8-cloro--ll,12,13,13a-tetra-hidro-l-(5-metilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo-

[2, l-c][ l,4]benzodiazepina-9-ona, 20 mL de Ν,Ν-dimetilformarnida, 1,07 g (7 mmol) de 1,8--dia2abiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno( 1,5-5) e 850 mg (7 mmol) de brometo de alilo. Concentrou-se a mistura de reacção e purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1. Obteve-se 1,32 g (54%) de (S)-l-(5-N-alil--N -metilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3 -il)-8-cloro-11,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato.

Exemplo 19 a) Agitou-se 7,47 g (16,35 mmol) de (S)-l-(5-BOC-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-cloro--12J2a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[1,5-a][L4]benzodiazepina-9-ona, 20 mL de N,N--dimetilformamida, 800 mg de hidreto de sódio e 4,34 g (36 mmol) de brometo de alilo. Após a evaporação do solvente retomou-se o resíduo em cloreto de metileno, depois do que se lavou a solução duas vezes com água, secou-se e evaporou-se. Por cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1, obteve-se 2,08 g (25%) de (S)-l-(5-N-afil-N-BOC-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-cloro-12,12a-di--hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação. b) Durante % de hora agitou-se uma quantidade de 2,08 g (4,2 mmol) de (S)-l-(5-N-alil--N-BOC-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-cloro-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona impura em 10 mL de ácido trifluoroacético. Após a evaporação da mistura de reacção dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno, lavou-se a solução com uma solução concentrada de bicarbonato de sódio e com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica,

efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1. Obteve-se 0,75 g (48%) de (S)-l-(5-aldaminometil-l,2,4-oxadia7:o1-3-i1)-8-c1oro-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidaz0-[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 227°C-228°C.

Exemplo 20

Dissolveu-se 36,5 g (235 mmol) de dialilglicma em 165 mL de Ν,Ν-dimetílfonnamida e misturou-se progressivamente com 40,5 g (250 mmol) de 1,1 ’-carbonildiimidazol. Depois de se agitar durante 10 minutos adicionou-se 40 g (126 mmol) de (S)-8-cloro-12,12a-di-hidro--9-OXO-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ l,5-a]fl,4]benzodiazepina-l-carboxamidoxima e agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente e durante 3,5 horas à temperatura de 110°C. Concentrou--se a mistura de reacção e purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/acetato de etilo a 1/1. Obteve-se 27,1 g (45%) de (S)-l-(5-dialilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-cloro-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2,1-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 181°C-182,5°C.

Exemplo 21

Durante 20 horas agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 2,70 g (7,2 mmol) de (S)-l-(5-ammametil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-cloro-7-flúor-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, 35 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, 3,39 g (22,2 mmol) de l,8-diazabiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno(l,5-5) e 2,61 g (21,6 mmol) de brometo de alilo. Após a evaporação da mistura de reacção retornou-se o resíduo em cloreto de metileno, lavou-se a solução três vezes com água, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de 300 g de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1. Concentrou-se as fracções homogéneas com o valor Fr = 0,19. Obteve-se 1,21 g (37%) de (S)-l-(5-alilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-cloro-7--flúor-12,12a-di-hidro-9H, I lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-uiia, composto este que foi convertido no seu cloridrato que se decompõe a 190°C.

Exemplo 22 a) Dissolveu-se 25,4 g (100 mmol) de (S)-5-cloro-6-flúor-1,10a-di-hidro-2H-azeto[2,1 -cj-[ 1,4]benzodiazepína-4,10(9H)-diona em 125 mL em Ν,Ν-dimetilformamida, misturou-se, à temperatura de -30°C, com 4,8 g (110 mmol) de uma dispersão de hidreto de sódio (a 55%--65% em óleo, lavado com n-hexano) e desprotonou-se durante 40 minutos a uma temperatura entre -30°C e -18°C. À temperatura de -60°C acrescentou-se uma solução de 26,86 g (100 mmol) de cloreto do éster difenílico do ácido fosfórico em 5 mL de N,N-dimetilforrnamida e agitou-se durante 35 minutos à temperatura máxima de -45°C. Entretanto, à parte, dissolveu-se 12,3 g (110 mmol) de terc-butilato de potássio em 30 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e misturou-se, à temperatura de -60°C, com 12,2 g (107 mmol) de éster etílico do ácido isocianoacético. Arrefeceu-se para -70°C o éster etílico do ácido isocianoacético desprotonado e adicionou-se, gota a gota, à mistura de reacção, utilizando para tal um funil de gotejamento arrefecido com neve carbónica, a uma temperatura máxima de -65°C durante 5/4 de hora. Depois agitou-se durante mais 1 hora em banho de acetona/neve carbónica, neutralizou-se com 12 mL de ácido acético e verteu-se sobre 500 mL de gelo fundente. Extraiu-se cinco vezes com cloreto de metileno (total de 1,2 L), secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se até à secura. Por cromatografia do resíduo através de 1,5 kg de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de elilo, obteve-se 14,4 g (41%) de (S)-8-cloro-7-flúor-12,12a-di-hidrn-9-oxo-9H, 1 lH-azetO-[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l-carboxilato de etilo, p.f. 161°C-163°C. b) Durante 30 minutos aqueceu-se ao refluxo, em banho de vapor, 57,3 g (164 mmol) de (S)-8-cloro-7-flúor-12,12a-di-hidro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ l,5-a][l ,4]benzodia-zepina-1 -carboxilato de etilo, 40 mL de etanol, 60 mL de água e 51,5 mL (206 mmol) de soda cáustica 4N. Evaporou-se o álcool com o auxílio de um evaporador rotativo. Lavou-se a fase aquosa restante duas vezes com cloreto de metileno e acidificou-se para pH 3-4 com 51,5 mL (206 mmol) de ácido clorídrico 4N. Deixou-se arrefecer a suspensão resultante, filtrou-se, lavou-se o filtrado com um pouco de gelo fundente e secou-se. Obteve-se 47,92 g (91%) de ácido (S)-8-cloro-7-flúor-12,12a-di-hidro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ l,5-a][ l,4]benzo-diazepina-l-carboxílico, p.f. 225°C-226°C. c) Preparou-se uma suspensão de 40 g (124 mmol) de ácido (S)-8-cloro-7-flúor-12,12a--di-hidro-9-oxo-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepina-l-carboxílico em 190 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e misturou-se progressivamente, à temperatura ambiente, com 21 g (129,5 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol. Depois de terminar a libertação do C02, agitou-se a solução castanha clara durante 30 minutos à temperatura de 50°C, deixou-se arrefecer e depois, a uma temperatura inferior a 25°C e durante aproximadamente 10 minutos, misturou--se gota a gota com 30 mL de amoníaco concentrado. Depois de se agitar durante 30 minutos, verteu-se a suspensão resultante sobre 700 mL de gelo fundente, agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente e filtrou-se, tendo os cristais sido então lavados com um pouco de água. Por secagem obteve-se 31,36 g (78%) de (S)-8-cloro-7-flúor-12,12a-di-hidro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-aJ[l,4]benzodiazepina-l-carboxamida,p.f. 296°C-298°C. d) Preparou-se uma suspensão de 33,67 g (105 mmol) de (S)-8-cloro-7-flúor-12,12a-di--hidro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l-carboxamida em 140 mL de dioxano e 18 mL de piridina e depois, a uma temperatura inferior a 8°C e durante 30 minutos, misturou-se gota a gota ccan 22,6 g (107,.6 mmol) de anidrido do ácido trifluoroacético. Agitou-se durante 2,5 horas à temperatura de 50°C e retomou-se em 700 mL de água. Filtrou-se a suspensão e secou-se o resíduo, após o que se obteve 28,62 g (90%) de (S)-8-cloro-7-flúor--12,12a-di-hidro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][1,4]benzodiazepina- 1-carbonitrilo, p.f. 225°C-228°C. e) Dissolveu-se 3,1 g (134,8 mmol) de sódio em 140 mL de metanol. À temperatura ambiente adicionou-se sucessivamente 10 g (145 mmol) de cloridrato de hidroxilamina e 28,6 g (94,5 mmol) de (S)-8-cloro-7-flúor-12,12a-di-hidro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepina-1-carbonitrilo. Manteve-se a suspensão sob agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente, arrefeceu-se durante 30 minutos para 0°C, removeu-se os cristais por filtração, amassou-se com 50 ml de água e removeu-se por filtração. Concentrou-se a solução metanólica e em seguida amassou-se o resíduo com 30 mL de água e removeu-se os cristais por filtração. Por secagem dos cristais reunidos obteve-se 30,94 g (97%) de (S)-8-cloro-7--flúor-12,12a-didiidro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepina- 1-carboxa-midoxima, p.f. 236°C-238°C. f) Dissolveu-se 3,1 g (134,8 mmol) de BOC-gJidna em 165 mL de N,N-dimetilfonnamida e misturou-se progressivamente com 16,9 g (104 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol. Depois de terminar a libertação do C02 agitou-se a solução durante 30 minutos à temperatura de 50°C. Adicionou-se então 30,8 g (91 mmol) de (S)-8-cloro-7-flúor-12,12a-di-hidro-9-oxo-9H,llH--azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepina-1 -carboxamidoxima e manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura de 90°C. Por evaporação da solução e cromatografia do resíduo através de 1,5 kg de gel de sílica, cfectuando a cluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1, obteve-se 36,8 g (84%) de (S)-l-[5-(BOC-aminometil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-cloro-7--flúor-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação, g) Durante 2 horas agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 36,8 g (77,5 mmol) de (S)-1 -[5-(BOC-aminometil)- l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-cloro-7-flúor-12,12a-di-hidro--9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona impura e 90 mL de ácido tri-fluoroacético. Evaporou-se a solução, dissolveu-se o resíduo em água e lavou-se a solução aquosa três vezes com cloreto de metileno. Alcalinizou-se a fase aquosa com amoníaco concentrado e extraiu-se oito vezes com cloreto de metileno (total de aproximadamente 1 L). Por evaporação das fases orgânicas reunidas, que tinham sido submetidas a secagem sobre sulfato de magnésio, obteve-se 23,8 g (82%) de (S)-1 -(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8--cloro-7-flúor-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]irmdazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi utilizado, sem mais purificação, como material de partida no exemplo a seguir descrito.

Exemplo 23

Durante 20 horas agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 26,6 g (71 mmol) de (S)-l-(5-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-cloro-7-flúor-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto|2,1--c]imidazo[ l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, 400 mL de cloreto de metileno, 85 mL (4% mmol) de N-etildiisopropilamina e 34,5 g (285 mmol) de brometo de alilo. Lavou-se a solução de reacção três vezes com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de 2 kg de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo. Concentrou-se as fracções homogéneas e deixou-se recristalizar a partir de tolueno e n--hexano. Obteve-se 22,34 g (69%) de (S)-l-(5-dialilaminotnetil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-cloro--7-flúor-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, p.f. 103°C-104°C.

Exemplo 24 a) Dissolveu-se 4,16 g (23,6 mmol) de BOC-glicina em 30 mL de N,N-dimetilfonnamida e misturou-se progressivamente com 4,08 g (25,2 mmol) de l,l’-caibonildiimidazol. Depois de terminar a libertação do C02 agitou-se a solução durante 20 minutos à temperatura de 50°C. Adicionou-se então 7,36 g (22,2 mmol) de (S)-8-cloro-ll,12,13,13a-tetra-hidro-9-oxo--9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-l-carboxamidoxima e manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura de 90°C. Evaporou-se a mistura de reacção, dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e lavou-se a solução uma vez com água e três vezes com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Por secagem e concentração obteve-se 7,75 g (74%) de (S)-l-(5-BOC-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-cloro-ll,12,13,13a--tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação. b) Durante 1,5 horas agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 7,75 g (16,5 mmol) de (S)-l-(5-BOC-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-cloro-ll,12,13,13a-tetra--hidro-9H-imidazo[l,5-a]piirolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona impura em 25 mL de ácido trifluoroacético. Concentrou-se a solução, retomou-se o resíduo numa solução saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se a solução dez vezes com cloreto de metileno. Por secagem e evaporação das fases orgânicas reunidas obteve-se 5,53 g (90%) de (S)-l-(5-aminometil-l,2,4--oxadiazol-3-il)-8-cloro-l 1,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2, l-c][l ,4]benzo-diazepina-9-ona, composto este que foi utilizado, sem mais purificação, como material de partida no exemplo a seguir descrito.

Exemplo 25

Misturou-se 2,47 g (6,7 mmol) de (S)-l-(5-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-cloro--ll,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona, 20 mL de Ν,Ν-dimetilfonnamida, 9 mL (60 mmol) de l,8-diazabiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno(l,5-5) e 10,26 g (54 mmol) de brometo de benzilo e agitou-se de um dia para o outro à temperatura ambiente e durante 6 horas à temperatura de 50°C. Concentrou-se a mistura de reacção e purifícou-se o resíduo por cromatografía através de gel de sOica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1. Por recristalização a partir de acetato de etilo e hexano obteve-se 2,16 g (58%) de (S)-l-(5-dibenzilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-cloro--ll,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona, p.f. 107°C--109°C.

Exemplo 26

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura de 40°C, uma quantidade de 3,0 g (8,1 mmol) de (S)-l-(5-aminametil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-cloro-ll,12,13,13a-tetra--hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepma-9-ona, 20 mL de N,N-dimetilfor-mamida, 3 mL (20 mmol) de l,8-diazabiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno(l,5-5) e 6,54 g (54 mmol) de brometo de alilo. Concentrou-se a mistura de reacção, dissolveu-se o resíduo em cloreto de

metileno e lavou-se a solução com água. Após a secagem purificou-se o produto por cromatograila através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1. Obteve-se 1,8 g (49%) de (S)-l-(5-diahlaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-cloro--ll,12,13,13a-tetm-hidro-9H-imidazo[l,5-a]piirolo[2,l-c][l,4]benzodiazepma-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato.

Exemplo 27 a) Dissolveu-se 6,68 g (22 mmol) de ácido (S)-8-cloro-12,12a-di-hidro-9-oxo-9H, 11H--azeto[2,l-c]imidazo[l,5-aJ[l,4]benzodiazepina-]-carboxílico em 70 mL de N,N-dimetilfor-mamida, misturou-se progressivamente, à temperatura de 40°C, com 3,84 g (24 mmol) de 1,1 ’-carbonildiimidazol e agitou-se durante 30 minutos a esta temperatura. Após a adição de 5,78 g (26 mmol) de ftaloíl-glicinamidoxima manteve-se sob agitação durante 2,5 horas à temperatura de 60°C e durante 18 horas à temperatura de 110°C e depois concentrou-se a mistura de reacção. Por cromatografía do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 6,01 g (56%) de (S)-8-cloro-12,12a-di-hidro-l-(3-ftalimidometil--l,2,4-oxadiazol-5-il)-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][ l,4]benzodiazepina-9-ona, p.f. 189°C- -192°C. b) Colocou-se 6,01 g (12,3 mmol) de (S)-8-cloro-12,12a-di-hidro-l-(3-ftalimidometil--1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepina-9-ana em 60 mL de etanol e misturou-se, à temperatura de 60°C e ao longo de 30 minutos, com 120 mL de metílamina (a 33% em etanol). Agitou-se a solução durante 2 horas à temperatura de 70°C e a seguir concentrou-se. Por cromatografía do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/metanol a 8/2, obteve-se 4,0 g (91%) de (S)-l-(3-aminometil- - l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-cloro-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][ l,4]benzo-diazepina-9-ona, p.f. 206°C-208°C.

Exemplo 28

Durante 60 horas agitou-se à temperatura de 75°C uma quantidade de 5,02 g (14 mmol) de (Sy 1 -(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-cloro-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo-[ 1,5-a][1,4]benzodiazepina-9-ona, 75 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, 21 g (173,8 mmol) de brometo de alilo e 29,4 g (193 mmol) de l,8-diazabiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno(l,5-5). Concentrou-se a solução e purificou-se o resíduo por cromatografia através de 350 g de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo. Obteve-se 1,97 g (35%) de (S)-l-(3-dialil-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-cloro-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 190°C--192°C.

Exemplo 29 a) Dissolveu-se 0,60 g (26 mmol) de sódio em 32 mL de metanol. À temperatura ambiente adicionou-se 195 g (28,1 mmol) de cloridrato de hidroxilamina e ao fim de 1 hora acrescentou-se 5,77 g (346 mmol) de (S>7-flúor-12,12a-di-hidro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l-carbonitrilo. Agitou-se a suspensão durante 3,5 horas à temperatura de 70°C, arrefeceu-se durante 30 minutos para 0°C e removeu-se os cristais por filtração. Por secagem dos produtos cristalizados obteve-se 6,5 g (100%) de (S)-7-flúor-12,12a-di-hidro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1.5-a][1.4]benzodiazepina-1 -carboxami-doxima, p.f. 248°C-250°C.

b) Dissolveu-se 2,32 g (15 mmol) de dialiglicina em 15 mL de Ν,Ν-dimetilfonnamida e niisluiou-se com 2,75 g (17 mmol) de Ι,Γ-carbomldiimidazol. Depois de se agitar durante 20 minutos à temperatura de 50°C adicionou-se 3,01 g (10 mmol) de (S)-7-flúor-12,12a-di-hidro--9-OXO-9H, 1 lH-azeto|2, l-c]imidazo[l,5-a][ 1,4]benzodiazepina- 1-carboxamidoxima e agitou-se durante 16 horas à temperatura de 90°C e depois durante 2 horas à temperatura de 120°C. Concentrou-se a solução e purificou-se o resíduo por cromatografia através de 320 g de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo. Obteve-se 1,54 g (37%) de (S)-l-(5-di-alilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-flúor-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]iniidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 100°C-105°C.

Exemplo 30 a) Dissolveu-se 8 g (23,7 mmol) de ácido (S)-8-trifluorometil-12,12a-di-hidro-9-oxo--91 f 1 lH-azeto[2,1 -cJimidazo[l,5-a][l,4Jbenzodiazepina-1 -carboxílico em 50 mL de N,N-di-metilformamida, misturou-se progressivamente com 4,06 g (25 mmol) de Ι,Γ-carbomldiimidazol e agitou-se durante 30 minutos à temperatura de 55°C. Após a adição de 5,26 g (24 mmol) de ftaloíl-ghcinamidoxima manteve-se sob agitação durante 20 horas à temperatura de 105°C . Evaporou-se a mistura de reacção e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo. Obteve-se 5,34 g (43%) de (S)-8-trifluorometil--12,12a-di-hidro-l-(3-ftalimidometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a]- [ 1,4]benzodiazepina-9-ona, p.f. 243°C-245°C.

b) Colocou-se 5,3 g (10,2 mmol) de (S)-8-trifluorometil-12,12a-di-hidro-l-(3-fialimidometil--l,2,4-oxadiazol-5-il)-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepma-9-ona em 70 mL 7ί5 de etanol e misturou-se, à temperatura de 60°C e ao longo de 45 minutos, com 150 mL de metilamina (a 33% em etanol). Agitou-sc a solução durante 2 horas à temperatura de 70°C e a seguir concentrou-se. Retomou-se o resíduo em cloreto de metileno e em 30 mL de ácido clorídrico 4 N e lavou-se a solução três vezes com cloreto de metileno. Alcalinizou-se a fase aquosa com 30 mL de soda cáustica 4 N e extraiu-se cinco vezes com cloreto dc metileno.

Por secagem das soluções orgânicas reunidas e evaporação do solvente obteve-se 3,98 g (100%) de (S)-l-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-trifluorometil-12,12a-di-hidro-9H, 11H- -azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi utilizado, sem mais purificação, como material de partida no exemplo a seguir descrito.

Exemplo 31

Durante 18 horas agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 2 g (5,1 mmol) de (S)-l-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-1rifluorometil-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto-[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, 30 mL de cloreto de metileno, 6,2 mL (36 mmol) de N-etildiisopropilamina e 2,57 g (1,8 mmol) de brometo de alilo. Lavou-se a solução de reacção três vezes com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de 300 g de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo. Obteve-se 1,62 g (67%) de (S)-l-(3-dialilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3--il)-8-trifluorometil-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina--9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 147°C-150°C.

Exemplo 32

Durante 20 horas agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 3,56 g (10 mmol) de (S)-l-(5-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-cloro-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2,1-cJ-

imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, 15 mL de cloreto de metileno, 8,6 mL (50 mmol) de N-elildiisopropilamma e 2,64 g (10 mmol) de α,α’-dibromo-o-xileno. Lavou-se a solução de reacção três vezes com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de 500 g de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1. Obteve-se 1,55 g (33%) de (S)-8-cloro-12,12a-di--hidro-l-(5-isoindolma-2-ilmetil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 218°C-222°C.

Exemplo 33

Submeteu-se 473 mg (1,1 mmol) de (S)-l-(5-dialilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8--cloro-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona em 10 mL de acetato de etilo a hidrogenação na presença de 20 mg de paládio a 5% sobre carvão, à temperatura ambiente e à pressão normal. Após a separação do catalisador concentrou-se a solução. Obteve-se 0,42 g (80%) de (S)-8-cloro-l-(5-dipropilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3--il)-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 147°C-153°C.

Exemplo 34

Submeteu-se 2,27 g (5 mmol) de (S)-l-(5-dialilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8--cloro-7-flúor-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepina-9-ona em 80 mL de acetato de etilo a hidrogenação na presença de 35 mg de paládio a 5% sobre carvão, à temperatura ambiente e à pressão normal. Após a separação do catalisador purificou-se a mistura de reacção por cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo. Obteve-se 1,83 g (80%) de (S)-8-cloro-7-flúor-12,12a-di-hidro- l-(5-dipropil-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-9] 1,1 lII-azcto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazqmia-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato.

Exemplo 35 a) A uma solução arrefecida para -70°C, constituída por 57,2 g (250 mmol) de N-(terc--butoxicarbonil)-3,4-difluoroani]ina em 500 mL de tetra-hidrofurano, adicionou-se gota a gota, ao longo de 1 hora, 400 mL (600 mmol) de terc-butil-lítio (1,5 M em pentano). Em seguida acrescentou-se à suspensão amarela 160 g de neve carbónica, em porções pequenas, deixou-se aquecer até 0°C e juntou-se gota a gota 400 mL de água. Removeu-se por destilação o tetra--hidrofiirano e o pentano, lavou-se a fase aquosa duas vezes com éter e ajustou-se o valor do pH para 1 com ácido clorídrico concentrado. Extraiu-se a fase aquosa acídica três vezes com cloreto de metileno; secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se por evaporação. Deixou-se o sólido bege assim obtido recristalizar a partir de cloreto de etileno para se obter 52 g (76%) de ácido 2-(terc-butoxicarbonil)-amino-5,6-difluorobenzóico com o aspecto de agulhas incolores, p.f. 159,5°C-160,5°C. b) A uma solução de 100 g (366 mmol) de ácido 2-(terc-butoxicarbonil)-amino-5,6-di-fluorobenzóico em 1,5 L de tetra-hidrofurano anidro adicionou-se, gota a gota e sob arrefecimento com gelo, uma solução de 108 mL de cloreto de tionilo em 300 mL de tetra--hidrofurano e agitou-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se a solução castanha e triturou-se com cloreto de metileno o sólido castanho resultante. Removeu-se por filtração o pó bege assim obtido e secou-se sob vácuo intenso. Obteve-se 56,5 g (77%) de 5,6-diflúor-2,4-di-hidro-lH-3,l-benzoxazina-2,4-diona com o aspecto de um pó bege, p.f. > 240eC. c) Preparou-se uma solução de 19,6 g (98,4 mmol) de 5,6-diflúor-2,4-di-hidro-lH-3,l--benzoxazina-2,4-diona e 9,95 g (98,4 mmol) de ácido L-azetidina-2-carboxílico em 125 mL de dimetilfonnamida e 25 mL de ácido acético e depois agitou-se à temperatura de 120°C durante 16 horas. Evaporou-se a solução castanha e deixou-se o resíduo castanho resultante cristalizar a partir de etanol. Obteve-se 16 g (68%) de (S)-5,6-diflúor-l,2,4,9,10,10a-hexa--hidro-azeto[2, l-c][l,4]-benzodiazepina-4,10-diona com o aspecto de agulhas incolores, p.f. > 250°C. d) A uma suspensão de 2,7 g (62,3 mmol) de NaH (a 55%, lavado com hexano) em 5 mL de dimetilfarmamida adicionou-se, gota a gota e à temperatura de -30°C, uma solução de 13,5 g (56,7 mmol) de (S)-5,6-diMor-l,2,4,9,10,10a-hexa-hidro-azeto[2,l-c][l,4]-benzodiazepina--4,10-diona em 65 mL de dimetilfonnamida e agitou-se durante 40 minutos à temperatura de -30°C. Após o arrefecimento para -60°C, acrescentou-se gota a gota uma solução de 12,1 mL (56,7 mmol) de cloreto do éster difenílico do ácido fosfórico em 3 mL de dimetilfonnamida, por forma a que a temperatura não ultrapassasse-45°C. Depois agitou-se durante mais 30 minutos.

Entretanto, dissolveu-se 7,0 g (62,3 mmol) de terc-butilato de potássio em 20 mL de dimetilfonnamida e misturou-se, à temperatura de -60°C, com 7 mL (60,6 mmol) de éster etílico do ácido isocianoacético. À solução assim obtida adicionou-se, gota a gota e à temperatura de -70°C, a mistura de reacção obtida antes, utilizando para tal um funil de gotejamento arrefecido para -40°C. Agitou-se a solução castanha escura e viscosa durante mais 1 hora à temperatura de -60°C e após a neutralização com 7 mL de ácido acético à temperatura de -40°C verteu-se sobre gelo fundente e em seguida extraiu-se cinco vezes com cloreto de metileno. Secou-sc sobre sulfato de sódio as fases orgânicas reunidas, filtrou-se e evaporou-se. Deixou-se o resíduo castanho brilhante resultante recristalizar a partir de etanol. Obteve-se 8,9 g (47%) de éster etílico do ácido (S)-7,8-diflÚOT-9-oxo-12,12a<fi-hidro-9HllH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a]-[ 1,4]benzodiazepina-1 -carboxílico com o aspecto de agulhas incolores, p.f. 233,5”C-235,5°C. e) A uma suspensão de 8,8 g (26,4 mmol) de éster etílico do ácido (S)-7,8-diflúor-9-oxo— 12,12a-di-hidro-9Il,l lH-azeto[2,l-cJimidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l-carboxílico em 20 mL de etanol e 30 mL de água adicionou-se, gota a gota, 8,6 mL (34,3 mmol) de soda cáustica 4N e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 30 minutos. Em seguida removeu-se o etanol por destilação. Lavou-se a fase aquosa duas vezes com cloreto de metileno e ajustou-se o valor de pH para 3 com ácido clorídrico 4N. Por extracção com cloreto de metileno (cinco vezes), secagem sobre sulfato de sódio, filtração e evaporação obteve-se 7,2 g (89%) de ácido (S)--7,8-diflúor-9-oxo-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina--1-carboxílico com o aspecto de agulhas incolores, p.f. 218,0°C-219,5°C. f) A uma suspensão de 7,2 g (23,6 mmol) de ácido (S)-7,8-diflúor-9-oxo-12,12a-di--hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l-carboxílico em 50 mL de dimetilformamida adicionou-se 4,2 g (26 mmol) de Ι,Γ-carbonildimiidazol. Aqueceu-se a solução castanha brilhante assim formada durante 45 minutos à temperatura de 50°C. Em seguida deixou-se a solução arrefecer até à temperatura ambiente e acrescentou-se-lhe gota a gota 6 mL de uma solução aquosa de amoníaco. Depois de se agitar durante mais 30 minutos verteu-se a mistura de reacção sobre 100 mL de gelo fundente e extraiu-se sete vezes com cloreto de metileno. Por secagem das fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtração, evaporação e subsequente cromatografia (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol 19/1) obteve-se 7,0 g (97%) de amida do ácido (S)-7,8-diflúor-9-oxo-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]iinidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepina- 1-carboxílico com o aspecto de um pó incolor, p.£ 200,5°C-204,0°C. g) A uma suspensão de 6,3 g (20,7 mmol) de amida do ácido (S)-7,8-diflúar-9-oxo-12,12a--di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l-carboxílico em 30 mL de dioxano e 5 mL de piridina adicionou-se, gota a gota e a uma temperatura entre 5°C e 8°C, 3 mL de anidrido do ácido trifluoroacético. Agitou-se a solução bege resultante durante 2,5 horas à temperatura de 50°C e verteu-se sobre 50 mL de gelo fundente. Por extracção com cloreto de metileno (quatro vezes), secagem sobre sulfato de sódio, filtração e evaporação obteve-se 4,8 g (81%) de (S)-7,8-diflúor-9-oxo-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepina-1 -carbonitrilo com o aspecto de um pó incolor, p.f. > 250°C. h) A uma solução recém-preparada de metilato de sódio em metanol (obtida a partir de 750 g (32,8 mmol) de sódio em 25 mL de metanol) adicionou-se 4,7 g (16,4 mmol) de (S)--7,8-diflúor-9-oxo-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepma-l-carbonitrilo e 2,7 g (36,1 mmol) de cloridrato de hidroxilamina e depois agitou-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Em seguida evaporou-se a suspensão e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e água. Removeu-se por filtração a ftacção insolúvel e secou-se sob vácuo intenso. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Submeteu-se a espuma resultante conjuntamente com a fiacção insolúvel a uma operação de cromatografia (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 9:1) para se obter 4,4 g (84%) de (E)- e/ou (Z)-(S)-7-flúor-8-metoxi-12,12a-di-hidro-9-oxo-9H,l lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5--a][l,4]benzodiazepina-l-carboxamidoxima com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,33 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 9:1). i) A uma solução de 2,5 g (14,4 mmol) de BOC-glicina em 25 mL de dimetilformamida adicionou-sc 2,5 g (15,4 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol e agitou-se durante 30 minutos à temperatura de 50°C. Em seguida acrescentou-se 4,3 g (13,5 mmol) de (E)- e/ou (Z)-(S)-7--flúor-8-metoxi-12,12a-di-hidro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepina--1 -carboxamidoxima e agitou-se durante 16 horas à temperatura de 90°C. Concentrou-se sob vácuo intenso a solução castanha resultante e submeteu-se o resíduo castanho assim obtido a uma operação de cromatografia (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 19:1). Obteve-se 4,1 g (65%) de (S)-1 -(5-BOC-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il]-7-flúor-8-metoxi-12,12a-di--hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-aJ[ l,4]benzodiazepina-9-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,18 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 19:1). k) Preparou-se uma solução de 4,0 g (8,5 mmol) de (S)-1 -(5-BOC-aminometil-1,2,4-oxa-<hazol-3-il]-7-flÚOT-8-metoxi-12,12a-di-hidro-9H,l lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiaze-pina-9-ona em 10 mL de ácido trifluoroacético e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se a solução amarela, dissolveu-se o resíduo em água e lavou-se a solução aquosa três vezes com cloreto de metileno. Em seguida alcalinizou-se a fase aquosa com 5 mL de uma solução aquosa de amoníaco e extraiu-se seis vezes com cloreto de metileno. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se por evaporação. Submeteu-se o resíduo assim obtido a cromatografia (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso a 110:10:1). Obteve-se 2,3 g (73%) de (S)-l-(5-ammometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-7--flúor-8-metoxi-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepina-9-ona com o aspecto de cristais incolores, p.f. 196°C-198°C.

Exemplo 36 A uma solução de 800 mg (2,16 mmol) de (S)-1 -(5-aminometil- l,274-oxadiazol-3-il)--7-flúor-8-metoxi-12,12a-di-hidro-9H, 11 H-azeto[2, l-c]imidazof l,5-a][ l,4]benzodiazepina-9--ona em 12 mL de cloreto de metileno adicionou-se 5,1 mL (29,8 mmol) de N-etildiiso-propilamina e 1,46 mL (17,34 mmol) de brometo de alilo. Agitou-se a solução de reacção durante 20 horas à temperatura ambiente, depois diluiu-se com cloreto de metileno e lavou-se três vezes com água. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se por evaporação. Submeteu-se o resíduo assim obtido a cromatografia (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 19:1). Obteve-se 770 mg (79%) de (S)-1 -(5-dialilamino-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-flúor-8-metoxi-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a]-[ 1,4]benzodiazepina-9-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,37 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 19:1).

Exemplo 37 A uma solução de 800 mg (2,16 mmol) de (S)-2-(5-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)--7-flúor-8-metoxi-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9--ona em 12 mL de cloreto de metileno adicionou-se 2,55 mL (14,9 mmol) de N-etildiiso-propilamina e 0,73 mL (8,67 mmol) de brometo de alilo. Agitou-se a solução de reacção durante 20 horas à temperatura ambiente, depois diluiu-se com cloreto de metileno e lavou-se três vezes com água. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se por evaporação. Submeteu-se o resíduo assim obtido a cromatografia (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 19:1). Obteve-se 340 mg (35%) de (S)-l-(5-dialil-amino-metil- l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-flúor-8-metoxi-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a]- [ 1,4]benzodiazepina-9-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,37 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 19:1), 30 mg dc fracção mista e 120 mg (13%) de (S)-l-(5-a1i1-aminometil-1,2,4-oxa<fiazol-3-il)-7-flúor-8-metoxi-12,12a-di-hidro-9H, 11 H-azeto[2, l-c]imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,21 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 19:1).

Exemnlo 38 a) A uma solução de mediato de sódio, a qual foi preparada da forma habitual a partir de 2,0 g (86,9 mmol) de sódio e 85 mL de metanol, adicionou-se sequencialmente, sob uma atmosfera de árgon e à temperatura ambiente, 6,2 g (89,2 mmol) de cloridrato de hidroxilamina e 16,3 g (63,6 mmol) de 8-flúor-5,6-di-hidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazot 1,5-a][ l,4jbenzodiazepina--3-carbonitrilo. Agitou-se a mistura de reacção durante 24 horas à temperatura ambiente e depois arrefeceu-se em banho de gelo. Removeu-se por filtração os cristais que precipitaram e secou-se sob uma pressão hipobárica à temperatura de 60°C. Obteve-se 12,4 g (67%) de 8--flúor-5,6-di-hidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-3-carboxamidoxima com o aspecto de cristais brancos, p.f. 249°C.250°C (dec.).

Por evaporação do filtrado e repetição dos procedimentos descritos supra, obteve-se mais 2,8 g de produto, ainda contaminado com o material de partida Este produto foi submetido a cromatografia através de 100 g de gel de sílica utilizando em primeiro lugar cloreto de metileno/ /acetona a 9:1, depois a 2:1 e finalmente cloreto de metileno/metanol a 9:1, pelo que se obteve mais 1,72 g de 8-flúor-5,6-di-hidro-5-metil-6-oxo-4H-miidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-3--carboxamidoxima. Rendimento total: 77%.

b) A uma suspensão de 0,4 g (2,2 mmol) de cloridrato do ácido moifolina-4-il-acético em 4 niL dc DMF adicionou-se 0,38 mL (2,2 mmol) de N-etildiisopropilamina. Acrescentou-se progressivamente, à temperatura ambiente, 390 mg (2,4 mmol) de 1,1 ,-carbonildiimidazol, depois agitou-se a solução durante 30 minutos à temperatura de 50°C e misturou-se então, à temperatura ambiente, com 0,58 g (2,0 mmol) de 8-flúor-5,6-di-hidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazoll,5-a]-[l,4]benzodíazepina-3-carboxamidoxima. Aqueceu-se a mistura de reacção durante 20 horas à temperatura de 90°C. Removeu-se o solvente sob uma pressão hipobárica, retomou-se o resíduo em 15 mL de água e extraiu-se a solução várias vezes com acetato de etilo. Secou-se sobre sulfato de sódio os extractos reunidos, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o material impuro por cromatografia através de gel de sílica (cloreto de metileno/metanol a 19:1). Removeu-se o solvente sob uma pressão hipobárica, dissolveu-se o resíduo em 5 mL de acetonitrilo e acidificou-se a solução por adição de uma solução etérea de HC1. Extraiu-se por sucção os cristais brancos e deixou-se recristalizar a partir de acetonitrilo. Obteve-se 0,5 g (54%) de cloridrato de 8-flúor-5-metil-3-(5-morfolina-4-ihnetil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5,6-di-hidro--4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona (3:5), p.f. 198°C-205°C (dec.).

Exemplo 39 a) Dissolveu-se 11,8 g (39,2 mmol) de ácido (S)-7-flúor-l 1,12,13,13a-tetra-hidro-9-oxo-9H- -imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-l-carboxflico em 80 mL de N,N-dimetil-formamida, misturou-se progressivamente com 6,71 g (41,4 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol e agitou-se durante 20 minutos à temperatura de 50°C. Após a adição de 8,77 g (40 mmol) de fialoíl-glicinamidoxima manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura de 100°C e durante 5 horas à temperatura de 120°C. Após a evaporação do solvente dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno, a seguir lavou-se a solução três vezes com água, secou-se sobre sulfato dc magnésio e concentrou-se. Por cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 9,6 g (50%) de (S)-7-flúor-ll,12,13,13a--tetra-hidro-9H-l-(3-flalimidometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepina-9-ona p.f. 258°C-260°C, composto este que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação b) Dissolveu-se 9,6 g (19,8 mmol) de (S)-7-flúor-ll,12,13,13a-tetra-hidro-9H-l-(3--ftalimidometil- l,2,4-oxadiazol-5-il)-imidazo[ l,5-a]pirrolo[2,1 -c][ l,4]benzodiazepina-9-ona em 130 mL de etanol e misturou-se, à temperatura de 65°C e ao longo de 30 minutos, com 130 mL de metilamina (a 33% em etanol). Agitou-se a solução durante 2 horas à temperatura de 70°C e a seguir concentrou-se. Retomou-se o resíduo em cloreto de metileno e em 20 mL de ácido clorídrico 4 N e lavou-se a solução três vezes com cloreto de metileno. Alcalinizou-se a fase aquosa com 20 mL de soda cáustica 4 N e extraiu-se três vezes com cloreto de metileno e cinco vezes com acetato de etilo. Por secagem das soluções orgânicas reunidas e evaporação do solvente obteve-se 6,73 g (96%) de (S)-l-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)--7-flúor-ll,12,13,13a-tetra-Mdro-9H-inúdazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi utilizado, sem mais purificação, como material de partida no exemplo a seguir descrito.

Exemplo 40

Durante 60 horas agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 4 g (11,3 mmol) de (S)-l-(3-ammometU-l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-flúor-l 1,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[ 1,5-a]-pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona, 60 mL de cloreto de metileno, 13,6 mL (79 mmol)

de N-etildiisopropilanima e 5,63 g (46 imnol) de brometo de alilo. Lavou-se a solução de reacção três vezes com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de 360 g de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo. Concentrou-se por evaporação as fracções homogéneas. Obteve-se 2,19 g (45%) de (S)--l-(5-dialilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-flúor-ll,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]-pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona (óleo: Fr 0,43; gel de sílica 60 F254; eluente: acetato de etilo), composto este que foi convertido no seu cloridrato.

Exemplo 41 a) Preparou-se uma suspensão de 6,31 g (21 mmol) de (S)-7-flúor-9-oxo-ll,12,13,13a--tetra-bidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-l-carboxamida em 20 mL de dioxano e 3,6 mL de piridina e misturou-se, gota a gota e a uma temperatura entre 5°C e 10°C, com 3,3 mL de anidrido do ácido trifluoroacético. Agitou-se a mistura de reacção de um dia para o outro à temperatura ambiente e verteu-se sobre 150 mL de água Filtrou-se a suspensão assim obtida e secou-se os cristais. Obteve-se 5,36 g (90%) de (S)-7-flúor-9-oxo--11,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2, l-c][l ,4Jbenzodiazepina-l -carbonitrilo, p.f. 254°C-256°C. b) Dissolveu-se 615 mg (26,8 mmol) de sódio em 35 mL de metanol. À temperatura ambiente adicionou-se sucessivamente 2 g (28,8 mmol) de cloridrato de hidroxilamina e 5,3 g (18,8 mmol) de (S)-7-flúor-9-oxo-ll,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pinolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepina-l-carbonitrilo. Manteve-se a suspensão sob agitação de um dia para 0 outro à temperatura ambiente, arrefeceu-se durante 30 minutos para 0°C e removeu-se os cristais por filtração. Por secagem obteve-se 4,97 g (84%) de (S)-7-flúor-ll,12,13,13a-tetra-hidro-9-oxo--9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepina-1 -carboxamidoxima, p.f. 267°C-268°C. c) Dissolveu-se 2,93 g (15,7 mmol) de BOC-glicina em 30 mL de N,N-dimetilformamida c misturou-sc progressivamente com 2,76 g (17 mmol) de 1,1 ’-carbonildiimidazol. Depois de terminar a libertação do C02 agitou-se a solução durante 20 minutos à temperatura de 55°C. Depois adicionou-se 4,95 g (22,2 mmol) de (S)-7-flúor-ll,12,13,13a-tetra-Wdro-9-oxo-9H--imidazo[l,5-a]piirolo[2, l-c][ l,4]benzodiazepina-l-carboxamidoxima e agitou-se de um dia para o outro à temperatura de 90°C. Evaporou-se a mistura de reacção e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1. Obteve-se 4,45 g (61%) de (S)-l-(5-BOC-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-£lúor--11,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2, l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação. d) Durante 1,5 horas agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 4,4 g (9,7 mmol) de (S)-l-(5-BOC-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-Íl)-7-flÚQr-l 1,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo-[l,5-a]pinolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona em 15 mL de ácido bifluoroacético. Concentrou--se a solução. Retomou-se o resíduo numa solução saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se dez vezes com cloreto de metileno. Por secagem e evaporação das fases orgânicas reunidas obteve-se 2,76 g (80%) de (S)-l-(5-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-flúor-ll,12,13,13a--tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi utilizado, sem mais purificação, como material de partida no exemplo a seguir descrito.

Exemplo 42

Durante 96 horas agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 2,75 g (7,6 mmol) de (S)-l-(5-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-flúor-l 1,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo- [l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona, 50 mL de cloreto de metileno, 9 mL (53,3 mmol)

de N-etildiisopropilamina e 3,75 g (31 mmol) de brometo de alilo. Lavou-se a solução de reacção três vezes com água, sccou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de 360 g de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo. Concentrou-se por evaporação as fraeções homogéneas. Obteve-se 2,46 g (74%) de (S)-l-(5-dialilaniinometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-flúor-l 1,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo-[l,5--a]pirrolo[2, l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato.

Exemplo 43 a) Preparou-se uma suspensão de 10 g (29,7 mmol) de ácido (S)-8-trifluorometil-12,12a--di-hidro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina- 1-carboxílico em 50 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e misturou-se progressivamente, à temperatura ambiente, com 5,16 g (31,2 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol. Depois de terminar a libertação do CO2 agitou-se a solução castanha clara durante 20 minutos à temperatura de 50°C, deixou-se arrefecer e misturou--se então, gota a gota, a uma temperatura inferior a 15°C e ao longo de aproximadamente 15 minutos, com 8 mL de amoníaco concentrado. Depois de se agitar durante 40 minutos, verteu-se a suspensão resultante sobre 300 mL de gelo fundente, agitou-se durante 20 minutos à temperatura ambiente, filtrou-se e lavou-se novamente com um pouco de água. Por secagem obteve-se 7,51 g (75%) de (S)-8-trifluorometil-12,12a-di-hidro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l-carboxamida, p.f. > 300°C. b) Preparou-se uma suspensão de 7,5 g (22,3 mmol) de (S)-8-trifluorometil-12,12a-di-hidro--9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l-carboxarnida em 40 mL de dioxano e 4 mL de piridina e misturou-se, gota a gota, a uma temperatura entre TC e 10°C e ao longo de 10 minutos, com 3,6 mL de anidrido do ácido trifluoroacético. Agitou-se a mistura de reacção durante % de hora à temperatura ambiente e verteu-se sobre 300 mL de água. Filtrou-se a suspensão assim obtida e após a secagem do resíduo obteve-se 3,75 g (52%) de (S)-8-trifluorometil-12,12a-di-hidro-9-oxo-9H,l lH-azetoPjl-cJimidazoILS-aftljdJbenzo-diazepina-l-carbomtrilo, p.f. 115°C-119°C. c) Dissolveu-se 730 mg (31,8 mmol) de sódio em 40 mL de metanol. À temperatura ambiente adicionou-se sucessivamente 2,37 g (34,1 mmol) de cloridrato de hidroxilamina e 7,1 g (22,3 mmol) de (S)-8-trifluorometil-12,12a-di-hidro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto[2,l-c]imidazo-[l,5-a][ l,4]benzodiazepina-l -carbonitrilo e manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente. Por evaporação do solvente obteve-se 7,8 g (100%) de (S)-8-tri-fluorometil-12,12a-di-hidro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l--carboxamidoxima, composto este que foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação. d) Dissolveu-se 4,2 g (24 mmol) de BOC-gUcina em 40 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e misturou-se progressivamente com 4,05 g (25 mmol) de 1,1 ’-carbonildiimidazol. Depois de terminar a libertação do CO2 agitou-se a solução durante 20 minutos à temperatura de 50°C. Depois adicionou-se 7,7 g (22 mmol) de (S)-8-trifluorometd-12,12a-di-hidio-9-oxo-9H,llH--azeto[2, l-c]iinidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-1 -carboxamidoxíma e agitou-se de um dia para 0 outro à temperatura de 90°C. Concentrou-se a mistura de reacção e dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno. Por lavagem, secagem e concentração da fase orgânica obteve-se 7,82 g (72%) de (S)-l-[5-(N-BC)C-aminometil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-trifluorometil-12,12a-di-hidro--9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação. e) Durante 1 hora agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 7,8 g (15,9 mmol) de (S)-l-[5-(N-BOC-aminometil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-trifluQrometil-12,12a-di-hidro-9H, 11H-

-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona em 30 mL de ácido trifluoroacético. Concenliou-se a solução. Dissolvcu-se o resíduo em água e lavou-se três vezes com cloreto de metileno. Alcalinizou-se a fase aquosa com amoníaco concentrado e extraiu-se nove vezes com acetato de etilo (total de aproximadamente 1 L). Por evaporação das fases orgânicas reunidas, que foram submetidas a secagem sobre sulfato de magnésio anidro, obteve-se 4,57 g (73%) de (S)- l-(5-aminometil- l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-trifluorometil-12,12a-di-hidro-9H, 11H--azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi utilizado, sem mais purificação, como material de partida no exemplo a seguir descrito.

Exemplo 44

Misturou-se 3 g (7,7 mmol) de (S)-1 -(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-trifl uorometí 1--12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, 50 mL de cloreto de metileno, 14,2 mL (72 mmol) de N-etildiisopropilamina e 5,14 g (3,6 mmol) de brometo de alilo e manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente e durante 4 horas à temperatura de 40°C. Lavou-se a solução de reacção três vezes com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de 390 g de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo. Obteve-se 1,50 g (41%) de (S)-l-(5-dia]ilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-trifluorometil-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto-[2, l-c]imidazo[l,5-a][ l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu dicloridrato, utilizando-se para tal ácido clorídrico metanólico.

Exemplo 45

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1,51 g (7,7 mmol) de (S)-l-(5-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-trifluorometil-12,12a-di- -hidro-9H,l lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, 15 mL de cloreto de metileno, 4 mL (23,4 mmol) de N-etfldiisopropilamma e 1,06 g (4 mmol) de α,α’-dibromo-o--xileno. Lavou-se a solução de reacção duas vezes com água, secou-se sobre sulfeto de magnésio e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografía através de 240 g de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/hexano/trietilamina a 17/2/1. Obteve-se 0,5 g (26%) de (S)-8-trifluorometil-12,12a-di-hidro-1 -(5-isoindolina-2-ilmetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-9H, 11H--azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepma-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 185°C-188°C.

Exemplo 46 a) Durante 1,5 horas aqueceu-se ao refluxo, em banho de vapor, 40,58 g (128,7 mmol) de (S)-7-flúor-12,12a-di-hidro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l--carboxilato de etilo, 300 mL de etanol e 32,5 mL (130 mmol) de soda cáustica 4N. Evaporou-se o álcool com o auxílio de um evaporador rotativo. Lavou-se a fase aquosa duas vezes com cloreto de metileno e acidificou-se para pH 3-4 com 32,5 mL (130 mmol) de ácido clorídrico 4N. Deixou-se arrefecer a suspensão resultante e filtrou-se. Lavou-se o filtrado com um pouco de gelo fundente e secou-se. Obteve-se 36,67 g (99%) de ácido (S)-7-flúor-12,12a-di-hidro-9-oxo--9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l-carboxílico, p.f. 159°C- 160°C. b) Dissolveu-se 20 g (69,6 mmol) de ácido (S)-7-flúor-12,12a-di-hidro-9-oxo-9H,llH--azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4Jbenzodiazepina-l-carboxílico em 40 mL de Ν,Ν-dimetil-formamida, misturou-se progressivamente com 13 g (80,2 mmol) de Ι,Γ-carbomldiimidazol e agitou-se durante 10 minutos à temperatura de 60°C. Após a adição de 16,78 g (76,6 mmol) de flaloíl-glicmamidoxima manteve-se sob agitação durante 1 hora à temperatura de 90°C, adicionou-se 14 mL de ácido trifluoroacético e agitou-se durante mais 18 horas à temperatura de 85eC. Deixou-sc arrefecer a suspensão resultante, removeu-se os cristãs por filtração e lavou-se com metanol. Obteve-se 16,74 g (51%) de (S)-7-ílúor-12,12a-di-hidro-1 -(3-ftalimido-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[ l,5-a][ 1,4]benzodiazepina-9-ona, p.f. 287°C-288°C, composto este que foi utilizado no passo subsequente sem qualquer cristalização, c) Colocou-se 10,8 g (23 mmol) de (S)-7-flúor-12,12a-di-hidro-l-(3-ftalimidometil-l,2,4--oxadiazol-5-il)-9H, 1 lH-azetof2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona impura em 150 mL de etanol e misturou-se, à temperatura de 60°C e ao longo de 30 minutos, com 150 mL de metilamina (a 33% em etanol). Agitou-se a solução durante 2 horas à temperatura de 70°C e a seguir concentrou-se. Retomou-se o resíduo em cloreto de metileno e em 30 mL de ácido clorídrico 4 N e lavou-se a solução três vezes com cloreto de metileno. Alcalinizou-se a fase aquosa com 30 mL de soda cáustica 4 N e extraiu-se cinco vezes com cloreto de metileno. Por secagem das soluções orgânicas reunidas e evaporação do solvente obteve-se 7,5 g (96%) de (S)-l-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-flúor-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi utilizado, sem mais cristalização, como material de partida no exemplo a seguir descrito.

Exemplo 47

Durante 3 horas agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 10,35 g (30,4 mmol) de (S)-l-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-flúor-12,12a-di-hidro-9H,l lH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona impura, 100 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, 13 mL (76 mmol) de etildiisppropilamina e 7,72 g (63,8 mmol) de brometo de alilo. Após a evaporação da mistura de reacção purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica,

efectuando a eluição com acetato de etilo. Por recristalização a partir de acetato de etilo e hcxano obteve-se 8,11 g (63%) de (S)-l-(3-dialilaminametil-l,2,4-oxadia:7;o1-3-il)-7-flúor-12,12a--di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 188°C-190°C.

Exemplo 48 a) Sob uma atmosfera de árgon, dissolveu-se 0,92 g (5,3 mmol) de BOC-glicina em 7 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e misturou-se progressivamente, á temperatura ambiente, com 0,9 g (5,6 mmol) de Ι,Γ-carbonildiiimdazol. Depois de terminar a libertação do CO2 agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente e depois misturou-se com 1,44 g (5,0 mmol) de 8-flúor-5,6-di-hidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-3--carboxamidoxima. Aqueceu-se durante 18 horas à temperatura de 90°C, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e diluiu-se com 50 mL de água, pelo que o produto cristalizou. Extraiu-se o produto por sucção, dissolveu-se em cloreto de metileno e secou-se a solução sobre sulfato de sódio. Por evaporação sob uma pressão hipobáiica obteve-se 1,25 g de uma espuma branca.

Extraiu-se o filtrado aquoso várias vezes com cloreto de metileno, secou-se o extracto sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se, pelo que se obteve mais 0,95 g de um sólido. Retomou-se este sólido em 10 mL de água e triturou-se, tendo ocorrido a separação de mais produto. Removeu-se por filtração o material precipitado, dissolveu-se em cloreto de metileno, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Obteve-se mais 0,47 g de produto impuro.

Deixou-se os produtos impuros reunidos (1,72 g) cristalizar a partir de 7 mL de acetato de elilo, obteve-se 1,23 g (58%) de 3^5-BOC-affimometfl-l,2,4-oxadiazo1-3-il)-8-flúor-5-metil--5,6-di-hidro-4H-iimdazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona, p.f. 170°C-172°C. b) Sob uma atmosfera de árgon retomou-se 0,64 g (1,5 mmol) de 3 -(5-BOC-aminometil--l,2,4-oxadiazol-3-iI)-8-flúor-5-metil-5,6-(ii-hidro-4H-imidazo[ l,5-a][ 1,4]benzodiazepma-6--ona cm 1,5 mL de ácido trífluoroacético e agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente sob uma pressão hipobárica e dissolveu-se o resíduo em 10 mL de água. Extraiu-se a solução com cloreto de metileno, alcalinizou-se a fase aquosa com uma solução concentrada de amoníaco e extraiu-se várias vezes com cloreto de metileno. Secou-se sobre sulfato de sódio os extractos orgânicos reunidos, filtrou-se e evaporou-se. Aqueceu-se em 10 mL de metanol os cristais cor-de-rosa pálido assim obtidos, depois filtrou-se através de celite e evaporou-se o filtrado. Deixou-se o resíduo recristalizar a partir de 9 mL de acetonitrilo/ /ácido clorídrico metanólico a 2:1. obteve-se 0,30 g (50%) de cloridrato de 3-(5-aminometil--l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6--ona (1:1,9), p.f. 264°C-266°C (dec.).

Exemplo 49

Sob uma atmosfera de árgon preparou-se uma suspensão de 0,49 g (1,5 mmol) de cloridrato de 3-(5-aminometil- l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-irmdazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona (1:1,9) em 8 mL de cloreto de metileno, misturou-se com 1,8 mL (10,5 mmol) de N-etildiisopropilamina e com 0,51 mL (6,0 mmol) de brometo de alilo e depois agitou-se durante 42 horas sob uma atmosfera de árgon e à temperatura ambiente. Lavou-se a solução três vezes com 10 mL de água, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-sc e evaporou-se. Purificou-se o produto impuro por cromatografia através de 50 g de gel de sílica (acetato de etilo), evaporou-se o eluente e retomou-se o resíduo em 5 mL de metanol. Acidificou-se a solução com ácido clorídrico etéreo e removeu-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o resíduo em 4 mL de metanol, depois filtrou-se através de Celite, arrefeceu-se para cerca de 0°C e diluiu-se com 8 mL de éter. Assim ocorreu a precipitação lenta de cristais brancos, os quais foram removidos por filtração. Obteve-se 345 mg (50%) de cloridrato de 3-[5-(dialil-aminometil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H--imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona (2:3), p.f. 133°C-140°C (dec.).

Exemplo 50

Sob uma atmosfera de árgon preparou-se uma suspensão de 0,49 g (1,5 mmol) de 3-(5--aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-flúar-5-metjl-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ l,5-a][ l,4]benzo-diazepina-6-ona em 8 mL de cloreto de metileno, misturou-se com 0,77 mL (4,5 mmol) de N--etildiisopropilamina e com 0,475 mL (1,8 mmol) de a,a‘-dibromo-o-xileno e depois agitou-se durante 7 horas sob uma atmosfera de árgon e à temperatura ambiente. Lavou-se a solução uma vez com 10 mL de água, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o produto impuro por cromatografia através de 40 g de gel de sílica (cloreto de metileno/acetona a 4:1 e depois a 2:1), depois evaporou-se o eluído e retomou-se o resíduo em 3 mL de metanol. Acidificou-se a solução com ácido clorídrico etéreo e removeu-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o resíduo em 3 mL de metanol, depois arrefeceu-se a solução para cerca de 0°C e diluiu-se gota a gota com 3 mL de metanol. Assim ocorreu a precipitação lenta de cristais brancos, os quais foram removidos por filtração. Obteve-se 190 11¾ (26%) de cloridrato de 8-flúor-3-(5-isomdolina-2-ilmetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5--metil-5,6-di-hidríy4H-iniidazo[l,5-a][l,4]ben2iodiazjepina-6-ona (2:3), p.f. 177°C-184°C (dec.).

Exemplo51

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1,85 g (5 mmol) de (S)-l-(3-aminornetil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-cloro-ll,12,13,13a-tetra--hidro-9H-imidazo[l,5-a]piiTolo[2,l-c][l,43benzodiazepma-9-ona, 20 mL de N,N-dimetilfor-mamida, 3,4 mL (20 mmol) de N-etildiisopropilamina e 1,45 g (5,5 mmol) de α,α’-dibromo--o-xileno. Após a evaporação da solução de reacção submeteu-se o resíduo a cromatograíia através de 430 g de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/metanol a 9/1. Obteve-se 0,74 g (31%) de (S)-8-cloro-11,12,13,13a-tetra-hidro-l-(3-isoindolina-2-ilmetil--l,2,4-oxadiazol-5-il)-9H-imidazo[l,5-a]-pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 165°C-170°C.

Exemplo 52

Durante 72 horas manteve-se sob agitação, à temperatura ambiente, uma quantidade de 5 g (14 mmol) de (S)-l-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-8-cloro-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, 50 mL de cloreto de metileno, 12 mL (70 mmol) de N-etildiisopropilamina e 3,7 g (14 mmol) de α,α’-dibromo-o-xileno. Lavou-se a solução de reacção três vezes com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de 70 g de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/acetato de etilo a 7/3. Obteve-se 4,0 g (62%) de (S)-8-cloro-12,12a- -di-hicfro-l-(3-isoindobna-2-ihnetil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 170°C-175°C.

Exemplo 53 a) Sob uma atmosfera de árgon, preparou-se uma suspensão de 2,75 g (10,0 mmol) de ácido 8-flúor-5,6-di-hidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[ l,5-a][ l,4]-benzodiazepina-3-caiboxflico em 20 mL de Ν,Ν-dimetilfonnamida e misturou-se progressivamente, à temperatura ambiente, com 1,95 g (12,0 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol. Depois de terminar a libertação do gás, agitou-se a mistura de reacção durante 30 minutos à temperatura de 50°C, deixou-se então arrefecer até à temperatura ambiente e misturou-se com 2,41 g (11,0 mmol) de ftaloíl-glicina-midoxima. Aqueceu-se a mistura durante 18 horas á temperatura de 90°C, arrefeceu-se em banho de gelo e diluiu-se com 40 mL de éter, tendo os cristais que precipitaram sido removidos por filtração e submetidos a secagem sob uma pressão hipobárica. Obteve-se 2,88 g (63%) de 8--flúor-5,6-di-hidro-5-metil-3-(3-ftalimidometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepina-6-ona, p.f. 273°C-276°C. b) Colocou-se 10,1 g (22 mmol) de 8-flúor-5,6-di-hidro-5-metil-3-(3-ftalimidometil-l,2,4--oxadiazol-5-il)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona em 220 mL de etanol, aqueceu-se à temperatura de 65°C e ao fim de 100 minutos adicionou-se gota a gota 150 mL de uma solução etanólica de metilamina a 33%. Depois de terminar a adição, aqueceu-se a solução durante mais 17 horas e depois arrefeceu-se em banho de gelo, tendo ocorrido a precipitação de cristais brancos. Estes foram removidos por filtração e submetidos a secagem sob uma pressão hipobárica. Por recristalização a partir de etanol obteve-se 3,05 g de 3-(3-aminometil-l,2,4--oxadiazol-3-il)-8-flúor-5,6-di-hidro-5-metil-4H-iimdazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona, p.f. 208°C-217°C. Por cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19:1 e depois a 9:1, obteve-se mais 2,5 g dc produto. Rendimento total: 5,55 g (77%).

Exemplo 54

Sob uma atmosfera de árgon misturou-se 492 mg (1,5 mmol) de 3-(3-aminometil--l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fIúor-5,6-di-hidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodia2epma-6--ona em 8 mL de cloreto de medleao com 1,8 mL (10,5 mmol) de N-etildiisopropilamina e com 0,51 mL (6,0 mmol) de brometo de alilo e depois agitou-se durante 24 horas sob tuna atmosfera de árgon e à temperatura ambiente. Lavou-se a solução uma vez com 10 mL de água, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o produto impuro por cromatografia através de 40 g de gel de sílica (acetato de etilo), evaporou-se o eluído e retomou-se o resíduo em 5 mL de metanol. Acidificou-se a solução com ácido clorídrico etéreo e removeu-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o resíduo em 5 mL de metanol, arrefeceu-se a solução para cerca de 0°C e diluiu-se com 18 mL de éter. Assim ocorreu a precipitação lenta de cristais brancos, os quais foram removidos por filtração. Obteve-se 270 mg (40%) de cloridrato de 3-(3-(dialilaminometU)-l,2,4-oxadiazol-5-il)-8--flúor-5-metU-5,6-di-bidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona (1:1), p.f. 181°C--185°C (dec.).

Exemplo 55

Sob uma atmosfera de árgon misturou-se 492 mg (1,5 mmol) de 3-(3-aminometil--l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-flúor-5,6-di-hidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6--ona em 8 mL de cloreto de metileno com 1,3 mL (7,5 mmol) de N-etildiisopropilamina e com 0,42 inL (3,6 mmol) de brometo de 3,3-dimetilalilo e depois agitou-se durante 2 horas sob uma atmosfera dc árgon e à temperatura ambiente. Evaporou-se a solução e purificou-se o produto impuro por cromatografia através de 40 g de gel de sílica (acetato de etilo). Evaporou-se o eluído e retomou-se o resíduo em 3 mL de metanol. Acidificou-se a solução com ácido clorídrico etéreo, evaporou-se e retomou-se o resíduo em 10 mL de acetato de etilo. Arrefeceu-se a solução para cerca de 0°C e removeu-se por filtração os cristais brancos. Obteve-se 220 mg (29%) de cloridrato de 3-[3-bis(3-metil-but-2-enil)-aminometil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-8-flúor-5--metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ l,5-a][1,4]benzodiazepina-6-ona (1:1), p.f. 181°C-184°C (dec.).

Exemplo 56

Sob uma atmosfera de árgon misturou-se 492 mg (1,5 mmol) de 3-(5-aminometil-- l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-flúor-5,6-di-Mdro-5-metU-4H-imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepina-6--ona em 8 mL de cloreto de metileno com 1,3 mL (7,5 mmol) de N-etildiisopropilamina e com 0,42 mL (3,6 mmol) de brometo de 3,3-dimetilalilo e depois agitou-se durante 2 horas sob uma atmosfera de árgon e à temperatura ambiente. Evaporou-se a solução e purificou-se o produto impuro por cromatografia através de 40 g de gel de sílica (acetato de etilo). Evaporou-se o eluído e retomou-se o resíduo em 3 mL de metanol. Acidificou-se a solução com ácido clorídrico etéreo, evaporou-se e retomou-se o resíduo em 10 mL de acetato de etilo. Aqueceu-se a solução durante 30 minutos ao refluxo e depois arrefeceu-se para cerca de 0°C, tendo os cristais brancos sido então removidos por filtração. Obteve-se 315 mg (40%) de cloridrato de 3-[5-[bis(3-metU-but-2-enil)-aminometíl ]-1,2,4-oxadiazol-3-il]-8-flúor-5-metil--5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona(2:3), p.f. 144°C-148°C (dec.).

Exemplo 57 a) Preparou-se uma solução de 26,9 g (171 mmol) dc 2H-tieno-[3,2-d][l,3]-oxazina--2,4(1 H)-diona (EP 27214) e 16,1 g (171 mmol) de ácido L-azetidina-2-carboxílico em 200 mL de dimetilformamida e 40 mL de ácido acético e agitou-se á temperatura de 120°C durante 3 horas. Evaporou-se a solução castanha e deixou-se o resíduo castanho resultante cristalizar a partir de etanol. Obteve-se 15,2 g (43%) de (S)-6,7-di-hidro-azeto[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]-diazepina-5,9(4H,5aH)-diona com o aspecto de cristais brancos, p.f. 274°C. b) A uma suspensão de 1,92 g (44 mmol) de NaH (a 55%, lavado com hexano) em 5 mL de dimetilformamida adicionou-se, gota a gota e à temperatura de -30°C, uma solução de 8,32 g (40 mmol) de (S)-6,7-di-hidro-azeto[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-5,9(4H,5aH)-diona em 45 mL de dimetilformamida e agitou-se a mistura durante 40 minutos à temperatura de -30°C. Após o arrefecimento para -60°C, acrescentou-se gota a gota uma solução de 8,26 mL (40 mmol) de cloreto do éster difenílico do ácido fosfórico em 3 mL de dimetilformamida, por forma a que a temperatura não ultrapassasse -45eC. Depois agitou-se durante mais 30 minutos.

Entretanto, dissolveu-se 4,92 g (44 mmol) de terc-butilato de potássio em 20 mL de dimetilformamida e misturou-se, à temperatura de -60°C, com 4,7 mL (42,8 mmol) de éster etílico do ácido isocianoacético (a 95%). À solução assim obtida adicionou-se, gota a gota e à temperatura de -70°C, a mistura de reacção obtida antes, utilizando para tal um fimil de gotejamento arrefecido para -40°C. Agitou-se a solução castanha escura e viscosa durante mais 1 hora à temperatura de -60°C e após a neutralização com 4,8 mL de ácido acético à temperatura de -40°C verteu-se sobre 300 mL de gelo fundente e em seguida extraiu-se cinco vezes com cloreto de metileno. Secou-se sobre sulfato de sódio as fases orgânicas reunidos, fíltrou-se e evaporou-se. Deixou-se o resíduo castanho brilhante resultante recristalizar a partir de etanol. Obteve-se 8,12 g (67%) de éster etílico do ácido (S)-8-oxo-11,1 la-di-hidro-8H, lOH-azeto-[ 1,2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3,2-e][ l,4]diazepina- 1-carboxílico com o aspecto de existais incolores, p.f. 188°C-191°C. c) A uma suspensão de 13,5 g (44,5 mmol) de éster etílico do ácido (S)-8-oxo-l 1,1 la-di--hidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tíeno[3,2-e][l,4]diazepina-l-carboxflico em 10 mL de etanol e 16 mL de água adicionou-se, gota a gota, 13,9 mL (55,6 mmol) de soda cáustica 4N. Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 30 minutos e em seguida removeu-se o etanol por destilação. Lavou-se a fase aquosa duas vezes com cloreto de metileno e ajustou-se o valor de pH para 3 com ácido clorídrico 4N. Removeu-se por filtração o precipitado assim obtido e lavou-se com água, etanol e finalmente com éter dietílico. Obteve-se 10,8 g (88%) de ácido (S)-8-oxo-11,1 la-di-hidro-8H, 10H-azeto[ l,2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3,2-e][ l,4]diazepina-1--carboxílico com o aspecto de um pó incolor, p.f. 260°C (dec.). d) A uma suspensão de 12,43 g (45 mmol) de ácido (S)-8-oxo-ll,lla-di-hidro-8H,10H--azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-l-cafboxílico em 70 mL de dimetil-fonnamida adicionou-se progressivamente 7,65g (47 mmol) de Ι,Γ-caibonildiimidazol. Aqueceu--se a solução castanha brilhante assim formada durante 45 minutos à temperatura de 50°C. Hm seguida deixou-se a solução arrefecer até à temperatura ambiente e acrescentou-se-lhe, gota a gota, 10,9 mL de uma solução aquosa de amoníaco. Depois de se agitar durante mais 30 minutos verteu-se a mistura de reacção sobre 100 mL de gelo fundente, removeu-se por filtração o precipitado resultante e lavou-se com água, com etanol e finalmente com éter. Após a secagem a 70°C/10 Torr, obteve-se 11,0 g (89%) de amida do ácido (S)-8-oxo-l 1,1 la- -di-hidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepma-l-carboxílico com o aspecto de cristais incolores, p.f. > 250eC. e) A uma suspensão de 11,05 g (40,2 mmol) de amida do ácido (S)-8-oxo-ll,lla-di--hidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepma-l-carboxílico em 55 mL de dioxano e 7 mL de piridina adicionou-se, gota a gota e a uma temperatura entre 5°C e 8°C, 5,75 mL (41,3 mmol) de anidrido do ácido trifluoroacético. Agitou-se a solução bege resultante durante 2,5 horas à temperatura de 50°C e verteu-se sobre 50 mL de gelo fundente. Por extracção com cloreto de metileno (quatro vezes), secagem sobre sulfato de sódio, filtração e evaporação obteve-se um resíduo castanho claro, o qual foi submetido a cromatografia (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 10:1). Obteve-se 8,5 g (82%) de (S)-8-oxo--11,1 la-di-hidro-8H, 10H-azeto[l,2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-l-carbonitrilo com o aspecto de um pó incolor, p.f. 211°C-213°C. f) A uma solução recém-preparada de metilato de sódio em metanol (obtida a partir de 1,08 g (47 mmol) de sódio em 50 mL de metanol) adicionou-se 8,44 g (32,9 mmol) de (S)-8-oxo--11,1 la-di-hidro-8H, 10H-azeto[l,2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-l-carbomtrilo e 3,48 g (50,5 mmol) de cloridrato de hidroxilamina e depois agitou-se a mistura durante 48 horas à temperatura ambiente. Em seguida evaporou-se a suspensão e misturou-se com 100 mL de água. Removeu-se por filtração o precipitado resultante e secou-se sob vácuo intenso. Obteve-se 7,8 g (82%) de (E)- e/ou (Z)-(S)-{l-amino-hidroxunmo-metil)-ll,lla-di-hidro--8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona com o aspecto de um pó incolor, p.f. 195°C-198°C. g) A uma solução de 5,17 g (29,4 mmol) de BOC-glicina em 55 mL de dimetilformamida adicionou-se 5,12 g (31,5 mmol) de 1,1 ’-carbonildiimidazol e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de 50°C. Em seguida acrescentou-se 7,95 g (27,5 mmol) de (E)- e/ou (Z)-(S)-( 1 -amino-bidroximino-metil)-11,11 a-di-liidro-8H, 101I-azeto[ l,2-a]imidazo[5,1 -cjtieno-[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona e agitou-se durante 15 horas à temperatura de 90°C. Concentrou--se sob vácuo intenso a solução castanha resultante e submeteu-se o resíduo castanho assim obtido a uma operação de cromatografia (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 10:1). Obteve-se 11,6 g (98%) de (S)-l-(5-BOC-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-ll,lla-di-hidro--8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ana com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,48 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 10:1). h) Preparou-se uma solução de 11,6 g (27 mmol) de (S)-1 -(5-BOC-aminometil-1,2,4-oxa-diazol-3-il)-ll,lla-di-hidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8--ona em 20 mL de ácido trifluoroacético e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se a solução amarela, dissolveu-se o resíduo em água e lavou-se a solução aquosa três vezes com cloreto de metileno. Em seguida alcalinizou-se a fase aquosa com 10 mL de uma solução aquosa de amoníaco e extraiu-se seis vezes com cloreto de metileno. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e cc>ncenlrou-se por evaporação. Submeteu-se o resíduo assim obtido a cromatografia (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 9:1). Obteve-se 5,0 g (56%) de (S)-l-(5-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-ll,lla-di-hidro-8H,10H--azeto[l,2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona com o aspecto de cristais incolores, p.f. 235°C-238°C.

Exemplo 58

A uma solução de 1,2 g (3,65 mmol) de (S)-1 -(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)--11,1 la-di-hidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona em 20 mL de cloreto de metileno adicionou-se 4,4 mL (25,2 mmol) de N-etildiisopropilamina e 1,77 mL

(14,65 mmol) de brometo de alilo e agitou-se a mistura durante 48 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a solução de reacção com cloreto de metileno e lavou-se a solução três vez com água. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol a 19:1). Obteve-se 980mg(65%) de (S)-l-(5-dialilammometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-ll,lla-di--hidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tíeno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona, Fr = 0,52 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 10:1).

Exemplo 59

Submeteu-se 1,6 g (2,3 mmol) de (S)-1 -(3 -dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3 -il)-8--cloro-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona em 80 mL de acetato de etilo a hidrogenação na presença de 50 mg de paládio a 5% sobre carvão, à temperatura ambiente e à pressão normal. Após a separação do catalisador purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/ /acetato de etilo a 1/1, e por cristalização a partir de acetato de etilo e hexano. Obteve-se 0,71 g (44%) de (S)-8-cloro-12,12a-di-hidro-l-(3-di-n-propil-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 179°C-181°C.

Exemplo 60 a) Dissolveu-se 13,46 g (50 mmol) de ácido (S)-12,12a-di-hidro-9-oxo-9H,llH-azeto-[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l-carboxílico em 40 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, misturou-se progressivamente com 10 g (61,7 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol e agitou-se durante 30 minutos à temperatura de 55°C. Após a adição de 12,06 g (55 mmol) de ftaloíl--glicinamidoxima manteve-se sob agitação durante 2 horas à temperatura dc 85°C. Adicionou-se 10 mL de ácido trifluoroacético e agitou-se de um dia para o outro à temperatura de 85°C. Deixou-se a mistura de reacção arrefecer para 10°C e removeu-se os cristãs por filtração. Por recristalização a partir de metanol obteve-se 9,16 g (40%) de (S)-12,12a-di-hidro-l-(3-ftalimido-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, p.f. 290°C-292°C. b) Durante 2 horas agitou-se à temperatura de 70°C uma quantidade de 9 g (19,9 mmol) de (S)-12,12a-di-hidro-1 -(3-ftalimidometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo- [l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona em 20 mL de etanol e 65 mL de metilamina (a 33%) em etanol. Concentrou-se a solução e triturou-se com 70 mL de cloreto de metileno. Filtrou-se a suspensão resultante. Por secagem do resíduo filtrado obteve-se (S)-l-(3-aminometi]-l,2,4--oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H, 11 H-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a||l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi utilizado, sem mais cristalização, como material de partida no exemplo a seguir descrito.

Exemplo 61

Durante 60 horas agitou-se à temperatura ambiente 4,72 g (14,6 mmol) de (S)-l-(3--aminometd- l,2,4-oxadiazol-5-il)-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepina-9-ona impura, 70 mL de cloreto de metileno, 6 mL (35 mmol) de N-etildi-isopropilamina e 3,53 g (29,2 mmol) de brometo de alilo. Evaporou-se a mistura de reacção e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de 180 g de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo. Por concentração das fraeções homogéneas obteve-se (S)-l-(3-dialil- aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ l,5-a][l,4]-benzodiazepina-9-ona, composto cstc que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 147°C-150°C.

Exemplo 62

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura de 75°C, uma quantidade de 1,78 g (5 mmol) de (S)-l-(5-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-cloro-12,12a-di-liidro--9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona impura, 40 mL de cloreto de etileno, 8,6 mL (50 mmol) de N-etildiisopropilamina e 9,10 g (60 mmol) de bromometilciclo-propano. Evaporou-se a solução de reacção. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de 200 g de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo. Obteve-se 0,7 g (30%) de (S)-1 -[5-(bis-ciclopropilmctil)-aniinometil-1,2,4-oxadiazol-3-il]-8-cloro-12,12a-di-hidro-9H, 11H--azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, p.f. 96°C-99°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 147°C-150°C.

Exemplo 63 a) A uma suspensão de 4,9 g (35,2 mmol) de carbonato de potássio em 40 mL de di-metilformamida adicionou-se, à temperatura ambiente, 2,6 g (37,7 mmol) de cloridrato de hidroxilamina. Em seguida, acrescentou-se, gota a gota, uma solução de 7,2 g (25,2 mmol) de (S)-7,8-diflúor-9-oxo-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ l,5-a][l,4]benzodiazepina-1 --carbonitrilo em 100 mL de dimetilformamida e agitou-se durante 60 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se a suspensão amarela resultante, repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e água e extraiu-se a fase aquosa quatro vezes com cloreto de metileno. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. A subsequente cromatografia (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 9:1) proporcionou 3 g (37%) de (E)- e/ou (Z)-(S)-- l-(amino-hidroxilimino-metil)-7,8 diflúor-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5--aj[ l,4]benzodiazepina-9-ona com o aspecto de um pó incolor, p.f. > 250°C. b) A uma solução de 4,5 g (14,1 mmol) de BOC-gbcina em 30 mL de dimetilformamida adicionou-se 2,7 g (16,9 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de 50°C. Em seguida acrescentou-se 4,5 g (14,1 mmol) de (E)- e/ou (Z)-(S)-1 -(amino-hidroxilimmo-metil)-7,8-diflúor-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo- [ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepina-9-ona e agitou-se durante 16 horas à temperatura de 90°C. Concentrou-se sob vácuo intenso a solução castanha resultante e submeteu-se o resíduo castanho assim obtido a uma operação de cromatografía (gel de sílica, cloreto de metileno/ /metanol a 19:1). Obteve-se 4,9 g (76%) de (S)-l-(5-BOC-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)--7,8-diflúor-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,21 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 19:1). c) Preparou-se uma solução de 330 mg (0,72 mmol) de (S)-l-(5-BOC-aminometil-1,2,4--oxadiazol-3-il)-7,8-diflúor-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiaze-pma-9-ona em 2 mL de ácido trifluoroacético e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se a solução amarela, dissolveu-se o resíduo em água e lavou-se a solução aquosa três vezes com cloreto de metileno. Em seguida alcalinizou-se a fase aquosa com 2 mL de uma solução aquosa de amoníaco e extraiu-se seis vezes com cloreto de metileno. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se por evaporação. Deixou-se o resíduo assim obtido cristalizar a partir de cloreto de metileno e éter. Obteve-se 190 mg (73%) de (S)-l-(5-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-7,8-diflúor-12,12a-di- -hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona com o aspecto de um pó bege, p.f. 240eC (dec.).

Exemplo 64 A uma solução de 800 mg (2,23 mmol) de (S)-2-(5-aminometd-l,2,4-oxadiazol-3-il)--7,8-<ΜώθΓ-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepina-9-ona em 60 mL de cloreto de metileno adicionou-se 1,9 mL (11,2 mmol) de N-ctildiisopropilamina e 710 mg (2,7 mmol) de oc, a’ -dibromo-orto-xileno e agitou-se a mistura durante 20 horas à temperatura ambiente. Em seguida diluiu-se a solução de reacção com cloreto de metileno e lavou-se três vezes com água. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo assim obtido a cromatografia (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol a 19:1). Obteve-se 130 mg (12%) de (S)-l-(5-(isoindolina-2-ilmetil)-l,2,4--oxadiazol-3-il)-7,8-diflúQr-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiaze-pina-9-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,15 (gel de sílica, cloreto de metileno/ /metanol a 19:1).

Exemplo 65 A uma solução de 800 mg (2,23 mmol) de (S)-l-(5-aminometil-lr2,4-oxadiazol-3-il)-7,8--diflúor-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-cJimidazo[l,5-a][l,4Jbenzodiazepina-9-ona em 60 mL de cloreto de metileno adicionou-se 2,6 mL (15,4 mmol) de Ν-etildiisopropilamina e 1 mL (8,93 mmol) de brometo de 3,3-diinetil-alilo e agitou-se a mistura durante 20 horas à temperatura ambiente. Em seguida diluiu-se a solução de reacção com cloreto de metileno e lavou-se três vezes com água. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se.

Submeteu-se o resíduo assim obtido a cromatografia (gel de sílica; cloreto de metileno/ /metanol a 19:1). Obtcvc-se 300 mg (27%) de (S)-l-[5-|bis-(3-inetd-biit-2-enil)-aminoinetil]--1,2,4-oxadiazol-3-il]-7,8-diflúor-12,12a-di-hidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ l,5-a][l,4]-benzodiazepina-9-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,19 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 19:1).

Exemplo 66 A uma solução de 700 mg (1,95 mmol) de (S)-1 -(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7,8--diflúor-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona em 40 mL de cloreto de metileno adicionou-se 2,3 mL (13,5 mmol) de N-etddiisopropilamina e 0,66 mL (7,8 mmol) de brometo de alilo e agitou-se a mistura durante 20 horas à temperatura ambiente. Em seguida diluiu-se a solução de reacção com cloreto de metileno e lavou-se três vezes com água. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo assim obtido a cromatografia (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol a 19/1). Obteve-se 40 mg (46%) de (S)-l-[5-(dialilaminometil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-7,8-diflúor-12,12a--di-hidro-911,1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepina-9-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,17 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 19:1).

Exemplo 67

Durante 7 horas agitou-se à temperatura ambiente 4 g (11,2 unuol) de (S)-l-(3-ammo-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-8-cloro-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepina-9-ona, 50 mL de cloreto de metileno, 7,3 mL (42,6 mmol) de N-etil-diisopropilamina e 3 mL (24,6 mmol) de brometo de crotilo. Lavou-se a solução de reacção

três vezes com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de 200 g de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/acetato de etilo a 1/1. Obteve-se 2,4 g (46%) de (S)-1 -[3-bis-(but-2-enil)-aminometil--l,2,4-oxadiazol-5-il]-8-cloro-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepina-9-ona sob a forma de uma mistura E/Z a 4/1, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 109°C-113°C.

Exemplo 68

Durante 2 horas agitou-se à temperatura ambiente 5 g (14 mmol) de (S)-l-(3-aminometil--l,2,4-oxadiazol-5-il)-8-cloro-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepina-9-ona, 50 mL de cloreto de metileno, 9,1 mL (53,2 mmol) de N-etildiiso-propilamina e 3,8 mL (30,8 mmol) de brometo de 3,3-dimetilalilo. Lavou-se a solução de reacção três vezes com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de 190 g de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/acetato de etilo a 1/1. Obteve-se 3,25 g (47%) de (S)-l-[3-bis-(3-metil-but-2-enil)-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il]-8-cloro-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2,1 -cJimidazo[ 1,5-a]-[ l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 188°C-189°C.

Exemplo 69

Durante 25 horas agitou-se à temperatura de 80°C uma quantidade de 4 g (11,2 mmol) de (S)-l-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-8-cloro-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, 25 mL de Ν,Ν-dimetirforrnamida, 7,5 mL (43,7 mmol) de N-etildiisopropilamina e 2,9 mL (28 mmol) de 4-bromo-1 -buteno. Evaporou-se a solução de reacção, dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno, lavou-se a solução três vezes com água, secou-se sobre sulfeto de magnésio e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de 160 g de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/acetato de etilo a 1/1. Obteve-se 2,8 g (53%) de (S)-l-{3-[bis-(but-3-enil)-aminometil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-8--cloro-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-aJl 1,4jbenzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 115°C-120°C.

Exemplo 70

Durante 18 horas agitou-se à temperatura de 80°C uma quantidade de 4,6 g (12,9 mmol) de (S)-1 -(3-aminometii-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-cloro-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2,1-cj- iimdazo[l,5-a][ l,4]benzodiazepina-9-ona, 25 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, 8,6 mL (50,3 mmol) de N-etildiisopropilamina e 3,4 mL (32,2 mmol) de bromometilciclopropano. Evaporou-se a solução de reacção, dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno, lavou-se a solução três vezes com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de 110 g de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/ /acetato de etilo a 1/1. Obteve-se 2,3 g (38%) de (S)-l-[3-(bis-ciclopropihnetil-aminometil)--l,2,4-oxadiazol-5-il]-8-cloro-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 155°C-160°C.

Exemplo 71

Durante 1 hora agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 3,7 g (10 mmol) de (S)- l-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-8-cloro-l 1,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[ 1,5-a]-pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona, 30 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, 4,27 mL (25 mmol) de N-etildiisopropilamina e 2,38 mL (20 mmol) de brometo de propargilo. Após a evaporação da solução de reacção, submeteu-se o resíduo a cromatografia através de 430 g de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/metanol a 9/1. Concentrou-se as fiacções homogéneas que possuíam os valores mais pequenos de Fr. Obteve-se 1,19 g (29%) de (S)-8-cloro--ll,12,13,13a-tetra-hidro-l-(3-propargilammo-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il>9H-miidazo[l,5-a]-pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona, p.f. 144°C-145°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 1890C-192°C.

Exemplo 72 a) Dissolveu-se 6,35 g (20 mmol) de ácido (S)-8-cloro-l 1,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo-[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-l-carboxílico em 30 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, misturou-se progressivamente com 3,57 g (41,4 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol e agitou-se durante 20 minutos à temperatura de 50°C. Após a adição de 9,22 g (42 mmol) de ftaloíl--glicinamidoxima, manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura de 90°C, adicionou-se 1 mL de ácido trifluoroacético e agitou-se durante mais 20 horas à temperatura de 110°C. Deixou-se arrefecer a suspensão resultante e removeu-se os cristãs por filtração. Obteve-se 5,74 g (57%) de (S)-8-cloro-ll,12,13,13a-tetra-Mdro-9H-l-(3-flalimidametil-l,2,4--oxadiazol-5-il)-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2, l-c][ 1,4]benzodiazepma-9-ona, p.f. 275°C-277°C. b) Durante 1,5 horas agitou-se, à temperatura de 75°C, uma quantidade de 54,25 g (108,3 mmol) de (S)-8-cloro-l 1,12,13,13a-tetra-hidro-9H-l-(3-ítalimidometil-l,2,4-oxadiazol-5--il)-imidazo[ l,5-a]pinOlo[2, l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona com 280 mL de metilamina (a 33%) em etanol. Concentrou-se a solução, retomou-se o resíduo em cloreto de metileno e 115 mL de ácido clorídrico 4N e lavou-se a solução três vezes com cloreto de metileno. Alcalinizou-se a fase aquosa com 115 mL de soda cáustica 4 N e extraiu-se seis vezes com cloreto de metileno. Por secagem das soluções orgânicas reunidas e evaporação do resíduo obteve-se 35,4 g (88%) de (S)-l-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-8-cloro-ll,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]-pirrolo[2, l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi utilizado, sem mais purificação, como material de partida no exemplo a seguir descrito.

Exemplo 73

Durante 3 horas agitou-se à temperatura ambiente 3,7 g (10 mmol) de (S)-l-(3-ammo-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-8-cloro-ll,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c]-[l,4]benzodiazepina-9-ona, 30 mL de cloreto de metileno, 4,3 mL (25 mmol) de N-etil-diisopropilamina e 2,3 mL (20 mmol) de brometo de 3,3-dimetilalilo. Submeteu-se a solução de reacção a cromatografia através de 250 g de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo. Obteve-se 2,44 g (48%) de (S)-l-[3-bis-(3-metil-but-2-enil)-aminometil-l,2,4-oxadiazol--5-il]-8-cloro-11,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[ l,5-a]piirolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepina--9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 137°C-140°C.

Exemplo 74

Submeteu-se 1 g (2,2 mmol) de (S)-1 -(3 -diatilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-flúor--12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepma-9-ona em 5 mL de metanol a hidrogenação na presença de 22 mg de paládio a 5% sobre carvão, à temperatura ambiente e à pressão normal. Após a separação do catalisador purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/hexano/ /trietilamina a 17/2/1. Obteve-se 0,53 g (56%) de (S)-7-flúor-12,12a-di-hidro-l-(3-di-n- -propilaminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepina--9-ona (óleo: Fr - 0,36, gel dc sílica 60 F2m· Eluente: acetato de etilo/hexano/trietilamina a 17/2/1), composto este que foi convertido no seu cloridrato.

Exemplo 75

Sob uma atmosfera de árgon misturou-se 328 mg (1,0 mmol) de 3-(3-aminometil--l,2,4-oxadiazol-5-il)-8-flúor-5,6-di-hTdro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6--ona em 6 mL de cloreto de metileno com 1,2 mL (7,0 mmol) de N-etildiisapropilamina e com 0,65 mL (6,0 mmol) de brometo de propargilo (80% de tolueno) e depois agitou-se a mistura durante 19 horas sob uma atmosfera de árgon e à temperatura ambiente. Lavou-se a solução com 10 mL de água e evaporou-se e purificou-se o produto impuro por cromatografia através de 15 g de gel de sílica (cloreto de metileno/acetona a 9:1). Evaporou-se o eluído e retomou-se o resíduo em 5 mL de metanol. Acidificou-se a solução com 5 mL de ácido clorídrico etéreo e removeu-se por filtração os cristais brancos. Obteve-se 200 mg (45%) de cloridrato de 3-[3-[bis-(prop-2-inil)-aminometil]-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-flúor-5-metil-5,6-di--hidro-4H-imida2X)[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona (4:5), p.f. 186°C-189°C (dec.).

Exemplo 76 A uma solução de 660 mg (2 mmol) de (S)-1 -(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3 -il)-l 1,1 la--di-hidro-8H, 10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona cm 20 mL de dimetilfonnamida adicionou-se 2,5 g de carbonato de potássio em 0,48 mL (4,1 mmol) de brometo de dimetilalilo e agitou-se a mistura durante 12 horas à temperatura ambiente. A seguir filtrou-se a solução de reacção e repartiu-se o filtrado entre cloreto de metileno e água.

Extraiu-se a fase aquosa três vezes com cloreto de metileno; depois secou-se sobre sulfato de sódio as fases orgânicas reunidas, filtrou-se e evaporou-se Submeteu-se o resíduo a cromatografiã (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso a 300:10:1) e obteve-se 650 mg (70%) de (S)-l-[5-[bis-(3-metU-but-2-eml)-aminometQ]-l,2,4-oxadiazol-3-il]-ll,lla-di-hidro--8H,10H-azeto[l,2-a]inndazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,16 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso a 300:10:1).

Exemplo 77 A uma solução de 660 mg (2 mmol) de (S)-l-(5-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il]--ll,lla-di-hidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imida2»[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona em 20 mL de dimetilfonnamida adicionou-se 2,5 g de carbonato de potássio e 0,55 g (2,1 mmol) de α,α’-dibromo-oxileno e agitou-se a mistura durante 12 horas à temperatura ambiente. Em seguida filtrou-se a solução de reacção e repartiu-se o filtrado entre cloreto de metileno e água. Extraiu-se a fase aquosa três vezes com cloreto de metileno; depois secou-se sobre sulfato de sódio as fases orgânicas reunidas, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso a 300:10:1) e obteve-se 535 mg (62%) de (S)-l-[5-(isoindolina-2-ilmetil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]--ll,lla-di-hidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr - 0,12 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol/ /amoníaco aquoso a 300:10:1).

Exemplo 78 a) A uma solução de 11,88 g (41,2 mmol) de ácido (S)-10,11,12,12a-tetra-hidro-8-oxo--8H-imidazo[5,l-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-l-carboxílico (EP 59390 Al) em 65 mL de dimetilformamida adicionou-se de uma só vez, à temperatura ambiente, uma quantidade de 6,98 g (43 mmol) de Ι,Γ-carboniidiimidazol e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de 50°C. A seguir acrescentou-se de uma só vez 9,2 g (41,9 mmol) de ftaloíl-gficinamidoxima e manteve-se a mistura sob agitação durante 15 horas à temperatura de 110°C. Evaporou-se a dimetilformamida sob vácuo intenso e misturou-se o resíduo resultante com 150 mL de água. Por extracção com cloreto de metileno (duas vezes), secagem sobre sulfato de sódio, filtração e evaporação obteve-se um resíduo avermelhado, o qual foi submetido a cromatografia (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 20:1). Obteve-se 7,3 g (38%) de (S)-2-[5-(8-oxo-10,11,12,12a-tetra-hidro-8H-imidazo[5, l-c]pirrolo[ 1,2-a]tieno[3,2-e][l,4]-diazepina-l-il)-l,2,4-oxadiazol-3-il-metil]-l,3-di-hidro-isoindol-l,3-diona com o aspecto de cristais incolores, p.f. 248°C-250°C. b) A uma solução de 7,28 g (15,4 mmol) de (S)-2-[5-(8-oxo-10,11,12,12a-tetra-hidro-8H--imidazo[5,l-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-l-il)-l,2,4-oxadiazol-3-il-metil]-l,3--di-hidro-isoindol-l,3-diona em 100 mL de etanol adicionou-se, gota a gota, 100 mL de metilamina (a 33% em etanol) à temperatura de 70°C e agitou-se durante duas horas à temperatura de 70°C. Evaporou-se a mistura de reacção e submeteu-se o resíduo a cromatografia (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 20:1). Obteve-se 4,36 g (83%) de (S)-l-(3-ammo-metd-l,2,4-oxadiazol-5-il)-10,ll,12,12a-tetra-hidro-8H-imidazo[5,l-c]pirrolo[l,2-a]tieno- [3,2-e][ 1,4]diazepina-8~ona com o aspecto de cristais incolores, p.f. 156°C-158°C.

Exemplo 79 A uma solução de 685 mg (2 mmol) de (S)-l-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-10,11,12,12a-tetra-hidro-8H-imidazo[5,l-c]piirolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona em 20 mL de cloreto de metileno adicionou-se 2,4 mL (13,8 mmol) de N-etildiisopropilamina e 0,67 mL (8 mmol) de brometo de alilo e agitou-se a mistura durante 20 horas à temperatura ambiente. Em seguida diluiu-se a solução de reacção com cloreto de metileno e lavou-se três vezes com água. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfeto de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo assim obtido a cromatografia (gel de sflica; cloreto de metileno/metanol/ /amoníaco aquoso a 200:10:1). Obteve-se 693 mg (82%) de (S)-l-(5-dialilaminometil-l,2,4--oxadiazol-5-il)-10,11,12,12a-tetra-hidro-8H-imidazo[5, l-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]-diazepina-8-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,32 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso a 200:10:1).

Exemplo 80

Sob uma atmosfera de árgon misturou-se 328 mg (1,0 mmol) de 3-(5-aminometil)-- l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-flúor-5,6-di-hidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][ l,4]benzodiazepina-6--ona em 6 mL de cloreto de metileno com 0,51 mL (3,0 mmol) de N-etildiisopropilamina e 0,27 mL (2,5 mmol) de brometo de propargilo (a 80% em tolueno) e agitou-se a mistura durante 22 horas à temperatura ambiente. Depois acrescentou-se mais 0,09 mL de brometo de propargilo (a 80% em tolueno) e 0,05 mL de N-etildiisopropilamina e agitou-se durante mais de 74 horas à temperatura ambiente. Lavou-se a solução de reacção com 10 mL de água, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o produto impuro por cromatografia através de 50 g de gel de sflica (acetato de etilo). Evaporou-se o eluído e retomou-se o resíduo em 5 mL de metanol. Acidificou-se a solução com ácido clorídrico etéreo, evaporou-se e retomou-se o resíduo em 5 mL de metanol/éter a 3:2. Removeu-se os cristais brancos por filtração e secou-se. Obteve-se 87 mg (20%) de cloridrato de 3-[5-[bis--(prop-2-inil)-aminometil]-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5--a][l,4]benzodiazepina-6-ona (1:1), p.f. 175°C-177°C (dec.)

Exemplo 81 a) Dissolveu-se 2,45 g (14 mmol) de BOC-glicina em 20 mL de dimetilfonnamida, depois misturou-se a mistura progressivamente com 2,43 g (15 mmol) de 1,1 ’-carbonildiimidazol e agitou-se a mistura durante 20 minutos à temperatura de 50°C. Após a adição de 3,8 g (12,4 mmol) de 7-cloro-5,6-di-hidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-3--carboxamidoxima manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura de 90°C. Concentrou-se a mistura de reacção; dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e lavou-se três vezes com água. Após a secagem da solução, a evaporação do solvente e a cristalização do resíduo a partir de acetato de etilo e hexano obteve-se 5,33 g (96%) de 3-(5-BOC-amino-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-cloro-5,6-di-hidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a|[l,4]benzodiazepina-6--ona,p.f. 144°C-146°C. b) Durante 1 hora agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 7,03 g (16,4 mmol) de 3-(5-BOC-ammometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-cloro-5,6-di-hidro-5-metil-4H-imidazo[l,5--a][ 1,4]benzodiazepina-6-ona em 30 mL de ácido trifluoroacético. Concentrou-se a solução, retomou-se o resíduo em água e lavou-se a solução duas vezes com cloreto de metileno. Alcalinizou-se a fase aquosa com amoníaco a 25% e extraiu-se seis vezes com cloreto de metileno. Após a secagem e a evaporação das fases orgânicas reunidas obteve-se 4,5 g (79%) de 3-(5-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-cloro-5,6-di-hidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a]-[ 1,4]bcnzodiazcpina-6-ona, composto este que foi utilizado, sem mais purificação, como material de partida no exemplo a seguir descrito.

Exemplo 82

Durante 4 horas agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 1,5 g (4,4 mmol) de 3-(5-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-cloro-5,6-di-hidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepina-6-ona, 20 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, 2,10 mL (12 mmol) de N-etildiiso-propilamina e 1,16 g (9,6 mmol) de brometo de alilo. Evaporou-se a solução de reacção e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de 250 g de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo. Concentrou-se as fracções homogéneas. Obteve-se 1,54 g (82%) de 3-(5--dialilaminometil- l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-cloro-5,6-di-hidro-5-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]-benzodiazepina-6-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 126°C-130°C.

Exemplo 83 a) Dissolveu-se 38,8 g (133 mmol) de ácido 7-cloro-5,6-di-hidro-5-mctil-6-oxo-4H-imidazx>-[ 1,5-a] [ 1,4Jbenzodiazepina-3 -carboxílico em 200 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, misturou-se progressivamente com 23,7 g (146 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol e agitou-se durante 20 minutos à temperatura de 70°C. Após a adição de 43,73 g (199,5 mmol) de ftaloíl-gjicina-midoxima, agitou-se durante 1 hora à temperatura de 90°C, juntou-se 1,5 mL de ácido tri-fhroroacético e manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura de 90°C e depois durante mais 3 horas à temperatura de 120°C. Concentrou-se a suspensão resultante para metade do seu volume, deixou-se arrefecer e removeu-se por filtração os cristais que precipitaram. Obteve-se 35,3 g (56%) de 7-cloro-5,6-di-hidro-5-metil-3-(3-fialimidometil--l,2,4-oxdiazol-5-il)-4H-imida2»[l,5-a][l,4]benzodiazepiria-6-ona, p.f. 237°C-239°C. b) Durante 3 horas agitou-se à temperatura de 80°C uma quantidade de 35,1 g (74 mmol) de 7-cloro-5,6-di-hidro-5-metil-3-(3-ftalimídometil- l,2,4-oxdiazol-5-il)-4H-imidazo[ 1,5-a]-[ l,4]benzodiazepina-6-ona com 190 mL de metilamina (a 33% em etanol) e 100 mL de etanol. Concentrou-se a solução, retomou-se o resíduo em cloreto de metileno e 100 mL de ácido clorídrico 4N e lavou-se a solução três vezes com cloreto de metileno. Alcalinizou-se a fase aquosa com 105 mL de soda cáustica 4N e extraiu-se seis vezes com cloreto de metileno, por secagem das soluções orgânicas reunidas e evaporação do solvente obteve-se 18,14 g (71%) de 3-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-7-cloro-5,6-di-hidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepma-6-ona, composto este que foi utilizado, sem mais purificação, como material de partida no exemplo a seguir descrito.

Exemplo 84

Durante 1 hora agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 5,17 g (15 mmol) de 3-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-7-cloro-5,6-di-hidro-5-metil-4H-irmdazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepina-6-ona, 45 mL de Ν,Ν-dimetdfomiamida, 6,5 mL (37,5 mmol) de N-etil-diisopropilamina e 3,63 g (30 mmol) de brometo de alilo. Evaporou-se a solução de reacção e submeteu-se o resíduo a cromatografía através de 250 g de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo. Concentrou-se as fracções homogéneas que possuíam os valores Fr mais elevados. Obteve-se 4,84 g (76%) de 3-(3-dialilaminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-7-cloro-5,6-di-hidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 125°C-130°C.

Exemplo 85

Durante 6 horas agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 3,44 g (10 mmol) de 3-(3-ammometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-7-cloro-5,6-di-hidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l>4]benzo-diazepina-6-ona, 30 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, 3,7 mL (22 mmol) de N-etildiisopropilamina e 2,9 g (11 mmol) de α,α’-dibromo-o-xileno. Após a evaporação do solvente, submeteu-se o resíduo a cromatografia através de 230 g de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo. Concentrou-se as fiacções homogéneas. Obteve-se 1,56 g (35%) de 7-cloro-5,6-di-hi dro-3 --{3-isoindolina-2-íl-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-5-metil-4H-imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepina-6--ona, composto este que foi convertido no seu claridrato, p.f. 180°C-184°C.

Exemplo 86 a) Dissolveu-se 15 g (5,83 mmol) de ácido 5,6-di-hidro-5-metil-6-oxo-41 l-imidazo[ 1,5-a]-[l,4]benzodiazepina-3-carboxílico em 100 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, misturou-se progressivamente com 11,3 g (7 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol e agitou-se durante 20 minutos à temperatura de 70°C. Após a adição de 19,2 g (8,75 mmol) de ftaloíl-glicinamidoxima, agitou-se durante 3 horas à temperatura de 80°C, juntou-se 5 mL de ácido trifhioroacético e manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura de 110°C. Concentrou-se a mistura de reacção e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de 200 g de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo. Obteve-se 13 g (50%) de 5,6-dj-hidro-5-metil-3-(3-ftalimido-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-Qna, p.f. 239°C-240°C. b) Durante 3 horas agitou-se à temperatura de 80°C uma quantidade de 13 g (29,5 mmol) de 5,6-di-hidro-5-metil-3-(3-ftalimidometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4H-imidazo[ l,5-a][ 1,4]- benzodiazepina-6-ona com 90 mL de metilamina (a 33% em etanol) e 40 mL de etanol. Concentrou-se a solução, retomou-se o resíduo em cloreto de metileno e 53 mL de ácido clorídrico 4N e lavou-se a solução três vezes com cloreto de metileno. Alcalinizou-se a fase aquosa com 55 mL de soda cáustica 4N e extraiu-se seis vezes com cloreto de metileno. Por secagem das soluções orgânicas reunidas e evaporação do solvente obteve-sc 9 g (100%) dc 3-(3--aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5,6-di-hidro-5-metiMH-imidazo[ 1,5-aj| 1,4]benzodiazepina-6--ona, p.f. 183°C-185°C, composto este que foi utilizado, sem mais purificação, como material de partida no exemplo a seguir descrito.

Exemplo 87

Durante 1,5 horas agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 3,10 g (10 mmol) de3-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazDl-5-il)-5,6-di-hidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiaze-pina-6-ona, 20 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, 3,7 mL (22 mmol) de N-etildiisopropilamina e 1,81 g (15 mmol) de brometo de alilo. Após a evaporação do solvente, submeteu-se o resíduo a cromatografia através de 220 g de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo. Obteve-se 0,86 g (22%) de 3-(3-dialilaminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-5,6-di-hidro-5-metil-4H' -imidazo[l,5-a][ 1,4]benzodiazepina-6-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 203°C-205°C.

Exemnlo 88

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura de 80°C, uma quantidade de 1,85 g (5 mmol) de (S)-l-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-8-cloro-ll,12,13,13a-tetra--hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4Jbenzodiazepina-9~ona, 20 mL de Ν,Ν-dimetil- formamida, 2,14 mL (12,5 mmol) de N-etildiisopropilamina e 0,97 mL (10 mmol) de iodeto de propilo. Após a evaporação do solvente, siihmeteu-se o resíduo a cromatografia através de 210 g de gel de sQica, efectuando a eluição com acetato de etilo. Obteve-se 0,81 g (36%) de (S)-8-cloro-l 1,12,13,13a-tetra-hidro- l-(3-dipropilammometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H-imidazo-[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi ouuvertido no seu cloridrato, p.f. 155°C-158°C.

Exemplo 89

Durante 1 hora agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 5,17 g (15 mmol) de 3-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-7-cloro-5,6-di-hidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a]-[ l,4]benzodiazepina-6-ona, 45 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, 6,5 mL (37,5 mmol) de N-etildiisopropilamina e 3,63 g (30 mmol) de brometo de alilo. Evaporou-se a solução de reacção e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de 250 g de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo. Concentrou-se as fiacções homogéneas que possuíam o valor Fr mais pequeno. Obteve-se 0,344 g (6%) de 3-(3-alilaminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7-cloro-5,6-di--hidro-5-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepína-6-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 171°C-174°C.

Exemplo 90

Durante 18 horas agitou-se à temperatura de 80°C uma quantidade de 1,5 g (4,65 mmol) de (S)-1 -(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il>-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo- [l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, 20 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, 2,8 mL (16,3 mmol) de N-etildiisopropilamina e 1,1 mL (10,7 mmol) de bromometilciclopropano. Evaporou-se a solução de reacção, dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno, lavou-se a solução três vezes com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografía através de 110 g de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/ /acetato de etilo a 1/1. Obteve-se 1 g (49%) de (S)-l-[3-(bis-ciclopropilmetil-aminometil)--l,2,4-oxadiazol-5-il]-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiaze-pina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 174°C-176°C.

Exemplo 91

Durante 4 horas agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 1,28 g (4,1 mmol) de 3-(3-aminometd-l,2,4-oxadiazol-5-il)-5,6-di-hidro-5-metd-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepina-6-ona, 25 mL de Ν,Ν-dimetilforrnamida, 2 mL (11,7 mmol) de N-etildiisopropilamina e 1,19 g (4,5 mmol) de α,α’-dibromo-o-xileno. Após a evaporação do solvente, submeteu-se o resíduo a cromatografía através de 180 g de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo. Concentrou-se as fraeções homogéneas. Obteve-se 0,39 g (23%) de 5,6-di-hidro-3--(3-isomdolina-2-il-metil- l,2,4-oxadiazol-5-il)-5-metil-4H-imidazio[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepma-6--ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 155°C-160°C.

Exemplo 92

Durante 1,5 horas agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 3,44 g (10 mmol) de 3-(3-aminometil- l,2,4-oxadiazol-5-íl)-7-cloro-5,6-di-hidro-5-metil-4H-imidazo[ l,5-aj[ 1,41- benzodiazepina-6-ona, 20 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, 4,3 mL (25 mmol) de N-etildiiso-propilamina e 2,98 g (20 mmol) de brometo de 3,3-dimetilalilo. Evaporou-se a solução de reacção e submeteu-se o resíduo a cromatografía através de 215 g de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo. Obteve-se 1,8 g (37%) de 3-{3-[bis-(3-metil-but-2-enil)-amino-metil]-l,2,4-oxadiazul-5-il}-7-cloro-5,6-di-hidro-5-metíl-4H-iniidazo[l,5-a][l,4]benzodia7epÍTia--6-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 139°C-142°C.

Exemplo 93

Durante 1 hora agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 1,5 g (4,65 mmol) de (S> 1 -(3 -aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-12,12a-di-hidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a]-[l,4]benzodiazepina-9-ona, 20 mL de Ν,Ν-dimetilfonnamida, 2,4 mL (13,9 mmol) de N-etil-diisopropilamina e 1,3 g (4,9 mmol) de α,α’-dibromo-o-xileno. Evaporou-se a solução de reacção, dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e submeteu-se a cromatografia através de 50 g de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/acetato de etilo a 1/1. Obteve-se 1,2 g (61%) de (S)-12,12a-di-hidro-l-(3-isoindolina-2-ilmetil-l,2,4-oxadiazol-5-il)--9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 210°C-213°C.

Exemplo 94

Durante 2 horas agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 5 g (15,5 mmol) de (S)-l-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-12,12a-di-hidro-9H,l lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5--a][l,4]benzodiazepina-9-ona, 50 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, 8 mL (46,5 mmol) de N-etil-diisopropilamina e 4 mL (32,5 mmol) de brometo de 3,3-dimetilalilo. Evaporou-se a solução de reacção, dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno, lavou-se a solução três vezes com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de 130 g de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/acetato de etilo

99> a 1/1. Obteve-se 3,3 g (46%) de (S)-l-[3-bis-(3-metil-but-2-enri>anrinometil-l,2,4-oxadiazol-5--fi]-12,12a-di-lndro-9H,llII-azcto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, cotnposto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 119°C-122°C.

Exemplo 95

Submeteu-se 1,5 g (3,7 mmol) de (S)-l-(3-dialilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)--12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona a hidrogenação em 50 mL de acetato de etilo e na presença de 50 mg de paládio a 5% sobre carvão, à temperatura ambiente e à pressão normal. Após a separação do catalisador purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/ /cloreto de metileno a 1/1. Obteve-se 0,9 g (59%) de (S)-12,12a-di-hidro-l-(3-dipropilaniino-metil- l,2,4-oxadiazol-5-il)-9H, 1 lH-azeto[2, l-c|imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 185°C-187°C.

Exemplo 96 a) Dissolveu-se 10 g (31,09 mmol) de ácido (S)-8-cloro-7-flúor-12,12a-di-hidro-9H, 11H--azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona em 100 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, misturou-se progressivamente com 6,05 g (37,3 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol e agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Após a adição de 6,8 g (31,09 mmol) de ftaloíl--glicinamidoxima, manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente, juntou-se 10 mL de ácido trifluoroacctico e manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura de 90°C. Após a evaporação do solvente, deixou-se o resíduo cristalizar a partir de cloreto de metileno e metanol. Obteve-se 8,55 g (54%) de (S)-8-cloro-7-flúor-12,12a-di- -hidro-l-(3-íMimidometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-9H,llH-azeto[2,l-c]imiclazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepina-9-ona, p.f. 292°C-294°C. b) Misturou-se 16 g (31,85 mmol) de (S)-8-cloro-7-flúor-12,12a-di-ludro-l-(3-ftalimido-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]iimdazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona com 100 mL de metílamina (a 33% em etanol). Agitou-se a solução durante 1 hora à temperatura de 70°C e depois deixou-se arrefecer. Filtrou-se a suspensão resultante e dissolveu-se progressivamente o produto cristalizado em 100 mL de cloreto de metileno. Por filtração e evaporação do filtrado obteve-se 11,7 g (99%) de (S)-1 -(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)--8-cloro-7-flúor-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9--ona, composto este que foi utilizado, sem mais purificação, como material de partida no exemplo a seguir descrito.

Exemplo 97

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 11,7 g (31,2 mmol) de (S)-l-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-8-cloro-7-flúor-12,12a--di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, 100 mL de cloreto de metileno, 6,04 g (50 mmol) de brometo de alilo e 7,75 g (60 mmol) de N-etildiisopropilamina. Concentrou-se a solução e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de 500 g de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo. Por recristalização a partir de metanol obteve-se 5,3 g (47%) de (S)-1 -(3-diaIilammometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-8-cloro-7-ílúor-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, p.f. 139°C-140°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 127°C.

Exemplo 98

Sob uma atmosfera de árgon misturou-se uma suspensão de 328 mg (1,0 mmol) de 3- (3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-8-flúor-5-metd-5,6-di-Wdro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepina-6-ona em 5 mL de cloreto de metileno com 0,38 mL (2,2 mmol) de N-etildiiso-propilamina e 317 mg (1,2 mmol) de α,α’-dibromo-o-xileno e agitou-se durante 5 horas à temperatura ambiente. Lavou-se a solução uma vez com 5 mL de água, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o produto impuro por cromatografia através de 30 g de gel de sílica (cloreto de metileno/acetona a 4:1 e depois a 2:1). Evaporou-se o eluído e retomou-se o resíduo em 2,5 mL de metanol. Acidificou-se a solução com ácido clorídrico etéreo e removeu-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Retomou-se o resíduo em 6 mL de metanol quente; depois deixou-se arrefecer para cerca de 0°C e isolou-se os cristais brancos por extracção por sucção. Obteve-se 150 mg (32%) de cloridrato de 8-flúor--3-(3-isoindolina-2-ilmetil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepina-6-ona (1:1), p.f. 229°C-233°C (dec.)

Exemplo 99 a) Preparou-se uma solução de 28,8 g (144,6 mmol) de 5,6-diflúor-2,4-di-hidro-lH-3,l--benzoxazina-2,4-diona e 16,7 g (144,6 mmol) de L-prolina em 110 mL de dimetilformamida e 20 mL de ácido acético e agitou-se à temperatura de 120°C durante 16 horas. Evaporou-se a solução castanha e deixou-se o resíduo castanho resultante cristalizar a partir de etanol. Obteve-se 30 g (82%) de (S)-6,7-diflúor-2,3,5,10,ll,lla-hexa-hidro-lH-piirolo[2,l-c]-[l,4]benzodiazepina-5,ll-diona com o aspecto de cristais incolores, p.f. > 250°C. b) A uma suspensão de 5,7 g (130 mmol) de NaH (a 55%, lavado com hexano) cm lOmL de dimetilformamida adicionou-se, gota a gota e à temperatura dc -30°C, uma solução de 29,8 g (118,2 mmol) de (S)-6,7-diflúor-2,3,5,10,ll,lla-hexa-hidro-lH-pirrolo[2,l-c][l,4]benzo-diazepina-5,11-diona em 140 mL de dimetilfonnamida e agitou-se a mistura durante 40 minutos à temperatura de -30°C. Após o arrefecimento para -60°C, acrescentou-se, gota a gota, uma solução de 25,2 mL (118,2 mmol) de cloreto do éster difenílico do ácido fosfórico em 50 mL de dimetilfonnamida, por forma a que a temperatura não ultrapassasse -45°C. Depois agitou-se durante mais 30 minutos.

Entretanto, dissolveu-se 14,6 g (130 mmol) de terc-butilato de potássio em 50 mL de dimetilformamida e misturou-se, à temperatura de -60°C, com 14,5 mL (126,4 mmol) de éster etílico do ácido isocianoacético (a 95%). À solução assim obtida adicionou-se, gota a gota e à temperatura de -70°C, a mistura de reacção obtida antes, utilizando para tal um funil de gotejamento arrefecido para -40°C. Agitou-se a solução castanha escura e viscosa durante mais 1 hora à temperatura de -60°C e após a neutralização com 20 mL de ácido acético à temperatura de -40°C, verteu-se sobre 400 mL de gelo fundente e em seguida extraiu-se cinco vezes com cloreto de metileno. Secou-se sobre sulfato de sódio as fases orgânicas reunidas, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo castanho brilhante a cromatografia (gel de sílica, acetato de etilo). Obteve-se 22 g (54%) de éster etílico do ácido (S)-7,8-diflúor-9-oxo--11,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolof2, l-c][ l,4]benzodiazepina-1 -carboxílico com o aspecto de cristais incolores, p.f. 199°C-200°C. c) A uma suspensão de 22,1 g (63,6 mmol) de éster etílico do ácido (S)-7,8-diflúor-9--OXO-ll,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-l-carboxflico em 55 mL de etanol e 90 mL de água adicionou-se, gota a gota, 20,7 mL (82,7 mmol) de soda cáustica 4N e aqueccu-se ao refluxo durante 45 minutos. Em seguida removeu-se o etanol por destilação. Lavou-se a fase aquosa duas vezes com cloreto de metileno e ajustou-se o valor de pH para 3 com ácido clorídrico 4N. Por extraeção com cloreto de metileno (cinco vezes), secagem sobre sulfato de sódio, filtração e evaporação obteve-se 20 g (98%) de ácido (S)-7,8--diflúor-9-oxo-11,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[ l,5-a]pirrolo[2, l-c][l ,4]benzodiazepina--1-carboxílico com o aspecto de cristais incolores, p.f. 214,5°C-215,5°C (dec.). d) A uma suspensão de 11 g (34,5 mmol) de ácido (S)-7,8-diflúor-9-oxo-ll,12,13,13a--tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepma-l-carboxílico em 80 mL de dimetilformamida adicionou-se progressivamente 6,1 g (37,9 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol. Aqueceu-se a solução castanha brilhante assim formada durante 45 minutos à temperatura de 50°C. Em seguida deixou-se a solução arrefecer até à temperatura ambiente e acrescentou-se-lhe, gota a gota, 12 mL de uma solução aquosa de amoníaco. Depois de se agitar durante mais 30 minutos verteu-se a mistura de reacção sobre 150 mL de gelo fundente e extraiu-se sete vezes com cloreto de metileno. Por secagem das fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtração e evaporação obteve-se um resíduo incolor, o qual foi triturado com cloreto de metileno. A secagem sob vácuo intenso proporcionou 9,8 g de amida do ácido (S)-7,8--diflúor-9-oxo-l 1,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2, l-c][l,4]benzodiazepina--1-carboxílico, p.f. 221°C-224°C. e) A uma suspensão de 10,9 g (34,2 mmol) de amida do ácido (S)-7,8-diflúor-9-oxo--11,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2, l-c][l,4]benzodiazepina-l-carboxílico em 50 mL de dioxano e 10 mL de pindina adicionou-se, gota a gota e a uma temperatura entre 5°C e 8°C, 5,2 mL (37,7 mmol) de anidrido do ácido trifluoroacético. Agitou-se a solução bege resultante durante 2,5 horas à temperatura de 50°C e depois verteu-se sobre 50 mL de gelo fundente. Por extracção com cloreto de inetilcno (sete vezes), secagem sobre sulfato de sódio, filtração, evaporação e recristalização a partir de etanol obteve-se 8,5 g (83%) de (S)-7,8-diflúor-9-oxo-l 1,12,13,13a-tetra-Mdro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzo-diazepina-1 -carbonitrilo com o aspecto de cristais incolores, p.f. > 250°C. f) A uma solução de 5,4 g (93,1 mmol) de carbonato de potássio em 150 mL de di-metilformamidã adicionou-se, à temperatura ambiente, 2,9 g (41,9 mmol) de cloridrato de hidroxilamina. Em seguida acrescentou-se, gota a gota, uma solução de 8,9 g (28 mmol) de (S)-7,8-diflúor-9-oxo-ll,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imida2o[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodia-zepina-1 -carbonitrilo em 100 mL de dimetilformamida e agitou-se durante 60 horas à temperatura ambiente. Em seguida evaporou-se a suspensão amarela resultante, repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e água e extraiu-se a fase aquosa quatro vezes com cloreto de metileno. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se, a subsequente cromatografia (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 9:1) proporcionou 2,4 g (37%) de (E)- e/ou (Z)-(S)-7,8-diflúor-9-oxo-ll,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]-pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-l-carboxamidoxima com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,1 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 9:1). g) A uma solução de 2,2 g (12,5 mmol) de BOC-glicina em 70 mL de dimetilformamida adicionou-se 2,2 g (13,7 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de 50°C. Em seguida acrescentou-se 3,8 g (11,4 mmol) de (E)- e/ou (Z)-(S)-7,8-diflúor-9-oxo-l 1,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[ l,5-a]pirrolo[2, l-c][ l,4]ben-zodiazepina- 1-carboxamidoxima e agitou-se durante 16 horas à temperatura de 90°C. Concentrou-se sob vácuo intenso a solução castanha resultante e submeteu-se o resíduo castanho assim obtido a uma operação de cromatografia (gel de sílica, cloreto de metileno/ /metanol a 19:1). Obteve-se 4,2 g (78%) de (S)-l-(5-BOC-amin0inetil-l,2,4^xadiazol-3-il)-7,,8--diflúor-l 1,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]piirolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,22 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 19:1). h) Preparou-se uma solução de 3,3 g (7 mmol) de (S)-l-(5-BOC-ammometil-l,2,4--oxadiazol-3-il)-7,8-diflúor-l 1,12,13,13a-tetra-Mdrc^9H-imidazo[l,5-a]piirolof2, l-c][ l,4]benzo-diazepina-9-ona em 20 mL de ácido trifluoroacético e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se a solução amarela, dissolveu-se o resíduo em água e lavou-se a solução aquosa três vezes com cloreto de metileno. Em seguida alcalinizou-se a fase aquosa com 2 mL de uma solução aquosa de amoníaco e extraiu-se seis vezes com cloreto de metileno. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se por evaporação. Submeteu-se o resíduo assim obtido a cromatografia (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso 110:10:0,1). Obteve-se 2 g (77%) de (S)-l-(5-aminometil--1,2,4-oxadiazol-3-il)-7,8-d]flúor-l 1,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[ l,5-a]pirrolo[2, l-c][1,4]-benzodiazepina-9-ona com o aspecto de um pó bege, p.f. 218°C-220°C (dec.).

Exemplo 100 A uma solução de 650 mg (1,76 mmol) de (S)-l-(5-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)--7,8-diflúor-l 1,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2, l-c][l,4]benz»diazcpina-9--ona em 40 mL de cloreto de metileno adicionou-se 2,1 mL (10,5 mmol) de N-etildiiso-propilamina e 0,6 mL (7 mmol) de brometo de alilo e agitou-se a mistura durante 20 horas à temperatura ambiente. Em seguida diluiu-se a solução de reacção com cloreto de metileno e 7$& lavou-se três vezes com água. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se c evaporou-se. Submeteu-se o resíduo assim obtido a duas operações cromatográficas (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso a 140:10:0,1). Obteve-se 625 mg (78%) de (S)-l-[5-(dialilaminometU)-l,2,4-oxadiazol-3-U]-7,8-diflÚGr-ll,12,13,13a-tetra-hidro--9H-imidazo[l,5-a]piiTolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,45 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso a 140:10:0,1).

Exemplo 101 A uma solução de 650 mg (1,76 mmol) de (S)-l-(5-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)--7,8-diflúor-l 1,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2, l-c][l,4]benzodiazepina-9--ona em 40 mL de cloreto de metileno adicionou-se 2,1 mL (10,5 mmol) de N-etildiiso-propilamina e 0,8 mL (7 mmol) de brometo de dimetilalilo e agitou-se a mistura durante 20 horas à temperatura ambiente. Em seguida diluiu-se a solução de reacção com cloreto de metileno e lavou-se três vezes com água Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo assim obtido a duas operações cromatográficas (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso a 140:10:0,1). Obteve-se 589 mg (66%) de (S)-l-[5-[bis-(3-metil-but-2-eml)-aminometil]-l,2,4-oxadiaz»l-3-il]-l 1,12,13,13a--tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona com o aspecto de uma espuma incolor, FT = 0,51 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso a 140:10:0,1).

Exemplo 102

Misturou-se 2 g (6,2 mmol) de (S)-l-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-12,12a-di--hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, 30 mL de N,N-dimetil- fonnamida, 3,1 mL (17,8 mmol) de N-etildiisopropilamina e 1,1 mL (13,1 mmol) de brometo de alilo. Submeteu-se a solução de reacção a cromatografia através de 250 g de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/acetato de etilo a 7/3. Obteve-se 2 g (81%) de (S)-1 -(3-dialilaminometil- l,2,4-oxadiazol-5-il)-8-cloro-11,12,13,13a-tetra-hidro-91I-imidazo-[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido uo seu cloiidrato, p.f. 175°C-177°C.

Exemplo 103

Misturou-se 2 g (6,2 mmol) de (S)-l-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-12,12a-di--hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, 30 mL de N,N-dimetil-foimamida, 3,7 mL (21,7 mmol) de N-etildiisopropilamina e 1,6 mL (14,3 mmol) de 1-iodo-butano e agitou-se durante 6 horas à temperatura ambiente e durante 1,5 horas à temperatura de 80°C. Evaporou-se a mistura de reacção e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de 180 g de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/acetato de etilo a 7/3. Por concentração das fracções homogéneas obteve-se 1,6 g (59%) de (S)-l-(3-dibutilamino-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzo-diazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato.

Exemplo 104

Durante 2 horas agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 2 g (6,44mmol) de 3-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-5,6-di-hidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepina-6-ona, 20 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, 3,3 mL (19,3 mmol) de N-etildiisopropilamina e 1,65 g (13,5 mmol) de brometo de 3,3-dimetilalilo. Após a evaporação do solvente,

dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno, lavou-se a solução com água, secou-se e concentrou-se. Por cromatografia atravcs de 220 g de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/acetato de etilo a 1/1 obteve-se 1,9 g (69%) de 3-[3-bis-(3-metil~but-2--enil)-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il]-5,6-di-hidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodia-zepina-6-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato.

Exemplo 105

Durante 4 horas agitou-se à temperatura de 80°C uma quantidade de 2 g (6,44 mmol) de 3 -(3 -aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5,6-di-hidro-5 -metil-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzo-diazepina-6-ona, 20 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, 3,8 mL (22,5 mmol) de N-etildusopropdamina e 1,6 mL (14,8 mmol) de bromometilciclopropano. Após a evaporação do solvente, dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno, lavou-se a solução com água, secou-se e concentrou-se. Por cromatografia através de 220 g de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/ /acetato de etilo a 1/1 obteve-se 1,3 g (48%) de 3-[3-(bis-ciclopropihnetilammometil)-1,2,4--oxadiazol-5-il]-5,6-di-hidro-5-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepina-6-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 170°C-174°C.

Exemplo 106 a) Preparou-se uma suspensão de 5,8 g (0,020 mol) de 8-flúor-5,6-di-hidro-5-metil-6--oxo~4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepina-3-carboxamidoxiina em 60 mL de dimetilforrnaiTiida e misturou-se com 3,9 g (0,023 mol) de anidrido do ácido cloroacético. Agitou-se a solução amarela resultante durante 1,5 horas à temperatura de 100°C e depois eliminou-se completamente o solvente. Deixou-se o produto oleoso cristalizar a partir de acctonitrilo e removeu-se por filtração. Concentrou-se as águas-mãe, submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, utilizando como elucnte diclorometano/metanol a 97:3, e deixou-se recristalizar a parte adicional do produto assim obtida a partir de acetonitrilo. No total obteve-se 4,05 g (59%) de 3-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-Mdro-4H-iinidazo[l,5--a][l,4]benzodiazepina-6-ona com o aspecto de cristais brancos; p.f. 245°C-247°C. b) Preparou-se uma suspensão de 1,5 g (0,043 mol) de 3-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3--il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona em 15 mL de dimetilformaniida e misturou-se com 1,6 g (0,022 mol) de dietilamina. Depois de se agitar durante 16 horas à temperatura ambiente, eliminou-se totalmente o solvente da solução resultante. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, utilizando como eluente diclorometano/metanol a 9:1. Obteve-se 1,33 g (81%) de 3-(5-dietilaminometil- l,2,4-oxadiazol-3--il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona com o aspecto de cristais brancos; p.f. 172°C-174°C. c) Misturou-se 1,30 g (0,0034 mol) de 3-(5-dictilaminomctil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-flúor-5--metiI-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ 1,5-a|[ 1,4]benzodiazepina-6-ona em 20 mL de etanol com 0,79 mL (0,0037 mol) de ácido clorídrico etanólico 4,78 N. Após a adição de 100 mL de éter ocorreu a precipitação de cristais. Obteve-se 1,28 g (90%) de cloridrato de 3-(5-dietilamino-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-iinidazo[ 1,5-a][l ,4]benzodiazepina-6--ona (1:1) com o aspecto de cristais brancos; p.f. 220°C-223°C (dec.).

Exemplo 107 a) Preparou-se uma suspensão de 1,30 g (0,0037 mol) de 3-{5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3--il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona em 15 mL de dimetilformamida e misturou-se com 2,4 g (0,019 mol) de dibutilamina. Depois de se agitar durante 65 horas à temperatura ambiente, eliminou-se totalmente o solvente da solução cor-de-laranja resultante. Submeteu-se o resíduo a cromatografía através de gel de sílica, utilizando como eluente diclorometano/metanol a 19:1. Deixou-se o produto recristalizar a partir de metanol/ /éter e obteve-se 1,27 g (77%) de 3-(5-dibutdammometH-l,2,4-oxadia2nl-3-il)-8-flúor-5-mctil-5,6--di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona com o aspecto de cristais brancos; p.f. 137°C-140°C. b) Misturou-se 1,17 g (0,0027 mol) de 3-(5-dibutflaminometil-l,2,4-axadiaz»l-3-il)-8-flúor--5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona em 30 mL de etanol com 0,65 mL (0,0031 mol) de ácido clorídrico etanólico 3,7 N. Eliminou-se totalmente o solvente da solução e deixou-se o resíduo recristalizar a partir de acetona. Obteve-se 0,87 g (69%) de cloridrato de 3-(5-dibutilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro--4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona (1:1) com o aspecto de cristais brancos; p.f. 183°C-185°C.

Exemplo 108 a) Preparou-se uma suspensão de 1,50 g (0,0043 mol) de 3-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3--il)-8-Mor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona em 15 mL de dimetilformamida e misturou-se com 1,5 g (0,022 mol) de pirrolidina. Depois de se agitar durante 65 horas à temperatura ambiente, eliminou-se totalmente o solvente da solução alaranjada resultante. Submeteu-se o resíduo a cromatografía através de gel de sílica, utilizando como eluente diclorometano/metanol a 19:1. Deixou-se o produto recristalizar a partir de metanol/ /éter. Obteve-se 1,35 g (82%) de 8-flúor-5-metil-3-(5-pirrolidina- 1-ilmetil-1,2,4-oxadiazol-3- 111 -d)-5,6-di-Mdro-4H-imida2o[l,5-a][l,4]benziodiazepina-6-ona com o aspecto de cristais brancos; p.f. 158°C-160°C. b) Dissolveu-se 1,32 g (0,0035 mol) de 8-flúor-5-metil-3-(5-pirrohdina-l-ihnetil-l,2,4--oxadiazol-3-il)-5,6-di-hidro-4H-imida2X3[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona em 50 mL de etanol quente. À temperatura ambiente acrescentou-se 0,8 mL (0,0038 mol) de ácido clorídrico etanólico 4,78 N. Concentrou-se a solução para um volume de ~20 mL, tendo assim inicio a cristalização. Adicionou-se 80 mL de éter, removeu-se por filtração e obteve-se 1,38 g (96%) de cloridrato de 8-flúor-5-metd-3-(5-pirrohdina-l-i]metfl-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5,6-di-hidro--4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona (1:1) com o aspecto de cristais brancos; p.f. 243eC-245°C (dec.).

Exemplo 109 a) A uma suspensão de 7,0 g (23 mmol) de ácido 8-flúor-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H--imidazof 1,5-a][ 1,4]benzodiazepina-3-carboxílico em 70 mL de etanol adicionou-se 13 mL de hidrato de hidrazina e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 3 horas. Após o arrefecimento para 0°C removeu-se por filtração os cristais resultantes e obteve-se 6,43 g (96%) de hidrarida do ácido 8-flúor-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-miidazo[l,5-a][l,4]benzQdiazepina--3-carboxílico com o aspecto de agulhas incolores, p.f. 288°C-290°C. b) Preparou-se uma solução de 4,46 g (21,75 mmol) de N-ftaloíl-glicina em 35 mL de dimetilformamida misturou-se, à temperatura ambiente, com 3,66 g (22,6 mmol) de Ι,Γ--carbonildiimidazol e em seguida aqueceu-se à temperatura de 50°C. Ao fim de 30 minutos deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente, juntou-se 6,43 g (22,15 mmol) de hidrazida do ácido 8-flúor-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepina-3-carboxílico

e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. Filtrou-se a suspensão resultante e lavou-se o pó incolor assim obtido com etanol e éter dietílico. Obteve-se 10,2 g (98%) de N’--(2,3dioxo-2,3-di-hidro-lH-isomdol-2-ilacetil)-hidrazida do ácido 8-flúor-5-metil-6-oxo-5,6--di-hidro-4H-inudazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-3-caiboxílico, p.f. > 280°C. c) Preparou-se uma solução de 6,0 g (12,6 mmol) de N’-(2,3dioxo-2,3-di-hidro-lH--isoindol-2-ilacetil)-hidrazida do ácido 8-flúor-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a]- [ 1,4]benzodiazepina-3-carboxílicx) em 38 g de ácido polifosfórico e agitou-se durante 1,5 horas à temperatura de 100°C. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, verteu-se a mistura, sob agitação vigorosa, sobre 300 mL de gelo fundente, ajustando-se depois o valor do seu pH para 8 por adição de carbonato de sódio no estado sólido. Por extracção com cloreto de metileno e cromatografia (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 20:1) obteve-se 4,9 g (85%) de 2-[5-(8-flúor-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-3--il)-l,3,4-oaxdiazol-2-ilmetil]-2,3-di-hidro-lH-isoindol-l,3-diona com o aspecto de um pó incolor, p.f. > 250°C. d) A uma suspensão de 4,9 g (10,7 mmol) de 2-[5-(8-flúor-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H--imidazof 1,5-a][ 1,4]benzodiazepina-3-il)-1,3,4-oaxdiazol-2-ilmetil]-2,3-di-hidro-1 H-isoindol-1,3--diona em 100 mL de etanol adicionou-se, gota a gota e à temperatura de 70°C, 60 mL de metilamina (a 33% em etanol) e agitou-se durante mais 1 hora à temperatura de 70°C. Removeu--se o precipitado por filtração a quente e lavou-se com etanol o pó amarelo resultante até ficar incolor. Obteve-se 2,6 g (80%) de 3-(5-aminometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-8-flúor-5-metil-5,6--di-hidro-4H-imidazo[l,5-c][l,4]benzodiazepina-5-ona com o aspecto de um pó incolor, p.f. 227°C-231eC.

Exemplo 110 A uma solução de 0,656 g (2,0 mmol) de 3-(5-aminometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-8--flúor-5-metil-5,6-di-liidro-4H-iniidazo[l,5-c][l,4]benzodiazepma-6-ona em 15 mL de N,N--dimetilformamida adicionou-se 3,5 mL de N-etildiisopropilamina e 1,1 mL (12 mmol) de 1--bromopropano e agitou-se durante 12 horas à temperatura de 70°C. Evaporou-se a dimetil-formamida e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução de carbonato de sódio 2N. Lavou-se a fase aquosa duas vezes com cloreto de metileno, filtrou-se e evaporou-se. Por cromatografia (gel de sílica, éster etílico do ácido acético/metanol a 20:1) obteve-se 0,450 g (55%) de 3-(5-dipropilaminometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imi(lazo-[l,5-c][l,4]benzodiazepina-6-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,48 (gel de sílica, éster etílico do ácido acético/metanol a 20:1).

Exemplo 111 A uma solução de 0,500 g (1,52 mmol) de (S)- l-(5-aminometil- l,2,4-oxadiazol-3-il)--11,1 la-di-hidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazq)ina-8-ona em 15 mL de Ν,Ν-dimetilformamida adicionou-se 1,74 mL de N-etildiisopropilamina e 0,55 mL (6 mmol) de 1-bromopropano e agitou-se durante 12 horas à temperatura de 70°C. Evaporou-se a dimetil-formamida e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução de carbonato de sódio 2N. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com cloreto de metileno, secou-se sobre sulfato de sódio as fases orgânicas, filtrou-se e evaporou-se. Por cromatografia (gel de sílica, éster etílico do ácido acético/metanol a 20:1) obteve-se 0,350 g (55%) de (S)-l-(5-dipropil-aminoinetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-11,1 la-di-hidro-8H, 10H-azeto[l,2-a]imidazo[5, l-c]tieno- "V.. - />$ 114 = 0,44 (gel de sílica, [3,2-e][l,4]diazepina-8-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr éster etílico do ácido acético/mctanol a 20:1).

Exemplo 112

Durante 4 horas agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 1,04 g (3,0 mmol) de 3-(5-clorometíl-l,2,4-oaxdiazol-3-il)-8-flúor-5,6-di-hidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a3[l,4]-benzodiazepina-6-ona, 0,64 g (7,5 mmol) de piperidina e 10 mL de N,N-dimetilformamida. Concentrou-se a mistura de reacção, dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e alcalinizou--se a solução com soda cáustica 4N. Lavou-se a solução uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Por cromatografía do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 9/1 obteve-se 0,89 g (75%) de 8-flúor-5-metil-3-[5-(piperidina-1 -il-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]--5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona, p.f. 182°C-184°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 254°C-256°C.

Exemplo 113

Preparou-se uma suspensão de 4,77 g (13,7 mmol) de 3-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol--3-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona em 70 mL de dimetilfonnamida e misturou-se com 5,6 mL (41,0 mmol) de dipropilamina. Depois de se agitar durante 18 horas concentrou-se a solução resultante e retomou-se o resíduo em 70 mL de água. Removeu-se os cristais por filtração, lavou-se com 10 mL de água e secou-se à temperatura de 60°C sob uma pressão bipobárica. Submeteu-se o resíduo a cromatografía através de 100 g de gel de sífíca, utilizando como eluente diclorometano/acetona a 2:1.

obteve-se 4,19 g de cristais brancos. Deixou-se estes cristais recristalizar duas vezes a partir de acetato de etilo e após a secagem a 60°C/0,03 mbar obteve-se 2,77 g (49%) de 3-(5-di-propilanunometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepina-6-ona com o aspecto de cristais brancos, p.f. 153°C-154°C.

Exemplo 114 A uma solução de 0,600 g (1,75 mmol) de (S)-l-(5-aminometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)--10,11,12,12a-tetra-hidro-8H-imidazof5, l-cJpirrolo[ l,2-a]tieno[3,2-e][ l,4]diazepina-8-ona em 30 mL de cloreto de metileno adicionou-se 2,4 mL (13,8 mmol) de N-etildiisopropilamina e 0,97 mL (8 mmol) de brometo de alilo e agitou-se a mistura durante 12 horas à temperatura de 70°C. Em seguida diluiu-se a solução de reacção com cloreto de metileno e lavou-se com uma solução de carbonato de sódio 2N. Lavou-se a fase aquosa duas vezes com cloreto de metileno, secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Por cromatografia (gel de sílica; éster etílico do ácido acético/metanol a 20:1) obteve-se 0,580 g (78%) de (S)-l-(5-dialilaroinometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-10,11,12,12a-tetra-hidro-8H-imidazo- [5,l-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,56 (gel de sílica, éster etílico do ácido acético/metanol a 20:1).

Exemplo 115 A uma solução de 0,443 g (1,3 irnnol) de (S)-l-(5-aminometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)--10,ll,12,12a-tetra-hidro-8H-imidazo[5,l-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona em 30 mL de cloreto de metileno adicionou-se 2 mL (11,5 mmol) de N-etildiisopropilamina e 0,3 mL (2,61 mmol) de brometo de dimetilalilo e agitou-se a mistura durante 12 horas à 116 temperatura de 70°C. Em seguida diluiu-se a solução de reacção com cloreto de metileno e lavou-se com uma solução de carbonato de sódio 2N. Lavou-se a fase aquosa duas vezes com cloreto de metileno, secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Por cromatografia (gel de sílica; éster etílico do ácido acético/metanol a 10:1) obteve-se 0,190 g (30%) de (S)-l-[5-[bis-(3-metil-but-2-enil)-aminometil]-l,3,4-oxadiazol-2-il]-10,ll, 12,12a-tetra-hidro-8H-iniidazo[5,l-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,50 (gel de sílica, éster etílico do ácido acético/metanol

Exemplo 116 A uma solução de 0,500 g (1,52 mmol) de (S)-l-(5-aminometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)--11,1 la-di-hidro-8H, 10H-azeto[l,2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona em 30 mL de cloreto de metileno adicionou-se 2 mL (11,5 mmol) de N-etildiisopropilamina e 0,97 mL (8 mmol) de brometo de alilo e agitou-se a mistura durante 12 horas à temperatura de 70°C. Em seguida diluiu-se a solução de reacção com cloreto de metileno e lavou-se com uma solução de carbonato de sódio 2N. Lavou-se a fase aquosa duas vezes com cloreto de metileno, secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Por cromatografia (gel de sílica; éster etílico do ácido acético/metanol a 20:1) obteve-se 0,476 g (77%) de (S)-l--[5-dialilaminometil-l,3,4-oxadiazol-2-il]-l 1,1 la-di-hidro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,1-c]-tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,36 (gel de sílica, éster etílico do ácido acético/metanol a 20:1).

Exemplo 117 A uma solução de 0,426 g (1,3 mmol) de (S)-1 -(5-aminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)--11,1 la-di-hidro-8H, 10H-azefo[l,2-a]imidazo[5, l-c]tíeuo[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona em 30 mL de cloreto de metileno adicionou-se 2 mL (11,5 mmol) de N-etildiisopropilamina e 0,3 mL (2,61 mmol) de brometo de dimetilalilo e agitou-se a mistura durante 12 horas à temperatura de 70°C. Em seguida diluiu-se a solução de reacção com cloreto de metileno e lavou-se com uma solução de carbonato de sódio 2N. Lavou-se a fase aquosa duas vezes com cloreto de metileno, secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Por cromatografía (gel de sílica; éster etílico do ácido acético/metanol a 40:1) obteve-se 0,270 g (44%) de (S)-l-[5-jbisr(3-metil-but-2-enil)-amin(Mnetil]-l,3,4-oxadiazol-2-il]-ll,lla-di-hidro--8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,24 (gel de sílica, éster etílico do ácido acético/metanol a 40:1).

Exemplo 118 A uma solução de 0,550 g (1,68 mmol) de (S)-1 -(5-aminometil- l,3,4-oxadiazol-2-il)--11,11 a-di-hidro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona em 30 mL de dirnetilformamida adicionou-se 3 mL (17,25 mmol) de N-etildiisopropilamina e 0,8 mL (8,8 mmol) de brometo de propilo e agitou-se a mistura durante 12 horas à temperatura de 70°C. Evaporou-se a dirnetilformamida e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução de carbonato de sódio 2N. Lavou-se a fase aquosa duas vezes com cloreto de metileno, secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Por cromatografía (gel de sílica; éster etílico do ácido acético/metanol a 20:1) obteve-se 0,300 g (43%) de (S)-l-(5-dipropilaminometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-11,1 la-di-hidro-8H, 10H-azeto-[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepma-8-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,28 (gel de sílica, éster etílico do ácido acético/metanol a 20:1).

Exemplo 119 A uma solução de 0,300 g (0,87 mmol) de (S)-l-(5-aminometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)--10,11,12,12a-tetra-hidro-8H-imidazo[5, l-cJpnrolo[ l,2-a]tieno[3,2-e][ l,4]diazepina-8-ona em 20 mL de dimetilfonnamida adicionou-se 1,5 mL (8,6 mmol) de N-etildiisopropilaniina e 0,4 mL (4,4 mmol) de brometo de propilo e agitou-se a mistura durante 12 horas à temperatura de 70°C. Evaporou-se a dimetilfonnamida e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução de carbonato de sódio 2N. Lavou-se a fase aquosa duas vezes com cloreto de metileno, secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Por cromatografia (gel de sílica; éster etílico do ácido acético/metanol a 20:1) obteve-se 0,140 g (38%) de (S)-l-(5-dipropilaminometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-10,ll,12,12a-tetra-liidro-8H-imidazo-[5,l-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,28 (gel de sílica, éster etílico do ácido acético/metanol a 20:1).

Exemplo 120 A uma solução de 0,656 g (2,07 mmol) de 3-(5-aminometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-8--flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-iimdazo[l,5-c][l,4Jbenzodiazepina-6-ona em 15 mL dc dimetilfonnamida adicionou-se 3,5 mL de N-etildiisopropilamina e 1,29 mL (12 mmol) de 1-bromo-butano e agitou-se a mistura durante 12 horas à temperatura de 70°C. Evaporou-se a dimetilfonnamida e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução de carbonato de sódio 2N. Lavou-se a fase aquosa duas vezes com cloreto de metíleno, secou-se as fases orgânicas sobre sulfato dc sódio, filtrou-se e evaporou-se. Por cromatografia (gel de sílica; éster etílico do ácido acctico/metanol a 20:1) obteve-se 0,470 g (53%) de 3-(5-dibutilaimnometil--l,3,4-oxadiazol-2-il)-8-flúor-5-metfl-5,6-di-hidro-4H-irnidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6--ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr - 0,66 (gel de sílica, éster etílico do ácido acético/metanol a 20:1).

Exemplo 121 a) A uma suspensão de 7,0 g (23,54 mmol) de éster etílico do ácido (S)-12,12a-di-hidro--9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]diazepina-l-carboxílico em 70 mL de etanol adicionou-se 13 mL de hidrato de hidrazina e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 3 horas. Após o arrefecimento para 0°C removeu-se por filtração os cristais resultantes e obteve-se 3,6 g (96%) de hidrazida do ácido (S)-12,12a-di-hidro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a]-[ 1,4]diazcpina-1 -carboxílico com o aspecto de agulhas incolores, p.f. 246°C-248°C. b) Preparou-se uma solução de 5 g (17,64 mmol) de hidrazida do ácido (S)-12,12a-di-hidro--9-OXO-91T, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]diazepina-1 -carboxílico e 3,06 g (19,41 mmol) de éster etílico do ácido cloracetimídico em 40 mL de dimetilformamida e 10 mL de etanol e agitou-se durante 12 horas à temperatura de 90°C. Evaporou-se o solvente e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metíleno e água. Lavou-se a fase aquosa uma vez com cloreto de metíleno. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Por cromatografia do resíduo (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 93:3) obteve-se 3,26 g (55%) de (S)-l--(5-clorometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]- benzodiazepina-9-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,5 (cloreto de metileno/ /metanol a 10:1). c) A uma solução de 1,17 g (3,42 mmol) de (S)-l-(5-clorometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)--12,12a-di-Wdro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona em 10 mL de dimetílformamidã adicionou-se 0,94 mL (73 mmol) de dipropilamina e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se a dimetilformamida e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução de carbonato de sódio 2N. Lavou-se a fase aquosa duas vezes com cloreto de metileno, secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Por cromatografia (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol a 95:5) obteve-se 0,900 g (65%) de (S)-l-(5-dipropilaminometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-12,12a-di-hidro-9H,llH -azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepina-9-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,46 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 95:5).

Exemplo 122 A uma solução de 4 g (12,18 mmol) de (S)-l-(5-aminometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)--ll,lla-di-hidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona em 100 mL de dimetilformamida adicionou-se 17,4 mL (100 mmol) de N-etildiisopropilamina e 7,87 mL (73 mmol) de brometo de butilo e agitou-se a mistura durante 12 horas à temperatura de 70°C. Evaporou-se a dimetilformamida e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução de carbonato de sódio 2N. Lavou-se a fase aquosa duas vezes com cloreto de metileno, secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Por cromatografia (gel de sílica; éster etílico do ácido acético/metanol a 10:1) obteve-se 2,1 g (39%) de (S)-l-(5--dibutilaminometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-ll,lla-di-hidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]- tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,4 (gel de sílica, éster etílico do ácido acélico/mctanol a 10:1).

Exemplo 123 a) Preparou-se uma solução de 5 g (17,28 mmol) de hidrazida do ácido 8-flúor-5,6-di--hidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-3-carboxílico e 2,87 g (18,16 mmol) de éster etílico do ácido cloracetimídico em 40 mL de dimetilfonnamida e 10 mL de etanol e agitou-se durante 12 horas à temperatura de 90°C. Evaporou-se o solvente e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e água. Lavou-se a fase aquosa uma vez com cloreto de metileno. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Por cromatografia do resíduo (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 93:3) obteve-se 3,66 g (55%) de (S)-l-(5-cloromctil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-8-flúor-5,6-di-hidro-5-metil-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona com o aspecto de cristais incolores, p.f. 260°C-262°C (dec.). b) A uma solução de 2 g (5,8 mmol) de (S)-l-(5-clorometfl-l,3,4-oxadiazol-2-il)-8-flúor--5,6-di-hidro-5-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona em 50 mL de dimetilfor-mamida adicionou-se 1,0 mL (12,7 mmol) de propilamina e agitou-se durante 12 horas à temperatura de 55°C. Evaporou-se a dimetilformamida e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução de carbonato de sódio 2N. Lavou-se a fase aquosa duas vezes com cloreto de metileno, secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Por cromatografia (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso a 140:10:1) obteve-se 1,40 g (65%) de (S)-l-(5-propilammometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-8-flúor--5,6-di-hidro-5-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1 ,4]benzodiazepina-6-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,49 (gel de sílica, cloreto de metdeno/metanol/amoníaco aquoso a 110:10:1).

Exemplo 124 a) Preparou-se uma suspensão de 3,06 g (9,22 mmol) de hidrazida do ácido (S>e-cloro-9--oxo-11,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2, l-cj[ 1,4]benzodiazepina- l-carboxílico em 30 mL de Ν,Ν-dimetilfonnamida e misturou-se com 1,97 g (0,0115 mol) de anidrído do ácido cloroacético. Agitou-se a solução amarela resultante durante 1,5 horas à temperatura ambiente depois eliminou-se completamente o solvente. Colocou-se o resíduo em suspensão em éter e filtrou-se por sucção. Misturou-se os cristais beges resultantes (3,75 g, p.f. 262°C--264°C (dec.)) com 27 mL de ácido metano-sulfónico e 3 g de pentóxido de fósforo e agitou--se durante mais 65 horas à temperatura ambiente. Verteu-se a solução castanha alaranjada sobre 150 mL de gelo fundente, alcalinizou-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio e extraiu-se com cloreto de metileno. Submeteu-se o produto cristalino a cromatografia através de gel de sílica, utilizando acetato de etilo como eluente. Obteve-se 2,03 g (56%) de (S)-8-cloro-l-(5-clorometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-11,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[ 1,5-a]-pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona com o aspecto de cristais brancos; p.f. 230°C-232°C e [a£ = +104,5° (DMF, c = 1%). b) Preparou-se uma suspensão de 1,30 g (3,33 mol) de (S)-8-cloro-l-(5-clorometil-l,3,4--oxadiazol-2-il)-l 1,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2, l-c][ l,4]benzodiazepina-9--ona em 10 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e misturou-se com 1,7 g (0,017 mol) de dipropilamina. Depois de se agitar durante 20 horas à temperatura ambiente e durante 4 horas à temperatura de 80°C, eliminou-se totalmente o solvente da solução resultante. Submeteu-se o resíduo a 123 cromatografía através de gel de sílica, utilizando como eluente cloreto de metileno/metanol a 39:1. Deixou-se o produto recristalizar a partir de éter. Obteve-se 1,27 g (85%) de (S)-8--cloro-1 -(5-dipropilaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-11,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo-[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona com o aspecto de cristais brancos; p.f. 158°C--160°C e [a£° = -t48,8° (CH2C12, c = 1%). c) Misturou-se 1,27 g (2,79 mmol) de (S)-8-cloro-1 -{5-dipropilaminometil-1,3,4-oxadiazol--2-il)-ll,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pmolo[2,l-c][l,4]benzodiazepma-9-ona em 30 mL de etanol com 0,83 mL (3,07 mmol) de ácido clorídrico etanólico 3,7 N. Depois de se agitar durante 15 minutos à temperatura de 0°C misturou-se a solução, gota a gota, com 150 mL de éter e filtrou-se por sucção a suspensão branca resultante. Obteve-se 1,27 g (93%) de cloridrato de (S)-8-cloro-l-(5-dipropilaminometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-ll,12,13,13a-tetra-hiclro--9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona (1:1) com o aspecto de cristais brancos; p.f. 204°C-206°C e [a\™ = -43,6o (H20, c = 1%).

Exemplo 125 a) A uma suspensão de 5,47 g (0,00162 mol) de éster etílico do ácido 7-cloro-8-flúor-5--metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-3-carboxílico em 55 mL de etanol adicionou-se 9,15 mL de hidrato de hidrazina e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 18 horas. Após o arrefecimento para 0°C removeu-se por filtração os cristais resultantes e obteve-se 3,28 g (63%) de hidrazida do ácido 7-cloro-8-flúor-5-meúl-6-oxo-5,6-di-ludix>-4H-imidazo[ 1,5--a][ l,4]benzodiazepina-3-carboxílico com o aspecto de cristais brancos, p.f. 308°C-310°C. b) Preparou-se uma suspensão de 0,50 g (0,00154 mol) de hidrazida do ácido 7-cloro-8--flúor-5-metfl-6-oxo-5,6-di-hidio-4H-itmdazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-3-carboxílico em 5 mL de Ν,Ν-dimetilfonnamida e misturou-se com 0,33 g (0,00193 mol) de anidrido do ácido cloroacético. Agitou-se a solução resultante durante 1,5 horas à temperatura ambiente, tendo obtido uma suspensão. Deixou-se arrefecer para 0°C, misturou-se com 40 mL de éter e filtrou-se por sucção. Misturou-se os cristais brancos resultantes (0,643 g, p.f. 264°C-266°c (dec.)) com 4,5 mL de ácido metano-sulfónico e 0,5 g de pentóxido de fósforo, aqueceu-se a mistura e agitou-se a solução durante inais 1 hora à temperatura ambiente. Verteu-se a solução amarela sobre 75 mL de gelo fundente, alcaiinizou-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio e extraiu-se com cloreto de metileno. Submeteu-se o produto cristalino a cromatografía, utilizando como eluente acetato de etilo. Obteve-se 0,193 g (33%) de 7-cloro-3-(5-clorometil--1,3,4-oxadiazol-2-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepina-6--ona com o aspecto de um cristais brancos, p.f. 234°C-236°C. c) Preparou-se uma suspensão de 0,193 g (0,51 mol) de 7-cloro-3-(5-clorometil-l,3,4--oxadiazol-2-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-hnidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepma-6-onaem 2 mL de N,N-dimetilformaxnida e misturou-se com 0,26g (2,55 mmol) de dipropilamina. Depois de se agitar durante 17 horas à temperatura ambiente, eliminou-se totalmente o solvente da solução resultante. Submeteu-se o resíduo a cromatografía através de gel de sílica, utilizando como eluente cloreto de metileno/metanol a 39:1. Deixou-se o produto recristalizar a partir de éter/ /n-hexano à temperatura de 0°C. Obteve-se 0,094 g (41%) de 7-cloro-3-(5-dipropilammometil--1,3,4-oxadiazol-2-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepina-6--ona com o aspecto de cristais brancos; p.f. 128°C-130°C. d) Misturou-se 0,094 g (0,21 mmol) de 7-cloro-3-(5-diprc^ilaminometil-l,3,4-oxadiazol--2-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-liidiO-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepma-6-ona em 10 mL de etanol com 0,062 mL (0,23 mmol) de ácido clorídrico etanólico 3,7 N. Depois de se agitar durante 30 minutos à temperatura de 0°C, eliminou-se totalmente o solvente da solução, colocou--se o resíduo em suspensão em 20 mL de éter e filtrou-se por sucção. Obteve-se 0,84 g (83%) de cloridrato de 7-cloro-3-(5-dipropilammometfi-l,3,4-oxadiazol-2-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di--hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona (1:1) com o aspecto de cristais brancos; p.f. 152°C-154°C.

Exemplo 126 a) Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 4,4 g (14,1 mmol) (12,3 mmol) de hidrazida do ácido (S)-8-cloro-9-oxo-12,12a-di-hidro--9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l-carboxílico em 30 mL de N,N-di-metilformamida com 2,65 g (15,5 mmol) de anidrido do ácido cloroacético. Após a evaporação do solvente agitou-se o resíduo à temperatura ambiente, durante 48 horas, com 20 mL de uma solução a 10% de pentóxido de fósforo em ácido metano-sulfónico. Verteu-se a mistura de reacção sobre gelo, alcalinizou-se com uma solução concentrada de soda cáustica e extraiu-se quatro vezes com cloreto de metileno. Por secagem das fases orgânicas sobre sulfato de magnésio e evaporação do solvente obteve-se 3,39 g (60%) de (S)-8-cloro-l-(5-clorometil--l,3,4-oxadiazol-2-il)-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9--ona,p.f. 185°C-189°C. b) Durante um fim-de-semana manteve-se sob agitação à temperatura ambiente uma quantidade de 1,88 g (5 mmol) de (S)-8-cloro-l-(5-clorometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-12,12a-di- -Wdro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona com 1,12 g (11 mmol) de dipropilamina e 10 mL de N,N-dimctilfonnamida. Após a evaporação da mistura de reacção dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno, lavou-se a solução duas vezes com água e secou-se sobre sulfato de magnésio. Por evaporação do solvente e cristalização do resíduo a partir de acetato de etilo e hexano obteve-se 2,15 g (98%) de (S)-8-cloro-l-(5-di-propilaminometil- l,3,4-oxadiazol-2-il)-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]-benzodiazepina-9-ona, p.f. 134°C-136°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 235°C-237°C.

Exemplo 127 a) Durante 3 horas agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 9,4 g (34,7 mmol) de hidrazida do ácido 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-3--carboxílico em 75 mL de Ν,Ν-dimetilfonnamida com 27,1 g (41,5 mmol) de anidrido do ácido cloroacético. Após a evaporação do solvente agitou-se o resíduo à temperatura ambiente, de um dia para o outro, com 75 mL de uma solução a 10% de pentóxido de fósforo em ácido metano-sulfónico. Verteu-se a mistura de reacção sobre gelo, alcalinizou-se com uma solução concentrada de soda cáustica e extraiu-se quatro vezes com cloreto de metileno. Por secagem das fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, evaporação do solvente e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 6,9 g (61%) de 3--(5-clorometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6--ona, p.f. 221°C-222°C. b) Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 0,33 g (1 mmol) de 3-(5-clorometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5- /7

-a][ 1,4]benzodiazepina-6-ona com 2 mL ( 2 mmol) de dietilamina e 5 mL de N,N-dimetil-fonnamida. Após a evaporação da mistura de rcacção e a cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/etanol a 9/1, obteve-se 0,31 g (84%) de 3-{5-dietilammometil-l,3,4-oxadiazol-2-d)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzx> diazepina-6-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 235°C-238°C.

Exemplo 128 a) Durante 6 horas agitou-se à temperatura de ebulição uma quantidade de 50 g (156,4 mmol) de 7-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepma-3-caiboxilato de etilo com 90 mL (1,85 mmol) de hidrato de hidrazina e 500 mL de etanol. Por arrefecimento para -10°C, filtração da suspensão e secagem do produto cristalizado obteve-se 51,9 g (100%) de hidrazida do ácido 7-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-aJ| l,4]benzodiazepina--3-carboxílico, p.f. 287°C. b) Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 15,3 g (50 mmol) de hidrazida do ácido 7-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5--a][ 1,4]benzodia7epina-3-carboxíHco em 160 mL de Ν,Ν-dimetilformamida com 9,41 g (55 mmol) de anidrido do ácido cloroacético. Após a evaporação do solvente agitou-se o resíduo, durante um ftm-de-semana e à temperatura ambiente, com 100 mL de uma solução a 10% de pentóxido de fósforo em ácido metano-sulfónico. Verteu-se a mistura de rcacção sobre gelo, alcalinizou-se com uma solução concentrada de soda cáustica e extraiu-se quatro vezes com cloreto de metileno. Por secagem das fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, evaporação do solvente e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo,

obteve-se 9,7 g (53%) de 7-cloro-3-(5-clorometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-di-hidro--4H-imidazo[I,5-a][l,4]ben2odiazepina-6-ona, p.f. 201°C-203°C. c) Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1,09 g (3 mmol) de 7-cloro-3-(5-clorometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H--imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona com 1,5 g (11,6 mmol) de dibutilamina e 15 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Após a evaporação da mistura de reacção e a cromatografia do resíduo através de gel de sílica, utilizando como eluente acetato de etilo, obteve-se 1,09 g (79%) de 7-cloro-3-(5-dibutilaminometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 105°C-108°C.

Exemplo 129

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1,09 g (3 mmol) de 7-cloro-3-(5-clorometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H--imidazo[l,5-a][ l,4]benzodiazepina-6-ona com 1 g (10 mmol) de dipropilamina e 15 mL de N,N--dimetilformamida. Após a evaporação da mistura de reacção e a cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 1,17 g (91%) de 7-clQro-3-(5-dipropilaminometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-miidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepina-6-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 188°C-195°C.

Exemplo 130

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1,09 g (3 mmol) de 7-cloro-3-(5-clorometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H--imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona com 1 g (13,7 mmol) de dietilamina e 15 mL de

Ν,Ν-dimetilformamida. Após a evaporação da mistura de reacção e a cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efcctuando a cluição com acetato de etdo/etanol a 9/1, obteve-se 1,18 g (98%) de 7-cloro-3-(5-dietilarninometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H--imidazo[ l,5-a][l,4]benzodiazepma-6-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 188°C-195°C.

Exemplo 131

Durante 7 horas agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 10 g (30,3 mmol) de 3-{5-clorometil- l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo| 1,5-a][ 1,4]benzodiazepina--6-ona com 10,1 g (100 mmol) de dipropilamina e 70 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Após a evaporação da mistura de reacção e a cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1, obteve-se, após a recristalização a partir de acetato de etilo, 7,42 g (62%) de 3-(5-dipropilaminometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5--metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona, p.f. 126°C-127°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f 208°C-210°C.

Exemplo 132

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura de 75°C, uma quantidade de 0,66 g (2 mmol) de 3-(5-clorometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5--a][l,4]benzodiazepina-6-ona com 1,2 g (9,3 mmol) de dibutilamina e 10 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Após a evaporação da mistura de reacção e a cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 0,72 g (85%) de 3-(5-di-butilaminometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepina--6-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 211°C-213°C.

Exemplo 133

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, á temperatura ambiente, uma quantidade de 1,64 g (5 mmol) de 3-(5-clorometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-di-Mdro-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona com 1,62 g (12,5 mmol) de diisobutilamina e 20 mL de N,N--dimetilformamida. Após a evaporação da mistura de reacção e a cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 1,63 g (77%) de 3-(5-diisobutilaminometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-iinidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepina-6-ona, p.f. 138°C-140°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 177°C-180°C.

Exemplo 134

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura, de 75°C, uma quantidade de 1,09 g (3 mmol) de 7-cloro-3-(5-clorometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H--imidazo[l,5-aJ[l,4]benzodiazepina-6-ona com 0,97 g (7,5 mmol) de diisobutilamina e 15 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Após a evaporação da mistura de reacção e a cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 1,19 g (86%) de 7-cloro-3-(5-diisobutilaminometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H--imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona, p.f. 181°C-182°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 161°C-163°C.

Exemplo 135

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura de 75°C, uma quantidade de 1,64 g (5 mmol) de 3-(5-clorometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5- -a][l,4]benzodiazepina-6-ona com 1,07 g (12,5 mmol) de piperidina e 40 mL de N,N--dimetil formamida. Após a evaporação da mistura de reacção e α cromatografía do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1, obteve-se, após a recristalização a partir de acetato de etilo, 1,3 g (68%) de 5-metil-3-[5-(piperidina-l--il)-metil- l,3,4-oxadiazol-2-il]-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ l,5-a][ 1,4]benzodiazepina-6-ona, p.f. 160°C-162°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 255°C-257°C.

Exemplo 136

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura de 70°C, uma quantidade de 1,64 g (5 mmol) de 3-(5-clorometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ 1,5--a][l,4]benzodiazepina-6-ona com 3 mL (21 mmol) de diisopropilamina e 30 mL de N,N--dimetilformamida. Após a evaporação da mistura de reacção e a cromatografía do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1, obteve-se, após a recristalização a partir de acetato de etilo, 1,32 g (67%) de 3-(5-diisopropilaminometil-- l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-di-Wdro-4H-imidazo[ l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona, p.f. 199°C-200°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 232°C-234°C.

Exemplo 137

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura de 75°C, uma quantidade de 1,64 g (5 mmol) de 3-(5-clorometil-l,3,4-oxadiazoI-2-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5--a][l,4]benzodiazepina-6-ona com 2,26 g (17,5 mmol) de di-sec-butilamina e 25 mL de N,N--dimctilfonnamida. Após a evaporação da mistura de reacção, a cromatografía do resíduo

através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1, e a recnstalização a partir de acetato de etilo, obteve-se 1,35 g (64%) de 3-(5-di-sec-butilaminometil--1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ 1,5-a][1,4]benzodiazepina-6-ona, p.f. 80°C-83°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato (amorfo).

Exemplo 138 A uma solução de 340 mg (1 mmol) de (S)-1 -(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)--10,11,12,12a-tetra-hidro-8H-imidazo[5, l-c]pirK)lo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona em 15 mL de cloreto de metileno adicionou-se 0,87 mL (5 mmol) de N-etildiisopropilamina e 0,17mL(2,l mmol) de brometo de alilo e agitou-se a mistura durante 12 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se novamente a solução de reacção com cloreto de metileno e lavou-se três vezes com água Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/ /amoníaco aquoso a 250:10:1). Obteve-se 280 mg (66%) de (S)-l-(5-dialilaminometil-l,2,4--oxadiazol-3-il)-10,11,12,12a-tetra-hidro-8H-imidazo[5, l-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]-diazepina-8-ona, Fr = 0,41 (gel de sílica, éster etílico do ácido acético).

Exemplo 139 A uma solução de 756 mg (2 mmol) de (S)-l-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)--ll,llardi-hidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-cJtieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona em 20 mL de cloreto de metileno adicionou-se 2,4 mL (13,8 mmol) de N-etildiisopropilamina e 0,67 mL (8 mmol) de brometo de alilo e agitou-se a mistura durante 20 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se novamente a solução de reacção com cloreto de metileno e lavou-se três vezes com água. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu--se o resíduo resultante a ciomatografia (gel de sílica; cloreto de meti 1 eno/metanol/amoníaco aquoso a 140:10:1). Obteve-se 645 mg (79%) de (S)-l-(5-dialilaminometil-l,2,4-oxadiazol-5--il)-l 1,1 la-di-hidro-8H, 10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,52 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol/ /amoníaco aquoso a 140:10:1).

Exemplo 140 A uma solução de 453 mg (1,2 mmol) de (S)-1 -(3-aminometil-1,2,4-oxadiazol-5-il)--ll,lla-di-Mdro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona em 20 mL de cloreto de metileno adicionou-se 1,5 mL (8,6 mmol) de N-etildiisopropilamina e 0,28 mL (2,4 mmol) de brometo de dimetilalilo e agitou-se a mistura durante 20 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se novamente a solução de reacção com cloreto de metileno e lavou-se três vezes com água. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/ /amoníaco aquoso a 140:10:1). Obteve-se 240 mg (43%) de (S)-l-[3-bis-(3-metil-but-2-enil)--aminometil]- l,2,4-oxadiazol-5-il]-l 1,1 la-di-hidro-8H, 10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno-[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,55 (gel de sílica, cloreto de metilena/metanol/amoníaco aquoso a 140:10:1).

Exemplo 141

A uma solução de 600 mg (1,9 mmol) de (S)-1 -(3-aminometil-l ,2,4-oxadiazol-5-il)--11,11 a-di-hidro-8H, 10H-azeto[l,2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3,2-e][ 1,4]diaziepina-8-ona em 20 mL de dimetilformamida adicionou-se 4 mL (8,6 mmol) de N-etildiisopropilamina e 1,1 mL (12 mmol) de 1-broiuopropano e agitou-se a mistura durante 12 horas à temperatura de 70°C. Em seguida evaporou-se a solução de ieacção e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução de carbonato de sódio 2N. Lavou-se a fase aquosa três vezes com cloreto de metileno. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/ /amoníaco aquoso a 140:10:1). Obteve-se 410 mg (54%) de (S)-l-(5-dipropilammometil--l,2,4-oxadiazol-5-il)-l 1,1 la-di-hidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3,2-e][l,4]-diazepina-8-ona, com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,55 (gel de sílica, cloreto de metdeno/metanol/amoníaco aquoso a 140:10:1).

Exemplo 142 A uma solução de 340 mg (1 mmol) de (S)- l-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)--10,11,12,12a-tetra-hidro-8H-imidazo[5, l-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona em 10 mL de dimetilformamida adicionou-se 1,74 mL (10 mmol) de N-etildiisopropilamina e 0,55 mL (6 mmol) de 1-bromopropano e agitou-se a mistura durante 12 horas à temperatura de 70°C. Em seguida evaporou-se a solução de reacção e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução de carbonato de sódio 2N. Lavou-se a fase aquosa três vezes com cloreto de metileno. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou--se. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia (gel dc sílica; cloreto de metileno/ /metanol/amoníaco aquoso a 240:10:1). Obteve-se 162 mg (38%) de (S)-1 -(5-dipropilaminometil-- l,2,4-oxadiazol-3-il)-10,11,12,12a-tetra-hidro-8H-imidazo[5, l-c]piiTolo[l,2-a]tieno[3,2-e]-[l,4]diazepina-8-ona, Fr = 0,26 (gel de sílica, éster etílico do ácido acético/metanol a 40:1).

Exemplo 143 A uma solução de 1,5 g (4,74 mmol) de 3-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil--5,6-di-hidro-4H-imidazof 1,5-a]tieno[2,3-f]|l,41díazepina-6-ona em 40 mL de dimetilfomiamida adicionou-se 7 mL (23 mmol) de N-etildiisopropilamina e 0,9 mL (9,9 mmol) de 1-bromo-propano e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 70°C. Em seguida evaporou-se a solução de reacção e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução de carbonato de sódio 2N. Lavou-se a fase aquosa três vezes com cloreto de metileno. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso a 250:10:1). Obteve-se 930 mg (49%) de 3-(5-dipropilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil--5,6-di-hidro-4H-inndazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepina-6-ona, p.f. 128,5°C-130,0°C.

Exemplo 144 A uma solução de 0,6 g (1,9 mmol) de 3-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-5-metil--5,6-di-liidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f|[l,4]diazepina-6-ona em 20 mL de dimetilformarnida adicionou-se 4 mL (23,4 mmol) de N-etildiisopropilamina e 1,1 mL (12 mmol) de 1-bromo-propano e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 70°C. Em seguida evaporou-se a solução de reacção e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução de carbonato de sódio 2N. Lavou-se a fase aquosa três vezes com cloreto de metileno. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, fillrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia (gel de sílica; éster etílico do ácido acético/metanol a 25:1). Obteve-se 440 mg (57%) de 3-(3-dipropilaminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-5-metil-5,6-di--hidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepina-6-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,34 (gel de sílica, éster etílico do ácido acético/metanol a 25:1). &

136

Exemplo 145 A uma solução de 2,0 g (6,3 mmol) de 7-(5-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil--5,6-di-hidro-4H-imidazo[ 1,5-a]tieno[2,3-f][ 1,4]diazepina-4-ona em 50 mL de diinetilformamida adicionou-se 7,5 mL (43,6 mmol) de N-etildiisopropilainina e 2,3 mL (25,3 mmol) de 1-bromopropano e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 70°C. Em seguida evaporou-se a solução de reacção e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução de carbonato de sódio 2N. Lavou-se a fase aquosa três vezes com cloreto de metileno. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso a 110:10:1). Obteve-se 250 mg (10%) de 7-(5-dipropilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil--5,6-di-hidro-4H-imidazo[ l,5-a]tieno[3,2-f][ 1,4]diazepina-4-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,46 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso a 110:10:1).

Exemplo 146 A uma solução de 2,0 g (6,3 mmol) de 7-(5-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil--5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepma-4-ona em 50 mL de dimetilformamida adicionou-se 3,75 mL (21,8 mmol) de N-etildiisopropilamina e 1,15 mL (12,7 mmol) de 1-bromopropano e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 70°C. Em seguida evaporou-se a solução de reacção e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução de carbonato de sódio 2N. Lavou-se a fase aquosa três vezes com cloreto dc metileno. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfeto de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso a 110:10:1). Obteve-se 460 mg (20%) de 7-(5-propilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)- -5-metil-5,6-di-hidro4Il-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepiaa-4-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,31 (gel de sílica, cloreto dc metileno/metanol/amoníaco aquoso a 110:10:1).

Exemplo 147 A uma solução de 1,0 g (3,16 mmol) de 7-(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6--di-hidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f|[l,4]diazepma-4-ona em 30 mL de dimetilfonnamida adicionou-se 3,7 mL (21,8 mmol) de N-etildiisopropilamina e 1,4 mL (12,6 mmol) de 1--bromobutano e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 70°C. Em seguida evaporou-se a solução de reacção e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução de carbonato de sódio 2N. Lavou-se a fase aquosa três vezes com cloreto de metileno. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso a 110:10:1). Obteve-se 290 mg (22%) de 7-(5-dibutilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3--il)-5-metU-5,6-di-hidro-4H-inudazo[l,5-a]tieno[3,2-q[l,4]diaz£pina-4-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,37 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso a 110:10:1).

Exemplo 148 A uma solução de 1,0 g (3,16 mmol) de 7-(5-animoinetil-l,2,4-oxadiazo]-3-il)-5-metil--5,6-di-hidro4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f|[l,4]diazepina-4-ona em 30 mL de dimetilfonnamida adicionou-se 1,85 mL (10,9 mmol) de N-etildiisopropilamina e 0,7 mL (6,3 mmol) de 1--bromobutano e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 70°C. Em seguida evaporou-se a solução de reacção e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução de carbonato de sódio 2N. Lavou-se a fase aquosa três vezes com cloreto de metileno. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso a 110:10:1). Obteve-se 290 mg (25%) de 7-(5-butilaminometil-1,2,4-uxadiazol-3-il)--5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diazBpina-4-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,37 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso a 110:10:1).

Exemplo 149 A uma solução de 1,0 g (3,16 mmol) de 7-(5-aminometil-l,2,4-oxadiazo]-3-il)-5-metil--5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f)[l,4]diazepina-4-ona em 30 mL de dimetilformarnida adicionou-se 3,75 mL (21,8 mmol) de N-etildiisopropilamina e 0,94 mL (12,6 mmol) de 1--bromoetano e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 70°C. Em seguida evaporou-se a solução de reacção e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução de carbonato de sódio 2N. Lavou-se a fase aquosa três vezes com cloreto de metileno. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso a 110:10:1). Obteve-se 250 mg (21%) de 7-(5-dietfiaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)--5-metil-5,6-di-hidro-4H-ímidazo[l,5-a]tieno[3,2-fl[l,4]diazcpma-4-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,56 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso a

Exemplo 150 A uma solução de 0,54 g (1,7 mmol) dc 3-(5-ammometil-l,2,4-t>xadiazol-3-iI)-5-metil--5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-fl[l,4]diazepina-6-ona em 20 mL de dimetilformarnida adicionou-se 2,35 mL (13,6 mmol) de N-etildiisopropilaniina e 1,1 mL (10,2 mmol) de brometo de butilo e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 70°C. Em seguida evaporou-se a solução de reacção e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução de carbonato de sódio 2N. Lavou-se a fase aquosa três vezes com cloreto de metileno. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso a 110:10:1). Obteve-se 265 mg (36%) de 3-(5-dibutilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3--il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepina-6-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,73 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso a 110:10:1).

Exemplo 151 A uma solução de 0,54 g (1,7 mmol) de 3-(5-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil--5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-fl[l,4]diazepina-6-ona em 20 mL de dimetilformamida adicionou-se 2,35 mL (13,6 mmol) de N-etildiisopropilamina e 0,76 mL (10,2 mmol) de brometo de etilo e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 70°C. Em seguida evaporou-se a solução de reacção e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução de carbonato de sódio 2N. Lavou-se a fase aquosa três vezes com cloreto de metileno. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/

/amoníaco aquoso a 110:10:1). Obteve-se 301 mg (47%) de 3-(5-dietilaminometil-l,2,4--oxadíazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ l,5-a]tieno[2,3-f}[ l,4]diazepina-6-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,66 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol/ /amoníaco aquoso a 110:10:1).

Exemplo 152 A uma solução de 0,500 g (1,52 mmol) de (S)-l-(5-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)--11,1 la-di-hidro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3,2-e][ l,4]diazepina-8-ona em 15 mL de dimetilfoimamida adicionou-se 0,87 mL de N-etildiisopropilamina e 0,28 mL (3 mmol) de 1-bromopropano e agitou-se a mistura durante 12 horas à temperatura de 70°C. Evaporou-se a dimetilformamida e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução de carbonato de sódio 2N. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com cloreto de metileno, secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Por cromatografia (gel de sílica; éster etílico do ácido acético/metanol a 20:1) obteve-se 0,324 g (57%) de (S)-l-(5-propil-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-11,1 la-di-hidro-8H, 10H-azeto[ l,2-a]imidazo[5,1-c]tieno-[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,24 (gel de sílica, éster etílico do ácido acético/metanol a 20:1).

Exemplo 153 A uma solução de 0,54 g (1,7 mmol) de 3-(5-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil--5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a}tieno[2,3-fl[l,4]diazepina-6-ona em 20 mL de dimetilformamida adicionou-se 1,17 mL (6,8 mmol) de N-etildiisopropilamina e 0,55 mL (5,1 mmol) de brometo de butilo e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 70°C. Em seguida evaporou-se a solução de reacção e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução de carbonato de sódio 2N. Lavou-se a fase aquosa três vezes com cloreto de metileno. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia (gel de sílica; cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso a 110:10:1). Obteve-se 310 mg (47%) de 3-(5-butilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il> -5-metil-5,6-di-ltidro-4H-intidazo[l,5-a]tieno[2,3-f)[l,4]diazepina-6-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,73 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso a 110:10:1).

Exemplo 154 a) Adicionou-se uma solução recém-preparada de metilato de sódio em metanol (obtida a partir de 53,46 g (2,32 mmol) de sódio em 1 L de metanol) adicionou-se, gota a gota e ao longo de 10 minutos, a uma suspensão de 141,4 g (2,32 mol) de cloreto de hidroxilamina em 1,2 L de metanol e agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. Removeu-se por filtração o NaCl que precipitou Misturou-se o filtrado resultante progressivamente com 433 g (2,32 mol) de ftalimidoacetomtrilo (Ber. 55,2981 (1921)), por forma a que a temperatura não ultrapasse 40°C. Manteve-se a suspensão sob agitação de um dia para o outro, filtrou-se e secou--se os cristais obtidos a 60°C/10 Torr. Obteve-se 475 g de (E e/ou Z)-N’-hidroxi-l,3-dioxo-2--isoindolinacetamidina com o aspecto de cristais incolores, p.f. 192°C-195°C. b) A uma suspensão de 50 g (228 mmol) de (E e/ou Z)-N’-liidroxi-l,3-dioxo-2-iso-indolinacetamidina em 1 L de dimetilformamida adicionou-se progressivamente 40 g (228 mmol) de anidrido do ácido cloroacético e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Em seguida aqueceu-se durante 20 horas à temperatura de 100°C. Evaporou-se a solução castanha e repartiu-se entre cloreto de metileno e água. Lavou-se a fase aquosa uma vez com cloreto de metileno. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia (gel de sílica, cloreto de metileno/éster etílico do ácido acético a 20:1) e depois deixou-se cristalizar a partir de cloreto de metileno/éter dietílico. Obteve--se 36 g (57%) de 2-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)-2,3-di-hidro-lH-isoindol-l,3-diona, p.f. 96,5°C-98°C. c) A uma solução de 36 g (130 mmol) de 2-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)-2,3--di-hidro-lH-isoindol-l,3-diona em 300 mL de cloreto de metileno adicionou-se, gota a gota e à temperatura ambiente, 36,5 mL (260 mmol) de dipropilamina e agitou-se durante 24 horas à temperatura ambiente. Lavou-se a solução amarela com uma solução saturada de hidrogeno--carbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Submeteu-se o resíduo assim obtido a cromatografia (gel de sílica, cloreto de metileno/amoníaco aquoso a 19:1). Obteve-se 38 g (85%) de 2-(5-dipropilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro--lH-isoindol-l,3-diona com o aspecto de um óleo bege, Fr = 0,12 (gel de sílica, cloreto de metileno/amoníaco aquoso a 19:1). d) A uma solução de 38 g (111 mmol) de 2-(5-dipropilammometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)--2,3-di-hidro-lH-isoindol-l,3-diona em 300 mL de etanol adicionou-se, gota a gota, 400 mL de metilamina (a 33% em etanol). Agitou-se durante 1,5 horas à temperatura de 70°C e em seguida evaporou-se. Triturou-se o resíduo com cloreto de metileno e filtrou-se. Concentrou--se e filtrado e submeteu-se a cromatografia (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 19:1). Obteve-se 15,6 g (66%) de (3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-ilmetil)-dipropilamina com o aspecto de um óleo amarelo, Fr = 0,25 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 9:1). 143 e) Preparou-se uma solução de 15,6 g (73,5 mmol) de (3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5--iliuetil)-dipropilainma em 100 mL de éster metílico do ácido fórmico e aqueceu-se durante sete horas ao refluxo. Em seguida evaporou-se a solução e submeteu-se o resíduo a cromatografia (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 19:1). Obteve-se 14 g (79%) de N-(5-dipropilammo-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil>formamida, Fr = 0,28 (gel de sílica, cloreto de mctilcno/metanol a 19:1). f) A uma solução de 2,4 g (10 mmol) de N-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)--formamida em 25 mL de cloreto de metileno e 4,3 mL (30 mmol) de diisopropilamina adicionou--se, gota a gota e à temperatura de 0°C, 0,92 mL (10 mmol) de cloreto do óxido de fósforo em 5 mL de cloreto de metileno e agitou-se durante 45 minutos a 0°C. Verteu-se a solução sobre gelo fundente e extraiu-se duas vezes com cloreto de metileno. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfeto de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. O isocianeto de 5-(dipropilaminometil-1,2,4--oxadiazol-3-ilmetilo) resultante foi utilizado, sem qualquer purificação, na reacção subsequente descrita na alínea h). g) Preparou-se uma solução de 7,23 g (42,75 mmol) de 6H-tieno-[2,3-d][l,3]oxazina--4,6(7H)-diona (J. Chem. Res. (M), 1986, 1468) e 1,99 g (24,75 mmol) de ácido L-azetidina--2-carboxílico em 30 mL de dimetilforrnamida e 6 mL de ácido acético e agitou-se à temperatura de 120°C durante 16 horas. Evaporou-se a solução castanha e deixou-se o resíduo castanho resultante cristalizar a partir de etanol. Obteve-se 3,74 g (42%) de (S)-7,7a-di-hidroazeto[l,2--a]tieno[2,3-e][l,4]diazepina-4,8(6H,9H)-diona com o aspecto de agulhas incolores, p.f. 272°C-274°C. h) A uma suspensão de 0,45 g (10,3 mmol) de NaH (a 55%, lavado com hexano) em 10 mL de dimetilforrnamida adicionou-se, gota a gota e à temperatura de -30°C, uma solução de 1,94 g (9,2 mmol) de (S)-7,7a-di-hidroazeto[l,2-a]tieno[2,3-e][l,4]diazepina-4,8(6H,9H)-diona em 20 xnL de dimetilformamida e depois agitou-se durante 40 minutos à temperatura de -30°C. Após o arrefecimento para -60°C acrescentou-se uma solução de 2 mL (9,3 mmol) de cloreto do éster difenílico do ácido fosfórico em 5 mL de dimetilfonnamida, de tal forma que a temperatura não ultrapassasse -45°C. Depois agitou-se durante mais 30 minutos.

Entretanto, dissolveu-se 1,2 g (10,3 mmol) de terc-butilato de potássio em 20 mL de dimetilfonnamida e misturou-se, à temperatura de -60°C, com 2,2 g (10 mmol) de isocianeto de 5-(dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetilo) em 20 mL de dimetilfonnamida. À solução assim obtida adicionou-se, gota a gota e à temperatura de -70°C, a mistura de reacção obtida antes, utilizando para tal um funil de gotejamento arrefecido para -40°C. Agitou-se a solução castanha escura e viscosa durante mais 1 hora à temperatura de -60°C e após a neutralização com 10 mL de ácido acético à temperatura de -40°C, verteu-se sobre gelo fundente e em seguida extraiu-se três vezes com cloreto de metileno. Secou-se sobre sulfato de sódio as fases orgânicas reunidas, filtrou-se e evaporou-se. Por cromatografia (gel de sílica, éster etílico do ácido acético/metanol a 20:1) obteve-se 0,370 g (10%) de (S>l-(5-dipropilaminometil-- l,2,4-oxadiazoI-3-il)-11,1 la-di-hidro-8H, 10H-azeto[l,2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3,2-e][l,4]-diazepina-8-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,21 (gel de sílica, éster etílico do ácido acético/metanol a 20:1).

Exemplo 155 A uma suspensão de 0,45 g (10,3 mmol) de NaH (a 55%, lavado com hexano) em 10 mL de dimetilformamida adicionou-se, gota a gota e à temperatura de -30°C, uma solução de 1,94 g (9,3 mmol) de 6-flúor-3,4-di-hidro-4-metil-2H-l,4-benzodiazepina-2,5-(lH)-diona (EPA 27 214) em 20 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e depois agitou-se durante 40 minutos à temperatura de -30°C. Após o arrefecimento para -60eC acrescentou-se uma solução de 2 mL (9,3 mmol) de cloreto do éster difenílíco do ácido fosfórico em 5 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, de tal forma que a temperatura não ultrapassasse -45°C. Depois agitou-se durante mais 30 minutos.

Entretanto, dissolveu-se 1,2 g (10,3 mmol) de terc-butilato de potássio em 20 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e misturou-se, à temperatura de -60°C, com 2,2 g (10 mmol) de isocianeto de 5-(dipropilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-Ílmetilo) em 20 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. A solução assim obtida adicionou-se, gota a gota e à temperatura de -70°C, a mistura de reacção obtida antes, utilizando para tal um funil de gotejamento arrefecido para -40°C. Agitou-se a solução castanha escura e viscosa durante mais 1 hora à temperatura de -60°C e após a neutralização com 10 mL de ácido acético à temperatura de -40°C, verteu-se sobre gelo fundente e em seguida extraiu-se três vezes com cloreto de metileno. Secou-se sobre sulfato de sódio as fases orgânicas reunidas, filtrou-se e evaporou-se. Por cromatografia (gel de sílica, éster etílico do ácido acético/metanol a 20:1) obteve-se 0,480 g (12%) de 7-flúor-5-metil-3-(5--dipropilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepma-6--ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,26 (gel de sílica, cloreto de metileno/ /metanol/amoníaco aquoso a 140:10:1).

Exemplo 156 a) Preparou-se uma solução de 10 g (55,2 mmol) de 5-flúor-2H-3, l-benzoxazina-2,4( 1H)--diona e 5,66 g (55,2 mmol) de ácido L-azetidina-2-carboxíHco em 75 mL de dimetilformamida e 15 mL de ácido acético e agitou-se à temperatura de 120°C durante 16 horas. Evaporou-se a solução castanha e deixou-se o resíduo castanho resultante cristalizar a partir de etanol.

Obteve-se 6 g (42%) de (S)-5-flúor-1,2,4,9,10,10a-hexa-hidroazeto[2, l-c][ l^Jbenzodiazepina-^lO-diona com o aspecto de agulhas beges, p.f. 232°C-233,5°C. b) A uma suspensão de 0,45 g (10,3 mmol) de NaH (a 55%, lavado com hexano) em 10 mL de dimetilformaniida adicionou-se, gota a gota e à temperatura de -30°C, uma solução de 2,05 g (9,3 mmol) de (S)-5-flúor-l,2,4,9,10,10a-hexa-hidroazeto[2,l-c][l,4]benzodiazepina-4,10-diona em 20 mL de dimetflformamida e depois agitou-se durante 40 minutos à temperatura de -30°C. Após o arrefecimento para -60°C acrescentou-se uma solução de 2 mL (9,3 mmol) de cloreto do éster difenílico do ácido fosfórico em 5 mL de dimetílformamida, de tal forma que a temperatura não ultrapassasse -45°C. Depois agitou-se durante mais 30 minutos.

Entretanto, dissolveu-se 1,2 g (10,3 mmol) de terc-butilato de potássio em 20 mL de dimetílformamida e misturou-se, à temperatura de -60°C, com 2,2 g (10 mmol) de isocianeto de 5-(dipropilaminometil- l,2,4-oxadiazol-3-ilmetilo) em 20 mL de dimetílformamida. À solução assim obtida adicionou-se, gota a gota e à temperatura de -70°C, a mistura de reacção obtida antes, utilizando para tal um funil de gotejamento arrefecido para -40°C. Agitou-se a solução castanha escura e viscosa durante mais 1 hora à temperatura de -60°C e após a neutralização com 10 mL de ácido acético à temperatura de -40°C, verteu-se sobre gelo fundente e em seguida extraiu-se três vezes com cloreto de metileno. Secou-se sobre sulfato de sódio as fases orgânicas reunidas, filtrou-se e evaporou-se. Por cromatografia (gel de sílica, éster etílico do ácido acético/metanol a 20:1) obteve-se 0,360 g (9%) de (S)-8-flúor-l-(5-dipropilaminometil--l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9--ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,28 (gel de sílica, cloreto de metileno/ /metanol/amoníaco aquoso a 140:10:1).

Exemplo 157 A uma suspensão (le 0,45 g (10,3 mmol) dc NaH (a 55%, lavado com hexano) em 10 mL de dimetilformamida adicionou-se, gota a gota e à temperatura de -30°C, uma solução de 1,94 g (9,3 mmol) de (S>5,6-diflúor-1,2,4,9,10,10a-hexa-hidroazeto[2,1 -c][l,4]benzodiazepina--4,10-diona em 20 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e depois agitou-se durante 40 minutos à temperatura de -30°C. Após o arrefecimento para -60°C acrescentou-se uma solução de 2 mL (9,3 mmol) de cloreto do éster difenílico do ácido fosfórico em 5 mL de Ν,Ν-dimetilfonnamida, de tal forma que a temperatura não ultrapassasse -45°C. Depois agitou-se durante mais 30 minutos.

Entretanto, dissolveu-se 1,2 g (10,3 mmol) de terc-butilato de potássio em 20 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e misturou-se, à temperatura de -60°C, com 2,2 g (10 mmol) de isodaneto de 5-dipropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3 -ilmetilo em 20 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. À solução assim obtida adicionou-se, gota a gota e à temperatura de -70°C, a mistura de reacção obtida antes, utilizando para tal um funil de gotejamento arrefecido para -40°C. Agitou-se a solução castanha escura e viscosa durante mais 1 hora à temperatura de -60°C e após a neutralização com 10 mL de ácido acético à temperatura de -40°C, verteu-se sobre gelo fundente e em seguida extraiu-se três vezes com cloreto de metUeno. Secou-se sobre sulfato de sódio as fases orgânicas reunidas, filtrou-se e evaporou-se. Por cromatografía (gel de sílica, éster etílico do ácido acético/metanol a 20:1) obteve-se 0,380 g (9%) de (S)-7,8-diflúor-l-(5--dipropilaminometU-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5--a][ 1,4]benzodiazepina-9-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,25 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol/atnoníaco aquoso a 140:10:1).

Exemplo 158 a) A uma suspensão de 2,8 g (9,68 mmol) de (E)- e/ou (Z)-(S)-l-(amino-hidroxi-imino- metil)-l 1,1 la-di-hidro-8H, 10H-azeto[l,2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona em 25 mL de Ν,Ν-dimetiIfonnamida adicionou-se 1,9 g (11,1 mmol) de anidrido do ácido cloroacético e agitou-se durante 2 horas à temperatura de 105°C. Evaporou-se a solução e repartiu-se entre soda cáustica 2N e cloreto de metileno. Lavou-se a fase aquosa uma vez com cloreto de metileno, secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Deixou-se o resíduo resultante cristalizar a partir de cloreto de metileno/etanol. Obteve-se 2,4 g (71%) de (S)-l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-ll,lla-di-hidro-8H,10H--azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona com o aspecto de um pó bege, p.f. 210°C-213°C. b) A uma solução de 400 mg (1,15 mmol) de (S)-l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)--11,1 la-di-hidro-8H, 10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona em 10 mL de Ν,Ν-dimetilfonnamida adicionou-se 0,36 mL (3,45 mmol) de dietilamina e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se a solução e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução de carbonato de sódio 2N. Extraiu-se a solução aquosa com cloreto de metileno, secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia (gel de sílica; éster etílico do ácido acético/ /metanol a 10:1). Obteve-se 410 mg (92%) de (S)-l-(5-dietilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)--11,1 la-di-hidro-8H, 10H-azeto[l,2-a]imidazo[5, l-cJtieno[3,2-e]tl,4]diazepma-8-aua com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,31 (gel de sílica, éster etílico do ácido acético/metanol

Exemplo 159 A uma suspensão dc 400 mg (1,15 mmol) de (S)-l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-Íl)--ll,lla-di-hidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]clia2epiiia-8-ona em 10 mL de Ν,Ν-dimetilformamida adicionou-se 0,6 mL (3,45 mmol) de dibutilamina e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se a solução e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução de carbonato de sódio 2N. Extraiu-se a solução aquosa com cloreto de metileno, secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia (gel de sílica; éster etílico do ácido acético/ /metanol a 10:1). Obteve-se 425 mg (84%) de (S)-l-(5-dibutilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3--il)-ll,lla-di-hidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,31 (gel de sílica, éster etílico do ácido acético/ /metanol a 10:1).

Exemplo 160 A uma suspensão de 400 mg (1,15 mmol) de (S)-l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)--11,1 la-di-hidro-8H, 10H-azeto[l,2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona em 10 mL de Ν,Ν-dimetilfonnamida adicionou-se 0,34 mL (3,45 mmol) de piperidina e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se a solução e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução de carbonato de sódio 2N. Extraiu-se a solução aquosa com cloreto de metileno, secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia (gel de sQica; éster etílico do ácido acético/metanol a 15:1). Obteve-se 375 mg (82%) de (S)-l-(5-piperidma-l-ilmetil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-ll,lla--di-hidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,22 (gel de sílica, éster etílico do ácido acético/metanol a 15:1).

Exemplo 161 a) A uma solução de 18,92 g (68,48 mmol) de (E)- e/ou (Z)-(S)-3-(ammo-hicboxi-imino--metil)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-iiriidazo[ 1,5-a]teno[2,3-fJ[ 1,4]diazepina-6-ona em 250 mL de Ν,Ν-dimetilforrnarnida adicionou-se 13,44 g (78,5 mmol) de anidrido do ácido cloroacético e agitou-se durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Em seguida aqueceu-se durante 2 horas à temperatura de 105°C. Evaporou-se a solução e repartiu-se entre soda cáustica 2N e cloreto de metileno. Lavou-se a fase aquosa uma vez com cloreto de metileno, secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Deixou-se o resíduo resultante cristalizar a partir de cloreto de metileno/etanol. Obteve-se 18 g (78%) de 3-(5-clorometil--1,2,4-oxadiazol-3 -il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ l,5-a]tieno[2,3-f][ 1,4]diazepina-6-ona com o aspecto de um pó bege, p.f. 221°C-223°C. b) A uma suspensão de 1 g (3 mmol) de 3-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil--5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepina-6-ona em 30 mL de Ν,Ν-dimetilfonnamida adicionou-se 0,73 mL (9 mmol) de propilamina e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se a solução e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução de carbonato de sódio 2N. Extraiu-se a solução aquosa com cloreto de metileno, secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia (gel de sflica, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso a 140:10:1). Obteve-se 0,86 g (80%) de (S)-l-(5-propilaminametfl-l,2,4-oxadiaz»l-3-il)-ll,lla-di--hidro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,38 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol/amoníaco a

Exemplo 162

Manteve-se sob agitação dc um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 0,93 g (3 mmol) de 3-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-5-metil-5,6-di-hidn)-4H-miidazo-[ l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona com 0,51 g (3 mmol) de brometo de benzilo e 0,52 g (4 mmol) de N-etildiisopropilamina em 10 mL de cloreto de metileno. Por evaporação do solvente e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/ /metanol a 6/1, obteve-se 3-(3-benzilamiiiometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-5-metil-5,6-di-hidro--4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona, composto este que foi convertido no seu clorídrato (0,25 g: 17%),p.f. 195°C-198°C.

Exemplo 163

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura de 100°C, uma quantidade de 0,93 g (3 mmol) de 3-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-iimdazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona com 0,99 g (6,6 mmol) de 5-bromo-l-penleno e 1,04 g (8 mmol) de N-etildiisopropilamina em 20 mL de Ν,Ν-dimetilfonnamida. Por evaporação do solvente e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 3-{3-[bis-(pent-4-enil)-ammometil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-5-me1il-5,6-di-hidro-4H--imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona, composto este que foi convertido no seu clorídrato (0,55 g: 38%), p.f. 167°C-169°C.

Exemplo 164

Manteve-se sob agitação durante um fim-de-semana, à temperatura de 70°C, uma quantidade de 3,4 g (10 mmol) de 3-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-7-cloro-5-metil-5,6- -di-liidro-4H-imidazo[ l,5-a][ 1,4]benzodiazepina-6-ona com 2,7 g (20 mmol) de 4-bromo-l--buteno e 2,7 g (23 mmol) de N-etildiisopropilamina cm 30 mL de N,N-dimetilfonnamida. Por evaporação do solvente e cromatografia do resíduo através de gel de sQica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 0,61 g (13,5%) de 3-{3-[bis-(but-3-enil)-aminometil]--l,2,4-oxadiazol-5-il}-7-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6--ona com um ponto de fusão de 143,5°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 145°C-150°C.

Exemplo 165 a) A uma suspensão de 17 g (64,6 mmol) de ácido 5-metfl-4-oxo-5,6-di-hídn>4H-imidazo-[l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepina-7-carboxílico (EP 285 837 Al) em 10 mL de N,N-dimetil-formamida adicionou-se progressivamente 11,5 g (71 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol. Aqueceu-se a solução castanha brilhante assim formada durante 45 minutos à temperatura de 50°C. Em seguida deixou-se a solução arrefecer até à temperatura ambiente e acrescentou-se-lhe, gota a gota, 20 mL de uma solução aquosa de amoníaco. Depois de se agitar durante mais 30 minutos verteu-se a mistura de reacção sobre 100 mL de gelo fundente, removeu-se por filtração o precipitado resultante e lavou-se com água, etanol e finalmente com éter. Por secagem a 70°C/10 Toir obteve-se 15 g (89%) de amida do ácido 5-metil-4-oxo-5,6-di-hidro--4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepina-7-carboxílico, p.f. > 250°C. b) A uma suspensão de 15 g (57,2 mmol) de amida do ácido 5-metil-4-oxo-5,6-di-hidro--4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepina-7-caiboxíhco em 80 mL de dioxano e 20 mL de piridina adicionou-se, gota a gota e a uma temperatura entre 5°C e 8°C, 8,7 mL (62,9 mmol) de anidrido do ácido trifluoroacético. Agitou-se a solução bege resultante durante 2,5 horas à temperatura de 50°C e depois verteu-se sobre 220 mL de gelo fundente. Removeu-se por filtração o precipitado resultante. Por secagem a 70eC/10 Torr obteve-se 12,70 g (91%) de 5--metil-4-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepina-7-carbonitrilo com o aspecto de um pó branco, p.f. 197°C-200°C. c) A uma solução recém-preparada de metilato de sódio em metanol (obtida a partir de 1,1 g (49,9 mmol) de sódio em 200 mL de metanol) adicionou-se 8,7 g (35,6 mmol) de 5--metil-4-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepina-7-carbomtrilo e 3,7 g (53,4 mmol) de cloridrato de hidroxilamina e agitou-se a mistura durante 16 horas à temperatura ambiente. Em seguida evaporou-se a suspensão e misturou-se o resíduo com 100 mL de água. Removeu-se por filtração o precipitado resultante e secou-se sob vácuo intenso. Obteve-se 7,70 g (78%) de (E)- e/ou (Z)-7-(ammo-hidroxi-immo-metil)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo-[l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepina-4-ona com o aspecto de um pó incolor, p.f. 216°C-217°C. d) A uma solução de 5,40 g (30,5 mmol) de BOC-glicina em 150 mL de N,N-di-metilfoimamida adicionou-se 5,40 g (33,3 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de 50°C. Em seguida acrescentou-se 7,70 g (7,58 mmol) de (E)- e/ou (Z)-7-(amino-hidroxi-imino-metil)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2--f][l,4]diazepina-4-ona e agitou-se durante 15 horas à temperatura de 90°C. Evaporou-se sob vácuo intenso a solução castanha resultante e submeteu-se a cromatografía o resíduo castanho assim obtido (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 19:1). Obteve-se 8,40 g (73%) de 7-(5-BOC-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2--f][ l,4]diazepina-4-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,35 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 19:1). e) Preparou-se uma solução de 8,40 g (20,2 mmol) de 7-(5-BOC-aminometil-l,2,4--oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-miidazo[l,5-a]íieno[3,2-f][l,4]diazcpina-4-oiia em 50 mL de ácido trifluoroacético e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se a solução amarela, dissolveu-se o resíduo em água e lavou-se a fase aquosa três vezes com cloreto de metileno. Em seguida alcalinizou-se a fase aquosa com 10 mL de uma solução saturada de amoníaco e extraiu-se seis vezes com cloreto de metileno. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Deixou-se o resíduo resultante cristalizar a partir de cloreto de metileno/etanol. Obteve-se 5 g (78%) de 7-(5-arninometil--l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepina-4-ona com o aspecto de um pó bege, p.f. 181°C-183°C.

Exemplo 166

Durante 60 horas manteve-se sob agitação, à temperatura de 75°C, uma quantidade de 2,98 g (9,25 mmol) de (S)-l-(3-aminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-12,12a-di-liidio-9H,llH-azeto-[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][ l,4]benzodiazepina-9-ona com 3,2 g (25 mmol) de N-etildusopropilamina e 2.5 g (18,5 mmol) de 4-bromo-1 -buteno em 20 mL de Ν,Ν-dimetilformamida Por evaporação do solvente e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 0,62 g (15%) de (S)-l-{3-[bis-(but-3-enil)-aminometil]-l,2,4-oxadiazol-5--il}-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 80°C-87°C.

Exemplo 167

Durante 24 horas manteve-se sob agitação, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1.5 g (4,5 mmol) de 3-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-

-a][l,4]benzodiazepina-6-ona em 10 mL de benzilamina. Por evaporação da mistura de reacção, cromatografia do resíduo aliavés de gel de sílica, cfcctuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1 e cristalização a partir de acetato de etilo e hexano obteve-se 1,3 g (71%) de 3-(5-benzilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-lMdro-4H-imidazo[l,5--a][ 1,4]benzodíazepina-6-ona com um ponto de fusão de 88°C-92°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 178°C-182°C.

Exemplo 168

Dissolveu-se 1,8 g (4 mmol) de (S)-l-(3-dialilaminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)--ll,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona em 50 mL de metanol e submeteu-se a hidrogenação na presença de 60 mg de paládio a 5% sobre carvão, à temperatura ambiente e à pressão normal. Separou-se o catalisador e evaporou-se a solução. Por cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19,5/0,5, obteve-se 1 g (60%) de (S)-1 -(3-dipropilaminometil-1,2,4--oxadiazol-5-il)-l 1,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c][l ,4]benzodiazepina-9--ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 198°C-201°C. Ro 48-6686.

Exemplo 169

Durante 2 horas manteve-se sob agitação, à temperatura de 80°C, uma quantidade de 1,5 g (4,5 mmol) de 3-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4TT-imidazo[ 1,5--a][l,4]benzodiazepina-6-ona em 1,1 mL (14 mmol) de pirrolidina e 30 mL de N,N-dimetil-formamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1, obteve-se 1,4 g (84%)

de 5-metil-3-[5-(pirrohdina-l-il)-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]benz»diazepina-6-ona, composto este que foi convertido no seu cluiidiaío, p.f. 251°C-254°C.

Exemplo 170

Durante 2,5 horas manteve-se sob agitação, à temperatura de 80°C, uma quantidade de 1,5 g (4,2 mmol) de (S)-l-(3-amTnometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-8-cloro-12,12a-di-hídro-9H, 11II--azetof2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][l,4Jbenzxxiiazepiiia-9-ona em com 0,8 mL (9,7 mmol) de iodeto de etilo e 2,5 mL (14,7 mmol) de N-etildiisopropilamina em 30 mL de N,N-dimetílfonnamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografía do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19,5/0,5, obteve-se 0,8 g (46%) de (S)-8-cloro-l-(3-dietilammometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2,1-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 169°C-171°C.

Exemplo 171

Durante 20 horas manteve-se sob agitação, à temperatura de 80°C, uma quantidade de 1,5 g (4,5 mmol) de 3-(5-clorometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-iimdazo-[ 1,5-a][ l,4]benzodiazepina-ó-ona em 1 mL (14 mmol) de 3-pirrolidina e 30 mL de N,N--dimetilformamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografía do resíduo através de gel de sflica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1, obteve-se 0,2 g (12%) de 5-metil-3-[5-(3-pirrolina-l-il)-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5,6-di-hidro-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 215°C-220°C.

Exemplo 172

Durante 2 horas manteve-se sob agitação, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1,7 g (5 mmol) de 3-(5-clorometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-fIúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona com 5 mL (7,2 mmol) de ciclopropilamina e 15 mL de Ν,Ν-dimeHlformamida. Após a evaporação da mistura de reacção retomou-se o resíduo em cloreto de metileno e lavou-se com amoníaco aquoso. Por secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio, evaporação do solvente e recristalização do resíduo a partir de acetato de etilo e hexano obteve-se 1,17 g (65%) de 3-(5-ciclopropilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8--flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-iniidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepina-6-ona, p.f. 176°C-178°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato.

Exemplo 173

Misturou-se 2,2 g (6,3 mmol) de 3 -(5 -clorometi 1-1,2,4-oxadiazol-3 -il)-8-flúor-5-metil--5,6-di-hidro-4H-imidazo[ 1,5-a]f 1,4]benzodiazepina-6-ona com 20 mL (183 mmol) de benzil-metilamina e agitou-se de um dia para o outro à temperatura ambiente e depois durante 1 hora à temperatura de 70°C. Após a evaporação da mistura de reacção submeteu-se o resíduo a cromatografía através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo. Por cristalização a partir de acetato de etilo obteve-se 1,80 g (66%) de 3-[5-(N-benzil-N-metilammo)-metil--l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidiO-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepma-6--ona, p.f. 161°C-162°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato.

Exemplo 174 a) Dissolveu-se 4,1 g (10 mmol) de 3-(5-BOC-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil--5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona em 15 mL em N,N-dimetilformamida e submeteu-se a uma operação de desprotonação com 0,44 g (10 mmol) de uma dispersão de hidreto de sódio a 55% em óleo. Após a adição de 1,7 g (10 mmol) de iodeto de propilo agitou-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. Por evaporação do solvente, cromatograiia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, e cristalização a partir de acetato de etilo obteve-se 2,46 g (54%) de 3-(5-N-BOC-N-propilammometíl-1,2,4--oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-iimdazofl,5-a]fl,4]benzodiazepina-6-ona, p.f. 148°C--150°C. b) Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 2,53 g (6,6 mmol) de 3-(5-N-BOC-N-propilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6--di-hidro-4H-imidazo[ 1,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona em 30 mL de ácido clorídrico metanólico 3N. Diluiu-se a suspensão resultante com éter, deixou-se arrefecer para 0°C e filtrou-se por sucção. Obteve-se 1,99 g (77%) de 5-metil-3-(5-propilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5,6--di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona sob a forma do seu cloridrato, p.f. 248°C-250°C.

Exemplo 175 a) Dissolveu-se 10,5 g (60 mmol) de BOC-glicina em 50 mL de N,N-dimetilformamida, depois misturou-se progressivamente com 9,73 g (60 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol e agitou-se a mistura durante 15 minutos à temperatura de 55°C. Após a adição de 15,5 g (57,1 mmol) de 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-3-carboxa-midoxima manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura de 90°C. Concentrou-se a mistura de reacção; dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e lavou-se a solução três vezes com água. Após a secagem da solução, a evaporação do solvente e a cristalização do resíduo a partir de etanol obteve-se 20,4 g (87%) de 3-(5-BOC-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3--il)-5-metil-5,6-di-tadro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazcpma-6-ona, p.f. 108°C-113°C. b) Agitou-se uma quantidade de 15,9 g (38,7 mmol) de 3-(5-BOC-aminometil-l,2,4-oxa-diazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepma-6-ona em 40 mL de ácido trifluaroacético durante 3 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a solução, retomou--se o resíduo em cloreto de metileno e lavou-se a solução com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa três vezes com cloreto de metileno e seis vezes com acetato de etilo. Por secagem e evaporação das fases orgânicas reunidas e cromatografía do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1, obteve-se 2,03 g (17%) de 3-(5-aminometi]-l,2,4~oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hídro-4H--imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona, p.f. 192°C-195°C.

Exemplo 176 a) Preparou-se uma suspensão de 192,4 g (714,6 mmol) de ácido (S)-9-oxo-12,12a-di--hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepina-l-carboxílico em 900 mL de Ν,Ν-dimetilformainida, misturou-se, à temperatura ambiente, com 116 g (715 mmol) de Ι,Γ--carbonildiimidazol e agitou-se durante 30 minutos à temperatura de 50°C. Adicionou-se, gota a gota, 173 mL de amoníaco a 25%, a uma temperatura compreendida entre 25°C e 30°C e ao longo de 30 minutos. Depois de se agitar durante 30 minutos concentrou-se a mistura de reacção e dissolveu-se o resíduo em 500 mL de álcool. Após a adição de 25 OmL de éter, deixou-se arrefecer para 0°C, filtrou-se por sucção os cristais e secou-se. Obteve-se 133,6 g (69%) de (S)-9-oxo-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepina-l-carbo-xamida, p.f. 228°C-230°C. b) Preparou-se uma suspensão de 78 g (290 mmol) de (S>9-oxo-12,12a-di-hidro--9H,llH-azeto[2,l-cJÍmidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepina-l-carboxamLda em 380 mL de dioxano e 68 mL de piridina e misturou-se, à temperatura de 0°C, com 59 mL (424 mmol) de anidrido do ácido trifluoroacético. Depois de se agitar durante mais 2 horas à temperatura de 50°C verteu-se a mistura de reacção sobre 2 L de gelo fundente, filtrou-se por sucção os cristais, lavou-se com água e secou-se. Obteve-se 60 g (82%) de (S)-9-oxo-12,12a-di-hidro-9H,llH--azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepma-l-carbonitrilo, p.f. 232°C-234°C. c) Durante 2,5 horas aqueceu-se ao refluxo uma quantidade de 64,7 g (258 mmol) de (S)--9-oxo-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepina- 1-carbonitrilo com 52,8 g (497 mmol) de carbonato de sódio e 42,36 g (608 mmol) de cloridrato de hidroxílamina em 1,5 L de álcool e 300 mL de água. Removeu-se o álcool por evaporação e deixou-se a suspensão resultante arrefecer para 0°C. Filtrou-se os cristais por sucção, lavou-se com água e secou-se. Obteve-se 68,5 g (93%) de (S>9-oxo-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l--cjimidazof 1,5-a][ 1,4]-benzodiazepina-1 -carboxamidoxima com um ponto de decomposição de 216°C. d) Misturou-se 34,5 g (122 mmol) de (S)-9-oxo-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]-iinidazo[ 1,5-a][ 1,4]-benzodiazepina-1 -carboxamidoxima com 23 g (140 mmol) de anidrido do ácido cloroacético em 200 mL de N,N-dimetilformamida e agitou-se de um dia para o outro à temperatura ambiente e depois durante 2 horas à temperatura de 110°C. Após a evaporação da mistura de reacção, dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e lavou-se a solução com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio c concentrou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1. Obteve-se 24 g (58%) de (S)-l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro9H, 1 lH-azeto[2, l-cjimidayo- [l,5-a][l,4]-benzodiazepina-9-ona, p.f. 205°C-207°C. e) Durante 1 hora agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 1,4 g (4 mmol) de (S)-l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-Mdro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a]-[ l,4]-benzodiazepina-9-ona com 5,2 g (90 mmol) de propilamina e 15 mL de N,N-dimetil-formamida. Após a evaporação da mistura de reacção e a cromatografía do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1, obteve-se 1,07 g (73%) de (S)-l-(5-propilaminometil- l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2,1--c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]-benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato (amorfo).

Exemplo 177 a) Dissolveu-se 36,4 g (205 mmol) de BOC-glicina em 300 mL de N.N-dimetilformamida e depois misturou-se progressivamente com 35,8 g (220 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol. Agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de 55°C, adicionou-se 54,7 g (194 mmol) de (S)-9-oxo-12,12a-di-hidro-9H, 11 H-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a][ l,4]-benzodiazepina-1 -car-boxamidoxima e manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura de 90°C. Após a evaporação do solvente dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno, lavou-se a solução com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Por cromatografía do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 73 g (89%) de (S>l-(5-BOC-aminometil-l,2,4-oxajdiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]-

imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepina-9-ona com o aspecto de uma espuma branca, composto este que foi utilizado no passo subsequente sem mais purificarão. b) Manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente uma quantidade de 25 g (59,3 mmol) de (S)-l-(5-B<X>anMnometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H,llH--azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepina-9-ona com 60 mL de ácido clorídrico metanólico 3N. Após a evaporação do solvente, dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e extraiu-se a solução três vezes com cloreto de metileno. Alcalinizou-se a fase aquosa com amoníaco concentrado e agitou-se seis vezes com cloreto de metileno. Por secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporação do solvente obteve-se 16,9 g (88%) de (S)--1 -(5-aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a]-[l,4]-benzodiazepina-9-ona, p.f. 211°C-214°C.

Exemplo 178

Misturou-se 6,9 g (21,4 mmol) de (S)-l-(5-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a--di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona com 7,65 g (45 mmol) de iodeto de propilo cm 80 mL 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(lH)-pirirnidona e 6,5 g (50 mmol) de N-etildiisopropilamina e agitou-se de um dia para o outro à temperatura de 80°c e depois durante 2 horas à temperatura de 100°C. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 3,32 g (38%) de (S)-l-(5-dipropilaniinometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l--c]imidaz»[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 208°C-210°C.

Exemplo 179

Dissolveu-se 1,96 g (4,1 mmol) dc (S)-l-(5-dia1i1aminometil-l,2,4-oxadiayol-3-il)-7--flúor-11,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[ 1,5-a]piirolo[2, l-c][ l,4]beuzodiazepina-9-ona em 25 mL de acetato de etilo e submeteu-se a hidrogenação na presença de 37 mg de paládio a 5% sobre carvão, à temperatura ambiente e à pressão normal. Separou-se o catalisador e evaporou-se a solução. Por cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 1,49 g (83%) de (S)-l-(5-dipropilaminometil-l,2,4--oxadiazol-3-il)-7-flúor-11,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2, l-c][l,4]benzo-diazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 222°C-225°C.

Exemplo 180 a) Preparou-se uma suspensão de 11,9 g (0,0394 mol) de (S)-8-cloro-9-oxo-12,12a-di--hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepina-l-carboxamida numa mistura de 85 mL de dioxano e 6,8 mL de piridina e misturou-se, à temperatura de 0°C, com 7,1 mL (0,051 mol) de anidrido do ácido trifluoroacético. Agitou-se a suspensão durante 3 horas à temperatura de 50°C, arrefeceu-se e verteu-se sobre água gelada. Depois de se agitar durante 1,5 horas filtrou-se a suspensão por sucção. Obteve-se 11,2 g (100%) de (S)-8-cloro-9-oxo--12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepina- 1-carbonitrilo com o aspecto de cristais brancos; p.f. 130°C (dec.). b) Adicionou-se 178,7 g (628 mmol) de (S)-8-cloro-9-oxo-12,12a-di-hidro-9H,llH--azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a][l,4]-benzodiazepina-1 -carbonitrilo e 65,5 g(941 mmol) de cloridrato de hidroxilamina a uma solução preparada a partir de 17,3 g (753 mmol) de sódio e 1,5 L de metanol. Agitou-se a mistura de reacção de um dia para o outro à temperatura ambiente e depois diluiu-se com 1 L de água. Filtrou-se por sucção a suspensão resultante e secou-se os cristais. Ubteve-se 169,7 g(85%) de (S)-8-cloro-9-oxo-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepina-l-carboxamidoxima com um ponto de decomposição de 269°C. c) Preparou-se uma suspensão de 31,7 g (100 mmol) de (S)-8-cloro-9-oxo-12,12a-di--hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepina- 1-carboxamidoxima em 200 mL de Ν,Ν-dimetilfonnamida e misturou-se com 18,8 g (110 mmol) de anidrido do ácido cloroacético. Aqueceu-se a mistura de reacção durante 2 horas à temperatura de 105°C e evaporou-se. Por cromatografía do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com clorofórmio/metanol a 9/1, obteve-se 27,9 g (74%) de (S)-8-cloro-l-(5-clorometil-l,2,4--oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ l,5-a][ 1,4]-benzodiazepina-9-ona, p.f. 211C-212°C. d) Durante 2 horas agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 3,76 g (10 mmol) de (S)-8-cloro-l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona com 10 g (82 mmol) de benzilmetilamina e 15 mL de N,N--dimetilfonnamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografía do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 4,4 g (95%) de (S)-l-(5--N-benzil-N-metil-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-cloro-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l--c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 213°C-215°C.

Exemplo 181

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 3,76 g (10 mmol) de (S)-8-cloro-l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro- -9Η, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepina-9-ona com 2 g (20 mmol) de iso-propilmetilamina e 20 mL de Ν,Ν-dimctilformamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/etanol a 9/1, obteve-se 3,4 g (90%) de (S)-8-cloro-l-(5-N-isopropil-N-metilaminometil--l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ l,5-a][ 1,4]beiia)diazepina-9--ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 198°C-203°C.

Exemplo 182

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 3,76 g (10 mmol) de (S)-8-cloro-l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro--9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepina-9-ona com 2,19 g (30 mmol) de dietilamina e 30 mL de N,N-dimetilfonnarmda. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/ /metanol a 19/1, obteve-se 4,5 g (96%) de (S)-8-cloro-l-(5-dietilammometil-l,2,4-oxadiazol--3-il)-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepma-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 218°C-220°C.

Exemplo 183 a) Misturou-se 9,8 g (32 mmol) de 7-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5--a] [ 1,4J-benzodiazepina-3-carboxamidoxima em 60 mL de Ν,Ν-dimetilformamida com 7 g (41 mmol) de anidrido do ácido cloroacético e agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente e depois durante 4 horas à temperatura de 105°C. Após a evaporação do solvente, dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno, lavou-se a solução com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Por evaporação do solvente e cromatografia do resíduo através de gel dc sílica, efcctuando α eluição com acetato de etilo, obteve-se 6,63 g (65%) de 7-cloro-3-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-iinidazof 1,5--a][ l,4]benzodiazepina-6-ona. b) Manteve-se sob agitação durante 4,5 horas, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1,09 g (3 mmol) de 7-cloro-3-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H--imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepma-6-ona com 1,02 g (10 mmol) de dipropilamina e 15 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 1,16 g (90%) de 7-cloro-3-(5-dipropil-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5--a][l,4]benzodiazepina-6-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 212°C--215°C.

Exemplo 184 a) Submeteu-se 4,4 g (10 mmol) de 3-(5-BOC-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-cloro--5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepina-6-ona em 15 mL em N,N-dimetil-formamida a uma operação de desprotonação, a uma temperatura entre 0°C e a temperatura ambiente, com 0,44 g de uma dispersão de hidreto de sódio a 55% em óleo. Adicionou-se 1,7 g (10 mmol) de iodeto de propilo e agitou-se a mistura de reacção durante 5 horas à temperatura ambiente. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 2,50 g (51%) de 7-cloro-5-metil-3--(5-N-BOC-N-propilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]- benzodiazepina-6-ona com o aspecto de uma espuma branca, composto este que ainda processado sem mais purificação. b) Manteve-se sob agitação durante 3 horas, à temperatura ambiente, uma quantidade de 2,5 g (5,1 mmol) de 7-cloro-5-metil-3-(5-N-BOC-N-propilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)--5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona em 10 mL de ácido clorídrico metanólico 3N. Arrefeceu-se a suspensão resultante para 0°C e filtrou-se por sucção. Por recristalização a partir de metanol obteve-se 0,94 g (41%) de cloridrato de 7-cloro-5-metil-3--(5-propilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6--ona com um ponto de decomposição de 235°C.

Exemplo 185

Durante 2 horas agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 1,5 g (4,1 mmol) dè 7-cloro-3-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4J-benzodiazepina-6-ona com 5 g (41,3 mmol) de benzilmetilamina e 10 mL de N,N-dimetil-formamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1, obteve-se 1,29 g (72%) de 3-(5-N-benzil-N-metilamitiometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-iinidazo-(l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 214°C-216°C.

Exemplo 186

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 3,76 g (10 mmol) de (S)-8-cloro-l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-

-9Η, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][ l,4]benzodiazepina-9-ona com 5 g (39 mmol) de dibutil-amina e 25 mL de N,N-dimetilí'oniumiida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 4,3 g (92%) de (S>8-clOTO-l-(5-dibutilammometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro9H, 1 lH-azeto-[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]ben2»diazepma-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 120°C-125°C. ^ Exemplo 187

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 3,76 g (10 mmol) de (S)-8-cloro-l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro--9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona com 5 g (58 mmol) de piperidina e 25 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/metanol a 9/1, obteve-se 4,1 g (96%) de (S)-8-cloro-l-[5-(piperidina-l-il)-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12a-di-hidro-φ -9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, p.f. 177°C-179°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato.

Exemplo 188

Manteve-se sob agitação durante 4 horas, à temperatura ambiente, uma quantidade de 0,94 g (2,5 mmol) de (S)-8-cloro-l-(5-clorQmetil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-<h-Índro-9H,llH--azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona com 2 g (20 mmol) de hexametile-nimina e 15 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 1,01 g (92%) de (S)-8-cloro- l-[5-(hexameti]enimira- l-il)-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12a-di-hidro--9H, 111 l-azeto[2,1 -cjiraidazof 1,5-a][ 1,4]benzodiazqpina-9-ona, composto cstc que foi convertido no seu cloridrato (amorfo).

Exemplo 189

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1,13 g (3 mmol) de (S)-8-cloro- l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H, 11H--azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepma-9-ona com 1,5 g (13,3 mmol) de heptametile-nimina e 15 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 1,2 g (88%) de (S)-8~cloro-l -[ 5-(heptametilenimina- l-il)-metil- l,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12a-di-hidro--9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato (amorfo).

Exemplo 190

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 0,94 g (2,5 mmol) de (S)-8-cloro-l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro--9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepina-9-ona com 3 g (26,5 mmol) de metil-ciclo-hexilamina e 15 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/ /metanol a 19/1, obteve-se 0,79 g (69%) de (S)-8-cíoro-l-(5-N-ciclo-hexil-N-metilammometil--l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H,llH-a2!eto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9--ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato (amorfo).

Exemplo 191

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 0,94 g (2,5 mmol) de (S)-8-cloro-l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro--9H,llH-azeto[2,l-c]imidaz»[l,5-a][l,4]benzodiazepma-9-ona com 2 g (23 mmol) de terc-butil-metilamina e 15 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/ /metanol a 9/1, obteve-se 0,81 g (75%) de (S)-l-(5-N-terc-butd-N-metUammometil-l,2,4--oxadiazol-3-il)-8-cloro-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepina--9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato (amorfo).

Exemplo 192

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 0,94 g (2,5 mmol) de (S)-8-cloro-l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro--9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona com 2 g (27 mmol) de terc-butil-amina e 15 mL de Ν,Ν-dimetilfoimamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/metanol a 9/1, obteve-se 0,91 g (88%) de (S)-l-(5-terc-butflammo-metfl-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-cloro--12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato (amorfo).

Exemplo 193

Manteve-se sob agitação durante 5 horas, à temperatura de 80°C, uma quantidade de 0,94 g (2,5 mmol) de (S)-8-cloro-l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto- [2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona com 2 g (19,8 mmol) de diísopropilaniina e 15 mL de N,N-diiuelilfoiinamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatogtafía do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 0,81 g (73%) de (S)-8-cloro-l-(5-diisopropil-aminQmetil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H,llH--azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato (amorfo).

Exemplo 194

Manteve-se sob agitação durante 2 horas, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1,88 g (5 mmol) de (S)-8-cloro-1 -(5 -clorometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)~ 12,12a-di-hidro-9H, 11H--azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona com 1,5 g(15 mmol) de dietanolamina e 15 mL de Ν,Ν-dimetilfonnaimda. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 9/1, obteve-se 1,89 g (85%) de (S)-8-cloro-l-(5-dietanolaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a--di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, p.f. 173°C-175°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato.

Exemplo 195 a) Lavou-se com hexano 10,1 g (231 mmol) de uma dispersão de hidreto de sódio a 55% em óleo e preparou-se uma suspensão em 180 inL de Ν,Ν-diineUlfoixnamida. A uma temperatura entre -40°C e -20°C adicionou-se progressivamente 45,8 g (208 mmol) de (S)-6-flúor--1,2,4,9,10,10a-hexa-hidro-azeto[2,l-c][l,4]benzodiazepina-4,10-diona e desprotonou-se durante 1 hora a uma temperatura entre -40°C e -20°C. Arrefeceu-se para -60°C, adicionou-se sucessivainente uma solução de 59 g (219 mmol) de clorofosfato de difenilo em 10 mL de Ν,Ν-dirnetilformamida e 24,9 (220 mmol) dc cster isocianoacético e a seguir acrescentou-se., gota a gota, uma solução de 24,5 g (218 mmol) de terc-butilato de potássio em 50 mL de N,N--dimetilformamida a uma temperatura entre -60°C e -55°C. Deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente, neutralizou-se com 7 mL de ácido acético e verteu-se sobre 600 mL de gelo fundente. Extraiu-se dez vezes com cloreto de metíleno, lavou-se quatro vezes com água as fases orgânicas reunidas e secou-se sobre sulfato de magnésio. Por evaporação do solvente e cristalização do resíduo a partir de cloreto de metíleno obteve-se 13,6 g de cristais brancos. Por cromatografia das águas-mãe através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se outra porção de 10,9 g (rendimento total de 62%) de (S)-7-flúor-12,12a-di-hidro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ l,5-a][l,4]benzodiazepina-l--carboxilato de etilo, p.f. 226°C-227C. b) Durante 1,5 horas aqueceu-se ao refluxo, em banho de vapor, 40,58 g (128,7 mmol) de (S)-7-flúor-12,12a-di-hidro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][ l,4]benzodiazepina-l--carboxilato de etilo, 300 mL de etanol e 32,5 mL (130 mmol) de soda cáustica 4N. Evaporou-se o álcool com o auxílio de um evaporador rotativo. Lavou-se a fase aquosa duas vezes com cloreto de metíleno e acidificou-se para pH 3-4 com 32,5 mL (130 mmol) de ácido clorídrico 4N. Deixou-se arrefecer a suspensão resultante e filtrou-se por sucção. Lavou-se o resíduo filtrado com um pouco de gelo fundente e secou-se. Obteve-se 36,67 g (99%) de ácido (S)-7-flúor-9--oxo-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-aJl l,4]benzodiazepina- 1-carboxílico, p.f. 159°C-160°C.

c) Preparou-se uma suspensão de 100 g (348 mmol) de ácido (S)-7-flúor-9-oxo-12,12a--di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l-carboxíhco em 600 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e misturou-se com 64,1 g (395 mmol) de 1,1 ’-carbonildiimidazol. Depois de se agitar durante 30 minutos à temperatura de 50°C, adicionou-se7 gota a gota e a uma temperatura entre 13°C e 20°C, 80 mL de amoníaco a 25%, agitou-se a mistura durante mais 30 minutos e verteu-se sobre 2 L de água Por filtração por sucção da suspensão resultante e secagem dos cristais obteve-se 52,7 g (76%) de amida do ácido (S)-7-flúor-9-oxo-12,12a-di--hidro-9H,l 1 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepina-1 -carboxílico, p.f. 223°C-224°C. d) Preparou-se uma suspensão de 75,6 g (264 mmol) de amida do ácido (S)-7-flúor-9- -oxo-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c)imidaz»[l,5-a][l ,4]benzodiazepina-l-carboxflico em 340 mL de dioxano e 45 mL de piridina e depois, a uma temperatura de cerca de 7°C, misturou--se gota a gota com 45 mL (323 mmol) de anidrido do ácido trifluoroacético. Agitou-se a mistura de reacção de um dia para o outro à temperatura ambiente e verteu-se sobre 2 L de água Por filtração da suspensão resultante por sucção e secagem dos cristais obteve-se 45,65 g (64%) de (S)-7-flúor-9-oxo-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazio[l,5-a][l,4]benzodia2epma--1-carbonitrilo, composto este que foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação. e) Dissolveu-se 4,2 g (180 mmol) de sódio em 225 mL de metanol. Adicionou-se 13,55 g (195 mmol) de cloridrato de hidroxilamina e 40 g (149 mmol) de (S)-7~flúor-9-oxo-12,12a-di--hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepina-l-carbonitrilo e agitou-se a mistura de reacção de um dia para o outro à temperatura de ebulição. Arrefeceu-se a suspensão para 5°C e filtrou-se por sucção. Lavou-se os cristais com água e secou-se. Obteve-se 38,9 g (87%) de (S)-7-flúor-9-oxo-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ l,5-a][ l,4]benzo-diazepina- 1-carboxainidoxima, composto este que foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação. f) Misturou-se 15,9 g (52,8 mmol) de (S)-7-flúor-9-oxo-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l--c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepina-1 -carboxamidoxima com 9,93 g (58 mmol) dc amdrido do ácido cloroacético e 50 mL de Ν,Ν-dimetilfonnamida e agitou-se durante 0,5 horas à temperatura ambiente e depois durante 2 horas à temperatura de 105°C. Após a evaporação da mistura de reacção dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e lavou-se a solução com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Por secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio, evaporação do solvente e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 11 g (58%) de (S)-l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3--il)-7-flúor-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona. g) Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1,8 g (5 mmol) de (S)-l-(5-clorametil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-flúar-12,12a-di-hidK>-9H,llH--azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona com 2 g (20 mmol) de dipropilamina e 20 mL de Ν,Ν-dimetilfonnamida. Por evaporação do solvente e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 1,8 g (85%) de (S)- l-(5-dipropilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-flúor-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2,1--c]imidazo[l,5-a][ 1,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato (amorfo).

Exemplo 196

Manteve-se sob agitação durante 2 horas, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1,8 g (5 mmol) de (S)-l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-flúor-12,12a-di-hidro-9H,llH--azcto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona com 2 g (34 mmol) de propilamina e 20 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Por evaporação do solvente e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/metanol a 9/1, obteve-se 1,4 g (73%) de (S)-7-£lúor-l-(5-propil-animometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,128-41-10410-91-1,11H--azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato (amorfo).

Exemplo 197

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 0,99 g (3 mmol) de 3-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona com 1,2 g (16 mmol) de dietilamina e 15 mL de N,N-dimetil-formamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/metanol a 9/1, obteve-se 0,9 g (81%) de 3--(5-dietilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepina-6-ona, p.f. 153°C-154°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato.

Exemplo 198

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 0,99 g (3 mmol) de 3-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona com 2 g (16 mmol) de dibutilamina e 15 mL de N,N-dimetil-fonnamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etílo, obteve-se 0,82 g (65%) de 3-(5-dibutdamino-mctil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-iinidazo[ l,5-a][ 1 ,4]benzodiazepina-6-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 105°C-110°C.

Exemplo 199

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1,15 g (3,5 mmol) de (S)-l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiaz»l-3-il)-12,12a-di-Mdro-9H,llH--azeto[2,1 -c]imidazo[l,5-a][ l,4]benzodiazepina-9-ona com 0,73 g (10 mmol) de dietilamina e 10 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1, obteve-se 1,23 g (93%) de (S)-l-(5-dietilaminometU-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H,1 lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]ben2iodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 209°C-211°C.

Exemplo 200

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1,15 g (3,5 mmol) de (S)- l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto-[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona com 1,29 g (10 mmol) de dibutilamina e 10 mL de Ν,Ν-dimetilfonnaniida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 1,04 g (68%) de (S)-l-(5-dibutilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato (amorfo).

Exemplo 201 a) Dissolveu-se 30 g (106,7 mmol) de (S)-5-bromo-l,10a-di-hidro-2H-azeto[2,l-c][l,4]--benzodiazepina-4,10(9H)-diona em 50 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, misturou-se, à temperatura de -20°C, com 5,6 g (128 mmol) de uma dispersão de hidreto de sódio a 55% em

óleo (lavado com hexarto) e desprotonou-se durante 30 minutos a uma temperatura entre -30°C e -20°C. À temperatura de -60°C adicionou-se uma solução dc 43 g (160 mmol) de cloreto do éster difenílico do ácido fosfórico em 25 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e agitou-se durante 35 minutos à temperatura máxima de -45°C. Entretanto, à parte, dissolveu-se 12 g (107 mmol) de terc-butilato de potássio em 20 mL de Ν,Ν-dirnetilfoimamida e misturou-se, à temperatura de -60°C, com 12,1 g (107 mmol) de éster etílico do ácido isocianoacético. Depois adicionou-se, gota a gota, ao éster etílico do ácido isocianoacético a mistura de reacção, à temperatura máxima de -65°C e ao longo de l14 horas. Agitou-se durante mais 1 hora em banho de acetona/neve carbónica, neutralizou-se com 10 mL de ácido acético e verteu-se sobre 500 mL de gelo fundente. Extraiu-se cinco vezes com cloreto de metileno (no total 1,2 L), secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se até à secagem. Por recristalização do resíduo a partir de etanol e éter obteve-se 23,7 g (49%) de (S)-8-bromo-9-oxo-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l-carboxilato de etilo, p.f. 184°C-185°C. b) Durante 15 minutos aqueceu-se ao refluxo 12,8 g (57,9 mmol) de (S)-8-brotno-9-oxo--12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l-caiboxilato de etilo em 17 mL de soda cáustica 4 N. À temperatura ambiente adicionou-se 17 mL de ácido clorídrico 4 N e 250 mL de água. Evaporou-se o álcool e arrefeceu-se a suspensão para 0°C. A filtração por sucção e a secagem dos cristais proporcionou 19,8 g (98%) de ácido (S)-8-bromo--9-oxo-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l-carboxílico. c) Preparou-se uma suspensão de 19,8 g (56,9 mmol) de ácido (S)-8-bromo-9-oxo-12,12a-di--hidro-9H,llH~azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l-carboxílico em 100 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, misturou-se, à temperatura ambiente, com 10,1 g (62,6 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol e agitou-se durante 30 minutos à temperatura de 70°C. Acrescentou-se, gota a gota, 50 mL de amoníaco a 25% a uma temperatura entre 25°C e 30°C. Diluiu-se a mistura de reacção com 50 mL de água, airefeceu-sc para 0°C, filtrou-se o cristalizado por sucção e secou-se. Obteve-se 133,6 g (69%) de (S)-8-bromo-9-oxo-12,12a-di-hidro-9H,l lH-azeto[2,l--c]imidazo[ 1,5-a][ l,4Jbenzodiazepina-1 -carboxamida, p.f. 314°C-317°C.

d) Preparou-se uma suspensão de 19 g (54,7 mmol) de (S)-8-bromo-9-oxo-12,12a-di--hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][ l,4]benzx)dia2epina-l-carboxamida numa mistura de 100 mL de dioxano e 15 mL de piridina e depois misturou-se, a uma temperatura entre 7°C e 10°C, com 15 mL de anidrido do ácido trifluoroacético. Agitou-se a suspensão durante 1 hora à temperatura ambiente e verteu-se sobre 600 mL de água. Ao fim de 1 hora filtrou-se a suspensão por sucção. Obteve-se 13,1 g (72%) de (S)-8-bromo-9-oxo-12,12a-dí-hidro-9H, 11H--azeto[2sl-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l-carbonitrilo, p.f. 133°C-136°C e) Misturou-se 13 g (39,5 mmol) de (S)-8-bromo-9-oxo-12,12a-di-hidro-9H,llH-a2eto[2,l--c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodia2epina-l-carbonitrilo com 7,5 g (71 mmol) de carbonato de sódio e 5,7 g (82 mmol) de cloridrato de hidroxilamina em 200 mL de etanol e 40 mL de água e agitou-se durante 1 hora à temperatura de 50°C e depois durante 10 minutos à temperatura de 75°C. Depois de se diluir com 50 mL de água, filtrou-se a suspensão por sucção e depois secou-se os cristais. Obteve-se 7,33 g (51%) de (S)-8-bromo-9-oxo-12,12a-di-hidro-9H,llH--azeto[2, l-c]imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepina- 1-carboxamidoxima, p.f. 265°C-266°C. f) Misturou-se 7 g (19,3 mmol) de (S)-8-bromo-9-oxo-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto-[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-1-carboxamidoxima com 3,8 g (22,2 mmol) de anidrido do ácido cloroacético em 50 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente c depois durante 2 horas à temperatura de 105°C. Após a ff 3 ,:V' vír evaporação da mistura de reacção dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e lavou-se a solução com uma solução saturada dc bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Por recrístalização do resíduo a partir de metanol obteve-se 5,3 g (65%) de (S)-8-bromo-l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro--9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[l,5-a][ l,4]benzodiazepina-9-ona, p.f. 210°C-211“C. g) Manteve-se sob agitação durante 5 horas, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1,26 g (3 mmol) de (S)-8-bromo-l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H, 11H--azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona com 0,44 g (6 mmol) de dietilamina e 10 mL de Ν,Ν-dimetiJformamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1, obteve-se 1,14 g (82%) de (S)-8-bromo-l-(5-dietUammametil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di--hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 206°C-209°C.

Exemplo 202 a) Preparou-se uma suspensão de 12,8 g (35,4 mmol) de (S)-8-bromo-9-oxo-11,12,13,13a--tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]piirolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazepina-1 -carboxami da numa

mistura de 50 mL de dioxano e 7 mL de piridina e depois misturou-se, a uma temperatura entre 7°C e 10°C, com 6,5 mL de anidrido do ácido trifluoroacético. Agitou-se a suspensão durante 2,5 horas à temperatura ambiente e verteu-se sobre 200 mL de água. Ao fim de 1 hora filtrou-se a suspensão por sucção. Obteve-se 12,1 g (100%) de (S)-8-bromo-9-oxo--11,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]piiTolo[2, l-c][l,4]benzodiazepina- 1-carbonitrilo, p.f. 253°C-254°C b) Misturou-se 12 g (35 mmol) de (S)-8-bromo-9-oxo-l 1,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo-[ 1,5-a]pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazcpina-1 -carbonitrilo com 9,6 g (94 mmol) de carbonato de sódio e 7,3 g (105 mmol) de cloridrato de hidroxilamina em 170 mL de etanol e 40 mL de água e agitou-se durante 2 horas à temperatura de ebulição. Após a evaporação do álcool, arrefeceu-se a suspensão resultante, filtrou-se o cristalizado por sucção e secou-se. Obteve-se 11,4 g (86%) de (S)-8-bromo-9-oxo-ll,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-aJpirrolo[2,l--c][l,4]benzodiazepina-l-carboxamidoxima, p.f. 235°C-237°C. c) Misturou-se 11,5 g (30,6 mmol) de (S)-8-bromo-9-oxo-ll,12,13,13a-tetra-hidro-9H--imidazo[l,5-a]pirrolo[2, l-c][ l,4]benzodiazepina-l-carboxamxdoxima com 6,02 g (35,2 mmol) de anidrido do ácido cloroacético em 60 mL de Ν,Ν-dimetUfonnamida e agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente e depois durante 3 horas à temperatura de 105°C. Após a evaporação do solvente dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e lavou-se a solução com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Por secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio, evaporação do solvente e cromatografía do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 10,2 g (76%) de (S)-8-hromo-l-(5-clorometil-l,2,4--oxadiazol-3-il)-11,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2, l-c][l,4]benzodiazepina-9--ona, p.f. 242°C-244°C. d) Manteve-se sob agitação durante 5 horas, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1,3 g (3 mmol) de (S)-8-bromo- l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-11,12,13,13a-tetra-hidro-9H--imidazo[l,5-a]piiTolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona com 1,02 g (10 mmol) de dipropilamina e 15 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Por evaporação do solvente e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metíleno/metanol a 19/1, obteve-se 1,41 g (94%) de (S)-8-bromo-l-(5-dipropilaminoiiielil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l 1,12,13,13a- -telra-hidro-9H-imidazo[ l,5-ajpirrolo[2,1 -c][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato (amorfo).

Exemplo 203 a) Misturou-se 6,24 g (18,2 mmol) de (S)-8-cloro-7-flúor-9-oxo-12,12a-di-hidro-9H, 11H--azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l-carboxamidoxima com 3,43 g (20 mmol) de anidrido do ácido cloroacético e 40 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e agitou-se durante 60 horas à temperatura ambiente e depois durante 2,5 horas à temperatura de 105°C. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1, obteve-se 1,88 g (26%) de (S)-8-cloro-l-(5-clorometil-- l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-flúor-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a][ l,4]benzo-diazepina-9-ona, p.f. 214°C-217°C. b) Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1 g (2,5 mmol) de (S)-8-cloro-l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-flúor-12,12a-di-hidro--9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona com 0,98 g (7,5 mmol) de dibutil-amina e 10 mL de Ν,Ν-dimetilfomiamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 0,44 g (36%) de (S)-8-cloro- l-(5-dibutilaminometil- l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-flúor-12,12a-di-hidro--9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imida2o[ l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato (amorfo).

Exemplo 204

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 0,88 g (2,5 mmol) de (S)-8-cloro-l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-flúor-12,12a-di-hidro- -9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona com 0,5 g (6,8 mmol) de dietílamina e 10 inL dc Ν,Ν-dimetilformamida. Após a evaporação da mistura de reacção dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e lavou-se a solução com água. Por secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporação do solvente obteve-se 0,9 g (95%) de (S)-8-cloro-l-(5-dietUaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-flúor-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l--c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato (amorfo).

Exemplo 205

Manteve-se sob agitação durante 5 horas, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1,19 g (3 mmol) de 3-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-7-trifluarametil-5,6-di-hidro-4H--imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona com 1,02 g (10 mmol) de dipropilamina e 15 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Após a evaporação da mistura de reacção dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e lavou-se a solução com água. Por secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporação do solvente obteve-se 1,33 g (96%) de 3-(5-dipropilaminometil--l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-7-trifluorometil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodia-zepina-6-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 216°C-218°C.

Exemplo 206 a) Misturou-se 7 g (20,6 mmol) de 5-met4-6-oxo-7-trifluorometil-5,6-di-hidro-4H-imidazo-[ 1,5-aJ[l,4|benzodiazepina-3-carboxamidoxima em 50 mL de Ν,Ν-dimetilformamida com 4,05 g (23,7 mmol) de anidrido do ácido cloroacético e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente e depois durante 2 horas à temperatura de 105°C. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 7,12 g (87%) de 3 (5 clorometil-1,2,4-oxadia7nl-3-il)-5-rnetil-7-trifluorometil-5,6-di--hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepma-6-ona, p.f. 180°C-184°C. b) Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1,19 g (3 mmol) de 3-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-7-triíluorometil-5,6-di-hiiho--4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona com 5,3 g (90 mmol) de propilamina e 10 mL de Ν,Ν-dimetilformami da. Após a evaporação da mistura de reacção dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e lavou-se a solução com água. Por secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporação do solvente obteve-se 0,84 g (67%) de 5-metil-3-(5-propil-aminometil- l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-trifluorometil-5,6-di-liidro-4H-imida2»[ l,5-a][ l,4]benzo-diazepina-6-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 234°C-237°C.

Exemplo 207 a) Preparou-se uma suspensão de 24,9 g (74,1 mmol) de ácido 7-bromo-5-metil-6-oxo--5,6-di-hidro-4H-imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepina-3-carboxílico em 100 mL de N,N-dimetilfòr-mamida, misturou-se, à temperatura ambiente, com 14,3 g (89 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol e agitou-se durante 30 minutos à temperatura de 70°C. Acrescentou-se, gota a gota, 50 mL de amoníaco a 25% a uma temperatura entre 25°C e 30°C. Diluiu-se a mistura de reacção com 200 mL de água, arrefeceu-se para 0°C, filtrou-se o cristalizado por sucção e secou-se. Obteve-se 21,6 g (86%) de 7-bromo-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina--3-carboxamida, p.f. 278°C-279°C. b) Preparou-se uma suspensão de 21,5 g (64,1 mmol) de 7-bromo-5-metil-6-oxo-5,6-di--hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-3-carboxamida numa mistura de 100 mL de

dioxano e 15 mL de piridina e depois misturou-se, a uma temperatura entre 7°C e 10°C, com 15 mL de anidrido do ácido tiifluoroacctico. Agitou-se a suspensão durante 1 hora à temperatura ambiente e verteu-se sobre 600 mL de água. Ao fim de 1 hora filtrou-se a suspensão por sucção. Obteve-se 17,8 g (88%) de 7-bromo-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]-benzodíazepina-3-carbonitrilo, p.f. 226°C-228°C c) Misturou-se 17,85 g (56,3 mmol) de 7-bromo-5-metfl-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo-[ l,5-a][ l,4]benzodiazepina-3-carbonitrilo com 10,3 g (97,7 mmol) de carbonato de sódio e 8 g (115,1 mmol) de cloridrato de hidroxilamina em 300 mL de etanol e 60 mL de água e agitou-se durante 1 hora à temperatura de 50°C e depois durante 20 minutos à temperatura de 75°C. Depois de se diluir com 50 mL de água, filtrou-se a suspensão por sucção e depois secou-se os cristais. Obteve-se 16,95 g (86%) de 7-bromo-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ 1,5--a] [ 1,4]benzodiazepina-3 -carboxamidoxima, p.f. 265°C-266°C. d) Misturou-se 16,9 g (48,3 mmol) de 7-bromo-5-metiI-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ 1,5--a][ 1,4]benzodiazepina-3-carboxamidoxima com 9,5 g (55,5 mmol) de anidrido do ácido cloroacético em 100 mL de N,N-dimetilfoimamida e agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente e depois durante 3 horas à temperatura de 105°C. Após a evaporação do solvente dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e lavou-se a solução com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Por secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio, evaporação do solvente e cromatografia do resíduo através de gel de sflica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 9/1, obteve-se 16,3 g (84%) de 7-bromo-3-(5-clorometil-l,2,4--oxadiazol-3-il}-5-metil-5,6-<h-Wdro-4FI-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona, p.f. 242°C- e) Manteve-se sob agitação durante 4 horas, à temperatura ambiente, uma quantidade de 2,04 g (5 nimol) de 7-bromo-3-(5-cloroxnctil-l,2,4-oxadia2:ol-3-il)-5-metil-5,6-di-bidro-4H--imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona com 1,5 g (15 mmol) de dipropilamina e 15 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 1,61 g (68%) de 7-bromo-3-(5-dipropil-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5--a][ 1,4]benzodiazepina-6-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 135°C--145°C.

Exemplo 208

Manteve-se sob agitação durante 2 horas, à temperatura ambiente, uma quantidade de 2,1 g (5 mmol) de (S)-8-bromo-1 -{5-clorometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H, 11H--azeto[2,l-c]iinidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona com 1,52 g (15 mmol) de dipropilamina e 15 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Por evaporação da mistura de reacção, cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, e recristalização a partir de acetato de etilo obteve-se 1,2 g (50%) de (S)-8-bromo-1 -(5-dipropilaminometil-1,2,4--oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, p.f. 122°C-124°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 196°C-198°C.

Exemplo 209

Manteve-se sob agitação durante 4 horas, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1,88 g (5 mmol) de (S)-8-cloro-l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H,llH--azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona com 2 g (2,2 mmol) de bis(2-metoxietil)- -amina e 15 mL de Ν,Ν-dimetilfomiamida. Após a evaporação do solvente, retomou-se a mistura de reacção em soda cáustica 4N e depois extraiu-sc três vezes com cloreto de metileno Por secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporação do solvente obteve-se 2,2 g (93%) de (S)-8-cloro-l-[5-di-(2-metoxietil)-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il]-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][ l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 188°C-190°C.

Exemplo 210

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 0,94 g (2,5 mmol) de (S)-8-cloro-l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona com 1 g (17 mmol) de propilamina e 15 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/metanol a 9/1, obteve-se 0,92 g (92%) de (S)-8-cloro-l-(5-propilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di--hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepina-9-ona, p.f. 237°C-239°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato.

Exemplo 211

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1,5 g (4,5 mmol) de 3-(5-clorometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona com 0,5 g (4,4 mmol) de heptametileniinina e 10 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 0,2 g (12%) de 3-

-|5-(heptametilemraina-1 -il)-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-di-hidro-4H-iniidazo[ 1,5--a][l,4]benzodiazepina-6-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 246°C--248°C.

Exemplo 212

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 0,7 g (2,1 mmol) de 3-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidr{>-4H-imidazo-[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepina-6-ona com 0,5 g (5 mmol) de hexametilenimina e 10 mL de N,N--dimetilformamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 0,76 g (90%) de 3-[5--(hexametilenimma-l-il)-metiM,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepina-6-ona, p.f. 158°C-159°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato.

Exemplo 213

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura de 65°C, uma quantidade de 1,13 g (3 mmol) de (S)-8-cloro-l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H,llH--azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona com 5 mL (25 mmol) de diciclo--hexilamina e 7 mL de Ν,Ν-dimetilfonnamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 0,8 g (51%) de (S)-8-cloro-l-(5-diciclo-hexilammometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)--12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodia2epina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 155°C-185°C.

Exemplo 214

Manteve-se sob agitação durante 4 horas, à temperatura de 70°C, uma quantidade de 1,13 g (3 mmol) de (S>8-cloro-l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H,llH--azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona com 2 g (17 mmol) de 2,6-dimetil-piperidina e 15 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Por evaporação da mistura de reacção e croma-tografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/metanol a 9/1, obteve-se 0,83 g (61%) de (S)-8-cloro-l-[5-(2,6-dimetilpiperidma-l-il)-metil-l,2,4--oxadiazol-3-il]-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 233°C-236°C.

Exemplo 215

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1,13 g (3 mmol) de (S)-8-cloro-1 -(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-911,11H--azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona com 2 g (12,7 mmol) de dipentilamina e 15 mL de N,N-dimetílformamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 1,01 g (68%) de (S)-8-cloro-l-(5-dipentilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto-[2,l-ç]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato (amorfo).

Exemplo 216

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1,13 g(3 mmol) de (S)-8-cloro-l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H,llH- -azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona com 2 g (12,7 mmol) de 3,3-dimetil-piperidina e 15 mL de N ,N-dimetilformamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 1,34 g (98%) de (S>8-cloro-l-[5-(3,3-dimetilpiperidíiia-l“il)-metil-l,2,4-oxadiazol-3--il]-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato (amorfo).

Exemplo 217 a) Misturou-se 9,8 g (32,1 mmol) de 7-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5--a][l,4]benzodiazepina-3-carboxamidoxima com 7 g (41 mmol) de anidrido do ácido cloro-acético em 60 mL de Ν,Ν-dunetilfonnamida e agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente e depois durante 4 horas à temperatura de 105°C. Após a evaporação do solvente dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e lavou-se a solução com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentrou-se e depois submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo. Obteve-se 6,63 g (57%) de 7-cloro-3-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3--il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona,p.f. 208°C-210°C. b) Manteve-se sob agitação durante 4,5 horas, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1,6 g (4,4 mmol) de 7-cloro-3-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-U)-5-metfl-5,6-di-hidro-4H--imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona com 1,1 g (15 mmol) de dietilamina e 10 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1, obteve-se 1,50 g (85%) de 7-cloro-3-(5-dietilaminometil-l,2,4-oxadiazoí-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H- imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 25(TC-252°C.

Exemplo 218

Manteve-se sob agitação durante 48 horas, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1,6 g (4,4 mmol) de 7-cloro-3-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H--imidazo[l,5-a][l,4]ben/xxliazepina-6-ona com 3,6 mL (21 mmol) de dibutilamina e 10 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografía do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 1,23 g (61%) de 7-cloro-3-(5-dibutilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a]-[ 1,4]benzodiazepina-6-ona, p.f. 140°C-142°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 184°C-187°C.

Exemplo 219

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1,13 g (3 mmol) de (S)-8-cloro-l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H,llH--azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona com 1,7 g (9 mmol) de di-hexilamina e 15 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografía do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 0,89 g (56%) de (S)-8-cloro-l-(5-di-hexil-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H, 11H-azeto[2, l-c]imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato (amorfo).

Exemplo 220

Mantcvc-se sob agitação durante 1 hora, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1,15 g (3,5 mmol) de 3-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-Wdro-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona com 1 g (8,8 mmol) de 3,3-dimetilpiperidina e 10 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografía do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/etanol a 9/1, obtevc-se 1,32 g (92%) de 3-[5-(3,3-dimetilpiperidina-1 -il)-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5-metil-5,6-di-hidro-4H--imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona, p.f. 167°C-168°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato.

Exemplo 221

Manteve-se sob agitação durante 1 hora, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1,15 g (3,5 mmol) de 3-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5--a][l,4]benzodiazepina-6-ona com 1 g (11,7 mmol) de piperidina e 10 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografía do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/etanol a 9/1, obteve-se 0,98 g (74%) de 5--metil-3-[5-(piperidma-l-il)-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il]-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepina-6-ona, p.f. 167°C-168°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato.

Exemplo 222

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1,3 g (3,6 mmol) de 7-cloro-3-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H--imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona com 1,6 mL (8,9 mmol) de diisobutilamina e 15 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a cluição com acetato de etilo, obteve-se 0,69 g (42%) de 7-cloro-3-(5-diisobutil-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-41I-imidazo[l,5-aj-[ 1,4]benzodiazepiiia-6-ona, p.f. 158°C-160°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 125°C-128°C.

Exemplo 223

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1,13 g (3 mmol) de (S)-8-cloro-1 -(5-clorometil-1,2,4-oxadiazol-3 -il)-12,12a-di-hidro-9H, 11H--azcto[2,1-c ]imidazo[I,5-a][ 1,4]benzodiazepina-9-ona com 0,97 g (7,5 mmol) de diisobutílamina e 15 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 1,07 g (76%) de (S)-8-cloro-l-(5-diisobutil-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H,llH--azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 125°C-140°C.

Exemplo 224

Manteve-se sob agitação durante 16 horas, à temperatura de 80°C, uma quantidade de 72 g (212 mmol) de 3-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona em 150 mL (1,06 mol) de diisopropilamina e 300 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Após a evaporação do solvente dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e extraiu-se a solução duas vezes com 100 mL de ácido clorídrico 2N. Alcalinizou-se a fase acidica com soda cáustica concentrada e extraiu-se com cloreto de metileno. Secou-se a

fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Por cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/metanol/ácido acético a 95/3/2, e recristalização a partir de etanol obteve-se 51,6 g (61%) de 3-(5-diisopropilaminametil-l,2,4-oxa-diazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepma-6-ona, p.f. 1170C-119°C.

Exemplo 225

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura ambiente, uma quantidade de 1 g (3 mmol) de (5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5--a][ l,4]benzodiazepina-6-ona em 3 mL (17 mmol) de diisobutilamina e 15 mL de N,N-dimetil-formamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo, obteve-se 1,2 g (94%) de 3-(5-diisobutil-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina--6-ona, p.f. 170°C-172°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 200°C-202°C.

Exemplo 226

Manteve-se sob agitação durante 24 horas, à temperatura de 75°C, uma quantidade de 1,65 g (5 mmol) de 3-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona em 3 mL (17,5 mmol) de di-sec-butilamina e 25 mL de N, N-dimetilformamida. Por evaporação da mistura de reacção, cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/metanol a 19/1, e cristalização a partir de acetato de etilo obteve-se 1,23 g (58%) de 3-(5-di-sec-butilaminometil-l,2,4-oxa-diazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][ 1,4]benzodiazepina-6-ona, p.f. 155°C-157°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 133°C-140°C. /7 <VJ^

Exemplo 227

Manteve-se sob agitação de um dia para o outro, à temperatura de 80°C, uma quantidade de 1,82 g (5 mmol) de 7-cloro-3-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H--imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepma-6-ona em 3 mL (21,3 mmol) de diisopropilamina e 20 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Por evaporação da mistura de reacção e cromatografia do resíduo através de gel de sílica, efectuando a eluição com ciclo-hexano/éter/isopropanol/amoníaco a 15/15/5/0,5, obteve-se 1,41 g (66%) de 7-cloro-3-(5-diisopropilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3--il)-5-metLl-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ l,5-a][ 1,4]benzodiazepina-6-ona, p.f. 58°C-63°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 230°C-231°C.

Exemplo 228

Manteve-se sob agitação durante 2,5 horas, à temperatura ambiente, uma quantidade de 3,30 g (10 mmol) de 3-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-me1il-5,6-di-hidro-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona em 3 g (50 mmol) de isopropilamina e 20 mL de N,N-di-metilformamida. Após a evaporação do solvente dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e lavou-se a solução duas vezes com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Por recristalização do resíduo a partir de acetato de etilo obteve-se 2,37 g (67%) de 3-(5-isopropilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona, p.f. 142°C-144°C, composto este que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 252°C-254°C.

Exemplo 229

a) Preparou-se uma suspensão de 7,07 g (21,3 mmol) de (S)-8-cloro-9-oxo-11,12,13,13a--tetra-hidro-9H-iinidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-l-carboxamidoxima em 50 mL de Ν,Ν-dimetilfonnamida e misturou-se com 4,0 g (23,4 mmol) de anidrido do ácido cloroacético. Agitou-se a solução amarela resultante durante 2 horas à temperatura de 105°C e depois eliminou-se completainente o solvente. Submeteu-se o produto oleoso a cromatografia através de gel de sílica, utilizando como eluente cloreto de metileno/metanol a 9:1, e deixou-se o produto oleoso resultante recnstalizar a partir de acetato de etilo/éter. Concentrou-se as águas--mae, submeteu-se novamente o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, utilizando acetonitrilo como eluente, e deixou-se recnstalizar a parte adicional do produto assim obtida, a partir de acetato de etilo/éter. No total obteve-se 6,27 g (75%) de (S)-8-cloro-l-(5-clorometil-l,2, -oxadiazol-3-il)-l 1,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a)piirolo[2, l-c][l,4]benzodiazepiiia--ona com o aspecto de cristais brancos; p.£ 184°C-186°C e [<*]“ = +36, Io (MeOH, c = 1%). b) Preparou-se uma suspensão de 1,85 g (4,74 mol) de (S)-8-cloro-l-(5-clorometil-l,2,4--oxadiazol-3-il)-l 1,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-aJpirrolo[2,l-c][ l,4]benzodiazepina-9--ona em 30 mL de Ν,Ν-dimetilfonnamida e misturou-se com 1,73 g (23,7 mol) de dietilamina. Depois de se agitar durante 16 horas à temperatura ambiente, eliminou-se totalmente o solvente da solução resultante. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, utilizando como eluente cloreto de metileno/metanol a 19:1. Obteve-se 1,54 g (76%) de (S)-8--cloro-1 -(5-dietilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3 -il)-11,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[ 1,5--a]pirrolo[2,1 -c][ 1,4]benzodiazepina-9-ona com o aspecto de um óleo amarelo brilhante. Deixou--se recnstalizar uma amostra a partir de éter e obteve-se cristais brancos; p.f. 151°C-153°C e [a]o = +35,5° (MeOH, c = 1%). c) Misturou-se 0,84 g (1,96 mmol) de (S)-8-cloro-l-(5-dietilammometil-l,2,4-oxadiazol--3-0)-1 l,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[lt5-a]pim)lo[2, l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona, em 10 mL de etanol, com 0,41 mL (1,96 mmol) de ácido clorídrico etanólico 4,78 N. Depois de se agitar durante 10 minutos à temperatura ambiente, removeu-se totalmente o solvente da solução resultante. Deixou-se o resíduo recristalizar a partir de etanol/éter. Obteve-se 0,70 g (77%) de cloridrato de (S)-8-cloro-l-(5-dietilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-ll,12,13,13a--tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]piirolo[2,l-c][l,4]benzodiazepjna-9-ona (1:1) com o aspecto de cristais brancos; p.f. 205°C-207°C e [a]^° = +25,2° (MeOH, c = 1%).

Exemplo 230 a) Preparou-se uma suspensão de 1,85 g (4,74 mmol) de (S)-8-cloro-1 -(5-clorometil--l,2,4-oxadiazol-3-il)-ll,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pinolo[2,l-c][l,4]benzo-diazepina-9-ona em 30 mL de dimetilformamida e misturou-se com 2,40 g (23,7 mmol) de dipropilamina. Depois de se agitar durante 16 horas à temperatura ambiente, eliminou-se totalmente o solvente da solução cor-de-laranja resultante. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, utilizando como eluente cloreto de metileno/metanol a 19:1. Obteve-se 2,03 g (94%) de (S)-8-cloro-l-(5-dipropilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-ll,12,13,13a-tetra--hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona com o aspecto de um óleo amarelo brilhante; [a]™ = +29,3° (MeOH, c = 1%). b) Misturou-se 1,93 g (4,24 mmol) de (S)-8-cloro-l-(5-dipropilaminometil-l,2,4-oxadiazol--3-il)-ll,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona em 20 mL de etanol com 0,88 mL (4,2 mmol) de ácido clorídrico etanólico 4,78 N. Depois de se agitar durante 10 minutos à temperatura ambiente, eliminou-se totalmente o solvente da solução resultante. Deixou-se o resíduo recristalizar a partir de etanol/éter. Obteve-se 1,42 g (68%) de cloridrato de (S)-8-cloro-l-(5-dipropilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-ll,12,13,13a- -tetra-hidro-9H-inudazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]ben2»dia2epina-9-ona (1:1) com o aspecto de cristais brancos; p.f. 183°C-185°C e [ar]“ = +24,4° (MeOH, c = 1%).

Exemplo 231 a) Preparou-se uma suspensão de 1,85 g (4,74 mmol) de (S)-8-cloro- l-(5-clorometil-1,2,4--oxadiatol-3-il)-ll,12,13,13a-tetra-hidio-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9--ona em 30 mL de dimetilfonnamida e misturou-se com 3,06 g (23,7 mol) de dibutilamina. Depois de se agitar durante 16 horas à temperatura ambiente, eliminou-se totalmente o solvente da solução resultante. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, utilizando como eluente cloreto de metileno/metanol a 19:1. Obteve-se 2,15 g (94%) de (S)-8--cloro-l-(5-dibutilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-ll,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5--a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona com o aspecto de um óleo amarelo brilhante; [a]™ = +28,7° (MeOH, c = 1%). b) Misturou-se 2,01 g (4,16 mmol) de (S)-8-cloro-l-(5-dibutdammometil-l,2,4-oxadiazol-3--il)-ll,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona em 20 mL de etanol com 1,12 mL (4,14 mmol) de ácido clorídrico etanólico 3,70 N. Depois de se agitar durante 10 minutos à temperatura ambiente, eliminou-se totalmente o solvente da solução resultante. Deixou-se o resíduo recristalizar a partir de etanol/éter. Obteve-se 1,99 g (92%) de cloridrato de (S)-8-cloro-l-(5-dibutilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-ll,12,13,13a--tetra-hidro-9H-imida2»[l,5-a]piirolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona (1:1) com o aspecto de cristais brancos; p.f. 163°C-165°C e [«]“ = +23,2° (MeOH, c = 1%).

Exemplo 232 a) Dissolveu-se 0,66 g (1,9 mmol) de 3(5-clorometd-l,2,4-oxadiazol-3-i1)-8-flúor-5-metÍl--5,6-di-hidro-4H-imidazo[ 1,5-a]f l,4]benzodiazepina-6-ona em 20 mL de N,N-dimetilformamida. Durante 1 hora e à temperatura ambiente, introduziu-se uma corrente forte de etilamina gasosa, tendo a temperatura da reacção subido até 36°C. Depois de se agitar durante 16 horas à temperatura ambiente, eliminou-se totalmente o solvente da solução resultante. Submeteu-se o resíduo a cromaíografia através de gel de sílica, utilizando como eluente cloreto de metileno/ /metanol a 19:1. Por concentração obteve-se uma espuma bege, a qual se retomou em éter. Obteve-se 0,40 g (59%) de 3-(5-etilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-ílúor-5-metil-5,6-di--hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona com o aspecto de cristais beges; p.f. 166°C-168°C. b) Misturou-se 0,37 g (1,04 mmol) de 3-(5-etilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-flúor--5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona em 6 mL de etanol com 0,31 mL (1,14 mmol) de ácido clorídrico etanólico 3,70 N. Após a adição de 20 mL de acetato de etilo á temperatura de 0°C, ocorreu a precipitação dos cristais. Obteve-se 0,30 g (73%) de cloridrato de 3-(5-etilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona (1:1) com o aspecto de cristais esbranquiçados; p.f. 250°C---252°C (dec.).

Exemplo 233 a) Sob uma atmosfera de árgon, preparou-se uma suspensão de 19,8 g (0,0639 mol) de ácido 7-cloro-8-flúor-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-3--carboxílico em 100 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e misturou-se progressivamente, à temperatura ambiente, com 10,9 g (0,0671 mol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol. Depois de terminar a libertação do C02 agitou-se a suspensão bege durante 30 minutos à temperatura de 50°C, deixou-se arrefecer e misturou-se então, gota a gota, a uma temperatura inferior a 25°C e ao longo de aproximadamente 10 minutos, com 20 mL de amoníaco a 25%. Depois de se agitar durante 15 minutos, verteu-se a suspensão acastanhada resultante sobre 600 mL de gelo fundente. Agitou-se a mistura durante 20 minutos à temperatura ambiente, filtrou-se e lavou-se os cristais com um total de 200 mL de água. Por secagem obteve-se 14,4 g (73%) de 7-cloro-8-flúor-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-3-carboxamida com o aspecto de cristais beges; p.f. 292°C-294°C. b) Preparou-se uma suspensão de 14,4 g (0,0466 mol) de 7-cloro-8-flúor-5-metil-6-oxo--5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-3-carboxamida em 60 mL de dioxano e 8 mL de piridina e misturou-se, gota a gota, a uma temperatura de ~8°C e ao longo de 10 minutos, com 10,3 g (0,049 mol) de anidrido do ácido trifluoroacético. Agitou-se durante 3 horas à temperatura de 50°C e verteu-se sobre 400 mL de água. Extraiu-se com acetato de etilo, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em 300 mL de acetato de etilo quente, filtrou-se a solução por sucção através de 100 g de gel de sílica, lavou-se o gel de sílica com 200 mL de acetato de etilo e evaporou-se o filtrado. Obteve-se 12 g (89%) de 7-cloro-8-flúor-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-3-carbonitrilo com o aspecto de cristais amarelados pálidos; p.f. 221°C--223°C. c) Dissolveu-se 1,0 g (0,0432 mol) de sódio em 60 mL de metanol. À temperatura ambiente adicionou-se sucessivamente 8,85 g (0,0304 mol) de 7-cloro-8-flúor-5-metil-6-oxo--5,6-di-hidro-4H-imidazo[ 1,5-a][l,4]benzodiazepina-3-carbonitrilo e 3,25 g (0,0469 mol) de cloridrato de hidroxilamina. Agitou-se a suspensão branca durante 67 horas à temperatura ambiente, evaporou-se, amassou-se o resíduo com 100 mT, de água e removeu-se OS cristais por filtração. Por secagem do produto cristalizado obteve-se 8,2 g (83%) de 7-cloro-8-flúor--5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-3-carboxamidoxima com o aspecto de cristais brancos; p.f. 228°C-231°C.

Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo, secou-se sobre sulfato de magnésio, removeu-se por filtração e concentrou-se para se obter 0,95 g (10%) de material adicional (p.f. 225°C-228°C).

d) Preparou-se uma suspensão de 7,0 g (0,0216 mol) de 7-cl oro-8-flúor-5 -metil-6-οχο--5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-3-carboxamidoxima em 70 mL de N,N--dimetilformamida e misturou-se com 4,38 g (0,0256 mol) de anídrido do ácido cloroacético. Agitou-se a solução amarela resultante durante 2 horas à temperatura de 100°C e depois eliminou-se completamente o solvente. Retomou-se o produto oleoso em 300 mL de acetonitrilo, misturou-se a solução com carvão activado, aqueceu-se ao refluxo e filtrou-se a quente através de 100 g de gel de sílica; lavou-se o gel de sílica com 200 mL de acetonitrilo e evaporou-se o filtrado. Preparou-se uma suspensão da espuma cristalina em 100 mL de éter e filtrou-se por sucção. A partir das águas-mãe é possível obter ainda mais material. No total obteve-se 5,65 g (68%) de 7-cloro-3-(5-clorometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-ílúor-5-metil-5,6--di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona com o aspecto de cristais amarelos esbranquiçados; p.f. 215°C-218°C e) Preparou-se uma suspensão de 1,30 g (3,4 mol) de 7-cloro-3-(5-clorometil-l,2,4-oxa-diazol-3-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-iimdazo[l,5-a][l,4]beiizodiazepina-6-ona em 13 mL de Ν,Ν-dimetilfortnamida e misturou-se com 1,24 g (0,017 mol) de dietilamina. Depois de se agitar durante 16 horas à temperatura ambiente, eliminou-se totalmente o solvente da solução resultante. Submcteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, utilizando como eluente cloreto de metileno/metanol a 39:1. Deixou-se o produto recristalizar a partir de éter/ /n-hexano. Obteve-se 1,3 g (91%) de 7-cloro-3-(5-dietilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8--flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-iinidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona com o aspecto de cristais brancos; p.f. 140°C-144°C (dec.). f) Misturou-se 1,28 g (3,06 mmol) de 7-cloro-3-(5-dietilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8--flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepina-6-ona em 20 mL de etanol com 0,91 mL (3,36 mmol) de ácido clorídrico etanólico 3,7 N. Depois de se agitar durante 10 minutos à temperatura ambiente, misturou-se a suspensão branca resultante com 100 mL de éter e filtrou-se por sucção. Obteve-se 1,31 g (94%) de cloridrato de 7-cloro-3-(5-dietilamino-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina--6-ona (1:1) com o aspecto de cristais brancos; p.f. 206°C-209°C (dec.).

Exemplo 234 a) Preparou-se uma suspensão de 1,30 g (3,4 mol) de 7-cloro-3-(5-clorometil-1,2,4-oxa-diazol-3-il)-8-flúor-5-metd-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepina-6-ona em 13 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e misturou-se com 1,72 g (0,017 mol) de dipropilamina. Depois de se agitar durante 16 horas à temperatura ambiente, eliminou-se totalmente o solvente da solução resultante. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, utilizando como eluente cloreto de metileno/metanol a 39:1. Deixou-se o produto recristalizar a partir de éter/n-hexano. Obteve-se 1,32 g (87%) de 7-cloro-3-(5-dipropilan]inometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)- -8-flúor-5-metil-5?6-di-hidro-4H-ímidazo[l,5-a][l,4]ben/,odiazepina-6-ona com o aspecto de cristais brancos; p.f. 143°C-146°C (dec.). b) Misturou-se 1,25 g (2,8 mmol) de 7-cloro-3-(5-diprapilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8--flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona em 20 mL de etanol com 0,84 mL (3,07 mmol) de ácido clorídrico etanólico 3,7 N. Depois de se agitar durante 10 minutos à temperatura de 0°C, misturou-se a solução com 100 mL de éter e filtrou-se a suspensão branca resultante por sucção. Obteve-se 1,13 g (84%) de cloridrato de 7-cloro-3-(5--dipropilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4J-benzodiazepina-6-ona (1:1) com o aspecto de cristais brancos; p.f. 209°C-211°C (dec.).

Exemplo 235 a) Preparou-se uma suspensão de 1,30 g (3,4 mol) de 7-cloro-3-(5-clorometil-1,2,4-oxa-diazol-3-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ 1,5-a][ l,4]benzodiazepma-6-ona em 13 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e misturou-se com 1,44 g (0,017 mol) de dipropilaxnina. Depois de se agitar durante 16 horas à temperatura ambiente, eliminou-se totalmente o solvente da solução resultante. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, utilizando como eluente cloreto de metileno/metanol a 39:1. Deixou-se o produto recristalizar a partir de éter/n--hexano. Obteve-se 1,39 g (95%) de 7-cloro-8-flúor-5-metil-3-(5-piperidina-l-ilmetil-1,2,4--oxadíazol-3-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ 1,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona com o aspecto de cristais brancos; p.f. 210°C-212°C (dec.). b) Dissolveu-se a quente uma quantidade de 1,37 g (3,18 mmol) de 7-cloro-8-flúor-5-metil-3--(5-piperidina-1 -ilmetil-1,2,4-oxadiazol-3-i])-5,6-di-hidrc)-411-imidazo[ l,5-a][ 1,4]benzodiazepina--6-ona em 50 mL de etanol e misturou-se, á temperatura de 40°C, com 0,95 mL (3,5 mmol) de

ácido clorídrico etanólico 3,7 N. Depois de se agitar durante 30 minutos à temperatura de 0°C concentrou-se a solução para um volume dc - 20 mL e misturou-se com 100 ml, de éter. Filtrou-se a suspensão branca resultante por sucção. Obteve-se 1,30 g (88%) de cloridrato de 7-cloro-8-flúor-5-metil-3-(5-piperidina-1 -ilmetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5,6-di-ludro-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona (1:1) com o aspecto de distais brancos; p.f. 240°O243°C (dec.).

Exemplo 236 a) Preparou-se uma suspensão de 1,20 g (3,14 mol) de 7-cloro-3-(5-clorometil-l,2,4-oxa-diazol-3-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hiclro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,41benzodiazepina-6-ona em 20 mL de Ν,Ν-dmetilformarmda e misturou-se com 1,59 g (0,0166 mol) de diisopropilarmna. Depois de se agitar durante 20 horas à temperatura de 80°C, eliminou-se totalmente o solvente da solução resultante. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, utilizando como eluente cloreto de metileno/metanol a 39:1. Deixou-se o produto recristalizar a partir de éter/n--hexano. Obteve-se 0,84 g (60%) de 7-cloro-3-(5-diisopropilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)--8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-iinidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona com o aspecto de cristais brancos; p.f. 153°C-156°C. b) Dissolveu-se a quente uma quantidade de 0,82 g (1,84 mmol) de 7-cloro-3-(5-diisopropil-aminometil- l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-flúor-5-rnetil-5,6-di-hidro-4H-irmdazo[ l,5-a][ l,4jbenzodiaze-pina-6-ona em 20 mL de etanol e misturou-se, á temperatura de 0°C, com 0,55 mL (2,02 mmol) de ácido clorídrico etanólico 3,7 N. Depois de se agitar durante 30 minutos à temperatura de 0°C concentrou-se totalmente a solução. Deixou-se o produto recristalizar a partir de acetonitrilo/ /acetato de sódio. Obteve-se 0,74 g (83%) de cloridrato de 7-cloro-3-(5-diisopropilaminometil-

-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6--ona (1:1) com o aspecto de cristais brancos; p.f. 206°C-210°C (dec.).

Exemplo 237 a) A uma suspensão de 13,8 g (50,3 imnol) de amida do ácido 7-flúor-5-metil-6-oxo-5,6--di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-3-carboxílico (EPA 150 040) em 80 mL de dioxano e 20 mL de piridina adicionou-se, gota a gota, a uma temperatura entre 5°C e 8°C, 7,7 mL (55,3 mmol) de anidrido do ácido trifluoroacético. Agitou-se a solução bege resultante durante 2,5 horas à temperatura de 50°C e depois verteu-se sobre 220 mL de água. Removeu-se por filtração o precipitado resultante. Após a secagem a 70°C/10 Torr obteve-se 11 g (85%) de nitrilo do ácido 7-flúor-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina--3-carboxílico com o aspecto de um pó branco, p.f. > 250°C. b) A uma solução recém-preparada de metilato de sódio em metanol (obtida a partir de 0,27 g (11,7 mmol) de sódio em 50 mL de metanol) adicionou-se 2 g (7,8 mmol) de nitrilo do ácido 7-ílúor-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imiciazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepina-3-carboxílico e 1,1 g (15,6 mmol) de cloridrato de hidroxilamina e depois agitou-se a mistura durante 16 horas à temperatura ambiente. Rn seguida evaporou-se a suspensão e misturou-se o resíduo com 100 mL de água. Removeu-se por filtração o precipitado resultante e secou-se sob vácuo intenso. Obteve-se 2 g (89%) de (E)- e/ou (Z)-3-(amino-hidroxi-irmno-metil)-7-flúor-5-metil--5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,25 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 9:1). c) A uma solução de 1,8 g (6,2 mmol) de (E)- e/ou (Z)-3-(amino-hidroxi-imino-metil)-7--flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona em 50 mL de N,N- -dimetilformamida adicionou-se 1,3 g (7,5 mmol) de anidrido do ácido cloroacétíco e agitou-se durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Depois aqueceu-se durante 2 horas à temperatura de 105°C. Evaporou-se a solução e repartiu-se o resíduo entre soda cáustica 2N e cloreto de metileno. Lavou-se a fase aquosa com cloreto de metileno, secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Deixou-se o resíduo assim obtido cristalizar a partir de cloreto de metileno/etanol. Obteve-se 1,75 g (81%) de 3-(5-clorometil-l,2,4-oxa-diazol-3-il)-7-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona com o aspecto de um pó bege, p.f. 205,5°C-206,5°C. d) A uma suspensão de 1,7 g (4,9 mmol) de 3-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-flúor--5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepina-6-ona em 40 mL de N,N-dimetil-formamida adicionou-se 1 mL (12,2 mmol) de propilamina agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se a solução e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução de carbonato de sódio 2N. Extraiu-se a solução aquosa com cloreto de metileno, secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia (gel de sílica, éster etílico do ácido acétíco/metanol a 9:1). Obteve-se 1,21 g (67%) de 3-(5-propilammometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-7-flúor-5-metil--5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona, Fr = 0,22 (gel de sílica, éster etílico do ácido acético/metanol a 4:1).

Exemplo 238

Submeteu-se 490 mg (1,2 mmol) de 3-(3-dialilaminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-8--flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ !,5-a][ l,4]benzodiazepina-6-ona em 10 mL de acetato de etilo a uma operação de hidrogenação na presença de 24 mg de paládio a 5% sobre carvão, à temperatura ambiente e à pressão normal. Após a separação do catalisador concentrou-se a solução. Submeteu-se o composto 3-(3-dipropilaminometil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-8-flúor-5--metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona contaminado com algum aducto a uma operação de cromatografia através de 40 g de gel de sílica, utilizando acetato de etilo, evaporou-se o eluído, dissolveu-se o resíduo em 4 mL de isopropanol e acidificou-se a solução com ácido clorídrico etéreo. Removeu-se por filtração os cristais que precipitaram e secou-se. Obteve-se 0,37 g (69%) de cloridrato de 3-(3-dipropilaminometil-l,2,4-oxadia2»l-5-il)-8--flúor-5-metil-5,6-di-Mdro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona (1:1) com o aspecto de cristais brancos, p.f. 167°C-169°C.

Exemplo 239

Sob uma atmosfera de árgon misturou-se uma suspensão de 0,49 g (1,5 mmol) de 3-(5--aminometil- l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ l,5-a][ l,4]benzo-diazepina-6-ona em 8 mL de Ν,Ν-dimetilformamida com 0,41 mL (4,5 mmol) de brometo de N-propilo e 1,04 g (7,5 mmol) de carbonato de potássio e depois agitou-se durante 73 horas sob uma atmosfera de árgon e à temperatura ambiente. Filtrou-se a solução e evaporou-se o filtrado, tendo sido obtido um óleo amarelado. Purificou-se o produto impuro por cromatografia através de 50 g de gel de sílica (cloreto de metileno/acetona a 9:1, a 4:1, a 2.1 e finalmente cloreto de metileno/metanol a 19:1). Evaporou-se o eluído, retomou-se o resíduo em 5 mL de metanol e acidificou-se a solução com ácido clorídrico etéreo, tendo ocorrido a recristalização do produto. Evaporou-se novamente o solvente e aqueceu-se o resíduo em 30 mL de acetato de etilo. Arrefeceu-se em banho de gelo e extraiu-se por sucção os cristais que precipitaram. Após secagem sob uma pressão hipobárica obteve-se 315 mg (51%) de cloridrato de 3-[5- -(propilarnmometil)-L2,4-oxadiazol-3-il]-8-Mor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-iimdazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepina-6-ona (1:1), p.f. 144°C-148°C (dec.).

Exemplo 240 a) A uma solução recém-preparada de metflato de sódio em metanol (obtida a partir de 230 mg (10,0 mmol) de sódio em 10 mL de metanol) adicionou-se, sob uma atmosfera de árgon, 0,79 g (11,4 mmol) de cloridrato de hidroxilamina e 2,0 g (7,6 mmol) de (S)-9-oxo--11,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2, l-c][l,4]benzodiazepina-1 -carbonitrilo e depois agitou-se durante 90 horas à temperatura ambiente. Em seguida evaporou-se a suspensão e retomou-se o resíduo em 30 mL de água Extraiu-se por sucção a porção insolúvel. Saturou-se a fase aquosa com cloreto de sódio, tendo ocorrido a recristalização de uma nova quantidade de produto. Extraiu-se este produto por sucção e secou-se sob uma pressão hipobárica conjuntamente com o material obtido antes. Obteve-se 2,15 g (95%) de (E)- e/ou (Z)-l--(amino-hidroxi-imino-metil)-11,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[ l,5-a]pirrolo[2, l-ç][l,4]-benzodiazepma-9-ona, p.f. 253°C-254°C (dec., metanol/éter dietílico). b) A uma suspensão de 1,68 g (5,65 mmol) de (E)- e/ou (Z)-1 -(ammo-hidroxi-imino-meti 1)--ll,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona em 11 mL de dimetilformamida adicionou-se, sob uma atmosfera de árgon, 1,1 g (6,5 mmol) de anidrido do ácido cloroacético, agitou-se durante 30 minutos a uma temperatura de cerca de 25°C e depois aqueceu-se durante 1 hora à temperatura de 110°C. Evaporou-se a solução sob vácuo intenso e retomou-se o resíduo em 20 mL de cloreto de metileno. Lavou-se a solução três vezes com uma solução de hidrogeno-carbonato de sódio e removeu-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Submeteu-se o material impuro a cromatografia através de 100 g de gel de sílica (cloreto de metileno/acetona a 9:1). Obteve-se 1,45 g (72%) de (S)-l-(5-clorometil--l,2,4-oxadiazol-3-ll)-l 1,12,13,13a-tctra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2, l-c][l,4]benzo-diazepina-9-ona com o aspecto de cristais incolores, p.f. 205°C-206°C. c) Preparou-se uma solução de 711 mg (2,0 mmol) de (S)- l-(5-clorometil- l,2,4-oxadiazol-3--il)-ll,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona em 10 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, misturou-se com 0,82 mL (6,0 mmol) de dipropilamina e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de árgon. Evaporou-se a solução, triturou-se o resíduo com 10 mL de água e removeu-se os cristais por filtração. Submeteu-se o produto impuro a cromatografia através de 30 g de gel de sílica (cloreto de metileno/acetona a 9:1 e depois a 4:1). Obteve-se 840 mg de (S)-l-(5-dipropilaminometil--l,2,4-oxadiazol-3-il)-ll,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]piirolo[2,l-c][l,4]benzodia-zepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu clondrato por adição de ácido clorídrico etéreo. Por recristalização a partir de acetonitrilo obteve-se 685 mg (73%) de claridrato de (S)-l-(5-dipropilaminometil-l,2,4-oxadiazoI-3-il)-l 1,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[ 1,5--a]piirolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona (1:1), p.f. 137°C-140°C (dec.).

Exemplo 241

Preparou-se uma solução de 710 mg (2,0 mmol) de (S)-l-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol-3--il)-l 1,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2, l-c][l,4Jbenzodiazepina-9-ona em 10 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, misturou-se com 0,5 mL (6,0 mmol) de propilamma e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de árgon. Evaporou-se a solução, triturou-se o resíduo com 5 mL de água e removeu-se os cristais por filtração. Obteve-se mais produto impuro por extracção da fase aquosa com cloreto de metileno.

Submeteu-se os produtos impuros reunidos (0,65 g) a cromatografía através de 25 g de gel de sílica (cloreto de metíleno/mctanol a 2%, 5%, 10%). Obteve-se 540 mg de (S)-l-(5-propilamino-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-llJ12,13,13a-tetra-hidro-9H-iinidazo[l,5-a]piirolo[2,l-c][l,4]benzo-diazepina-9-ona, composto este que foi dissolvido em 5 mL de acetonitrilo, tendo depois sido convertido no seu cloridrato por adição de ácido clorídrico etéreo. Por recnstalização a partir de acetonitrilo obteve-se 560 mg (62%) de cloridrato de (S)-l-(5-propilamínometil-l,2,4--oxadiazol-3-il)-l 1,12,13,13a-tetra-hidro-9H-irmdazof l,5-a]pinolo[2, l-c][ l,4]benzodiazepina-9--ona (1:2), p.f. 169°C-173°C (dec.).

Exemplo 242

Preparou-se uma solução de 710 mg (2,0 mmol) de (S)-1 -(5-clorometil-1,2,4-oxadiazol-3--il)-11,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[ l,5-a]pirrolo[2, l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona em 10 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, misturou-se com 0,78 mL (6,0 mmol) de Ν,Ν,Ν’-tri-metiletilenodiamina e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de árgon. Em seguida evaporou-se a solução e dissolveu-se o resíduo em 10 mL de água. Saturou-se a solução com cloreto de sódio e extraiu-se várias vezes com cloreto de metileno. Secou-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se, tendo-se obtido 0,85 g de uma espuma amarelada. Submeteu-se o produto impuro a cromatografía através de 30 g de gel de sílica (cloreto de metileno/acetona a 9:1, cloreto de metileno/metanol a 9:1, a 4:1 e finalmente cloreto de metileno/metanol/trietílamina a 80:19:1). Obtcvc-se 0,64 g (76%) de (S)-l-[5-[metil-(2-dimetilamino-etil)-ammometil]-l,2,4-oxadiazol-3-il]-l 1,12,13,13a-tetia--hidro-9H-imidazo[l,5-a]pnTolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona. Dissolveu-se o produto impuro em 10 mL de acetonitrilo e filtrou-se através de Celite. Depois acidificou-se com ácido clorídrico etéreo e evaporou-se. Deixou-se o resíduo cristalizar a partir de 15 mL de acetonitrilo quente. Obteve-se 690 mg (65%) de cloridrato de (S)-l-[5-[metU-(2-dimetilairiino-etí1)-ammo-metil]-l,2,4-oxadiazol-3-il]-l 1,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[ l,5-a]pirrolo[2, l-c][l,4]-benzodiazepina-9-ona (1:3), p.f. 198°C-200°C (dec.).

Exemulo 243

Preparou-se uma solução de 711 mg (2,0 mmol) de (S)- l-(5-clorometil-1,2,4-oxadiazol-3 --il)-ll,12,13,13a-tetra-Mdro-9H-imidazo[l,5-a]piirolo[2,l-c][l,4jbenzodiazepma-9-ona em 10 mL de Ν,Ν-dimetilfonnamida, misturou-se com 1,0 mL (6,0 mmol) de dibutilamina e agitou-se durante 3 horas à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de árgon. Evaporou-se a solução, triturou-se o resíduo com 10 mL de água e extraiu-se os cristais por sucção. Dissolveu--se o produto impuro em cloreto de metileno, secou-se a solução sobre sulfato de sódio e submeteu-se a cromatografia através de 30 g de gel de sílica (cloreto de metileno/acetona a 9:1 e depois a 4:1). Obteve-se 0,73 g de (S)-l-(5-dibutilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)--11,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[ l,5-ajpinolo[2, l-c][ l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que convertido no seu cloridrato em 10 mL de acetonitrilo com ácido clorídrico etéreo. Por cristalização a partir de acetato de etilo quente obteve-se 0,75 g (77%) de cloridrato de (S)-l-(5-dibutilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-ll,12,13,13a-tetra-hidro-9H-imidazo[l,5-a]-piirolo[2,l-c][l,4]benzodiazepina-9-ona (1:1), p.f. 115°C-123°C (dec.).

Exemplo 244

a) A uma suspensão de 6,9 g (21,6 mmol) de éster etílico do ácido 8-cloro-5-metil-6-oxo--5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-3-carboxílico em 5 mL de etanol e 7 mL 7Sd de água adicionou-se, gota a gota, 5,4 mL de soda cáustica 5 N e aqueceu-se ao refluxo durante 30 minutos. Filtrou-se a solução a quente, concentrou-se para cerca de 6 mL e acidificou--se com 5,5 mL de ácido clorídrico 5N. Extraiu-se o produto por sucção. Obteve-se 4,7 g (75%) de ácido 8-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4Jbenzodiazepma-3--carboxílico com o aspecto de cristais incolores, p.f. 263°C-267°C (dec.). b) A uma suspensão de 4,7 g (16,0 mmol) de ácido 8-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro--4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-3-carboxílico em 25 mL de N,N-dimetilfonnamida adicionou-se 2,7 g (16,8 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol. Depois de terminar a separação do CO2, aqueceu-se durante 45 minutos à temperatura de 60°C. Depois arrefeceu-se a solução até a temperatura ambiente e adicionou-se, gota a gota, 3,9 mL de uma solução aquosa concentrada de amoníaco. Depois de se agitar durante mais 90 minutos verteu-se a mistura de reacção sobre 90 mL de gelo fundente e agitou-se durante 1 hora. Extraiu-se os cristais brancos por sucção e lavou-se com um pouco de água. Por secagem sob vácuo intenso obteve-se 3,84 g (83%) de amida do ácido 8-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-iniidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepina-3-carboxílico, p.f. 275°C-277°C.

c) A uma suspensão de 3,72 g (12,8 mmol) de amida do ácido 8-cloro-5-rnetil-6-oxo-5,6--di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazq>ma-3-carboxílico em 17 mL de dioxano e 2 mL de piridina adicionou-se, gota a gota e a uma temperatura < 8°C, 1,85 mL (13,4 mmol) de anidrido do ácido trifluoroacético. Agitou-se a solução bege resultante durante 4 horas a uma temperatura entre 50°C e 60°C, deixou-se arrefecer e misturou-se com 80 mL de água. Extraiu-se por sucção os cristais brancos e secou-se sob vácuo intenso. Obteve-se 3,08 g (88%) de 8-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepina-3-carbo-nitrilo com 0 aspecto de cristais incolores, p.f. 272°C-275°C d) A uma solução de metilato de sódio (obtida a partir de 342 mg (14,8 mmol) de sódio e 14 mL de metanol) adicionou-se progressivamente 1,1 g (15,8 mmol) de cloridrato de hidroxi-lamina e 2,90 g (10,6 mmol) de 8-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepina-3-carbonitrilo e depois agitou-se durante 18 horas à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a suspensão amarela resultante em banho de gelo e extraiu-se por sucção. Em seguida preparou-se uma suspensão do material impuro em 10 mL de água, extraiu-se novamente por sucção e secou-se sob vácuo intenso. Obteve-se 2,9 g (89%) de (E)- e/ou (Z)-3-(amino--hidroxi-imino-metil)-8-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6--ona, p.f. 266°C-270°C (acetonitnlo/DMF). e) A uma suspensão de 0,90 g (2,9 mmol) de (E)- e/ou (Z)-3 -(amino-hidroxi-imino--metil)-8-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepinar6-ona em 9 mL de dimetilformamida adicionou-se, sob uma atmosfera de árgon, 0,55 g (3,2 mmol) de anidrido do ácido cloroacético, agitou-se durante 1 hora a uma temperatura de cerca de 25°C e depois aqueceu-se durante 1 hora à temperatura de 110°C. Evaporou-se a solução sob vácuo intenso e retomou-se o resíduo castanho em 50 mL de cloreto de metileno. Lavou-se a solução três vezes com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e removeu-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Submeteu-se o material impuro a cromatografia através de 30 g de gel de sílica (cloreto de metileno/acetona a 9:1). Obteve-se 0,76 g (71%) de 8-cloro-3-(5--clorometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina--6-ona com o aspecto de cristais incolores, p.f. 229°C (acetonitrilo). f) Preparou-se uma solução de 370 mg (1,01 mmol) de 8-cloro-3-(5-clorometil-l,2,4--oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona em 5 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, misturou-se com 0,42 mL (3,03 mmol) de dipropilaminã e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de árgon. Evaporou-se a solução e triturou-se o resíduo com 10 mL de água. Removeu-se os cristais brancos por filtração. Submeteu-se o produto a cromatografía através de 20 g de gel de sílica (acetato de etilo/ /hexano a 1:1 e depois acetato de etilo). Obteve-se 259 mg de 8-cloro-3-(5-dipropilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-aJ[l,4]benzodiazepina-6-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato por adição de ácido clorídrico etéreo. Por recristalização a partir de acetonitiilo obteve-se 26$ mg (54%) de cloridrato de 8-cloro-3-(5-dipropilaminometi]--1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidayx)fl,5-a][ 1,4]benzodiazepina-6-ona (1:1,6), p.f. 180°C-192°C (dec.).

Exemplo 245

Preparou-se uma solução de 278 mg (0,76 mmol) de 8-cloro-3-(5-clorometil-1,2,4--oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-liidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona em 5 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, misturou-se com 0,39 mL (2,3 mmol) de dibutilamina e agitou-se durante 1,5 horas à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de árgon. Evaporou-se a solução, dissolveu-se o resíduo em 20 mL de cloreto de metileno e lavou-se a solução três vezes com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o produto impuro a cromatografía através de 20 g de gel de sflica (cloreto de metileno/acetona a 4:1). Obteve-se 250 mg de 8-cloro-3-(5-dibutilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3 --il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato por adição de ácido clorídrico etéreo. Por recristalização a partir de acetonitiilo obteve-se 151 mg (39%) de cloridrato de 8-cloro-3-(5-dibutilaminometil-1,2,4--oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona (1:1,3), p.f. 165°C-175°C (dec.).

Exemplo 246

Preparou-se uma solução dc 200 mg (0,54 mmol) de 8-clora-3-(5-clorometil-1,2,4--oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona em 4 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, misturou-se com 0,17 mL (1,65 mmol) de dietilamina e agitou-se durante 1,5 horas à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de árgon. Evaporou-se a solução e triturou-se o resíduo com 10 mL de água. Extraiu-se os cristais por sucção, extraiu-se o filtrado uma vez com acetato de etilo e evaporou-se o extracto. Submeteu-se os produtos impuros reunidos a cromatografía através de 20 g de gel de sílica (cloreto de metileno/acetona a 4:1 e depois a 2:1). Obteve-se 124 mg de 8-clorc>3-(5-dietilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-inetil--5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona, composto este que foi convertido no seu cloridrato em acetonitrilo com ácido clorídrico etéreo. Por recristalização a partir de acetonitrilo obteve-se 108 mg (42%) de cloridrato de 8-cloro-3-(5-dietilaminometil-l,2,4--oxadiazol-3-d)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona (1:1,9), p.f. 191°C-205°C (dec.).

Exemplo 247

Preparou-se uma solução de 200 mg (0,54 mmol) de 8-cloro-3-(5-clorometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona em 4 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, misturou-se com 0,136 mL (1,65 mmol) de propilamina e agitou-se durante 1,5 horas a temperatura ambiente e sob uma atmosfera de árgon. Evaporou-se a solução e triturou-se o resíduo com 10 mL de água. Extraiu-se a fase aquosa com cloreto de metileno, lavou-se os extractos reunidos duas vezes com água, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se os produtos impuros reunidos a cromatografía através de 30 g de gel de sílica (acetato de etilo, cloreto de metileno/metanol a 9:1). Obteve-se 126 mg de 8--cloro-3-(5-propilammometil-l,2,4oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepina-6-ona com o aspecto de uma espuma, composto este que foi convertido no seu cloridrato em acetonitrilo com ácido clorídrico etéreo. Por cristalização a partir de acetonilrilo quente obteve-se 102 mg (42%) de cloridrato de 8-cloro-3-(5-propilammometil-1,2,4--oxadiazol-3-il)-5-metd-5,6-di-hidro-4H-iinidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepina-6-ona (1:1,8), p.f. 230°C-240°C (dec.).

Exemplo 248

Preparou-se uma suspensão de 695 mg (2,0 mmol) de 3-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol--3-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona em 7 mL de N,N--dimetilformainida e misturou-se com 0,78 mL (6,0 mmol) de Ν,Ν,Ν ^trimetilctilenodiainina. Depois de se agitar durante 2 horas à temperatura ambiente, concentrou-se a solução e retomou-se o resíduo em 70 mL de água. Removeu-se por filtração os cristais, retomou-se em 20 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio e depois extraiu-se quatro vezes com acetato de etilo e três vezes com cloreto de metileno. Secou-se o extracto sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se, deixou-se o resíduo recristalizar a partir de acetonitrilo. Obteve-se 460 mg (56%) de 3-[5-[metil-(2-dimetUammo-etil)-ammometil]-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-flúor--5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepma-6-ona com o aspecto de cristais brancos. Estes foram dissolvidos em acetonitrilo e a solução foi depois acidificada com ácido clorídrico etéreo. Por cristalização a partir de acetonitrilo quente obteve-se 408 mg (40%) de cloridrato de 3-[5-[metil-(2-dimetilamino-etil)-aminometil]-l,2,4-oxadiazol-3-il]-8-flúor-5-metil- -5,6-di-hidro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepina-6-ona (1:2,5) com o aspecto de cristais brancos, p.f. 217°C-222°C (dec.)-

Exemplo 249 a) Preparou-se uma suspensão de 59,3 g (0,3 mol) de anidrido do ácido 5-cloro-isatónico e 30,3 g (0,3 mol) de ácido (S)-azetidina-2-carboxílico em 400 mL de uma mistura de N,N--dimetilfonriamida/ácido acético a 5:1 e aqueceu-se durante 64 horas em banho de óleo, a uma temperatura entre 87°C e 90°C, sob uma atmosfera de árgon. Removeu-se o solvente sob uma pressão hipobárica, retomou-se o resíduo em 500 mL de metanol e agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. Extraiu-se por sucção os cristais brancos puros. Removeu-se o solvente sob uma pressão hipobárica e deixou-se o resíduo semi-cristalino recristalizar a partir de 60 mL de metanol (filtração a quente). Purificou-se o produto e secou-se sob uma pressão hipobárica. Obteve-se 6,31 g (86%) de (S)-6-cloro-l,2,4,9,10,10a-hexa-hidro-azeto[2,l-c]-[l,4]benzodiazepina-4,10-ona, p.f. 229°C-231°C (dec.). b) Adicionou-se, gota a gota, sob uma atmosfera de árgon e a uma temperatura de cerca de -75°C, uma quantidade de 23,6 g (0,1 mol) de (S)-6-cloro-l,2,4,9,10,10a-hexa-hidro--azeto[2,l-c][l,4]benzodiazepina-4,10-ona em 300 mL de THF/DMPU a 5:1 a uma solução de LDA (preparada de um modo convencional a partir de 16 mL (0,11 mol) de diisopropilamina em 200 mL de THE e 60 mL de uma solução de n-butil-lítio 1,6 M em hexano). Agitou-se durante 40 minutos. A uma temperatura de cerca de -75°C adicionou-se, gota a gota, 23 mL (0,1 mol) de cloreto do éster difenílico do ácido fosfórico e agitou-se durante 35 minutos à temperatura de -75°C. Entretanto, à parte, preparou-se outra solução de LDA (100 mL de THF), conforme descrito antes. Em seguida acrescentou-se, gota a gota e a uma temperatura

de cerca de -75°C, uma solução de 12,0 mL (0,11 mol) de éster etílico do ácido isotianoacético em 20 mL de THF/DMPU a 1:1. Depois adicionou-se, gota a gota, o éster etílico do ácido isocianoacético desprotonado, através de um funil de gotejamento arrefecido com neve carbónica, a uma temperatura máxima de cerca de -70°C e ao longo de 30 minutos, à mistura de reacção descrita antes. Agitou-se durante mais 2 horas em banho de acetona/neve carbónica, juntou-se, a uma temperatura < -60°C, 100 mL de uma solução de cloreto de amónio a 20% e verteu-se sobre 800 mL de gelo fundente. Extraiu-se três vezes com 200 mL de cloreto de metileno, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Dissolveu-se o óleo castanho em 300 mL de acetato de etilo e depois acrescentou-se-lhe lentamente 300 mL de n-hexano. Removeu-se os cristais por filtração. Por cromatografía das águas-mãe através de 300 g de gel de sílica (cloreto de metileno/acetona a 9:1) obteve-se mais produto. Por secagem sob uma pressão hipobárica 17,8 g (54%) de éster etílico do ácido (S)-7-cloro-12,12a-di-hidro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l-carboxílico, p.f. 190°C-194°C (acetato de etilo). c) Durante 30 minutos aqueceu-se ao refluxo 20,8 g (62,8 mmol) éster etílico do ácido (S)-7-cloro-12,12a-di-hidro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l--carboxílico em 250 mL de etanol e 75 mL (75 mmol) de soda cáustica 1 N. Evaporou-se o álcool num evaporador rotativo. Dissolveu-se o resíduo em 250 mL de água e acidificou-se com ácido clorídrico 1N. Extraiu-se os cristais por sucção, lavou-se com água e secou-se sob uma pressão hipobárica. Obteve-se 18,2 g (96%) de ácido (S)-7-cloro-12,12a-di-hidro-9-oxo--9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodia/epina-1 -carboxílico, p.f. 249°C-250°C (dec.). d) Preparou-se uma suspensão de 3,04 g (10,0 mmol) de ácido (S)-7-cloro-12,12a-di--hidro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l-carboxflico em 15 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e misturou-se progressivamente, à temperatura ambiente, com 1,78 g (11,0 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol. Depois de terminar a separação do CO2, aqueceu-se a solução castanha clara durante 30 minutos à temperatura de 50°C e depois misturou-se, gota a gota, a uma temperatura inferior a 25°C e ao longo de aproximadamente 10 minutos, com 2,5 mL de amoníaco concentrado. Depois de se agitar durante 30 minutos evaporou-se a suspensão assim obtida e triturou-se o resíduo com 30 mL de água. Extraiu-se por sucção os cristais brancos e secou-se sob uma pressão hipobárica. Obteve-se 2,8 g (92%) de (S)-7-cloro--12,12a-di-hidro-9-oxo-9H, 11 H-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a][ l,4]benzodiazepina- 1-carboxamida, p.f. 251°C-253°C.

e) Preparou-se uma suspensão de 2,38 g (7,85 mmol) de (S)-7-cloro-12,12a-di-hidro-9--oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l-carboxamida em 15 mL de dioxano e 1,4 mL de piridina e misturou-se, gota a gota e a uma temperatura de cerca de 10°C, com 1,2 mL (8,25 mmol) de anidrido do ácido trífluoroacético. Agitou-se durante 45 minutos à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente sob uma pressão hipobárica e triturou-se o resíduo com 30 mL de água. Submeteu-se o material impuro a cromatografia através de 50 g de gel de sílica (cloreto de metileno/acetona a 9:1). Deixou-se o produto recnstalizar a partir de acetonitrilo. Obteve-se 1,75 g (80%) de (S)-7-cloro-12,12a-di-hidro-9--OXO-9H, 1 lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l-carbonitrilo, p.f. 258°C-261°C f) A uma solução de metilato de sódio (obtida a partir de 1,49 g (64,7 mmol) de sódio e 67 mL de metanol) adicionou-se progressivamente 4,5 g (65,1 mmol) de cloridrato de hidro-xilamina e 12,35 g (43,3 mmol) de (S)-7-cloro-12,12a-di-hidro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-l-carbonitrilo e depois agitou-se durante 108 horas à temperatura ambiente. Extraiu-se os cristais por sucção, agitou-se em 40 mL de água durante 30 minutos, extraiu-se novamente por sucção e secou-se sob vácuo intenso. Obteve-se 13,3 g (96%) de (E)- e/ou (Z)-l-{ammo-hidroxi-imino-metil)-7-cloro-12,12a-di-hidro-9H,l IH-azeto[2,1--c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, p.f. 282eC-283°C (dec.). g) A uma suspensão de 1,59 g (5,0 tnmol) de (E)- e/ou (Z)- l-(amino-hidroxi-imino--metil)-7-cloro-12,12a-di-hidro-9H, 11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[ 1,5-aJ| l,4]benzodiazepina-9-ona em 10 mL de dimetilformamida adicionou-se, sob uma atmosfera de árgon, 1,0 mL (5,75 mmol) de anidrido do ácido cloroacético, agitou-se durante 1 hora a uma temperatura de cerca de 25°C e depois aqueceu-se durante 1 hora à temperatura de 110°C. Evaporou-se a solução sob vácuo intenso e dissolveu-se o resíduo castanho resultante em 120 mL de cloreto de metileno. Lavou-se a solução três vezes com 20 mL de uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e removeu-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Submeteu-se o material impuro a cromatografia através de 80 g de gel de sílica (cloreto de metileno/acetona a 9:1 e depois a 4:1). Por secagem sob vácuo intenso obteve-se 1,47 g (78%) de (S)-7-cIoro-l-(5-clorometil--l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]inúdazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9--ona com o aspecto de cristais incolores, p.f. 238°C-241°C (acetonitrilo). h) Preparou-se uma suspensão de 1,13 g (3,0 mmol) de (S)-7-cloro-l-(5-clorometil-l,2,4--oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona em 15 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, misturou-se com 0,74 mL (9,0 mmol) de propilamina e agitou-se durante 3 horas à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de árgon. Evaporou-se a solução, retomou-se o resíduo em 20 mL de água e extraiu-se a fase aquosa com cloreto de metileno. Removeu-se os cristais brancos por filtração. Submeteu-se o produto a cromatografia através de 20 g de gel de sílica (acetato de etilo/hexano a 1:1 e depois acetato de etilo). Lavou-se os extractos reunidos duas vezes com água, secou-se sobre sulfeto de sódio, filtrou-se e evaporou--se. Submeteu-se o produto impuro a cromatografia através de 30 g de gel de sílica (cloreto de metileno/acetona a 4:1, depois a 2:1 e finalmente cloreto de metileno/metanol a 9:1). Obtevc-se 840 mg de (S)-7-cloro-1 (5-propilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)- 12v 1 Ta-di-hidrn--9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-9-ona, composto este que foi convertido no seu fumarato, utilizando-se para tal acetonitrilo na presença de ácido fumárico. Por recristalização a partir de acetonitrilo obteve-se 588 mg (35%) de fumarato de (S)-7-cloro-l--(5-propilaminometil- l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2,1 -c]imidazo[l ,5--a][l,4]benzodiazepina-9-ona (1:1,4), p.f. 135°C-140°C (dec.).

Exemplo 250

Preparou-se uma suspensão de 1,04 g (3,0 mmol) de 3-(5-clorometil-l,2,4-oxadiazol--3-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][ls4]benzodiazepina-6-ona em 10 mL de N,N-dimetilformamida e misturou-se com 1,27 mL (9,0 mmol) de diisopropilamina. Depois de se agitar durante 18 horas à temperatura ambiente, concentrou-se a solução, retomou-se o resíduo em 10 mL de água e agitou-se durante 2 horas num banho de ultra-sons. Extraiu-se os cristais por sucção, dissolveu-se em cloreto de metileno e secou-se a solução sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o material impuro a cromatografia através de gel de sílica (acetato de etilo), dissolveu-se em acetonitrilo e acidificou-se com ácido clorídrico etéreo. Evaporou-se novamente a solução e deixou-se o resíduo recristalizar a partir de acetonitrilo. Após a secagem sob uma pressão hipobárica obteve-se 542 mg (38%) de 3-(5--diisopropilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepina-6-ona, p.f. 173°C-178°C (dec.).

Exemplo 251 a) A uma suspensão dc 22 g (76 mmol) de ácido (S)-10,11,12,12a-tetra-hidro-8-oxo-8H--imidazo[5,l-c]piiTolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-l-carboxílico (EP 59 390 Al) em 100 mL de dimetilformamida adicionou-se progressivamente 12,33 g (76 mmol) de Ι,Γ-cartxiimldiimidazol. Aqueceu-se a solução castanha brilhante assim obtida durante 45 minutos à temperatura de 50°C. Depois arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e adicionou-se, gota a gota, 14 mL de uma solução aquosa de amoníaco. Depois de se agitar durante mais 30 minutos verteu-se a mistura de reacção sobre 100 mL de gelo fundente, removeu-se por filtração o precipitado resultante e lavou-se com água, etanol e com éter. Por secagem a 70°C/10 Torr obteve-se 20 g (91%) de amida do ácido (S)-10,ll,12,12a-tetra-hidro-8-oxo-8H-imidazo[5,l--c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepma-l-carboxílico, p.f. 222°C-223°C.

b) A uma suspensão de 8,98 g (31,1 mmol) de amida do ácido (S)-10,11,12,12a-tetra--hidro-8-oxo-8H-imidazo[5,1 -c]pirrolo[ 1,2-a]tieno[3,2-e][ 1,4]diazepina- 1-carboxílico em 50 mL de dioxano e 5,4 mL de piridina adicionou-se, gota a gota e a uma temperatura entre 5°C e 8°C, 4,44 mL (31,9 mmol) de anidrido do ácido trifluoroacético. Agitou-se a solução bege resultante durante 2,5 horas à temperatura de 50°C e depois verteu-se sobre 220 mL de gelo fundente. Removeu-se por filtração o precipitado resultante. Por secagem a 70°C/10 Torr obteve-se 6,78 g (80%) de nitrilo do ácido (S)-10,ll,12,12a-tetra-hidro-8-oxo-8H-imidazo[5,l--c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepma-l-carboxílico com o aspecto de um pó branco, p.f. 249°C-251°C c) A uma solução recém-preparada de metilato de sódio em metanol (obtida a partir de 1,55 g (67 mmol) dc sódio em 70 mL de metanol) adicionou-se 12,7 g (47 mmol) de nitrilo do ácido (S)-10,11,12,12a-tetra-hidro-8-oxo-8H-imidazo[5, l-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][ 1,4]- diazepina-l-carboxílico e 5 g (72,2 mmol) de cloridrato dc hidroxilamina e depois agitou-se a mistura durante 48 horas à temperatura ambiente. Em seguida evaporou-se a suspensão e misturou-se com 100 mL de água. Removeu-se por filtração o precipitado resultante e secou-se sob vácuo intenso. Obteve-se 9,46 g (66%) de (E)- e/ou (Z)-(S)- l-(amino-hidroxi-imino--metil)-10,11,12,12a-tetra-hidro-8H-imidazo[5, l-c]piirolo[ l,2-a]tieno[3,2-e][ l,4]diazepina-8--ona com o aspecto de um pó incolor, p.f. 106°C-108°C. d) A uma solução de 1,42 g (8,07 mmol) de BOC-glicina em 13 mL de dimetilformamida adicionou-se 1,40 g (8,04 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de 50°C. Em seguida acrescentou-se 2,30 g (7,58 mmol) de (E)- e/ou (Z)-(S)-1 -(amino-hidroxi-imino-metil)-10,11,12,12a-tetra-hidro-8H-imidazo[5, l-c]pirrolo[ 1,2--a]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona e agitou-se durante 15 horas à temperatura de 90°C. Evaporou-se sob vácuo intenso a solução castanha resultante e submeteu-se a cromatografia o resíduo castanho assim obtido (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 10:1). Obteve-se 1,50 g (44%) de (S)-l-(5-BOC-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-10,ll,12,12a-tetra-hidro--8H-imidazo[5,l-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,62 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 10:1). e) Preparou-se uma solução de 1,50 g (3,4 mmol) de (S)-l-(5-BOC-aminometil-1,2,4--oxadiazol-3-il)-10,11,12,12a-tetra-hidro-8H-imidazo[5, l-cjpirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]-diazepina-8-ona em 6 mL de ácido trifluoroacético e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se a solução amarela, dissolveu-se o resíduo em água e lavou-se a fase aquosa três vezes com cloreto de metileno. Em seguida alcalinizou-se a fase aquosa com 10 mL de uma solução aquosa de amoníaco e extraiu-se seis vezes com cloreto de metileno. Secou-se as

fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo resultante a ciomatografia (gel dc sílica, cloreto de metileno/metanol a 9:1). Obteve-se 850 mg (73%) de (S>l-(5-ammometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-10,11,12,12a-tetra-hidro-8H-imidazo[5, l-c]pinolo-[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,25 (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 9:1).

Exemplo 252 a) A uma solução de 5,13 g (18,6 mmol) de ácido (S)-ll,lla-di-hidro-9-oxo-9H,10H--azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-l-carboxílico em 30 mL de dimetil-formamida adicionou-se de uma só vez, à temperatura ambiente, 3,5 g (19,4 mmol) de Ι,Γ--carbonildiimidazol e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de 50°C. Em seguida acrescentou-se de uma só vez 4,16 g (18,9 mmol) de flaloíl-gbcinamidoxima e agitou-se a mistura durante 15 horas à temperatura de 110°C. Evaporou-se sob vácuo intenso a dimetilformamida e misturou-se o resíduo com 150 mL de água. Por extracção com cloreto de metileno (duas vezes), secagem sobre sulfato de sódio, filtração e evaporação obteve-se um resíduo impuro que se submeteu a cromatografia (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 20:1). Obteve-se 3,92 g (46%) de (S)-2-[5-(8-oxo-l 1,1 la-di-hidro-8H, 10H-azeto[l,2-a]imidazo-[5, l-c]tieno[3,2-e][ l,4]diazepina- 1-il)- l,2,4-oxadiazol-3-ilmetil]-2,3-di-hidro-lH-isoindol--1,3-diona com o aspecto de cristais castanhos brilhantes, p.f. 155°C-157°C. b) A uma solução de 2,4 g (5,23 mmol) de (S)-2-[5-(8-oxo-ll,lla-di-hidro-8H,10H-azeto-[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-l-il)-l,2,4-oxadiazol-3-ilmetil]-2,3-di-hidro--lH-isoindol-l,3-diona em 40 mL de etanol adicionou-se, gota a gota e à temperatura de 70°C, 30 mL de metilamina (a 33% em etanol) e depois agitou-se durante 2 horas à temperatura de 70°C. Evaporou-se a mistura de reacção e submeteu-se o resíduo a cromatografia (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 20:1). Obtcve-sc 1,60 g (93%) dc (S)-l-(3-amincanetil-l,2,4--oxadiazol-5-il)-l 1,1 la-di-hidro-SH, 10H-azeto[l,2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3,2-e][ l,4]diazepina-8--ona com o aspecto de cristais incolores, p.f. 227°C (dec.).

Exemplo 253 a) A uma suspensão de 8,8 g (33,4 mmol) de ácido 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4íI-imidazo-[l,5-a]tieno[2,3-f|[l,4]diazepina-3-carboxílico (EP 150 040 A2) em 80 mL de dimetilformamida adicionou-se progressivamente 5,66 g (34,9 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazol. Aqueceu-se a solução castanha brilhante assim obtida durante 45 minutos à temperatura de 50°C. Depois arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e adicionou-se, gota a gota, 8,1 mL de uma solução aquosa de amoníaco. Depois de se agitar durante mais 30 minutos verteu-se a mistura de reacção sobre 100 mL de gelo fundente, removeu-se por filtração o precipitado resultante e lavou-se com água, etanol e com éter. Por secagem a 70°C/10 Torr obteve-se 7,6 g (86%) de amida do ácido 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]-diazepina-3-carboxílico com o aspecto de cristais incolores, p.f. 294°C-296°C. b) A uma suspensão de 7,43 g (28,3 mmol) de amida do ácido 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ 1,5-a]tieno[2,3 -f] [ 1,4]diazepina-3 -carboxílico em 40 mL de dioxano e 5 mL de piridina adicionou-se, gota a gota e a uma temperatura entre 5°C e 8°C, 4,05 mL (29 mmol) de anidrido do ácido trifluoroacético. Agitou-se a solução bege resultante durante 2,5 horas à temperatura de 50°C e depois verteu-se sobre 220 mL de gelo fundente. Removeu-se por filtração o precipitado resultante Por secagem a 70°C/10 Torr obteve-se 5,6 g (81%) de

ni trilo do ácido 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-inMdaz»[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepina-3--carboxílico com o aspecto de um pó branco, p.f. 206eC-208°C c) A uma solução recém-preparada de metilato de sódio em metanol (obtida a partir de 0,74 g (32,3 mmol) de sódio em 40 mL de metanol) adicionou-se 5,54 g (22,7 mmol) de nitri Io do ácido 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidaz»[l,5-a]tieno[2,3-f)[l,4]diazepina-3--carboxílico e 2,5 g (36,1 mmol) de cloridrato de hidroxilamina e depois agitou-se a mistura durante 48 horas à temperatura ambiente. Em seguida evaporou-se a suspensão e misturou-se com 100 mL de água. Removeu-se por filtração o precipitado resultante e secou-se sob vácuo intenso. Obteve-se 5,7 g (90%) de (E)- e/ou (Z)-3-(amino-hidroxi-imino-metil)-5-metil-5,6--di-hidro-4H-imidazo[ l,5-a]tieno[2,3-f][ 1,4]diazepina-6-ona com o aspecto de um pó incolor, p.f. 248°C-250°C. d) A uma solução de 3,85 g (21,9 mmol) de BOC-glicina em 45 mL de dimetilfonnamida adicionou-se 3,82 g (23,5 mmol) de l,l’-carbonildiimidazol e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de 50°C. Em seguida acrescentou-se 5,7 g (20,56 mmol) de (E)- e/ou (Z)-3-(amino-hidroxi-imino-metil)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imída2o[l,5-a]tieno[2,3-fj[l,4]-diazepina-6-ona e agitou-se durante 15 horas à temperatura de 90°C. Evaporou-se sob vácuo intenso a solução castanha resultante e submeteu-se a cromatografia o resíduo castanho assim obtido (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 10:1). Obteve-se 7,2 g (84%) de 3-(5-BOC--ammometil- l^,4-oxadiaziol-3-il)-5-inetQ-5,6-di-hidiO-4H-imidazo[ l,5-a]tieno[2,3-fl[ l,4]diazepina-6--ona com o aspecto de uma espuma incolor, Ff = 0,28 (gel de sflica, cloreto de metileno/metanol a 10:1). e) Preparou-se uma solução de 7,2 g (17,2 mmol) de 3-(5-BOC-aminametil-1,2,4-oxadiazol--3-il)-5-metd-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepina-6-ona em 15 mL de ácido trifluoroacético e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se a solução amarela, dissolveu-sc o resíduo em água e lavou-se a fase aquosa três vezes com cloreto de metileno. Em seguida alcalinizou-se a fase aquosa com 10 mL de uma solução aquosa de amoníaco e extraiu-se seis vezes com cloreto de metileno. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 10:1). Obteve-se 3,2 g (58%) de 3-(5-aminometil-- l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ l,5-a]tieno[2,3-f][ l,4]diazepina-6-ona com o aspecto de cristais incolores, p.f. 202°C-204°C.

Exemplo 254 a) A uma solução de 5,27 g (20 mmol) de ácido 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-irnidazo[ 1,5- -a]tieno[2,3-f][l,4]diazepina-3-carboxílico em 50 mL de dimetilformamida adicionou-se de uma só vez, à temperatura ambiente, 3,39 g (20 mmol) de Ι,Γ-cafbonildiimidazol e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de 50°C. Em seguida acrescentou-se de uma só vez 4,47 g (20 mmol) de ftalofl-ghcinamidoxima e agitou-se a mistura durante 15 horas à temperatura de 110°C. Evaporou-se sob vácuo intenso a dimetilformamida e misturou-se o resíduo com 150 mL de água. Por extracção com cloreto de metileno (duas vezes), secagem sobre sulfato de sódio, filtração e evaporação obteve-se um resíduo impuro que se submeteu a cromatografia (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 20:1). Por recristalização a partir de acetonitrilo obteve-se 4,21 g (47%) de 5-(5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5--a]tieno[2,3-f][ l,4]diazepina-3-ilmetil)-2,3-di-hidro- lH-isoindol- 1,3-diona com o aspecto de cristais castanhos brilhantes, p.f. 245°C-246°C. b) A uma solução de 4,2 g (9,41 mmol) de 5-(5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-iinidazo[ 1,5--a]tieno[2,3-f][ 1,4]diazepma-3-ilmetil}-2,3-di-hidro-lH-isoiudul-1,3-diona cm 50 mL de etanol adicionou-se, gota a gota e à temperatura de 70°C, 50 mL de metilamina (a 33% em etanol) e depois agitou-se durante 2 horas à temperatura de 70°C. Arrefeceu-se a mistura de reacção e removeu-se por filtração os cristais assim obtidos. Obteve-se 1,2 g (40%) de 3-(3-aimnometil--l,2,4-oxadiazol-5-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-í][l,4]diazepma-6-ona com o aspecto de cristais incolores, p.f. 203°C (dec.).

Exemplo 255 a) A uma suspensão de 4,0 g (12,6 mmol) de éster etílico do ácido (S)-10,11,12,12a-tetra--hidro-8-oxo-8H-imidazo[5,l-c]pirrolo[l,2'a]tieno[3,2-e][l,4]diazepma-l-carboxílico em 40 mL de etanol adicionou-se 8 mL de hidrato de hidrazma e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 3 horas. Após o arrefecimento para 0°C removeu-se por filtração os cristais resultantes e obteve-se 3,63 g (94%) de hidrazida do ácido (S)-10,11,12,12a-tetra-hidro-8-oxo-8H-imidazo[5,1-c]-pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-l-carboxílico com o aspecto de agulhas incolores, p.f.> 260°C. b) Preparou-se uma solução de 1,0 g (4,9 mmol) de N-ftaloíl-glicina em 8 mL de dimetil-formamida, misturou-se, à temperatura ambiente, com 0,83 g (5,11 mmol) de Ι,Γ-carbonildi-imidazol e em seguida aqueceu-se à temperatura de 50°C. Ao fim de 30 minutos deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente, juntou-se 1,5 g (5 mmol) de hidrazida do ácido (S)--10,11,12,12a-tetra-hidro-8-oxo-8H-imidazo[5, l-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-l--carboxilico e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. Filtrou-se a suspensão resultante e lavou-se o pó incolor assim obtido com etanol e éter dietílico. Obteve-se 2,2 g (100%) de hidrazida do ácido (S)-N’-(l,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-ÍBomdol-2-ilacetil)-8-oxo--I0,ll,12,12a-tetra-hidro-8H-irmdazo[5,l-c]pircolo[l,2-a]tieno[3,2-e][L4]diazepina-l-carboxílico, p.f. > 260°C. c) Preparou-se uma solução de 10 g (20,4 mmol) de hidrazida do ácido (S)-N’-(l,3-dioxo-2,3-di-hidro- lH-isoindol-2-ilacetil)-8-oxo-10,11,12,12a-tetra-hidro-8H-imidazo[5,1-c]-pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazBpma-l-carboxílico em 90 g de ácido polifosfórico e agitou-se durante 1,5 horas à temperatura de 100°C. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, verteu-se a mistura, sob agitação vigorosa, sobre 300 mL de gelo fundente, ajustando-se depois o valor do seu pH para 8 por adição de carbonato de sódio no estado sólido. Por extracção com cloreto de metileno e cromatografia (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 20:1) obteve-se 7,5 g (78%) de (S)-2-[5-(8-oxo-10,ll,12,12a-tetra-hidro-8H-imidazo[5,l-c]-piirolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepirm-l-il)-l,3,4-oxadiazol-2-ilmetd]-2,3-di-hidro-lH-isoindol--1,3-diona com o aspecto de um pó incolor, p.f. > 250°C. d) A uma suspensão de 2,5 g (5,3 mmol) de (S)-2-[5-(8-oxo-10,11,12,12a-tetra-hidro-8H--imidazo[5,l-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-l-il)-l,3,4-oxadiazol-2-ilmetil]-2,3--di-hidro-lH-isoindol-l,3-diona em 30 mL de etanol adicionou-se, gota a gota e à temperatura de 70°C, 30 mL de metilamina (a 33% em etanol) e agitou-se durante mais 1 hora à temperatura de 70°C. Removeu-se o precipitado por filtração a quente e lavou-se com etanol o pó amarelo resultante até ficar incolor. Obteve-se 1,23 g (68%) de (S)-l-(5-aminometi]-1,3,4-oxadiazol-2--il)-10,11,12,12a-tetra-hidro-8H-imidazo[5, l-cJpirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona com o aspecto de um pó incolor, p.f. 214°C-216°C.

Exemplo 256 a) A uma suspensão dc 6,0 g (19,8 mmol) de éster etílico do ácido (S)-8-oxo-l 1,1 la-di--hidro-8H-10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-l-carboxílico em 50 mL de etanol adicionou-se 10 mL de hidrato de hidrazina e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 3 horas. Após o arrefecimento para 0°C removeu-se por filtração os cristais resultantes e obteve-se 5,6 g (98%) de hidrazida do ácido (S)-8-oxo-ll,lla-di-hidro-8H-10H-azeto[l,2--a]imidazo[5, l-c]tieno[3,2-e][ 1,4]diazepina-1 -carboxilico com o aspecto de agulhas incolores, p.f. 260°C-263°C. b) Preparou-se uma solução de 5,8 g (19 mmol) de N-ftaloíl-ghcina em 30 mL de dimetilformamida, misturou-se, à temperatura ambiente, com 3,2 g (19,75 mmol) de Ι,Γ--carbonildiimidazol e em seguida aqueceu-se à temperatura de 50°C. Ao fim de 30 minutos deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente, juntou-se 5,6 g (19,63 mmol) de hidrazida do ácido (S)-8-oxo-11,11 a-di-hidro-8H-10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5, l-c]õeno[3,2-e][l,4]diazepina-1 --carboxílico e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. Filtrou-se a suspensão resultante e lavou-se o pó incolor assim obtido com etanol e éter diedlico. Obteve-se 8,7 g (96%) de hidrazida do ácido (S)-N’-(l,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-2-ilacetil)-8-oxo--11,1 la-di-hidro-8H-10H-azeto[l,2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-l-carboxílico, p.f. > 260°C. c) Preparou-se uma solução de 8,5 g (16,8 mmol) de hidrazida do ácido (S>N’-(l,3-dioxo--2,3-di-hidro-lH-isoindol-2-ilacetil)-8-oxo-l 1,1 la-di-hidro-8H-10H-azeto[l,2-a]ixnidazo[5,1--c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-l-carboxílico em 70 g de ácido polifosfórico e agitou-se durante 1,5 horas à temperatura de 100°C. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, verteu-se a

? mistura, sob agitação vigorosa, sobre 300 mL de gelo fundente, ajustando-se depois o valor do seu pH para 8 por adição dc carbonato dc sódio no estado sólido. Por extracção com cloreto de metileno e cromatografia (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 20:1) obteve-se 6,8 g (88%) de (S)-2-[5-(8-oxo-l 1,1 la-di-hidro-8H-10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][ 1,4]-diazepina-l-il)-l,3,4-oxadiazol-2-ilmetil]-2,3-di-hidro-lH-isomdol-l,3-diona com o aspecto de um pó incolor, p.f. > 250°C. d) A uma suspensão de 2,5 g (5,4 mmol) de (S)-2-[5-(8-oxo-ll,lla-di-hidro-8H-10H--azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-l-il)-l,3,4-oxadiazol-2-ilmetil]-2,3-di--hidro-lH-isoindol-l,3-diona em 30 mL de etanol adicionou-se, gota a gota e à temperatura de 70°C, 30 mL de metílamina (a 33% em etanol) e agitou-se durante mais 1 hora à temperatura de 70°C. Removeu-se o precipitado por filtração a quente e lavou-se com etanol o pó amarelo resultante até ficar incolor. Obteve-se 1,18 g (66%) de (S)-l-(5-aminometil-l,3,4-oxadiazol-2--il)-l 1,1 la-di-hidro-8H-10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]diazepina-8-ona com o aspecto de um pó incolor, p.f. 233°C-235°C.

Exemplo 257 a) A uma suspensão de 7,0 g (24 mmol) de éster etílico do ácido 5-metil-6-oxo-5,6-di--hidro-41I-imidazol 1,5-a]tieno[2,3-f][ 1,4]diazq)ina-3-carboxílico em 70 mL de etanol adicionou--se 13 mL de hidrato de hidrazina e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 3 horas. Após o arrefecimento para 0°C removeu-se por filtração os cristais resultantes e obteve-se 6,5 g (97%) de hidrazida do ácido 5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f|[l,4]-diazepina-3-carboxílico com o aspecto de agulhas incolores, p.f > 260°C. b) Preparou-se uma solução de 4,74 g (23,12 mmol) de N-ftaloíl-glicina em 35 mL de dirnetillormanuda, misturou-se, à temperatura ambiente, com 3,9 g (24,07 mmol) de 1,1’--carbonildiimidazol e em seguida aqueceu-se à temperatura de 50°C. Ao fim de 30 minutos deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente, juntou-se 6,53 g de hidrazida do ácido 5--metil-6-oxo-5,6-di-hi<fro-4H-imiclaz»[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepina-3-carIx>xílico e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. Filtrou-se a suspensão resultante e lavou-se o pó incolor assim obtido com etanol e éter dietílico. Obteve-se 10,4 g (97%) de hidrazida do ácido (S)-N’ -(1,3 -dioxo-2,3 -di-hidro-1 H-isoindol-2-ilacetil)-5 -metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H--imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepina-3-carboxílico, p.f. > 260°C. c) Preparou-se uma solução de 5 g (10,8 mmol) de hidrazida do ácido (S)-N’-(l,3-dioxo--2,3-di-hidro-lH-isoindol-2-ilacetil)-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3--f][ l,4]diazepina-3-carboxflico em 35 g de ácido polifosfórico e agitou-se durante 1,5 horas à temperatura de 100°C. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, verteu-se a mistura, sob agitação vigorosa, sobre 300 mL de gelo fundente, ajustando-se depois o valor do seu pH para 8 por adição de carbonato de sódio no estado sólido. Por extraeção com cloreto de metileno e cromatografia (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol a 20:1) obteve-se 4,3 g (89%) de (S)-2-[5-(5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-fl[ l,4]diazepina--3-il)-l,3,4-oxadiazol-2-ilmetil]-2,3-di-hidro-lH-isoindol-l,3-diona com o aspecto de um pó incolor, p.f.262°C-264°C. d) A uma suspensão de 4,3 g (5,3 mmol) de (S)-2-[5-(5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H--imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepina-3-il)-l,3,4-oxadiazol-2-ilmetil]-2,3-di-hidro-lH-iso-indol-l,3-diona cm 100 mL de etanol adicionou-se, gota a gota e à temperatura de 70°C, 60 raL de metilamina (a 33% em etanol) e agitou-se durante mais 1 hora à temperatura de 70°C. Removeu-se o precipitado por filtração a quente c lavou-se com etanol o pó amarelo resultante até ficar incolor. Obteve-se 2,7 g (88%) de 3-(5-antinometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5--metil-5,6-di-hidro-4H-inudazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepina-6-ona com o aspecto de um pó incolor, p.f. 217°C-219°C.

Exemplo 258 A uma solução de 0,632 g (2 mmol) de 3-(5-aminometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-inetil--5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepina-6-ona em 20 mL de dimetilformamida adicionou-se 3,48 mL (20 mmol) de N-etildiisopropilamina e 1,1 mL (12 mmol) de brometo de propilo e agitou-se a mistura durante 12 horas à temperatura de 70°C. Em seguida evaporou-se a dimetilformamida e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução de carbonato de sódio 2N. Lavou-se a fase aquosa duas vezes com cloreto de metileno, secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Por cromatografia (gel de sílica, éster etílico do ácido acético/metanol a 20:1) obteve-se 0,395 g (49%) de 3-(5--dipropilaminometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f|-[l,4]diazepina-6-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,33 (gel de sílica, éster etílico do ácido acético/metanol a 20:1).

Exemplo 259 A uma solução de 0,500 g (1,58 mmol) de 3-(5-aminometil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5--metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepina-6-ona em 40 mL de cloreto de metileno adicionou-se 2 mL (11,5 mmol) de N-etildiisopropilamina e 0,97 mL (8 mmol) de - 233 brometo de alilo e agitou-se a mistura durante 12 horas à temperatura de 70°C. Diluiu-se a solução de reacçáo com cloreto de metileno e lavou-sc com solução de carbonato de sódio 2N. Lavou-se a fase aquosa duas vezes com cloreto de metileno, secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Por cromaíografia (gel de sílica, éster etílico do ácido acético/metanol a 10:1) obteve-se 0,510 g (81%) de 3-(5-dialilaminometil-l,3,4--oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-di-Mdro-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepina-6-ona com o aspecto de uma espuma incolor, Fr = 0,54 (gel de sílica, éster etílico do ácido acético/metanol a • 10:1).

Exemplo A

Os compostos (S)-8-cloro-l-(5-dipropilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-ludro--9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepina-9-ona, 3-(5-dipropilaminometil-1,2,4--oxadiazol-3-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imdiazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona ou outro qualquer dos compostos particulares preferidos, referidos no início, podem ser utilizados como ingrediente activo para a preparação de uma solução injectável com a composição a seguir indicadas.

Ingrediente activo 1 mg HC1 IN 20 pL Ácido acético 0,5 mg

NaCl 8 mg

Álcool benzílico 10 mg NaOH IN q.s. até pH 5 H20 q.s. até 1 mL

Claims

Reivindicações Imidazodiazepina de fónnula estrutural

em que o substituinte A, conjuntamente com os átomos de carbono indicados por α e β, fónnula geral um radical de uma das fórmulas estruturais

R5 (A1) (A2) (A3) o símbolo Q representa um radical de uma das fórmulas estruturais -ςτ. XJ- , XJ- (Q1) (Q2) (Q3) cada um dos símbolos R1 e R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci-C7), alcenilo(Ci-C7), alquinilo(Ci-C7), hidroxialquilo(Ci-C7), alcoxi(Ci-C7)--alquilo(Ci-C7), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3<*>alquilo(Ci^7X amino-alquilo(Cr -C7), alquil(Ci-C7)-amino-alquilo(Ci-C7), di-alquil(Ci-C7)-amino-alquilo(Ci-C7) ou fenil--alquilo(Ci-C7), em que o radical fenilo é substituído por átomos de balogénio ou grupos trifluorometilo, alquilo(Ci-C7) ou alcoxi(Ci-C7), ou então, considerados em conjunto com o átomo de azoto formam um heterociclo com 5 a 8 membros do anel, que possui facultativamente um outro heteroátomo ou um anel benzeno não condensado,

o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R4 representa um grupo alquilo(Ci-C7) ou então os substituintes R3 e R4 fonna conjuntamente um grupo dl- ou tri-metileno e cada um dos símbolos R1 e R2 representa um átomo e hidrogénio ou halogénio ou um grupo trifluorometilo, alcoxi(Ci-C7) ou nitro, % em que o átomo de carbono indicado por γ assume a configuração S, no caso de o símbolo R3 representar um átomo de hidrogénio, e aos sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo Q representa um radical Q2
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo Q representa um radical Q3.
4. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, em que cada um dos símbolos R1 e R2 representa um grupo alquilo(Ci-C7), hidroxialquilotCi-C/) ou dclo-alqiril(C3-C6)-alqu]ilo(C i -C7) ou então, considerados em conjunto com o átomo de azoto, forniam um grupo piperidmo ou ísoindolina-2-ilo. 1 Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, em que o símbolo A 2 representa um radical A1 ou A2, o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio, cloro ou flúor ou um grupo trifluorometilo ou alcoxi(Ci-C7) e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou de flúor. "7," ./ Ν ,
6. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, em que o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R4 representa um grupo metilo ou então os substituintes R3 e R4, considerados em conjunto, formam um grupo dimetileno.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é 3-(5-dipropilaminometil-1,2,4--oxadiazol-3-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ 1,5-a][ l,4jbenzodiazqjina-6-ona. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é (S)-8-cloro-l-(5-dipropilaminametil- l,2,4-oxadiazol-3-il)-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiaze-pina-9-ona.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é (S)-l-(5-dipropilaminometil-l,2,4--oxadiazol-3-il)-ll,lla-di-tódro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tÍeno[3,2-e][l,4]diaze-pina-8-ona.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é 8-flúor-5-metil-3-[5-(piperidina-l-il-metil)- l,2,4-oxadiazol-3-il]-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ l,5-a][ 1,4]benzodiazepina-6-ona
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é (S)- l-(5-dialilaminometil-l ,2,4--oxadiazol-3-il)-8-cloro-7-flúor-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepina-9-ona.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é 3-(5-dipropilaminometil-1,2,4--oxadiaz»l-3-il)-5-metil-5,6-cli-hidro-4H-imidazo[l ,5-a][ l,4]benzodiazq)ina-6-ona.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é 3^5-dipropdanmiometil-l,3,4--oxadiazoI-2-ll)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-innda2X)f 1,5-a]f 1,4]benzodiazepina-6-ona.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é 3-(5-dietilaminometil-l,2,4-oxadiazol--3-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro4H-iimdazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepina-6-ana.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é (S)-8-doro-1 -[5-(piperidina-1 -il}--metil-l^,4-oxadiazDl-3-il]-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto[2,l-c]iimdazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepina-9-ona.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é 7-ílúor-5-metil-3-(5-dipropilamino-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5>6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é 7-cloro-3-(5-dietilammometil-l,2,4-<)xadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidiO-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina-6-ona.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é 7-cloro-3-(5-dipropilaniinometil-- l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4í I-imidazo[ 1,5-a][ l,4]benzodiazepina-6-ona.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é (S)- 1^5<UetilamÍHoinetil- 1,2,4-oxa-diazol-3 -il)-11,11 a-di-hidro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a|imidazo[5, l-c]tieno[3,2-e][ 1,4]diazepina- -8-ona. 20. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é (S)- l-(5-dibutdaminometil-1,3,4--0xadiazol-2-il>l 1,1 la-di-hidro-811,10Hazeto[l,2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3,2-e][ 1,4]diaze-pina-8-ona.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é 3-(5-dusopropilaminometil-1,2,4--oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ l,5-a][ 1,4]benzodiazepina-6-ona. 22. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é 3-(5-diisopropilaminometil-l,2,4--oxadiazol-3-il)-8-ílúor-5-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepiiia-6-ona.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é seleccionado entre (S)-l-(5-di-alilaminometil- l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-cloro-12,12a-di-hidro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo-[ l,5-a][ 1,4]benzodiazepina-9-ona;

(S)-1 -(5-dialilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-8-tníluorometil-12,12a-di-hidro-9H, 11H--azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a][ l,4]benzodiazepina-9-ona; 3-(5-dialilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-flúor-5-metil-5,6-di-hidro4H-imidazo[l,5-a]-[ 1,4]benzodiazepina-6-ona; 8-flúor-3-(5-isoindolina-2-ilmetil- l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-bidro-4H-imidazo[ 1,5--a][ 1,4]benzodiazepina-6-ona; (S)-l-(5-dialilaminometil-l^,4-oxadiazol-3-il)-ll,lla-di-hidro-8H,10H-azeto[1^2-a]imidazo[5,l--c]tieno[3,2-e][ l,4]diazepina-8-ona
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é seleccionado entre 3-(5-dipropil-aminornctil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-iimdazo[lJ5>a][lJ4]benzodÍaze-pina-6-ona; 3-(5-dipropilaminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-metil-7-triíluorometil-5,6-di-hidro-4H--imidazo[l,5-a][ l,4]benzodiazepma-6-ona; e (S)-8-cloiX)-l-(5-dipropilaminometiil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-12,12a-di-hidro-9H,llH-azeto-[2, l-c]imidazo[ l,5-a][ 1,4]benzodiazepina-9-ona
25. Medicamento, em especial um agente anxiolítico e/ou anticonvulsivo e/ou relaxador muscular e/ou sedativo/hipnótico, que incorpora um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 24 e um exdpiente terapêutico inerte.
26. Processo para a preparação dos compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo facto de compreender os passos que consistem em: a) fazer reagir um derivado funcional reactivo de um ácido carboxílico de fórmula estrutural N

COOH R3 II OU

N—CH2—COOH III com uma amidoxima de fórmula estrutural

N-OH ou IV

V ou com uma hidrazida de fórmula estrutural N

co-nh-nh2 R3 VII em que os símbolos A, R3 e R4 possuem as significações definidas na reivindicação 1 e cada um dos símbolos Rn e R12 representa um grupo alquilo(Ci-C7), alcenilo(Ci-C7), alquimlo(CrC7), alcoxi(CrC7>alquflo(CrC7), dcloalquilo(C3-C6), dcloalquilo^-Q)--alquilo(Ci-C7), di-dquil(Ci-C7)-amino-alquilo(Ci-C7) ou aril-alquilo(Ci-C7), ou então, considerados em conjunto com o átomo de azoto formam um heterodclo com 5 a 8 membros do anel, que possui facultativamente um outro hcteroátomo ou um anel benzeno não condensado, ou b) fazer reagir um composto de fórmula estrutural

R3 viu 0 " em que os símbolos A, R3 e R4 possuem as significações definidas na reivindicação 1 e o símbolo X representa um grupo removível, na presença de uma base, com um isonitrilo de fórmula estrutural R11 c=n-ch2- q-ch2- nv r21 IX em que o símbolo Q possui as significações definidas na reivindicação 1 e os símbolos Ru e R21 possuem as significações definidas antes, ou c) fazer reagir um composto de fórmula estrutural X X

O-CHa-Y R3 em que os símbolos A, Q, R3 e R4 possuem as significações definidas na reivindicação 1 e o símbolo Y representa um grupo removível, com uma amina de fórmula estrutural /R1 H-t< XI Έ2 em que os símbolos R1 e R2 possuem as significações definidas na reivindicação 1, ou d) clivar o grupo de protecção (n) de um composto de fórmula estrutural

cm que os símbolos A, Q, R3 e R4 possuem as significações definidas na reivindicação 1 e o símbolo R7 representa um grupo de protecção, hidroxialquilo(Ci-C7) protegido, amino-alquilo(CrC7) protegido ou alquil(Ci-C7)-amino-alquilo(Ci-C7) protegido e o símbolo R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci-C7), alcenilo(Ci-C7), alquinilo(Ci-C7), hidroxialquilo(CrC7) protegido, alcoxi(CrC7)-alquilo(Ci-C7), ciclo-alquilo(C3-C6), ciclo-alquilo(C3-C6)-alquilo(Ci-C7), amino-alquilo(Ci-C7) protegido, alquil(Ci-C7)-amino-alquilo(CrC7) protegido, di-alquil(Ci-C7)-amino-alquilo(Ci-C7) ou aril-alquilo(C i -C7) ou então os substituintes R7 e R8 considerados em conjunto formam um grupo de protecção, ou e) efectuar a correspondente N-alquilação de um composto de fórmula estrutural

q-ch2-nh-r12 O la em que os símbolos A, Q, R3 e R4 possuem as significações definidas na reivindicação 1 e o símbolo R12 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci-C7), alcemkXpi-Cy), alquinilo(Ci-C7), hidroxialquilo(C1-C7), alcoM(Ci-C7>alquilo(Ci-C7), cicloalquilo(C3-C6), ciclo-alquilo(C3-C6)-alquilo(Ci-C7), amino-alquilo(Ci-C7), alqid(Ci-Q)-amino-alquilo(C, --C7), di-alquil(Ci -C7)-amino-alqmlo(C 1 -C7) ou aril-alquilo(Ci-C7), ou f) efectuar a redução de um composto de fórmula estrutural

Ib em que os símbolos A, Q, R3 e R4 e R12 possuem as significações definidas na reivindicação 1 e 0 símbolo R22 representa um grupo alcenilo(Ci-C7) ou alquiniloíCrC?), e se desejado g) converter um composto de fórmula estrutural I num seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 24, utilizáveis como ingredientes activos, em especial como ingredientes activos anxiolíticos dou anti-convulsivos e/ou relaxadores musculares e/ou sedativos/hipnóticos. 10
28. Utilização de compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 24 para a preparação de agentes auxiolíticos e/ou anticonvulsivos e/ou relaxadores musculares e/ou sedativos/hipnóticos. Lisboa, ii de Outubro de 2001

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